JP6676146B2

JP6676146B2 - クロマノール誘導体の新規な製造方法

Info

Publication number: JP6676146B2
Application number: JP2018505683A
Authority: JP
Inventors: キム，ウンソン; コ，ドンヒョン; クォン，ジェホン; キム，ヨンジュ; イ，ソナ; チェ，グァンド; ホ，スンピョン; イ，ジユン
Original assignee: CJ Healthcare Corp
Current assignee: HK Inno N Corp
Priority date: 2015-08-04
Filing date: 2016-08-03
Publication date: 2020-04-08
Anticipated expiration: 2036-08-03
Also published as: KR101769204B1; JP2018525376A; KR20170016756A; CN107849003A; WO2017023124A1

Description

本明細書は、２０１５年８月４日に韓国特許庁に提出された韓国特許出願第１０−２０１５−０１１０２４８号の出願日の利益を主張し、その内容のすべては本明細書に含まれる。

本発明は、光学活性を有するクロマノール誘導体の新規な製造方法に関する。

キラルクロマノール（ｃｈｒｏｍａｎｏｌ）誘導体化合物は、医薬及び化学分野で様々な活性を有する物質であって、現在開発中の医薬品などにおいてもキラルクロマノール構造の化合物は数多く存在する。ところで、同じ分子式を有するクロマノール誘導体化合物であっても、いかなる３次元立体構造を有するかによって、その薬効には非常にばらつきがある。したがって、キラルクロマノール誘導体化合物を立体選択的に合成することは、医薬合成及び有機合成において非常に重要である。しかし、キラルクロマノール誘導体化合物の重要性にもかかわらず、キラルクロマノール誘導体化合物を容易に合成する方法はあまり報告されていない。

国際公報ＷＯ２００７／０７２１４６には、５，７−ジフルオロクロマン−４−オンを出発物質として用いて５，７−ジフルオロクロマン−４−オールを製造する方法が記載されている。しかし、前記特許に記載の製造方法は、１次結晶化工程で８６％ｅｅ値の低い光学立体選択性を有し、光学立体選択性を増加させるために精製工程が必ず必要であると明記されている。このような理由から、前記特許に記載の方法は、製造コストが高く、さらなる精製工程を必要とするにもかかわらず、５８％という非常に低い収率を有する。また、１次固体化分離のためにシリカゲル相のカラムクロマトグラフィーを行うため、大量生産工程には適していないといった問題がある。

よって、医薬及び化学分野において非常に重要なファーマコフォアとして知られている、光学活性を有するクロマノール誘導体を、高純度の光学品質かつ高収率で、産業的に大量生産することができる、新規な製造方法が求められている。

国際公開特許第２００７／０７２１４６号

本発明は、高い光学純度を示し、別途の精製工程を必要とせず、生産工程において危険な試薬を用いず、生産収率に優れた、クロマノール誘導体の製造方法を提供する。

本発明は、
下記化学式IIで表される化合物を、下記化学式III又は化学式IVで表される触媒下においてキラル還元反応させ、下記化学式Iで表される化合物を製造するステップを含む、化学式Iで表される化合物の製造方法を提供する。
［化学式I］

［化学式II］

［化学式III］

［化学式IV］

前記化学式I中、＊は、Ｃｈｉｒａｌｃｅｎｔｅｒを示す。

本発明の前記製造方法は、従来知られている光学活性還元反応技術とは異なり、製造されるクロマノールが高い光学純度を示し、別途の精製工程を必要とせず、過酷な反応条件を含まず、危険な試薬を用いないため、大量生産に有利であり、製造収率にも優れている。

前記化学式Iで表される化合物を製造するステップは、前記化学式III又はIVの触媒を用いたキラル還元反応（Ｃｈｉｒａｌｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）として、前記化学式IIで表される化合物と水素供与体とを前記化学式III又は化学式IVで表される触媒下において反応させ、選択的に光学活性を有する前記化学式Ｉで表される化合物を製造する。

ここで、前記化学式IIで表される化合物と化学式III又は化学式IVで表される触媒との反応モル比は、１：０．０００１〜１：０．１であってもよく、好ましくは、０．００５〜０．００１である。

本発明において、前記化学式Iで表される化合物を製造するステップにおける反応溶媒は、業界で広く用いられる有機溶媒を用いてもよい。例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化された炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、及びジオキサンのようなエーテル；ベンゼン、トルエン、及びニトロベンゼンのような芳香族炭化水素；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド；ジメチルホルムアミドのようなギ酸アミド；メタノール、エタノール、２−プロパノール、及びブタノールのようなアルコール；又はこれらの混合溶媒であってもよいが、必ずしもこれに限定されるものではない。本発明において、前記化学式Iで表される化合物を製造するステップの反応溶媒は、業界で広く用いられる無極性有機溶媒が好ましく、より好ましくは、テトラヒドロフランである。

本発明の水素供与体は、ギ酸、ギ酸の金属塩、ギ酸のアンモニウム塩、及びギ酸とアミンとの混合物の中から選択してもよい。好ましくは、前記水素供与体は、ギ酸とアミンとの混合物であり、より好ましくは、トリエチルアミン（ＴＥＡ）及びギ酸、又はジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）及びギ酸である。

前記化学式Iで表される化合物を製造するステップにおいて、化学式IIで表される化合物の化学式III又は化学式IVで表される触媒下におけるキラル還元反応は、２５℃〜８０℃で行ってもよく、好ましくは、３０℃〜５０℃で行われる。これより低い温度だと反応時間が長くなり過ぎるし、これより高い温度だと光学純度（ｃｈｉｒａｌｐｕｒｉｔｙ）が低くなり過ぎるため、商業的生産には適さない。

前記化学式Iで表される化合物を製造するステップは、結晶化溶媒を用いて結晶化するステップをさらに含んでもよい。前記結晶化溶媒は、化合物を結晶化するためのものであって、ヘキサン、ヘプタンのようなＣ_６〜７の脂肪族炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルのようなエーテル；又はこれらの混合溶媒などが用いられてもよい。好ましくは、ヘキサン、ヘプタンのようなＣ_６〜７の脂肪族炭化水素が用いられる。

本発明は、
下記化学式IIで表される化合物と水素供与体とを下記化学式III又は化学式IVで表される触媒下において反応させ、下記化学式Iで表される化合物を製造するステップを含む、化学式Iで表される化合物の製造方法を提供する。
［化学式I］

［化学式II］

［化学式III］

［化学式IV］

前記化学式I中、＊は、Ｃｈｉｒａｌｃｅｎｔｅｒを示す。

本発明の一実施態様によると、本発明は、化学式IIで表される化合物を化学式IIIで表される触媒下においてキラル還元反応させ、下記化学式I−１で表される化合物を製造するステップを含む、化学式I−１で表される化合物の製造方法を提供する。
［化学式I−１］（Ｒ）−５，７−ジフルオロクロマン−４−オール

本発明の別の実施態様によると、本発明は、化学式IIで表される化合物を化学式IVで表される触媒下においてキラル還元反応させ、下記化学式I−２で表される化合物を製造するステップを含む、化学式I−２で表される化合物の製造方法を提供する。
［化学式I−２］（Ｓ）−５，７−ジフルオロクロマン−４−オール

前記のように、本発明に係る製造方法によって、化学式IIの化合物を化学式III又は化学式IVの触媒の存在下において水素供与体とキラル還元反応させると、化学式I−１又は化学式I−２の高い光学活性を有するクロマノール化合物を製造することができる。

例えば、本発明に係る化学式Iで表される化合物の製造方法は、下記反応式Ｉで表すことができる。
［反応式I］

前記反応式Iのように、化学式III又は化学式IVで表されるルテニウム触媒下において、有機溶媒下の化学式IIの化合物を水素供与体と反応させ、化学式Iの化合物を製造することができる。

本発明の一実施態様によると、下記反応式I−１のように、化学式IIIで表されるルテニウム触媒下において、化学式IIの化合物を水素供与体と反応させ、化学式I−１の化合物を製造することができる。
［反応式I−１］

本発明の別の実施態様によると、下記反応式I−２のように、化学式IVで表される触媒下において、化学式IIの化合物を水素供与体と反応させ、化学式I−２の化合物を製造することができる。
［反応式I−２］

本発明に係る光学活性を有するクロマノール誘導体の製造方法は、従来知られている光学活性還元反応技術とは異なり、製造されるクロマノールが高い光学純度を示し、別途の精製工程を必要とせず、過酷な反応条件を含まず、危険な試薬を用いないため、大量生産に有利であり、製造収率にも優れているという長所も有する。

また、前記製造方法によって製造される最終生成物は、光学活性を有するクロマノール構造を有する他の化合物を製造するのに用いることができ、特に、抗菌剤、抗潰瘍剤、抗炎症薬として使用可能な化合物の製造における中間体として用いることができる。

以下、下記実施例及び実験例により、本発明をより詳細に説明する。しかし、下記実施例及び実験例は、本発明を例示するためのものであって、これら実施例及び実験例により本発明の範囲が限定されるものではない。

以下に記載の試薬及び溶媒は、特別な言及がない限り、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈから購入したものであり、^１Ｈ−ＮＭＲは、ＢｒｕｋｅｒＮＭＲ２７０ＭＨｚで測定し、光学活性は、ＲｕｄｏｌｐｈｒｅｓｅａｒｃｈａｎａｌｙｔｉｃａｌａｕｔｏＶで測定した。

実施例１：（Ｒ）−５，７−ジフルオロクロマン−４−オールの製造
反応器にトリエチルアミン３０ｇを投入し、−１０℃に冷却した。ここにギ酸２７ｇを１０℃以下でゆっくりと投入した。ルテニウム触媒ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］５６ｍｇを投入した。５，７−ジフルオロクロマン−４−オン３３ｇをテトラヒドロフラン８７ｇに溶解し、反応器に１０℃以下で投入した。４０℃に昇温して反応させた。反応が終わった後、室温に冷却し、酢酸エチル２９３ｇと精製水１６３ｇを投入して攪拌した後、有機層を分離した。４０℃以下で減圧濃縮し、ヘプタン２２２ｇを投入して２５℃で攪拌した後、生成された固体をろ過した。４０℃で真空乾燥し、（Ｒ）−５，７−ジフルオロクロマン−４−オール（３０ｇ、９１％、１００％ｅｅ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ：６．４７−６．３６（ｍ，２Ｈ），５．０５−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２０（ｍ，２Ｈ），２．１６−１．９２（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ
光学回転：［α］_Ｄ ^２４＝＋１４３．６°（ｃ＝１．００，メタノール）

実施例２：（Ｓ）−５，７−ジフルオロクロマン−４−オールの製造
反応器にトリエチルアミン３０ｇを投入し、−１０℃に冷却した。ここにギ酸２７ｇを１０℃以下でゆっくりと投入した。ルテニウム触媒ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］５６ｍｇを投入した。５，７−ジフルオロクロマン−４−オン３３ｇをテトラヒドロフラン８７ｇに溶解し、反応器に１０℃以下で投入した。４０℃に昇温して反応させた。反応が終わった後、２５℃に冷却し、酢酸エチル２９３ｇと精製水１６３ｇを投入して攪拌した後、有機層を分離した。４０℃以下で減圧濃縮し、ヘプタン２２２ｇを投入して２５℃で攪拌した後、生成された固体をろ過した。４０℃で真空乾燥し、（Ｓ）−５，７−ジフルオロクロマン−４−オール（２８ｇ、８５％、１００％ｅｅ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：スペクトルデータは、（Ｒ）−クロマノール（実施例１）のデータと同じであった。
光学回転：［α］_Ｄ ^２４＝−１４３．６°（ｃ＝１．００，メタノール）

Claims

下記化学式IIで表される化合物を下記化学式III又は化学式IVで表される触媒下においてキラル還元反応させ、下記化学式Iで表される化合物を製造するステップを含む、化学式Iで表される化合物の製造方法。
［化学式I］

［化学式II］

［化学式III］

［化学式IV］

前記式中、＊は、キラル中心である。
前記化学式IIで表される化合物を化学式IIIで表される触媒下においてキラル還元反応させ、下記化学式I−１で表される化合物を製造するステップを含む、請求項１に記載の化学式Iで表される化合物の製造方法。
［化学式I−１］
化学式IIで表される化合物を化学式IVで表される触媒下においてキラル還元反応させ、下記化学式I−２で表される化合物を製造するステップを含む、請求項１に記載の化学式Iで表される化合物の製造方法。
［化学式I−２］
前記化学式IIで表される化合物と触媒との反応モル比は、１：０．０００１〜１：０．１である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化学式Iで表される化合物の製造方法。
Ｃ_６〜７の脂肪族炭化水素、エーテル、又はこれらの混合溶媒で結晶化させるステップをさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化学式Iで表される化合物の製造方法。
前記キラル還元反応は、水素供与体を用いて行われ、前記水素供与体は、ギ酸、ギ酸の金属塩、ギ酸のアンモニウム塩、及びギ酸とアミンとの混合物の中から選択されるいずれか一つである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化学式Iで表される化合物の製造方法。
前記水素供与体は、ギ酸及びトリエチルアミンである、請求項６に記載の化学式Iで表される化合物の製造方法。
化学式IIで表される化合物の化学式III又は化学式IVで表される触媒下におけるキラル還元反応は、２５〜８０℃で行われる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化学式Iで表される化合物の製造方法。
化学式IIで表される化合物の化学式III又は化学式IVで表される触媒下におけるキラル還元反応は、有機溶媒下において行われる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化学式Iで表される化合物の製造方法。