JP6189299B2 - プリドピジン塩酸塩の新規な多形形態 - Google Patents
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Description
プリドピジン塩酸塩の形態IIは、127℃超で熱力学的に安定であり、したがって、形態Iを高温で再結晶化して形態IIを調製することが可能なはずである。しかし、形態IIの種結晶を添加せずに、127℃超の温度で形態Iを再結晶化して形態IIを調製する試みは失敗であった。
WO01/46145、WO01/46146、WO2005/121087、WO2007/042295、WO2008/127188、およびWO2008/155357はすべて、置換4−フェニル−N−アルキル−ピペラジンおよび4−フェニル−N−アルキル−ピペリジンを記載しており、これらがドーパミン神経伝達のモジュレーターであり、中枢神経系の様々な障害の症状の治療に有用であることを報告している。本発明の4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−1−プロピル−ピペリジン塩酸塩は、これらの刊行物に記載されるのと同じ医療適用に有用であると考えられ、したがって、これらの刊行物は参照により組み込まれる。
別の一側面から見て、本発明は、医薬としての使用のための、結晶性形態(形態II)の4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−1−プロピル−ピペリジン塩酸塩またはその溶媒和物を提供する。したがって、別の一側面では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を含む新規な医薬組成物を提供する。
別の一側面では、本発明は、ヒトを含めた動物生体のドーパミン媒介障害を治療、予防、または軽減するための方法であって、治療有効量の本発明の4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−1−プロピル−ピペリジン塩酸塩を、それを必要とする動物生体に投与する工程を含む方法を提供する。
プリドピジン形態IIの調製
より大きな(g)スケールの形態IIを調製するためには、mgスケールの形態IIの種結晶を最初に生成させることが必要であった。これは、形態Iの融解および後続の形態IIへの再結晶を可能にするように固体の形態Iを203℃に加熱し、続いて冷却することによって行った。これはTGAオーブン中で行った。このようにして、約10mgの形態IIを調製した。
プリドピジンの多形スクリーニング
様々な溶媒を使用する様々な結晶化方法によって形態Iに代わる固体形態が形成できるかどうかを確かめるために、プリドピジンに関して多形スクリーニングを実施した。以下の溶媒および溶媒混合物を用いた。
出発量のプリドピジンを小型の透明なエッペンドルフプラスチック製バイアルに添加した。適切な溶媒/溶媒混合物を添加し、バイアルをロタミキサーに一晩かけた。その間に透明な溶液を観察できた場合、追加の化合物を添加し、バイアルをロタミキサーに戻した。全バイアル中に固体プリドピジン含有溶液を観察できるまで、これを継続した。全平衡化時間は7日であった。乾燥させた沈澱物をXRPDで検査した。
スラリー実験中に生成された上澄液を、穴を開けたパラフィルムで蓋をし、暗所に室温で放置した。高沸点溶媒を真空オーブンにおいて40℃で蒸発させた。乾燥させた沈澱物をXRPDで分析した。
水浴を使用して、プリドピジンの飽和溶液を良溶媒において50℃で調製した。その溶液に蓋をし、冷蔵庫に一週間放置した。乾燥させた沈澱物をXRPDで分析した。
水浴を使用して、プリドピジンの飽和溶液を良溶媒において50℃で調製した。その溶液を、ドライアイス−塩混合物中に数分間置いて、クラッシュ冷却した。沈澱が即座に生じなかった場合、溶液を翌日まで冷凍庫中で保存した。上澄液を除去し、乾燥させた材料をXRPDで分析した。
水浴を使用して、プリドピジンの飽和溶液を良溶媒において50℃で調製した。これらの溶液に、溶液体積が2倍になるまで冷たい(室温)非溶媒を滴下した。上澄液を除去し、乾燥させた材料をXRPDで分析した。
プリドピジン粉末を水圧IRプレスの押出型に充填した。押出型をプレスに設置し、粉末を10Tで24時間圧縮した。圧縮した材料をXRPDで分析した。
分析方法
X線粉末回折
X線粉末回折(XRPD)実験は、以下に列挙したように構成したBruker D8 Advance回折計を使用して行った。
示差走査熱量測定(DSC)実験を、Mettler−Toledo StarEバージョン9.2ソフトウェアパッケージを使用して、Mettler Toledo DSC 821e示差走査熱量計で実施した。ピンホールを開けたアルミパンにおいて試料(約3mg)を10℃/分で30℃〜300℃加熱した。DSCを連続的にドライ窒素でパージし、インジウムおよび亜鉛でルーチン的に測定した。
熱重量分析(TGA)実験をMettler Toledo TGA/SDTA 851eで実施した。開いたAlるつぼにおいて試料(約10mg)を10℃/分で30℃〜300℃加熱した。TGAを連続的にドライ窒素でパージし、インジウムおよびアルミニウムでルーチン的に測定した。Mettler−Toledo StarEバージョン9.2ソフトウェアパッケージを使用して、データを評価した。
フーリエ変換赤外分光(FTIR)実験を、Specacから供給される減衰全反射(ATR)ユニットGoldengateを装備したPerkin−Elmer Spectrum One FTIR器機で実施した。Spectrumバージョン5.0.1ソフトウェアを使用して、システムを制御した。試料(約1〜2mg)をATRユニットのダイヤモンド表面上に直接置き、アンビルを試料に対してしっかりと圧迫した。試料を波数領域4000〜600cm−1で分析した。器機を内部ポリスチレンフィルタに対してルーチン的に較正した。
カールフィッシャー(KF)滴定を使用する水分測定法を、無隔膜発生電極を装備したMetrohm KF 756 KF電量計を使用して行った。滴定器にはMetrohm 832 KF Thermoprepオーブンを装備させた。試料を小型のHPLCガラス製バイアルで秤量し、密閉し、オーブン(130℃)に導入した。ここで、針を使用して、HPLCバイアルのゴムセプタムに穴を開け、乾燥キャリアガス(N2)を使用して、加熱した管を介して放出水を滴定チャンバに搬送した。
動的水蒸気吸着(DVS)測定を、TA instruments製のQ5000 SAを使用して実施した。
CHN測定値を、Flash EA 1112分析装置を使用して、Mikroanalytisk Laboratorium、Kemisk Institut、University of Copenhagenで行った。
顕微鏡分析を、Zeiss Axiolab顕微鏡(Carl Zeiss、Gottingen、独国)を使用して実施した。顕微鏡写真を、DeltaPixデジタルカメラおよびDeltapixソフトウェアバージョン1.6(Maaloev、デンマーク国)を使用して取得した。倍率5倍の対物レンズ(1.626μm/ピクセル)を油浸オイルなしで使用し、倍率40倍の対物レンズ(0.208μm/ピクセル)を油浸オイルとして流動パラフィンを用いて使用した。粒子サイズを、Motic Image Plus 2.0ソフトウェア(Motic Group Inc、中国)を使用して、使用した対物レンズで得た基準スケールの写真に較正して決定した。粒子サイズ分布およびアスペクト比分布を、Matlabバージョン2009b(Mathworks Inc.、米国)を使用して計算した。
密度の決定をPh.Eur.2.9.34に記載されているように行った。250ml容量のガラス製シリンダに入れる試料量を50.0gとし、かつ2500回のタッピングを100タップ/分で実行するように方法を変更した。測定をトリプリケートで行った。
以下に、出願当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 結晶性形態(形態II)の4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−1−プロピル−ピペリジン塩酸塩またはその溶媒和物。
[2] 前記結晶性形態が無水である、[1]に記載の4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−1−プロピル−ピペリジン塩酸塩。
[3] 面間隔d値6.1および4.9に対応する反射を有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、[1]に記載の4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−1−プロピル−ピペリジン塩酸塩。
[4] 面間隔d値8.9および4.1に対応する反射を有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、[1]に記載の4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−1−プロピル−ピペリジン塩酸塩。
[5] 面間隔d値8.9、7.7、6.7、6.1、5.1、4.9、4.3、4.1、3.6に対応する反射を有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、[1]に記載の4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−1−プロピル−ピペリジン塩酸塩。
[6] 図8に示すのと実質的に同じX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、[1]に記載の4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−1−プロピル−ピペリジン塩酸塩。
[7] 約210℃で開始する吸熱を有する、図9に実質的に示す通りのDSCサーモグラムにより特徴づけられる、[1]に記載の4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−1−プロピル−ピペリジン塩酸塩。
[8] 図10に実質的に示す通りのFT−IRスペクトルにより特徴づけられる、[1]に記載の4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−1−プロピル−ピペリジン塩酸塩。
[9] 図11に実質的に示す通りのTGAサーモグラムにより特徴づけられる、[1]に記載の4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−1−プロピル−ピペリジン塩酸塩。
[10] 治療有効量の[1]〜[9]の何れか1に記載の4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−1−プロピル−ピペリジン塩酸塩を、1種以上のアジュバント、賦形剤、担体、および/または希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
[11] 医薬として使用するための、[1]〜[9]の何れか1に記載の4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−1−プロピル−ピペリジン塩酸塩。
[12] 医薬組成物/医薬の製造のための、[1]〜[9]の何れか1に記載の4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−1−プロピル−ピペリジン塩酸塩の使用。
[13] ヒトを含めた動物生体のドーパミン媒介障害を治療、予防、または軽減するための方法であって、治療有効量の[1]〜[9]の何れか1に記載の4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−1−プロピル−ピペリジン塩酸塩を、それを必要とする動物生体に投与する工程を含む方法。
Claims (9)
- 結晶性形態の4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−1−プロピル−ピペリジン塩酸塩であって、前記結晶性形態が、面間隔d値8.9、7.7、6.7、6.1、5.1、4.9、4.3、4.1および3.6に対応する反射を有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる結晶(形態II)である、4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−1−プロピル−ピペリジン塩酸塩。
- 前記結晶性形態が無水である、請求項1に記載の4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−1−プロピル−ピペリジン塩酸塩。
- 治療有効量の請求項1または2に記載の4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−1−プロピル−ピペリジン塩酸塩を、1種以上のアジュバント、賦形剤、担体、および/または希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
- 4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−1−プロピル−ピペリジンの治療有効量が、1mg〜500mgである、請求項3に記載の医薬組成物。
- 4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−1−プロピル−ピペリジンの治療有効量が、10mg〜100mgである、請求項3に記載の医薬組成物。
- 4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−1−プロピル−ピペリジンの治療有効量が、25mg〜50mgである、請求項3に記載の医薬組成物。
- 医薬の製造のための、請求項1または2に記載の4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−1−プロピル−ピペリジン塩酸塩を含む医薬組成物の使用。
- ドーパミン媒介性障害の、症状の軽減、治療、または予防で使用するための、請求項1または2に記載の4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−1−プロピル−ピペリジン塩酸塩を含む医薬組成物。
- ハンチントン病の、症状の軽減、または治療で使用するための、請求項1または2に記載の4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−1−プロピル−ピペリジン塩酸塩を含む医薬組成物。
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