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JP6276760B2 - ４−アルキニルイミダゾール誘導体およびそれを有効成分として含有する医薬 - Google Patents

４−アルキニルイミダゾール誘導体およびそれを有効成分として含有する医薬 Download PDF

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Description

本発明は、新規な４−アルキニルイミダゾール誘導体、およびそれを有効成分として含有する医薬に関する。さらに詳しくは、本発明は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）のＥＰ４受容体拮抗作用を有する新規化合物に関する。
プロスタグランジン類（ＰＧｓ）は、プロスタン酸骨格を有する一連の生理活性物質である。この中の１つであるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、アラキドン酸からアラキドン酸カスケードと呼ばれる４段階の合成反応によって生成され、その作用として、例えば発痛作用、炎症反応、細胞保護作用、子宮収縮、消化管の蠕動運動促進、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、血管新生作用、利尿作用等が知られている。従来、このようなＰＧｓに関連する疾患の治療薬としては、アラキドン酸カスケード中の１つの合成酵素であるシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）を阻害することで、プロスタグランジンの産生を抑制する非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）が幅広く用いられているが、アラキドン酸カスケードの上流を阻害することに起因し、例えば胃腸障害等の種々の副作用も併発することが問題となっている。上記副作用の点で、ＰＧＥ２がＰＧＥ２受容体へ結合することを阻害する薬が望ましい。
ＰＧＥ２の受容体には、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３及びＥＰ４の４種類のサブタイプが存在し、これらは種々の組織に広く分布している。
これらのサブタイプのうち、ＥＰ４受容体を介したＰＧＥ２の作用は、炎症反応（免疫炎症反応を含む）、平滑筋の弛緩、発痛、リンパ球分化、メサンギウム細胞の肥大または増殖、胃腸粘液の分泌などに関与している。そこで、ＥＰ４受容体拮抗薬は、ＥＰ４受容体を介したＰＧＥ２の作用に関連した疾患（例えば、炎症性の疾患や種々の疼痛を伴う疾患等）の消炎及び／又は鎮痛薬として有望であると考えられている。さらに、近年、樹状細胞やＴ細胞の表面のＥＰ４受容体を介したＰＧＥ２の作用によって、Ｔｈ１細胞やＴｈ１７細胞の活性化がおこることが報告されており、活性化されたＴｈ１細胞やＴｈ１７細胞は、組織破壊を起こし炎症を惹起して、多発性硬化症などの様々な免疫性疾患を引き起こすことから、ＥＰ４受容体拮抗薬は、このような免疫性疾患の治療薬としても注目されている（非特許文献 １および２）。この点に関して、互いに骨格の異なる複数のＥＰ４受容体拮抗剤が多発性硬化症に代表される免疫性疾患の動物モデルであるＥＡＥ（Experimental autoimmune encephalomyelitis; 実験的自己免疫性脳脊髄炎）モデルにおいて実際に有効であることが確認されている（非特許文献 ２および３）。
このように、ＥＰ４受容体を介したＰＧＥ２の作用に拮抗する化合物は、急性及び／又は慢性炎症、更には免疫炎症なども含む種々の炎症の疾患に対する処置薬として有望であり、これまでにＥＰ４受容体拮抗薬について種々な研究がなされている。
ＥＰ４受容体拮抗薬としては、今までに、例えば、下記式で示される化合物が知られている（特許文献１，２および３）。

（式中、環Ａはフェニルまたはピリジルを示す。詳細は当該文献を参照のこと。）
また、ＥＰ４受容体アンタゴニストとして、下記式で示される化合物が知られている（特許文献４）。

（式中の記号は、当該文献を参照のこと。）
また、ＥＰ４受容体アンタゴニストとして、下記式で示される化合物が知られている（特許文献５）。

（式中の記号は、当該文献を参照のこと。）
また、ＥＰ４受容体アンタゴニストとして、下記式で示される化合物が知られている（特許文献６）。

（式中の記号は、当該文献を参照のこと。）
また、ＥＰ４受容体アンタゴニストとして、下記式で示される化合物が知られている（特許文献７）。

（式中の記号は、当該文献を参照のこと。）
また、ＥＰ４受容体アンタゴニストとして、下記式で示される化合物が知られている（特許文献８）。

（式中の記号は、当該文献を参照のこと。）
また、ＥＰ４受容体アンタゴニストとして、下記式で示される化合物が知られている（特許文献９）。

（式中、環Ｄは、

で示す基である。詳細は当該文献を参照のこと。）
また、ＥＰ４受容体アンタゴニストとして、下記式で示される化合物が知られている（特許文献１０）。

（式中の記号は、当該文献を参照のこと。）
また、ＥＰ４受容体アンタゴニストとして、下記式で示される化合物が知られている（特許文献１１）。

（式中の記号は、当該文献を参照のこと。）
何れの先行技術文献においても、４−アルキニルイミダゾール誘導体は開示も示唆もない。
国際公開ＷＯ２００５／０２１５０８号パンフレット 国際公開ＷＯ２００５／１０５７３２号パンフレット 国際公開ＷＯ２００５／１０５７３３号パンフレット 国際公開ＷＯ２００７／１２１５７８号パンフレット 国際公開ＷＯ２００７／１４３８２５号パンフレット 国際公開ＷＯ２００８／１０４０５５号パンフレット 国際公開ＷＯ２００８／０１７１６４号パンフレット 国際公開ＷＯ２００９／００５０７６号パンフレット 国際公開ＷＯ２００９／１３９３７３号パンフレット 国際公開ＷＯ２０１２／０３９９７２号パンフレット 国際公開ＷＯ２０１２／１０３０７１号パンフレット
Sakata D, et al, J Pharmacol Sci, 112, 1-5, 2010 Yao C, et al, Nature Medicine, 15, 633-640, 2009 村本賢三、熊本大学学術リポジトリ、「新規合成化合物E6201およびEP4アンタゴニストによる免疫反応の調節とその薬理効果」、 Issue date:2011-01-04、 (http://hdl.handle.net/2298/22144)
本発明の目的は、ＥＰ４受容体拮抗作用を有し、ＰＧＥ２のＥＰ４受容体を介する作用に起因する種々の疾患の処置に有用な新規化合物もしくはその塩を提供すること、および、これらを有効成分とする医薬を提供することにある。
本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意研究を行なった結果、下記一般式（Ｉ）で示されるイミダゾールの４位にアルキニルを有する化合物が優れたＥＰ４受容体拮抗作用を有することを見出し、この知見に基づいて本発明を完成した。
以下、本発明を詳細に説明する。なお、以下の説明では、一般式（Ｉ）で表される４−アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩を総称して「本発明の４−アルキニルイミダゾール誘導体」という。
本発明の態様は、以下に示すものである。
（１）一般式（Ｉ）：

［式中、環Ａは、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、
環Ｂは、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
ｍは０〜２のいずれかの整数であり、
ｎは１〜３のいずれかの整数であり、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル基であり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、もしくはＣ１〜Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ２とＲ３が隣接する炭素原子と一体となってＣ３〜Ｃ６の炭素環を形成していてもよく、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素原子もしくはＣ１〜Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ４とＲ５が隣接する炭素原子と一体となってＣ３〜Ｃ６の炭素環を形成していてもよく、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシ基であり、
Ｘは、−ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０またはハロゲン原子であり、
Ｒ８は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル基であり、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して水素原子もしくはＣ１〜Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ９とＲ１０が隣接する窒素原子と一体となって含窒素ヘテロ環を形成していてもよく、Ｙは、単結合、酸素原子または硫黄原子であり、
Ｅは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｐまたはカルボキシル基の生物学的等価体であり、
−ＣＯ２Ｐは、薬理学的に許容されるエステルプロドラッグである。］
で表される４−アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。
（２）
前記一般式（Ｉ）中、
Ｘが、−ＯＲ８（Ｒ８は（１）で定義されたとおりである）であり、
ｍが０である（１）に記載の４−アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。
（３）
前記一般式（Ｉ）中、
Ｒ２およびＲ３がともにメチル基である、（１）または（２）に記載の４−アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。
（４）
前記一般式（Ｉ）中、
Ｒ１が、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、塩素原子、ジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基である（１）〜（３）のいずれかに記載の４−アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。
（５）
前記一般式（Ｉ）中、
Ｒ１が、塩素原子である（４）に記載の４−アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。
（６）
前記一般式（Ｉ）中、
環Ａが、４位がＥで置換されたシクロヘキシルまたは４位がＥで置換されたフェニルである（ここで、Ｅは、（１）で定義されたとおりである）（１）〜（５）のいずれかに記載の４−アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。
（７）
前記一般式（Ｉ）中、
Ｅが、−ＣＯ２Ｈまたはテトラゾリルである（１）〜（６）のいずれかに記載の４−アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。
（８）
前記一般式（Ｉ）中、
環Ｂが、フェニルであり、
ｎが１であり、
Ｙが、単結合である（１）〜（７）のいずれかに記載の４−アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。
（９）
前記一般式（Ｉ）中、
環Ｂが、４位がＲ６で置換されたフェニルであり、Ｒ７は水素であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基およびＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシ基のいずれかである（８）に記載の４−アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。
（１０）
前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、

のいずれかである（１）に記載の４−アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。
（１１）
前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、

である（１）に記載の４−アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。
（１２）
（１）〜（１１）のいずれかに記載の４−アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（１３）
（１）〜（１１）のいずれかに記載の４−アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩を含有するＥＰ４受容体拮抗剤。
（１４）
ＥＰ４受容体を介したＰＧＥ２の作用に関連した疾患の処置に用いられる（１２）に記載の医薬。
（１５）
前記疾患が、炎症性疾患または炎症性疼痛である（１４）に記載の医薬。
（１６）
前記疾患が、関節炎疼痛、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、腱炎および腱鞘炎からなる群より選択される疾患の１つ以上である（１４）または（１５）に記載の医薬。
（１７）
処置が消炎及び／又は鎮痛である、（１４）〜（１６）のいずれかに記載の医薬。
（１８）
前記疾患が、Ｔｈ１細胞及び／又はＴｈ１７細胞が関与する免疫性疾患である（１４）に記載の医薬。
（１９）
前記疾患が、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎、乾癬及び接触性皮膚炎からなる群より選択される疾患の１つ以上である（１４）または（１８）に記載の医薬。
（２０）
前記疾患が、多発性硬化症である（１９）に記載の医薬。
本発明の４−アルキニルイミダゾール誘導体は、後述する試験例に具体的に記載されている通り、優れたＥＰ４受容体拮抗作用を有する。このため、本発明の４−アルキニルイミダゾール誘導体は、ＥＰ４受容体により介在される疾患の処置用薬として、例えば、炎症性の疾患や種々の疼痛を伴う疾患の消炎及び／又は鎮痛薬として有用である。
以下において、本発明の４−アルキニルイミダゾール誘導体について詳細に説明する。以下に記載する用語の説明は、本発明の代表的な実施態様や具体例に基づいてなされることがあるが、本発明はそのような実施態様や具体例に限定されるものではない。なお、本明細書において「〜」を用いて表される数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値を下限値および上限値として含む範囲を意味する。
本発明の４−アルキニルイミダゾール誘導体
まず、前記一般式（Ｉ）における各置換基について説明する。各置換基の説明における「Ｃ１〜Ｃ４」は、炭素数が１〜４の範囲内にあることを意味する。
「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」とは、直鎖、分岐状または環状のＣ１〜Ｃ４アルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基などがあげられる。
「Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル基」とは、前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」の水素原子のうち１つ又は複数がヒドロキシ基で置換されたアルキル基であり、具体例としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基などがあげられる。
「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基」とは、前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」の水素原子のうち１つ又は複数がハロゲン原子で置換されたアルキル基であり、具体例としては、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基などがあげられる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基」とは、アルキル部分が、前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」と同義であるアルコキシ基を意味し、たとえば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基などがあげられる。
「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ基」とは、ハロアルキル部分が、前記「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基」と同義であるハロアルコキシ基を意味し、たとえば、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基などがあげられる。
環Ａにおける「置換されていてもよいシクロアルキル」および環Ｂにおける「シクロアルキル」の「シクロアルキル」とは、環状飽和炭化水素環を表わし、Ｃ４〜Ｃ８の環状飽和炭化水素環が好ましく、たとえば、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがあげられる。環Ａにおけるシクロアルキルは、好ましくはシクロヘキシルであり、この場合、置換基Ｅの置換位置は、４位が好ましく、その立体配置は、トランス配置であってもシス配置であっても良いが、より好ましくはトランス配置である。
前記「置換されていてもよいシクロアルキル」における「置換されていてもよい」とは、置換基Ｅ以外に、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、カルボキシル基などの置換基で置換されていてもよいことを意味する。これらの置換基は、全ての可能な位置で一個以上置換し得る。複数個置換する場合は、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。ここで、「ハロゲン原子」、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」および「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基」は前記と
同じ意味を示す。
環Ａにおける「置換されていてもよいアリール」および環Ｂにおける「アリール」の「アリール」とは、芳香族炭化水素環を表わし、Ｃ６〜Ｃ１０の芳香族炭化水素環が好ましく、たとえば、フェニル、ナフチルなどがあげられる。より好ましくはフェニルである。
前記「置換されていてもよいアリール」における「置換されていてもよい」とは、置換基Ｅ以外に、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、カルボキシル基などの置換基で置換されていてもよいことを意味する。これらの置換基は、全ての可能な位置で一個以上置換し得る。複数個置換する場合は、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。ここで、「ハロゲン原子」、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」および「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基」は前記と同じ意味を示す。
環Ａにおける「置換されていてもよいヘテロアリール」および環Ｂにおける「ヘテロアリール」の「ヘテロアリール」とは、環構成原子として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜８員の単環式不飽和ヘテロ環あるいは前記単環不飽和ヘテロ環がベンゼン環などと縮環して形成される２環式不飽和ヘテロ環を表す。ここで不飽和ヘテロ環とは、環内に少なくとも１つの不飽和結合を有するヘテロ環を言う。このようなヘテロアリールの具体例としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジル、キノキサリニル、ベンゾピリミジニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルなどを挙げることができ、これらのうち、好ましくはピリジル、チエニルおよびインドリルである。
前記「置換されていてもよいヘテロアリール」における「置換されていてもよい」とは、置換基Ｅ以外に、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、カルボキシル基などの置換基で置換されていてもよいことを意味する。これらの置換基は、全ての可能な位置で一個以上置換し得る。複数個置換する場合は、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。ここで、「ハロゲン原子」、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」および「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基」は前記と同じ意味を示す。
Ｒ４とＲ５が隣接する炭素原子と一体となって形成する「Ｃ３〜Ｃ６の炭素環」とは、Ｃ３〜Ｃ６の環状飽和炭化水素環を意味し、具体例としては、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環があげられる。
Ｒ９とＲ１０が隣接する窒素原子と一体となって形成する「含窒素ヘテロ環」とは、環構成原子として、窒素原子を少なくとも１個含有する３〜８員の単環式飽和ヘテロ環を意味し、具体例としては、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環などがあげられる。
「カルボキシル基の生物学的等価体」とは、−ＣＯ２Ｈと同等の電子的または立体的配置を有し、同様に酸性プロトンを放出しうる、カルボキシル基と等価な生物学的性質を有する他の原子や原子団を意味する。例えば、ヒドロキサム酸(−ＣＯ−ＮＨ−ＯＨ)、スルホンアミド(−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル)、アシルシアナミド(−ＣＯ−ＮＨ−ＣＮ)、アシルスルホンアミド(−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル)、あるいは、テトラゾリル、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、オキサチアジアゾリル、チアジアゾロニル、トリアゾールチオニル、ヒドロキシイソキサゾリル等が挙げられ、好ましくはテトラゾリルあるいはオキサジアゾロニルである。
一般式（Ｉ）で表される化合物において、不斉炭素が存在する場合には、そのラセミ体、ジアステレオ異性体および個々の光学活性体のいずれも本発明に包含されるものである。
また、一般式（Ｉ）で表される化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。
一般式（Ｉ）で表される４−アルキニルイミダゾール誘導体の薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容されるものであればとくに制限されず、たとえば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、有機酸との塩、無機酸との塩およびアミノ酸との塩などがあげられる。無機塩基との塩の例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩などがあげられる。有機塩基との塩の例としては、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタノールアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジベンジルエタノールアミン塩などがあげられる。有機酸との塩の例としては、ギ酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、シュウ酸塩、グリコール酸塩、フェニル酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などがあげられる。無機酸との塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩などがあげられる。また、アミノ酸との塩の例としては、グリシン塩、アラニン塩、アルギニン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などがあげられる。
また、本発明の４−アルキニルイミダゾール誘導体のうち、前記一般式（Ｉ）における置換基Ｅが−ＣＯ２Ｐであるものは、薬理学的に許容される、カルボン酸のエステル化プロドラッグ（以下、「エステルプロドラッグ」という）を示す。ここで、薬理学的に許容されるエステルプロドラッグとは、生体内で加水分解された時に、遊離するアルコールがその投与量において許容されるものを言う。本発明の４−アルキニルイミダゾール誘導体の薬理学的に許容されるエステルプロドラッグの例としては、エチルエステル等のアルキルエステル、プロキセチルエステル、メドキソミルエステル等のダブルエステル型のエステルプロドラッグなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の４−アルキニルイミダゾール誘導体の好ましい態様は一般式（Ｉ）中、以下にあげるものである。
環Ａの好ましい例は、置換されてもよいシクロアルキルまたは置換されてもよいフェニルであり、より好ましくは、シクロヘキシルまたはフェニルである。
下記部分：

の好ましい例は、４位がＥで置換されたシクロヘキシルまたは４位がＥで置換されたフェニルである。ここで、Ｅは、前記で定義されたとおりであるが、より好ましくは、−ＣＯ２Ｈまたはテトラゾリルである。
Ｒ１の好ましい例は、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、塩素原子、ジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基であり、より好ましくは、塩素原子である。
環Ｂの好ましい例は、フェニルである。
下記部分：

の好ましい例は、４位がＲ６で置換されたフェニルであり、Ｒ７は水素であり、この場合Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基およびＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシ基のいずれかである。
ｎは好ましくは１であり、Ｙは好ましくは単結合である。
下記部分の好ましい態様は、以下のようである。
Ｘは好ましくは−ＯＲ８（Ｒ８は前記で定義されたとおりである）である。Ｒ８は、好ましくは、水素原子若しくはメチル基であり、より好ましくは、メチル基である。
Ｒ２およびＲ３は好ましくはともにＣ１〜Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ２とＲ３が隣接する炭素原子と一体となってＣ３〜Ｃ６の炭素環を形成する場合であり、より好ましくはともにメチル基である。
ｍは好ましくは０である。
本発明の４−アルキニルイミダゾール誘導体の製造方法
上記の一般式（Ｉ）で表される化合物は、種々の方法で製造できるが、例えば、以下に示す製造方法により、製造することができる。
以下の製造方法において使用される「保護基」の具体例としては、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−クロロベンジル基、２，４−ジクロロベンジル基、ｐ−ブロモベンジル基、アリル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｏ−メチルベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｏ−クロロベンジルオキシカルボニル基、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、カルボニルの保護基（たとえば、エタンジオール、プロパンジオール、メルカプトエタノール、メルカプトプロパノール、エタンジチオール、プロパンジチオールなどによる保護基）などがあげられる。
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、置換基Ｅが−ＣＯ２Ｈである化合物（I-1）は、例えば以下の反応式−１（工程１〜工程７）に示される方法により製造することができる。
＜反応式−１＞

［式中、Ａ、Ｂ、ｍ、ｎ、Ｒ１〜Ｒ７、Ｘ及びＹについては前述の一般式（Ｉ）で定義した通りである。また、Ｒａは水酸基あるいはハロゲン原子、Ｒｂは炭素数１〜１５のアルキル基、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。］
（工程１）
一般式（II）で表される１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エステル誘導体と一般式（III）で表されるアルコール（Ｒａが水酸基）に、適当な中性溶媒（例えばテトラヒドロフラン、トルエン、あるいはそれらの混合溶媒）中で、アゾジカルボン酸エチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルなどのアゾジカルボン酸エステル誘導体と、トリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィンなどのホスフィン誘導体とを作用させて、対応する一般式（IV）で表される化合物を製造することができる。また、一般式（III）で表されるハライド（Ｒａがハロゲン原子）を用いる場合には、前記ハライドに一般式（II）で表される化合物と塩基を作用させることによって対応する一般式（IV）で表される化合物を製造することができる。前記塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物類、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類等が挙げられる。使用される溶媒としては不活性溶媒であれば特に制限されず、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、アセトン等のケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。反応温度はとくに限定されず、例えば０ ℃〜60 ℃が好ましい。反応時間は、１時間〜24時間が好ましい。
（工程２）
一般式（IV）で表される化合物のイミダゾール環の２位へは、当業者においてよく知られた方法で塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を導入し、対応する一般式（V）で表される化合物を製造する事ができる。例えば、一般式（IV）で表される化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、Ｎ−クロロスクシンイミドを作用させることにより一般式（V）で表される塩化物へと変換することができる。使用される溶媒としては不活性溶媒であれば特に制限されず、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。反応温度はとくに限定されず、例えば室温〜80 ℃が好ましい。反応時間は、１時間〜24時間が好ましい。
また、この工程２で得られた一般式（V）で表される化合物は、当業者に良く知られた各種の有機典型金属化合物（例えばアルキルボロン酸誘導体など）や置換可能な水素原子を持つ化合物（例えばメタノールなど）を、パラジウム触媒及び塩基、あるいは塩基の共存下において反応させることによって、そのＲ１に導入されたハロゲン置換基をＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基あるいはトリフルオロメチル基へと変換することができる。この反応は、工程２終了後に行っても良く、後の工程に影響を及ぼさない限り、適宜、後の工程後に行っても良い。例えば、一般式（V）で表される化合物を１，４−ジオキサンと水の混合溶媒中で、シクロプロピルボロン酸ピナコールエステル等のアルキルボロン酸誘導体とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム触媒及び炭酸セシウム等の塩基と反応させることによって、Ｒ１に導入されたハロゲン原子をシクロプロピル基に変換することができる。ここで用いられる溶媒の例としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基類が挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が挙げられる。反応温度はとくに限定されず、例えば室温〜110 ℃が好ましい。反応時間は、１時間〜24時間が好ましい。あるいは、一般式（V）の化合物をメタノール等の置換可能な水素原子を持つ化合物中で、ナトリウムメトキシド等の塩基と反応させることによって、Ｒ１に導入されたハロゲン置換基をメトキシ基に変換することができる。ここで用いられる溶媒の例としては、メタノール、エタノール等のプロトン性極性溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が挙げられる。反応温度はとくに限定されず、例えば室温〜80 ℃が好ましい。反応時間は、１時間〜24時間が好ましい。
なお、一般式（Ｉ）におけるＲ１が水素原子の場合、本工程２を経ず、次の工程３にしたがう。
（工程３）
一般式（V）で表されるエステル誘導体を、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物類の水溶液を用いて加水分解することにより、一般式（VI）で表されるカルボン酸誘導体を製造することができる。反応溶媒としては、水と混和し得る有機溶媒であれば特に限定されず、メタノール、エタノール等のプロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等が挙げられる。反応温度はとくに限定されず、例えば室温〜90 ℃が好ましい。反応時間は、１時間〜24時間が好ましい。
（工程４）
一般式（VI）で表されるカルボン酸誘導体と、一般式（VII）で表されるアミン誘導体あるいはその塩とで、縮合反応を実施することによって一般式（VIII）で表される化合物を製造することができる。縮合反応とは、例えば、不活性溶媒中、塩基存在下または非存在下、縮合剤を用いた反応があげられる。この場合、縮合剤としてはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）等のカルボジイミド類が挙げられる。また、一般式（VI）で表されるカルボン酸誘導体をカルボキシル基に対する活性化剤を用いて反応性中間体へと誘導した後、一般式（VII）で表されるアミン誘導体あるいはその塩と反応させることによっても一般式（VIII）で表される化合物を製造することができる。この場合、カルボキシル基に対する活性化剤としては、塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、ホスゲン、トリホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸エチル等が挙げられる。反応温度はとくに限定されず、例えば０ ℃〜80 ℃が好ましい。反応時間は、１時間〜24時間が好ましい。
（工程５）
一般式（VIII）で表される化合物のイミダゾール環の４位へは、当業者においてよく知られた方法で塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を導入することができる。例えば、一般式（VIII）で表される化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、Ｎ−ブロモスクシンイミドを作用させることにより一般式（IX）で表される臭化物へと変換することができる。使用される溶媒としては不活性溶媒であれば特に制限されず、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。反応温度はとくに限定されず、例えば室温〜90 ℃が好ましい。反応時間は、１時間〜24時間が好ましい。
（工程６）
一般式（IX）で表される化合物と一般式（X）で表されるアルキン誘導体の混合物を、塩基存在下、パラジウム触媒及び銅触媒を作用させることによって、一般式（XI）で表される化合物を製造することができる。本反応はアルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。反応に使用される溶媒としては不活性溶媒であれば特に制限されず、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類等が挙げられる。なお、本工程では、前記不活性溶媒を使用せずに、前記塩基を溶媒として用いても良い。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が挙げられる。パラジウム触媒の添加量は、一般式（IX）で表される化合物に対して通常１〜50 mol％、好ましくは５〜20 mol％程度であればよい。銅触媒としては、ヨウ化銅等が挙げられる。銅触媒の添加量は、一般式（IX）で表される化合物に対して通常１〜50 mol％、好ましくは５〜20 mol％程度であればよい。反応温度はとくに限定されず、例えば室温〜90 ℃が好ましい。反応時間は、１時間〜24時間が好ましい。
ここで、一般式（XI）で表される化合物を製造するにあたっては、当業者における周知の方法もしくは公知の方法またはそれらに準じた方法によって、所望の化合物となるように予め一般式（X）で表される化合物を調製しても良いし、あるいは、変換可能な置換基を有する状態で、先に工程６を行った後、当業者において周知の方法もしくは公知の方法またはそれらに準じた方法によって、所望の化合物となるように適宜、置換基の変換を行っても良い。後者の例としては、例えば、一般式（X）で表される化合物の置換基Ｘが水酸基の化合物を用いて工程６を行った後、当該水酸基をフッ素原子やアルコキシ基へと変換する方法などが挙げられる。この場合、前記水酸基が保護基によって保護された状態で工程６を行ったのちに、水酸基の保護基を除去しても良い。
また、本工程で得られる一般式（XI）で表されるエステル誘導体を、本発明の４−アルキニルイミダゾール誘導体の薬理学的に許容されるエステルプロドラッグとしても良い。
（工程７）
一般式（XI）で表されるエステル誘導体を、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物類の水溶液を用いて加水分解することにより、一般式（I-1）で表される化合物を製造することができる。反応溶媒としては、水と混和し得る有機溶媒であれば特に限定されず、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のプロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等、あるいは、これらの混合溶媒が挙げられる。反応温度はとくに限定されず、例えば室温〜90 ℃が好ましい。反応時間は、１時間〜24時間が好ましい。
前記反応式−１における一般式（V）で表される化合物は以下の反応式−２（工程８〜工程９）によっても製造することができる。
＜反応式−２＞

［式中、Ｂ、ｎ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７及びＹについては前述の一般式（Ｉ）で定義した通りである。また、Ｒａは水酸基あるいはハロゲン原子、Ｒｂは炭素数１〜１５のアルキル基を表す。］
（工程８）
一般式（XII）で表される１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エステル誘導体と一般式（III）で表されるアルコール（Ｒａが水酸基）に、適当な中性溶媒（例えばテトラヒドロフラン、トルエンあるいはそれらの混合溶媒）中で、アゾジカルボン酸エチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルなどのアゾジカルボン酸エステル誘導体と、トリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィンなどのホスフィン誘導体とを作用させて、対応する一般式（XIII）の化合物を製造することができる。また、一般式（III）で表されるハライド（Ｒａがハロゲン原子）を用いる場合には、前記ハライドに一般式（XII）で表される化合物と塩基を作用させることによって対応する一般式（XIII）の化合物を製造することができる。前記塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物類、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類等が挙げられる。使用される溶媒としては不活性溶媒であれば特に制限されず、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、アセトン等のケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。反応温度はとくに限定されず、例えば-20 ℃〜室温が好ましい。反応時間は、１時間〜24時間が好ましい。
（工程９）
一般式（XIII）で表されるホルミル誘導体をメタノール、エタノール等のアルコール溶媒中で、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物類とヨウ素を作用させることにより、一般式（V）で表される化合物を製造することができる。反応温度はとくに限定されず、例えば０ ℃〜室温が好ましい。反応時間は、１時間〜24時間が好ましい。
一般式（Ｉ）で表される化合物において、置換基Ｅが−ＣＯ２Ｐである一般式（I-2）で表される化合物は、前記反応式−１における一般式（I-1）で表される化合物を用いて、例えば以下の反応式−３（工程１０）に示される方法により製造することができる。
＜反応式−３＞

［式中、Ａ、Ｂ、ｍ、ｎ、Ｒ１〜Ｒ７、Ｘ、Ｙ及びＣＯ２Ｐについては前述の一般式（Ｉ）で定義した通りである。］
（工程１０）
一般式（I-1）で表される化合物は、当業者に周知の一般的な条件下でエステル化して一般式（I-2）で表されるエステル誘導体へと容易に変換することができる。例えば、カルボン酸（I-1）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリルなどの適切な有機溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリウムなどの適切な塩基を用いて、臭化エチルなどのハロゲン化アルキル、あるいはメタンスルホン酸エチルなどのスルホン酸エステルと反応させることにより、一般式（I-2）で表される化合物を製造することができる。反応温度はとくに限定されず、例えば０ ℃〜100 ℃が好ましい。反応時間は、１時間〜24時間が好ましい。
前記反応式−１における一般式（XI）で表される化合物は、例えば以下の反応式−４（工程１１〜工程１４）に示される方法により製造することもできる。
＜反応式−４＞


［式中、Ａ、Ｂ、ｍ、ｎ、Ｒ１〜Ｒ７、Ｘ及びＹについては前述の一般式（Ｉ）で定義した通りである。また、Ｒｂは炭素数１〜１５のアルキル基、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。］
（工程１１）
一般式（V）で表される化合物を、工程５と同様の方法によって、一般式（XIV）で表されるハロゲン化物へと変換することができる。
（工程１２）
一般式（XIV）で表されるハロゲン化物を、工程６と同様の方法によって、一般式（XV）で表される化合物へと変換することができる。
（工程１３）
一般式（XV）で表される化合物を工程３と同様の方法によって、一般式（XVI）で表される化合物へと変換することができる。
（工程１４）
一般式（XVI）で表される化合物を工程４と同様の方法によって、一般式（XI）で表される化合物へと変換することができる。
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、置換基Ｅがテトラゾリルであるものは、例えば、以下の反応式−５に示される方法にて一般式（XIX）で表される中間体アミンを製造し、この一般式（XIX）で表される中間体アミンを前記反応式−１の（工程４）における一般式（VII）で表される化合物の代わり、あるいは前記反応式−４の工程１４における一般式（VII）で表される化合物の代わりに用いることで、同様の方法により製造することができる。
＜反応式−５＞


［式中、Ａ、Ｒ４及びＲ５については前述の一般式（Ｉ）で定義した通りである。］
（工程１５）
一般式（XVII）で表される化合物は、当業者によく知られた方法で、そのシアノ基を、テトラゾリル基へと変換することにより、一般式（XVIII）で表される化合物へと変換することができる。例えば、一般式（XVII）で表される化合物を反応に不活性な溶媒中で、必要により酸あるいは塩基の存在下で、適切なテトラゾール環を構築するための試薬（例えばアジ化ナトリウム、アジ化リチウム、アジ化トリメチルチン、アジ化トリブチルチン等）を作用させることによって一般式（XVIII）で表される化合物を製造することができる。ここで用いられる不活性な溶媒の例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等が挙げられる。使用される酸としては、塩化アンモニウム、塩酸、臭化亜鉛等が挙げられる。使用される塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。反応温度はとくに限定されず、例えば室温〜150 ℃が好ましい。反応時間は、１時間〜24時間が好ましい。
（工程１６）
一般式（XVIII）で表される化合物は、その保護基であるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を、当業者においてよく知られた脱保護の方法で除去することにより、一般式（XIX）で表される化合物へと変換することができる。脱保護の方法としては、例えばグリーン（Green）及びウッツ（Wuts）著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第３版、1999年）」に記載されている方法が挙げられる。
このように、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、置換基Ｅがカルボキシル基の生物学的等価体であるものは、所望の化合物となるように、公知の方法あるいは公知の方法に準拠した方法を用いて、中間体アミンを調製したのち、反応式−１や反応式−４と同様の方法によって製造すれば良い。また、前記カルボキシル基の生物学的等価体がカルボン酸から容易に変換できるものについては、化合物（I-1）から公知の方法あるいは公知の方法に準拠した方法にて製造することもできる。
前述した方法で製造される本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は遊離化合物、その塩、その水和物もしくはエタノール和物などの各種溶媒和物または結晶多形の物質として単離精製される。本発明化合物の薬理学的に許容される塩は常法の造塩反応により製造することができる。単離精製は抽出分別、結晶化、各種分画クロマトグラフィーなどの化学操作を適用して行なわれる。
本発明の４−アルキニルイミダゾール誘導体は、下記の試験例１に示すように、優れたＥＰ４受容体拮抗作用を有する。「ＥＰ４受容体拮抗作用」とは、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）のＥＰ４受容体を介した作用を遮断することをいう。ＰＧＥ２は、ＥＰ４受容体を介して、炎症反応（免疫炎症反応を含む）、平滑筋の弛緩、発痛、リンパ球分化、メサンギウム細胞の肥大または増殖、胃腸粘液の分泌などに関与している。したがって、ＥＰ４受容体拮抗作用を有する本発明の４−アルキニルイミダゾール誘導体は、ＥＰ４受容体を介したＰＧＥ２の作用に関連した疾患の処置、すなわち治療または予防に用いられる医薬として有用であるところ、特に、ＰＧＥ２が炎症反応（免疫炎症反応を含む）や発痛に強く関与していることから、とりわけ、ＥＰ４受容体を介したＰＧＥ２の作用に関連した疾患の消炎及び／又は鎮痛、例えば、炎症性の疾患（免疫性の疾患を含む）や種々の疼痛を伴う疾患等の消炎及び／又は鎮痛に用いられる医薬として、より有用である。更に、本発明の４−アルキニルイミダゾール誘導体は、Ｔｈ１細胞及び／又はＴｈ１７細胞の活性化により組織破壊が生じ炎症が惹起されることによっておこる免疫性疾患の処置、すなわち治療または予防に用いられる医薬としてもまた特に有用である。ＥＰ４受容体拮抗作用を有する化合物が上記免疫性疾患に治療効果を有することについては、ＥＰ４受容体拮抗作用を有する複数の互いに異なる骨格の化合物についての、上記免疫性疾患の動物モデルであるＥＡＥ（Experimental autoimmune encephalomyelitis; 実験的自己免疫性脳脊髄炎）モデルにおける有効性によって確認されている。ゆえに、優れたＥＰ４受容体拮抗作用を有する本発明の４−アルキニルイミダゾール誘導体も上記免疫性疾患に対して治療効果を有することが十分推認される。また、ＥＰ４受容体拮抗作用を有する本発明の４−アルキニルイミダゾール誘導体は、その作用機作から、ＮＳＡＩＤｓ/ＣＯＸ阻害薬のようにアラキドン酸カスケードを阻害することなく、ＰＧＥ２の作用点のみを遮断するため、ＮＳＡＩＤｓ/ＣＯＸ阻害薬に特徴的な副作用を示さないことが期待される。
ＥＰ４受容体を介したＰＧＥ２の作用と種々の疾患との関連性については、これまでに数多くの報告がなされている。ＥＰ４受容体を介したＰＧＥ２の作用に関連した疾患のうち、典型的なものとしては、「炎症を伴う疾患（炎症性疾患）または炎症に起因して痛みが生じる疾患（炎症性疼痛）」であり、その具体例としては、関節炎疼痛（参考文献1,2,3）、関節リウマチ（参考文献2, 3）、変形性関節症(参考文献3)、腰痛症(参考文献1)、肩関節周囲炎(参考文献1)、頸肩腕症候群(参考文献1)、腱炎（参考文献4）、腱鞘炎(参考文献4)、多発性硬化症(参考文献2,6)、全身性エリテマトーデス（参考文献1）、痛風（参考文献1）、多発性筋炎・皮膚筋炎（参考文献１）、血管炎症候群（参考文献1）、強直性脊椎炎（参考文献1）、急性腎炎(参考文献14)、慢性腎炎(参考文献14)、潰瘍性大腸炎（参考文献2）、クローン病（参考文献2）、アトピー性皮膚炎（参考文献6）、乾癬（参考文献6）、接触性皮膚炎（参考文献6）、滑液包炎(参考文献5)、間質性膀胱炎（参考文献12)、頭痛（参考文献15)、動脈硬化（参考文献1)などが例示される。
上記疾患のうち、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎、乾癬、接触性皮膚炎は、Ｔｈ１細胞及び／又はＴｈ１７細胞の活性化により組織破壊が生じ炎症が惹起されることによっておこる免疫性疾患（すなわち、Ｔｈ１細胞及び／又はＴｈ１７細胞が関与する免疫性疾患）である（参考文献 2,6）。
また、ＥＰ４受容体を介したＰＧＥ２の作用に関連した疾患のうち、同じく典型的なものとしては、末梢神経の侵害受容器が刺激されることによって痛みが生じる疾患（侵害受容性疼痛）であり、その具体例としては、手術後疼痛(参考文献1)、抜歯後疼痛(参考文献1)、外傷(打撲、捻挫、挫傷、火傷)後の腫脹・疼痛(参考文献1)、癌性疼痛(参考文献1) 、歯肉炎（参考文献1）などが例示される。さらに、ＥＰ４受容体を介したＰＧＥ２の作用に関連した疾患としては、何らかの原因により神経が障害されることで痛みが生じる疾患である神経因性疼痛（参考文献7)も挙げることができ、その具体例としては、例えば、アロディニア、ヘルペス後疼痛、線維筋痛症、糖尿病の合併症に伴う痛みやしびれ、坐骨神経痛、また脳卒中や脊髄損傷による痛みなどが例示される。
その他、ＥＰ４受容体を介したＰＧＥ２の作用に関連した疾患としては、アルツハイマー病(参考文献8)、悪性腫瘍(参考文献9)およびその転移(参考文献10)、大動脈瘤(参考文献11)、過活動膀胱（参考文献12）、腎不全（参考文献14）、動脈管開存症（参考文献13）、急性肺障害/急性窮迫性呼吸症候群（参考文献16)、糖尿病性網膜症（参考文献17)、加齢黄斑変性症（参考文献17)、術後癒着（参考文献18)も挙げることができる。ただし、ＥＰ４受容体を介したＰＧＥ２の作用に関連した疾患は、以上の例示に限定されるものではない。
参考文献
参考文献 1: NSAIDsの選び方・使い方ハンドブック、編集：佐野統、羊土社
参考文献 2: Sakata D, et al, J Pharmacol Sci, 112, 1-5, 2010
参考文献 3: Clark P, et al, J Pharmacol Exp Ther, 325, 425-434, 2008
参考文献 4: Thampatty BP, et al, Gene, 386, 154-161, 2007
参考文献 5: Petri M, et al. J Rheumatol 31, 1614-1620, 2004
参考文献 6: Yao C, et al, Nature Medicine, 15, 633-640, 2009
参考文献 7: St-Jacques B, et al, J Neurochem, 118, 841-854, 2011
参考文献 8: Hoshino T, et al, J Neurochem, 120, 795-805, 2012
参考文献 9: Katoh H, et al, Inflammation and Regeneration, 31, 316-324, 2011
参考文献 10: Ma X, et al, Oncoimmunology, 2, e22647, 2013
参考文献 11: Yokoyama U, et al, PloS One, 7, e36724, 2012
参考文献 12: Chuang YC, et al, BJU Int, 106, 1782-1787, 2010
参考文献 13: Wright DH, et al, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 281, R1345-1360, 2001
参考文献 14: 国際公開ＷＯ２００３／０９９８５７号パンフレット
参考文献 15: Antonova M, et al. J Headache Pain 12, 551-559, 2011
参考文献 16: Aso H,et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 302, L266-73, 2011
参考文献 17: Yanni SE, et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 50, 5479-5486, 2009
参考文献 18: Zhang Y,et al.Blood 118, 5355-5364, 2011
本発明の４−アルキニルイミダゾール誘導体は、下記の試験例に示すように、カラゲニン誘発痛覚モデルやアジュバント誘発慢性関節炎モデルにおいて疼痛閾値を有意に上昇させ、優れた鎮痛効果を示し、モノヨード酢酸誘発関節痛モデルにおける関節痛をも抑制した。
また、本発明の４−アルキニルイミダゾール誘導体は、下記の試験例に示すように、カラゲニン誘発炎症モデルにおいて、優れた抗炎症効果を示し、アジュバント誘発慢性関節炎モデルにおいても、優れた抗炎症効果を示した。
これらのことから、本発明の４−アルキニルイミダゾール誘導体は、急性及び／又は慢性の炎症疼痛モデルにおいて優れた消炎及び／または鎮痛効果を有することがわかる。
よって、本発明の化合物は、前記ＥＰ４受容体を介したＰＧＥ２の作用に関連した疾患の中でも、「炎症を伴う疾患（炎症性疾患）または炎症に起因して痛みが生じる疾患（炎症性疼痛）」の消炎及び／又は鎮痛に用いられる医薬としてより好ましく、関節炎疼痛、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、腱炎および腱鞘炎からなる群より選択される１つ以上の疾患の消炎及び／又は鎮痛に用いられる医薬としてより一層好ましい。
また、本発明の４−アルキニルイミダゾール誘導体は、優れたＥＰ４受容体拮抗作用を有することから、ＥＰ４受容体拮抗剤として有用であり、Ｔｈ１細胞及び／又はＴｈ１７細胞の活性化により組織破壊が生じ炎症が惹起されることによっておこる免疫性疾患（すなわち、Ｔｈ１細胞及び／又はＴｈ１７細胞が関与する免疫性疾患）の処置に用いられる医薬としてもまた有用である。とりわけ、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎、乾癬及び接触性皮膚炎からなる群より選択される疾患の１つ以上の疾患の処置に用いられる医薬としてより好ましく、多発性硬化症の処置に用いられる医薬としてより一層好ましい。
本発明のアルキニルイミダゾール誘導体を含有する医薬は、全身的または局所的に、経口、または非経口、例えば、経皮、経鼻、経気道、経肺、点眼、静脈内注射、皮下注射、直腸内投与などで投与される。また剤形は、投与経路に応じて適宜選択することができ、たとえば、錠剤、トローチ剤、舌下錠、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、液剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、ゼリー剤、懸濁剤、シロップ剤、点眼剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤、注射剤などがあげられる。また、本発明の４−アルキニルイミダゾール誘導体を含有する医薬は、薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち賦形剤、さらには必要に応じて、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、滑沢剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、安定剤、保存剤、着色剤、甘味剤、溶解補助剤などの一般的に用いられる各種の添加剤を適宜含んでいてもよく、当該技術分野の常法に従って調製することができる。
本発明の４−アルキニルイミダゾール誘導体を含有する医薬の投与量は、投与対象、投与ルート、症状などの条件によって適宜決定すればよく、たとえば、成人の患者に対して経口投与する場合、有効成分である本化合物を通常１回量として、約０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜４００ｍｇの範囲であればよく、１日１〜３回投与するのが好ましい。
以下に実施例と試験例を挙げて本発明の特徴をさらに具体的に説明する。以下の実施例に示す材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。従って、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。
なお、以下に示す1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、重クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重メタノール（ＣＤ３ＯＤ）または重ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を溶媒とし、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として、ＪＮＭ−ＥＣＡ４００型スペクトルメーター（４００ＭＨｚ、日本電子（株）製）で測定した。化学シフトの測定結果は、δ値をｐｐｍで示し、結合定数のＪ値をＨｚで示した。略号のｓはsinglet、ｄはdoublet、ｔはtriplet、ｑはquartet、ｍはmultiplet、ｂｒはbroadを意味する。質量スペクトル（エレクトロスプレーイオン化法：ＥＳＩ−ＭＳ）測定には、サーモフィッシャーサイエンティフィック（株）製Ｅｘａｃｔｉｖｅを使用した。
実施例１
トランス−４−（｛２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸（化合物１）
化合物１を以下に示す反応式に従って製造した。
（１）４−イミダゾールカルボン酸メチル（a-1）（5.0 g, 39 mmol）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（100 mL）溶液に、ｐ−トリフルオロメチルベンジルアルコール（a-2）（6.5 mL, 48 mmol）及びトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（12 g, 47 mmol）を加え、1.9 mol/L アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）のトルエン溶液（25 mL, 48 mmol）を滴下し、室温で３時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ 50：50 〜 0：100）で精製し、再度シリカゲル（ＮＨ）カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ 90：10 〜 50：50）で精製することにより、１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル (a-3)（収量 7.7 g, 収率69%）を得た。
（２）前記化合物 (a-3)（7.7 g, 27 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（54 mL）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）（3.6 g, 27 mmol）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ 90：10 〜 50：50）で精製し、２−クロロ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル (a-4)（収量 3.7 g, 収率43%）を得た。
（３）前記化合物 (a-4)（3.72 g, 11.7 mmol）のＴＨＦ（80 mL）とメタノール（80 mL）の混合溶媒の溶液に、４ mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（14.6 mL, 58.4 mmol）を加え、室温で３ 時間攪拌した。反応混合物に６mol/L 塩酸を加え、pH を５以下にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去することにより、２−クロロ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 (a-5)（収量 3.50 g, 収率98%）を得た。
（４）前記化合物 (a-5)（0.390 g, 1.28 mmol）のＤＭＦ（3.9 mL）溶液に、トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩（a-6）（0.293 g, 1.41 mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（0.543 mL, 3.20 mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）（0.535 g, 1.41 mmol）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ 50：50 〜 0：100）で精製することにより、トランス−４−（｛２−クロロ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（a-7）（収量 0.516 g, 収率88%）を得た。
（５）前記化合物（a-7）（0.516 g, 1.23 mmol）のＤＭＦ（４ mL）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（0.261 g, 1.47 mmol）を加え、60 ℃で６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ 70：30 〜 30：70）で精製することにより、トランス−４−（｛４―ブロモ―２−クロロ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（a-8）（収量 0.536 g, 収率82%）を得た。
（６）前記化合物（a-8）（0.476 g, 0.888 mmol）のＤＭＦ（7.5 mL）溶液に、２−メチル−３−ブチン−２−オール（a-9）（0.260 mL, 2.66 mmol）とトリエチルアミン（2.5 mL）を加えた。混合溶液を脱気し、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.0311 g, 0.0444 mmol）とヨウ化銅（0.0169 g, 0.0887 mmol）を加え、60 ℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ 50：50 〜 0：100）で精製することにより、トランス−４−（｛２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（a-10）（収量 0.442 g, 収率92%）を得た。
（７）前記化合物（a-10）（68 mg, 0.13 mmol）のＴＨＦ（0.70 mL）とメタノール（0.70 mL）の混合溶媒の溶液に、２ mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（0.70 mL, 1.4 mmol）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を２mol/L 塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した後に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝ 98：2 〜 90：10）で精製することにより、トランス−４−（｛２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸（化合物１）（収量59 mg, 収率90%）を得た。化合物１の構造式と物性データを後記表１に示す。
（８）同様にして、後記表１に示す化合物１５〜１７，２３，２４，２６，２７，２９〜３４，３６，３８，３９をそれぞれ対応する原料を用いて製造した。これら化合物の構造式と物性データを後記表１に示す。
実施例２
４−（｛２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）安息香酸（化合物２）
化合物２を以下に示す反応式に従って製造した。
（１）実施例１で得られた化合物（a-5）（8.7 g, 29 mmol）のＤＭＦ（87 mL）溶液に、ｐ−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩（a-11）（6.9 g, 34 mmol）、ＤＩＰＥＡ（12 mL, 71 mmol）及びＨＡＴＵ（12 g, 31 mmol）を加え室温で終夜攪拌した。反応混合物に、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ 50：50 〜 0：100）で精製し、４−（｛２−クロロ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）安息香酸メチル（a-12）（収量 11 g, 収率85%）を得た。
（２）前記化合物（a-12）（56 mg, 0.12 mmol）のＤＭＦ（0.6 mL）溶液に、ＮＢＳ（24 mg, 0.14 mmol）を加え、室温で１時間攪拌後、60 ℃で３時間攪拌した。反応混合物に、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ 90：10 〜 50：50）で精製し、４−（｛４−ブロモ−２−クロロ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）安息香酸メチル（a-13）（収量 44 mg, 収率66%）を得た。
（３）前記化合物（a-13）（6.9 g, 13 mmol）のＤＭＦ（100 mL）溶液に、２−メチル−３−ブチン−２−オール（a-9）（3.8 mL, 39 mmol）とトリエチルアミン（34 mL）を加えた。混合溶液を脱気し、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.45 g, 0.65 mmol）とヨウ化銅（0.25 g, 1.3 mmol）を加え、60 ℃ で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ 70：30 〜 0：100）で精製することにより、４−（｛２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）安息香酸メチル（a-14）（収量 4.5 g, 収率65%）を得た。
（４）前記化合物（a-14）（31 mg, 0.058 mmol）のＴＨＦ（0.3 mL）とメタノール（0.3 mL）の混合溶媒の溶液に、２ mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（87 μL, 0.17 mmol）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を２ mol/L 塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した後に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝ 98：2 〜 80：20）で精製することにより、４−（｛２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）安息香酸（化合物２）（収量19 mg, 収率70%）を得た。化合物２の構造式と物性データを後記表１に示す。
（５）同様にして、後記表１に示す化合物３〜５及び４４をそれぞれ対応する原料を用いて製造した。これら化合物の構造式と物性データを後記表１に示す。
実施例３
トランス−４−｛［２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物２１）
化合物２１を以下に示す反応式に従って製造した。
（１）４−イミダゾールカルボン酸メチル（a-1）（3.0 g, 24 mmol）のＴＨＦ（60 mL）溶液に、ｐ−メチルベンジルアルコール（a-15）（2.9 g, 24 mmol）及びＰＰｈ３（16 g, 60 mmol）を加え、1.9 mol/L ＤＩＡＤのトルエン溶液（32 mL, 60 mmol）を滴下し、室温で15時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル (a-16)（収量 4.3 g, 収率78%）を得た。
（２）前記化合物 (a-16)（4.3 g, 19 mmol）のＤＭＦ（90 mL）溶液に、ＮＣＳ（2.7 g, 21 mmol）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、２−クロロ−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル (a-17)（収量 2.3 g, 収率46%）を得た。
（３）前記化合物 (a-17)（0.54 g, 2.0 mmol）のＴＨＦ（５ mL）とメタノール（５mL）の混合溶媒の溶液に、２ mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（3.1 mL, 6.1 mmol）を加え、室温で12時間攪拌した。反応混合物に１ mol/L 塩酸を加え、pH を５以下にし、析出した固体を濾取し、２−クロロ−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 (a-18)（収量 0.42 g, 収率 81%）を得た。
（４）前記化合物 (a-18)（0.42 g, 1.7 mmol）のＤＭＦ（15 mL）溶液に、トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩（a-6）（0.45 g, 2.2 mmol）、ＤＩＰＥＡ（0.89 mL, 5.0 mmol）及びＨＡＴＵ（0.82 g, 2.2 mmol）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、トランス−４−｛［２−クロロ−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル（a-19）（収量 0.56 g, 収率83%）を得た。
（５）前記化合物（a-19）（0.55 g, 1.4 mmol）のＤＭＦ（５ mL）溶液に、ＮＢＳ（0.32 g, 1.8 mmol）を加え、60 ℃で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、トランス−４−｛［４―ブロモ―２−クロロ−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル（a-20）（収量 0.44 g, 収率66%）を得た。
（６）前記化合物（a-20）（0.18 g, 0.38 mmol）のＤＭＦ（１ mL）溶液に、２−メチル−３−ブチン−２−オール（a-9）（56 μL, 0.57 mmol）とトリエチルアミン（0.27 mL）を加えた。混合溶液を脱気し、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（13 mg, 0.019 mmol）とヨウ化銅（3.6 mg, 0.019 mmol）を加え、50 ℃ で５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、トランス−４−｛［２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル（a-21）（収量 0.097 g, 収率53%）を得た。
（７）前記化合物（a-21）（97 mg, 0.20 mmol）のＴＨＦ（１ mL）とメタノール（１ mL）の混合溶媒の溶液に、２ mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（１ mL, 2.0 mmol）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を１ mol/L 塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した後に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10：１）で精製することにより、トランス−４−｛［２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物２１）（収量 81 mg, 収率 86%）を得た。化合物２１の構造式と物性データを後記表１に示す。
実施例４
トランス−４−（｛２−クロロ−４−（３−メトキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸（化合物１０）
化合物１０を以下に示す反応式に従って製造した。
（１）実施例１で得られた化合物（a-10）（81 mg, 0.15 mmol）のメタノール（1.6 mL）溶液に、メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）（10 μL, 0.15 mmol）を加え、60 ℃ で４ 時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ 90：10 〜 30：70）で精製することにより、トランス−４−（｛２−クロロ−４−（３−メトキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（b-1）（収量 70 mg, 収率84%）を得た。
（２）前記化合物（b-1）（70 mg, 0.13 mmol）のＴＨＦ（１ mL）とメタノール（１ mL）の混合溶媒の溶液に、２ mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（0.19 mL, 0.38 mmol）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を２mol/L 塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した後に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝ 98：2 〜 90：10）で精製することにより、トランス−４−（｛２−クロロ−４−（３−メトキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸（化合物１０）（収量 60 mg, 収率 88%）を得た。化合物１０の構造式と物性データを後記表１に示す。
（３）同様にして、後記表１に示す化合物１１〜１３，２５，２８，３５，３７，４０，４１，４３，４５，６６，６９をそれぞれ対応する原料を用いて製造した。これら化合物の構造式と物性データを後記表１に示す。
実施例５
トランス−４−｛［２−クロロ−４−（３−メトキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物２２）
化合物２２を以下に示す反応式に従って製造した。

（１）実施例３で得られた化合物（a-21）（3.7 g, 7.61 mmol）のメタノール（76 mL）溶液に、ＭｓＯＨ（2.5 mL, 38 mmol）を加え、60 ℃ で５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、トランス−４−｛［２−クロロ−４−（３−メトキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル（b-2）（収量 2.8 mg, 収率74%）を得た。
（２）前記化合物（b-2）（23 mg, 0.047 mmol）のＴＨＦ（0.2 mL）とメタノール（0.2 mL）の混合溶媒の溶液に、４ mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（0.11 mL, 0.47 mmol）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を２mol/L 塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した後に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝ ４：１）で精製することにより、トランス−４−｛［２−クロロ−４−（３−メトキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物２２）（収量 18 mg, 収率 77%）を得た。化合物２２の構造式と物性データを後記表１に示す。
実施例６
トランス−４−（｛２−クロロ−４−（３−フルオロ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸（化合物１４）
化合物１４を以下に示す反応式に従って製造した。
（１）実施例１で得られた化合物（a-10）（100 mg, 0.185 mmol）のジクロロメタン（1.9 mL）溶液を、０℃に冷却した。この溶液に、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）（29 μL, 0.22 mmol）を加え、０ ℃ で３時間攪拌した。反応混合物に水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ 70：30 〜 0：100）で精製することにより、トランス−４−（｛２−クロロ−４−（３−フルオロ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（c-1）（収量68 mg, 収率 68%）を得た。
（２）前記化合物（c-1）を実施例１（７）と同様の方法で加水分解を行い、トランス−４−（｛２−クロロ−４−（３−フルオロ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸（化合部物１４）を得た。化合物１４の構造式と物性データを後記表１に示す。
実施例７
トランス−４−（｛２−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸（化合物１８）
化合物１８を以下に示す反応式に従って製造した。
（１）２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（d-1）（1.0 g, 8.1 mmol）のＴＨＦ（80 mL）溶液に、４−トリフルオロメチルベンジルアルコール（a-2）（1.56 g, 8.87 mmol）、ＰＰｈ３（2.5 g, 9.7 mmol）を加え、０ ℃で攪拌した。反応混合物に1.9 mol/L ＤＩＡＤの トルエン溶液（5.1 mL, 9.7 mmol）を加え、室温で17時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ 60：40 〜 0：100）で精製することにより、２−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（d-2）を粗生成物として得た。前記化合物（d-2）のメタノール（5.6 mL）溶液に、０℃ でヨウ素（4.10 g, 16 mmol）のメタノール（60 mL）溶液と水酸化カリウム（1.80 g, 32 mmol）のメタノール（41 mL）溶液を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に１ mol/L 塩酸を加えpHをおよそ５に調整し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ 60：40 〜 0：100）で精製することにより、２−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（d-3）（収量780 mg, 収率31%（２工程））を得た。
（２）前記化合物（d-3）（250 mg, 0.801 mmol）のＴＨＦ（4.0 mL）とメタノール（4.0 mL）の混合溶液の溶液に、４ mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（2.0 mL, 8.0 mmol）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に１mol/L 塩酸で中和し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝ 99：1 〜 80：20）で精製することにより、２−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（d-4）を粗生成物として得た。前記化合物（d-4）のＤＭＦ（9.4 mL）溶液に、トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩（a-6）（270 mg, 1.30 mmol）、ＨＡＴＵ（390 mg, 0.103 mmol）及びＤＩＰＥＡ（0.410 mL, 2.35 mmol）を順次加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝ 99：1 〜 70：30）で精製し、再度シリカゲル（ＮＨ）カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ 60：40 〜 0：100）で精製することにより、トランス−４−（｛２−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（d-5）（収量 240 mg, 収率57%（２工程））を得た。
（３）前記化合物（d-5）（50 mg, 0.11 mmol）のＤＭＦ（0.60 mL）溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）（75 mg, 0.33 mmol）とトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（0.055 mL）を加え、100 ℃ で15 時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で順次洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝ 99：1 〜 70：30）で精製し、再度シリカゲル（ＮＨ）カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ 60：40 〜 0：100）で精製することにより、トランス−４−（｛２−エチル−４−ヨード−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（d-6）（収量 40 mg, 収率63%）を得た。
（４）前記化合物（d-6）（73 mg, 0.13 mmol）のＤＭＦ（1.3 mL）溶液に、２−メチル−３−ブチン−２−オール（a-9）（0.037 mL, 0.38 mmol）、トリエチルアミン（0.43 mL）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（4.4 mg, 6.3 μmol）及びヨウ化銅（2.4 mg, 0.013 mmol）を加え、60 ℃ で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲル（ＮＨ）カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ 80：20 〜 0：100）で精製することにより、トランス−４−（｛２−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（d-7）（収量69 mg, 収率100%）を得た。
（５）前記化合物（d-7）（22 mg, 0.040 mmol）のＴＨＦ（0.20 mL）とメタノール（0.20 mL）の混合溶媒の溶液に、４ mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（0.10 mL, 0.41 mmol）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に１mol/L 塩酸を加え中和し、クロロホルムで抽出した後に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝ 99：1 〜 70：30）で精製することにより、トランス−４−（｛２−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸（化合物１８）（収量21 mg, 収率98%）を得た。
また、化合物１８を用いて、実施例４に記載された方法と同様な方法により、化合物１９を製造した。
これら化合物１８及び１９の構造式と物性データを後記表１に示す。
実施例８
４−（｛２−シクロプロピル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）安息香酸（化合物２０）
化合物２０を以下に示す反応式に従って製造した。
（１）実施例１の方法で得られた化合物 (a-3)（1.83 g, 6.45 mmol）の四塩化炭素（18.3 mL）溶液に、ＮＢＳ（2.30 g, 12.9 mmol）と２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）（53 mg, 0.323 mmol）を加え、60 ℃ で５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（f-1）（収量 1.48 g, 収率63%）を得た。
（２）前記化合物（f-1）（741 mg, 2.04 mmol）の１，４−ジオキサン（1.0 mL）と水（0.10 mL）の混合溶媒の溶液に、シクロプロピルボロン酸ピナコールエステル（f-2）（0.559 mL, 3.06 mmol）を加え脱気した。反応混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（236 mg, 0.204 mmol）と炭酸セシウム（2.00 g, 6.12 mmol）を加え、100 ℃で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ １：１）で精製することにより、２−シクロプロピル−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（f-3）（収量 80.5 mg, 収率12%）を得た。
（３）前記化合物（f-3）（142 mg, 2.04 mmol）のＴＨＦ（１ mL）とメタノール（１ mL）の混合溶媒の溶液に、４ mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（1.10 mL, 4.38 mmol）を加え室温で３時間攪拌した。反応混合物に１mol/L 塩酸を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝ 10：1）で精製することにより、２−シクロプロピル−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（f-4）（収量 153 mg, 収率100%）を得た。
（４）前記化合物（f-4）（136 mg, 0.438 mmol）のＤＭＦ（4.4 mL）溶液に、４−アミノメチル安息香酸メチル塩酸塩（f-5）（106 mg, 0.526 mmol）、ＤＩＰＥＡ（0.191 mL, 1.10 mmol）とＨＡＴＵ（183 mg, 0.482 mmol）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝ 10：1）で精製することにより、４−（｛２−シクロプロピル−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）安息香酸メチル（f-6）（収量 178 mg, 収率89%）を得た。
（５）前記化合物（f-6）（50 mg, 0.11 mmol）のＤＭＦ（1.1 mL）溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（74 mg, 0.33 mmol）とＴＦＡ（0.11 mL）を加え、100 ℃ で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝ 10：1）で精製することにより、４−（｛２−シクロプロピル−４−ヨード−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）安息香酸メチル（f-7）（収量 38 mg, 収率59%）を得た。
（６）前記化合物（f-7）（35 mg, 0.060 mmol）のＤＭＦ（1.0 mL）溶液に、２−メチル−３−ブチン−２−オール（a-9）（0.018 mL, 0.18 mmol）とトリエチルアミン（0.35 mL）を加えた。反応混合物を脱気し、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（2.1 mg, 3.0 μmol）とヨウ化銅（1.1 mg, 6.0 μmol）を加え、50 ℃ で１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝ 10：1）で精製することにより、４−（｛２−シクロプロピル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）安息香酸メチル（f-8）（収量 23 mg, 収率70%）を得た。
（７）前記化合物（f-8）（22 mg, 0.041 mmol）のＴＨＦ（0.30 mL）とメタノール（0.30 mL）の混合溶媒の溶液に、４ mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（0.10 mL, 0.41 mmol）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を２mol/L 塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した後に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝ 10：1）で精製することにより、４−（｛２−シクロプロピル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）安息香酸（化合物２０）（収量 22 mg, 収率 100%）を得た。
また、化合物２０を用いて、実施例４に記載された方法と同様な方法により、化合物４６を得た。
これら化合物２０及び４６の構造式と物性データを後記表１に示す。
実施例９
４−（｛１−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−２−シクロプロピル−４−（３−メトキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）安息香酸（化合物４７）
化合物４７を以下に示す反応式に従って製造した。
（１）実施例１〜３と同様の方法によって得られた１−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（g-1）（1.00 g, 3.56 mmol）の四塩化炭素（10 mL）溶液に、ＮＢＳ（1.27 g, 7.12 mmol）と２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（29 mg, 0.18 mmol）を加え、60 ℃ で５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ １：１）で精製することにより、２−ブロモ−１−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（g-2）（収量 398 g, 収率31%）を得た。
（２）前記化合物（g-2）（388 mg, 1.08 mmol）のＴＨＦ（1.4 mL）とメタノール（1.4 mL）の混合溶媒の溶液に、４ mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（2.7 mL, 11 mmol）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に２ mol/L 塩酸を加え、析出した固体をろ過し、水で洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥することにより、２−ブロモ−１−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（g-3）（収量 325 mg, 収率87%）を得た。
（３）前記化合物（g-3）（314 mg, 0.909 mmol）のＤＭＦ（9.1 mL）溶液に、４−アミノメチル安息香酸メチル塩酸塩（f-5）（220 mg, 1.09 mmol）、ＤＩＰＥＡ（0.397 mL, 2.27 mmol）及びＨＡＴＵ（380 mg, 1.00 mmol）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝ 10：1）で精製することにより、４−（｛２−ブロモ−１−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）安息香酸メチル（g-4）（収量 398 mg, 収率89%）を得た。
（４）前記化合物（g-4）（175 mg, 0.354 mmol）のＤＭＦ（3.5 mL）溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）（399 mg, 1.77 mmol）及びＴＦＡ（0.41 mL）を加え、100 ℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ １：１）で精製することにより、４−（｛２−ブロモ−１−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）安息香酸メチル（g-5）（収量 88.8 mg, 収率41%）を得た。
（５）前記化合物（g-5）（84.1 mg, 0.136 mmol）のＤＭＦ（１ mL）溶液に、トリエチルアミン（0.35 mL）を加え脱気した。反応混合物に２−メチル−３−ブチン−２−オール（a-9）（0.023 mL, 0.23 mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（4.8 mg, 0.0068 mmol）及びヨウ化銅（2.6 mg, 0.014 mmol）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ １：１）で精製することにより、４−（｛２−ブロモ−１−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）安息香酸メチル（g-6）（収量 120 mg, 収率75%）を得た。
（６）前記化合物（g-6）（49 mg, 0.085 mmol）のメタノール（1.0 mL）溶液に、ＭｓＯＨ（0.028 mL, 0.42 mmol）を加え、60 ℃ で５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ １：１）で精製することにより、４−（｛２−ブロモ−１−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−４−（３−メトキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）安息香酸メチル（g-7）（収量 38 mg, 収率76%）を得た。
（７）前記化合物（g-7）の１，４−ジオキサン（1.0 mL）と水（0.10 mL）の混合溶媒の溶液に、シクロヘキシルボロン酸一水和物（g-8）（32 mg, 0.31 mmol）を加え、反応混合物を脱気した。炭酸セシウム（60 mg, 0.18 mmol）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（7.1 mg, 6.1 μmol）を加え、100 ℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ １：１）で精製することにより、４−（｛１−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−２−シクロプロピル−４−（３−メトキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）安息香酸メチル（g-9）（収量 21 mg, 収率64%）を得た。
（８）前記化合物（g-9）（20 mg, 0.037 mmol）のＴＨＦ（0.50 mL）とメタノール（0.50 mL）の混合溶媒の溶液に、４ mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（46 μL, 0.19 mmol）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に２ mol/L 塩酸を加え、pH をおよそ５ に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝ 10：1）で精製することにより、４−（｛１−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−２−シクロプロピル−４−（３−メトキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）安息香酸（化合物４７）（収量 20 mg, 収率 100%）を得た。化合物４７の構造式と物性データを後記表１に示す。
実施例１０
４−｛［２−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−４−（３−メトキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド］メチル｝安息香酸（化合物５６）
化合物５６を以下に示す反応式に従って製造した。
（１）４−イミダゾールカルボン酸メチル（a-1）（1.2 g, 9.5 mmol）と（４−フルオロフェニル）メタノール（h-1）（1.2 mL, 11 mmol）とのＴＨＦ（12 mL）溶液に、ＰＰｈ３（3.0 g, 11 mmol）及びＤＩＡＤ（2.2 mL, 11 mmol）を添加して室温で終夜攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチル及びｎ−ヘキサンを加え、生じた固体を濾別した。濾液の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ 90：10 〜 50：50）で精製する事により、１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（h-2）（収量 1.6 g、収率 73%）を得た。
（２）前記化合物（h-2）（1.6 g, 7.0 mmol）とＮＣＳ（1.0 g, 7.7 mmol）とのＤＭＦ（11 mL）溶液を、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ 90：10 〜 50：50）で精製する事により、２−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（h-3）（収量 0.96 g、収率52%）を得た。
（３）前記化合物（h-3）（0.96 g, 3.6 mmol）と１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリン−２，４−ジオン（1.0 g, 3.6 mmol）とのＤＭＦ（7.0 mL）溶液に、60 ℃で終夜攪拌した。さらに反応液に１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリン−２，４−ジオン（1.0 g, 3.6 mmol）を添加し、４時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ 90：10 〜 50：50）で精製する事により、４―ブロモ―２−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（h-4）（収量 0.82 g、収率66%）を得た。
（４）前記化合物（h-4）（0.66 g, 1.9 mmol）と、ヨウ化銅（36 mg, 0.19 mmol）と、トリエチルアミン（3.3 mL, 24 mmol）とのＤＭＦ（10 mL）溶液を、脱気の後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（66 mg, 0.094 mmol）及び２−メチル−３−ブチン−２−オール（0.55 mL, 5.7 mmol）を逐次添加し、アルゴン雰囲気下60 ℃で終夜攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えてセライト濾過し、濾液の有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ 70：30 〜 30：70）で精製する事により、２−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（h-5）（収量 0.45 g、収率68%）を得た。
（５）前記化合物（h-5）（0.45 g, 1.3 mmol）のメタノール（8.5 mL）溶液に、ＭｓＯＨ（0.41 mL, 6.3 mmol）を添加し、60 ℃で２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ 90：10 〜 50：50）で精製する事により、２−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−４−（３−メトキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（h-6）（収量 0.34 g、収率73%）を得た。
（６）前記化合物（h-6）（0.34 g, 0.94 mmol）のＴＨＦ（3.5 mL）及びメタノール（3.5 mL）混合溶媒の溶液に、２ mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（1.4 mL, 2.8 mmol）を滴下して室温で２時間攪拌した。反応混合物に２mol/L 塩酸を添加して中和した後、溶媒を減圧下留去し、残渣にクロロホルム及び水を添加し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、２−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−４−（３−メトキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（h-7）（収量 0.35 g、収率100%）を得た。
（７）前記化合物（h-7）（0.12 g, 0.33 mmol）と４−アミノメチル安息香酸メチル塩酸塩（f-5）（67 mg, 0.33 mmol）とのＤＭＦ（1.5 mL）溶液に、ＤＩＰＥＡ（0.15 mL, 0.83 mmol）を滴下した後、ＨＡＴＵ（0.14 g, 0.37 mmol）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ 70：30 〜 30：70）で精製する事により、４−｛［２−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−４−（３−メトキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド］メチル｝安息香酸メチル（h-8）（収量 0.10 g、収率63%）を得た。
（８）前記化合物（h-8）（4.8 g, 9.6 mmol）のＴＨＦ（24 mL）及びメタノール（24 mL）混合溶媒の溶液に、４ mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（24 mL, 96 mmol）を滴下して室温で５時間攪拌した。反応混合物に３ mol/L 塩酸を添加して中和した後、析出した固体を濾取することにより、４−｛［２−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−４−（３−メトキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド］メチル｝安息香酸（化合物５６）（収量 4.3 g、収率 93%）を得た。化合物５６の構造式と物性データを後記表１に示す。
（９）実施例１０と同様な方法で、後記表１に示す化合物４８〜５５，５７をそれぞれ対応する原料を用いて製造した。また、実施例１０と同様な方法で、ただし化合物（h-5）から化合物（h-6）のような水酸基をメトキシ基へと変換する反応を実施しないことにより、後記表１に示す化合物５８及び５９をそれぞれ対応する原料を用いて製造した。
実施例１１
４−（１−｛２−クロロ−４−（３−メトキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝シクロプロピル）安息香酸（化合物４２）
化合物４２を以下に示す反応式に従って製造した。
（１）実施例１の方法で得られた化合物（a-4）（4.0 g, 13 mmol）と１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリン−２，４−ジオン（7.2 g, 25 mmol）とのＤＭＦ（42 mL）溶液を、60 ℃で12時間攪拌した。さらに反応液に１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリン−２，４−ジオン（3.6 g, 13 mmol）を添加し、60 ℃で６時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ 97：3 〜 76：24）で精製する事により、４−ブロモ−２−クロロ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（h-9）（収量 3.9 g、収率 79%）を得た。
（２）前記化合物（h-9）（0.30 g, 0.77 mmol）と、ヨウ化銅（14 mg, 0.075 mmol）と、トリエチルアミン（1.5 mL, 11 mmol）とのＤＭＦ（4.5 mL）溶液を、脱気の後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（53 mg, 0.075 mmol）及び２−メチル−３−ブチン−２−オール（a-9）（0.22 mL, 2.3 mmol）を逐次添加し、アルゴン雰囲気下60 ℃で終夜攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えてセライト濾過し、濾液の有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ 90：10 〜 30：70）で精製する事により、２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（h-10）（収量 0.22 g、収率72%）を得た。
（３）前記化合物（h-10）（0.22 g, 0.55 mmol）のＴＨＦ（２ mL）及びメタノール（２ mL）混合溶媒の溶液に、２ mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（0.55 mL, 1.1 mmol）を滴下して室温で１時間攪拌した。反応混合物に２mol/L 塩酸を添加して中和した後、溶媒を減圧下留去し、残渣にクロロホルム及び水を添加し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（h-11）（収量 0.21 g、収率100%）を得た。
（４）前記化合物（h-11）（0.21 g, 0.55 mmol）と４−（１−アミノシクロプロピル）安息香酸メチル（h-12）（0.12 g, 0.60 mmol）とのＤＭＦ（3.2 mL）溶液に、ＤＩＰＥＡ（0.24 mL, 1.4 mmol）を滴下した後、ＨＡＴＵ（0.23 g, 0.60 mmol）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ 70：30 〜 0：100）で精製する事により、４−（１−｛２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝シクロプロピル）安息香酸メチル（h-13）（収量 0.26 g、収率84%）を得た。
（５）前記化合物（h-13）（98 mg, 0.18 mmol）のメタノール（２ mL）溶液に、ＭｓＯＨ（0.057 mL, 0.88 mmol）を添加し、60 ℃で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ 70：30 〜 30：70）で精製する事により、４−（１−｛２−クロロ−４−（３−メトキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝シクロプロピル）安息香酸メチル（h-14）（収量 96 mg、収率95%）を得た。
（６）前記化合物（h-14）（96 mg, 0.17 mmol）のＴＨＦ（１ mL）及びメタノール（１ mL）混合溶媒の溶液に、２ mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（0.25 mL, 0.50 mmol）を滴下して50 ℃で２時間攪拌した。反応混合物に１ mol/L 塩酸を添加して中和した後、酢酸エチルを添加し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝ 98：2 〜 90：10）で精製する事により、４−（１−｛２−クロロ−４−（３−メトキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝シクロプロピル）安息香酸（化合物４２）（収量 58 mg、収率 62%）を得た。化合物４２の構造式と物性データを後記表１に示す。
実施例１２
４−（１−｛２−クロロ−４−（３−メトキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝シクロプロピル）安息香酸（化合物６７）
化合物６７を以下に示す反応式に従って製造した。
（１）２−クロロ−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（h-15）（7.5 g, 27 mmol）と１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリン−２，４−ジオン（20 g, 67 mmol）とのＤＭＦ（67 mL）溶液を、60 ℃で５時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ 2：1）で精製する事により、４−ブロモ−２−クロロ−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（h-16）（収量 5.6 g、収率58%）を得た。
（２）前記化合物（h-16）（5.5 g, 15 mmol）と、ヨウ化銅（29 mg, 0.15 mmol）と、トリエチルアミン（32 mL, 230 mmol）とのＤＭＦ（0.65 mL）溶液を、脱気の後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.22 g, 0.31 mmol）及び２−メチル−３−ブチン−２−オール（a-9）（3.0 mL, 31 mmol）を逐次添加し、アルゴン雰囲気下90 ℃で20時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ 2：1）で精製する事により、２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（h-17）（収量 4.2 g、収率75%）を得た。
（３）前記化合物（h-17）（4.1 g, 11 mmol）のＴＨＦ（16 mL）及びメタノール（16 mL）混合溶媒の溶液に、４ mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（14 mL, 57 mmol）を滴下して室温で２時間攪拌した。反応混合物に２ mol/L 塩酸を添加して中和した後、析出した固体を濾取する事により、２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（h-18）（収量 3.8 g、収率100%）を得た。
（４）前記化合物（h-18）（3.0 g, 8.9 mmol）と４−（１−アミノシクロプロピル）安息香酸メチル（h-12）（2.0 g, 11 mmol）とのＤＭＦ（22 mL）溶液に、ＤＩＰＥＡ（3.9 mL, 22 mmol）を滴下した後、ＨＡＴＵ（3.7 g, 9.8 mmol）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水に加え、析出した固体を濾取する事により、４−（１−｛２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝シクロプロピル）安息香酸メチル（h-19）（収量 4.2 g、収率93%）を得た。
（５）前記化合物（h-19）（4.1 g, 8.1 mmol）のメタノール（20 mL）溶液に、ＭｓＯＨ（2.6 mL, 40 mmol）を添加し、60 ℃で５時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、析出した固体を濾取した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ 1：1）で精製する事により、４−（１−｛２−クロロ−４−（３−メトキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝シクロプロピル）安息香酸メチル（h-20）（収量 3.3 g、収率78%）を得た。
（６）前記化合物（h-20）（3.3 g, 6.3 mmol）のＴＨＦ（９ mL）及びイソプロパノール（９ mL）混合溶媒の溶液に、４ mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（7.8 mL, 31 mmol）を滴下して90 ℃で５時間攪拌した。反応混合物に２ mol/L 塩酸を添加し、析出した固体を濾取した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝ 10：1）で精製する事により、４−（１−｛２−クロロ−４−（３−メトキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝シクロプロピル）安息香酸（化合物６７）（収量 2.1 g、収率 67%）を得た。化合物６７の構造式と物性データを後記表１に示す。
（７）実施例１２の（６）と同様な方法で化合物（h-19）を加水分解することにより、後記表１に示す化合物６８を製造した。
実施例１３
トランス−４−（｛１−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−２−（ジフルオロメチル）−４−（３−メトキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸（化合物６３）
化合物６３を、以下に示す反応式に従って化合物（i-5）を製造した後、実施例１〜３で示した製造法と同様の方法で製造した。
（１）実施例１〜３と同様の方法によって得られた１−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（g-1）（4.1 g, 15 mmol）の四塩化炭素（150 mL）溶液に、ＮＩＳ（3.3 g, 15 mmol）、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（0.12 g, 0.73 mmol）を加え、60 ℃で終夜攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液にて逐次洗浄し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ １：１）で精製する事により、１−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−２−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（i-1）（収量 3.7 g、収率 62%）を得た。
（２）前記化合物（i-1）（0.50 g, 1.2 mmol）の１，４−ジオキサン（9.0 mL）と水（2.0 mL）の混合溶媒の溶液に、ビニルボロン酸ピナコールエステル（i-2）（0.63 mL, 3.7 mmol）を加えた後、反応混合物を脱気した。反応混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.14 g, 0.12 mmol）と炭酸セシウム（1.2 g, 3.7 mmol）を加え、封管中、マイクロウェーブ照射下110 ℃で30分攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ １：１）で精製する事により、１−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−２−ビニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（i-3）（収量 0.16 mg、収率42%）を得た。
（３）前記化合物（i-3）（80 mg, 0.26 mmol）のジクロロメタン（1.3 mL）及びメタノール（1.3 mL）混合溶媒の溶液に、-78 ℃で撹拌しながらオゾンを１時間バブリングした。反応混合物に硫化ジメチル（96 μL）を加えた後、室温まで昇温し、さらに３時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ １：１）で精製する事により、１−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（i-4）（収量 74 mg、収率 92%）を得た。
（４）前記化合物（i-4）（50 mg, 0.16 mmol）のジクロロメタン（0.81 mL）溶液を０ ℃に冷却した。この溶液に、エタノール（５ μL）、ビス（２−メトキエチル）アミノサルファートリフルオリド（Ｄｅｏｘｏ Ｆｌｕｏｒ（登録商標））（36 μL, 0.19 mmol）を加え、０ ℃で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ １：１）で精製する事により、１−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（i-5）（収量 45 mg、収率 84%）を得た。
（５）実施例１〜３及び実施例４と同様な方法により、ただし、化合物（a-4）の代わりに化合物（i-5）を用いて、化合物６３を得た。
実施例１〜３及び実施例４と同様な方法により、ただし、化合物（a-4）の代わりに化合物（i-5）を用い、化合物（a-6）の代わりに化合物（f-5）を用い、化合物６４を得た。化合物６３及び６４の構造式と物性データを後記表１に示す。
実施例１４
トランス−４−（｛２−クロロ−１−［４−（ジフルオロメチル）ベンジル］−４−（３−メトキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸（化合物６０）
化合物６０は、以下に示す反応式に従って［４−（ジフルオロメチル）フェニル］メタノール（j-3）を合成した後、実施例１０で示した製造法と同様の方法で製造した。
以下に、［４−（ジフルオロメチル）フェニル］メタノール（j-3）の製造法を記載する。
（１）４−ホルミル安息香酸メチル（j-1）（0.90 g, 5.5 mmol）の（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）（3.6 mL, 27 mmol）溶液を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を０ ℃に冷却し、水を滴下した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ １：１）で精製する事により、４−（ジフルオロメチル）安息香酸メチル（j-2）（収量 0.98 g、収率 96%）を得た。
（２）前記化合物（j-2）（1.0 g, 5.4 mmol）のＴＨＦ（27 mL）溶液を、０ ℃に冷却した。この溶液に、水素化アルミニウムリチウム（0.20 g, 5.4 mmol）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に無水硫酸ナトリウムを加え、セライトでろ過した。ろ液の溶媒を減圧下で留去する事により、［４−（ジフルオロメチル）フェニル］メタノール（j-3）（収量 0.60 g、収率70%）を得た。
（３）実施例１０と同様の方法で、化合物(h-1）の代わりに化合物（j-3）を用い、化合物(f-5）の代わりに化合物（a-6）を用いて、化合物６０を得た。化合物６０の構造式と物性データを後記表１に示す。
実施例１５
トランス−４−（｛２−クロロ−１−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−４−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸（化合物６１）
（１）１−｛［２，２−ジメチル−３−ブチン−１−イル］オキシ］メチル｝−４−メトキシベンゼン（化合物k-4）
（k-4）化合物を以下に示す反応式に従って製造した。

（２）２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール（k-1）（1.0 g, 9.6 mmol）のＴＨＦ（120 mL）溶液を０ ℃に冷却し、水素化ナトリウム（油中60% , 0.38 g, 9.6 mmol）を加え０ ℃で50分攪拌した。次いで、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（3.6 g, 120 mmol）とｐ−メトキシベンジルクロリド（ＰＭＢＣｌ）（1.5 g, 9.6 mmol）を逐次加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した後、有機層の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ 70：30 〜 0：100）で精製する事により、３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（k-2）（収量 1.5 g、収率 70%）を得た。
（３）前記化合物（k-2）（1.5 g, 6.7 mmol）のジクロロメタン（33 mL）溶液に、氷冷下にてデス−マーチンペルヨージナン（3.4 g, 8.0 mmol）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウムを添加し、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ 80：20 〜 20：80）で精製する事により、３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパナール（k-3）（収量 1.4 g, 収率95%）を得た。
（４）前記化合物（k-3）（0.70 g, 3.2 mmol）のメタノール（13 mL）溶液に、炭酸カリウム（1.3 g, 9.5 mmol）と（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（0.66 mL, 4.4 mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカカラムグロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ 80：20 〜 20：80）で精製する事により、１−｛［２，２−ジメチル−３−ブチン−１−イル］オキシ］メチル｝−４−メトキシベンゼン（k-4）（収量 0.66 g, 収率95%）を得た。
（５）トランス−４−（｛２−クロロ−１−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−４−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（化合物k-6）
前記化合物（k-4）を用いて、実施例１と同様の方法で、トランス−４−［（２−クロロ−１−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−４−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）メチル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（k-5）を製造した。続いて、前記化合物（k-5）から以下に示す反応式に従ってｐ−メトキシベンジル基を除去することによって、化合物（k-6）を製造した。

（６）前記化合物（k-5）（0.14 g, 0.22 mmol）のジクロロメタン（2.1 mL）溶液に、ＴＦＡ（0.17 mL, 2.2 mmol）を滴下して室温で４時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して中和した後、クロロホルムを添加し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、トランス−４−（｛２−クロロ−１−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−４−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（k-6）（収量 83 mg、収率 70%）を得た。
（７）実施例１（７）と同様の方法を用い、化合物（k-6）を加水分解することによって、化合物６１を製造した。
また、実施例１５と同様な方法により、対応する原料を用いて、化合物６５を製造した。 化合物６１及び化合物６５の構造式と物性データを後記表１に示す。
実施例１６
トランス−４−（｛２−クロロ−１−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−４−（４−メトキシ−３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸(化合物６２)
実施例１５で合成した化合物（k-6）を用いて、以下に示す反応式に従って、トランス−４−（｛２−クロロ−１−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−４−（４−メトキシ−３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（化合物k-7）を製造した。
（１）前記化合物（k-6）（0.14 g, 0.25 mmol）のＴＨＦ（2.4 mL）溶液に、水素化ナトリウム（油中60%, 21 mg, 0.52 mmol）を添加して０ ℃で30分間攪拌した後、反応混合物にブロモメタン（0.18 mL, 0.37 mmol）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及びクロロホルムを添加し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、トランス−４−（｛２−クロロ−１−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−４−（４−メトキシ−３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（k-7）（収量 25 mg、収率 18%）を得た。
（２）実施例１（７）と同様の方法を用い、化合物（k-7）を加水分解することによって、化合物６２を製造した。化合物６２の構造式と物性データを後記表１に示す。
実施例１７
６−（｛２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）ニコチン酸（化合物６）
６−（アミノメチル）ニコチン酸メチル塩酸塩（l-2）を以下に示す反応式に従って製造した。

（１）６−（アミノメチル）ニコチン酸（l-1）（201 mg, 1.32 mmol）のメタノール（5.0 mL）溶液に、塩化チオニル（0.950 mL, 13.2 mmol）を加え、70 ℃で終夜攪拌した。減圧下で溶媒を留去することにより、６−（アミノメチル）ニコチン酸メチル塩酸塩（l-2） を粗生成物として得た。
（２）実施例１〜３と同様な方法で、化合物（a-6）の代わりに化合物（l-2）を用いて、化合物６を製造した。化合物６の構造式と物性データを後記表１に示す。
実施例１８
トランス−４−（｛２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキサン（化合物８）
（１）トランス−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキシルメタンアミン塩酸塩（m-3）
化合物（m-3）を以下に示す反応式に従って製造した。
（１）トランス−４−シアノシクロヘキシルメチルカルバミン酸tert−ブチル（m-1）（1.50 g, 6.29 mmol）のＤＭＦ（15 mL）溶液に、塩化アンモニウム（1.01 g, 18.9 mmol）とアジ化ナトリウム（1.23 g, 18.9 mmol）を加え、アルゴン雰囲気下140 ℃で5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝ 98：2 〜 90：10 ）で精製することにより、トランス−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキシルメチルカルバミン酸tert−ブチル（m-2）（収量1.35 g, 収率76%）を得た。
（２）前記化合物（m-2）（1.35 g, 4.80 mmol）の１，４−ジオキサン（13 mL）溶液に、４ mol/L 塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（40 mL, 160 mmol）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物の溶媒を減圧下で留去することにより、トランス−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキシルメタンアミン塩酸塩（m-3）（収量 1.09 g, 収率100%）を得た。
（３）実施例１と同様の方法で、化合物（a-6）の代わりに前記化合物（m-3）を用い、化合物８を製造した。
また、化合物（m-3）と同様の方法で製造した４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルメタンアミン塩酸塩を化合物（a-6）の代わりに用い、実施例１と同様の方法で、化合物７を製造した。これら化合物７及び化合物８の構造式と物性データを後記表１に示す。
実施例１９
３−[４−（｛２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド｝メチル）−フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物９）
３−［４−（アミノメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン塩酸塩（n-5）を以下に示す反応式に従って製造した。
（１）４−アミノメチルベンゾニトリル塩酸塩（n-1）（5.00 g, 29.7 mmol）のジクロロメタン（167 mL）溶液に、炭酸ナトリウム（7.54 g, 71.2 mmol）を加えた。反応混合物を０ ℃に冷却し、二炭酸ジ−tert−ブチル（7.57 mL, 32.6 mmol）を加え、室温に昇温し終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲル（ＮＨ）カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ １：１）で精製することにより、４−シアノベンジルカルバミン酸tert−ブチル（n-2）（収量6.48 g, 収率94%）を得た。
（２）ヒドロキシアミン塩酸塩（2.24 g, 32.3 mmol）のシメチルスルホキシド（10.6 mL）溶液に、トリエチルアミン（4.51 mL, 32.4 mmol）を加え、室温で１時間攪拌した。析出した塩をろ過し、ＴＨＦで洗浄した。減圧下でＴＨＦを留去し、前記化合物（n-2）（1.50 g, 6.46 mmol）を加え、75 ℃で15 時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンジルカルバミン酸tert−ブチル（n-3）（収量1.70 g, 収率99%）を得た。
（３）前記化合物（n-3）（1.46 g, 5.50 mmol）のピリジン（27.5 mL）溶液を、０ ℃に冷却した。この溶液にクロロギ酸エチル（0.550 mL, 5.78 mmol）を加え、０ ℃で1 時間攪拌した後、反応温度を100 ℃に昇温し、終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ １：１）で精製することにより、４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジルカルバミン酸tert−ブチル（n-4）（収量1.14 g, 収率71%）を得た。
（４）前記化合物（n-4）（147 mg, 0.504 mmol）の１，４−ジオキサン（1.5 mL）溶液に、４ mol/L 塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（1.50 mL, 6.00 mmol）を加え、室温で１時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去することにより、３−［４−（アミノメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン塩酸塩（n-5）（122 mg, 100%）を得た。
（５）実施例１と同様の方法で、ただし、化合物（a-6)の代わりに化合物（n-5）を用いて、化合物９を製造した。化合物９の構造式と物性データを後記表１に示す。
試験例１
レポーターアッセイ法によるラットＥＰ４受容体拮抗作用評価試験
まず、ラット型ＥＰ４受容体のクローニングを行った。ラット摘出腎よりトータルＲＮＡを調製した。それを鋳型としてＲＴ−ＰＣＲ法によりラット型ＥＰ４受容体遺伝子をクローニングし、翻訳領域を発現ベクターｐＳｈｏｏｔｅｒ(Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ)に組み込んで、ラット型ＥＰ４受容体発現ベクター（ｒａｔＥＰ４−ｐＳｈｏｏｔｅｒ）を作製した。
次に、レポーターアッセイに使用するラット型ＥＰ４受容体発現細胞を調製した。ＣＯＳ−７細胞（アフリカミドリザル腎臓由来）を７５ｃｍ２セルカルチャーフラスコを用いてDulbecco's Modified Eagle Medium（ＤＭＥＭ）（１０％ ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ含有）で培養した。サブコンフルエントに増殖させた後、培地を除去し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）でリンスした。トリプシン-ＥＤＴＡ及び増殖培地を用いて細胞を回収し、遠心分離した。上清を除去して、ＤＭＥＭで細胞を懸濁した。細胞懸濁液を９６ｗｅｌｌプレートに２×１０４ｃｅｌｌｓ／１００μＬ／ｗｅｌｌで播種し、培養した。ＤＭＥＭにＰｌｕｓ ｒｅａｇｅｎｔ、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００、ラットＥＰ４受容体発現ベクター（ｒａｔＥＰ４−ｐＳｈｏｏｔｅｒ）、ＣＲＥ−ＬＵＣレポーターベクター（ＣＬＯＮＴＥＣＨ）を混合し、トランスフェクション溶液を調製した。細胞播種３時間後、培地を５０μＬ除去し、トランスフェクション溶液５０μＬ／ｗｅｌｌを添加し、一晩培養した。陰性対照細胞は、受容体発現ベクターの代わりにｐＳｈｏｏｔｅｒを用いて作製した。細胞は、レポーターアッセイ用９６ｗｅｌｌプレートに播種し、培養した。
９６ｗｅｌｌプレートの培地を除去し、被験化合物を５０μＬ／ｗｅｌｌで添加した。約３０分間培養した後、ＰＧＥ２溶液（２×１０−８ｍｏｌ／Ｌ）を５０μＬ／ｗｅｌｌ添加した（ＰＧＥ２の最終濃度：１×１０−８ｍｏｌ／Ｌ）。ＰＧＥ２不添加の対照として、試験培地を５０μＬ／ｗｅｌｌで添加したｗｅｌｌを用意した。約３時間後に培地を除去し、Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍのキット付属のプロトコールに準拠し、レポーターアッセイを実施した。発光強度は、マイクロプレートリーダー（Ｆｕｓｉｏｎ−ＦＰα、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して測定し、下記の計算式によりＥＰ４受容体拮抗活性（％）を求めた。
ＥＰ４受容体拮抗活性（％）＝[１−（ＲＬＵ（Ａ、Ｘ）−ＲＬＵ（０））／（ＲＬＵ（ＰＧＥ２）−ＲＬＵ（０））]×１００
ＲＬＵ（Ａ、Ｘ）：被験化合物（Ａ）Ｘ（ｍｏｌ／Ｌ）とＰＧＥ２１０−８ｍｏｌ／Ｌを添加した場合の発光強度（Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｕｎｉｔｓ：ＲＬＵ）
ＲＬＵ（ＰＧＥ２）：ＰＧＥ２１０−８ｍｏｌ／Ｌのみを添加した場合の発光強度
ＲＬＵ（０）：被験化合物及びＰＧＥ２ともに添加しない場合の発光強度
さらに、被験化合物の各濃度におけるＥＰ４受容体拮抗活性から用量反応曲線を作成し、下記の近似式からＰＧＥ２誘導活性を５０％阻害するのに必要な被験化合物の濃度（ＩＣ５０）を算出し、これを化合物のＥＰ４受容体拮抗活性強度とした。結果を表２に示す。
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／｛１＋１０＾（ＬｏｇＩＣ５０−ＬｏｇＸ）｝
Ｂｏｔｔｏｍ：０
Ｔｏｐ：１００
Ｘ：被験化合物の各濃度（ｍｏｌ／Ｌ）
Ｙ：ＥＰ４受容体拮抗活性（％）
（値は、３例の幾何平均値である）
試験例２
ラットにおけるカラゲニン誘発足浮腫に対する抗炎症効果評価試験
動物は、Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（７週齢）を用いた。右後肢の足容積は足容積測定装置（ＰＬＥＴＨＹＳＭＯＭＥＴＥＲ、Ｕｇｏ ｂａｓｉｌｅ ｍｏｄｅｌ ７１４１または７１５０）で測定した。被験化合物を１０ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇで経口投与した１時間後に、カラゲニン処置群は１ｗ／ｖ％カラゲニン溶液を、非処置群は蒸留水をそれぞれ０．１ｍＬを右後肢の足蹠皮下に投与した。カラゲニン（あるいは蒸留水）処置後４時間に足容積を測定し、カラゲニン（あるいは蒸留水）処置前値からの足容積変化量を算出した。化合物の抗炎症効果は下記に示す足浮腫抑制率を指標に確認した。なお、本モデルにおいては、陽性対照として、セレコキシブ（消炎・鎮痛剤として既に上市されているＣＯＸ阻害剤）を用いた。セレコキシブは、本モデルにおいて１０〜３０ｍｇ／ｋｇの投与量で最大薬効を示し、最大薬効での下記に示す足浮腫抑制率は、３２〜３７（％）の値であった。
足浮腫抑制率(%)=[(対照群の足容積変化量−各群の足容積変化量)÷（対照群の足容積変化量−非処置群の足容積変化量）]×100
本発明の化合物の結果を表３に示す。本発明の４−アルキニルイミダゾール誘導体は、その足浮腫抑制率から抗炎症効果を有することが確認された。
（値は、５〜８例の平均値である）
試験例３
ラットにおけるカラゲニン誘発痛覚過敏に対する鎮痛効果評価試験
動物は、ＳＤ系雄性ラット（５週齢）を用いた。カラゲニン（あるいは蒸留水）処置前に、Ｒａｎｄａｌｌ-Ｓｅｌｉｔｔｏ法を用いて右後肢の痛覚閾値を測定し、痛覚閾値が均一になるようにカラゲニン処置群及び非処置群に振り分けた。カラゲニン処置群には１ｗ／ｖ％カラゲニン溶液を、非処置群には蒸留水を、それぞれ０．１ｍＬを右後肢の足蹠皮下に投与した。処置後５時間に痛覚閾値を測定し、痛覚閾値が減少した個体を選抜して痛覚閾値に群間差が生じないように群分けした。処置後６時間に被験化合物を１０ ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇで経口投与した。対照群には０．５％メチルセルロースを投与した。被験化合物投与後２時間（処置後８時間）に痛覚閾値を測定した。被験化合物群の痛覚閾値が対照群の平均痛覚閾値＋2×標準偏差を超える動物を有効動物と判定し、その有効率をそれぞれ算出した。
その結果を表４に示す。本発明の４−アルキニルイミダゾール誘導体は、その有効率から鎮痛効果を有することが確認された。
（値は、５〜７例の平均値である）
試験例４
ラットにおけるアジュバント誘発関節炎に対する抗炎症及び鎮痛効果評価試験
動物はＬｅｗｉｓ系雄性ラット（６週齢）を用いた。アジュバント溶液２ｍｇ／ｍＬを左後肢足蹠皮内に０．１ｍＬ投与して関節炎モデルを作製した。足容積は足容積測定装置（ＰＬＥＴＨＹＳＭＯＭＥＴＥＲ、Ｕｇｏ ｂａｓｉｌｅ ｍｏｄｅｌ ７１４１）で測定した。疼痛閾値評価は、Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ（ＰＡＭ，Ｕｇｏ ｂａｓｉｌｅ ｍｏｄｅｌ ３８５００）のセンサー部位に装着したプローブを用い、ラットの足底部を背屈させて啼鳴する時の荷重を測定した。アジュバント処置後８日に処置足の足容積及び疼痛閾値を測定して群分けし、処置後９日から処置後１７日まで被験化合物（０．３ｍｇ／ｋｇ）を１日１回、９日間経口投与した。処置後１８日に非処置足の足容積及び疼痛閾値を測定した。
化合物の抗炎症効果は足浮腫抑制率を指標に確認した。
足浮腫抑制率(%)=[(対照群の足容積−各群の足容積)÷（対照群の足容積−非処置群の足容積）]×100
また、鎮痛効果に関しては、化合物群の疼痛閾値が対照群の平均疼痛閾値＋2×標準偏差を超える動物を有効動物と判定し、その有効率をそれぞれ算出した。
抗炎症効果の結果を表５に、鎮痛効果の結果を表６にそれぞれ示す。本発明の４−アルキニルイミダゾール誘導体は、その足浮腫抑制率（%）から抗炎症効果を有すること、その有効率から鎮痛効果を有することが、それぞれ確認された。
（値は、８〜１０例の平均値である）
（値は、８〜１０例の平均値である）
試験例５
ラットにおけるモノヨード酢酸誘発関節痛の鎮痛効果評価試験
動物はＳＤ系雄性ラット（６週齡）を用いた。右膝関節内にモノヨード酢酸（ＭＩＡ）を処置することで関節痛を誘発した。ＭＩＡ処置の３日後に被験化合物（１０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与し、その２時間後に左右後肢の荷重をＩｎｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ ｔｅｓｔｅｒ（Ｌｉｎｔｏｎ）で測定した。
その結果、化合物１０、化合物２２、化合物４２を投与した群において、左右後肢荷重比を指標に右膝関節痛の抑制が確認された。
よって、本試験によっても、本発明の４−アルキニルイミダゾール誘導体は、良好な鎮痛効果を有していることが確認された。
本発明の４−アルキニルイミダゾール誘導体（Ｉ）は、優れたＥＰ４受容体拮抗作用を有し、ＥＰ４受容体が関連する疾患の処置用医薬として有用である。例えば、炎症性の疾患や種々の疼痛を伴う疾患の消炎及び／又は鎮痛薬として有効である。また、Ｔｈ１細胞及び／又はＴｈ１７細胞が活性化され、組織破壊が生じ炎症が惹起されることによっておこる免疫性疾患の処置にも有用である。

Claims (20)

  1. 一般式（Ｉ）：
    ［式中、環Ａは、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、
    環Ｂは、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
    ｍは０〜２のいずれかの整数であり、
    ｎは１〜３のいずれかの整数であり、
    Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル基であり、
    Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、もしくはＣ１〜Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ２とＲ３が隣接する炭素原子と一体となってＣ３〜Ｃ６の炭素環を形成していてもよく、
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素原子もしくはＣ１〜Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ４とＲ５が隣接する炭素原子と一体となってＣ３〜Ｃ６の炭素環を形成していてもよく、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシ基であり、
    Ｘは、−ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０またはハロゲン原子であり、
    Ｒ８は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル基であり、
    Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して水素原子もしくはＣ１〜Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ９とＲ１０が隣接する窒素原子と一体となって含窒素ヘテロ環を形成していてもよく、Ｙは、単結合、酸素原子または硫黄原子であり、
    Ｅは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｐ、またはヒドロキサム酸(−ＣＯ−ＮＨ−ＯＨ)、スルホンアミド(−ＮＨ−ＳＯ ２ −Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル)、アシルシアナミド(−ＣＯ−ＮＨ−ＣＮ)、アシルスルホンアミド(−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ ２ −Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、−ＳＯ ２ −ＮＨ−ＣＯ−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル)、テトラゾリル、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、オキサチアジアゾリル、チアジアゾロニル、トリアゾールチオニル及びヒドロキシイソキサゾリルからなる群から選択される基であるカルボキシル基の生物学的等価体であり、
    −ＣＯ２Ｐは、エチルエステル、プロキセチルエステル及びメドキソミルエステルから選択される基であるエステルプロドラッグである。］
    で表される４−アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。
  2. 前記一般式（Ｉ）中、
    Ｘが、−ＯＲ８（Ｒ８は請求項１で定義されたとおりである）であり、
    ｍが０である請求項１に記載の４−アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。
  3. 前記一般式（Ｉ）中、
    Ｒ２およびＲ３がともにメチル基である、請求項１または２に記載の４−アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。
  4. 前記一般式（Ｉ）中、
    Ｒ１が、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、塩素原子、ジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基である請求項１〜３のいずれかに記載の４−アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。
  5. 前記一般式（Ｉ）中、
    Ｒ１が、塩素原子である請求項４に記載の４−アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。
  6. 前記一般式（Ｉ）中、
    環Ａが、４位がＥで置換されたシクロヘキシルまたは４位がＥで置換されたフェニルである（ここで、Ｅは、請求項１で定義されたとおりである）請求項１〜５のいずれかに記載の４−アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。
  7. 前記一般式（Ｉ）中、
    Ｅが、−ＣＯ２Ｈまたはテトラゾリルである請求項１〜６のいずれかに記載の４−アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。
  8. 前記一般式（Ｉ）中、
    環Ｂが、フェニルであり、
    ｎが１であり、
    Ｙが、単結合である請求項１〜７のいずれかに記載の４−アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。
  9. 前記一般式（Ｉ）中、
    環Ｂが、４位がＲ６で置換されたフェニルであり、Ｒ７は水素であり、
    Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基およびＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシ基のいずれかである請求項８に記載の４−アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。
  10. 前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、
    のいずれかである請求項１に記載の４−アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。
  11. 前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、
    である請求項１に記載の４−アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。
  12. 請求項１〜１１のいずれかに記載の４−アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  13. 請求項１〜１１のいずれかに記載の４−アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩を含有するＥＰ４受容体拮抗剤。
  14. ＥＰ４受容体を介したＰＧＥ２の作用に関連した疾患の処置に用いられる請求項１２に記載の医薬。
  15. 前記疾患が、炎症性疾患または炎症性疼痛である請求項１４に記載の医薬。
  16. 前記疾患が、関節炎疼痛、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、腱炎および腱鞘炎からなる群より選択される疾患の１つ以上である請求項１４または１５に記載の医薬。
  17. 処置が消炎及び／又は鎮痛である、請求項１４〜１６のいずれかに記載の医薬。
  18. 前記疾患が、Ｔｈ１細胞及び／又はＴｈ１７細胞が関与する免疫性疾患である請求項１４に記載の医薬。
  19. 前記疾患が、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎、乾癬及び接触性皮膚炎からなる群より選択される疾患の１つ以上である請求項１４または１８に記載の医薬。
  20. 前記疾患が、多発性硬化症である請求項１９に記載の医薬。
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CA3063632A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Benzofurane and benzothiophene derivatives as pge2 receptor modulators
SI3625228T1 (sl) 2017-05-18 2021-11-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivati pirimidina kot modulatorji receptorja PGE2
CN110621667A (zh) 2017-05-18 2019-12-27 爱杜西亚药品有限公司 嘧啶衍生物
CR20190567A (es) 2017-05-18 2020-02-10 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituidos
US11479550B2 (en) 2017-05-22 2022-10-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. EP4 antagonist
JP2020142989A (ja) * 2017-06-21 2020-09-10 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 イミダゾール誘導体及びそれを含有する医薬
US20200352906A1 (en) * 2018-02-05 2020-11-12 Shenzhen Ionova Life Science Co., Ltd. Heterobicyclic Carboxylic Acids for Treating Cancer or Inflammatory Diseases
CN108997252B (zh) * 2018-07-27 2020-04-28 常州大学 一种恶二唑衍生物的绿色合成方法
KR20230107228A (ko) 2020-11-13 2023-07-14 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Ep4 길항약과 면역 체크포인트 저해 물질의 병용에 의한 암 치료

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL365443A1 (en) 2001-01-31 2005-01-10 Pfizer Products Inc. Thiazolyl-, oxazolyl-, pyrrolyl-, and imidazolyl-acid amide derivatives useful as inhibitors of pde4 isozymes
US7491748B2 (en) * 2001-08-09 2009-02-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivative compounds and drugs comprising these compounds as the active ingredient
BR0311247A (pt) 2002-05-23 2005-03-15 Theratechnologies Inc Peptìdeos antagonistas do receptor subtipo ep4 da prostaglandina e2
OA13247A (en) 2003-09-03 2007-01-31 Pfizer Phenyl or pyridyl amide coumpounds as prostaglandin E2 antagonists.
EA200601847A1 (ru) 2004-05-04 2007-04-27 Пфайзер Инк. Замещённые метиларил- или гетероариламидные соединения
CA2565660C (en) 2004-05-04 2009-11-03 Pfizer Inc. Ortho substituted aryl or heteroaryl amide compounds
WO2006087355A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1h-imidiazole derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators
WO2007121578A1 (en) 2006-04-24 2007-11-01 Merck Frosst Canada Ltd. Indole amide derivatives as ep4 receptor antagonists
AU2007260529B2 (en) 2006-06-12 2012-04-19 Merck Canada Inc. Indoline amide derivatives as EP4 receptor ligands
JP5259592B2 (ja) 2006-08-11 2013-08-07 メルク カナダ インコーポレイテッド Ｅｐ４受容体リガンドとしてのチオフェンカルボキサミド誘導体
US8158671B2 (en) 2007-02-26 2012-04-17 Merck Canada Inc. Indole and indoline cyclopropyl amide derivatives as EP4 receptor antagonists
CN101687844B (zh) * 2007-07-02 2013-11-13 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作ccr2受体拮抗剂的咪唑衍生物
EP2172447A4 (en) 2007-07-03 2011-08-24 Astellas Pharma Inc amide
US8598355B2 (en) 2008-05-14 2013-12-03 Astellas Pharma Inc. Amide compound
WO2010019796A1 (en) 2008-08-14 2010-02-18 Chemietek, Llc Heterocyclic amide derivatives as ep4 receptor antagonists
SG188188A1 (en) * 2010-09-21 2013-04-30 Eisai R&D Man Co Ltd Pharmaceutical composition
EP2649061B1 (en) 2010-12-10 2015-05-13 Rottapharm Biotech S.r.l. Pyridine amide derivatives as ep4 receptor antagonists
WO2012103071A2 (en) 2011-01-25 2012-08-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Compounds and compositions
WO2013004290A1 (en) 2011-07-04 2013-01-10 Rottapharm S.P.A. Cyclic amine derivatives as ep4 receptor antagonists
TR201807659T4 (tr) * 2013-06-12 2018-06-21 Kaken Pharma Co Ltd 4-alkinil imidazol türevi ve etken madde olarak bunu içeren ilaç.

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