JP6180585B2 - 診断機器及びフロープロセス - Google Patents

Description

本発明は、全般的には診断機器及び診断機器のための品質保証に関し、より具体的には、フローサイトメーターのようなスペクトル分析器を有する細胞分析機器、及びその品質保証システムに関する。

（発明の概要）
フローサイトメーターを使用する細胞分析機器は、当該技術分野において既知である。例えば、参照により本明細書に援用した、米国特許出願第１１／８２５，５２３号を参照されたい。フローサイトメーターは、粒子の流れを、そこでその粒子が光線によって励起され得る検知ゾーンを経て誘導する。その光線は、粒子が蛍光を発すること及び／又は光を散乱させることをもたらし、フィルターによって、放射された光が電磁（ＥＭ)スペク
トルの部分へと分離される。フィルター処理されたＥＭスペクトルを検討することによって、細胞含量の分析が実施され得、並びにある特性及び数値が報告され得る。

一実施形態では、提案されたシステムは、標準化免疫モニタリングパネルを運用可能な蛍光ベースの細胞分析システムに関する。提案されたシステムは、自動化検体／試料調製（例えば、血液試料、骨髄、組織、血清、尿、滑液、脊髄液、腹膜液、胸膜液又は他のタイプの液体若しくは試料）と分析を単一のコンパクトな機器に組み合わせたものである。この単一機器は、改善された精度、最小の臨床医相互作用（従って、最小の臨床医の訓練）、より速い処理時間、並びに単一の試料処理から複数の試料処理に至る範囲での処理オプションを提供する。便利なことに、このような複数のサンプルが、連続的に処理かつ分析され得る。

検体オートローダーが、中程度から大容量処理の検査室のために提供され得る。本明細書で開示された実施形態によると、臨床医が試料管（複数可）をシステムに装填し（オートローダー又は正面ドアを経ての単一試料挿入のいずれかを介して）、追随する必要なく離れることができる。例えば、臨床医は、調製及び分析機器とコンピューターとの間に試料を移動させるために戻る必要はなく、これはこの単一機器がこれらすべての工程を、実行される試験によって要求される順序とタイミングで正確に実行することが可能であるためである。更には、提案されたシステムは、隣接する又は後続の試料で実行される試験を低速化又はそれに影響を及ぼすことなく、多数のタイプの試験が各試料で実行されることが可能である。例えば、仮想試料Ａが、所要時間がそれぞれ５、７、及び１５分である試験４、５、及び６を受けることが可能で、これと同時に仮想試料Ｂが、所要時間がそれぞれ５、１０、及び８分の試験４、７、及び８を受けることができる。

提案された装置を使用して、両仮想試料Ａ及びＢ（並びに他の試料も）が同時に装填され得、並びに試料調製が、試験を受ける順番で開始され得る。試料Ｂがその調製を完了すると同時に試料Ａが分析を開始するように、調製は試料分析へと続く。異なる試料調製及び分析に関する全て動作が、臨床医の介入なく実行され得る。その上、報告可能な結果を取得するためのデータの分析は、自動化されている（すなわち、ゲート、領域、及びカーソルの設定並びに疑わしい結果のフラッギング又は通知）。

更に、臨床医は、追加の試料をいつでも挿入することができて、このような試料は、臨床医が望むとおりに、オートローダー内で待機しているいずれかの試料の上に進められることができる。要約すると、ユーザーは、試料を提案された装置にいつでも配置し得、反応タイミング、分析タイミング、及び全ての他のシーケンスが、提案された装置によって処理されるだろう。各試料は、完全に異なるパラメータのセット、反応時間、試薬、及び実施される分析を有する可能性があるために、提案された装置は、その試料及び所望される試験に当てはまる特定の要求により、このデータの全てを追跡しかつ各試料を処理する。

別の図示された実施形態において、品質保証システムは、標準化免疫モニタリングパネルを運転可能である蛍光ベースの細胞分析システムに適用され得る。提案されたシステムは、自動化検体／試料調製（例えば、血液試料、骨髄、血清、尿、滑液、脊髄液、腹膜液、胸膜液、若しくはいかなる他のタイプの液体又は試料）及び例えば単一のコンパクトな機器で完了され得る分析と組み合わせて使用されることができる。

初期のフローサイトメーターは特注機であって、しばしば安定性に乏しかった。最終的には、フローサイトメーターは、企業が同じように構築された２つの機器を獲得し得るように装置を販売する企業によって製造された。しかしながら、フローサイトメーターはそれでもやはり非常に繊細な機器であって、完全な調整で保持すること（光学的に最適化すること）は更に課題であった。最終的には、機器を光学的に最適化されるように保持することに関連する課題は、より新しい技術によって最小化されたが、フローサイトメーター業界では問題が未だに存在し、フローサイトメーターを使用する研究室のほとんどが、最適化を確認するために、毎日の処理動作の開始時にテストを実行していると思われる。

フローサイトメーターで試験を行うための処理動作は、フローサイトメーターが光学的に最適化されることを確実にすることに伝統的に焦点が当てられてきた。製造者及び医療機関は、フローサイトメーターの最適化を測定するために、蛍光「ビーズ」（別名「ミクロスフェア」）に長い間依存してきた。要約すると、試験は、フローサイトメーターが蛍光ビーズのタイプ間の差異を検出し得るかどうかを示すものであった。たとえ報告されるデータが必ずしも実行される臨床試験のために典型的であるというわけではなかったとしても、このようなビーズがフローサイトメーターの実際の操作に関連性を有することが提案された。

次いで、ビーズ試験は、使用される試薬が適切に機能しているかを確認する別の試験に続いた。フローサイトメーターの技術分野で訓練を受けたユーザーは、主に経験又は彼ら自身の洞察に基づいて、フローサイトメーターが要求された診断試験をその日に実行でき得るように、フローサイトメーターが十分に「最適化された」かどうかを判定するように要求された。

機器及びフローサイトメーター品質保証のための改善された最適化試験が提案されている。提案された方法は、機器性能を測定するための集団分離を分析する（オフライト散乱、ＥＣＶ及び又は蛍光のソフトウェア計算を使用して）。別の方法が、試料品質保証に採用されてもよい。このような方法はまた、オフ散乱、ＥＣＶ及び／又は蛍光の同様なソフトウェア計算を使用して、試料を測定するための集団分離能及び／又は運転品質を用いてもよい。

本開示の更なる特徴は、ここに了解される最良の発明実施モードを例示する好ましい実施例に関する以下の詳細な説明から、当業者にとって明らかとなろう。
本願明細書は、例えば、以下の項目も提供する。
（項目１）
管内の流体を診断するためのフローサイトメーターを有する診断機器であって、
プローブキャリアと、
前記プローブキャリアに結合されたプローブと、
複数の管カセットであって、各管カセットは、その中に複数の流体収容管を保持するように構成されている、複数の管カセットと、
一列の管カセットを保持するための管カセットローダーと
を含み、
前記診断機器は、前記管カセットローダーの自動化運転とユーザーからの介在のない診断とを指示し、
前記自動化運転は、
ａ．列で管カセットを選択することと
ｂ．１本以上の管内の流体の試料の吸引のために、前記選択された管カセットを前記単軸プローブキャリアに差し出すことと、
ｃ．前記流体試料を分析することと
を含む、診断機器。
（項目２）
前記診断機器は、分析に先立って、前記試料を調製するように更に構成されており、前記調製は、攪拌、試料の添加、及びインキュベートすることのうちの少なくとも１つを含む、項目１に記載に診断機器。
（項目３）
前記調製の少なくとも一部分は、新しい管カセットが前記単軸プローブに差し出されると同時に実行され得る、項目２に記載の診断機器。
（項目４）
前記調製は、更なる個々の調製及び分析のために、前記試料を複数の試料部分に分割することを含み得る、項目２に記載の診断機器。
（項目５）
前記選択することの工程は、優先順位に基づいており、前記優先順位は、所定のパラメータによって自動的に又は操作者によって指示されたように決定される、項目１に記載の診断機器。
（項目６）
前記診断機器は、全ての構成部品の動きを統合するためのプロセッサを更に含む、項目１に記載の診断機器。
（項目７）
前記プロセッサは、インキュベーション時間を追跡するように更に構成されている、項目６に記載の診断機器。
（項目８）
前記プロセッサは、前記流体分析によって収集されたデータを更に保存かつ分析し、前記データ分析は、１つ以上の分類、確認、既知値への比較、報告の生成及び警告の発生を含む、項目７に記載の診断機器。
（項目９）
前記管カセットローダーは、前記ローダーの上部端にて管カセットを受け取り、採取されたカセットを前記ローダーの下部端に配置するように構成されている、項目１に記載の診断機器。
（項目１０）
前記管カセットローダーは、前記管カセットが前記プローブキャリアに差し出されるまで、積み重ね可能な様式で、前記管カセットを水平に保持するように構成されている、項目９に記載の診断機器。
（項目１１）
前記管カセットローダーは、一度に複数の管で装填され得、前記診断機器がその診断を実行している間に、操作者が他の作業を実行することを可能にする、項目１に記載の診断機器。
（項目１２）
診断のために、管を挿入するための旋回可能なトレイを更に含む、項目１に記載の診断機器。
（項目１３）
前記診断機器は、新しい管カセットからのサンプリングに先立って、前記旋回可能なトレイに配置された管を採取するように構成されている、項目１２に記載の診断機器。
（項目１４）
管内の流体をサンプリングし、診断する方法であって、
管カセットを管カセットローダーに装填させる工程であって、前記管カセットは、複数の管を保持するように構成されている、工程と、
前記管カセットを処理領域に移動させる工程と、
複数の管内に収容された流体が均一化されるように、前記管カセットを揺れ動かさせる工程と、
プローブが前記管の１本から流体を採取し得るように、前記カセットを配置させる工程と、
前記プローブを前記管カセットに向かって移動させて、前記管の選択された１本から流体を採取する工程と、
前記採取された流体を取り出し、ウェル内にそれを配置させる工程と、
前記プローブをプローブ洗浄ステーションに移動させる工程と、
試薬の適当量を採取するために、前記プローブを使用する工程と、
前記試薬を前記ウェル中に配置させる工程と、
前記流体と試薬との反応の時間を計るためにタイマーを設定する工程と
を含む、方法。
（項目１５）
前記ウェルを診断的サンプリング領域に向かって回転させるために、旋回可能なトレイを使用する工程を更に含む、項目１６に記載の方法。
（項目１６）
新しい管のサンプリングを開始する工程と、前記第１の試料が前記試薬に反応している間に前記プロセスを繰り返す工程を更に含む、項目１６に記載の方法。
（項目１７）
別個の入り口点を通して管を挿入する工程を更に含み、このような管は、前記管カセットローダー内に保持されている保留状態の管カセットの間でサンプリング及び診断のために指定されたものである、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
管内の流体を診断するためのフローサイトメーターを有する診断機器であって、
プローブと、
複数の管カセットであって、各管カセットは、複数の流体収容管をその中に保持するよう構成されている複数の管カセットと、
管カセットを列で保持するための管カセットローダーと
を含み、
診断を完了するために、操作者がステーション間で管を移動させる必要がないように、前記診断機器が、前記管カセットの自動化運転と後続の動作とを指示する、診断機器。
（項目１９）
前記診断機器は、分析に先立って前記試料を調製するように更に構成されており、前記調製は、攪拌、試薬の添加、及びインキュベートすることのうちの少なくとも１つを含む、項目１８に記載の診断機器。
（項目２０）
前記調製の少なくとも一部分は、新しい管カセットが、前記単軸プローブに差し出されたている間実行され得る、項目２に記載の診断機器。

詳細な説明は、特に添付の図面を参照する。

本発明の機器が検体オートローダーに結合されて示され、並びにフローサイトメーターを包含する、診断機器の一実施形態の概略図である。 図１に示される本発明の診断機器の一部の拡大透視図である。 操作中の本発明の機器を示す、図１〜２の診断機器の正面透視図である。 単一の検体管を一時にサンプリング可能である本発明の診断機器の部分の拡大図である。 図１〜４に示される提案された本発明の診断機器の外部ハウジングの正面透視図である。 検体オートローダーが取り外され並びに検体管が正面ドアを通して挿入されている、本発明の別の実施形態の外部ハウジングの正面透視図である。

（図面の詳細な説明）
本開示の一実施形態が、診断機器１０の形で、図１〜６に示されている。図示された実施形態において、オートローダー部分１２が、それに装填された多くの検体カセット１４を備えていることを見ることができる。このような一実施形態では、カセット１４は、複数の同一の検体管又はバイアル（以下、「管」と呼ぶ）１６、種々の検体管１６、又は単に1本の検体管１６で装填され得る。次いで、このカセットがオートローダー部分１２に
頂部装填され、受け取られる順序で処理される。別の方法として、すなわち、より速く単一試料の処理が望まれる場合、検体管が別の検体投入ポイント、すなわちドア１８（図５で見ることができる）に直接的に挿入されることができ、図４に示されるように、いずれの待機しているカセット１４よりも前に処理され得る。このことが、試験を直ちに実行する能力で、臨床医による試験への即時アクセスを提供し、これによって、臨床医に所望される場合、他の検体管の試験を中断する（他の検体管に悪影響を及ぼすことなく）。更には、欠陥を有する又はバーコードを持たない検体管（以下に説明）は、手動で挿入され得る。

以下に詳説されるように、一旦検体管１６（又は検体管カセット１４）が受け取られると、診断機器１０は、次の工程を具体的に実行する。このような工程は、臨床医による介入なく、機器１０によって実行されるとことが意図され、並びに実行される特定の試験（複数可）に従って、工程が修正され、追加され、あるいは削除されてもよい。血液収集管が開示された実施形態の全体を通して説明されているが、体液の他のタイプ及び試料もまた本開示の範囲内であり、提案された機器１０によって分析され得ると考えられることが理解されるべきである。例えば、以下に記載されるように、骨髄、血清、尿、滑液、脊髄液、腹膜液、胸膜液又は他のタイプの液体若しくは試料が試験されかつ分析されてもよい。
・検体管１６（オートローダー実施形態内の）中にまだ試料がある間に、試料を混合する（例えば揺れ動くにより）。
・検体管１６のキャップを穿孔し、検体の必要量をサンプリングする。
・試料／患者ＩＤを確認するため及び／又は管のタイプ／寸法を確認するためにバーコード（又はマーキング／識別のための任意の他の形態）を読み取る。
・コンピュータによって、ＩＤの照合、実行されるべき試験（複数可）、及び必要な試薬を整合し、追跡のためのシリアル番号を配分する。
・更なる処理のために、検体／試料を、封入領域２０（例えば、図１〜３では微量滴定プレートとして表示）内の選択された空の管又はウェル中に配置させる。
・実行される試験のために試料を好適に調製するように、適切な順序及びタイミングで適切な試薬を添加する。
・規定されたインキュベーション時間（試薬に基づいて変動可能）で、試料を試薬と反応させる。
・封入領域２０内の複数の管／ウェルに試料を分ける（試験によって所望又は要求される場合）。
・バーコード又は追跡装置の他のタイプ（例えばＲＦＩＤ）を介して、全ての試料、カセット、試薬及び関連位置を追跡する。
・調製された試料／試薬組み合わせを封入領域から適時に吸引し、フローサイトメーターを介してそれを分析する（同時に後続の試料を調製する）。
・臨床医主導型の決定ルールに従って、結果を自動検証し又はレビューのために結果を保持する。

機器１０は、自動化されかつ一体化された検体サンプリングを提供するようデザインされていて、これは上記工程のそれぞれ（特定の試験によって要求される場合）が、追加の診断装置を使用することなく、機器１０の内部でかつ機器１０によって実行され得ることを意味する。更には、臨床によって所望される場合、このような工程は、臨床医によるいかなる介入もなく実行され得る。しかしながら、機器１０は、誤りや他の問題がある場合に、臨床医に警告を発するよう構成されていることが理解されるべきである。

図示された実施形態では、機器１０は単軸プローブキャリア２２を使用し、これは、プローブキャリア２２が単軸トラック２４に沿って移動すると同時に、種々の機能が実行されるのを可能にさせるものである。例えば、プローブキャリア２２が位置Ａにある場合、プローブキャリア２２（及び、プローブ２６）が、管１６から試料を吸入するように配置され得、位置Ｂでは、試料を封入領域２０内に配置され得、並びに位置Ｃでは試薬をサンプリングすることができる。試料が任意のポイントで旋回可能なトレイ３６に配置される場合（すなわち、試料の即時処理のために）、機器１０は試料の存在を検知し、オートローダー１２内で処理を待ついずれの試料よりも前にその試料を挿入する。次いで、プローブキャリア２２が位置Ｄに移動し、これによって、プローブ２６が旋回可能なトレイ３６に配置された管からサンプリングすることができる。試料が配置される前又は後のいずれかで（或いは試料が配置される前後共に）、実行される特定の試験によって要求されるように試料と反応させるために、試薬が封入領域２０内に配置され、並びに以下に説明するようにそれら自体が追跡され得る。

工程は、以下の順番で行われ得る。しかしながら、ある試験は、1つ以上の工程を省いてもよく、又は所望の血液試験（複数可）に関して最良の結果を得るために、工程を修正してもよいと考えられる。

先ず初めに、検体管１６が、使用される特定の検体管１６に対して適当である事前構成されたカセット１４内に装填され得る。例えば、検体管１６は、１３ｍｍ×７５ｍｍの寸法の検体管であると通常認められ得、この場合、図１及び３に示される５本の管カセット１４が使用されてもよい。しかしながら、検体管１６の種々の寸法及びタイプが本発明では使用されてもよいこと、並びにカセット１４もこれに従ってデザインされ得ることが理解されるべきである。カセット１４はまた、種々の検体管１６を保持するよう構成され得る。上述したように、図５に示されるように、種々の寸法の検体管１６もまた、ドア１８を通って別個に挿入される場合もある。

検体管１６がキャップ３２を有する場合、検体管（カセット１４に保持された）は、血液が管内部で攪拌され、より均一になるように（より正確なサンプリングのために）揺れ動きされてもよい。このような揺れ動きは、ステーションＡでもたらされ、カセット１４が揺れ動く位置にある様子が、図３で見ることができる。

カセット１４の揺れ動き中に、プローブキャリア２２が、ステーションＣを移動させるように誘導され得、実行される試験のために、試薬３４の適当な部分をサンプリングすることを開始する。しかしながら、試薬３４が血液サンプルの前の封入領域２０に配置されることを試験が意図しない場合、血液を管１６から採取した後に、プローブキャリア２２がこのような工程を実行してもよい。

位置Ｃで見ることができるように、試薬３４がバイアル内に保持され得る。しかし、試薬は、例えばプレートベース３０（図１〜２に図示）上、又は例えばプローブ２６に直接的に組み込まれ得る他の領域（図示なし）内のどこかに配置された貯蔵槽内に別様に又は追加的に保持されてもよい。

上述されたように、診断機器１０はまた、臨床医が外部ドア１8を介して、検体管１６を挿入することができると考えられる。これに対応するために、管受け器３８が図示された機器１０内に提供され、このような管受け器は、図２〜４で見ることができる小児用管を含む検体管１６の種々のタイプに対応し得る。図示された例では、検体管１６の容易なアクセス及び取り出しを可能にする旋回可能なトレイ３６によって、検体１６は保持される。図３に示される別の一実施形態では、検体管１６は、回転可能なカセット４０によって保持されてもよい。

検体及び／又は試薬３４のサンプリング中及びサンプリング後に、プローブ２６が洗浄され得るように、プローブキャリア２２がプローブワッシャーステーション２８に移動されてもよい。プローブ２６を洗浄することは、相互汚染を防止し、これによって、試験結果の不正確性を防止する。

十分な混合が、管内の（すなわち、ステーションＡにて）検体で行われた後に、検体がプローブ２６によってサンプリングされ、封入領域２０内の所定のウェル又は管に配置される。実行される試験（複数可）に依存して、検体試料は１つ以上のウェル又は管内に配置され、更に検体（血液のような）の対応する量が前もって吸引され得る。次いでプローブ２６が、上記のようにワッシャーステーション２８で洗浄される。

検体試料が封入領域２０内に配置された後に、試料が検体サンプルに添加されるか否かに従って、プローブキャリア２２が、適当な試薬（複数可）のサンプリングのためにステーションＣに移動され得る。１つ以上の試薬が必要な場合、各試薬３４のサンプリングと最後の試薬３４のサンプリング後の間に、プローブ２６がワッシャーステーション２８で再度洗浄される。

検体試料及び試薬を、封入領域２０の各ウェル又は管に配置させるために、プレートベース３０の回転のポイントに基づいて、各ウェル又は管がプローブ２６に提示され得るように、このプレートベース３０が回転軸上に配置され得る。プレートベース３０のこのような構成及び回転運動は、参照により本明細書に援用した、米国特許出願第１１／８０４，７２１号に開示されている。

多軸プローブキャリアもまた、これら目標を達成し得ることも考えられるが、単軸装置に関しては、ある利点が存在する。例えば、単軸装置はより少ない部品かつより少ないプログラミングを必要とし、このためにより小さい機器１０の設置面積を生み出し、このことで整列化がより容易となり、より信頼性が高くかつより安定となり、並びにステーション間の動作が最終的には一層速くなる。

ウェル又は管内への配置後に、検体試料は、特定の時間（試薬及び実行される試験に基づいた）で試薬と反応するようにそのままに残され、次いで分析のためにフローサイトメーターを通って処理される。例えば細胞のサイズ決定及び差別化のための電子体積を使用する装置、又は吸光度を使用するヘモグロビン測定の装置などの他の試験装置が組み込まれてもよいと考えられる。

便利なことに、封入領域２０は、試料調製と分析との間の共通の境界面としての役割を果たす。更には、封入領域２０は、固定された又は着脱可能な及び／又は使い捨て若しくは再利用可能な構成部品を内蔵することが可能で、臨床医が使用後に全境界面（微量滴定プレートの例のような）を使い捨てるよう選択することを可能にする。調製アームと分析アームとの間の共通境界面としての役割を果たすことによって、封入領域２０は、過失及び外部又は環境的影響に曝されることが少ないシステムを提供する。

プロセッサ及びプロセッサ上で動作するよう構成されたソフトウェアスケジューラ（図示せず）もまた、開示されたシステムに組み込まれる。このソフトウェアスケジューラは、例えば、固定反応速度論（再現可能な反応速度を維持すると同時に処理量を最適化すること）（すなわち、抗体インキュベーション、ＲＢＣ溶解時間、反応急冷時間など）のために利用可能なウィンドウを再計算するようにプログラムされ得る。

多数の項目がバーコード化され、操作中に追跡され得ることも更に考えられる。このようなバーコード化及び追跡は、ソフトウェアスケジューラによって登録されることができる。例えば、バーコードは、試薬バイアル３４、検体管１６（異なる患者及び／又は異なる寸法について異なるバーコードを備える）、シース(sheath)流体、共通境界面（すなわち、封入領域２０）、調製試薬、ビーズ試薬、カセット１４などに振り分けられ得る。これら種々の項目のバーコード化によって、試薬使用量／消費量、各試薬瓶についてどれほどの回数の試験が残っているか、開放容器有効期限、密閉容器有効期限、分析測定値などの様々な重要な情報が追跡され得る。

ソフトウェアスケジューラは、以下の工程を実行するよう構成されている。
・この時点で新しい試料を添加することを承認するか又は承認しないか、並びに別の動作が優先される場合、ドア又はマルチローダーを遅らせ得る（ランダムなアクセス）にするかを決定する。
・もしあれば非運動反応を調節することによって、又はより広い受け入れ可能なウインドウを有する運動反応を調節することによって、試料ドア１８の使用不可の影響を最小化する。
・衝突効果を最小化し、並びに各運動反応に関する受け入れ可能なウィンドウを形成することによって処理能力を最適化する。
・分析に所定の時間（時間どおりの停止／試料の固定体積）がかかるよう強要する。
・すべての動作が適切に計画されるように、各サイクル（血液の取得、混合を含む試薬の添加、分析）に対して所定の時間を使用する。
・全ての計画された試料時間ウインドウを、新しい試料をそのスケジュールに加えることが許容可能であるかどうかの決定での有効性に組み込み、並びにこのような新しい試料を全てのその動作が所定の時間で実行されるように計画を立てる。
・ハードウェアリソース及び物理的ハードウェア衝突を、そのスケジュールが達成され得るかどうかの決定での有効性に組み入れる。

本明細書に開示されたソフトウェアスケジューラと組み合わせて機器１０を使用することによって、約９０秒ごとに報告された後続の結果によって、初回結果への時間（ＴＦＲ）が１５分未満であり得る。処理能力は、一日当たり３００以上の試料であり得、試験結果は、その日のうちに非常に迅速により早く報告され得るために、検査室の受容能力は著しく増加され得る。

図示された実施形態では、報告可能な結果を取得するためのデータの分析は自動化されている（すなわち、ゲート、領域、及びカーソルの設定並びに疑わしい結果のフラッギング又は通知）。フラッギング／通知態様は、システム内の自動確認機能と呼ばれてもよい。

全ての試料調製及び分析が１つの機器１０に内蔵されることで、試料が収集され、十分な数の試料が収集された時点で処理が開始する、すなわち、試料の全群とともに血液処理の各々の工程が進められるようなゆっくりとした時間のかかる「バッチ処理」を医療機関は実施する必要がない。対照的に、機器１０は、患者の試料を封入領域２０において自動的に調製するよう構成されていて、これによって、標識付けを行い並びに追跡を維持するためのドーターチューブがなく、非常に少ない量の血液及び試薬のみが必要となる。試料はこのシステムにいつでも装填されることが可能であり、更に例示的実施形態では、各試料は自動的に処理され、システムパイプラインを約１５分で出る。正確な時間は、実行される試験と要求される試料調製時間に依るが、後続の試料は、約９０秒の間隔でシステムパイプラインを出ることができる。

重要な利点は、検査室にとってのコスト削減である。より大量の試料が一日に処理され得るばかりでなく、１つのシステムを使用することによって、より低いシステムコスト、より低い試薬コスト並びに低減された実際の労働となる。したがって、機器１０を所有し及び機器１０を操作するためにかかる全体のコストが著しく下げられる。

多数のモジュール及びコンピュータースクリーンを備えた先行技術の処理およびシステムは、１０〜１３フィートの貴重なベンチスペースを占領する。これとは対照的に、この診断機器１０はコンパクトであり、オートローダー部分１２も含めて、寸法は幅がわずか３１インチである。図６に示される実施形態は、オートローダ部分がないため、より小さな設置面積だけを必要とする。タッチスクリーンコンピューター／スクリーン（図示せず）もまた、このシステムの最上部に便利に配置されることができ、設置場所を小さく維持し、並びに検査室に貴重な空間を開放する。

提案されたシステムは、委託研究のための１つ以上の固定免疫監視パネルを実行する臨床研究者、医薬品開発、及び大学医療センター及び委託研究室での研究で最適であり得ると考えられる。免疫不全症（ＨＩＶ−ＡＩＤＳ）、自己免疫疾患、臓器移植反応、感染性疾患、腫瘍学及びその他をモニタリングし得る標準化免疫モニタリングパネルでも更に最適であると考えられる。

フローサイトメーターを有する診断装置に対する頻繁する懸念は、フローサイトメーター内の光学素子が経時的に最適化が低下する傾向にあることである。したがって、必要とされるものは、フローサイトメーター装置によって実行されるべき実際の試験に相関され得る性能の種々の態様を試験する方法である。

一般的に、２つの特性が性能に寄与し、これらは
１．分解能（蛍光の同量を有する２つの粒子を測定し並びにそれらを同一値に配分する能力）と、
２．感度（薄暗い粒子とわずかに明るい粒子との間を識別する能力）である。

これらの特性を測定するために、この業界では「ミクロスフィア」又は「ビーズ」が通常使用される。これらミクロスフィアは、例えば、既知の蛍光値を有するフルオロフォア標識材料から典型的に構成される。このようなミクロスフィアがフローサイトメーターを通過する場合、このフローサイトメーターによって測定されている分解能及び感度を反映するように特定の試験が実行されてきた。

次いで、典型的には、使用される試薬が適切に機能しているかを確認するための別の試験がビーズ試験に続く。フローサイトメーターの技術分野で訓練を受けたユーザーは、主に経験又は彼ら自身の洞察に基づいて、フローサイトメーターが要求された診断試験をその日に実行でき得るように、フローサイトメーターが十分に「最適化された」かどうかを判定する。

フローサイトメーターによって実行される診断試験は、この業界では優勢であるビーズ及び試薬試験で必要とされるよりも異なる最小の分解能及び感度を有することが頻繁に生じる。ビーズ及び試薬試験が、フローサイトメーターが最適化されていないことを臨床医に指示する場合が頻繁にあるが、一方、実際には、フローサイトメーターが要求された診断試験を実行するように十分に操作されていて、このような場合、単純に仮想ビーズ及び試薬試験を合格させなかった。

したがって、既知の患者試料、例えば血液対照を使用することが望ましく、これによって、分解能又は感度での欠陥が、試薬及び機器の性能に狭められ得る。既知の患者試料、例えば血液対照が使用される場合、試薬及び機器の性能だけが、試験の分解能及び感度の結果に影響を及ぼすことが可能である。

本発明の別の実施形態によると、既知の患者試料は、対照試料／初期試験試料として使用される。既知の患者試料は、識別可能な集団、例えば、その特定の機器によって診断される集団に対して同様又は同一のいずれかである細胞の少なくとも２つの型を有する集団として特性化される。図１〜６に示されるような、標準化免疫モニタリングパネルを実行する診断装置の例では、既知試料は、機器１０によって分析される細胞の型（例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞）を含有する細胞内容物を有すると推定される。

本発明のこの実施形態によると、一旦既知の患者試料が評価を行う機器１０を通されると、機器１０が細胞の複数の集団を検出できたかどうかを結果は表示しなければならない。この機器の分解能及び感度が最適化されている場合、細胞の別個の集団が、結果で表示されるべきである。ソフトウェアが、本明細書で記載された様式で、オフライト散乱、ＥＣＶ及び／又は蛍光データを計算するために使用され得る。

以下は、集団の分離がどれほど効果的に認められたかを決定するために、得られた機器データで実行され得る計算の例である。関数からのチャネル番号と標準偏差との間のばらつきを除去するように、フローサイトメーターによって検出された２つの集団から得られたデータの対数（ｌｏｇ）値が、生データよりはむしろ使用され得る。

次いで、平均チャネル番号間（観測される２つの集団間）の差が、負の無限大と１の間のパラメータ値をもたらすように、集団の２つの標準偏差点の差によって分けられる。読み易さのために、この数字は１０で乗ぜられ、以下に述べられるスケールと比較される。得られた数字は、本明細書では「集団精度値」と呼ばれる。

２つの集団が非常に区別可能である場合、すなわち、細胞の集団の少なくとも９９％が互いに切り離されてる場合（３〜１０の間の集団精度値が計算によって報告されるだろう。このような集団精度値は、「優れた」分離を有する集団を指示すると考えられてもよい。

２つの集団が区別可能でない場合、例えば、報告された集団精度値が０〜３の間である場合、分離は「良好」と考えられ得る。これは、少なくとも９５％の集団が互いに切り離されていることに相関する。

報告された集団精度値が０である場合、２つの集団の標準偏差がこの点で重なる。この点で、約５％の集団が重複している。

報告された集団精度値が−３と０の間である場合、５％を超える集団が重複しているために、集団の分離は、「中等度」であると考えられる。

最後に、報告された集団精度値が、−３以下に降下する場合、集団間の分離が不明瞭であり、結果が決定的であり得ないために、集団の分離は「不良」であると考えられ得る。

次の表は、フローサイトメーターが最適に動作しているかどうかを判定するために既知の患者試料が試験された後に、臨床医によって用いられ得る表の例示である。

このようなポイントシステムを使用することによって、臨床医及び／又はフローサイトメーター製造者は、フローサイトメーターの点検が推奨される標準値を設定することができる。これは、フローサイトメーターが仮想ビーズ試験で失敗した場合に起こり得る不必要なサービスコールを排除することに役立つだろう。更に、開示されたポイントシステムは、フローサイトメーターがある試験を実行することができるが、他の試験を実行するにはおそらく十分に最適化されていない場合を臨床医が判定することを可能にする。

本明細書で開示された改善された最適化試験は、機器及びフローサイトメーター品質保証のために提案される。提案された方法は、機器性能を測定するための集団分離を分析する。このような方法はまた、オフ散乱、ＥＣＶ及び／又は蛍光の同様なソフトウェア計算を用いて、試料及び／又は運転特性を測定するために集団分離を使用してもよい。

開示された実施形態は、特定の試験への特定のパラメータに関する機器１０の分解能及び感度を測定するために、並びに試験を実行するために十分な条件でそれを定量化するために統計値を引き出すように用いられてもよい。このような統計値は、次いで試験で使用される材料が適切であるかどうかを判定するために用いられ得る。例えば、統計値は、サイトメーター／試薬パッケージで必要とされる最小分解能及び感度を画定し、次いでサイトメーター／試薬パッケージが、任意の患者で試験を実行するために適切に機能しているかどうかを分析するように用いられ得る。この統計値はまた、先行する患者試料からのデータが正確であると認められるべきかどうかを判定するために用いられてもよい。最終結果は、試験に対する性能を限定する数値的手段でもあり得る。

本開示は種々の修正及び変更形態を受けやすいが、それらの特定の例示的実施形態が、図面中の例によって示され、並びに詳細に説明されてきた。しかしながら、本開示を開示された特別の形態に限定するような意図はなく、逆に本発明は添付の特許請求の範囲に規定された精神と範囲に入るすべての改変、均等物並びに同等物をカバーするものであることを理解されるべきである。

複数の利点が、本開示の種々の特徴から生じる。本開示の種々の構成部品の別の実施形態は、記載された特徴の全てを含むわけではないが、そのような特徴のいくつかの利点の少なくとも１つが役立ち得ることに注意が必要である。当業者は、本開示の１つ以上の特徴を組み込み、並びに本開示の精神並びに範囲に属する診断装置の独自の実装及び方法を容易に考案してもよい。

Claims (15)

1. 検体管の中の細胞試料を調製および分析するシステムであって、前記システムは、
   フローサイトメーターに結合されたウェルと、
   回転軸の周りの揺れ動きで前記検体管を変位させるロッカーを含む混合ステーションと、
   試薬を封入する瓶を支持する試薬ステーションと、
   単軸トラックに沿って移動するように構成されたプローブキャリアと、
   試料および試薬を吸引し堆積するために前記プローブキャリアに結合されたプローブであって、前記プローブは、前記ロッカーの回転軸に対して垂直な長手方向軸を有する、プローブと
   を含み、
   前記プローブキャリアは、
   前記プローブキャリアが前記単軸トラックに沿って第１の位置に移動する場合に、前記混合ステーションにおいて前記検体管から前記細胞試料を引くように前記プローブを位置付けることと、
   前記プローブキャリアが前記単軸トラックに沿って第２の位置に移動する場合に、前記試薬ステーションにおいて前記瓶から前記試薬を吸引するように前記プローブを位置付けることと、
   前記プローブキャリアが前記単軸トラックに沿って第３の位置に移動する場合に、前記引かれた細胞試料および／または前記吸引された試薬を前記ウェルの中に堆積するように前記プローブを位置付けることと
   を行うように構成されている、システム。
2. 前記混合ステーションと前記プローブキャリアと前記プローブと前記フローサイトメーターとを制御するプロセッサをさらに含み、
   前記プロセッサは、前記細胞試料に対して実行されるべき試験に応じて前記試薬の適切な部分を前記ウェルの中に堆積するように前記プローブに指示する、請求項１に記載のシステム。
3. 前記検体管は、管カセットの中に保持されており、前記混合ステーションは、前記管カセットを支持するカセットホルダーをさらに含み、前記ロッカーは、前記カセットホルダーに結合されており、前記ロッカーは、前記カセットホルダーを変位させることによって前記検体管を変位させる、請求項１または請求項２に記載のシステム。
4. 前記混合ステーションに結合されたオートローダーをさらに含み、前記オートローダーは、前記管カセットを保持し、前記オートローダーは、前記管カセットを前記混合ステーションの前記カセットホルダーに送達する、請求項３に記載のシステム。
5. 前記検体管は、キャップを含み、前記プローブは、前記検体管から前記細胞試料を引くために前記キャップを貫通するように構成されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載のシステム。
6. 前記プロセッサは、前記フローサイトメーターによる分析のために前記ウェルから前記試薬および前記細胞試料を吸引するように前記フローサイトメーターに指示する前に、前記試薬および前記細胞試料が前記ウェルの中で反応するためのインキュベーション時間をスケジュールする、請求項２に記載のシステム。
7. 前記ウェルは、封入領域において前記フローサイトメーターに結合された複数のウェルのうちの１つであり、前記複数のウェルは、回転軸を有するプレートベース上に配置されており、前記プレートベースは、前記単軸トラックに沿って前記引かれた細胞試料および／または前記吸引された試薬を受け取るために前記プローブの下に前記複数のウェルのうちのいずれか１つを位置付けるように構成されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載のシステム。
8. 管の中の試料を調製および分析する方法であって、前記方法は、
   管カセットを細胞分析システムのオートローダーの中に装填するステップであって、前記管カセットは、複数の管を保持するように構成されている、ステップと、
   前記複数の管内の流体が均質化されるように、第１の位置において前記管カセットを搖動させるステップと、
   前記複数の管のうちの選択された管から試料を引くために、プローブキャリアに結合されたプローブを単軸トラックに沿って第１の位置に移動させるステップと、
   前記試料を前記細胞分析システムの封入領域におけるウェルまたは管の中に堆積するために、前記プローブを前記単軸トラックに沿って第２の位置に移動させるステップと、
   フローサイトメーター試薬の適切な量を引くために、前記プローブを前記単軸トラックに沿って第３の位置に移動させるステップと、
   試験のために前記試料を調製するために、前記試薬を前記封入領域における前記ウェルまたは管の中に堆積するステップと、
   フローサイトメーターを用いて前記調製された試料／試薬の組み合わせを分析するステップと
   を含み、
   前記プローブと前記封入領域と前記フローサイトメーターとは、単一の機器に一体化されており、
   前記管カセットは、前記プローブの長手方向軸に対して垂直な回転軸の周りで搖動させられる、方法。
9. 新しい管をサンプリングすることを開始し、第１の試料が前記試薬と反応している間、前記プローブを前記第１の位置に移動させるステップと、前記プローブを前記第２の位置に移動させるステップと、前記プローブを前記第３の位置に移動させるステップと、前記試薬を新しい管の中に堆積するステップとを繰り返すステップをさらに含む、請求項８に記載の方法。
10. 管を別個のエントリーポイントを介して挿入するステップをさらに含み、そのような管は、前記オートローダー中に保持されているペンディングの管カセットの間のサンプリングのために指定されている、請求項８または請求項９に記載の方法。
11. 前記複数の管内の流体が均質化されるように、前記第１の位置において前記管カセットを搖動させることをさらに含む、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記プローブは、前記管カセットの搖動の間、前記第２の位置に移動される、請求項１１に記載の方法。
13. 前記プローブで前記複数の管のうちの選択された１つの管のキャップを貫通することと、前記試料の必要な量を前記プローブの中に引くこととをさらに含む、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記試料および前記試薬の反応の時間を計るためにタイマーを設定することをさらに含む、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記方法の各ステップは、臨床医による介入なしに前記単一の機器によって実行される、請求項８〜１４のいずれか一項に記載の方法。
    

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