JP6200996B2 - （−）−フペルジンａの関連組成物 - Google Patents

Description

関連出願／研究支援

本願は、２０１１年３月４日出願の米国仮出願第６１／４４９１９８号、発明の名称「フペルジンＡ（Huperzine A）」の優先権の利益を主張し、その全開示内容が参照によって本明細書に援用される。

（−）−フペルジンＡ（１）は、漢方薬草トウゲシバによって産生される三環式アルカロイドである（非特許文献１及び２）。（−）−フペルジンＡ（１）は、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）に対する強力で選択的かつ可逆的な阻害剤（Ｋｉ＝２３ｎＭ）である（非特許文献３及び４）。最近の研究は、この活性がサリンやＶＸなどの有機リン系化学兵器剤を、それらによる末梢ＡＣｈＥや脳ＡＣｈＥの共有結合修飾を阻害することにより中和するために利用されることができることを証明した（非特許文献５〜９）。大量の証拠は、（−）−フペルジンＡ（１）が、アルツハイマー病を含む神経変性疾患の進行を遅らせ得ることも示唆している（非特許文献１０〜１３）。臨床的に必要とされる投与量を遙かに上回る投与量でも、ヒトにおける（−）−フペルジンＡ（１）の忍容性は良好である（非特許文献１４）。したがって、（−）−フペルジンＡ（１）の臨床研究は、医薬産業や国防産業において盛んな研究の主題となっている。

（−）−フペルジンＡ（１）の臨床開発に対する主な障害は、供給の障害である。天然物からの抽出は低収率（乾燥薬草からの平均収率＝０．０１１％）であり（非特許文献１０）、過剰採集は大量のコスギラン科（Huperziaceae）の急激な減少を引き起こした（非特許文献１５）。この種の生産は、十分に成長するには２０年近く必要であることが、これらの問題を悪化させている（非特許文献１５）。

全合成は、フペルジンの潜在的な代替供給源を提供する。（＋）−フペルジンＡは天然の（−）−鏡像異性体（１）よりかなり弱いので、エナンチオ選択的な合成が非常に望ましい（非特許文献１６）。（±）−フペルジンＡの初の全合成は、コジコウスキー（Kozikowski）及びシャ（Xia）（非特許文献１７）並びにキアン（Qian）及びジ（Ji）（非特許文献１８）によって報告された。その後、キラル補助剤に基づく経路が、コジコウスキーらによって開発された（非特許文献１９）。近年、いくつかの研究グループがコジコウスキーの経路の改変（非特許文献２０〜２５）、フペルジンへの全経路（非特許文献２６）、部分経路（非特許文献２７）、及び正式経路（非特許文献２８〜３０）を報告している。それにも関わらず、１６ステップかつ約２．８％の収率で進行するキラル制御剤に基づくコジコウスキーの経路（非特許文献１９）は、依然として公開された中で最も効率的な合成（−）−フペルジンＡ（１）への経路である（非特許文献１７及び３１）。

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（−）−フペルジンＡを作るための公知の工程における多数のステップ及び比較的低い立体化学的収率、並びに神経保護剤としての（−）−フペルジンＡの増大している重要性を考慮すると、商業的製造への規模拡大を容易にする収率で実質的に純粋な（−）−フペルジンＡを作る改善された方法の必要性が存在する。

一実施形態においては、本発明は、公知の技術よりもかなり少ないステップを用いる合成によって、比較的高い収率で実質的に純粋な（−）フペルジンＡ及び実質的に純粋な（−）フペルジンＡ誘導体を作るための新規工程を提供する。

別の実施形態においては、本発明は、実質的に純粋な（−）フペルジンＡ及び実質的に純粋な（−）フペルジンＡ誘導体を含む医薬活性成分の製造に有用な種々の中間体を作るための新規工程を提供する。

さらに別の実施形態においては、本発明は、実質的に純粋な（−）フペルジンＡ及び実質的に純粋な（−）フペルジンＡ誘導体を含む医薬活性成分の製造に有用な種々の新規組成物を提供する。

さらに別の実施形態においては、本発明は、神経疾患を患った又は発症する恐れのある対象に対して実質的に純粋な（−）フペルジンＡ又は実質的に純粋な（−）フペルジンＡ誘導体を投与することを含む、神経疾患を治療又は予防する方法を提供する。

さらに別の実施形態においては、本発明は、次の式を有する実質的に純粋な（−）フペルジンＡを作るための新規工程を提供する。

この工程は、次の式のアミドを改変したホフマン反応に供することを含む。

ホフマン反応は、水性溶媒又はアルコール溶媒（好ましくはメタノール）中かつビス（トリフルオロアセトキシヨード）ベンゼン（ＰＩＦＡ）存在下で中間体を生成し、この中間体を完全脱保護して（−）フペルジンＡを生成し、この（−）フペルジンＡを精製し（例えば、結晶化及び／又はフラッシュカラムクロマトグラフィーによる）て実質的に純粋な（−）フペルジンＡを得る。

「実質的に純粋な（−）フペルジンＡ」は、本明細書で用いる場合、約８０重量％超の（−）フペルジンＡ及び約２０重量％未満の（＋）フペルジンＡ、より好ましくは約９０重量％超の（−）フペルジンＡ及び約１０重量％未満の（＋）フペルジンＡ、さらにより好ましくは約９５重量％超の（−）フペルジンＡ及び約５重量％未満の（＋）フペルジンＡ、最も好ましくは約９９重量％超の（−）フペルジンＡ及び約１重量％未満の（＋）フペルジンＡを含む。実質的に純粋な（−）フペルジンＡ誘導体は、９９．５重量％超の（−）フペルジンＡ及び０．５重量％未満の（＋）フペルジンＡ、より好ましくは約９９．９％超の（−）フペルジンＡ及び約０．１％未満の（＋）フペルジンＡを含む。「実質的に純粋な（＋）フペルジンＡ誘導体」は、その（＋）鏡像異性体及び（−）鏡像異性体の相対量について同様に定義される。

本明細書で用いる場合、用語（±）フペルジンＡ（又は「ラセミフペルジンＡ」若しくは「フペルジンＡラセミ体」）は、約４０〜６０％の（−）フペルジンＡと約４０〜６０％の（＋）フペルジンＡとを含む組成物を指す。フペルジンＡ誘導体のラセミ体は、その（−）鏡像異性体及び（＋）鏡像異性体の相対量について同様に定義される。

「フペルジンＡ誘導体」（例えば用語「実質的に純粋な（−）フペルジンＡ誘導体」に用いる場合）は、米国特許第ＲＥ３８４６０号明細書に記載の化合物及び本明細書における下記の式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物を指す。

一実施形態においては、上記の改変したホフマン反応に供されるアミドは、好ましくはワンポットで、次の式のシアノアルコールを脱水することを含む工程によって作られる。

この脱水は、有機溶媒（好ましくはトルエン）中において加熱条件下で、バージェス試薬存在下で行って脱水生成物を生成し、この脱水生成物をアルコール（好ましくはエタノール水溶液）中かつ白金触媒存在下で熱分解に供して前記アミドを生成する。この新規反応も本発明の実施形態を構成し、そして複数ステップでも行うことができる。

一実施形態においては、上記のシアノアルコールは、好ましくはワンポットで、実質的にＥ異性体型であって次の式を有するオレフィン化生成物を酸化的脱シリル化に供することによって作られる。

この酸化的脱シリル化は、例えば、不活性溶媒（例えばＤＣＭ）中における三フッ化ホウ素−酢酸錯体又はブレンステッド酸（ＴＦＡ、ＭＳＡ、ＦＭＳＡ若しくはテトラフルオロホウ酸など）との反応によって行うか、あるいはフレミング・玉尾酸化に続くフッ化物、過酸化水素、及び炭酸カリウムの使用によって行う。プロトン酸に加えて、シリル基の除去はフッ化物、過酸化水素、及び炭酸カリウムによる処理のステップを含む。この新規反応ステップもまた、本発明の一実施形態を構成する。

一実施形態においては、上記のオレフィン化生成物は、好ましくはワンポットで、次の式の付加アルキル化生成物を脱プロトン化することを含む工程によって作られる。

この脱プロトン化は、上記の付加アルキル化生成物を、有機溶媒（例えばＴＨＦ又はトルエン）中でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）又はリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）及びシアン化物の求電子源（例えば、ｐ−トルエンスルホニルシアニド、臭化シアンなど）と反応させることにより、α−シアノケトンを生成する。このα−シアノケトンを、塩基（最も好ましくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）及びパラジウム触媒の存在下で、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウムビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスピン（butylphoshpine））による分子内エノラートヘテロアリール化に供し、環化生成物を生成する。この環化生成物のケトン基を、塩基（例えばｎ−ブチルリチウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、又はリチウムジイソプロピルアミド）存在下かつ有機溶媒（例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、又は１，４−ジオキサン）中におけるウィッティヒのオレフィン化反応で立体選択的にオレフィン化して、オレフィン化生成物を生成する。ここで、この環化生成物の立体選択的オレフィン化は、速度論的にＥ異性体型のオレフィン化生成物の生成に好適である。この新規反応ステップもまた本発明の一実施形態を構成し、そして複数ステップでも行うことができる。

一実施形態においては、上記の付加アルキル化生成物は、好ましくはワンポットで、共役付加反応にて（Ｒ）−４−メチル−シクロヘキサ−２−エン−１−オンをリチウムジメチルフェニルシリルクプラートと反応させて出発エノラートを生成することを含む工程で作られる。この出発エノラートを３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−６−メトキシピリジン）でアルキル化して、上記の付加アルキル化生成物を生成する。この新規反応ステップもまた本発明の一実施形態を構成し、そして複数ステップでも行うことができる。

さらに別の実施形態においては、本発明は、以下で詳しく説明されるように、α−シアノケトンをパラジウム触媒による分子内エノラートヘテロアリール化に供することを含む、β−ケトンの環化のための工程を提供する。

さらに別の実施形態においては、本発明は、次のステップを含む実質的に純粋な（−）フペルジンＡを作る新規工程を提供する。

（ａ）好ましくはワンポットで、共役付加反応で（Ｒ）−４−メチル−シクロヘキサ−２−エン−１−オンをリチウムジメチルフェニルシリルクプラートと反応させて出発エノラートを生成し、この出発エノラートを３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−６−メトキシピリジン）でアルキル化して、次の式を有する付加アルキル化生成物を生成するステップ。

（ｂ）好ましくはワンポットで、上記の付加アルキル化生成物を有機溶媒（例えばＴＨＦ又はトルエン）中でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）又はリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）と反応させることによって、付加アルキル化生成物を脱プロトン化してα−シアノケトンを生成し、このα−シアノケトンを塩基（最も好ましくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）存在下でパラジウム触媒による分子内エノラートヘテロアリール化に供して環化生成物を生成し、この環化生成物のケトン基を塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、又はリチウムジイソプロピルアミド）存在下かつ有機溶媒（例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、又は１，４−ジオキサン）中でウィッティヒのオレフィン化反応にて立体選択的にオレフィン化してオレフィン化生成物を生成し、ここでこの環化生成物の立体選択的オレフィン化は、速度論的にＥ異性体型のオレフィン化生成物の生成に好都合であり、オレフィン化生成物は次の式を有するステップ。

（ｃ）上記のオレフィン化生成物を酸化的脱シリル化（例えば、不活性溶媒（例えばＤＣＭ）中における三フッ化ホウ素−酢酸錯体又はブレンステッド酸（ＴＦＡ、ＭＳＡ、ＦＭＳＡ若しくはテトラフルオロホウ酸）との反応によるか、あるいはフレミング・玉尾酸化の使用による）に供して、次の式を有するシアノアルコールを生成するステップ。

（ｄ）好ましくはワンポットで、上記のシアノアルコールを、有機溶媒（好ましくはトルエン）中において加熱条件下で、バージェス試薬存在下にて脱水して脱水生成物を生成し、この脱水生成物をアルコール（好ましくはエタノール）中かつ白金触媒存在下で熱分解に供し、次の式を有するアミドを生成するステップ。

さらに、（ｆ）上記のアミドを、水性溶媒又はアルコール溶媒（好ましくはメタノール）中かつビス（トリフルオロアセトキシヨード）ベンゼン（ＰＩＦＡ）存在下で、改変したホフマン反応に供して中間体を生成し、この中間体を完全脱保護して（±）フペルジンＡを生成し、この（±）フペルジンＡを精製（例えばフラッシュカラムクロマトグラフィーによる）して実質的に純粋な次の式の（−）フペルジンＡを得るステップ。

さらに別の実施形態においては、本発明は次の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマ、溶媒和物、若しくは多形体を提供する。

式中、Ｒ₁は、置換又は非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキルと置換又は非置換のエーテルとからなる群から選択され、
Ｒ₂及びＲ₅は、Ｈ、置換又は非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、及びＣＮからなる群から独立して選択され、Ｒ₂又はＲ₅の一方がＣＮである場合には他方はＨであり、
Ｘはハロゲンであり、
各Ｒ₃は、Ｈ、置換又は非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、エーテル、アミノ、及びアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ₄は、Ｓｉ（ＣＨ₃）₂Ｐｈ、置換又は非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、置換又は非置換のＣ₁−Ｃ₆アルケニル、置換又は非置換のアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリールからなる群から選択され、
ＡはＣ、Ｎ、又はＳであり、
ｍは０、１、又は２であり、
ｎは０又は１である。

さらに別の実施形態においては、本発明は式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは多形体を提供する。

式中、Ｒ₁は、置換又は非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル及び置換又は非置換のエーテルからなる群から選択され、
Ｒ₂及びＲ₅は、Ｈ及び置換又は非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ₃は、Ｈ、置換又は非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、エーテル、アミノ、及びアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ₄は、Ｈ、ＯＨ、及びＳｉ（ＣＨ₃）₂Ｐｈからなる群から選択され、
Ｒ₆は、ＮＨ₂、アミド、ＣＮ、カルボン酸誘導体（例えばエステル、ケトン、又は二級若しくは三級アミド）、アルコール、又はアルデヒドからなる群から選択され、
Ｒ₇は、置換又は非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、エステル、又は置換若しくは非置換のアリールであり、
Ａは、Ｃ、Ｎ、又はＳであり、
ｎは０又は１である。

一実施形態においては、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物が、実質的に純粋な（−）フペルジンＡ及び実質的に純粋な（−）フペルジンＡ誘導体を含む薬学的に活性な組成物を作るために使用される。

本発明の好ましい化合物は、次の化合物、又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物若しくは多形体を含む。

式中、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ独立してＨ又はＣ₁−Ｃ₆アルキル基である。

及びその一級アミン誘導体（ここで、ＣＮはＣＨ₂ＮＲ¹Ｒ²基に変換され、Ｒ¹及びＲ²は上記と同じである）。

及びその一級アミン誘導体（ここで、ＣＮはＣＨ₂ＮＲ¹Ｒ²基に変換され、Ｒ¹及びＲ²は上記と同じである）。

さらに別の実施形態においては、本発明は、実質的に純粋な（−）フペルジンＡ又は式（ＩＩＩ）を有するその誘導体を作るための新規工程を提供する。

式中、Ｒ₁は、置換又は非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル及び置換又は非置換のエーテルからなる群から選択され、
Ｒ₂及びＲ₅は、Ｈ及び置換又は非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキルとからなる群から独立して選択され、
各Ｒ₃は、Ｈ、置換又は非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、エーテル、アミノ、及びアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ₄は、Ｈ、ＯＨ、及びＳｉ（ＣＨ₃）₂Ｐｈからなる群から選択され、
Ｒ₇は、置換又は非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、エステル、又は置換若しくは非置換のアリールであり、
Ａは、Ｃ、Ｎ、又はＳであり、
ｎは、０又は１である。

この工程は、式（ＩＶ）を有するアミドを改変したホフマン反応に供することを含む。

式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ａ、及びｎは、式（ＩＩＩ）の化合物について定義された通りである。

上記の改変したホフマン反応は、水性溶媒又はアルコール溶媒（好ましくはメタノール）中かつビス（トリフルオロアセトキシヨード）ベンゼン（ＰＩＦＡ）存在下で中間体を生成する。この中間体を完全脱保護して（±）フペルジンＡ又は（±）フペルジンＡ誘導体を生成し、この（±）フペルジンＡ又は（±）フペルジンＡ誘導体を精製して（例えばフラッシュカラムクロマトグラフィーによる）実質的に純粋な（−）フペルジンＡ又は実質的に純粋な（±）フペルジンＡ誘導体を得る。

さらに別の実施形態においては、本発明は式（ＩＶ）のアミドを作る工程を提供する。

式中、Ｒ₁は、置換又は非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル及び置換又は非置換のエーテルからなる群から選択され、
Ｒ₂及びＲ₅は、Ｈ及び置換又は非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ₃は、Ｈ、置換又は非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、エーテル、アミノ、及びアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ₄は、Ｈ、ＯＨ、及びＳｉ（ＣＨ₃）₂Ｐｈ、及びＨからなる群から選択され、
Ｒ₇は、置換又は非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、エステル、又は置換若しくは非置換のアリールであり、
Ａは、Ｃ、Ｎ、又はＳであり、
ｎは０又は１である。

この工程は、式（Ｖ）のシアノアルコールを脱水することを含む。

式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₇、Ａ、及びｎは、式（ＩＶ）の化合物について定義された通りである。この脱水は、有機溶媒（好ましくはトルエン）中において加熱条件下で、バージェス試薬存在下で行って脱水生成物を生成し、この脱水生成物をアルコール（好ましくはエタノール）中かつ白金触媒存在下で熱分解に供して前記アミドを生成する。この脱水及び熱分解は、ワンポット又は複数ステップで行うことができる。

さらに別の実施形態においては、本発明は式（Ｖ）のシアノアルコールを作る工程を提供する。

式中、Ｒ₁は、置換又は非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル及び置換又は非置換のエーテルからなる群から選択され、
Ｒ₂及びＲ₅は、Ｈ及び置換又は非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキルとからなる群から独立して選択され、
各Ｒ₃は、Ｈ、置換又は非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、エーテル、アミノ、及びアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ₇は、置換又は非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、エステル、又は置換若しくは非置換のアリールであり、
ＡはＣ、Ｎ、又はＳであり、
ｎは０又は１である。

この工程は、実質的にＥ異性体型であって式（ＶＩ）を有するオレフィン化生成物を酸化的脱シリル化に供することを含む。

式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₇、Ａ、及びｎは、式（Ｖ）の化合物で定義された通りである。この酸化的脱シリル化は、例えば不活性溶媒（例えばＤＣＭ）中における三フッ化ホウ素−酢酸錯体又はブレンステッド酸（例えばＴＦＡ、ＭＳＡ、ＦＭＳＡ若しくはテトラフルオロホウ酸）との反応によって行うか、あるいはフレミング・玉尾酸化の使用によって行う。この工程は、ワンポット又は複数ステップで行うことができる。

別の実施形態においては、本発明は、実質的にＥ異性体型であって式（ＶＩ）を有するオレフィン化生成物を作る工程を提供する。

式中、Ｒ₁は、置換又は非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル及び置換又は非置換のエーテルからなる群から選択され、
Ｒ₂及びＲ₅は、Ｈ及び置換又は非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ₃は、Ｈ、置換又は非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、エーテル、アミノ、及びアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ₇は置換又は非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、エステル、又は置換若しくは非置換のアリールであり、
ＡはＣ、Ｎ、又はＳであり、
ｎは０又は１である。

この工程は、式（ＶＩＩ）を有する付加アルキル化生成物を脱プロトン化することを含む。

式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ａ、及びｎは、（Ｖ）で定義された通りであり、Ｒ₄は、Ｓｉ（ＣＨ₃）₂Ｐｈ、置換又は非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、置換又は非置換のＣ₁−Ｃ₆アルケニル、置換又は非置換のアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリールからなる群から選択され、Ｘはハロゲンであり、ｍは０、１、又は２である。この脱プロトン化は、上記の付加アルキル化生成物を有機溶媒（例えばＴＨＦ又はトルエン）中でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）又はリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）と反応させることにより、α−シアノケトンを生成する。このα−シアノケトンを、塩基（最も好ましくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）存在下で、パラジウム触媒による分子内エノラートヘテロアリール化に供し、環化生成物を生成する。この環化生成物のケトン基を、塩基（例えばｎ−ブチルリチウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、又はリチウムジイソプロピルアミド）存在下かつ有機溶媒（例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、又は１，４−ジオキサン）中におけるウィッティヒのオレフィン化反応で立体選択的にオレフィン化して、オレフィン化生成物を生成する。上記の反応のそれぞれは、ワンポット又は複数ステップで行うことができる。

本発明のこれらの態様及びその他の態様は、「発明を実施するための形態」で詳しく説明する。

合成（−）−フペルジンＡ及び天然（−）−フペルジンＡのＮＭＲデータの比較を示す。 本発明の組成物の一連の核磁気共鳴スペクトル及び赤外スペクトルを示す。 本発明の工程に従って作られたオレフィン化生成物の少数のジアステレオマーが、ＮＯＥ分析（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）によりＺ体であることが示されたことを説明する。

次の用語は、本発明を説明するために特に用いられる。特に定義しない用語は、当業者によって理解されるような、本発明の文脈内でのその用語の使用に一致する意味が与えられることが理解される。

「化合物」の用語は、本明細書で用いられる場合、別段示さない限り、本明細書に開示されるいずれかの特定の化合物を指し、これにはその互変異性体、位置異性体、幾何異性体、そして当てはまる場合には光学異性体（例えば鏡像異性体）、立体異性体（ジアステレオマー）を含み、並びにその薬学的に許容される塩及び誘導体（プロドラッグを含む）を含む。文脈にけるその使用の範囲内で、化合物の用語は一般に単一の化合物を指すが、文脈において適用可能である場合には、立体異性体、位置異性体及び／又は光学異性体（ラセミ混合物を含む）、開示された化合物の特定の鏡像異性体又は鏡像異性体を多く含む混合物、並びにジアステレオマー及びエピマーのような、他の化合物を含んでもよい。この用語はまた、文脈において、活性部位への化合物の投与及び送達を容易にするために改変された化合物のプロドラッグ型も指す。

用語「患者」又は「対象」は、本明細書全体にわたって文脈中において、本発明による組成物を用いる予防的な治療（予防法）を含む治療が施される動物、一般には哺乳動物及び好ましくはヒトを記載するために用いられる。ヒト患者といった特定の動物に特異な感染、病態又は疾患状態の治療については、患者という用語は、その特定の動物を指す。

記号-------は、本発明の化学化合物に用いられて、化合物中の結合の使用の状況に従って原子間の結合が単結合又は二重結合であることを示し、それは本化合物を定義するのに用いられる原子（及び置換基）に依存する。従って、炭素（又はその他の）原子が用いられ、かつこの原子の使用の状況が、その使用される原子の適当な原子価を維持するために、その原子を隣接する原子にリンクするのに二重結合又は単結合を必要とする場合には、その結合は二重結合又は単結合と見なされる。

「神経疾患」は、アミロイド関連疾患（アルツハイマー病及び下記のアミロイドーシスなど）、精神障害（トゥレット症候群、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、パニック障害、不安障害、強迫性障害、及び統合失調症など）、発達障害（脆弱Ｘ症候群及び自閉症など）、心痛、薬物依存（アルコール中毒など）、神経変性疾患（パーキンソン病及びハンチントン病など）、並びに卒中の脳障害、虚血性脳障害、筋萎縮性側索硬化症、及びてんかんを含むが、これらに限定されない。「神経疾患」は、神経毒（化学兵器剤のような神経毒を含むが、これに限定されない）への暴露に伴う又は関連するいずれかの障害、症状、又は影響も含む。

「アミロイド関連疾患」は、一臓器に限定されるアミロイドの蓄積である「限局性アミロイドーシス」又は複数の臓器に展開するアミロイドの蓄積である「全身性アミロイドーシス」に関連する疾患を含む。続発性アミロイドーシスは、慢性感染（結核など）又は慢性炎症（関節リウマチなど）に関連することもあり、家族性地中海熱（ＦＭＦ）にも見られる家族型の続発性アミロイドーシス及び長期血液透析患者に見られる別種の全身性アミロイドーシスを含む。限局型のアミロイドーシスは、限定ではないが、２型糖尿病及びそのいずれかの関連疾患、神経変性疾患（例えばスクレイピー、ウシ海綿状脳症、クロイツフェルトヤコブ病、アルツハイマー病、老人性全身性アミロイドーシス（ＳＳＡ）、脳アミロイド血管症、パーキンソン病、及びプリオンタンパク質関連疾患（例えばプリオン性の脳障害））、並びに関節リウマチを含む。

用語「有効」は、別段示さない限り、その結果が神経疾患の影響の阻害に関連するか又は神経疾患の治療における補助治療の効果を高めることに関連するか（例えば、抗精神病薬若しくは本明細書に別に記載されるようなもの）を問わず、文脈において意図される結果を生じるか又はもたらすある化合物若しくは組成物の量を記載するために、本明細書において使用される。この用語は、本出願において他に記載される、全ての他の有効（な）量又は有効（な）濃度の用語（「治療上有効な」という用語を含め）を包含する。

本明細書において用いる場合、「治療する」（treat）、「治療する」（treating）及び「治療」（treatment）の用語は、神経疾患の危険があるか又は神経疾患を患っている患者に利益を提供するいずれかの行為を指し、神経疾患の少なくとも１つの症状の低減若しくは抑制、神経疾患の進行の遅延又は神経疾患の発病の可能性の減少を含む。治療とは、本明細書において用いる場合、予防的治療及び治療的治療の両方を包含する。

用語「薬学的に許容される塩」又は「塩」は、本明細書を通じて、非経口送達のための生理食塩水中又は患者の胃腸管の胃液中における化合物の溶解度を増大して化合物の溶解及び生物学的利用能を促進するために提示される、本明細書の１つ以上の化合物の塩形態を記載するために使用される。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機又は有機の塩基及び酸に由来の塩などである。適切な塩としては、製剤の分野で周知の多くの酸由来の塩の中でも特に、カリウム及びナトリウムのようなアルカリ金属由来の塩、カルシウム、マグネシウムのようなアルカリ土類金属由来の塩、及びアンモニウム塩が挙げられる。ナトリウム及びカリウム塩は、本発明による組成物を含むカルボン酸及び遊離リン酸の中和塩として特に好ましい場合がある。「塩」という用語は、本発明による化合物の使用と一致したいずれかの塩を意味するものとする。この化合物が、薬剤の表示で用いられる場合、用語「塩」は、薬剤としての化合物の使用と一致した、薬学的に許容される塩を意味するものとする。

用語「同時投与」は、２種以上の化合物それぞれの有効量又は有効濃度が所定の時点で患者に見られることができるように、同時に少なくとも２種の化合物又は組成物が患者に投与されることを意味する。本発明による化合物は、同時に患者に同時投与されてもよいが、その用語は、同時又は連続投与を含む異なる時間での２種以上の薬剤の投与の両方を包含する。好ましくは、同時投与される化合物又は組成物の有効濃度が所定の時点で対象に見られる。

例えば、本発明の化合物は、アミロイド関連疾患又はアミロイド関連疾患のある段階の治療に有用な１つ以上の薬剤と同時投与されてもよい。同時投与される薬剤の種類は、個々の臨床状況によって大きく異なり得る。例えば、同時投与される薬剤は、抗凝血剤又は凝固阻害剤、抗血小板剤又は血小板阻害剤、トロンビン阻害剤、血栓溶解薬又は線維素溶解薬、抗不整脈薬、抗高血圧薬、カルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型及びＴ型）、強心配糖体、利尿剤、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、コレステロール／脂質低下剤及び脂質プロファイル療法、抗糖尿病薬、抗うつ剤、抗炎症剤（ステロイド系及び非ステロイド系）、抗骨粗鬆症薬、ホルモン補充療法、経口避妊薬、抗肥満薬、抗不安薬、抗増殖剤、抗腫瘍剤、抗潰瘍剤、抗胃食道逆流症剤、成長ホルモン及び／又は成長ホルモン分泌促進因子、甲状腺模倣化合物（甲状腺受容体拮抗薬など）、抗感染剤、抗ウィルス剤、抗細菌剤、並びに抗真菌剤を含むことができる。

より具体的には、アルツハイマー病の場合には、有用な追加の薬剤は、コリンエステラーゼ阻害剤、抗酸化ギンコビロバエキス、非ステロイド系抗炎症剤、及び非特異的ＮＭＤＡ拮抗薬（例えばエビクサ（登録商標）（メマンチン））を含むがそれらに限定されない。パーキンソン病の場合には、有用な追加の薬剤は、振戦（temor）、運動緩慢、平衡性、及び固縮を抑制するカルビドパ／レボドパ（シネメット、ブリストルマイヤーズスクイブ社）を含むがそれらに限定されない。その他の療法は、ドーパミンアゴニスト、カルビドパ／レボドパ療法、ＣＯＭＴ阻害剤、抗コリン薬、及びＭＡＯ阻害剤（セレギリン／デプレニルなど）を含む。２型糖尿病の場合には、有用な追加の薬剤は、ビグアニド（例えばメトホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース）、インシュリン（インシュリン分泌促進因子又はインシュリン感受性改善薬を含む）、メグリチニド（例えばレパグリニド）、スルホニル尿素（例えばグリメピリド、グリブリド、及びグリピジド）、ビグアニド／グリブリド配合物（例えばグルコバンス）、チオゾリジンジオン（例えばトログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−α／γデュアルアゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）の阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、及びジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤を含むが、これらに限定されない。

用語「拮抗薬」及び「阻害剤」は、例えば神経疾患の活性を抑えるためなど、生物活性を低減又は抑制する、特に本明細書で具体的に開示される化学薬品を含む薬剤を指すために互換的に用いられる。「神経疾患の調節薬」は、神経疾患の活性を抑制するか又は増強する。

用語「アシル」は当技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）−−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）−−で表される基を指す。

用語「アシルアミノ」は当技術分野で認識されており、アミノ基及びアシル基を有する部分を指し、本明細書において別に記載されるように、そこに置換基を含んでもよい。

用語「脂肪族基」は、直鎖、分岐鎖、又は環状の脂肪族炭化水素基を指し、アルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基などの飽和及び不飽和の脂肪族基を含む。

用語「アルケニル」は、本明細書で用いる場合、少なくとも１個の二重結合を含む脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」及び「置換アルケニル」の両方を含むものとする。後者は、アルケニル基の１個以上の炭素上の水素と置き換わる置換基を有するアルケニル部分を指す。そのような置換基は、１個以上の二重結合に含まれるか又は含まれない１個以上の炭素上に存在することができる。さらに、そのような置換基は、その部分の安定性に支障がある場合を除き、本明細書に記載されるアルキル基について考えられる全てのものを含む。例えば、１個以上のアルキル基、カルボシクリル基、アリール基、ヘテロシクリル基、又はヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が考えられる。

用語「アルコキシル」又は「アルコキシ」は、本明細書で用いる場合、下記に定義のアルキル基で、それに結合した酸素ラジカルを有するものを指す。典型的なアルコキシル基は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含む。

「エーテル」とは、２個の炭化水素が１個の酸素によって共有結合したものである。従って、アルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、アルコキシル（例えば−−Ｏ−アルキル、−−Ｏ−アルケニル、−−Ｏ−アルキニル、−−Ｏ−−（ＣＨ₂）_mの置換基のうちの１つで表され、ｍが０〜６のもの）であるか又はそれに類似している。置換基は、アリール基若しくは置換アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル、複素環又は多重環（polycycle）（二環又は三環）であり、これらのそれぞれは、任意で置換されることができる。

用語「アルキル」は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（アリシクリック）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基のラジカルを指す。好ましい実施形態においては、直鎖又は分岐鎖のアルキルは、１０個以下、より好ましくは８個以下、最も好ましくは６個以下の炭素原子をその主鎖中に有する（例えば、直鎖についてＣ₁−Ｃ₁₀、分岐鎖についてＣ₁−Ｃ₁₀）。同様に、好ましいシクロアルキルは３〜１０個の炭素原子をその環状構造中に有し、より好ましくは５、６、７又は８個の炭素をその環状構造中に有する。

さらに、用語「アルキル」（又は「低級アルキル」）は、本明細書、実施例、及び特許請求の範囲で用いる場合、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を含むものとする。後者は、炭化水素主鎖の１個以上の炭素上の水素と置き換わる置換基を有するアルキル部分を指す。このような置換基は、例えばハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えばカルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、又はアシル）、チオカルボニル（例えばチオエステル、チオアセタート、又はチオホルマート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、又は芳香族若しくは複素芳香族、あるいは本明細書において別に記載される部分を含むことができる。個々の置換基の化学的部分は、それ自体が置換され得ることは、当業者に理解されるであろう。例えば置換アルキルの置換基は、置換型及び非置換型のアミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホナート及びホスフィナートを含む）、スルホニル（硫酸、スルホンアミド、スルファモイル、及びスルホナートを含む）、及びシリル基、並びにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、及びエステルを含む）、−−ＣＦ₃、−−ＣＮなどを含むことができる。例として、限定するものではない置換アルキルを本明細書に記載する。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−−ＣＦ₃、−−ＣＮなどでさらに置換されてもよい。

類似の置換をアルケニル基及びアルキニル基に行い、例えば、限定するものではないが、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル置換のアルケニル又はアルキニルを生成することができる。

炭素数が特に明記されていない場合、「低級アルキル」は、本明細書で用いる場合、上記で定義されたアルキル基で１〜８個の炭素、より好ましくは１〜６個の炭素原子をその主鎖構造中に有するものを指す。同様に、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は、類似の鎖長を有する。本願において、好ましいアルキル基は低級アルキルである。好ましい実施形態において、本明細書でアルキルと呼ぶ置換基は低級アルキルである。

用語「アルキニル」は、本明細書で用いる場合、少なくとも１個の三重結合を含む脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」及び「置換アルキニル」の両方を含むものとする。後者は、アルキニル基の１個以上の炭素上の水素と置き換わる置換基を有するアルキニル部分を指す。そのような置換基は、１個以上の三重結合に含まれるか又は含まれない１個以上の炭素上に存在することができる。さらに、そのような置換基は、その部分の安定性に支障がある場合を除き、上述のアルキル基について考えられる全てのものを含む。例えば、１つ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が考えられる。

用語「アルキルチオ」は、上記で定義されたアルキル基で、それに結合した硫黄ラジカルを有するものを指す。好ましい実施形態においては、「アルキルチオ」部分は、−−Ｓ−アルキル、−−Ｓ−アルケニル、−−Ｓ−アルキニル、及び−−Ｓ−−（ＣＨ₂）_m−−置換基のうち１つで表され、ｍは０又は１〜８の整数であり、置換基は本明細書及び下記で別に定義されるものと同じである（アミン／アミノについてのＲ₉及びＲ₁₀）。典型的なアルキルチオ基は、メチルチオ、エチルチオなどを含む。

用語「アミン」及び「アミノ」は、当技術分野で認識されており、非置換アミン及び置換アミンの両方、例えば、限定ではないが、次の一般式によって表される部分を指す。

式中、Ｒ₉、Ｒ₁₀、及びＲ'₁₀は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、−−（ＣＨ₂）_m−−Ｒ₈であるか、又はＲ₉及びＲ₁₀はそれらが結合するＮ原子と一緒になって環状構造中に４〜８個の原子を有する複素環を完成し、Ｒ₈はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又は多重環（polycycle）であり、ｍは０又は１〜８の範囲の整数である。好ましい実施形態においては、Ｒ₉又はＲ₁₀のうち１つのみがカルボニルであることができ、例えばＲ₉、Ｒ₁₀及び窒素は一緒になってイミドを形成しない。そのような特定の実施形態においては、Ｒ₉及びＲ₁₀は何れもカルボニルによってＮに結合せず、例えばアミンはアミド又はイミドではなく、アミンは好ましくは塩基性であり、例えばその共役酸は７よりも高いｐＫ_aを有する。さらにより好ましい実施形態においては、Ｒ₉及びＲ₁₀（及び任意でＲ'₁₀）は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、又は−−（ＣＨ₂）_m−−Ｒ₈である。従って、用語「アルキルアミン」は、本明細書で用いる場合、上記定義のアミン基で、それに結合した置換又は非置換のアルキルを有するものを指す。即ち、Ｒ₉及びＲ₁₀の少なくとも１つはアルキル基である。アミン基に結合した基のそれぞれは、適宜任意で置換されてもよい。

用語「アミド」は、アミノ置換カルボニルとして当技術分野で認識されており、次の一般式で表される部分を含む。

式中、Ｒ₉、Ｒ₁₀は、上記で定義した通りである。アミドの好ましい実施形態は、不安定な可能性があるイミドを含まない。

用語「アラルキル」は、本明細書で用いる場合、アリール基（例えば、芳香族基又は複素芳香族基）で置換されたアルキル基を指す。

用語「アリール」は、本明細書で用いる場合、０〜４個のヘテロ原子を含む５員、６員、及び７員の単環基又は芳香族基を含み、例えば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジンなどである。環状構造中にヘテロ原子を有するそれらのアリール基は、「アリール複素環」、「複素芳香族」、又は「ヘテロアリール基」とも呼ばれ得る。上記の芳香族環は、１箇所以上の環上位置において、本明細書において別に記載される置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ポリシクリル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族、又は複素芳香族の部分、−−ＣＦ₃、−−ＣＮなどで置換されることができる。用語「アリール」は、２個以上の環を有する多重環系で、２個以上の炭素が２個の隣り合った環（これらの環は「縮合環」である）に共有されたものも含む。ここで、その環のうち少なくとも１つは芳香族であり、例えば他方の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、及び／又はヘテロシクリルであり得る。

用語「炭素環」は、本明細書で用いる場合、環の各原子が炭素である芳香族環又は非芳香族環を指す。

用語「カルボニル」は、当技術分野で認識されており、次の一般式で表されるような部分を含む。

式中、Ｘは結合であるか又は酸素若しくは硫黄であり、Ｒ₁₁は、例えば、限定ではないが、水素、アルキル、アルケニル、−−（ＣＨ₂）_m−−Ｒ₈、又は薬学的に許容される塩であり、Ｒ'₁₁は、水素、アルキル、アルケニル、又は−−（ＣＨ₂）_m−−Ｒ₈であり、ｍ及びＲ₈は、限定ではないが、本明細書において別に記載される通りである。Ｘが酸素でありＲ₁₁又はＲ'₁₁が水素でない場合には、上記の式は「エステル」である。Ｘが酸素でありＲ₁₁が上記定義の通りである場合には、上記の部分は本明細書ではカルボキシル基と呼び、特にＲ₁₁が水素の場合には「カルボン酸」を表す。Ｘが酸素でＲ'₁₁が水素の場合には、上記の式は「ホルマート」を表す。通常、上記の式の酸素原子が硫黄で置き換わっている場合には、上記の式は「チオカルボニル」基である。Ｘが硫黄でありＲ₁₁又はＲ'₁₁が水素でない場合には、上記の式は「チオエステル」である。Ｘが硫黄でありＲ₁₁が水素である場合には、上記の式は「チオカルボン酸」である。Ｘが硫黄でありＲ'₁₁が水素である場合には、上記の式は「チオールホルマート」である。一方、Ｘが結合でありＲ₁₁が水素でない場合には、上記の式は「ケトン」基である。Ｘが結合でありＲ₁₁が水素である場合には、上記の式は「アルデヒド」基である。

用語「電子求引基」は、電子求引基が結合した原子又は原子群の基から電子密度を吸引する化学基である。電子密度の吸引は、誘起効果及び非局在化／共鳴効果による吸引の両方を含む。芳香族環に結合した電子求引基の例は、過ハロゲン化アルキル基（トリフルオロメチルなど）、ハロゲン、アジド、カルボニル含有基（アシル基、シアノ基、及びイミン含有基など）を含む。

用語「エステル」は、本明細書で用いる場合、−−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置換されたグループを指し、ここでこの置換基は、例えばヒドロカルビル又は本明細書において別に記載される他の置換基を表す。

用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、本明細書で用いる場合ハロゲンを指し、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを含む。

用語「ヘトアラルキル（hetaralkyl）」及び「ヘテロアラルキル」は、本明細書で用いる場合、ヘタリール基で置換されたアルキル基を指す。

用語「複素環」又は「複素環基」は、３〜１０員の環状構造、より好ましくは３〜７員環で、その環状構造が１〜４個のヘテロ原子を含むものを指す。複素環は多重環（polycycle）であってもよい。ヘテロシクリル基は、例えば、限定ではないが、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム（アゼチジノン及びピロリジノンなど）、スルタム、スルトンなどを含む。複素環は、１つ以上の位置において、限定ではないが上記のような置換基、例えばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又は複素芳香族の部分、−−ＣＦ₃、−−ＣＮなど、及び本明細書において別に記載される置換基で置換されることができる。

用語「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」は、置換又は非置換の芳香族の単環状構造であって、好ましくは５〜７員環、より好ましくは５〜６員環であり、その環状構造は少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１〜２個のヘテロ原子を含むものを含む。用語「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」はまた、２個以上の環を有する最大２０員の多重環系で、２個以上の炭素が２個の隣り合った環に共有されており、それらの環のうちの少なくとも１つが複素芳香族であるものも含む。他の環は、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／又はヘテロシクリルにし得る。ヘテロアリール基は、例えばピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジンなどを含む。

用語「ヘテロ原子」は、本明細書で用いる場合、炭素又は水素以外のいずれかの元素の原子を指す。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄である。

従って、用語「ヘテロシクリル」、「複素環」、及び「複素環の」は、置換又は非置換の芳香族又は非芳香族の環状構造（環式、二環式、又は縮合環系であり得る）であって、好ましくは３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環であり、その環状構造が少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１〜２個のヘテロ原子を含むものを指す。用語「ヘテロシクリル」及び「複素環」はまた、２個以上の環を有する多重環系で、２個以上の炭素が２個の隣り合った環に共有され、それらの環のうちの少なくとも１つが複素環であるものも含む。その他の環は、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／又はヘテロシクリルにし得る。ヘテロシクリル基は、例えばピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどを含む。

用語「５〜２０員複素環基」又は「５〜１４員複素環基」は、本明細書で用いる場合、芳香族又は非芳香族の環状基で、その環を形成する５〜２０個の原子、好ましくは５〜１４個の原子を有し、環を形成する原子の中に少なくとも１個のヘテロ原子（窒素、硫黄、又は酸素など）を含むものを指す。前者では「５〜２０員、好ましくは５〜１４員、芳香族複素環基」（あるいは「ヘテロアリール」又は「複素芳香族」）であり、後者では「５〜２０員」、好ましくは「５〜１４員非芳香族複素環基」である。

挙げられる複素環基には、窒素含有芳香族複素環（ピロール、ピリジン、ピリドン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾピリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナセン、オキサジアゾール、ベンゾイミダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、及びピリドピリミジンなど）、硫黄含有芳香族複素環（チオフェン及びベンゾチオフェンなど）、酸素含有芳香族複素環（フラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフラン、及びイソベンゾフランなど）、並びに窒素、硫黄、及び酸素から選択される２個以上のヘテロ原子を含む芳香族複素環（チアゾール、チアジゾール、イソチアゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾロオキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドキサジン、フロピリジン、フロピリミジン、チエノピリミジン、及びオキサゾール）が含まれる。

「５〜１４員芳香族複素環基」の例としては、好ましくは、ピリジン、トリアジン、ピリドン、ピリミジン、イミダゾール、インドール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キナゾリン、シンノリン、アクリジン、フェナセン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、ピラン、ベンゾフラン、チアゾール、ベンゾチアゾール、フェノチアジン、ピロロピリミジン、フロピリジン、及びチエノピリミジン、より好ましくはピリジン、チオフェン、ベンゾチオフェン、チアゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、キナゾリン、シンノリン、ピロロピリミジン、ピリミジン、フロピリジン、及びチエノピリミジンが挙げられる。用語「複素環基」は、通常は３〜２０員複素環基、好ましくは３〜１４員複素環基を指し、複素環基の定義に包含される複素環基（非複素芳香族又は複素芳香族を含む）の全サブセットは、３〜２０員複素環基、好ましくは３〜１４員複素環基である。

用語「８〜２０員複素環基」又は「８〜１４員複素環基」は、芳香族又は非芳香族の縮合二環式基又は縮合三環式基で、その環（二環又は三環）を形成する８〜２０個の原子、好ましくは８〜１４個の原子を有するものを指し、環を形成する原子の中に少なくとも１個のヘテロ原子（例えば窒素、硫黄、又は酸素）を含む。前者の場合には「８〜２０員」、好ましくは「８〜１４員芳香族複素環基」（あるいは「ヘテロアリール」又は「複素芳香族」）であり、後者の場合には「８〜２０員」、好ましくは「８〜１４員非芳香族複素環基」である。「８〜２０員複素環基」及び「８〜１４員複素環基」は、特に、縮合二環式、縮合三環式、及び縮合四環式の環状構造で窒素原子を含むもの（インドール、イソインドール、インドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾピリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナセン、ベンゾイミダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、及びピリドピリミジンなど）、硫黄含有芳香族複素環（チオフェン及びベンゾチオフェンなど）、酸素含有芳香族複素環（シクロペンタピラン、ベンゾフラン、及びイソベンゾフランなど）、並びに窒素、硫黄、及び酸素から選択される２個以上のヘテロ原子を含む芳香族複素環（ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、フェノチアジン、ベンゾフラザン、フェノキサジン、ピラゾロオキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドキサジン、フロピリジン、フロピリミジン、及びチエノピリミジンなど）によって代表される。

用語「５〜１４員非芳香族複素環基」は、本明細書で用いる場合、非芳香族環状基で、その環を形成する５〜１４個の原子を有し、その環を形成する原子の中に少なくとも１個のヘテロ原子（例えば窒素、硫黄、又は酸素）を含むものを指す。具体例としては、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、オキセタニル、オキサチオラニル、ピリドン、２−ピロリドン、エチレン尿素、１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フタルイミド、及びスクシンイミドのような非芳香族複素環が挙げられる。「５〜１４員非芳香族複素環基」の例としては、好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、及びモルホリニル、より好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピロールが挙げられる。

用語「８〜１４員非芳香族複素環基」は、本明細書で用いる場合、非芳香族縮合環系（通常は２〜３環）で、その環（二環式又は三環式）を形成する８〜１４個の原子を有し、その環を形成する原子の中に少なくとも１個のヘテロ原子（例えば窒素、硫黄、又は酸素）を含むものを指す。

用語「５〜１４員複素環基」は、本明細書で用いる場合、芳香族環基又は非芳香族環基で、その環を形成する５〜１４個の原子を有し、環を形成する原子の中に少なくとも１個のヘテロ原子（例えば窒素、硫黄、又は酸素）を含むものを指す。前者では「５〜１４員芳香族複素環基」であり、後者では「５〜１４員非芳香族複素環基」である。従って「５〜１４員複素環基」の具体例は、「５〜１４員芳香族複素環基」の個々の例及び「５〜１４員非芳香族複素環基」の個々の例を含む。

「５〜１４員複素環基」としては、好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロール、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、イミダゾール、インドール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キナゾリン、シンノリン、アクリジン、フェナセン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、ピラン、ベンゾフラン、チアゾール、ベンゾチアゾール、フェノチアジン、及びカルボスチリル、より好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロール、ピリジン、チオフェン、ベンゾチオフェン、チアゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、キナゾリン、シンノリン、及びカルボスチリル、さらにより好ましくはチアゾール、キノリン、キナゾリン、シンノリン、及びカルボスチリルが特に挙げられる。

用語「６〜１４員芳香族複素環基」は、本明細書で用いる場合、「５〜１４員芳香族複素環基」により定義された置換基で、その環を形成する６〜１４個の原子を有するものを指す。具体例としては、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、インドール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キナゾリン、シンノリン、アクリジン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、チアゾール、ベンゾチアゾール、及びフェノチアジン^*が挙げられる。「８〜１４員芳香族複素環基」は、縮合二環系又は縮合三環系を形成する８〜１４個の原子を有する置換基又はラジカルを指す。具体例は、多くの中でも特に、インドール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キナゾリン、シンノリン、アクリジン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ピロロピリミジン、ピロロピラジン、フロピリミジン、及びフェノチアジンを含む。

用語「６〜１４員複素環基」は、本明細書で用いる場合、「５〜１４員複素環基」により定義された置換基で、その環を形成する６〜１４個の原子を有するものを指す。具体例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサン、及びフタルイミドが挙げられる。

用語「３〜７員複素環基」は、本明細書で用いる場合、複素環置換基で、その環を形成する３〜７個の原子、好ましくはその環を形成する５〜６個の原子を有するものを指す。

用語「８〜１４員複素環基」は、本明細書で用いる場合、「８〜１４員複素環基」として定義された置換基で、縮合環系を形成する８〜１４個の原子を有するものを指す。

用語「ヘテロシクリルアルキル」は、本明細書で用いる場合、複素環基で置換されたアルキル基を指す。

用語「ヒドロカルビル」は、本明細書で用いる場合、炭素原子を介して結合された任意で置換された基で、通常は少なくとも１個の炭素−水素結合と主として炭素の主鎖とを有し、任意でヘテロ原子を含むものを指す。ヒドロカルビル基は、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されない。

用語「低級」は、化学的部分（例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシ）に関して用いる場合、その置換基中に１０個以下、好ましくは６個以下の原子がある基を含むことを意図されている。「低級アルキル」は、例えば、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を含むアルキル基を指す。一部の実施形態においては、本明細書で定義するアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシの置換基は、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、又は低級アルコキシであり、例えばヒドロキシアルキル及びアラルキルの説明におけるように、単独かあるいは他の置換基との組み合わせとして存在する（この場合、例えば、アルキル置換基中の炭素原子を数える際にはアリール基中の原子は数に入れない）。

本明細書で用いる場合、用語「ニトロ」は−−ＮＯ₂を指し、用語「ハロゲン」は−−Ｆ、−−ＣＩ、−−Ｂｒ、又は−−Ｉを指し、用語「スルフヒドリル」は−−ＳＨを指し、用語「ヒドロキシル」は−−ＯＨを指し、用語「スルホニル」は−−ＳＯ₂−−を指す。

用語「ポリシクリル」又は「多重環基」は、２個以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、及び／又はヘテロシクリル）で、２個以上の原子が２個の隣り合った環に共有されるものを指す。例えば、それらの環は「縮合環」である。非隣接原子を介して繋がった複数の環は、「架橋（された）」環と呼ばれる。多重環（polycycle）の各環は、限定ではないが、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族、又は複素芳香族の部分、−ＣＦ₃、−ＣＮなどによって非限定的に置換されることができる。

用語「保護基」は、本明細書で用いる場合、潜在的に反応性の官能基を望ましくない化学的変化から守る一時的な置換基を指す。そのような保護基の例には、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、並びにアルデヒド及びケトンそれぞれのアセタール及びケタールが含まれる。保護基化学の分野は、これまでに精査されている（Green T. W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成の保護基）, 2nded.; Wiley: New York, 1991）。

用語「置換（された）」は、主鎖の１個以上の炭素上の水素と置き換わっている置換基を有する部分を指す。「置換」又は「で置換された」には、そのような置換が、置換される原子及び置換基の許容される原子価に従っておりかつ安定な化合物をもたらす（例えば、転位、環化、脱離などによる変換を自発的に起こさない）という暗黙の条件が含まれるということは理解されるであろう。

本明細書で用いる場合、用語「置換（された）」は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことを意図する。広い態様においては、上記の許容される置換基は、有機化合物の非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環及び複素環、芳香族、非芳香族、及び無機の置換基を含む。上記の許容される置換基は、妥当な有機化合物について１個又は複数であってよく、同一又は非同一であってよい。本発明の目的のために、窒素のようなヘテロ原子は、水素置換基及び／又は本明細書に記載の有機化合物のいずれかの許容される置換基であってヘテロ原子の原子価を満たすものを有してもよい。置換基は、本明細書において別に記載されるいずれかの置換基（基）、例えばハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、又はアシルなど）、エーテル、チオエーテル、チオカルボニル（チオエステル、チオアセタート、又はチオホルマートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、又は芳香族若しくは複素芳香族の部分を含むことができる。ある部分の又は化学基上の置換された部分自体も置換され得ることは、当業者に理解されるであろう。

「置換」又は「で置換された」は、そのような置換が、置換される原子及び置換基の許容される原子価に従っておりかつ安定な化合物をもたらす（例えば、転位、環化、脱離などによる変換を自発的に起こさない）という暗黙の条件が含まれるということは理解されるであろう。用語「非置換」が、この用語の使用の状況によって単に水素置換基又は無置換基を指すことは、一般に認められている。

本発明における使用のための好ましい置換基は、例えば、状況によって、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ（Ｃ≡Ｎ）、ニトロ（ＮＯ₂）、ハロゲン（好ましくは１、２又は３個のハロゲン、特にアルキル上、特にメチル基上（トリフルオロメチルなど））、チオール、アルキル基（好ましくはＣ₁−Ｃ₆、より好ましくはＣ₁−Ｃ₃）、アルコキシ基（好ましくはＣ₁−Ｃ₆アルキル又はアリールであり、フェニルを含む）、エーテル（好ましくはＣ₁−Ｃ₆アルキル又はアリール）、エステル（好ましくはＣ₁−Ｃ₆アルキル又はアリール）（結合部位が、好ましくはＣ₁−Ｃ₆アルキル又はアリール基で置換されたエステル基ではなく、アルキレン基上にあるようなアルキレンエステルを含む）、チオエーテル（好ましくはＣ₁−Ｃ₆アルキル又はアリール）（好ましくはＣ₁−Ｃ₆アルキル又はアリール）、チオエステル（好ましくはＣ₁−Ｃ₆アルキル又はアリール）、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ニトロ若しくはアミン（Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミン若しくはＣ₁−Ｃ₆ジアルキルアミンなどの、５又は６員環式アルキレンアミンを含む）、アルカノール（好ましくはＣ₁−Ｃ₆アルキル又はアリール）、又はアルカン酸（好ましくはＣ₁−Ｃ₆アルキル又はアリール）を含む。より好ましくは、用語「置換（された）」は、その使用の状況によって、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボン酸、ニトロ、及びアミン（モノアルキル又はジアルキルで置換したアミンを含む）を意味する。本発明では、本発明の化合物のいずれかの置換可能位置が置換されてよいが、好ましくは最大５個、より好ましくは最大３個の置換基が１個の環又は環系上に存在する。好ましくは、用語「非置換」は、１個以上のＨ原子による置換を指す。

用語「スルファモイル」は当技術分野で認識されており、次の一般式で表される部分を含む。

式中、Ｒ₉及びＲ₁₀は上記の置換基である。

用語「硫酸」は当技術分野で認識されており、次の一般式で表される部分を含む。

式中、Ｒ₄₁は、電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、又はアリールである。

用語「スルホンアミド」は当技術分野で認識されており、次の一般式で表される部分を含む。

式中、Ｒ₉及びＲ’₁₁は上記の通りである。

用語「スルホナート」は当技術分野で認識されており、次の一般式で表される部分を含む。

式中、Ｒ₄₁は、電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、又はアリールである。

用語「スルホキシド」又は「スルフィニル」は当技術分野で認識されており、次の一般式で表される部分を含む。

式中、Ｒ₄₄は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、又はアリールからなる群から選択される。これらの基は、任意で置換されてもよい。

用語「チオエステル」は当技術分野で認識されており、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ⁹基又は−ＳＣ（Ｏ）Ｒ⁹基を記載するために用いられる。ここでＲ⁹は、任意で置換された本明細書に記載のヒドロカルビル基である。

本明細書で用いる場合、アルキル、ｍ、ｎなどの各表示の定義は、いずれかの構造について複数回現れる場合には、その構造中において同じ表示の定義の独立性を反映するものとする。

例えば、本発明の化合物中におけるファーマコフォア又は置換基として用いられることができるいくつかの好ましい芳香族環及び脂肪族環並びにそれらの誘導体及び置換基は、フェニル、ベンジル、ピリジン、シクロヘキサジエン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピラジン、テトラヒドロ−ピラジン、ジヒドロ−ピラジン、ピペラジン、ピリミジン、ジヒドロ−ピリミジン、テトラヒドロ−ピリミジン、ヘキサヒドロ−ピリミジン、ピリミジノン、トリアジン、ジヒドロ−トリアジン、テトラヒドロ−トリアジン、トリアジナン、テトラジン、ジヒドロ−テトラジン、テトラヒドロ−テトラジン、テトラジナン（tetrazinane）、ピロール、ジヒドロ−ピロール、ピロリジン、イミダゾリジン、ジヒドロ−イミダゾリジン、イミダゾール、ジヒドロ−イミダゾール、アゼチジン、トリアゾール、ジヒドロ−トリアゾール、トリアゾリジン、テトラゾール、ジヒドロ−テトラゾール、テトラゾリジン、ジアゼパン、テトラヒドロ−ジアゼピン、ジヒドロ−ジアゼピン、ジアゼピン、オキサゾール、ジヒドロオキサゾール、オキサゾリジン、イソオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、イソキサゾリジン、チアゾール、ジヒドロチアゾール、チアゾリジン、イソチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、イソチアゾリジン、オキサジアゾール、ジヒドロ−オキサジアゾール、オキサジアゾリジン、チアジアゾール、ジヒドロ−チジアゾール（thidiazole）、チジアゾリジン、オキサジナン、ジヒドロ−オキサジナン、ジヒドロ−オキサジン、オキサジン（モルホリンを含む）、チアジナン、ジヒドロ−チアジナン、ジヒドロ−チアジン、チアジン（チオモルホリンを含む）、チアジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ピリダジン−３，６−ジオン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、ジチオール、ジチオロン（dithiolone）、ジオキソラン、ジオキソール、オキサチオール、オキサチオラン、ピリジノン、ジオキサン、ジオキサンジオン、ベンゾキノン、ジヒドロ−ダイオキシン、ダイオキシン、ピラン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ピラノン、２Ｈ−ピラン−２，３（４Ｈ）−ジオン、オキサチアン、ジヒドロ−オキサチイン、オキサチイン、オキセタン、チエタン、チアゼト、シクロヘキサジエノン、ラクタム、ラクトン、ピペラジノン、ピロールジオン、シクロペンテノン、オキサゼト、オキサジナノン、ジオキソラン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド、ジオキソラノン、オキサゾリジノン、オキサゾロン、チアン１−オキシド、チアジナン１−オキシド、テトラヒドロ−チオピラン、チアン１，１−ジオキシド、ジオキサジナン、ピラゾロン、１，３−チアゼト、チアジナン１，１−ジオキシド、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４−ジオキセピン、１，２−ジヒドロピリダジン−３（４Ｈ）−オン、ピリジン−２，６（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、及び糖（グルコース、マンノース、ガラクトース、フコース、フルクトース、リボース）を含むが、これらに限定されない。

二環及び縮合環は、例えば、ナフチル、キノン、キノリノン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ナフチリジン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、キノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ピラジン、キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、イソインドリン−１，３−ジオン、オクタヒドロ−ピロロ−ピリジン、インドリン、イソインドリン、ヘキサヒドロ−インドロン、テトラヒドロピロロオキサゾロン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール、テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ジアザビシクロ−ヘプタン、ベンゾキサゾール、インドール、１，４−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、アザビシクロ−オクタン、ナフタレン−１，４−ジオン、インデン、ジヒドロインデン、２，３，３ａ，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール、２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール、１，３−ジヒドロイソベンゾフラン、１−メチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール、３−アザビシクロ［４．２．０］オクタン、５，６−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン、３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン、ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、イミダゾ−ピリダジン、テトラヒドロイミダゾ−ピリダジン、テトラヒドロピリダジン、チアジノン、５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−８−オン、４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン、１，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］ジアゼピン、８Ｈ−チアゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イウム、８Ｈ−チアゾロ［４，３−ｃ］［１，４］チアジン−４−イウム、プテリジン、チアゾロ［３，４−ａ］ピラジン−４−イウム、７−（メチルイミノ）−７Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−４−イウム、チアゾロ−ピラジン、３，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−エン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール、３，３ａ−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−２（６ａＨ）−オン、テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール、７−エチリデン−７Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−４−イウム、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン、６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、６，６ａ−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］フラン−５（３ａＨ）−オン、４，５−ジヒドロピリジン−３（２Ｈ）−オン、４，７ａ−ジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン、６，７−ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピラン−１，３（４Ｈ）−ジオン、３，３ａ，４，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピラン、２，４ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン、４Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４，８（５Ｈ）−ジオン、１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピロール、２，３，８，８ａ−テトラヒドロインドリジン−７（１Ｈ）−オン、オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１−オン、２，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１−オン、６，７，８，８ａ−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエンを含む。

スピロ部分：１，５−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン、１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、５−アザスピロ［２．５］オクタン、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、３，９−ジアザ−６−アゾニアスピロ［５．５］ウンデカン、３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２，１'−シクロヘキサン］、７−オキサ−４−アザスピロ［２．５］オクタ−５−エン。

有効量の本発明の少なくとも１つのＳＴＥＰ調節化合物と、全て有効量である本明細書において別に記載される化合物の１つ以上との組み合わせを含み、薬学的に有効量の担体、添加剤又は賦形剤と組み合わせた医薬組成物は、本発明のさらなる一態様である。

本発明の治療法及び本発明の医薬組成物に用いられる組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体を用いる従来の方法で処方されることができる。また、放出制御製剤で投与されてもよい。それらの医薬組成物に用いられる薬学的に許容される担体は、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（リン酸塩など）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質（プロラミン硫酸など）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸塩、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂を含むが、これらに限定されない。

本発明の治療法に用いられる組成物及び本発明の医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸、経鼻、口腔、膣内で、又は埋め込まれた容器を介して投与されることができる。用語「非経口」は、本明細書で用いる場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内、及び頭蓋内の注射法又は点滴法を含む。好ましくは、組成物は経口、腹腔又は静脈に投与される。

本発明の治療法に用いられる組成物の無菌注射形態は、水性又は油性の懸濁液にすることができる。これらの懸濁液は、適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いる当分野で公知の技術に従って処方されてよい。無菌注射製剤は、無毒の非経口で許容される希釈剤中又は溶媒中の無菌注射溶液若しくは無菌注射懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液にすることができる。利用可能な許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油が従来から溶媒又は懸濁媒体として用いられている。この目的のために、合成モノグリセリド又は合成ジグリセリドを含む、いずれかの無刺激性の固定油を用いることができる。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブオイル又はひまし油（特にそれらのポリオキシエチル化形において）などの天然の薬学的に許容される油と同様に注射剤の調製に有用である。これらの油の溶液又は懸濁液は、長鎖アルコールの希釈剤若しくは分散剤（Ｐｈ．Ｈｅｌｖ又は類似のアルコールなど）を含んでもよい。

本発明の医薬組成物は、限定ではないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液又は溶液などのいずれかの経口に許容される剤形で、経口で投与されることができる。経口用の錠剤の場合には、通常用いられる担体はラクトース及びコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウムなどの平滑剤も通常添加される。カプセル剤形での経口投与に関して、有用な希釈剤はラクトース及び乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液が経口用に必要とされる場合には、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と配合する。必要なら、ある程度の甘味剤、香味料、又は着色料を添加してもよい。

あるいは、本発明の医薬組成物は、直腸投与用の座薬の形態で投与されてもよい。これは、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸で溶けて医薬を放出する適当な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することによって調製され得る。そのような物質は、ココアバター、蜜蝋、及びポリエチレングリコールを含む。

本発明の医薬組成物は、特に皮膚癌、乾癬、又はその他の皮膚中若しくは皮膚上に生ずる疾患を治療するために、局所的に投与されてもよい。適した局所製剤は、それらの部位又は臓器のそれぞれについて容易に調製される。下部腸管への局所適用は、直腸座薬製剤（上記参照）又は適当な浣腸製剤でなし得る。局所的に許容される経皮パッチを用いることもできる。

局所適用のために、医薬組成物は、１つ以上の担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含む、適当な軟膏に処方されてもよい。本発明の化合物の局所投与用の担体は、ミネラルオイル、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化用の蝋、及び水を含むが、これらに限定されない。

あるいは、医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体中に懸濁又は溶解された活性成分を含む、適当なローション又はクリームに処方されてもよい。適した担体は、ミネラルオイル、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水を含むが、それらに限定されない。

眼用に、医薬組成物は、ｐＨ調整した無菌等張食塩水中の微粒子化懸濁液として、又は好ましくはｐＨ調整した無菌等張食塩水中の溶液として、防腐剤（塩化ベンジルアルコニウムなど）と一緒に又は防腐剤なしで処方されてもよい。あるいは、眼用に、医薬組成物は軟膏（ワセリンなど）中に処方されてもよい。

本発明の医薬組成物は、経鼻エアロゾル又は吸入により投与されてもよい。そのような組成物は、医薬製剤分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコール若しくは他の適当な保存料、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は他の従来の可溶化剤若しくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製されてもよい。

１つの剤形を製造するために担体物質と組み合わされることができる本発明の医薬組成物中の化合物の量は、治療される人及び疾患、個々の投与の方式によって異なると予想される。好ましくは、上記組成物は約０．０５ミリグラム〜約７５０ミリグラム又はそれ以上、より好ましくは約１ミリグラム〜約６００ミリグラム、さらにより好ましくは約１０ミリグラム〜約５００ミリグラムの活性成分を含み、単独かあるいは癌、前立腺癌若しくは転移性前立腺癌、又はその二次的な影響若しくは症状を治療するのに用いられ得る少なくとも１つの他の非抗体誘因性の化合物を組み合わせて処方される。

また、いずれかの特定の患者に対する具体的な投与量及び治療のレジメンが、使用する個々の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与の時間、排泄速度、薬の組み合わせ、並びに担当医の判断及び治療対象の個々の疾患又は症状の重症度を含む様々な因子に依存することは理解されるであろう。

神経疾患に罹患した又は発症の恐れがある患者又は対象（例えば男性のヒト）は、その患者（対象）に対して有効量の（−）−フペルジンＡ並びに本発明による関連する態様及び実施形態（その薬学的に許容される塩、溶媒和物又は多形体を含み、任意で薬学的に許容される担体又は希釈剤中におけるものとし、単独又は他の公知の医薬（好ましくは神経疾患の治療に役立つか、神経疾患に伴う二次的な影響若しくは症状を改善できる薬剤）と組み合わせて）を投与することによって治療されることができる。この治療はまた、アルツハイマー患者の認知症状及び行動症状を治療するのに用いられる医薬（例えば、レミニル（Reminyl、登録商標）、エクセロン（Exelon、登録商標）、アリセプト（Aricept、登録商標）、コグネックス（Cognex、登録商標）、及びナメンダ（Namenda、登録商標））などの他の従来の療法と併せて施されることもできる。

これらの化合物は、いずれかの適当な経路、例えば経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、又は局所によって、液体、クリーム、ゲル、固体形状、又はエアロゾル形で投与されることができる。

活性化合物は、治療される患者に重度の毒作用を生じずに所望の適応症に対する治療有効量を患者に送達するのに十分な量で、薬学的に許容される担体又は希釈剤中に含まれる。本明細書に記載の症状の全てについての活性化合物の好ましい投与量は、１日に受容者／患者の体重ｋｇ当たり約１０ｎｇ／ｋｇ〜３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より一般的には１日当たり０．５〜約２５ｍｇ／ｋｇである。通常の局所投与量は、適当な担体中で０．０１〜３ｗｔ／ｗｔ％の範囲である。

化合物は、好適にはいずれかの適した単位剤形で投与され、これはｌｍｇ未満、１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは５〜５００ｍｇの単位剤形当たりの活性成分を含むものなどであるが、これらに限定されない。約２５〜２５０ｍｇの経口投与量が、多くの場合に便利である。

活性成分は、投与されて約０．００００１〜３０ｍＭ、好ましくは約０．１〜３０μという活性化合物のピーク血漿濃度を好ましくは達成する。これは、例えば活性成分の溶液又は製剤、任意で生理食塩水若しくは水系媒体中の静脈注射により達成でき、又は活性成分のボーラスとして投与できる。経口投与も、局所的に投与される組成物と同様に、活性薬剤の有効な血漿濃度を生ずるのに適している。。

医薬組成物中の活性化合物の濃度は、その薬剤の吸収、分布、不活性化、及び排泄の速度、並びに当業者に公知の他の因子によって決まる。投与量は、改善される症状の重症度によっても変わることに留意しなければならない。さらに、いずれかの特定の対象についての個々の投与レジメンは、各人の必要性や組成物を投与する又は管理する者の専門的判断に従って時間の経過とともに調整されるべきであり、本明細書に示す濃度範囲は例示に過ぎず、本発明の組成物の範囲又は実施を制限することを意図しないことが理解されるべきである。活性成分は一度に投与されても、あるいは多数のより少ない投与量に分割して種々の時間間隔で投与されてもよい。

経口組成物は通常、不活性な希釈剤又は可食担体を含む。ゼラチンカプセル中に封入されても、錠剤に圧縮されてもよい。経口治療投与の目的のために、活性化合物又はそのプロドラッグ誘導体が賦形剤と組み合わされて、錠剤、トローチ、又はカプセル剤の形態で用いられることができる。薬学的に適合性の結合剤及び／又は補助物質が、前記組成物の一部として含まれてもよい。

錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチなどは、いずれかの次の成分又は類似の性質の化合物を含むことができる。結合剤（微結晶セルロース、トラガカントゴム、又はゼラチンなど）；賦形剤（澱粉又はラクトースなど）；分散剤（アルギン酸、プリモゲル（Primogel）、又はコーンスターチなど）；平滑剤（ステアリン酸マグネシウム又はステロート類（Sterotes）など）；グライダント（コロイダル二酸化ケイ素など）；甘味剤（スクロース又はサッカリンなど）；又は香味料（ハッカ油、サリチル酸メチル、又はオレンジ香味料）。投与単位形態がカプセル剤である場合には、上記種類の物質に加えて脂肪油などの液状担体を含むことができる。さらに、投与単位形態は、投与単位の物理的形状を改変する種々の他の物質、例えば糖のコーティング、シェラック、又は腸溶剤を含んでもよい。

活性化合物又はその薬学的に許容される塩は、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハース、チューインガムなどの一成分として投与されてもよい。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロース、何らかの保存料、色素剤及び着色料、並びに香味を含んでもよい。

活性化合物又はその薬学的に許容される塩は、所望の作用を損なわない他の活性物質又は所望の作用を補う物質、例えば他の抗癌剤、抗生物質、抗真菌剤、抗炎症剤、若しくは抗ウィルス化合物と混合されてもよい。

非経口、皮内、皮下、又は局所的な適用に用いられる溶液又は懸濁液は、次の成分を含むことができる。無菌希釈剤（注射用の水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒など）；抗細菌剤（ベンジルアルコール又はメチルパラベンなど）；抗酸化剤（アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウムなど）；キレート剤（エチレンジアミン四酢酸など）；緩衝剤（酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩など）；及び張度の調節用の薬剤（塩化ナトリウム又はＤ形グルコースなど）。製剤のストック（parental preparation）は、ガラス若しくはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、又は複数回投与量バイアル中に封入されることができる。

静脈内投与される場合、好ましい担体は生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である。

一実施形態において、活性化合物は、インプラントやマイクロカプセル送達系などの徐放形態のような、人体からの急速な排泄から化合物を保護する担体と一緒に製剤される。例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの生分解性で生体適合性のポリマーを用いることができる。そのような製剤を調製する方法は、当業者に明らかである。

リポソーム懸濁液も薬学的に許容される担体であり得る。それらは、例えば米国特許第４，５２２，８１１号明細書（参照により全体が本明細書に援用される）に記載の当業者に公知の方法に従って調製されてよい。例えば、リポソーム製剤は、適当な脂質（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイル（arachadoyl）ホスファチジルコリン、及びコレステロールなど）を無機溶媒に溶解し、次に蒸発させ、乾燥脂質の薄膜を容器の表面に残存させることによって調製されてもよい。次に、活性化合物の水性溶液を容器中に注入する。容器を次に手動で旋回させ、脂質物質を容器の側面から遊離させて脂質の凝集体を分散させ、それによってリポソーム懸濁液を生成する。

＜本発明の例示工程及び化合物＞
下記のスキーム１は、本発明の範囲内における１つの好ましい合成を示す。

記述子ａ、ｂ、ｃは、生成物の断続的な水を含む作業で実施されたが、生成物の精製がされなかった複数のステップを示す。ステップ３ａ及び３ｄは、揮発性物質の蒸発と、反応フラスコへの直接的な試薬の添加とによって行った（断続的な作業なし）。５への経路は、１から５５％の総収率で進行する。

この経路は、安価でエナンチオ純粋な試薬（＋）−プレゴンから出発し、４ステップの手順により１に変換できる。これは、以前に公表されている（Lee, H. W.; Ji, S. K.; Lee, I.-Y. C. ; Lee, J. H. J. Org. Chem. 1996, 61, 254）。

例示のスキーム１には多くの新規特徴がある。例えば、出発物質の既存の立体化学を利用して、生成物２の相対立体化学を制御できる。

２から３への変換は、公知の技術からは示唆されない。特にステップ２ｂは、β−ケトニトリルの環化の初めて知られた例である。

ウィッティヒ反応（ステップ２ｃ）も公知技術からは示唆されない。これまでの技術者は、生成物中のオレフィン異性体混合物を得ている。発明者は、基質及び反応条件の両方を最適化して望ましい結果を得た。

４から５への変換も公知技術からは示唆されない。これまでの技術者は、アルコール基の脱離（ステップ４ａ）について２ステップの手順に頼っていた。発明者は、これをバージェス試薬を用いて１個の反応フラスコ中で効率的に行えることを見いだした。

ステップ４ｂも公知技術からは示唆されない。ニトリルから一級アミドへの水和における白金触媒の適用はほとんどない。さらに、そのような触媒は、三級ニトリル（例えば４に見られるもの）の水和にとって通常は効果が無いことが、文献において知られている。従って、この触媒を用いるこのニトリルの直接的な水和は、公知の合成法を越える進歩である。

中間体３、４、及び５を用いて、他の天然生成物に到達できる可能性がある。特に５のような化合物は、その他の生物活性化合物の合成のための有用な足掛かりとなり得る。

本発明によって達成された収率の著しい改善及び工程のステップの顕著な減少を、下記に要約する公知の工程との比較によって例証する。

＜従来の合成のまとめ＞

＜本発明の工程の詳細な説明＞
フペルジンＡに至る方法の殆どは、二環式構造への４炭素フラグメントの導入に頼って来た（１における結合ａ及びｂの逆合成開裂、下記参照）。

＜（−）−フペルジンＡ（１）の逆合成解析＞

下記のスキーム２は、上記スキーム１の工程に用いる化学的技法のさらなる詳細を提供し、発明者の工程の種々のステップにおいて生成される単離されない中間体を示す。

スキーム１及び２に関して、発明者は、選択的な２つの結合の切断（上記「（−）−フペルジンＡ（１）の逆合成解析」の２参照）によって、ケトン及びピリドンに基づくシントン３及び４のそれぞれを生成する新規工程を開発した。前者は（Ｒ）−４−メチル−シクロヘキサ−２−エン−１−オン（５）から得ることができるのに対し、３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−６−メトキシピリジン（６）は、４の機能等価物としての役割を果たすと考えられる。発明者の経路では、５のＣ−４立体中心を用いて、標的における相対立体化学及び絶対立体化学を制御する。（Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン（５）を調製するためのいくつかの便利な方法が報告されている（参考文献Ｂの１６）。好ましい実施形態においては、（＋）−プレゴンから出発する真っ直ぐに進む４ステップのシーケンスを用いることができる（参考文献Ｂの１６ａ）。ジハロピリジン（例えば６）は、（−）−フペルジンＡ（１）への別のもっと冗長な経路（参考文献Ｂの１４ａ）及び他のヒカゲノカズラ属アルカロイドの合成にも用いられる（参考文献Ｂの１７）。

スキーム２ （−）−フペルジンＡ（１）のエナンチオ選択的合成。試薬及び条件：
（１）Ｐｈ（ＣＨ₃）₂ＳｉＬｉ、ＣｕＩ、ＨＭＰＡ、ＴＨＦ、−７８→−２３→−７８℃、次に６、−７８→−２３℃、８４〜９１％；（２ａ）ＬＨＭＤＳ、ｐ−ＴｓＣＮ、トルエン、−７８℃；（２ｂ）Ｐｄ（Ｐｔ−Ｂｕ₃）₂（５ｍｏｌ％）、ＮａＯｔ−Ｂｕ、トルエン、１１０℃；（２ｃ）７からＥｔＰＰｈ₃Ｂｒ、ＬＨＭＤＳ、Ｅｔ₂Ｏ、２４℃、７１〜７６％、Ｅ：Ｚ＝５：１；（３ａ）ＴｆＯＨ、ＤＣＭ、０→２４℃、次にＴＢＡＦ、Ｈ₂Ｏ₂、Ｋ₂ＣＯ₃、ＤＭＦ、４０℃、Ｅ：Ｚ＝５：１；（３ｂ）１２、トルエン、１１０℃、Ｅ：Ｚ＝５：ｌ；（３ｃ）１３（２ｍｏｌ％）、ＥｔＯＨ−Ｈ₂Ｏ（２：１）、９５℃、Ｅ：Ｚ＝５：１；（３ｄ）ＰＩＦＡ、ＣＨ₃ＯＨ、還流、次にＴＭＳＩ、ＣＨＣｌ₃、還流、次に１０からＣＨ₃ＯＨ、還流、５６〜７０％。

この方策の成功した実施を、上記スキーム２に示す。この経路を大規模合成に適合させるために、発明者は各ステップを大きく最適化し、多数の変換を効率的に集約することが可能となった（最終的な合成経路は３回のクロマトグラフィー精製ステップを必要とする）。発明者の作業は、（Ｒ）−４−メチル−シクロヘキサ−２−エン−１−オン（５）へのリチウムジメチルフェニルシリルクプラートの共役付加から開始する。３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−６−メトキシピリジン（６）による出発エノラートのアルキル化から、付加アルキル化生成物７が唯一の検出可能なジアステレオマー（¹Ｈ ＮＭＲ分析）として得られ、精製後に収率８４〜９１％で単離された（２．０〜４．５ｇ程度）。

速度論的に制御された７の脱プロトン化、生じたエノラートのｐ−トルエンスルホニルシアニドによる捕集（参考文献Ｂの１８）、次に生成物の混合物の即時の作業から、α−シアノケトン（acyanoketone）８が高純度（概算値＞９５％、¹Ｈ ＮＭＲ分析）で生成した。混合物は時間が経った場合にはα−シアノケトン８は不均化して出発物質（７）及びα，α−ジシアノケトン（図示しない）になったため、生成物の速やかな単離が決定的に重要であった。

未精製のα−シアノケトン８を、次にパラジウム触媒による分子内エノラートヘテロアリール化に供した（参考文献Ｂの１９）。検討された幾つかの触媒前駆体の中で、ダイ及びフーの方法（参考文献Ｂの２０）で調製したビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）が最も有効であることが明らかになった。塩基に対する劇的な依存性が観察された（表１）。

表１．エノラートヘテロアリール化の最適化^a

^a全ての反応は、Ｐｄ（Ｐｔ−Ｂｕ₃）₂をプレ触媒として用い、トルエン中において１１０℃で３時間行った。^bフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後の単離収率。^c未精製の反応混合物の¹Ｈ ＮＭＲ及びＬＣ／ＭＳ分析による見積もり。Ｄｅｃ.＝分解。

ここで、炭酸塩基（エントリー１、２）の存在下では、プロトン化−脱臭素化（protodebromination）生成物１５が優勢であった。水素化ナトリウム（エントリー３）では、環化生成物（９）への変換は改善されたが大量の分解も起こった。最終的に発明者は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（エントリー５）が最善であることを確認した。この塩基を用いると、生成物が本質的に定量的な収率で得られた（¹Ｈ ＮＭＲ分析）。シーケンスの次ステップでは、９のケトン基の立体選択的オレフィン化が必要であった。エチルトリフェニルホスホニウムブロミドに由来するリチウムイリドによる９の処理（エーテル、２４℃）から、オレフィン化生成物１０が高収率で得られた。Ｅ：Ｚの選択性及び濃度の間には明らかな傾向が観察された（１．０Ｍ、０．１Ｍ、及び０．０１ＭでそれぞれＥ／Ｚ＝１．１、１．８、５）。これは塩効果と一致しており、所望のＥ異性体が速度論的に有利な生成物であることを示唆している（参考文献Ｂの２１）。最適化された条件下では、オレフィン化生成物１０が、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってＥ／Ｚ異性体の５：１混合物として７１〜７６％の収率で７から単離された（４．３〜７．４ｇ程度）。この方法により、１の全炭素骨格が、高い総収率かつ４ステップで、＞１グラム程度で形成された。

オレフィン化生成物（１０）をトリフルオロメタンスルホン酸で処理し、次に酸化的脱シリル化することで、シアノアルコール１１が高純度で得られた（¹Ｈ ＮＭＲ分析）。未精製のシアノアルコール１１は、トルエン中でバージェス試薬（１２）と加熱することによって効率的に脱水された。エタノール水溶液中における白金触媒１３存在下での脱水生成物の熱分解（図示しない）（参考文献Ｂの２２）から、アミド１４が得られた。最終的に、ホフマン転位［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン］、完全脱保護、及びフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製から、（−）−フペルジンＡ（１、４操作後に５６〜７０％）及びそのオレフィン異性体（図示しない。１１〜１４％）が別々に得られた。合成（−）−フペルジンＡ（１）は、全ての点（¹Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、ＩＲ、３つのＴＬＣ溶媒系、ＬＣ／ＭＳ保持時間、旋光性）で基準試料と同じであった。１．６ｇもの一回分量の（−）−１が調製された。

現在までに、３．５ｇ超の（−）−フペルジンＡ（１）が上記で説明された経路によって調製された。発明者の合成は３５〜４５％の総収率（以前に報告された他の何れのエナンチオ選択的な経路よりも１６倍効率的）で進行し、必要なクロマトグラフィー精製は３回だけである。この化学反応は、合成（−）−フペルジンＡ（１）の確かな供給を提供し、神経保護用途及び抗神経変性用途のその臨床開発を大いに促進するであろう。

本発明の工程に用いられる種々の反応体、試薬、及び反応が、本明細書に記載の効率及び収率を損ねること無く様々に変更できることは、当業者には理解されるであろう。

例えば、アミド１４からのフペルジンの（±）の生成は、ビス（トリフルオロアセトキシヨード）ベンゼン（ＰＩＦＡ）を用いる改変したホフマン反応によって、Ｇ．Ｍ．ルードン（Loudon）、Ａ．Ｓ．ラダクリシュナ（Radhakrishna）；Ｍ．Ｒ．アルムンド（Almound）；Ｊ．Ｋ．ブロジェット（Blodgett）；Ｒ．Ｈ．ブータン（Boutin）著、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Chem.）、１９８４年、第４９巻、ｐ．４２７２−４２７６；Ｌ．シャン（Zhang）；Ｇ．Ｓ．カウフマン（Kaufmann）；Ｊ．Ａ．ペスティ（Pesti）；Ｊ．イン（Yin）著、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Chem.）、１９９７年、第６２巻、ｐ．６９１８−６９２０；又はＣ．シュムック（Schmuck）；Ｌ．ガイガー（Geiger）著、ケミカル・コミュニケーションズ（Chem. Comm.）、２００５年、ｐ．７７２−７７４に記載の方法に概ね従って、成し得るだろう。エタノール、プロパノール、又は水を、アミド１４のホフマン転位においてメタノールの代わりに用いることができる。

バージェス試薬を用いるシアノアルコール１１の脱水は、様々な方法で成し得る。例えば、「Chemistry and Biology of Diazonamide A: First Total Synthesis and Confirmation of the True Structure（ジアゾナミドＡの化学と生物学：初の全合成と実際の構造の確認）」（Ｋ．Ｃ．ニコラウ（Nicolaou）、Ｄ．Ｙ．-Ｋ．チェン（Chen）、Ｘ．ファン（Huang）、Ｔ．リン（Ling）、Ｍ．ベラ（Bella）、Ｓ．Ａ．スナイダー（Snyder）著、米国化学会誌（J. Am. Chem. Soc.）、第１２６巻、ｐ．１２８８８〜１２８９６、２００４年）に記載の技術を用いて成し得る。

本明細書に記載されるオレフィン化生成物１０のシアノアルコール１１への変換は、様々な方法で成し得る。例えば、脱シリル化は、不活性溶媒（例えばＤＣＭ）中における三フッ化ホウ素−酢酸錯体又はブレンステッド酸（例えばＴＦＡ、ＭＳＡ、ＦＭＳＡ、又はテトラフルオロホウ酸）との反応によって成されることができる。三フッ化ホウ素−酢酸錯体を用いる場合、オレフィン化生成物１０は、過酸化水素及びＫＨＣＯ₃で酸化されてもよい。ブレンステッド酸を用いる場合、オレフィン化生成物１０は、過酸化水素、ＫＨＣＯ₃、及びＫＦで酸化されてもよい。また、シリル基からヒドロキシ基への変換に有用であり得る方法は、Ｉ．フレミング（Fleming）（ケムトラクツ−オーガニック・ケミストリー（Chemtracts-Organic Chemistry）、１９９６年、第９巻、ｐ．１〜６４）及びＧ．Ｒ．ジョーンズ（Jones）ら（テトラヘドロン（Tetrahedron）、１９９６年、第５２巻、ｐ．７５９９〜７６６２）にも記載されている。

環化生成物９をオレフィン化生成物１０に変換するのに用いられたウィッティヒのオレフィン化反応は、様々なやり方で改変し得る。例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、又は１，４−ジオキサンなどの溶媒中で、ｎ−ブチルリチウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、又はリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基が用いられる。ケミカル・レビューズ（Chem. Rev.）１９８９年、第８９巻、ｐ．８６３；最新のカルボニルオレフィン化（Modern Carbonyl Olefination）、２００４年、ｐ．１〜１７；リービッヒ・アナーレン・ケミー（Liebigs Ann. Chem.）１９９７年、ｐ．１２８３を参照されたい。

付加アルキル化生成物７の脱プロトン化により生成したエノラートのシアノ化においては、シアノ化反応においてトルエンをＴＨＦに代えてもよい。Ｄ．カーン（Kahne）及びＤ．Ｂ．コルム（Collum）著、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Lett.）、ｐ．５０１１（１９８１年）参照。さらに、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）をリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）に代えてもよい。

参考文献Ｂの１６に記載されたいずれの方法も、出発物質（Ｒ）−４−メチル−シクロヘキサ−２−エン−１−オン１を調製するために用いることができる。

上記の工程に関する詳細を、以下の例示の実験セクションに示す。

＜実験セクション＞
＜全体的な実験手順＞特に断らない場合、全ての反応は、加熱乾燥した単一首の丸底フラスコにゴムセプタムを装着したものの中でアルゴン正圧下で行った。空気及び水に弱い液体は、シリンジ又はステンレス鋼カニューレを介して移すか、又は窒素を満たしたドライボックス（使用酸素レベル＜１ｐｐｍ）中で扱った。有機溶液はロータリーエバポレーションにより３０〜３３℃で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、スティル（Still）らが記載の通り行い（参考文献Ａの１）、ソルベント・テクノロジーズ（Sorbent Technologies）社（ジョージア州アトランタ市）から購入したシリカゲル（６０Å、粒子径４０〜６３μｍ）を用いた。分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルでプレコートしたガラスプレート（１．０ｍｍ、孔径６０Å）に蛍光指示薬（２５４ｎｍ）を含浸させたものを用いて行った。ＴＬＣプレートは、紫外光（ＵＶ）への露光及び／又は過マンガン酸カリウム水溶液（ＫＭｎＯ₄）への浸漬と、それに続くホットプレート上での短時間加熱（１２０℃、１０〜１５秒）によって可視化した。

＜材料＞市販の溶媒及び試薬は、以下を例外として入手したままで使用した。ベンゼン、ジクロロメタン、エーテル、及びトルエンは、パンボーン（Pangborn）らの方法に従って精製された（参考文献Ａの２）。テトラヒドロフランは、使用直前にナトリウム／ベンゾフェノンから窒素雰囲気下で蒸留された。メタノールは、使用直前にマグネシウムメトキシドからから窒素雰囲気下で蒸留された。ヘキサメチルホスホラミドは、水素化カルシウムから蒸留され、窒素下で保存された。４Åモレキュラーシーブは減圧下で一晩加熱して活性化され（２００℃、２００ｍＴｏｒｒ）、重力乾燥器（gravity oven）（１２０℃）中に保存し、使用直前に減圧下（１００ｍＴｏｒｒ）で加熱乾燥された。テトラヒドロフラン中のフェニルジメチルシリルリチウムの溶液は、フレミング（Fleming）らの手順に従って調製された（参考文献Ａの３）。（Ｒ）−４−メチル−シクロヘキセ−２−エン−１−オン（５）は、リー（Lee）らの手順に従って（＋）−プレゴンから調製された（参考文献Ａの４）。３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−６−メトキシピリジン（６）は、ケリー（Kelly）らの手順に従って調製された（参考文献Ａの５）。ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）は、ダイ（Dai）及びフー（Fu）の手順に従って調製された（参考文献Ａの６）。メチルＮ−（トリエチルアンモニウムスルホニル）カルバメート（バージェス試薬、１２）は、バージェス（Burgess）らの手順に従って調製された（参考文献Ａの７）。ヒドリド（ヒドロキシジメチルホスフィノ）［水素ビス（ヒドロキシジメチルホスフィノ）］白金（ＩＩ）（１３）は、ガッファール（Ghaffar）及びパーキンズ（Parkins）の手順に従って調製された（参考文献Ａの８）。エチルトリフェニルホスホニウムブロミドは、水から再結晶化され、得られた結晶は５０℃で２４時間に渡って減圧下で乾燥された。

＜計測＞プロトン核磁気共鳴スペクトル（¹Ｈ ＮＭＲ）は、特に断りのない限り４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚで２４℃で記録された。化学シフトは、テトラメチルシランの低磁場側のパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ、δスケール）で表され、ＮＭＲ溶媒（ＣＨＣｌ₃、δ７．２６）中の残留プロチウムを参照とした。データは、次の通り示された。化学シフト、多重度（ｓ＝１重項、ｄ＝２重項、ｔ＝３重項、ｑ＝４重項、ｍ＝多重項及び／又は多重共鳴、ｂｒ＝ブロード、ａｐｐ＝見かけ上の）、積分値、結合定数（ヘルツ）、及び帰属。プロトンデカップリング炭素核磁気共鳴スペクトル（¹³Ｃ ＮＭＲ）は、特に断りのない限り１００ＭＨｚ又は１２５ＭＨｚで２４℃で記録された。化学シフトは、テトラメチルシランの低磁場側のパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ、δスケール）で表され、溶媒（ＣＤＣｌ₃、δ７７．０）の炭素共鳴を参照とした。ＤＥＰＴ（Distortionless enhancement by polarization transfer）スペクトル［ＤＥＰＴ（１３５）］は、特に断りのない限り１００又は１２５ＭＨｚで２４℃で記録された。¹³Ｃ ＮＭＲ及びＤＥＰＴ（１３５）のデータは、まとめて次の通り示される。化学シフト、炭素種［ＤＥＰＴ（１３５）実験から得られる］。ＡＴＲフーリエ変換赤外スペクトル（ＡＴＲ−ＦＴＩＲ）は、サーモエレクトロン社のニコレット６７００ＦＴＩＲ分光計を用いてポリスチレン標準を参照として得た。データは次の通り示される。吸収周波数（ｃｍ^-１）、吸収度（ｓ＝強、ｍ＝中、ｗ＝弱、ｂｒ＝ブロード）。高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）データは、デュアルＡＰＩ／ＥＳＩ高分解能質量分析検出器及びフォトダイオードアレイ検出器を装備したウォーターズ社ＵＰＬＣ／ＨＲＭＳ機を用いて得た。特に断りのない限り、試料は逆相Ｃ₁₈カラム（粒子径１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）で、直線勾配（０．１％ギ酸を含む５％アセトニトリル−水→０．１％ギ酸を含む９５％アセトニトリル−水）を４分用いた後、０．１％ギ酸を含む１００％アセトニトリルを１分、流速６００μＬ／分で溶出された。旋光度は、ナトリウム（５８９ｎｍ、Ｄ）ランプを装備したパーキンエルマー社の旋光計で測定された。旋光度データは次の通り示される。比旋光度（［α］²⁰ _n）、濃度（ｇ／ｍＬ）、及び溶媒。

＜合成法＞（参考文献Ａの９）

＜ステップ１：（Ｒ）−４−メチル−シクロヘキセ−２−エン−１−オン（５）の付加アルキル化（付加アルキル化生成物７）＞
ヘキサメチルホスホラミド（１１．４ｍＬ、６５．４ｍｍｏｌ、３．６０当量）を、シリンジによってテトラヒドロフラン（３６ｍＬ）中のヨウ化第一銅（３．４６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌懸濁液に２４℃で滴下した。得られた混合物を−７８℃まで冷却した。この冷えた褐色懸濁液に、テトラヒドロフラン中のジメチルフェニルシリルリチウムの溶液（０．４６Ｍ、７９．０ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ、２．００当量）をシリンジポンプによって３０分かけて滴下した。添加の完了時に、混合物を０℃まで温めた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。混合物を次に−７８℃まで冷却した。（Ｒ）−４−メチル−シクロヘキセ−２−エン−１−オン（５、２．００ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１．００当量）を、シリンジによって５分かけて滴下した。添加の完了時に、反応混合物を−２３℃まで温めた。温めたこの溶液を−２３℃で３時間撹拌し、反応混合物を次に−７８℃まで冷却した。冷えたこの反応混合物に、テトラヒドロフラン中の３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−６−メトキシピリジン（６）の溶液（０．５０Ｍ、４０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ、１．１０当量）をカニューレによって３０分かけて滴下した。添加の完了時に、反応混合物を−２３℃まで温めた。温めた溶液を−２３℃で１時間撹拌し、生成物の混合物を次に３０分かけて２４℃に温めた。温めた生成物の混合物を、セライトのパッド（長さ／径＝３／９ｃｍ）を通して溶出した。このセライトのパッドを、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）、酢酸エチル（２５０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）、及び酢酸エチル（２５０ｍＬ）で順に洗浄した。二相のろ液を集めて分液ロートに移した。生成した層を分離し、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×２００ｍＬ）、蒸留水（２００ｍＬ）、及び塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）で順に洗浄した。洗浄したこの有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥したこの溶液をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出）で精製し、付加アルキル化生成物７を淡黄色の粘性油状物として得た（７．３７ｇ、９１％）。
Ｒｆ＝０．２７（５％酢酸エチル−ヘキサン，ＫＭｎＯ₄）．［α］²⁰ _n＝−４０．８（ｃ０．１０，ＣＨＣｌ₃）．¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），δ７.５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｈ₁），７．４５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０，２.０Ｈｚ，Ｈ₁₂），７．３３−７．２９（ｍ，３Ｈ，Ｈ₁₂），６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｈ₂），３．７９（ｓ；３Ｈ，Ｈ₃），３．２２−３．１２（ｍ，２Ｈ，Ｈ４／Ｈ５），２．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．５，４．５Ｈｚ，Ｈ₄），２．５８−２．５２（ｍ，１Ｈ，Ｈ₉），２．２３−２．１７（ｍ，１Ｈ，Ｈ₉），２．０５−１．９４（ｍ，２Ｈ，Ｈ₇／Ｈ₈），１．８２−１．７５（ｍ，１Ｈ，Ｈ₈），１．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ₆），１．００（ｄ，３Ｈ，６．５Ｈｚ，Ｈ₁₀），０．３２（ａｐｐ ｓ，６Ｈ，Ｈ₁₁）．¹³Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），δ２１４.８（Ｃ），１６２．２（Ｃ），１５４．７（Ｃ），１４２．４（ＣＨ），１３８．１（Ｃ），１３４．０（ＣＨ），１２９．３（ＣＨ），１２８．０（ＣＨ），１１２．２（Ｃ），１１０．１（ＣＨ），５３．６（ＣＨ₃），４７．１（ＣＨ），４０．３（ＣＨ₂），３７．３（ＣＨ₂），３４．３（ＣＨ），３１．１（ＣＨ₂），２９．３（ＣＨ），２３．９（ＣＨ₃），−３．０（ＣＨ₃），−３．６（ＣＨ₃）．ＩＲ（ＡＴＲ−ＦＴＩＲ），ｃｍ^-1：２９５１（ｂｒ），１７０９（ｓ），１５７５（ｓ），１４５９（ｓ），１４１７（ｓ），１２９５（ｍ），１２５０（ｍ），１１１１（ｍ），１０３７（ｍ），１０１４（ｍ），８２０（ｓ），７３４（ｍ），７０１（ｍ）．ＨＲＭＳ−ＣＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ Ｃ₂₂Ｈ₂₉ＢｒＮＯ₂Ｓｉについての理論値，４４６．１１４６／４４８．１１２５；実測値，４４６．１１４７／４４８．１１２４．

＜ステップ２ａ〜ｃ：オレフィン化生成物１０の合成＞

＜ステップ２ａ：付加アルキル化生成物７のシアノ化（α−シアノケトン８）＞
トルエン中のリチウムヘキサメチルジシラジドの溶液（１．００Ｍ、４９．７ｍＬ、４９．７ｍｍｏｌ、３．００当量）を、１５分かけてシリンジポンプによってトルエン（１７０ｍＬ）中の付加アルキル化生成物７（７．３７ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に−７８℃で滴下した。添加完了時に、反応混合物を０℃まで温めた。温めたこの溶液を０℃で１５分撹拌し、混合物を次に−７８℃まで冷却した。この冷えた反応混合物に、トルエン中のｐ−トルエンスルホニルシアニドの溶液（１．００Ｍ、１８．２ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を速やかに（＜１分）シリンジによって加えた。この反応混合物を−７８℃で１分間撹拌した。この冷えた生成物の混合物を、１００ｍＭリン酸ナトリウム緩衝水溶液（ｐＨ７、３０ｍＬ）で速やかに希釈した。生成物の混合物を撹拌しながら３０分かけて２４℃まで温めた。温めた生成物の混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。希釈した生成物の混合物を、１００ｍＭリン酸ナトリウム緩衝水溶液（ｐＨ７、１５０ｍＬ）を加えた分液ロートに移し、生成した層を分離した。水層を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめ、まとめた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液をろ過し、ろ液を濃縮して、未精製のα−シアノケトン８を淡黄色の粘性油状物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ分析（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）から、シアノケトン８（（Ｒ）−α−シアノケトン、（Ｓ）−α−シアノケトン、及びβ−ヒドロキシ−α，β−不飽和ニトリル異性体の混合物）への＞９５％の変換が示された。このようにして得られた生成物を、そのまま次のステップに用いた。

α−シアノケトン８は、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製に対して不安定であることが判明した。従って、それ以上の特性解析は試みなかった。

＜ステップ２ｂ：α−シアノケトン８の環化（三環９）＞
テフロン（登録商標）コートしたバルブと融合された５００ｍＬ丸底フラスコに、未精製のα−シアノケトン８（１６．６ｍｍｏｌ、１．００当量、先行ステップでの定量的な収率を仮定）を加えた。ベンゼン（５．０ｍＬ）を用いた共沸蒸留によって、残渣を乾燥した。容器を密封し、密封した容器を窒素を満たしたドライボックスに移した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．７５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（４２３ｍｇ、８２８μｍｏｌ、０．０５当量）、及びトルエン（１７０ｍＬ）を、順にこのフラスコに加えた。容器を密封し、密封した容器をドライボックスから取り出した。この反応容器を、１１０℃に予熱した油浴中に置いた。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌しながら加熱した。反応容器を油浴から取り出し、生成物の混合物を３０分かけて２４℃まで冷却した。この冷却した生成物の混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈した。希釈した混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４００ｍＬ）を加えた分液ロートに移し、生成した層を分離した。水層をジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめ、まとめた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液をろ過し、ろ液を濃縮して未精製の環化生成物９を淡黄色の粘性油状物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ分析（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）から、環化生成物９への＞９５％の変換が示された。このようにして得られた生成物を、そのまま次のステップに用いた。分析的に純粋な環化生成物９の試料が、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出）によって得られた。
Ｒｆ＝０．２３（５％酢酸エチル−ヘキサン，ＫＭｎＯ₄）．¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），δ７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ₁），７．５１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，Ｈ₁₁），７．３９−７．２９（ｍ，３Ｈ，Ｈ₁₁），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｈ₂），３．９１（ｓ，３Ｈ，Ｈ₃），３．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．０，４．５Ｈｚ，Ｈ₄），２．９５−２．９２（ｍ，１Ｈ，Ｈ₅），２．８２−２．７７（ｍ，２Ｈ，Ｈ₄／Ｈ₈），２．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，１０．０Ｈｚ，Ｈ₈），１．８５−１．７８（ｍ，１Ｈ，Ｈ₇），１．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，６．５Ｈｚ，Ｈ₆），０．７５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ₉），０．４０（ｓ，３Ｈ，Ｈ₁₀），０．３７（ｓ，３Ｈ，Ｈ₁₀）．¹³Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），δ２０６．０（Ｃ），１６４．１（Ｃ），１４９．５（Ｃ），１３８．５（ＣＨ），１３６．９（Ｃ），１３４．１（ＣＨ），１２９．８（ＣＨ），１２８．３（ＣＨ），１２５．１（Ｃ），１１９．２（Ｃ），１１１．０（ＣＨ），５３．９（ＣＨ₃），５２．４（ＣＨ₂），４９．９（Ｃ），４４．９（ＣＨ），４２．４（ＣＨ₂），３８．１（ＣＨ），２８．２（ＣＨ），２１．８（ＣＨ₃），−３．４（ＣＨ₃），−３．８（ＣＨ₃）．ＩＲ（ＡＴＲ−ＦＴＩＲ），ｃｍ^-1：２９５５（ｂｒ），２２６８（ｗ），１７３６（ｓ），１７１３（ｗ），１５９９（ｍ），１５７６（ｗ），１４７６（ｓ），１４２４（ｍ），１３２１（ｍ），１２６４（ｍ），１１３０（ｍ），１１１２（ｍ），１０２８（ｍ），８２４（ｓ），７３７（ｗ），７０４（ｍ）．ＨＲＭＳ−ＣＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₂Ｏ₂Ｓｉについての理論値，３９１．１８３７；実測値，３９１．１８３９．

＜ステップ２ｃ：環化生成物９のオレフィン化（アルケン１０）＞
窒素を満たしたドライボックス中で、５００ｍＬ丸底フラスコにエチルトリフェニルホスホニウムブロミド（７．３８ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びリチウムヘキサメチルジシラジド（３．３３ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を順に加えた。ゴムセプタムでフラスコを密封し、密封したフラスコをドライボックスから取り出した。このフラスコにシリンジによってエーテル（２００ｍＬ）を加えた。得られた橙色の懸濁液を２４℃で１時間撹拌した。この間に固体が溶解して透明な橙色溶液を生成した。別のフラスコに、エーテル（１．５Ｌ）中の未精製の環化生成物９（１６．６ｍｍｏｌ、１．００当量、先行ステップでの定量的な収率を仮定）の溶液を調製した。橙色のイリド溶液を、カニューレによって１０分かけて環化生成物９を含むフラスコに２４℃で移した。反応混合物を２４℃で１２時間撹拌した。生成物の混合物を、蒸留水（５００ｍＬ）及び酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えた分液ロートに注いだ。生成した層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめ、まとめた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出）で精製し、オレフィン化生成物１０を淡黄色の粘性油状物として得た（４．７４ｇ、７から７１％、Ｅ：Ｚジアステレオマーの５：１混合物）。
Ｒｆ＝０．２０（５％酢酸エチル−ヘキサン，ＫＭｎＯ₄）．¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，５：１ ジアステレオマーの混合物）：Ｅ−オレフィン（主ジアステレオマー），δ７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ₁），７．５４−７．４８（ｍ，２Ｈ，Ｈ₁₁），７．３９−７．３４（ｍ，３Ｈ，Ｈ₁₁），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ₂），５．９５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｈ₁₂），３．９０（ｓ，３Ｈ，Ｈ₃），３．３７−３．３４（ｍ，１Ｈ，Ｈ₅），２．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，４．８Ｈｚ，Ｈ₄），２．６０−２．５５（ｍ，１Ｈ，Ｈ₄），２．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４，６．０Ｈｚ，Ｈ₈），１．７９−１．６８（ｍ，２Ｈ，Ｈ₇／Ｈ₈），１．７２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｈ₁₃），０．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，Ｈ₆），０．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｈ₉），０．３７（ｓ，３Ｈ，Ｈ₁₀），０．３６（ｓ，３Ｈ，Ｈ₁₀）；Ｚ−オレフィン（少数ジアステレオマー），δ７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ₁），７．５４−７．４８（ｍ，２Ｈ，Ｈ₁₁），７．３９−７．３４（ｍ，３Ｈ，Ｈ₁₁），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ₂），５．６０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｈ₁₂），３．９１（ｓ，３Ｈ，Ｈ₃），２．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，４．８Ｈｚ，Ｈ₄），２．７５−２．７０（ｍ，１Ｈ，Ｈ₅），２．６２−２．４６（ｍ，２Ｈ，Ｈ₄／Ｈ₈），２．０２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ₁₃），１．７９−１．６８（ｍ，２Ｈ，Ｈ₇／Ｈ₈），０．６７−０．６０（ｍ，１Ｈ，Ｈ₆），０．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ₉），０．３６（ｓ，３Ｈ，Ｈ₁₀），０．３３（ｓ，３Ｈ，Ｈ₁₀）．¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，５：１ ジアステレオマーの混合物）：Ｅ−オレフィン（主ジアステレオマー），δ１６３．３（Ｃ），１５１．９（Ｃ），１３８．３（Ｃ），１３７．９（ＣＨ），１３４．２（Ｃ），１３４．０（ＣＨ），１２９．４（ＣＨ），１２８．１（ＣＨ），１２７．４（Ｃ），１２２．７（Ｃ），１１８．２（ＣＨ），１０９．５（ＣＨ），５３．７（ＣＨ₃），５０．４（ＣＨ₂），４４．４（Ｃ），４２．２（ＣＨ₂），３４．７（ＣＨ），３０．７（Ｃ），２７．７（ＣＨ），２２．３（ＣＨ₃），１２．７（ＣＨ₃），−２．９（ＣＨ₃），−３．３（ＣＨ₃）；Ｚ−オレフィン（少数ジアステレオマー），δ１６３．３（Ｃ），１５２．３（Ｃ），１３８．４（Ｃ），１３８．０（ＣＨ），１３４．０（ＣＨ），１３２．７（Ｃ），１２９．３（ＣＨ），１２８．０（ＣＨ），１２７．２（Ｃ），１２４．６（Ｃ），１２０，６（ＣＨ），１０９．６（ＣＨ），５３．８（ＣＨ₃），５１．１（ＣＨ₂），４３．３（ＣＨ₂），４１．９（ＣＨ），３９．７（Ｃ），３４．７（ＣＨ），２７．９（ＣＨ），２２．０（ＣＨ₃），１２．８（ＣＨ₃），−３．０（ＣＨ₃），−３．５（ＣＨ₃）．ＩＲ（ＡＴＲ−ＦＴＩＲ），ｃｍ^-1：２９５２（ｂｒ），１５９８（ｍ），１５７８（ｗ），１４７６（ｓ），１４２６（ｍ），１３２０（ｍ），１２６４（ｍ），１１１２（ｗ），１０３１（ｗ），８２４（ｍ），７３３（ｗ），７０２（ｗ）．ＨＲＭＳ−ＣＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₂ＯＳｉについての理論値，４０３．２２０１；実測値，４０３．２１９８．

マイナーなジアステレオマーはＺ体であることがＮＯＥ分析（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）により示された。図３を参照されたい。

＜ステップ３ａ〜ｄ：オレフィン化生成物１０から（−）−フペルジンＡ（１）への変換＞

＜ステップ３ａ：オレフィン化生成物１０の玉尾・フレミング酸化（アルコール１１）＞
トリフルオロメタンスルホン酸（２．２９ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ、２．２０当量）を、シリンジによって５分かけて０℃のジクロロメタン（５９ｍＬ）中のオレフィン化生成物１０（４．７４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に滴下した。反応混合物を１０分間かけて２４℃まで温めた。反応混合物を２４℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９４ｍＬ）に溶解した。次に、炭酸カリウム（４．８９ｇ、３５．４ｍｍｏｌ、３．００当量）及び蒸留水（４７ｍＬ）を順に加えた。得られた乳濁溶液を２４℃で１５分撹拌した。テトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液（１．０Ｍ、１７７ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ、１５．０当量）を加え、得られた混合物を２４℃で１時間撹拌した。次に水中の過酸化水素の溶液（３５％、３０．４ｍＬ、３５４ｍｍｏｌ、３０．０当量）を速やかに加え、得られた混合物を４０℃まで温めた。この反応混合物を４０℃で１２時間撹拌しながら加熱した。生成物の混合物を１０分かけて２４℃まで冷却した。この冷却した生成物の混合物を、蒸留水（３００ｍＬ）及び５０％酢酸エチル−ヘキサン（ｖ／ｖ、５００ｍＬ）を加えた分液ロートに移した。生成した層を分離し、有機層を水（５×３００ｍＬ）及び塩化ナトリウム飽和水溶液（２×３００ｍＬ）で順に洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液をろ過し、ろ液を濃縮して未精製のアルコール１１を淡黄色固体として得た（３．３５ｇ）。¹Ｈ ＮＭＲ分析（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）から、アルコール１１への＞９５％の変換が示された。このようにして得られた生成物は、そのまま次のステップに用いた。
分析的に純粋なアルコール１１の試料が、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出）により得られた。
Ｒｆ＝０．３０（５０％酢酸エチル−ヘキサン，ＫＭｎＯ₄）．¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，５：１ ジアステレオマーの混合物）：Ｅ−オレフィン（主ジアステレオマー），δ７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｈ₁），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｈ₂），６．１２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ₁₀），３．８９（ｓ，３Ｈ，Ｈ₃），３．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，３．５Ｈｚ，Ｈ₆），３．２９−３．２７（ｍ，１Ｈ，Ｈ₅），３．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．５，６．５Ｈｚ，Ｈ₄），２．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，Ｈ₄），２．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，７．０Ｈｚ，Ｈ₈），１．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｈ₁₁），１．８７−１．７６（ｍ，２Ｈ，Ｈ₇／Ｈ₈），０．７１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ₉）；Ｚ−オレフィン（少数ジアステレオマー），５７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｈ₁），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｈ₂），５．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ₁₀），３．９０（ｓ，３Ｈ，Ｈ₃），３．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，３．５Ｈｚ，Ｈ₆），３．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．０，７．０Ｈｚ，Ｈ₄），２．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，Ｈ₄），２．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，７．５Ｈｚ，Ｈ₈），２．６２−２．６０（ｍ，１Ｈ，Ｈ₅），２．０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｈ₁，１．８７−１．７６（ｍ，２Ｈ，Ｈ₇／Ｈ₈），０．６８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ₉）．¹³Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，５：１ ジアステレオマーの混合物）：Ｅ−オレフィン（主ジアステレオマー），δ１６３．５（Ｃ），１５２．３（Ｃ），１３７．７（ＣＨ），１３１．５（Ｃ），１２６．４（Ｃ），１２２．０（Ｃ），１２０．４（ＣＨ），１０９．７（ＣＨ），７８．４（ＣＨ），５３．８（ＣＨ₃），４４．７（ＣＨ₂），４４．５（Ｃ），３９．１（ＣＨ），３７．９（ＣＨ₂），３４．２（ＣＨ），１７．９（ＣＨ₃），１２．８（ＣＨ₃）；Ｚ−オレフィン（少数ジアステレオマー），δ１６３．５（Ｃ）,１５２．６（Ｃ）,１３７．５（ＣＨ），１２９．８（Ｃ），１２６．０（Ｃ），１２２．８（ＣＨ），１２２．０（Ｃ），１０９．７（ＣＨ），７７．９（ＣＨ），５３．８（ＣＨ₃），４９．３（ＣＨ），４５．５（ＣＨ₂），４４．５（Ｃ），３７．９（ＣＨ₂），３４．２（ＣＨ），１７．９（ＣＨ₃），１２．８（ＣＨ₃）．ＩＲ（ＡＴＲ−ＦＴＩＲ），ｃｍ^-1：３４３１（ｂｒ），２９２５（ｂｒ），１５９８（ｍ），１５７７（ｗ），１４７６（ｓ），１４２２（ｍ），１３２３（ｍ），１２６７（ｍ），１０３３（ｍ），８２８（ｗ），６５８（ｗ）．ＨＲＭＳ−ＣＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ Ｃ₁₇Ｈ₂₁Ｎ₂Ｏ₂についての理論値，２８５．１５９８；実測値，２８５．１５９７．

＜ステップ３ｂ：玉尾・フレミング酸化生成物１１（アルケン１６）の脱水＞
テフロン（登録商標）コートしたバルブ融合された１００ｍＬ丸底フラスコに、未精製の玉尾・フレミング酸化生成物１１（１１．８ｍｍｏｌ、１．００当量、先行ステップでの定量的な収率を仮定）及びメチルＮ−（トリエチルアンモニウムスルホニル）カルバメート１２（３．０９ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を順に加えた。ベンゼン（１０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を２４℃で１５分撹拌した。この溶液を濃縮して乾燥状態にし、得られた残渣をトルエン（５９ｍＬ）に再溶解した。反応容器を密封し、密封した反応容器を、１１０℃に予熱した油浴中に置いた。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌しながら加熱した。生成物の混合物を３０分かけて２４℃まで冷却した。この冷却した生成物の混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。希釈した溶液を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）を加えた分液ロートに移した。生成した層を分離し、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめ、まとめた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液をろ過し、ろ液を濃縮してアルケン１６を灰白色固体として得た（３．１９ｇ）。¹Ｈ ＮＭＲ分析（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）から、アルケン１６への＞９５％の変換が示された。このようにして得られた生成物を、そのまま次のステップに用いた。分析的に純粋なアルケン１６の試料が、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出）によって得られた。
Ｒ＝０．３２（１０％酢酸エチル−ヘキサン，ＫＭｎＯ₄）．¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，５：１ ジアステレオマーの混合物）：Ｅ−オレフィン（主ジアステレオマー），δ７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ₁），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ₂），５．９５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｈ₉），５．４８（ｍ，１Ｈ，Ｈ₆），３．８９（ｓ，３Ｈ，Ｈ₃），３．６２（ｍ，１Ｈ，Ｈ₅），２．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２，５．２Ｈｚ，Ｈ₄），２．８８−２．８０（ｍ，２Ｈ，Ｈ₄／Ｈ₇），２．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，Ｈ₇），１．７６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｈ₁₀），１．５５（ｓ，３Ｈ，Ｈ₈）；Ｚ−オレフィン（少数ジアステレオマー），δ７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ₁），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ₂），５．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｈ₉），５．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｈ₆），３．８９（ｓ，３Ｈ，Ｈ₃），３．１０−２．７７（ｍ，４Ｈ，２×Ｈ₄／Ｈ₅／Ｈ₇），２．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，Ｈ₇），２．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｈ₁₀），１．５４（ｓ，３Ｈ，Ｈ₈）．¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，５：１ ジアステレオマーの混合物）：Ｅ−オレフィン（主ジアステレオマー），δ１６３．５（Ｃ），１５２．９（Ｃ），１３７．７（ＣＨ），１３２．３（Ｃ），１３０．７（Ｃ），１２５．２（ＣＨ），１２４．８（Ｃ），１２１．７（Ｃ），１１６．７（ＣＨ），１０９．２（ＣＨ），５３．７（ＣＨ₃），４７．５（ＣＨ₂），４４．６（Ｃ），３９．８（ＣＨ₂），３１．６（ＣＨ），２２．６（ＣＨ₃），１２．７（ＣＨ₃）；Ｚ−オレフィン（少数ジアステレオマー），δ１６３．５（Ｃ），１５３．２（Ｃ），１３７．７（ＣＨ），１３０．９（Ｃ），１３０．２（Ｃ），１２６．３（ＣＨ），１２４．６（Ｃ），１２１．７（Ｃ），１１９．０（ＣＨ），１０９．３（ＣＨ），５３．７（ＣＨ₃），４８．３（ＣＨ₂），４２．１（ＣＨ），４０．７（ＣＨ₂），４０．１（Ｃ），２２．５（ＣＨ₃），１２．３（ＣＨ₃）．ＩＲ（ＡＴＲ−ＦＴＩＲ），ｃｍ^-1：２９３４（ｂｒ），１５９８（ｍ），１５７６（ｗ），１４７６（ｓ），１４２１（ｍ），１３２３（ｍ），１２６８（ｍ），１０２８（ｗ），８２６（ｗ）．ＨＲＭＳ−ＣＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ Ｃｉ₇Ｈ₁₉Ｎ₂Ｏについての理論値，２６７．１４９２；実測値，２６７．１４９２．

＜ステップ３ｃ：ニトリル１６の加水分解（アミド１４）＞
ヒドリド（ヒドロキシジメチルホスフィノ）［水素ビス（ヒドロキシジメチルホスフィノ）］白金（ＩＩ）（１３、１０１ｍｇ、２４０μｍｏｌ、０．０２当量）を、エタノール（６．６ｍＬ）及び水（３．３ｍＬ）中の未精製のニトリル１６の溶液（１１．８ｍｍｏｌ、１．００当量、先行ステップでの定量的な収率を仮定）に２４℃で添加した。得られた混合物を、９５℃に予熱した油浴中に置いた。この反応混合物を９５℃で２４時間撹拌しながら加熱した。生成物の混合物を１０分かけて２４℃まで冷却した。この冷却した混合物を濃縮して乾燥状態にした。得られた残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）及びクロロホルム（１５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を硫酸ナトリウムのパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、アミド１４を灰白色固体として得た（３．６０ｇ）。¹Ｈ ＮＭＲ分析（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）から、アミド１４への＞９５％の変換が示された。このようにして得られた生成物をそのまま次のステップに用いた。分析的に純粋なアミド１４の試料が、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出）によって得られた。
Ｒｆ＝０．２０（５０％酢酸エチル−ヘキサン，ＫＭｎＯ₄）．¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，５：１ ジアステレオマーの混合物）：Ｅ−オレフィン（主ジアステレオマー），δ７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｈ₁），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｈ₂），５．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ｈ₁₁），５．４０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｈ₉），５．３８−５．３５（ｍ，１Ｈ，Ｈ₆），５．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ｈ₁₁），３．９０（ｓ，３Ｈ，Ｈ₃），３．６０（ｍ，１Ｈ，Ｈ₅），３．０９−３．０１（ｍ，２Ｈ，Ｈ₄／Ｈ₇），２．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，Ｈ₄），２．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，Ｈ₇），１．７０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｈ₁₀），１．５３（ｓ，３Ｈ，Ｈ₈）；Ｚ−オレフィン（少数ジアステレオマー），δ７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ₁），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ₂），５．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ｈ₁₁），５．５４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，Ｈ₉），５．３８−５．３５（ｍ，１Ｈ，Ｈ₆），５．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ｈ₁₁），３．９０（ｓ，３Ｈ，Ｈ₃），３．１５−３．０１（ｍ，３Ｈ，Ｈ₄／Ｈ₅／Ｈ₇），２．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，Ｈ₄），２．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，Ｈ₇），１．７３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ₁₀），１．５３（ｓ，３Ｈ，Ｈ₈）；¹³Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，５：１ ジアステレオマーの混合物）：Ｅ−オレフィン（主ジアステレオマー），δ１７６．９（Ｃ），１６２．９（Ｃ），１５３．８（Ｃ），１３８．９（ＣＨ），１３８．１（Ｃ），１３３．７（Ｃ），１２８．５（Ｃ），１２４．１（ＣＨ），１１５．３（ＣＨ），１０８．９（ＣＨ），５４．４（Ｃ），５３．７（ＣＨ₃），４５．３（ＣＨ₂），３９．８（ＣＨ₂），３３．０（ＣＨ），２３．０（ＣＨ₃），１３．０（ＣＨ₃）；Ｚ−オレフィン（少数ジアステレオマー），δ１７８．４（Ｃ），１６２．９（Ｃ），１５３．１（Ｃ），１３８．５（ＣＨ），１３７．１（Ｃ），１３３．６（Ｃ），１２８．３（Ｃ），１２５．９（ＣＨ），１１７．５（ＣＨ），１０９．２（ＣＨ），５３．７（ＣＨ₃），５１．２（Ｃ），４５．１（ＣＨ₂），４４．２（ＣＨ），３９．７（ＣＨ₂），２３．０（ＣＨ₃），１３．０（ＣＨ₃）．ＩＲ（ＡＴＲ−ＦＴＩＲ），ｃｍ^-1：ＨＲＭＳ−ＣＩ（ｍ／ｚ）：３３４６（ｂｒ），２９２６（ｂｒ），１７１０（ｗ），１６６４（ｓ），１５９７（ｍ），１５７６（ｗ），１４７５（ｓ），１４２２（ｍ），１３２２（ｍ），１２６７（ｗ），１０２８（ｍ），８２４（ｗ）．［Ｍ＋Ｈ］⁺ Ｃ₁₇Ｈ₂₁Ｎ₂Ｏ₂についての理論値，２８５．１５９８；実測値，２８５．１６０１．

＜ステップ３ｄ：アミド１４から（−）−フペルジンＡ（１）への変換＞
［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（５．５８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を、メタノール（２４０ｍＬ）中の未精製のアミド１４（１１．８ｍｍｏｌ、１．００当量、先行ステップでの定量的な収率を仮定）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を加熱して還流させた（浴温＝６５℃）。この反応混合物を６５℃で２時間撹拌しながら加熱した。生成物の混合物を３０分間かけて２４℃に冷却した。冷却した混合物を濃縮して乾燥状態にした。得られた残渣をクロロホルム（１２０ｍＬ）に溶解した。ヨードトリメチルシラン（８．４０ｍＬ、５９．０ｍｍｏｌ、５．００当量）を添加し、反応混合物を加熱して還流させた（浴温＝６１℃）。反応混合物を６１℃で３時間撹拌しながら加熱した。この混合物を次に３０分かけて２４℃まで冷却した。メタノール（１２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を加熱して還流させた（浴温＝６５℃）。反応混合物を６５℃で１２時間撹拌しながら加熱した。生成物の混合物を次に３０分かけて２４℃に冷却した。この冷却した生成物の混合物を濃縮して乾燥状態にした。得られた残渣を５０％ジクロロメタン−クロロホルム（ｖ／ｖ、２００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を、１．０Ｎ硫酸水溶液（２００ｍＬ）を加えた分液ロートに移し、生成した層を分離した。次に水層を５０％ジクロロメタン−クロロホルム（ｖ／ｖ、２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層はまとめて捨てた。水層を、水酸化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ、最終ｐＨ＝１２〜１３）で塩基性化した。塩基性化した水層を５０％ジクロロメタン−クロロホルム（ｖ／ｖ、４×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめ、まとめた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール−酢酸エチルで溶出）で精製し、（−）−フペルジンＡ（１、１．６１ｇ、５６％、灰白色固体）及びオレフィン異性体（イソ−フペルジンＡ、１７、３１０ｍｇ、１１％、灰白色固体）を得た。
合成（−）−フペルジンＡ（１）は、全ての点［¹Ｈ ＮＭＲ、¹³Ｃ ＮＭＲ、ＬＣ／ＭＳ保持時間、ＩＲ、ＴＬＣ溶媒系（１０％メタノール−酢酸エチル、５％メタノール−ジクロロメタン、５％メタノール−ジクロロメタン＋１％水酸化アンモニウム）、及び旋光性］で基準試料と同じであった。
（−）−フペルジンＡ（１）：Ｒｆ＝０．１５（１０％メタノール−酢酸エチル，ＫＭｎＯ₄）．ｔ_R＝０．９１．［α］²⁰ _n−１４４（ｃ０．２３，ＣＨＣｌ₃），ｌｉｔ．［α］²⁰ _n＝−１５０（ｃ０．１２，ＣＨＣｌ₃）．^{10 1}Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），δ１３．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ｈ₃），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｈ₁），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ₂），５．４６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ₉），５．３８（ｄ，ｌＨ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｈ₆），３．５９−３．５５（ｍ，１Ｈ，Ｈ₅），２．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０，５．０，Ｈ₄），２．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５，１．０Ｈｚ，Ｈ₄），２．１２（ａｐｐ ｓ，２Ｈ，Ｈ₇），１．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ，Ｈ₁₁），１．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ₁₀），１．５１（ｓ，３Ｈ，Ｈ₈）．¹³Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），δ１６５．５（Ｃ），１４３．３（Ｃ），１４２．４（Ｃ），１４０．３（ＣＨ），１３４．１（Ｃ），１２４．４（ＣＨ），１２２．８（Ｃ），１１７．１（ＣＨ），１１１．４（ＣＨ），５４．５（Ｃ），４９．２（ＣＨ₂），３５．４（ＣＨ₂），３３．０（ＣＨ），２２．７（ＣＨ₃），１２．５（ＣＨ₃）．ＩＲ（ＡＴＲ−ＦＴＩＲ），ｃｍ^-1：３３５５（ｂｒ），１６４４（ｓ），１６０８（ｓ），１５５２（ｍ），１４５２（ｍ），１１２１（ｍ），８３７（ｍ）．ＨＲＭＳ−ＣＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ Ｃ₁₅Ｈ₁₉Ｎ₂₀についての理論値，２４３．１４９２；実測値，２４３．１４９３．
イソ−フペルジンＡ（１７）：Ｒｆ＝０．１５（５％メタノール−ジクロロメタン＋１％水酸化アンモニウム，ＫＭｎＯ₄）．［α］²⁰ _n＝−１２１（ｃ０．０１，ＣＨＣｌ₃）．¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），δ１３．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ｈ₃），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｈ₁），６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｈ₂），５．４１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｈ₉），５．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ｈ₆），３．００−２．８８（ｍ，２Ｈ，Ｈ₄／Ｈ₅），２．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，Ｈ₄），２．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８，Ｈ₇），２．０５（ｄ，１Ｈ，Ｈ₇），１．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｈ₁₀），１．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ，Ｈ₁₁），１．５３（ｓ，３Ｈ，Ｈ₈）．¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），δ１６５．５（Ｃ），１４３．４（Ｃ），１４０．２（Ｃ），１４０．０（ＣＨ），１３３．７（Ｃ），１２５．４（ＣＨ），１２３．０（Ｃ），１１７．３（ＣＨ），１１５．７（ＣＨ），５６．６（Ｃ），４９．８（ＣＨ₂），４４．０（ＣＨ），３６．４（ＣＨ₂），２２．６（ＣＨ₃），１４．０（ＣＨ₃）．ＩＲ（ＡＴＲ−ＦＴＩＲ），ｃｍ^-1：３３８０（ｂｒ），２９０９（ｂｒ），１６５３（ｓ），１６１１（ｍ），１５５１（ｍ），１４５９（ｍ），８３３（ｍ），７５５（ｍ），６５１（ｍ）．ＨＲＭＳ−ＣＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ Ｃ₁₅Ｈ₁₉Ｎ₂₀についての理論値，２４３．１４９２；実測値，２４３．１４９４．

参考文献Ａ：実験セクション参考文献
１．W. C. Still, M. Kahn, A. Mitra, J. Org. Chem. 1978, 43, 2923.
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９．明確化のために、原稿に記載されない合成中間体は、１６で始まる支援情報において番号が付けられる。
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8. Y. Xia and A. P. Kozikowski, J. Am. Chem. Soc, 1989, 1 1 1, 41 16.
9. L. Qian and R. Ji, Tetrahedron Lett., 1989, 30, 2089.
10. F. Yamada, A. P. Kozikowski, E. R. Reddy, Y. P. Pang, J. H. Miller and M. McKinney, J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 4695.
1 1. (a) S. Kaneko, T. Yoshino, T. Katoh and S. Terashima, Heterocycles, 1997, 46, 27; (b) S. Kaneko, T. Yoshino, T. Katoh and S. Terashima, Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8, 829; (c) S. Kaneko, T. Yoshino, T. Katoh and S. Terashima, Tetrahedron, 1998, 54, 5471 ; (d) C. Chassaing, A. Haudrechy and Y. Langlois, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 8805; (e) X.-C. He, B. Wang, G. Yu and D. Bai, Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 3213; (f) Q.-B. Pan and D.-W. Ma, Chin. J. Chem., 2003, 21, 793.
12. T. Koshiba, S. Yokoshima and T. Fukuyama, Org. Lett., 2009, 1 1, 5354.
13. J. Ward and V. Caprio, Tetrahedron Lett., 2006, 47, 553.
14. (a) A. Haudrechy, C. Chassaing, C. Riche and Y. Langlois, Tetrahedron, 2000, 56, 3181; (b) I. Y. C. Lee, M. H. Jung, H. W. Lee and J. Y. Yang, Tetrahedron Lett., 2002, 43, 2407; (c) C. Lucey, S. A. Kelly and J. Mann, Org. Biomol. Chem., 2007, 5, 301.
15. The most efficient route to racemic huperzine proceeds in 12 steps and 8.9% overall yield. See, ref. 8 and: A. P. Kozikowski, E. R. Reddy and C. P. Miller, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1990, 195.
16. (a)H.W. Lee, S. K. Ji, I.-Y. C. Lee and J. H. Lee, J. Org. Chem., 1996, 61, 2542; (b) F. Bertozzi, P. Crotti, B. L. Feringa, F. Macchia and M. Pineschi, Synthesis, 2001, 483; (c) R. Naasz, L. A. Arnold, A. J. Minnaard and B. L. Feringa, Angew. Chem., Int. Ed., 2001, 40, 927.
17. V. Bisai and R. Sarpong, Org. Lett., 2010, 12, 2551.
18. D. Kahne and D. B. Collum, Tetrahedron Lett., 1981, 22, 5011.
19. (a) M. Kawatsura and J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc, 1999, 121, 1473; (b) J. M. Fox, X. Huang, A. Chieffi and S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc, 2000, 122, 1360. For a review, see: (c) F. Bellina and R. Rossi, Chem. Rev., 2010, 110, 1082.
20. C. Dai and G. C. Fu, J. Am. Chem. Soc, 2001, 123, 2719.
21. See A. B. Reitz, S. O. Nortey, A. D. Jordan, Jr., M. S. Mutter and B. E. Maryanoff, J. Org. Chem., 1986, 51, 3302 and references therein.
22. T. Ghaffar and A. W. Parkins, J. Mol. Catal. A: Chem., 2000, 160, 249.

Claims (2)

1. 次の式（ＩＩ）の化合物であって、
   

   

   式中、Ｒ₁は、非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、
   Ｒ₂及びＲ₅は、それぞれがＨであり、
   各Ｒ₃は、それぞれがＨであり、
   Ｒ₄は、Ｒ ₁ とＲ ₄ との間の結合が単結合である場合にＯＨ又はＳｉ（ＣＨ₃）₂Ｐｈであり、Ｒ ₁ とＲ ₄ との間の結合が二重結合である場合にＨであり、
   Ｒ₆はＣＮであるか、又はＲ ₄ がＨである場合にアミドであり、
   Ｒ₇は、ＣＨ３である、
   化合物、又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは多形体。
2. 前記化合物が下記からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
   

   

   式中、Ｒ¹及びＲ²はＨであり、
   

   

   

   及び
   

   

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