JP6518222B2 - 抗原の消失を促進する、FcRnに対するアフィニティーが変更された抗体 - Google Patents
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Description
本発明は、その全内容が参照により本明細書に組み入れられる、2010年3月30日に提出された日本国特許出願第2010-079667号、および2010年11月9日に提出された日本国特許出願第2010-250830号の優先権を主張する。
〔1〕抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含む抗原結合分子であって、pH酸性域およびpH中性域においてヒトFcRn結合活性を有し、pH中性域におけるヒトFcRn結合活性が3.2μMより強い、前記抗原結合分子、
〔2〕抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含む抗原結合分子であって、pH中性域においてヒトFcRn結合活性を有し、pH中性域におけるヒトFcRn結合活性が、インタクトなヒトIgGより28倍高い、前記抗原結合分子、
〔3〕抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含む抗原結合分子であって、pH中性域においてヒトFcRn結合活性を有し、pH中性域におけるヒトFcRn結合活性が2.3μMより強い、前記抗原結合分子、
〔4〕抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含む抗原結合分子であって、pH中性域においてヒトFcRn結合活性を有し、pH中性域におけるヒトFcRn結合活性が、インタクトなヒトIgGより38倍高い、前記抗原結合分子、
〔5〕pH中性域がpH 7.0〜8.0である、〔1〕〜〔4〕のいずれか一つに記載の抗原結合分子、
〔6〕抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含む抗原結合分子であって、該抗原結合分子を非ヒト動物に投与した後の血漿中総抗原濃度が、同一の抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとしてインタクトなヒトIgG Fcドメインとを含む対照抗原結合分子を非ヒト動物に投与した後の血漿中総抗原濃度より低い、前記抗原結合分子、
〔7〕抗原結合分子であって、該抗原結合分子を非ヒト動物に投与した後の血漿中抗原濃度が、該抗原結合分子を投与していない非ヒト動物から得られた血漿中総抗原濃度より低い、前記抗原結合分子、
〔8〕抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含む抗原結合分子であって、
C=A/B
の通りに算出される該抗原結合分子の抗原/抗原結合分子モル比(C)が、
C'=A'/B'
の通りに算出される、同一の抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとしてインタクトなヒトIgG Fcドメインとを含む抗原結合分子の抗原/抗原結合分子モル比(C')より低く、
式中
Aが、非ヒト動物に抗原結合分子を投与した後の血漿中総抗原濃度であり、
Bが、非ヒト動物に抗原結合分子を投与した後の血漿中抗原結合分子濃度であり、
A'が、非ヒト動物に対照抗原結合分子を投与した後の血漿中総抗原濃度であり、
B'が、非ヒト動物に対照抗原結合分子を投与した後の血漿中抗原結合分子濃度である、
前記抗原結合分子、
〔9〕非ヒト動物がヒトFcRnトランスジェニックマウスである、〔6〕〜〔8〕のいずれか一つに記載の抗原結合分子、
〔10〕血漿中抗原濃度が長期間の血漿中総抗原濃度である、〔6〕〜〔9〕のいずれか一つに記載の抗原結合分子、
〔11〕血漿中抗原濃度が短期間の血漿中総抗原濃度である、〔6〕〜〔9〕のいずれか一つに記載の抗原結合分子、
〔12〕抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含む抗原結合分子であって、pH酸性域およびpH中性域においてヒトFcRn結合活性を有し、pH中性域におけるヒトFcRn結合活性が、インタクトなヒトIgGの結合活性より高い、前記抗原結合分子、
〔13〕pH酸性域における抗原結合ドメインの抗原結合活性が、pH中性域における抗原結合活性より低い、〔1〕〜〔11〕のいずれか一つに記載の抗原結合分子、
〔14〕pH酸性域における抗原結合活性とpH中性域における抗原結合活性の比が、KD(pH酸性域)/KD(pH中性域)の値で少なくとも2である、〔12〕または〔13〕記載の抗原結合分子、
〔15〕抗原結合ドメインの少なくとも1つのアミノ酸のヒスチジンへの置換または少なくとも1つのヒスチジンの挿入を含む抗原結合ドメインのアミノ酸変異を含む、〔12〕〜〔14〕のいずれか一つに記載の抗原結合分子、
〔16〕抗原結合ドメインが抗原結合ドメインライブラリーから得られる、〔12〕〜〔14〕のいずれか一つに記載の抗原結合分子、
〔17〕親IgGのFcドメインにおける少なくとも1つのアミノ酸を他のアミノ酸に置換することにより生じるFcドメインをヒトFcRn結合ドメインとして含む、〔1〕〜〔16〕のいずれか一つに記載の抗原結合分子、
〔18〕ヒトFcRn結合ドメインが、親IgGのFcドメインにおけるEUナンバリング237番目、238番目、239番目、248番目、250番目、252番目、254番目、255番目、256番目、257番目、258番目、265番目、270番目、286番目、289番目、297番目、298番目、303番目、305番目、307番目、308番目、309番目、311番目、312番目、314番目、315番目、317番目、325番目、332番目、334番目、360番目、376番目、380番目、382番目、384番目、385番目、386番目、387番目、389番目、424番目、428番目、433番目、434番目、および436番目のアミノ酸から選択される少なくとも1つのアミノ酸を他のアミノ酸に置換したアミノ酸配列を含むヒトFcRn結合ドメインである、〔1〕〜〔17〕のいずれか一つに記載の抗原結合分子、
〔19〕EUナンバリング
237番目のGlyをMetに置換するアミノ酸置換、
238番目のProをAlaに置換するアミノ酸置換、
239番目のSerをLysに置換するアミノ酸置換、
248番目のLysをIleに置換するアミノ酸置換、
250番目のThrをAla、Phe、Ile、Met、Gln、Ser、Val、Trp、またはTyrに置換するアミノ酸置換、
252番目のMetをPhe、Trp、またはTyrに置換するアミノ酸置換、
254番目のSerをThrに置換するアミノ酸置換、
255番目のArgをGluに置換するアミノ酸置換、
256番目のThrをAsp、Glu、またはGlnに置換するアミノ酸置換、
257番目のProをAla、Gly、Ile、Leu、Met、Asn、Ser、Thr、またはValに置換するアミノ酸置換、
258番目のGluをHisに置換するアミノ酸置換、
265番目のAspをAlaに置換するアミノ酸置換、
270番目のAspをPheに置換するアミノ酸置換、
286番目のAsnをAlaまたはGluに置換するアミノ酸置換、
289番目のThrをHisに置換するアミノ酸置換、
297番目のAsnをAlaに置換するアミノ酸置換、
298番目のSerをGlyに置換するアミノ酸置換、
303番目のValをAlaに置換するアミノ酸置換、
305番目のValをAlaに置換するアミノ酸置換、
307番目のThrをAla、Asp、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Val、Trp、またはTyrに置換するアミノ酸置換、
308番目のValをAla、Phe、Ile、Leu、Met、Pro、Gln、またはThrに置換するアミノ酸置換、
309番目のLeuまたはValをAla、Asp、Glu、Pro、またはArgに置換するアミノ酸置換、
311番目のGlnをAla、His、またはIleに置換するアミノ酸置換、
312番目のAspをAlaまたはHisに置換するアミノ酸置換、
314番目のLeuをLysまたはArgに置換するアミノ酸置換、
315番目のAsnをAlaまたはHisに置換するアミノ酸置換、
317番目のLysをAlaに置換するアミノ酸置換、
325番目のAsnをGlyに置換するアミノ酸置換、
332番目のIleをValに置換するアミノ酸置換、
334番目のLysをLeuに置換するアミノ酸置換、
360番目のLysをHisに置換するアミノ酸置換、
376番目のAspをAlaに置換するアミノ酸置換、
380番目のGluをAlaに置換するアミノ酸置換、
382番目のGluをAlaに置換するアミノ酸置換、
384番目のAsnまたはSerをAlaに置換するアミノ酸置換、
385番目のGlyをAspまたはHisに置換するアミノ酸置換、
386番目のGlnをProに置換するアミノ酸置換、
387番目のProをGluに置換するアミノ酸置換、
389番目のAsnをAlaまたはSerに置換するアミノ酸置換、
424番目のSerをAlaに置換するアミノ酸置換、
428番目のMetをAla、Asp、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Asn、Pro、Gln、Ser、Thr、Val、Trp、またはTyrに置換するアミノ酸置換、
433番目のHisをLysに置換するアミノ酸置換、
434番目のAsnをAla、Phe、His、Ser、Trp、またはTyrに置換するアミノ酸置換、および
436番目のTyrまたはPheをHisに置換するアミノ酸置換
から選択される少なくとも1つのアミノ酸置換を含む、親IgGのFcドメインにおけるアミノ酸置換
を含むヒトFcRn結合ドメイン
を含む、〔1〕〜〔18〕のいずれか一つに記載の抗原結合分子、
〔20〕ヒトFcRn結合ドメインが、親IgGのFcドメインにおいて、EUナンバリング
237番目のアミノ酸におけるMet、
238番目のアミノ酸におけるAla、
239番目のアミノ酸におけるLys、
248番目のアミノ酸におけるIle、
250番目のアミノ酸におけるAla、Phe、Ile、Met、Gln、Ser、Val、Trp、またはTyr、
252番目のアミノ酸におけるPhe、Trp、またはTyr、
254番目のアミノ酸におけるThr、
255番目のアミノ酸におけるGlu、
256番目のアミノ酸におけるAsp、Glu、またはGln、
257番目のアミノ酸におけるAla、Gly、Ile、Leu、Met、Asn、Ser、Thr、またはVal、
258番目のアミノ酸におけるHis、
265番目のアミノ酸におけるAla、
270番目のアミノ酸におけるPhe、
286番目のアミノ酸におけるAlaまたはGlu、
289番目のアミノ酸におけるHis、
297番目のアミノ酸におけるAla、
298番目のアミノ酸におけるGly、
303番目のアミノ酸におけるAla、
305番目のアミノ酸におけるAla、
307番目のアミノ酸におけるAla、Asp、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Val、Trp、またはTyr、
308番目のアミノ酸におけるAla、Phe、Ile、Leu、Met、Pro、Gln、またはThr、
309番目のアミノ酸におけるAla、Asp、Glu、Pro、またはArg、
311番目のアミノ酸におけるAla、His、またはIle、
312番目のアミノ酸におけるAlaまたはHis、
314番目のアミノ酸におけるLysまたはArg、
315番目のアミノ酸におけるAlaまたはHis、
317番目のアミノ酸におけるAla、
325番目のアミノ酸におけるGly、
332番目のアミノ酸におけるVal、
334番目のアミノ酸におけるLeu、
360番目のアミノ酸におけるHis、
376番目のアミノ酸におけるAla、
380番目のアミノ酸におけるAla、
382番目のアミノ酸におけるAla、
384番目のアミノ酸におけるAla、
385番目のアミノ酸におけるAspまたはHis、
386番目のアミノ酸におけるPro、
387番目のアミノ酸におけるGlu、
389番目のアミノ酸におけるAlaまたはSer、
424番目のアミノ酸におけるAla、
428番目のアミノ酸におけるAla、Asp、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Asn、Pro、Gln、Ser、Thr、Val、Trp、またはTyr、
433番目のアミノ酸におけるLys、
434番目のアミノ酸におけるAla、Phe、His、Ser、Trp、またはTyr、および
436番目のアミノ酸におけるHis
から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む、〔1〕〜〔18〕のいずれか一つに記載の抗原結合分子、
〔21〕親IgGが、非ヒト動物から得られたIgGから選択される、〔18〕〜〔20〕のいずれか一つに記載の抗原結合分子、
〔22〕親IgGがヒトIgGである、〔18〕〜〔20〕のいずれか一つに記載の抗原結合分子、
〔23〕アンタゴニスト活性を有する、〔1〕〜〔22〕のいずれか一つに記載の抗原結合分子、
〔24〕膜抗原または可溶型抗原に結合する、〔1〕〜〔23〕のいずれか一つに記載の抗原結合分子、
〔25〕抗原結合ドメインが、受容体に結合する人工リガンドを含む、〔1〕〜〔24〕のいずれか一つに記載の抗原結合分子、
〔26〕抗原結合ドメインが、リガンドに結合する人工受容体を含む、〔1〕〜〔24〕のいずれか一つに記載の抗原結合分子、
〔27〕抗体である、〔1〕〜〔24〕のいずれか一つに記載の抗原結合分子、
〔28〕抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体から選択される、〔27〕記載の抗原結合分子、
〔29〕〔1〕〜〔28〕記載の抗原結合分子のいずれか1つを含む医薬組成物、
〔30〕抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含み、pH酸性域においてヒトFcRnへの結合活性を有する抗原結合分子において、抗原結合分子のpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を増大させることにより、抗原結合分子による抗原の細胞内への取込を促進する方法、
〔31〕抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含み、pH酸性域においてヒトFcRnへの結合活性を有する抗原結合分子において、抗原結合分子のpH中性域におけるヒトFcRnへの結合活性を増大させ、かつ、抗原結合分子のpH酸性域における抗原結合活性をpH中性域における抗原結合活性より低下させることにより、抗原結合分子による抗原の細胞内への取込を促進する方法、
〔32〕抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含み、pH酸性域においてヒトFcRnへの結合活性を有する抗原結合分子において、抗原結合分子のpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を増大させることにより、1分子の抗原結合分子が結合できる抗原の数を増加させる方法、
〔33〕抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含み、pH酸性域においてヒトFcRnへの結合活性を有する抗原結合分子において、抗原結合分子のpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を増大させ、かつ、抗原結合分子のpH酸性域における抗原結合活性をpH中性域における抗原結合活性より低下させることにより、1分子の抗原結合分子が結合できる抗原の数を増加させる方法、
〔34〕抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含み、pH酸性域においてヒトFcRnへの結合活性を有する抗原結合分子において、抗原結合分子のpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を増大させることにより、抗原結合分子の血漿中抗原消失能を増大させる方法、
〔35〕抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含み、pH酸性域においてヒトFcRnへの結合活性を有する抗原結合分子において、抗原結合分子のpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を増大させ、かつ、抗原結合分子のpH酸性域における抗原結合活性をpH中性域における抗原結合活性より低下させることにより、抗原結合分子の血漿中抗原消失能を増大させる方法、
〔36〕抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含み、pH酸性域においてヒトFcRnへの結合活性を有する抗原結合分子において、抗原結合分子のpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を増大させることにより、抗原結合分子の薬物動態を改善する方法、
〔37〕抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含み、pH酸性域においてヒトFcRnへの結合活性を有する抗原結合分子において、抗原結合分子のpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を増大させ、かつ、抗原結合分子のpH酸性域における抗原結合活性をpH中性域における抗原結合活性より低下させることにより、抗原結合分子の薬物動態を改善する方法、
〔38〕抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含み、pH酸性域においてヒトFcRnへの結合活性を有する抗原結合分子において、抗原結合分子のpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を増大させ、かつ、抗原結合分子のpH酸性域における抗原結合活性をpH中性域における抗原結合活性より低下させることにより、細胞外で抗原結合分子に結合した抗原の細胞内での抗原結合分子からの解離を促進する方法、
〔39〕抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含み、pH酸性域においてヒトFcRnへの結合活性を有する抗原結合分子において、抗原結合分子のpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を増大させ、かつ、抗原結合分子のpH酸性域における抗原結合活性をpH中性域における抗原結合活性より低下させることにより、抗原と結合した状態で細胞内に取り込まれた抗原結合分子の、抗原と結合していない状態での細胞外への放出を促進する方法、
〔40〕抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含み、pH酸性域においてヒトFcRnへの結合活性を有する抗原結合分子において、抗原結合分子のpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を増大させることにより、血漿中の総抗原濃度または遊離抗原濃度を減少させる方法、
〔41〕抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含み、pH酸性域においてヒトFcRnへの結合活性を有する抗原結合分子において、抗原結合分子のpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を増大させ、かつ、抗原結合分子のpH酸性域における抗原結合活性をpH中性域における抗原結合活性より低下させることにより、血漿中の総抗原濃度または遊離抗原濃度を減少させる方法、
〔42〕pH酸性域がpH5.5〜pH6.5であり、pH中性域がpH7.0〜pH8.0である、〔30〕〜〔41〕のいずれか一つに記載の方法、
〔43〕pH中性域におけるヒトFcRn結合活性の増大が、ヒトFcRn結合ドメインの親IgG Fcドメインにおける少なくとも1つのアミノ酸を他のアミノ酸に置換することによる増大である、〔30〕〜〔41〕のいずれか一つに記載の方法、
〔44〕pH中性域におけるヒトFcRn結合活性の増大が、ヒトFcRn結合ドメインの親IgG FcドメインにおけるEUナンバリング237番目、238番目、239番目、248番目、250番目、252番目、254番目、255番目、256番目、257番目、258番目、265番目、270番目、286番目、289番目、297番目、298番目、303番目、305番目、307番目、308番目、309番目、311番目、312番目、314番目、315番目、317番目、325番目、332番目、334番目、360番目、376番目、380番目、382番目、384番目、385番目、386番目、387番目、389番目、424番目、428番目、433番目、434番目、および436番目のアミノ酸から選択される少なくとも1つのアミノ酸を他のアミノ酸に置換することによる増大である、〔30〕〜〔41〕のいずれか一つに記載の方法、
〔45〕抗原結合分子の少なくとも1つのアミノ酸をヒスチジンに置換するかまたは少なくとも1つのヒスチジンを挿入することにより、抗原結合分子のpH酸性域における抗原結合活性をpH中性域における抗原結合活性より低下させる、〔31〕、〔33〕、〔35〕、〔37〕〜〔39〕、および〔41〕のいずれか一つに記載の方法、
〔46〕抗原結合ドメインが抗原結合ドメインライブラリーから得られる、〔31〕、〔33〕、〔35〕、〔37〕〜〔39〕、および〔41〕のいずれか一つに記載の方法、
〔47〕抗原結合活性の低下が、pH酸性域における抗原結合活性とpH中性域における抗原結合活性の比であるKD(pH酸性域)/KD(pH中性域)の値がヒスチジン置換または挿入前と比較して大きくなることにより表される、〔31〕、〔33〕、〔35〕、〔37〕〜〔39〕、および〔41〕のいずれか一つに記載の方法、
〔48〕以下の工程を含む、抗原結合分子の製造方法:
(a)抗原結合分子のヒトFcRn結合ドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸を改変することによって得られた、pH中性域におけるヒトFcRn結合活性が3.2μMより強い抗原結合分子を選択する工程、
(b)(a)で調製されたヒトFcRn結合ドメインと抗原結合ドメインとを連結した抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、および
(c)(b)で調製された遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程、
〔49〕以下の工程を含む、抗原結合分子の製造方法:
(a)pH酸性域におけるヒトFcRn結合活性を有する抗原結合分子のヒトFcRn結合ドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸を改変する前よりも高いpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を有する抗原結合分子を選択する工程、
(b)抗原結合分子の抗原結合ドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸を改変し、pH中性域における抗原結合活性がpH酸性域における抗原結合活性より高い抗原結合分子を選択する工程、
(c)(a)および(b)で調製されたヒトFcRn結合ドメインと抗原結合ドメインとを連結した抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、ならびに
(d)(c)で調製された遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程、
〔50〕以下の工程を含む、抗原結合分子の製造方法:
(a)pH酸性域におけるヒトFcRn結合活性を有する抗原結合分子のヒトFcRn結合ドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸を改変する前よりも高いpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を有する抗原結合分子を選択する工程、
(b)pH中性域における抗原結合活性がpH酸性域における抗原結合活性より高い抗原結合分子を選択する工程、
(c)(a)および(b)で調製されたヒトFcRn結合ドメインと抗原結合ドメインとを連結した抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、ならびに
(d)(c)で調製された遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程、
〔51〕〔48〕〜〔50〕のいずれか一つに記載の製造方法により製造される抗原結合分子、
〔52〕以下の工程を含む、抗原結合分子のスクリーニング方法:
(a)抗原結合分子のヒトFcRn結合ドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸を改変することによって得られた、pH中性域におけるヒトFcRn結合活性が3.2μMより強い抗原結合分子を選択する工程、
(b)(a)で調製されたヒトFcRn結合ドメインと抗原結合ドメインとを連結した抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、および
(c)(b)で調製された遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程、
〔53〕以下の工程を含む、抗原結合分子のスクリーニング方法:
(a)pH酸性域におけるヒトFcRn結合活性を有する抗原結合分子のヒトFcRn結合ドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸を改変する前よりも高いpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を有する抗原結合分子を選択する工程、
(b)抗原結合分子の抗原結合ドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸を改変し、pH中性域における抗原結合活性がpH酸性域における抗原結合活性より高い抗原結合分子を選択する工程、
(c)(a)および(b)で調製されたヒトFcRn結合ドメインと抗原結合ドメインとを連結した抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、ならびに
(d)(c)で調製された遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程、
〔54〕以下の工程を含む、抗原結合分子のスクリーニング方法:
(a)pH酸性域におけるヒトFcRn結合活性を有する抗原結合分子のヒトFcRn結合ドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸を改変する前よりも高いpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を有する抗原結合分子を選択する工程、
(b)pH中性域における抗原結合活性がpH酸性域における抗原結合活性より高い抗原結合分子を選択する工程、
(c)(a)および(b)で調製されたヒトFcRn結合ドメインと抗原結合ドメインとを連結した抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、ならびに
(d)(c)で調製された遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程、
〔55〕抗原結合ドメインが、受容体に結合する人工リガンドを含む、〔30〕〜〔54〕のいずれか一つに記載の方法、
〔56〕抗原結合ドメインが、リガンドに結合する人工受容体を含む、〔30〕〜〔54〕のいずれか一つに記載の方法、ならびに
〔57〕抗原結合分子が抗体である、〔30〕〜〔54〕のいずれか一つに記載の方法、
に関する。
A値=各時点での抗原のモル濃度
B値=各時点での抗原結合分子のモル濃度
C値=各時点での抗原結合分子のモル濃度あたりの抗原のモル濃度(抗原/抗原結合分子モル比)
C=A/B。
軽鎖:L24、L27、L28、L32、L53、L54、L56、L90、L92、およびL94
軽鎖:L24、L27、L28、L32、L53、L56、L90、L92、およびL94
237番目のGlyをMetに置換するアミノ酸置換、
238番目のProをAlaに置換するアミノ酸置換、
239番目のSerをLysに置換するアミノ酸置換、
248番目のLysをIleに置換するアミノ酸置換、
250番目のThrをAla、Phe、Ile、Met、Gln、Ser、Val、Trp、またはTyrに置換するアミノ酸置換、
252番目のMetをPhe、Trp、またはTyrに置換するアミノ酸置換、
254番目のSerをThrに置換するアミノ酸置換、
255番目のArgをGluに置換するアミノ酸置換、
256番目のThrをAsp、Glu、またはGlnに置換するアミノ酸置換、
257番目のProをAla、Gly、Ile、Leu、Met、Asn、Ser、Thr、またはValに置換するアミノ酸置換、
258番目のGluをHisに置換するアミノ酸置換、
265番目のAspをAlaに置換するアミノ酸置換、
270番目のAspをPheに置換するアミノ酸置換、
286番目のAsnをAlaまたはGluに置換するアミノ酸置換、
289番目のThrをHisに置換するアミノ酸置換、
297番目のAsnをAlaに置換するアミノ酸置換、
298番目のSerをGlyに置換するアミノ酸置換、
303番目のValをAlaに置換するアミノ酸置換、
305番目のValをAlaに置換するアミノ酸置換、
307番目のThrをAla、Asp、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Val、Trp、またはTyrに置換するアミノ酸置換、
308番目のValをAla、Phe、Ile、Leu、Met、Pro、Gln、またはThrに置換するアミノ酸置換、
309番目のLeuまたはValをAla、Asp、Glu、Pro、またはArgに置換するアミノ酸置換、
311番目のGlnをAla、His、またはIleに置換するアミノ酸置換、
312番目のAspをAlaまたはHisに置換するアミノ酸置換、
314番目のLeuをLysまたはArgに置換するアミノ酸置換、
315番目のAsnをAlaまたはHisに置換するアミノ酸置換、
317番目のLysをAlaに置換するアミノ酸置換、
325番目のAsnをGlyに置換するアミノ酸置換、
332番目のIleをValに置換するアミノ酸置換、
334番目のLysをLeuに置換するアミノ酸置換、
360番目のLysをHisに置換するアミノ酸置換、
376番目のAspをAlaに置換するアミノ酸置換、
380番目のGluをAlaに置換するアミノ酸置換、
382番目のGluをAlaに置換するアミノ酸置換、
384番目のAsnまたはSerをAlaに置換するアミノ酸置換、
385番目のGlyをAspまたはHisに置換するアミノ酸置換、
386番目のGlnをProに置換するアミノ酸置換、
387番目のProをGluに置換するアミノ酸置換、
389番目のAsnをAlaまたはSerに置換するアミノ酸置換、
424番目のSerをAlaに置換するアミノ酸置換、
428番目のMetをAla、Asp、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Asn、Pro、Gln、Ser、Thr、Val、Trp、またはTyrに置換するアミノ酸置換、
433番目のHisをLysに置換するアミノ酸置換、
434番目のAsnをAla、Phe、His、Ser、Trp、またはTyrに置換するアミノ酸置換、および
436番目のTyrまたはPheをHisに置換するアミノ酸置換
を挙げることができる。また、改変されるアミノ酸の数は特に限定されず、1箇所のみのアミノ酸を改変してもよいし、2箇所以上のアミノ酸を改変してもよい。2箇所以上のアミノ酸の改変の組合せとしては、例えば表3に記載のような組合せが挙げられる。また、pH酸性域におけるヒトFcRnへの結合を親ヒトIgGと比較して強くすることができる改変の組合せを表4−1〜4−5に示した。これらの改変のうち、pH中性域においてもヒトFcRnへの結合を強くすることが出来る改変の組合せを適宜選択し、本発明に使用することが可能である。さらに、Fv4-IgG1に対して中性条件下でヒトFcRnへの結合を強くすることができる改変の組み合わせを表6−1および6−2に示した。
タンパク質3型 (NS3)、NOS、Npn、NRG-3、NT、NT-3、NT-4、NTN、OB、OGG1、オンコスタチンM、OP-2、OPG、OPN、OSM、OSM受容体、骨誘導因子(osteoinductive factor)、オステオポンチン、OX40L、OX40R、酸化型LDL、p150、p95、PADPr、副甲状腺ホルモン、PARC、PARP、PBR、PBSF、PCAD、P-カドヘリン、PCNA、PCSK9、PDGF、PDGF受容体、PDGF-AA、PDGF-AB、PDGF-BB、PDGF-D、PDK-1、PECAM、PEDF、PEM、PF-4、PGE、PGF、PGI2、PGJ2、PIGF、PIN、PLA2、胎盤増殖因子、胎盤アルカリホスファターゼ(PLAP)、胎盤ラクトゲン、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子-1、血小板増殖因子(platelet-growth factor)、plgR、PLP、異なるサイズのポリグリコール鎖(poly glycol chain)(例えば、PEG-20、PEG-30、PEG40)、PP14、プレカリクレイン、プリオンタンパク質、プロカルシトニン、プログラム細胞死タンパク質1、プロインスリン、プロラクチン、プロタンパク質転換酵素PC9、プロリラキシン(prorelaxin)、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、プロテインA、プロテインC、プロテインD、プロテインS、プロテインZ、PS、PSA、PSCA、PsmAr、PTEN、PTHrp、Ptk、PTN、P-セレクチン糖タンパク質リガンド-1、R51、RAGE、RANK、RANKL、RANTES、リラキシン、リラキシンA鎖、リラキシンB鎖、レニン、呼吸器多核体ウイルス(RSV) F、Ret、レチキュロン(reticulon)4、リウマチ因子、RLI P76、RPA2、RPK-1、RSK、RSV Fgp、S100、RON-8、SCF/KL、SCGF、スクレロスチン(Sclerostin)、SDF-1、SDF1 α、SDF1 β、セリン(SERINE)、血清アミロイドP、血清アルブミン、sFRP-3、Shh、志賀様毒素II、SIGIRR、SK-1、SLAM、SLPI、SMAC、SMDF、SMOH、SOD、SPARC、スフィンゴシン一リン酸受容体1、ブドウ球菌のリポテイコ酸、Stat、STEAP、STEAP-II、幹細胞因子(SCF)、ストレプトキナーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、シンデカン-1、TACE、TACI、TAG-72 (腫瘍関連糖タンパク質-72)、TARC、TB、TCA-3、T細胞受容体α/β、TdT、TECK、TEM1、TEM5、TEM7、TEM8、テネイシン、TERT、精巣PLAP様アルカリホスファターゼ、TfR、TGF、TGF-α、TGF-β、TGF-β汎特異的(TGF-β Pan Specific)、TGF-β RII、TGF-β RIIb、TGF-β RIII、TGF-β Rl (ALK-5)、TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β4、TGF-β5、TGF-I、トロンビン、トロンボポエチン(TPO)、胸腺間質性リンホプロテイン(Thymic stromal lymphoprotein)受容体、胸腺Ck-1、甲状腺刺激ホルモン(TSH)、チロキシン、チロキシン結合グロブリン、Tie、TIMP、TIQ、組織因子、組織因子プロテアーゼインヒビター、組織因子タンパク質、TMEFF2、Tmpo、TMPRSS2、TNF受容体I、TNF受容体II、TNF-α、TNF-β、TNF-β2、TNFc、TNF-RI、TNF-RII、TNFRSF10A (TRAIL R1 Apo-2/DR4)、TNFRSF10B (TRAIL R2 DR5/KILLER/TRICK-2A/TRICK-B)、TNFRSF10C (TRAIL R3 DcR1/LIT/TRID)、TNFRSF10D (TRAIL R4 DcR2/TRUNDD)、TNFRSF11A (RANK ODF R/TRANCE R)、TNFRSF11B (OPG OCIF/TR1)、TNFRSF12 (TWEAK R FN14)、TNFRSF12A、TNFRSF13B (TACI)、TNFRSF13C (BAFF R)、TNFRSF14 (HVEM ATAR/HveA/LIGHT R/TR2)、TNFRSF16 (NGFR p75NTR)、TNFRSF17 (BCMA)、TNFRSF18 (GITR AITR)、TNFRSF19 (TROY TAJ/TRADE)、TNFRSF19L (RELT)、TNFRSF1A (TNF Rl CD120a/p55-60)、TNFRSF1B (TNF RII CD120b/p75-80)、TNFRSF21 (DR6)、TNFRSF22 (DcTRAIL R2 TNFRH2)、TNFRSF25 (DR3 Apo-3/LARD/TR-3/TRAMP/WSL-1)、TNFRSF26 (TNFRH3)、TNFRSF3 (LTbR TNF RIII/TNFC R)、TNFRSF4 (OX40 ACT35/TXGP1 R)、TNFRSF5 (CD40 p50)、TNFRSF6 (Fas Apo-1/APT1/CD95)、TNFRSF6B (DcR3 M68/TR6)、TNFRSF7 (CD27)、TNFRSF8 (CD30)、TNFRSF9 (4-1 BB CD137/ILA)、TNFRST23 (DcTRAIL R1 TNFRH1)、TNFSF10 (TRAIL Apo-2リガンド/TL2)、TNFSF11 (TRANCE/RANKリガンドODF/OPGリガンド)、TNFSF12 (TWEAK Apo-3リガンド/DR3リガンド)、TNFSF13 (APRIL TALL2)、TNFSF13B (BAFF BLYS/TALL1/THANK/TNFSF20)、TNFSF14 (LIGHT HVEMリガンド/LTg)、TNFSF15 (TL1A/VEGI)、TNFSF18 (GITRリガンド AITRリガンド/TL6)、TNFSF1A (TNF-a コネクチン(Conectin)/DIF/TNFSF2)、TNFSF1B (TNF-b LTa/TNFSF1)、TNFSF3 (LTb TNFC/p33)、TNFSF4 (OX40リガンドgp34/TXGP1)、TNFSF5 (CD40リガンドCD154/gp39/HIGM1/IMD3/TRAP)、TNFSF6 (Fasリガンド Apo-1リガンド/APT1リガンド)、TNFSF7 (CD27リガンドCD70)、TNFSF8 (CD30リガンドCD153)、TNFSF9 (4-1 BBリガンド CD137リガンド)、TNF-α、TNF-β、TNIL-I、毒性代謝産物(toxic metabolite)、TP-1、t-PA、Tpo、TRAIL、TRAIL R、TRAIL-R1、TRAIL-R2、TRANCE、トランスフェリン受容体、TGF-αおよびTGF-β等のトランスフォーミング増殖因子(TGF)、膜貫通型糖タンパク質NMB、トランスサイレチン、TRF、Trk、TROP-2、トロホブラスト糖タンパク質、TSG、TSLP、腫瘍壊死因子(TNF)、腫瘍関連抗原CA 125、Lewis Y関連糖を示す腫瘍関連抗原、TWEAK、TXB2、Ung、uPAR、uPAR-1、ウロキナーゼ、VAP-1、血管内皮増殖因子(VEGF)、バスピン(vaspin)、VCAM、VCAM-1、VECAD、VE-カドヘリン、VE-カドヘリン-2、VEFGR-1 (flt-1)、VEFGR-2、VEGF受容体 (VEGFR)、VEGFR-3 (flt-4)、VEGI、VIM、ウイルス抗原、ビタミンB12受容体、ビトロネクチン受容体、VLA、VLA-1、VLA-4、VNRインテグリン、フォン・ヴィルブランド因子(vWF)、WIF-1、WNT1、WNT10A、WNT10B、WNT11、WNT16、WNT2、WNT2B/13、WNT3、WNT3A、WNT4、WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9B、XCL1、XCL2/SCM-l-β、XCLl/リンホタクチン、XCR1、XEDAR、XIAP、およびXPDなどを挙げることができる。
さらに、本発明はpH酸性域およびpH中性域においてヒトFcRn結合活性を有し、且つ、pH酸性域での抗原結合活性がpH中性域での抗原結合活性よりも低い抗原結合分子を提供する。具体的な例としては、それぞれ生体内の早期エンドソーム内のpHおよび生体内の血漿中のpHと考えられる、pH5.8〜6.0およびpH7.4でのヒトFcRn結合活性を有し、且つ、pH5.8での抗原結合活性がpH7.4での抗原結合活性よりも低い抗原結合分子を挙げることができる。pH5.8での抗原結合活性がpH7.4での抗原結合活性よりも低い抗原結合分子は、pH7.4での抗原結合活性がpH5.8での抗原結合活性よりも高い抗原結合分子ということもできる。
C=A/B
の通りに算出される抗原結合分子の抗原/抗原結合分子モル比(C)が、
C'=A'/B'
の通りに算出される、同一の抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとしてインタクトヒトIgG Fcドメインとを含む抗原結合分子の抗原/抗原結合分子モル比(C')より低い、抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含む抗原結合分子を提供し、
式中
Aは、非ヒト動物に抗原結合分子を投与した後の血漿中総抗原濃度であり、
Bは、非ヒト動物に抗原結合分子を投与した後の血漿中抗原結合分子濃度であり、
A'は、非ヒト動物に対照抗原結合分子を投与した後の血漿中総抗原濃度であり、
B'は、非ヒト動物に対照抗原結合分子を投与した後の血漿中抗原結合分子濃度である。
237番目のGlyをMetに置換するアミノ酸置換、
238番目のProをAlaに置換するアミノ酸置換、
239番目のSerをLysに置換するアミノ酸置換、
248番目のLysをIleに置換するアミノ酸置換、
250番目のThrをAla、Phe、Ile、Met、Gln、Ser、Val、Trp、またはTyrに置換するアミノ酸置換、
252番目のMetをPhe、Trp、またはTyrに置換するアミノ酸置換、
254番目のSerをThrに置換するアミノ酸置換、
255番目のArgをGluに置換するアミノ酸置換、
256番目のThrをAsp、Glu、またはGlnに置換するアミノ酸置換、
257番目のProをAla、Gly、Ile、Leu、Met、Asn、Ser、Thr、またはValに置換するアミノ酸置換、
258番目のGluをHisに置換するアミノ酸置換、
265番目のAspをAlaに置換するアミノ酸置換、
270番目のAspをPheに置換するアミノ酸置換、
286番目のAsnをAlaまたはGluに置換するアミノ酸置換、
289番目のThrをHisに置換するアミノ酸置換、
297番目のAsnをAlaに置換するアミノ酸置換、
298番目のSerをGlyに置換するアミノ酸置換、
303番目のValをAlaに置換するアミノ酸置換、
305番目のValをAlaに置換するアミノ酸置換、
307番目のThrをAla、Asp、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Val、Trp、またはTyrに置換するアミノ酸置換、
308番目のValをAla、Phe、Ile、Leu、Met、Pro、Gln、またはThrに置換するアミノ酸置換、
309番目のLeuまたはValをAla、Asp、Glu、Pro、またはArgに置換するアミノ酸置換、
311番目のGlnをAla、His、またはIleに置換するアミノ酸置換、
312番目のAspをAlaまたはHisに置換するアミノ酸置換、
314番目のLeuをLysまたはArgに置換するアミノ酸置換、
315番目のAsnをAlaまたはHisに置換するアミノ酸置換、
317番目のLysをAlaに置換するアミノ酸置換、
325番目のAsnをGlyに置換するアミノ酸置換、
332番目のIleをValに置換するアミノ酸置換、
334番目のLysをLeuに置換するアミノ酸置換、
360番目のLysをHisに置換するアミノ酸置換、
376番目のAspをAlaに置換するアミノ酸置換、
380番目のGluをAlaに置換するアミノ酸置換、
382番目のGluをAlaに置換するアミノ酸置換、
384番目のAsnまたはSerをAlaに置換するアミノ酸置換、
385番目のGlyをAspまたはHisに置換するアミノ酸置換、
386番目のGlnをProに置換するアミノ酸置換、
387番目のProをGluに置換するアミノ酸置換、
389番目のAsnをAlaまたはSerに置換するアミノ酸置換、
424番目のSerをAlaに置換するアミノ酸置換、
428番目のMetをAla、Asp、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Asn、Pro、Gln、Ser、Thr、Val、Trp、またはTyrに置換するアミノ酸置換、
433番目のHisをLysに置換するアミノ酸置換、
434番目のAsnをAla、Phe、His、Ser、Trp、またはTyrに置換するアミノ酸置換、および
436番目のTyrまたはPheをHisに置換するアミノ酸置換
を挙げることができる。
237番目のアミノ酸がMet、
238番目のアミノ酸におけるAla、
239番目のアミノ酸におけるLys、
248番目のアミノ酸におけるIle、
250番目のアミノ酸におけるAla、Phe、Ile、Met、Gln、Ser、Val、Trp、またはTyr、
252番目のアミノ酸におけるPhe、Trp、またはTyr、
254番目のアミノ酸におけるThr、
255番目のアミノ酸におけるGlu、
256番目のアミノ酸におけるAsp、Glu、またはGln、
257番目のアミノ酸におけるAla、Gly、Ile、Leu、Met、Asn、Ser、Thr、またはVal、
258番目のアミノ酸におけるHis、
265番目のアミノ酸におけるAla、
270番目のアミノ酸におけるPhe、
286番目のアミノ酸におけるAlaまたはGlu、
289番目のアミノ酸におけるHis、
297番目のアミノ酸におけるAla、
298番目のアミノ酸におけるGly、
303番目のアミノ酸におけるAla、
305番目のアミノ酸におけるAla、
307番目のアミノ酸におけるAla、Asp、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Val、Trp、またはTyr、
308番目のアミノ酸におけるAla、Phe、Ile、Leu、Met、Pro、Gln、またはThr、
309番目のアミノ酸におけるAla、Asp、Glu、Pro、またはArg、
311番目のアミノ酸におけるAla、His、またはIle、
312番目のアミノ酸におけるAlaまたはHis、
314番目のアミノ酸におけるLysまたはArg、
315番目のアミノ酸におけるAlaまたはHis、
317番目のアミノ酸におけるAla、
325番目のアミノ酸におけるGly、
332番目のアミノ酸におけるVal、
334番目のアミノ酸におけるLeu、
360番目のアミノ酸におけるHis、
376番目のアミノ酸におけるAla、
380番目のアミノ酸におけるAla、
382番目のアミノ酸におけるAla、
384番目のアミノ酸におけるAla、
385番目のアミノ酸におけるAspまたはHis、
386番目のアミノ酸におけるPro、
387番目のアミノ酸におけるGlu、
389番目のアミノ酸におけるAlaまたはSer、
424番目のアミノ酸におけるAla、
428番目のアミノ酸におけるAla、Asp、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Asn、Pro、Gln、Ser、Thr、Val、Trp、またはTyr、
433番目のアミノ酸におけるLys、
434番目のアミノ酸におけるAla、Phe、His、Ser、Trp、またはTyr、および
436番目のアミノ酸におけるHis
から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含むヒトFcRn結合ドメインを挙げることができる。
軽鎖:L24、L27、L28、L32、L53、L54、L56、L90、L92、およびL94
(1)疎水性:アラニン、イソロイシン、バリン、メチオニン及びロイシン;
(2)中性親水性:アスパラギン、グルタミン、システイン、スレオニン及びセリン;
(3)酸性:アスパラギン酸及びグルタミン酸;
(4)塩基性:アルギニン、ヒスチジン及びリジン;
(5)鎖の配向に影響する残基:グリシンおよびプロリン;ならびに
(6)芳香族性:チロシン、トリプトファン及びフェニルアラニン
のグループに分類される。
本発明は、pH酸性域およびpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を有する抗原結合分子をスクリーニングする方法を提供する。さらに、本発明は、pH酸性域およびpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を有し、かつ、pH酸性域における抗原結合活性がpH中性域における抗原結合活性よりも低い抗原結合分子をスクリーニングする方法を提供する。又、本発明は抗原の細胞内への取り込みを促進することが可能な抗原結合分子をスクリーニングする方法を提供する。又、本発明は1つの抗原分子に結合できる抗原の数が増大された抗原結合分子をスクリーニングする方法を提供する。又、本発明は抗原の消失を促進することが可能な抗原結合分子をスクリーニングする方法を提供する。又、本発明は、薬物動態が改善された抗原結合分子をスクリーニングする方法を提供する。又、本発明は細胞外で抗原結合分子に結合した抗原の細胞内での解離を促進する抗原結合分子をスクリーニングする方法を提供する。又、本発明は抗原と結合した状態で細胞内に取り込まれた後、抗原と結合していない状態での細胞外への放出が促進される抗原結合分子をスクリーニングする方法を提供する。さらに、本発明は医薬組成物として用いる際に特に有用である抗原結合分子をスクリーニングする方法を提供する。これら方法は、特に血漿中滞留性に優れ、かつ、血漿中抗原消失能に優れた抗原結合分子のスクリーニングに有用である。
(a)pH酸性域におけるヒトFcRn結合活性を有する抗原結合分子のヒトFcRn結合ドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸を改変する前よりも高いpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を有する抗原結合分子を選択する工程、
(b)抗原結合分子の抗原結合ドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸を改変し、pH中性域における抗原結合活性がpH酸性域における抗原結合活性より高い抗原結合分子を選択する工程。
(a)抗原結合分子のヒトFcRn結合ドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸を改変することによって得られた、pH中性域においてKD 3.2μMより強いヒトFcRn結合活性を有する抗原結合分子を選択する工程、
(b)(a)において調製されたヒトFcRn結合ドメインおよび抗原結合ドメインを連結した抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、ならびに
(c)(b)において調製された遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程。
本発明は、エンドソーム内でのpHおよび血漿中でのpHにおけるヒトFcRn結合活性を有し、且つ、抗原結合分子のエンドソーム内でのpHにおける抗原結合活性が血漿中でのpHにおける抗原結合活性よりも低い抗原結合分子の製造方法を提供する。又、本発明は抗原結合分子の投与による血漿中の抗原濃度の減少に優れた促進作用を有するとともに薬物動態に優れた抗原結合分子の製造方法を提供する。さらに、本発明は医薬組成物として用いる際に特に有用である抗原結合分子の製造方法を提供する。
(a)pH酸性域におけるヒトFcRn結合活性を有する抗原結合分子のヒトFcRn結合ドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸を改変する前よりも高いpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を有する抗原結合分子を選択する工程、
(b)抗原結合分子の抗原結合ドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸を改変し、pH中性域における抗原結合活性がpH酸性域における抗原結合活性より高い抗原結合分子を選択する工程、
(c)(a)および(b)で調製されたヒトFcRn結合ドメインと抗原結合ドメインとを連結した抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、ならびに
(d)(c)で調製された遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程。
(a)抗原結合分子のヒトFcRn結合ドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸を改変することによって得られた、pH中性域においてKD 3.2μMより強いヒトFcRn結合活性を有する抗原結合分子を選択する工程、
(b)(a)において調製されたヒトFcRn結合ドメインと抗原結合ドメインとを連結した抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、および
(c)(b)において調製された遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程。
また本発明は、本発明の抗原結合分子、本発明のスクリーニング方法により単離された抗原結合分子、または本発明の製造方法により製造された抗原結合分子を含む医薬組成物に関する。本発明の抗原結合分子または本発明の製造方法により製造された抗原結合分子はその投与により通常の抗原結合分子と比較して血漿中の抗原濃度を低下させる作用が高いことから医薬組成物として有用である。本発明の医薬組成物は薬学的に許容される担体を含むことができる。
抗IL-6受容体抗体
中性条件下におけるFcRn結合活性を有する抗ヒトIL-6受容体抗体の調製
WO2009/125825に記載されているH54(配列番号:1)とL28(配列番号:2)とを含むH54/L28-IgG1は、ヒト化抗IL-6受容体抗体である。pH中性条件下(pH7.4)においてFcRn結合を増加させるためにH54(配列番号:1)に変異を導入した。具体的には、IgGの重鎖定常領域に対して、EUナンバリングにおける252番目をMetからTrpに、434番目をAsnからTrpに置換することによりH54-IgG1-F14(配列番号:3)を調製した。アミノ酸置換の導入は参考例1に記載の当業者公知の方法に従って実施した。
先に記載したように調製したH54/L28-IgG1およびH54/L28-IgG1-F14を用いて、ヒトFcRnトランスジェニックマウス系統276を用いた定常状態注入モデルによりインビボ試験を行った。ヒトFcRnトランスジェニックマウス系統276(B6.mFcRn-/-.hFcRn Tg 系統276 +/+マウス(B6.mFcRn-/- hFCRN Tg276 B6.Cg-Fcgrt Tg(FCGRT)276Dcr (Jackson #4919))、Jackson Laboratories; Methods Mol Biol. (2010) 602: 93-104)の背部皮下に、可溶型ヒトIL-6受容体を充填した注入ポンプ(MINI-OSMOTIC PUMP MODEL 2004;alzet)を埋め込むことで、血漿中可溶型ヒトIL-6受容体濃度が一定に維持されるモデル動物を作製した。モデル動物に抗ヒトIL-6受容体抗体を投与し、投与後の可溶型ヒトIL-6受容体の体内動態を評価した。可溶型ヒトIL-6受容体に対する中和抗体の産生を抑制するために、注入ポンプを埋め込む前と、抗体を尾静脈に投与した14日後に、モノクローナル抗マウスCD4抗体(R&D)を20 mg/kgで投与した。次に、92.8μg/mlの可溶型ヒトIL-6受容体を充填した注入ポンプをマウスの背部皮下に埋め込んだ。注入ポンプ埋め込み3日後に、抗ヒトIL-6受容体抗体(H54/L28-IgG1およびH54/L28-IgG1-F14)を尾静脈に1 mg/kgで単回投与した。抗ヒトIL-6受容体抗体を投与した15分後、7時間後、1日後、2日後、3日後、4日後、7日後、14日後、21日後、および28日後に血液を採取した。採取した血液は直ちに4℃、15,000 rpmで15分間遠心分離し、血漿を得た。分離した血漿は、測定を実施するまで-20℃以下に設定された冷凍庫に保存した。
マウス血漿中のhsIL-6R(可溶型ヒトIL-6受容体)濃度は電気化学発光にて測定した。2,000、1,000、500、250、125、62.5、および31.25 pg/mlの濃度に調整したhsIL-6R検量線試料ならびに50倍以上希釈したマウス血漿試料を調製した。試料を、SULFO-TAG NHS Ester(Meso Scale Discovery)でルテニウム化したモノクローナル抗ヒトIL-6R抗体(R&D)、ビオチン化抗ヒトIL-6R抗体(R&D)、およびWT-IgG1溶液と混合し、37℃で一晩反応させた。抗ヒトIL-6受容体抗体として、H(WT)(配列番号:4)とL(WT)(配列番号:5)とを含むWT-IgG1の終濃度は、試料に含まれる抗ヒトIL-6受容体抗体濃度より過剰の333μg/mlであり、試料中のほぼ全てのhsIL-6R分子がWT-IgG1と結合した状態にすることを目的とした。その後、試料をMA400 PR Streptavidin Plate(Meso Scale Discovery)に分注し、室温で1時間反応させて洗浄を行った。Read Buffer T(×4)(Meso Scale Discovery)を分注し、直ちにSector PR 400 Reader(Meso Scale Discovery)で測定を行った。hsIL-6R濃度は検量線のレスポンスから解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を用いて算出した。この方法で測定した、H54/L28-IgG1およびH54/L28-IgG1-F14を静脈内投与した後の血漿中hsIL-6R濃度推移を図1に示す。
pH依存的ヒトIL-6受容体結合抗体について
WO 2009/125825に記載されているH54(配列番号:1)とL28(配列番号:2)とを含むH54/L28-IgG1はヒト化抗IL-6受容体抗体であり、VH3-IgG1(配列番号:6)とVL3-CK(配列番号:7)とを含むFv4-IgG1は、H54/L28-IgG1に対して可溶型ヒトIL-6受容体へpH依存的に結合する特性(pH7.4において結合し、pH5.8において解離する)を付与したヒト化抗IL-6受容体抗体である。WO 2009/125825に記載されているマウスのインビボ試験において、H54/L28-IgG1と抗原である可溶型ヒトIL-6受容体の混合物を投与した群と比較して、Fv4-IgG1と抗原である可溶型ヒトIL-6受容体の混合物を投与した群において、可溶型ヒトIL-6受容体の消失を大幅に加速できることが示された。
VH3-IgG1(配列番号:6)とVL3-CK(配列番号:7)とを含むFv4-IgG1に対して、中性条件下(pH7.4)におけるFcRnに対する結合を増加させる変異を導入した。具体的にはIgG1の重鎖定常領域に対して、EUナンバリングにおける252番目をMetからTyrに、254番目をSerからThrに、256番目をThrからGluに置換したVH3-IgG1-v1(配列番号:8)、および、IgG1の重鎖定常領域に対して、EUナンバリングにおける434番目をAsnからTrpに置換したVH3-IgG1-v2(配列番号:9)を調製した。アミノ酸置換の導入は参考例1に記載の当業者公知の方法に従って実施した。
ヒトFcRnトランスジェニックマウスおよび正常マウスを用いたインビボ試験
ヒトFcRnトランスジェニックマウス(B6.mFcRn-/-.hFcRn Tg 系統276 +/+マウス、Jackson Laboratories、Methods Mol Biol. 2010;602:93-104.)および正常マウス(C57BL/6Jマウス、Charles River Japan)にhsIL-6R(可溶型ヒトIL-6受容体:参考例3にて調製)を単独投与もしくはhsIL-6Rおよび抗ヒトIL-6受容体抗体を同時投与した後のhsIL-6Rおよび抗ヒトIL-6受容体抗体の体内動態を評価した。hsIL-6R溶液(5μg/mL)もしくはhsIL-6Rおよび抗ヒトIL-6受容体抗体の混合溶液(それぞれ5μg/mL、0.1 mg/mL)を尾静脈に10 mL/kgで単回投与した。このとき、hsIL-6Rに対して抗ヒトIL-6受容体抗体は十分量過剰に存在することから、hsIL-6Rはほぼ全て抗体に結合していると考えられる。投与15分後、7時間後、1日後、2日後、3日後、4日後、7日後、14日後、21日後、28日後に血液を採取した。採取した血液は直ちに4℃、15,000 rpmで15分間遠心分離し、血漿を得た。分離した血漿は、測定を実施するまで-20℃以下に設定された冷凍庫に保存した。抗ヒトIL-6受容体抗体としては、ヒトFcRnトランスジェニックマウスには上述のH54/L28-IgG1、Fv4-IgG1、および、Fv4-IgG1-v2、正常マウスには上述のH54/L28-IgG1、Fv4-IgG1、Fv4-IgG1-v1、および、Fv4-IgG1-v2を使用した。
マウス血漿中の抗ヒトIL-6受容体抗体濃度はELISA法にて測定した。まず抗ヒトIgG(γ鎖特異的)F(ab')2抗体断片(Sigma) をNunc-ImmunoPlate, MaxiSorp (Nalge Nunc International)に分注し、4℃で一晩静置し抗ヒトIgG固相化プレートを調製した。血漿中濃度として0.8、0.4、0.2、0.1、0.05、0.025、0.0125μg/mLの検量線試料と100倍以上希釈したマウス血漿測定試料を調製し、これら検量線試料および血漿測定試料100μLに20 ng/mLのhsIL-6Rを200μL加え、室温で1時間静置した。その後抗ヒトIgG固相化プレートに分注しさらに室温で1時間静置した。その後ビオチン化抗ヒトIL-6 R抗体(R&D)を室温で1時間反応させ、さらにStreptavidin-PolyHRP80 (Stereospecific Detection Technologies)を室温で1時間反応させ、TMB One Component HRP Microwell Substrate (BioFX Laboratories)を基質として用い発色反応を行い、1N硫酸(Showa Chemical)で反応停止後、マイクロプレートリーダーにて450 nmの吸光度を測定した。マウス血漿中濃度は検量線の吸光度から解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を用いて算出した。この方法で測定した静脈内投与後のヒトFcRnトランスジェニックマウスにおける血漿中抗体濃度推移を図3に、正常マウスにおける血漿中抗体濃度推移を図5に示した。
マウスの血漿中hsIL-6R濃度は電気化学発光法にて測定した。2000、1000、500、250、125、62.5、および31.25 pg/mLの濃度に調整したhsIL-6R検量線試料ならびに50倍以上希釈したマウス血漿測定試料を調製した。試料を、SULFO-TAG NHS Ester(Meso Scale Discovery)でルテニウム化したモノクローナル抗ヒトIL-6R抗体(R&D)、ビオチン化抗ヒトIL-6 R抗体(R&D)、およびWT-IgG1溶液と混合し、37℃で一晩反応させた。その際の抗ヒトIL-6受容体抗体として、H(WT)(配列番号:4)とL(WT)(配列番号:5)とを含むWT-IgG1の終濃度は試料に含まれる抗ヒトIL-6受容体抗体濃度より過剰の333μg/mLであり、試料中のほぼ全てのhsIL-6RをWT-IgG1と結合した状態にすることを目的とした。その後、MA400 PR Streptavidin Plate(Meso Scale Discovery)に分注した。さらに室温で1時間反応させ洗浄後、Read Buffer T(×4)(Meso Scale Discovery)を分注し、ただちにSECTOR PR 400 reader(Meso Scale Discovery)で測定を行った。hsIL-6R濃度は検量線のレスポンスから解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を用いて算出した。この方法で測定した静脈内投与後のヒトFcRnトランスジェニックマウスにおける血漿中hsIL-6R濃度推移を図4に、正常マウスにおける血漿中hsIL-6R濃度推移を図6に示した。
可溶型ヒトIL-6受容体が血漿中においてどの程度中和されているかを評価するために、マウス血漿中の抗ヒトIL-6受容体抗体によって結合(中和)されていない可溶型ヒトIL-6受容体濃度(遊離hsIL-6R濃度)を電気化学発光法で測定した。10000、5000、2500、1250、625、312.5、または156.25 pg/mLに調整したhsIL-6R検量線試料及びマウスの血漿試料12μLを、0.22μmのフィルターカップ(Millipore)において乾燥させた適量のrProtein A Sepharose Fast Flow (GE Healthcare)樹脂に添加することで血漿中に存在する全てのIgG型抗体(マウスIgG、抗ヒトIL-6受容体抗体および抗ヒトIL-6受容体抗体-可溶型ヒトIL-6受容体複合体)をプロテインAに吸着させた。その後、高速遠心機でスピンダウンし、パス溶液を回収した。パス溶液にはプロテインAに結合した抗ヒトIL-6受容体抗体-可溶型ヒトIL-6受容体複合体は含まれないため、パス溶液中のhsIL-6R濃度を測定することによって、血漿中の遊離hsIL-6R濃度を測定可能である。次にパス溶液を、SULFO-TAG NHS Ester(Meso Scale Discovery)でルテニウム化したモノクローナル抗ヒトIL-6R抗体(R&D)およびビオチン化抗ヒトIL-6 R抗体(R&D)と混合し室温で1時間反応させた。その後、MA400 PR Streptavidin Plate(Meso Scale Discovery)に分注した。さらに室温で1時間反応させ洗浄後、Read Buffer T(×4)(Meso Scale Discovery)を分注し、ただちにSECTOR PR 400 reader(Meso Scale Discovery)で測定を行った。hsIL-6R濃度は検量線のレスポンスから解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を用いて算出した。この方法で測定した静脈内投与後の正常マウスにおける血漿中遊離hsIL-6R濃度推移を図7に示した。
H54/L28-IgG1とpH依存的ヒトIL-6受容体結合を有するFv4-IgG1のインビボ試験の結果を比較した。図3および図5に示したとおり、両者の抗体血漿中滞留性はほぼ同等であったが、図4および図6に示すとおり、pH依存的ヒトIL-6受容体結合を有するFv4-IgG1と同時に投与したhsIL-6Rのほうが、H54/L28-IgG1と同時に投与したhsIL-6Rと比較して、hsIL-6Rの消失が早くなっていることが確認された。この傾向はヒトFcRnトランスジェニックマウスと正常マウスの両方で確認され、pH依存的ヒトIL-6受容体結合能を付与することによって4日後の血漿中hsIL-6R濃度はそれぞれ約17倍および約34倍低減できることが見出された。
インタクトなヒトIgG1は中性条件下(pH7.4)においてヒトFcRnにほとんど結合しない(アフィニティーが極めて弱い)ことが報告されている。インタクトなヒトIgG1に対してEUナンバリングにおける434番目をAsnからTrpに置換することによって、中性条件下(pH7.4)におけるヒトFcRnに対する結合が増加することが報告されている(J Immunol. 2009;182(12):7663-71.)。Fv4-IgG1、および、Fv4-IgG1に対してこのアミノ酸置換を導入したFv4-IgG1-v2のヒトFcRnトランスジェニックマウスにおけるインビボ試験の結果を比較した。図3に示したとおり、両者の抗体血漿中滞留性はほぼ同等であったが、図4に示すとおり、中性条件下(pH7.4)におけるヒトFcRnに対する結合が増加したFv4-IgG1-v2と同時に投与したhsIL-6Rのほうが、Fv4-IgG1と同時に投与したhsIL-6Rと比較して、hsIL-6Rの消失が早くなっていることが確認された。中性条件下(pH7.4)におけるヒトFcRnに対する結合を付与することによって4日後の血漿中hsIL-6R濃度は約4倍低減できることが見出された。
Biacoreを用いた抗体とFcRnの相互作用を評価する測定系として、J Immunol. 2009;182(12):7663-71.に記されたセンサーチップへ抗体を固定化しヒトFcRnをアナライトとする系が報告されている。この目的のために、ヒトFcRnを参考例4に記載のように調製した。本系を用いて、Fv4-IgG1、Fv4-IgG1-v1およびFv4-IgG1-v2のpH6.0およびpH7.4におけるヒトFcRnへの結合活性(解離定数KD)の評価を行った。被験物質である抗体は、Series SセンサーチップCM5に直接固定化して試験に供した。センサーチップへの抗体の固定化は、ランニングバッファーとして50 mmol/Lリン酸ナトリウム/150 mmol/L NaCl, 0.05% (v/v%) Surfactant P20 pH6.0を用い、アミンカップリングキットを使用してメーカーのマニュアルに従って固定化量500RUを目指して実施した。
ヒトFcRnトランスジェニックマウスにおける、pH依存的ヒトIL-6受容体結合抗体の抗原消失効果を更に増大させるため、Fv4-IgG1に対して、中性条件下におけるヒトFcRnへの結合を増強するための様々な改変を導入した。具体的には、表6−1および6−2に記載のアミノ酸改変をFv4-IgG1の重鎖定常領域に導入することで、各種変異体を作製した(変異箇所のアミノ酸番号はEUナンバリングによる)。なお、アミノ酸置換の導入は参考例1に記載の当業者公知の方法に従って実施した。
Biacore T100 (GE Healthcare) を用いて、ヒトFcRnと抗体との速度論的解析を行った。この目的のために、ヒトFcRnを参考例4に記載のように調製した。センサーチップCM4 (GE Healthcare) 上にアミンカップリング法でプロテインL (ACTIGEN) を適当量固定化し、そこへ目的の抗体を捕捉させた。次に、FcRn希釈液とランニングバッファー(対照溶液として)とをインジェクトし、センサーチップ上に捕捉させた抗体にヒトFcRnを相互作用させた。ランニングバッファーには50 mmol/Lリン酸ナトリウム、150 mmol/L NaCl、0.05% (w/v) Tween20、pH7.0を用い、FcRnの希釈にもそれぞれのバッファーを使用した。チップの再生には10 mmol/Lグリシン-HCl, pH1.5を用いた。測定は全て25℃で実施した。測定で得られたセンサーグラムから、カイネティクスパラメーターである結合速度定数 ka (1/Ms)、および解離速度定数 kd (1/s) を算出し、その値をもとに各抗体のヒトFcRnに対する KD (M) を算出した。各パラメーターの算出にはBiacore T100 Evaluation Software (GE Healthcare)を用いた。
実施例4で調製した中性条件下でのヒトFcRnへの結合能を付与した重鎖を用いて、中性条件下でのヒトFcRnへの結合能を有するpH依存的ヒトIL-6受容体結合抗体を作製し、生体内での抗原消失効果の検証を行った。具体的には、
VH3-IgG1とVL3-CKとを含むFv4-IgG1、
VH3-IgG1-v2とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-v2、
VH3-IgG1-F14とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F14、
VH3-IgG1-F20とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F20、
VH3-IgG1-F21とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F21、
VH3-IgG1-F25とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F25、
VH3-IgG1-F29とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F29、
VH3-IgG1-F35とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F35、
VH3-IgG1-F48とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F48、
VH3-IgG1-F93とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F93、
VH3-IgG1-F94とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F94
を、参考例2に記載の当業者公知の方法によって発現させて精製した。
実施例6で調製したFv4-IgG1-F14を用いて、低用量(0.01 mg/kg)におけるインビボ試験を実施例6の方法と同様に行い、実施例6で得られたFv4-IgG1およびFv4-IgG1-F14の1 mg/kg投与時の結果と比較した(結果を図9に示した)。
中性条件下におけるマウスFcRnへの結合評価
実施例5で調製した、
VH3-IgG1(配列番号:6)とL(WT)(配列番号:5)とを含むVH3/L(WT)-IgG1、
VH3-IgG1-v2(配列番号:9)とL(WT)(配列番号:5)とを含むVH3/L(WT)-IgG1-v2、VH3-IgG1-F20(配列番号:10)とL(WT)(配列番号:5)とを含むVH3/L(WT)-IgG1-F20、について、以下の方法により中性条件下(pH7.4)におけるマウスFcRnへの結合評価を実施した。
実施例1および実施例5で調製した、H54/L28-IgG1、Fv4-IgG1、Fv4-IgG1-v2およびFv4-IgG1-F20を用いて、下記の方法でインビボ試験を行った。
正常マウス(C57BL/6Jマウス、Charles River Japan)の背部皮下に可溶型ヒトIL-6受容体を充填した注入ポンプ(MINI-OSMOTIC PUMP MODEL2004、alzet)を埋め込むことで、血漿中可溶型ヒトIL-6受容体濃度が定常状態に維持される動物モデルを作製した。その動物モデルに対して、抗ヒトIL-6受容体抗体を投与し、投与後の可溶型ヒトIL-6受容体の体内動態を評価した。可溶型ヒトIL-6受容体に対する中和抗体の産生を抑制するために、モノクローナル抗マウスCD4抗体(R&D)を尾静脈に20 mg/kgで単回投与した。その後、92.8μg/mLの可溶型ヒトIL-6受容体を充填した注入ポンプをマウス背部皮下に埋め込んだ。注入ポンプ埋め込み3日後に、抗ヒトIL-6受容体抗体を尾静脈に1 mg/kgで単回投与した。抗ヒトIL-6受容体抗体を投与した15分後、7時間後、1日後、2日後、3日後、4日後、7日後、14日後、21日後、28日後に血液を採取した。採取した血液は直ちに4℃、15,000 rpmで15分間遠心分離し、血漿を得た。分離した血漿は、アッセイを実施するまで-20℃以下に設定された冷凍庫に保存した。
実施例3と同様の方法で実施した。
実施例1と同様の方法で実施した。
インビボ試験のための抗体調製
pH中性域におけるFcRnに対する結合が増加したVH3-IgG1(配列番号:6)とVL3-CK(配列番号:7)とを含むFv4-IgG1のFcバリアントを作製した。具体的には、VH3-M73(配列番号:15)およびVH3-IgG1-v1(配列番号:8)を調製した。アミノ酸置換の導入は参考例1に記載の当業者公知の方法に従って実施した。
VH3-IgG1(配列番号:6)とL(WT)(配列番号:5)とを含むVH3/L(WT)-IgG1、VH3-M73(配列番号:15)とL(WT)(配列番号:5)とを含むVH3/L(WT)-M73、VH3-IgG1-v1(配列番号:8)とL(WT)(配列番号:5)とを含むVH3/L(WT)-IgG1-v1、およびVH3-IgG1-v2(配列番号:9)とL(WT)(配列番号:5)とを含むVH3/L(WT)-IgG1-v2は、その全てを実施例2に記載の通りに調製し、中性pH(pH7.0)におけるヒトFcRn結合に関して評価した。
同時注射モデルを用いた抗体のインビボ試験を実施例3に記載した通りに行った。本試験において用いた抗ヒトIL-6受容体抗体は、先に記載したH54/L28-IgG1、Fv4-IgG1、Fv4-M73、Fv4-IgG1-v1、およびFv4-IgG1-v2である。この試験において用いたマウスはヒトFcRnトランスジェニックマウス(B6.mFcRn-/-.hFcRn Tg 系統276 +/+マウス、Jackson Laboratories; Methods Mol Biol. (2010) 602: 93-104)である。
A値:各時点での抗原のモル濃度
B値:各時点での抗体のモル濃度
C値:抗体モル濃度あたりの抗原モル濃度(抗原/抗体モル比)
C=A/B
ヒトFcRnトランスジェニックマウス系統276を用いた定常状態注入モデルによるFv4-IgG1-F14のインビボ試験を実施例1に記載した通りに行った。試験群は対照群(抗体なし)、1 mg/kgの用量でのFv4-IgG1、ならびに1 mg/kg、0.2 mg/kg、および0.01 mg/kgの用量でのFv4-IgG1-F14からなる。
これまでのインビボ試験は、ヒトFcRnトランスジェニックマウス系統276(Jackson Laboratories)を用いて行っていた。ヒトFcRnトランスジェニックマウス系統276と異なるトランスジェニック系統である系統32との差を比較するために、本発明者らは、ヒトFcRnトランスジェニックマウス系統32(B6.mFcRn-/-.hFcRn Tg 系統32 +/+マウス(B6.mFcRn-/- hFCRN Tg32; B6.Cg-Fcgrt Tg(FCGRT)32Dcr) (Jackson #4915))、Jackson Laboratories; Methods Mol Biol. (2010) 602: 93-104)を用いてH54/L28-IgG1、Fv4-IgG1、およびFv4-IgG1-v2の同時注射試験を行った。試験方法は、ヒトFcRnトランスジェニックマウス系統32をヒトFcRnトランスジェニックマウス系統276の代わりに用いたこと以外は、実施例3の試験方法と同じであった。
Fcバリアントの作製
抗原消失プロファイルをさらに改善するために、pH中性域におけるヒトFcRnに対する結合アフィニティーを増大させる様々な変異をFv4-IgG1に導入した。具体的には、表9-1から9-14に示されるアミノ酸変異をFv4-IgG1の重鎖定常領域に導入してFcバリアントを作製した(変異部位のアミノ酸番号は、EUナンバリングに従って記載する)。アミノ酸置換の導入は参考例1に記載の当業者公知の方法に従って実施した。
抗体とヒトFcRnとの結合の動態を、IgG1-v1、IgG1-v2、およびIgG1-F2については実施例5に記載した通りに、またはIgG1およびM73については実施例9に記載した通りに解析した。中性条件下(pH7.0)におけるヒトFcRn結合についてのBiacoreによる結果を表9-1から9-14に示す。
実施例12において作製したFcバリアントを、ヒトFcRnトランスジェニックマウス系統32を用いた定常状態注入モデルにおいて血漿中抗原消失能に関して試験した。定常状態注入モデルインビボ試験は、ヒトFcRnトランスジェニックマウス系統32を系統276の代わりに用い、モノクローナル抗マウスCD4抗体を2回(注入ポンプを埋め込む前と、抗体を注射した14日後)または3回(注入ポンプを埋め込む前と、抗体を注射した10日後および20日後)注射したこと以外は、実施例1に記載した通りに行った。
VH3-IgG1とVL3-CKとを含むFv4-IgG1;
VH3-IgG1-F11とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F11;
VH3-IgG1-F14とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F14;
VH3-IgG1-F39とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F39;
VH3-IgG1-F48とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F48;
VH3-IgG1-F140とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F140;
VH3-IgG1-F157とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F157;
VH3-IgG1-F194とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F194;
VH3-IgG1-F196とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F196;
VH3-IgG1-F198とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F198;
VH3-IgG1-F262とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F262;
VH3-IgG1-F264とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F264;
VH3-IgG1-F393とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F393;
VH3-IgG1-F434とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F424;および
VH3-IgG1-F447とVL3-CKとを含むFv4-IgG1-F447。
実施例13は、pH依存的に抗原に結合し、かつpH中性域におけるヒトFcRnに対する結合アフィニティーが増大した抗体が、血漿から抗原を消失させることができることを示す。したがって、そのような抗原消失抗体は、単に結合および中和するだけでは疾患を処置するのに十分ではなく、血漿から抗原を枯渇させることが必要である、抗原を標的とする抗体にとって有用である。
本発明者らは、PK解析ソフトウェアSAAM II(The SAAM Institute, Inc.)を用いて薬物動態(PK)モデルを構築した。PKモデルは、Pharmacokinet Pharmacodyn. 2001 Dec; 28(6): 507-32およびBr J Clin Pharmacol. 2007 May; 63(5): 548-61に記載されているように構築する。PKモデルの概念を図29に示す。各区画の量を以下の微分方程式によって記載した。
Xmab:血清中の遊離抗体量
Xcom:抗体と抗原の免疫複合体(=複合体)の量
Xag:血清中の遊離抗原量
ka:吸収速度定数
抗体投与前の定常状態濃度(Cpre)を2,400 ng/mLに設定した。構築されたPKモデルによって、本発明者らは1回の皮下投与から84日後に遊離抗原濃度を35 ng/mL未満に維持するための抗体の最少用量を推定した。抗原の分子量を190 kDaに設定し、治療抗体の分子量を全て150 kDaに設定する。
pH依存的ヒトIL-6結合抗体の作製
WO2009/125825に記載されているCLB8H-IgG1(配列番号:16)とCLB8L-CK(配列番号:17)とを含むCLB8-IgG1は、キメラ抗IL-6抗体である。H16-IgG1(配列番号:18)とL13-CK(配列番号:19)とを含むH16/L13-IgG1は、pH依存的に(pH7.4で結合し、pH5.8で解離する)ヒトIL-6に結合する特性をCLB8-IgG1に付与することにより生じるキメラ抗IL-6抗体である。
CLB8-IgG1およびH16/L13-IgG1を、Biacore T100(GE Healthcare)を用いてpH5.5およびpH7.4におけるヒトIL-6結合活性(解離定数(KD))に関して評価した。測定は、ランニングバッファーとして0.05% Surfactant P20(pH7.4およびpH6.0)を含有する10 mmol/l ACES/150 mmol/l NaClを用いて行った。アミノカップリング法で固定化したセンサーチップ上の組換え型プロテインA/G(Thermo Scientific)に対して抗体を結合させた後、アナライトとして適切な濃度のヒトIL-6(TORAY)をインジェクトした。測定は37℃で行った。測定結果をBiacore T100 Evaluation Software(GE Healthcare)を用いて解析し、結合速度定数ka(1/Ms)および解離速度定数kd(1/s)を測定結果から算出した。次に、kaおよびkdからKD(M)を算出した(表13)。さらに、pH依存的結合を評価して、各抗体についてpH7.4とpH6.0のKD比を算出した。
中性条件下(pH7.4)におけるFcRn結合を増加させるために、H16-IgG1(配列番号:18)とL13-CK(配列番号:19)とを含むH16/L13-IgG1に変異を導入した。具体的には、IgG1の重鎖定常領域に対して、EUナンバリングにおける434番目をAsnからTrpに置換することによりH16-IgG1-v2(配列番号:20)を調製し、IgG1の重鎖定常領域に対して、EUナンバリングにおける252番目をMetからTyrに、434番目をAsnからTrpに置換することによりH16-F14(配列番号:21)を構築した。アミノ酸置換の導入は参考例1に記載の当業者公知の方法に従って実施した。
VH3-IgG1とL(WT)とを含むVH3/L(WT)-IgG1、VH3-IgG1-v2とL(WT)とを含むVH3/L(WT)-IgG1-v2、およびVH3-IgG1-F14とL(WT)とを含むVH3/L(WT)-IgG1-F14は、その全てを実施例5に記載の通りに調製し、実施例8に記載の方法によって中性条件下(pH7.4)におけるマウスFcRn結合に関して評価した。
hIL-6単独またはhIL-6および抗ヒトIL-6抗体を正常マウス(C57BL/6Jマウス; Charles River Japan)に投与することによって、ヒトIL-6(hIL-6;TORAY)および抗ヒトIL-6抗体の体内動態を評価した。hIL-6溶液(5μg/ml)またはhIL-6と抗ヒトIL-6抗体とを含有する混合溶液(CLB8-IgG1群:5μg/mlのhIL-6および0.025 mg/mlのCLB8-IgG1;H16/L13-IgG1群、H16/L13-IgG1-v2群、およびH16/L13-IgG1-F14群:5μg/mlのhIL-6および各々0.14 mg/mLのH16/L13-IgG1、H16/L13-IgG1-v2、およびH16/L13-IgG1-F14)を尾静脈に10 ml/kgの用量で1回投与した。抗体の用量は、投与溶液中の抗体にヒトIL-6の99.8%超が結合するように設定した。hIL-6単独を投与した5分後、30分後、2時間後、4時間後、7時間後、1日後に、ならびにhIL-6と抗ヒトIL-6抗体溶液の混合物を投与した5分後、7時間後、1日後、2日後、3日後、4日後、7日後、14日後、21日後、および30日後に血液を採取した。採取した血液は直ちに4℃、15,000 rpmで15分間遠心分離し、血漿を得た。分離した血漿は、測定を実施するまで-20℃以下に設定された冷凍庫に保存した。
マウス血漿中のヒトIL-6濃度は、ヒトIL-6 Quantikine HS ELISA Kit(R&D)を用いて測定した。20、10、5、2.5、1.25、0.625、および0.3125 ng/mlの血漿中濃度を有する検量線試料および100倍以上希釈したマウス血漿試料を調製した。試料中の全てのヒトIL-6をCLB8-IgG1に結合させるために、5μg/mlのCLB8-IgG1 150μlを検量線試料および血漿試料150μlに添加した後、試料を室温で1時間静置した。その後、ELISAキット(R&D)に付属のプレートに試料を分注し、室温で1時間静置した。その後ELISAキット(R&D)に付属のIL-6コンジュゲートを添加して室温で1時間反応させ、ELISAキット(R&D)に提供された基質溶液を添加して室温で1時間反応させた。その後、ELISAキット(R&D)に付属のAnplifier溶液を基質として用いて室温で半時間反応させて発色反応を行った。ELISAキットに付属の停止溶液(R&D)によって反応を停止させた後、マイクロプレートリーダーにて490 nmの吸光度を測定した。マウス血漿中濃度は検量線の吸光度から解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を用いて算出した。この方法で測定した静脈内投与後の正常マウスにおける血漿中hIL-6濃度推移を図30に示す。
マウス血漿中の抗ヒトIL-6抗体濃度はELISA法にて測定した。抗ヒトIgG(γ鎖特異的)F(ab')2抗体断片(Sigma)をNunc-ImmunoPlate MaxiSorp(Nalge Nunc International)に分注し、4℃で一晩静置して抗ヒトIgG固定化プレートを調製した。1.6、0.8、0.4、0.2、0.1、0.05、および0.025μg/mlの血漿中濃度を有する検量線試料ならびに100倍以上希釈したマウス血漿試料を調製した。試料中の全ての抗ヒトIL-6抗体をヒトIL-6に結合させるために、1μg/mlのヒトIL-6 200μlを検量線試料および血漿試料100μlに加えた後、試料を室温で1時間静置した。その後、試料を抗ヒトIgG固定化プレートに分注し、室温で1時間静置した。その後、ヤギ抗ヒトIgG(γ鎖特異的)ビオチン(BIOT)コンジュゲート(Southern Biotech Association)を添加して室温で1時間反応させた。その後、Streptavidin-PolyHRP80(Stereospecific Detection Technologies)を添加して室温で1時間反応させ、TMB One Component HRP Microwell Substrate(BioFX Laboratories)を基質として用いて発色反応を行った。1N硫酸(Showa Chemical)によって反応を停止させた後、マイクロプレートリーダーにて450 nmの吸光度を測定した。マウス血漿中濃度は検量線の吸光度から解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を用いて算出した。この方法で測定した静脈内投与後の正常マウスにおける血漿中抗体濃度推移を図31に示す。
ヒトIL-6にpH依存的に結合するCLB8-IgG1およびH16/L13-IgG1を生体内で試験し、それらの結果を比較した。図31に示すように、抗体の薬物動態は直線的なクリアランスを示した。一方、図30に示すように、ヒトIL-6にpH依存的に結合するH16/L13-IgG1と同時に投与したhIL-6は、CLB8-IgG1と同時に投与したhIL-6と比較してhIL-6の消失を加速させることが見出された。このように、pH依存的ヒトIL-6結合能を付与することにより、投与4日後で血漿中hIL-6濃度を、約76倍低下させることができることが示された。
H16/L13-IgG1の他に、上記のアミノ酸置換をH16/L13-IgG1に導入することにより生じるH16/L13-IgG1-v2およびH16/L13-F14について、正常マウスを用いて生体内で試験した。試験結果をH16/L13-IgG1の結果と比較した。図31に示すように、中性条件下(pH7.4)におけるマウスFcRnに対する結合が増加したH16/L13-IgG1-v2での血漿中抗体濃度は、投与1日後でH16/L13-IgG1より2.9倍低かった。または、中性条件下(pH7.4)におけるマウスFcRnに対する結合がさらに増加したH16/L13-F14での血漿中抗体濃度は、投与後7時間でH16/L13-IgG1より21倍低かった。
pH依存的にヒトIgAに結合する受容体-Fc融合タンパク質の作製
A0H-IgG1(配列番号:22)の二量体を含むA0-IgG1は、ヒトCD89-Fc融合タンパク質である。J. Mol. Biol. (2003) 324: 645-657に記載されるように、ヒトFcα受容体Iとしても知られるヒトCD89は、ヒトIgAにpH依存的に結合する(すなわち、pH中性域においてヒトIgAに強く結合し、pH酸性域においてはヒトIgAに弱く結合する)。
A0-IgG1を、Biacore T100(GE Healthcare)を用いてpH6.0およびpH7.4でヒトIgA結合活性(解離定数(KD))に関して評価した。ランニングバッファーとして0.05% Surfactant P20(pH7.4およびpH6.0)を含有する10 mmol/l ACES/150 mmol/l NaClを用いて測定を行った。アミノカップリング法で固定化したセンサーチップ上の組換え型プロテインA/G(Thermo Scientific)に対してCD89-Fc融合タンパク質を結合させた後、アナライトとして適切な濃度のhIgA(ヒトIgA:参考例5に記載した通りに調製した)をインジェクトした。測定を37℃で行った。測定結果をBiacore T100 Evaluation Software(GE Healthcare)を用いて解析し、得られたセンサーグラムを図32に示した。CD89-Fc融合タンパク質はpH依存的ヒトIgA結合活性を有し、pH中性域においてはヒトIgAに強く結合するが、pH酸性域においてはヒトIgAに弱く結合することが明らかに示された。
中性条件下(pH7.4)におけるFcRn結合を増加させるために、A0H-IgG1(配列番号:22)の二量体を含むA0-IgG1に変異を導入した。具体的には、IgG1の重鎖定常領域に対して、A0-IgG1の426番目をAsnからTrpに置換することによりA0-IgG1-v2を調製した。アミノ酸置換の導入は参考例1に記載の当業者公知の方法に従って実施した。
hIgA単独またはhIgAおよびCD89-Fc融合タンパク質(A0H-IgG1またはA0H-IgG1-v2)を正常マウス(C57BL/6Jマウス; Charles River Japan)に投与した後、ヒトIgA(hIgA)およびCD89-Fc融合タンパク質の体内動態を評価した。hIgA溶液(80μg/ml)またはhIgAとCD89-Fc融合タンパク質とを含有する混合溶液(それぞれ、80μg/mlおよび1.5 mg/ml、hIgAのほとんどはCD89-Fc融合タンパク質に結合した)を尾静脈に10 ml/kgの用量で1回投与した。投与15分後、7時間後、1日後、2日後、4日後、および7日後に血液を採取した。採取した血液は直ちに4℃、15,000 rpmで15分間遠心分離し、血漿を得た。分離した血漿は、測定を実施するまで-20℃以下に設定された冷凍庫に保存した。
組換え型ヒトIgAはhsIL-6Rに対する可変領域を有することから、hsIL-6Rを用いてマウス血漿中のヒトIgA濃度をELISA法にて測定した。ヤギ抗ヒトIgA抗体(Bethyl Laboratories)をNunc-ImmunoPlate MaxiSorp(Nalge Nunc International)に分注し、4℃で一晩静置して抗ヒトIgA固定化プレートを調製した。0.4、0.2、0.1、0.05、0.025、0.0125、または0.00625 μg/mlの血漿中濃度を有する検量線試料および100倍以上希釈したマウス血漿試料を調製した。試料中の全てのヒトIgAをhsIL-6Rに結合させるために、10μg/mlのヒトIL-6R 200μlを検量線試料および血漿試料100μlに加えた後、試料を室温で1時間静置した。その後、試料を抗ヒトIgA固定化プレートに分注し、室温で1時間静置した。その後、ビオチン化抗ヒトIL-6R抗体(R&D)を添加して室温で1時間反応させた。その後、Streptavidin-PolyHRP80(Stereospecific Detection Technologies)を添加して室温で1時間反応させ、TMB One Component HRP Microwell Substrate(BioFX Laboratories)を基質として用いて発色反応を行った。1N硫酸(Showa Chemical)によって反応を停止させた後、マイクロプレートリーダーにて450 nmの吸光度を測定した。マウス血漿中濃度は検量線の吸光度から解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を用いて算出した。この方法で測定した静脈内投与後の正常マウスにおける血漿中hIgA濃度推移を図33に示す。
マウス血漿中のCD89-Fc融合タンパク質濃度はELISAにて測定した。抗ヒトIgG(γ鎖特異的)F(ab')2抗体断片(Sigma)をNunc-ImmunoPlate MaxiSorp(Nalge Nunc International)に分注し、4℃で一晩静置して抗ヒトIgG固定化プレートを調製した。25.6、12.8、6.4、3.2、1.6、0.8、および0.4μg/mlの血漿中濃度を有する検量線試料および100倍以上希釈したマウス血漿試料を調製した。試料中の全てのCD89-Fc融合タンパク質をヒトIgAに結合させるために、5μg/mlのヒトIgA 200μlを検量線試料および血漿試料100μlに添加した後、試料を室温で1時間静置した。その後、試料を抗ヒトIgG固定化プレートに分注し室温で1時間静置した。次に、ヤギ抗ヒトIgG(Fc特異的)-アルカリホスファターゼコンジュゲート(SIGMA)を添加して室温で1時間反応させた。その後、BluePhos Microwell Phosphatase Substrates System(Kirkegaard & Perry Laboratories)を基質として用いて発色反応を行い、マイクロプレートリーダーにて650 nmの吸光度を測定した。マウス血漿中濃度は検量線の吸光度から解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を用いて算出した。この方法で測定した静脈内投与後の正常マウスにおける血漿中CD89-Fc融合タンパク質濃度推移を図34に示す。
A0-IgG1の他に、上記のアミノ酸置換をA0-IgG1に導入することにより生じるA0-IgG1-v2について、正常マウスを用いて生体内で試験した。試験結果をA0-IgG1の結果と比較した。図34に示すように、中性条件下(pH7.4)におけるマウスFcRnに対する結合が増加した血漿中A0-IgG1-v2濃度は、投与2日後でA0-IgG1より1.8倍低かった。
pH依存的ヒトプレキシンA1結合抗体について
PX268H-IgG1(配列番号:24)とPX268L-CK(配列番号:25)とを含むPX268-IgG1は、キメラ抗プレキシンA1抗体である。PX141H-IgG1(配列番号:26)とPX141L-CK(配列番号:27)とを含むPX141-IgG1は、可溶型ヒトプレキシンA1にpH依存的に結合する(すなわち、pH中性域においては可溶型ヒトプレキシンA1に強く結合するが、pH酸性域においては可溶型ヒトプレキシンA1に弱く結合する)キメラ抗プレキシンA1抗体である。
PX268-IgG1およびPX141-IgG1を、Biacore T100(GE Healthcare)によってpH6.0およびpH7.4でヒトプレキシンA1結合活性(解離定数(KD))に関して評価した。ランニングバッファーとして0.05% Surfactant P20(pH7.4およびpH6.0)を含有する10 mmol/l ACES/150 mmol/l NaClを用いて測定を行った。アミノカップリング法で固定化したセンサーチップ上の組換え型プロテインA/G(Thermo Scientific)に対して抗体を結合させた後、アナライトとして適切な濃度のhsプレキシンA1(可溶型ヒトプレキシンA1:参考例5に記載の通りに調製した)をインジェクトした。測定を37℃で行った。測定結果をBiacore T100 Evaluation Software(GE Healthcare)を用いて解析し、結合速度定数ka(1/Ms)および解離速度定数kd(1/s)を測定結果から算出した。次に、kaおよびkdからKD(M)を算出した(表15)。さらに、pH依存的結合を評価して、各抗体についてpH7.4とpH6.0のKD比を算出した。
中性条件下(pH7.4)におけるFcRn結合を増大させるためにPX141H-IgG1(配列番号:26)とPX141L-CK(配列番号:27)とを含むPX141-IgG1に変異を導入した。具体的には、IgG1の重鎖定常領域に対して、EUナンバリングにおける434番目をAsnからTrpに置換することによりPX141H-IgG1-v2(配列番号:28)を調製した。アミノ酸置換の導入は参考例1に記載の当業者公知の方法に従って実施した。
hsプレキシンA1単独またはhsプレキシンA1および抗ヒトプレキシンA1抗体を正常マウス(C57BL/6Jマウス; Charles River Japan)に投与した後、可溶型ヒトプレキシンA1(hsプレキシンA1)および抗ヒトプレキシンA1抗体の体内動態を評価した。hsプレキシンA1溶液(100μg/ml)またはhsプレキシンA1と抗ヒトプレキシンA1抗体とを含有する混合溶液(PX268-IgG1群:100μg/mlのhsプレキシンA1および1.2 mg/mlのPX268-IgG1;PX141-IgG1群およびPX141-IgG1-v2群;それぞれ、100μg/mlのhsプレキシンA1および各々1.0 mg/mlのPX141-IgG1およびPX141-IgG1-v2)を尾静脈に10 ml/kgの用量で1回投与した。
組換え型ヒトプレキシンA1はC末端にFLAGタグ配列を有することから、ビオチン化抗FLAG M2抗体(Sigma)を用いてマウス血漿中のヒトプレキシンA1濃度をELISA法にて測定した。プレキシンA1をウサギに免疫することによって調製したウサギ抗ヒトプレキシンA1ポリクローナル抗体をNunc-ImmunoPlate MaxiSorp(Nalge Nunc International)に分注し、4℃で一晩静置して抗ヒトプレキシンA1固定化プレートを調製した。25.6、12.8、6.4、3.2、1.6、および0.8μg/mlの血漿中濃度を有する検量線試料ならびに100倍以上希釈したマウス血漿試料を調製した。その後、試料を抗ヒトプレキシンA1固定化プレートに分注し、室温で1時間静置した。その後ビオチン化抗FLAG M2抗体(Sigma)を添加して、室温で1時間反応させた。その後Streptavidin-PolyHRP80(Stereospecific Detection Technologies)を添加して室温で1時間反応させ、TMB One Component HRP Microwell Substrate(BioFX Laboratories)を基質として用いて発色反応を行った。1N硫酸(Showa Chemical)によって反応を停止させた後、マイクロプレートリーダーにて450 nmの吸光度を測定した。マウス血漿中濃度は検量線の吸光度から解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を用いて算出した。この方法で測定した静脈内投与後の血漿中hsプレキシンA1濃度推移を図35に示す。
組換え型ヒトプレキシンA1はC末端にFLAGタグ配列を有することから、ビオチン化抗FLAG M2抗体(Sigma)を用いてマウス血漿中のヒトプレキシンA1濃度をELISA法にて測定した。プレキシンA1をウサギに免疫することによって調製されたウサギ抗ヒトプレキシンA1ポリクローナル抗体をNunc-ImmunoPlate MaxiSorp(Nalge Nunc International)に分注し、4℃で一晩静置して抗ヒトプレキシンA1固定化プレートを調製した。25.6、12.8、6.4、3.2、1.6、および0.8 μg/mlの血漿中濃度を有する検量線試料ならびに50倍以上希釈したマウス血漿試料を調製した。試料中の全てのヒトプレキシンA1をPX268-IgG1に結合させるために、40μg/mlのPX268-IgG1 150μlを検量線試料および血漿試料150μlに加えた後、試料を37℃で一晩静置した。その後、試料を抗ヒトプレキシンA1固定化プレートに分注し、室温で(または4℃で)1時間静置した。その後、ビオチン化抗FLAG M2抗体(Sigma)を添加して室温(または4℃)で1時間反応させた。その後、Streptavidin-PolyHRP80(Stereospecific Detection Technologies)を添加して室温(または4℃)で1時間反応させ、TMB One Component HRP Microwell Substrate(BioFX Laboratories)を基質として用いて発色反応を行った。1N硫酸(Showa Chemical)によって反応を停止させた後、マイクロプレートリーダーにて450 nmの吸光度を測定した。マウス血漿中濃度は検量線の吸光度から解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を用いて算出した。この方法で測定した静脈内投与後の血漿中hsプレキシンA1濃度推移を図35に示す。
組換え型ヒトプレキシンA1はC末端にFLAGタグ配列を有することから、ビオチン化抗FLAG M2抗体(Sigma)を用いてマウス血漿中のヒトプレキシンA1濃度をELISA法にて測定した。PX268-IgG1をNunc-ImmunoPlate MaxiSorp(Nalge Nunc International)に分注し、4℃で一晩静置して抗ヒトプレキシンA1固定化プレートを調製した。25.6、12.8、6.4、3.2、1.6、および0.8 μg/mlの血漿中濃度を有する検量線試料ならびに50倍以上希釈したマウス血漿試料を調製した。試料中の全てのヒトプレキシンA1をPX141-IgG1またはPX141-IgG1-v2に結合させるために、40μg/mlのPX141-IgG1またはPX141-IgG1-v2 150μlを検量線試料および血漿試料150μlに加えた後、試料を37℃で一晩静置した。その後、試料を抗ヒトプレキシンA1固定化プレートに分注し、室温(または4℃)で1時間静置した。その後、ビオチン化抗FLAG M2抗体(Sigma)を添加して室温(または4℃)で1時間反応させた。その後、Streptavidin-PolyHRP80(Stereospecific Detection Technologies)を添加して室温(または4℃)で1時間反応させ、TMB One Component HRP Microwell Substrate(BioFX Laboratories)を基質として用いて発色反応を行った。1N硫酸(Showa Chemical)によって反応を停止させた後、マイクロプレートリーダーにて450 nmの吸光度を測定した。マウス血漿中濃度は検量線の吸光度から解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を用いて算出した。この方法で測定した静脈内投与7時間後の血漿中hsプレキシンA1濃度を図35に示す。
ヒトIL-6にpH依存的に結合するPX268-IgG1およびPX141-IgG1を生体内で試験し、それらの結果を比較した。一方、図35に示すように、可溶型ヒトプレキシンA1にpH依存的に結合するPX141-IgG1と同時に投与したhsプレキシンA1は、PX268-IgG1と同時に投与したhsプレキシンA1と比較して、血漿中総hsプレキシンA1濃度を減少させることが見出された。
PX141-IgG1の他に、上記のアミノ酸置換をPX141-IgG1に導入することにより生じるPX141-IgG1-v2について、正常マウスを用いて生体内で試験した。試験結果をPX141-IgG1と比較した。
QuikChange Site-Directed Mutagenesis Kit(Stratagene)またはIn-Fusion HD Cloning Kit(Clontech)を用いて、添付説明書記載の方法で変異体を作製し、得られたプラスミド断片を動物細胞発現ベクターに挿入し、目的のH鎖発現ベクターおよびL鎖発現ベクターを作製した。得られた発現ベクターの塩基配列は当業者公知の方法で決定した。
抗体の発現は以下の方法を用いて行った。製造元の提供するプロトコールに記載のようにFreestyleHEK293 (Invitrogen) により、またはHEK293H 株 (Invitrogen)により抗体を発現させた。ヒト胎児腎癌細胞由来HEK293H株(Invitrogen)を、10%ウシ胎仔血清(Invitrogen)を含むDMEM培地(Invitrogen)へ懸濁し、5〜6 × 105個 /mLの細胞密度で接着細胞用ディッシュ(直径10 cm, CORNING)の各ディッシュへ10 mLずつ蒔きこみCO2インキュベーター(37℃、5 % CO2)内で一昼夜培養した後に、培地を吸引除去し、CHO-S-SFM-II(Invitrogen)培地6.9 mLを添加した。調製したプラスミドをlipofection法により細胞へ導入した。得られた培養上清を回収した後、遠心分離(約2000 g、5分間、室温)して細胞を除去し、さらに0.22μmフィルターMILLEX(登録商標)-GV(Millipore)を通して滅菌して培養上清を得た。得られた培養上清にrProtein A Sepharose(商標) Fast Flow(Amersham Biosciences)を用いて当業者公知の方法で精製した。精製抗体濃度は、分光光度計を用いて280 nmでの吸光度を測定した。得られた値からProtein Science 1995 ; 4 : 2411-2423に記された方法により算出された吸光係数を用いて抗体濃度を算出した。
抗原として組み換えヒトIL-6受容体を以下のように調製した。J. Immunol. 152, 4958-4968 (1994)で報告されているN末端側1番目から357番目のアミノ酸配列からなる可溶型ヒトIL-6受容体(以下、hsIL-6R)を恒常的に発現する細胞株を当業者公知の方法で樹立し、培養し、hsIL-6Rを発現させた。得られた培養上清から、Blue Sepharose 6 FFカラムクロマトグラフィーおよびゲルろ過クロマトグラフィーの2工程によりhsIL-6Rを精製した。最終工程においてメインピークとして溶出した画分を最終精製品として用いた。
FcRnは、FcRnとβ2-ミクログロブリンとの複合体である。公表されているヒトFcRn遺伝子配列に基づいてオリゴDNAプライマーを調製した(J Exp Med. 1994 Dec 1; 180(6): 2377-81)。遺伝子全体をコードするDNA断片は、調製したプライマーおよび鋳型としてヒトcDNA(Human Placenta Marathon-Ready cDNA, Clontech)を用いてPCRによって調製した。得られたDNA断片を鋳型として用い、シグナル領域(Met1〜Leu290)を含有する細胞外ドメインをコードするDNA断片をPCRによって増幅し、哺乳動物細胞発現ベクターに挿入した。同様に、公表されているヒトβ2-ミクログロブリン遺伝子配列(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (26): 16899-16903 (2002))に基づいてオリゴDNAプライマーを調製した。遺伝子全体をコードするDNA断片は、調製したプライマーおよび鋳型としてヒトcDNA(Human Placenta Marathon-Ready cDNA, Clontech)を用いてPCRによって調製した。得られたDNA断片を鋳型として用い、シグナル領域(Met1〜Met119)を含有するタンパク質全体をコードするDNA断片をPCRによって増幅し、哺乳動物細胞発現ベクターに挿入した。
H(WT)-IgA1(配列番号:29)とL(WT)(配列番号:5)とを含むhIgAを発現させて、当業者公知の方法によってrProtein L-agarose(ACITgen)の後にゲルろ過クロマトグラフィーを用いて精製した。
抗原として組換え型可溶型ヒトプレキシンA1(以下、hsプレキシンA1)を以下のように調製した。NCBI参照配列(NP_115618)を参照してhsプレキシンA1を構築した。特に、hsプレキシンA1は、上記のNCBI参照由来の27番目から1243番目のアミノ酸配列からなり、そのC末端にFLAGタグ(DYKDDDDK)が接続された。hsプレキシンA1を、FreeStyle293(Invitrogen)を用いて一過性に発現させ、培養上清から、抗FLAGカラムクロマトグラフィーおよびゲルろ過クロマトグラフィーの2工程により精製した。最終工程においてメインピークとして溶出した分画を最終精製品として用いた。
Claims (8)
- 抗原結合ドメインとヒトFcRn結合ドメインとを含み、pH酸性域においてヒトFcRnへの結合活性を有する抗原結合分子において、抗原結合分子のpH中性域におけるヒトFcRn結合活性を増大させ、かつ、抗原結合分子のpH酸性域における抗原結合活性をpH中性域における抗原結合活性より低下させることにより、抗原結合分子の薬物動態を改善する方法であって、pH酸性域がpH5.8であり、pH中性域がpH7.4であり、さらにここで、該抗原結合ドメインが、以下の(a)、(b)、(c)のいずれかの抗原結合ドメインである方法:
(a) 少なくとも1つのアミノ酸のヒスチジンへの置換または少なくとも1つのヒスチジンの挿入を含む、抗原結合ドメイン;
(b) 抗原結合分子のCDRにおいて、少なくとも1つのアミノ酸のヒスチジンへの置換または少なくとも1つのヒスチジンの挿入を含む、抗原結合ドメイン;
(c) 以下から選択されるアミノ酸部位において、少なくとも1つのアミノ酸のヒスチジンへの置換または少なくとも1つのヒスチジンの挿入を含む、抗原結合ドメイン;
重鎖:H27、H31、H32、H33、H35、H50、H58、H59、H61、H62、H63、H64、H65、H99、H100b、およびH102(Kabatナンバリング)、
軽鎖:L24、L27、L28、L32、L53、L54、L56、L90、L92、およびL94(Kabatナンバリング)。 - pH中性域におけるヒトFcRn結合活性の増大が、ヒトFcRn結合ドメインの親IgG Fcドメインにおける少なくとも1つのアミノ酸を他のアミノ酸に置換することによる増大である、請求項1記載の方法。
- pH中性域におけるヒトFcRn結合活性の増大が、ヒトFcRn結合ドメインの親IgG FcドメインにおけるEUナンバリング237番目、238番目、239番目、248番目、250番目、252番目、254番目、255番目、256番目、257番目、258番目、265番目、270番目、286番目、289番目、297番目、298番目、303番目、305番目、307番目、308番目、309番目、311番目、312番目、314番目、315番目、317番目、325番目、332番目、334番目、360番目、376番目、380番目、382番目、384番目、385番目、386番目、387番目、389番目、424番目、428番目、433番目、434番目、および436番目のアミノ酸から選択される少なくとも1つのアミノ酸を他のアミノ酸に置換することによる増大である、請求項1または2記載の方法。
- 抗原結合ドメインが抗原結合ドメインライブラリーから得られる、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 抗原結合活性の低下が、pH酸性域における抗原結合活性とpH中性域における抗原結合活性の比であるKD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値がヒスチジン置換または挿入前と比較して大きくなることにより表される、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
- 抗原結合活性の低下が、抗原に対するpH酸性域でのKD(解離定数)とpH中性域でのKD(解離定数)の比であるKD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値が2以上となることにより表される、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
- 抗原結合活性の低下が、抗原に対するpH酸性域でのkd(解離速度定数)とpH中性域でのkd(解離速度定数)の比であるkd(pH5.8)/kd(pH7.4)の値が2以上となることにより表される、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
- 抗原結合分子が抗体である、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
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