JP6005742B2

JP6005742B2 - 貼付剤

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Publication number: JP6005742B2
Application number: JP2014527004A
Authority: JP
Inventors: 睦園部; 崇安河内; 高田　恭憲; 恭憲高田
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 2012-07-26
Filing date: 2013-07-25
Publication date: 2016-10-12
Anticipated expiration: 2033-07-25
Also published as: EP2878300A4; CN104507472A; KR102013478B1; EP2878299A1; CN104487071A; PT2878299T; PT2878300T; TW201410271A; TWI592170B; JP6067707B2; KR102013477B1; JPWO2014017595A1; PL2878300T3; TW201410272A; US20150202183A1; TWI594771B; EP2878300B1; KR20150036477A; TWI603748B; JP2016199603A

Description

本発明は、貼付剤に関するものであり、詳しくは、薬物としてアセナピンを用いた貼付剤に関するものである。

アセナピン（ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール）は、中枢神経系（ＣＮＳ）抑制活性、抗ヒスタミン活性及び抗セロトニン活性を有する化合物であり、統合失調症等の中枢神経系疾患の治療に用いられる薬物として知られている。

アセナピンを含有する製剤としては、例えば、国際公開第２０１０／１２７６７４号（特許文献１）において、スプレー剤、エアロゾル、貼付剤、軟膏等の外用剤が記載されている。また、国際公開第２０１１／１３６２８３号（特許文献２）においては、コレステロール化合物からなる皮膚刺激抑制剤と薬物と配合剤とを含有する経皮吸収製剤が記載されており、前記薬物としてアセナピンが挙げられている。しかしながら、アセナピンを粘着剤層中に含有させた貼付剤においては、アセナピンの皮膚透過性が十分ではなく、治療に有効なレベルのアセナピンの血漿中濃度を維持することが困難であるという問題を有していた。

国際公開第２０１０／１２７６７４号国際公開第２０１１／１３６２８３号

本発明者らは、アセナピンを含有する貼付剤において、粘着剤層の粘着基剤としてゴム系粘着剤を用いることによりアセナピンの粘着剤層からの放出性を向上させることができ、アセナピンの皮膚透過性を向上させることが可能となることを見出した。他方、本発明者らは、アセナピンと前記ゴム系粘着剤とを粘着剤層中に含有させた場合には、粘着剤層の粘着力が低下するという問題を有していることを見出した。

本発明は、上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、アセナピンの粘着剤層からの放出性及び皮膚透過性に優れ、かつ、粘着剤層の粘着力が十分に大きい貼付剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、支持体層と粘着剤層とを備える貼付剤において、前記粘着剤層に、薬物としてのアセナピンフリー体と、粘着基剤としてのゴム系粘着剤と、マレイン酸アルカリ塩とを組み合わせて含有させることによって、アセナピンの粘着剤層からの放出性及び皮膚透過性を十分に高くすることができ、かつ、アセナピンとゴム系粘着剤とを組み合わせることによる粘着力の低下を抑制して十分な粘着力を発揮させることができることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明の貼付剤は、
支持体層と粘着剤層とを備える貼付剤であって、
前記粘着剤層が、アセナピンフリー体とマレイン酸アルカリ塩とゴム系粘着剤とを含有することを特徴とするものである。

また、本発明の貼付剤としては、前記粘着剤層において、前記アセナピンフリー体と前記マレイン酸アルカリ塩との質量比（アセナピンフリー体：マレイン酸アルカリ塩）が１：０．１〜１：３であることが好ましい。さらに、本発明の貼付剤としては、前記粘着剤層において、前記ゴム系粘着剤の含有量が１０〜５０質量％であることが好ましい。

また、本発明の貼付剤としては、前記ゴム系粘着剤が、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン及びシリコーンゴムからなる群から選択される少なくとも一種であることが好ましい。さらに、本発明の貼付剤としては、前記マレイン酸アルカリ塩が、マレイン酸二ナトリウム及び／又はマレイン酸ナトリウムであることが好ましい。

本発明によれば、アセナピンの粘着剤層からの放出性及び皮膚透過性に優れ、かつ、粘着剤層の粘着力が十分に大きい貼付剤を提供することが可能となる。

実施例１及び比較例１０〜１２で得られた貼付剤におけるアセナピンの皮膚透過速度と貼付からの経過時間との関係を示すグラフである。

以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。本発明の貼付剤は、支持体層と粘着剤層とを備える貼付剤であって、前記粘着剤層が、アセナピンフリー体とマレイン酸アルカリ塩とゴム系粘着剤とを含有する。

本発明の貼付剤は、支持体層と前記支持体層の少なくとも一方の面上に配置された粘着剤層とを備える。本発明に係る支持体層としては、従来公知のものを適宜用いることができ、このような支持体層の材質としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ナイロン等のポリアミド、ポリエステル、セルロース誘導体、ポリウレタン等の合成樹脂が挙げられる。また、前記支持体層の形態としては、フィルム；シート；シート状多孔質体；シート状発泡体；織布、編布、不織布等の布帛；及びこれらの積層体等が挙げられる。本発明において、前記支持体層の厚さは特に制限されないが、通常２〜３０００μｍ程度であることが好ましい。

また、本発明の貼付剤としては、前記粘着剤層の前記支持体層とは反対の面上に剥離ライナーをさらに備えるものであってもよい。かかる剥離ライナーとしては、貼付剤の使用前まで前記粘着剤層を被覆し、使用するときに剥離して除去することが可能なものであればよく、具体的には、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等のポリエステル；ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン；ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン等のフィルム；上質紙とポリオレフィンとのラミネートフィルム；ナイロン、アルミニウム等のフィルム等が挙げられる。これらの剥離ライナーとしては、前記粘着剤層から容易に剥離できるという観点から、シリコーンやポリテトラフルオロエチレン等の剥離剤により表面コート（剥離処理）が施されたものを用いることが好ましい。

本発明に係る粘着剤層は、アセナピンフリー体とマレイン酸アルカリ塩とゴム系粘着剤とを含有する。このような粘着剤層の厚さとしては、特に制限されず、通常、１０〜１０００μｍ程度である。

＜アセナピン＞
本発明に係るアセナピンは、ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールのことを指す。アセナピンは、中枢神経系（ＣＮＳ）抑制活性、抗ヒスタミン活性及び抗セロトニン活性を有し、通常、統合失調症等の中枢神経系疾患の治療に用いられる薬物として知られている。

本発明において、このようなアセナピンとしては、遊離の形態であるアセナピンフリー体であることが必要である。本発明者らは、粘着基剤としてゴム系粘着剤を用いた粘着剤層中に単にアセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩を含有させると粘着剤層の粘着力が著しく低下するのに対し、薬物としてアセナピンフリー体を用い、更にマレイン酸アルカリ塩及びゴム系粘着剤と組み合わせることにより、粘着剤層の粘着力を十分に大きくすることができることを見出した。

本発明に係るアセナピンフリー体としては、貼付剤の製造時にアセナピンフリー体として添加されたものであってもよく、原料の取り扱い性や安定性の観点から、前記粘着剤層中においてアセナピンの薬学的に許容される塩から生成せしめたものであってもよく、両者の混合物であってもよい。アセナピンの薬学的に許容される塩（以下、場合によりアセナピンの塩という）からアセナピンフリー体を生成せしめる方法としては、例えば、貼付剤の製造時に前記粘着剤層の組成物中に前記アセナピンの塩と金属イオン含有脱塩剤（中和剤）とを配合して前記アセナピンの塩を脱塩させる方法が挙げられる。

前記アセナピンの塩としては、前記金属イオン含有脱塩剤によって脱塩されやすいという観点から、酸付加物であることが好ましく、前記酸としては、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸等の単塩基酸；フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸等の多塩基酸が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、前記アセナピンの塩としては、前記金属イオン含有脱塩剤としてアルカリ金属イオン含有脱塩剤を用いた場合に本発明に係るアセナピンフリー体及びマレイン酸アルカリ塩を生成せしめることができるという観点から、マレイン酸塩（アセナピンマレイン酸塩）であることが特に好ましい。

また、前記金属イオン含有脱塩剤としては、金属水酸化物、酢酸金属塩等が挙げられ、前記金属としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、製造時に取り扱いが容易であり、前記アセナピンの塩としてアセナピンマレイン酸塩を用いた場合に本発明に係るアセナピンフリー体及びマレイン酸アルカリ塩を生成せしめることができ、かつ、アセナピンフリー体の経時安定性がより向上するという観点から、前記金属イオン含有脱塩剤としては、アルカリ金属イオン含有脱塩剤が好ましく、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウムが特に好ましい。

本発明に係るアセナピンフリー体を前記アセナピンの塩から生成せしめる場合、前記金属イオン含有脱塩剤の配合量は、前記アセナピンの塩の酸塩基当量に対して０．５〜６当量となる量であることが好ましく、０．７５〜４当量となる量であることがより好ましい。前記金属イオン含有脱塩剤の配合量が前記下限未満であると、十分な量のアセナピンフリー体を生成せしめることが困難となって粘着剤層の粘着力が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超えるとアセナピンフリー体の経時安定性が低下する傾向にある。

本発明に係る粘着剤層において、前記アセナピンフリー体の含有量としては、治療の対象及び目的に依存するものであるため、一概には言えないが、前記粘着剤層全体に対して１〜１５質量％であることが好ましく、１．５〜１２質量％であることがより好ましく、２〜１０質量％であることがさらに好ましい。アセナピンフリー体の含有量が前記下限未満の場合には、皮膚透過量が減少する傾向にあるために貼付剤の面積を大きくする必要が生じ、他方、前記上限を超える場合には、皮膚刺激等の局所における副作用が生じたり、皮膚への付着力、タック性等の粘着物性が低下する傾向にある。

＜マレイン酸アルカリ塩＞
本発明に係る粘着剤層は、マレイン酸アルカリ塩を含有する。本発明者らは、粘着基剤としてゴム系粘着剤を用いた粘着剤層中に単にマレイン酸アルカリ塩を含有させると粘着剤層の粘着力が低下するのに対し、アセナピンフリー体とマレイン酸アルカリ塩とゴム系粘着剤とを組み合わせて用いることにより、粘着剤層に十分に大きい粘着力を発揮させることができることを見出した。

前記マレイン酸アルカリ塩としては、貼付剤の製造時にマレイン酸アルカリ塩として添加されたものであってもよく、原料の取り扱い性や安定性の観点から、前記粘着剤層中においてマレイン酸塩と前記アルカリ金属イオン含有脱塩剤とから生成せしめたものであってもよく、両者の混合物であってもよい。このようなマレイン酸アルカリ塩を生成せしめる方法としては、例えば、貼付剤の製造時に前記粘着剤層の組成物中に前記マレイン酸塩と前記アルカリ金属イオン含有脱塩剤とを配合して前記マレイン酸塩を脱塩させる方法が挙げられる。

前記マレイン酸塩としては、アセナピンフリー体及びマレイン酸アルカリ塩を生成せしめることができるという観点から、アセナピンマレイン酸塩であることが好ましい。また、前記マレイン酸アルカリ塩を前記マレイン酸塩と前記アルカリ金属イオン含有脱塩剤とから生成せしめる場合、前記アルカリ金属イオン含有脱塩剤の配合量は、前記マレイン酸塩の酸塩基当量に対する前記金属イオン含有脱塩剤の配合量と同様である。

このようなマレイン酸アルカリ塩としては、マレイン酸二ナトリウム、マレイン酸ナトリウム、マレイン酸二カリウム、マレイン酸カリウム等が挙げられ、結晶水を有する水和物であってもよく、１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、取り扱い性に優れ、脱塩反応を容易に行える傾向にあるという観点から、マレイン酸二ナトリウム及び／又はマレイン酸ナトリウムが好ましい。

本発明に係る粘着剤層において、前記マレイン酸アルカリ塩の含有量としては、前記粘着剤層全体に対して０．５〜１５質量％であることが好ましく、１〜１０質量％であることがより好ましい。また、本発明の貼付剤としては、前記粘着剤層において、前記アセナピンフリー体と前記マレイン酸アルカリ塩との質量比（アセナピンフリー体：マレイン酸アルカリ塩）が１：０．１〜１：３であることが好ましく、１：０．２５〜１：２であることがより好ましい。マレイン酸アルカリ塩の含有量が前記下限未満の場合には、アセナピンの粘着剤層からの放出性及び粘着剤層の粘着力が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、皮膚刺激等の局所における副作用が生じる傾向にある。

＜ゴム系粘着剤＞
本発明の貼付剤においては、粘着基剤としてゴム系粘着剤を用いることが必要である。前記ゴム系粘着剤としては、例えば、天然ゴム、ポリイソブチレン、アルキルビニルエーテル（共）重合体、ポリイソプレン、ポリブタジエン、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−イソプレン共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、シリコーンゴム等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。中でも、本発明に係るゴム系粘着剤としては、粘着剤層からのアセナピンの放出性がより向上し、かつ、粘着剤層のより十分な粘着力を発揮することができる傾向にあるという観点から、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン及びシリコーンゴムからなる群から選択される少なくとも一種であることが好ましく、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体及びポリイソブチレンであることがより好ましい。またこのとき、前記スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体と前記ポリイソブチレンとの質量比（スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体：ポリイソブチレン）としては、１５：２〜２：１５であることが特に好ましい。

このようなゴム系粘着剤の含有量としては、前記粘着剤層全体に対して１０〜５０質量％であることが好ましく、１２〜４０質量％であることがより好ましい。また、本発明の貼付剤としては、前記粘着剤層において、前記アセナピンフリー体と前記ゴム系粘着剤との質量比（アセナピンフリー体：ゴム系粘着剤）が１：１７〜１：１．２であることが好ましく、１：１４〜１：１．４であることがより好ましい。ゴム系粘着剤の含有量が前記下限未満の場合には、貼付剤の皮膚への付着性が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、アセナピンの粘着剤層からの放出性が低下し、十分な皮膚透過性を達成することが困難となる傾向にある。

＜添加剤等＞
本発明の貼付剤において、前記アセナピンフリー体を前記粘着剤層中において前記アセナピンの塩から生成せしめた場合、本発明に係る粘着剤層としては、貼付剤の製造時に配合されてアセナピンフリー体とならずに残留した前記アセナピンの塩を更に含有していてもよい。本発明に係る粘着剤層がこのようなアセナピンの塩を更に含有する場合、その含有量としては、アセナピンフリー体に換算して、前記粘着剤層全体に対して３．５質量％以下であることが好ましく、２質量％以下であることがより好ましい。前記アセナピンの塩の含有量が前記上限を超えるとアセナピンの粘着剤層からの放出性や皮膚透過性が低下する傾向にある。

また、本発明の貼付剤において、前記アセナピンフリー体及び／又は前記マレイン酸アルカリ塩を前記粘着剤層中において前記脱塩（中和）により生成せしめた場合、本発明に係る粘着剤層としては、前記金属イオン含有脱塩剤（好ましくは前記アルカリ金属イオン含有脱塩剤）や、前記脱塩により生成するマレイン酸アルカリ塩以外の金属塩を更に含有していてもよい。前記金属塩としては、前記アセナピンの塩と前記金属イオン含有脱塩剤との組み合わせにより決定されるが、金属塩化物、金属臭化物、金属よう化物、有機酸金属塩からなる群から選択される少なくとも１種が挙げられ、より具体的には、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウム、シュウ酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、臭化ナトリウム、コハク酸ナトリウム等が挙げられる。本発明に係る粘着剤層がこのような金属塩を更に含有する場合、粘着剤層中における前記金属塩の含有量が多くなるとその分散が不均一となって粘着剤層の粘着力が低下する傾向にあるという観点から、その含有量としては、前記粘着剤層全体に対して４質量％以下であることが好ましい。

本発明に係る粘着剤層としては、本発明の効果を阻害しない範囲内において、必要に応じて、アセナピン以外の薬物；ゴム系粘着剤以外の粘着基剤；粘着付与剤、軟化剤、安定化剤、吸収促進剤等の添加剤をさらに含有していてもよい。

前記ゴム系粘着剤以外の粘着基剤としては、（メタ）アクリル酸エステル（共）重合体、前記シリコーンゴム以外のシリコーンポリマー、ポリウレタン系粘着剤等が挙げられる。前記（メタ）アクリル酸エステル（共）重合体は、アクリル酸エステル及び／又はメタクリル酸エステルを主モノマー単位とし、必要により任意の副モノマーが共重合された（共）重合体である。前記主モノマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸ヘプチル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、前記副モノマーとしては、特に制限されないが、例えば、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、メチルビニルピロリドン、（メタ）アクリル酸、酢酸ビニル等が挙げられる。本発明に係る粘着剤層がこのようなゴム系粘着剤以外の粘着基剤を更に含有する場合、アセナピンの皮膚透過性が低下する傾向にあるという観点から、その含有量としては、前記粘着剤層全体に対して３０質量％以下であることが好ましい。

前記粘着付与剤としては、脂環族飽和炭化水素樹脂；ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペンタエリスリトールエステル、マレイン化ロジン等のロジン誘導体；テルペン系粘着付与樹脂；石油系粘着付与樹脂等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。本発明においては、凝集性、付着性といった製剤物性の観点から、石油系粘着付与樹脂を用いることが好ましい。本発明に係る粘着剤層がこのような粘着付与剤を含有する場合、その含有量としては、前記ゴム系粘着剤との質量比（ゴム系粘着剤：粘着付与剤）が、１：６〜１．５：１（より好ましくは１：５〜１：１）であることが好ましい。粘着付与剤の含有量が前記下限未満であると、皮膚への付着力が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超えると、粘着剤層の凝集力が低下し、また、剥離時の痛みが強くなる傾向にある。

前記軟化剤としては、流動パラフィン等のパラフィン油；スクワラン、スクワレン等の動物油；アーモンド油、オリブ油、ツバキ油、ヒマシ油、トール油、ラッカセイ油等の植物油；シリコーン油；ポリブテン、ポリイソプレン等の液状ゴム等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。本発明においては、製剤物性の観点から、流動パラフィンを用いることが好ましい。本発明に係る粘着剤層がこのような軟化剤を含有する場合、その含有量としては、前記ゴム系粘着剤との質量比（ゴム系粘着剤：軟化剤）が、１：６〜５：１（より好ましくは１：４〜３：１）であることが好ましい。軟化剤の含有量が前記下限未満であると、皮膚への付着力が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超えると、粘着剤層の凝集力が低下し、剥離後に皮膚に粘着剤層やべたつきが残る傾向にある。

前記安定化剤として、好適に用いることができるものとしては、トコフェロール及びそのエステル誘導体、アスコルビン酸及びそのエステル誘導体、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。本発明においては、製剤物性及び外観、薬物安定化効果の観点から、ジブチルヒドロキシトルエンを用いることがより好ましい。本発明に係る粘着剤層がこのような安定化剤を含有する場合、その含有量としては、前記粘着剤層全体に対して０．１〜３質量％であることが好ましい。前記安定化剤の含有量が前記下限未満であると貼付剤中の各成分の安定性が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超えると粘着剤層の凝集力が低下する傾向にある。

前記吸収促進剤として、好適に用いることができるものとしては、イソステアリルアルコール等の脂肪族アルコール；カプリン酸等の脂肪酸；プロピレングリコールモノラウレート、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラウリン酸ジエタノールアミド等の脂肪酸誘導体；プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコール類等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。本発明においては、アセナピンの皮膚透過性を顕著に向上させる傾向にあるという観点から、プロピレングリコールモノラウレート、パルミチン酸イソプロピルを用いることが好ましく、パルミチン酸イソピロピルを用いることがより好ましい。

本発明に係る粘着剤層がこのような吸収促進剤を含有する場合、その含有量としては、前記粘着剤層全体に対して２〜４０質量％であることが好ましい。また、前記吸収促進剤が前記パルミチン酸イソプロピルの場合、その含有量としては、前記粘着剤層全体に対して２〜１５質量％であることが好ましく、５〜１２質量％であることがより好ましい。前記吸収促進剤の含有量が前記下限未満であるとアセナピンの皮膚透過性が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超えると吸収促進剤が粘着剤層から分離されて粘着剤層の粘着性を損ったり、皮膚刺激等の局所における副作用が生じやすくなる傾向にある。

また、本発明に係る粘着剤層がこれらの添加剤をさらに含有する場合、その合計含有量としては、前記粘着剤層全体に対して８５質量％以下であることが好ましい。

また、本発明に係る粘着剤層としては、実質的に水を含有しないことが好ましい。本発明に係る粘着剤層は主に疎水性の成分から構成されるため、水の含有量が１０質量％を超えると水分が粘着剤層から分離されて粘着剤層の粘着性を損なう傾向にある。ここで、実質的に水を含有しないとは、製造時に意図的な水の添加を行わず、また、日本薬局方に準拠したカールフィッシャー法による測定により求められる水の含有量が、粘着剤層全体に対して１０％未満であることを意味する。

＜貼付剤の製造方法＞
本発明の貼付剤は、特に制限されず、公知の貼付剤の製造方法を適宜採用することにより製造することができ、例えば、先ず、アセナピンフリー体とマレイン酸アルカリ塩とゴム系粘着剤と、必要に応じて前記添加剤、溶剤等を常法に従って練合して均一な粘着剤層組成物を得る。次いで、この粘着剤層組成物を前記支持体層の面上（通常は一方の面上）に所定の厚みで塗布した後、必要に応じて加温して前記溶剤を乾燥除去し、所望の大きさに裁断することにより、本発明の貼付剤を得ることができる。

前記溶剤としては、例えば、トルエン、エタノール、メタノール、酢酸エチル等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、前記加温の条件としては、前記溶剤に応じて適宜選択することができるが、温度条件としては、通常６０〜１２０℃であることが好ましく、加温時間としては、通常２〜３０分間であることが好ましい。

このとき、前記アセナピンフリー体としてアセナピンの塩から生成せしめたものを用いる場合には、例えば、前記粘着剤層組成物に前記アセナピンの塩と前記金属イオン含有脱塩剤とを配合することによりアセナピンフリー体を生成せしめ、得られる粘着剤層中に含有させることができる。また、前記マレイン酸アルカリ塩としてマレイン酸塩とアルカリ金属イオン含有脱塩剤とから生成せしめたものを用いる場合には、例えば、前記粘着剤層組成物に前記マレイン酸塩と前記アルカリ金属イオン含有脱塩剤とを配合することによりマレイン酸アルカリ塩を生成せしめ、得られる粘着剤層中に含有させることができる。さらに、この場合においては、アセナピンフリー体とマレイン酸アルカリ塩とを生成せしめることができるという観点から、前記粘着剤層組成物にアセナピンマレイン酸塩と前記アルカリ金属イオン含有脱塩剤とを配合することが好ましい。

また、本発明の貼付剤の製造方法としては、前記粘着剤層の前記支持体層と反対の面上に前記剥離ライナーを貼り合わせる工程をさらに含んでいてもよく、前記粘着剤層組成物を先ず前記剥離ライナーの一方の面上に所定の厚みで塗布して粘着剤層を形成した後に、前記粘着剤層の前記剥離ライナーと反対の面上に前記支持体層を貼り合わせ、所定の形状に裁断することによって本発明の貼付剤を得てもよい。

以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、各実施例及び比較例で得られた貼付剤について、ピール試験、水中放出試験、及び皮膚透過試験はそれぞれ以下に示す方法により行った。

（ピール試験（１８０°引き剥がし粘着力試験））
先ず、各貼付剤からそれぞれ１ｃｍ×５ｃｍの試験片を３枚ずつ切り抜き、３枚の試験片について剥離ライナーを剥離した後、ベークライト板に貼付して３０分間静置した。その後、３０ｃｍ／ｍｉｎの速度で各試験片をベークライト板から１８０°剥離した。剥離開始後５ｍｍの位置から、５ｍｍ間隔で５点の剥離強さをそれぞれ測定し、その平均値を粘着力［単位：ｇＦ／ｃｍ］とした。

（水中放出試験）
先ず、各貼付剤をそれぞれ３．１６ｃｍ×３．１６ｃｍの大きさに切り抜き、剥離ライナーを剥離して粘着剤層が外側となるように溶出試験機（恒温水槽式溶出試験器、富山産業株式会社製）の回転シリンダーに装着した。その後、９００ｍｌの溶出試験液（日本薬局方に記載の溶出試験第２液）を入れた丸底フラスコを前記溶出試験機に装着して温度を３２℃に設定し、前記溶出試験液中に前記回転シリンダーを浸漬した。前記回転シリンダーを速度５０ｒｐｍで回転させながら溶出試験液を所定時間毎に１０ｍｌずつ回転開始から２４時間までサンプリングし、高速液体クロマトグラフ法により、回転開始から２４時間の間に水中に放出されたアセナピンフリー体の合計質量（水中放出量）を測定し、試験前の粘着剤層中に含有させたアセナピンのアセナピンフリー体換算質量（初期アセナピン量）から、下記式：
水中放出率［％］＝（水中放出量／初期アセナピン量）×１００
により水中放出率［％］を算出した。

（皮膚透過試験）
先ず、ヘアレスマウスより摘出した皮膚の角質層側に、３ｃｍ^２の円形に切断して剥離ライナーを除去した貼付剤を貼付した。次いで、この皮膚の真皮側がレセプター槽側となるように、３２℃に保温したフロースルー型拡散セルに装着した。レセプター槽にリン酸緩衝生理食塩水（３２℃）を１時間当たり約３ｍｌの流量で導入し、前記レセプター槽から２時間毎に２４時間までそれぞれ試料液を採取し、採取したそれぞれの試料液について高速液体クロマトグラフ法により薬物（アセナピン）の濃度を定量した。アセナピンの皮膚透過量を次式：
皮膚透過量（μｇ／ｃｍ^２）＝［薬物濃度（μｇ／ｍｌ）×流量（ｍｌ）］／貼付剤面積（ｃｍ^２）
により算出し、これより、１時間当たりの皮膚透過量（皮膚透過速度、Ｆｌｕｘ［μｇ／ｃｍ^２／ｈｒ］）を求めた。

（実施例１）
先ず、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）７０質量部、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）３０質量部、石油系粘着付与樹脂（商品名：アルコン、荒川化学工業社製）２５０質量部、及び流動パラフィン６０質量部を混合して均一な粘着基剤組成物を得た。次いで、アセナピンフリー体６質量部、マレイン酸２ナトリウム（マレイン酸２Ｎａ）２質量部、パルミチン酸イソプロピル（ＩＰＰ）１０質量部、前記粘着基剤組成物８１．７５質量部、その他成分として安定化剤を合計で０．２５質量部、及び適当量のトルエンを混合し、均一な粘着剤層組成物を得た。前記粘着剤層組成物の組成（トルエンを除く）を表１に示す。

次いで、この粘着剤層組成物を剥離処理を施した厚み７５μｍのポリエステル製フィルム（剥離ライナー）の一方の面上に乾燥後の厚みが１００μｍとなるように塗布し、６０℃において２０分間乾燥することによりトルエンを除去して粘着剤層を形成した。次いで、前記粘着剤層の前記剥離ライナーとは反対の面上に、厚み２５μｍのポリエステル製フィルム（支持体層）を積層した後、裁断して貼付剤を得た。

（実施例２〜３）
粘着剤層組成物の組成（トルエンを除く）を表１に示す組成としたこと以外は実施例１と同様にしてそれぞれ貼付剤を得た。

（実施例４）
マレイン酸２ナトリウム（マレイン酸２Ｎａ）に代えてマレイン酸ナトリウム３水和物（マレイン酸Ｎａ３水和物）を用い、粘着剤層組成物の組成（トルエンを除く）を表１に示す組成としたこと以外は実施例１と同様にして貼付剤を得た。

（実施例５）
先ず、アセナピンマレイン酸塩６質量部（フリー体換算で４．２７質量部）、水酸化ナトリウム１．１９質量部（アセナピンマレイン酸塩のモル数：水酸化ナトリウムのモル数＝１：２）、パルミチン酸イソプロピル（ＩＰＰ）１０質量部、前記粘着基剤組成物８２．５６質量部、前記その他成分０．２５質量部、及び適当量のトルエンを混合し、均一な粘着剤層組成物を得た。なお、得られた粘着剤層組成物１００質量部（トルエンを除く）中には、アセナピンフリー体が４．２７質量部、マレイン酸２ナトリウムが２．３９質量部含有される。このときの粘着剤層組成物に配合した原料の組成（トルエンを除く）を表１に示す。次いで、前記粘着剤層組成物を用いたこと以外は実施例１と同様にして貼付剤を得た。

（実施例６）
水酸化ナトリウムに代えて酢酸ナトリウムをアセナピンマレイン酸塩と酢酸ナトリウムとのモル比（アセナピンマレイン酸塩のモル数：酢酸ナトリウムのモル数）が１：２となるように用いたこと以外は実施例５と同様にして粘着剤層組成物及び貼付剤を得た。なお、得られた粘着剤層組成物１００質量部（トルエンを除く）中には、アセナピンフリー体が４．２７質量部、マレイン酸２ナトリウムが２．３９質量部含有される。このときの粘着剤層組成物に配合した原料の組成（トルエンを除く）を表１に示す。

（比較例１）
マレイン酸２Ｎａを用いず、粘着剤層組成物の組成（トルエンを除く）を表１に示す組成としたこと以外は実施例１と同様にして貼付剤を得た。

（比較例２〜５）
アセナピンフリー体を用いず、粘着剤層組成物の組成（トルエンを除く）を表２に示す組成としたこと以外は実施例１と同様にしてそれぞれ貼付剤を得た。

（比較例６〜７）
アセナピンフリー体に代えてタムスロシンフリー体を用い、粘着剤層組成物の組成（トルエンを除く）を表３に示す組成としたこと以外は実施例１と同様にしてそれぞれ貼付剤を得た。

（比較例８〜９）
アセナピンフリー体に代えてビソプロロールフリー体を用い、粘着剤層組成物の組成（トルエンを除く）を表３に示す組成としたこと以外は実施例１と同様にしてそれぞれ貼付剤を得た。

（比較例１０）
前記粘着基剤組成物に代えてＯＨ基を有するアクリル系粘着基剤（ＤｕｒｏＴａｋ８７−４２８７、ヘンケル社製）を用い、粘着剤層組成物の組成（トルエンを除く）を表４に示す組成としたこと以外は実施例１と同様にして貼付剤を得た。

（比較例１１）
前記粘着基剤組成物に代えてＣＯＯＨ基を有するアクリル系粘着基剤（ＤｕｒｏＴａｋ８７−２１９４、ヘンケル社製）を用い、粘着剤層組成物の組成（トルエンを除く）を表４に示す組成としたこと以外は実施例１と同様にして貼付剤を得た。

（比較例１２）
前記粘着基剤組成物に代えて官能基を有さないアクリル系粘着基剤（ＤｕｒｏＴａｋ８７−９００Ａ、ヘンケル社製）を用い、粘着剤層組成物の組成（トルエンを除く）を表４に示す組成としたこと以外は実施例１と同様にして貼付剤を得た。

各実施例及び比較例で得られた貼付剤についてピール試験をおこなった結果を各粘着剤層組成物の組成（トルエンを除く）と共に表１〜３に示す。また、実施例１〜６については比較例１を、比較例３〜５については比較例２をそれぞれ基準とした粘着力の向上率を併せて示す。なお、表３中、「ＮＤ」は、投錨破壊により測定ができなかったことを示す。また、表１には、各実施例及び比較例で得られた貼付剤について水中放出試験をおこなった結果、及び、実施例１〜６については比較例１を基準とした水中放出率の向上率を併せて示す。

比較例１における粘着力と比較例２における粘着力との対比から明らかなように、ゴム系粘着剤とアセナピンとを粘着剤層中に含有させると粘着力が著しく低下する。しかしながら、表１に示した結果から明らかなように、本発明の貼付剤においては、前記粘着力の低下が抑制されて十分に大きい粘着力が発揮されることが確認され、かつ、アセナピンの粘着剤層からの放出性が向上することが確認された。他方、表２に示した結果から明らかなように、マレイン酸アルカリ塩とゴム系粘着剤とを組み合わせたのみでは逆に粘着力が低下する。さらに、表３に示した結果から明らかなように、アセナピンのフリー体に代えて他の薬物のフリー体を用いても十分な粘着力は発揮されず、また、マレイン酸アルカリ塩による粘着力向上効果も確認できなかった。これらの結果から、本発明においては、アセナピンのフリー体とマレイン酸アルカリ塩とゴム系粘着剤とを組み合わせることによって特異的に粘着剤層の粘着力向上効果が発揮されることが確認された。

また、各実施例及び比較例で得られた貼付剤について皮膚透過試験をおこなった。図１は、実施例１及び比較例１０〜１２で得られた貼付剤におけるアセナピンの皮膚透過速度と貼付からの経過時間との関係を示すグラフである。図１に示した結果から明らかなように、本発明の貼付剤はアセナピンの皮膚透過性に優れることが確認された。他方、粘着基剤としてアクリル系粘着剤を用いた場合には十分なアセナピンの皮膚透過性が発揮されないことが確認された。また、粘着基剤としてアクリル系粘着剤を用いた場合にはアセナピンフリー体とマレイン酸アルカリ塩とを組み合わせても粘着剤層の粘着力の向上は確認できなかった。

以上説明したように、本発明によれば、アセナピンの粘着剤層からの放出性及び皮膚透過性に優れ、かつ、粘着剤層の粘着力が十分に大きい貼付剤を提供することが可能となる。

Claims

支持体層と粘着剤層とを備える貼付剤であって、
前記粘着剤層が、アセナピンフリー体とマレイン酸アルカリ塩とゴム系粘着剤とを含有する貼付剤。
前記粘着剤層において、前記アセナピンフリー体と前記マレイン酸アルカリ塩との質量比（アセナピンフリー体：マレイン酸アルカリ塩）が１：０．１〜１：３である請求項１に記載の貼付剤。
前記粘着剤層において、前記ゴム系粘着剤の含有量が１０〜５０質量％である請求項１又は２に記載の貼付剤。
前記ゴム系粘着剤が、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン及びシリコーンゴムからなる群から選択される少なくとも一種である請求項１〜３のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。
前記マレイン酸アルカリ塩が、マレイン酸二ナトリウム及び／又はマレイン酸ナトリウムである請求項１〜４のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。