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JP6007339B2 - イミダゾピリジン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、一般式
Figure 0006007339
［式中、
Ａｒは、フェニル又はピリジニルであり；
Ｘ１は、Ｎ又はＣＨであり、
Ｘ２は、Ｎ又はＣＨであり、但し、Ｘ１又はＸ２のいずれか１つのみがＮであり、他方がＣＨであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル、シアノ又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル又はシアノであり；
ｎは、１又は２である］
で示される化合物又は薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくはその光学異性体に関する。
いまや、本化合物が、神経幹細胞（ＮＳＣ）からの神経発生を刺激することが明らかとなった。神経発生は成長中の成体脳に起こる。概念的に、神経発生の過程は４つの工程に分けることができる。すなわち、（ｉ）ＮＳＣの増殖；（ｉｉ）ＮＳＣのニューロン運命決定；（ｉｉｉ）新たなニューロンの生存及び成熟；及び（ｉｖ）神経回路網への新たなニューロンの機能的結合である。
成体の神経発生は、成体脳での生存を通して起こる発生過程であり、それにより、新たな機能性ニューロンが成体神経幹細胞から生成される。生理学的条件での恒常的な成体の神経発生は、主に２つの「神経発生」脳領域で起こる。すなわち、１）新たな歯状回顆粒細胞が生成される、海馬の歯状回内の顆粒細胞下帯（ＳＧＺ）、２）新たなニューロンが生成される側脳室の脳室下層（ＳＶＺ）であり、その後、新たなニューロンは吻側細胞移動路（ＲＭＳ）を通って嗅球へ移動し、介在ニューロンになる。
広範な証拠により、海馬での成体の神経発生は、正確な機能は分かっていないが、認知及び感情の状態に重要な役割を担っていることが示されている。また、比較的小数の新生顆粒ニューロンが全体的な脳機能に影響し得ることが述べられている。なぜなら、新生顆粒ニューロンは歯状回内の多くの介在ニューロンを刺激し、それらの各々が、何百もの成熟顆粒細胞を阻害し、神経発生依存性のフィードバック阻害を引き起こすからである。発火の低い閾値と組み合わせて、新生ニューロンは、脈絡（context）のごく僅かな変化に対する応答を誘発する。この過程の撹乱により、精神疾患と関係するパターン分離の障害が行動に現れることがある。例えば、成体の海馬での神経発生は、認知及び感情の能力と関係しており、例えば、体操、豊かな環境への暴露及び典型的な抗うつ剤により、成体の海馬での神経発生及び認知症及び／又は感情の状態が同時に促進され、一方で、慢性ストレス、うつ病、睡眠遮断及び老化により、成体の神経発生が低下し、ネガティブな認知及び／又は感情の状態につながる(Neuron 70, May 26, 2011, pp 582 -588 and pp 687 - 702; WO 2008/046072)。興味深いことに、抗うつ剤は海馬での成体の神経発生を促し、特定の行動に対する抗うつ剤の効果には神経発生の刺激が必要とされている。一般的に、他の成体のＣＮＳ領域での神経発生は正常な生理学的条件下では非常に少ないと考えられているが、脳卒中などの傷害ならびに中央及び末梢の脳の損傷の後に誘導されることがある。
したがって、成体の神経発生の刺激とは、通常の老化のため、特に、様々な神経変性及び精神神経疾患のための神経再生の治療ターゲットを表すと考えられており、神経変性及び精神神経疾患としては、統合失調症、強迫性人格障害、大うつ病、双極性障害、不安障害、癲癇、網膜変性、外傷性脳損傷、脊髄損傷、外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症疾患、アルツハイマー病、軽度認知障害、化学療法誘導性の認知機能障害（「ケモブレイン（chemobrain）」）、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴(Neuroscience, 167 (2010) 1216-1226; Nature Medicine, Vol. 11, number 3, (2005), 271-276)、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン舞踏病、脳卒中、及び放射線治療、慢性ストレス、又は、神経活性剤（例えば、アルコール、アヘン剤、メタンフェタミン、フェンシクリジン及びコカイン）の乱用による障害が挙げられる（ＵＳ２０１２／００２２０９６）。
したがって、成人の神経発生を化学的に刺激することで、神経学的疾患及び神経精神障害を処置するための新規の薬物を開発する新たな革新的手段及び機会が得られる。
したがって、本発明の目的は、神経発生を調節する化合物を特定することであった。式Ｉで示される化合物がこの領域に活性があることが分かり、したがって、統合失調症、強迫性人格障害、大うつ病、双極性障害、不安障害、正常な老化、癲癇、網膜変性、外傷性脳損傷、脊髄損傷、外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症疾患、アルツハイマー病、軽度認知障害、化学療法誘導性の認知機能障害（「ケモブレイン」）、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン舞踏病、脳卒中、及び放射線治療、慢性ストレス、又は、神経活性剤（例えば、アルコール、アヘン剤、メタンフェタミン、フェンシクリジン及びコカイン）の乱用による障害の処置に使用され得る。
式Ｉで示される化合物の最も好ましい症状は、アルツハイマー病、うつ病、不安障害及び脳卒中である。
本発明は、式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩に関し、鏡像異性体もしくはジアステレオマーの混合物又はそれらの鏡像異性体もしくはジアステレオマーとして純粋な形態に適用する場合、薬学的に活性な物質としての上記化合物、それらの製造方法、ならびに、神経発生に関係する疾患、統合失調症、強迫性人格障害、大うつ病、双極性障害、不安障害、正常な老化、癲癇、網膜変性、外傷性脳損傷、脊髄損傷、外傷後ストレス障害、パーキンソン病、認知症疾患、アルツハイマー病、軽度認知障害、化学療法誘導性の認知機能障害、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン舞踏病、脳卒中、放射線治療、慢性ストレス、神経活性剤（例えば、アルコール、アヘン剤、メタンフェタミン、フェンシクリジン及びコカイン）の乱用の処置又は予防での使用、ならびに、式Ｉで示される化合物を含有する医薬組成物に関する。
本明細書に使用される一般的な用語の以下の定義は、当該の用語を単独又は組み合わせて表示するかに関わらず適用する。
本明細書において使用される場合、「低級アルキル」という用語は、炭素原子１〜４個の直線又は分岐炭素鎖を備える、飽和した、すなわち脂肪族の炭化水素基を意味する。「アルキル」の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルがある。
「低級アルコキシ」という用語は、Ｏ−Ｒ’基［Ｒ’は、上記で定義する低級アルキルである］を意味する。
「ハロゲンで置換された低級アルキル」という用語は、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換された、上記で定義する低級アルキル基を意味する。
「ハロゲン」という用語は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素を意味する。
「薬学的に許容しうる塩」又は「薬学的に許容しうる酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸及び有機酸の塩を含む。
本発明の一実施形態は、式
Figure 0006007339
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル、シアノ又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル又はシアノであり；
ｎは、１又は２である］
で示される化合物又は薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくはその光学異性体であり、例えば、以下の化合物である：
３−（４−フルオロ−フェニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
３−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
３−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
３−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
３−フェニル−６−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
３−フェニル−６−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
４−｛６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−ベンゾニトリル、
４−｛６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−ベンゾニトリル、
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
３−（４−フルオロ−フェニル）−６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、又は
４−｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−ベンゾニトリル。
本発明のさらなる一実施形態は、式
Figure 0006007339
［式中、
Figure 0006007339
は、ピリジン基であり、Ｎ原子は、２位、３位又は４位にあってよく；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル、シアノ又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル又はシアノであり；
ｎは、１又は２である］
で示される化合物又は薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくはその光学異性体であり、例えば以下の化合物である：
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、又は
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。
本発明のさらなる一実施形態は、式
Figure 0006007339
［式中、
Ａｒは、フェニル又はピリジニルであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル、シアノ又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル又はシアノであり；
ｎは、１又は２である］
で示される化合物又は薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくはその光学異性体であり、例えば、化合物
３−（４−フルオロ−フェニル）−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イミダゾール［１，２−ａ］ピリジン
である。
式Ｉで示される本化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、当技術分野において公知の方法、例えば下記の方法によって調製することができ、本方法は、
ａ）式
Figure 0006007339
で示される化合物と、式
Figure 0006007339
で示される化合物を反応させ、式
Figure 0006007339
で示される化合物を生成し、必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、
ｂ）式
Figure 0006007339
で示される化合物と、式
Figure 0006007339
で示される化合物を反応させ、式
Figure 0006007339
で示される化合物を生成し、必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む。
本発明の式Ｉで示される化合物の調製は、連続的又は収束的な合成経路で行うことができる。本発明の化合物の合成を以下のスキーム１に示す。反応及び得られた生成物の精製を行うために必要な技術は当業者に公知である。以下の方法の説明で使用される置換基及び添字は、別段の指示がない限り、上記の意味を有する。
より詳細には、式Ｉで示される化合物は、下記の方法、実施例で示される方法、又は類似の方法により製造することができる。各反応工程に適した反応条件は当業者に公知である。しかしながら、反応順序はスキーム１で示したものに限定されず、出発物質及びその各反応性によって、反応工程の順序は自由に変更することができる。出発物質は、市販のものでも、下記の方法と類似した方法、本明細書で引用された参考文献もしくは実施例に記載の方法、又は当技術分野において公知の方法によって調製してもよい。
Figure 0006007339
ＴＨＦなどの溶媒中の式４で示される市販の化合物の撹拌溶液に、例えば、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムを、アルゴン雰囲気下、−７８℃で滴下する。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌する。その後、市販の２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを−７８℃で滴下し、混合物を−７８℃で１．５時間撹拌する。混合物を１時間で室温に到達させ、酢酸を加える。混合物を従来の様式で精製し、式２で示される化合物を得る。
１，２−ジメトキシエタン中の式１で示される化合物と式２で示される化合物の混合物にＮａ２ＣＯ３を加え、超音波浴中で１０分間アルゴンで反応混合物をパージする。その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え、撹拌した反応混合物を加熱し、式ＩＡで示される化合物を得る。
Figure 0006007339
火炎乾燥した反応フラスコに、式５で示される市販のイミダゾール、酢酸パラジウム（ＩＩ）、フッ化セシウム、トリフェニルアルシン、及び式１で示される化合物を、アルゴン雰囲気下、室温で加える。その後、アルゴン流下、室温でシリンジによりＤＭＦを連続的に加える。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下、１４０℃で２４時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、式ＩＢで示される化合物を得る。
化合物の単離及び精製
本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精製は、必要に応じて、任意の適切な分離又は精製法、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧もしくは高圧液体クロマトグラフィー、又はこれらの手法の組み合わせにより行うことができる。適切な分離及び単離の手法についての具体的な説明は、本明細書の以下に示される調製例及び実施例を参照することにより得られる。しかしながら、他の同等の分離及び単離の手法も当然のことながら使用することができる。式Ｉで示されるキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを使用して分離することができる。
式Ｉで示される化合物の塩
式Ｉで示される化合物は塩基性であり、対応する酸付加塩に変換され得る。変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、及び、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などでの処理により達成される。典型的には、遊離塩基を、例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなどの不活性有機溶媒に溶解し、酸を同様の溶媒に加える。温度は０℃〜５０℃の間に維持する。得られた塩は自然に沈殿するか、又はより極性の低い溶媒を用いて溶液から取り出してもよい。
式Ｉで示される塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論当量の適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなどでの処理により対応する遊離塩基に変換してもよい。
式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に使用可能な付加塩は、有益な薬理学的性質を有する。具体的には、本発明の化合物は、神経発生剤（neurogenic agent）としての活性を有することが明らかとなった。
下記の試験にしたがい本化合物を調べた。
神経発生アッセイ
神経幹細胞増殖アッセイ
小分子の神経発生特性は、既に述べられているように、二重ｓｍａｄ阻害を介して誘導された、ヒト胚性幹細胞由来の神経幹細胞（ＮＳＣ）の増殖に基づいて調べる（Chambers, S.M., et al., Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling, Nature biotechnology, 2009.27(3): p. 275-80.）。
化合物の応答は、４日間のインキュベーション期間後のＡＴＰレベル（Promega:CellTiterGlo（登録商標））に基づいた細胞の増加により測定する。
ＮＳＣを解凍し、３回の継代により増やす。１４日目に、ＮＳＣを、３８μlの培地体積中２１，０００細胞／cm2の細胞密度で、ポリオルニチン／ラミニンでコーティングされた３８４ウェルプレートに播種する。
細胞を播種してから４時間後、２μlの量の化合物溶液を加える。化合物の保存溶液（水、５％ＤＭＳＯ）を希釈し、８μM〜８nMの範囲の用量応答（１１点、希釈係数は２である）を得る。対照は、一貫して細胞の神経発生特性を調べるために行う。
陰性（中性）対照は細胞培養培地（最終ＤＭＳＯ濃度：０．２５％）である。
陽性対照は：
１．細胞培養培地＋１００ng/mlのＦＧＦ２（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）
２．細胞培養培地＋２０ng/mlのＥＧＦ（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）
３．細胞培養培地＋１００ng/mlのＷｎｔ３ａ（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）である。
５％ＣＯ２下、３７℃で４日間インキュベーションした後、ウェル１個当りのＡＴＰの量を定量する。ＡＴＰ濃度は細胞数に比例する。ＡＴＰは、Promega CellTiterGlo（登録商標）キットを用いて定量する。CellTiterGlo（登録商標）試薬は、細胞溶解緩衝液、熱安定性ルシフェラーゼ（(UltraGlo（商標）組み換えルシフェラーゼ）、マグネシウム及びルシフェリンを含有する。ルシフェリンはＡＴＰと反応し、オキシルシフェリン、ＡＭＰ及び光を生じる。発光シグナルはＡＴＰ含量に比例する。
陰性（中性）対照の値は、１６個の陰性対照のウェルの平均をとることによりアッセイプレートごとに測定する。神経発生の化合物応答は、（化合物／陰性対照）×１００として化合物ごとに計算する。
用量応答曲線からのＥＣ１５０の値は試験化合物ごとに測定する。ＥＣ１５０は、対照（１００％）の１５０％の活性に到達する化合物の濃度である。好ましい化合物は、下記の表で示すように２．８μM未満の範囲のＥＣ１５０（μM）を示す。
Figure 0006007339
Figure 0006007339

Figure 0006007339

Figure 0006007339

Figure 0006007339
中間体
中間体Ａ：１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 0006007339
ＴＨＦ（１００mL）中の市販の１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール［CAS No. ８１３２９−３２−０］（２．２７ｇ、１４．０mmol）の撹拌した溶液に、−７８℃、アルゴン雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６N、１０．５mL、１６．８mmol）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。その後、市販の２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．８４ｇ、３．１２mL、１５．０mmol）を−７８℃で滴下し、混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。混合物を１時間内に室温にし、酢酸（０．９２５ｇ、８８１μL、１５．４mmol）を添加した。混合物をセライトパッドで濾過し、それを酢酸エチルで洗浄し、濾液を蒸発乾固させた。粗生成物（４．３６ｇ、明褐色の固体）をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、１０〜５０％）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（２．０４ｇ、５１％）として生成した。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２８９．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３３℃。
中間体Ｂ：１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 0006007339
標記化合物（明褐色の固体（１．２７ｇ、４５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３０５．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７０℃）を、中間体Ａの一般的方法に従い、市販の１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール［CAS No. ２５４１９−８６−７］（１．６６ｇ、９．２９mmol）および市販の２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから調製した。
中間体Ｃ：５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール
Figure 0006007339
標記化合物（明褐色の固体（２．３１ｇ、８５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２８５．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１２７℃）を、中間体Ａの一般的方法に従い、市販の１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール［CAS No. ２０５１８−１７−６］（１．５１ｇ、９．５４mmol）および市販の２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから調製した。
中間体Ｄ：１−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 0006007339
標記化合物（褐色の固体（２．０ｇ、７６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２７１．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３２℃）を、中間体Ａの一般的方法に従い、市販の１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（１．４０ｇ、９．７１mmol）および市販の２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから調製した。
中間体Ｅ：６−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 0006007339
１，２−ジメトキシエタン（１４mL）中の市販の６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．７ｇ、２．１７mmol）および市販の４−フルオロ−フェニルボロン酸（０．３ｇ、２．１７mmol）の混合物に、２M 炭酸ナトリウム溶液（２．７１mL、５．４２mmol）を添加し、反応混合物を超音波浴中で５分間、アルゴンを用いてパージした。その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２５mg、１０８μmol）を添加し、撹拌した反応混合物を還流条件下で１７時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（３０mL）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２×４０mL）。合わせた有機相をブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗物質（０．７４ｇ）をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ ９８：２）およびトリチュレーション（ジエチルエーテル）によりさらに精製して、標記化合物を明黄色の固体（０．３ｇ、４８％）として生成した。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２９１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１０２℃。
中間体Ｆ：６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 0006007339
標記化合物（明黄色の固体（０．２８ｇ、４２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３０７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５７℃）を、中間体Ｅの一般的方法に従い、市販の６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．７ｇ、２．１７mmol）および市販の４−クロロ−フェニルボロン酸（０．３４ｇ、２．１７mmol）から調製した。
中間体Ｇ：６−ブロモ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 0006007339
標記化合物（オフホワイトの固体（０．４ｇ、６８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２７３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点７７℃）を、中間体Ｅの一般的方法に従い、市販の６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．７ｇ、２．１７mmol）および市販のフェニルボロン酸（０．２９ｇ、２．３８mmol）から調製した。
中間体Ｈ：６−ブロモ−３−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 0006007339
標記化合物（オフホワイトの固体（０．２７ｇ、４５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２７４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３４℃）を、中間体Ｅの一般的方法に従い、市販の６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．７ｇ、２．１７mmol）および市販のピリジン−４−イルボロン酸（０．２７ｇ、２．１７mmol）から調製した。
中間体Ｉ：６−ブロモ−３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 0006007339
標記化合物（明褐色の固体（０．５４ｇ、７６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３２７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５９℃）を、中間体Ｅの一般的方法に従い、市販の６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．７ｇ、２．１７mmol）および市販の４−クロロ−２−フルオロ−フェニルボロン酸（０．４２ｇ、２．３８mmol）から調製した。
中間体Ｋ：６−ブロモ−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 0006007339
標記化合物（オフホワイトの固体（０．３３ｇ、４９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３０９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３７．５℃）を、中間体Ｅの一般的方法に従い、市販の６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．７ｇ、２．１７mmol）および市販の２，４−ジフルオロ−フェニルボロン酸（０．３８ｇ、２．３８mmol）から調製した。
中間体Ｌ：６−ブロモ−３−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 0006007339
標記化合物（褐色の油状物（０．４７ｇ、７２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３０３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、中間体Ｅの一般的方法に従い、市販の６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．７ｇ、２．１７mmol）および市販の４−メトキシ−フェニルボロン酸（０．３６ｇ、２．３８mmol）から調製した。
中間体Ｍ：６−ブロモ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 0006007339
標記化合物（明褐色の固体（０．３ｇ、４０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３４１．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５１℃）を、中間体Ｅの一般的方法に従い、市販の６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．７ｇ、２．１７mmol）および市販の４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸（０．４５ｇ、２．３８mmol）から調製した。
中間体Ｎ：４−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ベンゾニトリル
Figure 0006007339
標記化合物（明褐色の固体（０．４７ｇ、７３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２９８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７６℃）を、中間体Ｅの一般的方法に従い、市販の６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．７ｇ、２．１７mmol）および市販の４−シアノ−フェニルボロン酸（０．３６ｇ、２．３８mmol）から調製した。
中間体Ｏ：６−ブロモ−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 0006007339
標記化合物（褐色の固体（０．５３ｇ、６９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９４℃）を、中間体Ｅの一般的方法に従い、市販の６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．７ｇ、２．１７mmol）および市販の４−メタンスルホニル−フェニルボロン酸（０．４８ｇ、２．３８mmol）から調製した。
中間体Ｐ：５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 0006007339
標記化合物（明黄色の固体（２．２１ｇ、６９％）、ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝３３８．６［（Ｍ−Ｈ）−］、融点１５３℃）を、中間体Ａの一般的方法に従い、市販の１−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール［CAS No. ２０７７９７−０５−５］（２ｇ、９．４３mmol）および市販の２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから調製した。
実施例１
３−（４−フルオロ−フェニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 0006007339
１，２−ジメトキシエタン（２mL）中の６−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体Ｅ）（１００mg、３４４μmol）および１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ａ）（１１９mg、４１２μmol）の混合物に、１M Ｎａ２ＣＯ３（８５９μL、８５９μmol）を添加し、反応混合物を超音波浴中で１０分間、アルゴンを用いてパージした。その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３９．７mg、３４．４μmol）を添加し、撹拌した反応混合物を還流条件下で１７時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２０mL）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２×２０mL）。合わせた有機相をブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗物質（１９０mg）をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ、０〜２０％）およびトリチュレーション（ジエチルエーテル）によりさらに精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（４０mg、３１％）として生成した。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７２℃。
実施例２
３−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 0006007339
標記化合物（オフホワイトの固体（４１mg、３１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７２．５℃）を、実施例１の一般的方法に従い、６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体Ｆ）（０．１ｇ、０．３２５mmol）および１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｂ）（０．１２ｇ、０．３９mmol）から調製した。
実施例３
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 0006007339
標記化合物（白色の固体（２７mg、２０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１４７℃）を、実施例１の一般的方法に従い、６−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体Ｅ）（０．１mg、０．３４mmol）および１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｂ）（０．１３ｇ、０．４１mmol）から調製した。
実施例４
３−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 0006007339
標記化合物（オフホワイトの固体（４３mg、３４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７１℃）を、実施例１の一般的方法に従い、６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体Ｆ）（０．１ｇ、０．３２５mmol）および１−（４−フルオロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ａ）（０．１１mg、０．３８mmol）から調製した。
実施例５
３−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 0006007339
標記化合物（白色の固体（１４mg、１１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６９．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１４１℃）を、実施例１の一般的方法に従い、６−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体Ｅ）（０．１mg、０．３４mmol）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｃ）（０．０８３ｇ、０．４１mmol）から調製した。
実施例６
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 0006007339
標記化合物（オフホワイトの固体（４９mg、３８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５６．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０１℃）を、実施例１の一般的方法に従い、６−ブロモ−３−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体Ｆ）（０．１ｇ、０．３６５mmol）および１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ａ）（０．１３mg、０．４４mmol）から調製した。
実施例７
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 0006007339
標記化合物（オフホワイトの固体（３７mg、２７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７２．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８６℃）を、実施例１の一般的方法に従い、６−ブロモ−３−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体Ｆ）（０．１ｇ、０．３６５mmol）および１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｂ）（０．１３ｇ、０．４４mmol）から調製した。
実施例８
３−フェニル−６−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 0006007339
標記化合物（オフホワイトの固体（４８mg、３９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３３７．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３９℃）を、実施例１の一般的方法に従い、６−ブロモ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体Ｇ）（０．１ｇ、０．３６６mmol）および１−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｄ）（０．１２ｇ、０．４４mmol）から調製した。
実施例９
３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 0006007339
標記化合物（白色の固体（５３mg、４２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０７．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８７℃）を、実施例１の一般的方法に従い、６−ブロモ−３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体Ｉ）（０．１ｇ、０．３１mmol）および１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ａ）（０．１２mg、０．３９mmol）から調製した。
実施例１０
３−フェニル−６−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 0006007339
標記化合物（オフホワイトの固体（５３mg、４１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５１．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１０７℃）を、実施例１の一般的方法に従い、６−ブロモ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体Ｇ）（０．１ｇ、０．３６６mmol）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｃ）（０．１２５ｇ、０．４４mmol）から調製した。
実施例１１
３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 0006007339
標記化合物（白色の固体（４６mg、４６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２３．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１４８℃）を、実施例１の一般的方法に従い、６−ブロモ−３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体Ｉ）（０．１ｇ、０．３１mmol）および１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｂ）（０．１１ｇ、０．３７mmol）から調製した。
実施例１２
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 0006007339
標記化合物（白色の固体（４１mg、３１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０１．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１４２℃）を、実施例１の一般的方法に従い、６−ブロモ−３−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体Ｌ）（０．１ｇ、０．３３mmol）および１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｂ）（０．１２ｇ、０．３９mmol）から調製した。
実施例１３
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 0006007339
標記化合物（白色の固体（５６mg、４４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８５．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６２℃）を、実施例１の一般的方法に従い、６−ブロモ−３−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体Ｌ）（０．１ｇ、０．３３mmol）および１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ａ）（０．１１mg、０．３８mmol）から調製した。
実施例１４
３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 0006007339
標記化合物（白色の固体（５６mg、４４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９１．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６８℃）を、実施例１の一般的方法に従い、６−ブロモ−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体Ｋ）（０．１ｇ、０．３２４mmol）および１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ａ）（０．１１mg、０．３８mmol）から調製した。
実施例１５
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 0006007339
標記化合物（白色の固体（４０mg、３０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０７．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５２℃）を、実施例１の一般的方法に従い、６−ブロモ−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体Ｋ）（０．１ｇ、０．３２４mmol）および１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｂ）（０．１２ｇ、０．３９mmol）から調製した。
実施例１６
３−（４−フルオロ−フェニル）−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イミダゾール［１，２−ａ］ピリジン
Figure 0006007339
フレームドライした反応フラスコに、室温、アルゴン雰囲気下で市販の１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（６９．６mg、４２９μmol）、パラジウム（ＩＩ）アセタート（９．６４mg、４２．９μmol）、フッ化セシウム（１３０mg、８５９μmol）、トリフェニルアルシン（２６．３mg、８５．９μmol）および６−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体Ｅ）（１２５mg、４２９μmol）を添加した。その後、ＤＭＦ（２．１５mL）を室温、アルゴン気流下でシリンジにより連続的に添加した。得られた混合物を１４０℃、アルゴン雰囲気下で２４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０mL）を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した（２×４０mL）。合わせた有機相を水で洗浄し（２×２０mL）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ、２〜８％）および結晶化（ジクロロメタン／ヘプタン）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（５０mg、３１％）として生成した。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０６℃。
実施例１７
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 0006007339
標記化合物（オフホワイトの固体（７２mg、５６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３９．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６７℃）を、実施例１の一般的方法に従い、６−ブロモ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体Ｍ）（０．１ｇ、０．２９mmol）および１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｂ）（０．１２ｇ、０．３８mmol）から調製した。
実施例１８
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 0006007339
標記化合物（オフホワイトの固体（８７mg、７０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２３．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７２℃）を、実施例１の一般的方法に従い、６−ブロモ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体Ｍ）（０．１ｇ、０．２９mmol）および１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ａ）（０．１１mg、０．３８mmol）から調製した。
実施例１９
４−｛６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−ベンゾニトリル
Figure 0006007339
標記化合物（白色の固体（８８mg、６９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８０．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２１５℃）を、実施例１の一般的方法に従い、４−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ベンゾニトリル（中間体Ｎ）（０．１ｇ、０．３３５mmol）および１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ａ）（０．１３mg、０．４４mmol）から調製した。
実施例２０
４−｛６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−ベンゾニトリル
Figure 0006007339
標記化合物（白色の固体（７８mg、５９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９６．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０８℃）を、実施例１の一般的方法に従い、４−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ベンゾニトリル（中間体Ｎ）（０．１ｇ、０．３３５mmol）および１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｂ）（０．１３ｇ、０．４４mmol）から調製した。
実施例２１
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 0006007339
標記化合物（白色の固体（８４mg、６６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４９．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２５９℃）を、実施例１の一般的方法に従い、６−ブロモ−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体Ｏ）（０．１ｇ、０．２８５mmol）および１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｂ）（０．１１ｇ、０．３７mmol）から調製した。
実施例２２
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 0006007339
標記化合物（白色の固体（７９mg、６４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３３．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２２６℃）を、実施例１の一般的方法に従い、６−ブロモ−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体Ｏ）（０．１ｇ、０．２８５mmol）および１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ａ）（０．１１mg、０．３７mmol）から調製した。
実施例２３
３−（４−フルオロ−フェニル）−６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 0006007339
標記化合物（白色の固体（３７mg、２６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２３．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１４７℃）を、実施例１の一般的方法に従い、６−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体Ｅ）（０．１mg、０．３４mmol）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｐ）（０．１５ｇ、０．４５mmol）から調製した。
実施例２４
４−｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−ベンゾニトリル
Figure 0006007339
標記化合物（オフホワイトの固体（５９mg、４１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３０．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０１℃）を、実施例１の一般的方法に従い、４−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ベンゾニトリル（中間体Ｎ）（０．１ｇ、０．３３５mmol）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｐ）（０．１５ｇ、０．４４mmol）から調製した。

Claims (13)

  1. 式Ｉ
    Figure 0006007339
    ［式中、
    Ａｒは、フェニル又はピリジニルであり；
    Ｘ１は、Ｎ又はＣＨであり、
    Ｘ２は、Ｎ又はＣＨであり、但し、Ｘ１又はＸ２のいずれか１つのみがＮであり、他方がＣＨであり；
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル、シアノ又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル又はシアノであり；
    ｎは、１又は２である］
    で示される化合物又は薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくはその光学異性体。
  2. 請求項１に記載の式ＩＡ−１
    Figure 0006007339
    ［式中、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル、シアノ又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル又はシアノであり；
    ｎは、１又は２である］
    で示される化合物又は薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくはその光学異性体。
  3. 請求項１又は２のいずれか一項に記載の化合物であって、前記化合物が、
    ３−（４−フルオロ−フェニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
    ３−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
    ６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
    ３−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
    ３−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
    ３−フェニル−６−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
    ３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
    ３−フェニル−６−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
    ３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
    ６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
    ６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
    ３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
    ６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
    ６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
    ６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
    ４−｛６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−ベンゾニトリル、
    ４−｛６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−ベンゾニトリル、
    ６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
    ６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
    ３−（４−フルオロ−フェニル）−６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、又は
    ４−｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−ベンゾニトリル
    である、化合物。
  4. 請求項１に記載の式ＩＡ−２
    Figure 0006007339
    ［式中、
    Figure 0006007339
    は、ピリジン基であり、Ｎ原子は、２位、３位又は４位にあってよく；
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル、シアノ又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル又はシアノであり；
    ｎは、１又は２である］
    で示される化合物又は薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくはその光学異性体。
  5. 請求項１又は４のいずれか一項に記載の化合物であって、前記化合物が、
    ６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、又は
    ６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
    である、化合物。
  6. 請求項１に記載の式ＩＢ
    Figure 0006007339
    ［式中、
    Ａｒは、フェニル又はピリジニルであり；
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル、シアノ又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル又はシアノであり；
    ｎは、１又は２である］
    で示される化合物又は薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくはその光学異性体。
  7. 請求項１又は６のいずれか一項に記載の化合物であって、前記化合物が、３−（４−フルオロ−フェニル）−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イミダゾール［１，２−ａ］ピリジンである、化合物。
  8. 請求項１に記載の式Ｉで示される化合物の製造のための方法であって、
    前記方法が、
    ａ）式
    Figure 0006007339
    で示される化合物と、式
    Figure 0006007339
    で示される化合物を反応させ、式
    Figure 0006007339
    で示される化合物を生成し、必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、又は、
    ｂ）式
    Figure 0006007339
    で示される化合物と、式
    Figure 0006007339
    で示される化合物を反応させ、式
    Figure 0006007339
    で示される化合物を生成し、必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することのいずれかの工程を含む、方法。
  9. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又はアジュバントを含む医薬組成物。
  10. 統合失調症、強迫性人格障害、大うつ病、双極性障害、不安障害、正常な老化、癲癇、網膜変性、外傷性脳損傷、脊髄損傷、外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症疾患、アルツハイマー病、軽度認知障害、化学療法誘導性の認知機能障害、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン舞踏病、脳卒中、放射線治療、慢性ストレス、又は神経活性剤（アルコール、アヘン剤、メタンフェタミン、フェンシクリジン及びコカインを含む）の乱用の処置で使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又はアジュバントを含む医薬組成物。
  11. 治療上有効な物質としての使用のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 統合失調症、強迫性人格障害、大うつ病、双極性障害、不安障害、正常な老化、癲癇、網膜変性、外傷性脳損傷、脊髄損傷、外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症疾患、アルツハイマー病、軽度認知障害、化学療法誘導性の認知機能障害、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン舞踏病、脳卒中、放射線治療、慢性ストレス、又は神経活性剤（アルコール、アヘン剤、メタンフェタミン、フェンシクリジン及びコカインを含む）の乱用の処置で、治療上有効な物質としての使用のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 統合失調症、強迫性人格障害、大うつ病、双極性障害、不安障害、正常な老化、癲癇、網膜変性、外傷性脳損傷、脊髄損傷、外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症疾患、アルツハイマー病、軽度認知障害、化学療法誘導性の認知機能障害、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン舞踏病、脳卒中、放射線治療、慢性ストレス、又は神経活性剤（アルコール、アヘン剤、メタンフェタミン、フェンシクリジン及びコカインを含む）の乱用を治療的及び／又は予防的に処置するための薬品の調製のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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