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JP6898330B2 - インドリジン誘導体、組成物、及び使用方法 - Google Patents

インドリジン誘導体、組成物、及び使用方法 Download PDF

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Description

本願は、米国仮出願第６２／２７２，０６７号に対する優先権を主張し、これは、全文が参照により本明細書に組み入れられる。
発明の分野
尿酸アニオン輸送体１（URAT1）の活性を阻害することができ、そして、尿酸レベルの低下、並びに障害、特に、高尿酸血症及び痛風の処置において有用であり得る、特定の新規インドリジン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
発明の背景
尿酸は、内因性及び食事由来のプリンの代謝の最終代謝物である。尿酸排泄の主な経路は、腎臓である。尿酸の約３分の２は、尿中に排泄され、そして、残りは、大便中に排泄される。尿酸塩は、血液中で抗酸化剤として機能するが、尿酸のレベルが上がると（高尿酸血症として知られている状態）、痛風を誘発し得る。高尿酸血症は、尿酸の過剰産生若しくは不十分な腎排出、又はこれら両方の組み合わせに起因し得る。
痛風は、異常に高レベルの血清尿酸によって引き起こされる、疼痛を伴う、消耗性かつ進行性の疾患である。痛風は、結晶化し、そして、関節、腱、及び周囲の組織に沈着する高レベルの尿酸に関連している。これは、関節の結合組織及びその周囲、並びに腎臓において、疼痛を伴う針状の尿酸結晶の沈着を引き起し、その結果、炎症、醜い小結節の形成、激痛の間欠的な発作、及び腎損傷が生じる。更に、最近の研究では、慢性腎疾患、心血管疾患、糖尿病、及び高血圧等の他の重要な疾患において、高い尿酸塩レベルが極めて重要な役割を果たすことが示唆されている。
血清尿酸レベルを低下させる剤を用いて、痛風の原因を処置することができる。これらは、尿酸を産生させる酵素を阻害する剤、例えば、キサンチンオキシダーゼ阻害剤（例えば、アロプリノール、フェブキソスタット、又はチオプリン）若しくはプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（PNP）阻害剤（例えば、ウロデシン）；尿酸を代謝させる剤、例えば、ウリカーゼとしても知られている尿酸オキシダーゼ（例えば、ペグロチカーゼ）；又は尿中の尿酸の排泄を増加させる剤（尿酸排泄剤）を含む。尿酸排泄剤は、腎臓における尿酸の血液への再吸収に関与する輸送体を阻害する剤、例えば、ベンズヨーダロン、イソブロミンジオン、プロベネシド、及びスルフィンピラゾン、並びにURAT1阻害剤（例えば、レシヌラド）を含む。
尿酸アニオン輸送体１（URAT1）は、有機アニオン輸送体であり、これは、腎臓において主にみられ、そして、溶質輸送体ファミリー２２のメンバー１２としても知られており、そして、遺伝子SLC22A12によってコードされている。ヒト遺伝子解析によって、SLC22A12遺伝子における多型が血清尿酸における変化と直接関連していることが立証された。URAT1によって媒介される尿酸取り込みは、アフリカツメガエル卵母細胞発現系を用いた実験によって示されている。尿酸輸送体、例えば、URAT1の阻害剤は、近位尿細管における尿酸の再取り込みを防いで、ひいては尿酸の腎排泄を増加させることができるので、痛風の予防及び治療において有効である。
URAT1阻害剤は、当技術分野、例えば、国際公開第２００９０７０７４０号、国際公開第２０１１１５９８３９号、及び国際公開第２００９１４５４５６号において開示されているが、多くは、効力が低い、半減期が短い、又は毒性があるという問題を有している。したがって、高尿酸血症及び痛風等の疾患を処置するための選択肢として、効力、安定性、選択性、毒性、薬物動態、及び薬力学的特性から選択される少なくとも１つの有利な特性を有する新規URAT1阻害剤が必要とされている。これに関連して、新規クラスのURAT1阻害剤が本明細書に提供される。
発明の開示
特定の新規インドリジン誘導体、その薬学的に許容し得る塩、及びその医薬組成物、並びにその医薬としてのこれらの使用が本明細書に開示される。
一態様では、式（Ｉ）の化合物：
Figure 0006898330
又はその薬学的に許容し得る塩が本明細書に開示される（式中、
Ａ−Ｂは、以下から選択されるインドリジン系であり：
Figure 0006898330
Ｌは、ＮＲＸ、Ｏ、及びＳから選択され；
各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＯＲＡ１、−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ１、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ１、−Ｐ（Ｏ）ＲＡ１ＲＢ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ１）（ＯＲＢ１）、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ１ＲＢ１、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ１ＲＢ１、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ１）ＲＢ１、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ１）ＲＢ１、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ１）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ１）ＮＲＡ１ＲＢ１、−Ｃ（＝ＮＲＥ１）ＲＡ１、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＢ１）ＲＡ１、−Ｃ（＝ＮＲＥ１）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝ＮＲＥ１）ＲＢ１、及び−ＮＲＡ１Ｃ（＝ＮＲＥ１）ＮＲＡ１ＲＢ１から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してＲＸから選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、若しくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＯＲＡ２、−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ２、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ２、−Ｐ（Ｏ）ＲＡ２ＲＢ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ２）（ＯＲＢ２）、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＲＢ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ２ＲＢ２、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ２ＲＢ２、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＲＢ２、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＲＢ２、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、−Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＲＡ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＢ２）ＲＡ２、−Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＲＢ２、及び−ＮＲＡ２Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してＲＸから選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、若しくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＯＲＡ３、−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ３、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ３、−Ｐ（Ｏ）ＲＡ３ＲＢ３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ３）（ＯＲＢ３）、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ３、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（Ｏ）ＲＢ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ３ＲＢ３、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ３ＲＢ３、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＲＢ３、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＲＢ３、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、−Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＲＡ３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＢ３）ＲＡ３、−Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＲＢ３、及び−ＮＲＡ３Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してＲＸから選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、若しくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、該アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、非置換であるか又は独立してＲＸから選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、若しくは４個の置換基で置換されているか；
あるいは、Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している炭素原子と共に、独立して酸素、硫黄、窒素、及びリンから選択される０、１、又は２個のヘテロ原子を含有し、そして、場合により１、２、又は３個のＲＸ基で置換されている、３〜７員の環を形成し；
各ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＢ１、ＲＢ２及びＲＢ３は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してＲＸから選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、若しくは４個の置換基で置換されているか；
あるいは、各「ＲＡ１及びＲＢ１」、「ＲＡ２及びＲＢ２」、又は「ＲＡ３及びＲＢ３」は、これらが結合している原子と共に、独立して酸素、硫黄、及び窒素から選択される０、１、又は２個の更なるヘテロ原子を含有し、そして、場合により１、２、又は３個のＲＸ基で置換されている、４〜１２員の複素環を形成し；
各ＲＥ１、ＲＥ２及びＲＥ３は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、−Ｓ（Ｏ）ｒＲａ１、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１から選択され；
各ＲＸは、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）２ＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＰ（Ｏ）Ｒａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＰ（Ｏ）（ＯＲａ１）（ＯＲｂ１）、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）Ｒａ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｓ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）ｒＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝ＮＲｅ１）Ｒａ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝Ｎ−ＯＲｂ１）Ｒａ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、及び−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してＲＹから選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、若しくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒａ１及び各Ｒｂ１は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してＲＹから選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、若しくは４個の置換基で置換されているか；
あるいは、Ｒａ１及びＲｂ１は、これらが結合している原子と共に、独立して酸素、硫黄、窒素、及びリンから選択される０、１、又は２個の更なるヘテロ原子を含有し、そして、場合により１、２、又は３個のＲＹ基で置換されている、４〜１２員の複素環を形成し；
各Ｒｃ１及び各Ｒｄ１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してＲＹから選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、若しくは４個の置換基で置換されているか；
あるいは、Ｒｃ１及びＲｄ１は、これらが結合している炭素原子と共に、独立して酸素、硫黄、及び窒素から選択される０、１、又は２個のヘテロ原子を含有し、そして、場合により１、２、又は３個のＲＹ基で置換されている、３〜１２員の環を形成し；
各Ｒｅ１は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、−Ｓ（Ｏ）ｒＲａ２、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２から選択され；
ＲＹは、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）２ＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＰ（Ｏ）Ｒａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＰ（Ｏ）（ＯＲａ２）（ＯＲｂ２）、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）Ｒａ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）ＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｓ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）ｒＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）ｒＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝ＮＲｅ２）Ｒａ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝Ｎ−ＯＲｂ２）Ｒａ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、及び−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノから選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、若しくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒａ２及び各Ｒｂ２は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノから選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、若しくは４個の置換基で置換されているか；
あるいは、Ｒａ２及びＲｂ２は、これらが結合している原子と共に、独立して酸素、硫黄、窒素、及びリンから選択される０、１、又は２個の更なるヘテロ原子を含有し、そして、場合により、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノから選択される１又は２個の置換基で置換されている、４〜１２員の複素環を形成し；
各Ｒｃ２及び各Ｒｄ２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノから選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４個の置換基で置換されているか；
あるいは、Ｒｃ２及びＲｄ２は、これらが結合している炭素原子と共に、独立して酸素、硫黄、及び窒素から選択される０、１、又は２個のヘテロ原子を含有し、そして、場合により、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノから選択される１又は２個の置換基で置換されている、３〜１２員の環を形成し；
各Ｒｅ２は、独立して、水素、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ３−１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、− Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１０シクロアルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ３−１０シクロアルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ３−１０シクロアルキル）２から選択され；
Ｍは、水素、Ｃ１−４アルキル、又は薬学的に許容し得るカチオンであり；
ｍは、独立して、０、１、２、及び３から選択され；
ｎは、独立して、０、１、２、及び３から選択され；
ｏは、１、２、及び３から選択され．
ｐは、独立して、０、１、２、及び３から選択され；
各ｒは、独立して、０、１及び２から選択され；
各ｔは、独立して、０、１、２、３、及び４から選択される）。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物が開示される。
更に別の態様では、URAT1を調節することによって尿酸レベルを低下させる必要がある被験体の１つ以上の組織又は器官における尿酸レベルを低下させる方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩又はこれらの医薬組成物を、それを必要としている系又は被験体に投与することを含む方法が開示される。
更に別の態様では、URAT1の阻害に応答する病態を治療、寛解、又は予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩又はこれらの医薬組成物を、場合により第２の治療剤と組み合わせて、このような処置を必要としている系又は被験体に投与し、それによって、該病態を処置することを含む方法が開示される。いくつかの実施態様では、尿酸レベルを低下させる必要がある被験体は、該被験体の１つ以上の組織又は器官における尿酸の含量が異常に高いことを特徴とする障害を有する。いくつかの実施態様では、該障害は、尿酸の過剰産生、尿酸の低排泄、腫瘍溶解、血液障害、又はこれらの組み合わせを特徴とする。いくつかの実施態様では、該障害は、痛風である。
あるいは、URAT1によって媒介される病態を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用が開示される。特定の実施態様では、本開示の化合物は、URAT1によって媒介される病態を処置するために、単独で又は第２の治療剤と組み合わせて使用してよい。
あるいは、URAT1によって媒介される病態を処置するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩が開示される。
具体的には、本明細書に開示される病態は、高尿酸血症、痛風、再発性痛風発作、結節性痛風、関節炎、痛風性関節炎、炎症性関節炎、関節の炎症、関節における尿酸結晶の沈着、腎疾患、腎結石、腎不全、尿路結石症、高血圧、心血管疾患、冠状動脈性心疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、尿路結石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、サルコイドーシス、及びヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（HPRT）欠損、又はこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
より具体的には、本明細書に開示される病態は、痛風である。
あるいは、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、高尿酸血症が１つ以上の他の疾患、例えば、腎不全、２型糖尿病、心血管疾患（例えば、高血圧、心筋梗塞、心不全、冠動脈疾患、脳血管疾患、アテローム性動脈硬化症、狭心症、動脈瘤、高脂血症、及び脳卒中）、肥満、メタボリックシンドローム、骨髄増殖性障害、リンパ球増殖性障害、及び特定の医薬、例えば、利尿薬（例えば、チアジド）、免疫抑制薬（例えば、シクロスポリン療法）、化学療法剤（例えば、シスプラチン）、又はアスピリンに関連する障害と共に存在する場合、高尿酸血症の処置において使用してもよい。
更に、異常な組織又は器官の尿酸レベルを特徴とする病態を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩又はこれらの医薬組成物を、場合により第２の治療剤と組み合わせて、このような処置を必要としている系又は被験体に投与し、それによって、該病態を処置することを含む方法が開示される。
あるいは、異常な組織又は器官の尿酸レベルを特徴とする病態を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用が開示される。具体例では、本開示の化合物は、異常な組織又は器官の尿酸レベルを特徴とする病態を処置するために、単独で又は化学療法剤と組み合わせて使用してよい。
具体的には、本明細書に開示される病態は、高尿酸血症、痛風、再発性痛風発作、結節性痛風、関節炎、痛風性関節炎、炎症性関節炎、関節の炎症、関節における尿酸結晶の沈着、腎疾患、腎結石、腎不全、尿路結石症、高血圧、心血管疾患、冠状動脈性心疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、尿路結石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、サルコイドーシス、及びヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（HPRT）欠損、又はこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
より具体的には、本明細書における病態は、痛風である。
本開示の化合物を使用する上記方法では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、細胞若しくは組織を含む系、又はヒト若しくは動物の被験体等の哺乳類被験体を含む被験体に投与してよい。
特定の用語
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、請求される発明主題が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。特に断りのない限り、本明細書における開示全体を通して参照される全ての特許、特許出願、刊行物は、全文が参照により本明細書に組み入れられる。本明細書における用語について複数の定義が存在する場合、この章の定義が優先される。
前述の一般記載及び以下の詳細な説明は、単に例示的かつ説明的なものであり、そして、請求される任意の発明主題を限定するものではないと理解すべきである。本願では、特に具体的に記載しない限り、単数形の使用は複数形を含む。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用するとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、特に明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。また、特に指定しない限り、「又は」の使用は「及び／又は」を意味することにも留意すべきである。更に、用語「含んでいる（including）」に加えて他の形態、例えば、「含む（include）」、「含む（includes）」、及び「含まれる（included）」等の使用は、限定的なものではない。同様に、用語「含んでいる（comprising）」に加えて他の形態、例えば、「含む（comprise）」、「含む（comprises）」、及び「含まれる（comprised）」等の使用は、限定的なものではない。
標準的な化学用語の定義は、Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New Yorkを含む参考資料に見出すことができる。特に指定しない限り、当技術分野の技能の範囲内の従来の質量分析、NMR、HPLC、IR、及びUV/Vis分光法の従来の方法、並びに薬理学が使用される。具体的な定義が提供されない場合、本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、並びに医薬品化学及び製薬化学に関連して使用される命名法、そして、上記化学の実験手順及び技術は、当技術分野において公知のものである。化学合成、化学分析、医薬の調製、製剤化、及び送達、並びに患者の処置には標準的な技術を使用することができる。反応及び精製技術は、例えば、製造業者の仕様のキットを用いて、又は当技術分野において一般的に達成されているか若しくは本明細書に記載されている通り実施することができる。前述の技術及び手順は、一般的に、当技術分野において周知の従来の方法に従って、そして、本明細書全体を通して引用及び議論される様々な一般参照文献及びより具体的な参照文献に記載の通り実施することができる。本明細書全体を通して、基及びその置換基は、安定な部分及び化合物を与えるために当業者によって選択され得る。
置換基が左から右に記載されているその従来の化学式によって指定される場合、該置換基は、右から左へと構造を記載することによって得られる化学的に同一の置換基を等しく包含する。非限定的な例として、ＣＨ２ＯはＯＣＨ２と等価である。
本明細書で使用するとき、用語「場合により置換されている」とは、置換されていないか又は置換されていることを意味する。用語「置換されている」とは、水素原子が除去され、そして、置換基によって置き換えられていることを意味する。所与の原子における置換は原子価によって制限されることを理解すべきである。定義全体を通して、用語「Ｃｉ−ｊ」は、端点を含む範囲を示し、ｉ及びｊは整数であり、そして、炭素数を示す。例は、Ｃ１−４、Ｃ１−１０、Ｃ３−１０等を含む。
用語「アルキル」とは、指定の数の炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を指す。特に指定しない限り、「アルキル」とは、Ｃ１−Ｃ６アルキルを指す。例えば、「Ｃ１−６アルキル」におけるようなＣ１−Ｃ６は、直鎖状又は分枝状の配置で１、２、３、４、５、又は６個の炭素を有する基を含むと定義される。例えば、「Ｃ１−８アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルを含むがこれらに限定されない。
用語「シクロアルキル」とは、本明細書で使用するとき、単環式の又は架橋している炭化水素環系を意味する。単環式シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子、０個のヘテロ原子、及び０個の二重結合を含有する炭素環式環系である。単環式環系の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。単環式環は、それぞれ１、２、又は３個の炭素原子からなり、それぞれ環系の２個の隣接していない炭素原子を結合させる、１又は２個のアルキレン架橋を含有し得る。このような架橋シクロアルキル環系の代表例は、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［４．２．１］ノナン、トリシクロ［３．３．１．０３’７］ノナン、及びトリシクロ［３．３．１．１３’７］デカン（アダマンタン）を含むが、これらに限定されない。単環式の及び架橋しているシクロアルキルは、環系内に含有されている任意の置換可能な原子を通して親分子部分に結合し得る。
用語「アルケニル」とは、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖、分枝鎖、又は環状の非芳香族炭化水素ラジカルを指す。いくつかの実施態様では、１個の炭素−炭素二重結合が存在し、そして、４個以下の非芳香族炭素−炭素二重結合が存在し得る。したがって、「Ｃ２−６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニルラジカルを意味する。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル、及びシクロヘキセニルを含むがこれらに限定されない。アルケニル基の直鎖、分枝鎖、又は環状の部分は、二重結合を含有していてよく、そして、置換アルケニル基が指定されている場合は、置換されていてもよい。
用語「アルキニル」とは、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖、分枝鎖、又は環状の炭化水素ラジカルを指す。いくつかの実施態様では、３個以下の炭素−炭素三重結合が存在し得る。したがって、「Ｃ２−６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニルラジカルを意味する。アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、及び３−メチルブチニルを含むがこれらに限定されない。アルキニル基の直鎖状、分枝状、又は環状の部分は、三重結合を含有していてよく、そして、置換アルキニル基が指定されている場合は、置換されていてもよい。
用語「ハロゲン」（又は「ハロ」）とは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アルコキシ」は、酸素原子に単結合しているアルキルラジカルを指す。アルコキシラジカルの分子への結合点は、酸素原子を通じたものである。アルコキシラジカルは、−Ｏ−アルキルとして記載され得る。用語「Ｃ１−１０アルコキシ」とは、直鎖状又は分枝状の部分を有する１〜１０個の炭素原子を含有するアルコキシラジカルを指す。アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシ等を含むが、これらに限定されない。
単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「シクロアルコキシ」は、酸素原子に単結合しているシクロアルキルラジカルを指す。シクロアルコキシラジカルの分子への結合点は、酸素原子を通じたものである。シクロアルコキシラジカルは、−Ｏ−シクロアルキルとして記載され得る。「Ｃ３−１０シクロアルコキシ」とは、３〜１０個の炭素原子を含有するシクロアルコキシラジカルを指す。シクロアルコキシ基は、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロへキシルオキシ等を含むが、これらに限定されない。
単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アルキルチオ」は、硫黄原子に単結合しているアルキルラジカルを指す。アルキルチオラジカルの分子への結合点は、硫黄原子を通じたものである。アルキルチオラジカルは、−Ｓ−アルキルとして記載され得る。用語「Ｃ１−１０アルキルチオ」とは、直鎖状又は分枝状の部分を有する１〜１０個の炭素原子を含有するアルキルチオラジカルを指す。アルキルチオ基は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ヘキシルチオ等を含むが、これらに限定されない。
単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「シクロアルキルチオ」は、硫黄原子に単結合しているシクロアルキルラジカルを指す。シクロアルキルチオラジカルの分子への結合点は、硫黄原子を通じたものである。シクロアルキルチオラジカルは、−Ｓ−シクロアルキルとして記載され得る。「Ｃ３−１０シクロアルキルチオ」とは、３〜１０個の炭素原子を含有するシクロアルキルチオラジカルを指す。シクロアルキルチオ基は、シクロプロプルチオ、シクロブチルチオ、シクロへキシルチオ等を含むが、これらに限定されない。
単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アルキルアミノ」は、窒素原子に単結合しているアルキルラジカルを指す。アルキルアミノラジカルの分子への結合点は、窒素原子を通じたものである。アルキルアミノラジカルは、−ＮＨ（アルキル）として記載され得る。用語「Ｃ１−１０アルキルアミノ」とは、直鎖状又は分枝状の部分を有する１〜１０個の炭素原子を含有するアルキルアミノラジカルを指す。アルキルアミノ基は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ヘキシルアミノ等を含むが、これらに限定されない。
単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「シクロアルキルアミノ」は、窒素原子に単結合しているシクロアルキルラジカルを指す。シクロアルキルアミノラジカルの分子への結合点は、窒素原子を通じたものである。シクロアルキルアミノラジカルは、−ＮＨ（シクロアルキル）として記載され得る。「Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ」とは、３〜１０個の炭素原子を含有するシクロアルキルアミノラジカルを指す。シクロアルキルアミノ基は、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロへキシルアミノ等を含むが、これらに限定されない。
単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「ジ（アルキル）アミノ」は、窒素原子に単結合している２個のアルキルラジカルを指す。ジ（アルキル）アミノラジカルの分子への結合点は、窒素原子を通じたものである。ジ（アルキル）アミノラジカルは、−Ｎ（アルキル）２として記載され得る。用語「ジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノ」とは、アルキルラジカルがそれぞれ独立して直鎖状又は分枝状の部分を有する１〜１０個の炭素原子を含有する、ジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノラジカルを指す。
用語「アリール」は、５及び６員の炭素環式芳香環、例えば、ベンゼン；少なくとも１個の環が炭素環式及び芳香族である二環式環系、例えば、ナフタレン、インダン、及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；並びに少なくとも１個の環が炭素環式及び芳香族である三環式環系、例えば、フルオレンを包含する。アリール置換基が二環式又は三環式であり、そして、少なくとも１個の環が非芳香族である場合、結合は芳香環を介すると理解される。
例えば、アリールは、結合点が炭素環式芳香環に存在する限り、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環に縮合している５及び６員の炭素環式芳香環を含む。置換ベンゼン誘導体から形成され、そして、環原子に自由原子価を有する二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと命名される。自由原子価を有する炭素原子から水素原子を１個除去することによって名称が「イル」で終わる一価多環式炭化水素ラジカルから誘導される二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「イデン」を付加することによって命名され、例えば、結合点を２個有するナフチル基は、ナフチリデンと呼ばれる。しかし、アリールは、以下に別個に定義するヘテロアリールを決して包含せず、重複もしない。したがって、１個以上の炭素環式芳香環が複素環式芳香環と縮合する場合、得られる環系は、本明細書に定義する通り、アリールではなくヘテロアリールである。
用語「ヘテロアリール」とは、
Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を１個以上、例えば、１〜４個、又はいくつかの実施態様では１〜３個含有し、残りの環原子が炭素である５〜８員の芳香族単環；
Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を１個以上、例えば、１〜４個、又はいくつかの実施態様では１〜３個含有し、残りの環原子が炭素であり、そして、少なくとも１個のヘテロ原子が芳香環に存在する８〜１２員の二環；並びに
Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を１個以上、例えば、１〜４個、又はいくつかの実施態様では１〜３個含有し、残りの環原子が炭素であり、そして、少なくとも１個のヘテロ原子が芳香環に存在する１１〜１４員の三環を指す。
ヘテロアリール基中のＳ原子及びＯ原子の総数が１を超える場合、これらヘテロ原子は、互いに隣接していない。いくつかの実施態様では、ヘテロアリール基中のＳ原子及びＯ原子の総数は、２以下である。いくつかの実施態様では、芳香族複素環基中のＳ原子及びＯ原子の総数は、１以下である。
ヘテロアリール基の例は、（優先順位１が割り当てられた結合位置から付番号した場合）、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２，３−ピラジニル、３，４−ピラジニル、２，４−ピリミジニル、３，５−ピリミジニル、１−ピラゾリル、２，３−ピラゾリル、２，４−イミダゾリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリジジニル、トリアゾリル、キノリニル、ピラゾリル、及び５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを含むがこれらに限定されない。
更なるヘテロアリール基は、ピロリル、イソチアゾリル、トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、キノキサリニル、及びイソキノリニルを含むがこれらに限定されない。以下の複素環の定義と同様に、「ヘテロアリール」は、任意の窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むことも理解される。
自由原子価を有する原子から水素原子を１個除去することによって名称が「イル」で終わる一価ヘテロアリールラジカルから誘導される二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「イデン」を付加することによって命名され、例えば、結合点を２個有するピリジル基は、ピリジリデンである。ヘテロアリールは、上に定義した通り、アリールを包含せず、重複もしない。
ヘテロアリール置換基が二環式又は三環式であり、そして、少なくとも１個の環が非芳香族であるか又はヘテロ原子を含有しない場合、結合は、それぞれ、芳香環を介するか又はヘテロ原子含有環を介すると理解される。
用語「複素環」（及び「複素環式」又は「ヘテロシクリル」等のその変形）は、１個以上、好ましくは１〜３個の、独立して酸素、硫黄、及び窒素から選択されるヘテロ原子、並びに前述のヘテロ原子のうちの少なくとも１個を含む組み合わせに加えて、少なくとも２個の炭素原子を含有する、通常３〜１２個の環原子を含む単一の脂肪族環を広く指す。あるいは、上に定義した複素環は、２個以上の環が互いに縮合していてもよく、架橋していてもよく、又はスピロであってもよく、少なくとも１個のこのような環が、独立して酸素、硫黄、及び窒素から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する、多環式環系（例えば、二環式）であってもよい。また、「複素環」は、結合点が該複素環に存在する限り、５及び６員の炭素環式芳香環と縮合している、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環を指す。該環は、飽和であってもよく、１個以上の二重結合を有していてもよい（すなわち、部分不飽和）。複素環は、オキソによって置換されていてもよい。複素環における窒素及び硫黄のヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく、そして、窒素原子は、場合により四級化されていてもよい。複素環は、結合によって安定な構造が形成される限り、環内に含有されている任意の置換可能な炭素又は任意の置換可能なヘテロ原子を通して親分子部分に結合する。複素環が置換基を有する場合、安定な化学構造が得られる限り、該置換基は、ヘテロ原子であろうと炭素原子であろうと、該環における任意の原子に結合し得ることが理解される。複素環は、ヘテロアリールとは重複しない。
好適な複素環は、（優先順位１が割り当てられた結合位置から付番した場合）、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、及び２，５−ピペラジニルを含むが、これらに限定されない。また、２−モルホリニル及び３−モルホリニル（酸素に優先順位１を割り当てて付番した）を含むモルホリニル基も企図される。また、置換複素環は、１個以上のオキソ部分で置換された環系、例えば、ピペリジニルＮ−オキシド、モルホリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルホリニル、及び１，１−ジオキソ−１−チオモルホリニルも含む。二環式複素環は、
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を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「アリール−アルキル」は、アリール基によって置換されているアルキル部分を指す。アリール−アルキル基の例は、ベンジル、フェネチル、及びナフチルメチルの基を含む。いくつかの実施態様では、アリール−アルキル基は、７〜２０個又は７〜１１個の炭素原子を有する。「アリール−Ｃ１−４アルキル」という語句で使用するとき、用語「Ｃ１−４」とは、その部分のアルキル部分を指し、そして、その部分のアリール部分における原子数を説明するものではない。
本明細書で使用するとき、「ヘテロシクリル−アルキル」とは、ヘテロシクリルによって置換されているアルキルを指す。「ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル」という語句で使用するとき、用語「Ｃ１−４」とは、その部分のアルキル部分を指し、そして、その部分のヘテロシクリル部分における原子数を説明するものではない。
本明細書で使用するとき、「シクロアルキル−アルキル」は、シクロアルキルによって置換されているアルキルを指す。「Ｃ３−１０シクロアルキル−アルキル」という語句で使用するとき、用語「Ｃ３−１０」とは、その部分のシクロアルキル部分を指し、そして、その部分のアルキル部分における原子数を説明するものではなく、そして、用語「Ｃ１−４」とは、その部分のアルキル部分を指し、そして、その部分のシクロアルキル部分における原子数を説明するものではない。
本明細書で使用するとき、「ヘテロアリール−アルキル」は、ヘテロアリールによって置換されているアルキルを指す。「ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル」という語句で使用するとき、用語「Ｃ１−４」とは、その部分のアルキル部分を指し、そして、その部分のヘテロアリール部分における原子数を説明するものではない。
誤解を避けるために、例えば、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び／又はヘテロアリールの置換に対する言及は、これら基のそれぞれの個々の置換に加えて、これら基の組み合わせの置換も指す。すなわち、Ｒ１がアリール−Ｃ１−４アルキルである場合、アリール部分は、非置換であってもよく、独立してＲＸから選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１個、２個、３個、又は４個の置換基で置換されていてもよく、そして、アルキル部分も、非置換であってもよく、独立してＲＸから選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１個、２個、３個、又は４個の置換基で置換されていてもよい。
用語「薬学的に許容し得る塩」とは、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を含む、薬学的に許容し得る非毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩は、例えば、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛の塩から選択してよい。更に、例えば、無機塩基から誘導される薬学的に許容し得る塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの塩から選択してよい。固体形態の塩は、１つ以上の結晶構造で存在し得、そして、水和物の形態であってもよい。薬学的に許容し得る非毒性有機塩基から誘導される塩は、例えば、一級、二級、及び三級のアミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、及びトリプロピルアミン、トロメタミンの塩から選択してよい。
本明細書に開示する化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸及び有機酸から選択される薬学的に許容し得る非毒性酸を用いて調製してよい。このような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、及びｐ−トルエンスルホン酸から選択してよい。いくつかの実施態様では、このような酸は、例えば、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、及び酒石酸から選択してよい。
化合物又は薬学的に許容し得る塩「の投与」及び／又は「を投与する」という用語は、処置が必要であると認識されている個体に、化合物又はその薬学的に許容し得る塩を与えることを意味すると理解すべきである。
用語「治療有効量」とは、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床医が求めている組織、系、動物、又はヒトの生物学的又は医学的な応答を誘発する化合物又は薬学的に許容し得る塩の量を意味する。
用語「組成物」とは、本明細書で使用するとき、指定の成分を指定の量含む生成物に加えて、指定の量の指定の成分の組み合わせから直接又は間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。医薬組成物に関するこのような用語は、活性成分と担体を構成する不活性成分とを含む生成物に加えて、該成分のうちの任意の２つ以上の組み合わせ、複合体化、若しくは凝集から、又は該成分のうちの１つ以上の解離から、又は該成分のうちの１つ以上の他の種類の反応若しくは相互作用から直接又は間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。
用語「薬学的に許容し得る」とは、製剤の他の成分と適合し、そして、そのレシピエントにとって許容不可能なほど有害ではないことを意味する。
用語「被験体」とは、本明細書で使用するとき、障害、病態等に罹患している個体を指し、哺乳類及び非哺乳類を包含する。哺乳類の例は、哺乳綱の任意のメンバー：ヒト、非ヒト霊長類、例えば、チンパンジー及び他の類人猿、並びにサルの種；家畜、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；ドメスティックアニマル、例えば、ウサギ、イヌ、及びネコ；例えば、ラット、マウス、及びモルモット等のげっ歯類を含む実験動物等を含むが、これらに限定されない。非哺乳類の例は、鳥類、魚類等を含むが、これらに限定されない。本明細書に提供される方法及び組成物の一実施態様では、哺乳類はヒトである。
用語「処置する」、「処置している」、又は「処置」、及び他の文法的等価物は、本明細書で使用するとき、疾患又は病態を緩和、回復、又は寛解させる、更なる症状を予防する、症状の根底にある代謝の原因を寛解又は予防する、該疾患又は病態を阻害する、例えば、該疾患又は病態の発現を阻止する、該疾患又は病態を軽減する、該疾患又は病態を後退させる、該疾患又は病態によって引き起こされる病態を軽減する、あるいは、該疾患又は病態の症状を停止させることを含み、そして、予防を含むことを意図する。この用語は、更に、治療利益及び／又は予防利益を得ることを含む。治療利益とは、処置される根底にある障害の根絶又は寛解を意味する。また、治療利益は、患者が根底にある障害に依然として罹患している可能性があるにもかかわらず、患者において改善が観察されるように、根底にある障害に関連する生理学的症状のうちの１つ以上の根絶又は寛解で達成される。予防利益については、特定の疾患の診断が行われなかった可能性があるとしても、該疾患の発現のリスクのある患者、又は該疾患の生理学的症状のうちの１つ以上が報告されている患者に組成物を投与してよい。
用語「保護基」又は「Ｐｇ」とは、化合物における他の官能基が反応している間、特定の官能基をブロック又は保護するために一般的に使用することができる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基をブロック又は保護するアミノ基に結合する置換基である。好適なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含むがこれらに限定されない。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能基をブロック又は保護するヒドロキシ基の置換基を指す。好適な保護基は、アセチル及びシリルを含むがこれらに限定されない。「カルボキシ保護基」とは、カルボキシ官能基をブロック又は保護するカルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基は、−−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル等を含む。保護基及びその使用に関する一般的な説明については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。
用語「ＮＨ保護基」は、本明細書で使用するとき、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、パラ−ニトロベンジルカルボニル、オルト−ブロモベンジルオキシカルボニル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert−アミルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、パラ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジル−オキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）−ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシ−カルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、２−ニトロフェニルチオ、メタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデン、２−ヒドロキシ−ｌ−ナフチルメチレン、３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレン、シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデン、３，３−ジメチル−５−オキシシクロ−ヘキシリデン、ジフェニルホスホリル、ジベンジルホスホリル、５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ｌ，３−ジオキソール−４−イル−メチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、及びトリフェニルシリルを含むが、これらに限定されない。
用語「Ｃ（Ｏ）ＯＨ保護基」は、本明細書で使用するとき、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、フェニル、ナフチル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、パラ−ニトロベンジル、パラ−メトキシベンジル、ビス（パラ−メトキシフェニル）メチル、アセチルメチル、ベンゾイルメチル、パラ−ニトロベンゾイルメチル、パラ−ブロモベンゾイルメチル、パラ−メタンスルホニルベンゾイルメチル、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、２，２，２−トリクロロ−エチル、２−（トリメチルシリル）エチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、フタルイミドメチル、スクシンイミドメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、メチルチオメチル、２−メチルチオエチル、フェニルチオメチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、アリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、及びtert−ブチルメトキシフェニルシリルを含むが、これらに限定されない。
用語「ＯＨ又はＳＨ保護基」は、本明細書で使用するとき、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイル、ベンゾイル、メチル、tert−ブチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、アリル、ベンジル（フェニルメチル）、パラ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロ−エトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、１−エトキシエチル、メタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、及びtert−ブチルメトキシフェニルシリルを含むが、これらに限定されない。
本化合物には幾何異性体が存在し得る。本発明の化合物は、Ｅ又はＺの配置の炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素二重結合を含有し得、カーン・インゴルド・プレローグ順位則によって決定したとき、用語「Ｅ」は、炭素−炭素又は炭素−窒素の二重結合の反対側により高い順位の置換基を表し、そして、用語「Ｚ」は、炭素−炭素又は炭素−窒素の二重結合の同じ側により高い順位の置換基を表す。本発明の化合物は、「Ｅ」及び「Ｚ」の異性体の混合物としても存在し得る。シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルの周囲の置換基は、シス又はトランスの配置として表される。更に、本発明は、アダマンタン環系の周囲に置換基が配置されることから得られる様々な異性体及びその混合物を企図する。アダマンタン環系内の単一環の周囲の２個の置換基は、Ｚ又はＥの相対配置として表される。例えば、C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760を参照。
本発明の化合物は、Ｒ又はＳの配置の非対称に置換されている炭素原子を含有し得、用語「Ｒ」及び「Ｓ」は、IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10によって定義されている通りである。等量のＲ及びＳの配置を有する非対称に置換されている炭素原子を有する化合物は、これら炭素原子においてラセミである。ある配置が他の配置よりも過剰である原子は、より多量、好ましくは約８５〜９０％過剰、より好ましくは約９５〜９９％過剰、そして、更により好ましくは約９９％超過剰に存在する配置が割り当てられる。したがって、本発明は、ラセミ混合物、相対的及び絶対的な立体異性体、並びに相対的及び絶対的な立体異性体の混合物を含む。
同位体濃縮化合物又は同位体標識化合物
本発明の化合物は、自然界で最も大量にみられる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する１つ以上の原子を含有する、同位体が標識又は濃縮されている形態で存在し得る。同位体は、放射性又は非放射性の同位体であり得る。水素、炭素、窒素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素等の原子の同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉを含むが、これらに限定されない。これら及び／又は他の原子の他の同位体を含有する化合物は、本発明の範囲内である。
別の実施態様では、同位体標識化化合物は、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、又は１４Ｃ同位体を含有する。本発明の同位体で標識されている化合物は、当業者に周知の一般的な方法によって調製することができる。このような同位体で標識されている化合物は、容易に入手可能な同位体で標識されている試薬を標識されていない試薬の代わりに使用することによって、本明細書に開示される実施例及びスキームに開示されている手順を実施することによって簡便に調製することができる。場合によっては、同位体で標識されている試薬で化合物を処理して、通常の原子をその同位体と交換することができる、例えば、Ｄ２ＳＯ４／Ｄ２Ｏ等の重水素化酸の作用によって水素を重水素に交換することができる。上記に加えて、関連する手順及び中間体は、例えば、Lizondo, J et al, Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996)；Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996)；Mallesham, B et al, Org Lett, 5(7), 963 (2003)；国際公開第１９９７０１０２２３号、同第２００５０９９３５３号、同第１９９５００７２７１号、同第２００６００８７５４号；米国特許第７５３８１８９号；同第７５３４８１４号；同第７５３１６８５号；同第７５２８１３１号；同第７５２１４２１号；同第７５１４０６８号；同第７５１１０１３号；並びに米国特許出願公開第２００９０１３７４５７号；同第２００９０１３１４８５号；同第２００９０１３１３６３号；同第２００９０１１８２３８号；同第２００９０１１１８４０号；同第２００９０１０５３３８号；同第２００９０１０５３０７号；同第２００９０１０５１４７号；同第２００９００９３４２２号；同第２００９００８８４１６号；及び同第２００９００８２４７１に開示されており、方法は参照により本明細書に組み入れられる。
本発明の同位体で標識されている化合物は、結合アッセイにおけるURAT1阻害剤の有効性を決定するための標準として用いられ得る。同位体を含有する化合物は、非同位体標識化親化合物の作用機序及び代謝経路の評価によって該化合物のインビボにおける代謝的運命を調べるために、薬学的研究において使用されている（Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)）。このような代謝研究は、安全で有効な治療薬の設計において重要であるが、その理由は、患者に投与されたインビボにおいて活性のある化合物又は親化合物から生成される代謝物が毒性若しくは発癌性であると証明されているためである（Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985；Kato et al, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995)；Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol, 77, 79-88 (1999)。
更に、「ヘビードラッグ（heavy drugs）」と呼ばれる重水素化薬等の非放射性同位体含有薬は、URAT1活性に関連する疾患及び病態を処置するために用いることができる。化合物中に存在する同位体の量が天然の量を上回って増加することを濃縮と呼ぶ。濃縮の量の例は、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２１、２５、２９、３３、３７、４２、４６、５０、５４、５８、６３、６７、７１、７５、７９、８４、８８、９２、９６〜約１００mol％を含む。通常の原子のうちの約１５％以下の重同位体による置換は、げっ歯類及びイヌを含む哺乳類において数日間〜数週間にわたって効果をもたらし、そして、維持され、副作用は最小限にしかみられない（Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770；Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736；Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201 : 357）。ヒト流体において１５％〜２３％もを重水素で急速に置換すると、毒性を引き起こさないことが見出された（Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134；Diabetes Metab. 23: 251 (1997)）。
薬物を安定な同位体で標識すると、ｐＫａ及び脂質溶解度等のその物理化学的特性を変化させることができる。これら効果及び変化は、同位体置換がリガンド−受容体相互作用に関与する領域に影響を与える場合、薬物分子の薬力学反応に影響を与え得る。安定な同位体で標識されている分子の物理的特性の一部は、標識されていないものとは異なるが、化学的及び生物学的な特性は、１つの重要な例外を除いて同じである：重同位体の質量がより大きいことにより、重同位体及び別の原子を含む任意の結合は、軽同位体とその原子との間の同じ結合よりも強くなる。したがって、代謝又は酵素変換の部位に同位体を組み込むと、該反応が減速し、非同位体化合物に対して薬物動態プロファイル又は有効性が変化する可能性がある。
１．式（Ｉ）の化合物：
Figure 0006898330
又はその薬学的に許容し得る塩
（式中、
Ａ−Ｂは、
Figure 0006898330
から選択されるインドリジン系であり；
Ｌは、ＮＲＸ、Ｏ、及びＳから選択され；
各Ｒ１は、独立して、水素、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＯＲＡ１、−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ１、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ１、−Ｐ（Ｏ）ＲＡ１ＲＢ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ１）（ＯＲＢ１）、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ１ＲＢ１、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ１ＲＢ１、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ１）ＲＢ１、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ１）ＲＢ１、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ１）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ１）ＮＲＡ１ＲＢ１、−Ｃ（＝ＮＲＥ１）ＲＡ１、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＢ１）ＲＡ１、−Ｃ（＝ＮＲＥ１）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝ＮＲＥ１）ＲＢ１、及び−ＮＲＡ１Ｃ（＝ＮＲＥ１）ＮＲＡ１ＲＢ１から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してＲＸから選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、若しくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＯＲＡ２、−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ２、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ２、−Ｐ（Ｏ）ＲＡ２ＲＢ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ２）（ＯＲＢ２）、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＲＢ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ２ＲＢ２、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ２ＲＢ２、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＲＢ２、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＲＢ２、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、−Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＲＡ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＢ２）ＲＡ２、−Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＲＢ２、及び−ＮＲＡ２Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してＲＸから選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、若しくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＯＲＡ３、−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ３、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ３、−Ｐ（Ｏ）ＲＡ３ＲＢ３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ３）（ＯＲＢ３）、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ３、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（Ｏ）ＲＢ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ３ＲＢ３、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ３ＲＢ３、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＲＢ３、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＲＢ３、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、−Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＲＡ３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＢ３）ＲＡ３、−Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＲＢ３、及び−ＮＲＡ３Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してＲＸから選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、若しくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、該アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、非置換であるか又は独立してＲＸから選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、若しくは４個の置換基で置換されているか；
あるいは、Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している炭素原子と共に、独立して酸素、硫黄、及び窒素から選択される０、１、又は２個のヘテロ原子を含有し、そして、場合により１、２、又は３個のＲＸ基で置換されている、３〜７員の環を形成し；
各ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＢ１、ＲＢ２及びＲＢ３は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してＲＸから選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、若しくは４個の置換基で置換されているか；
あるいは、各「ＲＡ１及びＲＢ１」、「ＲＡ２及びＲＢ２」、又は「ＲＡ３及びＲＢ３」は、これらが結合している原子と共に、独立して酸素、硫黄、窒素、及びリンから選択される０、１、又は２個の更なるヘテロ原子を含有し、そして、場合により１、２、又は３個のＲＸ基で置換されている、４〜１２員の複素環を形成し；
各ＲＥ１、ＲＥ２及びＲＥ３は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、−Ｓ（Ｏ）ｒＲａ１、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１から選択され；
各ＲＸは、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）２ＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＰ（Ｏ）Ｒａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＰ（Ｏ）（ＯＲａ１）（ＯＲｂ１）、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）Ｒａ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｓ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）ｒＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝ＮＲｅ１）Ｒａ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝Ｎ−ＯＲｂ１）Ｒａ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、及び−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してＲＹから選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、若しくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒａ１及び各Ｒｂ１は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してＲＹから選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、若しくは４個の置換基で置換されているか；
あるいは、Ｒａ１及びＲｂ１は、これらが結合している原子と共に、独立して酸素、硫黄、窒素、及びリンから選択される０、１、又は２個の更なるヘテロ原子を含有し、そして、場合により１、２、又は３個のＲＹ基で置換されている、４〜１２員の複素環を形成し；
各Ｒｃ１及び各Ｒｄ１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してＲＹから選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、若しくは４個の置換基で置換されているか；
あるいは、Ｒｃ１及びＲｄ１は、これらが結合している炭素原子と共に、独立して酸素、硫黄、及び窒素から選択される０、１、又は２個のヘテロ原子を含有し、そして、場合により１、２、又は３個のＲＹ基で置換されている、３〜１２員の環を形成し；
各Ｒｅ１は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、−Ｓ（Ｏ）ｒＲａ２、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２から選択され；
ＲＹは、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）２ＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＰ（Ｏ）Ｒａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＰ（Ｏ）（ＯＲａ２）（ＯＲｂ２）、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）Ｒａ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）ＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｓ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）ｒＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）ｒＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝ＮＲｅ２）Ｒａ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝Ｎ−ＯＲｂ２）Ｒａ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、及び−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノから選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、若しくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒａ２及び各Ｒｂ２は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノから選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、若しくは４個の置換基で置換されているか；
あるいは、Ｒａ２及びＲｂ２は、これらが結合している原子と共に、独立して酸素、硫黄、窒素、及びリンから選択される０、１、又は２個の更なるヘテロ原子を含有し、そして、場合により、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノから選択される１又は２個の置換基で置換されている、４〜１２員の複素環を形成し；
各Ｒｃ２及び各Ｒｄ２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノから選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４個の置換基で置換されているか；
あるいは、Ｒｃ２及びＲｄ２は、これらが結合している炭素原子と共に、独立して酸素、硫黄、及び窒素から選択される０、１、又は２個のヘテロ原子を含有し、そして、場合により、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノから選択される１又は２個の置換基で置換されている、３〜１２員の環を形成し；
各Ｒｅ２は、独立して、水素、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ３−１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、− Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１０シクロアルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ３−１０シクロアルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ３−１０シクロアルキル）２から選択され；
Ｍは、水素、Ｃ１−４アルキル、又は薬学的に許容し得るカチオンであり；
ｍは、独立して、０、１、２、及び３から選択され；
ｎは、独立して、０、１、２、及び３から選択され；
ｏは、１、２、及び３から選択され；
ｐは、独立して、０、１、２、及び３から選択され；
各ｒは、独立して、０、１及び２から選択され；
各ｔは、独立して、０、１、２、３、及び４から選択される）。
２．Ａ−Ｂが、
Figure 0006898330
である、１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
３．Ａ−Ｂが、
Figure 0006898330
である、１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
４．Ｌが、Ｏ及びＳから選択される、１〜３のいずれか１つ記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
５．Ｌが、Ｓである、４記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
６．Ｒ４及びＲ５が、独立して、Ｃ１−１０アルキルから選択され、そして、場合により、１、２、若しくは３個のＲＸ基で置換されているか、又はＲ４及びＲ５が、これらが結合している炭素原子と共に、独立して酸素、硫黄、及び窒素から選択される０、１、又は２個のヘテロ原子を含有し、そして、場合により１、２、又は３個のＲＸ基で置換されている、３〜７員の環を形成する、１〜５のいずれか１つ記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
７．Ｒ４及びＲ５が、これらが結合している炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロへキシルを形成し、そして、場合により１、２、又は３個のＲＸ基で置換されている、６記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
８．Ｒ４及びＲ５が、これらが結合している炭素原子と共にシクロブチルを形成し、そして、場合により１、２、又は３個のハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、ＯＨ、又はＣ１−１０アルコキシで置換されている、７記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
９．Ｒ４及びＲ５が、これらが結合している炭素原子と共にシクロブチルを形成し、そして、場合により１、２、又は３個のＦ、メチル、ＯＨ、又はＯＣＨ３で置換されている、８記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
１０．Ｒ４及びＲ５が、メチルであり、そして、場合により１、２、又は３個のＲＸ基で置換されている、６記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
１１．Ｒ４及びＲ５が、メチルであり、そして、場合により１、２、又は３個のＯＨ、ＯＣＨ３、又はＦで置換されている、１０記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
１２．Ｒ１がＣＮであり、そして、ｍが１である、１〜１１のいずれか１つ記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
１３．各Ｒ２が、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び−（ＣＲＣ１ＲＤ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＲＡ１から選択され、そして、ｎが１又は２である、１〜１２のいずれか１つ記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
１４．各Ｒ２が、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、ＣＦ３、ＣＮ、及びＳＯ２ＣＨ３から選択される、１３記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
１５．Ｒ３が、水素である、１〜１４のいずれか１つ記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
１６．Ｍが、水素、Ｃ１−４アルキル、及び薬学的に許容し得るカチオンから選択され、好ましくは、前記薬学的に許容し得るカチオンが、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＮＨ４＋、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリメチルアミン、又はトリエチルアミノである、１〜１５のいずれか１つ記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
１７．Ｍが、水素である、１６記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
１８．
１−（（３−（８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸、
２−（（３−（８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸、
２−（（３−（３−クロロ−８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸、
２−（（３−（１−クロロ−８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸、
１−（（３−（８−シアノ−２−メチルインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸、
２−（（３−（８−シアノ−２−メチルインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸、
１−（（３−（８−シアノ−２−（トリフルオロメチル）インドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸、
１−（（３−（５−シアノインドリジン−８−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸、
２−（（３−（５−シアノインドリジン−８−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸、
１−（（３−（３−クロロ−５−シアノインドリジン−８−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸、
１−（（３−（２−クロロ−５−シアノインドリジン−８−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸、
１−（（３−（５−シアノ−２−フルオロインドリジン−８−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸、
１−（（３−（２−クロロ−８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸、
２−（（３−（２−クロロ−８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸、
１−（（３−（２−ブロモ−８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸、
２−（（３−（２−ブロモ−８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸、
１−（（３−（２，８−ジシアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸、
２−（（３−（２，８−ジシアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸、
１−（（３−（８−シアノ−２−（メチルスルホニル）インドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸、
１−（（３−（８−シアノ−３−フルオロインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸、
１−（（３−（８−シアノ−１−フルオロインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸、
１−（（３−（８−シアノ−１，３−ジフルオロインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸、
１−（（３−（３−クロロ−８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸、
１−（（３−（１−クロロ−８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸、
１−（（３−（８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボン酸、
１−（（３−（８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブタン−１−カルボン酸、
１−（（３−（８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−３−メトキシシクロブタン−１−カルボン酸、
１−（（３−（８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−３−フルオロシクロブタン−１−カルボン酸、
１−（（３−（８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸、
２−（（３−（８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸、
２−（（３−（８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸、
２−（（３−（８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−３−フルオロ−２−メチルプロパン酸、
２−（（３−（８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−３，３−ジフルオロ−２−メチルプロパン酸、
２−（（３−（８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸
から選択される化合物、又はこれらの薬学的に許容し得る塩。
別の態様では、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物が提供される。
更に別の態様では、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と；該組成物を投与する疾患状態の表示、該組成物の保管情報、該組成物の投与方法に関する投薬情報及び指示からなる群から選択される情報の１つ以上の形態を含む指示書とを含むキットが提供される。１つの特定の変形例では、該キットは、複数回投与形態の化合物を含む。
更に別の態様では、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と；包装材料とを含む製品が提供される。１つの変形例では、該包装材料は、該化合物を収納するための容器を含む。１つの特定の変形例では、該容器は、該化合物を投与する疾患状態、保管情報、該化合物の投与方法に関する投薬情報及び／又は指示からなる群のうちの１つ以上の構成要素を表示するラベルを含む。別の変形例では、該製品は、複数回投与形態の化合物を含む。
更なる態様では、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を被験体に投与することを含む治療方法が提供される。
別の態様では、URAT1を阻害する方法であって、該URAT1を本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と接触させることを含む方法が提供される。
更に別の態様では、URAT1を阻害する方法であって、インビボでURAT1を阻害するために、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を被験体内に存在させることを含む方法が提供される。
更なる態様では、URAT1を阻害する方法であって、インビボで第２の化合物に変換される第１の化合物を被験体に投与することを含み、該第２の化合物が、インビボで該URAT1を阻害し、該第２の化合物が、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である方法が提供される。
別の態様では、URAT1が疾患状態の病状及び／又は総体的症状の一因となる活性を有する疾患状態を処置する方法であって、該疾患状態に対して治療有効量の本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を被験体内に存在させることを含む方法が提供される。
更なる態様では、URAT1が疾患状態の病状及び／又は総体的症状の一因となる活性を有する疾患状態を処置する方法であって、インビボで第２の化合物に変換される第１の化合物を被験体に投与することを含み、該第２の化合物がインビボでPI3Kを阻害する方法が提供される。本発明の化合物は、第１の化合物であっても第２の化合物であってもよいことに留意する。
上記方法のそれぞれの一変形例では、疾患状態は、高尿酸血症、痛風、再発性痛風発作、結節性痛風、関節炎、痛風性関節炎、炎症性関節炎、関節の炎症、関節における尿酸結晶の沈着、腎疾患、腎結石、腎不全、尿路結石症、高血圧、心血管疾患、冠状動脈性心疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、尿路結石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、サルコイドーシス、及びヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（HPRT）欠損、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される。
別の態様では、URAT1の活性が、例えば、痛風、高尿酸血症を含むがこれらに限定されない疾患状態の病状及び／又は総体的症状の一因となる、異常な組織又は器官の尿酸レベルを特徴とする疾患状態を処置する方法が提供される。
更に別の態様では、本発明は、本明細書に開示される化合物の医薬としての使用に関する。更に別の態様では、本発明は、URAT1を阻害するための医薬の製造における、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用に関する。
更なる態様では、本発明は、URAT1が疾患状態の病状及び／又は総体的症状の一因となる活性を有する、異常な組織又は器官の尿酸レベルを特徴とする病態を処置するための医薬の製造における、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用に関する。
投与及び医薬組成物
一般に、本開示の化合物は、単独で又は１つ以上の治療剤と組み合わせて、当技術分野において公知である通常のかつ許容し得る様式のいずれかを介して、治療有効量で投与される。治療有効量は、疾患の重篤度、被験体の年齢及び相対的な健康、用いられる化合物の効力、並びに当業者に公知の他の要因に依存して広く変動し得る。例えば、新生物疾患及び免疫系障害の処置については、必要な投与量は、投与方法、処置される具体的な病態、及び望まれる効果にも依存して変動する。
一般に、体重１kgあたり約０．００１〜約１００mg、又は具体的には、体重１kgあたり約０．０３〜２．５mgの１日投与量で、全身的に満足のゆく結果が得られることが示されている。大型動物、例えば、ヒトにおいて指示される１日投与量は、例えば、１日４回以下の分割量で又は遅延形態で簡便に投与される、約０．５mg〜約２０００mg、又はより具体的には、約０．５mg〜約１０００mgの範囲であってよい。経口投与に好適な単位剤形は、活性成分を約１〜５０mg含む。
本開示の化合物は、任意の従来の経路によって；例えば、錠剤又はカプセル剤の形態で経腸的に、例えば、経口的に；例えば、注射液又は懸濁液の形態で非経口的に；あるいは、例えば、ローション、ジェル、軟膏、若しくはクリームの形態で又は経鼻剤若しくは坐剤の形態で局所的に、医薬組成物として投与してよい。
少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と共に、遊離形態又は薬学的に許容し得る塩の形態の本開示の化合物を含む医薬組成物は、混合、造粒、コーティング、溶解、又は凍結乾燥のプロセスによって従来の方法で製造してよい。例えば、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と共に本開示の化合物を含む医薬組成物は、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と混合することによって、従来の方法で製造してよい。経口投与用の単位剤形は、例えば、活性物質を約０．１mg〜約１０００mg含有する。
一実施態様では、医薬組成物は、懸濁液又は分散液を含む、活性成分の溶液、例えば、等張水溶液である。活性成分を単独で又はマンニトール等の担体と共に含む凍結乾燥組成物の場合、使用前に分散液又は懸濁液を完成させることができる。医薬組成物は、安定化されてもよく、並びに／又は保存剤、安定剤、湿潤若しくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を制御するための塩類、及び／若しくは緩衝剤等の補助剤を含有してもよい。好適な保存剤は、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸又は殺微生物剤、例えば、ソルビン酸又は安息香酸を含むが、これらに限定されない。溶液又は懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ゼラチンを含むがこれらに限定されない増粘剤、又は例えば、Tween 80（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート）等の可溶化剤を更に含んでよい。
油懸濁液は、油成分として、注入目的のために常用されている植物油、合成油、又は半合成油を含んでよい。例は、酸成分として、８〜２２個の炭素原子、又はいくつかの実施態様では、１２〜２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸を含有する液体脂肪酸エステルを含む。好適な液体脂肪酸エステルは、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、又は対応する不飽和酸、例えば、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸、及びリノール酸を含むがこれらに限定されず、そして、必要に応じて、酸化防止剤、例えば、ビタミンＥ、３−カロチン、又は３，５−ジ−tert−ブチル−ヒドロキシトルエンを含有してよい。これら脂肪酸エステルのアルコール成分は、６個の炭素原子を有してよく、そして、一価又は多価、例えば、一価、二価、又は三価のアルコールであってよい。好適なアルコール成分は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、若しくはペンタノール、又はこれらの異性体；グリコール及びグリセロールを含むがこれらに限定されない。
他の好適な脂肪酸エステルは、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、LABRAFIL（登録商標）M 2375、（ポリオキシエチレングリセロール）、LABRAFIL（登録商標）M 1944 CS（杏仁油の加アルコール分解によって調製され、そして、グリセリド及びポリエチレングリコールエステルを含む不飽和ポリグリコール化グリセリド）、LABRASOL（商標）（TCMの加アルコール分解によって調製され、そして、グリセリド及びポリエチレングリコールエステルを含む飽和ポリグリコール化グリセリド；全てGaKefosse, Franceから入手可能）、及び／又はMIGLYOL（登録商標）812（Huels AG, Germany製の鎖長Ｃ８〜Ｃ１２の飽和脂肪酸のトリグリセリド）、並びに綿実油、扁桃油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油、又は落花生油等の植物油を含むが、これらに限定されない。
経口投与用の医薬組成物は、例えば、活性成分を１つ以上の固体担体と合わせ、そして、必要に応じて、得られた混合物を造粒し、そして、更なる賦形剤を含ませることによって該混合物又は顆粒を加工して錠剤又は錠剤コアを形成することによって、得ることができる。
好適な担体は、本明細書で使用するとき、細胞又は組織への化合物の取り込みを促進する比較的非毒性の化学化合物又は剤を指し、充填剤（例えば、糖類（例えば、ラクトース、ショ糖、マンニトール、又はソルビトール）、セルロース調製品、及び／又はリン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウム））、また、結合剤（例えば、デンプン（例えば、コーン、コムギ、コメ、又はバレイショのデンプン）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン）、及び／又は、必要に応じて、崩壊剤（例えば、上述のデンプン、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸又はその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））を含むが、これらに限定されない。更なる賦形剤は、流動調整剤及び滑沢剤、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸若しくはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム）、及び／又はポリエチレングリコール、あるいはこれらの誘導体を含む。
錠剤コアは、特に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、及び／若しくは二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液、又は好適な有機溶媒若しくは溶媒混合物中のコーティング溶液、又は腸溶性コーティングを調製する場合、好適なセルロース調製品、例えば、アセチルセルロースフタラート若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートの溶液の使用を通して、好適な、場合により腸溶性のコーティングを備えていてよい。例えば、識別目的のため又は異なる用量の活性成分を示すために、錠剤又は錠剤コーティングに染料又は顔料を添加してもよい。
また、経口投与用の医薬組成物は、ゼラチンを含む硬カプセル、又はゼラチンと可塑剤、例えば、グリセロール又はソルビトールとを含む軟密封カプセルを含んでもよい。硬カプセルは、顆粒、例えば、充填剤（例えば、コーンスターチ）、結合剤、及び／又は流動促進剤（例えば、タルク又はステアリン酸マグネシウム）、そして、場合により安定剤との混合物の形態で活性成分を収容してよい。軟カプセルでは、好適な液体賦形剤、例えば、脂肪油、パラフィン油、若しくは液体ポリエチレングリコール、又はエチレン若しくはプロピレングリコールの脂肪酸エステルに活性成分を溶解又は懸濁させてよく、これに、安定剤及び洗浄剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル型の洗浄剤を添加してもよい。
直腸内投与に好適な医薬組成物は、例えば、活性成分と坐剤基剤との組み合わせを含む坐剤である。好適な坐剤基剤は、例えば、天然若しくは合成のトリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール、又は高級アルカノールである。
非経口投与に好適な医薬組成物は、水溶性形態の活性成分、例えば、水溶性塩の水溶液、又は増粘物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、及び／若しくはデキストランと、必要に応じて、安定剤とを含有する水性注射懸濁液を含んでよい。また、活性成分は、場合により賦形剤と共に、凍結乾燥物の形態であってもよく、そして、好適な溶媒を添加することによって、非経口投与前に溶液にすることができる。このような溶液は、例えば、非経口投与に用いられる場合、輸液として使用してもよい。注射用調製品の製造は、通常、例えばアンプル又はバイアルへの充填、そして、容器の密封と同様に滅菌条件下で実施される。
また、本開示は、ａ）遊離形態又は薬学的に許容し得る塩形態の本明細書に開示する化合物である第１の剤と、ｂ）少なくとも１つの助剤とを含む医薬組み合わせ物、例えば、キットを提供する。該キットは、その投与についての指示書を含んでよい。
併用療法
本開示の化合物又は薬学的に許容し得る塩は、単独療法として、又は他の治療剤と共に投与してよい。
例えば、本明細書に記載される化合物のうちの１つの治療有効性は、補助剤の投与によって増強され得る（すなわち、補助剤自体は最低限の治療利益しか有し得ないが、別の治療剤と組み合わせると、個体に対する全体的な治療利益が増強される）。あるいは、ほんの一例として、本明細書に記載される化合物のうちの１つを、同様に治療利益を有する別の治療剤と共に投与することによって、個体が経験する利益が増大し得る。ほんの一例として、本明細書に開示される化合物のうちの１つを投与することを含む痛風の処置において、治療利益の増大は、痛風用の別の治療剤を個体に提供することによっても得られ得る。あるいは、ほんの一例として、本明細書に記載される化合物のうちの１つを摂取した際に個体が経験する副作用のうちの１つが吐き気である場合、該化合物と組み合わせて制吐剤を投与することが適当であり得る。あるいは、更なる療法は、理学療法、心理療法、放射線療法、罹患領域に対する圧迫の適用、安静、食事の変更等を含むが、これらに限定されない。処置される疾患、障害、又は病態にかかわらず、個体が経験する全体的な利益は、２つの治療剤の相加効果である場合もあり、個体が相乗効果を経験する場合もある。
本明細書に記載される化合物が他の治療剤と組み合わせて投与される場合、本明細書に記載される化合物は、他の治療剤と同じ医薬組成物で投与されてもよく、物理的及び化学的な特徴が異なるため、異なる経路によって投与されてもよい。例えば、本明細書に記載される化合物は、その血中レベルを良好にし、そして、それを維持するために経口投与してよいが、他の治療剤は、静脈内投与してよい。したがって、本明細書に記載される化合物は、他の治療剤と同時に、逐次、又は別々に投与してよい。
例えば、本開示の化合物又は薬学的に許容し得る塩は、上記の通り様々な疾患において有効な医薬組成物と組み合わせて本開示に従って使用され得る。１つ以上の更なる治療剤は、例えば、キサンチンオキシダーゼ阻害剤（例えば、アロプリノール、フェブキソスタット、又はチオプリン）；キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤（例えば、トピロキソスタット）；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（PNP）阻害剤（例えば、ウロデシン）；ウリカーゼ（例えば、ペグロチカーゼ又はラスブリカーゼ）；尿酸排泄剤、例えば、尿酸の血液への再吸収に関与する１つ以上の輸送体を阻害する剤、例えば、尿酸輸送体阻害剤、例えば、別のURAT1阻害剤（例えば、ベンズブロマロン、URC-102、又はRDEA3170）、グルコース輸送体（GLUT）阻害剤、例えば、GLUT-9阻害剤、有機アニオン輸送体（OAT）阻害剤、例えば、OAT-4阻害剤、溶質輸送体ファミリー２（促進されたグルコース輸送体）、メンバー９（SLC2A9）阻害剤、又は上記輸送体のうちの１つ以上を阻害する剤、例えば、ベンズヨーダロン、イソブロミンジオン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、アルハロフェナート、トラニラスト、レシヌラド、又はKUX-1151；他の方法で血中尿酸低下効果を発揮する剤、例えば、アムロジピン、アトルバスタチン、フェノフィブラート、又はインドメタシン；抗炎症薬、例えば、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）（例えば、セレコキシブ）、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）、グルココルチコイド、コルヒチン、ステロイド、インターロイキン１阻害剤（例えば、リロナセプト）、又は炎症シグナル伝達カスケードを調節する剤（例えば、IRAK4阻害剤）；又は疼痛を低減する剤、例えば、アセトアミノフェン、イオンチャネル調節剤（例えば、Nav1.7、TRPV1、又はTRPM2の阻害剤）等の剤又は剤の種類のいずれかから選択され得る。
いくつかの実施態様では、更なる剤は、アンドロゲン、COX-2阻害剤、PPARアゴニスト、ナプロキセン、セベラマー、シブトラミン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、別の尿酸低下剤、ロサルタン、フィブリン酸、サリチル酸塩、ビタミンＣ、又はこれらの組み合わせである。
実施例
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を合成するために様々な方法を開発することができる。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を合成するための代表的な方法を実施例に与える。しかし、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、他者が考案し得る他の合成経路によって合成することもできることに留意する。
特定の式（Ｉ）の化合物は、該化合物に対して特定の立体化学を与える他の原子に結合している原子（例えば、キラル中心）を有することが容易に認識される。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の合成によって、異なる立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオマー）の混合物が生じ得ることが認識される。特定の立体化学を指定しない限り、化合物の列挙は、様々な可能な立体異性体の全てを包含することを意図する。
また、式（Ｉ）の化合物は、例えば、該化合物の遊離塩基形態を薬学的に許容し得る無機酸又は有機酸と反応させることによって、薬学的に許容し得る酸付加塩として調製することもできる。あるいは、例えば、化合物の遊離酸形態を薬学的に許容し得る無機塩基又は有機塩基と反応させることによって、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩を調製することもできる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩の調製に好適な無機及び有機の酸及び塩基については、本願の定義部分に記載されている。あるいは、式（Ｉ）の化合物の塩形態は、出発物質又は中間体の塩を用いて調製することもできる。
式（Ｉ）の化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態は、対応する塩基付加塩又は酸付加塩の形態から調製することができる。例えば、酸付加塩形態の式（Ｉ）の化合物は、好適な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウム等）で処理することによって、その対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態の式（Ｉ）の化合物は、例えば、好適な酸（例えば、塩酸等）で処理することによって、その対応する遊離酸に変換することができる。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩のＮ−オキシドは、当業者に公知の方法によって調製することができる。例えば、Ｎ−オキシドは、約０〜８０℃での好適な不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素）中、式（Ｉ）の化合物の非酸化形態を酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタクロロペルオキシ安息香酸等）で処理することによって調製することができる。あるいは、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドは、適切な出発物質のＮ−オキシドから調製することができる。
非酸化形態の式（Ｉ）の化合物は、例えば、０〜８０℃の好適な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、含水ジオキサン等）中、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リン等）で処理することによって、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドから調製することができる。
式（Ｉ）の化合物の保護誘導体は、当業者に公知の方法によって作製することができる。保護基の作製及びその除去に適用可能な技術の詳細な説明は、T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999に見出すことができる。
本明細書で使用するとき、これらプロセス、スキーム、及び実施例で用いられる記号及び慣習は、同時期の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Society又はthe Journal of Biological Chemistryで用いられているものと一致している。特に断りのない限りＬ型であると仮定されるアミノ酸残基を示すために、標準的な一文字表記又は三文字表記が一般的に用いられる。特に断りのない限り、全ての出発物質は、商業的供給元から入手し、そして、更に精製することなく用いた。例えば、実施例及び明細書全体を通して以下の略記を用いてよい：ｇ（グラム）；mg（ミリグラム）；Ｌ（リットル）；mL（ミリリットル）；μL（マイクロリットル）；psi（ポンド／平方インチ）；M（モーラー）；mM（ミリモーラー）；i.v.（静脈内）；Hz（ヘルツ）；MHz（メガヘルツ）；mol（モル）；mmol（ミリモル）；ＲＴ（室温）；min（分）；ｈ（時間）；ｍｐ（融点）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；Ｒｔ（保持時間）；ＲＰ（逆相）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＣＥ（ジクロロエタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア）；ＣＤＩ（１，１−カルボニルジイミダゾール）；ＩＢＣＦ（クロロギ酸イソブチル）；ＨＯＡｃ（酢酸）；ＨＯＳｕ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）；ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；ＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）；ＢＯＣ（tert−ブチルオキシカルボニル）；ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）；Ａｃ（アセチル）；atm（気圧）；ＴＭＳＥ（２−（トリメチルシリル）エチル）；ＴＭＳ（トリメチルシリル）；ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）；ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；Ｍｅ（メチル）；ＯＭｅ（メトキシ）；Ｅｔ（エチル）；ｔＢｕ（tert−ブチル）；ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；ＢＯＰ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド）；ＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド）；ｍ−ＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）。
エーテル又はＥｔ２Ｏは、ジエチルエーテルを指し；ブラインは、ＮａＣｌの飽和水溶液を指す。特に指定しない限り、全ての温度は℃（摂氏温度）で表す。全ての反応は、特に断りのない限り、ＲＴで不活性雰囲気下にて実施した。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Varian Mercury Plus 400で記録した。化学シフトは、百万分率（ppm）で表す。結合定数は、ヘルツ（Hz）の単位である。分裂パターンは、見かけの多重度を記載するものであり、そして、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、及びｂｒ（ブロード）と表記する。
低解像度質量スペクトル（ＭＳ）及び化合物の純度データは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源、ＵＶ検出器（２２０及び２５４nm）、及び蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を備えるShimadzu LC/MSシングル四重極システムで取得した。薄層クロマトグラフィーは、０．２５mm Superchemgroupシリカゲルプレート（60F-254）で実施し、ＵＶ光、５％ エタノール性リンモリブデン酸、ニンヒドリン、又はｐ−アニスアルデヒド溶液で可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（２００〜３００メッシュ、Branch of Qingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd）で実施した。
合成スキーム
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、様々な反応スキームに従って合成することができる。いくつかの例示的なスキームを以下及び実施例に提供する。本開示を考慮して、当業者であれば他の反応スキームを容易に考案することができる。
以後記載する反応では、反応性官能基が最終産物中に望まれる場合、反応における該官能基の不要な関与を避けるために、反応性官能基、例えば、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、チオ、又はカルボキシルの基を保護する必要がある場合があり得る。従来の保護基を標準的な慣行に従って用いることができ、例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991を参照。
本開示の化合物を調製するための合成方法を以下のスキーム及び実施例に示す。出発物質は、市販されているか、又は当業者に公知の手順に従って若しくは本明細書に示す通り作製してもよい。
以下のスキームに示す中間体は、文献において公知であるか、又は当業者によく知られている様々な方法によって調製することができる。
例示として、本開示の式Ｉの化合物の合成アプローチのうちの１つをスキームに１に概説する。スキームに示す通り、式Ｉの化合物は中間体II〜VIに分解することができ、該中間体は、文献において公知であるか、又は当業者によく知られている様々な方法によって調製することができる。鈴木反応又は文献において公知である他のカップリング条件等の遷移金属触媒カップリング条件を用いて式Ｖの二環式ヘテロアリール中間体を式VIのピリジン中間体とカップリングさせて、式IVの中間体を与える。式IVの中間体の式IIIの中間体への変換は、文献において公知である方法を用いて容易に達成することができる。式IIIの中間体と式IIの中間体とのカップリングは、求核置換反応を通して式Ｉの化合物を与える。
Figure 0006898330
式Ｉの化合物の調製の例示として、式Iaの化合物の１つの合成経路をスキーム２に示す。市販されているか又は文献において公知である２−ヒドロキシルピリジンIa-Aから出発して、Ｎ−アルキル化又は文献において公知の多段階変換を通じてピリドンIa-Bを容易に調製することができる。ＥｔＯＨ等のプロトン性溶媒中でピリドンIa-BをＮａＯＥｔ等の塩基で処理して、二環式ヘテロアリールIa-Cを与える。標準的なハロゲン化法を用いてIa-C中のヒドロキシル基をＣｌ又はＢｒ等の脱離基に変換して、式Ia-Dの中間体を導く。スキーム２に示すもの等の典型的な鈴木カップリング条件下で実施することができるハロゲン化物Ia-Dとボロン酸Ａとの間のクロスカップリングによって、三環式中間体Ia-Eを与える。中間体Ia-Eのメトキシ基をチオ基に逐次変換し、続いて、得られたチオ基をブロモ酸Ｂでアルキル化して、式Iaの化合物を導く。
Figure 0006898330
式Ｉの化合物の調製の更なる例示として、Ibの化合物の１つの合成経路をスキーム３に示す。ＮａＨ等の塩基の存在下、ＤＭＦ等の極性溶媒中で２−アシルピロールIb-Aを２−ブロモアセトニトリルでアルキル化して、中間体Ib-Bを導く。ケトンIb-Bと式Ｃによって表されるオルトエステル又はオルトエステル合成等価物とのルイス酸触媒縮合は、式Ib-Cの環化前駆体を与える。ＴＨＦ等の極性溶媒中ＬｉＨＭＤＳ等の塩基の存在下で行われ得るIb-Cの分子内環化から、式Ib-Dの二環式ヘテロアリール化合物を調製することができる。Ib-D中のヒドロキシル基をＯＴｆ基に変換することによって、式Ib-Eの化合物が得られる。典型的な鈴木カップリング条件下で中間体Ib-Eをボロン酸Ｂとカップリングさせて、式Ib-Fの化合物を与える。中間体Ib-Fの塩化物をチオ基に変換し、該チオ基をブロモエステルＢでアルキル化し、そして、該エステルを酸基に加水分解するシーケンスを通して式Ibの化合物を得ることができる。
Figure 0006898330
場合によっては、反応を促進するため又は不要の反応生成物を避けるために前述の反応スキームを実施する順序を変更してもよい。本発明をより深く理解できるように以下の実施例を提供する。これら実施例は、単なる例示であり、そして、いかようにも本発明を限定すると解釈すべきではない。
中間体の調製
中間体Ａ
２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（Ａ）
Figure 0006898330
Synthesis, 1991, 894に記載の方法に従って２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（Ａ）を調製した。MS-ESI (m/z): 135 [M + 1]+.
中間体Ｂ
（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）ボロン酸（Ｂ）
Figure 0006898330
３−ブロモ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）オキシ）ピリジン（B-1）
ＤＭＦ（６０mL）中３−ブロモ−４−クロロピリジン（５．００ｇ、２６．００mmol）の溶液に（２，４−ジメトキシフェニル）メタノール（４．８０ｇ、２８．６０mmol）を添加し、続いて、ＮａＨ（１．２０ｇ、３０．０mmol）を４回に分けて添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、８０℃で１時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、水で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中２０〜５０％ ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、３−ブロモ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）オキシ）ピリジン（Ｂ−１）を与えた。
（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）ボロン酸（Ｂ）
−２０℃のＴＨＦ（２０mL）中３−ブロモ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）オキシ）ピリジン（B-1）（１．６２ｇ、５．００mmol）の溶液にｉ−ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２．０M、３．７５mL、７．５０mmol）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、再度−２０℃に冷却した。（ｉ−ＰｒＯ）３Ｂ（３．５７ｇ、１９．０mmol）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。該混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５mL）で希釈し、そして、ＴＨＦで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。残留固体を１：２ ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（４０mL）で処理し、該固体を濾過によって除去した。濾液を蒸発させて、（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）ボロン酸（Ｂ）を与えた。MS-ESI (m/z): 140 [M + 1-DMB]+．
中間体Ｃ
１−ブロモシクロブタン−１−カルボン酸（Ｃ）
Figure 0006898330
国際公開第２０１２／７３１３８号に記載の方法に従って１−ブロモシクロブタンカルボン酸（Ｃ）を調製した。
中間体Ｄ
メチル１−ブロモシクロブタン−１−カルボキシラート（Ｄ）
Figure 0006898330
ＭｅＯＨ（１２０mL）中１−ブロモシクロブタンカルボン酸（Ｃ）（１７．４０ｇ、９７．７５mmol）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（２mL）を室温で滴下した。添加後、混合物を６５℃に２時間かけて加温した。反応物を室温に冷却し、そして、Ｈ２Ｏ（２５０mL）を添加し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１:１）（２×１５０mL）で抽出し、有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（２００mL）、ブライン（２５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、濃縮して、メチル１−ブロモシクロブタン−１−カルボキシラート（Ｄ）の粗生成物を与え、これを次の工程で直接用いた。
実施例１
１−（（３−（８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸（１）
Figure 0006898330
１−アリル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（1b）
室温のＤＭＦ（９０mL）中２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（Ａ）（４．０２ｇ、３０．０mmol）の溶液に、ＮａＨ（６０％、１．４４ｇ、３６．０mmol）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、そして、臭化アリル（３．９９ｇ、３３．０mmol）を滴下した。該混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水（３００mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、ヘキサン中２０〜５０％ ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、１−アリル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（1b）を与えた。MS-ESI (m/z): 175 [M + 1]+．
２−メチル−６−オキソ−１−（２−オキソエチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（1c）
室温の３：１ ジオキサン−水（１００mL）中１−アリル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（1b）（１．７４ｇ、１０．０mmol）の溶液に、２，６−ルチジン（２．１４ｇ、２０．０mmol）、ＯｓＯ４（水中４％、１．２３mL、０．２０mmol）、及びＮａＩＯ４（８．５６ｇ、４０．０mmol）を添加した。混合物を室温で２３時間撹拌した。シリカゲル及びＮａ２ＳＯ４を通して濾過することによって固体を除去し、そして、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中３０〜９０％ ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、２−メチル−６−オキソ−１−（２−オキソエチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（1c）を与えた。MS-ESI (m/z): 177 [M + 1]+.
５−ヒドロキシインドリジン−８−カルボニトリル（1d）
室温の無水エタノール（１０mL）中２−メチル−６−オキソ−１−（２−オキソエチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（1c）（６２０mg、３．５２mmol）の溶液に、エタノール中ＥｔＯＮａの溶液（１．０M、５．０mL）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を３N ＨＣｌでｐＨ＝５〜６に酸性化した。溶媒を蒸発させ、そして、ＤＣＭ中３０〜５０％ ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、５−ヒドロキシインドリジン−８−カルボニトリル（1d）を与えた。MS-ESI (m/z): 159 [M + 1]+.
５−クロロインドリジン−８−カルボニトリル（1e）
室温のＰＯＣｌ３（５mL）中５−ヒドロキシインドリジン−８−カルボニトリル（1d）（２３０mg、１．４６mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（３５２mg、２．９１mmol）及び水（７９mg、４．４mmol）を添加した。混合物を１００℃で２時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、そして、氷水（３０mL）にゆっくり添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中５〜８％ ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、５−クロロインドリジン−８−カルボニトリル（1e）を与えた。MS-ESI (m/z): 177/179 〜 3:1 [M + 1]+.
５−（４−（（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）インドリジン−８−カルボニトリル（1f）
室温のジオキサン−Ｈ２Ｏ（２０：１、５mL）中５−クロロインドリジン−８−カルボニトリル（1e）（２１５mg、１．２３mmol）の溶液に、（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）ボロン酸（中間体Ｂ）（７１１mg、２．４６mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４２mg、０．１２３mmol）、及びＫ２ＣＯ３（４２４mg、３．０７mmol）を添加した。混合物をＮ２下１００℃で２２時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、そして、水（３０mL）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中２０〜７０％ ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、５−（４−（（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）インドリジン−８−カルボニトリル（1f）を与えた。MS-ESI (m/z): 386 [M + 1]+．
５−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）インドリジン−８−カルボニトリル（1g）
室温のＤＣＭ（５mL）中５−（４−（（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）インドリジン−８−カルボニトリル（1f）（１５０mg、０．３９mmol）の溶液に、ＴＦＡ（２mL）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして、ＤＣＭ中５〜８％ ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、５−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）インドリジン−８−カルボニトリル（1g）を与えた。MS-ESI (m/z): 236 [M + 1]+．
５−（４−クロロピリジン−３−イル）インドリジン−８−カルボニトリル（1h）
室温のＰＯＣｌ３（２mL）中５−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）インドリジン−８−カルボニトリル（1g）（８０mg、０．３４mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（８２mg、０．６８mmol）及び水（１８mg、１．０mmol）を添加した。混合物を１００℃で２時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、そして、氷水（３０mL）にゆっくり添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中２０〜５０％ ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、５−（４−クロロピリジン−３−イル）インドリジン−８−カルボニトリル（1h）を与えた。MS-ESI (m/z): 254/256 〜 3:1 [M + 1]+.
１−（（３−（８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸（１）
ＤＭＦ（０．２mL）中５−（４−クロロピリジン−３−イル）インドリジン−８−カルボニトリル（1h）（１１．０mg、０．０４３mmol）の溶液に、Ｎａ２Ｓ．２．９Ｈ２Ｏ（１１．３mg、０．０８６mmol）を添加した。混合物を９０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、中間体Ｃ（３３mg、０．２１mmol）を上記反応物に添加した。混合物を６０℃で３０分間加熱した。該混合物を室温に冷却し、そして、水（３mL）で希釈し、１N ＨＣｌでｐＨ＝３〜４に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、ＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、１−（（３−（８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸（１）を与えた。MS-ESI (m/z): 350 [M + 1]+．
実施例２
２−（（３−（８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸（２）
Figure 0006898330
エチル２−（（３−（８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパノアート（2a）
ＤＭＦ（０．２mL）中５−（４−クロロピリジン−３−イル）インドリジン−８−カルボニトリル（1h）（１２．２mg、０．０４８mmol）の溶液に、Ｎａ２Ｓ．２．９Ｈ２Ｏ（１６．４mg、０．１２６mmol）を添加した。混合物を１００℃で２５分間加熱した。室温に冷却した後、エチル２−ブロモ−２−メチルプロパノアート（５１mg、０．２６mmol）を上記反応物に添加した。混合物を６０℃で３０分間加熱した。該混合物を室温に冷却し、そして、水（３mL）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中３５％ ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、エチル２−（（３−（８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパノアート（2a）を与えた。MS-ESI (m/z): 366 [M + 1]+．
２−（（３−（８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸（２）
ＭｅＯＨ（０．３mL）中エチル２−（（３−（８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパノアート（2a）（６．５mg、０．０１８mmol）の溶液に、水中２．５N ＮａＯＨ（０．３mL）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。３N ＨＣｌを添加してｐＨ＝３〜４にした。溶媒を蒸発させ、そして、ＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、２−（（３−（８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸（２）を与えた。MS-ESI (m/z): 338 [M + 1]+．
実施例３
２−（（３−（３−クロロ−８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸（３）
Figure 0006898330
エチル２−（（３−（３−クロロ−８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパノアート（3a）及びエチル２−（（３−（１−クロロ−８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパノアート（4a）
５：１ ＣＨ３ＣＮ−ＭｅＯＨ（０．３mL）中エチル２−（（３−（８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパノアート（2a）（５．２mg、０．０１４mmol）の溶液に、ＮＣＳ（３．８mg、０．０２８mmol）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。該混合物を５％ ＮａＨＳＯ３（５mL）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中２０〜４０％ ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、エチル２−（（３−（３−クロロ−８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパノアート（3a）及びエチル２−（（３−（１−クロロ−８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパノアート（4a）を与えた。3a、MS-ESI (m/z): 400.4/402.4, 3:1, [M + 1]+．4a、MS-ESI (m/z): 400/402, 3:1, [M + 1]+．
２−（（３−（３−クロロ−８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸（３）
ＭｅＯＨ（０．２mL）中エチル２−（（３−（３−クロロ−８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパノアート（3a）（３．５mg、０．００８８mmol）の溶液に、水中２．５N ＮａＯＨ（０．１mL）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。３N ＨＣｌを添加してｐＨ＝３〜４にした。溶媒を蒸発させ、そして、ＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、２−（（３−（３−クロロ−８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸（３）を与えた。MS-ESI (m/z): 372/374, 3:1, [M + 1]+.
実施例４
２−（（３−（１−クロロ−８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸（４）
Figure 0006898330
ＭｅＯＨ（０．１mL）中エチル２−（（３−（１−クロロ−８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパノアート（4a）（１．５mg、０．００３８mmol）の溶液に、水中２．５N ＮａＯＨ（０．１mL）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、３N ＨＣｌを用いて混合物をｐＨ＝３〜４に調整した。溶媒を蒸発させ、そして、ＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、２−（（３−（１−クロロ−８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸（４）を与えた。MS-ESI (m/z): 372/374, 3:1, [M + 1]+.
実施例５
１−（（３−（８−シアノ−２−メチルインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸（５）
Figure 0006898330
２−メチル−６−オキソ−１−（２−オキソプロピル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（5a）
室温のＤＭＦ（２５mL）中２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（Ａ）（１．１００ｇ、８．２１mmol）及びＫＩ（１．３６ｇ、８．２１mmol）の混合物に、ＮａＨ（６０％、３９４mg、９．８５mmol）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、１−クロロプロパン−２−オン（１．５２ｇ、１６．４mmol）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（１５０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、ＤＣＭ中２０〜５０％ ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、２−メチル−６−オキソ−１−（２−オキソプロピル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（5a）を与えた。MS-ESI (m/z): 191 [M + 1]+．
５−ヒドロキシ−２−メチルインドリジン−８−カルボニトリル（5b）
室温の無水エタノール（３．５mL）中２−メチル−６−オキソ−１−（２−オキソプロピル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（5a）（３２５mg、１．７１mmol）の溶液に、エタノール中ＥｔＯＮａの溶液（１．０M、３．５mL）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を３N ＨＣｌでｐＨ＝４〜５に酸性化した。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中５０〜７０％ ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、薄黄色の固体として5bの生成物（１９２mg、６５％）を与えた。MS-ESI (m/z): 173 [M + 1]+．
５−クロロ−２−メチルインドリジン−８−カルボニトリル（5c）
室温のＰＯＣｌ３（３．５mL）中５−ヒドロキシ−２−メチルインドリジン−８−カルボニトリル（5b）（１９２mg、１．１２mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２７０mg、２．２３mmol）及び水（１８mg、１．０mmol）を添加した。混合物を１００℃で３時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、そして、氷水（３０mL）にゆっくり添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中５〜８％ ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、５−クロロ−２−メチルインドリジン−８−カルボニトリル（5c）を与えた。MS-ESI (m/z): 191/193 〜 3:1 [M + 1]+.
５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルインドリジン−８−カルボニトリル（5d）
室温のジオキサン（１．５mL）中５−クロロ−２−メチルインドリジン−８−カルボニトリル（5c）（１１１mg、０．５８３mmol）の溶液に、（４−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（１２０mg、０．６９９mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１．４mg、０．０２３３mmol）、ＰＣｙ３（１３．０mg、０．０４６６mmol）、及びＫ３ＰＯ４（１．２７M、０．７８mL、０．９９mmol）を添加した。混合物をＮ２下１００℃で６時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、そして、水（１０mL）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、ＤＣＭ中２〜５％ ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルインドリジン−８−カルボニトリル（5d）を与えた。MS-ESI (m/z): 264 [M + 1]+．
５−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−２−メチルインドリジン−８−カルボニトリル（5e）
ＮＭＰ（１．５mL）中５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルインドリジン−８−カルボニトリル（5d）（１３０mg、０．４９４mmol）の溶液に、Ｎａ２Ｓ（１９３mg、２．４７mmol）を添加した。混合物を１４５℃で４時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、水で希釈し、３N ＨＣｌでｐＨ＝４〜５に酸性化し、そして、ＥｔＯＡｃ及びＤＣＭで抽出した。溶媒を蒸発させ、そして、ＤＣＭ中２〜１０％ ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、５−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−２−メチルインドリジン−８−カルボニトリル（5e）を与えた。MS-ESI (m/z): 250 [M + 1]+．
５−（４−クロロピリジン−３−イル）−２−メチルインドリジン−８−カルボニトリル（5f）
室温のＰＯＣｌ３（２mL）中５−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−２−メチルインドリジン−８−カルボニトリル（5e）（９２mg、０．３７mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（８９mg、０．７４mmol）及び水（３０mg、１．７mmol）を添加した。混合物を１００℃で１．５時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、そして、氷冷ＮａＨＣＯ３水溶液（３０mL）にゆっくり添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中４０％ ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、５−（４−クロロピリジン−３−イル）−２−メチルインドリジン−８−カルボニトリル（5f）を与えた。MS-ESI (m/z): 268/270 〜 3:1 [M + 1]+．
１−（（３−（８−シアノ−２−メチルインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸（５）
ＤＭＦ（０．２mL）中５−（４−クロロピリジン−３−イル）−２−メチルインドリジン−８−カルボニトリル（5f）（１６．３mg、０．０６１mmol）の溶液に、Ｎａ２Ｓ．２．９Ｈ２Ｏ（１５．８mg、０．１２２mmol）を添加した。混合物を９５℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、１−ブロモシクロブタンカルボン酸（中間体Ｃ）（４０mg、０．２２mmol）を上記反応物に添加した。混合物を７０℃で２時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、そして、水（３mL）で希釈し、１N ＨＣｌでｐＨ＝３〜４に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、ＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、１−（（３−（８−シアノ−２−メチルインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸（５）を与えた。MS-ESI (m/z): 364 [M + 1]+．
実施例６
２−（（３−（８−シアノ−２−メチルインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸（６）
Figure 0006898330
エチル２−（（３−（８−シアノ−２−メチルインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパノアート（6a）
ＤＭＦ（０．２mL）中５−（４−クロロピリジン−３−イル）−２−メチルインドリジン−８−カルボニトリル（5f）（１４．６mg、０．０５５mmol）の溶液に、Ｎａ２Ｓ．２．９Ｈ２Ｏ（１７．７mg、０．１３６mmol）を添加した。混合物を１００℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、エチル２−ブロモ−２−メチルプロパノアート（５３mg、０．２７mmol）を上記反応物に添加した。混合物を６０℃で３０分間加熱した。該混合物を室温に冷却し、そして、水（３mL）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中３０％ ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、エチル２−（（３−（８−シアノ−２−メチルインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパノアート（6a）を与えた。MS-ESI (m/z): 380 [M + 1]+．
２−（（３−（８−シアノ−２−メチルインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸（６）
ＭｅＯＨ（０．６mL）中エチル２−（（３−（８−シアノ−２−メチルインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパノアート（6a）（１６．５mg、０．０４４mmol）の溶液に、水中２．５N ＮａＯＨ（０．３mL）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。３N ＨＣｌを添加してｐＨ＝３〜４にした。溶媒を蒸発させ、そして、ＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、２−（（３−（８−シアノ−２−メチルインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸（６）を与えた。MS-ESI (m/z): 352 [M + 1]+．
実施例７
１−（（３−（８−シアノ−２−（トリフルオロメチル）インドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸（７）
Figure 0006898330
２−（５−シアノ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸（7a）
ＤＭＦ（２５mL）中２−メチル−６−オキソ−１−（２−オキソエチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（1c）（９１０mg、５．１７mmol）の溶液に、オキソン（３．０８ｇ、５．００mmol）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。更にオキソン １．７０ｇ（２．７６mmol）を添加した。該混合物を室温で更に４時間撹拌した。該混合物を水（１２５mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ及び２０：１ ＤＣＭ−ＭｅＯＨで抽出した。溶媒を蒸発させ、そして、ＤＣＭ中１０〜３０％ ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、２−（５−シアノ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸（7a）を与えた。MS-ESI (m/z): 193 [M + 1]+．
２−メチル−６−オキソ−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−オキソプロピル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（7b）
トルエン（２０mL）中２−（５−シアノ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸（7a）（８７０mg、４．５３mmol）の溶液に、ピリジン（２．２mL）及びＴＦＡＡ（２．１mL）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、９０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、該混合物をブライン（１５０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を０．５N ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中３０〜８０％ ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、２−メチル−６−オキソ−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−オキソプロピル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（7b）を与えた。
５−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）インドリジン−８−カルボニトリル（7c）
室温の無水エタノール（２０mL）中２−メチル−６−オキソ−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−オキソプロピル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（７ｂ）（９２５mg、３．７９mmol）の溶液に、エタノール中ＥｔＯＮａの溶液（１．０M、５．７mL）を添加した。混合物を８０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、溶液を３N ＨＣｌでｐＨ＝３〜４に酸性化した。溶媒を蒸発させ、そして、ＤＣＭ中５０％ ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、５−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）インドリジン−８−カルボニトリル（7c）を与えた。MS-ESI (m/z): 225 [M - 1]−．
５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）インドリジン−８−カルボニトリル（7d）
室温のＰＯＣｌ３（５mL）中５−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）インドリジン−８−カルボニトリル（7c）（３７５mg、１．６６mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（４０１mg、３．３２mmol）及び水（８６mg、４．７８mmol）を添加した。混合物を１００℃で４時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、そして、氷冷ＮａＨＣＯ３水溶液（１００mL）にゆっくり添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中５％ ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）インドリジン−８−カルボニトリル（7d）を与え、これはMSシグナルを示さなかった。
５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）インドリジン−８−カルボニトリル（7e）
室温のジオキサン（２．５mL）中５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）インドリジン−８−カルボニトリル（7d）（１５４mg、０．６３０mmol）の溶液に、（４−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（１２９mg、０．７５６mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３．０mg、０．０２５mmol）、ＰＣｙ３（１４．０mg、０．０５０４mmol）、及びＫ３ＰＯ４（１．２７M、０．８４mL、１．０７mmol）を添加した。混合物をＮ２下１００℃で３時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、そして、水（１０mL）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中５０〜７０％ ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）インドリジン−８−カルボニトリル（7e）を与えた。MS-ESI (m/z): 318 [M + 1]+．
５−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）インドリジン−８−カルボニトリル（7f）
ＮＭＰ（２．５mL）中５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）インドリジン−８−カルボニトリル（7e）（１４８mg、０．４６７mmol）の溶液に、Ｎａ２Ｓ（１４６mg、１．８７mmol）を添加した。混合物を１４５℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、そして、３N ＨＣｌでｐＨ＝５〜６に酸性化し、１０：１ ＤＣＭ−ＭｅＯＨで抽出した。溶媒を蒸発させ、そして、ＤＣＭ中５〜１０％ ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、５−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）インドリジン−８−カルボニトリル（7f）を与えた。MS-ESI (m/z): 304 [M + 1]+．
５−（４−クロロピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）インドリジン−８−カルボニトリル（7g）
室温のＰＯＣｌ３（１．５mL）中５−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）インドリジン−８−カルボニトリル（7f）（１３０mg、０．４２９mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１０４mg、０．８６mmol）及び水（２３．５mg、１．３１mmol）を添加した。混合物を１００℃で２時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、そして、氷冷ＮａＨＣＯ３水溶液（１０mL）にゆっくり添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中３０〜５０％ ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、５−（４−クロロピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）−インドリジン−８−カルボニトリル（7g）を与えた。MS-ESI (m/z): 322/324 〜 3:1, [M + 1]+.
メチル１−（（３−（８−シアノ−２−（トリフルオロメチル）インドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−シクロブタン−１−カルボキシラート（7h）
ＤＭＦ（１mL）中５−（４−クロロピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）インドリジン−８−カルボニトリル（7g）（７７．８mg、０．２４４mmol）の溶液に、Ｎａ２Ｓ（３８．１mg、０．４８８mmol）を添加した。混合物を９０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、メチル１−ブロモシクロブタン−１−カルボキシラート（中間体Ｄ）（１４１mg、０．７３２mmol）を上記反応物に添加した。混合物を６０℃で２時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、水（３mL）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中３０〜５０％ ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、メチル１−（（３−（８−シアノ−２−（トリフルオロメチル）インドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボキシラート（7h）を与えた。MS-ESI (m/z): 432 [M + 1]+．
１−（（３−（８−シアノ−２−（トリフルオロメチル）インドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−シクロブタン−１−カルボン酸（７）
ＭｅＯＨ（１mL）中メチル１−（（３−（８−シアノ−２−（トリフルオロメチル）インドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボキシラート（7h）（３２．６mg、０．０７５６mmol）の溶液に、水中２．５N ＮａＯＨ（１mL）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。３N ＨＣｌを添加してｐＨ＝３〜４にした。溶媒を蒸発させ、そして、ＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、１−（（３−（８−シアノ−２−（トリフルオロメチル）インドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−シクロブタン−１−カルボン酸（７）を与えた。MS-ESI (m/z): 418 [M + 1]+．
実施例８
１−（（３−（５−シアノインドリジン−８−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸（８）
Figure 0006898330
２−（２−アセチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトニトリル（8a）
０℃のＤＭＦ（５０mL）中１−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エタン−１−オン（５．４５ｇ、５０．０mmol）の溶液に、ＮａＨ（６０％、２．２０ｇ、５５．０mmol）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、２−ブロモアセトニトリル（１２．００ｇ、１００．０mmol）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した。該混合物を水（４００mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を蒸発させ、そして、残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから結晶化させて、純粋な２−（２−アセチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトニトリル（8a）を与えた。ヘキサン中１０〜３０％ ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって母液を精製して、更に２−（２−アセチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトニトリル（8a）を与えた。MS-ESI (m/z): 149 [M + 1]+．
（Ｅ）−２−（２−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトニトリル（8b）
トルエン（２５mL）中２−（２−アセチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトニトリル（8a）（３．７７ｇ、２５．５mmol）の溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（４．５５g、３８．２mmol）、続いて、ＢＦ３．ＯＥｔ２（０．３mL）を添加した。混合物を１１０℃で２５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中３０〜６０％ ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、（Ｅ）−２−（２−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトニトリル（8b）を与えた。MS-ESI (m/z): 204 [M + 1]+．
８−ヒドロキシインドリジン−５−カルボニトリル（8c）
０℃のＴＨＦ（９０mL）中（Ｅ）−２−（２−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−アセトニトリル（8b）（２．７３ｇ、１３．５mmol）の溶液に、ＴＨＦ中ＬｉＨＭＤＳの溶液（１．０M、２４．２mL）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物を水で希釈し、３N ＨＣｌでｐＨ＝４〜５に酸性化し、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中２０〜３０％ ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、８−ヒドロキシインドリジン−５−カルボニトリル（8c）を与えた。MS-ESI (m/z): 157 [M - 1]-.
５−シアノインドリジン−８−イルトリフルオロメタンスルホナート（8d）
０℃のＤＣＭ（１０mL）中８−ヒドロキシインドリジン−５−カルボニトリル（8c）（３０７mg、１．９４mmol）の溶液に、Ｔｆ２Ｏ（６５８mg、２．３３mmol）、続いてＴＥＡ（２３５mg、２．３３mmol）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。該混合物を水で希釈し、そして、ＤＣＭで抽出した。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中３〜５％ ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、５−シアノインドリジン−８−イルトリフルオロメタンスルホナート（8d）を与えた。MS-ESI (m/z): 291 [M + 1]+．
８−（４−クロロピリジン−３−イル）インドリジン−５−カルボニトリル（8e）
室温のジオキサン（５mL）中５−シアノインドリジン−８−イルトリフルオロメタンスルホナート（8d）（３０９mg、１．０７mmol）の溶液に、４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３２３mg、１．１７mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４８．８mg、０．０５３mmol）、ＰＣｙ３（２９．８mg、０．１０７mmol）、及びＫ３ＰＯ４（１．２７M、１．２６mL、１．６０mmol）を添加した。混合物をＮ２下１００℃で４時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、そして、水（２０mL）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中５〜２０％ ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、８−（４−クロロピリジン−３−イル）インドリジン−５−カルボニトリル（8e）を与えた。MS-ESI (m/z): 254/256 〜 3:1, [M + 1]+.
８−（４−（（４−メトキシベンジル）チオ）ピリジン−３−イル）インドリジン−５−カルボニトリル（8f）
０℃のＤＭＦ（１．５mL）中８−（４−クロロピリジン−３−イル）インドリジン−５−カルボニトリル（8e）（６６．３mg、０．２６２mmol）の溶液に、（４−メトキシフェニル）メタンチオール（６０．４mg、０．３９２mmol）、続いて、ＮａＨ（６０％、１８．９mg、０．４７２mmol）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。該混合物を水（１０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中３０〜５０％ ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、８−（４−（（４−メトキシベンジル）チオ）ピリジン−３−イル）インドリジン−５−カルボニトリル（8f）を与えた。MS-ESI (m/z): 372, [M + 1]+．
８−（４−メルカプトピリジン−３−イル）インドリジン−５−カルボニトリル（8g）
８−（４−（（４−メトキシベンジル）チオ）ピリジン−３−イル）インドリジン−５−カルボニトリル（8f）（３１．３mg、０．０８４mmol）及びＭｅＳＯ３Ｈ（１mL）の混合物を８０℃で１．５時間加熱した。室温に冷却した後、溶液をＮａＨＣＯ３でｐＨ＝６に希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を蒸発させ、そして、ＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、８−（４−メルカプトピリジン−３−イル）インドリジン−５−カルボニトリル（8g）を与えた。MS-ESI (m/z): 252 [M + 1]+．
メチル１−（（３−（５−シアノインドリジン−８−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボキシラート（8h）
０℃のＤＭＦ（１mL）中８−（４−メルカプトピリジン−３−イル）インドリジン−５−カルボニトリル（８g）（２４．１mg、０．０９６mmol）の溶液に、メチル１−ブロモシクロブタン−１−カルボキシラート（４９．２mg、０．２５５mmol）、続いて、ＮａＨ（６０％、６．０mg、０．１５mmol）を添加した。混合物を６０℃で１時間加熱した。該混合物を水（５mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中３０〜５０％ ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、メチル１−（（３−（５−シアノインドリジン−８−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボキシラート（8h）を与えた。MS-ESI (m/z): 364, [M + 1]+．
１−（（３−（５−シアノインドリジン−８−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸（８）
ＭｅＯＨ（１mL）中メチル１−（（３−（５−シアノインドリジン−８−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボキシラート（8h）（２１．７mg、０．０５９８mmol）の溶液に、水中２．５N ＮａＯＨ（１mL）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。３N ＨＣｌを用いて該混合物をｐＨ＝３〜４に調整した。溶媒を蒸発させ、そして、ＤＣＭ中５〜１０％ ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、１−（（３−（５−シアノインドリジン−８−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸（８）を与えた。MS-ESI (m/z): 350 [M + 1]+．
実施例８について記載したのと本質的に同じ手順に従って、市販されているか又は文献において公知である適切な出発物質から表１に列挙する実施例９〜１２を調製した。
Figure 0006898330
実施例１３
１−（（３−（２−クロロ−８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸（１３）
Figure 0006898330
エチル２−（５−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセタート（13a）
０℃の乾燥ＴＨＦ（２００mL）中５−ブロモ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１８．８０ｇ、１００mmol）の懸濁液に、ＮａＨ（６０％、４．８０ｇ、１２０mmol）を添加した。この温度で１０分間撹拌した後、エチル２−ブロモアセタート（２０．０４ｇ、１２０mmol）を滴下した。次いで、混合物を５０℃で６時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、水（４００mL）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（２×２００mL）で抽出した。抽出物をブライン（４００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、濃縮して、粗生成物を与えた。これをＥｔＯＡｃ−ヘキサンから結晶化させて、白色の針状物としてエチル２−（５−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセタート（13a）（１９．５４ｇ）を与えた。ヘキサン中５〜３０％ ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって母液を精製して、エチル２−（５−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセタート（13a）の更なる生成物を与えた。MS-ESI (m/z): 274/276 [1:1, M + 1]+.
エチル２−（５−シアノ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセタート（13b）
乾燥Ｎ−メチルピロリジノン（２８０mL）中エチル２−（５−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセタート（13a、１５．４４ｇ、５６．４mmol）の懸濁液に、ＣｕＣＮ（１５．１５ｇ、１６９mmol）を添加した。窒素を充填した後、混合物を３時間加熱還流させた。高真空下で蒸発させることによって、ＮＭＰの大部分を除去した。残渣を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４００mL）及び水（２００mL）で希釈した。セライトの層を通して濾過することによって固体を除去し、そして、ＥｔＯＡｃで洗浄した。層を分離させた。水層（aq．）をＥｔＯＡｃ（１００mL）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（２００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、濃縮して、粗生成物を与えた。これをＥｔＯＡｃ−ヘキサンから結晶化させて、エチル２−（５−シアノ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセタート（13b）を与えた。MS-ESI (m/z): 221 [M + 1]+．
２，５−ジクロロインドリジン−８−カルボニトリル（13c）
室温の無水エタノール（２５mL）中２−（５−シアノ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセタート（13b、１．６５６ｇ、７．５３mmol）の溶液に、エタノール中ＥｔＯＮａの溶液（１．０M、１１．３mL）を添加した。混合物を１時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、３N ＨＣｌでｐＨ＝５〜６に酸性化した。溶媒を蒸発させて、固体を与えた。この固体に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（９１１mg、７．５３mmol）、Ｈ２Ｏ（２００mg、１１．３mmol）、及びＰＯＣｌ３（２０mL）を添加した。混合物を１００℃で２時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、そして、氷水（３０mL）にゆっくり添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中５〜８％ ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルカラムによって残渣を精製して、２，５−ジクロロインドリジン−８−カルボニトリル（13c）を与えた。MS-ESI (m/z): 211/213 [3:2, M + 1]+.
２−クロロ−５−（４−クロロピリジン−３−イル）インドリジン−８−カルボニトリル（13d）
２，５−ジクロロインドリジン−８−カルボニトリル（13c、５００mg、２．３７mmol）、４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン塩酸塩（７００mg、２．５４mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５２mg、０．１６６mmol）、及びトリシクロへキシルホスフィン（９３mg、０．３３mmol）の混合物に、水（３．７３mL）及びジオキサン（１５mL）中Ｋ３ＰＯ４（１．２７M）を添加した。混合物をＮ２下９５℃で１３時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、そして、水（５０mL）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中５〜３０％ ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルカラムによって残渣を精製して、２−クロロ−５−（４−クロロピリジン−３−イル）インドリジン−８−カルボニトリル（13d）を与えた。MS-ESI (m/z): 288/290 [3:2, M + 1]+.
メチル１−（（３−（２−クロロ−８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボキシラート（13e）
ＤＭＦ（２．８mL）中２−クロロ−５−（４−クロロピリジン−３−イル）インドリジン−８−カルボニトリル（13d）（１７４mg、０．６０４mmol）の溶液に、Ｎａ２Ｓ（６１．３mg、０．７８５mmol）を添加した。混合物を９０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、メチル１−ブロモシクロブタン−１−カルボキシラート（中間体Ｄ）（２３３mg、１．２１mmol）を添加した。混合物を６５℃で２時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、そして、水（３０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中３０％ ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルカラムによって残渣を精製して、メチル１−（（３−（２−クロロ−８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボキシラート（13e）を与えた。MS-ESI (m/z): 398/400 [3:1, M + 1]+.
１−（（３−（２−クロロ−８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸（１３）
ＭｅＯＨ（１mL）中１−（（３−（２−クロロ−８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−シクロブタン−１−カルボキシラート（13e、４０．６mg）の溶液に、１N ＮａＯＨ（０．３mL）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物を水（５mL）で希釈し、ＤＣＭ（２mL）で洗浄した。水溶液を１N ＨＣｌでｐＨ＝２〜３に酸性化させ、ＤＣＭ（２×５mL）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、１−（（３−（２−クロロ−８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸（１３）を与えた。MS-ESI (m/z): 384/386 [3:1, M + 1]+.
実施例１３について記載したのと本質的に同じ手順に従って、適切な出発物質を用い、そして、必要に応じて必要な官能基操作を行うことによって、表２に列挙する実施例１４〜１９を調製した。
Figure 0006898330
実施例２０
１−（（３−（８−シアノ−３−フルオロインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸（２０）
Figure 0006898330
メチル１−（（３−（８−シアノ−３−フルオロインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボキシラート（20b）、メチル１−（（３−（８−シアノ−１−フルオロインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボキシラート（21a）、及びメチル１−（（３−（８−シアノ−１，３−ジフルオロインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボキシラート（22a）
０℃のアセトニトリル（１．３mL）中メチル１−（（３−（８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボキシラート（20a、４４．３mg、０．１２２mmol）の溶液に、Select−F（５１．８mg、０．１４６mmol）を添加した。この温度で１時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５mL）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で抽出した。抽出物をブライン（１０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、濃縮した。ヘキサン中３０〜６０％ ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルカラムによって残渣を分離して、メチル１−（（３−（８−シアノ−３−フルオロインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボキシラート（20b、MS-ESI (m/z): 382 [M + 1]+）、メチル１−（（３−（８−シアノ−１−フルオロインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボキシラート（21a、MS-ESI (m/z): 382 [M + 1]+）、及びメチル１−（（３−（８−シアノ−１，３−ジフルオロインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボキシラート（22a、MS-ESI (m/z): 400 [M + 1]+）を与えた。
１−（（３−（８−シアノ−３−フルオロインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸（２０）
ＭｅＯＨ（０．３mL）中メチル１−（（３−（８−シアノ−３−フルオロインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボキシラート（20b、１２．６mg）の溶液に、２．５N ＮａＯＨ（０．１mL）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物を水（３mL）で希釈し、ＤＣＭ（２mL）で洗浄した。水溶液を１N ＨＣｌでｐＨ＝２〜３に酸性化させ、ＤＣＭ（２×３mL）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、１−（（３−（８−シアノ−３−フルオロインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸（２０）を与えた。MS-ESI (m/z): 368 [M + 1]+．
実施例２１
１−（（３−（８−シアノ−１−フルオロインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸（２１）
Figure 0006898330
ＭｅＯＨ（０．３mL）中メチル１−（（３−（８−シアノ−１−フルオロインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−シクロブタン−１−カルボキシラート（21a、７．７mg）の溶液に、２．５N ＮａＯＨ（０．１mL）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物を水（３mL）で希釈し、ＤＣＭ（２mL）で洗浄した。水溶液を１N ＨＣｌでｐＨ＝２〜３に酸性化させ、ＤＣＭ（２×３mL）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、１−（（３−（８−シアノ−１−フルオロインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸（２１）を与えた。MS-ESI (m/z): 368 [M + 1]+．
実施例２２
１−（（３−（８−シアノ−１，３−ジフルオロインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸（２２）
Figure 0006898330
ＭｅＯＨ（０．２mL）中メチル１−（（３−（８−シアノ−１，３−ジフルオロインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボキシラート（22a、４．０mg）の溶液に、２．５N ＮａＯＨ（０．１mL）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物を水（３mL）で希釈し、ＤＣＭ（２mL）で洗浄した。水溶液を１N ＨＣｌでｐＨ＝２〜３に酸性化させ、ＤＣＭ（２×３mL）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、１−（（３−（８−シアノ−１，３−ジフルオロインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸（２２）を与えた。MS-ESI (m/z): 386 [M + 1]+．
実施例１〜７について記載したのと本質的に同じ手順に従って、適切な２−ブロモエステルを用い、そして、必要に応じて必要な官能基操作を行うことによって、表３に列挙する実施例２３〜３５を調製した。
Figure 0006898330
Figure 0006898330
URAT1インビトロ阻害活性
URAT1の阻害剤としての式（Ｉ）の化合物の効力を以下の通り決定した。
WuXi AppTecにおいて細胞株を生成した（HEK293-URAT-4：pcDNA3.1-URAT（ヒトSLC22A12 cDNAクローン、Abgent-DC07943）がトランスフェクトされたHEK293の安定な細胞株。HEK293-PCDNA-5：pcDNA3.1空ベクターがトランスフェクトされたHEK293のネガティブコントロール細胞。
URAT1インビトロ阻害活性−方法Ａ
２．０×１０５細胞／ウェルの密度で２４ウェルプレートに細胞を播種した。細胞を３７℃、５％ ＣＯ２で一晩インキュベートした。約２４時間培養した後、取り込み実験のために細胞を使用した。ウェルから培養培地を除去し、そして、０．４ml／ウェルのハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）中で１０分間細胞をインキュベートした。ＨＢＳＳを０．１８ml／ウェルの新鮮ＨＢＳＳに交換した。化合物をＤＭＳＯで５倍連続希釈し、次いで、ＨＢＳＳで２５倍希釈した。ＨＢＳＳ（１０μl）で希釈した化合物を、細胞プレートの関連するウェルに添加し、そして、プレートを３７℃、５％ ＣＯ２で１５分間インキュベートした。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は０．２％であった。放射活性標識尿酸塩（１４Ｃ−尿酸）を含有するＨＢＳＳ １０μlを各ウェルに添加した。アッセイ培地中の１４Ｃ−尿酸の最終濃度は、５０μMであった。１０分間後、アッセイ培地を直ちに除去した。予め冷却しておいたＨＢＳＳ ０．５mlで２回細胞を速やかに洗浄した。０．１M ＮａＯＨ（０．４ml）を添加して、少なくとも２０分間細胞を溶解させた。細胞溶解物をシンチレーションバイアルに回収し、そして、シンチラント(４ml）を添加し、そして、液体シンチレーションカウンタによって放射活性を計数した。以下の式を用いて阻害率（％）のデータを計算し、
Figure 0006898330
そして、Prism5ソフトウェアを用いて解析した。(CN 101679251)
ＣＰＤ：試験化合物を含有するウェルからのシグナル
ＨＣ（高コントロール）：HEK293-URAT-4細胞からのシグナルの平均
ＬＣ（低コントロール）：HEK293-PCDNA-5からのシグナルの平均
方法Ａに記載の生物学的手順に従って、上記の通り調製した選択化合物をアッセイした。結果を表４に与える。
Figure 0006898330
URAT1インビトロ阻害活性−方法Ｂ
HEK293-URAT1細胞株は、Japan Fuji Biomedical Research Instituteから供与された。pcDNA3.1空ベクターがトランスフェクトされたHEK293のネガティブコントロール細胞（MOCK細胞）。HEK293-URAT1細胞株及びMOCK細胞株を、１０％ ＦＢＳ、ペニシリン、及びストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭからなる完全成長培地中で培養した。
希釈標準溶液（working solution）の調製：各原液を２００×希釈標準溶液としてＤＭＳＯで様々な濃度（６、２０、６０、２００、及び６００μmol/L）に希釈し、次いで、これをＨＢＳＳ（Ｃｌ−フリー）バッファで２×化合物希釈標準溶液に希釈した。放射標識基質１４Ｃ−尿酸溶液をＨＢＳＳ（Ｃｌ−フリー）バッファで希釈して、２×希釈標準溶液を得、これを等体積の２×化合物希釈標準溶液と混合して、放射標識基質及び化合物希釈標準溶液の混合物を得た。
１．５×１０６細胞／ウェルの密度で２４ウェルプレートにHER293-URAT1細胞及びMOCK細胞を播種した。細胞を３７℃、５％ ＣＯ２で一晩インキュベートした。約２〜３日間培養した後、実験のために細胞を使用した。ウェルから培養培地を除去し、そして、細胞をＨＢＳＳ（Ｃｌ−フリー）で洗浄し、そして、３７℃のＨＢＳＳ（Ｃｌ−フリー）中で１０分間インキュベートした。ＨＢＳＳを、放射標識基質及び化合物希釈標準溶液の混合物 ５００μlに交換した。アッセイにおける１４Ｃ−尿酸の最終濃度は、５．０μmol/Lであった。３７℃、５％ ＣＯ２で２分間プレートをインキュベートし、そして、３回洗浄することによって予め冷却しておいたＨＢＳＳ（Ｃｌ−フリー）を添加することによって反応を停止させた。ＮａＯＨ（０．１mmol/L) ４００μlを添加して細胞を溶解させ、そして、細胞溶解物をシンチレーションバイアルに回収し、そして、シンチラント(Aquasol-2、PerkinElmer) ３mlを添加し、そして、完全に混合した後、Tri-Carb 2910TR液体シンチレーションカウンタによって放射活性を計数した。化合物、ポジティブコントロール、及びネガティブコントロールの各濃度を２つのウェルで反復した（ｎ＝２）。以下の式を用いて阻害率（％）のデータを計算し、
阻害＝［１００×（Ｕ−Ｕ０）／（Ｕｃ−Ｕ０）］％、そして、Prism5ソフトウェアを用いて解析した。
Ｕ０：MOCK細胞のシグナルの平均；
Ｕｃ：放射標識基質のシグナルの平均。試験した化合物のURAT1に対する半数阻害濃度をPrism5ソフトウェアを用いて解析した。
方法Ｂに記載の生物学的手順に従って、上記の通り調製した選択化合物をアッセイした。結果を表５に与える。
Figure 0006898330
ラットにおけるオキソン酸カリウム誘導性高尿酸血症に対する効果
体重２５０±２０ｇの健常雄ＳＤラットを用いた。実験では、正常コントロール群としての１０頭のラットに蒸留水を経口投与したことを除いて、他のラットには酵母抽出物（２０ｇ/kg、ｑｄ×５日）を経口投与した。最後の投与の１時間後、全てのラットに２５０mg/kg オキソン酸カリウムを腹腔内注入し、一方、正常コントロール群を等体積の０．５％ ＣＭＣ−Ｎａ（注入体積２ml/kg）で処理した。１時間後、ラットをイソフルランで麻酔し、そして、尿酸試験ストリップによって血清尿酸を決定した。全てのラットを尿酸によって分類した。モデルコントロール群及び実験群に、１０ml/kg・bwの用量の０．５％ ＣＭＣ−Ｎａ又は化合物を経口投与した。リンタングステン酸沈殿法を用いて、それぞれ、投与の０．５、１、２、３、４時間後における内眼角血中の血清尿酸を検出した。実質的に、血清尿酸レベルに対する化合物の効果を観察し、そして、各群のＡＵＣ及び尿酸増加領域の阻害を以下の通りの等式によって計算する。
Figure 0006898330
等式に示されているとき、ＡＵＣ０は、モデルコントロール群のＡＵＣを示し、ＡＵＣ１は、治療群のＡＵＣを示し、ＡＵＣ２は、正常コントロール群のＡＵＣを示した。
上記の通り調製した選択化合物をアッセイした。結果を表６に与える。結果は、本発明の化合物が、ラットにおけるオキソン酸カリウム誘導性高尿酸血症の血清尿酸レベルを低下させ得ることを示す。
Figure 0006898330

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 0006898330
    又はその薬学的に許容し得る塩
    （式中、
    Ａ−Ｂは、以下から選択される６−５員の縮合インドリジン環系であり：
    Figure 0006898330
    Ｌは、Ｓであり；
    各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ １−１０ アルキル、−ＣＮから選択され、アルキルは、非置換であるか又は独立してＲ Ｘ から選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；
    各Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ １−１０ アルキル、−ＣＮから選択され、アルキルは、非置換であるか又は独立してＲ Ｘ から選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；
    Ｒ３は、水素であり；
    各Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｃ １−１０ アルキルから選択されるか；
    あるいは、Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している炭素原子と共に、シクロブチルを形成し；
    Ｒ Ｘ は、独立して、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、及び−ＣＮから選択され；
    Ｍは、水素、Ｃ１−４アルキル、又は薬学的に許容し得るカチオンであり；
    ｍは、独立して、１、２、及び３から選択され；
    ｎは、独立して、１、２、及び３から選択され；
    ｏは、１であり；
    ｐは、３である）。
  2. Ａ−Ｂが、
    Figure 0006898330
    である、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
  3. Ａ−Ｂが、
    Figure 0006898330
    である、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
  4. Ｒ４及びＲ５が、メチルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
  5. Ｒ１が、ＣＮである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
  6. Ｒ２が、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、ＣＦ３ 及びＣＮから選択される、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
  7. Ｍが、水素、Ｃ１−４アルキル、及び薬学的に許容し得るカチオンから選択され、前記薬学的に許容し得るカチオンが、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＮＨ４＋、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリメチルアミン、又はトリエチルアミノである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
  8. Ｍが、水素である、請求項７記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
  9. １−（（３−（８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸、
    ２−（（３−（８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸、
    ２−（（３−（１−クロロ−８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸、
    １−（（３−（８−シアノ−２−メチルインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸、
    ２−（（３−（８−シアノ−２−メチルインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸、
    １−（（３−（８−シアノ−２−（トリフルオロメチル）インドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸、
    １−（（３−（５−シアノインドリジン−８−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸、
    ２−（（３−（５−シアノインドリジン−８−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸、
    １−（（３−（２−クロロ−８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸、
    ２−（（３−（２−クロロ−８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸、
    １−（（３−（２−ブロモ−８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸、
    ２−（（３−（２−ブロモ−８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸、
    １−（（３−（２，８−ジシアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸、
    ２−（（３−（２，８−ジシアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸、
    １−（（３−（８−シアノ−３−フルオロインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸、
    １−（（３−（８−シアノ−１−フルオロインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸、
    １−（（３−（８−シアノ−１，３−ジフルオロインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸、
    １−（（３−（３−クロロ−８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸
    １−（（３−（１−クロロ−８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）シクロブタン−１−カルボン酸、
    １−（（３−（８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボン酸、
    １−（（３−（８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブタン−１−カルボン酸、
    １−（（３−（８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−３−メトキシシクロブタン−１−カルボン酸、
    １−（（３−（８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−３−フルオロシクロブタン−１−カルボン酸、
    １−（（３−（８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸、
    ２−（（３−（８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸、
    ２−（（３−（８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−３−フルオロ−２−メチルプロパン酸、
    ２−（（３−（８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−３，３−ジフルオロ−２−メチルプロパン酸、
    ２−（（３−（８−シアノインドリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸、
    から選択される化合物又はこれらの薬学的に許容し得る塩。
  10. 請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
  11. 尿酸アニオン輸送体１を調節するための、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 尿酸アニオン輸送体１の阻害に応答する病態を治療、寛解、又は予防するための、請求項１０に記載の医薬組成物であって、場合により第２の治療剤を含む、医薬組成物。
  13. 尿酸アニオン輸送体１の阻害に応答する病態を処置するための医薬の調製における、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
  14. 高尿酸血症又は痛風を処置するための医薬の調製における、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
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