JP6363192B2

JP6363192B2 - トリグリセリド、総コレステロール、及び低密度リポタンパク質の血中濃度を低減する方法

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Publication number: JP6363192B2
Application number: JP2016529856A
Authority: JP
Inventors: 和子松田
Original assignee: Medicinova Inc
Current assignee: Medicinova Inc
Priority date: 2013-07-25
Filing date: 2014-07-23
Publication date: 2018-07-25
Anticipated expiration: 2034-07-23
Also published as: CA2917780C; BR112016001400B1; CA2917780A1; JP2016525546A; KR20160034324A; KR102352728B1; CN105407884A; BR112016001400A8; EP3024454A1; ES2843511T3; EP3024454A4; US20150080471A1; CN105407884B; US9358217B2; WO2015013395A1; EP3024454B1; US20150031769A1; BR112016001400A2

Description

[関連出願の相互参照]
本出願は、２０１３年７月２５日に出願された米国仮出願第６１／８５８，４５０号の優先権を主張し、その全体の内容は本明細書に参照として含まれる。

本発明は、フェノキシアルキルカルボン酸、例えば、ＭＮ−００１及びＭＮ−００２を投与することによって、患者のトリグリセリド、総コレステロール、及び／又は低密度リポタンパク質のレベルの上昇を低減することに関する。

高脂血症又は高リポタンパク血症（ｈｙｐｅｒｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉａ）は、任意の又は全ての脂質及び／又はリポタンパク質の異常に上昇した血中レベルを含み、例えば、粥状硬化症の影響に起因する心血管疾患などの疾患に対する危険因子である。

一形態で、式（Ｉ）の化合物、その代謝産物、式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝物のエステル、又は、前記したものそれぞれの薬学的に許容される塩の有効量を、トリグリセリド血中濃度を低減することを必要とする被験体に投与する段階を含む、被験体内のトリグリセリド血中濃度を低減する方法が提供される。

（式中、ｍは２から５の整数であり、ｎは３から８の整数であり、Ｘ^１及びＸ^２は、各々独立的に硫黄原子、酸素原子、スルフィニル基、又は、スルホニル基を表し、但し、Ｘ^１及びＸ^２の両方が酸素原子になることはできない。）

一実施形態では、被験体は、高トリグリセリド血症と診断された。他の実施形態において、被験体は、正常と考えられるトリグリセリド血中濃度を有する。

別の形態において、式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物、式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物のエステル、又は、前記したものそれぞれの薬学的に許容される塩の有効量を、総コレステロール血中濃度を低減することを必要とする被験体に投与する段階を含み、式（Ｉ）の化合物は、上記のように定義される、被験体内の総コレステロール血中濃度を低減する方法が提供される。

一実施形態では、被験体は、高コレステロール血症と診断された。他の実施形態において、被験体は、正常と考えられる総コレステロール血中濃度を有する。

また別の形態において、式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物、式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物のエステル、又は、前記したものそれぞれの薬学的に許容される塩の有効量を、低密度リポタンパク質血中濃度を低減することを必要とする被験体に投与する段階を含み、式（Ｉ）の化合物は、上記のように定義される、被験体内の低密度リポタンパク質血中濃度を低減する方法が提供される。

一実施形態では、被験体は、高リポタンパク血症と診断された。他の実施形態において、被験体は、正常と考えられる低密度リポタンパク質血中濃度を有する。

好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）の化合物（又はＭＮ−００１）である。

また他の好ましい実施形態において、式（Ｉ）及び式（ＩＡ）の化合物の代謝産物は、式（ＩＢ）の化合物（又はＭＮ−００２）である。

ＭＮ−００１の活性代謝産物であるＭＮ−００２の有効量の投与は、ＭＮ−００１投与によって観察されるのと類似の結果を提供すると予想される。

本発明の化合物を被験体に投与すると、トリグリセリド（ＴＧ）、総コレステロール（ＴＣ）、及び低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の血中濃度が対照群被験体に比べて減少することが発見された。様々な治療被験体から検討した結果によれば、本開示内容に記載された様々な治療方法の下で様々な投与量の試験薬物を投与した後、前記物質のうちの１つ以上が減少することを示した。治療被験体には、特定の医学的疾患（ｍｅｄｉｃａｌａｉｌｍｅｎｔ）、具体的には喘息又は間質性膀胱炎を患った被験体だけでなく、健康な被験体が含まれた。いずれの場合も、その結果によれば、プラシーボを投与した対照群被験体に比べてＴＧ、ＴＣ、及びＬＤＬの血中濃度を減少させる上での本発明の有用性が示されるような形で、このような治療被験体の血液化学（ｂｌｏｏｄｃｈｅｍｉｓｔｒｉｅｓ）が変更された。したがって、本発明は、ＴＧ、ＴＣ、及びＬＤＬの好ましくない（一般的に上昇した）血中濃度を特徴として有する特定の医学的疾患（ｍｅｄｉｃａｌｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）の治療において有用である。このような医学的疾患は、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、又は、高リポタンパク血症を含んでいるが、それらに制限されることはない。それぞれの被験体の治療方法は、知識のある医師又は主治医の決定に応じて変化し得るが、特定の実施形態において、喘息又は間質性膀胱炎と診断された治療被験体を治療から除外することが好ましい場合がある。また他の実施形態において、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎と診断された治療被験体を治療から除外することが好ましい場合がある。

［定義］
本明細書及び特許請求の範囲で使用される、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、特別に明確に指示されない限り複数の参照を含む。

患者に薬物を「投与すること」又は「投与」（及びこのような語句の文法上の等価物）とは、自己投与を含む直接的投与、及び薬物を処方する行為を含む間接的投与を含む。例えば、本明細書で使用されるように、医師が患者に薬物の自己投与を指示、及び／又は患者に薬物の処方箋を提供することが患者に薬物を投与することである。

グループの前にある「Ｃｘ」は、このグループの炭素原子の数がＸであることを意味する。

「アルキル」は、１から１２個の炭素原子を有する一価の非環式ヒドロカルビルラジカルを意味する。アルキルの非限定例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。

「アリール」は、１０個以下の炭素原子を有する一価の芳香族ヒドロカルビルラジカルを意味する。アリールの非限定例は、フェニル及びナフチルを含む。

「ヘテロアリール」は、芳香族環内で酸素、窒素、硫黄からなる群から選択された１から４個のヘテロ原子及び１から１０個の炭素原子の芳香族基を意味し、ヘテロアリールの窒素原子及び／又は硫黄原子は、任意に酸化される（例えば、Ｎ−酸化物、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）_２−）。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジル又はフリル）又は多価縮合環（例えば、インドリジニル又はベンゾチエニル）を有することができ、縮合環は、芳香族であってもなくてもよく、及び／又は、ヘテロ原子を含んでも含まなくてもよく、但し芳香族ヘテロアリール基の原子を介して付着する。ヘテロアリールの非限定例は、ピリジル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、及びフリルを含む。

「シクロアルキル」は、３から１２個の炭素原子を有する一価の非芳香族環状ヒドロカルビルラジカルを意味する。シクロアルキルの非限定例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。

「ヘテロシクリル」は、環内に酸素、窒素、硫黄からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子及び１から１０個の炭素原子の一価の非芳香族環状基を意味し、ヘテロアリールの窒素原子及び／又は硫黄原子は、任意に酸化される（例えば、Ｎ−酸化物、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）_２−）。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピペリジニル又はテトラヒドロフラニル）又は複数の縮合環を有することができ、縮合環は、芳香族であってもなくてもよく、及び／又は、ヘテロ原子を含んでも含まなくてもよく、但し非芳香族ヘテロシクリル基の原子を介して付着する。ヘテロシクリルの非限定例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルなどを含む。

「アミノ」は−ＮＨ_２を意味する。

「アルキルアミノ」は−ＮＨＲ_Ｂを意味し、Ｒ_Ｂは任意に１から３個のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリル基で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキルである。

「ジアルキルアミノ」は−Ｎ（Ｒ_Ｂ）_２を意味し、Ｒ_Ｂは上記のように定義されている。

「含む」は、方法及び組成物が引用された要素を含むが、その他のものが排除されないことを意味する。方法及び組成物を定義するために使用される「本質的に〜からなる」は、記載された目的のための組合せに対して任意の本質的に重要なもの以外の要素が排除されることを意味する。「からなる」は、その他の成分の微量元素（ｔｒａｃｅｅｌｅｍｅｎｔ）及び本発明の組成物を投与するための実質的な方法の段階又は意図した結果を達成したり組成物を生成するための工程の段階以外のものが排除されることを意味する。このようなつなぎの用語及び語句の各々によって定義される実施形態は、本発明の範囲内にある。

本明細書に使用される化合物の「有効量」は、トリグリセリド、コレステロール、及びＬＤＬのうちの１つ以上の上昇したレベルを有する患者に投与される場合、患者内の医学的疾患のうちの１つ以上の発現に対して意図した治療効果（例えば、緩和、改善、軽減、又は、除去）を有し得る量である。十分な治療効果が、必ず１つの投与量（又は投薬量）の投与によって発生するものでなく、一連の用量の投与後に発生することもあり得る。したがって、有効量は、１回以上の投与量によって投与されてもよい。

「薬学的に許容される」は、ヒト患者を含む患者に投与することに適し、非毒性であることを意味する。

「薬学的に許容される塩」は、患者に投与することに適し、非毒性の塩を意味する。非限定例は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、及び様々な第１、第２、第３アンモニウム塩を含む。式（Ｉ）の化合物のエステルがカチオン性の部分を含めば、例えば、エステルがアミノ酸エステルを含めば、その塩は、様々なカルボン酸塩、スルホン酸塩、及び鉱酸塩を含んでもよい。塩の特定の非限定例は、ナトリウム塩、カリウム塩、及びカルシウム塩を含む。

「保護基」は、公知の官能基であり、官能基に結合されれば、化合物のその他の部分で行われる反応、及び対応する反応条件において不活性の保護された官能基が得られ、脱保護条件下で反応させて固有の官能性を再生できるものを意味する。保護基は、分子の残りと適合するように選択される。「カルボン酸保護基」は、これらの合成中にフェノキシアルキルカルボン酸のカルボン酸官能性を保護する。カルボン酸保護基の非限定例は、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、アリル、ベンズヒドリル、及びトリチルを含む。カルボン酸保護基の追加の例は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis., 2d Ed., 1991, John Wiley & Sons, and McOmie Protective Groups in Organic Chemistry, 1975, Plenum Pressなどの標準リファレンス作業において発見された。本明細書に開示されたカルボン酸を保護及び脱保護するための方法は、従来技術では具体的にGreene and Wuts, supraで発見され、本明細書に参照として引用される。

医学的疾患又は患者を「治療すること」は、臨床結果を含む有益又は所望の結果を得るための段階を取ることを意味する。本発明の様々な形態及び実施形態の目的で、有益又は所望の臨床結果は、トリグリセリド、コレステロール、及びＬＤＬのうちの１つ以上の上昇したレベル、又は、これと関連する、１つ以上の症状発現又は負の影響の減少、緩和又は改善、１つ以上の臨床的な結果の改善、疾患程度の減少、疾患進行の遅延又は鈍化、疾患状態の改善、軽減、又は、安定化、及び本明細書に記載したその他の有益結果を含んでいるが、それらに制限されることはない。

［好ましい実施形態］
一形態で、式（Ｉ）の化合物、その代謝産物、式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝物のエステル、又は、前記したものそれぞれの薬学的に許容される塩の有効量を、トリグリセリド血中濃度を低減することを必要とする被験体に投与する段階を含む、被験体内のトリグリセリド血中濃度を低減する方法が提供される。

また別の形態において、式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物、式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物のエステル、又は、前記したものそれぞれの薬学的に許容される塩の有効量を、総コレステロール血中濃度を低減することを必要とする被験体に投与する段階を含み、式（Ｉ）の化合物は、上記のように定義される、被験体内の総コレステロール血中濃度を低減する方法が提供される。

本明細書に使用される「その代謝産物」は、式（Ｉ）の化合物と実質的に類似の治療活性を示す代謝産物を意味する。このような代謝産物の非限定例は、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｈ部を含有するフェニル基に付着した式（Ｉ）の化合物の−ＣＯＣＨ_３基が１−ヒドロキシエチル（−ＣＨ（ＯＨ）Ｍｅ）基に代謝される化合物を含む。

このような１−ヒドロキシエチル基を含有する代謝産物は、１−ヒドロキシエチル基の１位に非対称中心を含む。ラセミ混合物を含む、対応する鏡像異性体及びその混合物は、本明細書に使用される式（Ｉ）の化合物の代謝産物内に含まれる。

本明細書で用いられる「そのエステル」は、式（Ｉ）の化合物に表示されるカルボン酸のエステル及び／又はフェノール性水酸基のエステル、及び式（Ｉ）の化合物の代謝産物の１−ヒドロキシエチル基（脂肪族水酸基）のエステルを意味する。フェノール性水酸基及び／又は脂肪族水酸基のエステルは、制限なしに対応する酸としてカルボン酸Ｒ_Ａ−ＣＯ_２Ｈを含んでもよく、Ｒ_Ａは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、又は、Ｃ_２−Ｃ_８ヘテロシクリルで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルは、任意に１から４個のＣ_１−Ｃ_３アルキル基、アリール基、ＣＯ_２Ｈ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又は、ジアルキルアミノ基で置換される。また、１リン酸、２リン酸、又は３リン酸のようなその他の酸が考慮される。カルボン酸のエステルは、対応するアルコールとして制限なしに式Ｒ_Ａ−ＯＨの化合物を含んでもよく、Ｒ_Ａは上記のように定義されている。一実施形態では、式（Ｉ）のカルボン酸のみがエステル化される。また他の実施形態において、式（Ｉ）のフェノール性水酸基のみがエステル化される。また他の実施形態において、Ｒ_Ａは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルである。当業者には明らかであろうように、このようなエステルは、式（Ｉ）の化合物又はその塩を放出するために生体内で加水分解されるプロドラッグとして作用する。

また他の好ましい実施形態において、式（Ｉ）及び（ＩＡ）の化合物の代謝産物は、式（ＩＢ）の化合物（又はＭＮ−００２）である。

一実施形態では、化合物は、経口投与される。また他の実施形態において、化合物は、１日１回、１日２回、又は１日３回投与される。また他の実施形態において、化合物は、液体投与形態又は固体投与形態として投与される。また他の実施形態において、化合物は、固体投与形態で経口投与されて実質的にその他の様々な形態を有しない斜方晶系の結晶形態で存在する。また他の実施形態において、被験体は健常であるとされる。また他の実施形態において、化合物は、５０ｍｇ／日から５，０００ｍｇ／日の範囲の量を任意に１回、２回、又は３回に分けて投与される。また他の実施形態において、化合物は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１，０００ｍｇ、１５００ｍｇ、又は２０００ｍｇの投与量で１日１回、１日２回、又は、１日３回投与される。その他の実施形態において、化合物は、５０ｍｇｑｄ（１日１回）、５０ｍｇｂｉｄ（１日２回）、５０ｍｇｔｉｄ（１日３回）、１００ｍｇｑｄ、１００ｍｇｂｉｄ、１００ｍｇｔｉｄ、５００ｍｇｑｄ、５００ｍｇｂｉｄ、５００ｍｇｔｉｄ、７５０ｍｇｑｄ、７５０ｍｇｂｉｄ、７５０ｍｇｔｉｄ、又は、５００ｍｇｔｉｄを５日間投与した後に、また他の５日間７５０ｍｇｂｉｄで投与される。その他の実施形態において、化合物は、例えば、少なくとも１週、２週、３週、４週、８週、１２週、又は無期限で投与される。

［合成］
式（Ｉ）の化合物の合成及び特定の生物学的活性は、本明細書に参照として含まれる米国特許第４，９８５，５８５号に記載されている。例えば、式（ＩＡ）の化合物は、式（ＩＩ）のフェノールを式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて式（ＩＣ）の化合物を提供することによって製造される。

（Ｒは、カルボン酸保護基である）

酸保護基又はＲ基の非限定例は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ベンジル、ベンズヒドリル及びトリチルを含み、ベンジル基、ベンズヒドリル基、又は、トリチル基は、任意に１から６個のＣ_１−Ｃ_６アルキル基、ハロ基、及び／又はＣ_１−Ｃ_６アルコキシ基で置換される。式（ＩＩＩ）のブロモ基以外の離脱基が用いることができることは当業者に明らかであろう。このようなその他の離脱基の非限定例は、クロロ又はトシラートを含む。

式（ＩＣ）の保護されたカルボン酸を脱保護すれば、式（ＩＡ）の化合物が提供される。本開示内容に基づいて明らかなように、式（ＩＣ）の化合物は、いくつかの実施形態で本発明にしたがって有用である。脱保護方法の非限定例は、Ｐｄ／Ｃ又はＰｔ／Ｃのような触媒及びＨ_２下でアルカリ加水分解及び水素化分解を含む。

反応は、不活性有機溶媒、例えば、制限なしにアセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、又は、ジメチルホルムアミド中で実施される。求核置換反応は、無機塩基、例えば、炭酸カリウム、又は、炭酸ナトリウム、任意にヨウ化カリウムの存在下で室温未満の温度で溶媒の還流温度まで行われてもよい。反応は、実質的に生成物を提供するのに十分な時間の間実施され、薄層クロマトグラフィー及び１Ｈ−ＮＭＲのような公知の方法によって決定される。本明細書で用いられるその他の化合物は、出発物質の適切な置換時に本明細書に記載した手順にしたがって及び／又は当業者に公知の方法にしたがって製造される。米国特許第５，２９０，８１２号参照（全体が本明細書に参照として含まれる）。

式（ＩＡ）の化合物は、本質的に純粋な斜方晶系多形体（Ａ型結晶と呼ばれる）を提供するための制御された条件下で再結晶される（例えば、９０％以上、好ましくは少なくとも９５％のＡ型）。多形体Ａ型及びその製造工程は、米国特許第７，０６０，８５４号及び米国特許７，０６４，１４６号に記載されており、これらは全体が本明細書に参照として含まれる。式（Ｉ）の化合物の全ての多形体形態は、活性があるが、多形体Ａ型が好ましい。特定条件下で、このような多形体の溶解度及び生体利用率は、その他の多形体に比べて優秀で、Ａ型は改善された固体製剤を提供することができる。

黄色からオレンジの溶液を提供するために、２５℃から４０℃でエタノール５から１０重量部中に式（ＩＡ）の化合物を溶解してＡ型結晶を得ることができる。エタノール溶液に１から１０部の水を注入して、２０℃から２５℃で１５から６０分の間撹拌した後、５℃から１０℃で追加の１から４時間、好ましくは２．０から３．０時間の間撹拌して灰白色の懸濁液が得られる。この懸濁液に５から１５部の水を添加して、混合物を５℃から１０℃で追加の１から４時間、好ましくは１．５から２．０時間の間撹拌する。固体の、白色から灰白色の生成物は、真空濾過によって分離して濾過ケーキを水で洗浄して２５℃から４０℃で１２から２４時間の間真空で乾燥する。

鏡像異性体形態で存在する本明細書で用いられる化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物の特定の代謝産物（例えば、式ＩＢの化合物）に対して、２つの鏡像異性体が光学的に分解され得る。このような分解は、例えば、制限なしに（Ｓ）−（−）−ｌ−（ｌ−ナフチル）エチルアミンのような塩基と対応するカルボン酸化合物の部分立体異性体塩を形成したり、キラルカラムクロマトグラフィーを用いて鏡像異性体を分離することによって行われる。鏡像異性体形態でも存在するこのような化合物に対する中間体は、同様に分解することができる。

［投与及び製剤］
本明細書に使用される化合物は、経口、又は、静脈内、筋肉内及び皮下注射若しくは経皮的方法によって投与されてもよい。効果的な投与量レベルは、例えば、毎日約１００から４０００ｍｇに多様に変化することができる。一実施形態では、１日の投与量の範囲は、２５０から２，０００ｍｇで、１回、２回、又は３回に分けて提供される。また他の実施形態において、投与量は、１０００ｍｇを１日２回提供される。その他の実施形態において、適切な投与量は、１０００ｍｇｑｄ、１０００ｍｇｂｉｄ、及び７５０ｍｇｔｉｄを含む。

実際の量は、治療される患者の環境により異なることもある。当業者が認識するように、活性物質の作用を変更する様々なファクターは、治療する医師によって考慮されるものであって、患者の年齢、体重、性別、食事療法、及び状態、投与時期、投与速度、並びに投与経路である。所定の条件に対する最適の投与量は、従来の投与量決定試験を用いて当業者によって認知され得る。

本明細書で用いられる化合物は、液体、粉末、クリーム、乳剤、錠剤の薬、トローチ（ｔｒｏｃｈｅ）、坐薬、懸濁液、溶液などを含む、任意の薬学的に許容される形態で形成されてもよい。本明細書で用いられるこのような化合物を含有する治療組成物は、公知の慣行にしたがって一般的に１つ以上の薬学的に許容される成分で形成される。一般に、錠剤（ｔａｂｌｅｔ）は、担体（例えば、改質されたデンプン）を、単独で又は１０重量％のカルボキシメチルセルロース（商品名：Ａｖｉｃｅｌ）と共に用いて形成される。製剤は、錠剤成形工程で１，０００から３，０００ポンドの圧力で圧縮される。錠剤は、好ましくは平均硬度が約１．５から８．０ｋｐ／ｃｍ^２、好ましくは５．０から７．５ｋｐ／ｃｍ^２であることを示す。崩壊時間は約３０秒から約１５又は２０分まで変化する。

経口用製剤は、本明細書で用いられる治療活性がある化合物が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合した硬ゼラチンカプセルとして提供されたり、この化合物が油性媒体、例えば、液体パラフィン又はオリーブオイルと混合した軟ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどを含む。

本明細書に使用される化合物は、水性懸濁液として、薬学的に許容される賦形剤、例えば、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴム；分散製剤又は湿潤製剤、例えば、天然発生のリン脂質、例えば、レシチン、又は脂肪酸とアルカリ性酸化物の縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又は長鎖脂肪族アルコールとエチレン酸化物の縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール、又は脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとエチレン酸化物の縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレート、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとエチレン酸化物の縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレートと混合して形成されてもよい。このような水性懸濁液は、１つ以上の保存剤、例えば、エチル−又は−ｎ−プロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及び１つ以上の甘味剤、例えば、グリセロール、ソルビトール、スクロース、サッカリン、又は、シクラミン酸ナトリウム若しくはシクラミン酸カルシウムを含んでもよい。

適切な製剤は、米国特許第４，７８８，０５５号；同第４，８１６，２６４号；同第４，８２８，８３６号；同第４，８３４，９６５号；同第４，８３４，９８５号；同第４，９９６，０４７号；同第５，０７１，６４６号；及び同第５，１３３，９７４号に記載された持続放出投与形態を含み、これらは全体が本明細書に参照として含まれる。

経口投与に適したその他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤（ｅｌｉｘｉｒ）、水性溶液を含む液状製剤又は液状製剤に用いる直前に変換されることが意図された固体製剤を含む。乳剤は、溶液、例えば、水性プロピレングリコール溶液で製造されたり、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレート又はアカシアを含有してもよい。水性溶液は、活性成分を水に溶解して適切な着色剤、香味剤、安定化剤、及び増粘剤を添加して製造されてもよい。固体製剤は、活性成分と共に、着色剤、香味剤、安定化剤、緩衝剤、人工甘味剤及び天然甘味剤、分散剤、増粘剤、溶解剤などを含有してもよい。

本明細書に使用される化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注入（ｂｏｌｕｓｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）又は持続的注入）のために製造され、アンプル、充填済み注射器、少量注入（ｓｍａｌｌｖｏｌｕｍｅｉｎｆｕｓｉｏｎ）で単回用量形態で、又は追加の保存剤を含む複数回用量容器に入れて、提供されてもよい。組成物は、油性媒介体又は水性媒介体中の懸濁液、溶液又は乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液などの形態を取ることができる。油性若しくは非水性の担体、希釈剤、溶媒又は媒介体の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物性オイル（例えば、オリーブオイル）及び注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含み、成形製剤、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤、及び／又は分散剤を含有してもよい。また、活性成分は、無菌固体の無菌分離、又は適切な媒介体と使用する前に構成する溶液、例えば、無菌発熱性物質除去水から凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓａｔｉｏｎ）によって得られた粉末形態であってもよい。

本明細書で用いられる化合物は、軟膏、クリーム、又はローション、又は、経皮性パッチとして表皮への局所投与のために形成されてもよい。軟膏及びクリームは、例えば、水性基剤又は油性基剤を用いて製造され、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加する。ローションは、水性基剤又は油性基剤を用いて製造されてもよく、一般的に乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は、着色剤のうちの１つ以上を含有する。口内への局所投与に適した製剤は、香味基剤に活性剤を含むロゼンジ（ｌｏｚｅｎｇｅ）、普通スクロース及びアカシア又はトラガカント；不活性基剤に活性成分を含むパステル剤（ｐａｓｔｉｌｌｅ）、例えば、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア；及び適切な液体担体内に活性成分を含む洗口剤（ｍｏｕｔｈｗａｓｈｅｓ）を含む。

本明細書に使用される化合物は、坐薬として投与するために形成されてもよい。このような製剤では、脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物などの低融点ワックスがまず溶解し、活性成分が、例えば撹拌によって均一に分散する。溶解した均一な混合物が便利なサイズのモールドに注入された後に冷却して固体化される。

本明細書に使用される化合物は、膣内投与用に製造されてもよい。活性成分と共に担体を含むペッサリー（Ｐｅｓｓａｒｉｅｓ）、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又は、スプレーが従来技術に適したものとして知られている。

本明細書に使用される化合物は、鼻腔投与用に製造されてもよい。溶液又は懸濁液が、従来の手段、例えば、点滴器（ｄｒｏｐｐｅｒ）、ピペット、又は、スプレーによって鼻腔に直接適用される。製剤は、単回又は複数回投与する形態で提供されてもよい。患者は、点滴器又はピペットを介して溶液又は懸濁液の適切な所定の体積を投与してもよい。スプレーは、例えば、計量された噴霧スプレーポンプによって投与することができる。

本明細書に使用される化合物は、鼻腔投与を含む、具体的に気道へのエアゾール投与のために製造されてもよい。化合物は、例えば、約５ミクロン以下の小さい粒子サイズを有するであろう。このような粒子サイズは、従来技術で知られている手段、例えば、ミクロン化によって得ることができる。活性成分は、適切な推進剤、例えば、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又は、ジクロロテトラフルオロエタン）、二酸化炭素又はその他の適切な気体と共に加圧パックに入れて提供される。エアゾールは、レシチンのような界面活性剤を好都合に含有してもよい。薬物投与量は、計量バルブによって調節されてもよい。また、活性成分は、乾燥粉末の形態として、例えば、適切な粉末ベース内の化合物、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジンの粉末混合物の形態として提供されてもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、粉末が吸引装置によって投与されることができるゼラチン又はブリスター（ｂｌｉｓｔｅｒ）パックのカプセル又はカートリッジ内で単回用量形態で提供されてもよい。

所望により、製剤は、活性成分の持続放出投与又は制御放出投与のために変形された腸溶性コーティング（ｅｎｔｅｒｉｃｃｏａｔｉｎｇ）によって製造されてもよい。本発明の目的のために用いることができる一般的な形態の制御放出形態は、不活性コア、例えば、糖スフェア（ｓｕｇａｒｓｐｈｅｒｅ）、内部の薬物−含有第２層でコーティングされた第１層、及び内層からの薬物放出を調節する第３層又は外部の膜を含む。

コアは、水溶性又は膨張性物質であることが好ましく、従来のコアとして用いられる任意のこのような物質、又はビーズ又はペレットへと製造された任意の他の薬学的に許容される水溶性又は水膨張性物質であってもよい。コアは、スクロース／デンプン（ＳｕｇａｒＳｐｈｅｒｅｓＮＦ）、スクロース結晶などの物質のスフィア、又は、一般的に賦形剤、例えば、微結晶性セルロース及びラクトースで構成された圧出して乾燥されたスフィアであってもよい。

第１層内で実質的に水不溶性の物質は、一般的に（溶媒内に分散又は溶解した）「ＧＩ不溶性」又は「ＧＩ部分的に不溶性」フィルム形成ポリマーである。例としては、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、ポリメタクリレート、例えば、エチルアクリレート／メチルメタクリレート共重合体（ＥｕｄｒａｇｉｔＮＥ−３０−Ｄ）及びアンモニオメタクリレート共重合体タイプＡ及びＢ（ＥｕｄｒａｇｉｔＲＬ３０Ｄ及びＲＳ３０Ｄ）、及びシリコーンエラストマが列挙されてもよい。普通、ポリマーと共に可塑剤が用いられる。例示の可塑剤は、セバシン酸ジブチル、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、キャスターオイル、アセチル化モノグリセリド、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸ブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、トリアセチン、椰子油（中間鎖トリグリセリド）を含む。

活性成分を含有する第２層は、結合剤としてポリマーを含む又は含まない活性成分（薬物）で構成されてもよい。結合剤は、使用される場合は通常親水性であるが、水溶性又は水不溶性であってもよい。活性薬物を含有する第２層で用いられる例示のポリマーは、親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリアルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ポリビニルアルコール、デンプン及びその誘導体、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、アクリル酸ポリマー、ポリメタクリレート、又は、任意のその他の薬学的に許容されるポリマーである。第２層内の薬物対親水性ポリマーの比は、普通１：１００から１００：１（ｗ／ｗ）の範囲である。

薬物放出を制御するための、第３層又は膜に使用するのに適したポリマーは、水不溶性ポリマー又はｐＨ依存溶解度を有するポリマー、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、トリメリト酸酢酸セルロース、ポリメタクリレート、又はこれらの混合物から選択されることができ、これらは任意に可塑剤（例えば、上述したもの）と結合される。

任意に、制御された放出層は、制御された放出層の浸透性及び放出速度を調節するために、前記ポリマーと共に異なる溶解性を有するまた他の物質を含む。例えば、エチルセルロースと共に改質剤として用いることができる例示のポリマーは、ＨＰＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、ｐＨ依存溶解性を有するポリマー、例えば、セルロースアセテートフタレート又はアンモニオメタクリレート共重合体及びメタクリル酸共重合体、又はこれらの混合物を含む。添加剤、例えば、スクロース、ラクトース、及び薬学的等級界面活性剤は、必要に応じて制御された放出層内に含まれてもよい。

また、単回用量形態の製剤が本明細書に提供される。このような形態で、製剤は、活性成分（例えば、限定されないが、式（Ｉ）の化合物又はそのエステル、又は、各々の塩）の適量を含有する単回投与量へとさらに分割される。単回用量形態は、パッケージが製剤の個別量を含有している、パッケージされた製剤であってもよく、例えば、パッケージされた錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル内の粉末であってもよい。また、単回用量形態は、カプセル、錠剤、カシェ剤（ｃａｃｈｅｔ）又はロゼンジ自体であるか、このようなパッケージされた形態の任意の１つの適切な数であってもよい。

その他の適切な薬学的担体及びこれらの製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W.Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Paに記載されている。

実施例１：ＭＮ−００１投与時のヒト被験体内におけるトリグリセリドレベルの減少
ヒト被験体は、毎日様々な量のＭＮ−００１及びプラシーボが投与され、これらのトリグリセリド血中濃度（ｍｇ／デシリットル又はｄｌ）が様々な時点で測定された。下記表に示すように、ＭＮ−００１を投与すると、特定の例外はあるものの、本発明にしたがって対照被験体（プラシーボ）に比べて平均トリグリセリド血中濃度が実質的に減少することを証明した。表１ｄにおける「１４週」の時点は、１２週にＭＮ−００１投与を中止した後に追跡調査した患者のトリグリセリドレベルを提供する。このようなデータは、治療群に対して立証し、トリグリセリドレベルは、対照群に比べてこのような追跡調査期間の間に減少傾向を維持した。

実施例２：ＭＮ−００１投与時のヒト被験体内における総コレステロールレベルの減少
ヒト被験体は、毎日様々な量のＭＮ−００１及びプラシーボが投与され、これらの総コレステロール血中濃度（ｍｇ／ｄｌ）が様々な時点で測定された。下記表に示すように、ＭＮ−００１を投与すると、特定の例外はあるものの、本発明にしたがって対照被験体（プラシーボ）に比べて平均総コレステロール血中濃度が実質的に減少することを証明した。

実施例３：ＭＮ−００１投与時のヒト被験体内における低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の減少
ヒト被験体は、毎日様々な量のＭＮ−００１及びプラシーボが投与され、これらのＬＤＬの血中濃度（ｍｇ／ｄｌ）が様々な時点で測定された。下記表３ａ−ｄに示すように、ＭＮ−００１を投与すると、特定の例外はあるものの、本発明にしたがって対照被験体（プラシーボ）に比べて平均ＬＤＬの血中濃度が実質的に減少することを証明した。有利なことに、ＨＤＬの血中濃度は、コレステロール移動及び代謝において肯定的な役割をするものであり、少なくともＭＮ−００１の投与時に実質的に変更されない。

Claims

式（ＩＡ）、式（ＩＡ）のエステル、および、前記したものそれぞれの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む、被験体内のトリグリセリド血中濃度を低減するための組成物であって、前記化合物が約５０ｍｇ／日から約５，０００ｍｇ／日の投与量で投与される、組成物。
前記被験体は、高トリグリセリド血症と診断された、請求項１に記載の組成物。
前記化合物は、経口投与される、請求項１に記載の組成物。
前記化合物は、１日１回、１日２回、又は、１日３回投与される、請求項１に記載の組成物。
前記化合物は、液体投与形態又は固体投与形態として投与される、請求項１に記載の組成物。
前記化合物は、固体投与形態で経口投与されて斜方晶系の結晶形態で存在する、請求項１に記載の組成物。
前記化合物は、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、又は、１，０００ｍｇの投与量で１日１回、１日２回、又は、１日３回投与される、請求項１に記載の組成物。
式（ＩＡ）、式（ＩＡ）のエステル、および、前記したものそれぞれの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む、被験体内の総コレステロール血中濃度の上昇を抑えるための組成物であって、前記化合物が約５０ｍｇ／日から約５，０００ｍｇ／日の投与量で投与される、組成物。
前記被験体は、高コレステロール血症と診断された、請求項８に記載の組成物。
前記化合物は、経口投与される、請求項８に記載の組成物。
前記化合物は、１日１回、１日２回、又は、１日３回投与される、請求項８に記載の組成物。
前記化合物は、液体投与形態又は固体投与形態として投与される、請求項８に記載の組成物。
前記化合物は、固体投与形態で経口投与されて斜方晶系の結晶形態で存在する、請求項８に記載の組成物。
前記化合物は、５０ｍｇ／日から５，０００ｍｇ／日の範囲の量を任意に１回、２回、又は３回に分けて投与される、請求項８に記載の組成物。
前記化合物は、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、又は、１，０００ｍｇの投与量で１日１回、１日２回、又は、１日３回投与される、請求項８に記載の組成物。
式（ＩＡ）、式（ＩＡ）のエステル、および、前記したものそれぞれの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む、喘息被験体内または間室性膀胱炎の被験体内の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）血中濃度の上昇を抑えるための組成物であって、前記化合物が約５０ｍｇ／日から約５，０００ｍｇ／日の投与量で投与される、組成物。
前記被験体は、高リポタンパク血症と診断された、請求項１６に記載の組成物。
前記化合物は、経口投与される、請求項１６に記載の組成物。
前記化合物は、１日１回、１日２回、又は、１日３回投与される、請求項１６に記載の組成物。
前記化合物は、液体投与形態又は固体投与形態として投与される、請求項１６に記載の組成物。
前記化合物は、固体投与形態で経口投与されて斜方晶系の結晶形態で存在する、請求項１６に記載の組成物。