JP6861694B2

JP6861694B2 - 負荷インジケータを含む薬物送達デバイス

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Publication number: JP6861694B2
Application number: JP2018500573A
Authority: JP
Inventors: オリヴァー・チャールズ・ガゼリー; ジェームズ・ルイス・ガレス; ダニエル・トーマス・デ・ソースマレズ・リンテル; マシュー・メレディス・ジョーンズ; ロバート・フレドリック・ヴィージー; デーヴィッド・プランプトリ; アントニー・ポール・モーリス
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 2015-07-08
Filing date: 2016-07-07
Publication date: 2021-04-21
Anticipated expiration: 2036-07-07
Also published as: CN107735128A; US10675418B2; WO2017005878A1; DK3319666T3; CN107735128B; JP2018519930A; EP3319666B1; EP3319666A1; HK1249064A1; US20180200457A1

Description

本発明は、一般的に、薬物送達デバイス、すなわち、薬剤の用量を選択し投薬する手持ち式の注射デバイスを対象とする。

薬物送達デバイスには、正式な医療訓練を受けていない者によって定期的な注射が行われる適用例がある。こうした適用例は、糖尿病の患者の間でますます一般的になっており、自己療法により、このような患者は自身の疾患の効果的な管理を行うことができる。実際に、このような薬物送達デバイスでは、使用者は、固定用量または使用者可変用量であってよい薬剤の用量を個別に選択し投薬することができる。薬剤は、通常、カートリッジに含まれる。基本的に２つのタイプの薬物送達デバイス、すなわち：リセット可能デバイス（すなわち、再使用可能なもの）、およびリセット不可能デバイス（すなわち、使い捨てのもの）がある。たとえば、使い捨て薬物送達デバイスは独立型デバイスとして供給される。このような独立型デバイスは、デバイス自体を壊さなければこれらのデバイスから取り出し取り替えることができない充填済みカートリッジを含む。それとは対照的に、再使用可能デバイスは、空、またはほとんど空のカートリッジを満杯のカートリッジと置き換えることができるようにする機構を含む。したがって、このような使い捨てデバイスは、リセット可能な用量設定機構を有する必要がある。本発明は、一般的に、両方のタイプのデバイス、すなわち使い捨てデバイスならびに再使用可能デバイスに適用することができる。

カートリッジから薬剤を投薬するために、薬物送達デバイスは、一般的に、カートリッジの栓（ピストン）を遠位方向に駆動して、カートリッジに含まれる薬剤を、カートリッジの遠位開口部に連結された針の外に押しやる、用量機構を含む。具体的には、用量機構によって栓に与えられる負荷は、以下においてピストンロッドと称される、ロッド様駆動要素（駆動トレイン）によって伝えられる。ピストンロッドは、軸方向に変位可能であり、負荷を薬物送達デバイスの長手方向軸に沿ってすなわちそれに平行に遠位方向にカートリッジ栓に加える。負荷は、用量機構によって生成される。

特許文献１には、使用者が排出予定の薬物の用量を設定することができる用量設定手段と、カートリッジから薬物が排出されるように遠位方向にカートリッジのピストンを動かすように適用された軸方向変位可能ピストンロッドと、設定用量および／または排出用量に対応してハウジングに対して回転するように適用された回転部材とを含む、薬物排出手段を含む、薬物送達デバイスが開示されている。さらに、設定用量および／または排出用量を検出するように適用されたセンサ手段が設けられる。既知のデバイスは、さらに、機構が設定モードにあるのか排出モードにあるのかをモジュールが検出することができるようにする軸方向スイッチを備えるロギングモジュールを含む。したがって、ロギングモジュールは、その遠位位置であって、軸方向スイッチの横方向突出部が対応するハウジング開口部内に位置し回転式センサホルダによってハウジングに対して回転方向にロックされる遠位位置に応じて、３つの異なる状態を実現する。初期の近位位置では、スイッチ突出部は、開口部の近位縁に係合し、それによって第１の回転式センサ部材との接点による可撓性スイッチアームの接触が解除され、中間位置では、スイッチの突出部は、依然として開口部の近位縁に係合しているが、ロギングモジュールは遠位方向に動かされており、それによって第１の回転式センサ部材がスイッチアームに接触し、それによって軸方向スイッチがロギングモジュール回路によって検出可能な「オン」状態になる。遠位位置に作動されると、スイッチの突出部は、開口部の近位縁との係合から解除され、軸方向スイッチはその「オン」状態にとどまり、それによって、用量投与機構が実際に解放される前に排出モードが軸方向スイッチによって安全に位置合わせされることを確実にする。

特許文献２は、薬剤を容器から排出するのに使用されるスピンドルを含む薬物送達デバイスに関する。既知の薬物送達デバイスは、遠位端を有する回転可能スピンドル（ピストンロッド）と、スピンドルに対する支承部の独立した運動を防止するための支承部をスピンドルに固定して取り付けるウェブを含む第１の連結部を介してスピンドルの遠位端に取り付けられるディスク形支承部とを含む。この第１の連結部は、ウェブが分離され支承部から連結解除されるときに作成される第２の連結部に変わる。これは、薬剤の第１の用量が使用者に送達される前、好ましくは工場から出荷される前のデバイスの組み付けの間に行われる。

現在のペン注射器の場合、患者は、一般的に、薬剤の全用量の送達を確実にするために、注射行程が完了した後、１０秒間、用量ボタンを下げたままにするように指示される。これは、一般的に、用量送達システム（具体的には、カートリッジアセンブリ）内にいくらかのコンプライアンスが存在し、それによって投薬中に圧力が高くなるとシステムのゆがみが引き起こされるからである。注射行程の終わりに、用量流体の残りが用量を完了するために針から投薬されるとシステム内の圧力が下がる。そのために必要な正確な時間の期間は、注射行程の速度、カニューレサイズ（内側ボア直径）、および送達される薬剤の粘性：を含むいくつかのファクタに応じて決まる。インスリンの送達に使用されるタイプのペン注射器の場合、患者／使用者に提供される使用説明書には、一般的に、１０秒のドエル期間が推薦されている。この期間は、一般的に、一部の使用者にとっては潜在的に過剰と考えられるが、使用者および使用事例の圧倒的多数については十分な継続期間と考えられている。逸話としては、多くの患者がこのステップを無視するか１０秒間完全には待っていない可能性がある。そうすることで、彼らは、部分的に過少の用量を受ける危険性がある。

業界では、自己注射によく使用されるタイプの針において使用されるカニューレの内径がますます小さくなる傾向がある。小内径カニューレは、一般的に、処置に伴う痛みを軽減する一方、それらの使用によって、結果的に、いくらかの使用者／使用者関連の危険が広がる恐れがある。小内径針に関連する１つの具体的な危険は、カニューレの一部または全体が閉塞する危険が増加するというものである。

一般的に、使用者は、注射を投与する前に少なくとも１回はプライム用量に着手し、その針を再使用しないように指示されるが、そうした指示は常に厳守されているわけではないことが広く知られている。薬物送達が遮断された針または針の紛失状態で試みられると、送達デバイスは、一般的に、（制御されないやり方により失敗するのではなく）加えられた負荷を受けてストールするように設計されている。しかし、カートリッジ内および駆動機構内のコンプライアンスによって、しばしば、送達機構（および関連の用量インジケーション手段）は、動かなくなる前にある程度まで前進することがある。力入力インターフェース（たとえば、用量送達ボタン）と、薬剤カートリッジ内の栓の近位面との間に直接的な機械的連結がある注射デバイスの場合、比較的大きな用量では、使用者は、力入力インターフェースにおける反応負荷の増加、および、ボタンがその休止位置まで戻っていないことに気付くことができる。しかし、力入力インターフェース（たとえば、用量送達ボタン）と薬剤カートリッジ内の栓の近位面との間に直接的な機械的連結がない自動注射器などのデバイスの場合、このフィードバック機構がなく、したがって使用者は、部分的に過少の用量を受けたこと（システム内のコンプライアンスとサイズを比較できる用量の場合）、またはまったく用量を受けていないことに気付かないことがある。そうしたデバイスの場合、機械的な変位だけでなく、カートリッジ内の残圧のあるなしに基づいた用量完了フィードバックの提供は、針が遮断された場合におこる危険に対応するための有用な軽減対策を提供することができる。

さらに、既存の既知の注射デバイスの使用者は、一般的に、投薬動作が終わった後、（１０秒間が一般的である）短い時間の間、彼らの皮膚に針をとどめておくことが勧められる。これは、流体が投薬され、カートリッジ内の残圧が解放され、それによってシステム内の任意のコンプライアント構成要素がそれらの用量前状態に戻るのに十分な時間を与えるために必要である。

ＷＯ２０１４／１２８１５７Ａ１ＷＯ２０１０／１３９６４１Ａ１

したがって、本発明の目的は、注射プロセスの利便性を向上させ、針が遮断されることによる過少用量投与の危険を軽減する、薬物送達デバイスを提供することである。

上記の問題は、ピストンロッドの遠位端に配置されカートリッジ栓に当接するように適用されたカートリッジ栓負荷インジケータによって解決される。カートリッジ栓負荷インジケータは、ピストンロッドの負荷状態を使用者に可聴、触覚および／または視覚的に示すインジケータ要素を含む。

本発明によれば、負荷状態とは、カートリッジ栓に遠位方向に加えられるピストンロッドの軸方向負荷が所定の最小負荷値以上になる状態である。この最小負荷値は、薬物送達デバイスのタイプごとに別々に定めることができる。その一方、非負荷状態とは、遠位方向にカートリッジ栓に加えられるピストンロッドの軸方向負荷がそれぞれの所定の最小負荷値未満である状態を指す。

本発明は、カートリッジ内の相対的な流体圧力を用いて、用量投与状態または針の遮断状況（たとえば、システムが用量を送達しようとしていることを示す圧力上昇）を決定することに重点を置く。用量イベントの間、駆動システム（用量機構）は、一般的に、薬物カートリッジ内の栓の近位面に加えられる軸方向力を生成する。この力は、カートリッジに含まれる流体に加えられ、それを針から外に押し出すように作用する。針によってもたらされる制限により、カートリッジ内には背圧が生成され、それがピストンロッド上に反応負荷を生み出す。本発明によれば、用量投与の間の反応負荷は、「フラグ」またはインジケータ要素を起動することに使用される。「フラグ」またはインジケータ要素は、用量投与が試みられている／進行中であることを視覚、可聴および／もしくは触覚的に示す、または、針が遮断されているかどうかおよびカートリッジ内の圧力が低下不能であるかどうかを視覚、可聴および／もしくは触覚的に示す。この機能性は、ペン注射器によく見られる支承構成要素を、驚くほどの低コストのシンプルで準拠しているサブアセンブリ、すなわちインジケータ要素を含むカートリッジ栓負荷インジケータと置き換えることによる本発明に従って達成される。以下に記載される本発明の実施形態は、機械手段か電子手段のどちらかによって負荷状態のインジケーションをもたらす。

好ましい一実施形態において、カートリッジ栓負荷インジケータは、加えられる軸方向負荷に応じて軸方向にその長さが減少する弾性的に圧縮可能なハウジングを含む。これは、互いに摺動可能に（軸方向に）係合する第１の、好ましくはスリーブのようなケーシング要素と、第２の、好ましくはスリーブのようなケーシング要素とによって実現される。さらに、第１のケーシング要素は、たとえば圧力コイルばねまたは波形ばねによって第２のケーシング要素に対して付勢され、軸方向負荷が減少すると軸方向における初期長さに回復する。

他の実施形態において、インジケータ要素は、負荷状態において姿が現れるたとえばピン（ノーズ（ｎｏｓｅ）、ランド（ｌａｎｄ）、直立機能）に、少なくとも１つの色付きおよび／または模様付きの表面要素を含む。この実施形態は、シンプルで費用効果の高い機械的なカートリッジ栓負荷インジケータに言及する。負荷状態では、色付きまたは模様付きのピンは、姿を現し、したがって使用者はそれを見ることができる。ピストンロッドの軸方向負荷が所定の最小負荷値未満であること（非負荷状態）を意味する、ピストンロッドが負荷状態にない場合、ピンは姿を隠す。好ましくは、ピンは、第２のケーシング要素に取り付けられ、ピストンロッドが負荷状態にない場合、第１および／または第２のケーシング要素によって覆われる。負荷状態において、第１のケーシング要素から、たとえば第１のケーシング要素のアパーチャを通って、少なくとも１つのピンが突出することによって、ピンが姿を現すことが好ましい。あるいは、またはそれに加えて、色付きおよび／または模様付きの要素は、他の場所、たとえば第１のケーシング要素の側壁の外面に設けることができる。色付きおよび／または模様付きの要素は、非負荷状態では、たとえば第２のケーシング要素である、それぞれの他方のケーシング要素によって覆われ／姿が隠され、負荷状態では、たとえば第２のケーシング要素である、それぞれの他方のケーシング要素のアパーチャから見えるようになる。当然、色付きおよび／または模様付きの要素は、第２のケーシング要素の側壁の外面に設けることができる。

さらなる一実施形態において、インジケータ要素は、負荷状態において点灯する、および／または点滅する、および／または警告メッセージを映し出す、照明要素および／またはディスプレイを含む。そのような電子インジケータ要素の場合、負荷状態は、視覚障害のある使用者にとって、より知覚可能となり得る。さらに、異なる色、点滅モードまたは警告メッセージが実現可能であり、たとえば、警告メッセージまたは色は、起動されてから所定の時間が経過した後に、たとえばシステムがたとえば針の遮断により用量送達が完了できないときに変わることができる。好ましくは、照明要素および／またはディスプレイは、少なくとも１つのＬＥＤ、好ましくは色が異なる複数のＬＥＤ、またはＬＣＤを含む。

さらに、または別法として、インジケータ要素は、負荷状態において可聴音を生成する音響要素を含むこともできる。音響インジケーションは、使用者、特に視覚障害のある使用者にとってさらにより知覚可能となり得る。

さらに、または別法として、インジケータ要素は、負荷状態を使用者に触覚的に示すために、負荷状態においてデバイスを振動させる振動または揺動モジュールを含む。このタイプのインジケータ要素は、音響要素と同じ利点を有する。

他の実施形態において、カートリッジ栓負荷インジケータは、ピストンロッドとカートリッジ栓負荷インジケータの軸方向の相対運動を可能にする連結によってピストンロッドに取り付けられる。この相対運動は、所定の距離に制限される。それによって、負荷変動が調和され、ピストンロッドの故意でないわずかな動きが「実際の」投薬運動と区別されるようになる。一実施形態において、ピストンロッドとカートリッジ栓負荷インジケータとの間の連結は、解放可能であってよく、それは再使用可能薬物送達デバイスには有利となり得る。

他の実施形態において、カートリッジ栓負荷インジケータは、ピストンロッドの負荷状態に関するデータを記憶するメモリを含む。

他の実施形態において、薬物送達デバイスは、薬剤を含むカートリッジと、カートリッジの近位端に配置される栓（ピストン）とを含む。完全に組み付けられた状態において（たとえば、やはりまたカートリッジの交換後においても）、カートリッジ栓負荷インジケータは、カートリッジ栓に当接する。好ましくは、カートリッジは、カートリッジホルダによって薬物送達デバイスに固定される。

照明要素および／またはディスプレイは、カートリッジおよび／またはカートリッジホルダを照明するように適応されるとさらに好ましい。したがって、一連のＬＥＤ（または同様の照明要素）は、カートリッジまたはカートリッジホルダ構成要素の近位端に円周方向に配置することができる。内部全反射の現象を用いて、ＬＥＤの消灯まで、ＬＥＤが発する光は、カートリッジおよび／またはカートリッジホルダを照らし出すことになる。異なる色および／または点滅を用いることで、使用者に対するシステムの状態（投薬動作の進行または用量送達の完了）の視覚インジケーションの高度な実現が達成される。

上述の発明は、針による体内への薬剤の送達のためのペン型注射器において使用することができる。本発明は、使い捨てまたは再使用可能デバイス、ならびに使用者選択可能用量もしくは所定の（使用者が設定できない）用量を投与するデバイスに適している。

薬物送達デバイスのカートリッジは、一般的に、薬剤を含む。本明細書で使用する用語「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで、一実施形態において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、および／または、ペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの処置および／または予防に有用であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病または糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４もしくはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。

インスリン類似体は、たとえば、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。

インスリン誘導体は、たとえば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。

エキセンジン−４は、たとえば、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドであるエキセンジン−４（１−３９）を意味する。

エキセンジン−４誘導体は、たとえば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
（ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２が、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端に結合していてもよい）；

または、以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２（ＡＶＥ００１０）、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
または前述のいずれか１つのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
から選択される。

ホルモンは、たとえば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、ＲｏｔｅＬｉｓｔｅ、２００８年版、５０章に列挙されている脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストである。

多糖類としては、たとえば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、たとえば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。

抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られている球状血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。これらは、アミノ酸残基に付加された糖鎖を有するので、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能単位は免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇ単位のみを含む）であり、分泌型抗体はまた、ＩｇＡなどの２つのＩｇ単位を有する二量体、硬骨魚のＩｇＭのような４つのＩｇ単位を有する四量体、または哺乳動物のＩｇＭのように５つのＩｇ単位を有する五量体でもあり得る。Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖、すなわち、システイン残基間のジスルフィド結合によって結合された２つの同一の重鎖および２本の同一の軽鎖から構成される「Ｙ」字型の分子である。それぞれの重鎖は約４４０アミノ酸長であり、それぞれの軽鎖は約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折り畳み構造を安定化させる鎖内ジスルフィド結合を含む。それぞれの鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に基づいて異なるカテゴリー（たとえば、可変すなわちＶ、および定常すなわちＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインと他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。

α、δ、ε、γおよびμで表される５種類の哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖の種類により抗体のアイソタイプが定義され、これらの鎖はそれぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体中に見出される。

異なる重鎖はサイズおよび組成が異なり、αおよびγは約４５０個のアミノ酸を含み、δは約５００個のアミノ酸を含み、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を有する。各重鎖は、２つの領域、すなわち定常領域（Ｃ_Ｈ）と可変領域（Ｖ_Ｈ）を有する。１つの種において、定常領域は、同じアイソタイプのすべての抗体で本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインと、可撓性を加えるためのヒンジ領域とから構成される定常領域を有し、重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリン・ドメインから構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって産生された抗体では異なるが、単一Ｂ細胞またはＢ細胞クローンによって産生された抗体すべてについては同じである。各重鎖の可変領域は、約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインから構成される。

哺乳類では、λおよびκで表される２種類の免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は２つの連続するドメイン、すなわち１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である２本の軽鎖を有し、哺乳類の各抗体につき、軽鎖κまたはλの１つのタイプのみが存在する。

すべての抗体の一般的な構造は非常に類似しているが、所与の抗体の固有の特性は、上記で詳述したように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には、各軽鎖（ＶＬ）について３つおよび重鎖（ＨＶ）に３つの可変ループが、抗原との結合、すなわちその抗原特異性に関与する。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨドメインおよびＶＬドメインの両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、最終的な抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、どちらか単独ではない。

「抗体フラグメント」は、上記で定義した少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、そのフラグメントが由来する完全抗体と本質的に同じ機能および特異性を示す。パパインによる限定的なタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。１つの完全なＬ鎖および約半分のＨ鎖をそれぞれが含む２つの同一のアミノ末端フラグメントが、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、相補結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定的なペプシン消化により、Ｆａｂ片とＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含むヒンジ領域の両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断することができる。さらに、重鎖および軽鎖の可変領域は、縮合して単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成することもできる。

薬学的に許容される塩は、たとえば、酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩としては、たとえば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、たとえば、アルカリまたはアルカリ土類、たとえば、Ｎａ＋、またはＫ＋、またはＣａ２＋から選択されるカチオン、または、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ」１７版、ＡｌｆｏｎｓｏＲ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、ＭａｒｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されている。

薬学的に許容される溶媒和物は、たとえば、水和物である。

次に、添付の概略図を参照して、本発明をさらに詳細に述べることにする。

キャップがついている、本発明の薬物送達デバイスの第１の実施形態の側面図である。キャップが取り外されている、図１の本発明の薬物送達デバイスの側面図である。図１の薬物送達デバイスの内部部分の側面図である。本発明によるカートリッジ栓負荷インジケータの第１の実施形態の断面図である。本発明によるカートリッジ栓負荷インジケータの第２の実施形態の断面図である。図４によるカートリッジ栓負荷インジケータが過負荷状態にない、本発明の薬物送達デバイスの第２の実施形態の側面からの斜視図である。過負荷状態にある、図６の薬物送達デバイスの側面からの斜視図である。薬剤投薬前の図６の薬物送達デバイスの一部分の側面図である。用量投薬開始時の図８の部分の側面図である。薬剤投薬中の図８の部分の側面図である。薬剤投薬完了後の図８の部分の側面図である。本発明によるカートリッジ栓負荷インジケータの第３の実施形態の断面図である。図１２によるカートリッジ栓負荷インジケータが休止位置にある、本発明の薬物送達デバイスの第３の実施形態の一部分の側面図である。薬剤投薬開始時の負荷状態にある図１３の部分の側面図である。用量投薬中の図１３の部分の側面図である。用量投薬完了後の図１３の部分の側面図である。所定時間後の、負荷状態にある図１３の薬物送達デバイスの側面図である。

図１および図２を参照すると、図面には、例示的な配置による薬物送達デバイスが示されている。薬物送達デバイス１は、カートリッジ保持部材２と、用量投与機構４とを有するハウジングを含む。薬物送達デバイスは、リセット可能薬物送達デバイス（すなわち、再使用可能デバイス）、または別法としてリセット不可能薬物送達デバイス（すなわち、再使用不可能デバイス）であってよい。カートリッジ保持部材２の第１の端部、および用量設定機構４の第２の端部は、連結機能によって一緒に固定される。リセット不可能デバイスの場合、これらの連結機能は、恒久的、または不可逆的となる。可逆的デバイスの場合、これらの連結機能は、解放可能となる。用量投与機構４は、使用者選択可能用量の選択、および、用量投薬の間にピストンロッド６（図３参照）を遠位方向に駆動するように適用される。

着脱可能キャップ３は、カートリッジ保持部材２の遠位端１９の上に取り外し可能（ｒｅｌｅａｓａｂｌｙ）に保持される。用量投与機構４は、ダイヤルグリップ１２と、窓またはレンズ１４とを含む。用量スケール装置（ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）１６は、窓またはレンズ１４を通して見ることができる。薬物送達デバイスに含まれる薬剤の用量を設定するように使用者が用量ダイヤルグリップ１２を回転させると、ダイヤル設定された用量が用量スケール装置１６によって窓またはレンズ１４から見えるようになる。使用者は、用量ボタン１７を遠位方向に押して用量を投薬することができる。用量ボタン１７がそのように起動されると、用量投与機構がピストンロッド６に負荷を加えそれを遠位方向に動かす。薬物送達デバイスによる用量設定および用量投薬に関するさらなる詳細は、参照により本明細書に組み入れる、特許出願ＥＰ１４３０６０６４．８に記載されている。

キャップ３を薬物送達デバイス１の遠位端１９から取り外すと、カートリッジホルダ２３が露出する。図示のように、カートリッジ２５は、カートリッジホルダ２３内に固定され、１日に１回または複数回など、比較的頻繁に投与されるタイプの薬剤を含む。カートリッジホルダ２３の遠位端には、針（図示せず）を含むニードル構成要素の取り付けのためのねじ山８が設けられる。カートリッジは、第１の用量が投与される前にカートリッジ２５の近位端３３近くまたは近位端３３に保持される栓、ピストンまたはストッパ２７（図３参照）をさらに含む。用量投薬のために、栓２７は、カートリッジ２５内で遠位方向に動かされる。

図３に示される原理では、デバイス１の長手方向軸３５に沿って延びるピストンロッドは、カートリッジ栓負荷インジケータ４０に連結される。カートリッジ栓負荷インジケータ４０は、用量投薬の間、負荷を用量投与機構４から栓２７に伝えるように、カートリッジ２５の栓２７に当接する。本発明のカートリッジ栓負荷インジケータ４０の様々な実施形態について、以下に詳細に説明する。

図４に示されるように、カートリッジ栓負荷インジケータ４０の第１の実施形態は、２つのケーシング構成要素、すなわちスリーブまたは缶のような第１のケーシング要素４１と、スリーブまたは缶のような第２のケーシング要素４２と、圧縮ばねの形態のコイルばね４３とを含む。コイルばね４３は、第１のケーシング要素４１および第２のケーシング要素４２内に収容され、両方の部材を互いに遠ざけるように駆動する。

カートリッジ栓負荷インジケータ４０の第２のケーシング要素４２の近位端には、少なくとも１つの径方向突出部４５が設けられる。径方向突出部４５は、第１のケーシング要素４１のシェル壁にあるそれぞれの溝またはスリット４７内で動くことができる。溝４７の軸方向長さは、第２のケーシング要素に対する第１のケーシング要素４１の軸方向運動、および軸方向におけるカートリッジ栓負荷インジケータ４０の全長の変化を決定する。

第２のケーシング要素４２は、その遠位端に、図３に示されるようなカートリッジ２５の栓２７に当接するように適用された外側端面４８（図４参照）を形成する。

第１のケーシング要素４１は、その近位端に、軸方向に突出するスタッド４９を含む。スタッド４９の近位端には、マッシュルーム様のヘッド４９ａが形成される。スタッド４９のヘッド４９ａは、ピストンロッド６の遠位端にあるそれぞれの溝５１に収容され、それによってカートリッジ栓負荷インジケータ４０とピストンロッド６との間にスナップ嵌め連結が形成される。溝５１およびヘッド４９ａの形状によって、軸方向におけるカートリッジ栓負荷インジケータ４０とピストンロッド６の互いに対する制限された動きが可能になる。動きの制限は、ピストンロッド６の溝５１における径方向に突出するリブ５２と、ヘッド４９ａの径方向突出部によってもたらされる。

たとえば用量投薬の間、軸方向圧縮負荷がピストンロッド６を介してカートリッジ栓負荷インジケータ４０に加えられると、コイルばね４３が圧縮され、カートリッジ栓負荷インジケータ４０の軸方向の全長が、第２のケーシング要素に対する第１のケーシング要素４１の変位により、減少する。それによって、第２のケーシング要素４２の近位端に取り付けられる明るい色でそれらの外面５４が着色された一連のピン（または突出部、直立機能）５３が、第１のケーシング要素４１の近位端面のそれぞれのアパーチャ５５を通って突出し（図６参照）、それによってピン５３の姿が現れるようになる。こうして、システムが負荷状態にあることが使用者に視覚的に示される（図７参照）。これは、ピストンロッド６によって栓２７に加えられる負荷が、所定の最小負荷値以上であることを意味する。最小負荷値では、第２のケーシング要素４２の溝４７およびスタッド４９の溝５１によってもたらされる第１のケーシング要素４１の相対的な軸方向運動のための空間が使い尽くされる。この視覚的なインジケーションから、使用者は、投薬動作が進行中であることを得る。軸方向負荷が取り除かれると、コイルばね４３が再び延び、それによってカートリッジ栓負荷インジケータ４０は、ピン５３が第１のケーシング要素４１のアパーチャ５５を通ってそれ以上突出しないその「休止」状態へと戻る。

図５は、カートリッジ栓負荷インジケータ６０の他の実施形態を示している。色付き外面を含む少なくとも１つのピン（突出部、直立機能）６２は、第２のケーシング要素４２の遠位ベースプレート６３から、第１および第２のケーシング要素４１、４２によって形成される内部体積の中を通って近位方向に突出する。さらに、図４に示される実施形態とは対照的に、第１のケーシング要素４１には、カートリッジ栓負荷インジケータ６０のハウジングの圧縮性を実現するために、第２のケーシング要素４２のそれぞれの溝６６内で動くことができる径方向突出部６５が形成される。さらに、図４に示される実施形態のコイルばね４３の代わりに、付勢手段として設けられる、並んで収容される一連の波形ばね６８がある。

さらなる一代替実施形態として、色付き面は、他の場所、たとえば第１のケーシング要素４１または第２のケーシング要素４２の側壁に、たとえば突出部４５、６５に隣接する面上に設けることができる。色は、デバイスが休止状態にあるときは隠れ、システムが負荷状態にあるときは溝４７、６６内に現れることができる。

図４および図５に示されるカートリッジ栓負荷インジケータ４０、６０の実施形態は、構造的には異なっても、機械的機能性は同様であり、それについては以下において図８から図１１を参照して再び記載する。それらの図面では、カートリッジ栓負荷インジケータ４０が使用されるが、たとえば、図５のカートリッジ栓負荷インジケータ６０も同様に使用することができる。

用量投薬前および開始時において、薬物送達デバイスは、最初は、用量機構４によってピストンロッド６を介して栓２７およびカートリッジ栓負荷インジケータ４０に与えられる負荷がまったくない、またはわずか（所定の最小負荷値未満）しかない、「休止」位置にある。この状態では、使用者には具体的な視覚的なインジケーションはもたらされない（図８参照）。その後、用量投薬の間、負荷状態に達するまで、負荷が増加される（図９参照）。この状態は、カートリッジ栓負荷インジケータ４０の近位端に突出する、したがってピン５３が姿を現すことで形成される、色付きフラグによって使用者に示される。

用量投与の間、用量が投薬され続け（図１０の矢印参照）ピストンロッド６が前進されるとき、カートリッジ栓負荷インジケータ４０は、図１０に示されるように、その圧縮状態にとどまり、依然として見えている。ピストンロッドの軸方向前進が終了すると、カートリッジ栓負荷インジケータ４０内のばね４３が延び、用量投与が完了する（図１１参照）。それが行われると、色付き「フラグ」（ピン５３）が再び隠れ、そのことが、用量送達が完了しシステムが弛緩されること、すなわちシステム内に残余の負荷がない、またはわずかしかないことを表す。

一旦始動された後に、システムが（たとえば、針の遮断により）用量の送達を完了することができなくなった場合、カートリッジ栓負荷インジケータ４０は、使用者が調節的な動作をする（たとえば、その針と、新しい遮断されていない針を交換する）まで、（負荷状態の色付きインジケーションによって示される）その圧縮状態のままになる。

図１２から図１９に示されるような、カートリッジ栓負荷インジケータ４０、６０の上述の実施形態と機能的にはまったく同じであるカートリッジ栓負荷インジケータ７０の第３の実施形態の軸方向圧縮は、電子回路を（たとえば、スイッチを閉じる、または第１のケーシング要素４１と第２のケーシング要素４２との間の圧電素子の電圧を検出することによって）起動することに使用される。電子回路は、システムが負荷状態にある（たとえば、投薬動作が進行中である、または針が遮断されている）ことを視覚、触覚および／または可聴的に使用者に対して示すために使用される。

視覚フラグは、これらに限らないが、図１２に示されるような液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）７１、および発光ダイオード（ＬＥＤ）を含む、いくつかの手段によって提供される。

たとえば、所定の最小負荷を超えた場合、プロセッサおよび好ましくは負荷データの記憶のためのメモリをも含む電子回路を形成するプリント回路基板（ＰＣＢ）７３に接続されるドームスイッチ７２が閉じられる。この回路には、デバイスの状態の視覚インジケーションのために、ＬＣＤ７１が設けられる。ＬＣＤ７１は、第２のハウジング要素４２のそれぞれのアパーチャ７４の後ろに配置される。負荷状態において、ＬＣＤは点灯して特定の所定の色を映し出す。あるいは、ＬＣＤは、感嘆符、一連の記号、または用量投薬が進行中であることを示す絵など、所定の警告記号を表示することができる。電子回路に電流を供給する電池７５（たとえば、酸化銀電池）は、第２のケーシング要素４２内に設けることができる。

図１３から図１６は、図１２に示される電子式のカートリッジ栓負荷インジケータ７０における用量投薬の間のシーケンスを示している。「休止」位置では、ＬＣＤは点灯しない（図１３参照）。用量投薬の間に特定の負荷が加えられると、ドームスイッチ７２が閉じてＰＣＢ７３の電子機器が起動され、ＬＣＤが点灯する（図１４参照）。ＬＣＤ７１は、所定の色付き領域を表示する。用量投与の間にピストンロッド６が前進されるとき（図１５の矢印参照）、カートリッジ栓負荷インジケータ７０は、圧縮状態のままになり、図１５に示されるような負荷状態を示し続ける。ピストンロッド６の軸方向の前進が終了すると、カートリッジ栓負荷インジケータ内のばね４３が延び、それによってドームスイッチ７２が再び開き、電子回路が停止状態になる。したがって、ＬＣＤ７１の照明が消える（図１６参照）、または色が変わる、および／またはＬＣＤ７１が警告メッセージもしくは用量投薬が完了したことを示す異なるメッセージを映し出さなくなる。

さらに、または別法として、電子システムは、使用者に可聴フィードバックをもたらす音響要素、または触覚応答をもたらす振動要素を含むように構成することができる。

カートリッジ栓負荷インジケータが所定の時間（たとえば、１０秒）を超えて圧縮状態にある場合、ＬＣＤは、（たとえば、遮断された針によって引き起こされる）投薬が遮断されている恐れがあり完了できないことを示すように、遮断が除去されるか、（たとえば、電池の寿命を維持するために）さらなる所定の時間が経過するまで、点灯する（図１７参照）、または異なる警告メッセージおよび／もしくは色を表示するように構成することができる。

１薬物送達デバイス
２カートリッジ保持部材
３キャップ
４用量投与機構
６ピストンロッド
８ねじ山
１２ダイヤルグリップ
１４窓またはレンズ
１６用量スケール装置
１７用量ボタン
１９薬物送達デバイスの遠位端
２３カートリッジホルダ
２５カートリッジ
２７栓
３３カートリッジの近位端
３５デバイス１の長手方向軸
４０カートリッジ栓負荷インジケータ
４１第１のケーシング要素
４２第２のケーシング要素
４３コイルばね
４５径方向突出部
４７溝
４８端面
４９スタッド
４９ａスタッド４９のヘッド
５１溝
５２リブ
５３ピン
５４ピンの外面
５５アパーチャ
６０カートリッジ栓負荷インジケータ
６２ピン
６３ベースプレート
６４ピン６２の外面
６５突出部
６６溝
６８波形ばね
７０カートリッジ栓負荷インジケータ
７１ＬＣＤ
７２ドームスイッチ
７３ＰＣＢ
７４アパーチャ
７５電池

Claims

薬物送達デバイス（１）であって、
該薬物送達デバイス（１）の長手方向軸（３５）に沿って延びるピストンロッド（６）を有し、
ここで、該ピストンロッド（６）は、カートリッジ（２５）内に含まれる薬剤を投薬するためにカートリッジ栓（２７）に遠位方向に軸方向負荷を加えるように適用され、
カートリッジ栓負荷インジケータ（４０、６０、７０）は、ピストンロッド（６）の遠位端に配置されカートリッジ栓（２７）に当接するように適用され、カートリッジ栓負荷インジケータ（４０、６０、７０）は、ピストンロッド（６）の負荷状態を使用者に対して少なくとも視覚的に示すインジケータ要素（５３、６２、７１）を含み、カートリッジ栓負荷インジケータ（４０、６０、７０）は、加えられる軸方向負荷に応じて、軸方向にその長さが減少する弾性的に圧縮可能なハウジング（４１、４２）を含み、インジケータ要素（５３、６２）は、負荷状態において姿を現し、非負荷状態において機械的に覆われる少なくとも１つの色付きおよび／または模様のある表面要素を含むことを特徴とする、前記薬物送達デバイス。
カートリッジ栓負荷インジケータの弾性的に圧縮可能なハウジングは、第２のケーシング要素（４２）に対して付勢される第１のケーシング要素（４１）を含み、該ケーシング要素は互いに摺動可能に係合する、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
インジケータ要素（７１）は、負荷状態において点灯する、および／または点滅する、および／または警告メッセージを映し出す、照明要素および／またはディスプレイをさらに含む、請求項１または２に記載の薬物送達デバイス。
照明要素および／またはディスプレイは、少なくとも１つのＬＥＤ、好ましくは異なる色の複数のＬＥＤ、またはＬＣＤ（７１）を含む、請求項３に記載の薬物送達デバイス。
インジケータ要素は、負荷状態において可聴音を生成する音響要素をさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。
インジケータ要素は、負荷状態においてデバイスを振動させる振動モジュールをさらに含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。
カートリッジ栓負荷インジケータ（４０、６０、７０）は、所定の距離に制限された軸方向にピストンロッド（６）とカートリッジ栓負荷インジケータ（４０、６０、７０）の相対運動を可能にする連結によってピストンロッド（６）に取り付けられる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。
カートリッジ栓負荷インジケータ（７０）は、ピストンロッドの負荷状態に関するデータを記憶するメモリを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。
薬剤を含むカートリッジ（２５）と、該カートリッジ（２５）の近位端に配置される栓（２７）とを含み、カートリッジ栓負荷インジケータ（４０、６０、７０）は、栓（２７）に当接する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。
照明要素および／またはディスプレイ（７１）は、カートリッジ（２５）および／またはカートリッジホルダ（２３）を照明するように適応される、請求項９に記載の薬物送達デバイス。