JP6777705B2 - 医薬組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、2012年11月19日に提出されたシンガポール特許出願番号201208483−6の優先権の利益を主張し、これにより、その内容がすべての目的のためにそっくりそのまま参照により組み込まれる。
以下に、本発明の基本的な諸特徴および種々の態様を列挙する。
[1]
免疫原に対する免疫応答を対象において惹起するための方法であって、周囲を取り巻く両親媒性ポリマの膜を有するポリマーソームキャリアおよび前記ポリマーソームキャリアの前記周囲を取り巻く両親媒性ポリマの膜に統合された免疫原を含む組成物を前記対象に注入することを含んでおり、前記免疫原が膜関連タンパク質または脂質抗原であることを特徴とする方法。
[2]
前記注入することは、皮内、腹腔内、皮下、静脈内もしくは筋肉内、または、非侵襲性の投与を含むことを特徴とする[1]の方法。
[3]
前記膜関連タンパク質は、膜横断タンパク質、Gタンパク質結合レセプタ、神経伝達物質レセプタ、キナーゼ、ポリン、ABC輸送体、イオン輸送体、アセチルコリンレセプタまたは細胞接着レセプタであることを特徴とする[1]または[2]の方法。
[4]
前記免疫原は、合成脂質であることを特徴とする[1]または[2]の方法。
[5]
前記免疫原は、天然脂質であることを特徴とする[1]または[2]の方法。
[6]
前記両親媒性ポリマは、ジブロックまたはトリブロック(A−B−AまたはA−B−C)共重合体を含むことを特徴とする[1]ないし[5]のいずれかの方法。
[7]
前記両親媒性ポリマは、カルボン酸、アミド、アミン、アルキレン、ジアルキルシロキサン、エーテルおよびアルキレンサルファイドの少なくとも1つのモノマユニットを含むことを特徴とする[6]の方法。
[8]
前記両親媒性ポリマは、オリゴ(オキシエチレン)ブロック、ポリ(オキシエチレン)ブロック、オリゴ(オキシプロピレン)ブロック、ポリ(オキシプロピレン)ブロック、オリゴ(オキシブチレン)ブロックおよびポリ(オキシブチレン)ブロックで構成するグループから選択されたポリエーテルブロックであることを特徴とする[7]の方法。
[9]
前記両親媒性ポリマは、ポリ(ブタジエン)−ポリ(エチレンオキサイド)(PB−PEO)ジブロック共重合体であることを特徴とする[8]の方法。
[10]
前記PB−PEOジブロック共重合体は、5−50ブロックのPBおよび5−50ブロックのPEOを含むことを特徴とする[9]の方法。
[11]
前記ポリマーソームキャリアは、1またはそれ以上の隔室を包含することを特徴とする[1]ないし[10]のいずれかの方法。
[12]
前記1またはそれ以上の隔室のそれぞれ1つは、ペプチド、タンパク質および核酸の少なくとも1つをカプセル化していることを特徴とする[11]の方法。
[13]
前記ペプチド、タンパク質および核酸の少なくとも1つは、免疫原性であることを特徴とする[12]の方法。
[14]
前記1またはそれ以上の隔室のそれぞれ1つは、同じまたは異なる両親媒性ポリマで構成されることを特徴とする[11]ないし[13]のいずれかの方法。
[15]
2またはそれ以上の異なる免疫原は、前記周囲を取り巻く両親媒性ポリマの膜に統合されていることを特徴とする[14]の方法。
[16]
前記ポリマーソームキャリアは、1隔室以上を包含し、前記隔室は、1つの外側ブロック共重合体ベシクルおよび少なくとも1つの内側ブロック共重合体ベシクルを含み、前記少なくとも1つの内側ブロック共重合体ベシクルは、前記外側ブロック共重合体ベシクルの内側にカプセル化されていることを特徴とする[11]ないし[15]のいずれかの方法。
[17]
前記外側ブロック共重合体ベシクルは、ポリ[スチレン−b−ポリ(L−イソシアノアラニン(2−チオフェン−3−イル−エチル)アミド)](PS−PIAT)、ポリ(ブタジエン)−ポリ(エチレンオキサイド)(PBD−PEO)、ポリ(エチレンオキサイド)−ポリ(カプロラクトン)(PEO−PCL)、ポリ(エチルエチレン)−ポリ(エチレンオキサイド)(PEE−PEO)、ポリ(エチレンオキサイド)−ポリ(乳酸)(PEO−PLA)、ポリ(イソプレン)−ポリ(エチレンオキサイド)(PI−PEO)、ポリ(2−ビニルピリジン)−ポリ(エチレンオキサイド)(P2VP−PEO)、ポリ(エチレンオキサイド)−ポリ(N−イソプロピルアクリルアミド)(PEO−PNIPAm)、ポリ(スチレン)−ポリ(アクリル酸)(PS−PAA)、ポリ(エチレングリコール)−ポリ(プロピレンサルファイド)(PEG−PPS)、ポリ(2−メチルオキサゾリン)−ポリ(ジメチルシロキサン)−ポリ(2−メチルオキサゾリン)(PMOXA−PDMS−PMOXA)、ポリ(エチレンオキサイド)−ポリ(ジメチルシロキサン)−ポリ(2−メチルオキサゾリン)(PEO−PDMS−PMOXA)およびポリ(メチルフェニルシラン)−ポリ(エチレンオキサイド)(PMPS−PEO−PMPS−PEO−PMPS)で構成するグループから選択された共重合体で形成されたポリマーソームであることを特徴とする[16]の方法。
[18]
前記少なくとも1つの内側ブロック共重合体ベシクルは、ポリ[スチレン−b−ポリ(L−イソシアノアラニン(2−チオフェン−3−イル−エチル)アミド)](PS−PIAT)、ポリ(ブタジエン)−ポリ(エチレンオキサイド)(PBD−PEO)、ポリ(エチレンオキサイド)−ポリ(カプロラクトン)(PEO−PCL)、ポリ(エチルエチレン)−ポリ(エチレンオキサイド)(PEE−PEO)、ポリ(エチレンオキサイド)−ポリ(乳酸)(PEO−PLA)、ポリ(イソプレン)−ポリ(エチレンオキサイド)(PI−PEO)、ポリ(2−ビニルピリジン)−ポリ(エチレンオキサイド)(P2VP−PEO)、ポリ(エチレンオキサイド)−ポリ(N−イソプロピルアクリルアミド)(PEO−PNIPAm)、ポリ(スチレン)−ポリ(アクリル酸)(PS−PAA)、ポリ(エチレングリコール)−ポリ(プロピレンサルファイド)(PEG−PPS)、ポリ(2−メチルオキサゾリン)−ポリ(ジメチルシロキサン)−ポリ(2−メチルオキサゾリン)(PMOXA−PDMS−PMOXA)、ポリ(エチレンオキサイド)−ポリ(ジメチルシロキサン)−ポリ(2−メチルオキサゾリン)(PEO−PDMS−PMOXA)およびポリ(メチルフェニルシラン)−ポリ(エチレンオキサイド)(PMPS−PEO−PMPS−PEO−PMPS)で構成するグループから選択された共重合体で形成されたポリマーソームであることを特徴とする[16]または[17]の方法。
[19]
免疫原の皮内、腹腔内、筋肉内、皮下もしくは静脈内の注入、または、非侵襲性の投与のための組成物において、周囲を取り巻く両親媒性ポリマの膜を有するポリマーソームキャリアおよび前記ポリマーソームキャリアの前記周囲を取り巻く両親媒性ポリマの膜に統合された免疫原を含んでおり、前記免疫原が膜関連タンパク質または脂質抗原であることを特徴とする組成物。
[20]
抗体検出、ワクチン検出またはターゲットデリバリにおける組成物の使用において、前記組成物は、周囲を取り巻く両親媒性ポリマの膜を有するポリマーソームキャリアおよび前記ポリマーソームキャリアの前記周囲を取り巻く両親媒性ポリマの膜に統合された免疫原を含み、前記免疫原が膜関連タンパク質または脂質抗原であることを特徴とする使用。
・アジュバントを用いることにより免疫応答をさらに増大させることができる。
・ポリマは、本質的に強靱であり、生体におけるその循環時間を増加させるために適合させ、機能化することができる。
・ポリマは合成することが安価で迅速である。
・免疫応答を惹起するために要する膜タンパク質の量が減少する。
・完全長の膜タンパク質抗原が用いられ、生成した抗体が生体内で膜タンパク質を検出することが可能となることをより現実的にさせる。
・扱いにくい膜タンパク質抗原に対する抗体を上昇させるために有利性を有する、生体外での翻訳や転写を介して膜タンパク質がポリマーソームキャリアに封入され得る。
アルファ−ヘモリシン含有ポリマーソームを用いることでマウスにアルファ−ヘモリシンに対する免疫応答を惹起するための方法を以下の段落に記載する。
ポリ(ブタジエン−b−エチレンオキサイド)(PBd21−PEO14)BD21両親媒性ブロック共重合体は、ポリマソース(Polymer Source)社(カナダ)から入手した。黄色ブドウ球菌(staphylococcus aureus)由来のアルファ−ヘモリシン、3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸(MOPS)、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩酸塩(Tris)、塩化マグネシウムおよび塩化ナトリウムは、すべて、シグマアルドリッチ(Sigma Aldrich)社(シンガポール)から購入した。テトラヒドロフラン(THF)は、テディア(Tedia)社(米国、オハイオ州)から入手した。
ポリマーソームをフィルム再水和法により調製した。BD21ポリマをTHFに溶解させ、窒素ガス流下で、底部円錐状(conical bottom)ガラスチューブの壁に薄いフィルムとして乾燥させた。ポリマフィルムを減圧下でさらに乾燥させた。続いて、フィルムを再水和させポリマーベシクルの自発的形成を許容するために、超純水をチューブに添加し攪拌し、結果として均一な懸濁液を得た。得られたベシクル分散液を、0.45μmのPVDFフィルタ(ミリポア(Millipore)社)で押し出し、残留する溶媒を除去するために超純水に対する透析を行った。アルファ−ヘモリシンをMOPS−NaClバッファ(buffer、緩衝液)(0.01MのMOPS、0.1Mの塩化ナトリウム、pH7)に溶解させた。
アルファ−ヘモリシン含有ポリマーソームに挿入されたアルファ−ヘモリシン量の定量は、既知濃度のフリーなヘモリシンで得られた標準曲線を用いて測定した(図1)。コーティングバッファ(0.1MのCO3/HCO3、pH9−9.8)中のポリクローナル抗アルファ−ヘモリシン抗体の100ng/wellにより、96ウェルプレートを4℃で一晩コートした。次の日に、ブロッキングバッファ(1×PBS中に1%BSA)により、ウェルを室温(RT)で1時間ブロックした。ブロッキングバッファ中の500ng/100μlからはじめた、異なる濃度のフリーなアルファ−ヘモリシンをRTで1時間インキュベートした。さらに、同じバッファ(1:10希釈)中でアルファ−ヘモリシン含有ポリマーソームサンプルを調製し、同様にインキュベートした。続いて、ブロッキングバッファ中の抗アルファ−ヘモリシンマウス血清(1:1000)、さらに抗マウスHRP結合抗体(1:4000)を適用した。TMB基質での三重測定(triplicate measurements)を通して、ペルオキシダーゼ活性を定量した。非特異的結合(NSB)を明らかにするために、アルファ−ヘモリシン無コートのウェルでも三重測定を行った。得られた標準曲線を用いた外挿法により、プロテオポリマーソームに挿入されたアルファ−ヘモリシン量が1.32μg/ml+/−0.6(n=4)であることを推定することができた。
マウス1匹あたり100−150ngのアルファ−ヘモリシン含有プロテオポリマーソームを、C57Bマウス/6匹(1グループあたり3匹)に腹腔内または皮内に以下のように注入した:第1日に1回目のブースト(boost)、第14日に2回目のブースト、続いて、7日ごとのブーストをさらに4週間行った。血液サンプルを各免疫化の前にキャピラリを用いてマウスの頬(cheek)からサンプリングし収集した。
コーティングバッファ中のフリーなアルファ−ヘモリシンの1ウェルあたり100ngにより、96ウェルプレートを一晩コートした。次の日にブロッキングバッファを用いてウェルをブロックした。各血液サンプルをブロッキングバッファで希釈し(1:100または1:1000)、アルファ−ヘモリシンでコートしたウェルおよび無コートのウェルでRTにて1時間インキュベートした。3回洗浄(PBS、1×)後、抗マウスHRP結合抗体(1:4000)をRTで1時間インキュベートした後、3回洗浄しTMB基質反応を行った。
膜タンパク質抗原含有ポリマーソームを用い免疫応答を惹起するための本発明の方法を立証するために、アルファ−ヘモリシン(抗原)をBD22ポリマーソームに封入し、アルファ−ヘモリシン含有ポリマーソームを形成させた。
ヘマグルチニン含有ポリマーソームを用いマウスに免疫応答を惹起するための方法を以下の段落に記載する。
フィルム再水和法によりポリマーソームを調製した。BD21ポリマをクロロホルムに溶解させ、薄いフィルムとして乾燥させた。続いて、フィルムを再水和させポリマーベシクルの自発的形成を許容するために超純水を添加した。そして、得られたベシクル分散液を0.45μmおよび0.22μmのメンブランで押し出し、残存する溶媒を除去するために超純水に対して透析した。
HA含有ポリマーソームに挿入されたHA量の定量は、既知濃度のフリーなHAで得られた標準曲線(図5)を用いて測定した。フリーなHAについて5μg/mlではじめた希釈系列およびコーティングバッファ(0.1MのCO3/HCO3、pH9−9.8)での1:10の希釈ではじめたHAポリマーソーム(図6)により、384ウェルプレートを4℃で一晩コートした。次の日に、ウェルをPBSで洗浄し、室温(RT)で1時間、ブロッキングバッファ(1×PBS中の1%BSA、50μl/ウェル)でブロックした。続いて、ブロッキングバッファ中の抗HA抗体を供給し、室温(RT)で1時間インキュベートし、PBSで洗浄後、抗ウサギHRP結合抗体(1:2000)で同様に処理した。OPD基質での三重測定を通じて、ペルオキシダーゼ活性を定量した。バックグラウンドのシグナルを明らかにするために、無コートのウェルでも三重測定を行った。HAが挿入されていないポリマーソームについても、得られたシグナルがHA特異的であることを保証するためのコントロールとして含めた。飽和未満のシグナルとなるHAポリマーソームの希釈において、得られた標準曲線を用いた外挿法を行い、ポリマーソームに挿入されたHA量が10.908μg/ml+/−1.43(n=3)であることを推定することができた。
可溶性またはポリマーソーム中のHAを、マウス1匹あたり100ngでBALB/cマウス(1グループあたり3匹)に以下のように皮下注入した:第1日に1回目の投与(初期、prime)、第21日に2回目の投与(追加、boost)を行った。ポジティブコントロールとして、1グループのマウスを、500ngのHAおよびアジュバント(初期では完全フロイントアジュバント、追加では不完全フロイントアジュバント、製造者の指示により1:1の容積比で調製した。)で免疫化し、ネガティブコントロールとしてPBSでマウスを免疫化した。血清サンプルを免疫化の前、追加の直前、追加の1週間後にキャピラリを用いてマウスの頬からサンプリングし収集した。
コーティングバッファ中のフリーなHAの1ウェルあたり15ngにより、384ウェルプレートを4℃で一晩コートした。次の日に、ウェルをPBSで洗浄し、室温(RT)で1時間、ブロッキングバッファ(1×PBS中の1%BSA)でブロックした。各時点での個々のマウスの血清サンプルを、ブロッキングバッファで希釈し(1:100、1:1000または1:10000)、HAコートしたウェルまたは無コートのウェルで、RTで1時間インキュベートした(図7)。3回洗浄後(1×PBS)、HRP結合抗マウスIgG(1:4000)をRTで1時間インキュベート後、3回洗浄した。そして、OPD基質でペルオキシダーゼ活性を測定した。HAポリマーソームでは、100ngHAの同量の投与量での追加(2回目の採血)後にフリーなHAより高い抗体応答を惹起した。
本実施例では、モデル抗原としてHAを用いることにより、膜タンパク質含有ポリマーソームを用い免疫応答を惹起するための方法を立証した。HAポリマーソームでは、同量の免疫化投与量でのフリーなHAと比べて、より効率的に抗体応答を惹起することが可能であった。膜タンパク質抗原含有ポリマーソームは、防御免疫応答を誘導するためのワクチン接種用として、同様に、一方では誘導することが難しい膜タンパク質に対する抗体生成用として、潜在的に用いられ得るものである。
Claims (8)
- 免疫原に対する免疫応答を対象において惹起するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は周囲を取り巻く両親媒性ポリマの膜を有するポリマーソームキャリアおよび前記ポリマーソームキャリアの前記周囲を取り巻く両親媒性ポリマの膜に内包された免疫原を含んでおり、ここで、該両親媒性ポリマが、ポリ(オキシブチレン)共重合体、または、ポリ(2−メチルオキサゾリン)−b−ポリ(ジメチルシロキサン)−b−ポリ(2−メチルオキサゾリン)(PMOXA−b−PDMS−b−PMOXA)ポリマであり、前記免疫原が膜関連タンパク質または脂質抗原であることを特徴とする医薬組成物。
- 前記対象は、前記組成物を注入されるものであることを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記注入されることには、皮内、腹腔内、皮下、静脈内、または筋肉内を含むことを特徴とする請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記投与が非侵襲性の投与によることを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記膜関連タンパク質は、膜横断タンパク質、Gタンパク質結合レセプタ、神経伝達物質レセプタ、キナーゼ、ポリン、ABC輸送体、イオン輸送体、アセチルコリンレセプタまたは細胞接着レセプタであることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記免疫原は、合成脂質であることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記免疫原は、天然脂質であることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ポリマーソームキャリアは、1またはそれ以上の隔室を包含することを特徴とする請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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