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JP6572414B2 - ベンズイソオキサゾール誘導体塩 - Google Patents

ベンズイソオキサゾール誘導体塩 Download PDF

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Description

本発明は、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸（これは本明細書を通して化合物Ａと呼ばれうる）の新規な塩に関する。より具体的には、本発明は、塩酸塩(HCl塩)、臭化水素酸塩(HBr塩)、p-トルエンスルホン酸塩(pTSA塩)およびエタンジスルホン酸塩(EDSA塩)に関する。本発明はまた、これらの塩の製造方法、これらの塩を含有する組成物、ならびにこれらの塩の使用に関する。
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸は、特許文献1に5-HT4受容体作動薬として開示されており、5-HT4受容体活性；特に5-HT4受容体作動活性によって媒介される病態、たとえば胃食道逆流性疾患（GERD）、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良（FD）、過敏性腸症候群（IBS）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、胃炎、吐き気、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、疼痛、心血管障害、心不全、心臓不整脈、糖尿病、および無呼吸症候群の治療または軽減に有用である。（非特許文献1〜非特許文献13および特許文献2〜特許文献7を参照）。
単なる白色固体は、特許文献1に記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸を製造する従来知られた方法で製造されている。本出願の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の薬学的に許容される塩の一般的な開示、および本発明の化合物の遊離塩基は、特許文献1（2006年12月6日の国際出願日を有し、譲受人に譲渡されている）に記載されている。したがって、本化合物のどのような塩も従来技術ではいずれも十分説明されておらず、また合成もされていない。
下記に示す4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸のHCl塩、HBr塩、pTSA塩、およびEDSA塩は、たとえば、製剤を作る容易性、高い溶解性、および優れた安定性などの有利な性質を有する結晶形として単離することができる。また、本発明の塩は、特許文献1(WO2006/090224)に開示された非結晶形および特許文献3(WO2012/157288)に開示された結晶形に比べより容易に精製される。
WO2006/090224 米国特許第6,106,864号 WO2012/157288 WO00/35298 WO91/11172 WO94/02518 WO98/55148
Bockaert J. ら, TiPs 13; 141-145, 1992 Ford A. P ら, Med. Res. Rev. 13: 633-662, 1993 Gullikson G. W. ら, Drug Dev. Res. 26; 405-417, 1992 Richard M. Eglen ら, TiPs 16; 391-398, 1995 Bockaert J. ら, CNS Drugs 1; 6-15, 1994 Romanelli M. N. ら, Arzheim Forsch./Drug Res., 43; 913-918, 1993 Kaumann A. J. ら, Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol., 344; 150-159, 1991 Remington's Pharmaceutical Sciences, 19版(Mack Publishing Company, 1995) LiangおよびChenによるExpert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, (2001) H. LiebermanおよびL. LachmanによるTablets, Vol. 1, (Marcel Dekker, New York, 1980) VermaらによるPharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, (2001) FinninおよびMorganによるJ Pharm Sci, 88 (10), 955-958, (October 1999) Evrard, B., ら, Journal of Controlled Release 96 (3), pp. 403-410, 2004 Byrn S. R. ら, Solid-State Chemistry of Drugs 2版., pp 3-43および461-503, 1999, SSCI, Inc.
当業者に周知のように、医薬品の製剤および製造を含む様々な観点から医薬品開発に塩形態を見つける、または製造することは、望ましい目標となっている。これは弱酸性または塩基性NCEs（新規化学物質）の溶解度を増加させるための最も広く使用されるアプローチである。（例えばWadke, D. A.ら、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, 1989, pp 1-73を参照）。塩の利点は、典型的には、カウンターイオンによってもたらされ、カウンターイオンの選択は、溶解性、吸湿性、および物理的形態の安定性等の多くのパラメータに基づく。塩形態に関連した多くの利点にもかかわらず、安定した塩を開発することは常に実施可能とは限らない。多くの場合、溶解速度を増加させることは、それらの酸または塩基の形態への塩の再変換が原因で達成することは困難である。
この線に沿って、2006年（WO2006/090224）に開示された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の塩形態を見出したり、製造したりするために大きな努力がなされてきたが、該化合物の薬学的に許容される適切な塩はまだ同定されるに至っていなかった。
本発明の実施例に開示されるように、該化合物の白色固体をn-BuOHに70℃で溶解し、濃HCl(37重量%, 35.5 μL, 0.425 mmol)を加える。混合物を70℃で終夜撹拌し、次いで徐々に室温まで冷却する。得られた沈殿物をろ過により集め、EtOHで洗浄し、減圧下で乾燥し、HCl塩を得る。
本発明の実施例に開示されるように、該化合物の白色固体をn-BuOHに65℃で溶解し、HBrのEtOH溶液を加える。混合物を65℃で終夜撹拌し、次いで徐々に室温まで冷却する。得られた沈殿物をろ過により集め、EtOHで洗浄し、減圧下で乾燥し、HBr塩を得る。
本発明の実施例に開示されるように、該化合物の白色固体をn-BuOHに65℃で溶解し、CH3CN中p-トルエンスルホン酸一水和物の溶液を加える。混合物を65℃で3分間撹拌し、次いで徐々に室温まで冷却する。得られた沈殿物をろ過により集め、AcOEtで洗浄し、減圧下で乾燥し、pTSA塩を得る。
本発明の実施例に開示されるように、該化合物の白色固体をn-BuOH中に65℃で溶解し、EtOH中エタンジスルホン酸二水和物の溶液を加える。混合物を65℃で3分間撹拌し、次いで徐々に室温まで冷却する。得られた沈殿物をろ過により集め、AcOEtで洗浄し、減圧下で乾燥し、EDSA塩を得る。
HCl塩、HBr塩、pTSA塩、およびEDSA塩以外のリン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、(+)-(1S)-カンファー-10-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩、マレイン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、ベタイン塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ピペラジン塩、およびベンザチン塩を含む種々の塩は、以下のように調製される。
すなわち該化合物の白色固体を55℃〜70℃でEtOH、n-BuOH、AcOEt、MEK、CH3CNまたはTHFを含む適切な溶媒に溶解し、MeOH、EtOH、i-PrOH、ジオキサンおよび／または水を含む適切な溶媒中のカウンターイオン源の溶液を加える。混合物を、室温から溶媒の還流温度まで、好ましくは55℃〜70℃まで、3分間から終夜撹拌し、次いで室温まで徐々に冷却する。得られた沈殿物をろ過により集め、EtOH、n-BuOH、AcOEt、MEK、CH3CNまたはTHFを含む適切な溶媒で洗浄し、真空下で乾燥し、対応する塩を得る。
しかしながら、いくつかの実験、たとえばEtOHおよびCH3CNの両方中のベンゼンスルホン酸、EtOH中のpTSAおよびEtOH中の酢酸亜鉛などからは、油状物が得られるだけである。
いくつかの実験、たとえばEtOHおよびAcOEtの両方中の(+)-(1S)-カンファー-10-スルホン酸、EtOHおよびAcOEtの両方中のナフタレン-2-スルホン酸、CH3CN中酢酸ナトリウム、MEK中ベタイン、n-BuOHおよびCH3CNの両方中ジエチルアミンなどからは、単に遊離化合物が回収されるだけである。
いくつかの実験、たとえばn-BuOHおよびMEKの両方中の硫酸、n-BuOHおよびCH3CNの両方中のリン酸塩、EtOHおよびCH3CNの両方中の水酸化ナトリウム、n-BuOHおよびMEKの両方中の酢酸カリウムなどからは固体が得られる。しかしながら、それらは薬学的に許容される塩として実用には適さない。
加えて、一旦塩の種子が得られれば、適用可能な場合、小規模な合成では一般に同一の塩は容易に得られる。大規模合成において、薬学的に適切な塩を製造するためには温度制御が不可欠である。
本発明は、簡単に、経済的かつ再現可能なように製造され、たとえば安定性や非吸湿性などに優れ、安定した性能特性を有する医薬製剤に使用するための4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の薬学的に適切な塩を提供することを目的とする。また、そのような塩を含む組成物の製造方法、およびそのような塩の用途を提供することも本発明の目的である。
すなわち、本発明は以下を提供する：
[1]2-θ°における主要ピークが5.9, 9.4, 11.1, 11.9, 13.2, 18.2, 18.6, 22.1, 25.2および26.5（ここで各ピークは+/- 0.2°の誤差範囲を有する）を含むＣｕＫα放射線を用いた照射により得られる粉末Ｘ線回析パターン（PXRD）により特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸HCl塩；
[2]4392, 3393, 2953, 2517, 1942, 1705, 1618, 1541, 1508, 1439, 1377, 1288, 1261, 1223, 1155, 1111, 1059, 1040, 1011, 966, 941, 878, 856, 787, 754, 733, 654, 625, 590, 573, 557, 529, 503および478 cm-1（ここで各ピークは+/-2 cm-1の誤差範囲を有する）で吸光度帯域を示す赤外線（IR）スペクトル（拡散反射）により特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸HCl塩；
[3]232℃（ここで温度は+/-1℃の誤差範囲を有する）で吸熱性事象を示す示差走査熱量測定（DSC）によりさらに特性化される[1]または[2]に記載の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸HCl塩；
[4]2-θ°における主要ピークが9.4, 13.3, 18.4, 18.7, 22.2, 23.2, 23.8, 24.8, 25.2, 25.9および26.6（ここで各ピークは+/- 0.2°の誤差範囲を有する）を含むＣｕＫα放射線を用いた照射により得られる粉末Ｘ線回析パターン（PXRD）により特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸HBr塩；
[5]4405, 3397, 2941, 2693, 2122, 1942, 1717, 1618, 1545, 1508, 1441, 1410, 1377, 1352, 1287, 1261, 1225, 1157, 1111, 1059, 1040, 1011, 968, 941, 874, 856, 787, 754, 735, 652, 621, 590, 571, 557, 525, 503および478 cm-1（ここで各ピークは+/-2 cm-1の誤差範囲を有する）で吸光度帯域を示す赤外線（IR）スペクトル（拡散反射）により特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸HBr塩；
[6]256℃（ここで温度は+/-1℃の誤差範囲を有する）で吸熱性事象を示す示差走査熱量測定（DSC）によりさらに特性化される[4]または[5]に記載の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸HBr塩；
[7]2-θ°における主要ピークが5.3, 11.9, 14.6, 16.0, 18.5, 18.7, 20.1, 20.6, 21.1, 22.7および23.0（ここで各ピークは+/- 0.2°の誤差範囲を有する）を含むＣｕＫα放射線を用いた照射により得られる粉末Ｘ線回析パターン（PXRD）により特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸pTSA塩；
[8]4438, 4369, 3397, 3017, 2868, 2768, 1902, 1701, 1616, 1541, 1508, 1466, 1436, 1422, 1371, 1290, 1267, 1206, 1180, 1150, 1117, 1038, 1013, 972, 918, 881, 860, 847, 812, 783, 738, 708, 677, 650, 611, 565および492 cm-1（ここで各ピークは+/-2 cm-1の誤差範囲を有する）で吸光度帯域を示す赤外線（IR）スペクトル（拡散反射）により特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸pTSA塩；
[9]207℃（ここで温度は+/-1℃の誤差範囲を有する）で吸熱性事象を示す示差走査熱量測定（DSC）によりさらに特性化される[7]または[8]に記載の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸pTSA塩；
[10]2-θ°における主要ピークが11.3, 13.8, 15.1, 15.9, 18.8, 19.5, 20.2, 20.4, 20.7, 24.0, 24.7および26.2（ここで各ピークは+/- 0.2°の誤差範囲を有する）を含むＣｕＫα放射線を用いた照射により得られる粉末Ｘ線回析パターン（PXRD）により特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸EDSA塩；
[11]4388, 3948, 3422, 2741, 1937, 1717, 1616, 1539, 1506, 1435, 1373, 1285, 1244, 1204, 1169, 1146, 1107, 1030, 989, 972, 951, 901, 854, 789, 772, 756, 741, 729, 652, 615, 546, 532および490 cm-1（ここで各ピークは+/-2 cm-1の誤差範囲を有する）で吸光度帯域を示す赤外線（IR）スペクトル（拡散反射）により特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸EDSA塩；
[12]246℃（ここで温度は+/-1℃の誤差範囲を有する）で吸熱性事象を示す示差走査熱量測定（DSC）によりさらに特性化される[10]または[11]に記載の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸EDSA塩；
[13][1]〜[12]のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の塩形態を、１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤と一緒に含む医薬組成物；
[14]薬剤として用いるための [1]〜[12]のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸塩；
[15]5-HT4受容体活性によって媒介される病態の治癒的、緩和的または予防的治療のための薬剤の製造における[1]〜[12]のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の塩形態、あるいは[13]に記載の医薬組成物の使用；
[16]5-HT4受容体活性によって媒介される病態の治療方法であって、このような治療を必要とするヒトを含む動物に有効量の[1]〜[12]のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の塩形態、あるいは[13]に記載の医薬組成物を投与することを含む方法；
[17]化合物をHClにさらす工程を含む、[1]〜[3]のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸HCl塩を製造する方法；
[18]化合物をHBrにさらす工程を含む、[4]〜[6]のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸HBr塩を製造する方法；
[19]化合物をp-トルエンスルホン酸にさらす工程を含む、[7]〜[9]のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸pTSA塩を製造する方法；
[20]化合物をエタンジスルホン酸にさらす工程を含む、[10]〜[12]のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸EDSA塩を製造する方法。
上述のように、薬剤の製剤処方および製造を含む様々な視点から薬物の開発において、塩形態を発見し、または調製することは本発明の目的である。この目的は、驚くべきことに、HCl塩、HBr塩、pTSA塩、およびEDSA塩として知られる4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の塩形態を提供する本発明によって達成されることが見出された。4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸は本明細書を通して該化合物と略記され得る。
当業者の大きな努力にもかかわらず、上記塩以外の該化合物の薬学的に許容される適切な塩形態はこれまで同定されるに至っていなかった。
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の遊離型は、WO2006/090224に白色粉末として開示されており、また、WO2012/157288に多形形態Ｉおよび多形形態ＩＩとして開示されている。本発明のすべての塩は、先行技術WO2006/090224およびWO2012/157288に開示される遊離型よりも優れており、予期できない利点を有するものである。そのHCl塩、HBr塩、pTSA塩、およびEDSA塩は、公知の遊離型より安定したものであることが見出される。
加えて、吸湿性においても本発明の塩は先行技術に開示された化合物の遊離型よりも優れており、予期できない利点を有するものである。
上述のように、HCl塩、HBr塩、pTSA塩、およびEDSA塩は、先行技術に開示される遊離型と5日間後の水の取込みを比較すると優れた固体安定性を有し、特に、HBr塩およびpTSA塩は固体安定性が好ましい。
上述のように、HCl塩、HBr塩、pTSA塩、およびEDSA塩は、先行技術に開示される遊離型と40℃/75％相対湿度(RH)下で比較すると優れた固体安定性を有し、特に、HBr塩、pTSA塩、およびEDSA塩は、固体安定性が好ましい。
本発明のHCl塩、HBr塩、pTSA塩、およびEDSA塩は、大規模合成に適用可能であることが見出されている。それらは、固体剤形の開発に許容される固体状態の特性を有する。
図１は、WO2012/157288の実施例２に記載の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]-メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の製造方法から得られる多形形態ＩのPXRDパターンを示す。
図２は、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸HCl塩のPXRDパターンを示す。
図３は、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸HBr塩のPXRDパターンを示す。 図４は、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸pTSA塩のPXRDパターンを示す。 図５は、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸EDSA塩のPXRDパターンを示す。 図６は、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態Ｉの赤外線スペクトル（拡散反射）を示す。
図７は、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸HCl塩の赤外線スペクトル（拡散反射）を示す。
図８は、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸HBr塩の赤外線スペクトル（拡散反射）を示す。
図９は、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸pTSA塩の赤外線スペクトル（拡散反射）を示す。
図１０は、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸EDSA塩の赤外線スペクトル（拡散反射）を示す。
したがって、本発明は、2-θ°における主要ピーク5.9, 9.4, 11.1, 11.9, 13.2, 18.2, 18.6, 22.1, 25.2および26.5（ここで各ピークは+/-0.2°の誤差範囲を有する）を含むＣｕＫα放射線を用いた照射により得られる粉末Ｘ線回析（PXRD）パターンにより特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸 HCl塩；
4392, 3393, 2953, 2517, 1942, 1705, 1618, 1541, 1508, 1439, 1377, 1288, 1261, 1223, 1155, 1111, 1059, 1040, 1011, 966, 941, 878, 856, 787, 754, 733, 654, 625, 590, 573, 557, 529, 503、および478 cm-1（ここで各ピークは+/-2 cm-1の誤差範囲を有する）で吸光度帯域を示す赤外線（IR）スペクトル（拡散反射）により特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸 HCl塩；
232℃（ここで温度は+/-1℃の誤差範囲を有する）で吸熱性事象を示す示差走査熱量測定（DSC）によりさらに特性化される[1]または[2]に記載の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸 HCl塩；
2-θ°における主要ピークが9.4, 13.3, 18.4, 18.7, 22.2, 23.2, 23.8, 24.8, 25.2, 25.9および26.6（ここで各ピークは+/- 0.2°の誤差範囲を有する）を含むＣｕＫα放射線を用いた照射により得られる粉末Ｘ線回析パターン（PXRD）により特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸HBr塩；
4405, 3397, 2941, 2693, 2122, 1942, 1717, 1618, 1545, 1508, 1441, 1410, 1377, 1352, 1287, 1261, 1225, 1157, 1111, 1059, 1040, 1011, 968, 941, 874, 856, 787, 754, 735, 652, 621, 590, 571, 557, 525, 503および478 cm-1（ここで各ピークは+/-2 cm-1の誤差範囲を有する）で吸光度帯域を示す赤外線（IR）スペクトル（拡散反射）により特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸HBr塩；
256℃（ここで温度は+/-1℃の誤差範囲を有する）で吸熱性事象を示す示差走査熱量測定（DSC）によりさらに特性化される上記の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸HBr塩；
2-θ°における主要ピークが5.3, 11.9, 14.6, 16.0, 18.5, 18.7, 20.1, 20.6, 21.1, 22.7および23.0（ここで各ピークは+/- 0.2°の誤差範囲を有する）を含むＣｕＫα放射線を用いた照射により得られる粉末Ｘ線回析パターン（PXRD）により特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸pTSA塩；
4438, 4369, 3397, 3017, 2868, 2768, 1902, 1701, 1616, 1541, 1508, 1466, 1436, 1422, 1371, 1290, 1267, 1206, 1180, 1150, 1117, 1038, 1013, 972, 918, 881, 860, 847, 812, 783, 738, 708, 677, 650, 611, 565および492 cm-1（ここで各ピークは+/-2 cm-1の誤差範囲を有する）で吸光度帯域を示す赤外線（IR）スペクトル（拡散反射）により特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸pTSA塩；
207℃（ここで温度は+/-1℃の誤差範囲を有する）で吸熱性事象を示す示差走査熱量測定（DSC）によりさらに特性化される上記の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸pTSA塩；
2-θ°における主要ピークが11.3, 13.8, 15.1, 15.9, 18.8, 19.5, 20.2, 20.4, 20.7, 24.0, 24.7および26.2（ここで各ピークは+/- 0.2°の誤差範囲を有する）を含むＣｕＫα放射線を用いた照射により得られる粉末Ｘ線回析パターン（PXRD）により特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸EDSA塩；
4388, 3948, 3422, 2741, 1937, 1717, 1616, 1539, 1506, 1435, 1373, 1285, 1244, 1204, 1169, 1146, 1107, 1030, 989, 972, 951, 901, 854, 789, 772, 756, 741, 729, 652, 615, 546, 532および490 cm-1（ここで各ピークは+/-2 cm-1の誤差範囲を有する）で吸光度帯域を示す赤外線（IR）スペクトル（拡散反射）により特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸EDSA塩；および
246℃（ここで温度は+/-1℃の誤差範囲を有する）で吸熱性事象を示す示差走査熱量測定（DSC）によりさらに特性化される上記の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸EDSA塩を提供する。
本発明の一実施態様では、本発明の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の塩形態を、１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する；
本発明のさらなる一面として、本発明の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の塩形態を薬剤として使用することを提供する。
本発明のさらなる一面として、5-HT4受容体活性によって媒介される任意の疾患、特に、胃食道逆流性疾患（GERD）、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良（FD）、過敏性腸症候群（IBS）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、胃炎、吐き気、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、疼痛、心血管障害、心不全、心臓不整脈、糖尿病、および無呼吸症候群の治療、予防、または緩和治療のための医薬の製造における本発明の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の塩形態の使用を提供する。
本発明のさらなる一面として、治療に有効な量の本発明の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の塩形態を、このような治療を必要とするヒトを含む動物に投与することを含む、5-HT4受容体活性によって媒介される任意の疾患、特に、胃食道逆流性疾患（GERD）、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良（FD）、過敏性腸症候群（IBS）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、胃炎、吐き気、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、疼痛、心血管障害、心不全、心臓不整脈、糖尿病、および無呼吸症候群の治療、予防、または緩和治療の治療方法を提供する。
本発明の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]-メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の塩形態は、5-HT4受容体活性によって媒介される病態の一般的な治療に有用である。
本発明の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]-メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の塩形態は、胃食道逆流性疾患（GERD）、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良（FD）、過敏性腸症候群（IBS）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、胃炎、吐き気、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、疼痛、心血管障害、心不全、心臓不整脈、糖尿病、および無呼吸症候群からなる群から選択する障害または状態の治療にも有用である。
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸 の遊離型の製造のための合成経路は、WO2006/090224およびWO2012/157288に記載されている。
HCl溶液に化合物をさらすことにより、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸 HCl塩を製造しうる。
化合物の濃度にもよるが、結晶化における温度の減少速度は、約0.1 mg/mLから約200 mg/mLまでの濃度では、一般的に70℃／時よりも低い。好ましくは50℃／時より低く、より好ましくは20℃／時より低く、最も好ましくは5℃／時より低い減少速度が、再結晶に適用されうる。
塩製造のための溶媒としては、好ましくはEtOH、n-BuOH、MEK、またはCH3CN、より好ましくはn-BuOHおよびMEKが挙げられる。
HBr溶液に化合物をさらすことにより、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸HBr塩を製造しうる。
化合物の濃度にもよるが、結晶化における温度の減少速度は、約0.1 mg/mLから約200 mg/mLまでの濃度では、65℃／時よりも一般的に低い。好ましくは65℃／時より低く、より好ましくは20℃／時より低く、最も好ましくは5℃／時より低い減少速度が、再結晶に適用されうる。
塩製造のための好ましい溶媒としては、EtOH、AcOEt、MEK、CH3CNまたはTHF、より好ましくはn-BuOH、AcOEtおよびMEKが挙げられる。
p-トルエンスルホン酸溶液に化合物をさらすことにより、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸 pTSA塩を製造しうる。
化合物の濃度にもよるが、結晶化における温度の減少速度は、約0.1 mg/mLから約200 mg/mLまでの濃度では、65℃／時よりも一般的に低い。好ましくは50℃／時より低く、より好ましくは20℃／時より低く、最も好ましくは5℃／時より低い減少速度が、再結晶に適用されうる。
塩製造のための好ましい溶媒としては、AcOEtが挙げられる。
エタンジスルホン酸溶液に化合物をさらすことにより、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸 EDSA塩を製造しうる。
化合物の濃度にもよるが、結晶化における温度の減少速度は、約0.1 mg/mLから約200 mg/mLまでの濃度では、65℃／時よりも一般的に低い。好ましくは50℃／時より低く、より好ましくは20℃／時より低く、最も好ましくは5℃／時より低い減少速度が、再結晶に適用されうる。
塩製造のための好ましい溶媒としては、n-BuOHまたはAcOEが挙げられる。
本発明の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]-メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の塩形態は、単独で、または１つまたは複数のその他の薬剤と組合せて（またはその任意の組合せとして）投与され得る。一般に、それらは、１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤を伴った製剤として投与される。「賦形剤」という用語は、本明細書中では、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために用いられる。賦形剤の選択は、大部分は、特定の投与方式、溶解性および安定性に及ぼす賦形剤の作用、ならびに剤形の性質といった因子に依存している。
したがって本発明のさらなる態様として、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)-ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の塩形態、ならびに１つまたは複数の適切な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。その組成物は、5-HT4受容体活性によって媒介される病態の治療に適している。
「塩形態」という用語は、本明細書中で用いる場合、HCl塩、HBr塩、pTSA塩、および／またはEDSA塩を含む。
本発明の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の塩形態の重量純度は、限定されるものではないが、好ましくは、本質的に純粋な塩形態が本発明の具体的実施態様で用いられうる。
「治療」に対する本明細書中での言及は、治癒的、緩和的および予防的治療への言及を含む。
非ヒト動物投与に関しては、「医薬、薬学的（pharmaceutical）」という用語は、本明細書中で用いる場合、「獣医学的（veterinary）」に置き換えられ得る。
本発明の塩形態の送達に適した医薬組成物、およびそれらの製造方法は、容易に当業者に明らかである。このような組成物およびそれらの製造方法は、たとえばRemington’s Pharmaceutical Sciences, 19版(Mack Publishing Company, 1995)に見出される。
経口投与
本発明の塩形態は、経口的に投与され得る。経口投与としては、化合物が消化管に進入するよう嚥下、および／または化合物が口から直接血流中に侵入する頬、舌または舌下投与などが挙げられる。
経口投与に適した製剤としては、固体、半固体および液体系であり、たとえば錠剤；マルチ−またはナノ−粒子、液体または粉末を含有する軟質または硬質カプセル；ロゼンジ（たとえば液体充填）；咀嚼剤；ゲル；迅速分散剤形；皮膜；卵形剤；スプレー；および頬または粘膜付着性パッチなどが挙げられる。
液体製剤としては、懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。このような製剤は、軟質または硬質カプセル（たとえばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）中の充填剤として用いられ、そして典型的には担体、たとえば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切な油、ならびに１つまたは複数の乳化剤および／または懸濁化剤などが挙げられる。液体製剤は、たとえばサッシェ（sachet）などから得られる固体の再構成によっても製造され得る。
本発明の塩形態は、たとえばWermuth, C.G. およびStahl, P.H. (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, PP19-39 および83-116, Wiley-Verlag Helvetica Acta, (2002)に記載された、迅速溶解、迅速崩壊剤形にも用いられ得る。
錠剤剤形に関しては、用量によって、薬剤は剤形の1重量％〜80重量％、さらに典型的には剤形の5重量％〜60重量％を構成し得る。薬剤に加えて、錠剤は一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微晶質セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。一般に崩壊剤は、剤形の1重量％〜25重量％、好ましくは5重量％〜20重量％を構成する。
結合剤は一般に、錠剤の製剤に粘着性を付与するために用いられる。適切な結合剤としては、微晶質セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、希釈剤、たとえばラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、および無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微晶質セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物を含み得る。
錠剤は、界面活性剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０、ならびに滑沢剤、たとえば二酸化ケイ素およびタルクも任意に含み得る。それらが存在する場合、界面活性剤は錠剤の0.2重量％〜5重量％を構成し、そして滑沢剤は錠剤の0.2重量％〜1重量％を構成し得る。
錠剤は一般に、滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、ならびにステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物も含有する。滑剤は一般に、錠剤の0.25重量％〜10重量％、好ましくは錠剤の0.5重量％〜3重量％を構成する。
その他の可能な成分としては、酸化防止剤、着色剤、風味剤、防腐剤および味覚マスキング剤などが挙げられる。
例示的錠剤は、約80％までの薬剤、約10重量％〜約90重量％の結合剤、約0重量％〜約85重量％の希釈剤、約2重量％〜約10重量％の崩壊剤、および約0.25重量％〜約10重量％の滑剤を含有する。
錠剤配合物は、直接的にまたはローラーにより圧縮されることにより、錠剤を形成し得る。錠剤配合物または配合物の一部分は、錠剤成形前に、代替的に、湿式、乾式または融解造粒され、融解凝結され、あるいは押し出され得る。最終製剤は１つまたは複数の層を含み、そして被覆されることもあれば、被覆されないこともある；それはさらに、カプセルに封入され得る。
錠剤の製剤は、H. LiebermanおよびL. Lachman、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 (Marcel Dekker, ニューヨーク, 1980)で議論されている。
ヒトまたは獣医学的使用のための一般用経口フィルム製剤（consumable oral films）は、典型的には柔軟性水溶性または水膨潤性薄膜剤形であり、これは迅速溶解性または粘膜付着性であり得るし、典型的には本発明の塩形態、皮膜形成ポリマー、結合剤、溶媒、保湿剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度改質剤および溶媒を含む。製剤のいくつかの構成成分は、1つの機能より多くを実現し得る。
本発明の塩形態は、状況または条件によって水溶性または水不溶性であり得る。水溶性化合物は、典型的には1重量％〜80重量％、さらに典型的には20重量％〜50重量％の溶質を含んでもよい。溶解性の低い化合物は、組成物のより大きい割合、すなわち典型的には88重量％までの溶質を含み得る。別の方法として、本発明の塩形態は、多粒子ビーズの形態であり得る。
皮膜形成ポリマーは、天然多糖、タンパク質または合成親水コロイドから選択され得るが、典型的には0.01〜99重量％の範囲で、さらに典型的には30〜80重量％の範囲で存在する。
その他の考え得る成分としては、酸化防止剤、着色剤、風味剤および風味増強剤、防腐剤、唾液分泌刺激剤、冷却剤、補助溶媒（たとえば油）、皮膚軟化剤、膨化剤、消泡剤、界面活性剤および味覚マスキング剤などが挙げられる。
本発明の皮膜は、典型的には、剥脱可能な裏張り支持体または紙上に被覆される水性薄膜の蒸発乾燥により製造される。
これは、乾燥オーブンまたは横穴（tunnel）、典型的には複合コーティング乾燥機（a combined coater dryer）中で、あるいは凍結乾燥または真空処理により実行され得る。
経口投与のための固体製剤は、即時および／または調節放出するよう製剤化され得る。放出調節製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス化放出、制御放出、標的化放出およびプログラム化放出などが挙げられる。
本発明の目的のための適切な放出調節製剤は、米国特許第6,106,864号に記載されている。その他の適切な放出技法、たとえば高エネルギー分散および浸透性および被覆粒子の詳細は、Vermaら、Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, (2001)に見出される。制御放出を達成するためのチューイングガムの使用は、WO00/35298に記載されている。
非経口投与
本発明の塩形態はまた、血流中、筋肉中、または内部器官中に直接投与され得る。非経口投与のための適切な手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑膜内および皮下が挙げられる。非経口投与のための適切な用具としては、針（たとえば微小針）注射器、無針注射器および注入技法が挙げられる。
非経口製剤は、典型的には、賦形剤、たとえば炭水化物および緩衝剤（好ましくはpH 3〜9である）を含有し得る水溶液であるが、いくつかの用途のためには、それらは、滅菌非水性溶液として、または適切なベヒクル、たとえば滅菌、無発熱物質水とともに用いられるべき乾燥形態としてより適切に製剤化され得る。
たとえば凍結乾燥による滅菌条件下での非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準製薬技術を用いて容易に成し遂げられ得る。
非経口投与のための製剤は、即時および／または調節放出するよう製剤化され得る。放出調節製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス化放出、制御放出、標的化放出およびプログラム化放出などが挙げられる。したがって本発明の塩形態は、懸濁液として、あるいは活性化合物の調節放出を提供する埋め込みデポー剤として投与するための固体、半固体または揺変性液体として製剤化され得る。このような製剤の例としては、薬剤被覆ステントならびに薬剤充填ポリ（乳酸‐コ‐グリコール酸）（PLGA）微小球からなる半固体および懸濁液などが挙げられる。
局所投与
本発明の塩形態はまた、局所的、皮膚（皮膚内）的、または経皮的に、皮膚または粘膜に投与され得る。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、汗取りパウダー、仕上げ剤、発泡剤、皮膜、皮膚パッチ、ウエハース、移植片、スポンジ、繊維、包帯およびマイクロ乳濁液が挙げられる。リポソームも用いられ得る。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。浸透増強剤が組入れられ得る（たとえばFinninおよびMorgan、J Pharm Sci, 88(10), 955-958(October 1999)参照）。
局所投与のその他の手段としては、電気穿孔、イオン導入法、音波導入法（phonophoresis）、超音波導入法（sonophoresis）および顕微針または無針（たとえばPowderject（商標）、Bioject（商標）等）注射による送達が挙げられる。局所投与は、パッチ、たとえば経皮イオン導入パッチを用いても達成され得る。
局所投与のための製剤は、即時および／または調節放出するよう製剤化され得る。放出調節製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス化放出、制御放出、標的化放出およびプログラム化放出が挙げられる。
本発明の塩形態は、典型的には乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で、たとえばラクトースとの乾燥配合物中で混合物として、またはたとえばリン脂質、たとえばホスファチジルコリンと混合された混合構成成分粒子として）の形態で、適切な噴射推進剤、たとえば1,1,1,2−テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンの使用を伴って、または伴わずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（atomizer）（好ましくは微細霧を生成するために電気流体力学を用いた噴霧器）または吸入器（nebulizer）からのエアロゾル噴霧として、あるいは点鼻薬として、鼻内に、または吸入によっても投与され得る。鼻内使用のために、粉末は、生体接着剤、たとえばキトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、または吸入器は、有効成分、溶媒としての噴射推進剤（単数または複数）、および任意の界面活性剤、たとえばトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸の分散、可溶化または放出延長のためにたとえばエタノール、水性エタノール、または適切な代替物質を含む本発明の塩形態の溶液または懸濁液を含有する。
乾燥粉末または懸濁液製剤中で用いる前に、薬剤製品は、吸入による送達に適したサイズ（典型的には5ミクロン未満）に微粉状にされる。これは、任意の適切な微粉砕方法、たとえば渦巻きジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を生成するための超臨界流体処理、高圧均質化、または噴霧乾燥により達成され得る。
吸入器または吹付け器中で用いるためのカプセル（たとえばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製される）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、適切な粉末基剤、たとえばラクトースまたはデンプン、ならびに性能改質剤、たとえばL−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムの粉末混合物を含有するよう製剤化され得る。ラクトースは、無水であるか、または一水和物の形態であり得るが、好ましくは後者である。他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが挙げられる。
微細霧を生成するために電気流体力学を用いた噴霧器中で用いるための適切な溶液製剤は、一動作当たり1 μg〜20 mgの本発明の化合物を含有し、そして動作容積は1 μＬ〜100 μＬまで変わり得る。典型的製剤は、本発明による多形形態、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに用いられ得る代替溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールなどが挙げられる。
適切な風味剤、たとえばメタノールおよびレボメタノール、あるいは甘味剤、たとえばサッカリンまたはサッカリンナトリウムは、吸入／鼻内投与を意図した本発明の製剤に付加され得る。
吸入／鼻内投与のための製剤は、たとえばPLGAを用いて、即時および／または調節放出するよう製剤化され得る。放出調節製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス化放出、制御放出、標的化放出およびプログラム化放出が挙げられる。
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投与量単位は、計測量を送達する弁により決定される。本発明にしたがって単位は、典型的には1 μg〜20 mgの化合物Ａを含有する計測用量または「パフ」を投与するよう調整される。総1日用量は、典型的には1 μg〜100 mgの範囲であり、これは1回用量で、またはさらに通常では、1日を通して分割用量として投与され得る。
直腸／膣内投与
本発明の塩形態は、直腸にまたは膣に、たとえば座薬、ペッサリーまたは浣腸の形態で投与され得る。ココアバターは伝統的な座薬基剤であるが、種々の代替物が適宜用いられ得る。
直腸／膣投与のための本発明の製剤は、即時および／または調節放出するよう製剤化され得る。放出調節製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス化放出、制御放出、標的化放出およびプログラム化放出が挙げられる。
眼／耳投与
本発明の塩形態はまた、典型的には等張ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁液または溶液の点薬の形態で、眼または耳に直接投与され得る。眼および耳投与に適したその他の製剤としては、軟膏、ゲル、生分解性（たとえば吸収性ゲル、スポンジ、コラーゲン）および非生分解性（たとえばシリコーン）移植片、ウエハース、レンズおよび粒状または小胞状系、たとえばニオソームまたはリポソームが挙げられる。ポリマー、たとえば架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはメチルセルロース、あるいはヘテロ多糖ポリマー、たとえばゲランゴムは、保存剤、たとえば塩化ベンズアルコニウムと一緒に組入れられ得る。このような製剤も、イオン導入法により送達され得る。
眼／耳投与のための本発明の塩を含む製剤は、即時および／または調節放出するよう製剤化され得る。放出調節製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス化放出、制御放出、標的化放出およびプログラム化放出が挙げられる。
その他の技法
本発明の塩形態は、上記の投与方式のいずれかに用いるために、それらの溶解性、溶解速度、味覚マスキング性、生物学的利用能および／または安定性を改良するために、可溶性高分子物質、たとえばシクロデキストリンおよびその適切な誘導体、またはポリエチレングリコール含有ポリマーと組合され得る。
たとえば薬剤−シクロデキストリン複合体は、ほとんどの剤形および投与経路のために一般に有用であることが判明している。包接および非包接複合体の両方が用いられ得る。薬剤との直接複合体生成に代わるものとして、シクロデキストリンが補助添加物として、すなわち担体、希釈剤または可溶化剤として用いられ得る。これらの目的のために最も一般的に用いられるのは、α−、β−およびγ−シクロデキストリンであり、その実例は、国際公開公報WO 91/11172、WO 94/02518、WO 98/55148およびEvrard, B.ら, Journal of Controlled Release 96 (3), pp. 403-410, 2004に見出され得る。
投与量
5-HT4受容体活性により媒介される疾患状態、たとえば胃腸疾患を治療または予防するために、本発明の塩形態の適切な投与量レベルは、活性化合物として1日あたり約0.0001〜1000 mg、好ましくは1日あたり約0.001〜100 mg、より好ましくは1日あたり約0.005〜50 mg、最も好ましくは1日あたり1〜50 mgである。本化合物は、1日1〜4回の投与計画で投与することができる。しかし、いくつかのケースでは、これらの制限外の用量を使用することもできる。
これらの投与量は、約60 kg〜70 kgの体重を有する平均ヒト被験者を基礎にしている。医師は、その体重がこの範囲外である被験者、たとえば幼児および高齢者に関する用量を容易に決定し得る。疑念を避けるために、「治療」に対する本明細書中での言及は、治癒的、一時緩和的および予防的治療への言及を含んでいる。
本発明の塩形態（化合物Ａ）はまた、特に5-HT4受容体活性により媒介される病態の治療のために、もう1つの薬理学的活性化合物と、あるいは２つ以上のその他の薬理学的活性化合物と、任意に組合されうる。たとえば上記のような本発明の塩形態は、以下のものから選択される１つまたは複数の作用物質と組合せて、同時的に、逐次的にまたは別個に投与されうる：
・オピオイド鎮痛薬、たとえば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、またはペンタゾシン；
・非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、たとえば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、またはゾメピラク；
・バルビツール酸系鎮静薬、たとえば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール、またはチオペンタール；
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、たとえば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、またはトリアゾラム；
・鎮静作用を有するＨ１拮抗薬、たとえば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、またはクロルシクリジン；
・鎮静薬、たとえばグルテチミド、メプロバメート、メタカロン、またはジクロラルフェナゾン；
・骨格筋弛緩薬、たとえば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、またはオルフェナドリン；
・NMDA受容体拮抗薬、たとえば、デキストロメトルファン（(+)-3-ヒドロキシ-Ｎ-メチルモルフィナン）、またはその代謝物であるデキストロルファン（(+)-3-ヒドロキシ-Ｎ-メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス-4-(ホスホノメチル)-2-ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（Morphidex（登録商標）：モルヒネとデキストロメトルファンとの配合製剤）、トピラマート、ネラメキサン、またはＮＲ２Ｂ拮抗薬を含むペルジンホテール、たとえば、イフェンプロジル、トラキソプロジル、または(-)-(R)-6-{2-[4-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル］-1-ヒドロキシエチル-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン；
・アルファアドレナリン作動薬、たとえば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメデトミジン、モダフィニル、または4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-(5-メタン-スルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノール-2-イル)-5-(2-ピリジル)キナゾリン；
・三環系抗うつ薬、たとえば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、またはノルトリプチリン；
・抗けいれん薬、たとえば、カルバマゼピン、ラモトリギン、トピラマート、またはバルプロ酸塩；
・タキキニン（NK）拮抗薬、具体的には、ＮＫ−３、ＮＫ−２、またはＮＫ−１拮抗薬、たとえば(αR,9R)-7-[3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル]-8,9,10,11-テトラヒドロ-9-メチル-5-(4-メチルフェニル)-7H-[1,4]ジアゾシノ［2,1-g］[1,7]-ナフチリジン-6,13-ジオン（ＴＡＫ−６３７）、5-［［（2R,3S）-2-[(1R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-4-モルホリニル]-メチル]-1,2-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、または3-[[2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-メチルアミノ]-2-フェニルピペリジン(2S,3S)；
・ムスカリン拮抗薬、たとえば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、およびイプラトロピウム；
・COX-2選択的阻害薬、たとえば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ；
・コールタール鎮痛薬、具体的には、パラセタモール；
・神経弛緩薬、たとえば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフロペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドレ、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、ミラキソン（Miraxion、登録商標）、またはサリゾタン；
・バニロイド受容体作動薬（たとえば、レシニフェラトキシン）または拮抗剤（たとえば、カプサゼピン）；
・一過性受容体電位陽イオンチャネルのサブタイプ（V1、V2、V3、V4、M8、A1）アゴニストまたはアンタゴニスト;
・β−アドレナリン作動薬、たとえば、プロプラノロール；
・局所麻酔薬、たとえば、メキシレチン；
・コルチコステロイド、たとえば、デキサメタゾン；
・5-HT受容体作動薬または拮抗薬、特に、5-HT１Ｂ／１Ｄ作動薬、たとえば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、またはリザトリプタン；
・5-HT2A受容体拮抗薬、たとえば、R(+)-α-(2,3-ジメトキシ-フェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニルエチル)]-4-ピペリジンメタノール（MDL-100907）；
・コリン作動薬（ニコチン）鎮痛薬、たとえば、イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、(E)-N-メチル-4-(3-ピリジニル)-3-ブテン-1-アミン（ＲＪＲ−２４０３）、(R)-5-（2-アゼチジニルメトキシ)-2-クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）、またはニコチン；
・トラマドール（Tramadol）（登録商標）；
・PDEV阻害薬、たとえば、5-[2-エトキシ-5-(4-メチル-1-ピペラジニル-スルホニル)フェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン（シルデナフィル）、(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12A-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(3，4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ[2’,1':6，1]-ピリド[3,4-b]インドール-1，4-ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、2-[2-エトキシ-5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル-1-スルホニル)-フェニル]-5-メチル-7-プロピル-3H-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オン（バルデナフィル）、5-(5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-エチル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-(5-アセチル-2-プロポキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-イソプロピル-3-アゼチジニル)-2，6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2，6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、４-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-2-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-N-(ピリミジン-2-イルメチル)ピリミジン-5-カルボキサミド、3-(1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6，7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ［4，3-d］ピリミジン-5-イル)-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-4-プロポキシベンゼンスルホンアミド；
・α-2-デルタリガンド、たとえば、ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、(1α,3α,5α)(3-アミノ-メチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプト-3-イル)-酢酸、(3S,5R)-3アミノメチル-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3アミノ-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5メチル-オクタン酸、(2S,4S)-4-(3-クロロフェノキシ)プロリン、(2S，4S)-4-（3-フルオロベンジル）-プロリン、［(1R,5R,6S)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3．2.0]ヘプト-6-イル]酢酸、3-(1-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン、C-[1-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-シクロヘプチル]-メチルアミン、(3S,4S)-(1-アミノメチル-3,4-ジメチル-シクロペンチル)-酢酸、(3S,5R)-3アミノメチル-5メチル-オクタン酸、(3S,5R)-3アミノ-5-メチル−ノナン酸、(3S,5R)-3アミノ-5-メチル-オクタン酸、(3R,4R,5R)-3-アミノ-4，5-ジメチル-ヘプタン酸、および(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-オクタン酸；
・カンナビノイド；
・代謝型グルタミン酸サブタイプ１受容体（mGluR1）拮抗薬；
・セロトニン再取り込み阻害薬、たとえば、セルトラリン、セルトラリンの代謝物であるデスメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンのデスメチル代謝物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラムの代謝物であるデスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、d,l-フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、およびトラゾドン；
・ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害薬、たとえば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオンの代謝物であるヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、およびビロキサジン（Vivalan（登録商標））、特に、レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、具体的には、(S,S)-レボキセチン；
・デュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、たとえば、ベンラファキシン、ベンラファキシンの代謝物であるO−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミンの代謝物であるデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、およびイミプラミン；
・誘導型一酸化窒素合成酵素（iNOS）阻害薬、たとえば、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-L-ホモシステイン、S-[2-[(１-イミノエチル)-アミノ]エチル]-4,4-ジオキソ-L-システイン、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル］-2-メチル-L-システイン、(2S,5Z)-2-アミノ-2-メチル-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸、2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)-ブチル]チオ]-5-クロロ-3-ピリジンカルボニトリル；2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-4-クロロベンゾニトリル、(2S,4R)-2-アミノ-4-[[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]-5-チアゾールブタノール、2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジンカルボニトリル、2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-5-クロロベンゾニトリル、N-[4-[2-(3-クロロベンジルアミノ)エチル]フェニル]チオフェン-2-カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィド；
・アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、たとえば、ドネペジル；
・プロスタグランジンE2サブタイプ４（EP4）拮抗薬、たとえば、N-[({2-[4-(2-エチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]エチル}アミノ)-カルボニル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド、または4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
・ロイコトリエンＢ４拮抗薬、たとえば、1-(3-ビフェニル-4-イルメチル-4-ヒドロキシ-クロマン-7-イル)-シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、5-[2-(2-カルボキシエチル)-3-[6-(4-メトキシフェニル)-5E-ヘキセニル]オキシフェノキシ]-吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）、またはＤＰＣ−１１８７０；
・5-リポキシゲナーゼ阻害薬、たとえばジレウトン、6−[(3-フルオロ-5-[4-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル])フェノキシ−メチル]-1-メチル-2-キノロン（ＺＤ−２１３８）、または2,3,5-トリメチル-6-(3-ピリジルメチル)、1,4-ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）；
・ナトリウムチャネル遮断薬、たとえば、リドカイン；
・カルシウムチャネル遮断薬、たとえば、ジコノチド（ziconotide）、ゾニサミド、ミベフラジル；
・5-HT3拮抗薬、たとえば、オンダンセトロン；
・化学療法薬、たとえば、オキサリプラチン、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、パクリタキセル；
・カルシトニン遺伝子関連タンパク（CGRP）拮抗薬；
・ブラジキニン（BK1およびBK2）拮抗薬；
・電圧依存性ナトリウム依存性チャネル遮断薬（Nav1.3, Nav1.7, Nav1.8）；
・電圧依存性カルシウムチャネル遮断薬 (N-型, T-型)；
・P2X（イオンチャネル型ATP受容体）拮抗薬；
・酸感受性イオンチャネル（ASIC1a、ASIC3）拮抗薬；
・アンジオテンシンAT2拮抗薬；
・ケモカインCCR2B受容体拮抗薬；
・カテプシン（B、S、K）阻害剤；
・シグマ１受容体作動薬または拮抗薬；
ならびに、薬学的に許容されるこれらの塩および溶媒和物。
このような併用により、治療において相乗効果を含む優れた効果を発揮する。
併用薬およびキット：
本発明の一実施態様は、本発明の塩形態および胃腸疾患用薬（これは本発明の塩形態とは異なる）の併用である。本発明の「併用」は、「固定の併用（fix combination）」または「パーツの併用キット（kit of parts combination）」として存在することができる。「固定の併用」は、(ｉ)少なくとも１つの胃腸疾患用薬（これは本発明の塩形態とは異なる）；および(ii)塩形態Ｉが１つの単位中に存在する併用として定義される。「パーツの併用キット」は、(ｉ)少なくとも１つの胃腸疾患用薬（これは本発明の塩形態とは異なる）；および(ii)塩形態が複数の単位中に存在する併用として定義される。「パーツの併用キット」の成分は、同時に、順次に、または別々に投与することができる。
本発明にしたがって使用される胃腸疾患用薬（これは本発明の塩形態とは異なる）に対する塩形態のモル比は、１：１００〜１００：１まで、たとえば１：５０〜５０：１まで、または１：２０〜２０：１まで、または１：１０〜１０：１までの範囲内にある。２つの薬物は、同じ比率で別々に投与することができる。胃腸疾患用薬の例は、他の5-HT4作動薬、プロトンポンプ阻害剤、Ｈ２受容体拮抗剤、およびＩＢＳまたは便秘薬である。これらの例は、Ｈ２遮断剤、たとえばシメチジン、ラニチジン；ならびにプロトンポンプ阻害剤、たとえばピリジニルメチルスルフィニルベンゾイミダゾール、たとえばオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾールまたは関連物質、たとえばレミノプラゾールである。
本発明は、5-HT4受容体活性により媒介される病態の治癒的、予防的または緩和的治療における同時的、分離的または逐次的使用のための、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の塩形態、ならびに１つまたは複数の治療薬（たとえば上記のもの）を含む併用に及ぶ。
実施例
以下の実施例は単に参照のためであるに過ぎない。
分析
核磁気共鳴(NMR)
NMRデータは、溶媒として重水素化ジメチルスルホキシド（99.9％D）を用いて270ＭＨｚ（JEOL JNM-LA 270分光計）、または300ＭＨｚ（JEOL JNM-LA 300分光計）で測定し、データは、内部標準としてのテトラメチルシラン（TMS）に対して、百万分率（ppm）で示す。使用した慣用略語は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝ブロードなどである。
粉末Ｘ線回析分析(PXRD)
PXRD分析は、Ｃｕ−Ｋα放射線照射を用いる理学（Rigaku）RINT-TTR Ｘ線粉末回析計を用いて実施する。試料はまた、可変-温度試料ホルダーの付属品を用いて、高温／低温状態の下で測ることができる。計器は、合焦点Ｘ線管を装備される。管電圧およびアンペア数を、それぞれ50 kVおよび300 mAに設定する。発散および散乱スリットを0. 5°に設定し、受信スリットを0.15 mmに設定した。ＮａＩシンチレーション検出器により、回析放射線を検出する。3〜40（2θ°）、4°／分（ステップ幅0.02°）でθ-２θの連続走査を用いる。ケイ素標準を分析して、機械調整を検査する。データを収集し、理学（Rigaku）Ｘ線系を用いて分析する。試料は、データ獲得中に60 rpmで水平に回転するアルミニウム試料ホルダー中に入れ、分析用に調製する。
FT-IR分光法
赤外線スペクトルを空冷式の高エネルギーセラミック光源、臭化カリウム（ＫＢｒ）ビーム分割器上に被覆されたゲルマニウム、高感度焦電検出器（DLATGS）およびDRS-8000拡散反射率アクセサリーを備える、島津IRPrestige-21フーリエ変換赤外線（FT-IR）分光光度計で得る。各スペクトルは、4 cm-1のスペクトル分解能で収集された40同時付加走査を表す。試料の少量をオートサンプラーのプレート（直径6 mmおよび厚み1.5 mm）上に置く。報告値は概数であり、したがって近似的とみなされるべきである。
示差走査熱量測定（DSC）
メトラートレド（Mettler Toledo）DSC822を用いて、示差走査熱量測定（DSC）を実施する。試料をアルミニウムDSCパン中に入れて、重量を正確に記録する。パンは、ピンホールを有する蓋を被せ、そして次に蓋をしめる。各試料を窒素パージ下で220‐290℃の最終温度まで、5℃／分の速度で加熱する。金属インジウムを校正標準として用いる。報告値は概数であり、したがって近似的とみなされるべきである。
高速液体クロマトグラフィー（HPLC）測定
HPLCデータは、2996 PDA検出器を備えたWaters Alliance2695 HPLCシステムによって、以下の条件を使用して得る。
カラム：Inertsil ODS-3（3μm、4.6×150 mm）、
溶出液：アセトニトリル／10mM酢酸アンモニウム＝32／68、
検出：215 nmにおけるUV、
流速：1 mL／分、および
カラム温度：40℃。
データ処理はWaters社から供給されるEmpower 2ソフトウェアを用いて行う。
熱重量/示差熱分析（TG/DTA）
TG/DTAはセイコー（Seiko）6200Rシステムを使用して行なう。試料をアルミTG/DTAパンに置く。各試料を窒素パージ下、300℃の最終温度まで5℃／分の速度で加熱する。インジウム金属を校正標準として使用する。報告値は概数であり、したがって近似的とみなされるべきである。
室温とは、15〜35℃を意味するが、目的が達成される限り、これに限定されるものではない。
化学記号は本明細書を通して、M（モル／リットル）、L（リットル）、mL（ミリリットル）、g（グラム）、mg（ミリグラム）、mol（モル）、mmol（ミリモル）、N（規定濃度）、n-BuOH（ノルマルブチルアルコール)、EtOH（エチルアルコール)、AcOEt（酢酸エチル）、MEK（メチルエチルケトン）、THF（テトラヒドロフラン）、i-PrOH（イソプロピルアルコ−ル）の通常の意味である。
実施例１
従来のプロセスによる4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の製造
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]-メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸(1.326 kg、2.807 mol、白色固体)のスラリーを酢酸エチル(18.564 L)中70℃で溶解する。その溶液を35分で64℃に冷却し、200 mgの種結晶（0.423 mmol）をその混合物に播種する。混合物を5時間かけて40℃に冷却し、14.5時間この温度で撹拌する。スラリーを6時間かけて徐々に19℃に冷却し、混合物を46時間この温度で撹拌する。生成した沈殿物をろ過により集め、フィルターケーキを酢酸エチル2.0 Lで洗浄する。そのフィルターケーキを50℃、減圧下で乾燥させ、所望の結晶形を有する4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸、1.140 kg(86%)を得る。
本明細書ではシンボル「α」、「θ」、「δ」および「ν」はそれぞれ「アルファ」、「シータ」、「デルタ」および「ニュー」と記載されることがある。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.59 (1 H, dd, J = 8.1, 8.4 Hz), 7.25 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 4.93 (2 H, q, J = 8.7 Hz), 4.19 (2 H, d, J = 5.9 Hz), 3.75-3.62 (2 H, m), 3.48-3.30 (2 H, m), 2.90-2.74 (2 H, m), 2.50 (2 H, s), 2.29-2.13 (2 H, m), 1.94-1.23 (9 H, m).
CO2Hによる信号は観察されない。
融点(DSC開始): 169℃。
温度は+/- 1℃の誤差範囲を有する。
PXRDによる結晶性：結晶（図１）。2-θ°における主要ピーク：5.9, 9.3, 9.8, 11.9, 13.7, 14.3, 15.0, 17.8, 18.2-19.3, 19.7, 22.6, 23.4-24.5および24.9。それぞれのピークは+/- 0.2の誤差範囲を有する。
IRν(拡散反射)(図６)：4389-4383, 3426, 2943-2937, 2120, 1904, 1724, 1614, 1535, 1508, 1437, 1420, 1287, 1261, 1221, 1180, 1121, 1094, 1059, 1022, 991, 974, 957, 934, 918, 868, 827, 783, 746, 731, 654, 638, 615, 588, 554, 542および507 cm-1。それぞれのピークは+/- 2 cm-1の誤差範囲を有する。
元素分析、C22H27N2O6F3に対する計算値: C, 55.93; H, 5.76; N, 5.93。観測値: C, 55.76; H, 5.74; N, 5.85。
実施例２
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸塩酸塩(HCl塩)の製造
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸 (244 mg, 0.516 mmol)をn-BuOH(4.5 mL)に70℃で溶解し、濃HCl(37重量%, 35.5 μL, 0.425 mmol)を加える。混合物を70℃で終夜撹拌し、次いで徐々に室温まで冷却する。得られた沈殿物をろ過により集め、EtOHで洗浄し、減圧下で乾燥し、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸塩酸塩(HCl塩)178 mg(0.350 mmol)を白色固体(82%収率)として得る。
1H-NMRδ: 7.61 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.27 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.96 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.96 (q, 2 H, J = 8.5 Hz), 4.35-4.15 (m, 2 H), 3.80-3.65 (m, 2 H), 3.65-3.30 (m, 4 H), 3.41 (s, 2 H), 3.25-3.00 (m, 2 H), 2.30-2.05 (m, 1 H), 2.05-1.85 (m, 4 H), 1.85-1.55 (m, 4 H).
PXRD(図２)：2-θ°における主要ピーク：5.9, 9.4, 11.1, 11.9, 13.2, 18.2, 18.6, 22.1, 25.2および26.5。それぞれのピークは+/- 0.2の誤差範囲を有する。
IRν(拡散反射) (図７)：4392, 3393, 2953, 2517, 1942, 1705, 1618, 1541, 1508, 1439, 1377, 1288, 1261, 1223, 1155, 1111, 1059, 1040, 1011, 966, 941, 878, 856, 787, 754, 733, 654, 625, 590, 573, 557, 529, 503、および478 cm-1。それぞれのピークは+/- 2 cm-1の誤差範囲を有する。
融点(DSC開始): 232℃。
温度は+/- 1℃の誤差範囲を有する。
元素分析、C22H28ClF3N2O6に対する計算値: C, 51.92; H, 5.55; N, 5.50; F, 11.20; Cl, 6.97。観測値: C, 51.92; H, 5.55; N, 5.45; F, 11.11; Cl, 6.98。
実施例３
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸臭化水素酸塩(HBr塩)の製造
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸(351 mg, 0.744 mmol)をn-BuOH(14 mL)に65℃で溶解し、HBrのEtOH溶液(0.5 M, 1.51 mL, 0.759 mmol)を加える。混合物を65℃で終夜撹拌し、次いで徐々に室温まで冷却する。得られた沈殿物をろ過により集め、EtOHで洗浄し、減圧下で乾燥し、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸臭化水素酸塩(HBr塩)254 mg(0.459 mmol)を白色固体(62%収率)として得る。
1H-NMRδ: 7.61 (t, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.27 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.97 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.96 (q, 2 H, J = 8.8 Hz), 4.40-4.15 (m, 2 H), 3.80-3.65 (m, 2 H), 3.65-3.30 (m, 4 H), 3.43 (s, 2 H), 3.30-3.05 (m, 2 H), 2.30-2.10 (m, 1 H), 2.05-1.85 (m, 4 H), 1.85-1.55 (m, 4 H).
PXRD(図３)：2-θ°における主要ピーク：9.4, 13.3, 18.4, 18.7, 22.2, 23.2, 23.8, 24.8, 25.2, 25.9および26.6。それぞれのピークは+/- 0.2の誤差範囲を有する。
IRν(拡散反射)(図８)：4405, 3397, 2941, 2693, 2122, 1942, 1717, 1618, 1545, 1508, 1441, 1410, 1377, 1352, 1287, 1261, 1225, 1157, 1111, 1059, 1040, 1011, 968, 941, 874, 856, 787, 754, 735, 652, 621, 590, 571, 557, 525, 503および478 cm-1。それぞれのピークは+/- 2 cm-1の誤差範囲を有する。
融点(DSC開始): ２５６℃。
温度は+/- １℃の誤差範囲を有する。
元素分析、C22H28BrF3N2O6に対する計算値: C, 47.75; H, 5.10; N, 5.06; F, 10.30; Br, 14.44。観測値: C, 47.88; H, 5.21; N, 4.98; F, 10.15; Br, 14.13。
実施例４
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸p-トルエンスルホン酸塩(pTSA塩)の製造
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸 (211 mg, 0.477 mmol) をAcOEt(6.33 mL)に65℃で溶解し、CH3CN(1.48 mL)中のp-トルエンスルホン酸一水和物(85.0 mg, 0.447 mmol)溶液を加える。混合物を65℃で3分間撹拌し、次いで徐々に室温まで冷却する。
得られた沈殿物をろ過により集め、AcOEtで洗浄し、減圧下で乾燥し、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸 p-トルエンスルホン酸塩(pTSA塩)249 mg(0.387 mmol)を白色固体(87%収率)として得る。
1H-NMRδ: 7.61 (t, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.47 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.27 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.11 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 6.96 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 4.95 (q, 2 H, J = 8.6 Hz), 4.40-4.15 (m, 2 H), 3.80-3.65 (m, 2 H), 3.65-3.30 (m, 4 H), 3.42 (s, 2 H), 3.30-3.05 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 2.40-2.05 (m, 1 H), 2.05-1.85 (m, 4 H), 1.80-1.55 (m, 4 H).
PXRD(図4)：2-θ°における主要ピーク：5.3, 11.9, 14.6, 16.0, 18.5, 18.7, 20.1, 20.6, 21.1, 22.7および23.0。それぞれのピークは+/- 0.2の誤差範囲を有する。
IRν(拡散反射) (図９)：4438, 4369, 3397, 3017, 2868, 2768 1902, 1701, 1616, 1541, 1508, 1466, 1436, 1422, 1371, 1290, 1267, 1206, 1180, 1150, 1117, 1038, 1013, 972, 918, 881, 860, 847, 812, 783, 738, 708, 677, 650, 611, 565および492 cm-1。それぞれのピークは+/- 2 cm-1の誤差範囲を有する。
融点(DSC開始): 207℃。
温度は+/- 1℃の誤差範囲を有する。
元素分析、C25H35F3N2O9Sに対する計算値: C, 54.03; H, 5.47; N, 4.35; F, 8.84; S, 4.97。観測値: C, 54.00; H, 5.49; N, 4.39; F, 8.85; S, 4.79。
実施例５
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸 ヘミ-エタンジスルホン酸塩(EDSA塩)の製造
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸(207 mg, 0.438 mmol) をAcOEt(6.21 mL)に65℃で溶解し、EtOH(0.311 mL)中のエタンジスルホン酸二水和物(49.6 mg, 0.219 mmol)溶液を加える。混合物を65℃で3分間撹拌し、次いで徐々に室温まで冷却する。得られた沈殿物をろ過し、AcOEtで洗浄し、減圧下で乾燥し、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸ヘミ-エタンジスルホン酸塩(EDSA塩)223 mg(0.394 mmol)を白色固体(90%収率)として得る。
1H-NMRδ: 7.61 (t, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.27 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 6.96 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 4.95 (q, 2 H, J = 8.6 Hz), 4.40-4.15 (m, 2 H), 3.80-3.65 (m, 2 H), 3.65-3.30 (m, 4 H), 3.39 (s, 2 H), 3.25-3.00 (m, 2 H), 2.61 (s, 2 H), 2.30-2.05 (m, 1 H), 2.05-1.85 (m, 4 H), 1.80-1.55 (m, 4 H).
PXRD(図５)： 2-θ°における主要ピーク：11.3, 13.8, 15.1, 15.9, 18.8, 19.5, 20.2, 20.4, 20.7, 24.0, 24.7および26.2。それぞれのピークは+/- 0.2の誤差範囲を有する。
IRν(拡散反射) (図10)：4388, 3948, 3422, 2741, 1937, 1717, 1616, 1539, 1506, 1435, 1373, 1285, 1244, 1204, 1169, 1146, 1107, 1030, 989, 972, 951, 901, 854, 789, 772, 756, 741, 729, 652, 615, 546, 532および490 cm-1。それぞれのピークは+/- 2 cm-1の誤差範囲を有する。
融点(DSC開始): 246℃。
温度は+/- 1℃の誤差範囲を有する。
元素分析、C23H30F3N2O9Sに対する計算値: C, 48.67; H, 5.33; N, 4.94; F, 10.04; S, 5.65。観測値: C, 48.59; H, 5.35; N, 4.94; F, 9.80; S, 5.50。
実施例６
［吸湿性試験］
アルミニウムるつぼの中で塩試料を秤量し、試料ホルダーの上に置き、湿度チャンバーに90%相対湿度（RH）(BaCl2-2H2O)で保存する。試料を手持拡大鏡で視覚的に検査し、5日後に化学天秤で秤量する。5日後、試料をPXRDにより分析し、次いで室温で終夜平衡化させ、被疑水和物（suspected hydrates）の安定性を評価するため室温下でPXRDにより再分析する。
5日後、目視観察で潮解性は観察されなかった。しかしながら、遊離型では優れた重量増加(> 15 wt%)が観察され、EDSA塩では適度な重量増加（約5重量％）が観察される。一方で、HCl塩、HBr塩、およびpTSA塩は、ほとんど体重増加を示さない。結晶形の変化は、4つのすべての塩の試料について、室温で5日、次いで平衡化した両方の場合にPXRDによって観察されない。しかし、遊離型のPXRDパターンは水和物の形成を示し、何もしていない元のバルク（intact bulk）とは異なる。
これらの結果を表1にまとめる。
実施例７
［固体状態の安定性試験］
固体状態の安定性試験は、長野サイエンス一定温度/湿度制御チャンバー（Nagano Science Constant temperature/humidity control chamber）LH-20-11MまたはLH-21-11Mを使用して行なう。試料をチャンバーに入れ、40℃／75％相対湿度（RH）下で露光する。露光後、得られた試料の結晶形態および熱的挙動をそれぞれPXRD、TG／DTAにより評価する。残存％、純度はHPLC測定によって決定される。
HCl塩の残存％は、40℃／75％相対湿度（RH）で６ヶ月間保存後、HCl塩、HBr塩、pTSA塩、およびEDSA塩は、それぞれ、97％、99％、98％および99％である。一方、遊離型の残存は、87％（表2）である。また、遊離型の純度（95.6％）は、これらの4つの塩（98.8〜100.0％）より明らかに低く、遊離型で多くの分解生成物が観察される。EDSA塩は、これらの4つの塩の中で最も安定している。
固体安定性試験後、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の６つの主要分解物が観測される。＃は各分解物を意味する。N.D.は検出されないことを意味する。
各塩試料中のカウンターイオンの面積は計算から除く。
参考例１
HCl塩、HBr塩、pTSA塩、およびEDSA塩以外の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸塩の製造のための一般的な手順：
カウンターイオン溶液を添加する前に、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸(約20 mg)のEtOH、n-BuOH、AcOEt、MEK、CH3CNまたはTHF(1.0 mL)溶液を約5分間高温(EtOH、n-BuOH、EtOAc、MEK、およびCH3CNは65℃、THFは60℃)で平衡化を図る。
MeOH、EtOH、i-PrOH、ジオキサンおよび／または水(1.05 モル当量)のカウンターイオン溶液を加え、次いで得られた混合物を20℃/時間でゆっくり室温まで冷却し、終夜平衡化を図る。沈殿物があれば、減圧ろ過によって単離し、室温、減圧下で終夜乾燥する。
参考例１(a)
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩の製造
ベンゼンスルホン酸との塩形成をEtOH中の該化合物およびジオキサン中のベンゼンスルホン酸溶液を使用して一般的な手順により試す。カウンターイオンの添加後、混合物は透明であり、冷却した後も固形物は観察されない。溶液をロータリーエバポレーターにより濃縮すると、油状物が得られるものの、この塩の固体は得られない。
ベンゼンスルホン酸との塩形成をEtOHの代わりにCH3CNを使用して試してみると、油状物が得られるものの、この塩の固体は得られない。
参考例１(b)
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸 p-トルエンスルホン酸塩の製造
p-トルエンスルホン酸との塩形成をEtOH中の該化合物およびジオキサン中のp-トルエンスルホン酸溶液を使用して一般的な手順により試す。カウンターイオンの添加後、混合物は透明であり、冷却した後も固形物は観察されない。溶液をロータリーエバポレーターにより濃縮すると、油状物が得られるものの、この塩の固体は得られない。
単に油状物が得られるだけである。EtOH中、一般的な手順によりどんな結晶塩も得られない。したがって、実施例４に記載の手順は、薬学的に許容される塩として実際に使用されるp-トルエンスルホン酸塩を得るために好ましい。
参考例１(c)
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸亜鉛塩の製造
酢酸亜鉛との塩形成をEtOH中の該化合物および水中の酢酸亜鉛溶液を使用して一般的な手順により試す。カウンターイオンの添加後、混合物は透明であり、冷却した後も固形物は観察されない。溶液をロータリーエバポレーターにより濃縮すると、油状物が得られるものの、この塩の固体は得られない。
参考例１(d)
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸 (+)-(1S)-カンファー-10-スルホン酸塩の製造
(+)-(1S)- カンファー-10-スルホン酸との塩形成をEtOH中の該化合物およびEtOH中の(+)-(1S)- カンファー-10-スルホン酸溶液を使用して一般的な手順により試す。これにより固体を得るが、そのPXRDパターンは該化合物の遊離型と一致している。単に遊離型が得られるだけである。
(+)-(1S)-カンファー-10-スルホン酸との塩形成をEtOHの代わりにAcOEtを使用して試してみたが、単に遊離型が回収されるだけである。
参考例１(e)
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸 ナフタレン-2-スルホン酸塩の製造
ナフタレン-2-スルホン酸との塩形成をEtOH中の該化合物およびEtOH中のナフタレン-2-スルホン酸溶液を使用して一般的な手順により試す。これにより固体を得るが、そのPXRDパターンは該化合物の遊離型と一致している。単に遊離型が得られるだけである。
ナフタレン-2-スルホン酸との塩形成をEtOHの代わりにAcOEtを使用して試してみたが、単に遊離型が回収されるだけである。
参考例１(f)
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸 ナトリウム塩の製造
酢酸ナトリウムとの塩形成をCH3CN中の該化合物およびMeOH中の酢酸ナトリウム溶液を使用して一般的な手順により試す。これにより固体を得るが、そのPXRDパターンは該化合物の遊離型と一致している。単に遊離型が得られるだけである。
参考例１(g)
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸ベタイン塩の製造
ベタインとの塩形成をMEK中の該化合物およびMeOH中のベタイン溶液を使用して一般的な手順により試す。これにより固体を得るが、そのPXRDパターンは該化合物の遊離型と一致している。単に遊離型が得られるだけである。
参考例１(h)
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸ジエチルアミン塩の製造
ジエチルアミンとの塩形成をn-BuOH中の該化合物およびEtOH中のジエチルアミン溶液を使用して一般的な手順により試す。これにより固体を得るが、そのPXRDパターンは該化合物の遊離型と一致している。単に遊離型が得られるだけである。
ジエチルアミンとの塩形成をn-BuOHの代わりにCH3CNを使用して試してみたが、単に遊離型が回収されるだけである。
参考例１(i)
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸硫酸塩の製造
硫酸との塩形成をn-BuOH中の該化合物およびEtOH中の硫酸溶液を使用して一般的な手順により試す。これにより該化合物の遊離型と比べて固有のPXRDパターンを得るが、1H-NMR分析は14.0重量％のn-BuOHを示し、一溶媒和物と一致している。これは、薬学的に許容される塩としての実用には適さない。
硫酸との塩形成をn-BuOHの代わりにMEKを使用して試してみたが、1H-NMR分析は8.5重量％のEtOHを示し、一溶媒和物と一致している。これは、薬学的に許容される塩としての実用には適さない。
参考例１(j)
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸リン酸塩の製造
リン酸との塩形成をn-BuOH中の該化合物およびEtOH中のリン酸溶液を使用して一般的な手順により試す。これにより該化合物の遊離型と比べて固有のPXRDパターンを得るが、1H-NMR分析は0.1重量％のEtOHおよび0.3重量% のn-BuOHを示す。これは、薬学的に許容される塩としての実用には適さない。
硫酸との塩形成をn-BuOHの代わりにCH3CNを使用して試してみたが、1H-NMR分析は0.2重量％のCH3CNを示し、一溶媒和物と一致している。これは、薬学的に許容される塩としての実用には適さない。
参考例１(k)
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸ナトリウム塩の製造
水酸化ナトリウムとの塩形成をEtOH中の該化合物およびEtOH／水中の水酸化ナトリウム溶液を使用して一般的な手順により試す。これにより該化合物の遊離型と比べて固有のPXRDパターンを得るが、1H-NMRスペクトルでは何ら有意な有機溶媒を示さない。しかし、吸湿性試験において、90％相対湿度(RH)で5日後、40重量％より多い水の吸着が観察される。
水酸化ナトリウムとの塩形成をEtOHの代わりにCH3CNを使用すると、該化合物の遊離型と比べて固有のPXRDパターンを得るが、1H-NMRスペクトルはその構造と一致し、何ら有意な有機溶媒を示さず、吸湿性試験において、90％相対湿度(RH)で5日後、40重量％より多い水の吸着が観察される。
このようにナトリウム塩は、薬学的に許容される塩として実用には適さない。
参考例１(l)
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸カリウム塩の製造
酢酸カリウムとの塩形成をn-BuOH中の該化合物およびMeOH中の酢酸カリウム溶液を使用して一般的な手順により試す。これにより該化合物の遊離型と比べて固有のPXRDパターンを得る。その1H-NMR分析は何ら有意な残留有機溶媒を示さず、0.8当量の酢酸塩が存在するだけである。これは、カリウムと酢酸塩の両方で二塩の形成が可能であることを示す。
酢酸カリウムとの塩形成をn-BuOHの代わりにMEKを使用すると、該化合物の遊離型と比べて固有のPXRDパターンを得る。その1H-NMR分析は有意な残留有機溶媒を示さず、0.8当量の酢酸塩が存在するだけである。これは、カリウムと酢酸塩の両方で二塩（dual salt）の形成が可能であることを示す。
この場合には、カリウム塩は観察されないが、酢酸カリウム塩は観察される。これは薬学的に許容される塩として実用には適さない。
参考例２
［吸湿性試験］
HCl塩、HBr塩、pTSA塩、およびEDSA塩以外の塩は、参考例1(a)〜1(l)に記載の塩を含めて、実施例6の吸湿性試験には適していない。
［固体状態の安定性試験］
HCl塩、HBr塩、pTSA塩、およびEDSA塩以外の塩は、参考例1(a)〜1(l)に記載の塩を含めて、実施例7の固体状態の安定性試験には適していない。

Claims (20)

  1. 2-θ°における主要ピークが5.9, 9.4, 11.1, 11.9, 13.2, 18.2, 18.6, 22.1, 25.2および26.5（ここで各ピークは+/- 0.2°の誤差範囲を有する）を含むＣｕＫα放射線を用いた照射により得られる粉末Ｘ線回析（PXRD）パターンにより特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸HCl塩の結晶。
  2. 4392, 3393, 2953, 2517, 1942, 1705, 1618, 1541, 1508, 1439, 1377, 1288, 1261, 1223, 1155, 1111, 1059, 1040, 1011, 966, 941, 878, 856, 787, 754, 733, 654, 625, 590, 573, 557, 529, 503、および478 cm-1（ここで各ピークは+/-2 cm-1の誤差範囲を有する）で吸光度帯域を示す赤外線（IR）スペクトル（拡散反射）により特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸HCl塩の結晶。
  3. 232℃（ここで温度は+/-1℃の誤差範囲を有する）で吸熱性事象を示す示差走査熱量測定（DSC）によりさらに特性化される請求項１または請求項２に記載の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸HCl塩の結晶。
  4. 2-θ°における主要ピークが9.4, 13.3, 18.4, 18.7, 22.2, 23.2, 23.8, 24.8, 25.2, 25.9および26.6（ここで各ピークは+/- 0.2°の誤差範囲を有する）を含むＣｕＫα放射線を用いた照射により得られる粉末Ｘ線回析（PXRD）パターンにより特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸HBr塩の結晶。
  5. 4405, 3397, 2941, 2693, 2122, 1942, 1717, 1618, 1545, 1508, 1441, 1410, 1377, 1352, 1287, 1261, 1225, 1157, 1111, 1059, 1040, 1011, 968, 941, 874, 856, 787, 754, 735, 652, 621, 590, 571, 557, 525, 503および478 cm-1（ここで各ピークは+/-2 cm-1の誤差範囲を有する）で吸光度帯域を示す赤外線（IR）スペクトル（拡散反射）により特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸HBr塩の結晶。
  6. 256℃（ここで温度は+/-1℃の誤差範囲を有する）で吸熱性事象を示す示差走査熱量測定（DSC）によりさらに特性化される請求項４または請求項５に記載の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸HBr塩の結晶。
  7. 2-θ°における主要ピークが5.3, 11.9, 14.6, 16.0, 18.5, 18.7, 20.1, 20.6, 21.1, 22.7および23.0（ここで各ピークは+/- 0.2°の誤差範囲を有する）を含むＣｕＫα放射線を用いた照射により得られる粉末Ｘ線回析（PXRD）パターンにより特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸pTSA塩の結晶。
  8. 4438, 4369, 3397, 3017, 2868, 2768, 1902, 1701, 1616, 1541, 1508, 1466, 1436, 1422, 1371, 1290, 1267, 1206, 1180, 1150, 1117, 1038, 1013, 972, 918, 881, 860, 847, 812, 783, 738, 708, 677, 650, 611, 565および492 cm-1（ここで各ピークは+/-2 cm-1の誤差範囲を有する）で吸光度帯域を示す赤外線（IR）スペクトル（拡散反射）により特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸pTSA塩の結晶。
  9. 207℃（ここで温度は+/-1℃の誤差範囲を有する）で吸熱性事象を示す示差走査熱量測定（DSC）によりさらに特性化される請求項７または請求項８に記載の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸pTSA塩の結晶。
  10. 2-θ°における主要ピークが11.3, 13.8, 15.1, 15.9, 18.8, 19.5, 20.2, 20.4, 20.7, 24.0, 24.7および26.2（ここで各ピークは+/- 0.2°の誤差範囲を有する）を含むＣｕＫα放射線を用いた照射により得られる粉末Ｘ線回析（PXRD）パターンにより特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸EDSA塩の結晶。
  11. 4388, 3948, 3422, 2741, 1937, 1717, 1616, 1539, 1506, 1435, 1373, 1285, 1244, 1204, 1169, 1146, 1107, 1030, 989, 972, 951, 901, 854, 789, 772, 756, 741, 729, 652, 615, 546, 532および490 cm-1（ここで各ピークは+/-2 cm-1の誤差範囲を有する）で吸光度帯域を示す赤外線（IR）スペクトル（拡散反射）により特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸EDSA塩の結晶。
  12. 246℃（ここで温度は+/-1℃の誤差範囲を有する）で吸熱性事象を示す示差走査熱量測定（DSC）によりさらに特性化される請求項１０または請求項１１に記載の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸EDSA塩の結晶。
  13. 請求項１〜請求項１２のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の塩の結晶を、１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
  14. 薬剤として用いるための請求項１〜請求項１２のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸塩の結晶。
  15. 5-HT4受容体活性によって媒介される病態の治癒的、緩和的または予防的治療のための薬剤の製造における請求項１〜請求項１２のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の塩の結晶、あるいは請求項１３に記載の医薬組成物の使用。
  16. 5-HT4受容体活性によって媒介される病態の治療方法であって、このような治療を必要とする動物（ヒトを除く）に有効量の請求項１〜請求項１２のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の塩の結晶、あるいは請求項１３に記載の医薬組成物を投与することを包含する方法。
  17. 4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸をHClにさらす工程を含む、請求項１〜請求項３のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸HCl塩の結晶を製造する方法。
  18. 4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸をHBrにさらす工程を含む、請求項４〜請求項６のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸HBr塩の結晶を製造する方法。
  19. 4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸をp-トルエンスルホン酸にさらす工程を含む、請求項７〜請求項９のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸pTSA塩の結晶を製造する方法。
  20. 4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸をエタンジスルホン酸にさらす工程を含む、請求項１０〜請求項１２のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸EDSA塩の結晶を製造する方法。
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