JP6518222B2 - 抗原の消失を促進する、FcRnに対するアフィニティーが変更された抗体 - Google Patents
抗原の消失を促進する、FcRnに対するアフィニティーが変更された抗体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6518222B2 JP6518222B2 JP2016203205A JP2016203205A JP6518222B2 JP 6518222 B2 JP6518222 B2 JP 6518222B2 JP 2016203205 A JP2016203205 A JP 2016203205A JP 2016203205 A JP2016203205 A JP 2016203205A JP 6518222 B2 JP6518222 B2 JP 6518222B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antigen
- binding
- binding molecule
- amino acid
- human fcrn
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000427 antigen Substances 0.000 title claims description 1054
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 title claims description 1053
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 title claims description 1053
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 title description 27
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 title description 26
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 1024
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 claims description 294
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 171
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 157
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 146
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 131
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 127
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 64
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 37
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 claims description 33
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 claims description 33
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims description 31
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims description 31
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims description 23
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 14
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 263
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 188
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 162
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 113
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 92
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 59
- -1 Leu Chemical group 0.000 description 35
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 32
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 29
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 28
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 28
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 23
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 23
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 22
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 22
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 22
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 21
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 20
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 19
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 19
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 18
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 18
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 18
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 17
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 17
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 17
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 17
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 17
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 16
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 16
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 15
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 15
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 15
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 15
- 101001076408 Homo sapiens Interleukin-6 Proteins 0.000 description 14
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 14
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 14
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 14
- 102000052611 human IL6 Human genes 0.000 description 14
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 13
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 13
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 13
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 12
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 12
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 12
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 12
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 12
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 11
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 11
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 10
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 10
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 8
- 102100026818 Inhibin beta E chain Human genes 0.000 description 8
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 5
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 5
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 5
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 5
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 101150026046 iga gene Proteins 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 108010031480 Artificial Receptors Proteins 0.000 description 4
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 4
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 4
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 4
- 102100025277 C-X-C motif chemokine 13 Human genes 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 101000858064 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 description 4
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 4
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 4
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 4
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 4
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 4
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 4
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 3
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 3
- 102100036846 C-C motif chemokine 21 Human genes 0.000 description 3
- 102100036849 C-C motif chemokine 24 Human genes 0.000 description 3
- 102100021936 C-C motif chemokine 27 Human genes 0.000 description 3
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 description 3
- 102100039398 C-X-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 3
- 102100036189 C-X-C motif chemokine 3 Human genes 0.000 description 3
- 102100036150 C-X-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 3
- 102100036153 C-X-C motif chemokine 6 Human genes 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 3
- 102100037354 Ectodysplasin-A Human genes 0.000 description 3
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 3
- 101150021185 FGF gene Proteins 0.000 description 3
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 3
- 102100020997 Fractalkine Human genes 0.000 description 3
- 102100034221 Growth-regulated alpha protein Human genes 0.000 description 3
- 102100035379 Growth/differentiation factor 5 Human genes 0.000 description 3
- 101000713085 Homo sapiens C-C motif chemokine 21 Proteins 0.000 description 3
- 101000947193 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 3 Proteins 0.000 description 3
- 101000947186 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 3
- 101000880080 Homo sapiens Ectodysplasin-A Proteins 0.000 description 3
- 101001067189 Homo sapiens Plexin-A1 Proteins 0.000 description 3
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 3
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 102100027400 A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 4 Human genes 0.000 description 2
- 108091005664 ADAMTS4 Proteins 0.000 description 2
- CJLHTKGWEUGORV-UHFFFAOYSA-N Artemin Chemical compound C1CC2(C)C(O)CCC(=C)C2(O)C2C1C(C)C(=O)O2 CJLHTKGWEUGORV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022718 Atypical chemokine receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- PCLCDPVEEFVAAQ-UHFFFAOYSA-N BCA 1 Chemical compound CC(CO)CCCC(C)C1=CCC(C)(O)C1CC2=C(O)C(O)CCC2=O PCLCDPVEEFVAAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000585552 Bacillus anthracis Protective antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100032305 Bcl-2 homologous antagonist/killer Human genes 0.000 description 2
- 108010049951 Bone Morphogenetic Protein 3 Proteins 0.000 description 2
- 108010049870 Bone Morphogenetic Protein 7 Proteins 0.000 description 2
- 102100024504 Bone morphogenetic protein 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100022544 Bone morphogenetic protein 7 Human genes 0.000 description 2
- 102100023702 C-C motif chemokine 13 Human genes 0.000 description 2
- 102100023705 C-C motif chemokine 14 Human genes 0.000 description 2
- 102100023703 C-C motif chemokine 15 Human genes 0.000 description 2
- 102100023700 C-C motif chemokine 16 Human genes 0.000 description 2
- 102100023701 C-C motif chemokine 18 Human genes 0.000 description 2
- 102100036842 C-C motif chemokine 19 Human genes 0.000 description 2
- 102100036848 C-C motif chemokine 20 Human genes 0.000 description 2
- 102100021933 C-C motif chemokine 25 Human genes 0.000 description 2
- 102100021935 C-C motif chemokine 26 Human genes 0.000 description 2
- 101710112538 C-C motif chemokine 27 Proteins 0.000 description 2
- 102100021942 C-C motif chemokine 28 Human genes 0.000 description 2
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100032366 C-C motif chemokine 7 Human genes 0.000 description 2
- 102100034871 C-C motif chemokine 8 Human genes 0.000 description 2
- 102100025279 C-X-C motif chemokine 11 Human genes 0.000 description 2
- 102100025250 C-X-C motif chemokine 14 Human genes 0.000 description 2
- 102100039396 C-X-C motif chemokine 16 Human genes 0.000 description 2
- 101710085504 C-X-C motif chemokine 6 Proteins 0.000 description 2
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 2
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 description 2
- 102100028892 Cardiotrophin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100024940 Cathepsin K Human genes 0.000 description 2
- 108010083647 Chemokine CCL24 Proteins 0.000 description 2
- 108010078239 Chemokine CX3CL1 Proteins 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100031111 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17 Human genes 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000012545 EGF-like domains Human genes 0.000 description 2
- 108050002150 EGF-like domains Proteins 0.000 description 2
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 2
- 101710139422 Eotaxin Proteins 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 2
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102100028461 Frizzled-9 Human genes 0.000 description 2
- 101710115997 Gamma-tubulin complex component 2 Proteins 0.000 description 2
- 108010090254 Growth Differentiation Factor 5 Proteins 0.000 description 2
- 102100040896 Growth/differentiation factor 15 Human genes 0.000 description 2
- 102100035368 Growth/differentiation factor 6 Human genes 0.000 description 2
- 101000678892 Homo sapiens Atypical chemokine receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 101100325746 Homo sapiens BAK1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101000978381 Homo sapiens C-C motif chemokine 14 Proteins 0.000 description 2
- 101000978376 Homo sapiens C-C motif chemokine 15 Proteins 0.000 description 2
- 101000978375 Homo sapiens C-C motif chemokine 16 Proteins 0.000 description 2
- 101000978371 Homo sapiens C-C motif chemokine 18 Proteins 0.000 description 2
- 101000897480 Homo sapiens C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000897486 Homo sapiens C-C motif chemokine 25 Proteins 0.000 description 2
- 101000897477 Homo sapiens C-C motif chemokine 28 Proteins 0.000 description 2
- 101000858088 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 description 2
- 101000858068 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 14 Proteins 0.000 description 2
- 101000889133 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 16 Proteins 0.000 description 2
- 101000889128 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 description 2
- 101001061405 Homo sapiens Frizzled-9 Proteins 0.000 description 2
- 101001069921 Homo sapiens Growth-regulated alpha protein Proteins 0.000 description 2
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 2
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000947178 Homo sapiens Platelet basic protein Proteins 0.000 description 2
- 101000582950 Homo sapiens Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000934376 Homo sapiens T-cell differentiation antigen CD6 Proteins 0.000 description 2
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 2
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 2
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 2
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 102000004554 Interleukin-17 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 102000004527 Interleukin-21 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038452 Interleukin-3 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000010790 Interleukin-3 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 102100021596 Interleukin-31 Human genes 0.000 description 2
- 101710181613 Interleukin-31 Proteins 0.000 description 2
- 108010038486 Interleukin-4 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000010787 Interleukin-4 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 2
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 2
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 2
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 2
- 102100036154 Platelet basic protein Human genes 0.000 description 2
- 102100030304 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100034136 Serine/threonine-protein kinase receptor R3 Human genes 0.000 description 2
- 101710082813 Serine/threonine-protein kinase receptor R3 Proteins 0.000 description 2
- 102100025131 T-cell differentiation antigen CD6 Human genes 0.000 description 2
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 2
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 108010041776 cardiotrophin 1 Proteins 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 102000055755 human PLXNA1 Human genes 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 102000028416 insulin-like growth factor binding Human genes 0.000 description 2
- 108091022911 insulin-like growth factor binding Proteins 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009149 molecular binding Effects 0.000 description 2
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- ARLKVQYMFRECLV-JSGCOSHPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanamide Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)=CNC2=C1 ARLKVQYMFRECLV-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- XJOTXKZIRSHZQV-RXHOOSIZSA-N (3S)-3-amino-4-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-1-[[(1R,6R,12R,17R,20S,23S,26R,31R,34R,39R,42S,45S,48S,51S,59S)-51-(4-aminobutyl)-31-[[(2S)-6-amino-1-[[(1S,2R)-1-carboxy-2-hydroxypropyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoyl]-20-benzyl-23-[(2S)-butan-2-yl]-45-(3-carbamimidamidopropyl)-48-(hydroxymethyl)-42-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-59-(2-methylsulfanylethyl)-7,10,19,22,25,33,40,43,46,49,52,54,57,60,63,64-hexadecaoxo-3,4,14,15,28,29,36,37-octathia-8,11,18,21,24,32,41,44,47,50,53,55,58,61,62,65-hexadecazatetracyclo[32.19.8.26,17.212,39]pentahexacontan-26-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](Cc1cnc[nH]1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H]3NC(=O)[C@@H]4CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc5ccccc5)NC(=O)[C@@H](NC1=O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1cnc[nH]1)NC3=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N2)C(=O)NCC(=O)N4)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XJOTXKZIRSHZQV-RXHOOSIZSA-N 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-(3-methoxypropyl)acetamide Chemical compound S1C(N(C(=O)CCl)CCCOC)=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 108010068327 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- YFTGOBNOJKXZJC-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid Chemical compound OC1=C(O)C=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 YFTGOBNOJKXZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFGOFTHODYBSGM-IJCBKZNRSA-N 6-Keto-prostaglandin F1a Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC(=O)CCCCC(O)=O KFGOFTHODYBSGM-IJCBKZNRSA-N 0.000 description 1
- 108091007504 ADAM10 Proteins 0.000 description 1
- 108091007507 ADAM12 Proteins 0.000 description 1
- 108091007505 ADAM17 Proteins 0.000 description 1
- 102000051389 ADAMTS5 Human genes 0.000 description 1
- 108091005663 ADAMTS5 Proteins 0.000 description 1
- 101150007969 ADORA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010027122 ADP-ribosyl Cyclase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000018667 ADP-ribosyl Cyclase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010075348 Activated-Leukocyte Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 1
- 102100034111 Activin receptor type-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034134 Activin receptor type-1B Human genes 0.000 description 1
- 101710173011 Activin receptor type-1B Proteins 0.000 description 1
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 description 1
- 102100031786 Adiponectin Human genes 0.000 description 1
- 102100035248 Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100022524 Alpha-1-antichymotrypsin Human genes 0.000 description 1
- 102100026882 Alpha-synuclein Human genes 0.000 description 1
- 102100022749 Aminopeptidase N Human genes 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102100022987 Angiogenin Human genes 0.000 description 1
- 102000009840 Angiopoietins Human genes 0.000 description 1
- 108010009906 Angiopoietins Proteins 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 244000303258 Annona diversifolia Species 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 230000010773 Antigen Neutralization Effects 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 108010062544 Apoptotic Protease-Activating Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100034524 Apoptotic protease-activating factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100026376 Artemin Human genes 0.000 description 1
- 101710205806 Artemin Proteins 0.000 description 1
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 description 1
- 101710187595 B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 101150033765 BAG1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091007065 BIRCs Proteins 0.000 description 1
- 101150061927 BMP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 102100028239 Basal cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 1
- 108010064528 Basigin Proteins 0.000 description 1
- 102000015279 Basigin Human genes 0.000 description 1
- 102100032412 Basigin Human genes 0.000 description 1
- 102100021257 Beta-secretase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 108010049955 Bone Morphogenetic Protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010049976 Bone Morphogenetic Protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 108010049974 Bone Morphogenetic Protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100037086 Bone marrow stromal antigen 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100024505 Bone morphogenetic protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100022526 Bone morphogenetic protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100022525 Bone morphogenetic protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100022545 Bone morphogenetic protein 8B Human genes 0.000 description 1
- 102100025423 Bone morphogenetic protein receptor type-1A Human genes 0.000 description 1
- 101710120270 Bone morphogenetic protein receptor type-1A Proteins 0.000 description 1
- 101710120271 Bone morphogenetic protein receptor type-1B Proteins 0.000 description 1
- 102100025422 Bone morphogenetic protein receptor type-2 Human genes 0.000 description 1
- 108050008407 Bone morphogenetic protein receptor type-2 Proteins 0.000 description 1
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101001069913 Bos taurus Growth-regulated protein homolog beta Proteins 0.000 description 1
- 101001069912 Bos taurus Growth-regulated protein homolog gamma Proteins 0.000 description 1
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 102100031172 C-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710149814 C-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024167 C-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710149862 C-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100036301 C-C chemokine receptor type 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100036305 C-C chemokine receptor type 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100025074 C-C chemokine receptor-like 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036841 C-C motif chemokine 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710112613 C-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 description 1
- 102100023698 C-C motif chemokine 17 Human genes 0.000 description 1
- 101710112622 C-C motif chemokine 19 Proteins 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100036850 C-C motif chemokine 23 Human genes 0.000 description 1
- 101710155834 C-C motif chemokine 7 Proteins 0.000 description 1
- 101710155833 C-C motif chemokine 8 Proteins 0.000 description 1
- 102100036166 C-X-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028989 C-X-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100028990 C-X-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100031658 C-X-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100025618 C-X-C chemokine receptor type 6 Human genes 0.000 description 1
- 101710098275 C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 description 1
- 101710098272 C-X-C motif chemokine 11 Proteins 0.000 description 1
- 102100036170 C-X-C motif chemokine 9 Human genes 0.000 description 1
- 108700012439 CA9 Proteins 0.000 description 1
- 108091005932 CCKBR Proteins 0.000 description 1
- 101150049756 CCL6 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150011672 CCL9 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100031168 CCN family member 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100032976 CCR4-NOT transcription complex subunit 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100024210 CD166 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100038077 CD226 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010046080 CD27 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 1
- 108010009575 CD55 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108090000835 CX3C Chemokine Receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100039196 CX3C chemokine receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 1
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 1
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102400000113 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108010078311 Calcitonin Gene-Related Peptide Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000014468 Calcitonin Gene-Related Peptide Receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010059081 Cathepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000005572 Cathepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 1
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 1
- 102000003902 Cathepsin C Human genes 0.000 description 1
- 108090000267 Cathepsin C Proteins 0.000 description 1
- 102000003908 Cathepsin D Human genes 0.000 description 1
- 108090000258 Cathepsin D Proteins 0.000 description 1
- 102000004178 Cathepsin E Human genes 0.000 description 1
- 108090000611 Cathepsin E Proteins 0.000 description 1
- 102400001330 Cathepsin H Human genes 0.000 description 1
- 108090000619 Cathepsin H Proteins 0.000 description 1
- 102400001321 Cathepsin L Human genes 0.000 description 1
- 108090000624 Cathepsin L Proteins 0.000 description 1
- 102100026540 Cathepsin L2 Human genes 0.000 description 1
- 101710177066 Cathepsin O Proteins 0.000 description 1
- 108090000613 Cathepsin S Proteins 0.000 description 1
- 102100035654 Cathepsin S Human genes 0.000 description 1
- 102100026657 Cathepsin Z Human genes 0.000 description 1
- 108010061117 Cathepsin Z Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 101150075117 Ccl12 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100023126 Cell surface glycoprotein MUC18 Human genes 0.000 description 1
- 108010083700 Chemokine CCL20 Proteins 0.000 description 1
- 108010083698 Chemokine CCL26 Proteins 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 102000016950 Chemokine CXCL1 Human genes 0.000 description 1
- 108010014419 Chemokine CXCL1 Proteins 0.000 description 1
- 102100028757 Chondroitin sulfate proteoglycan 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 102100040835 Claudin-18 Human genes 0.000 description 1
- 108050009324 Claudin-18 Proteins 0.000 description 1
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 1
- 241000193155 Clostridium botulinum Species 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- 108700040183 Complement C1 Inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 102000055157 Complement C1 Inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 108010078546 Complement C5a Proteins 0.000 description 1
- 102100025680 Complement decay-accelerating factor Human genes 0.000 description 1
- 102100035436 Complement factor D Human genes 0.000 description 1
- 108090000059 Complement factor D Proteins 0.000 description 1
- 102100032768 Complement receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000012192 Cystatin C Human genes 0.000 description 1
- 108010061642 Cystatin C Proteins 0.000 description 1
- 108010079245 Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Proteins 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037897 DC-specific ICAM-3 grabbing nonintegrin Proteins 0.000 description 1
- 101100502742 Danio rerio fgf8a gene Proteins 0.000 description 1
- 108700022150 Designed Ankyrin Repeat Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100030074 Dickkopf-related protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710099518 Dickkopf-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 102100020743 Dipeptidase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100029921 Dipeptidyl peptidase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710087078 Dipeptidyl peptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100039673 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100031112 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 12 Human genes 0.000 description 1
- 102100031113 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 15 Human genes 0.000 description 1
- 102100024364 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100024361 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100031605 Dolichol kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 1
- 108010059397 ENA-VASP proteins Proteins 0.000 description 1
- 101150039808 Egfr gene Proteins 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 102100040897 Embryonic growth/differentiation factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037241 Endoglin Human genes 0.000 description 1
- 102100038083 Endosialin Human genes 0.000 description 1
- 101710144543 Endosialin Proteins 0.000 description 1
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 description 1
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101710181478 Envelope glycoprotein GP350 Proteins 0.000 description 1
- 108010055196 EphA2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100031983 Ephrin type-B receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100023721 Ephrin-B2 Human genes 0.000 description 1
- 108010044090 Ephrin-B2 Proteins 0.000 description 1
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 description 1
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 108010075944 Erythropoietin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100036509 Erythropoietin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 1
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 1
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 1
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090001047 Fibroblast growth factor 10 Proteins 0.000 description 1
- 102100028412 Fibroblast growth factor 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100031734 Fibroblast growth factor 19 Human genes 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000378 Fibroblast growth factor 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100028043 Fibroblast growth factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 108090000652 Flap endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000004150 Flap endonucleases Human genes 0.000 description 1
- 102100021259 Frizzled-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021261 Frizzled-10 Human genes 0.000 description 1
- 102100021265 Frizzled-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100039820 Frizzled-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100039818 Frizzled-5 Human genes 0.000 description 1
- 102100039799 Frizzled-6 Human genes 0.000 description 1
- 102100039676 Frizzled-7 Human genes 0.000 description 1
- 102100028466 Frizzled-8 Human genes 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004878 Gelsolin Human genes 0.000 description 1
- 108090001064 Gelsolin Proteins 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000034615 Glial cell line-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 108091010837 Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039289 Glial fibrillary acidic protein Human genes 0.000 description 1
- 101710193519 Glial fibrillary acidic protein Proteins 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 108010063919 Glucagon Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100040890 Glucagon receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100032882 Glucagon-like peptide 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108090000369 Glutamate Carboxypeptidase II Proteins 0.000 description 1
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000017357 Glycoprotein hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050005395 Glycoprotein hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000010956 Glypican Human genes 0.000 description 1
- 108050001154 Glypican Proteins 0.000 description 1
- 108050007237 Glypican-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010054017 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102100039622 Granulocyte colony-stimulating factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000016355 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010092372 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 108010090296 Growth Differentiation Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010041834 Growth Differentiation Factor 15 Proteins 0.000 description 1
- 108010090293 Growth Differentiation Factor 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010090250 Growth Differentiation Factor 6 Proteins 0.000 description 1
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 102000004858 Growth differentiation factor-9 Human genes 0.000 description 1
- 108090001086 Growth differentiation factor-9 Proteins 0.000 description 1
- 101710194460 Growth/differentiation factor 15 Proteins 0.000 description 1
- 102100035364 Growth/differentiation factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710204282 Growth/differentiation factor 5 Proteins 0.000 description 1
- 101710204281 Growth/differentiation factor 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100035363 Growth/differentiation factor 7 Human genes 0.000 description 1
- 101710204283 Growth/differentiation factor 7 Proteins 0.000 description 1
- 102100039939 Growth/differentiation factor 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100030595 HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Human genes 0.000 description 1
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 1
- 101000691214 Haloarcula marismortui (strain ATCC 43049 / DSM 3752 / JCM 8966 / VKM B-1809) 50S ribosomal protein L44e Proteins 0.000 description 1
- 102100034051 Heat shock protein HSP 90-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 1
- 102100024025 Heparanase Human genes 0.000 description 1
- 108090000481 Heparin Cofactor II Proteins 0.000 description 1
- 102100030500 Heparin cofactor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102400001369 Heparin-binding EGF-like growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800001649 Heparin-binding EGF-like growth factor Proteins 0.000 description 1
- 108010073141 Hepatitis C virus glycoprotein E2 Proteins 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102100031465 Hepatocyte growth factor activator Human genes 0.000 description 1
- 101710085796 Hepatocyte growth factor activator Proteins 0.000 description 1
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 1
- 101000728693 Homo sapiens 28S ribosomal protein S11, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000799140 Homo sapiens Activin receptor type-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001022185 Homo sapiens Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000757160 Homo sapiens Aminopeptidase N Proteins 0.000 description 1
- 101000757236 Homo sapiens Angiogenin Proteins 0.000 description 1
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000935638 Homo sapiens Basal cell adhesion molecule Proteins 0.000 description 1
- 101000798441 Homo sapiens Basigin Proteins 0.000 description 1
- 101000894895 Homo sapiens Beta-secretase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000740785 Homo sapiens Bone marrow stromal antigen 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000899368 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 8B Proteins 0.000 description 1
- 101000766294 Homo sapiens Branched-chain-amino-acid aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000777558 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000716068 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000716065 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000716063 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000716070 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000978379 Homo sapiens C-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 description 1
- 101000978362 Homo sapiens C-C motif chemokine 17 Proteins 0.000 description 1
- 101000713106 Homo sapiens C-C motif chemokine 19 Proteins 0.000 description 1
- 101000713099 Homo sapiens C-C motif chemokine 20 Proteins 0.000 description 1
- 101000713081 Homo sapiens C-C motif chemokine 23 Proteins 0.000 description 1
- 101000713078 Homo sapiens C-C motif chemokine 24 Proteins 0.000 description 1
- 101000897493 Homo sapiens C-C motif chemokine 26 Proteins 0.000 description 1
- 101000897494 Homo sapiens C-C motif chemokine 27 Proteins 0.000 description 1
- 101000797762 Homo sapiens C-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000797758 Homo sapiens C-C motif chemokine 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000946794 Homo sapiens C-C motif chemokine 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000947174 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000916050 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000922405 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000856683 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000858060 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 11 Proteins 0.000 description 1
- 101000947177 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000947172 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 9 Proteins 0.000 description 1
- 101100165850 Homo sapiens CA9 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000914211 Homo sapiens CASP8 and FADD-like apoptosis regulator Proteins 0.000 description 1
- 101000777550 Homo sapiens CCN family member 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000884298 Homo sapiens CD226 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000761509 Homo sapiens Cathepsin K Proteins 0.000 description 1
- 101000983577 Homo sapiens Cathepsin L2 Proteins 0.000 description 1
- 101000910979 Homo sapiens Cathepsin Z Proteins 0.000 description 1
- 101000623903 Homo sapiens Cell surface glycoprotein MUC18 Proteins 0.000 description 1
- 101000916489 Homo sapiens Chondroitin sulfate proteoglycan 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000856022 Homo sapiens Complement decay-accelerating factor Proteins 0.000 description 1
- 101000941929 Homo sapiens Complement receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000856395 Homo sapiens Cullin-9 Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000908391 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000777455 Homo sapiens Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 15 Proteins 0.000 description 1
- 101000777461 Homo sapiens Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17 Proteins 0.000 description 1
- 101000832767 Homo sapiens Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000832769 Homo sapiens Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000845698 Homo sapiens Dolichol kinase Proteins 0.000 description 1
- 101001010541 Homo sapiens Electron transfer flavoprotein subunit alpha, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000881679 Homo sapiens Endoglin Proteins 0.000 description 1
- 101000978392 Homo sapiens Eotaxin Proteins 0.000 description 1
- 101000846394 Homo sapiens Fibroblast growth factor 19 Proteins 0.000 description 1
- 101000854520 Homo sapiens Fractalkine Proteins 0.000 description 1
- 101000819438 Homo sapiens Frizzled-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000819451 Homo sapiens Frizzled-10 Proteins 0.000 description 1
- 101000819477 Homo sapiens Frizzled-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000819458 Homo sapiens Frizzled-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000885581 Homo sapiens Frizzled-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000885585 Homo sapiens Frizzled-5 Proteins 0.000 description 1
- 101000885673 Homo sapiens Frizzled-6 Proteins 0.000 description 1
- 101000885797 Homo sapiens Frizzled-7 Proteins 0.000 description 1
- 101001061408 Homo sapiens Frizzled-8 Proteins 0.000 description 1
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 101001082627 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Proteins 0.000 description 1
- 101001016865 Homo sapiens Heat shock protein HSP 90-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 1
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 1
- 101001045123 Homo sapiens Hyccin Proteins 0.000 description 1
- 101000878602 Homo sapiens Immunoglobulin alpha Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000998953 Homo sapiens Immunoglobulin heavy variable 1-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 1
- 101001078158 Homo sapiens Integrin alpha-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001078133 Homo sapiens Integrin alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- 101001046677 Homo sapiens Integrin alpha-V Proteins 0.000 description 1
- 101000935043 Homo sapiens Integrin beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000599852 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101000960954 Homo sapiens Interleukin-18 Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000998120 Homo sapiens Interleukin-3 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001055222 Homo sapiens Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 101001034314 Homo sapiens Lactadherin Proteins 0.000 description 1
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 1
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000916644 Homo sapiens Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000961414 Homo sapiens Membrane cofactor protein Proteins 0.000 description 1
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000973997 Homo sapiens Nucleosome assembly protein 1-like 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000684208 Homo sapiens Prolyl endopeptidase FAP Proteins 0.000 description 1
- 101000668165 Homo sapiens RNA-binding motif, single-stranded-interacting protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000606506 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase eta Proteins 0.000 description 1
- 101000685956 Homo sapiens SAP domain-containing ribonucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101000836383 Homo sapiens Serpin H1 Proteins 0.000 description 1
- 101000617130 Homo sapiens Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000914496 Homo sapiens T-cell antigen CD7 Proteins 0.000 description 1
- 101000980827 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD1a Proteins 0.000 description 1
- 101000716149 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD1b Proteins 0.000 description 1
- 101000716124 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD1c Proteins 0.000 description 1
- 101000946860 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Proteins 0.000 description 1
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 1
- 101000934341 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD5 Proteins 0.000 description 1
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000597785 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6B Proteins 0.000 description 1
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000920026 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member EDAR Proteins 0.000 description 1
- 101000984551 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Blk Proteins 0.000 description 1
- 101150028113 Hrk gene Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 102100022652 Hyccin Human genes 0.000 description 1
- 108010042653 IgA receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 102100038005 Immunoglobulin alpha Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100036887 Immunoglobulin heavy variable 1-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 102100025323 Integrin alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025305 Integrin alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 1
- 102100022337 Integrin alpha-V Human genes 0.000 description 1
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 1
- 102100025304 Integrin beta-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010064600 Intercellular Adhesion Molecule-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 108010017550 Interleukin-10 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004551 Interleukin-10 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 108010017521 Interleukin-11 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004553 Interleukin-11 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108010017515 Interleukin-12 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004560 Interleukin-12 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 108010017511 Interleukin-13 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004559 Interleukin-13 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 108010017535 Interleukin-15 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004556 Interleukin-15 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000049772 Interleukin-16 Human genes 0.000 description 1
- 101800003050 Interleukin-16 Proteins 0.000 description 1
- 108010017531 Interleukin-16 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010017525 Interleukin-17 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 1
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 1
- 102100039898 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 1
- 108010017537 Interleukin-18 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004557 Interleukin-18 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010017411 Interleukin-21 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 1
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 1
- 102100036672 Interleukin-23 receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710195550 Interleukin-23 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100033493 Interleukin-3 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100039897 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108010038484 Interleukin-5 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010786 Interleukin-5 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100021592 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 108010038498 Interleukin-7 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010782 Interleukin-7 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100026236 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108010018951 Interleukin-8B Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100026871 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 108010038414 Interleukin-9 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010682 Interleukin-9 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 102100027670 Islet amyloid polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- 102100039648 Lactadherin Human genes 0.000 description 1
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 1
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 239000007987 MES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 102000000440 Melanoma-associated antigen Human genes 0.000 description 1
- 108050008953 Melanoma-associated antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100039373 Membrane cofactor protein Human genes 0.000 description 1
- 102100023174 Methionine aminopeptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000192 Methionyl aminopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 1
- 101100437777 Mus musculus Bmpr1a gene Proteins 0.000 description 1
- 101000978374 Mus musculus C-C motif chemokine 12 Proteins 0.000 description 1
- 101000858072 Mus musculus C-X-C motif chemokine 15 Proteins 0.000 description 1
- 101100222387 Mus musculus Cxcl15 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100175313 Mus musculus Gdf3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000866339 Mus musculus Transcription factor E2F6 Proteins 0.000 description 1
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 1
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 1
- 108010056852 Myostatin Proteins 0.000 description 1
- 101001055320 Myxine glutinosa Insulin-like growth factor Proteins 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029268 Neurotrophin-3 Human genes 0.000 description 1
- 101710090055 Nitric oxide synthase, endothelial Proteins 0.000 description 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101710195703 Oxygen-dependent coproporphyrinogen-III oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100036201 Oxygen-dependent coproporphyrinogen-III oxidase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 101710200437 Oxygen-dependent coproporphyrinogen-III oxidase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102100034382 Plexin-A1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101710098940 Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 102100022661 Pro-neuregulin-1, membrane-bound isoform Human genes 0.000 description 1
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 108050000258 Prostaglandin D receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100024218 Prostaglandin D2 receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 1
- 102100039808 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase eta Human genes 0.000 description 1
- 102100023361 SAP domain-containing ribonucleoprotein Human genes 0.000 description 1
- 108091007602 SLC58A1 Proteins 0.000 description 1
- 102100027287 Serpin H1 Human genes 0.000 description 1
- 108700028909 Serum Amyloid A Proteins 0.000 description 1
- 102000054727 Serum Amyloid A Human genes 0.000 description 1
- 108010029157 Sialic Acid Binding Ig-like Lectin 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 1
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 1
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027208 T-cell antigen CD7 Human genes 0.000 description 1
- 102100024219 T-cell surface glycoprotein CD1a Human genes 0.000 description 1
- 102100035794 T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Human genes 0.000 description 1
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 1
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 description 1
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 102000014034 Transcortin Human genes 0.000 description 1
- 108010011095 Transcortin Proteins 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 101710090322 Truncated surface protein Proteins 0.000 description 1
- 102100036922 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Human genes 0.000 description 1
- 101710181056 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Proteins 0.000 description 1
- 102100029690 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Human genes 0.000 description 1
- 101710178300 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Proteins 0.000 description 1
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 1
- 102100033726 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 17 Human genes 0.000 description 1
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100035284 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6B Human genes 0.000 description 1
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100030810 Tumor necrosis factor receptor superfamily member EDAR Human genes 0.000 description 1
- 102100027053 Tyrosine-protein kinase Blk Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 108010023082 activin A Proteins 0.000 description 1
- 108010023079 activin B Proteins 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 108010091628 alpha 1-Antichymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 108010026054 apolipoprotein SAA Proteins 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 102000055102 bcl-2-Associated X Human genes 0.000 description 1
- 108700000707 bcl-2-Associated X Proteins 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- DQEPMTIXHXSFOR-UHFFFAOYSA-N benzo[a]pyrene diol epoxide I Chemical compound C1=C2C(C3OC3C(C3O)O)=C3C=C(C=C3)C2=C2C3=CC=CC2=C1 DQEPMTIXHXSFOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 description 1
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 description 1
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010027904 cartilage-derived-morphogenetic protein-2 Proteins 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000010370 cell cloning Methods 0.000 description 1
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 108040004564 crotonyl-CoA reductase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 108700041286 delta Proteins 0.000 description 1
- 108700001680 des-(1-3)- insulin-like growth factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 1
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700014844 flt3 ligand Proteins 0.000 description 1
- 102000006815 folate receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005243 folate receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 101150004578 gdf-8 gene Proteins 0.000 description 1
- 210000005046 glial fibrillary acidic protein Anatomy 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 230000002607 hemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 108010037536 heparanase Proteins 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010284 hepatitis E Diseases 0.000 description 1
- 102000018511 hepcidin Human genes 0.000 description 1
- 108060003558 hepcidin Proteins 0.000 description 1
- 229940066919 hepcidin Drugs 0.000 description 1
- 108010044853 histidine-rich proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 108090000681 interleukin 20 Proteins 0.000 description 1
- 102000004114 interleukin 20 Human genes 0.000 description 1
- 108010001618 interleukin-20 receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010038415 interleukin-8 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010681 interleukin-8 receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000008371 intracellularly ATP-gated chloride channel activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- AEUKDPKXTPNBNY-XEYRWQBLSA-N mcp 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 AEUKDPKXTPNBNY-XEYRWQBLSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N protopine Chemical compound C1=C2C(=O)CC3=CC=C4OCOC4=C3CN(C)CCC2=CC2=C1OCO2 GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011824 transgenic rat model Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/283—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against Fc-receptors, e.g. CD16, CD32, CD64
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
- A61K49/16—Antibodies; Immunoglobulins; Fragments thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/70535—Fc-receptors, e.g. CD16, CD32, CD64 (CD2314/705F)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/244—Interleukins [IL]
- C07K16/248—IL-6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
- C07K16/4208—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig
- C07K16/4241—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/71—Decreased effector function due to an Fc-modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/72—Increased effector function due to an Fc-modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/77—Internalization into the cell
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Mycology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Materials For Photolithography (AREA)
- Slot Machines And Peripheral Devices (AREA)
Description
本発明は、その全内容が参照により本明細書に組み入れられる、2010年3月30日に提出された日本国特許出願第2010-079667号、および2010年11月9日に提出された日本国特許出願第2010-250830号の優先権を主張する。
〔1〕抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含む抗原結合分子であって、pH酸性域およびpH中性域においてヒトFcRn結合活性を有し、pH中性域におけるヒトFcRn結合活性が3.2μMより強い、前記抗原結合分子、
〔2〕抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含む抗原結合分子であって、pH中性域においてヒトFcRn結合活性を有し、pH中性域におけるヒトFcRn結合活性が、インタクトなヒトIgGより28倍高い、前記抗原結合分子、
〔3〕抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含む抗原結合分子であって、pH中性域においてヒトFcRn結合活性を有し、pH中性域におけるヒトFcRn結合活性が2.3μMより強い、前記抗原結合分子、
〔4〕抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含む抗原結合分子であって、pH中性域においてヒトFcRn結合活性を有し、pH中性域におけるヒトFcRn結合活性が、インタクトなヒトIgGより38倍高い、前記抗原結合分子、
〔5〕pH中性域がpH 7.0〜8.0である、〔1〕〜〔4〕のいずれか一つに記載の抗原結合分子、
〔6〕抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含む抗原結合分子であって、該抗原結合分子を非ヒト動物に投与した後の血漿中総抗原濃度が、同一の抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとしてインタクトなヒトIgG Fcドメインとを含む対照抗原結合分子を非ヒト動物に投与した後の血漿中総抗原濃度より低い、前記抗原結合分子、
〔7〕抗原結合分子であって、該抗原結合分子を非ヒト動物に投与した後の血漿中抗原濃度が、該抗原結合分子を投与していない非ヒト動物から得られた血漿中総抗原濃度より低い、前記抗原結合分子、
〔8〕抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含む抗原結合分子であって、
C=A/B
の通りに算出される該抗原結合分子の抗原/抗原結合分子モル比(C)が、
C'=A'/B'
の通りに算出される、同一の抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとしてインタクトなヒトIgG Fcドメインとを含む抗原結合分子の抗原/抗原結合分子モル比(C')より低く、
式中
Aが、非ヒト動物に抗原結合分子を投与した後の血漿中総抗原濃度であり、
Bが、非ヒト動物に抗原結合分子を投与した後の血漿中抗原結合分子濃度であり、
A'が、非ヒト動物に対照抗原結合分子を投与した後の血漿中総抗原濃度であり、
B'が、非ヒト動物に対照抗原結合分子を投与した後の血漿中抗原結合分子濃度である、
前記抗原結合分子、
〔9〕非ヒト動物がヒトFcRnトランスジェニックマウスである、〔6〕〜〔8〕のいずれか一つに記載の抗原結合分子、
〔10〕血漿中抗原濃度が長期間の血漿中総抗原濃度である、〔6〕〜〔9〕のいずれか一つに記載の抗原結合分子、
〔11〕血漿中抗原濃度が短期間の血漿中総抗原濃度である、〔6〕〜〔9〕のいずれか一つに記載の抗原結合分子、
〔12〕抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含む抗原結合分子であって、pH酸性域およびpH中性域においてヒトFcRn結合活性を有し、pH中性域におけるヒトFcRn結合活性が、インタクトなヒトIgGの結合活性より高い、前記抗原結合分子、
〔13〕pH酸性域における抗原結合ドメインの抗原結合活性が、pH中性域における抗原結合活性より低い、〔1〕〜〔11〕のいずれか一つに記載の抗原結合分子、
〔14〕pH酸性域における抗原結合活性とpH中性域における抗原結合活性の比が、KD(pH酸性域)/KD(pH中性域)の値で少なくとも2である、〔12〕または〔13〕記載の抗原結合分子、
〔15〕抗原結合ドメインの少なくとも1つのアミノ酸のヒスチジンへの置換または少なくとも1つのヒスチジンの挿入を含む抗原結合ドメインのアミノ酸変異を含む、〔12〕〜〔14〕のいずれか一つに記載の抗原結合分子、
〔16〕抗原結合ドメインが抗原結合ドメインライブラリーから得られる、〔12〕〜〔14〕のいずれか一つに記載の抗原結合分子、
〔17〕親IgGのFcドメインにおける少なくとも1つのアミノ酸を他のアミノ酸に置換することにより生じるFcドメインをヒトFcRn結合ドメインとして含む、〔1〕〜〔16〕のいずれか一つに記載の抗原結合分子、
〔18〕ヒトFcRn結合ドメインが、親IgGのFcドメインにおけるEUナンバリング237番目、238番目、239番目、248番目、250番目、252番目、254番目、255番目、256番目、257番目、258番目、265番目、270番目、286番目、289番目、297番目、298番目、303番目、305番目、307番目、308番目、309番目、311番目、312番目、314番目、315番目、317番目、325番目、332番目、334番目、360番目、376番目、380番目、382番目、384番目、385番目、386番目、387番目、389番目、424番目、428番目、433番目、434番目、および436番目のアミノ酸から選択される少なくとも1つのアミノ酸を他のアミノ酸に置換したアミノ酸配列を含むヒトFcRn結合ドメインである、〔1〕〜〔17〕のいずれか一つに記載の抗原結合分子、
〔19〕EUナンバリング
237番目のGlyをMetに置換するアミノ酸置換、
238番目のProをAlaに置換するアミノ酸置換、
239番目のSerをLysに置換するアミノ酸置換、
248番目のLysをIleに置換するアミノ酸置換、
250番目のThrをAla、Phe、Ile、Met、Gln、Ser、Val、Trp、またはTyrに置換するアミノ酸置換、
252番目のMetをPhe、Trp、またはTyrに置換するアミノ酸置換、
254番目のSerをThrに置換するアミノ酸置換、
255番目のArgをGluに置換するアミノ酸置換、
256番目のThrをAsp、Glu、またはGlnに置換するアミノ酸置換、
257番目のProをAla、Gly、Ile、Leu、Met、Asn、Ser、Thr、またはValに置換するアミノ酸置換、
258番目のGluをHisに置換するアミノ酸置換、
265番目のAspをAlaに置換するアミノ酸置換、
270番目のAspをPheに置換するアミノ酸置換、
286番目のAsnをAlaまたはGluに置換するアミノ酸置換、
289番目のThrをHisに置換するアミノ酸置換、
297番目のAsnをAlaに置換するアミノ酸置換、
298番目のSerをGlyに置換するアミノ酸置換、
303番目のValをAlaに置換するアミノ酸置換、
305番目のValをAlaに置換するアミノ酸置換、
307番目のThrをAla、Asp、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Val、Trp、またはTyrに置換するアミノ酸置換、
308番目のValをAla、Phe、Ile、Leu、Met、Pro、Gln、またはThrに置換するアミノ酸置換、
309番目のLeuまたはValをAla、Asp、Glu、Pro、またはArgに置換するアミノ酸置換、
311番目のGlnをAla、His、またはIleに置換するアミノ酸置換、
312番目のAspをAlaまたはHisに置換するアミノ酸置換、
314番目のLeuをLysまたはArgに置換するアミノ酸置換、
315番目のAsnをAlaまたはHisに置換するアミノ酸置換、
317番目のLysをAlaに置換するアミノ酸置換、
325番目のAsnをGlyに置換するアミノ酸置換、
332番目のIleをValに置換するアミノ酸置換、
334番目のLysをLeuに置換するアミノ酸置換、
360番目のLysをHisに置換するアミノ酸置換、
376番目のAspをAlaに置換するアミノ酸置換、
380番目のGluをAlaに置換するアミノ酸置換、
382番目のGluをAlaに置換するアミノ酸置換、
384番目のAsnまたはSerをAlaに置換するアミノ酸置換、
385番目のGlyをAspまたはHisに置換するアミノ酸置換、
386番目のGlnをProに置換するアミノ酸置換、
387番目のProをGluに置換するアミノ酸置換、
389番目のAsnをAlaまたはSerに置換するアミノ酸置換、
424番目のSerをAlaに置換するアミノ酸置換、
428番目のMetをAla、Asp、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Asn、Pro、Gln、Ser、Thr、Val、Trp、またはTyrに置換するアミノ酸置換、
433番目のHisをLysに置換するアミノ酸置換、
434番目のAsnをAla、Phe、His、Ser、Trp、またはTyrに置換するアミノ酸置換、および
436番目のTyrまたはPheをHisに置換するアミノ酸置換
から選択される少なくとも1つのアミノ酸置換を含む、親IgGのFcドメインにおけるアミノ酸置換
を含むヒトFcRn結合ドメイン
を含む、〔1〕〜〔18〕のいずれか一つに記載の抗原結合分子、
〔20〕ヒトFcRn結合ドメインが、親IgGのFcドメインにおいて、EUナンバリング
237番目のアミノ酸におけるMet、
238番目のアミノ酸におけるAla、
239番目のアミノ酸におけるLys、
248番目のアミノ酸におけるIle、
250番目のアミノ酸におけるAla、Phe、Ile、Met、Gln、Ser、Val、Trp、またはTyr、
252番目のアミノ酸におけるPhe、Trp、またはTyr、
254番目のアミノ酸におけるThr、
255番目のアミノ酸におけるGlu、
256番目のアミノ酸におけるAsp、Glu、またはGln、
257番目のアミノ酸におけるAla、Gly、Ile、Leu、Met、Asn、Ser、Thr、またはVal、
258番目のアミノ酸におけるHis、
265番目のアミノ酸におけるAla、
270番目のアミノ酸におけるPhe、
286番目のアミノ酸におけるAlaまたはGlu、
289番目のアミノ酸におけるHis、
297番目のアミノ酸におけるAla、
298番目のアミノ酸におけるGly、
303番目のアミノ酸におけるAla、
305番目のアミノ酸におけるAla、
307番目のアミノ酸におけるAla、Asp、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Val、Trp、またはTyr、
308番目のアミノ酸におけるAla、Phe、Ile、Leu、Met、Pro、Gln、またはThr、
309番目のアミノ酸におけるAla、Asp、Glu、Pro、またはArg、
311番目のアミノ酸におけるAla、His、またはIle、
312番目のアミノ酸におけるAlaまたはHis、
314番目のアミノ酸におけるLysまたはArg、
315番目のアミノ酸におけるAlaまたはHis、
317番目のアミノ酸におけるAla、
325番目のアミノ酸におけるGly、
332番目のアミノ酸におけるVal、
334番目のアミノ酸におけるLeu、
360番目のアミノ酸におけるHis、
376番目のアミノ酸におけるAla、
380番目のアミノ酸におけるAla、
382番目のアミノ酸におけるAla、
384番目のアミノ酸におけるAla、
385番目のアミノ酸におけるAspまたはHis、
386番目のアミノ酸におけるPro、
387番目のアミノ酸におけるGlu、
389番目のアミノ酸におけるAlaまたはSer、
424番目のアミノ酸におけるAla、
428番目のアミノ酸におけるAla、Asp、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Asn、Pro、Gln、Ser、Thr、Val、Trp、またはTyr、
433番目のアミノ酸におけるLys、
434番目のアミノ酸におけるAla、Phe、His、Ser、Trp、またはTyr、および
436番目のアミノ酸におけるHis
から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む、〔1〕〜〔18〕のいずれか一つに記載の抗原結合分子、
〔21〕親IgGが、非ヒト動物から得られたIgGから選択される、〔18〕〜〔20〕のいずれか一つに記載の抗原結合分子、
〔22〕親IgGがヒトIgGである、〔18〕〜〔20〕のいずれか一つに記載の抗原結合分子、
〔23〕アンタゴニスト活性を有する、〔1〕〜〔22〕のいずれか一つに記載の抗原結合分子、
〔24〕膜抗原または可溶型抗原に結合する、〔1〕〜〔23〕のいずれか一つに記載の抗原結合分子、
〔25〕抗原結合ドメインが、受容体に結合する人工リガンドを含む、〔1〕〜〔24〕のいずれか一つに記載の抗原結合分子、
〔26〕抗原結合ドメインが、リガンドに結合する人工受容体を含む、〔1〕〜〔24〕のいずれか一つに記載の抗原結合分子、
〔27〕抗体である、〔1〕〜〔24〕のいずれか一つに記載の抗原結合分子、
〔28〕抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体から選択される、〔27〕記載の抗原結合分子、
〔29〕〔1〕〜〔28〕記載の抗原結合分子のいずれか1つを含む医薬組成物、
〔30〕抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含み、pH酸性域においてヒトFcRnへの結合活性を有する抗原結合分子において、抗原結合分子のpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を増大させることにより、抗原結合分子による抗原の細胞内への取込を促進する方法、
〔31〕抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含み、pH酸性域においてヒトFcRnへの結合活性を有する抗原結合分子において、抗原結合分子のpH中性域におけるヒトFcRnへの結合活性を増大させ、かつ、抗原結合分子のpH酸性域における抗原結合活性をpH中性域における抗原結合活性より低下させることにより、抗原結合分子による抗原の細胞内への取込を促進する方法、
〔32〕抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含み、pH酸性域においてヒトFcRnへの結合活性を有する抗原結合分子において、抗原結合分子のpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を増大させることにより、1分子の抗原結合分子が結合できる抗原の数を増加させる方法、
〔33〕抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含み、pH酸性域においてヒトFcRnへの結合活性を有する抗原結合分子において、抗原結合分子のpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を増大させ、かつ、抗原結合分子のpH酸性域における抗原結合活性をpH中性域における抗原結合活性より低下させることにより、1分子の抗原結合分子が結合できる抗原の数を増加させる方法、
〔34〕抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含み、pH酸性域においてヒトFcRnへの結合活性を有する抗原結合分子において、抗原結合分子のpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を増大させることにより、抗原結合分子の血漿中抗原消失能を増大させる方法、
〔35〕抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含み、pH酸性域においてヒトFcRnへの結合活性を有する抗原結合分子において、抗原結合分子のpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を増大させ、かつ、抗原結合分子のpH酸性域における抗原結合活性をpH中性域における抗原結合活性より低下させることにより、抗原結合分子の血漿中抗原消失能を増大させる方法、
〔36〕抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含み、pH酸性域においてヒトFcRnへの結合活性を有する抗原結合分子において、抗原結合分子のpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を増大させることにより、抗原結合分子の薬物動態を改善する方法、
〔37〕抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含み、pH酸性域においてヒトFcRnへの結合活性を有する抗原結合分子において、抗原結合分子のpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を増大させ、かつ、抗原結合分子のpH酸性域における抗原結合活性をpH中性域における抗原結合活性より低下させることにより、抗原結合分子の薬物動態を改善する方法、
〔38〕抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含み、pH酸性域においてヒトFcRnへの結合活性を有する抗原結合分子において、抗原結合分子のpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を増大させ、かつ、抗原結合分子のpH酸性域における抗原結合活性をpH中性域における抗原結合活性より低下させることにより、細胞外で抗原結合分子に結合した抗原の細胞内での抗原結合分子からの解離を促進する方法、
〔39〕抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含み、pH酸性域においてヒトFcRnへの結合活性を有する抗原結合分子において、抗原結合分子のpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を増大させ、かつ、抗原結合分子のpH酸性域における抗原結合活性をpH中性域における抗原結合活性より低下させることにより、抗原と結合した状態で細胞内に取り込まれた抗原結合分子の、抗原と結合していない状態での細胞外への放出を促進する方法、
〔40〕抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含み、pH酸性域においてヒトFcRnへの結合活性を有する抗原結合分子において、抗原結合分子のpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を増大させることにより、血漿中の総抗原濃度または遊離抗原濃度を減少させる方法、
〔41〕抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含み、pH酸性域においてヒトFcRnへの結合活性を有する抗原結合分子において、抗原結合分子のpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を増大させ、かつ、抗原結合分子のpH酸性域における抗原結合活性をpH中性域における抗原結合活性より低下させることにより、血漿中の総抗原濃度または遊離抗原濃度を減少させる方法、
〔42〕pH酸性域がpH5.5〜pH6.5であり、pH中性域がpH7.0〜pH8.0である、〔30〕〜〔41〕のいずれか一つに記載の方法、
〔43〕pH中性域におけるヒトFcRn結合活性の増大が、ヒトFcRn結合ドメインの親IgG Fcドメインにおける少なくとも1つのアミノ酸を他のアミノ酸に置換することによる増大である、〔30〕〜〔41〕のいずれか一つに記載の方法、
〔44〕pH中性域におけるヒトFcRn結合活性の増大が、ヒトFcRn結合ドメインの親IgG FcドメインにおけるEUナンバリング237番目、238番目、239番目、248番目、250番目、252番目、254番目、255番目、256番目、257番目、258番目、265番目、270番目、286番目、289番目、297番目、298番目、303番目、305番目、307番目、308番目、309番目、311番目、312番目、314番目、315番目、317番目、325番目、332番目、334番目、360番目、376番目、380番目、382番目、384番目、385番目、386番目、387番目、389番目、424番目、428番目、433番目、434番目、および436番目のアミノ酸から選択される少なくとも1つのアミノ酸を他のアミノ酸に置換することによる増大である、〔30〕〜〔41〕のいずれか一つに記載の方法、
〔45〕抗原結合分子の少なくとも1つのアミノ酸をヒスチジンに置換するかまたは少なくとも1つのヒスチジンを挿入することにより、抗原結合分子のpH酸性域における抗原結合活性をpH中性域における抗原結合活性より低下させる、〔31〕、〔33〕、〔35〕、〔37〕〜〔39〕、および〔41〕のいずれか一つに記載の方法、
〔46〕抗原結合ドメインが抗原結合ドメインライブラリーから得られる、〔31〕、〔33〕、〔35〕、〔37〕〜〔39〕、および〔41〕のいずれか一つに記載の方法、
〔47〕抗原結合活性の低下が、pH酸性域における抗原結合活性とpH中性域における抗原結合活性の比であるKD(pH酸性域)/KD(pH中性域)の値がヒスチジン置換または挿入前と比較して大きくなることにより表される、〔31〕、〔33〕、〔35〕、〔37〕〜〔39〕、および〔41〕のいずれか一つに記載の方法、
〔48〕以下の工程を含む、抗原結合分子の製造方法:
(a)抗原結合分子のヒトFcRn結合ドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸を改変することによって得られた、pH中性域におけるヒトFcRn結合活性が3.2μMより強い抗原結合分子を選択する工程、
(b)(a)で調製されたヒトFcRn結合ドメインと抗原結合ドメインとを連結した抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、および
(c)(b)で調製された遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程、
〔49〕以下の工程を含む、抗原結合分子の製造方法:
(a)pH酸性域におけるヒトFcRn結合活性を有する抗原結合分子のヒトFcRn結合ドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸を改変する前よりも高いpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を有する抗原結合分子を選択する工程、
(b)抗原結合分子の抗原結合ドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸を改変し、pH中性域における抗原結合活性がpH酸性域における抗原結合活性より高い抗原結合分子を選択する工程、
(c)(a)および(b)で調製されたヒトFcRn結合ドメインと抗原結合ドメインとを連結した抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、ならびに
(d)(c)で調製された遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程、
〔50〕以下の工程を含む、抗原結合分子の製造方法:
(a)pH酸性域におけるヒトFcRn結合活性を有する抗原結合分子のヒトFcRn結合ドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸を改変する前よりも高いpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を有する抗原結合分子を選択する工程、
(b)pH中性域における抗原結合活性がpH酸性域における抗原結合活性より高い抗原結合分子を選択する工程、
(c)(a)および(b)で調製されたヒトFcRn結合ドメインと抗原結合ドメインとを連結した抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、ならびに
(d)(c)で調製された遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程、
〔51〕〔48〕〜〔50〕のいずれか一つに記載の製造方法により製造される抗原結合分子、
〔52〕以下の工程を含む、抗原結合分子のスクリーニング方法:
(a)抗原結合分子のヒトFcRn結合ドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸を改変することによって得られた、pH中性域におけるヒトFcRn結合活性が3.2μMより強い抗原結合分子を選択する工程、
(b)(a)で調製されたヒトFcRn結合ドメインと抗原結合ドメインとを連結した抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、および
(c)(b)で調製された遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程、
〔53〕以下の工程を含む、抗原結合分子のスクリーニング方法:
(a)pH酸性域におけるヒトFcRn結合活性を有する抗原結合分子のヒトFcRn結合ドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸を改変する前よりも高いpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を有する抗原結合分子を選択する工程、
(b)抗原結合分子の抗原結合ドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸を改変し、pH中性域における抗原結合活性がpH酸性域における抗原結合活性より高い抗原結合分子を選択する工程、
(c)(a)および(b)で調製されたヒトFcRn結合ドメインと抗原結合ドメインとを連結した抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、ならびに
(d)(c)で調製された遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程、
〔54〕以下の工程を含む、抗原結合分子のスクリーニング方法:
(a)pH酸性域におけるヒトFcRn結合活性を有する抗原結合分子のヒトFcRn結合ドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸を改変する前よりも高いpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を有する抗原結合分子を選択する工程、
(b)pH中性域における抗原結合活性がpH酸性域における抗原結合活性より高い抗原結合分子を選択する工程、
(c)(a)および(b)で調製されたヒトFcRn結合ドメインと抗原結合ドメインとを連結した抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、ならびに
(d)(c)で調製された遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程、
〔55〕抗原結合ドメインが、受容体に結合する人工リガンドを含む、〔30〕〜〔54〕のいずれか一つに記載の方法、
〔56〕抗原結合ドメインが、リガンドに結合する人工受容体を含む、〔30〕〜〔54〕のいずれか一つに記載の方法、ならびに
〔57〕抗原結合分子が抗体である、〔30〕〜〔54〕のいずれか一つに記載の方法、
に関する。
A値=各時点での抗原のモル濃度
B値=各時点での抗原結合分子のモル濃度
C値=各時点での抗原結合分子のモル濃度あたりの抗原のモル濃度(抗原/抗原結合分子モル比)
C=A/B。
軽鎖:L24、L27、L28、L32、L53、L54、L56、L90、L92、およびL94
軽鎖:L24、L27、L28、L32、L53、L56、L90、L92、およびL94
237番目のGlyをMetに置換するアミノ酸置換、
238番目のProをAlaに置換するアミノ酸置換、
239番目のSerをLysに置換するアミノ酸置換、
248番目のLysをIleに置換するアミノ酸置換、
250番目のThrをAla、Phe、Ile、Met、Gln、Ser、Val、Trp、またはTyrに置換するアミノ酸置換、
252番目のMetをPhe、Trp、またはTyrに置換するアミノ酸置換、
254番目のSerをThrに置換するアミノ酸置換、
255番目のArgをGluに置換するアミノ酸置換、
256番目のThrをAsp、Glu、またはGlnに置換するアミノ酸置換、
257番目のProをAla、Gly、Ile、Leu、Met、Asn、Ser、Thr、またはValに置換するアミノ酸置換、
258番目のGluをHisに置換するアミノ酸置換、
265番目のAspをAlaに置換するアミノ酸置換、
270番目のAspをPheに置換するアミノ酸置換、
286番目のAsnをAlaまたはGluに置換するアミノ酸置換、
289番目のThrをHisに置換するアミノ酸置換、
297番目のAsnをAlaに置換するアミノ酸置換、
298番目のSerをGlyに置換するアミノ酸置換、
303番目のValをAlaに置換するアミノ酸置換、
305番目のValをAlaに置換するアミノ酸置換、
307番目のThrをAla、Asp、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Val、Trp、またはTyrに置換するアミノ酸置換、
308番目のValをAla、Phe、Ile、Leu、Met、Pro、Gln、またはThrに置換するアミノ酸置換、
309番目のLeuまたはValをAla、Asp、Glu、Pro、またはArgに置換するアミノ酸置換、
311番目のGlnをAla、His、またはIleに置換するアミノ酸置換、
312番目のAspをAlaまたはHisに置換するアミノ酸置換、
314番目のLeuをLysまたはArgに置換するアミノ酸置換、
315番目のAsnをAlaまたはHisに置換するアミノ酸置換、
317番目のLysをAlaに置換するアミノ酸置換、
325番目のAsnをGlyに置換するアミノ酸置換、
332番目のIleをValに置換するアミノ酸置換、
334番目のLysをLeuに置換するアミノ酸置換、
360番目のLysをHisに置換するアミノ酸置換、
376番目のAspをAlaに置換するアミノ酸置換、
380番目のGluをAlaに置換するアミノ酸置換、
382番目のGluをAlaに置換するアミノ酸置換、
384番目のAsnまたはSerをAlaに置換するアミノ酸置換、
385番目のGlyをAspまたはHisに置換するアミノ酸置換、
386番目のGlnをProに置換するアミノ酸置換、
387番目のProをGluに置換するアミノ酸置換、
389番目のAsnをAlaまたはSerに置換するアミノ酸置換、
424番目のSerをAlaに置換するアミノ酸置換、
428番目のMetをAla、Asp、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Asn、Pro、Gln、Ser、Thr、Val、Trp、またはTyrに置換するアミノ酸置換、
433番目のHisをLysに置換するアミノ酸置換、
434番目のAsnをAla、Phe、His、Ser、Trp、またはTyrに置換するアミノ酸置換、および
436番目のTyrまたはPheをHisに置換するアミノ酸置換
を挙げることができる。また、改変されるアミノ酸の数は特に限定されず、1箇所のみのアミノ酸を改変してもよいし、2箇所以上のアミノ酸を改変してもよい。2箇所以上のアミノ酸の改変の組合せとしては、例えば表3に記載のような組合せが挙げられる。また、pH酸性域におけるヒトFcRnへの結合を親ヒトIgGと比較して強くすることができる改変の組合せを表4−1〜4−5に示した。これらの改変のうち、pH中性域においてもヒトFcRnへの結合を強くすることが出来る改変の組合せを適宜選択し、本発明に使用することが可能である。さらに、Fv4-IgG1に対して中性条件下でヒトFcRnへの結合を強くすることができる改変の組み合わせを表6−1および6−2に示した。
タンパク質3型 (NS3)、NOS、Npn、NRG-3、NT、NT-3、NT-4、NTN、OB、OGG1、オンコスタチンM、OP-2、OPG、OPN、OSM、OSM受容体、骨誘導因子(osteoinductive factor)、オステオポンチン、OX40L、OX40R、酸化型LDL、p150、p95、PADPr、副甲状腺ホルモン、PARC、PARP、PBR、PBSF、PCAD、P-カドヘリン、PCNA、PCSK9、PDGF、PDGF受容体、PDGF-AA、PDGF-AB、PDGF-BB、PDGF-D、PDK-1、PECAM、PEDF、PEM、PF-4、PGE、PGF、PGI2、PGJ2、PIGF、PIN、PLA2、胎盤増殖因子、胎盤アルカリホスファターゼ(PLAP)、胎盤ラクトゲン、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子-1、血小板増殖因子(platelet-growth factor)、plgR、PLP、異なるサイズのポリグリコール鎖(poly glycol chain)(例えば、PEG-20、PEG-30、PEG40)、PP14、プレカリクレイン、プリオンタンパク質、プロカルシトニン、プログラム細胞死タンパク質1、プロインスリン、プロラクチン、プロタンパク質転換酵素PC9、プロリラキシン(prorelaxin)、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、プロテインA、プロテインC、プロテインD、プロテインS、プロテインZ、PS、PSA、PSCA、PsmAr、PTEN、PTHrp、Ptk、PTN、P-セレクチン糖タンパク質リガンド-1、R51、RAGE、RANK、RANKL、RANTES、リラキシン、リラキシンA鎖、リラキシンB鎖、レニン、呼吸器多核体ウイルス(RSV) F、Ret、レチキュロン(reticulon)4、リウマチ因子、RLI P76、RPA2、RPK-1、RSK、RSV Fgp、S100、RON-8、SCF/KL、SCGF、スクレロスチン(Sclerostin)、SDF-1、SDF1 α、SDF1 β、セリン(SERINE)、血清アミロイドP、血清アルブミン、sFRP-3、Shh、志賀様毒素II、SIGIRR、SK-1、SLAM、SLPI、SMAC、SMDF、SMOH、SOD、SPARC、スフィンゴシン一リン酸受容体1、ブドウ球菌のリポテイコ酸、Stat、STEAP、STEAP-II、幹細胞因子(SCF)、ストレプトキナーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、シンデカン-1、TACE、TACI、TAG-72 (腫瘍関連糖タンパク質-72)、TARC、TB、TCA-3、T細胞受容体α/β、TdT、TECK、TEM1、TEM5、TEM7、TEM8、テネイシン、TERT、精巣PLAP様アルカリホスファターゼ、TfR、TGF、TGF-α、TGF-β、TGF-β汎特異的(TGF-β Pan Specific)、TGF-β RII、TGF-β RIIb、TGF-β RIII、TGF-β Rl (ALK-5)、TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β4、TGF-β5、TGF-I、トロンビン、トロンボポエチン(TPO)、胸腺間質性リンホプロテイン(Thymic stromal lymphoprotein)受容体、胸腺Ck-1、甲状腺刺激ホルモン(TSH)、チロキシン、チロキシン結合グロブリン、Tie、TIMP、TIQ、組織因子、組織因子プロテアーゼインヒビター、組織因子タンパク質、TMEFF2、Tmpo、TMPRSS2、TNF受容体I、TNF受容体II、TNF-α、TNF-β、TNF-β2、TNFc、TNF-RI、TNF-RII、TNFRSF10A (TRAIL R1 Apo-2/DR4)、TNFRSF10B (TRAIL R2 DR5/KILLER/TRICK-2A/TRICK-B)、TNFRSF10C (TRAIL R3 DcR1/LIT/TRID)、TNFRSF10D (TRAIL R4 DcR2/TRUNDD)、TNFRSF11A (RANK ODF R/TRANCE R)、TNFRSF11B (OPG OCIF/TR1)、TNFRSF12 (TWEAK R FN14)、TNFRSF12A、TNFRSF13B (TACI)、TNFRSF13C (BAFF R)、TNFRSF14 (HVEM ATAR/HveA/LIGHT R/TR2)、TNFRSF16 (NGFR p75NTR)、TNFRSF17 (BCMA)、TNFRSF18 (GITR AITR)、TNFRSF19 (TROY TAJ/TRADE)、TNFRSF19L (RELT)、TNFRSF1A (TNF Rl CD120a/p55-60)、TNFRSF1B (TNF RII CD120b/p75-80)、TNFRSF21 (DR6)、TNFRSF22 (DcTRAIL R2 TNFRH2)、TNFRSF25 (DR3 Apo-3/LARD/TR-3/TRAMP/WSL-1)、TNFRSF26 (TNFRH3)、TNFRSF3 (LTbR TNF RIII/TNFC R)、TNFRSF4 (OX40 ACT35/TXGP1 R)、TNFRSF5 (CD40 p50)、TNFRSF6 (Fas Apo-1/APT1/CD95)、TNFRSF6B (DcR3 M68/TR6)、TNFRSF7 (CD27)、TNFRSF8 (CD30)、TNFRSF9 (4-1 BB CD137/ILA)、TNFRST23 (DcTRAIL R1 TNFRH1)、TNFSF10 (TRAIL Apo-2リガンド/TL2)、TNFSF11 (TRANCE/RANKリガンドODF/OPGリガンド)、TNFSF12 (TWEAK Apo-3リガンド/DR3リガンド)、TNFSF13 (APRIL TALL2)、TNFSF13B (BAFF BLYS/TALL1/THANK/TNFSF20)、TNFSF14 (LIGHT HVEMリガンド/LTg)、TNFSF15 (TL1A/VEGI)、TNFSF18 (GITRリガンド AITRリガンド/TL6)、TNFSF1A (TNF-a コネクチン(Conectin)/DIF/TNFSF2)、TNFSF1B (TNF-b LTa/TNFSF1)、TNFSF3 (LTb TNFC/p33)、TNFSF4 (OX40リガンドgp34/TXGP1)、TNFSF5 (CD40リガンドCD154/gp39/HIGM1/IMD3/TRAP)、TNFSF6 (Fasリガンド Apo-1リガンド/APT1リガンド)、TNFSF7 (CD27リガンドCD70)、TNFSF8 (CD30リガンドCD153)、TNFSF9 (4-1 BBリガンド CD137リガンド)、TNF-α、TNF-β、TNIL-I、毒性代謝産物(toxic metabolite)、TP-1、t-PA、Tpo、TRAIL、TRAIL R、TRAIL-R1、TRAIL-R2、TRANCE、トランスフェリン受容体、TGF-αおよびTGF-β等のトランスフォーミング増殖因子(TGF)、膜貫通型糖タンパク質NMB、トランスサイレチン、TRF、Trk、TROP-2、トロホブラスト糖タンパク質、TSG、TSLP、腫瘍壊死因子(TNF)、腫瘍関連抗原CA 125、Lewis Y関連糖を示す腫瘍関連抗原、TWEAK、TXB2、Ung、uPAR、uPAR-1、ウロキナーゼ、VAP-1、血管内皮増殖因子(VEGF)、バスピン(vaspin)、VCAM、VCAM-1、VECAD、VE-カドヘリン、VE-カドヘリン-2、VEFGR-1 (flt-1)、VEFGR-2、VEGF受容体 (VEGFR)、VEGFR-3 (flt-4)、VEGI、VIM、ウイルス抗原、ビタミンB12受容体、ビトロネクチン受容体、VLA、VLA-1、VLA-4、VNRインテグリン、フォン・ヴィルブランド因子(vWF)、WIF-1、WNT1、WNT10A、WNT10B、WNT11、WNT16、WNT2、WNT2B/13、WNT3、WNT3A、WNT4、WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9B、XCL1、XCL2/SCM-l-β、XCLl/リンホタクチン、XCR1、XEDAR、XIAP、およびXPDなどを挙げることができる。
さらに、本発明はpH酸性域およびpH中性域においてヒトFcRn結合活性を有し、且つ、pH酸性域での抗原結合活性がpH中性域での抗原結合活性よりも低い抗原結合分子を提供する。具体的な例としては、それぞれ生体内の早期エンドソーム内のpHおよび生体内の血漿中のpHと考えられる、pH5.8〜6.0およびpH7.4でのヒトFcRn結合活性を有し、且つ、pH5.8での抗原結合活性がpH7.4での抗原結合活性よりも低い抗原結合分子を挙げることができる。pH5.8での抗原結合活性がpH7.4での抗原結合活性よりも低い抗原結合分子は、pH7.4での抗原結合活性がpH5.8での抗原結合活性よりも高い抗原結合分子ということもできる。
C=A/B
の通りに算出される抗原結合分子の抗原/抗原結合分子モル比(C)が、
C'=A'/B'
の通りに算出される、同一の抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとしてインタクトヒトIgG Fcドメインとを含む抗原結合分子の抗原/抗原結合分子モル比(C')より低い、抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含む抗原結合分子を提供し、
式中
Aは、非ヒト動物に抗原結合分子を投与した後の血漿中総抗原濃度であり、
Bは、非ヒト動物に抗原結合分子を投与した後の血漿中抗原結合分子濃度であり、
A'は、非ヒト動物に対照抗原結合分子を投与した後の血漿中総抗原濃度であり、
B'は、非ヒト動物に対照抗原結合分子を投与した後の血漿中抗原結合分子濃度である。
237番目のGlyをMetに置換するアミノ酸置換、
238番目のProをAlaに置換するアミノ酸置換、
239番目のSerをLysに置換するアミノ酸置換、
248番目のLysをIleに置換するアミノ酸置換、
250番目のThrをAla、Phe、Ile、Met、Gln、Ser、Val、Trp、またはTyrに置換するアミノ酸置換、
252番目のMetをPhe、Trp、またはTyrに置換するアミノ酸置換、
254番目のSerをThrに置換するアミノ酸置換、
255番目のArgをGluに置換するアミノ酸置換、
256番目のThrをAsp、Glu、またはGlnに置換するアミノ酸置換、
257番目のProをAla、Gly、Ile、Leu、Met、Asn、Ser、Thr、またはValに置換するアミノ酸置換、
258番目のGluをHisに置換するアミノ酸置換、
265番目のAspをAlaに置換するアミノ酸置換、
270番目のAspをPheに置換するアミノ酸置換、
286番目のAsnをAlaまたはGluに置換するアミノ酸置換、
289番目のThrをHisに置換するアミノ酸置換、
297番目のAsnをAlaに置換するアミノ酸置換、
298番目のSerをGlyに置換するアミノ酸置換、
303番目のValをAlaに置換するアミノ酸置換、
305番目のValをAlaに置換するアミノ酸置換、
307番目のThrをAla、Asp、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Val、Trp、またはTyrに置換するアミノ酸置換、
308番目のValをAla、Phe、Ile、Leu、Met、Pro、Gln、またはThrに置換するアミノ酸置換、
309番目のLeuまたはValをAla、Asp、Glu、Pro、またはArgに置換するアミノ酸置換、
311番目のGlnをAla、His、またはIleに置換するアミノ酸置換、
312番目のAspをAlaまたはHisに置換するアミノ酸置換、
314番目のLeuをLysまたはArgに置換するアミノ酸置換、
315番目のAsnをAlaまたはHisに置換するアミノ酸置換、
317番目のLysをAlaに置換するアミノ酸置換、
325番目のAsnをGlyに置換するアミノ酸置換、
332番目のIleをValに置換するアミノ酸置換、
334番目のLysをLeuに置換するアミノ酸置換、
360番目のLysをHisに置換するアミノ酸置換、
376番目のAspをAlaに置換するアミノ酸置換、
380番目のGluをAlaに置換するアミノ酸置換、
382番目のGluをAlaに置換するアミノ酸置換、
384番目のAsnまたはSerをAlaに置換するアミノ酸置換、
385番目のGlyをAspまたはHisに置換するアミノ酸置換、
386番目のGlnをProに置換するアミノ酸置換、
387番目のProをGluに置換するアミノ酸置換、
389番目のAsnをAlaまたはSerに置換するアミノ酸置換、
424番目のSerをAlaに置換するアミノ酸置換、
428番目のMetをAla、Asp、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Asn、Pro、Gln、Ser、Thr、Val、Trp、またはTyrに置換するアミノ酸置換、
433番目のHisをLysに置換するアミノ酸置換、
434番目のAsnをAla、Phe、His、Ser、Trp、またはTyrに置換するアミノ酸置換、および
436番目のTyrまたはPheをHisに置換するアミノ酸置換
を挙げることができる。
237番目のアミノ酸がMet、
238番目のアミノ酸におけるAla、
239番目のアミノ酸におけるLys、
248番目のアミノ酸におけるIle、
250番目のアミノ酸におけるAla、Phe、Ile、Met、Gln、Ser、Val、Trp、またはTyr、
252番目のアミノ酸におけるPhe、Trp、またはTyr、
254番目のアミノ酸におけるThr、
255番目のアミノ酸におけるGlu、
256番目のアミノ酸におけるAsp、Glu、またはGln、
257番目のアミノ酸におけるAla、Gly、Ile、Leu、Met、Asn、Ser、Thr、またはVal、
258番目のアミノ酸におけるHis、
265番目のアミノ酸におけるAla、
270番目のアミノ酸におけるPhe、
286番目のアミノ酸におけるAlaまたはGlu、
289番目のアミノ酸におけるHis、
297番目のアミノ酸におけるAla、
298番目のアミノ酸におけるGly、
303番目のアミノ酸におけるAla、
305番目のアミノ酸におけるAla、
307番目のアミノ酸におけるAla、Asp、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Val、Trp、またはTyr、
308番目のアミノ酸におけるAla、Phe、Ile、Leu、Met、Pro、Gln、またはThr、
309番目のアミノ酸におけるAla、Asp、Glu、Pro、またはArg、
311番目のアミノ酸におけるAla、His、またはIle、
312番目のアミノ酸におけるAlaまたはHis、
314番目のアミノ酸におけるLysまたはArg、
315番目のアミノ酸におけるAlaまたはHis、
317番目のアミノ酸におけるAla、
325番目のアミノ酸におけるGly、
332番目のアミノ酸におけるVal、
334番目のアミノ酸におけるLeu、
360番目のアミノ酸におけるHis、
376番目のアミノ酸におけるAla、
380番目のアミノ酸におけるAla、
382番目のアミノ酸におけるAla、
384番目のアミノ酸におけるAla、
385番目のアミノ酸におけるAspまたはHis、
386番目のアミノ酸におけるPro、
387番目のアミノ酸におけるGlu、
389番目のアミノ酸におけるAlaまたはSer、
424番目のアミノ酸におけるAla、
428番目のアミノ酸におけるAla、Asp、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Asn、Pro、Gln、Ser、Thr、Val、Trp、またはTyr、
433番目のアミノ酸におけるLys、
434番目のアミノ酸におけるAla、Phe、His、Ser、Trp、またはTyr、および
436番目のアミノ酸におけるHis
から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含むヒトFcRn結合ドメインを挙げることができる。
軽鎖:L24、L27、L28、L32、L53、L54、L56、L90、L92、およびL94
(1)疎水性:アラニン、イソロイシン、バリン、メチオニン及びロイシン;
(2)中性親水性:アスパラギン、グルタミン、システイン、スレオニン及びセリン;
(3)酸性:アスパラギン酸及びグルタミン酸;
(4)塩基性:アルギニン、ヒスチジン及びリジン;
(5)鎖の配向に影響する残基:グリシンおよびプロリン;ならびに
(6)芳香族性:チロシン、トリプトファン及びフェニルアラニン
のグループに分類される。
本発明は、pH酸性域およびpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を有する抗原結合分子をスクリーニングする方法を提供する。さらに、本発明は、pH酸性域およびpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を有し、かつ、pH酸性域における抗原結合活性がpH中性域における抗原結合活性よりも低い抗原結合分子をスクリーニングする方法を提供する。又、本発明は抗原の細胞内への取り込みを促進することが可能な抗原結合分子をスクリーニングする方法を提供する。又、本発明は1つの抗原分子に結合できる抗原の数が増大された抗原結合分子をスクリーニングする方法を提供する。又、本発明は抗原の消失を促進することが可能な抗原結合分子をスクリーニングする方法を提供する。又、本発明は、薬物動態が改善された抗原結合分子をスクリーニングする方法を提供する。又、本発明は細胞外で抗原結合分子に結合した抗原の細胞内での解離を促進する抗原結合分子をスクリーニングする方法を提供する。又、本発明は抗原と結合した状態で細胞内に取り込まれた後、抗原と結合していない状態での細胞外への放出が促進される抗原結合分子をスクリーニングする方法を提供する。さらに、本発明は医薬組成物として用いる際に特に有用である抗原結合分子をスクリーニングする方法を提供する。これら方法は、特に血漿中滞留性に優れ、かつ、血漿中抗原消失能に優れた抗原結合分子のスクリーニングに有用である。
(a)pH酸性域におけるヒトFcRn結合活性を有する抗原結合分子のヒトFcRn結合ドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸を改変する前よりも高いpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を有する抗原結合分子を選択する工程、
(b)抗原結合分子の抗原結合ドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸を改変し、pH中性域における抗原結合活性がpH酸性域における抗原結合活性より高い抗原結合分子を選択する工程。
(a)抗原結合分子のヒトFcRn結合ドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸を改変することによって得られた、pH中性域においてKD 3.2μMより強いヒトFcRn結合活性を有する抗原結合分子を選択する工程、
(b)(a)において調製されたヒトFcRn結合ドメインおよび抗原結合ドメインを連結した抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、ならびに
(c)(b)において調製された遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程。
本発明は、エンドソーム内でのpHおよび血漿中でのpHにおけるヒトFcRn結合活性を有し、且つ、抗原結合分子のエンドソーム内でのpHにおける抗原結合活性が血漿中でのpHにおける抗原結合活性よりも低い抗原結合分子の製造方法を提供する。又、本発明は抗原結合分子の投与による血漿中の抗原濃度の減少に優れた促進作用を有するとともに薬物動態に優れた抗原結合分子の製造方法を提供する。さらに、本発明は医薬組成物として用いる際に特に有用である抗原結合分子の製造方法を提供する。
(a)pH酸性域におけるヒトFcRn結合活性を有する抗原結合分子のヒトFcRn結合ドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸を改変する前よりも高いpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を有する抗原結合分子を選択する工程、
(b)抗原結合分子の抗原結合ドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸を改変し、pH中性域における抗原結合活性がpH酸性域における抗原結合活性より高い抗原結合分子を選択する工程、
(c)(a)および(b)で調製されたヒトFcRn結合ドメインと抗原結合ドメインとを連結した抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、ならびに
(d)(c)で調製された遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程。
(a)抗原結合分子のヒトFcRn結合ドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸を改変することによって得られた、pH中性域においてKD 3.2μMより強いヒトFcRn結合活性を有する抗原結合分子を選択する工程、
(b)(a)において調製されたヒトFcRn結合ドメインと抗原結合ドメインとを連結した抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、および
(c)(b)において調製された遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程。
また本発明は、本発明の抗原結合分子、本発明のスクリーニング方法により単離された抗原結合分子、または本発明の製造方法により製造された抗原結合分子を含む医薬組成物に関する。本発明の抗原結合分子または本発明の製造方法により製造された抗原結合分子はその投与により通常の抗原結合分子と比較して血漿中の抗原濃度を低下させる作用が高いことから医薬組成物として有用である。本発明の医薬組成物は薬学的に許容される担体を含むことができる。
抗IL-6受容体抗体
中性条件下におけるFcRn結合活性を有する抗ヒトIL-6受容体抗体の調製
WO2009/125825に記載されているH54(配列番号:1)とL28(配列番号:2)とを含むH54/L28-IgG1は、ヒト化抗IL-6受容体抗体である。pH中性条件下(pH7.4)においてFcRn結合を増加させるためにH54(配列番号:1)に変異を導入した。具体的には、IgGの重鎖定常領域に対して、EUナンバリングにおける252番目をMetからTrpに、434番目をAsnからTrpに置換することによりH54-IgG1-F14(配列番号:3)を調製した。アミノ酸置換の導入は参考例1に記載の当業者公知の方法に従って実施した。
先に記載したように調製したH54/L28-IgG1およびH54/L28-IgG1-F14を用いて、ヒトFcRnトランスジェニックマウス系統276を用いた定常状態注入モデルによりインビボ試験を行った。ヒトFcRnトランスジェニックマウス系統276(B6.mFcRn-/-.hFcRn Tg 系統276 +/+マウス(B6.mFcRn-/- hFCRN Tg276 B6.Cg-Fcgrt Tg(FCGRT)276Dcr (Jackson #4919))、Jackson Laboratories; Methods Mol Biol. (2010) 602: 93-104)の背部皮下に、可溶型ヒトIL-6受容体を充填した注入ポンプ(MINI-OSMOTIC PUMP MODEL 2004;alzet)を埋め込むことで、血漿中可溶型ヒトIL-6受容体濃度が一定に維持されるモデル動物を作製した。モデル動物に抗ヒトIL-6受容体抗体を投与し、投与後の可溶型ヒトIL-6受容体の体内動態を評価した。可溶型ヒトIL-6受容体に対する中和抗体の産生を抑制するために、注入ポンプを埋め込む前と、抗体を尾静脈に投与した14日後に、モノクローナル抗マウスCD4抗体(R&D)を20 mg/kgで投与した。次に、92.8μg/mlの可溶型ヒトIL-6受容体を充填した注入ポンプをマウスの背部皮下に埋め込んだ。注入ポンプ埋め込み3日後に、抗ヒトIL-6受容体抗体(H54/L28-IgG1およびH54/L28-IgG1-F14)を尾静脈に1 mg/kgで単回投与した。抗ヒトIL-6受容体抗体を投与した15分後、7時間後、1日後、2日後、3日後、4日後、7日後、14日後、21日後、および28日後に血液を採取した。採取した血液は直ちに4℃、15,000 rpmで15分間遠心分離し、血漿を得た。分離した血漿は、測定を実施するまで-20℃以下に設定された冷凍庫に保存した。
マウス血漿中のhsIL-6R(可溶型ヒトIL-6受容体)濃度は電気化学発光にて測定した。2,000、1,000、500、250、125、62.5、および31.25 pg/mlの濃度に調整したhsIL-6R検量線試料ならびに50倍以上希釈したマウス血漿試料を調製した。試料を、SULFO-TAG NHS Ester(Meso Scale Discovery)でルテニウム化したモノクローナル抗ヒトIL-6R抗体(R&D)、ビオチン化抗ヒトIL-6R抗体(R&D)、およびWT-IgG1溶液と混合し、37℃で一晩反応させた。抗ヒトIL-6受容体抗体として、H(WT)(配列番号:4)とL(WT)(配列番号:5)とを含むWT-IgG1の終濃度は、試料に含まれる抗ヒトIL-6受容体抗体濃度より過剰の333μg/mlであり、試料中のほぼ全てのhsIL-6R分子がWT-IgG1と結合した状態にすることを目的とした。その後、試料をMA400 PR Streptavidin Plate(Meso Scale Discovery)に分注し、室温で1時間反応させて洗浄を行った。Read Buffer T(×4)(Meso Scale Discovery)を分注し、直ちにSector PR 400 Reader(Meso Scale Discovery)で測定を行った。hsIL-6R濃度は検量線のレスポンスから解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を用いて算出した。この方法で測定した、H54/L28-IgG1およびH54/L28-IgG1-F14を静脈内投与した後の血漿中hsIL-6R濃度推移を図1に示す。
pH依存的ヒトIL-6受容体結合抗体について
WO 2009/125825に記載されているH54(配列番号:1)とL28(配列番号:2)とを含むH54/L28-IgG1はヒト化抗IL-6受容体抗体であり、VH3-IgG1(配列番号:6)とVL3-CK(配列番号:7)とを含むFv4-IgG1は、H54/L28-IgG1に対して可溶型ヒトIL-6受容体へpH依存的に結合する特性(pH7.4において結合し、pH5.8において解離する)を付与したヒト化抗IL-6受容体抗体である。WO 2009/125825に記載されているマウスのインビボ試験において、H54/L28-IgG1と抗原である可溶型ヒトIL-6受容体の混合物を投与した群と比較して、Fv4-IgG1と抗原である可溶型ヒトIL-6受容体の混合物を投与した群において、可溶型ヒトIL-6受容体の消失を大幅に加速できることが示された。
VH3-IgG1(配列番号:6)とVL3-CK(配列番号:7)とを含むFv4-IgG1に対して、中性条件下(pH7.4)におけるFcRnに対する結合を増加させる変異を導入した。具体的にはIgG1の重鎖定常領域に対して、EUナンバリングにおける252番目をMetからTyrに、254番目をSerからThrに、256番目をThrからGluに置換したVH3-IgG1-v1(配列番号:8)、および、IgG1の重鎖定常領域に対して、EUナンバリングにおける434番目をAsnからTrpに置換したVH3-IgG1-v2(配列番号:9)を調製した。アミノ酸置換の導入は参考例1に記載の当業者公知の方法に従って実施した。
ヒトFcRnトランスジェニックマウスおよび正常マウスを用いたインビボ試験
ヒトFcRnトランスジェニックマウス(B6.mFcRn-/-.hFcRn Tg 系統276 +/+マウス、Jackson Laboratories、Methods Mol Biol. 2010;602:93-104.)および正常マウス(C57BL/6Jマウス、Charles River Japan)にhsIL-6R(可溶型ヒトIL-6受容体:参考例3にて調製)を単独投与もしくはhsIL-6Rおよび抗ヒトIL-6受容体抗体を同時投与した後のhsIL-6Rおよび抗ヒトIL-6受容体抗体の体内動態を評価した。hsIL-6R溶液(5μg/mL)もしくはhsIL-6Rおよび抗ヒトIL-6受容体抗体の混合溶液(それぞれ5μg/mL、0.1 mg/mL)を尾静脈に10 mL/kgで単回投与した。このとき、hsIL-6Rに対して抗ヒトIL-6受容体抗体は十分量過剰に存在することから、hsIL-6Rはほぼ全て抗体に結合していると考えられる。投与15分後、7時間後、1日後、2日後、3日後、4日後、7日後、14日後、21日後、28日後に血液を採取した。採取した血液は直ちに4℃、15,000 rpmで15分間遠心分離し、血漿を得た。分離した血漿は、測定を実施するまで-20℃以下に設定された冷凍庫に保存した。抗ヒトIL-6受容体抗体としては、ヒトFcRnトランスジェニックマウスには上述のH54/L28-IgG1、Fv4-IgG1、および、Fv4-IgG1-v2、正常マウスには上述のH54/L28-IgG1、Fv4-IgG1、Fv4-IgG1-v1、および、Fv4-IgG1-v2を使用した。
マウス血漿中の抗ヒトIL-6受容体抗体濃度はELISA法にて測定した。まず抗ヒトIgG(γ鎖特異的)F(ab')2抗体断片(Sigma) をNunc-ImmunoPlate, MaxiSorp (Nalge Nunc International)に分注し、4℃で一晩静置し抗ヒトIgG固相化プレートを調製した。血漿中濃度として0.8、0.4、0.2、0.1、0.05、0.025、0.0125μg/mLの検量線試料と100倍以上希釈したマウス血漿測定試料を調製し、これら検量線試料および血漿測定試料100μLに20 ng/mLのhsIL-6Rを200μL加え、室温で1時間静置した。その後抗ヒトIgG固相化プレートに分注しさらに室温で1時間静置した。その後ビオチン化抗ヒトIL-6 R抗体(R&D)を室温で1時間反応させ、さらにStreptavidin-PolyHRP80 (Stereospecific Detection Technologies)を室温で1時間反応させ、TMB One Component HRP Microwell Substrate (BioFX Laboratories)を基質として用い発色反応を行い、1N硫酸(Showa Chemical)で反応停止後、マイクロプレートリーダーにて450 nmの吸光度を測定した。マウス血漿中濃度は検量線の吸光度から解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を用いて算出した。この方法で測定した静脈内投与後のヒトFcRnトランスジェニックマウスにおける血漿中抗体濃度推移を図3に、正常マウスにおける血漿中抗体濃度推移を図5に示した。
マウスの血漿中hsIL-6R濃度は電気化学発光法にて測定した。2000、1000、500、250、125、62.5、および31.25 pg/mLの濃度に調整したhsIL-6R検量線試料ならびに50倍以上希釈したマウス血漿測定試料を調製した。試料を、SULFO-TAG NHS Ester(Meso Scale Discovery)でルテニウム化したモノクローナル抗ヒトIL-6R抗体(R&D)、ビオチン化抗ヒトIL-6 R抗体(R&D)、およびWT-IgG1溶液と混合し、37℃で一晩反応させた。その際の抗ヒトIL-6受容体抗体として、H(WT)(配列番号:4)とL(WT)(配列番号:5)とを含むWT-IgG1の終濃度は試料に含まれる抗ヒトIL-6受容体抗体濃度より過剰の333μg/mLであり、試料中のほぼ全てのhsIL-6RをWT-IgG1と結合した状態にすることを目的とした。その後、MA400 PR Streptavidin Plate(Meso Scale Discovery)に分注した。さらに室温で1時間反応させ洗浄後、Read Buffer T(×4)(Meso Scale Discovery)を分注し、ただちにSECTOR PR 400 reader(Meso Scale Discovery)で測定を行った。hsIL-6R濃度は検量線のレスポンスから解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を用いて算出した。この方法で測定した静脈内投与後のヒトFcRnトランスジェニックマウスにおける血漿中hsIL-6R濃度推移を図4に、正常マウスにおける血漿中hsIL-6R濃度推移を図6に示した。
可溶型ヒトIL-6受容体が血漿中においてどの程度中和されているかを評価するために、マウス血漿中の抗ヒトIL-6受容体抗体によって結合(中和)されていない可溶型ヒトIL-6受容体濃度(遊離hsIL-6R濃度)を電気化学発光法で測定した。10000、5000、2500、1250、625、312.5、または156.25 pg/mLに調整したhsIL-6R検量線試料及びマウスの血漿試料12μLを、0.22μmのフィルターカップ(Millipore)において乾燥させた適量のrProtein A Sepharose Fast Flow (GE Healthcare)樹脂に添加することで血漿中に存在する全てのIgG型抗体(マウスIgG、抗ヒトIL-6受容体抗体および抗ヒトIL-6受容体抗体-可溶型ヒトIL-6受容体複合体)をプロテインAに吸着させた。その後、高速遠心機でスピンダウンし、パス溶液を回収した。パス溶液にはプロテインAに結合した抗ヒトIL-6受容体抗体-可溶型ヒトIL-6受容体複合体は含まれないため、パス溶液中のhsIL-6R濃度を測定することによって、血漿中の遊離hsIL-6R濃度を測定可能である。次にパス溶液を、SULFO-TAG NHS Ester(Meso Scale Discovery)でルテニウム化したモノクローナル抗ヒトIL-6R抗体(R&D)およびビオチン化抗ヒトIL-6 R抗体(R&D)と混合し室温で1時間反応させた。その後、MA400 PR Streptavidin Plate(Meso Scale Discovery)に分注した。さらに室温で1時間反応させ洗浄後、Read Buffer T(×4)(Meso Scale Discovery)を分注し、ただちにSECTOR PR 400 reader(Meso Scale Discovery)で測定を行った。hsIL-6R濃度は検量線のレスポンスから解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を用いて算出した。この方法で測定した静脈内投与後の正常マウスにおける血漿中遊離hsIL-6R濃度推移を図7に示した。
H54/L28-IgG1とpH依存的ヒトIL-6受容体結合を有するFv4-IgG1のインビボ試験の結果を比較した。図3および図5に示したとおり、両者の抗体血漿中滞留性はほぼ同等であったが、図4および図6に示すとおり、pH依存的ヒトIL-6受容体結合を有するFv4-IgG1と同時に投与したhsIL-6Rのほうが、H54/L28-IgG1と同時に投与したhsIL-6Rと比較して、hsIL-6Rの消失が早くなっていることが確認された。この傾向はヒトFcRnトランスジェニックマウスと正常マウスの両方で確認され、pH依存的ヒトIL-6受容体結合能を付与することによって4日後の血漿中hsIL-6R濃度はそれぞれ約17倍および約34倍低減できることが見出された。
インタクトなヒトIgG1は中性条件下(pH7.4)においてヒトFcRnにほとんど結合しない(アフィニティーが極めて弱い)ことが報告されている。インタクトなヒトIgG1に対してEUナンバリングにおける434番目をAsnからTrpに置換することによって、中性条件下(pH7.4)におけるヒトFcRnに対する結合が増加することが報告されている(J Immunol. 2009;182(12):7663-71.)。Fv4-IgG1、および、Fv4-IgG1に対してこのアミノ酸置換を導入したFv4-IgG1-v2のヒトFcRnトランスジェニックマウスにおけるインビボ試験の結果を比較した。図3に示したとおり、両者の抗体血漿中滞留性はほぼ同等であったが、図4に示すとおり、中性条件下(pH7.4)におけるヒトFcRnに対する結合が増加したFv4-IgG1-v2と同時に投与したhsIL-6Rのほうが、Fv4-IgG1と同時に投与したhsIL-6Rと比較して、hsIL-6Rの消失が早くなっていることが確認された。中性条件下(pH7.4)におけるヒトFcRnに対する結合を付与することによって4日後の血漿中hsIL-6R濃度は約4倍低減できることが見出された。
Biacoreを用いた抗体とFcRnの相互作用を評価する測定系として、J Immunol. 2009;182(12):7663-71.に記されたセンサーチップへ抗体を固定化しヒトFcRnをアナライトとする系が報告されている。この目的のために、ヒトFcRnを参考例4に記載のように調製した。本系を用いて、Fv4-IgG1、Fv4-IgG1-v1およびFv4-IgG1-v2のpH6.0およびpH7.4におけるヒトFcRnへの結合活性(解離定数KD)の評価を行った。被験物質である抗体は、Series SセンサーチップCM5に直接固定化して試験に供した。センサーチップへの抗体の固定化は、ランニングバッファーとして50 mmol/Lリン酸ナトリウム/150 mmol/L NaCl, 0.05% (v/v%) Surfactant P20 pH6.0を用い、アミンカップリングキットを使用してメーカーのマニュアルに従って固定化量500RUを目指して実施した。
ヒトFcRnトランスジェニックマウスにおける、pH依存的ヒトIL-6受容体結合抗体の抗原消失効果を更に増大させるため、Fv4-IgG1に対して、中性条件下におけるヒトFcRnへの結合を増強するための様々な改変を導入した。具体的には、表6−1および6−2に記載のアミノ酸改変をFv4-IgG1の重鎖定常領域に導入することで、各種変異体を作製した(変異箇所のアミノ酸番号はEUナンバリングによる)。なお、アミノ酸置換の導入は参考例1に記載の当業者公知の方法に従って実施した。
Biacore T100 (GE Healthcare) を用いて、ヒトFcRnと抗体との速度論的解析を行った。この目的のために、ヒトFcRnを参考例4に記載のように調製した。センサーチップCM4 (GE Healthcare) 上にアミンカップリング法でプロテインL (ACTIGEN) を適当量固定化し、そこへ目的の抗体を捕捉させた。次に、FcRn希釈液とランニングバッファー(対照溶液として)とをインジェクトし、センサーチップ上に捕捉させた抗体にヒトFcRnを相互作用させた。ランニングバッファーには50 mmol/Lリン酸ナトリウム、150 mmol/L NaCl、0.05% (w/v) Tween20、pH7.0を用い、FcRnの希釈にもそれぞれのバッファーを使用した。チップの再生には10 mmol/Lグリシン-HCl, pH1.5を用いた。測定は全て25℃で実施した。測定で得られたセンサーグラムから、カイネティクスパラメーターである結合速度定数 ka (1/Ms)、および解離速度定数 kd (1/s) を算出し、その値をもとに各抗体のヒトFcRnに対する KD (M) を算出した。各パラメーターの算出にはBiacore T100 Evaluation Software (GE Healthcare)を用いた。
実施例4で調製した中性条件下でのヒトFcRnへの結合能を付与した重鎖を用いて、中性条件下でのヒトFcRnへの結合能を有するpH依存的ヒトIL-6受容体結合抗体を作製し、生体内での抗原消失効果の検証を行った。具体的には、
VH3-IgG1とVL3-CKとを含むFv4-IgG1、
VH3-IgG1-v2とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-v2、
VH3-IgG1-F14とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F14、
VH3-IgG1-F20とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F20、
VH3-IgG1-F21とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F21、
VH3-IgG1-F25とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F25、
VH3-IgG1-F29とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F29、
VH3-IgG1-F35とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F35、
VH3-IgG1-F48とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F48、
VH3-IgG1-F93とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F93、
VH3-IgG1-F94とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F94
を、参考例2に記載の当業者公知の方法によって発現させて精製した。
実施例6で調製したFv4-IgG1-F14を用いて、低用量(0.01 mg/kg)におけるインビボ試験を実施例6の方法と同様に行い、実施例6で得られたFv4-IgG1およびFv4-IgG1-F14の1 mg/kg投与時の結果と比較した(結果を図9に示した)。
中性条件下におけるマウスFcRnへの結合評価
実施例5で調製した、
VH3-IgG1(配列番号:6)とL(WT)(配列番号:5)とを含むVH3/L(WT)-IgG1、
VH3-IgG1-v2(配列番号:9)とL(WT)(配列番号:5)とを含むVH3/L(WT)-IgG1-v2、VH3-IgG1-F20(配列番号:10)とL(WT)(配列番号:5)とを含むVH3/L(WT)-IgG1-F20、について、以下の方法により中性条件下(pH7.4)におけるマウスFcRnへの結合評価を実施した。
実施例1および実施例5で調製した、H54/L28-IgG1、Fv4-IgG1、Fv4-IgG1-v2およびFv4-IgG1-F20を用いて、下記の方法でインビボ試験を行った。
正常マウス(C57BL/6Jマウス、Charles River Japan)の背部皮下に可溶型ヒトIL-6受容体を充填した注入ポンプ(MINI-OSMOTIC PUMP MODEL2004、alzet)を埋め込むことで、血漿中可溶型ヒトIL-6受容体濃度が定常状態に維持される動物モデルを作製した。その動物モデルに対して、抗ヒトIL-6受容体抗体を投与し、投与後の可溶型ヒトIL-6受容体の体内動態を評価した。可溶型ヒトIL-6受容体に対する中和抗体の産生を抑制するために、モノクローナル抗マウスCD4抗体(R&D)を尾静脈に20 mg/kgで単回投与した。その後、92.8μg/mLの可溶型ヒトIL-6受容体を充填した注入ポンプをマウス背部皮下に埋め込んだ。注入ポンプ埋め込み3日後に、抗ヒトIL-6受容体抗体を尾静脈に1 mg/kgで単回投与した。抗ヒトIL-6受容体抗体を投与した15分後、7時間後、1日後、2日後、3日後、4日後、7日後、14日後、21日後、28日後に血液を採取した。採取した血液は直ちに4℃、15,000 rpmで15分間遠心分離し、血漿を得た。分離した血漿は、アッセイを実施するまで-20℃以下に設定された冷凍庫に保存した。
実施例3と同様の方法で実施した。
実施例1と同様の方法で実施した。
インビボ試験のための抗体調製
pH中性域におけるFcRnに対する結合が増加したVH3-IgG1(配列番号:6)とVL3-CK(配列番号:7)とを含むFv4-IgG1のFcバリアントを作製した。具体的には、VH3-M73(配列番号:15)およびVH3-IgG1-v1(配列番号:8)を調製した。アミノ酸置換の導入は参考例1に記載の当業者公知の方法に従って実施した。
VH3-IgG1(配列番号:6)とL(WT)(配列番号:5)とを含むVH3/L(WT)-IgG1、VH3-M73(配列番号:15)とL(WT)(配列番号:5)とを含むVH3/L(WT)-M73、VH3-IgG1-v1(配列番号:8)とL(WT)(配列番号:5)とを含むVH3/L(WT)-IgG1-v1、およびVH3-IgG1-v2(配列番号:9)とL(WT)(配列番号:5)とを含むVH3/L(WT)-IgG1-v2は、その全てを実施例2に記載の通りに調製し、中性pH(pH7.0)におけるヒトFcRn結合に関して評価した。
同時注射モデルを用いた抗体のインビボ試験を実施例3に記載した通りに行った。本試験において用いた抗ヒトIL-6受容体抗体は、先に記載したH54/L28-IgG1、Fv4-IgG1、Fv4-M73、Fv4-IgG1-v1、およびFv4-IgG1-v2である。この試験において用いたマウスはヒトFcRnトランスジェニックマウス(B6.mFcRn-/-.hFcRn Tg 系統276 +/+マウス、Jackson Laboratories; Methods Mol Biol. (2010) 602: 93-104)である。
A値:各時点での抗原のモル濃度
B値:各時点での抗体のモル濃度
C値:抗体モル濃度あたりの抗原モル濃度(抗原/抗体モル比)
C=A/B
ヒトFcRnトランスジェニックマウス系統276を用いた定常状態注入モデルによるFv4-IgG1-F14のインビボ試験を実施例1に記載した通りに行った。試験群は対照群(抗体なし)、1 mg/kgの用量でのFv4-IgG1、ならびに1 mg/kg、0.2 mg/kg、および0.01 mg/kgの用量でのFv4-IgG1-F14からなる。
これまでのインビボ試験は、ヒトFcRnトランスジェニックマウス系統276(Jackson Laboratories)を用いて行っていた。ヒトFcRnトランスジェニックマウス系統276と異なるトランスジェニック系統である系統32との差を比較するために、本発明者らは、ヒトFcRnトランスジェニックマウス系統32(B6.mFcRn-/-.hFcRn Tg 系統32 +/+マウス(B6.mFcRn-/- hFCRN Tg32; B6.Cg-Fcgrt Tg(FCGRT)32Dcr) (Jackson #4915))、Jackson Laboratories; Methods Mol Biol. (2010) 602: 93-104)を用いてH54/L28-IgG1、Fv4-IgG1、およびFv4-IgG1-v2の同時注射試験を行った。試験方法は、ヒトFcRnトランスジェニックマウス系統32をヒトFcRnトランスジェニックマウス系統276の代わりに用いたこと以外は、実施例3の試験方法と同じであった。
Fcバリアントの作製
抗原消失プロファイルをさらに改善するために、pH中性域におけるヒトFcRnに対する結合アフィニティーを増大させる様々な変異をFv4-IgG1に導入した。具体的には、表9-1から9-14に示されるアミノ酸変異をFv4-IgG1の重鎖定常領域に導入してFcバリアントを作製した(変異部位のアミノ酸番号は、EUナンバリングに従って記載する)。アミノ酸置換の導入は参考例1に記載の当業者公知の方法に従って実施した。
抗体とヒトFcRnとの結合の動態を、IgG1-v1、IgG1-v2、およびIgG1-F2については実施例5に記載した通りに、またはIgG1およびM73については実施例9に記載した通りに解析した。中性条件下(pH7.0)におけるヒトFcRn結合についてのBiacoreによる結果を表9-1から9-14に示す。
実施例12において作製したFcバリアントを、ヒトFcRnトランスジェニックマウス系統32を用いた定常状態注入モデルにおいて血漿中抗原消失能に関して試験した。定常状態注入モデルインビボ試験は、ヒトFcRnトランスジェニックマウス系統32を系統276の代わりに用い、モノクローナル抗マウスCD4抗体を2回(注入ポンプを埋め込む前と、抗体を注射した14日後)または3回(注入ポンプを埋め込む前と、抗体を注射した10日後および20日後)注射したこと以外は、実施例1に記載した通りに行った。
VH3-IgG1とVL3-CKとを含むFv4-IgG1;
VH3-IgG1-F11とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F11;
VH3-IgG1-F14とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F14;
VH3-IgG1-F39とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F39;
VH3-IgG1-F48とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F48;
VH3-IgG1-F140とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F140;
VH3-IgG1-F157とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F157;
VH3-IgG1-F194とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F194;
VH3-IgG1-F196とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F196;
VH3-IgG1-F198とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F198;
VH3-IgG1-F262とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F262;
VH3-IgG1-F264とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F264;
VH3-IgG1-F393とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F393;
VH3-IgG1-F434とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F424;および
VH3-IgG1-F447とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F447。
実施例13は、pH依存的に抗原に結合し、かつpH中性域におけるヒトFcRnに対する結合アフィニティーが増大した抗体が、血漿から抗原を消失させることができることを示す。したがって、そのような抗原消失抗体は、単に結合および中和するだけでは疾患を処置するのに十分ではなく、血漿から抗原を枯渇させることが必要である、抗原を標的とする抗体にとって有用である。
本発明者らは、PK解析ソフトウェアSAAM II(The SAAM Institute, Inc.)を用いて薬物動態(PK)モデルを構築した。PKモデルは、Pharmacokinet Pharmacodyn. 2001 Dec; 28(6): 507-32およびBr J Clin Pharmacol. 2007 May; 63(5): 548-61に記載されているように構築する。PKモデルの概念を図29に示す。各区画の量を以下の微分方程式によって記載した。
Xmab:血清中の遊離抗体量
Xcom:抗体と抗原の免疫複合体(=複合体)の量
Xag:血清中の遊離抗原量
ka:吸収速度定数
抗体投与前の定常状態濃度(Cpre)を2,400 ng/mLに設定した。構築されたPKモデルによって、本発明者らは1回の皮下投与から84日後に遊離抗原濃度を35 ng/mL未満に維持するための抗体の最少用量を推定した。抗原の分子量を190 kDaに設定し、治療抗体の分子量を全て150 kDaに設定する。
pH依存的ヒトIL-6結合抗体の作製
WO2009/125825に記載されているCLB8H-IgG1(配列番号:16)とCLB8L-CK(配列番号:17)とを含むCLB8-IgG1は、キメラ抗IL-6抗体である。H16-IgG1(配列番号:18)とL13-CK(配列番号:19)とを含むH16/L13-IgG1は、pH依存的に(pH7.4で結合し、pH5.8で解離する)ヒトIL-6に結合する特性をCLB8-IgG1に付与することにより生じるキメラ抗IL-6抗体である。
CLB8-IgG1およびH16/L13-IgG1を、Biacore T100(GE Healthcare)を用いてpH5.5およびpH7.4におけるヒトIL-6結合活性(解離定数(KD))に関して評価した。測定は、ランニングバッファーとして0.05% Surfactant P20(pH7.4およびpH6.0)を含有する10 mmol/l ACES/150 mmol/l NaClを用いて行った。アミノカップリング法で固定化したセンサーチップ上の組換え型プロテインA/G(Thermo Scientific)に対して抗体を結合させた後、アナライトとして適切な濃度のヒトIL-6(TORAY)をインジェクトした。測定は37℃で行った。測定結果をBiacore T100 Evaluation Software(GE Healthcare)を用いて解析し、結合速度定数ka(1/Ms)および解離速度定数kd(1/s)を測定結果から算出した。次に、kaおよびkdからKD(M)を算出した(表13)。さらに、pH依存的結合を評価して、各抗体についてpH7.4とpH6.0のKD比を算出した。
中性条件下(pH7.4)におけるFcRn結合を増加させるために、H16-IgG1(配列番号:18)とL13-CK(配列番号:19)とを含むH16/L13-IgG1に変異を導入した。具体的には、IgG1の重鎖定常領域に対して、EUナンバリングにおける434番目をAsnからTrpに置換することによりH16-IgG1-v2(配列番号:20)を調製し、IgG1の重鎖定常領域に対して、EUナンバリングにおける252番目をMetからTyrに、434番目をAsnからTrpに置換することによりH16-F14(配列番号:21)を構築した。アミノ酸置換の導入は参考例1に記載の当業者公知の方法に従って実施した。
VH3-IgG1とL(WT)とを含むVH3/L(WT)-IgG1、VH3-IgG1-v2とL(WT)とを含むVH3/L(WT)-IgG1-v2、およびVH3-IgG1-F14とL(WT)とを含むVH3/L(WT)-IgG1-F14は、その全てを実施例5に記載の通りに調製し、実施例8に記載の方法によって中性条件下(pH7.4)におけるマウスFcRn結合に関して評価した。
hIL-6単独またはhIL-6および抗ヒトIL-6抗体を正常マウス(C57BL/6Jマウス; Charles River Japan)に投与することによって、ヒトIL-6(hIL-6;TORAY)および抗ヒトIL-6抗体の体内動態を評価した。hIL-6溶液(5μg/ml)またはhIL-6と抗ヒトIL-6抗体とを含有する混合溶液(CLB8-IgG1群:5μg/mlのhIL-6および0.025 mg/mlのCLB8-IgG1;H16/L13-IgG1群、H16/L13-IgG1-v2群、およびH16/L13-IgG1-F14群:5μg/mlのhIL-6および各々0.14 mg/mLのH16/L13-IgG1、H16/L13-IgG1-v2、およびH16/L13-IgG1-F14)を尾静脈に10 ml/kgの用量で1回投与した。抗体の用量は、投与溶液中の抗体にヒトIL-6の99.8%超が結合するように設定した。hIL-6単独を投与した5分後、30分後、2時間後、4時間後、7時間後、1日後に、ならびにhIL-6と抗ヒトIL-6抗体溶液の混合物を投与した5分後、7時間後、1日後、2日後、3日後、4日後、7日後、14日後、21日後、および30日後に血液を採取した。採取した血液は直ちに4℃、15,000 rpmで15分間遠心分離し、血漿を得た。分離した血漿は、測定を実施するまで-20℃以下に設定された冷凍庫に保存した。
マウス血漿中のヒトIL-6濃度は、ヒトIL-6 Quantikine HS ELISA Kit(R&D)を用いて測定した。20、10、5、2.5、1.25、0.625、および0.3125 ng/mlの血漿中濃度を有する検量線試料および100倍以上希釈したマウス血漿試料を調製した。試料中の全てのヒトIL-6をCLB8-IgG1に結合させるために、5μg/mlのCLB8-IgG1 150μlを検量線試料および血漿試料150μlに添加した後、試料を室温で1時間静置した。その後、ELISAキット(R&D)に付属のプレートに試料を分注し、室温で1時間静置した。その後ELISAキット(R&D)に付属のIL-6コンジュゲートを添加して室温で1時間反応させ、ELISAキット(R&D)に提供された基質溶液を添加して室温で1時間反応させた。その後、ELISAキット(R&D)に付属のAnplifier溶液を基質として用いて室温で半時間反応させて発色反応を行った。ELISAキットに付属の停止溶液(R&D)によって反応を停止させた後、マイクロプレートリーダーにて490 nmの吸光度を測定した。マウス血漿中濃度は検量線の吸光度から解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を用いて算出した。この方法で測定した静脈内投与後の正常マウスにおける血漿中hIL-6濃度推移を図30に示す。
マウス血漿中の抗ヒトIL-6抗体濃度はELISA法にて測定した。抗ヒトIgG(γ鎖特異的)F(ab')2抗体断片(Sigma)をNunc-ImmunoPlate MaxiSorp(Nalge Nunc International)に分注し、4℃で一晩静置して抗ヒトIgG固定化プレートを調製した。1.6、0.8、0.4、0.2、0.1、0.05、および0.025μg/mlの血漿中濃度を有する検量線試料ならびに100倍以上希釈したマウス血漿試料を調製した。試料中の全ての抗ヒトIL-6抗体をヒトIL-6に結合させるために、1μg/mlのヒトIL-6 200μlを検量線試料および血漿試料100μlに加えた後、試料を室温で1時間静置した。その後、試料を抗ヒトIgG固定化プレートに分注し、室温で1時間静置した。その後、ヤギ抗ヒトIgG(γ鎖特異的)ビオチン(BIOT)コンジュゲート(Southern Biotech Association)を添加して室温で1時間反応させた。その後、Streptavidin-PolyHRP80(Stereospecific Detection Technologies)を添加して室温で1時間反応させ、TMB One Component HRP Microwell Substrate(BioFX Laboratories)を基質として用いて発色反応を行った。1N硫酸(Showa Chemical)によって反応を停止させた後、マイクロプレートリーダーにて450 nmの吸光度を測定した。マウス血漿中濃度は検量線の吸光度から解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を用いて算出した。この方法で測定した静脈内投与後の正常マウスにおける血漿中抗体濃度推移を図31に示す。
ヒトIL-6にpH依存的に結合するCLB8-IgG1およびH16/L13-IgG1を生体内で試験し、それらの結果を比較した。図31に示すように、抗体の薬物動態は直線的なクリアランスを示した。一方、図30に示すように、ヒトIL-6にpH依存的に結合するH16/L13-IgG1と同時に投与したhIL-6は、CLB8-IgG1と同時に投与したhIL-6と比較してhIL-6の消失を加速させることが見出された。このように、pH依存的ヒトIL-6結合能を付与することにより、投与4日後で血漿中hIL-6濃度を、約76倍低下させることができることが示された。
H16/L13-IgG1の他に、上記のアミノ酸置換をH16/L13-IgG1に導入することにより生じるH16/L13-IgG1-v2およびH16/L13-F14について、正常マウスを用いて生体内で試験した。試験結果をH16/L13-IgG1の結果と比較した。図31に示すように、中性条件下(pH7.4)におけるマウスFcRnに対する結合が増加したH16/L13-IgG1-v2での血漿中抗体濃度は、投与1日後でH16/L13-IgG1より2.9倍低かった。または、中性条件下(pH7.4)におけるマウスFcRnに対する結合がさらに増加したH16/L13-F14での血漿中抗体濃度は、投与後7時間でH16/L13-IgG1より21倍低かった。
pH依存的にヒトIgAに結合する受容体-Fc融合タンパク質の作製
A0H-IgG1(配列番号:22)の二量体を含むA0-IgG1は、ヒトCD89-Fc融合タンパク質である。J. Mol. Biol. (2003) 324: 645-657に記載されるように、ヒトFcα受容体Iとしても知られるヒトCD89は、ヒトIgAにpH依存的に結合する(すなわち、pH中性域においてヒトIgAに強く結合し、pH酸性域においてはヒトIgAに弱く結合する)。
A0-IgG1を、Biacore T100(GE Healthcare)を用いてpH6.0およびpH7.4でヒトIgA結合活性(解離定数(KD))に関して評価した。ランニングバッファーとして0.05% Surfactant P20(pH7.4およびpH6.0)を含有する10 mmol/l ACES/150 mmol/l NaClを用いて測定を行った。アミノカップリング法で固定化したセンサーチップ上の組換え型プロテインA/G(Thermo Scientific)に対してCD89-Fc融合タンパク質を結合させた後、アナライトとして適切な濃度のhIgA(ヒトIgA:参考例5に記載した通りに調製した)をインジェクトした。測定を37℃で行った。測定結果をBiacore T100 Evaluation Software(GE Healthcare)を用いて解析し、得られたセンサーグラムを図32に示した。CD89-Fc融合タンパク質はpH依存的ヒトIgA結合活性を有し、pH中性域においてはヒトIgAに強く結合するが、pH酸性域においてはヒトIgAに弱く結合することが明らかに示された。
中性条件下(pH7.4)におけるFcRn結合を増加させるために、A0H-IgG1(配列番号:22)の二量体を含むA0-IgG1に変異を導入した。具体的には、IgG1の重鎖定常領域に対して、A0-IgG1の426番目をAsnからTrpに置換することによりA0-IgG1-v2を調製した。アミノ酸置換の導入は参考例1に記載の当業者公知の方法に従って実施した。
hIgA単独またはhIgAおよびCD89-Fc融合タンパク質(A0H-IgG1またはA0H-IgG1-v2)を正常マウス(C57BL/6Jマウス; Charles River Japan)に投与した後、ヒトIgA(hIgA)およびCD89-Fc融合タンパク質の体内動態を評価した。hIgA溶液(80μg/ml)またはhIgAとCD89-Fc融合タンパク質とを含有する混合溶液(それぞれ、80μg/mlおよび1.5 mg/ml、hIgAのほとんどはCD89-Fc融合タンパク質に結合した)を尾静脈に10 ml/kgの用量で1回投与した。投与15分後、7時間後、1日後、2日後、4日後、および7日後に血液を採取した。採取した血液は直ちに4℃、15,000 rpmで15分間遠心分離し、血漿を得た。分離した血漿は、測定を実施するまで-20℃以下に設定された冷凍庫に保存した。
組換え型ヒトIgAはhsIL-6Rに対する可変領域を有することから、hsIL-6Rを用いてマウス血漿中のヒトIgA濃度をELISA法にて測定した。ヤギ抗ヒトIgA抗体(Bethyl Laboratories)をNunc-ImmunoPlate MaxiSorp(Nalge Nunc International)に分注し、4℃で一晩静置して抗ヒトIgA固定化プレートを調製した。0.4、0.2、0.1、0.05、0.025、0.0125、または0.00625 μg/mlの血漿中濃度を有する検量線試料および100倍以上希釈したマウス血漿試料を調製した。試料中の全てのヒトIgAをhsIL-6Rに結合させるために、10μg/mlのヒトIL-6R 200μlを検量線試料および血漿試料100μlに加えた後、試料を室温で1時間静置した。その後、試料を抗ヒトIgA固定化プレートに分注し、室温で1時間静置した。その後、ビオチン化抗ヒトIL-6R抗体(R&D)を添加して室温で1時間反応させた。その後、Streptavidin-PolyHRP80(Stereospecific Detection Technologies)を添加して室温で1時間反応させ、TMB One Component HRP Microwell Substrate(BioFX Laboratories)を基質として用いて発色反応を行った。1N硫酸(Showa Chemical)によって反応を停止させた後、マイクロプレートリーダーにて450 nmの吸光度を測定した。マウス血漿中濃度は検量線の吸光度から解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を用いて算出した。この方法で測定した静脈内投与後の正常マウスにおける血漿中hIgA濃度推移を図33に示す。
マウス血漿中のCD89-Fc融合タンパク質濃度はELISAにて測定した。抗ヒトIgG(γ鎖特異的)F(ab')2抗体断片(Sigma)をNunc-ImmunoPlate MaxiSorp(Nalge Nunc International)に分注し、4℃で一晩静置して抗ヒトIgG固定化プレートを調製した。25.6、12.8、6.4、3.2、1.6、0.8、および0.4μg/mlの血漿中濃度を有する検量線試料および100倍以上希釈したマウス血漿試料を調製した。試料中の全てのCD89-Fc融合タンパク質をヒトIgAに結合させるために、5μg/mlのヒトIgA 200μlを検量線試料および血漿試料100μlに添加した後、試料を室温で1時間静置した。その後、試料を抗ヒトIgG固定化プレートに分注し室温で1時間静置した。次に、ヤギ抗ヒトIgG(Fc特異的)-アルカリホスファターゼコンジュゲート(SIGMA)を添加して室温で1時間反応させた。その後、BluePhos Microwell Phosphatase Substrates System(Kirkegaard & Perry Laboratories)を基質として用いて発色反応を行い、マイクロプレートリーダーにて650 nmの吸光度を測定した。マウス血漿中濃度は検量線の吸光度から解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を用いて算出した。この方法で測定した静脈内投与後の正常マウスにおける血漿中CD89-Fc融合タンパク質濃度推移を図34に示す。
A0-IgG1の他に、上記のアミノ酸置換をA0-IgG1に導入することにより生じるA0-IgG1-v2について、正常マウスを用いて生体内で試験した。試験結果をA0-IgG1の結果と比較した。図34に示すように、中性条件下(pH7.4)におけるマウスFcRnに対する結合が増加した血漿中A0-IgG1-v2濃度は、投与2日後でA0-IgG1より1.8倍低かった。
pH依存的ヒトプレキシンA1結合抗体について
PX268H-IgG1(配列番号:24)とPX268L-CK(配列番号:25)とを含むPX268-IgG1は、キメラ抗プレキシンA1抗体である。PX141H-IgG1(配列番号:26)とPX141L-CK(配列番号:27)とを含むPX141-IgG1は、可溶型ヒトプレキシンA1にpH依存的に結合する(すなわち、pH中性域においては可溶型ヒトプレキシンA1に強く結合するが、pH酸性域においては可溶型ヒトプレキシンA1に弱く結合する)キメラ抗プレキシンA1抗体である。
PX268-IgG1およびPX141-IgG1を、Biacore T100(GE Healthcare)によってpH6.0およびpH7.4でヒトプレキシンA1結合活性(解離定数(KD))に関して評価した。ランニングバッファーとして0.05% Surfactant P20(pH7.4およびpH6.0)を含有する10 mmol/l ACES/150 mmol/l NaClを用いて測定を行った。アミノカップリング法で固定化したセンサーチップ上の組換え型プロテインA/G(Thermo Scientific)に対して抗体を結合させた後、アナライトとして適切な濃度のhsプレキシンA1(可溶型ヒトプレキシンA1:参考例5に記載の通りに調製した)をインジェクトした。測定を37℃で行った。測定結果をBiacore T100 Evaluation Software(GE Healthcare)を用いて解析し、結合速度定数ka(1/Ms)および解離速度定数kd(1/s)を測定結果から算出した。次に、kaおよびkdからKD(M)を算出した(表15)。さらに、pH依存的結合を評価して、各抗体についてpH7.4とpH6.0のKD比を算出した。
中性条件下(pH7.4)におけるFcRn結合を増大させるためにPX141H-IgG1(配列番号:26)とPX141L-CK(配列番号:27)とを含むPX141-IgG1に変異を導入した。具体的には、IgG1の重鎖定常領域に対して、EUナンバリングにおける434番目をAsnからTrpに置換することによりPX141H-IgG1-v2(配列番号:28)を調製した。アミノ酸置換の導入は参考例1に記載の当業者公知の方法に従って実施した。
hsプレキシンA1単独またはhsプレキシンA1および抗ヒトプレキシンA1抗体を正常マウス(C57BL/6Jマウス; Charles River Japan)に投与した後、可溶型ヒトプレキシンA1(hsプレキシンA1)および抗ヒトプレキシンA1抗体の体内動態を評価した。hsプレキシンA1溶液(100μg/ml)またはhsプレキシンA1と抗ヒトプレキシンA1抗体とを含有する混合溶液(PX268-IgG1群:100μg/mlのhsプレキシンA1および1.2 mg/mlのPX268-IgG1;PX141-IgG1群およびPX141-IgG1-v2群;それぞれ、100μg/mlのhsプレキシンA1および各々1.0 mg/mlのPX141-IgG1およびPX141-IgG1-v2)を尾静脈に10 ml/kgの用量で1回投与した。
組換え型ヒトプレキシンA1はC末端にFLAGタグ配列を有することから、ビオチン化抗FLAG M2抗体(Sigma)を用いてマウス血漿中のヒトプレキシンA1濃度をELISA法にて測定した。プレキシンA1をウサギに免疫することによって調製したウサギ抗ヒトプレキシンA1ポリクローナル抗体をNunc-ImmunoPlate MaxiSorp(Nalge Nunc International)に分注し、4℃で一晩静置して抗ヒトプレキシンA1固定化プレートを調製した。25.6、12.8、6.4、3.2、1.6、および0.8μg/mlの血漿中濃度を有する検量線試料ならびに100倍以上希釈したマウス血漿試料を調製した。その後、試料を抗ヒトプレキシンA1固定化プレートに分注し、室温で1時間静置した。その後ビオチン化抗FLAG M2抗体(Sigma)を添加して、室温で1時間反応させた。その後Streptavidin-PolyHRP80(Stereospecific Detection Technologies)を添加して室温で1時間反応させ、TMB One Component HRP Microwell Substrate(BioFX Laboratories)を基質として用いて発色反応を行った。1N硫酸(Showa Chemical)によって反応を停止させた後、マイクロプレートリーダーにて450 nmの吸光度を測定した。マウス血漿中濃度は検量線の吸光度から解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を用いて算出した。この方法で測定した静脈内投与後の血漿中hsプレキシンA1濃度推移を図35に示す。
組換え型ヒトプレキシンA1はC末端にFLAGタグ配列を有することから、ビオチン化抗FLAG M2抗体(Sigma)を用いてマウス血漿中のヒトプレキシンA1濃度をELISA法にて測定した。プレキシンA1をウサギに免疫することによって調製されたウサギ抗ヒトプレキシンA1ポリクローナル抗体をNunc-ImmunoPlate MaxiSorp(Nalge Nunc International)に分注し、4℃で一晩静置して抗ヒトプレキシンA1固定化プレートを調製した。25.6、12.8、6.4、3.2、1.6、および0.8 μg/mlの血漿中濃度を有する検量線試料ならびに50倍以上希釈したマウス血漿試料を調製した。試料中の全てのヒトプレキシンA1をPX268-IgG1に結合させるために、40μg/mlのPX268-IgG1 150μlを検量線試料および血漿試料150μlに加えた後、試料を37℃で一晩静置した。その後、試料を抗ヒトプレキシンA1固定化プレートに分注し、室温で(または4℃で)1時間静置した。その後、ビオチン化抗FLAG M2抗体(Sigma)を添加して室温(または4℃)で1時間反応させた。その後、Streptavidin-PolyHRP80(Stereospecific Detection Technologies)を添加して室温(または4℃)で1時間反応させ、TMB One Component HRP Microwell Substrate(BioFX Laboratories)を基質として用いて発色反応を行った。1N硫酸(Showa Chemical)によって反応を停止させた後、マイクロプレートリーダーにて450 nmの吸光度を測定した。マウス血漿中濃度は検量線の吸光度から解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を用いて算出した。この方法で測定した静脈内投与後の血漿中hsプレキシンA1濃度推移を図35に示す。
組換え型ヒトプレキシンA1はC末端にFLAGタグ配列を有することから、ビオチン化抗FLAG M2抗体(Sigma)を用いてマウス血漿中のヒトプレキシンA1濃度をELISA法にて測定した。PX268-IgG1をNunc-ImmunoPlate MaxiSorp(Nalge Nunc International)に分注し、4℃で一晩静置して抗ヒトプレキシンA1固定化プレートを調製した。25.6、12.8、6.4、3.2、1.6、および0.8 μg/mlの血漿中濃度を有する検量線試料ならびに50倍以上希釈したマウス血漿試料を調製した。試料中の全てのヒトプレキシンA1をPX141-IgG1またはPX141-IgG1-v2に結合させるために、40μg/mlのPX141-IgG1またはPX141-IgG1-v2 150μlを検量線試料および血漿試料150μlに加えた後、試料を37℃で一晩静置した。その後、試料を抗ヒトプレキシンA1固定化プレートに分注し、室温(または4℃)で1時間静置した。その後、ビオチン化抗FLAG M2抗体(Sigma)を添加して室温(または4℃)で1時間反応させた。その後、Streptavidin-PolyHRP80(Stereospecific Detection Technologies)を添加して室温(または4℃)で1時間反応させ、TMB One Component HRP Microwell Substrate(BioFX Laboratories)を基質として用いて発色反応を行った。1N硫酸(Showa Chemical)によって反応を停止させた後、マイクロプレートリーダーにて450 nmの吸光度を測定した。マウス血漿中濃度は検量線の吸光度から解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を用いて算出した。この方法で測定した静脈内投与7時間後の血漿中hsプレキシンA1濃度を図35に示す。
ヒトIL-6にpH依存的に結合するPX268-IgG1およびPX141-IgG1を生体内で試験し、それらの結果を比較した。一方、図35に示すように、可溶型ヒトプレキシンA1にpH依存的に結合するPX141-IgG1と同時に投与したhsプレキシンA1は、PX268-IgG1と同時に投与したhsプレキシンA1と比較して、血漿中総hsプレキシンA1濃度を減少させることが見出された。
PX141-IgG1の他に、上記のアミノ酸置換をPX141-IgG1に導入することにより生じるPX141-IgG1-v2について、正常マウスを用いて生体内で試験した。試験結果をPX141-IgG1と比較した。
QuikChange Site-Directed Mutagenesis Kit(Stratagene)またはIn-Fusion HD Cloning Kit(Clontech)を用いて、添付説明書記載の方法で変異体を作製し、得られたプラスミド断片を動物細胞発現ベクターに挿入し、目的のH鎖発現ベクターおよびL鎖発現ベクターを作製した。得られた発現ベクターの塩基配列は当業者公知の方法で決定した。
抗体の発現は以下の方法を用いて行った。製造元の提供するプロトコールに記載のようにFreestyleHEK293 (Invitrogen) により、またはHEK293H 株 (Invitrogen)により抗体を発現させた。ヒト胎児腎癌細胞由来HEK293H株(Invitrogen)を、10%ウシ胎仔血清(Invitrogen)を含むDMEM培地(Invitrogen)へ懸濁し、5〜6 × 105個 /mLの細胞密度で接着細胞用ディッシュ(直径10 cm, CORNING)の各ディッシュへ10 mLずつ蒔きこみCO2インキュベーター(37℃、5 % CO2)内で一昼夜培養した後に、培地を吸引除去し、CHO-S-SFM-II(Invitrogen)培地6.9 mLを添加した。調製したプラスミドをlipofection法により細胞へ導入した。得られた培養上清を回収した後、遠心分離(約2000 g、5分間、室温)して細胞を除去し、さらに0.22μmフィルターMILLEX(登録商標)-GV(Millipore)を通して滅菌して培養上清を得た。得られた培養上清にrProtein A Sepharose(商標) Fast Flow(Amersham Biosciences)を用いて当業者公知の方法で精製した。精製抗体濃度は、分光光度計を用いて280 nmでの吸光度を測定した。得られた値からProtein Science 1995 ; 4 : 2411-2423に記された方法により算出された吸光係数を用いて抗体濃度を算出した。
抗原として組み換えヒトIL-6受容体を以下のように調製した。J. Immunol. 152, 4958-4968 (1994)で報告されているN末端側1番目から357番目のアミノ酸配列からなる可溶型ヒトIL-6受容体(以下、hsIL-6R)を恒常的に発現する細胞株を当業者公知の方法で樹立し、培養し、hsIL-6Rを発現させた。得られた培養上清から、Blue Sepharose 6 FFカラムクロマトグラフィーおよびゲルろ過クロマトグラフィーの2工程によりhsIL-6Rを精製した。最終工程においてメインピークとして溶出した画分を最終精製品として用いた。
FcRnは、FcRnとβ2-ミクログロブリンとの複合体である。公表されているヒトFcRn遺伝子配列に基づいてオリゴDNAプライマーを調製した(J Exp Med. 1994 Dec 1; 180(6): 2377-81)。遺伝子全体をコードするDNA断片は、調製したプライマーおよび鋳型としてヒトcDNA(Human Placenta Marathon-Ready cDNA, Clontech)を用いてPCRによって調製した。得られたDNA断片を鋳型として用い、シグナル領域(Met1〜Leu290)を含有する細胞外ドメインをコードするDNA断片をPCRによって増幅し、哺乳動物細胞発現ベクターに挿入した。同様に、公表されているヒトβ2-ミクログロブリン遺伝子配列(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (26): 16899-16903 (2002))に基づいてオリゴDNAプライマーを調製した。遺伝子全体をコードするDNA断片は、調製したプライマーおよび鋳型としてヒトcDNA(Human Placenta Marathon-Ready cDNA, Clontech)を用いてPCRによって調製した。得られたDNA断片を鋳型として用い、シグナル領域(Met1〜Met119)を含有するタンパク質全体をコードするDNA断片をPCRによって増幅し、哺乳動物細胞発現ベクターに挿入した。
H(WT)-IgA1(配列番号:29)とL(WT)(配列番号:5)とを含むhIgAを発現させて、当業者公知の方法によってrProtein L-agarose(ACITgen)の後にゲルろ過クロマトグラフィーを用いて精製した。
抗原として組換え型可溶型ヒトプレキシンA1(以下、hsプレキシンA1)を以下のように調製した。NCBI参照配列(NP_115618)を参照してhsプレキシンA1を構築した。特に、hsプレキシンA1は、上記のNCBI参照由来の27番目から1243番目のアミノ酸配列からなり、そのC末端にFLAGタグ(DYKDDDDK)が接続された。hsプレキシンA1を、FreeStyle293(Invitrogen)を用いて一過性に発現させ、培養上清から、抗FLAGカラムクロマトグラフィーおよびゲルろ過クロマトグラフィーの2工程により精製した。最終工程においてメインピークとして溶出した分画を最終精製品として用いた。
Claims (8)
- 抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含み、pH酸性域においてヒトFcRnへの結合活性を有する抗原結合分子において、抗原結合分子のpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を増大させ、かつ、抗原結合分子のpH酸性域における抗原結合活性をpH中性域における抗原結合活性より低下させることにより、抗原結合分子の薬物動態を改善する方法であって、pH酸性域がpH5.8であり、pH中性域がpH7.4であり、さらにここで、該抗原結合ドメインが、以下の(a)、(b)、(c)のいずれかの抗原結合ドメインである方法:
(a) 少なくとも1つのアミノ酸のヒスチジンへの置換または少なくとも1つのヒスチジンの挿入を含む、抗原結合ドメイン;
(b) 抗原結合分子のCDRにおいて、少なくとも1つのアミノ酸のヒスチジンへの置換または少なくとも1つのヒスチジンの挿入を含む、抗原結合ドメイン;
(c) 以下から選択されるアミノ酸部位において、少なくとも1つのアミノ酸のヒスチジンへの置換または少なくとも1つのヒスチジンの挿入を含む、抗原結合ドメイン;
重鎖:H27、H31、H32、H33、H35、H50、H58、H59、H61、H62、H63、H64、H65、H99、H100b、およびH102(Kabatナンバリング)、
軽鎖:L24、L27、L28、L32、L53、L54、L56、L90、L92、およびL94(Kabatナンバリング)。 - pH中性域におけるヒトFcRn結合活性の増大が、ヒトFcRn結合ドメインの親IgG Fcドメインにおける少なくとも1つのアミノ酸を他のアミノ酸に置換することによる増大である、請求項1記載の方法。
- pH中性域におけるヒトFcRn結合活性の増大が、ヒトFcRn結合ドメインの親IgG FcドメインにおけるEUナンバリング237番目、238番目、239番目、248番目、250番目、252番目、254番目、255番目、256番目、257番目、258番目、265番目、270番目、286番目、289番目、297番目、298番目、303番目、305番目、307番目、308番目、309番目、311番目、312番目、314番目、315番目、317番目、325番目、332番目、334番目、360番目、376番目、380番目、382番目、384番目、385番目、386番目、387番目、389番目、424番目、428番目、433番目、434番目、および436番目のアミノ酸から選択される少なくとも1つのアミノ酸を他のアミノ酸に置換することによる増大である、請求項1または2記載の方法。
- 抗原結合ドメインが抗原結合ドメインライブラリーから得られる、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 抗原結合活性の低下が、pH酸性域における抗原結合活性とpH中性域における抗原結合活性の比であるKD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値がヒスチジン置換または挿入前と比較して大きくなることにより表される、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
- 抗原結合活性の低下が、抗原に対するpH酸性域でのKD(解離定数)とpH中性域でのKD(解離定数)の比であるKD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値が2以上となることにより表される、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
- 抗原結合活性の低下が、抗原に対するpH酸性域でのkd(解離速度定数)とpH中性域でのkd(解離速度定数)の比であるkd(pH5.8)/kd(pH7.4)の値が2以上となることにより表される、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
- 抗原結合分子が抗体である、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2010079667 | 2010-03-30 | ||
JP2010079667 | 2010-03-30 | ||
JP2010250830 | 2010-11-09 | ||
JP2010250830 | 2010-11-09 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016032586A Division JP6029252B2 (ja) | 2010-03-30 | 2016-02-24 | 抗原の消失を促進する、FcRnに対するアフィニティーが変更された抗体 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019079713A Division JP6850317B2 (ja) | 2010-03-30 | 2019-04-19 | 抗原の消失を促進する、FcRnに対するアフィニティーが変更された抗体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017036318A JP2017036318A (ja) | 2017-02-16 |
JP6518222B2 true JP6518222B2 (ja) | 2019-05-22 |
Family
ID=44260244
Family Applications (7)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012535527A Active JP5415624B2 (ja) | 2010-03-30 | 2011-03-30 | 抗原の消失を促進する、FcRnに対するアフィニティーが変更された抗体 |
JP2013192736A Active JP5913243B2 (ja) | 2010-03-30 | 2013-09-18 | 抗原の消失を促進する、FcRnに対するアフィニティーが変更された抗体 |
JP2016032586A Active JP6029252B2 (ja) | 2010-03-30 | 2016-02-24 | 抗原の消失を促進する、FcRnに対するアフィニティーが変更された抗体 |
JP2016203205A Active JP6518222B2 (ja) | 2010-03-30 | 2016-10-17 | 抗原の消失を促進する、FcRnに対するアフィニティーが変更された抗体 |
JP2019079713A Active JP6850317B2 (ja) | 2010-03-30 | 2019-04-19 | 抗原の消失を促進する、FcRnに対するアフィニティーが変更された抗体 |
JP2021034982A Active JP7186813B2 (ja) | 2010-03-30 | 2021-03-05 | 抗原の消失を促進する、FcRnに対するアフィニティーが変更された抗体 |
JP2022190445A Pending JP2023022203A (ja) | 2010-03-30 | 2022-11-29 | 抗原の消失を促進する、FcRnに対するアフィニティーが変更された抗体 |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012535527A Active JP5415624B2 (ja) | 2010-03-30 | 2011-03-30 | 抗原の消失を促進する、FcRnに対するアフィニティーが変更された抗体 |
JP2013192736A Active JP5913243B2 (ja) | 2010-03-30 | 2013-09-18 | 抗原の消失を促進する、FcRnに対するアフィニティーが変更された抗体 |
JP2016032586A Active JP6029252B2 (ja) | 2010-03-30 | 2016-02-24 | 抗原の消失を促進する、FcRnに対するアフィニティーが変更された抗体 |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019079713A Active JP6850317B2 (ja) | 2010-03-30 | 2019-04-19 | 抗原の消失を促進する、FcRnに対するアフィニティーが変更された抗体 |
JP2021034982A Active JP7186813B2 (ja) | 2010-03-30 | 2021-03-05 | 抗原の消失を促進する、FcRnに対するアフィニティーが変更された抗体 |
JP2022190445A Pending JP2023022203A (ja) | 2010-03-30 | 2022-11-29 | 抗原の消失を促進する、FcRnに対するアフィニティーが変更された抗体 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US20130131319A1 (ja) |
EP (3) | EP3702368A1 (ja) |
JP (7) | JP5415624B2 (ja) |
KR (6) | KR102468436B1 (ja) |
CN (2) | CN113307868A (ja) |
AU (1) | AU2011233390B2 (ja) |
BR (1) | BR112012024710B1 (ja) |
CA (1) | CA2794860C (ja) |
DK (1) | DK2552955T3 (ja) |
ES (1) | ES2633597T3 (ja) |
HR (1) | HRP20171080T1 (ja) |
HU (1) | HUE033812T2 (ja) |
LT (1) | LT2552955T (ja) |
MX (1) | MX2012011338A (ja) |
PL (1) | PL2552955T3 (ja) |
PT (1) | PT2552955T (ja) |
RU (1) | RU2745989C9 (ja) |
SG (2) | SG10201703798YA (ja) |
SI (1) | SI2552955T1 (ja) |
TW (2) | TWI667346B (ja) |
WO (1) | WO2011122011A2 (ja) |
Families Citing this family (129)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2006381B1 (en) * | 2006-03-31 | 2016-02-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for controlling blood pharmacokinetics of antibodies |
CL2008002886A1 (es) | 2007-09-26 | 2009-12-04 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Region constante de un anticuerpo humano; anticuerpo anti-receptor de interleucina-6 (il-6) y composicion farmaceutica que la comprende. |
EP3689912A1 (en) | 2007-09-26 | 2020-08-05 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method of modifying isoelectric point of antibody via amino acid substitution in cdr |
KR102269708B1 (ko) | 2008-04-11 | 2021-06-25 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 복수 분자의 항원에 반복 결합하는 항원 결합 분자 |
TWI440469B (zh) | 2008-09-26 | 2014-06-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Improved antibody molecules |
CN107973851A (zh) | 2010-11-30 | 2018-05-01 | 中外制药株式会社 | 与多分子的抗原重复结合的抗原结合分子 |
KR102147548B1 (ko) | 2011-02-25 | 2020-08-24 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | FcγRIIb 특이적 Fc 항체 |
EP2698431B1 (en) * | 2011-03-30 | 2020-09-09 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Retention of antigen-binding molecules in blood plasma and method for modifying immunogenicity |
TWI687439B (zh) | 2011-06-30 | 2020-03-11 | 中外製藥股份有限公司 | 異源二聚化多胜肽 |
SG11201401101XA (en) * | 2011-09-30 | 2014-08-28 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Antigen-binding molecule for promoting loss of antigens |
US10556949B2 (en) | 2011-09-30 | 2020-02-11 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule inducing immune response to target antigen |
TW201817744A (zh) | 2011-09-30 | 2018-05-16 | 日商中外製藥股份有限公司 | 具有促進抗原清除之FcRn結合域的治療性抗原結合分子 |
JP6322411B2 (ja) | 2011-09-30 | 2018-05-09 | 中外製薬株式会社 | 複数の生理活性を有する抗原の消失を促進する抗原結合分子 |
CA2857159C (en) * | 2011-11-30 | 2024-05-07 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Drug containing carrier into cell for forming immune complex |
KR102041412B1 (ko) * | 2011-12-30 | 2019-11-11 | 한미사이언스 주식회사 | 면역글로불린 Fc 단편 유도체 |
CN104125852B9 (zh) | 2012-02-15 | 2017-05-17 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 基于Fc‑受体的亲和色谱 |
KR102475951B1 (ko) * | 2012-02-24 | 2022-12-08 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | FcγRIIB를 매개로 항원의 소실을 촉진하는 항원 결합 분자 |
RU2018128915A (ru) | 2012-03-16 | 2019-02-18 | Регенерон Фармасьютикалз, Инк. | ОТЛИЧНЫЕ ОТ ЧЕЛОВЕКА ЖИВОТНЫЕ, ЭКСПРЕССИРУЮЩИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ К рН ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ |
MY173376A (en) | 2012-03-16 | 2020-01-21 | Regeneron Pharma | Mice that produce antigen?binding proteins with ph?dependent binding characteristics |
US20140013456A1 (en) | 2012-03-16 | 2014-01-09 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Histidine Engineered Light Chain Antibodies and Genetically Modified Non-Human Animals for Generating the Same |
CN104302169B (zh) | 2012-03-16 | 2017-11-17 | 瑞泽恩制药公司 | 组氨酸工程改造的轻链抗体和用于生成所述抗体的经基因修饰的非人动物 |
EP2841458A4 (en) | 2012-04-27 | 2015-09-16 | Bioatla Llc | MODIFIED ANTIBODY REGIONS AND USES THEREOF |
ES2856272T3 (es) * | 2012-05-30 | 2021-09-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Molécula de unión a antígenos para eliminar antígenos agregados |
RU2743463C2 (ru) | 2012-05-30 | 2021-02-18 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Специфичная к ткани-мишени антигенсвязывающая молекула |
TW202237660A (zh) | 2012-08-24 | 2022-10-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | FcγRIIb特異性Fc區域變異體 |
EP2889376A4 (en) | 2012-08-24 | 2016-11-02 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | ANTIBODIES Fc SPECIFIC TO FCTRII OF MOUSE |
WO2014104165A1 (ja) | 2012-12-27 | 2014-07-03 | 中外製薬株式会社 | ヘテロ二量化ポリペプチド |
GB201302878D0 (en) * | 2013-02-19 | 2013-04-03 | Argen X Bv | Modified igG molecules |
CN105246914B (zh) | 2013-04-02 | 2021-08-27 | 中外制药株式会社 | Fc区变体 |
TWI747803B (zh) | 2013-04-29 | 2021-12-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 人類結合fcrn之經修飾抗體及使用方法 |
WO2015046467A1 (ja) | 2013-09-27 | 2015-04-02 | 中外製薬株式会社 | ポリペプチド異種多量体の製造方法 |
EA201600303A1 (ru) | 2013-09-30 | 2016-11-30 | Чугаи Сеияку Кабушики Каиша | Способ получения антигенсвязывающей молекулы с использованием модифицированного хелперного фага |
EP4461751A2 (en) | 2013-11-11 | 2024-11-13 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule containing modified antibody variable region |
EA201691154A1 (ru) | 2013-12-04 | 2016-10-31 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Антигенсвязывающие молекулы, активность связывания антигена которых варьируется в зависимости от концентрации соединений, и библиотеки указанных молекул |
BR112016014969A2 (pt) | 2014-01-15 | 2018-01-23 | Hoffmann La Roche | polipeptídeo, formulação farmacêutica e uso de um polipeptídeo |
NZ631007A (en) | 2014-03-07 | 2015-10-30 | Alexion Pharma Inc | Anti-c5 antibodies having improved pharmacokinetics |
RU2577228C2 (ru) * | 2014-03-14 | 2016-03-10 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Анти-il-17-антитела, способ их получения и способ применения |
CN106413750B (zh) | 2014-05-16 | 2022-04-29 | 免疫医疗有限责任公司 | 具有增强的治疗和诊断特性的带有改变的新生儿Fc受体结合的分子 |
US20170211876A1 (en) * | 2014-06-12 | 2017-07-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for selecting antibodies with modified fcrn interaction |
FR3024453B1 (fr) * | 2014-08-01 | 2018-06-29 | Lab Francais Du Fractionnement | Procede de production de variants ayant un fc presentant une sialylation amelioree |
MA40764A (fr) | 2014-09-26 | 2017-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité |
AU2015342936B2 (en) * | 2014-11-06 | 2020-10-08 | Scholar Rock, Inc. | Anti-pro/latent-Myostatin antibodies and uses thereof |
WO2016071376A2 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fc-region variants with modified fcrn-binding and methods of use |
RU2713131C1 (ru) * | 2014-11-06 | 2020-02-03 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | ВАРИАНТЫ Fc-ОБЛАСТИ С МОДИФИЦИРОВАННЫМИ СВОЙСТВАМИ СВЯЗЫВАНИЯ FcRn И БЕЛКА А |
WO2016076345A1 (ja) | 2014-11-11 | 2016-05-19 | 中外製薬株式会社 | 改変された抗体可変領域を含む抗原結合分子のライブラリ |
KR101838645B1 (ko) | 2014-12-19 | 2018-03-14 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항-c5 항체 및 그의 사용 방법 |
WO2016098357A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-myostatin antibodies, polypeptides containing variant fc regions, and methods of use |
CN113956354A (zh) | 2015-01-22 | 2022-01-21 | 中外制药株式会社 | 两种以上抗-c5抗体的组合与使用方法 |
US10464999B2 (en) | 2015-01-28 | 2019-11-05 | Prothena Biosciences Limited | Anti-transthyretin antibodies |
US10633433B2 (en) | 2015-01-28 | 2020-04-28 | Prothena Biosciences Limited | Anti-transthyretin antibodies |
US9879080B2 (en) | 2015-01-28 | 2018-01-30 | Prothena Biosciences Limited | Anti-transthyretin antibodies |
JP2018510842A (ja) | 2015-02-05 | 2018-04-19 | 中外製薬株式会社 | イオン濃度依存的抗原結合ドメインを含む抗体、Fc領域改変体、IL−8に結合する抗体、およびその使用 |
RU2730590C2 (ru) | 2015-02-27 | 2020-08-24 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Композиция для лечения заболеваний, связанных с ил-6 |
CN113896790A (zh) * | 2015-09-15 | 2022-01-07 | 供石公司 | 抗-原肌生长抑制素/潜伏肌生长抑制素抗体及其用途 |
RU2728430C2 (ru) | 2015-09-18 | 2020-07-29 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Il-8-связывающие антитела и их применения |
US11359009B2 (en) | 2015-12-25 | 2022-06-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-myostatin antibodies and methods of use |
WO2017120523A2 (en) | 2016-01-08 | 2017-07-13 | Scholar Rock, Inc. | Anti-pro/latent myostatin antibodies and methods of use thereof |
EP3464374A2 (en) * | 2016-06-06 | 2019-04-10 | City of Hope | Baff-r antibodies and uses thereof |
PL3468990T3 (pl) | 2016-06-14 | 2024-08-05 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Przeciwciała anty-c5 i ich zastosowania |
CN118085091A (zh) | 2016-08-02 | 2024-05-28 | 威特拉公司 | 工程化多肽及其应用 |
TWI693940B (zh) | 2016-08-05 | 2020-05-21 | 日商中外製藥股份有限公司 | Il-8相關疾病之治療用或預防用組成物 |
KR102587941B1 (ko) * | 2016-08-12 | 2023-10-11 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 향상된 효능작용 및 이펙터 기능을 갖는 조작된 항체 및 다른 Fc-도메인 함유 분자 |
SG10201607778XA (en) | 2016-09-16 | 2018-04-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use |
US10550185B2 (en) | 2016-10-14 | 2020-02-04 | Xencor, Inc. | Bispecific heterodimeric fusion proteins containing IL-15-IL-15Rα Fc-fusion proteins and PD-1 antibody fragments |
CA3088855A1 (en) | 2017-01-06 | 2018-07-12 | Scholar Rock, Inc. | Methods for treating metabolic diseases by inhibiting myostatin activation |
JP6974500B2 (ja) * | 2017-01-13 | 2021-12-01 | ハンクス バイオファーマシューティクス,インコーポレイテッド | FcRnに対するIgG様抗体の結合親和性を増加し、その血清半減期を延長させる方法 |
US11608374B2 (en) | 2017-01-30 | 2023-03-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-sclerostin antibodies and methods of use |
CR20220563A (es) | 2017-01-31 | 2022-12-07 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-c5 contra una enfermedad relacionada con c5 y un producto de la misma |
AU2018218345A1 (en) * | 2017-02-10 | 2019-08-29 | Genmab B.V. | Polypeptide variants and uses thereof |
DK3583120T5 (da) | 2017-02-17 | 2024-09-02 | Denali Therapeutics Inc | Modificerede transferrinreceptorbindende polypeptider |
US11492415B2 (en) * | 2017-04-07 | 2022-11-08 | Kookmin University Industry Academy | Antibody Fc variants for increased blood half-life |
AU2018255938A1 (en) | 2017-04-21 | 2019-10-31 | Staten Biotechnology B.V. | Anti-ApoC3 antibodies and methods of use thereof |
EP3620531A4 (en) | 2017-05-02 | 2021-03-17 | National Center of Neurology and Psychiatry | METHOD OF PREDICTION AND EVALUATION OF THERAPEUTIC EFFECT IN DISEASES RELATING TO IL-6 AND NEUTROPHILS |
JP2020522266A (ja) * | 2017-06-05 | 2020-07-30 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | 非対称なch2−ch3領域の変異を有する、操作された多重特異性抗体及び他の多量体タンパク質 |
US11084863B2 (en) | 2017-06-30 | 2021-08-10 | Xencor, Inc. | Targeted heterodimeric Fc fusion proteins containing IL-15 IL-15alpha and antigen binding domains |
CA3069756A1 (en) | 2017-07-27 | 2019-01-31 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | High concentration anti-c5 antibody formulations |
KR20200035972A (ko) | 2017-08-11 | 2020-04-06 | 리서치 디벨럽먼트 파운데이션 | 증강된 혈청 반감기를 위한 조작된 항체 fc 변이체 |
PE20210552A1 (es) | 2017-10-06 | 2021-03-17 | Prothena Biosciences Ltd | Anticuerpos anti-transtiretina |
US20210190764A1 (en) * | 2017-10-20 | 2021-06-24 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for measuring cellular uptake of molecules |
EP3700928A1 (en) | 2017-10-26 | 2020-09-02 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Dosage and administration of anti-c5 antibodies for treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (pnh) and atypical hemolytic uremic syndrome (ahus) |
AU2018361957B2 (en) | 2017-10-31 | 2023-05-25 | Staten Biotechnology B.V. | Anti-ApoC3 antibodies and methods of use thereof |
US10538583B2 (en) | 2017-10-31 | 2020-01-21 | Staten Biotechnology B.V. | Anti-APOC3 antibodies and compositions thereof |
EP3710589A4 (en) | 2017-11-14 | 2021-11-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | ANTI-C1S ANTIBODIES AND METHODS OF USE |
US11873332B2 (en) | 2017-11-29 | 2024-01-16 | Novo Nordisk A/S | Lyophilized formulation of a monoclonal antibody against transthyretin |
WO2019111871A1 (en) | 2017-12-05 | 2019-06-13 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule comprising altered antibody variable region binding cd3 and cd137 |
JP2021506241A (ja) | 2017-12-13 | 2021-02-22 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドRegeneron Pharmaceuticals, Inc. | 抗c5抗体組み合わせ物およびその使用 |
SG11202007018QA (en) * | 2018-02-02 | 2020-08-28 | Oncoimmune Inc | Methods of selecting and designing safer and more effective anti-ctla-4 antibodies for cancer therapy |
SG11202007017PA (en) * | 2018-02-02 | 2020-08-28 | Oncoimmune Inc | Mutant anti-ctla-4 antibodies with improved immunotherapeutic effect but attenuated adverse effects |
WO2019177543A1 (en) | 2018-03-15 | 2019-09-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-dengue virus antibodies having cross-reactivity to zika virus and methods of use |
CN116420679A (zh) * | 2018-03-26 | 2023-07-14 | 瑞泽恩制药公司 | 用于测试治疗剂的人源化啮齿动物 |
WO2019195770A1 (en) | 2018-04-06 | 2019-10-10 | Atyr Pharma, Inc. | Compositions and methods comprising anti-nrp2 antibodies |
CR20200542A (es) * | 2018-04-13 | 2021-01-18 | Chugaiseiyaku Kk | Anticuerpos anti-componente de complemento y métodos de uso |
US11505595B2 (en) | 2018-04-18 | 2022-11-22 | Xencor, Inc. | TIM-3 targeted heterodimeric fusion proteins containing IL-15/IL-15RA Fc-fusion proteins and TIM-3 antigen binding domains |
US11524991B2 (en) | 2018-04-18 | 2022-12-13 | Xencor, Inc. | PD-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing IL-15/IL-15Ra Fc-fusion proteins and PD-1 antigen binding domains and uses thereof |
GB201809341D0 (en) * | 2018-06-07 | 2018-07-25 | Ucb Biopharma Sprl | Multi-domain proteins with increased native state colloidal stability |
EP3816290A4 (en) | 2018-06-26 | 2022-03-30 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | ANTIBODIES BINDING TO CELL ADHESIVE MOLECULE 3 |
JP7397444B2 (ja) | 2018-06-26 | 2023-12-13 | 協和キリン株式会社 | コンドロイチン硫酸プロテオグリカン-5に結合する抗体 |
TWI838389B (zh) | 2018-07-19 | 2024-04-11 | 美商再生元醫藥公司 | 雙特異性抗-BCMAx抗-CD3抗體及其用途 |
TWI701041B (zh) | 2018-08-01 | 2020-08-11 | 日商中外製藥股份有限公司 | 在c5相關疾病之治療或預防中使用的醫藥組成物與治療或預防c5相關疾病的方法 |
MX2021001431A (es) | 2018-08-10 | 2021-05-12 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Molecula de union al antigeno anti grupo de diferenciacion 137 (cd137) y su uso. |
CN113423734A (zh) | 2018-10-12 | 2021-09-21 | Xencor股份有限公司 | 靶向PD-1的IL-15/IL-15RαFC融合蛋白及其在联合疗法中的应用 |
KR20210087472A (ko) * | 2018-11-01 | 2021-07-12 | 산동 뉴 타임 파마슈티칼 코., 리미티드. | 이중 특이성 항체 및 그 용도 |
WO2020132230A2 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Genentech, Inc. | Modified antibody fcs and methods of use |
US11618776B2 (en) | 2018-12-20 | 2023-04-04 | Xencor, Inc. | Targeted heterodimeric Fc fusion proteins containing IL-15/IL-15RA and NKG2D antigen binding domains |
US20220153875A1 (en) | 2019-03-19 | 2022-05-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule containing antigen-binding domain of which binding activity to antigen is changed depending on mta, and library for obtaining said antigen-binding domain |
WO2020209318A1 (ja) | 2019-04-10 | 2020-10-15 | 中外製薬株式会社 | Fc領域改変抗体の精製方法 |
GB2589049C (en) * | 2019-04-11 | 2024-02-21 | argenx BV | Anti-IgE antibodies |
JP2022534808A (ja) * | 2019-06-06 | 2022-08-03 | ミシック セラピューティクス インコーポレイテッド | 抗原結合タンパク質構築物およびその使用 |
WO2020247878A1 (en) * | 2019-06-06 | 2020-12-10 | Mythic Therapeutics, Inc. | Antigen-binding protein constructs and uses thereof |
CA3142884A1 (en) * | 2019-06-07 | 2020-12-10 | Mythic Therapeutics, Inc. | Antigen-binding protein constructs and uses thereof |
AU2020310892A1 (en) * | 2019-07-08 | 2022-03-03 | Mythic Therapeutics, Inc. | Antigen-binding protein constructs and uses thereof |
KR20220053577A (ko) * | 2019-07-30 | 2022-04-29 | 마이틱 테라퓨틱스, 인크. | 항원 결합 단백질 작제물 및 이의 용도 |
AU2020330307A1 (en) * | 2019-08-12 | 2022-03-17 | CSL Innovation Pty Ltd | Complement C2 binding proteins and uses thereof |
CA3157028A1 (en) * | 2019-10-04 | 2021-04-08 | Mythic Therapeutics, Inc. | Antigen-binding protein constructs and uses thereof |
TW202128757A (zh) | 2019-10-11 | 2021-08-01 | 美商建南德克公司 | 具有改善之特性的 PD-1 標靶 IL-15/IL-15Rα FC 融合蛋白 |
CR20220277A (es) | 2019-12-18 | 2022-08-31 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-ccl2 biespecifico |
CA3162444C (en) | 2019-12-27 | 2024-04-30 | Hitoshi KATADA | Anti-ctla-4 antibody and use thereof |
TW202140553A (zh) | 2020-01-13 | 2021-11-01 | 美商威特拉公司 | C5ar1抗體分子及其用途 |
WO2021154046A1 (ko) * | 2020-01-29 | 2021-08-05 | 고려대학교 산학협력단 | pH-감응성 FC 변이체 |
TW202144395A (zh) | 2020-02-12 | 2021-12-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 用於癌症之治療的抗cd137抗原結合分子 |
EP4133269A1 (en) * | 2020-04-08 | 2023-02-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | Large molecule unspecific clearance assay |
WO2022044248A1 (ja) | 2020-08-28 | 2022-03-03 | 中外製薬株式会社 | ヘテロ二量体Fcポリペプチド |
TW202246331A (zh) | 2021-01-13 | 2022-12-01 | 美商威特拉公司 | 人源化補體5a受體1抗體及其使用方法 |
WO2022263501A1 (en) | 2021-06-18 | 2022-12-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific anti-ccl2 antibodies |
AR126236A1 (es) | 2021-06-25 | 2023-10-04 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Uso del anticuerpo anti-ctla-4 |
CR20240026A (es) | 2021-06-25 | 2024-03-14 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpo anti-ctla-4 |
CA3229487A1 (en) * | 2021-08-20 | 2023-02-23 | Adam WAICKMAN | Iga monoclonal antibodies for treating flavivirus infection |
US12030945B2 (en) | 2022-10-25 | 2024-07-09 | Seismic Therapeutic, Inc. | Variant IgG Fc polypeptides and uses thereof |
WO2024206214A1 (en) * | 2023-03-24 | 2024-10-03 | Paragon Therapeutics, Inc. | Fc fragments that bind fcrn and methods of use |
Family Cites Families (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58201994A (ja) | 1982-05-21 | 1983-11-25 | Hideaki Hagiwara | 抗原特異的ヒト免疫グロブリンの生産方法 |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
JPS63149900A (ja) | 1986-12-15 | 1988-06-22 | Toshiba Corp | 半導体メモリ |
WO1996033735A1 (en) | 1995-04-27 | 1996-10-31 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
DK0585287T3 (da) | 1990-07-10 | 2000-04-17 | Cambridge Antibody Tech | Fremgangsmåde til fremstilling af specifikke bindingsparelementer |
AU8507191A (en) | 1990-08-29 | 1992-03-30 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
DK0605522T3 (da) | 1991-09-23 | 2000-01-17 | Medical Res Council | Fremgangsmåde til fremstilling af humaniserede antistoffer |
PT1024191E (pt) | 1991-12-02 | 2008-12-22 | Medical Res Council | Produção de auto-anticorpos a partir de reportórios de segmentos de anticorpo e exibidos em fagos |
AU3328493A (en) | 1991-12-17 | 1993-07-19 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
CA2131151A1 (en) | 1992-03-24 | 1994-09-30 | Kevin S. Johnson | Methods for producing members of specific binding pairs |
JPH07509137A (ja) | 1992-07-24 | 1995-10-12 | セル ジェネシス,インク. | 異種抗体の生産 |
GB9313509D0 (en) | 1993-06-30 | 1993-08-11 | Medical Res Council | Chemisynthetic libraries |
FR2707189B1 (fr) | 1993-07-09 | 1995-10-13 | Gradient Ass | Procédé de traitement de résidus de combustion et installation de mise en Óoeuvre dudit procédé. |
CA2177988A1 (en) | 1993-12-03 | 1995-06-08 | Kazuo Higuchi | Expression vector for preparing an anti-body-variable-region library |
AU690171B2 (en) | 1993-12-03 | 1998-04-23 | Medical Research Council | Recombinant binding proteins and peptides |
US6074642A (en) * | 1994-05-02 | 2000-06-13 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Use of antibodies specific to human complement component C5 for the treatment of glomerulonephritis |
CA2194907A1 (en) | 1994-07-13 | 1996-02-01 | Kouji Matsushima | Reshaped human antibody against human interleukin-8 |
WO1996034096A1 (en) | 1995-04-28 | 1996-10-31 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
CA2266332C (en) | 1996-09-26 | 2012-01-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibodies against human parathyroid hormone related protein |
FR2761994B1 (fr) | 1997-04-11 | 1999-06-18 | Centre Nat Rech Scient | Preparation de recepteurs membranaires a partir de baculovirus extracellulaires |
ATE458007T1 (de) | 1998-04-20 | 2010-03-15 | Glycart Biotechnology Ag | Glykosylierungs-engineering von antikörpern zur verbesserung der antikörperabhängigen zellvermittelten zytotoxizität |
KR101155191B1 (ko) | 1999-01-15 | 2012-06-13 | 제넨테크, 인크. | 효과기 기능이 변화된 폴리펩티드 변이체 |
EP2264166B1 (en) | 1999-04-09 | 2016-03-23 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Method for controlling the activity of immunologically functional molecule |
DK1332209T3 (da) | 2000-09-08 | 2010-03-29 | Univ Zuerich | Samlinger af repeatproteiner indeholdende repeatmoduler |
EP2314686B2 (en) | 2000-10-06 | 2023-06-21 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions |
WO2002032925A2 (en) | 2000-10-16 | 2002-04-25 | Phylos, Inc. | Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins |
US7083784B2 (en) | 2000-12-12 | 2006-08-01 | Medimmune, Inc. | Molecules with extended half-lives, compositions and uses thereof |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
AU2002307037B2 (en) | 2001-04-02 | 2008-08-07 | Biogen Idec Inc. | Recombinant antibodies coexpressed with GnTIII |
US20030157561A1 (en) | 2001-11-19 | 2003-08-21 | Kolkman Joost A. | Combinatorial libraries of monomer domains |
DE60237282D1 (de) | 2001-06-28 | 2010-09-23 | Domantis Ltd | Doppelspezifischer ligand und dessen verwendung |
US20040002587A1 (en) | 2002-02-20 | 2004-01-01 | Watkins Jeffry D. | Fc region variants |
CA2488836A1 (en) | 2002-06-12 | 2003-12-24 | Genencor International, Inc. | Methods and compositions for milieu-dependent binding of a targeted agent to a target |
EP1578801A2 (en) | 2002-12-27 | 2005-09-28 | Domantis Limited | Dual specific single domain antibodies specific for a ligand and for the receptor of the ligand |
GB0312481D0 (en) | 2003-05-30 | 2003-07-09 | Celltech R&D Ltd | Antibodies |
EP1675878A2 (en) | 2003-10-24 | 2006-07-05 | Avidia, Inc. | Ldl receptor class a and egf domain monomers and multimers |
EP1697415A1 (en) * | 2003-11-12 | 2006-09-06 | Biogen Idec MA Inc. | NEONATAL Fc RECEPTOR (FcRn)-BINDING POLYPEPTIDE VARIANTS, DIMERIC Fc BINDING PROTEINS AND METHODS RELATED THERETO |
ATE437184T1 (de) | 2004-01-12 | 2009-08-15 | Applied Molecular Evolution | Varianten der fc-region |
DE102004032634A1 (de) | 2004-07-06 | 2006-02-16 | Sms Demag Ag | Verfahren und Einrichtung zum Messen und Regeln der Planheit und/oder der Bandspannungen eines Edelstahlbandes oder einer Edelstahlfolie beim Kaltwalzen in einem Vielwalzengerüst, insbesondere in einem 20-Walzen-Sendizimir-Walzwerk |
BR122018016031B8 (pt) | 2004-08-04 | 2021-07-27 | Applied Molecular Evolution Inc | processo para produzir um anticorpo monoclonal variante com resposta de adcc realçada |
AU2005285347A1 (en) * | 2004-08-19 | 2006-03-23 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US8802820B2 (en) * | 2004-11-12 | 2014-08-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
US8367805B2 (en) * | 2004-11-12 | 2013-02-05 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
EP2325207B1 (en) | 2004-11-12 | 2017-03-15 | Xencor, Inc. | FC variants with altered binding to FCRN |
US20090061485A1 (en) | 2004-12-22 | 2009-03-05 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method of Producing an Antibody Using a Cell in Which the Function of Fucose Transporter Is Inhibited |
EP1838735A2 (en) | 2004-12-31 | 2007-10-03 | Genentech, Inc. | Polypeptides that bind br3 and uses thereof |
AU2006230413B8 (en) | 2005-03-31 | 2011-01-20 | Xencor, Inc | Fc variants with optimized properties |
AU2006299429B2 (en) | 2005-10-03 | 2012-02-23 | Xencor, Inc. | Fc variants with optimized Fc receptor binding properties |
AU2007307324B2 (en) | 2006-05-19 | 2013-08-15 | Alder Biopharmaceuticals, Inc. | Culture method for obtaining a clonal population of antigen-specific B cells |
WO2008092117A2 (en) | 2007-01-25 | 2008-07-31 | Xencor, Inc. | Immunoglobulins with modifications in the fcr binding region |
EP2808343B8 (en) * | 2007-12-26 | 2020-01-15 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
AU2009210275C1 (en) * | 2008-01-29 | 2013-08-29 | Ablynx N.V. | Methods to stabilize proteins and polypeptides |
JP5663834B2 (ja) | 2008-03-14 | 2015-02-04 | 東ソー株式会社 | 遺伝子組換え抗体の製造方法 |
KR102269708B1 (ko) * | 2008-04-11 | 2021-06-25 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 복수 분자의 항원에 반복 결합하는 항원 결합 분자 |
WO2010033279A2 (en) | 2008-06-04 | 2010-03-25 | Macrogenics, Inc. | Antibodies with altered binding to fcrn and methods of using same |
TWI440469B (zh) * | 2008-09-26 | 2014-06-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Improved antibody molecules |
JP5028372B2 (ja) | 2008-09-26 | 2012-09-19 | 京セラドキュメントソリューションズ株式会社 | 画像処理装置、画像処理方法及び画像処理プログラム |
SG195558A1 (en) * | 2008-10-14 | 2013-12-30 | Genentech Inc | Immunoglobulin variants and uses thereof |
CA2700030C (en) | 2009-04-16 | 2019-11-05 | Accenture Global Services Gmbh | Touchpoint customization system |
WO2011103584A2 (en) * | 2010-02-19 | 2011-08-25 | Xencor, Inc. | Novel ctla4-ig immunoadhesins |
EP2545079A2 (en) | 2010-03-11 | 2013-01-16 | Rinat Neuroscience Corporation | ANTIBODIES WITH pH DEPENDENT ANTIGEN BINDING |
JP7037885B2 (ja) | 2014-06-30 | 2022-03-17 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | pH依存性抗原結合を示す抗TNFa抗体 |
-
2011
- 2011-03-28 TW TW100110549A patent/TWI667346B/zh active
- 2011-03-28 TW TW105129449A patent/TWI667257B/zh active
- 2011-03-30 EP EP20160156.4A patent/EP3702368A1/en active Pending
- 2011-03-30 WO PCT/JP2011/001888 patent/WO2011122011A2/en active Application Filing
- 2011-03-30 DK DK11714860.1T patent/DK2552955T3/en active
- 2011-03-30 EP EP11714860.1A patent/EP2552955B1/en not_active Revoked
- 2011-03-30 CA CA2794860A patent/CA2794860C/en active Active
- 2011-03-30 RU RU2012146098A patent/RU2745989C9/ru active
- 2011-03-30 KR KR1020217019076A patent/KR102468436B1/ko active IP Right Grant
- 2011-03-30 SI SI201131227T patent/SI2552955T1/sl unknown
- 2011-03-30 US US13/637,415 patent/US20130131319A1/en not_active Abandoned
- 2011-03-30 PL PL11714860T patent/PL2552955T3/pl unknown
- 2011-03-30 AU AU2011233390A patent/AU2011233390B2/en active Active
- 2011-03-30 CN CN202110596518.6A patent/CN113307868A/zh active Pending
- 2011-03-30 KR KR1020197011803A patent/KR102269707B1/ko active IP Right Grant
- 2011-03-30 EP EP17154576.7A patent/EP3181581B1/en active Active
- 2011-03-30 KR KR1020127028433A patent/KR101831464B1/ko active IP Right Grant
- 2011-03-30 CN CN201180026699.3A patent/CN102918057B/zh active Active
- 2011-03-30 SG SG10201703798YA patent/SG10201703798YA/en unknown
- 2011-03-30 KR KR1020187004382A patent/KR101974794B1/ko active IP Right Grant
- 2011-03-30 MX MX2012011338A patent/MX2012011338A/es active IP Right Grant
- 2011-03-30 KR KR1020247018157A patent/KR20240094003A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-03-30 BR BR112012024710-7A patent/BR112012024710B1/pt active IP Right Grant
- 2011-03-30 SG SG2012069670A patent/SG184163A1/en unknown
- 2011-03-30 PT PT117148601T patent/PT2552955T/pt unknown
- 2011-03-30 HU HUE11714860A patent/HUE033812T2/en unknown
- 2011-03-30 KR KR1020227039559A patent/KR20220157513A/ko active Application Filing
- 2011-03-30 LT LTEP11714860.1T patent/LT2552955T/lt unknown
- 2011-03-30 JP JP2012535527A patent/JP5415624B2/ja active Active
- 2011-03-30 ES ES11714860.1T patent/ES2633597T3/es active Active
-
2013
- 2013-09-18 JP JP2013192736A patent/JP5913243B2/ja active Active
-
2016
- 2016-02-22 US US15/050,145 patent/US20160244526A1/en not_active Abandoned
- 2016-02-24 JP JP2016032586A patent/JP6029252B2/ja active Active
- 2016-07-14 US US15/210,360 patent/US20170002080A1/en not_active Abandoned
- 2016-07-14 US US15/210,353 patent/US20170002066A1/en not_active Abandoned
- 2016-10-17 JP JP2016203205A patent/JP6518222B2/ja active Active
-
2017
- 2017-04-24 US US15/495,026 patent/US20170226206A1/en not_active Abandoned
- 2017-07-14 HR HRP20171080TT patent/HRP20171080T1/hr unknown
-
2019
- 2019-04-19 JP JP2019079713A patent/JP6850317B2/ja active Active
-
2021
- 2021-03-05 JP JP2021034982A patent/JP7186813B2/ja active Active
-
2022
- 2022-11-03 US US18/052,258 patent/US20230220083A1/en active Pending
- 2022-11-29 JP JP2022190445A patent/JP2023022203A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7186813B2 (ja) | 抗原の消失を促進する、FcRnに対するアフィニティーが変更された抗体 | |
RU2810471C1 (ru) | АНТИТЕЛА С МОДИФИЦИРОВАННОЙ АФФИННОСТЬЮ К FcRn, КОТОРЫЕ УВЕЛИЧИВАЮТ КЛИРЕНС АНТИГЕНОВ |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20161109 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20171004 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20171201 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180202 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180528 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180727 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180926 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190220 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190319 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190419 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6518222 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |