JP6314196B2

JP6314196B2 - 医薬組成物

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Publication number: JP6314196B2
Application number: JP2016206914A
Authority: JP
Inventors: 秀樹後河内; 渉佐々木; 勇一恩田; 良榊原; 文彦赤星
Original assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2015-10-22
Filing date: 2016-10-21
Publication date: 2018-04-18
Anticipated expiration: 2036-10-21
Also published as: JP2017081911A

Description

本発明は、医薬組成物に関する。

アルドステロンは、鉱質コルチコイド受容体（以下、「ＭＲ」ともいう）特異的リガンドであり、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）におけるメディエータのひとつである。アルドステロンは主として副腎で産生され、腎臓の遠位尿細管に作用してナトリウムと水の代謝を調節する鉱質コルチコイドホルモンと考えられてきた。最近の研究では、アルドステロンが心臓、血管、脳等の種々の組織で産生されることや、ＭＲも心血管組織等に広く分布することが明らかになり、アルドステロンは高血圧の増悪因子であるだけでなく、心・血管組織に対して種々の障害性作用（心線維化および壊死、カテコラミンの作用増強、圧受容体反応の低下等）を示すリスクホルモンとして認識されている。

アルドステロン及びその受容体が関与する心血管系疾患等に関しては、当該ホルモンの作用を遮断する手段は有効な治療法である。ＭＲに親和性を有し、その受容体機能を遮断するＭＲ拮抗薬（例えばエプレレノン又はスピロノラクトン）はすでに高血圧治療に使用されている。また、大規模臨床試験（ＲＡＬＥＳ及びＥＰＨＥＳＵＳ）において、ＭＲ拮抗薬とＡＣＥ阻害薬等の慣用の治療剤との併用により、重症心不全患者の心疾患による入院率および死亡率が有意に低下したこと、並びに急性心筋梗塞患者の予後を有意に改善したこと（非特許文献１及び２）が確認されている。一方、ＭＲ拮抗薬（例えばスピロノラクトン又はエプレレノン）は、特有の重大な副作用（例えば高カリウム血症）があること、さらにスピロノラクトンについては、女性化乳房、月経異常、勃起不全等を伴うことも少なくない。従って、アルドステロンが関与する疾患の治療においては、このような副作用がなく、医薬品としてより安全性が高い化合物の開発が望まれている。当該観点からの代替的アプローチ（すなわち、アルドステロンの効果を遮断又は減弱させるための別のアプローチ）として、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）阻害薬が提案されている。

ＣＹＰ１１Ｂ２はチトクロームＰ４５０酵素であり、１１−デオキシコルチコステロン（すなわち、アルドステロン前駆体）からアルドステロンに到る一連の反応を触媒する酵素として知られている。ＣＹＰ１１Ｂ２は主に副腎皮質球状層に発現し、血漿中のアルドステロンは副腎における本酵素活性に調節される。また、心血管系、腎、脂肪組織、脳など副腎外においてもアルドステロンの発現が確認されており、各臓器局所で産生されるアルドステロンが臓器障害に関与することが注目されている。ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害薬が、酵素並びに培養細胞を用いた検討においてアルドステロンの産生を阻害することや、各種実験動物モデルを用いた検討においてアルドステロン産生の抑制及び治療効果を有することが報告されている。さらにＣＹＰ１１Ｂ２阻害薬が、高血圧患者並びに原発性アルドステロン症患者において血漿中及び尿中アルドステロンレベルの低下並びに降圧作用を示すことが確認されている（非特許文献３及び４）。アルドステロンの生合成経路を阻害する手段を見出すことは、アルドステロンが関与する各種疾患の有効な治療法を確立するための、実現性の高いアプローチである。

これまで、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）阻害活性を有する化合物としては、例えば、アリールピリジン化合物（特許文献１）、ベンゾイミダゾール置換ピリジン化合物（特許文献２）等が知られているが、本発明の有効成分の如き１，２，４−トリアジン化合物がアルドステロン合成酵素阻害作用を有することは報告されていない。尚、下式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）：

で示される１，２，４−トリアジン化合物が商用化合物データベース（Ｒｅｇｉｓｔｒｙ）に収載されているものの（Accession 番号：1070398-58-1、1069628-74-5、1060824-77-2）、これら化合物が如何なる生理活性を有するかは明らかにされていない。

ＷＯ２０１０／１３０７９６ＷＯ２０１２／０１２４７８

ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ），２００３；３４１：ｐ．７０９−７１７ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ），２００３；３４８：ｐ．１３０９−１３２１カレント・トピックス・イン・メディシナル・ケミストリー（ＣｕｒｒｅｎｔＴｏｐｉｃｓｉｎＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ），２０１３；３１３：ｐ．１３８５−１４０１カレント・ハイパーテンション・レポーツ（ＣｕｒｒｅｎｔＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎＲｅｐｏｒｔｓ），２０１３；１５：ｐ．４８４−４８８

本発明は、優れたアルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）阻害作用を有する化合物を有効成分とする、新規医薬組成物を提供する。

具体的には、本発明は以下のとおりである：
下式［Ｉ］：

〔式中、
Ｒ^Ａは
（ａ）下式（Ａ−１）：

で示される基
（式中、環Ａ^１は（１）置換されていてもよいシクロアルキル基、（２）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基又は（３）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基を表す）、又は
（ｂ）下式（Ａ−２）：

で示される基
（式中、環Ａ^２は置換されていてもよいシクロアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を表し、Ａｌｋ^Ａ１は直鎖又は分岐鎖アルキレン基、又は直鎖又は分岐鎖アルケニレン基を表し、Ｑ^１は単結合、酸素原子又は−Ｎ（Ｒ^ａ１）−を表し、Ｒ^ａ１は水素原子又はアルキル基を表す）を意味し；
Ｒ^Ｂは
（ａ）単環式シクロアルキル基、
（ｂ）イソインドリニル基、
（ｃ）下式（Ｂ−１）：

で示される基
（式中、環Ａｒ^１は置換されていてもよいアリール基を表す）、
（ｄ）下式（Ｂ−２）：

で示される基
（式中、Ｒ^Ｂ１はアルコキシカルボニル基又はヘテロアリール基を表し、ｋは１〜２の整数を表す）、
（ｅ）式：−Ｎ（Ｒ^Ｂ２）（Ｒ^Ｂ３）で示される基
（式中、Ｒ^Ｂ２は置換されていてもよいアルキルスルホニル基を表し、かつ、Ｒ^Ｂ３は置換されていてもよいアルキル基を表すか；又は
Ｒ^Ｂ２は水素原子、又はアルキル基を表し、かつ、Ｒ^Ｂ３はアルキルスルホニル基で置換されたアルキル基を表す）、
（ｆ）下式（Ｂ−３）：

で示される脂肪族複素環基
（式中、環Ｂは式（Ｂ−３）中に記された窒素原子の他に、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい脂肪族複素環基を表し、Ｒ^Ｂ４はシアノ基、アルキルスルホニル基で置換されたアルキル基、アルカノイルアミノ基で置換されたアルキル基、ヘテロアリール−Ｏ−基、又は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されたアルコキシ基を表し、Ｒ^Ｂ５は水素原子を表す）、
（ｇ）下式（Ｂ−４）：

で示される基
（式中、Ｘ^ａはＣＲ^３ａ又はＮを表し、
（ｉ）Ｘ^ａがＣＲ^３ａを表す場合には、
Ｘ^ｂはＣＨＲ^３ｂを表し、Ｘ^ｃはＯ、又はＮＲ^４ｃを表すか、
Ｘ^ｂはＯを表し、Ｘ^ｃはＮＲ^４ｃを表すか、又は
Ｘ^ｂはＮＲ^４ｂを表し、Ｘ^ｃはＯ、ＮＲ^４ｃ、又はＣＨＲ^３ｃを表し、
（ｉｉ）Ｘ^ａがＮを表す場合には、
Ｘ^ｂはＣＨＲ^３ｂもしくはＣ（＝Ｏ）を表し、Ｘ^ｃはＮＲ^４ｃを表すか、又は
Ｘ^ｂはＮＲ^４ｂを表し、Ｘ^ｃはＣＨＲ^３ｃを表し；
Ｒ^３ａは水素原子、水酸基、アルキル基、又はアミノ基を表し、
Ｒ^３ｂ、及びＲ^３ｃは各々、水素原子、水酸基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し、
Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃは各々、水素原子、アルキル基、及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し；
Ｒ^Ｂ６は水素原子、又はアルキル基を表し；
Ｒ^Ｂ７は
（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、
（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は
（ｖ）水素原子を表すか、あるいは、
Ｘ^ｃがＮＲ^４ｃを表す場合には、Ｒ^Ｂ７とＲ^４ｃは、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成する）、
（ｈ）下式（Ｂ−５）：

で示されるスピロ環式基
（式中、Ｒ^Ｂ８は水素原子又はアルキル基を表す）、あるいは
（ｉ）下式（Ｂ−６）：

で示される基
（式中、ｍは１又は２を表す）を意味する。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩
〔但し、下式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）：

で示される化合物を除く〕〕を有効成分とする医薬組成物に関する。

本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）に対する優れた阻害活性を有することから、本発明の医薬組成物は、高血圧、原発性アルドステロン症の如きアルドステロンレベルの増大及び／又はアルドステロンの過剰産生により惹起される各種の疾患及び／又は疾患状態の予防又は治療、或いはこれら疾患の予後改善に有用である。

本明細書における各基の定義は、特に明記しない限り、自由に組み合わせることができる。
本発明において、アルキルとは、炭素数１〜６（Ｃ_１〜６）の直鎖または分岐鎖状の飽和炭化水素基をいう。とりわけ炭素数１〜４（Ｃ_１〜４）の基が好ましい。具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−アミル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。とりわけ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、又はｔ−ブチルが好ましい。

シクロアルキルとは、炭素数３〜８（Ｃ_３〜８）の単環式飽和炭化水素基及びアダマンチルをいう。また、シクロアルキルは、環を構成する２個の炭素原子がアルキレン基で架橋されてビシクロ環を形成しているものも含む。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルとアダマンチルなどが挙げられる。

シクロアルケニルとは、少なくとも１の二重結合を有する炭素数３〜７（Ｃ_３〜７）の環状基をいう。具体的には、シクロプロぺニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。

アルコキシとは、前記のアルキルが酸素と結合した１価基をいい、炭素数１〜６（Ｃ_１〜６）の直鎖または分岐鎖状のアルキル−Ｏ−が挙げられ、炭素数１〜４（Ｃ_１〜４）のアルキル−Ｏ−が好ましい。具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。

アルキレンとは、炭素数１〜６（Ｃ_１〜６）の直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素２価基をいい、炭素数１〜４（Ｃ_１〜４）の基が好ましい。具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンなどが挙げられる。

アルケニレンとは、少なくとも１の二重結合を有する炭素数２〜６（Ｃ_２〜６）の直鎖状または分岐鎖状の炭化水素２価基をいい、炭素数２〜４（Ｃ_２〜４）の基が好ましい。具体的には、ビニレン、プロペニレンなどが挙げられる。

アルキレンジオキシとは、アルキレンのそれぞれの両端に酸素が結合した２価基をいい、具体的には炭素数１〜６（Ｃ_１〜６）の−Ｏ−アルキレン−Ｏ−が挙げられ、炭素数１〜４（Ｃ_１〜４）の−Ｏ−アルキレン−Ｏ−が好ましい。例えば、フェニル基がアルキレンジオキシで置換されたものとして、下記構造が挙げられる。

また、シクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合してアルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１〜２個有していてもよい）を形成している場合とは、例えば

のような構造をいい、さらにシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されているアルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１〜３個有していても良い）を形成している場合とは、例えば、

のような構造をしているものをいう。

ハロゲンまたはハロとは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素をいう。好ましくは、フッ素及び塩素である。

ハロアルキルとは、１〜３個のハロゲン原子で置換された上記アルキルを意味し、好ましくは、トリフルオロメチルである。

アルコキシアルキルとは、１〜２個のアルコキシで置換された上記アルキルを意味し、好ましくは、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピルなどである。

アルカノイルとは、前記のアルキルがカルボニルと結合した１価基をいい、炭素数１〜６（Ｃ_１〜６）の直鎖または分岐鎖状のアルキル−ＣＯ−が挙げられる。具体的には、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルなどが挙げられる。

アリールとは、６〜１０員の芳香族炭化水素環式基をいい、単環又は二環式のアリールが好ましい。具体的には、フェニル、ナフチルが挙げられ、とりわけフェニルが好ましい。

部分的に水素化されたアリールとは、上記のアリールが部分的に水素化されたものをいい、フェニル基とシクロアルキル基が縮合して形成する環状基や、フェニル基とシクロアルケニル基が縮合して形成する環状基なども含まれる。具体的には、ジヒドロフェニル、シクロヘキセニル、インダニル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。

部分的に水素化されていてもよいアリールとしては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、シクロヘキセニルが好ましい。

ヘテロアリールとは、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４の異項原子を含む５〜１０員の芳香族性複素環式基をいい、単環又は二環式のヘテロアリールが好ましい。より好ましくは、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜２の異項原子を含む５〜１０員単環又は二環式のヘテロアリールである。また、他に好ましくは、少なくとも１の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールである。具体的には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、ベンゾピラニルなどが挙げられる。

部分的に水素化されたヘテロアリールとは、上記のヘテロアリールが部分的に水素化されたものをいい、フェニル基と脂肪族複素環基が縮合して形成する環状基なども含まれる。具体的には、イミダゾリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、テトラヒドロイミダゾピリジル、イソインドリニルなどが挙げられる。

部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールとしては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニルなどが挙げられ、チエニル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、イソキノリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、及びベンゾチアゾリルが好ましい。例えば、前記一般式［Ｉ］中Ｒ^Ａにおける部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールとしては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニルなどが挙げられ、チエニル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、イソキノリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、及びベンゾチアゾリルが好ましい。
さらに、他の好ましい例において、部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールとしては、イソインドリニルが挙げられる。例えば、前記一般式［Ｉ］中Ｒ^Ｂにおける部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールとしては、イソインドリニルが挙げられる。

脂肪族複素環とは、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３の異項原子を含む４〜９員の環式基をいう。また、脂肪族複素環は、環を構成する２個の炭素原子がアルキレン基で架橋されてビシクロ環を形成しているものも含む。具体的には、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルなどが好ましい。
また、他の好ましい例としては、少なくとも１の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい、４〜９員脂肪族複素環が挙げられる。具体的には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどが挙げられる。
さらにまた他の好ましい例としては、酸素原子、又は窒素原子から選ばれる１〜２の異項原子を含む４〜９員脂肪族複素環が挙げられる。具体的には、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びホモピペリジニルが挙げられる。

脂肪族複素環カルボニルとは、前記脂肪族複素環にカルボニル基が結合した基をいい、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３の異項原子を含む４〜９員脂肪族複素環−（ＣＯ）−が好ましい。特に、硫黄原子、及び酸素原子からなる群より独立して選ばれる１〜２の異項原子を含む５〜６員単環式脂肪族複素環−（ＣＯ）−が好ましい。

本発明は、１つの実施態様として、有効成分〔Ｉ〕において、
（Ａ）Ｒ^Ａにおいて、
前記式（Ａ−１）で示される基において、環Ａ^１で表される（１）置換されていてもよいシクロアルキル基、（２）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基、及び（３）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基であり、
部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基において該アリール部分が６〜１０員単環又は二環式アリールであり、
部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜２の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり；
前記式（Ａ−２）で示される基において、環Ａ^２が（ａ）シクロアルキル基、又は（ｂ）ハロゲン原子で置換されていてもよい６〜１０員単環又は二環式アリール基であり、
Ｑ^１が単結合、酸素原子、又は−ＮＨ−であり；
（Ｂ）Ｒ^Ｂが
（ａ）単環式シクロアルキル基、
（ｂ）イソインドリニル基、
（ｃ）前記式（Ｂ−１）で示される基
（ここにおいて、環Ａｒ^１が６〜１０員単環又は二環式アリール基である）、
（ｄ）前記式（Ｂ−２）で示される基
（ここにおいて、Ｒ^Ｂ１で表されるヘテロアリール基が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜２の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリール基である）、
（ｅ）前記式：−Ｎ（Ｒ^Ｂ２）（Ｒ^Ｂ３）で示される基
（ここにおいて、Ｒ^Ｂ２が６〜１０員単環又は二環式アリール基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基を表し、かつ、Ｒ^Ｂ３が６〜１０員単環又は二環式アリール基又はヘテロアリール基（ここにおいて、ヘテロアリールは硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜２の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールである）で置換されていてもよいアルキル基を表すか、又は、
Ｒ^Ｂ２が水素原子、又はアルキル基を表し、かつ、Ｒ^Ｂ３がアルキルスルホニル基で置換されたアルキル基を表す）、
（ｆ）前記式（Ｂ−３）で示される基
（ここにおいて、環Ｂが前記式（Ｂ−３）中に記された窒素原子の他に、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい４〜９員脂肪族複素環基であり、
Ｒ^Ｂ４で表されるヘテロアリール−Ｏ−基のヘテロアリール部分が、少なくとも１の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールである）、
（ｇ）前記式（Ｂ−４）で示される基
（ここにおいて、Ｒ^Ｂ７で表される（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；アルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアミノ基；アルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基；水酸基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、シクロアルキル基；アリール基；部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基；ハロゲン原子、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基；アルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、アルカノイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１〜４の基であり、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；水酸基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアミノ基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、脂肪族複素環カルボニル基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキル基；水酸基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、シクロアルキル基；アリール基；部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基；ハロゲン原子、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基；アルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、アルカノイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１〜４の基であるか、又は、
Ｒ^Ｂ７が（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、又は（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基である場合においては、当該環を構成する同一炭素上の２つの置換基が互いに末端で結合し、置換されていてもよいアルキレン基を形成してもよく（ここにおいて、該アルキレン基の置換基はオキソ基、又はアルキル基であり、また、該アルキレン基は硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３の異項原子を含んでいてもよく、
Ｒ^Ｂ７において、アリールは６〜１０員単環又は二環式アリールであり、ヘテロアリールは硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり、脂肪族複素環は、酸素原子、又は窒素原子から選ばれる１〜２の異項原子を含む４〜９員脂肪族複素環であり、あるいは、
Ｘ^ＣがＮＲ^４Ｃであって、Ｒ^Ｂ７とＲ^４Ｃが互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成する場合において、置換されていてもよいアルキル基の置換基が水酸基であり、また、ここにおいて脂肪族複素環は、Ｒ^Ｂ７及びＲ^４Ｃが結合する窒素原子の他に、さらに硫黄原子、酸素原子、又は窒素原子から選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい４〜９員脂肪族複素環である）、
（ｈ）前記式（Ｂ−５）で示される基
（ここにおいて、Ｒ^Ｂ８が水素原子である）、又は
（ｉ）前記式（Ｂ−６）で示される基
（ここにおいて、ｍは２である）である、
化合物又はその薬理的に許容し得る塩〔但し、下式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）：

で示される化合物を除く〕を包含する。

本発明は、他の好ましい実施態様として、前記式（Ａ−１）で示される基において、環Ａ^１が
（１）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（２）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基、又は
（３）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
ここにおいて、部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基の置換基が、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１〜２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基であり、
部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であり、
部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基において、該アリール部分がフェニル又はナフチルであり、
部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において、該ヘテロアリール部分がチエニル、ピリジル、インダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニル、又はベンゾピラニルであり；
前記式（Ａ−２）で示される基において、環Ａ^２が（ａ）シクロアルキル基、又は（ｂ）ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ａｌｋ^Ａ１が直鎖又は分岐鎖アルキレン基、又は直鎖又は分岐鎖アルケニレン基であり、
Ｑ^１が単結合、酸素原子、又は−ＮＨ−であり；
前記式（Ｂ−１）で示される基において、Ａｒ^１がフェニル基を表し；
前記式（Ｂ−２）で示される基において、Ｒ^Ｂ１で表されるヘテロアリール基におけるヘテロアリール部分がピラジニルであり；
前記式：−Ｎ（Ｒ^Ｂ２）（Ｒ^Ｂ３）で示される基において、Ｒ^Ｂ２がフェニル基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基を表し、かつ、Ｒ^Ｂ３がフェニル基又はピリジル基で置換されていてもよいアルキル基を表し；
前記式（Ｂ−３）で示される基において、環Ｂがピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又は２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルであり、
Ｒ^Ｂ４がシアノ基；アルキルスルホニル基で置換されたアルキル基；アルカノイルアミノ基で置換されたアルキル基；ヘテロアリール−Ｏ−基（ここにおいて、ヘテロアリールはピリジルである）；及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されたアルコキシ基からなる群より選ばれる基であり；
前記式（Ｂ−４）で示される基において、Ｒ^Ｂ７が（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は（ｖ）水素原子であるか、又は、
Ｘ^ｃがＮＲ^４ｃである場合に、Ｒ^Ｂ７とＲ^４ｃが互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、水酸基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成しても良く、
ここにおいて、（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；水酸基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；フェニル基；ヘテロアリール基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；アルキルスルホニル基；アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１〜４の基であり、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよい、アルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい、カルバモイル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；水酸基で置換されていてもよい、シクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であるか、又は
前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１〜２個有していてもよい）を形成し、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；水酸基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアミノ基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、脂肪族複素環カルボニル基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキル基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基；アルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；アルコキシ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい、カルバモイル基；オキソ基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基であり、
（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、脂肪族複素環基；及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、アルキルスルホニル基、及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であり、
上記（ｉ）〜（ｉｖ）において、脂肪族複素環は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルから選ばれ、
脂肪族複素環カルボニルにおける脂肪族複素環は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルから選ばれ、
ヘテロアリールは、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、又はベンゾピラニルから選ばれ、
部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、イソインドリニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、キノリル基、イソキノリル基、イミダゾピリジル基、テトラヒドロイミダゾピリジル基、ベンゾピラニル基、又はジヒドロベンゾピラニル基から選ばれ、又は、
Ｘ^ｃがＮＲ^４ｃであって、Ｒ^Ｂ７とＲ^４ｃが互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、水酸基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成する場合において、脂肪族複素環基はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はホモモルホリニルから選ばれる基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。

本発明は、他の好ましい実施態様として、有効成分〔Ｉ〕において、
（Ａ）Ｒ^Ａにおいて、
前記式（Ａ−１）で示される基において、環Ａ^１が
（１）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（２）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基、又は
（３）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
ここにおいて、部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基の置換基が、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１〜２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基であり、
部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であり、
部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基において、該アリール部分がフェニル又はナフチルであり、
部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において、該ヘテロアリール部分がチエニル、ピリジル、インダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニル、又はベンゾピラニルであり；
前記式（Ａ−２）で示される基において、環Ａ^２が（ａ）シクロアルキル基、又は（ｂ）ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ａｌｋ^Ａ１が直鎖又は分岐鎖アルキレン基、又は直鎖又は分岐鎖アルケニレン基であり、
Ｑ^１が単結合、酸素原子、又は−ＮＨ−であり；
（Ｂ）Ｒ^Ｂで表される基が
（ｂ）イソインドリニル基であり；
（ｃ）前記式（Ｂ−１）で示される基であって、環Ａｒ^１がフェニル基であり；
（ｄ）前記式（Ｂ−２）で示される基であって、Ｒ^Ｂ１で表されるヘテロアリール基におけるヘテロアリール部分がピラジニルであり；
（ｅ）式：−Ｎ（Ｒ^Ｂ２）（Ｒ^Ｂ３）で示される基であって、Ｒ^Ｂ２がフェニル基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基を表し、かつ、Ｒ^Ｂ３がフェニル基又はピリジル基で置換されていてもよいアルキル基を表すか、あるいは
Ｒ^Ｂ２が水素原子、又はアルキル基を表し、かつ、Ｒ^Ｂ３がアルキルスルホニル基で置換されたアルキル基を表し；
（ｆ）前記式（Ｂ−３）で示される脂肪族複素環基であって、ここにおいて
環Ｂがピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又は２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルであり、
Ｒ^Ｂ４が
アルカノイルアミノ基、又はアルキルスルホニル基で置換されたアルキル基；
シアノ基；
１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されたアルコキシ基；及び
ピリジル−Ｏ−基からなる群より選ばれる基であり、
Ｒ^Ｂ５が水素原子であり；
（ｇ）前記式（Ｂ−４）で示される基であって、
（ｉ）Ｘ^ａがＣＲ^３ａを表す場合には、
Ｘ^ｂはＣＨＲ^３ｂを表し、Ｘ^ｃはＯ、又はＮＲ^４ｃを表すか、
Ｘ^ｂはＯを表し、Ｘ^ｃはＮＲ^４ｃを表すか、又は
Ｘ^ｂはＮＲ^４ｂを表し、Ｘ^ｃはＯ、ＮＲ^４ｃ、又はＣＨＲ^３ｃ表し、
（ｉｉ）Ｘ^ａがＮを表す場合には、
Ｘ^ｂはＣＨＲ^３ｂもしくはＣ（＝Ｏ）を表し、Ｘ^ｃはＮＲ^４ｃを表すか、又は
Ｘ^ｂはＮＲ^４ｂを表し、Ｘ^ｃはＣＨＲ^３ｃを表し、
ここでＲ^３ａは水素原子、水酸基、アルキル基、又はアミノ基を表し、
Ｒ^３ｂ、及びＲ^３ｃは各々、水素原子、水酸基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し、
Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃは各々、水素原子、アルキル基、及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し、
Ｒ^Ｂ６が水素原子、又はアルキル基を表し、
Ｒ^Ｂ７が（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は（ｖ）水素原子であるか、又は、
Ｘ^ｃがＮＲ^４ｃを表す場合には、Ｒ^Ｂ７とＲ^４ｃが互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、水酸基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成しても良く、
ここにおいて、（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；フェニル基；部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基；アルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；アルキルスルホニル基；アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１〜４の基であり、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であるか、又は
前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１〜２個有していてもよい）を形成し、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；水酸基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、脂肪族複素環カルボニル基、アリール基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキル基；ハロゲン原子、水酸基、アルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；アルコキシ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい、カルバモイル基；オキソ基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基；ヘテロアリール基；及びフェニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基であり、
（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；脂肪族複素環基；及び水酸基、アルコキシ基、アミノ基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であり、
上記（ｉ）〜（ｉｖ）において、脂肪族複素環は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、チオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルから選ばれ、
脂肪族複素環カルボニルにおける脂肪族複素環は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、チオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルから選ばれ、
ヘテロアリールは、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、又はベンゾピラニルから選ばれ、
部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、イソインドリニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、キノリル基、イソキノリル基、イミダゾピリジル基、テトラヒドロイミダゾピリジル基、ベンゾピラニル基、又は、ジヒドロベンゾピラニル基から選ばれ、
Ｘ^ｃがＮＲ^４ｃであって、Ｒ^Ｂ７とＲ^４ｃが互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、水酸基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成する場合において、脂肪族複素環はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はホモモルホリニルから選ばれる基であり；
（ｈ）前記式（Ｂ−５）で示される含窒素スピロ複素環式基（式中、Ｒ^Ｂ８は水素原子又はアルキル基である）であり；あるいは
（ｉ）前記式（Ｂ−６）で示される脂肪族複素環基（式中、ｍは２である）である、
化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。

また、本発明の有効成分〔Ｉ〕において、Ｒ^Ａが置換されていてもよいフェニルである、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が好ましい。

また、本発明の有効成分〔Ｉ〕において、Ｒ^Ｂが前記式（Ｂ−４）で表される基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が好ましい。

より好ましくは、前記式（Ｂ−４）において、Ｘ^ａがＮである化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。

より好ましい有効成分としては、前記式（Ｂ−４）において、
Ｘ^ａがＮであり、
Ｘ^ｂがＣＨ_２であって、Ｘ^ｃがＮＨであるか、もしくはＸ^ｂがＮＨであって、Ｘ^ｃがＣＨ_２であり、
Ｒ^Ｂ６が水素原子である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。

他のより好ましい有効成分としては、前記式（Ｂ−４）において、Ｘ^ａがＮであり、Ｘ^ｂがＣＨＲ^３ｂもしくはＣ（＝Ｏ）であり、Ｘ^ｃがＮＲ^４ｃであり、
Ｒ^３ｂが水素原子、又はアルキル基であり、
Ｒ^４ｃが水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基であり、
Ｒ^Ｂ６が水素原子、又はアルキル基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。

さらに好ましくは、前記式（Ｂ−４）において、Ｘ^ａがＮであり、Ｘ^ｂがＣＨＲ^３ｂもしくはＣ（＝Ｏ）であり、Ｘ^ｃがＮＲ^４ｃであり、Ｒ^３ｂが水素原子、又はアルキル基であり、Ｒ^４ｃが水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基であり、Ｒ^Ｂ６が水素原子である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。

また、本発明の有効成分〔Ｉ〕において、Ｒ^Ａが前記式（Ａ−１）で表される基であり、Ｒ^Ｂが前記式（Ｂ−４）で表される基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が好ましい。

また、本発明の有効成分〔Ｉ〕において、Ｒ^Ａが置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ^Ｂが前記式（Ｂ−４）で表される基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が好ましい。

特に好ましくは、有効成分〔Ｉ〕において、Ｒ^Ａが置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ^Ｂが前記式（Ｂ−４）で表される基であり、前記式（Ｂ−４）において、Ｘ^ａがＮであり、Ｘ^ｂがＣＨＲ^３ｂであり、Ｘ^ｃがＮＲ^４ｃであり、Ｒ^３ｂが水素原子、又はアルキル基であり、Ｒ^４ｃが水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が好ましい。

より好ましくは、前記式（Ｂ−４）において、Ｘ^ａがＮであり、Ｘ^ｂがＣＨ_２であり、Ｘ^ｃがＮＨであり、Ｒ^Ｂ６が水素原子である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が好ましい。

さらに他のより好ましい態様としては、有効成分〔Ｉ〕において、Ｒ^Ａがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１〜２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ^Ｂが前記式（Ｂ−４）で表される基であり、前記式（Ｂ−４）において、Ｘ^ａがＮであり、Ｘ^ｂがＣＨ_２であり、Ｘ^ｃがＮＨであり、Ｒ^Ｂ６が水素原子である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。

さらに他のより好ましい態様としては、有効成分〔Ｉ〕において、Ｒ^Ｂ７が、置換されていてもよいシクロアルキル基であり、
ここにおいて、置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であるか、又は、
前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１〜２個有していてもよい）を形成し、
ここにおいて、脂肪族複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、また、前記置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル部分が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、又はアダマンチルである、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。

本発明は、他の好ましい実施態様として、有効成分〔Ｉ〕において、
（Ａ）Ｒ^Ａが
（１）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（２）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基、
（３）ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１〜２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、フェニル基、
（４）部分的に水素化されていてもよく、アルキル基で置換されていてもよいナフチル基、
（５）シアノ基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよく、部分的に水素化されていてもよい、ヘテロアリール基であり、
該ヘテロアリール部分がピリジル、インダゾリル、チエニル、イソキノリル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、インドリル、又はベンゾチアゾリルであり、
（Ｂ）Ｒ^Ｂが前記式（Ｂ−４）で示される基であり、
（ｉ）Ｘ^ａがＣＲ^３ａを表す場合には、
Ｘ^ｂはＣＨＲ^３ｂを表し、Ｘ^ｃはＯ、又はＮＲ^４ｃを表すか、
Ｘ^ｂはＯを表し、Ｘ^ｃはＮＲ^４ｃを表すか、又は
Ｘ^ｂはＮＲ^４ｂを表し、Ｘ^ｃはＯ，ＮＲ^４ｃ、又はＣＨＲ^３ｃ表し、
（ｉｉ）Ｘ^ａがＮを表す場合には、
Ｘ^ｂはＣＨＲ^３ｂもしくはＣ（＝Ｏ）を表し、Ｘ^ｃはＮＲ^４ｃを表すか、または
Ｘ^ｂはＮＲ^４ｂを表し、Ｘ^ｃはＣＨＲ^３ｃを表し、
ここでＲ^３ａは水素原子、水酸基、アルキル基、又はアミノ基を表し、
Ｒ^３ｂ、及びＲ^３ｃは各々、水素原子、水酸基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し、
Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃは各々、水素原子、アルキル基、及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し、
Ｒ^Ｂ６は水素原子、又はアルキル基を表し、
Ｒ^Ｂ７が（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基であるか、又は、
Ｘ^ｃがＮＲ^４ｃである場合に、Ｒ^Ｂ７とＲ^４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成し、
ここにおいて、（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；水酸基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；フェニル基；ピリジル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；アルキルスルホニル基；アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１〜４の基であり、
ここにおいて、脂肪族複素環が、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、又はモルホリニル、から選ばれ、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であるか、又は、
前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１〜２個有していてもよい）を形成し、
ここにおいて、脂肪族複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、
また、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル部分が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、又はアダマンチルであり、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアミノ基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、モルホリニルカルボニル基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールはイミダゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、トリアゾリル、又はピリジルである）からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキル基；ハロゲン原子、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基；アルキル基で置換されていてもよいオキセタニルカルボニル基；アルコキシ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；オキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、該脂肪族複素環はピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルである）；及びピリミジニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基であり、
ここにおいて、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ホモモルホリニル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、テトラヒドロピラニル基；及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、アルキルスルホニル基、及びピリダジニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であり、
ここにおいて、（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基のヘテロアリールが、ピラゾリル、ピリジル、又はイミダゾピリジニルであり、
Ｘ^ｃがＮＲ^４ｃである場合に、Ｒ^Ｂ７とＲ^４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に形成する、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、ピペラジニル、又はピロリジニルである、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。

本発明は、他の好ましい実施態様として、有効成分〔Ｉ〕において、
（Ａ）Ｒ^Ａがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１〜２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、フェニル基であり、
（Ｂ）Ｒ^Ｂが前記式（Ｂ−４）で示される基であり、
（ｉ）Ｘ^ａがＣＲ^３ａを表す場合には、
Ｘ^ｂはＣＨＲ^３ｂを表し、Ｘ^ｃはＯ、又はＮＲ^４ｃを表すか、
Ｘ^ｂはＯを表し、Ｘ^ｃはＮＲ^４ｃを表すか、又は
Ｘ^ｂはＮＲ^４ｂを表し、Ｘ^ｃはＯ、ＮＲ^４ｃ、又はＣＨＲ^３ｃ表し、
（ｉｉ）Ｘ^ａがＮを表す場合には、
Ｘ^ｂはＣＨＲ^３ｂもしくはＣ（＝Ｏ）を表し、Ｘ^ｃはＮＲ^４ｃを表すか、または
Ｘ^ｂはＮＲ^４ｂを表し、Ｘ^ｃはＣＨＲ^３ｃを表し、
ここでＲ^３ａは水素原子、水酸基、アルキル基、又はアミノ基を表し、
Ｒ^３ｂ、及びＲ^３ｃは各々、水素原子、水酸基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し、
Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃは各々、水素原子、アルキル基、及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し、
Ｒ^Ｂ６は水素原子、又はアルキル基を表し、
Ｒ^Ｂ７が（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基であるか、又は、
Ｘ^ｃがＮＲ^４ｃである場合に、Ｒ^Ｂ７とＲ^４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成し、
ここにおいて、（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；水酸基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；フェニル基；ピリジル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；アルキルスルホニル基；アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１〜４の基であり、
ここにおいて、脂肪族複素環が、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、又はモルホリニルから選ばれ、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であるか、又は、
前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１〜２個有していてもよい）を形成し、
ここにおいて、脂肪族複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、
また、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル部分が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、又はアダマンチルであり、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアミノ基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、モルホリニルカルボニル基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールはイミダゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、トリアゾリル、又はピリジルである）からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキル基；ハロゲン原子、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基；アルキル基で置換されていてもよいオキセタニルカルボニル基；アルコキシ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；オキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、該脂肪族複素環はピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルである）；及びピリミジニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基であり、
また、ここにおいて、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ホモモルホリニル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、テトラヒドロピラニル基；及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、アルキルスルホニル基、及びピリダジニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であり、
ここにおいて、（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基のヘテロアリールが、ピラゾリル、ピリジル、又はイミダゾピリジニルであり、
Ｘ^ｃがＮＲ^４ｃである場合に、Ｒ^Ｂ７とＲ^４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に形成する、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、ピペラジニル、又はピロリジニルである、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。

本発明は、他の好ましい実施態様として、有効成分〔Ｉ〕において、
（Ａ）Ｒ^Ａがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１〜２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、フェニル基であり、
（Ｂ）Ｒ^Ｂが前記式（Ｂ−４）で示される基であり、
Ｘ^ａがＮを表し、
Ｘ^ｂはＣＨＲ^３ｂもしくはＣ（＝Ｏ）を表し、Ｘ^ｃはＮＲ^４ｃを表すか、または
Ｘ^ｂはＮＲ^４ｂを表し、Ｘ^ｃはＣＨＲ^３ｃを表し、
ここで、Ｒ^３ｂ、及びＲ^３ｃは各々、水素原子、水酸基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し、
Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃは各々、水素原子、アルキル基、及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し、
Ｒ^Ｂ６は水素原子、又はアルキル基を表し、
Ｒ^Ｂ７が（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基であるか、又は、
Ｘ^ｃがＮＲ^４ｃである場合に、Ｒ^Ｂ７とＲ^４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成し、
ここにおいて、（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；水酸基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；フェニル基；ピリジル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；アルキルスルホニル基；アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１〜４の基であり、
ここにおいて、脂肪族複素環が、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、又はモルホリニルから選ばれ、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であるか、又は、
前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１〜２個有していてもよい）を形成し、
ここにおいて、脂肪族複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、
また、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル部分が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、又はアダマンチルであり、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアミノ基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、モルホリニルカルボニル基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールはイミダゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、トリアゾリル、又はピリジルである）からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキル基；ハロゲン原子、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基；アルキル基で置換されていてもよいオキセタニルカルボニル基；アルコキシ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；オキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、該脂肪族複素環はピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルである）；及びピリミジニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基であり、
また、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ホモモルホリニル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、テトラヒドロピラニル基；及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、アルキルスルホニル基、及びピリダジニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であり、
ここにおいて、（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基のヘテロアリールが、ピラゾリル、ピリジル、又はイミダゾピリジニルであり、
Ｘ^ｃがＮＲ^４ｃである場合に、Ｒ^Ｂ７とＲ^４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に形成する、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、ピペラジニル、又はピロリジニルである、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。

本発明は、他の好ましい実施態様として、有効成分〔Ｉ〕において、
（Ａ）Ｒ^Ａがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１〜２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、フェニル基であり、
（Ｂ）Ｒ^Ｂが前記式（Ｂ−４）で示される基であり、
Ｘ^ａがＮを表し、
Ｘ^ｂはＣＨ_２を表し、Ｘ^ｃはＮＨを表し、
Ｒ^Ｂ６は水素原子、又はアルキル基を表し、
Ｒ^Ｂ７が（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基であるか、又は、
Ｘ^ｃがＮＲ^４ｃである場合に、Ｒ^Ｂ７とＲ^４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成し、
ここにおいて、（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；水酸基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；フェニル基；ピリジル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；アルキルスルホニル基；アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１〜４の基であり、
ここにおいて、脂肪族複素環が、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、又はモルホリニルから選ばれ、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であるか、又は、
前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１〜２個有していてもよい）を形成し、
ここにおいて、脂肪族複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、
また、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル部分が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、又はアダマンチルであり、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアミノ基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、モルホリニルカルボニル基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールはイミダゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、トリアゾリル、又はピリジルである）からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキル基；ハロゲン原子、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基；アルキル基で置換されていてもよいオキセタニルカルボニル基；アルコキシ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；オキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、該脂肪族複素環はピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルである）；及びピリミジニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基であり、
また、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ホモモルホリニル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、テトラヒドロピラニル基；及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、アルキルスルホニル基、及びピリダジニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であり、
ここにおいて、（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基のヘテロアリールが、ピラゾリル、ピリジル、又はイミダゾピリジニルであり、
Ｘ^ｃがＮＲ^４ｃである場合に、Ｒ^Ｂ７とＲ^４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に形成する、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、ピペラジニル、又はピロリジニルである、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。

本発明は、他の好ましい実施態様として、有効成分〔Ｉ〕において、
（Ａ）Ｒ^Ａがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１〜２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、フェニル基であり、
（Ｂ）Ｒ^Ｂが前記式（Ｂ−４）で示される基であり、
Ｘ^ａがＮを表し、
Ｘ^ｂはＣＨ_２を表し、Ｘ^ｃはＮＨを表し、
Ｒ^Ｂ６は水素原子、又はアルキル基を表し、
Ｒ^Ｂ７が置換されていてもよいシクロアルキル基であり、
ここにおいて、置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であるか、又は、
前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１〜２個有していてもよい）を形成し、
ここにおいて、脂肪族複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、
また、ここにおいて、前記置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル部分が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、又はアダマンチルである、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。

本発明は、他の好ましい実施態様として、有効成分〔Ｉ〕において、
（Ａ）Ｒ^Ａがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１〜２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、フェニル基であり、
（Ｂ）Ｒ^Ｂが前記式（Ｂ−４）で示される基であり、
Ｘ^ａがＮを表し、
Ｘ^ｂはＣＨ_２を表し、Ｘ^ｃはＮＨを表し、
Ｒ^Ｂ６は水素原子を表し、
Ｒ^Ｂ７が置換されていてもよいシクロアルキル基であり、
ここにおいて、置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であるか、又は、
前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１〜２個有していてもよい）を形成し、
ここにおいて、脂肪族複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、
また、ここにおいて、前記置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル部分が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、又はアダマンチルである、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。

本発明は、他の好ましい実施態様として、有効成分〔Ｉ〕において、
（Ａ）Ｒ^Ａが前記式（Ａ−１）で表される基であり、
Ｒ^Ａが
（１）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（２）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基、
（３）ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１〜２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、フェニル基、
（４）部分的に水素化されていてもよく、アルキル基で置換されていてもよいナフチル基、又は
（５）シアノ基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよく、部分的に水素化されていてもよい、ヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール部分がピリジル、インダゾリル、チエニル、イソキノリル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、インドリル、又はベンゾチアゾリルであり、
（Ｂ）Ｒ^Ｂが前記式（Ｂ−４）で示される基であり、
Ｘ^ａがＮであり、Ｘ^ｂがＣＨＲ^３ｂもしくはＣ（＝Ｏ）であり、Ｘ^ｃがＮＲ^４ｃであり、Ｒ^３ｂが水素原子、又はアルキル基であり、Ｒ^４ｃが水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基であり、
Ｒ^Ｂ６が水素原子、又はアルキル基であり、
Ｒ^Ｂ７が（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基であるか、又は、
Ｘ^ｃがＮＲ^４ｃである場合に、Ｒ^Ｂ７とＲ^４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成し、
ここにおいて、（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；水酸基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；フェニル基；ピリジル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；アルキルスルホニル基；アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１〜４の基であり、
ここにおいて、脂肪族複素環が、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、又はモルホリニルから選ばれ、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であるか、又は、
前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１〜２個有していてもよい）を形成し、
ここにおいて、脂肪族複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、
また、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル部分が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、又はアダマンチルであり、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアミノ基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、モルホリニルカルボニル基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールはイミダゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、トリアゾリル、又はピリジルである）からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキル基；ハロゲン原子、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基；アルキル基で置換されていてもよいオキセタニルカルボニル基；アルコキシ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；オキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、該脂肪族複素環はピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルである）；及びピリミジニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基であり、
また、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ホモモルホリニル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、テトラヒドロピラニル基；及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、アルキルスルホニル基、及びピリダジニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であり、
ここにおいて、（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基のヘテロアリールが、ピラゾリル、ピリジル、又はイミダゾピリジニルであり、
Ｘ^ｃがＮＲ^４ｃである場合に、Ｒ^Ｂ７とＲ^４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に形成する、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、ピペラジニル、又はピロリジニルである、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。

本発明は、他の好ましい実施態様として、有効成分〔Ｉ〕において、
（Ａ）Ｒ^Ａが前記式（Ａ−１）で表される基であり、
Ｒ^Ａが
（１）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（２）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基、
（３）ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１〜２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、フェニル基、
（４）部分的に水素化されていてもよく、アルキル基で置換されていてもよいナフチル基、又は
（５）シアノ基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよく、部分的に水素化されていてもよい、ヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール部分がピリジル、インダゾリル、チエニル、イソキノリル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、インドリル、又はベンゾチアゾリルであり、
（Ｂ）Ｒ^Ｂが前記式（Ｂ−４）で示される基であり、
Ｘ^ａがＮであり、Ｘ^ｂがＣＨ_２であり、Ｘ^ｃがＮＨであり、
Ｒ^Ｂ６が水素原子であり、
Ｒ^Ｂ７が（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基であるか、又は、
Ｘ^ｃがＮＲ^４ｃである場合に、Ｒ^Ｂ７とＲ^４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成し、
ここにおいて、（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；水酸基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；フェニル基；ピリジル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；アルキルスルホニル基；アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１〜４の基であり、
ここにおいて、脂肪族複素環が、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、又はモルホリニルから選ばれ、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であるか、又は、
前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１〜２個有していてもよい）を形成し、
ここにおいて、脂肪族複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、
また、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル部分が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、又はアダマンチルであり、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアミノ基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、モルホリニルカルボニル基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールはイミダゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、トリアゾリル、又はピリジルである）からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキル基；ハロゲン原子、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基；アルキル基で置換されていてもよいオキセタニルカルボニル基；アルコキシ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；オキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、該脂肪族複素環はピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルである）；及びピリミジニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基であり、
また、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ホモモルホリニル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、テトラヒドロピラニル基；及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、アルキルスルホニル基、及びピリダジニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であり、
ここにおいて、（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基のヘテロアリールが、ピラゾリル、ピリジル、又はイミダゾピリジニルであり、
Ｘ^ｃがＮＲ^４ｃである場合に、Ｒ^Ｂ７とＲ^４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に形成する、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、ピペラジニル、又はピロリジニルである、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。

本発明は、他の好ましい実施態様として、有効成分〔Ｉ〕において、
（Ａ）Ｒ^Ａが
（１）アルキル基で置換されていてもよい３〜７員単環式シクロアルキル基、
（２）アルキル基で置換されていてもよい３〜７員単環式シクロアルケニル基、
（３）ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１〜２のハロゲン原子で置換されていてもよいメチレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、フェニル基、
（４）アルキル基で置換されていてもよいナフチル基、
（５）テトラヒドロナフチル基、
（６）シアノ基、又はアルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基（ここに、該ヘテロアリール基は、ピリジル基、チエニル基、インダゾリル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、又はイソキノリル基である）、又は
（７）ジヒドロベンゾピラニル基であり、
（Ｂ）Ｒ^Ｂが前記式（Ｂ−４）で表される基であって、
（ｉ）Ｘ^ａがＣＲ^３ａを表す場合には、
Ｘ^ｂがＣＨＲ^３ｂであり、Ｘ^ｃがＯ、又はＮＲ^４ｃであるか、
Ｘ^ｂがＯであり、Ｘ^ｃがＮＲ^４ｃであるか、又は
Ｘ^ｂがＮＲ^４ｂであり、Ｘ^ｃがＯ，ＮＲ^４ｃ、又はＣＨＲ^３ｃであり、
（ｉｉ）Ｘ^ａがＮを表す場合には、
Ｘ^ｂがＣＨＲ^３ｂもしくはＣ（＝Ｏ）であり、Ｘ^ｃがＮＲ^４ｃであるか、又は
Ｘ^ｂがＮＲ^４ｂであり、Ｘ^ｃがＣＨＲ^３ｃであり、
Ｒ^３ａが水素原子、水酸基、アルキル基、又はアミノ基であり、
Ｒ^３ｂ、及びＲ^３ｃが各々、水素原子、水酸基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる基であり、
Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃが各々、水素原子、アルキル基、及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基であり、
Ｒ^Ｂ６が水素原子、又はアルキル基であり、
Ｒ^Ｂ７が
（ｉ）置換されていてもよいアルキル基であり、該アルキル基の置換基が、オキソ基、アルキルスルホニル基、水酸基、アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基（ここに、該脂肪族複素環は、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペリジニルである）であるか、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基（ここに、シクロアルキル基はシクロペンチル基、シクロヘキシル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、又はアダマンチル基である）であり、該シクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基（ここに、該脂肪族複素環基はチオモルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はモルホリニル基から選ばれる）；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であるか、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここに、該脂肪族複素環基はアゼチジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロチオピラニル基、又は３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニルから選ばれる）であり、該脂肪族複素環基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；水酸基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、モルホリニルカルボニル基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールはピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、又はトリアゾリルである）からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキル基；水酸基で置換されていてもよいアルカノイル基；ピリミジニル基；及び水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基であるか、又は
（ｉｖ）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい、ピラゾリル基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。

本発明は、他の好ましい実施態様として、有効成分〔Ｉ〕において、
（Ａ）Ｒ^Ａが
（１）ハロゲン原子、アルキル基、及びハロアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、フェニル基、
（２）シアノ基で置換されていてもよいピリジル基、又は
（３）ジヒドロベンゾピラニル基、であり、
（Ｂ）Ｒ^Ｂが前記式（Ｂ−４）で示される基
（式中、Ｘ^ａがＮを表し、
Ｘ^ｂがＣＨ_２を表し、Ｘ^ｃがＮＨを表すか、又は
Ｘ^ｂがＮＨを表し、Ｘ^ｃがＣＨ_２を表し；
Ｒ^Ｂ６が水素原子を表し；
Ｒ^Ｂ７が
（ｉ）置換されていてもよいアルキル基であり、該アルキル基の置換基が、オキソ基、水酸基、アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基（ここに、該脂肪族複素環は、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペリジニルである）であるか、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロヘキシル基であり、該シクロヘキシル基の置換基が、水酸基で置換されていてもよい、ピペリジニル基；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であるか、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここに、該脂肪族複素環基はアゼチジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロチオピラニル基、又は３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニルから選ばれる）であり、該脂肪族複素環基の置換基が、水酸基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアミノ基、１〜２のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルキル基で置換されていてもよいイミダゾリニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキル基；水酸基で置換されていてもよいアルカノイル基；及び水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基であるか、又は
（ｉｖ）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい、ピラゾリル基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。

本発明は、他の好ましい実施態様として、有効成分〔Ｉ〕において、
Ｒ^Ａがアルキル基、又はハロアルキル基で置換されていてもよい、フェニル基であり、
Ｒ^Ｂが前記式（Ｂ−４）で表される基であり、
Ｘ^ａがＣＲ^３ａであり、
Ｘ^ｂがＣＨＲ^３ｂであり、
Ｒ^３ａが水素原子であり、
Ｒ^３ｂが水素原子、又は水酸基であり、
Ｘ^ｃがＮＲ^４ｃであり、
Ｒ^４ｃが水素原子、又はアルキル基であり、
Ｒ^Ｂ６が水素原子であり、
Ｒ^Ｂ７がアルキル基、又は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいシクロアルキル基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。

本発明は、他の好ましい実施態様として、有効成分〔Ｉ〕において、
Ｒ^Ａがハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ^Ｂが前記式（Ｂ−４）で表される基であり、
Ｘ^ａがＣＲ^３ａであり、
Ｘ^ｂがＮＲ^４ｂであり、
Ｘ^ｃがＮＲ^４ｃであり、
Ｒ^３ａが水素原子であり、
Ｒ^４ｂが水素原子、又はアルキル基であり、
Ｒ^４ｃが水素原子、又はアルキル基であり、
Ｒ^Ｂ６が水素原子であり、
Ｒ^Ｂ７がアルキル基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。

本発明の好ましい実施態様に包含される医薬組成物の有効成分を、具体的かつ非制限的に例示すれば、
３−［４−［（ｃｉｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−４−イル）カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，４−トリアジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルカルバモイルメチルオキシ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［（１−アセチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［（７−ｅｘｏ−９−ｅｎｄｏ）−９−ヒドロキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，４−トリアジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［１−［２−（メチルスルホニルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
５−（２−シアノ−５−ピリジル）−３−［４−［［１−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［ｔｒａｎｓ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシブタノイル）ピペリジン−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［（３Ｓ）−１−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］ピロリジン−３−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［ｃｉｓ−３−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［１−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［ｔｒａｎｓ−４−（アセチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（ｐ−トリル）−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［１−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］アゼチジン−３−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルカルバモイルメチルオキシ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［ｃｉｓ−３−（アセチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン；
５−（４−クロロフェニル）−３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｃｉｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロピランー４−イル）カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（ｐ−トリル）−１，２，４−トリアジン；
５−（４−クロロフェニル）−３−［４−［［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
５−（４−クロロフェニル）−３−［４−［（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロピランー４−イル）カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（ｐ−トリル）−１，２，４−トリアジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
５−（４−クロロフェニル）−３−［４−［［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
５−（４−クロロフェニル）−３−［４−［（３−メチルブタノイル）アミノ］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［（（２Ｒ）−４−メチルモルホリン−２−イル）メチル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（ｐ−トリル）−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［２−（１，１−ジオキソチオモリホリノ）エチル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［（ピペラジン−１−イル）カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
５−（ジヒドロベンゾピラン５−イル）−３−［４−（イソプロピルカルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−（ｏ−トリル）−１，２，４−トリアジン；及び
５−（２−シアノ−５−ピリジル）−３−［４−（イソプロピルカルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン
からなる群より選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。

本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕は、分子内に不斉炭素原子を有する場合、当該不斉炭素原子に基づく複数の立体異性体（すなわち、ジアステレオマー異性体、光学異性体）として存在し得るが、本発明はこれらの内のいずれか１個の立体異性体及びその混合物をいずれも包含するものである。

本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕は、同位元素（例えば、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１２５Ｉ等）等で標識された化合物および重水素変換体を包含する。

本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、アルドステロン合成酵素活性の阻害活性を有することから、アルドステロンレベルの増大及び／又はアルドステロンの過剰産生により惹起される各種の疾患及び／又は疾患状態の予防又は治療、或いはこれら疾患の予後改善に有用である。このような疾患としては、例えば、原発性アルドステロン症（片側性又は両側性副腎腺腫、片側性又は両側性副腎過形成、アルドステロン産生副腎癌、片側副腎性多発小結節アルドステロン症、糖質コルチコイド反応性アルドステロン症、家族性アルドステロン症、又は異所性アルドステロン産生腫瘍等）、二次性アルドステロン症（エストロゲン製剤に起因する高血圧、腎血管性高血圧、妊娠高血圧、悪性高血圧、褐色細胞腫、うっ血性心不全、偽性低アルドステロン症、腹水を随伴した慢性肝疾患（肝硬変等）、下剤及び利尿薬などの薬剤不適切使用、又はネフローゼ症候群、バーター症候群もしくはギッテルマン症候群にともなう高アルドステロン血症等）、高血圧（本態性高血圧、二次性高血圧（腎血管性高血圧、腎実質性高血圧、原発性アルドステロン症、褐色細胞腫、睡眠時無呼吸症候群、クッシング症候群、薬剤誘発性高血圧、大動脈狭窄症または副甲状腺機能亢進症等）、治療抵抗性高血圧、ミネラルコルチコイド関連高血圧等）、心不全（うっ血性心不全、左室不全、右室不全、収縮機能不全、拡張機能不全等）、心筋症、心肥大（左室肥大等）、心筋梗塞、心筋壊死病変、心筋虚血後障害、冠動脈疾患、心筋又は血管の線維化又はリモデリング（高血圧及び／又は血管内皮機能障害に伴う心血管線維化及びリモデリング等）、血管再狭窄、血管壁肥厚、動脈硬化、腎不全（慢性腎不全等）、急性腎障害、慢性腎臓病、腎線維化、腎症（糖尿病性腎症等）、低カリウム血症、肥満、メタボリック症候群、睡眠時無呼吸症候群、網膜症（糖尿病性網膜症等）、肝疾患、脂質代謝異常、交感神経亢進、突発性及び／又は周期性浮腫、頭痛、不安症、抑鬱障害等があげられる。

とりわけ本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、原発性アルドステロン症、二次性アルドステロン症、高血圧、心不全、動脈硬化、腎症、又は網膜症の予防又は治療に有用である。

本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、上記の通り、ＣＹＰ１１Ｂ２に対する優れた阻害活性を有するものであり、本願製造例に記載された化合物は、後記実験例１記載のアッセイ方法に従い、ヒトＣＹＰ１１Ｂ２に対する阻害活性を検討した結果、ＩＣ_５０値はいずれも１００ｎＭ以下であった。加えて、本発明の有効成分〔Ｉ〕には、ＣＹＰ１１Ｂ２に対して高い選択性を示す化合物が包含される。
例えば、製造例２２に記載された化合物（化学名：３−［４−［［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン）は、ヒトＣＹＰ１１Ｂ１阻害におけるＩＣ_５０値（ｎＭ）とヒトＣＹＰ１１Ｂ２阻害におけるＩＣ_５０（ｎＭ）の比が５００倍以上であり、ＣＹＰ１１Ｂ２に対して高い選択性を示す。

本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕は、遊離の形でも、また薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に供することができる。薬理的に許容し得る塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル塩又はマレイン酸塩の如き有機酸塩等があげられる。

本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物或いは水和物等をいずれも含むものである。

本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、単独で、或いはこれと薬理的に許容し得る担体とを含有する医薬組成物として、経口的にも非経口的にも投与することができる。薬理的に許容し得る担体としては、当分野で慣用の担体でよく、例えば結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等）、賦形剤（乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン、マンニトール、結晶セルロース等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイショデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロース等）および湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム等）等が挙げられる。
このような医薬組成物の剤形は特に限定されるものではなく、例えば、経口投与する場合には、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であってよく、溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよい。一方、非経口投与する場合には、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて、注射剤や点滴剤、あるいは、吸入剤、坐剤等の慣用の医薬製剤とすることができる。

本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態等によって異なるが、非経口投与の場合、通常、１日当たり０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇである。経口投与の場合、通常、１日当たり０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇである。

本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、治療対象疾患等に応じて、単独或いは１以上の他の薬剤と組合せて使用することができる。このような薬剤としては、例えば、（１）アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬、β遮断薬、α／β遮断薬の如き降圧薬；（２）チアジド系利尿剤、ループ利尿剤の如き利尿薬；（３）ニトログリセリン、ジギタリス製剤の如き心不全治療薬；（４）Ｎａチャネル遮断薬の如き抗不整脈薬；（５）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の如き高脂血症薬；（６）血液凝固阻害剤、血栓溶解剤の如き抗血栓薬；（７）インスリン、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤、アルドース還元酵素阻害剤の如き糖尿病／糖尿病合併症治療薬；（８）抗肥満薬；（９）化学療法剤；及び（１０）免疫抑制剤、免疫増強剤の如き免疫調節剤からなる群より選ばれる１種又は２種以上の薬剤があげられる。
本発明の有効成分〔Ｉ〕は、ＣＹＰ１１Ｂ２阻害作用を有し、これにより血中アルドステロン濃度低下作用を奏する。高アルドステロン症モデル動物に、本発明の有効成分を投与したところ、血中アルドステロン濃度の低下が見られた。
また、本発明の有効成分は、毒性が低いという特徴も有する。

本発明の有効成分である化合物又はその薬理的に許容し得る塩は、例えば、以下のようにして製造することができる。
製造工程Ａ１

〔式中、Ｒ^ｂｂ１はアルキル基を表し、Ｘ^１はハロゲン原子を表し、Ｘ^２は水素原子、又はハロゲン原子を表し、環Ｂ^１は、イソインドリニル基、前記式（Ｂ−３）で示される脂肪族複素環基、前記式（Ｂ−４）で示される基、又は前記式（Ｂ−５）で示されるスピロ環式基を表し、環Ａ^１は前記と同一意味を有する。〕

本発明の有効成分である目的化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉｂ］で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。

まず、一般式［ａ］で示される化合物と、一般式［ｂ］で示される化合物との求核付加反応を行うか、又は有機リチウム化合物の存在下に一般式［ｃ］で示される化合物との求核付加反応を行って、次いで得られた一般式［ａ‐１］で示される化合物を酸化することにより、一般式［Ｉａ］で示される化合物を得る。得られた化合物［Ｉａ］と一般式［ｄ］で示される化合物又はその塩を反応させ、所望により生成物を薬理学的に許容し得る塩とすることにより目的化合物［Ｉｂ］またはその薬理的に許容し得る塩を製造することができる。

化合物［ａ］と化合物［ｂ］の求核付加反応は、常法に従い、適当な溶媒中で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、ヘキサンの如き脂肪族炭化水素類、又はこれらの混合物があげられる。化合物［ｂ］の使用量は、化合物［ａ］に対して1.0〜1.5当量、好ましくは1.2当量とすることができる。本反応は、-78℃〜室温、好ましくは0℃〜室温で実施することができる。

化合物［ａ］と化合物［ｃ］の求核付加反応は、常法に従い、適当な溶媒中、有機リチウム化合物の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、ヘキサンの如き脂肪族炭化水素類、又はこれらの混合物があげられる。有機リチウム化合物としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム等があげられる。化合物［ｃ］の使用量は、化合物［ａ］に対して1.0〜2.0当量、好ましくは1.3〜1.5当量とすることができる。有機リチウム化合物の使用量は、化合物［ａ］に対して1.0〜2.0当量、好ましくは1.2〜1.4当量とすることができる。本反応は、-78℃〜室温、好ましくは-78〜-40℃で実施することができる。

化合物［ａ−１］の酸化反応は、常法に従い、適当な溶媒中、酸化剤の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、トルエンの如き芳香族炭化水素類、ジオキサンの如きエーテル類、クロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、Ｎ−メチルピロリドンの如きアミド類、又はこれらの混合物等があげられる。酸化剤としては、例えば２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、二酸化マンガン等があげられる。酸化剤の使用量は、化合物［ａ−１］に対して1.0〜1.5当量、好ましくは1.2当量とすることができる。本反応は、0℃〜室温、好ましくは室温で実施することができる。

化合物［Ｉａ］と化合物［ｄ］又はその塩の反応は、例えば、適当な溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で実施することができる。化合物［ｄ］の塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩などの無機酸との塩が使用できる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ−メチルピロリドンの如きアミド類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、メタノールの如きアルコール類、ジメチルスルホキシド、水、又はこれらの混合物があげられる。反応を促進するために、塩基の存在下に実施するのが好ましい。かかる塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン、炭酸ナトリウム等があげられ、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。化合物［ｄ］又はその塩の使用量は、化合物［Ｉａ］に対して1.0〜10当量、好ましくは2.0〜7.0当量とすることができる。本反応は、室温〜250℃、好ましくは150〜240℃で実施することができる。

製造工程Ａ２

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕

化合物［Ｉａ］から化合物［Ｉｂ］への変換反応は、例えば、次のようにしても実施することができる。

まず、化合物［Ｉａ］を酸化して一般式［ｅ］で示される化合物を得る。これを化合物［ｄ］又はその塩と反応させ、所望により生成物を薬理学的に許容し得る塩とすることにより目的化合物［Ｉｂ］またはその薬理的に許容し得る塩を製造することができる。

化合物［Ｉａ］の酸化反応は、常法に従い、適当な溶媒中、酸化剤の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類があげられる。酸化剤としては、例えばｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過マンガン酸カリウム、オキソン（アルドリッチ社製）等があげられる。酸化剤の使用量は、化合物［Ｉａ］に対して2.0〜3.0当量、好ましくは2.0当量とすることができる。本反応は、0℃〜室温℃、好ましくは室温で実施することができる。

化合物［ｅ］と化合物［ｄ］又はその塩の反応は、例えば、適当な溶媒中で実施することができる。化合物［ｄ］の塩としては、前記製造工程Ａ１において挙げた化合物［ｄ］の塩と同様の塩を使用することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、クロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、アセトニトリル、又はこれらの混合物があげられる。反応を促進するために、塩基の存在下に実施するのが好ましい。塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン、炭酸ナトリウム等が挙げられ、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。化合物［ｄ］又はその塩の使用量は、化合物［ｅ］に対して1.0〜10当量、好ましくは2.0〜5.0当量とすることができる。本反応は、0〜100℃、好ましくは室温で実施することができる。

製造工程Ａ３

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕

一般式［Ｉｂ’］で示される化合物と、一般式［ｆ］で示される化合物又はその塩を縮合させることにより、目的化合物［Ｉｃ］を製造することができる。

化合物［Ｉｂ’］と化合物［ｆ］又はその塩との縮合反応は、常法に従い、適当な溶媒中、例えば、縮合剤及び塩基の存在下で実施することができる。化合物［ｆ］の塩としては、前記製造工程Ａ１における化合物［ｄ］の塩と同様の塩を使用することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、クロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、アセトニトリル、又はこれらの混合物等があげられる。縮合剤としては、例えばｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等があげられる。塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの如きアミン類があげられる。縮合剤の使用量は、化合物［Ｉｂ’］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．２〜３．０当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［Ｉｂ’］に対して０〜１０当量、好ましくは２．０〜６．０当量とすることができる。本反応は、０〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。

製造工程Ｂ

〔式中、Ｒ^ａａ１及びＲ^ａａ２は、同一又は異なって水素原子又はアルキル基を表すか、或いは両者が互いに末端で結合して直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基を形成し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕

目的化合物［Ｉｂ］は、例えば、以下のようにしても製造できる。
まず、一般式［ｇ］で示される化合物と化合物［ｄ］又はその塩との反応により、一般式［ｈ］で示される化合物を得る。これを一般式［ｉ］で示される化合物とのカップリング反応に付すことにより、目的化合物［Ｉｂ］を製造することができる。

化合物［ｇ］と化合物［ｄ］又はその塩との反応は、化合物［Ｉａ］と化合物［ｄ］又はその塩の反応と同様にして実施することができる。化合物［ｄ］の塩としては、前記製造工程Ａ１における化合物［ｄ］の塩と同様の塩を使用することができる。

化合物［ｈ］と化合物［ｉ］のカップリング反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基、ホスホニウム系縮合剤、パラジウム触媒、及び水の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ジオキサンの如きエーテル類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、又はこれらの混合物等があげられる。ホスホニウム系縮合剤としては、例えばヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢＲＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウム（ＢＯＰ）等があげられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミンの如きアミン類、炭酸ナトリウムの如き炭酸アルカリ金属類、リン酸カリウム等があげられる。パラジウム触媒としては、例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ジパラジウム、酢酸パラジウム、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド等があげられる。リガンドとしては、例えばトリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）等があげられる。上記ホスホニウム系縮合剤の使用量は、化合物［ｈ］に対して1.0〜2.0当量、好ましくは1.2〜1.5当量とすることができる。上記塩基の使用量は、化合物［ｈ］に対して2.0〜6.0当量、好ましくは3.0〜4.0当量とすることができる。化合物［ｉ］の使用量は、化合物［ｈ］に対して1.0〜4.0当量、好ましくは2.0〜3.0当量とすることができる。上記パラジウム触媒の使用量は、化合物［ｈ］に対して0.01〜0.1当量、好ましくは0.05当量とすることができる。本反応は、室温〜150℃、好ましくは80〜120℃で実施することができる。

製造工程Ｃ１

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕

目的化合物［Ｉｂ］は例えば、一般式［ｊ］で示される化合物と化合物［ｉ］とのカップリング反応によっても製造することができる。
化合物［ｊ］と化合物［ｉ］のカップリング反応は、常法に従い、適当な溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下、リガンドの存在下又は非存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、水、又はこれらの混合物等があげられる。パラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド等があげられる。塩基としては、例えば、炭酸セシウムの如き炭酸アルカリ金属類、リン酸カリウム等があげられる。リガンドとしては、例えば、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、トリフェニルホスフィンの如き三級ホスフィン等があげられる。化合物［ｉ］の使用量は、化合物［ｊ］に対して1.0〜3.0当量、好ましくは1.1〜1.5当量とすることができる。パラジウム触媒の使用量は、化合物［ｊ］に対して0.01〜0.1当量、好ましくは0.05当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ｊ］に対して2.0〜6.0当量、好ましくは3.0〜4.0当量とすることができる。リガンドの使用量は、化合物［ｊ］に対して0.02〜0.2当量、好ましくは0.1当量とすることができる。本反応は、室温〜200℃、好ましくは80〜150℃で実施することができる。

製造工程Ｃ２

〔式中、Ｘ^３はハロゲン原子（例えば、臭素原子等）を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕

目的化合物［Ｉｂ］は、例えば、次のようにしても製造することができる。
まず、化合物［ｊ］を一般式［ｋ］で示されるスズ化合物へと変換する。次いで一般式［ｌ］で示される化合物とカップリング反応に付すことによって目的化合物［Ｉｂ］を製造することができる。

化合物［ｊ］から化合物［ｋ］への反応は、常法に従い、適当な溶媒中、パラジウム触媒の存在下にビス（トリメチルスズ）を反応させることで実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ジオキサンの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、又はこれらの混合物等があげられる。パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ジパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド等があげられる。ビス（トリメチルスズ）の使用量は、化合物［ｊ］に対して1.0〜3.0当量、好ましくは1.5〜2.0当量とすることができる。パラジウム触媒の使用量は、化合物［ｊ］に対して0.01〜0.1当量、好ましくは0.03当量とすることができる。本反応は、室温〜150℃、好ましくは80〜120℃で実施することができる。

化合物［ｋ］と化合物［ｌ］のカップリング反応は、常法に従い、適当な溶媒中、パラジウム触媒の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ジオキサンの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、又はこれらの混合物等があげられる。パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ジパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド等があげられる。化合物［ｌ］の使用量は、化合物［ｋ］に対して1.0〜1.5当量、好ましくは1.0〜1.2当量とすることができる。パラジウム触媒の使用量は、化合物［ｋ］に対して0.01〜0.1当量、好ましくは0.1当量とすることができる。本反応は、室温〜150℃、好ましくは80〜120℃で実施することができる。

製造工程Ｃ３

〔式中、環Ａ^３は置換されていてもよいシクロアルケニル基を表し、環Ａ^４は置換されていてもよいシクロアルキル基を表し、記号は前記と同一意味を有する。〕

目的化合物［Ｉｄ］は、一般式［ｍ］で示される化合物を接触還元して製造することができる。
化合物［ｍ］の接触還元反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基、及び触媒の存在下、水素雰囲気下に実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、メタノールの如きアルコール類、酢酸エチルの如きエステル類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、又はこれらの混合物等があげられる。触媒としては、例えば、パラジウム/炭素触媒等があげられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミンの如きアミン類等があげられる。触媒の使用量は、化合物［ｍ］に対して重量比で0.3〜1.0、好ましくは0.3とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ｍ］に対して容積／重量比で3〜10、好ましくは5とすることができる。本反応は、0℃〜室温、好ましくは室温で実施することができる。

製造工程Ｃ４

〔式中、Ｚ^１はアミノ基の保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の如きアルコキシカルボニル基等）、Ｘ^４はハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子等）を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕

目的化合物［Ｉｅ］は、以下のようにして製造することができる。
まず、一般式［ｎ］で示される化合物を脱保護して一般式［ｏ］で示される化合物を得る。これを一般式［ｐ］で示される化合物との置換反応に付すことにより、目的化合物［Ｉｅ］を製造することができる。

化合物［ｎ］から化合物［ｏ］への脱保護反応は、保護基Ｚ^１の種類に応じ、慣用の方法で当該保護基を除去することにより、実施することができる。例えば、Ｚ^１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合、常法に従い、化合物［ｎ］を適当な溶媒中、酸で処理することにより、当該保護基を除去することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば酢酸エチルの如きエステル類、クロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、メタノールの如きアルコール類、又はこれらの混合物等があげられる。酸としては、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。

化合物［ｏ］と化合物［ｐ］の置換反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、アセトニトリルの如きニトリル類、クロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、又はこれらの混合物等があげられる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウムの如き炭酸アルカリ金属類、トリエチルアミンの如き有機アミン類、等があげられる。化合物［ｐ］の使用量は、化合物［ｏ］に対して1.0〜3.0当量、好ましくは2.0当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ｏ］に対して1.0〜3.0当量、好ましくは2.0当量とすることができる。本反応は、室温〜100℃、好ましくは50〜60℃で実施することができる。

製造工程Ｃ５

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕

目的化合物［Ｉｆ］は、化合物［ｏ］と化合物［ｑ］を縮合させることにより製造することができる。
縮合は、常法に従い、適当な溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下で実施することができる。溶媒、縮合剤、塩基、反応温度等は、製造工程Ａ３と同様の条件を好適に用いることができる。

製造工程Ｄ

〔式中、Ｗ^１は酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｘ^５及びＸ^６は脱離基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等）を表し、ｍは２又は３の整数を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕

目的化合物［Ｉｇ］は、一般式［ｒ］で示される化合物と一般式［ｓ］で示される化合物を反応させることによって製造することができる。
化合物［ｒ］と化合物［ｓ］の反応は、例えば、適当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、又はこれらの混合物等があげられる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属類等があげられる。化合物［ｓ］の使用量は、化合物［ｒ］に対して1.0〜1.2当量、好ましくは1.0当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ｒ］に対して2.0〜3.0当量、好ましくは2.0〜2.5当量とすることができる。本反応は、室温〜100℃、好ましくは80〜100℃で実施することができる。

製造工程Ｅ

〔式中、Ａｌｋ^Ｂ１はメチレン基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕

目的化合物［Ｉｈ］は、化合物［ｅ］と一般式［ｔ］で示される化合物の反応により、製造することができる。
化合物［ｅ］と化合物［ｔ］の反応は、例えば、適当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、又はこれらの混合物等があげられる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属類、ｎ−ブチルリチウム等があげられる。化合物［ｔ］の使用量は、化合物［ｅ］に対して1.0〜3.0当量、好ましくは1.1〜2.0当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ｅ］に対して1.0〜2.0当量、好ましくは1.1〜1.5当量とすることができる。本反応は、0℃〜室温、好ましくは室温で実施することができる。

製造工程Ｆ１

〔式中、Ｒ^ｂｂ３は置換されていてもよいアルキル基を表し、Ｒ^ｂｂ４はアルキル基を表し、Ｘ^７は反応性残基（例えば、塩素原子の如きハロゲン原子等）を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕

目的化合物［Ｉｉ］は、以下のようにして製造することができる。
まず、化合物［Ｉａ］と一般式［ｕ］で示される化合物を反応させることにより、一般式［ｖ］で示される化合物を得る。化合物［ｖ］を一般式［ｗ］で示される化合物とのスルホン化反応に付すことにより、目的化合物［Ｉｉ］を製造することができる。

化合物［Ｉａ］と化合物［ｕ］又はその塩の反応は、例えば、適当な溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で実施することができる。化合物［ｕ］の塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩などの無機酸との塩が使用できる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ−メチルピロリドンの如きアミド類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、メタノールの如きアルコール類、ジメチルスルホキシド、水、又はこれらの混合物があげられる。反応を促進するために、塩基の存在下に実施するのが好ましい。かかる塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン、炭酸ナトリウム等があげられ、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。化合物［ｕ］又はその塩の使用量は、化合物［Ｉａ］に対して1.0〜10当量、好ましくは2.0〜7.0当量とすることができる。本反応は、室温〜250℃、好ましくは150〜240℃で実施することができる。

化合物［ｖ］と化合物［ｗ］の反応は、例えば、適当な溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、又はこれらの混合物等があげられる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属類、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等があげられる。化合物［ｗ］の使用量は、化合物［ｖ］に対して1.0〜3.0当量、好ましくは2.0当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ｖ］に対して1.0〜2.0当量、好ましくは1.5当量とすることができる。本反応は、0℃〜室温、好ましくは室温で実施することができる。

製造工程Ｆ２

〔式中、Ｒ^ｂｂ３’は置換されていてもよいアルキルスルホニル基を表し、かつＲ^ｂｂ４’は置換されていてもよいアルキル基を表すか、
Ｒ^ｂｂ３’は、アルキルスルホニル基で置換されてたアルキル基を表し、かつＲ^ｂｂ４’は水素原子、又はアルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕

目的化合物［Ｉｊ］は、化合物［ｅ］と一般式［ｘ］で示される化合物との反応によって製造することができる。
化合物［ｅ］と化合物［ｘ］との反応は、例えば、適当な溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。化合物［ｘ］から目的化合物［Ｉｊ］への変換反応は、化合物［ｖ］から目的化合物［Ｉｉ］への変換反応と同様にして実施することができる。

製造工程Ｇ１

〔式中、Ｒ^ｂｂ５は
（１）単環式シクロアルキル基、
（２）下式：

で示される基
（式中、環Ａｒ^１は置換されていてもよいアリール基を表し、Ａｌｋ^Ｂ１およびＡｌｋ^Ｂ２は同一、又は異なってメチレン基を表し、Ｑ^２’は酸素原子または単結合を表し、ｐおよびｑは独立して０又は１を表し、かつｐ＋ｑは１又は２である）又は
（３）下式：

で示される基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する。〕

目的化合物［Ｉｋ］は、以下のようにして製造することができる。
まず、一般式［ｙ］で示される化合物をヒドラジン又はその水和物と反応させ、一般式［ｚ］で示される化合物を得る。次いで、これを一般式［ａａ］で示される化合物と反応させることにより、目的化合物［Ｉｋ］を得ることができる。

化合物［ｙ］とヒドラジン又はその水和物との反応は、常法に従い、適当な溶媒中で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、メタノール、エタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、又はこれらの混合物等があげられる。ヒドラジンの使用量は、化合物［ｙ］に対して1.0〜1.1当量、好ましくは1.0当量とすることができる。本反応は、0℃〜室温、好ましくは室温で実施することができる。

化合物［ｚ］と化合物［ａａ］の反応は、例えば、適当な溶媒中で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、エタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、又はこれらの混合物等があげられる。化合物［ａａ］の使用量は、化合物［ｚ］に対して1.0〜1.1当量、好ましくは1.0当量とすることができる。本反応は、0〜100℃、好ましくは60℃で実施することができる。

製造工程Ｇ２

〔式中、Ｒ^ｂｂ６はヘテロアリール基、Ｚ^２はアミノ基の保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の如きアルコキシカルボニル基等）、Ｘ^８はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕

目的化合物［Ｉｌ］は、以下のようにして製造することができる。
まず、一般式［ａｂ］で示される化合物を脱保護して、一般式［ａｃ］で示される化合物を得る。次いで、得られた化合物［ａｃ］を一般式［ａｄ］で示される化合物とのカップリング反応に付すことにより、目的化合物［Ｉｌ］を得ることができる。

化合物［ａｂ］の脱保護は、化合物［ｎ］の脱保護と同様にして実施することができる。

化合物［ａｃ］と化合物［ａｄ］のカップリング反応は、常法に従い、適当な溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下およびリガンドの存在下又は非存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、トルエンの如き芳香族炭化水素類、ｔ−ブタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、又はこれらの混合物等があげられる。パラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウム等があげられる。塩基としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウムの如きアルカリ金属アルコキシド、炭酸セシウム、リン酸カリウム等があげられる。リガンドとしては、例えば、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ｘａｎｔｐｈｏｓ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等があげられる。化合物［ａｃ］の使用量は、化合物［ａｂ］に対して1.0〜3.0当量、好ましくは1.4当量とすることができる。パラジウム触媒の使用量は、化合物［ａｂ］に対して0.01〜0.05当量、好ましくは0.04当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ａｂ］に対して1.5〜3.0当量、好ましくは1.5当量とすることができる。リガンドの使用量は、化合物［ａｂ］に対して0.03〜0.3当量、好ましくは0.12当量とすることができる。本反応は、室温〜150℃、好ましくは80〜120℃で実施することができる。

本発明の有効成分の製造に用いる原料化合物は、既知の方法、又は以下の方法により製造することができる。

原料化合物の製造法ａ

〔式中、Ｒ^ｂｂ７はアルコキシ基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する。〕

前記、製造工程Ａ３で用いられる化合物［Ｉｂ’］は、例えば、以下のようにして製造することができる。
まず、化合物［ｅ］と化合物［５］の置換反応により、化合物［６］を得る。次いで、これを加水分解することにより、化合物［Ｉｂ’］を得ることができる。
化合物［ｅ］と化合物［５］の置換反応は、常法に従い、適当な溶媒中、実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、クロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、アセトニトリル、又はこれらの混合物等があげられる。本反応は、０℃〜室温、好ましくは室温で実施することができる。化合物［５］の使用量は、化合物［ｅ］に対して２．０〜４．０当量、好ましくは２．５当量とすることができる。
化合物［６］から化合物［Ｉｂ’］への加水分解反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基及び水の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えばエタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフランの如きエーテル類等があげられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウムの如き水酸化アルカリ金属類等があげられる。本反応は、０℃〜室温、好ましくは室温で実施することができる。塩基の使用量は、化合物［６］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは２．０当量とすることができる。

原料化合物の製造法ｂ

〔式中、Ｚ^３はアミノ基の保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の如きアルコキシカルボニル基等）、Ｘ^１０はハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子等）を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
化合物［Ｉｂ’’］は、例えば、以下のようにして製造することができる。
まず、化合物［７］から保護基を除去して化合物［８］を得る。次いで、このものと化合物［９］の置換反応を行い、化合物［１０］を得る。さらに、これを加水分解反応に付すことで、化合物［Ｉｂ’’］を得ることができる。
化合物［７］からの保護基（Ｚ^３）の除去は、例えば、化合物［ｎ］からの保護基の除去と同様にして実施することができる。
化合物［８］と化合物［９］の置換反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、アセトニトリルの如きニトリル類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、又はこれらの混合物等があげられる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウムの如き炭酸アルカリ金属類、ジイソプロピルエチルアミンの如き有機アミン類等があげられる。化合物［９］の使用量は、化合物［８］に対して1.0〜2.0当量、好ましくは1.5当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［８］に対して2.0〜4.0当量、好ましくは2.0当量とすることができる。本反応は、室温〜100℃、好ましくは室温〜60℃で実施することができる。
化合物［１０］から化合物［Ｉｂ’’］への加水分解反応は化合物［６］から化合物［Ｉｂ'］への加水分解反応と同様に実施することができる。

原料化合物の製造法ｃ

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
前記、製造工程Ｃ１及び製造工程Ｃ２で用いた化合物［ｊ］は、例えば、化合物［ｈ］を塩素化することにより、製造することができる。
化合物［ｈ］の化合物［ｊ］への塩素化反応は、例えば、適当な溶媒中、リガンドの存在下又は非存在下に化合物［ｈ］と塩素供与体を反応させることにより、実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ジオキサンの如きエーテル類、ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、又はこれらの混合物等があげられる。塩素供与体としては、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、オキシ塩化リン等があげられる。リガンドとしては、例えば、トリフェニルホスフィンの如き三級ホスフィン等があげられる。塩素供与体の使用量は、化合物［ｈ］に対して2.0〜10当量、好ましくは3.0〜5.0当量とすることができる。リガンドの使用量は、化合物［ｈ］に対して2.0〜10当量、好ましくは3.0〜5.0当量とすることができる。本反応は、室温〜150℃、好ましくは100℃で実施することができる。

原料化合物の製造法ｄ

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
前記製造工程Ｄに用いられる化合物［ｒ］は、例えば、以下のようにして製造することができる。
まず、化合物［１１］をメチレンブロミドと反応させて化合物［１２］を得る。得られた化合物［１２］をモルホリン、及び化合物［１３］又はその水和物と反応させることにより、化合物［ｒ］を得ることができる。
化合物［１１］とメチレンブロミドの反応は、例えば、適当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、又はこれらの混合物等があげられる。塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド等があげられる。本反応は-78〜-50℃、好ましくは-78℃で実施することができる。
化合物［１２］とモルホリン及び化合物［１３］の反応は、適当な溶媒中、酸の存在下に実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、メタノールの如きアルコール類、又はこれらの混合物等があげられる。酸としては、例えば、酢酸等があげられる。モルホリンの使用量は、化合物［１２］に対して4.0〜10当量、好ましくは4.2当量とすることができる。化合物［１３］の使用量は、化合物［１２］に対して1.0〜1.2当量、好ましくは1.0当量とすることができる。酸の使用量は、化合物［１２］に対して3.0〜4.0当量、好ましくは3.0当量とすることができる。本反応は室温〜100℃、好ましくは70℃で実施することができる。

以下、本発明の医薬組成物の有効成分について、例を挙げて説明する。なお、本明細書において、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを意味する。

製造例１（方法Ａ）

化合物１（２００ｍｇ）と化合物２（１１７ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（１９７μＬ）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（３２３ｍｇ）を加え、室温下４日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルにて３回抽出した。有機層を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホルム−メタノール１００：０〜９５：５グラジエント）にて精製し、得られた結晶性残渣を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として３−［４−［（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，２，４−トリアジン（１５８ｍｇ）を得た。
MS（APCI）439 [M+H]⁺

製造例２（方法Ｂ）

化合物１（１００ｍｇ）と化合物２（８０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（１９３μＬ）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（１２５ｍｇ）を加え、室温下４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、析出物をろ取した。得られた粗結晶を酢酸エチルにて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として３−［４−［［ｔｒａｎｓ−４−（アセトアミド）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（ジヒドロベンゾピラン−７−イル）−１，２，４−トリアジン（５３ｍｇ）を得た。
MS（ESI）480 [M+H]⁺

製造例３〜１２１
対応原料化合物を、前記の製造例１又は２と同様に処理することにより、下記表１〜１２に記載の化合物を得た。ただし、表中、製造例番号に＊が付された化合物は製造例１と同様に処理したことを意味し、それ以外は製造例２と同様に処理したことを意味する。

表１

表２

表３

表４

表５

表６

表７

表８

表９

表１０

表１１

表１２

製造例１２２

（１）化合物１（１２１．０ｍｇ）をアセトニトリル（３．５ｍＬ）に懸濁し、国際公開公報第ＷＯ２００２／０３０８９１号に記載の方法に従い合成した化合物２（１０１．０ｍｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（２７０．７ｍｇ）を加え、室温にて２０時間攪拌した。反応混合物に水を加えてクロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液酢酸エチル−メタノール１００：０〜９２：８グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物３（８８．１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）５４４［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物３（８０．０ｍｇ）をクロロホルム（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物にメタノール（２ｍＬ）を加え、強陽イオン交換樹脂充填カラム（Ｗａｔｅｒｓ社製ＰｏｒａＰａｋＲｘｎＣｘ、溶出液１ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール溶液）にて処理し、溶出液の溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルム（１．５ｍＬ）に溶解し、酢酸（１０μＬ）、３５％ホルマリン（６０μＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９５．５ｍｇ）を加え、室温にて２３時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて５分攪拌した。クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液酢酸エチル−メタノール１００：０〜９０：１０グラジエント）にて精製した。得られた分画を減圧下濃縮し、酢酸エチル及びジエチルエーテルの混合溶媒で溶解したのち４ｍｏｌ／ＬＨＣｌ酢酸エチル溶液で処理、遠心分離により上澄みを除去した。沈殿物をジエチルエーテルで懸濁洗浄、遠心分離し、上澄みを除去したのち乾燥することで、二塩酸塩として３−［４−［［ｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノ−４―（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン（３０．４ｍｇ、淡黄色粉体）を得た。
MS(APCI) 472 [M+H]⁺

製造例１２３

（１）化合物１（７６ｍｇ）と化合物２（７０ｍｇ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（７８μＬ）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（８６ｍｇ）を加え、室温下１時間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸カリウム水溶液を加えたのち、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣をヘキサンで懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として化合物３（１２５ｍｇ）を得た。
MS（ESI）558 [M+H]⁺
（２）化合物３（７０ｍｇ）をエタノール（１ｍＬ）−ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２２０μＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮したのち、残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁し、２ｍｏｌ／ＬメチルアミンＴＨＦ溶液（１１０μＬ）とジイソプロピルエチルアミン（３８μＬ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（６３ｍｇ）を加え、室温下１７時間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸カリウム水溶液を加えたのち、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル２０：８０〜０：１００グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物４（３５ｍｇ）を得た。
MS（ESI）558 [M+H]⁺
（３）化合物４（５４５ｍｇ）をクロロホルム（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（７００μＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋＲｘｎＣｘ、溶出液１ｍｏｌ／ＬＮＨ_３メタノール溶液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮することにより、黄色固体として化合物５（２３ｍｇ）を得た。
MS（ESI）458 [M+H]⁺
（４）化合物５（１９ｍｇ）をクロロホルム（１ｍＬ）に溶解し、３７％ホルマリン（１００μＬ）と酢酸（２．５μＬ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２７ｍｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［（２Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン（１４ｍｇ）を得た。
MS（ESI）471 [M+H]⁺

製造例１２４

（１）化合物１（１２００ｍｇ）のメタノール（４０ｍＬ）−トリエチルアミン（５ｍＬ）溶液に、含水１０％パラジウム炭素（３６０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下４．５時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去したのち、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮することにより、黄色粘体として化合物２（９６０ｍｇ）をシス：トランス＝７：３の混合物で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）３６２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物２（９６０ｍｇ）のＤＭＦ（９ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（９ｍＬ）を加え、室温にて２．５時間撹拌したのち、更に５０℃で２日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち溶媒を減圧留去し、氷冷下炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を炭酸カリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下濃縮することにより、黄色粘体として化合物３（７５０ｍｇ）をシス：トランス＝１：９の混合物で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）２６２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（３）化合物３（６９０ｍｇ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、ブロモ酢酸エチル（３５４μＬ）と炭酸ナトリウム（５６４ｍｇ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル８０：２０〜６０：４０グラジエント）にて精製、次いでＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡ，ヘキサン／２−プロパノール／ジエチルアミン＝８０／２０／０．１，流速２０ｍＬ／分）にて分取することで茶色粘体として化合物４（４７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）３４８［Ｍ＋Ｈ］^＋
（４）化合物４（４７０ｍｇ）をエタノール（８ｍＬ）−ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．７ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水で溶解したのち、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．７ｍＬ）を加えてｐＨ４に調整した。溶媒を留去し、得られた残渣を水で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、淡黄色固体として化合物５（１３５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）３２０［Ｍ＋Ｈ］^＋
（５）化合物５（１３３ｍｇ）と化合物６（１８０ｍｇ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（２９６μＬ）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（３１６ｍｇ）を加え、室温下３．５時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムにて２回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液酢酸エチル−メタノール１００：０〜９５：５グラジエント）にて精製した。次いでＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡ，エタノール／ＴＨＦ／ジエチルアミン＝９５／５／０．５，流速２０ｍＬ／分）にて分取しすることで淡黄色固体として３−［４−［［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１，２，４−トリアジン（６５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）４４４［Ｍ＋Ｈ］^＋

製造例１２５

化合物１（５．３ｇ）のクロロホルム（２２ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（１１ｍＬ）を加え、室温にて２．１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで４回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホルム−メタノール１００：０〜９５：５グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［（ピペリジン−４−イル）カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン（３．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４００［Ｍ＋Ｈ］^＋

製造例１２６〜１３０
対応原料化合物を、前記の製造例１２５と同様に処理することにより、下記表１３に記載の化合物を得た。

表１３

製造例１３１

（式中、＊で標識した炭素原子の置換基の立体化学表記はトランスであることを示すものであって絶対立体配置を示すものではない。）
化合物１（８５ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温にて２２時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋＲｘｎＣｘ、溶出液１ｍｏｌ／ＬＮＨ_３メタノール溶液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮することにより、黄色固体としてラセミの化合物２（５７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４３４／４３６［Ｍ＋Ｈ］^＋
ラセミの化合物２（４５ｍｇ）の光学異性体をリサイクルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡ（３０ｘ２５０），エタノール／ＴＨＦ／ジエチルアミン＝９０／１０／０．１，流速２０ｍＬ／分）にて分取し、それぞれの異性体を含む分画を減圧下濃縮することで黄色固体として５−（４−クロロフェニル）−３−［４−［（ｔｒａｎｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル）カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン（２１ｍｇ）を得た。

製造例１３１ａ
保持時間：７．２１分（ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡ−３（４．６ｘ１５０），エタノール／ＴＨＦ／ジエチルアミン＝９０／１０／０．１，流速０．５ｍＬ／分）
光学純度１００％ｅｅ
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４３４／４３６［Ｍ＋Ｈ］^＋

製造例１３１ｂ（製造例１３１ａのエナンチオマー）
保持時間：１０．１２分

製造例１３２〜１３４
対応原料化合物を、前記の製造例１３１と同様に処理することにより、下記表１４に記載の化合物を得た。ただし、式中、＊で標識した炭素原子の置換基の立体化学表記はトランス、又はシスであることを示すものであって絶対立体配置を示すものではない。

表１４

製造例１３５

製造例１２５に記載の化合物１（１０７ｍｇ）と化合物２（４２ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（９４μＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５４ｍｇ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７７ｍｇ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホルム−メタノール１００：０〜９５：５グラジエント）にて精製し、得られた残渣を４ｍｏｌ／ＬＨＣｌ酢酸エチル溶液で処理し、析出物をろ取、乾燥することで橙色粉末として５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシブタノイル）ピペリジン−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン・２塩酸塩（５３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４８６［Ｍ＋Ｈ］^＋

製造例１３６〜１４５
対応原料化合物を、前記の製造例１３５と同様に処理することにより、下記表１５に記載の化合物を得た。

表１５

製造例１４６

製造例１２５で得た化合物（化合物１、１５１ｍｇ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に、化合物２（６１ｍｇ）、酢酸（２２μＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６０ｍｇ）を加え室温にて１４時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈したのち、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、２日間静置して結晶を析出させ、結晶をろ取、乾燥することで黄色固体として５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［１−（２−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン（８７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４９１［Ｍ＋Ｈ］^＋

製造例１４７
対応原料化合物を、前記の製造例１４６と同様に処理することにより、下記表１６の化合物を得た。

表１６

製造例１４８

化合物２（３９８ｍｇ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に、製造例１２５で得た化合物（化合物１、１．０ｇ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７９５ｍｇ）を氷冷下加え、３０分撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈したのち、クロロホルムで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル３０：７０〜０：１００グラジエント）にて精製し、乾燥することで黄色固体として３−［４−［［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン（１．０２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）５４３［Ｍ＋Ｈ］^＋

製造例１４９

製造例１４８に記載の化合物（化合物１、２００ｍｇ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を氷冷下加え、室温に昇温し３０分撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋＲｘｎＣｘ、溶出液１ｍｏｌ／ＬＮＨ_３メタノール用液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮した。得られた残渣のクロロホルム（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１５３μＬ）ならびにクロロギ酸メチル（５７μＬ）をアルゴン雰囲気下、氷冷下にて加え、室温に昇温し５時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈したのち、クロロホルムで４回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホルム−メタノール１００：０〜９５：５グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［１−［２−（メトキシカルボニルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン（１２６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）５０１［Ｍ＋Ｈ］^＋

製造例１５０

製造例１４８に記載の化合物（化合物１、２００ｍｇ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を氷冷下加え、室温に昇温し３０分撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋＲｘｎＣｘ、溶出液１ｍｏｌ／ＬＮＨ_３メタノール溶液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮した。得られた残渣のクロロホルム（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１５３μＬ）ならびにメシルクロリド（５７μＬ）をアルゴン雰囲気下、氷冷下にて加え、室温に昇温し５時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈したのち、クロロホルムで４回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホルム−メタノール１００：０〜９５：５グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［１−［２−（メチルスルホニルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン（８５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）５２１［Ｍ＋Ｈ］^＋

製造例１５１

製造例１２５に記載の化合物（化合物１、３００ｍｇ）と化合物２（１５１ｍｇ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（３９２μＬ）を加え、室温にて１３．５時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルムで３回抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホルム−メタノール−１０％濃アンモニア水９０：９：１）にて精製し、得られた結晶性残渣をエタノール−酢酸エチル混合溶液から結晶を析出させ、結晶をろ取、乾燥することで黄色固体として３−［４−［［１−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン（９１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４８２［Ｍ＋Ｈ］^＋

製造例１５２〜１５６
対応原料化合物を、前記の製造例１５１と同様に処理することにより、下記表１７に記載の化合物を得た。

表１７

製造例１５７ａ、製造例１５７ｂ

化合物１（２９７ｍｇ）と化合物２（１８０ｍｇ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（２６５μＬ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（３４７ｍｇ）を加え、室温下３０分間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥した。得られた残渣をリサイクルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＦ（３０ｘ２５０），２−プロパノール／ＴＨＦ／ジエチルアミン＝７５／２５／０．１，流速２０ｍＬ／分）にて分取したのち、得られた分画を減圧下濃縮し、３−［４−［［（７−ｅｘｏ−９−ｅｎｄｏ）−９−ヒドロキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，４−トリアジン（製造例１５７ａ、黄色固体、８３ｍｇ）、及び３−［４−［［（７−ｅｘｏ−９−ｅｘｏ）−９−ヒドロキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，４−トリアジン（製造例１５７ｂ、黄色固体、８２ｍｇ）を得た。

製造例１５７ａ
保持時間：５．４１分（ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＦ−３（４．６ｘ１５０），２−プロパノール／ＴＨＦ／ジエチルアミン＝７５／２５／０．１，流速０．５ｍＬ／分）
ＭＳ（ＥＳＩ）５０７［Ｍ＋Ｈ］^＋

製造例１５７ｂ
保持時間：８．４８分（ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＦ−３（４．６ｘ１５０），２−プロパノール／ＴＨＦ／ジエチルアミン＝７５／２５／０．１，流速０．５ｍＬ／分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）５０７［Ｍ＋Ｈ］^＋

製造例１５８
対応原料化合物を、前記製造例１５７と同様に処理することにより、下記表１８に記載の化合物を得た。

表１８

製造例１５９ａ、製造例１５９ｂ

化合物１（２５０ｍｇ）と化合物２（１４４ｍｇ）をＤＭＦ（７．５ｍＬ）に溶解し、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（４３０ｍｇ）を加え、室温下２時間撹拌した。反応混合物を濃縮したのち水で希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル５０：５０〜０：１００グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジンのラセミ体（３００ｍｇ）を得た。
次いで、上記のラセミ体の式中、＊で標識した炭素原子の立体配置が異なる２つの異性体をリサイクルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡ（３０ｘ２５０），エタノール／ジエチルアミン＝１００／０．１，流速２０ｍＬ／分）にて分取した。得られたそれぞれの異性体を含む分画を減圧下濃縮し４ｍｏｌ／ＬＨＣｌ酢酸エチル溶液で処理、遠心分離により上澄みを除去した。沈殿物をジエチルエーテルで懸濁洗浄、遠心分離し、上澄みを除去したのち乾燥することで、２ＨＣｌ塩として５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジンの２つの立体異性体を得た（製造例１５９ａ、淡黄色粉末、１５０ｍｇ、及び製造例１５９ｂ、淡黄色粉末、１３４ｍｇ）。

製造例１５９ａ
保持時間：１０．６０分（ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡ−３（４．６ｘ１５０），エタノール／ジエチルアミン＝１００／０．１，流速０．５ｍＬ／分）
光学純度＞９９．８％ｅｅ
絶対立体配置Ｒ
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４３０［Ｍ＋Ｈ］^＋

製造例１５９ｂ
保持時間：１２．６３分（ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡ−３（４．６ｘ１５０），エタノール／ジエチルアミン＝１００／０．１，流速０．５ｍＬ／分）
光学純度９７．２％ｅｅ
絶対立体配置Ｓ
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４３０［Ｍ＋Ｈ］^＋

製造例１６０〜１６８
対応原料化合物を、前記製造例１５９と同様に処理することにより、下記表１９及び２０に記載の化合物を得た。ただし、式中、＊で標識した炭素原子の置換基の立体化学表記は絶対立体配置を示すものではない。

表１９

表２０

製造例１７０

化合物１（２ｇ）と化合物２（１１．６ｇ）をＮ−メチルピロリドン（３．５ｍＬ）に懸濁し、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中２３５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル８０：２０〜６５：３５グラジエント）にて精製し、得られた結晶性残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：５）混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−（ｏ−トリル）−１，２，４−トリアジン（２．６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３５０［Ｍ＋Ｈ］^＋

製造例１７１〜１７３
対応原料化合物を、前記の製造例１７０と同様に処理することにより、下記表２１に記載の化合物を得た。

表２１

製造例１７４

化合物１（１４２ｍｇ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に化合物２（１００ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下室温にて６．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水にて洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル３０：７０〜０：１００グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として３−［４−（２−メチル−４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−５−（ｏ−トリル）−１，２，４−トリアジン（７６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３４７［Ｍ＋Ｈ］^＋

製造例１７５〜２０８
対応原料化合物を、前記製造例１７４と同様に処理することにより、下記表２２〜２５に記載の化合物を得た。

表２２

表２３

表２４

表２５

製造例２０９

化合物１（１００ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、含水２５％ｍ−クロロ過安息香酸（２０２ｍｇ）を加え、室温にて１５．５時間撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液で処理したのち、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に懸濁し、化合物２（１０６ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（９８μＬ）を加え、アルゴン雰囲気下室温にて３０分間撹拌しのち、６０℃に昇温し、更に３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち、水で希釈し、クロロホルムにて２回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル９０：１０〜６０：４０グラジエント）にて精製することにより、黄色粘体として５−（３−メチル−２−ナフチル）−３−［４−（イソプロピルカルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン（１２３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４０５［Ｍ＋Ｈ］^＋

製造例２１０

（１）化合物１（１ｇ）と化合物２（３．４ｇ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に懸濁し、アルゴン雰囲気下、加熱還流にて１日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿物をろ取、酢酸エチルにて洗浄、乾燥することにより、無色固体として化合物３（１．３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２５８［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物３（１００ｍｇ）と１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸（２１７ｍｇ）をジオキサン（４ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（１６３μＬ）加え、アルゴン雰囲気下、室温にて２時間撹拌した。反応混合物にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４ｍｇ）、化合物４（１７９ｍｇ）および炭酸ナトリウム（２０６ｍｇ）を加え、更に水（１ｍＬ）を添加して１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル６５：３５〜５０：５０グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として５−（２−シアノ−５−ピリジル）−３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−１，２，４−トリアジン（２２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３４４［Ｍ＋Ｈ］^＋

製造例２１１

化合物１（６０ｍｇ）と化合物２（６３ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ）のジオキサン（２ｍＬ）混合液中に、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中１５０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた結晶性残渣をヘキサン−酢酸エチル２：１の混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−モリホルノ−１，２，４−トリアジン（５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２９６［Ｍ＋Ｈ］^＋

製造例２１２〜２１３
対応原料化合物を、前記の製造例２１１と同様に処理することにより、下記表２６に記載の化合物を得た。

表２６

製造例２１４

（１）化合物１（４００ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、化合物２（７０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（３６０μＬ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（７８１ｍｇ）を加え、室温下１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加えたのち、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル５０：５０〜０：１００グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物３（４４３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）５５１［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物３（４３０ｍｇ）をエタノール（８ｍＬ）−ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）を加え、室温にて２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を水に溶解させ、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加えｐＨ４〜５に調整したのち、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去することにより、黄色固体として化合物４（３４９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）５２３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（３）化合物４（１００ｍｇ）をＤＭＦ（１．９ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／ＬジメチルアミンＴＨＦ溶液（１９０μＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（９５ｍｇ）を加え、室温下１時間撹拌した。反応混合物に水を加えたのち、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホルム−メタノール１００：０〜９５：５グラジエント）にて精製し、４ｍｏｌ／ＬＨＣｌ酢酸エチル溶液で処理し、遠心分離により上澄みを除去したのち乾燥することで、ＨＣｌ塩として５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−［４−［［ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルオキシ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン（黄色粉末、８３ｍｇ）を得た。
MS（APCI）550 [M+H]⁺

製造例２１５

（１）化合物１（１５２ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解したのち４０％炭酸カリウム水溶液で処理した。水層を炭酸カリウムにて飽和したのち、酢酸エチル−ＴＨＦ混合溶媒で３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた結晶性残渣を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として化合物２（１０２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２６８［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物２（３０ｍｇ）と化合物３（３０ｍｇ）ならびに炭酸ナトリウム（２４ｍｇ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に懸濁し、アルゴン雰囲気下、６０℃にて１４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液酢酸エチル−メタノール１００：０〜９５：５グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として５−（２−シアノ−５−ピリジル）−３−［４−（イソプロピルカルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン（２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３６７［Ｍ＋Ｈ］^＋

製造例２１６〜２２７
対応原料化合物を、前記製造例２１５と同様に処理することにより、下記表２７に記載の化合物を得た。

表２７

製造例２２８

（１）化合物１（１７７ｍｇ）のメタノール（７ｍＬ）−トリエチルアミン（１．２ｍＬ）溶液に、含水１０％パラジウム炭素（５３ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去したのち、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−クロロホルム７０：３０〜４０：６０グラジエント）にて精製するすることにより、黄色固体として化合物２（８７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）３７０［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物２（１１２ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋＲｘｎＣｘ、溶出液１ｍｏｌ／ＬＮＨ_３メタノール溶液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮した。得られた残渣と化合物３（８２ｍｇ）ならびに炭酸ナトリウム（６４ｍｇ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に懸濁し、アルゴン雰囲気下、６５℃にて１９時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルムで希釈後、水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル８０：２０〜５０：５０グラジエント）にて精製することにより、黄色粘体として３−［４−（イソプロピルカルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］−５−フェネチル−１，２，４−トリアジン（１０１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３６９［Ｍ＋Ｈ］^＋

製造例２２９〜２３０
対応原料化合物を、前記製造例２２８と同様に処理することにより、下記表２８に記載の化合物を得た。

表２８

製造例２３１

（１）化合物１（５００ｍｇ）の無水ＤＭＦ（３．７ｍＬ）溶液に化合物２（１１００ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下室温にて５時間撹拌したのち、更に６０℃に昇温して３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈したのちクロロホルムにて３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル８５：１５〜６０：４０グラジエント）にて精製することにより、黄色粘体として化合物３（８５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３９０／３９２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物２（８０ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋＲｘｎＣｘ、溶出液１ｍｏｌ／ＬＮＨ_３メタノール溶液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮した。得られた残渣と化合物４（５７ｍｇ）ならびに炭酸ナトリウム（４５ｍｇ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）に懸濁し、アルゴン雰囲気下、６０℃にて１５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈後、クロロホルムにて２回抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル９０：１０〜６０：４０グラジエント）にて精製することにより、橙色粘体として５−（４−クロロフェニル）−３−［（Ｒ）−４−（イソプロピルカルバモイルメチル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン（５７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３８９／３９１［Ｍ＋Ｈ］^＋

製造例２３２

（１）化合物１（４０７ｍｇ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋＲｘｎＣｘ、溶出液１ｍｏｌ／ＬＮＨ_３メタノール溶液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮することにより、黄色固体として化合物２（２５８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３１０［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物２（７９ｍｇ）と化合物３（１０４ｍｇ）ならびに炭酸ナトリウム（５６ｍｇ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に懸濁し、アルゴン雰囲気下、７５℃にて３．５時間撹拌した。反応混合物に化合物３（３ｍｇ）を追加し、同温度で更に１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、酢酸エチルにて２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホルム−メタノール９０：１０）にて精製した。次いで、得られた結晶性残渣を酢酸エチルに溶解し、４ｍｏｌ／ＬＨＣｌ／酢酸エチルで処理した。溶媒を減圧留去し、ジエチルエーテルで懸濁洗浄、ろ取、乾燥にすることにより、黄色固体としてとして３−［４−［（Ｓ）−１−（イソプロピルカルバモイル）エチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，４−トリアジン・塩酸塩（２７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４２３［Ｍ＋Ｈ］^＋

製造例２３３

（１）ジイソプロピルアミン（６．５ｍＬ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下−７８℃に冷却し、１．５９ｍｏｌ／Ｌｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（２６．６ｍＬ）を滴下したのち、反応混合物を−１０℃まで昇温し、３０分間撹拌した。次いで反応混合物を化合物１（３．６ｇ）とメチレンブロミド（７．４ｇ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に−７８℃にて７分間で滴下し、アルゴン雰囲気下、同温度で３０分間撹拌した。６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）をゆっくりと加え、反応を停止したのち反応混合物を室温まで昇温し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、淡黄色液体として化合物２（４．１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）２９５／２９７［Ｍ−Ｈ］⁻
（２）化合物２（４．０ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にモルホリン（５．１ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下、５０℃にて３０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、析出物をろ去、ＴＨＦ洗浄し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、化合物３（１．８ｇ）を加えた。反応混合物に酢酸（２．３ｍＬ）を５分間で滴下し、室温にて４時間撹拌後、更に加熱還流下１９時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮したのち酢酸エチルで希釈して、２０％炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホルム−メタノール９９：１〜９２：８グラジエント）にて精製することにより、淡黄色固体として化合物４（３１７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１９３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（３）化合物４（８０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下水素化ナトリウム（４２ｍｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に化合物５（１７３ｍｇ）を加え、室温にて１日間撹拌後、更に１００℃にて１日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水をゆっくりと加え、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル７０：３０〜５０：５０グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として、５−シクロヘキシルメチル−３−モリホルノ−１，２，４−トリアジン（１６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２６３［Ｍ＋Ｈ］^＋

製造例２３４

対応原料化合物を、前記の製造例２３３と同様に処理することにより、３−モルホリノ−５−フェネチル−１，２，４−トリアジンを得た。
MS（APCI）２７１ [M+H]⁺

製造例２３５

（１）化合物１（４００ｍｇ）のＮ−メチルピロリドン（１ｍＬ）溶液に化合物２（２ｍＬ）を加え、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中２００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル７０：３０〜５０：５０グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物３（４３６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２７７［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物３（５０ｍｇ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下水素化ナトリウム（１３ｍｇ）を加え、室温にて４０分間撹拌した。反応混合物にメタンスルホン酸クロリド（３４μＬ）を加え、室温にて６時間撹拌した。反応混合物に水をゆっくりと加え、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホルム−酢酸エチル９５：５）にて精製することにより、淡黄色粘体として、３−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ］−５−（ｏ−トリル）−１，２，４−トリアジン（５６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３５５［Ｍ＋Ｈ］^＋

製造例２３６

化合物２（６６ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下水素化ナトリウム（１５ｍｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に化合物１（８０ｍｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に水をゆっくりと加え、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル６５：３５〜４５：５５グラジエント）にて精製することにより、淡黄色粘体として、３−［Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ］−５−（ｏ−トリル）−１，２，４−トリアジン（１１２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３５６［Ｍ＋Ｈ］^＋

製造例２３７〜２３８
対応原料化合物を、前記の製造例２３５又は２３６と同様に処理することにより、下記表２９に記載の化合物を得た。

表２９

製造例２３９

ベンジルアルコール（８３μＬ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下水素化ナトリウム（２４ｍｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に化合物１（１００ｍｇ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応混合物に水をゆっくりと加え、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホルム−酢酸エチル９５：５）にて精製することにより、無色固体として、３−ベンジルオキシ−５−（ｏ−トリル）−１，２，４−トリアジン（６７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２７８［Ｍ＋Ｈ］^＋

製造例２４０

化合物１（２．４ｇ）とヒドラジン水和物（５１０μＬ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を室温にて７時間撹拌した。次いで、反応混合物に化合物２（１．６ｇ）を加え、室温にて１５．５時間撹拌後、更に７０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル８０：２０〜６０：４０グラジエント）にて精製することにより、橙色固体として、３−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−３−イル］−５−（ｏ−トリル）−１，２，４−トリアジン（１．１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３５５［Ｍ＋Ｈ］^＋

製造例２４１〜２４３
対応原料化合物を、前記の製造例２４０と同様に処理することにより、下記表３０に記載の化合物を得た。

表３０

製造例２４４

（１）化合物１（１．１ｇ）に、４ｍｏｌ／ＬＨＣｌ酢酸エチル溶液（４ｍＬ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホルム−メタノール１００：０〜９０：１０グラジエント）にて精製することにより、淡褐色固体として化合物２（７５２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２５５［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物２（１００ｍｇ）と２−ヨウ化ピラジン（１１１ｍｇ）、キサントホス（２７ｍｇ）およびナトリウム−ｔ−ブトキシド（５７ｍｇ）をトルエン（２ｍＬ）に懸濁し、減圧脱気した後、アルゴンにて置換した。反応混合物にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１４ｍｇ）を加え、１２０℃にて５０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈したのち、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル８０：２０〜６０：４０グラジエント）にて精製することにより、淡褐色粘体として、３−［１−（ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−３−イル］−５−（ｏ−トリル）−１，２，４−トリアジン（４９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３３３［Ｍ＋Ｈ］^＋

製造例２４５

（１）化合物１（６．１ｇ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（３．９ｍＬ）を加え、加熱還流下７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、１時間撹拌した。析出物をろ取、酢酸エチル洗浄、乾燥することにより、微褐色固体として化合物２（４．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１５２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物２（２９０ｍｇ）と化合物３（３３０ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）溶液を室温にて２時間撹拌した。次いで、反応混合物に酢酸アンモニウム（７４５ｍｇ）を加え、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中１５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル７０：３０〜５０：５０グラジエント）にて精製し、得られた残渣をヘキサン−ジエチルエーテル（１：１）混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、淡黄色固体として３−（２−メチル−５−ピリジル）−５−（ｏ−トリル）−１，２，４−トリアジン（２１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２６３［Ｍ＋Ｈ］^＋

製造例２４６

対応原料化合物を、前記の製造例２４５と同様に処理することにより、３−ベンジルオキシメチル−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジンを得た。
MS（APCI）２９６ [M+H]⁺

製造例２４７

化合物１（２００ｍｇ）と化合物２（１６８ｍｇ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（６７６μＬ）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（４９１ｍｇ）を加え、室温下２１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホルム−酢酸エチル９５：５〜５０：５０グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として、３−［４−［（３−エチルペンタノイル）アミノ］ピペリジノ］−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン（２２４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３８６［Ｍ＋Ｈ］^＋

製造例２４８

（１）化合物１（４００ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（６７６μＬ）のクロロホルム（１２ｍＬ）溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（２８１ｍｇ）を加え、室温下３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムにて２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として化合物２（３５６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４３９［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物２（１００ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（３４０μＬ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液に、イソプロピルメチルアミン（８５ｍｇ）を加え、室温下１時間撹拌した。反応混合物を炭酸カリウム水溶液で希釈し、クロロホルムにて２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルにて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として、５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルウレイド）ピペリジノ］−１，２，４−トリアジン（６６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）３７３［Ｍ＋Ｈ］^＋

製造例２４９

化合物１（１００ｍｇ）と化合物２（８９ｍｇ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（２４０μＬ）を加え、室温下５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液を添加したのち、クロロホルムにて２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホルム−メタノール１００：０〜９０：１０グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として、５−（４−クロロフェニル）−３−［４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジノ］−１，２，４−トリアジン（９５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４３１／４３３［Ｍ＋Ｈ］^＋

製造例２５０

化合物１（４０ｍｇ）と化合物２（４０ｍｇ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（９６μＬ）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（７９ｍｇ）を加え、室温下１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルムにて２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液酢酸エチル−メタノール９２：８）にて精製することにより、黄色固体として、５−（４−クロロフェニル）−３−［４−［１−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アセチルアミノ］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン（４８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）４５８［Ｍ＋Ｈ］^＋

製造例２５１

対応原料化合物を、前記製造例２５０と同様に処理することにより、５−（４−クロロフェニル）−３−［４−［（３−メチルブタノイル）アミノ］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジンを得た。
MS（ESI）375/377 [M+H]⁺

製造例２５２

化合物１（１２０ｍｇ）と化合物２（１０９ｍｇ）をＤＭＦ（３．４ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２６６μＬ）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（１９３ｍｇ）を加え、室温下１６．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムにて３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホルム−メタノール１００：０〜９７：３グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として、３−［４−［［［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイル］ヒドロキシメチル］ピペリジノ］−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン（１１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）４５７［Ｍ＋Ｈ］^＋

製造例２５３

化合物１（２００ｍｇ）と化合物２（１１４ｍｇ）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（５００μＬ）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（３０３ｍｇ）を加え、室温下４０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルムにて３回抽出した。有機層を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホルム−メタノール１００：０〜９７：３グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として、５−（４−クロロフェニル）−３−［４−［（イソプロピルアミノ）オキサリル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン（２６７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３８９［Ｍ＋Ｈ］^＋

製造例２５４

化合物１（１００ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、化合物２（５０ｍｇ）、酢酸２滴、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２０ｍｇ）を加え室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈したのち、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホルム−メタノール１００：０〜９５：５グラジエント）にて精製し、得られた残渣を４ｍｏｌ／ＬＨＣｌ酢酸エチル溶液で処理することで黄色粉末として、３−［４−（３−ピリジルメチル）ピペラジン−１−イル］−５−（ｏ−トリル）−１，２，４−トリアジンジヒドロクロリド（１２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）３４７［Ｍ＋Ｈ］^＋

製造例２５５

化合物１（１００ｍｇ）の無水ＴＨＦ（３．６ｍＬ）溶液に、イソシアン酸シクロペンチル（５１μＬ）を加え、８０℃にて３時間撹拌した。次いで塩化銅（Ｉ）（３６ｍｇ）を添加して同温度で１７．５時間撹拌し、更にイソシアン酸シクロペンチル（２５μＬ）を追加して４．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち、３倍希釈した濃アンモニア水で希釈後、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル７０：３０〜４０：６０グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として、３−［４−（Ｎ−シクロペンチルカルバモイルオキシ）ピペリジノ］−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン（６６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）３８６［Ｍ＋Ｈ］^＋

製造例２５６

水素化ナトリウム（２０ｍｇ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に、アルゴン雰囲下、化合物２（６２μＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に化合物１（１００ｍｇ）を加え、室温にて３５分間撹拌した。反応混合物に水をゆっくりと加え、クロロホルムで２回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル８０：２０〜５０：５０グラジエント）にて精製することにより、無色固体として、５−ベンジルオキシ−３−モルホリノ−１，２，４−トリアジン（１２７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２７３［Ｍ＋Ｈ］^＋

製造例２５７

化合物１（５０ｍｇ）の無水ＴＨＦ（１．２ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（６５μＬ）と化合物２（３６μＬ）を加え、室温にて５０分間撹拌後、更に５０℃にて１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈後、クロロホルムで２回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホルム−酢酸エチル８０：２０）にて精製することにより、淡茶色固体として、５−（４−クロロベンジル）アミノ−３−モルホリノ−１，２，４−トリアジン（４２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３０６／３０８［Ｍ＋Ｈ］^＋

製造例２５８〜２６２
対応原料化合物を、前記の製造例２と同様に処理することにより、下記表３１に記載の化合物を得た。

表３１

製造例２６３ａ及び２６３ｂ

（式中、＊で標識した炭素原子の置換基の立体化学表記はトランスであることを示すものであって絶対立体配置を示すものではない。）
化合物１（２００ｍｇ）、化合物２（７４ｍｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０１ｍｇ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に懸濁し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６５ｍｇ）を加え、室温にて１５．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈したのち、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液ならびに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホルム−メタノール１００：０〜９５：５グラジエント）にて精製することにより、黄色固体としてラセミの化合物３（２２４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４４７／４４９［Ｍ＋Ｈ］^＋
次いで、ジアステレオ混合物の化合物３（２０６ｍｇ）の＊で標識した炭素原子の立体配置が異なる２つの異性体をリサイクルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＦ（３０ｘ２５０），メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル／メタノール／ジエチルアミン＝８０／２０／０．１，流速２０ｍＬ／分）にて分取し、それぞれの異性体を含む分画を減圧下濃縮することで黄色固体として５−（４−クロロフェニル）−３−［（３Ｒ）−４−［（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロピランー４−イル）カルバモイルメチル］−３−メチルピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジンを得た（製造例２６３ａ、黄色固体、８６ｍｇ、及び製造例２６３ｂ、黄色固体、８３ｍｇ）。

製造例２６３ａ
保持時間：１１．２８分（ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＦ−３（４．６ｘ１５０），メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル／メタノール／ジエチルアミン＝８０／２０／０．１，流速０．５ｍＬ／分）
光学純度＞９９．８％ｅｅ
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４４７／４４９［Ｍ＋Ｈ］^＋
製造例２６３ｂ（製造例２６３ａのジアステレオマー）
保持時間：１３．１４分
光学純度９９．７３％ｅｅ
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４４７／４４９［Ｍ＋Ｈ］^＋

上記製造例化合物を製造するにあたり、原料化合物及び中間体としては、市販の試薬、又はそれら試薬から既存の手法及びそれに準ずる方法で化学修飾した化合物を用いることができる。また、以下の参考例に記載の方法により製造することができる。

参考例１

化合物２（２．９ｇ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下−７８℃に冷却し、１．６４ｍｏｌ／Ｌｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（８．６ｍＬ）を滴下、同温度で１時間撹拌した。次いで反応混合物に、化合物１（１．３ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴下し、−７８℃にて１時間撹拌した。１０％塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと加え、反応を停止したのち反応混合物を室温まで昇温し、酢酸エチルで希釈、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣（粗生成物３）をトルエン（３５ｍＬ）−ジオキサン（３５ｍＬ）に溶解し、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（２．８ｇ）を分割添加した。室温にて３０分間撹拌したのち、反応混合物を酢酸エチルで希釈後、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液とチオ硫酸ナトリウム水溶液の混合溶液、水ならびに飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた結晶性残渣を酢酸エチル−ヘキサン（２：１）混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、茶色固体として化合物４（２．３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２５８［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例２〜１０
対応原料化合物を、前記の参考例１と同様に処理することにより、下記表３２に記載の化合物を得た。

表３２

参考例１１

化合物２（５．３ｍＬ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下−７８℃に冷却し、１．６５ｍｏｌ／Ｌｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（２９ｍＬ）を滴下、同温度で１時間撹拌した。次いで反応混合物に、化合物１（４．０ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下し、−７８℃にて１時間撹拌した。１０％塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと加え、反応を停止したのち反応混合物を室温まで昇温し、酢酸エチルで希釈、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣（粗生成物３）をトルエン（１６０ｍＬ）に溶解し、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（８．６ｇ）を分割添加した。室温にて２０時間撹拌したのち、反応混合物を酢酸エチルで希釈後、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液とチオ硫酸ナトリウム水溶液の混合溶液、水ならびに飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた結晶性残渣をジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として化合物４（７．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２７４／２７６［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例１２

化合物１（３．０ｇ）の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、化合物２の０．５ｍｏｌ／ＬＴＨＦ溶液（５２ｍＬ）をアルゴン雰囲気下、氷冷にて滴下した。反応混合物を室温まで上昇し１５時間撹拌したのち、氷冷下希塩酸をゆっくりと加えた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中性に調整したのち、酢酸エチルで希釈、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物３をトルエン（２５０ｍＬ）に溶解し、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（６．４ｇ）を分割添加した。反応混合物を室温にて４０分間撹拌したのち、酢酸エチルにて希釈し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液とチオ硫酸ナトリウム水溶液の混合溶液、水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：２）混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として化合物４（３．３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２１８［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例１３〜１７
対応原料化合物を、前記の参考例１２と同様に処理することにより、下記表３３に記載の化合物を得た。

表３３

参考例１８

化合物１（２．３ｇ）のジクロロメタン（４５ｍＬ）溶液に、含水２５％ｍ−クロロ過安息香酸（４．７ｇ）のジクロロメタン（４５ｍＬ）懸濁液を加え、室温にて１７時間撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液で処理したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水（約１：１）の混合液を加え撹拌した。反応混合物をろ過し、得られた結晶を水、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液をクロロホルムで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた結晶性残渣と先に得られた結晶を合わせ、酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、減圧下乾燥することにより、黄色固体として化合物２（２．４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２９０［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例１９〜３２
対応原料化合物を、前記参考例１８と同様に処理することにより、下記表３４及び３５に記載の化合物を得た。

表３４

表３５

参考例３３

（１）化合物１（１．２ｇ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に化合物２（１．８ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下室温にて３日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮したのち酢酸エチルで希釈後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液酢酸エチル−メタノール１００：０〜９０：１０グラジエント）にて精製し、得られた結晶性残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として化合物３（１．３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３８２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物３（１．３ｇ）をエタノール（１５ｍＬ）−ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（７ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を水に溶解させたのち、氷冷下１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加えｐＨ４〜５に調整した。析出物をろ取、水洗、乾燥することにより、黄色固体として化合物４（１．３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３５４［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例３４〜３９
対応原料化合物を、前記参考例３３と同様に処理することにより、下記表３６に記載の化合物を得た。

表３６

参考例４０

（１）化合物１（１０ｇ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液に化合物２（１３．５ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下室温にて７．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈したのち、クロロホルムで２回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル５０：５０〜０：１００グラジエント）にて精製し、得られた結晶性残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として化合物３（１０．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３４６［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物３（１０．２ｇ）をエタノール（８０ｍＬ）−ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２２ｍＬ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷下１０分間撹拌したのち、析出物をろ取、ＴＨＦ：エタノール（１：１）の混合溶媒で洗浄乾燥することにより、黄色固体として化合物４（１０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）３１６［Ｍ−Ｎａ］⁻

参考例４１〜４５
対応原料化合物を、前記参考例４０と同様に処理することにより、下記表３７に記載の化合物を得た。

表３７

参考例４６

（１）化合物１（１２４０ｍｇ）のクロロホルム（６ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈後、氷冷下炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を炭酸カリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（３２ｍＬ）に溶解し、エチルクロロアセテート（４２０μＬ）と炭酸ナトリウム（１０３０ｍｇ）を加え、６５℃にて２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル７０：３０〜５０：５０グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物２（６７２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３７０［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物２（６７２ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）−ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．８ｍＬ）を加え、室温にて４時間撹拌した。析出物をろ取、乾燥することにより、黄色固体として化合物３（５８２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）３４０［Ｍ−Ｎａ］^＋

参考例４７〜４８
対応原料化合物を、前記参考例４６と同様に処理することにより、下記表３８に記載の化合物を得た。

表３８

参考例４９

化合物１（１００ｍｇ）と化合物２（１０９ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２ｍｇ）のジオキサン（３．３ｍＬ）混合液中に、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（０．７ｍＬ）を加え、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中１５０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル８５：１５〜５０：５０グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物３（９７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３８４［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例５０〜６２
対応原料化合物を、前記の参考例４９と同様に処理することにより、下記表３９及び４０に記載の化合物を得た。

表３９

表４０

参考例６３

化合物１（２００ｍｇ）と化合物２（１６９ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３１ｍｇ）、１ｍｏｌ／Ｌトリ−ｔ−ブチルホスフィントルエン溶液（６６μＬ）および炭酸セシウム（８７０ｍｇ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）混合液を減圧脱気した後、アルゴンにて置換した。反応混合物を加熱還流下２時間撹拌したのち室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた結晶性残渣を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として化合物３（１５７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３６８［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例６４
対応原料化合物を、前記参考例６３と同様に処理することにより、下記表４１に記載の化合物得た。

表４１

参考例６５

（１）化合物１（２．０ｇ）のジオキサン（６ｍＬ）溶液を、減圧脱気した後アルゴンにて置換した。反応混合物にヘキサメチルジチン（２．５ｍＬ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３３ｍｇ）を加え、再度減圧脱気した後アルゴンにて置換し、加熱還流下１．３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル９５：５〜７５：２５〜５０：５０グラジエント）にて精製し、得られた粗生成物を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル９５：５〜７０：３０〜３４：６６グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物２（１．３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４２６／４２８／４３０［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物２（２５０ｍｇ）と化合物３（１３８ｍｇ）のジオキサン（６ｍＬ）溶液を、減圧脱気した後アルゴンにて置換した。反応混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８５０ｍｇ）を加え、再度減圧脱気した後アルゴンにて置換し、加熱還流下１７．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１０％フッ化カリウム水溶液を加え、室温にて３０分間撹拌したのち酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル８０：２０〜５０：５０グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物４（１９２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４２２［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例６６

化合物１（１．０ｇ）と化合物２（８８５ｍｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５９８ｍｇ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８４８ｍｇ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホルム−メタノール１００：０〜９５：５グラジエント）にて精製しすることで黄色粉末として化合物３（１．６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）５００［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例６７〜７５
対応原料化合物を、前記参考例６６と同様に処理することにより、下記表４２に記載の化合物を得た。

表４２

参考例７６

（１）化合物１（５．０ｇ）と化合物２（１９．５ｇ）をＴＨＦ（１７５ｍＬ）に懸濁し、加熱還流下１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、析出物をろ取、酢酸エチル洗浄、乾燥することにより、無色固体として化合物３（６．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２８２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）トリフェニルホスフィン（６９９ｍｇ）のジオキサン（２２ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（３５６ｍｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。次いで、反応混合物に化合物３（１５０ｍｇ）を加え、加熱還流下４０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、トリエチルアミン（２９６μＬ）と水を加え、ろ過により不溶物をろ去し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を直ちにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル８０：２０）にて精製することにより、赤色固体として化合物４（１４６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３００／３０２［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例７７

（１）化合物１（５．０ｇ）と化合物２（９．１ｇ）をＴＨＦ（１８０ｍＬ）に懸濁し、加熱還流下２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、析出物をろ取、酢酸エチル洗浄、乾燥することにより、淡黄色固体として化合物３（５．８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１８３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）トリフェニルホスフィン（１３．０ｇ）のジオキサン（５５０ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（６．７ｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。次いで、反応混合物に化合物３（３．０ｇ）を加え、加熱還流下１時間撹拌した。反応混合物を氷浴にて冷却し、トリエチルアミン（５．１ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。不溶物をろ過にて除去、ジオキサン洗浄したのち、得られたろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を直ちにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル９５：５〜７５：２５グラジエント）にて精製することにより、橙色固体として化合物４（２．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２０１／２０３［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例７８

（１）化合物１（５００ｍｇ）と化合物２（６２４ｍｇ）のアセトニトリル（６ｍＬ）懸濁液にジイソプロピルエチルアミン（１０４０μＬ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈したのち、クロロホルムで３回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホルム−酢酸エチル６７：３３）にて精製することにより、黄色固体として化合物３（４０９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３４７［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物３（４００ｍｇ）をメタノール（２．３ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。析出物をろ取、乾燥することにより、黄色固体として化合物４（１８４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）３３１［Ｍ−Ｎａ］⁻

参考例７９

（１）化合物１（３．０ｇ）と化合物２（２．３７ｇ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３．３ｍＬ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。反応混合物にＤＭＦ（１００ｍＬ）を加え、更に室温にて７時間撹拌したのち、水で希釈した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル６５：３５〜５０：５０グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物３（３．２９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３７４［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物３（６６４ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／ＬＨＣｌ酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を加え、室温にて１日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルにて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、淡黄色粉末として化合物４（５９９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２７４［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例８０

（１）化合物１（４５０ｍｇ）のアセトニトリル（１６ｍＬ）溶液に化合物２（４０３ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（５８０μ）を加え、アルゴン雰囲気下室温にて１時間撹拌したのち、６０℃に昇温し、更に４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルムにて２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル７０：３０〜５０：５０グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物３（３９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）３９１／３９３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物３（３９０ｍｇ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋＲｘｎＣｘ、溶出液１ｍｏｌ／ＬＮＨ_３メタノール溶液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮することにより、黄色固体として化合物４（２９６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）２９１／２９３［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例８１

化合物１（７５０ｍｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にピペラジン（１．３ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下室温にて２０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈したのち２０％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホルム−１０％アンモニア水メタノール９７：３〜９０：１０グラジエント）にて精製することにより、黄色粘体として化合物２（５２４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２５６［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例８２〜８３
対応原料化合物を、前記の参考例７９又は参考例８０と同様に処理することにより、下記表４３に記載の化合物を得た。

表４３

参考例８４

（１）化合物１（１００ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（２４０μＬ）をクロロホルムに溶解し、イソバレリルクロリド（２１７μＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルムにて２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサン混合溶液にて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物２（１２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２８６［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物２（１２０ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋＲｘｎＣｘ、溶出液１ｍｏｌ／ＬＮＨ_３メタノール溶液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮することにより、無色固体として化合物３（７４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）１８６［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例８５

（１）化合物１（１０ｍＬ）の水（１２０ｍＬ）溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１３ｇ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物にアセトニトリル（１８０ｍＬ）を加え、析出物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣にアセトニトリル（１８０ｍＬ）を加え、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣を水に溶解したのち、アセトン−１，３−ジカルボン酸（１７．８ｇ）と濃塩酸（６．６ｍＬ）を加えた。次いで、反応混合物にベンジルアミンを室温下１時間で滴下し、５０℃に加熱して２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを９〜１０に調整し、クロロホルムにて抽出した。有機層を炭酸カリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサン混合溶液にて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物２（９．９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）２３２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物２（３．０ｇ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、含水２０％水酸化パラジウム炭素（９００ｍｇ）と二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３．１ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。反応混合物をアルゴンガスで置換したのち、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．０ｇ）を加え、室温下２０時間撹拌した。水酸化パラジウム炭素をろ過により除去したのち、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をヘキサンにて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物３（２．６ｇ）を得た。
（３）化合物３（１．０ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（１５７ｍｇ）を加え、同温度で１時間撹拌したのち、室温まで昇温して１７時間撹拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（１５７ｍｇ）を再び加え、更に室温で１日間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、無色固体として化合物４（９１７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２４４［Ｍ＋Ｈ］^＋
（４）化合物４（４００ｍｇ）をＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリルアジド（１３６０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１２８０ｍｇ）及び２．２ｍｏｌ／Ｌアゾジカルボン酸ジエチル／トルエン溶液（２．３ｍＬ）を加え、室温まで昇温し、１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル１００：０〜８０：２０グラジエント）にて精製することにより、無色粘体として化合物５（３２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２６９［Ｍ＋Ｈ］^＋
（５）化合物５（３２０ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、含水１０％パラジウム炭素（１６０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下２時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去したのち、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサン混合溶液にて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物６（２８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２４３［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例８６

（１）バイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレター１６巻（２００６年）５４０８頁に記載の手法に従って製造した化合物１（１３．６ｇ）をメタノール（８０ｍＬ）に溶解し、５ｍｏｌ／Ｌナトリウムメトキシド／メタノール溶液（１６．７ｍＬ）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち、ジエチルエーテルで希釈し、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を減圧留去することで、化合物２と３の混合物を得た。
得られた混合物をアセトン（８０ｍＬ）に溶解し、アンバーリスト１５（アルドリッチ、１．４ｇ）を加え、６５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち、ろ過、ろ液を減圧下濃縮することで化合物３と４の混合物を得た。次いで、得られた混合物をメタノール（１２０ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１２０ｍＬ）を加えて、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和したのち、メタノールを減圧留去し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジエチルエーテルにて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物３（５．０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１８５［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物３（２．０ｇ）をメタノール（２４ｍＬ）に溶解し、オルトギ酸メチル（８．０ｍＬ）とアンバーリスト１５（アルドリッチ、２００ｍｇ）を加え、８０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち、ろ過、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサン混合溶液にて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物５（１０４０ｍｇ）を得た。
化合物５（１０４０ｍｇ）をトルエン（２５ｍＬ）に溶解し、ジフェニルホスホリルアジド（１４９０ｍｇ）とトリエチルアミン（７５０μＬ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。次いでベンジルアルコール（４．６ｍＬ）を加え、８０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル７０：３０〜５０：５０グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物６（９５４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３３６［Ｍ＋Ｈ］^＋
（３）化合物６（９５４ｍｇ）をアセトン（１５ｍＬ）に溶解し、アンバーリスト１５（アルドリッチ、２８０ｍｇ）を加え、６５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち、ろ過、ろ液を減圧下濃縮することにより、無色固体として化合物７（８３３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２９０［Ｍ＋Ｈ］^＋
（４）化合物７（３５０ｍｇ）をメタノール（１２ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（９２ｍｇ）を室温にて加え、２時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、メタノールを減圧下留去したのち、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、シス：トランス＝１：１の混合物として化合物８（無色固体、３６２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２９２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（５）化合物８（３５２ｍｇ）をエタノール（１２ｍＬ）に溶解し、含水５％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下４．５時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去したのち、エタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣を乾燥することにより、シス：トランス＝１：１の混合物として化合物９（無色固体、１８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１５８［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例８７

（１）化合物１（２．０ｇ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に、化合物２（１．２４ｇ）、酢酸（０．６３ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈したのち、クロロホルムで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホルム−メタノール１００：０〜９５：５グラジエント）にて精製し、乾燥することで茶色固体として化合物３（９００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２９６［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物３（９００ｍｇ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（３４０ｍｇ）を３回に分けて加え、室温まで昇温し１７時間撹拌した。反応混合物に酢酸を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルムにて３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホルム−メタノール１００：０〜９０：１０グラジエント）にて精製し、乾燥することで無色固体として化合物４（３９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２９８［Ｍ＋Ｈ］^＋
（３）化合物４、（３９０ｍｇ）のクロロホルム（６．５ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（６．５ｍＬ）を氷冷下加え、室温に昇温し３０分撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋＲｘｎＣｘ、溶出液１ｍｏｌ／ＬＮＨ_３メタノール溶液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮することにより、無色固体として化合物５（２０１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１９８［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例８８

（１）化合物１（９９９．５ｍｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴で冷却下、トリエチルアミン（６５０μＬ）とメタンスルホン酸無水物（９２０．２ｍｇ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をノルマルヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒で懸濁洗浄後ろ取し、真空乾燥することにより、無色固体として化合物２（１０５６．１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３１１［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋
（２）化合物２（５０１．０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（５．５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメタンチオラート（２３７．９ｍｇ）を室温にて加え、１５．５時間攪拌。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル９３：７〜８０：２０グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物３（７７．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１４６［Ｍ−Ｃ_５Ｈ_８Ｏ_２＋Ｈ］^＋
（３）化合物３（７０．０ｍｇ）をクロロホルム（３ｍＬ）に溶解し、含水３０％ｍ−クロロ過安息香酸（１６８．１ｍｇ）を室温にて加え、１７時間攪拌。反応混合物をクロロホルムで希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣を真空乾燥することで、無色固体として化合物４（８０．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２９５［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋
（４）化合物４（７８．０ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に懸濁し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素酢酸エチル溶液（７０５ μＬ）を室温にて加え、２２時間攪拌。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を真空乾燥することで、微黄色固体として化合物５（６１．２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１７８［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例８９

（１）化合物１（９００．０ｍｇ）をクロロホルム（９ｍＬ）に懸濁し、酢酸（２５８μＬ）、化合物２（１５９４．４ｍｇ）、トリエチルアミン（６２８μＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４３２．８ｍｇ）を室温にて加え、２５時間攪拌。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温にて１０分間攪拌した後、クロロホルムで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液酢酸エチル−メタノール１００：０〜９２：８グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物３（１２６５．３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３０７［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物３（１２５５．１ｍｇ）をクロロホルム（１３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１３ｍＬ）を室温にて加え、１６時間攪拌。溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール（１５ｍＬ）に懸濁した後、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加え、溶媒を留去した。得られた残渣を真空乾燥することにより、淡褐色固体として化合物４（１０５９．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２０７［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例９０

（１）化合物１（５．９０ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気および氷水浴冷却下、２ｍｏｌ／Ｌトリメチルシリルジアゾメタン−ヘキサン溶液（１２．６ｍＬ）を加えた。数時間後に２ｍｏｌ／Ｌトリメチルシリルジアゾメタン−ヘキサン溶液（２０ｍＬ）を加え、反応液の黄色着色が消えなくなったことを確認し、溶媒を留去した。得られた残渣を室温で放置して結晶化し、ヘキサンで懸濁洗浄した後ろ取、真空乾燥することにより、淡黄色固体として化合物２（６．５０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）２７２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物２（５．４３ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気および氷水浴冷却下、３ｍｏｌ／Ｌメチルマグネシウムブロミド−ジエチルエーテル溶液（２８ｍＬ）を滴下し、滴下終了後室温にて１時間攪拌した。反応混合物に塩化ナトリウム、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル７５：２５〜５０：５０グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物３（２．７５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）２７２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（３）化合物３（２．７１ｇ）にトリフルオロ酢酸（１１．５６ｍＬ）を加え、室温にて１０分攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に濃塩酸、メタノールを加えて２分攪拌。減圧濃縮後、エタノール、ジエチルエーテルを加えて終夜攪拌した。溶媒を留去し、真空乾燥することにより、淡黄色固体として化合物４（３．４３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１７２［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例９１

（１）化合物１（１０．０ｇ）を１，２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）に懸濁し、化合物２（３．７５ｇ）、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、酢酸（２．９３ｍＬ）を加えた後、１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８．６７ｇ）を加え、室温にて１４時間攪拌。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温にて４時間攪拌した後、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホルム−メタノール９５：５）にて精製することにより、無色固体として化合物２（５．３３５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物２（２．５０ｇ）をメタノール（８０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素（０．８０ｇ）を加え、常圧の水素雰囲気下、室温にて２１時間攪拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサンで懸濁洗浄した後ろ取、真空乾燥することにより、無色固体として化合物３（１．２１３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１９８［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例９２

（１）化合物１（４００ｍｇ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、ビニルスルホン（３８０μＬ）を加え、室温にて３０分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物２（５１６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３３５［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物２（５１６ｍｇ）を酢酸エチル（１．５ｍＬ）／メタノール（１．５ｍＬ）混合溶媒に溶解し、４ｍｏｌ／ＬＨＣｌ酢酸エチル溶液（３ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルにて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物３（３５７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２３５［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例９３

（１）化合物１（３５０ｍｇ）のクロロホルム（１４ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（２９４μＬ）とアセチルクロライド（１２０μＬ）を氷冷下で加え、そのまま１時間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテル／酢酸エチル混合溶液で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物２（３２８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２９１［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物２（３２８ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、含水５％パラジウム炭素（６５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下３時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去したのち、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣を乾燥することにより、無色固体として化合物３（１７２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１５７［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例９４

化合物１（２ｇ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液に、オルトチタン酸テトライソプロピル（２．３ｍＬ）とエチルマグネシウムブロミドの１ｍｏｌ／ＬＴＨＦ溶液（３５ｍＬ）を室温で加えたのち、１時間撹拌した。反応混合物に水と飽和塩化アンモニウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホルム−１０％アンモニア水／メタノール１００：０〜９０：１０グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物２（５４５ｍｇ）を得た。化合物２（５４５ｍｇ）をクロロホルム（４ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋＲｘｎＣｘ、溶出液１ｍｏｌ／ＬＮＨ_３メタノール溶液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮することにより、無色粘体として化合物３（８８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）１７１［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例９５

（１）化合物１（５００ｍｇ）をピリジン（２ｍＬ）と無水酢酸（１ｍＬ）に溶解し、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物２（４１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２７１［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物２（４１０ｍｇ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／ＬＨＣｌジオキサン溶液（４ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、無色固体として化合物３（３６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１７１［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例９６

（１）化合物１（１９５ｍｇ）をジメチルアセトアミド（４ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（１９０ｍｇ）とヨウ化ナトリウム（２９０ｍｇ）、ビス（２−クロロエチル）スルホン（１９０ｍｇ）を室温で加えたのち、８０℃に加熱した。同温度で３時間撹拌したのち、反応混合物を室温まで冷却して水と炭酸カリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物２（２３３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３３３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物２（２３３ｍｇ）をジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／ＬＨＣｌジオキサン溶液（１．５ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、無色固体として化合物３（１７０ｍｇ）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.99 (3H, brs), 3.39-3.92 (8H, m), 2.95 (1H, m), 2.25 (2H, brs), 2.03 (2H, d, J = 12.4 Hz), 1.56 (2H, brs), 1.37 (2H, m)

参考例９７

（１）化合物１（１ｇ）をトルエン（１５ｍＬ）／メタノール（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタンの２ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液（３．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸（１ｍＬ）を加えたのち、減圧下濃縮して無色粘体として化合物２（１．０６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２５８［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物２（１．０６ｇ）をＴＨＦ（２１ｍＬ）に溶解し、ジベンジルアミン（１．２ｍＬ）と酢酸（２３５μＬ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．６２ｇ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル９０：１０〜８０：２０グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物３（３５４ｍｇ）を得た。化合物３（３５３ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、含水５％水酸化パラジウム炭素（１７６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下３時間撹拌した。水酸化パラジウム炭素をろ過により除去したのち、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホルム−メタノール１００：０〜９０：１０グラジエント）にて精製することにより、無色粘体として化合物４（７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２５９［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例９８

（１）化合物１（３．２ｇ）をトルエン（３６ｍＬ）／メタノール（１２ｍＬ）混合溶媒に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌトリメチルシリルジアゾメタンヘキサン溶液（１１ｍＬ）を加え、室温で４０分撹拌した。酢酸（２．５ｍＬ）を加えたのち、溶媒を減圧留去することにより、無色粘体として化合物２（３．３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３５２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物２（３．３ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、含水５％パラジウム炭素（１．０ｇ）を加え、水素雰囲気下２時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去したのち、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮することにより、無色粘体として化合物３（２．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２６２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（３）化合物３（２．４８ｇ）をジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、メチルアミン塩酸塩（９５５ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（６．６ｍＬ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（５．４ｇ）を加え、室温下３０分間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮したのち、残渣に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することで、無色固体として化合物４（１．７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２７５［Ｍ＋Ｈ］^＋
（４）化合物４（２．４ｇ）をＴＨＦ（４５ｍＬ）に溶解し、ローソン試薬（４．０ｇ）を加え、室温下１２時間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル３０：７０〜５０：５０グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物５（１．７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２９１［Ｍ＋Ｈ］^＋
（５）化合物５（１．９ｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）／メタノール（４５ｍＬ）混合溶媒に溶解し、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（５．５ｇ）と水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｇ）を氷冷下で加えたのち、室温下６時間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することで、無色固体として化合物６（９８２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２２９［Ｍ＋Ｈ］^＋
（６）化合物６（１．０ｇ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／ＬＨＣｌジオキサン溶液（４．６ｍＬ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、無色固体として化合物７（７７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例９９

（１）化合物１（３．０ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下氷冷にてメチルマグネシウムブロミドの１ｍｏｌ／ＬＴＨＦ溶液（４７ｍＬ）を加えたのち、反応混合物を室温まで昇温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を氷冷下冷却し、水ならびに飽和塩化ナトリウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル７５：２５〜５０：５０グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物２（５４５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２５６［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物２（３００ｍｇ）をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋＲｘｎＣｘ、溶出液１ｍｏｌ／ＬＮＨ_３メタノール溶液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮することにより、無色固体として化合物３（１６５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１５６［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例１００

（１）化合物１（１．５ｇ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、オルトチタン酸テトライソプロピル（１．９ｍＬ）とエチルマグネシウムブロミドの１ｍｏｌ／ＬＴＨＦ溶液（２９ｍＬ）を室温で加えたのち、５０分間撹拌した。反応混合物を氷冷下冷却し、水を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル６５：３５〜５０：５０グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物２（１．９３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２５８［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物２（１．８５ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、室温で４０分間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋＲｘｎＣｘ、溶出液１ｍｏｌ／ＬＮＨ_３メタノール溶液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮することにより、無色固体として化合物３（２２５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１５８［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例１０１

（１）化合物１（４００ｍｇ）とナトリウムエトキシド（８ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、氷冷下、ニトロメタン（１８２μＬ）のエタノール（１ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温まで上昇し、２３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで４回抽出した。更に水層に食塩を加え、クロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物２（２８６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２５５［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋
（２）化合物２（１５０ｍｇ）と含水２０％水酸化パラジウム炭素（７５ｍｇ）のメタノール（６ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下１８時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去したのち、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物３（８１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２０８［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例１０２

（１）化合物１（８５７ｍｇ）のクロロホルム（１５ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（８３２μＬ）と無水酢酸（４５４μＬ）を氷冷下で加え、そのまま３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥したのち溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液酢酸エチル−メタノール１００：０〜９５：５グラジエント）にて精製することにより、無色粘体として化合物２（１．０３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２５７［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物２（１．０ｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／ＬＨＣｌ酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。析出物をろ取し、減圧下乾燥することにより、無色紛体として化合物３（８３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１５７［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例１０３

（１）化合物１（２．５ｇ）にチオニルクロリド（１５．４ｍＬ）を加え、加熱還流下３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち、減圧下濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（１８．５ｍＬ）に懸濁し、４０％メチルアミン水溶液（１８．５ｍＬ）とクロロホルム（３７ｍＬ）の混合液中に氷冷下５分間で滴下した。反応混合物を室温まで上昇し、２時間撹拌したのち、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をクロロホルム−ジイソプロピルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物２（２．５６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１７６［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）リチウムアルミニウムヒドリド（２．２２ｇ）をＴＨＦ（１２８ｍＬ）に懸濁し、化合物２（２．５６ｇ）を６５℃で５分間かけて少量ずつ加え、８０℃に昇温して５時間撹拌した。反応混合物を氷冷下冷却したのち、水（２．２２ｍＬ）をゆっくりと加えた。次いで、１５％水酸化ナトリウム水溶液（２．２２ｍＬ）、水（６．６６ｍＬ）を順次加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に無水硫酸ナトリウムを加えたのち、不溶物をろ別し、メタノール−クロロホルム−酢酸エチルの混合溶媒で洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液酢酸エチル−メタノール１００：０〜９５：５グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物３（２．０９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１６２［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例１０４

（１）化合物１（１．０ｇ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（５４５ｍｇ）、酢酸（２７０μＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２９ｇ）を加え室温にて２０時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈したのち、クロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホルム−メタノール９７：３）にて精製することにより、シス体とトランス体の混合物として化合物２（淡褐色粘体、１．０６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２８５［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物２（１．０５ｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／ＬＨＣｌ酢酸エチル溶液（３．７ｍＬ）を加え、室温にて１７時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えたのち、析出物をろ取、減圧下乾燥することにより、シス体とトランス体の混合物として化合物３（淡褐色紛体、８３４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１８５［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例１０５

（１）化合物１（１．０ｇ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（５３７ｍｇ）、酢酸（２７０μＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２９ｇ）を加え室温にて２０時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈したのち、クロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホルム−メタノール９７：３）にて精製することにより、シス体とトランス体の混合物として化合物２（淡褐色粘体、１．０２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２８５［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物２（１．０１ｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／ＬＨＣｌ酢酸エチル溶液（３．６ｍＬ）を加え、室温にて１７時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えたのち、析出物をろ取、減圧下乾燥することにより、シス体とトランス体の混合物として化合物３（淡褐色紛体、７９６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１８５［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例１０６

（１）化合物１（２００ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に１ｍｏｌ／ＬトリエチルボランＴＨＦ溶液（２．３ｍＬ）をアルゴン雰囲気下室温にて滴下した。反応混合物を４時間撹拌したのち、溶媒を減圧留去し、残渣をトルエン（２．５ｍＬ）に溶解した。反応混合物に化合物２（５５９ｍｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２７ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス、２７ｍｇ）、およびリン酸カリウム（５９２ｍｇ）を加え、加熱還流下２２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホルム−メタノール９８：２〜９５：５グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物３（４５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２９２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物３（１２６ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水１００：０：０〜８０：１８：２グラジエント）にて精製することにより、淡黄色固体として化合物４（６６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１９２［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例１０７

（１）化合物１（３４４ｍｇ）と化合物２（３９７ｍｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４５ｍｇ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（ジメチルアミノ）ビフェニル（デイブホス、１５７ｍｇ）、およびナトリウム−ｔ−ブトキシド（２８８ｍｇ）のジオキサン（１０ｍＬ）混合物を加熱還流下２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈したのち、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホルム−メタノール９８：２〜９２：８グラジエント）にて精製することにより、淡黄色固体として化合物３（３６４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２９０［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物３（１２６ｍｇ）をクロロホルム（３ｍＬ）−メタノール（３ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／ＬＨＣｌ酢酸エチル溶液（４．７ｍＬ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に４０％炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、黄色固体として化合物４（２１１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１９０［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例１０８

（１）化合物１（５００ｍｇ）と化合物２（６７７ｍｇ）ならびに炭酸ナトリウム（５２９ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁し、６０℃にて１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液酢酸エチル−メタノール１００：０〜９５：５グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物３（７１１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３００［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物３（６９０ｍｇ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）−メタノール（２ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／ＬＨＣｌ酢酸エチル溶液（１２ｍＬ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色紛体として化合物４（６０８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２００［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例１０９

（１）化合物１（３００ｍｇ）と化合物２（３１６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９２ｍｇ）、１ｍｏｌ／Ｌトリ−ｔ−ブチルホスフィントルエン溶液（２００μＬ）およびフッ化カリウム（２３２ｍｇ）のＴＨＦ−水（１０：１）（４ｍＬ）混合液を減圧脱気した後、アルゴンにて置換した。反応混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中１５０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル８０：２０〜６５：３５グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物３（３６７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）化合物３（３６０ｍｇ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（３．６ｍＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋＲｘｎＣｘ、溶出液１ｍｏｌ／ＬＮＨ_３メタノール溶液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（８ｍＬ）に溶解し、エチルクロロアセテート（１２３μＬ）と炭酸ナトリウム（２０２ｍｇ）を加え、６０℃にて２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち酢酸エチルで希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル５０：５０〜２０：８０グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物４（３１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３６４［Ｍ＋Ｈ］^＋
（３）化合物４（３０９ｍｇ）をエタノール（３ｍＬ）−ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．７ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を水に溶解させたのち、氷冷下１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加えｐＨ３〜４に調整した。析出物をろ取、水洗、乾燥することにより、黄色固体として化合物５（２６６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３３６［Ｍ＋Ｈ］^＋

実験例１（ｈＣＹＰ１１Ｂ２阻害活性）
＜実験方法＞
チャイニーズハムスター肺線維芽細胞Ｖ７９細胞株にｐｃＤＮＡ３．１−ヒトＣＹＰ１１Ｂ２プラスミドをトランスフェクションし、ヒトＣＹＰ１１Ｂ２遺伝子の安定発現株を作製した。
本細胞を１０％ウシ胎児血清、１％Ｇ４１８二硫酸塩溶液を添加したダルベッコ修飾イーグルハム培地で、３７℃、９５％空気、５％ＣＯ_２環境下で培養および増殖させて細胞を回収した。
次に、Ｃｈａｂｒｅｅｔａｌ．ＪＣＥ＆Ｍ８５（１１）４０６０−６８，２０００の方法を参考にミトコンドリアを画分取得した。具体的には２５０ｍｍｏｌ／Ｌスクロースを含有する５ｍｍｏｌ／ＬＴｒｉｓ−ＨＣｌｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．４）で懸濁した細胞をテフロン（登録商標）ポッターエルベージェムホモジナイザーでホモジナイズしたのちに懸濁液を遠心分離（８００×ｇで１５分）した。上清を分取したのちに再び遠心分離（１００００×ｇで１５分）し、ペレット（ミトコンドリア画分）を取得した。
９６ウェルプレートに１０ｍｍｏｌ／ＬＫＨ_２ＰＯ_４、１０ｍｍｏｌ／ＬＴｒｉｓ、２０ｍｍｏｌ／ＬＫＣｌ、２５ｍｍｏｌ／Ｌスクロース、５ｍｍｏｌ／ＬＭｇＣｌ_２、０．０５％ウシ血清アルブミンを含むバッファーを用いて希釈したミトコンドリア画分を分注した。０．５μｍｏｌ／Ｌデオキシコルチコステロン、１５０μｍｏｌ／ＬＮＡＤＰＨ、各濃度の化合物を添加し、１．５〜２時間室温でインキュベーションしてアルドステロンを産生させた。溶液中のアルドステロン産生量をＨＴＲＦ（ＨｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓＴｉｍｅＲｅｓｏｌｖｅｄＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓｅ）法を用いて測定した。
各濃度の化合物アルドステロン産生阻害率（％）からロジスティック曲線による非線形回帰を行ってＩＣ_５０（ｎｍｏｌ／Ｌ）を算出した。

＜実験結果＞

本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、アルドステロン合成酵素活性の阻害活性を有することから、本発明の医薬組成物は、高血圧、原発性アルドステロン症の如きアルドステロンレベルの増大及び／又はアルドステロンの過剰産生により惹起される各種の疾患及び／又は疾患状態の予防又は治療、或いはこれら疾患の予後改善のための医薬として有用である。

Claims

下式［Ｉ］：

〔式中、
Ｒ^Ａは
（ａ）下式（Ａ−１）：

で示される基
（式中、環Ａ^１は（１）置換されていてもよいシクロアルキル基、（２）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基又は（３）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基を表す）、又は
（ｂ）下式（Ａ−２）：

で示される基
（式中、環Ａ^２は置換されていてもよいシクロアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を表し、Ａｌｋ^Ａ１は直鎖又は分岐鎖アルキレン基、又は直鎖又は分岐鎖アルケニレン基を表し、Ｑ^１は単結合、酸素原子又は−Ｎ（Ｒ^ａ１）−を表し、Ｒ^ａ１は水素原子又はアルキル基を表す）を意味し；
Ｒ^Ｂは
（ａ）単環式シクロアルキル基、
（ｂ）イソインドリニル基、
（ｃ）下式（Ｂ−１）：

で示される基
（式中、環Ａｒ^１は置換されていてもよいアリール基を表す）、
（ｄ）下式（Ｂ−２）：

で示される基
（式中、Ｒ^Ｂ１はアルコキシカルボニル基又はヘテロアリール基を表し、ｋは１〜２の整数を表す）、
（ｅ）式：−Ｎ（Ｒ^Ｂ２）（Ｒ^Ｂ３）で示される基
（式中、Ｒ^Ｂ２は置換されていてもよいアルキルスルホニル基を表し、かつ、Ｒ^Ｂ３は置換されていてもよいアルキル基を表すか；又は
Ｒ^Ｂ２は水素原子、又はアルキル基を表し、かつ、Ｒ^Ｂ３はアルキルスルホニル基で置換されたアルキル基を表す）、
（ｆ）下式（Ｂ−３）：

で示される脂肪族複素環基
（式中、環Ｂは式（Ｂ−３）中に記された窒素原子の他に、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい脂肪族複素環基を表し、Ｒ^Ｂ４はシアノ基、アルキルスルホニル基で置換されたアルキル基、アルカノイルアミノ基で置換されたアルキル基、ヘテロアリール−Ｏ−基、又は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されたアルコキシ基を表し、Ｒ^Ｂ５は水素原子を表す）、
（ｇ）下式（Ｂ−４）：

で示される基
（式中、Ｘ^ａはＣＲ^３ａ又はＮを表し、
（ｉ）Ｘ^ａがＣＲ^３ａを表す場合には、
Ｘ^ｂはＣＨＲ^３ｂを表し、Ｘ^ｃはＯ、又はＮＲ^４ｃを表すか、
Ｘ^ｂはＯを表し、Ｘ^ｃはＮＲ^４ｃを表すか、又は
Ｘ^ｂはＮＲ^４ｂを表し、Ｘ^ｃはＯ、ＮＲ^４ｃ、又はＣＨＲ^３ｃを表し、
（ｉｉ）Ｘ^ａがＮを表す場合には、
Ｘ^ｂはＣＨＲ^３ｂもしくはＣ（＝Ｏ）を表し、Ｘ^ｃはＮＲ^４ｃを表すか、又は
Ｘ^ｂはＮＲ^４ｂを表し、Ｘ^ｃはＣＨＲ^３ｃを表し；
Ｒ^３ａは水素原子、水酸基、アルキル基、又はアミノ基を表し、
Ｒ^３ｂ、及びＲ^３ｃは各々、水素原子、水酸基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し、
Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃは各々、水素原子、アルキル基、及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し；
Ｒ^Ｂ６は水素原子、又はアルキル基を表し；
Ｒ^Ｂ７は
（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、
（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は
（ｖ）水素原子を表すか、あるいは、
Ｘ^ｃがＮＲ^４ｃを表す場合には、Ｒ^Ｂ７とＲ^４ｃは、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよく、Ｒ ^Ｂ７及びＲ ^４Ｃが結合する窒素原子の他に、さらに硫黄原子、酸素原子、又は窒素原子から選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい４〜９員脂肪族複素環基を形成する）、
（ｈ）下式（Ｂ−５）：

で示されるスピロ環式基
（式中、Ｒ^Ｂ８は水素原子又はアルキル基を表す）、あるいは
（ｉ）下式（Ｂ−６）：

で示される基
（式中、ｍは１又は２を表す）を意味する。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩
〔但し、下式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）：

で示される化合物を除く〕を有効成分とする医薬組成物。
前記式（Ａ−１）で示される基において、環Ａ^１で表される（１）置換されていてもよいシクロアルキル基、（２）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基、及び（３）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基であり、
部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基において該アリール部分が６〜１０員単環又は二環式アリールであり、
部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜２の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり；
前記式（Ａ−２）で示される基において、環Ａ^２が（ａ）シクロアルキル基、又は（ｂ）ハロゲン原子で置換されていてもよい６〜１０員単環又は二環式アリール基であり、
Ｑ^１が単結合、酸素原子、又は−ＮＨ−であり；
Ｒ^Ｂが
（ａ）単環式シクロアルキル基、
（ｂ）イソインドリニル基、
（ｃ）前記式（Ｂ−１）で示される基
（ここにおいて、環Ａｒ^１が６〜１０員単環又は二環式アリール基である）、
（ｄ）前記式（Ｂ−２）で示される基
（ここにおいて、Ｒ^Ｂ１で表されるヘテロアリール基が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜２の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリール基である）、
（ｅ）前記式：−Ｎ（Ｒ^Ｂ２）（Ｒ^Ｂ３）で示される基
（ここにおいて、Ｒ^Ｂ２が６〜１０員単環又は二環式アリール基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基を表し、かつ、Ｒ^Ｂ３が６〜１０員単環又は二環式アリール基又はヘテロアリール基（ここにおいて、ヘテロアリールは硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜２の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールである）で置換されていてもよいアルキル基を表すか、又は、
Ｒ^Ｂ２が水素原子、又はアルキル基を表し、かつ、Ｒ^Ｂ３がアルキルスルホニル基で置換されたアルキル基を表す）、
（ｆ）前記式（Ｂ−３）で示される基
（ここにおいて、環Ｂが前記式（Ｂ−３）中に記された窒素原子の他に、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい４〜９員脂肪族複素環基であり、
Ｒ^Ｂ４で表されるヘテロアリール−Ｏ−基のヘテロアリール部分が、少なくとも１の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールである）、
（ｇ）前記式（Ｂ−４）で示される基
（ここにおいて、Ｒ^Ｂ７で表される（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；アルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアミノ基；アルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基；水酸基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、シクロアルキル基；アリール基；部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基；ハロゲン原子、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基；アルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、アルカノイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１〜４の基であり、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；水酸基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアミノ基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、脂肪族複素環カルボニル基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキル基；水酸基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、シクロアルキル基；アリール基；部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基；ハロゲン原子、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基；アルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、アルカノイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１〜４の基であるか、又は、
Ｒ^Ｂ７が（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、又は（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基である場合においては、当該環を構成する同一炭素上の２つの置換基が互いに末端で結合し、置換されていてもよいアルキレン基を形成してもよく（ここにおいて、該アルキレン基の置換基はオキソ基、又はアルキル基であり、また、該アルキレン基は硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３の異項原子を含んでいてもよく）、
Ｒ^Ｂ７において、アリールは６〜１０員単環又は二環式アリールであり、ヘテロアリールは硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり、脂肪族複素環は、酸素原子、又は窒素原子から選ばれる１〜２の異項原子を含む４〜９員脂肪族複素環であり、あるいは、
Ｘ^ＣがＮＲ^４Ｃであって、Ｒ^Ｂ７とＲ^４Ｃが互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよく、Ｒ ^Ｂ７及びＲ ^４Ｃが結合する窒素原子の他に、さらに硫黄原子、酸素原子、又は窒素原子から選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい４〜９員脂肪族複素環基を形成する場合において、置換されていてもよいアルキル基の置換基が水酸基である）、
（ｈ）前記式（Ｂ−５）で示される基
（ここにおいて、Ｒ^Ｂ８が水素原子である）又は、
（ｉ）前記式（Ｂ−６）で示される基
（ここにおいて、ｍは２である）である、
請求項１に記載の医薬組成物。
前記式（Ａ−１）で示される基において、環Ａ^１が
（１）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（２）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基、又は
（３）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
ここにおいて、部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基の置換基が、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１〜２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基であり、
部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であり、
部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基において、該アリール部分がフェニル又はナフチルであり、
部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において、該ヘテロアリール部分がチエニル、ピリジル、インダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニル、又はベンゾピラニルであり；
前記式（Ａ−２）で示される基において、環Ａ^２が（ａ）シクロアルキル基、又は（ｂ）ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ａｌｋ^Ａ１が直鎖又は分岐鎖アルキレン基、又は直鎖又は分岐鎖アルケニレン基であり、
Ｑ^１が単結合、酸素原子、又は−ＮＨ−であり；
前記式（Ｂ−１）で示される基において、Ａｒ^１がフェニル基を表し；
前記式（Ｂ−２）で示される基において、Ｒ^Ｂ１で表されるヘテロアリール基におけるヘテロアリール部分がピラジニルであり；
前記式：−Ｎ（Ｒ^Ｂ２）（Ｒ^Ｂ３）で示される基において、Ｒ^Ｂ２がフェニル基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基を表し、かつ、Ｒ^Ｂ３がフェニル基又はピリジル基で置換されていてもよいアルキル基を表し；
前記式（Ｂ−３）で示される基において、環Ｂがピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又は２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルであり、
Ｒ^Ｂ４がシアノ基；アルキルスルホニル基で置換されたアルキル基；アルカノイルアミノ基で置換されたアルキル基；ヘテロアリール−Ｏ−基（ここにおいて、ヘテロアリールはピリジルである）；及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されたアルコキシ基からなる群より選ばれる基であり；
前記式（Ｂ−４）で示される基において、Ｒ^Ｂ７が（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は（ｖ）水素原子であるか、又は、
Ｘ^ｃがＮＲ^４ｃである場合に、Ｒ^Ｂ７とＲ^４ｃが互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、水酸基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよく、Ｒ ^Ｂ７及びＲ ^４Ｃが結合する窒素原子の他に、さらに硫黄原子、酸素原子、又は窒素原子から選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい４〜９員脂肪族複素環基を形成しても良く、
ここにおいて、（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；水酸基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；フェニル基；ヘテロアリール基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；アルキルスルホニル基；アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１〜４の基であり、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよい、アルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい、カルバモイル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；水酸基で置換されていてもよい、シクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であるか、又は
前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１〜２個有していてもよい）を形成し、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；水酸基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアミノ基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、脂肪族複素環カルボニル基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキル基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基；アルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；アルコキシ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい、カルバモイル基；オキソ基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基であり、
（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、脂肪族複素環基；及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、アルキルスルホニル基、及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であり、
上記（ｉ）〜（ｉｖ）において、脂肪族複素環は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルから選ばれ、
脂肪族複素環カルボニルにおける脂肪族複素環は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルから選ばれ、
ヘテロアリールは、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、又はベンゾピラニルから選ばれ、
部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、イソインドリニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、キノリル基、イソキノリル基、イミダゾピリジル基、テトラヒドロイミダゾピリジル基、ベンゾピラニル基、又はジヒドロベンゾピラニル基から選ばれ、又は、
Ｘ^ｃがＮＲ^４ｃであって、Ｒ^Ｂ７とＲ^４ｃが互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、水酸基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよく、Ｒ ^Ｂ７及びＲ ^４Ｃが結合する窒素原子の他に、さらに硫黄原子、酸素原子、又は窒素原子から選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい４〜９員脂肪族複素環基を形成する場合において、脂肪族複素環基はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はホモモルホリニルから選ばれる基である、
請求項１又は２のいずれかに記載の医薬組成物。
Ｒ^Ｂが前記式（Ｂ−４）で表される基である、
請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
Ｒ^Ａが
（１）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（２）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基、
（３）ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１〜２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、フェニル基、
（４）部分的に水素化されていてもよく、アルキル基で置換されていてもよいナフチル基、
（５）シアノ基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよく、部分的に水素化されていてもよい、ヘテロアリール基であり、
該ヘテロアリール部分がピリジル、インダゾリル、チエニル、イソキノリル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、インドリル、又はベンゾチアゾリルであり、
Ｒ^Ｂが前記式（Ｂ−４）で示される基であり、
Ｒ^Ｂ７が（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基であるか、又は、
Ｘ^ｃがＮＲ^４ｃである場合に、Ｒ^Ｂ７とＲ^４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、Ｒ ^Ｂ７及びＲ ^４Ｃが結合する窒素原子の他に、さらに硫黄原子、酸素原子、又は窒素原子から選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい４〜９員脂肪族複素環基を形成し、
ここにおいて、（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；水酸基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；フェニル基；ピリジル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；アルキルスルホニル基；アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１〜４の基であり、
ここにおいて、脂肪族複素環が、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、又はモルホリニルから選ばれ、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であるか、又は、
前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１〜２個有していてもよい）を形成し、
ここにおいて、脂肪族複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、
また、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル部分が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、又はアダマンチルであり、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアミノ基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、モルホリニルカルボニル基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールはイミダゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、トリアゾリル、又はピリジルである）からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキル基；ハロゲン原子、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基；アルキル基で置換されていてもよいオキセタニルカルボニル基；アルコキシ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；オキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、該脂肪族複素環はピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルである）；及びピリミジニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基であり、
また、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ホモモルホリニル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、テトラヒドロピラニル基；及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、アルキルスルホニル基、及びピリダジニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であり、
ここにおいて、（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基のヘテロアリールが、ピラゾリル、ピリジル、又はイミダゾピリジニルであり、
Ｘ^ｃがＮＲ^４ｃである場合に、Ｒ^Ｂ７とＲ^４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に形成する、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、Ｒ ^Ｂ７及びＲ ^４Ｃが結合する窒素原子の他に、さらに硫黄原子、酸素原子、又は窒素原子から選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい４〜９員脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、ピペラジニル、又はピロリジニルである、
請求項４に記載の医薬組成物。
Ｒ^Ａが
（１）アルキル基で置換されていてもよい３〜７員単環式シクロアルキル基、
（２）アルキル基で置換されていてもよい３〜７員単環式シクロアルケニル基、
（３）ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１〜２のハロゲン原子で置換されていてもよいメチレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、フェニル基、
（４）アルキル基で置換されていてもよいナフチル基、
（５）テトラヒドロナフチル基、
（６）シアノ基、又はアルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基（ここに、該ヘテロアリール基は、ピリジル基、チエニル基、インダゾリル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、又はイソキノリル基である）、又は
（７）ジヒドロベンゾピラニル基であり、
Ｒ^Ｂ７が
（ｉ）置換されていてもよいアルキル基であり、該アルキル基の置換基が、オキソ基、アルキルスルホニル基、水酸基、アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基（ここに、該脂肪族複素環は、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペリジニルである）であるか、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基（ここに、シクロアルキル基はシクロペンチル基、シクロヘキシル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、又はアダマンチル基である）であり、該シクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基（ここに、該脂肪族複素環基はチオモルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はモルホリニル基から選ばれる）；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であるか、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここに、該脂肪族複素環基はアゼチジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロチオピラニル基、又は３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニルから選ばれる）であり、該脂肪族複素環基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；水酸基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、モルホリニルカルボニル基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールはピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、又はトリアゾリルである）からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキル基；水酸基で置換されていてもよいアルカノイル基；ピリミジニル基；及び水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基であるか、又は
（ｉｖ）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい、ピラゾリル基である、
請求項５に記載の医薬組成物。
Ｒ^Ａが
（１）ハロゲン原子、アルキル基、及びハロアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、フェニル基、
（２）シアノ基で置換されていてもよいピリジル基、又は
（３）ジヒドロベンゾピラニル基、であり、
Ｒ^Ｂが前記式（Ｂ−４）で示される基
（式中、Ｘ^ａがＮを表し、
Ｘ^ｂがＣＨ_２を表し、Ｘ^ｃがＮＨを表すか、又は
Ｘ^ｂがＮＨを表し、Ｘ^ｃがＣＨ_２を表し；
Ｒ^Ｂ６が水素原子を表し；
Ｒ^Ｂ７が
（ｉ）置換されていてもよいアルキル基であり、該アルキル基の置換基が、オキソ基、水酸基、アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基（ここに、該脂肪族複素環は、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペリジニルである）であるか、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロヘキシル基であり、該シクロヘキシル基の置換基が、水酸基で置換されていてもよい、ピペリジニル基；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であるか、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここに、該脂肪族複素環基はアゼチジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロチオピラニル基、又は３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニルから選ばれる）であり、該脂肪族複素環基の置換基が、水酸基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアミノ基、１〜２のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルキル基で置換されていてもよいイミダゾリニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキル基；水酸基で置換されていてもよいアルカノイル基；及び水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基であるか、又は
（ｉｖ）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい、ピラゾリル基である、
請求項５に記載の医薬組成物。
Ｒ^Ａがアルキル基、又はハロアルキル基で置換されていてもよい、フェニル基であり、
Ｒ^Ｂが前記式（Ｂ−４）で表される基であり、
Ｘ^ａがＣＲ^３ａであり、
Ｘ^ｂがＣＨＲ^３ｂであり、
Ｒ^３ａが水素原子であり、
Ｒ^３ｂが水素原子、又は水酸基であり、
Ｘ^ｃがＮＲ^４ｃであり、
Ｒ^４ｃが水素原子、又はアルキル基であり、
Ｒ^Ｂ６が水素原子であり、
Ｒ^Ｂ７がアルキル基、又は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいシクロアルキル基である、
請求項５に記載の医薬組成物。
Ｒ^Ａがハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ^Ｂが前記式（Ｂ−４）で表される基であり、
Ｘ^ａがＣＲ^３ａであり、
Ｘ^ｂがＮＲ^４ｂであり、
Ｘ^ｃがＮＲ^４ｃであり、
Ｒ^３ａが水素原子であり、
Ｒ^４ｂが水素原子、又はアルキル基であり、
Ｒ^４ｃが水素原子、又はアルキル基であり、
Ｒ^Ｂ６が水素原子であり、
Ｒ^Ｂ７がアルキル基である、
請求項５に記載の医薬組成物。
Ｒ^Ｂが、前記式（Ｂ−４）で示される基であり、
Ｘ^ａがＮであり、
Ｘ^ｂがＣＨＲ^３ｂであり、かつ、Ｘ^ｃがＮＲ^４ｃであるか、もしくは
Ｘ^ｂがＮＲ^４ｂであり、かつ、Ｘ^ｃがＣＨＲ^３ｃであり、
Ｒ^３ｂ及びＲ^３ｃが水素原子であり、
Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃが水素原子であり、
Ｒ^Ｂ６が水素原子である、
請求項５に記載の医薬組成物。
Ｘ^ａがＮであり、Ｘ^ｂがＣＨＲ^３ｂもしくはＣ（＝Ｏ）であり、Ｘ^ｃがＮＲ^４ｃであり、
Ｒ^３ｂが水素原子、又はアルキル基であり、
Ｒ^４ｃが水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基である、
請求項４又は５のいずれかに記載の医薬組成物。
Ｘ^ａがＮであり、Ｘ^ｂがＣＨ_２であり、Ｘ^ｃがＮＨであり、
Ｒ^Ｂ６が水素原子である、
請求項４又は５のいずれかに記載の医薬組成物。
Ｒ^Ａがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１〜２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、フェニル基である、請求項４、５、１１、又は１２のいずれかに記載の医薬組成物。
Ｒ^Ｂ７が、置換されていてもよいシクロアルキル基であり、
ここにおいて、置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であるか、又は、
前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１〜２個有していてもよい）を形成し、
ここにおいて、脂肪族複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、
また、前記置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル部分が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、又はアダマンチルである、請求項４、５、１１、１２、又は１３のいずれかに記載の医薬組成物。
３−［４−［（ｃｉｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−４−イル）カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，４−トリアジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルカルバモイルメチルオキシ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［（１−アセチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［（７−ｅｘｏ−９−ｅｎｄｏ）−９−ヒドロキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，４−トリアジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［１−［２−（メチルスルホニルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
５−（２−シアノ−５−ピリジル）−３−［４−［［１−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［ｔｒａｎｓ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシブタノイル）ピペリジン−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［（３Ｓ）−１−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］ピロリジン−３−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［ｃｉｓ−３−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［１−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［ｔｒａｎｓ−４−（アセチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（ｐ−トリル）−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［１−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］アゼチジン−３−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルカルバモイルメチルオキシ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［ｃｉｓ−３−（アセチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン；
５−（４−クロロフェニル）−３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｃｉｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロピランー４−イル）カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（ｐ−トリル）−１，２，４−トリアジン；
５−（４−クロロフェニル）−３−［４−［［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
５−（４−クロロフェニル）−３−［４−［（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロピランー４−イル）カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（ｐ−トリル）−１，２，４−トリアジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
５−（４−クロロフェニル）−３−［４−［［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
５−（４−クロロフェニル）−３−［４−［（３−メチルブタノイル）アミノ］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［（（２Ｒ）−４−メチルモルホリン−２−イル）メチル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（ｐ−トリル）−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［２−（１，１−ジオキソチオモリホリノ）エチル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［（ピペラジン−１−イル）カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
５−（ジヒドロベンゾピラン５−イル）−３−［４−（イソプロピルカルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−（ｏ−トリル）−１，２，４−トリアジン；及び
５−（２−シアノ−５−ピリジル）−３−［４−（イソプロピルカルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン
からなる群より選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分とする医薬組成物。
血中アルドステロン濃度低下剤である、請求項１記載の医薬組成物。
アルドステロンレベルの増大及び／又はアルドステロンの過剰産生により惹起される各種の疾患及び／又は疾患状態の予防又は治療、或いはこれら疾患の予後改善に使用される、請求項１に記載の医薬組成物。
原発性アルドステロン症、二次性アルドステロン症、高血圧、心不全、心筋症、心肥大、心筋梗塞、心筋壊死病変、心筋虚血後障害、冠動脈疾患、心筋又は血管の線維化又はリモデリング、血管再狭窄、血管壁肥厚、動脈硬化、急性腎障害、慢性腎臓病、腎線維化、腎症、低カリウム血症、メタボリック症候群、肥満、睡眠時無呼吸症候群、網膜症、肝疾患、突発性及び／又は周期性浮腫、又は交感神経亢進の予防又は治療剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
原発性アルドステロン症、二次性アルドステロン症、高血圧、心不全、動脈硬化、腎症、又は網膜症の予防又は治療剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
原発性アルドステロン症が片側性又は両側性副腎腺腫、片側性又は両側性副腎過形成、アルドステロン産生副腎癌、片側副腎性多発小結節アルドステロン症、糖質コルチコイド反応性アルドステロン症、家族性アルドステロン症、又は異所性アルドステロン産生腫瘍である、請求項１８又は１９のいずれかに記載の医薬組成物。
二次性アルドステロン症がエストロゲン製剤に起因する高血圧、腎血管性高血圧、妊娠高血圧、悪性高血圧、褐色細胞腫、うっ血性心不全、偽性低アルドステロン症、腹水を随伴した慢性肝疾患、下剤及び利尿薬などの薬剤不適切使用、又はネフローゼ症候群、バーター症候群もしくはギッテルマン症候群にともなう高アルドステロン血症である、請求項１８又は１９のいずれかに記載の医薬組成物。
心不全がうっ血性心不全、左室不全、右室不全、収縮機能不全又は拡張機能不全である、請求項１８又は１９のいずれかに記載の医薬組成物。
腎症が糖尿病性腎症である、請求項１８又は１９のいずれかに記載の医薬組成物。
腹水を随伴した慢性肝疾患が肝硬変である、請求項２１に記載の医薬組成物。
網膜症が糖尿病性網膜症である、請求項１８又は１９のいずれかに記載の医薬組成物。
高血圧が本態性高血圧、二次性高血圧、治療抵抗性高血圧またはミネラルコルチコイド関連高血圧である、請求項１８又は１９のいずれかに記載の医薬組成物。
二次性高血圧が腎血管性高血圧、腎実質性高血圧、原発性アルドステロン症、褐色細胞腫、睡眠時無呼吸症候群、クッシング症候群、薬剤誘発性高血圧、大動脈狭窄症または副甲状腺機能亢進症である、請求項２６に記載の医薬組成物。