JP6038179B2 - Ｈｃｖプロテアーゼ阻害剤の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（“ＨＣＶ”）プロテアーゼ阻害剤の製造方法に関する。

ＨＣＶは非Ａ非Ｂ型肝炎の主因であり、先進国及び発展途上国の両方においてますます深刻な公衆衛生問題である。ウイルスは世界中で２億人以上の人々を冒し、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染している個人の数はほぼ５倍を超えると推定される。慢性感染で苦しんでいる個人のパーセントが高いために、ＨＣＶ感染患者は肝硬変、その後肝細胞癌及び末期肝疾患を発症する高いリスクを有している。ＨＣＶは肝細胞癌の最も一般的な原因であり、西側世界で患者が肝移植を必要としている原因である。

本発明はＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の製造方法に関する。ＨＣＶプロテアーゼはＨＣＶポリタンパク質の切断を媒介して、ウイルス増殖のために必須の機能タンパク質を放出する。ＨＣＶプロテアーゼ活性を阻害すると、感染を受けた宿主細胞でのＨＣＶ複製が阻止されると予想される。多数のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤が同定されている。ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の非限定例は、米国特許出願公開Ｎｏｓ．２００４０１０６５５９、２００４０１８０８１５、２００４０２６６６６８、２００４０３８８７２、２００５００９０４３２、２００５０２６７０１８、２００７００５４８４２、２００７０２８１８８５、２００７２９９０７８、２００８００３２９３６、２００８０１２５４４４、２００８０２７９８２１、２００９０１１１７５７、２００９０１４８４０７、２００９０２０２４８０、２００９０２６９３０５、２００９０２８５７７３、２００９０２８５７７４、２０１０００８１７００、２０１００１４４６０８、２０１００１８３５５、２０１００１８３５５１、２０１００２２１２１７、２０１００２６０７１０、２０１００２８６１８５及び２０１１０１３５６０４、米国特許Ｎｏｓ．６６０８０２７、６７６７９９１、７０９１１８４、７１１９０７２、７５４４７９８、７６４２２３５及び７８２９６６５、並びにＷＯ２００７０１４９１９、ＷＯ２００７０１４９２６、ＷＯ２００８０４６８６０、ＷＯ２００８０９５０５８、ＷＯ２００９１３９７９２、ＷＯ２０１０１２２０８７及びＷＯ２０１１０３４５１８に記載されている。これらのプロテアーゼ阻害剤の多くは、

（式中、Ｒ_４は場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、場合により置換されているＣ_２−Ｃ_６アルケニル、または場合により置換されているＣ_２−Ｃ_６アルキニルであり、好ましくはＲ_４はビニルである）
または同等部分を含んでいる。

本発明は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤に

または同等部分を取り込むための新規で効率的な方法に関する。これらの方法はしばしば高収率をもたらし、容易にスケラブルである。１つの態様で、方法は、式Ｉの化合物を式ＩＩの化合物と反応させて、式ＩＩＩの化合物を形成することを含む。

上記式中、ＺはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ（Ｒ_Ｎ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｒ_Ｎ）Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_Ｎ）であり、ここでＲ_ＮはＨまたは場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；Ｒ_１は場合により置換されている炭素環、または場合により置換されている複素環であり；Ｒ_２はＨまたはアミノ保護基であり；Ｒ_４は場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、場合により置換されているＣ_２−Ｃ_６アルケニル、または場合により置換されているＣ_２−Ｃ_６アルキニルであり；ＸはＨまたはハロゲンである。１つの実施形態では、方法は、更に式ＩＩＩの化合物をＲ_３−ＯＨと反応させて、

を形成する
（式中、Ｒ_３は場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、またはカルボキシル保護基である）
ことを含む。

適当なアミノ保護基には、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）基、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）基、アセチル（Ａｃ）基、ベンゾイル（Ｂｚ）基、ベンジル（Ｂｎ）基、カルバメート基、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）基、トシル（Ｔｓ）基、またはスルホンアミド（例えば、Ｎｏｓｙｌ ＆ Ｎｐｓ）基が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、Ｒ_２はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。

適当なカルボキシル保護基には、メチルエステル、ベンジルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、シリルエステル、オルトエステル、またはオキサゾリンが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、Ｒ_３は−ＣＨ_２ＣＨ_３である。

１つの実施形態では、ＺはＯであり；Ｒ_１はフェナントリジンであり；Ｒ_２はアミノ保護基であり；Ｒ_４は−ビニルであり；ＸはＨまたはＣｌである。

別の実施形態では、式Ｉの化合物は

式ＩＩの化合物は

であり、式ＩＩＩの化合物は

である。好ましくは、ＺはＯであり；Ｒ_１はフェナントリジンであり；Ｒ_２はアミノ保護基であり；Ｒ_４はビニルであり；ＸはＨまたはＣｌである。また、好ましくは、Ｒ_２はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。方法は、更に式ＩＩＩの化合物をＲ_３−ＯＨと反応させて、

を形成する
（式中、Ｒ_３は場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、またはカルボキシル保護基である）
ことを含む。好ましくは、Ｒ_３は−ＣＨ_２ＣＨ_３である。

本発明に従って製造され得るＨＣＶプロテアーゼ阻害剤には、ＢＩ−２０１３３５（

）、ＴＭＣ−４３５３５０（

）、バニプレビル（（１Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ）−２１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−１６，１６−ジメチル−３，１９，２２−トリオキソ−２，１８−ジオキサ−４，２０，２３−トリアザテトラシクロ［２１．２．１．１４，７．０６，１１］−ヘプタコサ−６，８，１０−トリエン−２４−カルボキサミド）、ＭＫ−５１７２（

）、ＢＭＳ−６５００３２（

）、ダノプレビル（

）、ＧＳ−９４５１（

）、及び米国特許出願公開Ｎｏ．２０１０／０１４４６０８に記載されている化合物Ｉ（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド）が含まれるが、これらに限定されない。

別の態様では、本発明は、

を製造するための方法に関する。この方法は、

を

と反応させて、

を形成することを含む。上記式中、ＺはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ（Ｒ_Ｎ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｒ_Ｎ）Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_Ｎ）であり、ここでＲ_ＮはＨまたは場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；Ｒ_１は場合により置換されている炭素環、または場合により置換されている複素環であり；Ｒ_２はＨまたはアミノ保護基であり；Ｒ_４は場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、場合により置換されているＣ_２−Ｃ_６アルケニル、または場合により置換されているＣ_２−Ｃ_６アルキニルであり；ＸはＨまたはハロゲンであり；Ｒ_３はＨ、場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、またはカルボキシル保護基である。好ましくは、ＺはＯであり；Ｒ_１はフェナントリジンであり；Ｒ_２はアミノ保護基であり；Ｒ_４はビニルであり；ＸはＨまたはＣｌである。また、好ましくは、Ｒ_２はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。また、好ましくは、Ｒ_３は−ＣＨ_２ＣＨ_３である。

さらに別の態様では、本発明は、

を製造するための方法に関する。この方法は、

を

と反応させて、

を形成することを含む。上記式中、ＺはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ（Ｒ_Ｎ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｒ_Ｎ）Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_Ｎ）であり、ここでＲ_ＮはＨまたは場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；Ｒ_１は場合により置換されている炭素環、または場合により置換されている複素環であり；Ｒ_２はＨまたはアミノ保護基であり；Ｒ_４は場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、場合により置換されているＣ_２−Ｃ_６アルケニル、または場合により置換されているＣ_２−Ｃ_６アルキニルであり；ＸはＨまたはハロゲンであり；Ｒ_３はＨ、場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、またはカルボキシル保護基である。方法は、

をＲ_３−ＯＨと反応させて、

を形成することをも含む。上記式中、Ｒ_３は場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、またはカルボキシル保護基である。好ましくは、ＺはＯであり；Ｒ_１はフェナントリジンであり；Ｒ_２はアミノ保護基であり；Ｒ_４はビニルであり；ＸはＨまたはＣｌである。また、好ましくは、Ｒ_２はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。また、好ましくは、Ｒ_３は−ＣＨ_２ＣＨ_３である。

本発明は、

を製造するための方法にも関する。この方法は、

を

と反応させて、

を形成することを含む。上記式中、Ｒ_４は場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、場合により置換されているＣ_２−Ｃ_６アルケニル、または場合により置換されているＣ_２−Ｃ_６アルキニルであり；ＸはＨまたはハロゲンであり；Ｒ_５はＨまたはアミノ保護基である。Ｒ_５がアミノ保護基の場合、方法は、更に

を脱保護して、

を形成することを含む。好ましくは、Ｒ_４はビニルである。また、好ましくは、Ｒ_５はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。１つの実施形態では、方法は、

を

と反応させて、

を形成することを含む。

本明細書中で使用されている

（その各種立体異性体を含む）は、ＥＰ２３４５６３３ Ａ１（Ｋａｎｅｋａ Ｃｏｒｐ．）に記載されている方法に従って製造され得る。

加えて、本発明は、式

（式中、Ｒ_４は場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、場合により置換されているＣ_２−Ｃ_６アルケニル、または場合により置換されているＣ_２−Ｃ_６アルキニルであり；ＸはＨまたはハロゲンであり；Ｒ_５はＨまたはアミノ保護基である）
を有する化合物に関する。好ましくは、Ｒ_５はＨである。好ましくは、Ｒ_４はビニルである。

本発明において使用される化合物はキラル中心として公知の非対称的に置換される炭素原子を含み得る。これらの化合物は、非限定的に単一立体異性体（例えば、単一エナンチオマーまたは単一ジアステレオマー）、立体異性体の混合物（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物）、またはラセミ混合物として存在し得る。本明細書中で単一立体異性体として同定される化合物は、他の立体異性体を実質的に含まない（例えば、他のエナンチオマーまたはジアステレオマーを実質的に含まない）形態で存在している化合物を指すと意味する。「実質的に含まない」とは、組成物中の化合物の少なくとも８０％が記載されている立体異性体であることを意味する。好ましくは、組成物中の化合物の少なくとも９０％が記載されている立体異性体である。より好ましくは、組成物中の化合物の少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％または９９％が記載されている立体異性体である。キラル炭素の立体化学が化合物の化学構造中に特定されていない場合には、その化学構造はキラル中心のいずれかの立体異性体を含有している化合物を包含すると意図される。

本発明において使用される化合物の個々の立体異性体は当業界で公知の各種方法を用いて製造され得る。これらの方法には、立体特異的合成、ジアステレオマーのクロマトグラフ分離、エナンチオマーのクロマトグラフ分割、エナンチオマー混合物中のエナンチオマーのジアステレオマーへの変換後ジアステレオマーのクロマトグラフ的分離及び個々のエナンチオマーの再生、及び酵素分割が含まれるが、これらに限定されない。

立体特異的合成は、典型的には適切な光学的に純粋な（エナンチオマー的に純粋な）または実質的に光学的に純粋な物質、及びラセミ化またはキラル中心で立体化学の反転を引き起こさない合成反応を伴う。合成反応から生じたラセミ混合物を含めた化合物の立体異性体の混合物は、例えば当業者が認識しているクロマトグラフ技術により分離され得る。エナンチオマーのクロマトグラフ分割はキラルクロマトグラフ樹脂を用いてなされ得、これらの樹脂の多くは市販されている。非限定例では、ラセメートを溶液中に入れ、キラル固定相を収容しているカラムに充填する。次いで、エナンチオマーをＨＰＬＣにより分離し得る。

エナンチオマーの分割は、混合物中のエナンチオマーをキラル助剤との反応によりジアステレオマーに変換させることによってもなし得る。生じたジアステレオマーはカラムクロマトグラフィーまたは結晶化／再結晶化により分離され得る。この技術は、分離しようとする化合物がキラル助剤と塩または共有結合を形成するカルボキシ、アミノまたはヒドロキシル基を含有しているときに有用である。適当なキラル助剤の非限定例には、キラル的に純粋なアミノ酸、有機カルボン酸または有機スルホン酸が含まれる。ジアステレオマーをクロマトグラフィーにより分離したら、個々のエナンチオマーを再生し得る。多くの場合、キラル助剤は回収され、再利用され得る。

エナンチオマー混合物中のエナンチオマーの誘導体を分割させるために酵素（例えば、エステラーゼ、ホスファターゼまたはリパーゼ）が有用であり得る。例えば、分離しようとする化合物中のカルボキシル基のエステル誘導体を混合物中のエナンチオマーの１つだけを選択的に加水分解する酵素を用いて処理し得る。次いで、生じたエナンチオマー的に純粋な酸を加水分解されていないエステルから分離し得る。

或いは、カルボン酸を適当な光学的に純粋な塩基（例えば、アルカロイドまたはフェネチルアミン）で処理した後、エナンチオマー的に純粋な塩を沈殿させるかまたは結晶化／再結晶化することを含めた当業界で公知の適当な方法を用いて混合物中のエナンチオマーの塩を製造してもよい。ラセミ混合物を含めた立体異性体の混合物を分割／分離するのに適した方法はＥＮＡＮＴＩＯＭＥＲＳ，ＲＡＣＥＭＡＴＥＳ，ＡＮＤ ＲＥＳＯＬＵＴＩＯＮＳ（Ｊａｃｑｕｅｓら，１９８１，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ）中に見つけることができる。

ヒドロカルビル部分中の炭素原子の数は接頭辞“Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙ”で示され得、ここでｘは当該部分中の炭素原子の最小数、ｙは最大数である。よって、例えば“Ｃ_１−Ｃ_６アルキル”は１〜６個の炭素原子を含有しているアルキル置換基を指す。

化学式が部分を示すために使用されている場合、ダッシュは自由原子価を有している部分の部分を指す。
部分が「場合により置換されている」と記載されているならば、当該部分は置換されていても、未置換でもよい。部分が場合により多くとも特定数の非水素ラジカルで置換されていると記載されているならば、当該部分は未置換であっても、多くともその特定数の非水素ラジカルまたは当該部分上の置換可能な位置の最大数のいずれか少ないほうにより置換されていてもよい。よって、例えば部分が場合により多くとも３個の非水素ラジカルで置換されている複素環と記載されているならば、３個未満の置換可能な位置を有する複素環が場合により多くとも複素環が置換可能な位置を有しているのと同じ数の非水素ラジカルで置換される。

部分がオキソまたはチオキソで置換されている場合、当該部分は少なくとも２個の水素原子に共有結合している炭素原子（例えば、ＣＨ_２）を含有しており、２個の水素ラジカルがオキソまたはチオキソで置換されてそれぞれＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓを形成することを意味する。

用語「アルケニル」は、１つ以上の二重結合を含む直鎖または分岐状ヒドロカルビル鎖を意味する。各炭素−炭素二重結合は、アルケニル部分内で二重結合炭素上の置換されている基に対してシスまたはトランス幾何配置を有し得る。アルケニル基の非限定例には、エテニル（ビニル）、２−プロペニル、３−プロペニル、１，４−ペンタジエニル、１，４−ブタジエニル、１−ブテニル、２−ブテニル及び３−ブテニルが含まれる。

用語「アルキル」は、直鎖または分岐状飽和ヒドロカルビル鎖を意味する。アルキル基の非限定例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル及びヘキシルが含まれる。

用語「アルキニル」は、１つ以上の三重結合を含む直鎖または分岐状ヒドロカルビル鎖を意味する。アルキニルの非限定例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−プロピニル、デシニル、１−ブチニル、２−ブチニル及び３−ブチニルが含まれる。

用語「炭素環」は、ヘテロ原子環原子を含有していない飽和（例えば、「シクロアルキル」）、部分飽和（例えば、「シクロアルケニル」または「シクロアルキニル」）、または完全不飽和（例えば、「アリール」）環系を指す。「環原子」または「環員」は１つ以上の環を形成するように一緒に結合している原子である。炭素環は、非限定的に単環、２つの縮合環、或いは架橋またはスピロ環であり得る。置換されている炭素環はシスまたはトランス幾何配置を有し得る。炭素環の代表例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、アダマンチル、デカヒドロナフタレニル、オクタヒドロインデニル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インデニル、イソインデニル、デカリニル及びノルピラニルが含まれるが、これらに限定されない。炭素環基が置換可能な炭素環原子を介して親分子部分に連結され得る。

用語「複素環」は、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）であり、残りの環原子が炭素、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択され得る飽和（例えば、「ヘテロシクロアルキル」）、部分不飽和（例えば、「ヘテロシクロアルケニル」または「ヘテロシクロアルキニル」）、または完全不飽和（例えば、「ヘテロアリール」）環系を指す。複素環は、非限定的に単環、２つの縮合環、或いは架橋またはスピロ環であり得る。複素環基は基中の置換可能な炭素または窒素原子を介して親分子部分に連結され得る。

複素環は、非限定的に１つの環を含有している単環であり得る。単環の非限定例には、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル（「アゾキシミル」としても公知）、１，２，５−オキサジアゾリル（「フラザニル」としても公知）及び１，３，４−オキサジアゾリルを含む）、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリル及び１，２，３，５−オキサトリアゾリルを含む）、ジオキサゾリル（１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル及び１，３，４−ジオキサゾリルを含む）、オキサチオラニル、ピラニル（１，２−ピラニル及び１，４−ピラニルを含む）、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（「１，２−ジアジニル」としても公知）、ピリミジニル（「１，３−ジアジニル」としても公知）及びピラジニル（「１，４−ジアジニル」としても公知）を含む）、ピペラジニル、トリアジニル（ｓ−トリアジニル（「１，３，５−トリアジニル」としても公知）、ａｓ−トリアジニル（１，２，４−トリアジニルとしても公知）及びｖ−トリアジニル（「１，２，３−トリアジニル」としても公知）を含む）、オキサジニル（１，２，３−オキサジニル、１，３，２−オキサジニル、１，３，６−オキサジニル（「ペントオキサゾリル」としても公知）、１，２，６−オキサジニル及び１，４−オキサジニルを含む）、イソオキサジニル（ｏ−イソオキサジニル及びｐ−イソオキサジニルを含む）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル（１，２，５−オキサチアジニルまたは１，２，６−オキサチアジニルを含む）、オキサジアジニル（１，４，２−オキサジアジニル及び１，３，５，２−オキサジアジニルを含む）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、チオモルホリニル及びジアゼピニルが含まれる。

複素環は、非限定的に２つの縮合環を含有する二環、例えばナフチリジニル（［１，８］ナフチリジニル及び［１，６］ナフチリジニルを含む）、チアゾルピリミジニル、チエノピリミジニル、ピリミドピリミジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、インドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニル及びピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルを含む）、ピリドピリミジン及びプテリジニルでもあり得る。縮合環複素環の他の非限定例には、ベンゾ縮合ヘテロ環、例えばインドリル、イソインドリル、インドレニニル（「シュードインドリル」としても公知）、イソインダゾリル（「ベンゾピラゾリル」または「インダゾリル」としても公知）、ベンゾアジニル（キノリニル（「１−ベンゾアジニル」としても公知）及びイソキノリニル（「２−ベンゾアジニル」としても公知）を含む）、ベンゾイミダゾリル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル（「１，２−ベンゾジアジニル」としても公知）及びキナゾリニル（「１，３−ベンゾジアジニル」としても公知）を含む）、ベンゾピラニル（「クロメニル」及び「イソクロメニル」を含む）、ベンゾチオピラニル（「チオクロメニル」としても公知）、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル（「ベンゾイソオキサゾリル」としても公知）、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル（「クマロニル」としても公知）、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル（「ベンゾチオフェニル」、「チオナフテニル」及び「ベンゾチオフラニル」としても公知）、イソベンゾチエニル（「イソベンゾチオフェニル」、「イソチオナフテニル」及び「イソベンゾチオフラニル」としても公知）、ベンゾチアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリジル、ベンゾオキサジニル（１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニル及び３，１，４−ベンゾオキサジニルを含む）、ベンゾイソオキサジニル（１，２−ベンゾイソオキサジニル及び１，４−ベンゾイソオキサジニルを含む）、及びテトラヒドロイソキノリニルが含まれる。

複素環は、非限定的にスピロ環系、例えば１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニルであり得る。

複素環は、１個以上の硫黄原子を環員として含み得る。幾つかの場合には、硫黄原子はＳＯまたはＳＯ_２に酸化されている。複素環中の窒素ヘテロ原子が４級化されていてもいなくてもよく、Ｎ−オキシドに酸化されていてもいなくてもよい。加えて、窒素ヘテロ原子がＮ−保護されていてもいなくてもよい。

別段の定めがない限り、用語「置換されている」は、１、２または３個以上の水素原子の適当な置換基での独立した交換による置換を指す。置換基の非限定例には、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＣＮ、−ＮＨ_２、保護アミノ、オキソ、チオキソ、−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−Ｏ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ_２−アリール、−ＯＣＯ_２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ_２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ_２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ_２−アリール、−ＮＨＣＯ_２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ_２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＳＯ_２ＮＨ−アリール、−ＳＯ_２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ_２−アリール、−ＮＨＳＯ_２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ_２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−Ｓ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−Ｓ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキルまたはメチルチオメチルが含まれる。

用語「アミノ保護基」は、アミノ基を望ましくない反応から保護し得る基を指す。一般的に使用されているアミノ保護基（Ｎ−保護基としても公知）は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９）に記載されている。Ｎ−保護基の非限定例には、アシル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイルまたは４−ニトロベンゾイル；スルホニル基、例えばベンゼンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニル；スルフェニル基、例えばフェニルスルフェニル（フェニル−Ｓ−）またはトリフェニルメチルスルフェニル（トリチル−Ｓ−）；スルフィニル基、例えばｐ−メチルフェニルスルフィニル（ｐ−メチルフェニル−Ｓ（Ｏ）−）またはｔ−ブチルスルフィニル（ｔ−Ｂｕ−Ｓ（Ｏ）−）；カルバメート形成基、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ−エトキシ−カルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロ−フェノキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニルまたはフェニルチオカルボニル；アルキル基、例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチルまたはベンジルオキシメチル；ｐ−メトキシフェニル；及びシリル基、例えばトリメチルシリルが含まれる。好ましいＮ-保護基には、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）が含まれる。

本発明において使用される化合物は同位体的にも置換され得る。好ましい同位体置換には、安定なまたは非放射性同位体、例えば重水素、^１３Ｃ、^１５Ｎまたは^１８Ｏでの置換が含まれる。重原子を取り込むと、例えば水素を重水素で置換すると、薬物動態を変え得る同位体効果が生じ得る。１つの例では、本発明で使用される化合物中の水素の少なくとも５モル％（例えば、少なくとも１０モル％）を重水素で置換する。別の例では、本発明で使用される化合物中の水素の少なくとも２５モル％を重水素で置換する。更なる例では、本発明で使用される化合物中の水素の少なくとも５０、６０，７０、８０または９０モル％を重水素で置換する。重水素の天然存在度は約０．０１５％である。重水素置換または同位体濃縮は、非限定的にプロトンを重水素で交換することにより、または分子を同位体濃縮または置換されている出発材料を用いて合成することにより達成され得る。当業界で公知の他の方法も同位体置換のために使用され得る。

上記した実施形態及び以下のスキームは限定としてではなく、例として与えられていることを理解されるべきである。本発明の範囲内での各種変化及び修飾は本明細書の記載から当業者には自明となるであろう。

ステップ１ インダゾリド製造

酸４（０．６８ｇ，３．０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．１４ｇ，３．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７ｍＬ）中に含む溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１５分間混合した後、反応混合物にクロロインダゾール５ａ（０．４６ｇ，３．０ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．９１ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で更に３０分後、混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、１０％ ＫＨ_２ＰＯ_４（１５ｍＬ）に移した。有機層を分離し、５％ ＫＨ_２ＰＯ_４（１５ｍＬ）で２回、次いで水（１５ｍＬ）で洗浄した。溶液を濃縮して重質油状物（０．９５ｇ，９３％，）とした。

^１Ｈ ＮＭＲにより測定して、粗なインダゾリド６ａは少量のテトラメチル尿素及びＤＢＵ塩副生成物を含有していた。これを更に精製することなくステップ２において使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．１５（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄｄ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，１Ｈ），４．９５（ｄ，１Ｈ），５．１６（ｄ，１Ｈ），５．３８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．８−７．９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ）。

ステップ２ 脱保護

インダゾリド６ａ（０．３１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びトシル酸一水和物（０．２６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中に室温で２４時間混合した。生じた沈殿を濾別し、乾燥して、０．３ｇ（８０％）のトシレート塩７ａを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．７９（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄｄ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｄｄ，１Ｈ），５．０５（ｄ，１Ｈ），５．２６（ｄ，１Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）。

ステップ３ カップリング

プロリノール誘導体９（０．２７ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．２７ｇ，０．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７ｍＬ）中に含む溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１５分間混合した後、反応混合物にトシレート７ａ（０．２９ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で更に３０分後、沈殿した生成物を濾別し、アセトニトリル−水（１：１，５ｍＬ）で洗浄した、真空下、５０℃で乾燥して、０．４ｇ（９２％）のインダゾリド８ａを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）^＊：０．９０，１．０６（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），３．５４，３，６８（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｔ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），５．７２，５．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３９−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｔ，１Ｈ），８．０８−８．２６（ｍ，２Ｈ），８．４６，８．５７（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），９．０８，９．１２（ｓ，１Ｈ）。
^{＊） １}Ｈ ＮＭＲは２つの回転異性体の混合物を示す。分離するとき、マイナーな回転異性体からのシグナルは‘イタリック’で示す。

ステップ４ エチルエステル形成

水酸化ナトリウム（８．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及びインダゾリド８ａ（０．１３ｇ，０．２ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍＬ）中で周囲温度で１５分間混合した。生じた透明な溶液に水（１．５ｍＬ）を添加して、生成物を沈殿させ、これを濾別し、乾燥し
て、０．０８９ｇ（８２％）のエチルエステル３を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．１７（ｔ，３Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），３．６−３．８（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｑ，２Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），８．７４−８．７６（ｍ，２Ｈ）。

ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−１−カルボニル）−２−ビニルシクロプロピルカルバメート（６ｂ）

粗なインダゾリド６ｂをステップ１の手順に従って９５％の収率で製造した。
^１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．１５（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｄ，１Ｈ），５．１６（ｄ，１Ｈ），５．３８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．６６−７．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）
（（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロピル）（１Ｈ−インダゾル−１−イル）メタノントシレート（７ｂ）

インダゾリド７ｂをステップ２の手順に従って６６％の収率で製造した。
^１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．７７（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｄｄ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｄｄ，１Ｈ），５．０４（ｄ，１Ｈ），５．２６（ｄ，１Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．７１（ｔ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）。

（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−１−カルボニル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（フェナントリジン−６−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（８ｂ）

インダゾリド８ｂをステップ３の手順に従って９０％の収率で製造した。
^１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）^＊：０．８９，１．１４（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），３，６８（ｄ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），５．７２，５．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｔ，１Ｈ），８．２０（ｍ，２Ｈ），８．４０，８．４９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ）。
^{＊） １}Ｈ ＮＭＲは２つの回転異性体の混合物を示す。分離するとき、マイナーな回転異性体からのシグナルは‘イタリック’で示す。

インダゾリド８ｂをステップ４の手順に従って７５％の収率でエステル３に変換させた。

本発明の先の記載は例示及び説明を与えるが、網羅的であるとも、本発明を開示されているまさにそのものに限定するとも意図されない。修飾及び改変は上記教示にてらして可能であり、または本発明の実施から獲得し得る。よって、本発明の範囲は特許請求の範囲及びその均等物により規定されると認められる。

Claims (15)

1. ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の製造方法であって、
   式Ｉの化合物を、式ＩＩの化合物と反応させて、式ＩＩＩの化合物
   

   

   ［式中、
   ＺはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ（Ｒ_Ｎ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｒ_Ｎ）Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_Ｎ）であり、ここでＲ_ＮはＨまたは場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
   Ｒ_１は場合により置換されている炭素環、または場合により置換されている複素環であり；
   Ｒ_２はＨまたはアミノ保護基であり；
   Ｒ_４は場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、場合により置換されているＣ_２−Ｃ_６アルケニル、または場合により置換されているＣ_２−Ｃ_６アルキニルであり；および
   ＸはＨまたはハロゲンである］
   を形成することを含む、方法。
2. 請求項１に記載の方法であって、
   式ＩＩＩの化合物をＲ_３−ＯＨと反応させて、
   

   

   ［式中、Ｒ_３は場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、またはカルボキシル保護基である］
   を形成することを更に含む、方法。
3. Ｒ_３が−ＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項２に記載の方法。
4. 請求項１に記載の方法であって、
   式Ｉの化合物が
   

   

   であり、式ＩＩの化合物が
   

   

   であり、式ＩＩＩの化合物が
   

   

   である、方法。
5. 請求項４に記載の方法であって、式ＩＩＩの化合物をＲ_３−ＯＨと反応させて、
   

   

   ［式中、Ｒ_３は場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、またはカルボキシル保護基である］
   を形成することを更に含む、方法。
6. Ｒ_３が−ＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項５に記載の方法。
7. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法であって、
   ＺがＯであり；
   Ｒ_１がフェナントリジンであり；
   Ｒ_２がアミノ保護基であり；
   Ｒ_４がビニルであり；
   ＸがＨまたはＣｌである
   方法。
8. Ｒ_２がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである、請求項７に記載の方法。
9. 請求項１に記載の方法であって、前記ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤が、ＢＩ−２０１３３５、ＴＭＣ−４３５３５０、バニプレビル、ＭＫ−５１７２、ＢＭＳ−６５００３２、ダノプレビル、ＧＳ−９４５１、または化合物Ｉである、方法。
10. 

    の製造方法であって、
    

    

    を
    

    

    と反応させて、
    

    

    ［式中、
    ＺはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ（Ｒ_Ｎ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｒ_Ｎ）Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_Ｎ）であり、ここでＲ_ＮはＨまたは場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
    Ｒ_１は場合により置換されている炭素環、または場合により置換されている複素環であり；
    Ｒ_２はＨまたはアミノ保護基であり；
    Ｒ_４は場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、場合により置換されているＣ_２−Ｃ_６アルケニル、または場合により置換されているＣ_２−Ｃ_６アルキニルであり；
    ＸはＨまたはハロゲンであり；
    Ｒ_３はＨ、場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、またはカルボキシル保護基である］
    を形成することを含む、方法。
11. 

    の製造方法であって、
    

    

    を
    

    

    と反応させて、
    

    

    ［式中、
    ＺはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ（Ｒ_Ｎ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｒ_Ｎ）Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_Ｎ）であり、ここでＲ_ＮはＨまたは場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
    Ｒ_１は場合により置換されている炭素環、または場合により置換されている複素環であり；
    Ｒ_２はＨまたはアミノ保護基であり；
    Ｒ_４は場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、場合により置換されているＣ_２−Ｃ_６アルケニル、または場合により置換されているＣ_２−Ｃ_６アルキニルであり；
    ＸはＨまたはハロゲンであり；
    Ｒ_３はＨ、場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、またはカルボキシル保護基である］
    を形成することを含む、方法。
12. 請求項１１に記載の方法であって、
    

    

    をＲ_３−ＯＨと反応させて、
    

    

    ［式中、Ｒ_３は場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルである］
    を形成することを更に含む、方法。
13. 請求項１１〜１２のいずれか１項に記載の方法であって、
    ＺがＯであり；
    Ｒ_１がフェナントリジンであり；
    Ｒ_２がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり；
    Ｒ_４がビニルであり；
    ＸがＨまたはＣｌであり；
    Ｒ_３が−ＣＨ_２ＣＨ_３である
    方法。
14. 

    の製造方法であって、
    

    

    を
    

    

    とカップリングして、
    

    

    ［式中、
    Ｒ_４は場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、場合により置換されているＣ_２−Ｃ_６アルケニル、または場合により置換されているＣ_２−Ｃ_６アルキニルであり；
    ＸはＨまたはハロゲンであり；
    Ｒ_５はＨまたはアミノ保護基である］
    を形成すること含む、方法。
15. 式：
    

    

    ［式中、
    Ｒ_４は場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、場合により置換されているＣ_２−Ｃ_６アルケニル、または場合により置換されているＣ_２−Ｃ_６アルキニルであり；
    ＸはＨまたはハロゲンであり；
    Ｒ_５はＨまたはアミノ保護基である］
    を有する化合物。