JP6047149B2

JP6047149B2 - 併用の医薬組成物およびその使用

Info

Publication number: JP6047149B2
Application number: JP2014509505A
Authority: JP
Inventors: イーリュー，; ピンダレン，; カタユーンジェッセン，; シングオ，; クリスチャンロメル，
Original assignee: インテリカイン，エルエルシー
Priority date: 2011-05-04
Filing date: 2012-05-04
Publication date: 2016-12-21
Anticipated expiration: 2032-05-04
Also published as: EP2705181B1; ES2618489T3; EP2705181A1; CA2836769C; JP2014513138A; US20160287595A1; HK1195793A1; US10172858B2; WO2012151562A1; CN103703174B; EP2705181A4; US20140357651A1; CA2836769A1; CN103703174A

Description

相互参照
本願は、２０１１年５月４日出願の米国特許仮出願第６１／４８２，５６８号の利益を要求し、その全体が全ての目的のために参照により本明細書に援用される。

真核生物の細胞分裂は、Ｇ１期と称される相で開始し、それにＳ期（ＤＮＡ合成）、Ｇ２期およびＭ期（有糸分裂）と呼ばれる相が続く連続した相を含む、高度に調節された細胞周期を通じて進行する。細胞周期または細胞周期制御の乱れは、癌などの細胞の異常または疾患状態を生じ得、これは、増殖の制限された細胞を、増殖の正常な制御に非応答性である極めて侵襲性の細胞に変える、多数の遺伝子変化から生じる。正常な細胞の癌細胞への移行は、ＤＮＡ複製およびＤＮＡ修復の機構における正確な機構の損失を通じて生じ得る。正常な細胞分裂は、異常な細胞の停止または破壊の誘導によってゲノムの完全性を維持する、細胞周期チェックポイントとして知られる多数の制御機構の支配を受ける。細胞周期の進行および制御の究明は、結果として、抗癌剤を設計するのに重要な目標である（非特許文献１；非特許文献２）。

細胞周期の進行は、多数の細胞周期調節因子の規定された時間的および空間的な発現、局在化および破壊によって緊密に調節され、それらの細胞周期調節因子は、細胞周期の間に極めて動的な挙動を示す（非特許文献３）。例えば、特定の細胞周期相では、いくつかのタンパク質は、核から細胞質に移行し、その逆もまた同様であり、いくつかは急速に分解される（非特許文献４）。

多くの癌細胞は、Ｇ１チェックポイント関連のタンパク質、例えば、ｐ５３、Ｒｂ、ＭＤＭ−２、ｐ１６ＩＮＫ４およびｐ１９ＡＲＦの異常を担持する（非特許文献５）。あるいは、変異は、癌遺伝子産物、例えば、Ｒａｓ、ＭＤＭ−２およびサイクリンＤ（Ｇ１チェックポイントの厳密性を低下させる）の過剰発現および／または過剰活性化をもたらすことができる。これらの変異に加えて、過剰な増殖因子シグナル伝達が、増殖因子の過剰発現によって生じ得、そしてＧ１チェックポイントの厳密性を低下させ得る。機能消失の変異および機能獲得の変異と相まって、増殖因子レセプターまたは下流のシグナル誘導性の分子による連続的な活性化は、Ｇ１チェックポイントを覆すことによって細胞の形質転換を生じ得る。乱されるか、または無効にされたＧ１チェックポイントは、癌細胞で観察される、より高い変異速度、および多くの変異に寄与する。結果として、多くの癌細胞は、過剰なＤＮＡ損傷に対する生存に関してＧ２チェックポイントに依存する（非特許文献６）。

Ｇ２の細胞周期のチェックポイントは、ＤＮＡの複製および修復が完了するまで有糸分裂の発現を制限する。Ｇ２チェックポイントの機能不全は、ＤＮＡ複製および修復の完了前の有糸分裂の早発性の発現を可能にし、ゲノムＤＮＡまたは保有する変異のかなりの部分を欠いている娘細胞を生成する。Ｇ２チェックポイントの機能は、ＤＮＡ損傷を検出すること、およびＤＮＡ損傷が検出されるとき細胞周期停止をもたらし得るシグナルの生成を包含する。ＤＮＡ損傷後に細胞周期Ｇ２停止を促進する機構は、酵母からヒトまでの種の中で保存されていると考えられている。

キナーゼは、細胞周期調節において中心的な役割を果たす。シグナル伝達経路における種々の構成要素の欠損によって、多数の形態の癌、炎症性障害、代謝性障害、血管障害、および神経疾患を含めて、膨大な数の疾患が説明されることが見出されている（非特許文献７）。近年では、発癌性のシグナル伝達経路に関連するキナーゼが、多くの種類の癌を含めて種々の疾患の治療において重要な薬物標的として浮かび上がった。

ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ）（ｍＴＯＲ）はまた、ラパマイシンの機構的な標的として公知でもあるが、細胞増殖、翻訳制御、血管形成および／または細胞生存を調節するセリン／トレオニンタンパク質キナーゼである。ｍＴＯＲは、ＦＫ５０６結合性タンパク質１２−ラパマイシン関連タンパク質１（ＦＲＡＰ１）遺伝子によってコードされる。ｍＴＯＲは、２つの複合体であるｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の酵素サブユニットである。ｍＴＯＲＣ１は、ｍＴＯＲ、ｍＴＯＲの調節性関連タンパク質（Ｒａｐｔｏｒ）、哺乳動物ＬＳＴ８／Ｇ−タンパク質β−サブユニット様タンパク質（ｍＬＳＴ８／ＧβＬ）、ＰＲＡＳ４０、およびＤＥＰＴＯＲから構成される。ｍＴＯＲ複合体（Ｃｏｍｐｌｅｘ）２（ｍＴＯＲＣ２）は、ｍＴＯＲ、ｍＴＯＲのラパマイシン−非感受性コンパニオン（Ｒｉｃｔｏｒ）、ＧβＬ、および哺乳動物ストレス活性化タンパク質キナーゼ相互作用タンパク質１（ｍＳＩＮ１）から構成される。

それらのサブユニット以外に、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２は、ラパマイシンおよびその類似体（ラパログとしても公知）に対するそれらの異なる感受性によって識別される。ラパマイシンは、ｍＴＯＲＣ１に結合して、ｍＴＯＲＣ１をアロステリックに阻害するが、ｍＴＯＲＣ２は一般的にラパマイシン−非感受性である。このｍＴＯＲＣ２によって媒介されるラパマイシン−非感受性ｍＴＯＲシグナル伝達の結果として、ラパマイシン類似体で処理された癌細胞は通常、ｍＴＯＲシグナル伝達の部分的な阻害しか示さず、これは、ラパマイシン処理に対する生存および耐性の増強をもたらし得る。典型的には、ｍＴＯＲ阻害剤は、Ｇ１期における細胞周期進行を抑制する。
パクリタキセルは、卵巣癌、乳癌、肺癌の治療において、およびＡＩＤＳ関連カポジ肉腫の治療において抗腫瘍剤として用いられる細胞毒性の化学療法剤である。パクリタキセルは、セイヨウイチイ（Ｔａｘｕｓｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ）からもともと得られ、薬物を全身に術前に投与することによって乳癌を治療するために用いられている。分子レベルでは、パクリタキセルは、チューブリン二量体から微小管のアセンブリを誘導すること、および微小管が脱重合しないよう防ぐことによって、パクリタキセルがアポトーシスを促進する能力を通じて抗腫瘍活性を発揮する。安定化された微小管は、極めて重要な間期および有糸分裂の機能に必須である微小管網目状構造の正常な動的な再組織化を阻害する。さらに、パクリタキセルは、細胞周期全体にわたり微小管の異常なアレイまたは「バンドル」、および有糸分裂の間に微小管の複数の星状体を誘導する。結果として、パクリタキセルは、Ｇ２期またはＭ期の細胞の割合を増大する。

Ｆｌａｔｔ，Ｐ．Ｍ．およびＰｉｅｔｅｎｐｏｌ，Ｊ．Ａ．ＤｒｕｇＭｅｔａｂ．Ｒｅｖ．，（２０００），３２（３−４），２８３−３０５；Ｂｕｏｌａｍｗｉｎｉ，Ｊ．Ｋ．ＣｕｒｒｅｎｔＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｅｓｉｇｎ，（２０００），６，３７９〜３９２Ｐｉｎｅｓ，Ｊ．，ＮａｔｕｒｅＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ，（１９９９），１，Ｅ７３−Ｅ７９Ｋｏｈｎ，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙｏｆｔｈｅＣｅｌｌ（１９９９），１０，２７０３−２７３４Ｌｅｖｉｎｅ（１９９７）Ｃｅｌｌ，８８：３２３Ｏ’ＣｏｎｎｏｒおよびＦａｎ（１９９６）Ｐｒｏｇ．ＣｅｌｌＣｙｃｌｅＲｅｓ．，２：１６５Ｇａｅｓｔｅｌら、ＣｕｒｒｅｎｔＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７）１４：２２１４−２２３４

このアプローチを用いて印象的な成功が達成されたが、いくつかの腫瘍は、パクリタキセルでの治療に応答しないか、耐性となる。さらに、多数の症例で、腫瘍が低減されないせいで、またはパクリタキセルの投薬中止を要する副作用のせいで、そのいずれかで、臨床的に満足な結果を生じない。

本発明は、キナーゼの調節不全に関連する広範な種々の疾患に対す治療の改善の必要性に対処する。一態様では、本発明は、限定するものではないが、癌を含む増殖性障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、この方法は、対象に、第一の薬剤を投与し、続いて上記対象にｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含み、上記第一の薬剤は、Ｇ１期後の１つ以上の細胞周期相の進行を抑制する。いくつかの実施形態では、いかなる有効な量のｍＴｏｒ阻害剤が上記対象に投与される前に、この第一の薬剤が投与される。いくつかの実施形態では、この第一の薬剤は、Ｇ２期、Ｍ期、およびＧ２／Ｍ移行期からなる群より選択される１つ以上の細胞周期相の進行を抑制する。いくつかの実施形態では、この第一の薬剤は、ｍＴＯＲ阻害剤を投与する前に２回以上異なる時点で投与される。いくつかの実施形態では、この方法はさらに、ｍＴＯＲ阻害剤を投与した後に１回以上、少なくとも２週間にわたって毎週など、この第一の薬剤を投与することを含み、この第一の薬剤の投与の各々には、場合によってその後にｍＴＯＲ阻害剤の投与が続く。いくつかの実施形態では、この第一の薬剤は、重合化チューブリンに結合する因子のようなチューブリン調節因子であって、これには限定するものではないが、パクリタキセルまたはその類似体が挙げられる。いくつかの実施形態では、第一の薬剤およびｍＴＯＲ阻害剤は、増殖性障害を治療するのにおいて相乗効果を生じる。いくつかの実施形態では、この第一の薬剤および／またはｍＴＯＲ阻害剤は、個々に治療量未満の量で投与される。いくつかの実施形態では、増殖性障害は、腫瘍性状態であり、これには、限定するものではないが、ＮＳＣＬＣ、頭頸部扁平上皮細胞癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、カポジ肉腫、腎細胞癌、前立腺癌、神経内分泌癌、結直腸癌および子宮内膜癌が挙げられる。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、前記第一の薬剤の後、６、１２、１８、２４、３０、３６、４２、または４８時間より後に投与され、または上記第一の薬剤の後１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４日より後に投与される。いくつかの実施形態では、前記第一の薬剤および／またはｍＴＯＲ阻害剤は、非経口的に、経口的に、腹腔内に、静脈内に、経皮的に、筋肉内に、リポソームにより、カテーテルまたはステントによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内に、または髄腔内に投与される。

別の態様では、本発明は、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、所定量の第一の薬剤と所定量のｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせを含み、（ｉ）上記第一の薬剤は、Ｇ１期の後に１つ以上の細胞周期相の進行を抑制し、（ｉｉ）上記医薬組成物は、上記第一の薬剤を放出した後に、上記ｍＴＯＲ阻害剤を放出するように処方される。いくつかの実施形態では、上記組み合わせは、相乗効果の量の上記第一の薬剤と上記ｍＴＯＲ阻害剤とを含む。いくつかの実施形態では、Ｇ１期の後の１つ以上の細胞周期相は、Ｇ２期、Ｍ期、およびＧ２／Ｍ移行期からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、経口投薬中に、または薬物溶出性ステント中に処方される。いくつかの実施形態では、この第一の薬剤および／またはｍＴＯＲ阻害剤は、個々に治療量未満の量で存在する。いくつかの実施形態では、前記第一の薬剤は、チューブリン調節因子、例えば、重合化チューブリンに結合する因子であり、これには限定するものではないが、パクリタキセルまたはその類似体が挙げられる。

いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物におけるｍＴｏｒ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１を選択的に阻害する。例えば、ｍＴｏｒ阻害剤は、インビトロキナーゼにおいて確認した場合に、約１０００ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１を阻害する。いくつかの実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤はラパマイシンまたはラパマイシンの類似体である。他の実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、シロリムス（ラパマイシン）、デフォロリムス（ＡＰ２３５７３，ＭＫ−８６６９）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、またはバイオリムスＡ９（ウミロリムス（ｕｍｉｒｏｌｉｍｕｓ））である。

本発明の方法および組成物のいくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方に結合して、これを直接阻害する。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、インビトロキナーゼにおいて確認した場合に、約５００ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、または１ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害する。別の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、インビトロキナーゼにおいて確認した場合に、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる群より選択される１つ以上のＩ型のＰＩ３−キナーゼに対して実質的に不活性である。あるいは、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、インビトロキナーゼにおいて確認した場合に、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、ＩＣ５０値は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる群より選択される全ての他のＩ型のＰＩ３−キナーゼに対してそのＩＣ５０値よりも少なくとも２、５または１０倍小さい。

本発明の方法および組成物のいくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、式Ｉ：
または医薬的に許容可能なその塩であって、式中：
Ｘ_１は、ＮまたはＣ−Ｅ^１であり、Ｘ_２は、ＮまたはＣ、Ｘ_３は、ＮまたはＣであり、Ｘ_４は、Ｃ−Ｒ^９またはＮであり、Ｘ_５はＮまたはＣ−Ｅ^１であり、Ｘ_６はＣまたはＮであり、かつＸ_７はＣまたはＮであり；２より多い窒素環原子が隣接することはなく；
Ｒ_１がＨ、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｌ−Ｃ_２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ_２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ_２−１０アルケニル−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、その各々が、未置換であるか、または１以上の独立したＲ^３によって置換されており；
Ｌは、存在しないか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３１）−、または−Ｎ（Ｒ^３１）−であり；
Ｅ^１およびＥ^２は独立して、−（Ｗ^１）_ｊ−Ｒ^４であり；
Ｍ_１は５、６、７、８、９、または１０員環系であり、この環系は、単環式または二環式であり、Ｒ_５で置換され、さらに１つ以上の−（Ｗ^２）_ｋ−Ｒ^２で場合によって置換されており；
各々のｋは０または１であり；
Ｅ^１のｊまたはＥ^２のｊは独立して、０または１であり；
Ｗ^１は、−Ｏ−、−ＮＲ^７−、−Ｓ（Ｏ）_０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）_２−であり；
Ｗ^２は、−Ｏ−、−ＮＲ^７−、−Ｓ（Ｏ）_０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）_２−であり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、アリール（例えば、二環式アリール、未置換のアリール、または置換されている単環式アリール）、ヘタリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ_２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ_１−１０アルキル−未置換の単環式アリール、またはＣ_１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ_１−１０アルキルヘタリール、Ｃ_１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_２−１０アルケニル−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニルアリール、Ｃ_２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル−Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルキニルアリール、Ｃ_２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ_２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルキニルヘテロシクリル（ａｌｋｙｎｙｌｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_３−８シクロアルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシＣ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ−Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシ−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、置換の単環式アリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはビシクロアリール−Ｃ_１−１０アルキル）、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ_１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ_２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、上記二環式アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、未置換であるか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分もしくは単環式アリール部分の各々は、１以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、未置換であるか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されており；
Ｒ^３およびＲ^４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、アリール、ヘタリール、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_１−１０アルキルアリール、Ｃ_１−１０アルキルヘタリール、Ｃ_１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_２−１０アルケニル−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニルアリール、Ｃ_２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル−Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルキニルアリール、Ｃ_２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ_２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルキニルヘテロシクリル（ａｌｋｙｎｙｌｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_３−８シクロアルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシＣ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ−Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシ−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ_１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ_２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、上記アリールまたはヘテロアリール部分は未置換であるか、または１以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々が未置換であるか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されており；
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２であり；
Ｒ^３１、Ｒ^３２、およびＲ^３３の各々は独立して、ＨまたはＣ_１−１０アルキルであり、Ｃ_１−１０アルキルは、未置換であるか、または１つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基で置換されており、上記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、未置換であるか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＦ_３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ_３、−ＯＣ_１−１０アルキル、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ_２−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＯ_２−Ｃ_１−１０アルキルアリール、−ＣＯ_２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣＦ_３、−Ｏ（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）_０−２アリール、−ＳＯ_２Ｎ（アリール）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）または−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されており；
−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、または−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５の中のＲ^３４およびＲ^３５は、それらが結合されている窒素原子とともに、３〜１０員の飽和または不飽和の環を形成し；上記環は、独立して未置換であるか、または１つ以上の−ＮＲ^３１Ｒ^３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ_１−６アルキル、またはＯ−アリールによって置換されており、上記３〜１０員の飽和または不飽和の環は、独立に、窒素原子に加えて０、１、または２以上のヘテロ原子を含有し；
Ｒ^７およびＲ^８の各々は独立して、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはＣ_３−１０シクロアルキルであり、水素以外の各々は、未置換であるか、または１以上の独立したＲ^６によって置換されており；
Ｒ^６はハロ、−ＯＲ^３１、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−ＣＯ_２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−２アリール、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル；アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ_１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ_２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ_２−１０アルキニルであり、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、未置換であるか、または１以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、ハロＣ_１−１０アルキル、ハロＣ_２−１０アルケニル、ハロＣ_２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、または−ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されており；
Ｒ^９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ^３１、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−ＣＯ_２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−２アリール、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル；アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ_１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ_２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ_２−１０アルキニルであり、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、未置換であるか、または１以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、ハロＣ_１−１０アルキル、ハロＣ_２−１０アルケニル、ハロＣ_２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、または−ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されている。

本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
対象に第一の薬剤を投与し、続いて前記対象にｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含み、
前記第一の薬剤が、Ｇ１期の後の１以上の細胞周期相の進行を抑制する、増殖性障害を治
療する方法。
（項目２）
前記対象に有効量のｍＴｏｒ阻害剤が投与される前に、前記対象に前記第一の薬剤が投
与される、項目１に記載の方法。
（項目３）
Ｇ１期の後の前記１以上の細胞周期相が、Ｇ２期、Ｍ期およびＧ２／Ｍ移行期からなる
群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記第一の薬剤が、前記ｍＴＯＲ阻害剤を投与する前に２回以上の異なる時間に投与さ
れる、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記ｍＴＯＲ阻害剤を投与した後に１回以上、前記第一の薬剤を投与することをさらに
含む、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記第一の薬剤の各投与の後に、前記ｍＴＯＲ阻害剤の投与が続く、項目５に記載の
方法。
（項目７）
前記第一の薬剤が少なくとも２週間にわたり毎週投与される、項目５に記載の方法。
（項目８）
前記第一の薬剤がチューブリン調節因子である、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記チューブリン調節因子が重合化チューブリンと結合する、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記チューブリン調節因子がパクリタキセルまたはその類似体である、項目８に記載
の方法。
（項目１１）
前記第一の薬剤および前記ｍＴＯＲ阻害剤が、前記増殖性障害を治療することにおいて
相乗効果を生み出す、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記第一の薬剤及び／又は前記ｍＴＯＲ阻害剤が、個別に治療量未満の量で投与される
、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記増殖性障害が腫瘍性状態である、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記腫瘍性状態が、ＮＳＣＬＣ、頭頸部扁平上皮細胞癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、カポ
ジ肉腫、腎細胞癌、前立腺癌、神経内分泌癌、結直腸癌および子宮内膜癌からなる群から
選択される、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記ｍＴＯＲ阻害剤がｍＴＯＲＣ１を選択的に阻害する、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、インビトロキナーゼにおいて確認した場合、約１０００ｎＭ以
下となるＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１を阻害する、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ラパマイシンまたはラパマイシンの類似体である、項目１５
に記載の方法。
（項目１８）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、シロリムス（ラパマイシン）、デフォロリムス（ＡＰ２３５７
３、ＭＫ−８６６９）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７
７９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）またはバイオリムスＡ９（ウミロリムス（ｕｍ
ｉｒｏｌｉｍｕｓ））である、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方に結合し、直接阻害す
る、項目１に記載の方法。
（項目２０）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、インビトロキナーゼアッセイで確認した場合に約１００ｎＭ以
下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する、項目１に記載の
方法。
（項目２１）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、インビトロキナーゼアッセイで確認した場合に約１０ｎＭ以下
のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する、項目１に記載の方
法。
（項目２２）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、前記第一の薬剤の後、６、１２、１８、２４、３０、３６、４
２または４８時間より後に投与される、項目１に記載の方法。
（項目２３）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、前記第一の薬剤の後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、
１０、１１、１２、１３または１４日より後に投与される、項目１に記載の方法。
（項目２４）
前記第一の薬剤及び／又は前記ｍＴＯＲ阻害剤が、非経口的に、経口的に、腹腔内に、
静脈内に、動脈内に、経皮的に、筋肉内に、リポソームにより、カテーテルまたはステン
トによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内にまたは髄腔内に投与される、項目１に記
載の方法。
（項目２５）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、式Ｉの化合物：

または医薬的に許容可能なその塩であって、式中：
Ｘ _１は、ＮまたはＣ−Ｅ ^１であり、Ｘ _２は、ＮまたはＣであり、Ｘ _３は、ＮまたはＣで
あり、Ｘ _４は、Ｃ−Ｒ ^９またはＮであり、Ｘ _５は、ＮまたはＣ−Ｅ ^１であり、Ｘ _６は、Ｃ
またはＮであり、Ｘ _７は、ＣまたはＮであり；２より多い窒素環原子が隣接することはな
く；
Ｒ _１は、Ｈ、−Ｌ−Ｃ _１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ _３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ _１
_−１０アルキル−Ｃ _３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−
Ｌ−Ｃ _１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ _１−１０アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ _１−
_１０アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ _２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ _２−１０アルキニ
ル、−Ｌ−Ｃ _２−１０アルケニル−Ｃ _３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ _２−１０アルキニ
ル−Ｃ _３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、
−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−
ヘテロアルキル−Ｃ _３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル
または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは未置換であるかまたは１以上の
独立したＲ ^３により置換されており；
Ｌは、存在しないか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^３１）
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） _２ −、−Ｓ（Ｏ） _２Ｎ（Ｒ ^３１）−または−Ｎ（
Ｒ ^３１）−であり；
Ｅ ^１およびＥ ^２は、独立に−（Ｗ ^１） _ｊ −Ｒ ^４であり；
Ｍ _１は、５、６、７、８、９または１０員環系であり、該環系は、Ｒ _５で置換されてお
り、さらに場合によっては１以上の−（Ｗ ^２） _ｋ −Ｒ ^２で置換されている、単環式または
二環式であり；
各ｋは０または１であり；
Ｅ ^１中のｊまたはＥ ^２中のｊは独立に０または１であり；
Ｗ ^１は、−Ｏ−、−ＮＲ ^７ −、−Ｓ（Ｏ） _０−２ −、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
^７）−、−Ｎ（Ｒ ^７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ ^７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ ^７）Ｓ（Ｏ） _２ −
、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^８）−、−ＣＨ（Ｒ ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ
）Ｒ ^８）−、−ＣＨ（Ｒ ^７）Ｎ（ＳＯ _２Ｒ ^８）−、−ＣＨ（Ｒ ^７）Ｎ（Ｒ ^８）−、−ＣＨ
（Ｒ ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^８）−、−ＣＨ（Ｒ ^７）Ｎ（Ｒ ^８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ ^７）
Ｎ（Ｒ ^８）Ｓ（Ｏ）−または−ＣＨ（Ｒ ^７）Ｎ（Ｒ ^８）Ｓ（Ｏ） _２ −であり；
Ｗ ^２は、−Ｏ−、−ＮＲ ^７ −、−Ｓ（Ｏ） _０−２ −、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
^７）−、−Ｎ（Ｒ ^７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^８）−、−Ｎ（Ｒ ^７）Ｓ
（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ ^７）Ｓ（Ｏ） _２ −、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ ^８）−、−ＣＨ（Ｒ ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ ^８）−、−ＣＨ（Ｒ ^７）Ｎ（ＳＯ _２Ｒ ^８）−、
−ＣＨ（Ｒ ^７）Ｎ（Ｒ ^８）−、−ＣＨ（Ｒ ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^８）−、−ＣＨ（Ｒ ^７）Ｎ
（Ｒ ^８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ ^７）Ｎ（Ｒ ^８）Ｓ（Ｏ）−または−ＣＨ（Ｒ ^７）Ｎ（Ｒ
^８）Ｓ（Ｏ） _２ −であり；
Ｒ ^２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ ^３１、−ＣＦ _３、−ＯＣＦ _３、−ＯＲ ^３１、−
ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^３１、−ＣＯ _２Ｒ ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）
ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−ＮＯ _２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） _０−２Ｒ
^３１、−ＳＯ _２ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−ＳＯ _２ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^３２
、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ^３２、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３２Ｒ ^３３、−ＮＲ ^３１Ｓ
（Ｏ） _０−２Ｒ ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ ^３１、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝
ＮＲ ^３２）ＮＲ ^３３Ｒ ^３２、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝ＮＲ ^３２）ＯＲ ^３３、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝Ｎ
Ｒ ^３２）ＳＲ ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−ＯＣ（
＝Ｏ）ＳＲ ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ ^３１ＯＲ ^３２、−ＳＣ（＝Ｏ
）ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、アリール（例えば二環式アリール、未置換アリールまたは置換されて
いる単環式アリール）、ヘタリール、Ｃ _１−１０アルキル、Ｃ _３−８シクロアルキル、Ｃ
_１−１０アルキル−Ｃ _３−８シクロアルキル、Ｃ _３−８シクロアルキル−Ｃ _１−１０アル
キル、Ｃ _３−８シクロアルキル−Ｃ _２−１０アルケニル、Ｃ _３−８シクロアルキル−Ｃ _２
_−１０アルキニル、Ｃ _１−１０アルキル−Ｃ _２−１０アルケニル、Ｃ _１−１０アルキル−
Ｃ _２−１０アルキニル、Ｃ _１−１０アルキルアリール（例えばＣ _２−１０アルキル−単環
式アリール、Ｃ _１−１０アルキル−置換単環式アリールまたはＣ _１−１０アルキルビシク
ロアリール）、Ｃ _１−１０アルキルヘタリール、Ｃ _１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ
_２−１０アルケニル、Ｃ _２−１０アルキニル、Ｃ _２−１０アルケニル−Ｃ _１−１０アルキ
ル、Ｃ _２−１０アルキニル−Ｃ _１−１０アルキル、Ｃ _２−１０アルケニルアリール、Ｃ _２
_−１０アルケニルヘタリール、Ｃ _２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ _２−１０アルケ
ニルヘテロシクリル、Ｃ _２−１０アルケニル−Ｃ _３−８シクロアルキル、Ｃ _２−１０アル
キニルアリール、Ｃ _２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ _２−１０アルキニルヘテロアルキ
ル、Ｃ _２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ _２−１０アルキニル−Ｃ _３−８シクロアル
ケニル、Ｃ _１−１０アルコキシＣ _１−１０アルキル、Ｃ _１−１０アルコキシ−Ｃ _２−１０
アルケニル、Ｃ _１−１０アルコキシ−Ｃ _２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロア
ルキル、ヘテロシクリル−Ｃ _１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ _２−１０アルケニル
、ヘテロシクリル−Ｃ _２−１０アルキニル、アリール−Ｃ _１−１０アルキル（例えば単環
式アリール−Ｃ _２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ _１−１０アルキルまたはビシ
クロアリール−Ｃ _１−１０アルキル）、アリール−Ｃ _２−１０アルケニル、アリール−Ｃ
_２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ _１−１０アルキル、ヘ
タリール−Ｃ _２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ _２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ
_３−８シクロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキルまたはヘタリール−ヘテロシクリル
であり、前記二環式アリールまたはヘテロアリール部分のそれぞれは、未置換であるか、
または二環式アリール、ヘテロアリール部分または単環式アリール部分のそれぞれは、１
以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ ^３１、−ＣＦ _３、−ＯＣＦ _３、−ＯＲ ^３１、−ＮＲ ^３１Ｒ
^３２、−ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^３１、−ＣＯ _２Ｒ ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３１Ｒ
^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−ＮＯ _２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） _０−２Ｒ ^３１、−Ｓ
Ｏ _２ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−ＳＯ _２ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^３２、−ＮＲ ^３
^１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ^３２、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３２Ｒ ^３３、−ＮＲ ^３１Ｓ（Ｏ） _０−
_２Ｒ ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ ^３１、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝ＮＲ ^３２）
ＮＲ ^３３Ｒ ^３２、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝ＮＲ ^３２）ＯＲ ^３３、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝ＮＲ ^３２）Ｓ
Ｒ ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ
^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ ^３１ＯＲ ^３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ
^３１Ｒ ^３２で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘ
テロアルキル部分のそれぞれは、未置換であるかまたは、１以上のアルキル、ヘテロアル
キル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ア
リールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ ^３１、
−ＣＦ _３、−ＯＣＦ _３、−ＯＲ ^３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−ＮＲ ^３４Ｒ
^３５、 −Ｃ（Ｏ）Ｒ ^３１、−ＣＯ _２Ｒ ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３４Ｒ ^３５または−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＲ ^３１Ｒ ^３２で置換されており；
Ｒ ^３およびＲ ^４は、独立に水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ ^３１、−ＣＦ _３、−ＯＣＦ _３
、−ＯＲ ^３１、−ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^３１、−ＣＯ _２Ｒ ^３
^１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−ＮＯ _２、−ＣＮ、−
Ｓ（Ｏ） _０−２Ｒ ^３１、−ＳＯ _２ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−ＳＯ _２ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−ＮＲ ^３１
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^３２、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ^３２、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３２Ｒ ^３
^３、−ＮＲ ^３１Ｓ（Ｏ） _０−２Ｒ ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ ^３１、
−ＮＲ ^３１Ｃ（＝ＮＲ ^３２）ＮＲ ^３３Ｒ ^３２、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝ＮＲ ^３２）ＯＲ ^３３、−
ＮＲ ^３１Ｃ（＝ＮＲ ^３２）ＳＲ ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ^３１
Ｒ ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ ^３１ＯＲ ^３
^２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、アリール、ヘタリール、Ｃ _１−４アルキル、Ｃ _１−
_１０アルキル、Ｃ _３−８シクロアルキル、Ｃ _１−１０アルキル−Ｃ _３−８シクロアルキル
、Ｃ _３−８シクロアルキル−Ｃ _１−１０アルキル、Ｃ _３−８シクロアルキル−Ｃ _２−１０
アルケニル、Ｃ _３−８シクロアルキル−Ｃ _２−１０アルキニル、Ｃ _１−１０アルキル−Ｃ
_２−１０アルケニル、Ｃ _１−１０アルキル−Ｃ _２−１０アルキニル、Ｃ _１−１０アルキル
アリール、Ｃ _１−１０アルキルヘタリール、Ｃ _１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ _２−
_１０アルケニル、Ｃ _２−１０アルキニル、Ｃ _２−１０アルケニル−Ｃ _１−１０アルキル、
Ｃ _２−１０アルキニル−Ｃ _１−１０アルキル、Ｃ _２−１０アルケニルアリール、Ｃ _２−１
_０アルケニルヘタリール、Ｃ _２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ _２−１０アルケニル
ヘテロシクリル、Ｃ _２−１０アルケニル−Ｃ _３−８シクロアルキル、Ｃ _２−１０アルキニ
ル−Ｃ _３−８シクロアルキル、Ｃ _２−１０アルキニルアリール、Ｃ _２−１０アルキニルヘ
タリール、Ｃ _２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ _２−１０アルキニルヘテロシクリル
、Ｃ _２−１０アルキニル−Ｃ _３−８シクロアルケニル、Ｃ _１−１０アルコキシＣ _１−１０
アルキル、Ｃ _１−１０アルコキシ−Ｃ _２−１０アルケニル、Ｃ _１−１０アルコキシ−Ｃ _２
_−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ _１−１０アルキル、ヘテロシク
リル−Ｃ _２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ _２−１０アルキニル、アリール−Ｃ _１
_−１０アルキル、アリール−Ｃ _２−１０アルケニル、アリール−Ｃ _２−１０アルキニル、
アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ _１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ _２−１０
アルケニル、ヘタリール−Ｃ _２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ _３−８シクロアルキル
、ヘテロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキルまたはヘタリール−ヘテロシクリルであ
り、前記アリールまたはヘテロアリール部分のそれぞれは、未置換であるかまたは、１以
上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ ^３１、−ＣＦ _３、−ＯＣＦ _３、−ＯＲ ^３１、−ＮＲ ^３１
Ｒ ^３２、−ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^３１、−ＣＯ _２Ｒ ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３１
Ｒ ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−ＮＯ _２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） _０−２Ｒ ^３１、−
ＳＯ _２ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−ＳＯ _２ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^３２、−ＮＲ
^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ^３２、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３２Ｒ ^３３、−ＮＲ ^３１Ｓ（Ｏ） _０
_−２Ｒ ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ ^３１、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝ＮＲ ^３２
）ＮＲ ^３３Ｒ ^３２、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝ＮＲ ^３２）ＯＲ ^３３、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝ＮＲ ^３２）
ＳＲ ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｓ
Ｒ ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ ^３１ＯＲ ^３２または−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ
Ｒ ^３１Ｒ ^３２により置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルま
たはヘテロアルキル部分のそれぞれは、未置換であるかまたは、１以上のハロ、−ＯＨ、
−Ｒ ^３１、−ＣＦ _３、−ＯＣＦ _３、−ＯＲ ^３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−
ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、 −Ｃ（Ｏ）Ｒ ^３１、−ＣＯ _２Ｒ ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３４Ｒ ^３５また
は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３１Ｒ ^３２で置換されており；
Ｒ ^５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ ^３１、−ＣＦ _３、−ＯＣＦ _３、−ＯＲ ^３１、−
ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^３１、−ＣＯ _２Ｒ ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）
ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−ＮＯ _２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） _０−２Ｒ
^３１、−ＳＯ _２ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−ＳＯ _２ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^３２
、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ^３２、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３２Ｒ ^３３、−ＮＲ ^３１Ｓ
（Ｏ） _０−２Ｒ ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ ^３１、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝
ＮＲ ^３２）ＮＲ ^３３Ｒ ^３２、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝ＮＲ ^３２）ＯＲ ^３３、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝Ｎ
Ｒ ^３２）ＳＲ ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−ＯＣ（
＝Ｏ）ＳＲ ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ ^３１ＯＲ ^３２または−ＳＣ（
＝Ｏ）ＮＲ ^３１Ｒ ^３２であり；
Ｒ ^３１、Ｒ ^３２およびＲ ^３３のそれぞれは、独立にＨまたはＣ _１−１０アルキルであり
、Ｃ _１−１０アルキルは、未置換であるかまたは１以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘ
テロシクリルまたはヘタリール基で置換されており、前記アリール、ヘテロアルキル、ヘ
テロシクリルまたはヘタリール基のそれぞれは、未置換であるかまたは、１以上のハロ、
−ＯＨ、−Ｃ _１−１０アルキル、−ＣＦ _３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ _３、−ＯＣ _１−１
_０アルキル、−ＮＨ _２、−Ｎ（Ｃ _１−１０アルキル）（Ｃ _１−１０アルキル）、−ＮＨ（
Ｃ _１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ _１−１
_０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ _１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）
、−ＣＯ _２ −Ｃ _１−１０アルキル、−ＣＯ _２ −Ｃ _１−１０アルキルアリール、−ＣＯ _２ −
アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ _１−１０アルキル）（Ｃ _１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ
）ＮＨ（Ｃ _１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ _２、−
ＯＣＦ _３、−Ｏ（Ｃ _１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ _１−１
_０アルキル）、−ＮＯ _２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） _０−２Ｃ _１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ） _０
_−２Ｃ _１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ） _０−２アリール、−ＳＯ _２Ｎ（アリール）
、−ＳＯ _２Ｎ（Ｃ _１−１０アルキル）（Ｃ _１−１０アルキル）、−ＳＯ _２ＮＨ（Ｃ _１−１
_０アルキル）または−ＳＯ _２ＮＲ ^３４Ｒ ^３５で置換されており；
−ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３４Ｒ ^３５または−ＳＯ _２ＮＲ ^３４Ｒ ^３５におけ
るＲ ^３４およびＲ ^３５は、それらが結合されている窒素原子とともに、３〜１０員の飽和
または不飽和環を形成し；前記環は、独立に、未置換であるかまたは、１以上の−ＮＲ ^３
^１Ｒ ^３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ _１−６アルキル
またはＯ−アリールにより置換されており、前記３〜１０員の飽和または不飽和環は、独
立に、窒素原子に加えて０、１または２以上のヘテロ原子を含有し；
Ｒ ^７およびＲ ^８のそれぞれは、独立に水素、Ｃ _１−１０アルキル、Ｃ _２−１０アルケニ
ル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはＣ _３−１０シクロアルキルであり
、水素を除きこれらのそれぞれは、未置換であるかまたは１以上の独立したＲ ^６により置
換されており；
Ｒ ^６は、ハロ、−ＯＲ ^３１、−ＳＨ、−ＮＨ _２、−ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、 −ＮＲ ^３１Ｒ ^３２
、−ＣＯ _２Ｒ ^３１、−ＣＯ _２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３
^４Ｒ ^３５、−ＮＯ _２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） _０−２Ｃ _１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ） _０−２
アリール、−ＳＯ _２ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−ＳＯ _２ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、Ｃ _１−１０アルキル、Ｃ
_２−１０アルケニル、Ｃ _２−１０アルキニル；アリール−Ｃ _１−１０アルキル、アリール
−Ｃ _２−１０アルケニル、アリール−Ｃ _２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ _１−１０ア
ルキル、ヘタリール−Ｃ _２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ _２−１０アルキニルであり
、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル
またはヘタリール基のそれぞれは、未置換であるかまたは、１以上の独立したハロ、シア
ノ、ニトロ、−ＯＣ _１−１０アルキル、Ｃ _１−１０アルキル、Ｃ _２−１０アルケニル、Ｃ
_２−１０アルキニル、ハロＣ _１−１０アルキル、ハロＣ _２−１０アルケニル、ハロＣ _２−
_１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３４Ｒ ^３
^５、−ＳＯ _２ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−ＳＯ _２ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−ＮＲ ^３１Ｒ ^３２または−ＮＲ
^３４Ｒ ^３５により置換されており；
Ｒ ^９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ ^３１、−ＳＨ、−ＮＨ _２、−ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、 −ＮＲ ^３１Ｒ
^３２、−ＣＯ _２Ｒ ^３１、−ＣＯ _２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
Ｒ ^３４Ｒ ^３５、−ＮＯ _２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） _０−２Ｃ _１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ） _０
_−２アリール、−ＳＯ _２ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−ＳＯ _２ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、Ｃ _１−１０アルキル
、Ｃ _２−１０アルケニル、Ｃ _２−１０アルキニル；アリール−Ｃ _１−１０アルキル、アリ
ール−Ｃ _２−１０アルケニル、アリール−Ｃ _２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ _１−１
_０アルキル、ヘタリール−Ｃ _２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ _２−１０アルキニルで
あり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシク
リルまたはヘタリール基のそれぞれは、未置換であるかまたは１以上の独立したハロ、シ
アノ、ニトロ、−ＯＣ _１−１０アルキル、Ｃ _１−１０アルキル、Ｃ _２−１０アルケニル、
Ｃ _２−１０アルキニル、ハロＣ _１−１０アルキル、ハロＣ _２−１０アルケニル、ハロＣ _２
_−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３４Ｒ
^３５、−ＳＯ _２ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−ＳＯ _２ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−ＮＲ ^３１Ｒ ^３２または−Ｎ
Ｒ ^３４Ｒ ^３５で置換されている、
化合物、または医薬的に許容可能なその塩である、
項目１に記載の方法。
（項目２６）
所定量の第一の薬剤および所定量のｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせを含む医薬組成物であ
って、（ｉ）前記第一の薬剤がＧ１期の後の１以上の細胞周期相の進行を抑制し、（ｉｉ
）前記医薬組成物が前記第一の薬剤を放出した後に前記ｍＴＯＲ阻害剤を放出させるよう
に製剤化される、医薬組成物。
（項目２７）
Ｇ１期の後の前記１以上の細胞周期相が、Ｇ２、ＭおよびＧ２／Ｍ移行期からなる群か
ら選択される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
経口投薬または薬剤溶出ステントにおいて処方される、項目２６に記載の医薬組成物
。
（項目２９）
前記第一の薬剤及び／又は前記ｍＴＯＲ阻害剤が治療量未満の量で存在する、項目２
６に記載の医薬組成物。
（項目３０）
前記第一の薬剤がチューブリン調節因子である、項目２６に記載の医薬組成物。
（項目３１）
前記チューブリン調節因子が、重合化チューブリンと結合する、項目３０に記載の医
薬組成物。
（項目３２）
前記チューブリン調節因子がパクリタキセルまたはその類似体である、項目３０に記
載の医薬組成物。
（項目３３）
前記ｍＴＯＲ阻害剤がｍＴＯＲＣ１を選択的に阻害する、項目２６に記載の医薬組成
物。
（項目３４）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、インビトロキナーゼにおいて確認した場合に約１０００ｎＭ以
下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１を阻害する、項目３３に記載の医薬組成物。
（項目３５）
前記ｍＴＯＲ阻害剤がラパマイシンまたはラパマイシンの類似体である、項目３３に
記載の医薬組成物。
（項目３６）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、シロリムス（ラパマイシン）、デフォロリムス（ＡＰ２３５７
３、ＭＫ−８６６９）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７
７９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）またはバイオリムスＡ９（ウミロリムス）であ
る、項目３５に記載の医薬組成物。
（項目３７）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方に結合し、直接阻害す
る、項目２６に記載の医薬組成物。
（項目３８）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、インビトロキナーゼアッセイで確認した場合に約１００ｎＭ以
下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する、項目２６に記載
の医薬組成物。
（項目３９）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、インビトロキナーゼアッセイで確認した場合に約１０ｎＭ以下
のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する、項目２６に記載の
医薬組成物。
（項目４０）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、式Ｉの化合物：

または医薬的に許容可能なその塩であって、式中：
Ｘ _１は、ＮまたはＣ−Ｅ ^１であり、Ｘ _２は、ＮまたはＣであり、Ｘ _３は、ＮまたはＣで
あり、Ｘ _４は、Ｃ−Ｒ ^９またはＮであり、Ｘ _５は、ＮまたはＣ−Ｅ ^１であり、Ｘ _６は、Ｃ
またはＮであり、Ｘ _７は、ＣまたはＮであり；２より多い窒素環原子が隣接することはな
く；
Ｒ _１は、Ｈ、−Ｌ−Ｃ _１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ _３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ _１
_−１０アルキル−Ｃ _３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−
Ｌ−Ｃ _１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ _１−１０アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ _１−
_１０アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ _２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ _２−１０アルキニ
ル、−Ｌ−Ｃ _２−１０アルケニル−Ｃ _３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ _２−１０アルキニ
ル−Ｃ _３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、
−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−
ヘテロアルキル−Ｃ _３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル
または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは未置換であるかまたは１以上の
独立したＲ ^３により置換されており；
Ｌは、存在しないか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^３１）
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） _２ −、−Ｓ（Ｏ） _２Ｎ（Ｒ ^３１）−または−Ｎ（
Ｒ ^３１）−であり；
Ｅ ^１およびＥ ^２は、独立に−（Ｗ ^１） _ｊ −Ｒ ^４であり；
Ｍ _１は、５、６、７、８、９または１０員環系であり、該環系は、Ｒ _５で置換されてお
り、さらに場合によっては１以上の−（Ｗ ^２） _ｋ −Ｒ ^２で置換されている、単環式または
二環式であり；
各ｋは０または１であり；
Ｅ ^１中のｊまたはＥ ^２中のｊは独立に０または１であり；
Ｗ ^１は、−Ｏ−、−ＮＲ ^７ −、−Ｓ（Ｏ） _０−２ −、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
^７）−、−Ｎ（Ｒ ^７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ ^７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ ^７）Ｓ（Ｏ） _２ −
、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^８）−、−ＣＨ（Ｒ ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ
）Ｒ ^８）−、−ＣＨ（Ｒ ^７）Ｎ（ＳＯ _２Ｒ ^８）−、−ＣＨ（Ｒ ^７）Ｎ（Ｒ ^８）−、−ＣＨ
（Ｒ ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^８）−、−ＣＨ（Ｒ ^７）Ｎ（Ｒ ^８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ ^７）
Ｎ（Ｒ ^８）Ｓ（Ｏ）−または−ＣＨ（Ｒ ^７）Ｎ（Ｒ ^８）Ｓ（Ｏ） _２ −であり；
Ｗ ^２は、−Ｏ−、−ＮＲ ^７ −、−Ｓ（Ｏ） _０−２ −、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
^７）−、−Ｎ（Ｒ ^７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^８）−、−Ｎ（Ｒ ^７）Ｓ
（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ ^７）Ｓ（Ｏ） _２ −、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ ^８）−、−ＣＨ（Ｒ ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ ^８）−、−ＣＨ（Ｒ ^７）Ｎ（ＳＯ _２Ｒ ^８）−、
−ＣＨ（Ｒ ^７）Ｎ（Ｒ ^８）−、−ＣＨ（Ｒ ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^８）−、−ＣＨ（Ｒ ^７）Ｎ
（Ｒ ^８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ ^７）Ｎ（Ｒ ^８）Ｓ（Ｏ）−または−ＣＨ（Ｒ ^７）Ｎ（Ｒ
^８）Ｓ（Ｏ） _２ −であり；
Ｒ ^２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ ^３１、−ＣＦ _３、−ＯＣＦ _３、−ＯＲ ^３１、−
ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^３１、−ＣＯ _２Ｒ ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）
ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−ＮＯ _２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） _０−２Ｒ
^３１、−ＳＯ _２ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−ＳＯ _２ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^３２
、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ^３２、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３２Ｒ ^３３、−ＮＲ ^３１Ｓ
（Ｏ） _０−２Ｒ ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ ^３１、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝
ＮＲ ^３２）ＮＲ ^３３Ｒ ^３２、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝ＮＲ ^３２）ＯＲ ^３３、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝Ｎ
Ｒ ^３２）ＳＲ ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−ＯＣ（
＝Ｏ）ＳＲ ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ ^３１ＯＲ ^３２、−ＳＣ（＝Ｏ
）ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、アリール（例えば二環式アリール、未置換アリールまたは置換単環式
アリール）、ヘタリール、Ｃ _１−１０アルキル、Ｃ _３−８シクロアルキル、Ｃ _１−１０ア
ルキル−Ｃ _３−８シクロアルキル、Ｃ _３−８シクロアルキル−Ｃ _１−１０アルキル、Ｃ _３
_−８シクロアルキル−Ｃ _２−１０アルケニル、Ｃ _３−８シクロアルキル−Ｃ _２−１０アル
キニル、Ｃ _１−１０アルキル−Ｃ _２−１０アルケニル、Ｃ _１−１０アルキル−Ｃ _２−１０
アルキニル、Ｃ _１−１０アルキルアリール（例えばＣ _２−１０アルキル−単環式アリール
、Ｃ _１−１０アルキル−置換単環式アリールまたはＣ _１−１０アルキルビシクロアリール
）、Ｃ _１−１０アルキルヘタリール、Ｃ _１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ _２−１０ア
ルケニル、Ｃ _２−１０アルキニル、Ｃ _２−１０アルケニル−Ｃ _１−１０アルキル、Ｃ _２−
_１０アルキニル−Ｃ _１−１０アルキル、Ｃ _２−１０アルケニルアリール、Ｃ _２−１０アル
ケニルヘタリール、Ｃ _２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ _２−１０アルケニルヘテロ
シクリル、Ｃ _２−１０アルケニル−Ｃ _３−８シクロアルキル、Ｃ _２−１０アルキニルアリ
ール、Ｃ _２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ _２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ _２−
_１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ _２−１０アルキニル−Ｃ _３−８シクロアルケニル、Ｃ
_１−１０アルコキシＣ _１−１０アルキル、Ｃ _１−１０アルコキシ−Ｃ _２−１０アルケニル
、Ｃ _１−１０アルコキシ−Ｃ _２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘ
テロシクリル−Ｃ _１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ _２−１０アルケニル、ヘテロシ
クリル−Ｃ _２−１０アルキニル、アリール−Ｃ _１−１０アルキル（例えば単環式アリール
−Ｃ _２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ _１−１０アルキルまたはビシクロアリー
ル−Ｃ _１−１０アルキル）、アリール−Ｃ _２−１０アルケニル、アリール−Ｃ _２−１０ア
ルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ _１−１０アルキル、ヘタリール−
Ｃ _２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ _２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ _３−８シク
ロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキルまたはヘタリール−ヘテロシクリルであり、前
記二環式アリールまたはヘテロアリール部分のそれぞれは、未置換であるか、または二環
式アリール、ヘテロアリール部分または単環式アリール部分のそれぞれは、１以上の独立
したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、
ハロ、−ＯＨ、−Ｒ ^３１、−ＣＦ _３、−ＯＣＦ _３、−ＯＲ ^３１、−ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−Ｎ
Ｒ ^３４Ｒ ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^３１、−ＣＯ _２Ｒ ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−ＮＯ _２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） _０−２Ｒ ^３１、−ＳＯ _２ＮＲ ^３
^１Ｒ ^３２、−ＳＯ _２ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^３２、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝Ｏ
）ＯＲ ^３２、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３２Ｒ ^３３、−ＮＲ ^３１Ｓ（Ｏ） _０−２Ｒ ^３２、
−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ ^３１、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝ＮＲ ^３２）ＮＲ ^３３Ｒ
^３２、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝ＮＲ ^３２）ＯＲ ^３３、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝ＮＲ ^３２）ＳＲ ^３３、−
ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ ^３１、−Ｓ
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ ^３１ＯＲ ^３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ ^３１Ｒ ^３２
で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアルキ
ル部分のそれぞれは、未置換であるかまたは、１以上のアルキル、ヘテロアルキル、アル
ケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアル
キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ ^３１、−ＣＦ _３、
−ＯＣＦ _３、−ＯＲ ^３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、 −Ｃ
（Ｏ）Ｒ ^３１、−ＣＯ _２Ｒ ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３４Ｒ ^３５または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３
^１Ｒ ^３２で置換されており；
Ｒ ^３およびＲ ^４は、独立に水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ ^３１、−ＣＦ _３、−ＯＣＦ _３
、−ＯＲ ^３１、−ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^３１、−ＣＯ _２Ｒ ^３
^１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−ＮＯ _２、−ＣＮ、−
Ｓ（Ｏ） _０−２Ｒ ^３１、−ＳＯ _２ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−ＳＯ _２ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−ＮＲ ^３１
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^３２、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ^３２、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３２Ｒ ^３
^３、−ＮＲ ^３１Ｓ（Ｏ） _０−２Ｒ ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ ^３１、
−ＮＲ ^３１Ｃ（＝ＮＲ ^３２）ＮＲ ^３３Ｒ ^３２、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝ＮＲ ^３２）ＯＲ ^３３、−
ＮＲ ^３１Ｃ（＝ＮＲ ^３２）ＳＲ ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ^３１
Ｒ ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ ^３１ＯＲ ^３
^２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、アリール、ヘタリール、Ｃ _１−４アルキル、Ｃ _１−
_１０アルキル、Ｃ _３−８シクロアルキル、Ｃ _１−１０アルキル−Ｃ _３−８シクロアルキル
、Ｃ _３−８シクロアルキル−Ｃ _１−１０アルキル、Ｃ _３−８シクロアルキル−Ｃ _２−１０
アルケニル、Ｃ _３−８シクロアルキル−Ｃ _２−１０アルキニル、Ｃ _１−１０アルキル−Ｃ
_２−１０アルケニル、Ｃ _１−１０アルキル−Ｃ _２−１０アルキニル、Ｃ _１−１０アルキル
アリール、Ｃ _１−１０アルキルヘタリール、Ｃ _１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ _２−
_１０アルケニル、Ｃ _２−１０アルキニル、Ｃ _２−１０アルケニル−Ｃ _１−１０アルキル、
Ｃ _２−１０アルキニル−Ｃ _１−１０アルキル、Ｃ _２−１０アルケニルアリール、Ｃ _２−１
_０アルケニルヘタリール、Ｃ _２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ _２−１０アルケニル
ヘテロシクリル、Ｃ _２−１０アルケニル−Ｃ _３−８シクロアルキル、Ｃ _２−１０アルキニ
ル−Ｃ _３−８シクロアルキル、Ｃ _２−１０アルキニルアリール、Ｃ _２−１０アルキニルヘ
タリール、Ｃ _２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ _２−１０アルキニルヘテロシクリル
、Ｃ _２−１０アルキニル−Ｃ _３−８シクロアルケニル、Ｃ _１−１０アルコキシＣ _１−１０
アルキル、Ｃ _１−１０アルコキシ−Ｃ _２−１０アルケニル、Ｃ _１−１０アルコキシ−Ｃ _２
_−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ _１−１０アルキル、ヘテロシク
リル−Ｃ _２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ _２−１０アルキニル、アリール−Ｃ _１
_−１０アルキル、アリール−Ｃ _２−１０アルケニル、アリール−Ｃ _２−１０アルキニル、
アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ _１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ _２−１０
アルケニル、ヘタリール−Ｃ _２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ _３−８シクロアルキル
、ヘテロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキルまたはヘタリール−ヘテロシクリルであ
り、前記アリールまたはヘテロアリール部分のそれぞれは、未置換であるかまたは、１以
上の独立のハロ、−ＯＨ、−Ｒ ^３１、−ＣＦ _３、−ＯＣＦ _３、−ＯＲ ^３１、−ＮＲ ^３１Ｒ
^３２、−ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^３１、−ＣＯ _２Ｒ ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３１Ｒ
^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−ＮＯ _２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） _０−２Ｒ ^３１、−Ｓ
Ｏ _２ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−ＳＯ _２ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^３２、−ＮＲ ^３
^１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ^３２、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３２Ｒ ^３３、−ＮＲ ^３１Ｓ（Ｏ） _０−
_２Ｒ ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ ^３１、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝ＮＲ ^３２）
ＮＲ ^３３Ｒ ^３２、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝ＮＲ ^３２）ＯＲ ^３３、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝ＮＲ ^３２）Ｓ
Ｒ ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ
^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ ^３１ＯＲ ^３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ
^３１Ｒ ^３２で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘ
テロアルキル部分のそれぞれは、未置換であるかまたは、１以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ ^３
^１、−ＣＦ _３、−ＯＣＦ _３、−ＯＲ ^３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−ＮＲ ^３
^４Ｒ ^３５、 −Ｃ（Ｏ）Ｒ ^３１、−ＣＯ _２Ｒ ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３４Ｒ ^３５または−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＲ ^３１Ｒ ^３２で置換されており；
Ｒ ^５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ ^３１、−ＣＦ _３、−ＯＣＦ _３、−ＯＲ ^３１、−
ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^３１、−ＣＯ _２Ｒ ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）
ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−ＮＯ _２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） _０−２Ｒ
^３１、−ＳＯ _２ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−ＳＯ _２ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^３２
、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ^３２、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３２Ｒ ^３３、−ＮＲ ^３１Ｓ
（Ｏ） _０−２Ｒ ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ ^３１、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝
ＮＲ ^３２）ＮＲ ^３３Ｒ ^３２、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝ＮＲ ^３２）ＯＲ ^３３、−ＮＲ ^３１Ｃ（＝Ｎ
Ｒ ^３２）ＳＲ ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−ＯＣ（
＝Ｏ）ＳＲ ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ ^３１ＯＲ ^３２または−ＳＣ（
＝Ｏ）ＮＲ ^３１Ｒ ^３２であり；
Ｒ ^３１、Ｒ ^３２およびＲ ^３３のそれぞれは、独立にＨまたはＣ _１−１０アルキルであり
、Ｃ _１−１０アルキルは、未置換であるかまたは、１以上のアリール、ヘテロアルキル、
ヘテロシクリルまたはヘタリール基で置換されており、前記アリール、ヘテロアルキル、
ヘテロシクリルまたはヘタリール基のそれぞれは、未置換であるかまたは、１以上のハロ
、−ＯＨ、−Ｃ _１−１０アルキル、−ＣＦ _３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ _３、−ＯＣ _１−
_１０アルキル、−ＮＨ _２、−Ｎ（Ｃ _１−１０アルキル）（Ｃ _１−１０アルキル）、−ＮＨ
（Ｃ _１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ _１−
_１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ _１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール
）、−ＣＯ _２ −Ｃ _１−１０アルキル、−ＣＯ _２ −Ｃ _１−１０アルキルアリール、−ＣＯ _２
−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ _１−１０アルキル）（Ｃ _１−１０アルキル）、−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＨ（Ｃ _１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ _２、
−ＯＣＦ _３、−Ｏ（Ｃ _１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ _１−
_１０アルキル）、−ＮＯ _２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） _０−２Ｃ _１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）
_０−２Ｃ _１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ） _０−２アリール、−ＳＯ _２Ｎ（アリール
）、−ＳＯ _２Ｎ（Ｃ _１−１０アルキル）（Ｃ _１−１０アルキル）、−ＳＯ _２ＮＨ（Ｃ _１−
_１０アルキル）または−ＳＯ _２ＮＲ ^３４Ｒ ^３５で置換されており；
−ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３４Ｒ ^３５または−ＳＯ _２ＮＲ ^３４Ｒ ^３５中のＲ
^３４およびＲ ^３５は、それらが結合されている窒素原子とともに、３〜１０員の飽和また
は不飽和環を形成し；前記環は、独立に、未置換であるかまたは、１以上の−ＮＲ ^３１Ｒ
^３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ _１−６アルキルまた
はＯ−アリールで置換されており、前記３〜１０員の飽和または不飽和環は、窒素原子に
加えて独立に０、１または２以上のヘテロ原子を含有し；
Ｒ ^７およびＲ ^８のそれぞれは、独立に水素、Ｃ _１−１０アルキル、Ｃ _２−１０アルケニ
ル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはＣ _３−１０シクロアルキルであり
、水素を除きこれらのそれぞれは、未置換であるかまたは１以上の独立したＲ ^６で置換さ
れており；
Ｒ ^６は、ハロ、−ＯＲ ^３１、−ＳＨ、−ＮＨ _２、−ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−ＮＲ ^３１Ｒ ^３２
、−ＣＯ _２Ｒ ^３１、−ＣＯ _２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３
^４Ｒ ^３５、−ＮＯ _２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） _０−２Ｃ _１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ） _０−２
アリール、−ＳＯ _２ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−ＳＯ _２ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、Ｃ _１−１０アルキル、Ｃ
_２−１０アルケニル、Ｃ _２−１０アルキニル；アリール−Ｃ _１−１０アルキル、アリール
−Ｃ _２−１０アルケニル、アリール−Ｃ _２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ _１−１０ア
ルキル、ヘタリール−Ｃ _２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ _２−１０アルキニルであり
、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル
またはヘタリール基のそれぞれは、未置換であるかまたは、１以上の独立したハロ、シア
ノ、ニトロ、−ＯＣ _１−１０アルキル、Ｃ _１−１０アルキル、Ｃ _２−１０アルケニル、Ｃ
_２−１０アルキニル、ハロＣ _１−１０アルキル、ハロＣ _２−１０アルケニル、ハロＣ _２−
_１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３４Ｒ ^３
^５、−ＳＯ _２ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−ＳＯ _２ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−ＮＲ ^３１Ｒ ^３２または−ＮＲ
^３４Ｒ ^３５で置換されており；
Ｒ ^９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ ^３１、−ＳＨ、−ＮＨ _２、−ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、 −ＮＲ ^３１Ｒ
^３２、−ＣＯ _２Ｒ ^３１、−ＣＯ _２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
Ｒ ^３４Ｒ ^３５、−ＮＯ _２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） _０−２Ｃ _１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ） _０
_−２アリール、−ＳＯ _２ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−ＳＯ _２ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、Ｃ _１−１０アルキル
、Ｃ _２−１０アルケニル、Ｃ _２−１０アルキニル；アリール−Ｃ _１−１０アルキル、アリ
ール−Ｃ _２−１０アルケニル、アリール−Ｃ _２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ _１−１
_０アルキル、ヘタリール−Ｃ _２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ _２−１０アルキニルで
あり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシク
リルまたはヘタリール基のそれぞれは、未置換であるかまたは、１以上の独立したハロ、
シアノ、ニトロ、−ＯＣ _１−１０アルキル、Ｃ _１−１０アルキル、Ｃ _２−１０アルケニル
、Ｃ _２−１０アルキニル、ハロＣ _１−１０アルキル、ハロＣ _２−１０アルケニル、ハロＣ
_２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^３４
Ｒ ^３５、−ＳＯ _２ＮＲ ^３４Ｒ ^３５、−ＳＯ _２ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−ＮＲ ^３１Ｒ ^３２または−
ＮＲ ^３４Ｒ ^３５で置換されている、
化合物、または医薬的に許容可能なその塩である、
項目２６に記載の医薬組成物。
参照による援用
本明細書に言及される、全ての刊行物、特許および特許出願は、あたかも各々の個々の
刊行物、特許および特許出願が、詳細にかつ個々に、参照によって援用されるとして示さ
れるのと同じ程度まで参照によって本明細書に援用される。

本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲に詳細に示される。本発明の特徴および利点のより良好な理解が、本発明の原理を利用する、例となる実施形態を示す以下の詳細な説明、および以下の添付図面を参照することにより得られるであろう。

ヒトの癌で活性化されたシグナル伝達経路の模式図である。マウスにおける腫瘍増殖に対する、本発明の方法による処置の相乗効果を示しており、右側のグラフは、左のグラフの拡大図である。マウスにおける腫瘍増殖に対する、本発明の方法による処置の相乗効果を示しており、右側のグラフは、左のグラフの拡大図である。Ａ）ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２によって媒介される別個のシグナル伝達経路の図、ならびにＢ）化合物Ｂに対する（ただしラパマイシンに対してはない）ｍＴＯＲＣ１依存性のＮＲＤＧ１リン酸化の感度を示すウエスタンブロットを示している。化合物Ｂによるトレオニン３０８を超えるセリン４７３でのＡｋｔリン酸化の異なる阻害を示すウエスタンブロット（上のパネル）、および汎ＰＩ３Ｋ阻害剤対化合物ＢのＡｋｔリン酸化阻害の比較を示す。図６Ａは、化合物Ｂの追加によって阻害される、パクリタキセルによるｐＳ６の誘導を示しているウエスタンブロットを示す。図６Ｂは、パクリタキセルと組み合わせた、化合物Ｂによって切断されたＰＡＲＰの誘導を示す。図７Ａは、ＡＮ３−ＣＡ細胞の増殖に対する化合物Ｂおよびタキソールの効果を示す。図７Ｂは、Ｈｅｃ−１ＡおよびＡＮ−３ＣＡ細胞における併用係数の研究によって示される、腫瘍増殖に対する本発明の方法による処理の相乗効果を示す。図８は、化合物Ｂとパクリタキセルとの組み合わせが、いずれかの因子単独の使用を上回るＧ０／Ｇ１の小集団の増大を誘導することを示している細胞周期集団研究を示す。図９Ａは、パクリタキセルによるＨＥＣ５９（パクリタキセル耐性細胞株）細胞の増殖の部分的な阻害を示すが、化合物Ｂによる阻害が大幅により高いことを示す。図９Ｂは、化合物ＢとパクリタキセルとをＨＥＣ５９細胞中で組み合わせることの効果を示す。化合物Ｂとパクリタキセルとの組み合わせた使用によるパクリタキセルにより誘導される倍数性の軽減を示す。マウスにおける腫瘍退行および腫瘍増殖に対する本発明の方法による処置の相乗効果を示す。図１２Ａは、処置の中断の際のマウスでの腫瘍再増殖の遅延によって証明される、本発明の方法による処置の相乗効果を示す（Ｈｅｃ−１Ａ）。図１２Ｂは、化合物Ｂとパクリタキセルとの組み合わせによる、腫瘍溶解物中のＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴｏｒ経路の活性化の予防を示す。マウスにおけるパクリタキセル−耐性子宮内膜腫瘍モデルにおける腫瘍増殖阻害の増強によって証明される、本発明の方法による処置の相乗効果を示す（ＨＥＣ５９）。

発明の詳細な説明
本発明のいくつかの局面は、図示のための実施例の適用を参照して下に記載される。多数の具体的な詳細、関係、および方法が本発明の完全な理解を得るために示されていることが理解されるべきである。しかし、当業者は、本発明が１つ以上の詳細なしで、または他の方法で実施され得ることを容易に理解する。他に言及しない限り、本発明は行為または事象の図示された順序によって限定されない。なぜならいくつかの行為は、異なる順序で、および／または他の行為もしくは事象と同時に生じてもよいからである。さらに、本発明による方法論を実行するには、全ての例示された行為または事象が、必要なわけではない。

本明細書において用いられる用語は、特定の実施形態のみを記載する目的でしかなく、本発明を限定する意図はない。本明細書において用いる場合、単数形「１つの、ある（不定冠詞：ａ、ａｎ）」および「この、その（定冠詞：ｔｈｅ）」は、文脈がそうでないことを明白に記載していない限り、複数の指示対象物を含むものとする。さらに、「含んでいる、備えている（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む、包含する、備える（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「有している、備えている（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する、備える（ｈａｓ）」、「有する、備える（ｗｉｔｈ）」という用語、またはその変化型は、詳細な説明および／または特許請求の範囲のいずれかで用いられる限りは、このような用語は、「含んでいる、包含している、備えている（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語と同様の方式で包含されるものとする。

「約」または「ほぼ」という用語は、当業者によって決定される特定の値について許容される誤差範囲であって、その値が測定されるかまたは決定される方法、すなわち、測定系の限界に部分的に依存する、誤差範囲内であることを意味する。例えば、「約」とは、当該分野での１回の実施あたり１標準偏差以内または１標準偏差より多くを意味し得る。あるいは「約」とは、所定の値の最大２０％、最大１０％、最大５％または最大１％までの範囲を意味し得る。あるいは、特に、生物学的な系またはプロセスに関して、この用語は、ある値のある倍数内、好ましくは５倍内、およびさらに好ましくは２倍内であることを意味し得る。特定の値がこの出願および特許請求の範囲内に記載される場合、別段言及しない限り、特定の値について許容される誤差範囲内を意味する「約」という用語が仮定されるべきである。

本明細書において使用される場合、「処置、治療」、「処置、治療（する）」、「寛解（する）」、および「改善（する）」」という用語は、交換可能に用いられる。これらの用語は、有利な結果または所望の結果（治療的利益および／または予防的利益を含むが、これらに限定されない）を得るためのアプローチを指す。治療的利益は、処置を受けている基礎障害の根絶または改善を意味する。また、治療的利益は、患者が依然として基礎障害に罹患し得るにもかかわらず、その患者に改善が認められるような、基礎疾患に関連する１つ以上の生理学的症候の根絶または改善をもって達成される。予防的利益のためには、特定の疾患が診断されていないが、その疾患の発症の危険がある患者、またはその疾患の１つ以上の生理学的症状が報告されている患者に組成物を投与し得る。

本明細書において用いる場合、「新生物（腫瘍性）状態」という用語は、異常な増殖特徴、例えば、制御されていない増殖、不死、転移能、急速増殖および増殖速度、攪乱された発癌性のシグナル伝達、ならびにある種の特徴的な形態学的特徴を有する細胞の存在を指す。これには、限定するものではないが、以下の増殖が挙げられる：（１）チロシンまたはセリン／トレオニンキナーゼの過剰発現と関連する良性または悪性の細胞（例えば、腫瘍細胞）；（２）異常に高いレベルのチロシンまたはセリン／トレオニンキナーゼ活性と関連する良性または悪性の細胞（例えば、腫瘍細胞）。新生物の状態に関与する例となるチロシンキナーゼとしては、限定するものではないが、レセプターチロシンキナーゼ類、例えば、上皮成長因子レセプター（ＥＧＦレセプター）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）レセプター、および細胞質のチロシンキナーゼ類、例えば、ｓｒｃおよびａｂｌキナーゼが挙げられる。新生物の条件に関与する非限定的なセリン／トレオニンキナーゼ類としては、限定するものではないが、ｒａｆおよびｍｅｋが挙げられる。

「有効量」または「治療有効量」という用語は、下に定義されるような、疾患治療を含むが、これらに限定されない、意図した適用を達成するのに十分な、本明細書に記載の阻害剤の量を指す。治療有効量は、意図した適用（インビトロまたはインビボ）、または治療」を受けている対象および疾患、例えば被験者の体重および年齢、病状の重症度、投与方式などに応じて変化し得るが、これらは当業者によって容易に決定することができる。この用語はまた、標的細胞における特定の反応、例えば、増殖の軽減、または標的タンパク質の活性の下方制御を誘発する用量に適用される。具体的な用量は、選択される特定の化合物、従うべき投与レジメン、他の薬剤と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、この化合物が投与される組織、およびこの化合物が運搬される物理的な送達系に応じて変化する。

ある薬剤または治療の「治療量未満の量（ｓｕｂ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｍｏｕｎｔ）」とは、その薬剤または治療について有効な量未満であるが、別の薬剤または治療の有効な量または治療量未満の量と組み合わされた場合、例えば、得られた有効な効果、または副作用の減少における相乗効果に起因して、医師が望む結果を生じ得る量である。

ある薬剤または処置の「相乗的に効果的な処置量」または「相乗的に効果的な量」とは、別の薬剤または治療の有効な量また治療量未満の量と組み合わせた場合、その２つの薬剤のいずれかを単独で用いる場合よりも大きい効果を生じる量である。いくつかの実施形態では、ある薬剤または治療の相乗作用的に有効な処置量は、単独で用いられる場合の、２つの薬剤または処置の各々の相加的な効果よりも、組み合わせて用いられる場合に大きい効果を生じる。

本明細書において用いる場合、「薬剤」または「生物学的に活性な薬剤」は、生物学的、薬学的または化学的な化合物または他の部分を指す。非限定的な例としては、単一または複雑な有機または無機の分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体フラグメント、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、または化学療法化合物が挙げられる。種々のコア構造に基づいて、種々の化合物、例えば、小分子およびオリゴマー（例えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド）、および合成の有機化合物が合成され得る。さらに、種々の天然の供給源により、スクリーニングのための化合物、例えば、植物抽出物または動物抽出物などが提供され得る。当業者には、本発明の薬剤の構造的性質に関して制限はないことが容易に認識できると考えられる。

「アゴニスト」という用語は、本明細書で用いる場合、標的タンパク質の活性の阻害によってであれ、発現の阻害によってであれ、その標的タンパク質の生物学的機能を起始または増強する能力を有する化合物を指す。したがって、「アゴニスト」という用語は、標的ポリペプチドの生物学的役割との関連において定義される。本明細書における好ましいアゴニストは、標的と特異的に相互作用する（例えば、結合する）ものであるが、標的ポリペプチドがメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することにより標的ポリペプチドの生物学的活性を起始または増強する化合物もまた、この定義に具体的には包含される。

「アンタゴニスト」および「阻害剤」という用語は互換的に用いており、これらは、標的タンパク質の活性の阻害によってであれ、発現の阻害によってであれ、標的タンパク質の生物学的機能を阻害する能力を有する化合物をいう。したがって、「アンタゴニスト」および「阻害剤」という用語は、標的タンパク質の生物学的役割との関連において定義される。本明細書における好ましいアンタゴニストは、標的と特異的に相互作用する（例えば、結合する）ものであるが、標的タンパク質がメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することにより標的タンパク質の生物学的活性を阻害する化合物もまた、この定義に具体的には包含される。アンタゴニストによって阻害される好ましい生物学的活性は、腫瘍の発生、増殖もしくは伝播、または自己免疫疾患において顕在化する望ましくない免疫応答と関連しているものである。

「ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合して直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤」という句は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２複合体の両方のキナーゼ活性と相互作用して低減するｍＴＯＲ阻害剤を指す。

「抗癌剤」、「抗腫瘍剤」または「化学療法剤」は、腫瘍性状態の治療に有用な任意の剤を指す。抗癌剤の１分類としては、化学療法剤を含む。「化学療法」とは、１種類以上の化学療法薬および／または他の剤を癌患者に対して、種々の方法、例として、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、口腔内もしくは吸入によって、または坐剤の形態で投与することを意味する。

「細胞増殖」という用語は、細胞の数が分裂の結果として変化した現象を指す。また、この用語は、増殖シグナルに整合して細胞形態が変化した（例えば、大きさが増大した）細胞成長も包含する。

「同時投与」、「〜と併用して（組み合わせて）投与される」という用語、およびこれらの文法的同等表現は、２種類以上の薬剤を動物に、その両方の薬剤および／またはその代謝産物がその動物内に同時に存在するように投与することを包含する。同時投与は、別々の組成物での同時投与、異なる時点での別々の組成物での投与、または両方の剤が存在する組成物での投与を包含する。同時投与される薬剤は、同じ処方物中にあってもよい。同時投与される薬剤はまた、異なる処方物中にあってもよい。

「治療効果」は、本明細書で用いる場合、上記の治療的有益性および／または予防的有益性を包含する。予防効果としては、疾患もしくは病状の出現の遅延もしくは排除、疾患もしくは病状の症状の発現の遅延もしくは排除、疾患もしくは病状の進行の遅滞、停止もしくは逆転（ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ）、またはその任意の組合せが挙げられる。

「薬学的に許容され得る塩」という用語は、当該技術分野で周知のさまざまな有機および無機の対イオンから誘導される塩を指す。薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸および有機酸と形成され得るものである。塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。この塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容され得る塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と形成され得るものである。この塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられる。この塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級および第三級のアミン、置換アミン（天然に存在している置換アミンが挙げられる）、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、特に、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容され得る塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩から選択される。

「薬学的に許容され得る担体」または「薬学的に許容され得る賦形剤」としては、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤などが挙げられる。薬学的に活性な物質に対するこのような媒体および剤の使用は当該技術分野で周知である。慣用的な媒体または剤が活性成分と不適合性である場合を除き、本発明の治療用組成物におけるこれらの使用が想定される。補助的活性成分もまた、この組成物に組み込まれてもよい。

「シグナル伝達」とは、刺激シグナルまたは阻害シグナルが細胞内および細胞内部に伝達されて細胞内応答が誘起されるプロセスである。シグナル伝達経路のモジュレータは、同じ特異的シグナル伝達経路にマッピングされる１種類以上の細胞タンパク質の活性をモジュレートする化合物を指す。モジュレータは、シグナル伝達分子の活性を増進するもの（アゴニスト）であっても、または抑制するもの（アンタゴニスト）であってもよい。

「選択的阻害」または「選択的に阻害する」という用語は、生物学的に活性な剤に対して適用される場合、標的との直接的または間接的な相互作用によって、オフターゲットのシグナル伝達活性と比べて、標的のシグナル伝達活性を選択的に低減させる薬剤（薬剤）の能力を指す。

「対象」とは、哺乳動物、例えば、ヒトなどの動物をいう。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療、前臨床および獣医学的用途のどちらにも有用であり得る。いくつかの実施形態では対象は哺乳動物であり、いくつかの実施形態では対象はヒトである。

「インビボ」という用語は、事象が対象の体内で起こることを指す。

「インビトロ」という用語は、事象が対象の体外で起こることを指す。例えば、インビトロアッセイは、対象のアッセイの外側で実行される任意のアッセイを包含する。インビトロアッセイは、細胞が生存状態または死滅状態で使用される細胞系アッセイを包含する。インビトロアッセイはまた、インタクトな細胞を使用しない無細胞アッセイを包含する。

別段言及しない限り、化合物の名称の部分の接続は、挙げた部分の最も右側である。すなわち、置換基の名称は、末端部分で始まり、任意の連結部分とつながり、その連結部分で終わる。例えば、ヘテロアリールチオＣ_１−４アルキルは、チオイオウを通じてＣ_１−４アルキルラジカル（置換基を保有する化学種に対して接続する）に接続されたヘテロアリール基を有する。この条件は、例えば、「−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル」のような式が示される場合はあてはまらない。このような場合、末端基は、要素Ｌ（これはそれ自体が置換基を保有する化学種に接続される）に結合される、連結するＣ_１−１０アルキル部分に結合されるＣ_３−８シクロアルキル基である。

「アルキル」とは、炭素原子と水素原子とのみからなり、不飽和を含まず、１〜１０個の炭素原子（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル）を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルをいう。本明細書において示す場合はいつでも、「１〜１０」などの数値範囲は、所定の範囲の各整数を指す；例えば、「１〜１０個の炭素原子」とは、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大１０個（を含む）までの炭素原子からなるものであってもよいことを意味するが、本定義はまた、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の存在も包含する。いくつかの実施形態では、これはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基である。典型的なアルキル基としては、なんら限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルイソブチル、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、セプチル（ｓｅｐｔｙｌ）、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。アルキルは分子の残部に単結合によって結合され、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどである。本明細書において別段具体的に言及していない限り、アルキル基は、独立して：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（ＮＲ^ａ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ_３（Ｒ^ａ）_２（式中、各Ｒ^ａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で場合によって置換されている。

「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。

「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロ基で置換されているアルキル基を指し、例えば、クロロメチル、２−ブロモメチル、３−ヨードプロピル、トリフルオロメチル、ペルフルオロプロピル、８−クロロノニルなどである。

「アシル」は、（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−、および（ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−基を指し、この基は親構造に対して、カルボニル官能部を通じて結合される。いくつかの実施形態では、これはＣ_１〜Ｃ_１０アシルラジカルであり、これは、アシルオキシ基のアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル部に加えてアシルのカルボニル炭素、すなわち、他の３つの環内または鎖内の原子＋カルボニルの、鎖内または環内の原子総数を指す。Ｒラジカルが、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、このヘテロ環内または鎖内の原子は、鎖内または環内の原子の総数に寄与する。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、アシルオキシ基の「Ｒ」は、独立して：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（ＮＲ^ａ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ_３（Ｒ^ａ）_２（式中、各Ｒ^ａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で場合によって置換されている。

「シクロアルキル」は、炭素および水素のみを含み、飽和されていてもよいし、部分的に不飽和であってもよい、単環式または多環式ラジカルを指す。シクロアルキル基としては、３〜１０個の環原子を有する基（すなわち、Ｃ_２−Ｃ_１０シクロアルキル）が挙げられる。本明細書において示す場合はいつでも、「３〜１０」などの数値範囲は、示した該範囲の各整数をいう；例えば、「３〜１０個の炭素原子」とは、シクロアルキル基が３個の炭素原子など、最大１０個（を含む）までの炭素原子からなってもよいことを意味する。いくつかの実施形態では、これはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルラジカルである。いくつかの実施形態では、これはＣ_３〜Ｃ_５シクロアルキルラジカルである。シクロアルキル基の実例としては、限定されないが、以下の部分が挙げられる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロセプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニルなど。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、シクロアルキル基は、独立して：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（ＮＲ^ａ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ_３（Ｒ^ａ）_２（式中、各Ｒ^ａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で場合によって置換されている。

「Ｃ_１−_１０アルキル−Ｃ_３−_８シクロアルキル」という用語は、例えば、２−メチルシクロプロピルなどのような、３〜８個の炭素を含む連結シクロアルキル基に結合された、アルキル基（分岐または直鎖）であって、１〜１０個の炭素原子を含んでいるアルキル基を記述するために用いられる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「ビシクロアルキル」という用語は、共通して２つ以上の原子を有する、未置換の、または置換されている２つのシクロアルキル部分からなる構造を指す。シクロアルキル部分が、共通して正確に２つの原子を有する場合、それらは、「縮合された」と言われる。例としては限定するものではないが、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ペルヒドロナフチルなどが挙げられる。シクロアルキル部分が共通して３つ以上の原子を有する場合、それらは、「架橋されている」と言われる。例としては、限定するものではないが、ビシクロ［３．２．１］ヘプチル（「ノルボルニル」）、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどが挙げられる。

本明細書において用いる場合、「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、イオウ（Ｓ）、リン（Ｐ）、およびケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。

「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」とは、場合によって置換されているアルキル、アルケニルおよびアルキニルラジカルであって、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、イオウ、リンまたはその組合せから選択される１個以上の骨格鎖内原子を有するものを包含する。数値範囲を示している場合があり、例えば、Ｃ_１〜Ｃ_４ヘテロアルキルは合計の鎖長を示し、この例では４原子長である。例えば、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３ラジカルは「Ｃ_４」ヘテロアルキルと呼ばれ、これは、記載の原子鎖長内にヘテロ原子中心を含むものである。分子の残部に対する連結は、このヘテロアルキル鎖内のヘテロ原子または炭素のいずれを介するものであり得る。ヘテロアルキル基は、独立して：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ_３（Ｒ^ａ）_２（式中、各Ｒ^ａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で置換されていてもよい。

「ヘテロアルキルアリール」という用語は、上記のようなヘテロアルキル基であって、アリール基に結合されており、末端点で、またはヘテロアルキルの分岐部分、例えば、ベンジルオキシメチル部分を通じて結合されてもよいヘテロアルキル基を指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「ヘテロアルキルヘテロアリール」という用語は同様に、ヘテロアリール部分に結合されている、ヘテロアルキル基であって、例えば、エトキシメチルピリジル基を指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「ヘテロアルキル−ヘテロシクリル」という用語は、複素環式基に結合している、上で定義されたヘテロアルキル基、例えば４（３−アミノプロピル）−Ｎ−ピペラジニルを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「ヘテロアルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素を含む環状アルキルに結合されている、上で定義されたヘテロアルキル基、例えば１−アミノブチル−４−シクロヘキシルを表す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「ヘテロビシクロアルキル」という用語は、未置換または置換であり、少なくとも１個の炭素原子が酸素、窒素、およびイオウから、独立して選択されるヘテロ原子で置換されている、ビシクロアルキル構造を指す。

「ヘテロスピロアルキル」という用語は、未置換または置換であり、少なくとも１個の炭素原子が酸素、窒素、およびイオウから、独立して選択されるヘテロ原子で置換されている、スピロアルキル構造を指す。

「アルケン」部分は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなる基を指し、「アルキン」部分は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合からなる基を指す。アルキル部分は、飽和型であれ不飽和であれ、分枝鎖であっても直鎖であっても環状であってもよい。

「アルケニル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル）を指す。本明細書において示す場合はいつでも、「２〜１０」などの数値範囲は、示した所定の範囲の各整数をいう；例えば、「２〜１０個の炭素原子」とは、アルケニル基が２個の炭素原子、３個の炭素原子などの最大１０個（を含む）までの炭素原子からなるものであり得ることを意味する。ある特定の実施形態では、アルケニルは２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは２〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_２〜Ｃ_５アルケニル）。アルケニルは分子の残部に、単結合によって結合され、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロパ−１−エニル（すなわち、アリル）、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどである。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、アルケニル基は、独立して：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（ＮＲ^ａ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ_３（Ｒ^ａ）_２（式中、各Ｒ^ａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で場合によって置換されている。

「Ｃ_２−１０アルケニル−ヘテロアルキル」という用語は、２〜１０個の炭素原子を有し、分岐または直鎖であるアルケニル部分を有する基であって、このアルケニル部分が、連結するヘテロアルキル基に結合されている基、例えばアリルオキシなどを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「Ｃ_２−１０アルキニル−ヘテロアルキル」という用語は、未置換または置換であり、２〜１０個の炭素原子を含んでおり、かつ分岐または直鎖であるアルキニル部分を有する基であって、このアルキニル部分が、連結するヘテロアルキル基に結合する、例えば４−ブト−１−イノキシなどの基を指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「ハロアルケニル」という用語は、１つ以上のハロ基で置換されたアルケニル基を指す。

特段の断りが無い限り、「シクロアルケニル」という用語は、場合によってアルキル、ヒドロキシ、およびハロで置換され、１個または２個のエチレン結合を有する、脂環式の３〜８員の環構造、例えばメチルシクロプロペニル、トリフルオロメチルシクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１，４−シクロヘキサジエニルなどを指す。

「アルキニル」は、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含み、２〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す（すなわち、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル）。本明細書に記載されるときはいつでも、「２〜１０」などの数字の範囲は、所与の範囲内の各整数を指す。例えば、「２〜１０個の炭素原子」とは、アルキニル基が２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大１０個までの炭素原子（１０個を含む）からなることができることを意味する。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは２〜５個の炭素原子を有する（例えばＣ_２−Ｃ_５アルキニル）。アルキニルは、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどの単結合によって、分子の残りに結合する。本明細書において別段言及しない限り、アルキニル基は、独立して：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（ＮＲ^ａ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ_３（Ｒ^ａ）_２（式中、各Ｒ^ａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で場合によって置換されている。

Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_３−８シクロアルキルという用語は、２〜１０個の炭素を含み、分岐または直鎖であるアルキニル基を含む基であって、３〜８個の炭素を含んでいる、連結するシクロアルキル基に結合される、例えば３−プロプ−３−イニル−シクロペント−１−イルなどの基を指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「ハロアルキニル」という用語は、１以上の独立したハロ基で置換されたアルキニル基を指す。

「アミノ」または「アミン」は、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２ラジカルを指し、本明細書で他に特段の言及がない限り、各々のＲ^ａは独立して水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。−Ｎ（Ｒ^ａ）_２基が水素以外に２つのＲ^ａ基を有する場合、それらは窒素原子と組み合わされて、４、５、６、または７員の環を形成し得る。例えば、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２は、限定するものではないが、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを包含することが意図される。本明細書で他に特段の言及がない限り、アミノ基は場合によって１つ以上の置換基で置換されており、この置換基は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（ＮＲ^ａ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ_３（Ｒ^ａ）_２（式中、各Ｒ^ａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で場合によって置換されており、これらの各部分は、本明細書において規定したとおりに場合によって置換されていてもよい。

「アミド（ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを有する化学的部分を表し、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、（環炭素を介して結合した）ヘテロアリール、および（環炭素を介して結合した）ヘテロ脂環式からなる群から選択され、その各々の部分は、それ自体、場合によって置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、これはＣ_１−Ｃ_４アミド（ａｍｉｄｏ）またはアミド（ａｍｉｄｅ）ラジカルであり、これはこのラジカル中の炭素の総数で、アミドカルボニルを含む。アミドの−Ｎ（Ｒ）_２のＲ^２’は場合によって、これが結合している窒素原子と一緒になって４、５、６、または７員の環を形成し得る。本明細書で他に特段の言及がない限り、アミド基は場合によって独立して、本明細書で述べられた、１つ以上のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである置換基で置換される。アミドは、式（Ｉ）の化合物に結合する、アミノ酸またはペプチド分子の場合があり、これによりプロドラッグが形成される。本明細書で述べられる化合物上の任意のアミン、ヒドロキシ、またはカルボキシ側鎖を、アミド化することができる。このようなアミドを作製する手順および具体的な基は、当業者に公知であり、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９などの参考文献から容易に見出すことができ、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。

「芳香族」または「アリール」とは、６〜１０個の環原子（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０芳香族またはＣ_６−Ｃ_１０アリール）を有し、共役π電子系を有する少なくとも１つの環を有し、炭素環式である芳香族ラジカルを表す（例えば、フェニル、フルオレニル、およびナフチル）。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子で自由原子価を有する二価のラジカルを、置換フェニレンラジカルと呼称する。自由原子価を有する炭素原子から１個の水素原子を除去することによって、名称が「−イル（−ｙｌ）」で終わる一価の多環式炭化水素ラジカルから誘導される二価のラジカルは、対応する一価のラジカルの名称に「−イデン（−ｉｄｅｎｅ）」を付けて呼称し、例えば、２つの結合点を有するナフチル基はナフチリデンと呼称する。本明細書において示す場合はいつでも、「６〜１０」などの数値範囲は、示した所定の範囲の各々の整数を指す；例えば、「６〜１０個の環原子」とは、アリール基が６個の環原子、７個の環原子などの最大１０個（を含む）までの環原子からなってもよいことを意味する。この用語は、単環式または縮合環多環式（すなわち、隣接している対の環原子を共有している環）基を包含する。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、アリール部分は、独立して：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（ＮＲ^ａ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ_３（Ｒ^ａ）_２（式中、各Ｒ^ａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で場合によって置換されている。

「ヘテロアリール」または、代わりに「ヘテロ芳香族」とは、５〜１８員の環の芳香族ラジカル（例えばＣ_５−Ｃ_１３ヘテロアリール）であって、窒素、酸素、およびイオウから選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含み、単環、二環、三環、または四環系であり得る芳香族ラジカルを指す。本明細書に記載されるときはいつでも、「５〜１８」などの数字の範囲は、その所定の範囲の各々の整数を表し、例えば「５〜１８個の環原子」とは、ヘテロアリール基が５個の環原子、６個の環原子など、最大１８個までの環原子（１８個の環原子を含む）からなってもよいことを意味する。自由原子価を有する原子から１個の水素原子を除去することによって、名称が「−イル（−ｙｌ）」で終わる一価のヘテロアリールラジカルから誘導される二価のラジカルは、対応する一価のラジカルの名称に「−イデン（−ｉｄｅｎｅ）」を付けて呼称し、例えば、２つの結合点を有するピリジル基はピリジリデンである。Ｎ含有「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格内原子の少なくとも１個が窒素原子である芳香族基をいう。多環式のヘテロアリール基は縮合型であっても非縮合型であってもよい。ヘテロアリールラジカルのヘテロ原子（単数または複数）は場合によって酸化されている。１個以上の窒素原子（存在する場合）は、場合によって四級化されている。ヘテロアリールは分子の残部に、環（単数または複数）の任意の原子を介して結合されている。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］プリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、ヘテロアリール部分は、独立して：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ_３（Ｒ^ａ）_２（式中、各Ｒ^ａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で場合によって置換されている。

「アリール−アルキル」、「アリールアルキル」および「アラルキル」という用語は、アルキル鎖がアリール−アルキル部分の、上で定義された末端アリールと、連結部分を形成する分岐または直鎖となり得る基を指すのに用いられる。アリール−アルキル基の例としては、限定するものではないが、場合によって置換されたベンジル、フェネチル、フェンプロピルおよびフェンブチル、例えば、４−クロロベンジル、２，４−ジブロモベンジル、２−メチルベンジル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル、２−（２−メトキシフェニル）エチル、２−（３−ニトロフェニル）エチル、２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、３−フェニルプロピル、３−（３−クロロフェニル）プロピル、３−（２−メチルフェニル）プロピル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル、３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル、３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル、４−フェニルブチル、４−（４−クロロフェニル）ブチル、４−（２−メチルフェニル）ブチル、４−（２，４−ジクロロフェニル）ブチル、４−（２−メトキシフェニル）ブチル、および１０−フェニルデシルが挙げられる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「Ｃ_１−１０アルキルアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、１〜１０個の炭素原子を含み、分岐または直鎖である、上で定義されたアルキル基であって、このアルキル基の１つの水素がアリール基で置換されたアルキル基、例えば３−フェニルプロピルを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「Ｃ_２−１０アルキルモノシクロアリール」という用語は、分岐または直鎖であり、環を１つのみ有する連結するアリール基に結合した、２〜１０個の原子を有する、末端のアルキル基を含む基、例えば２−フェニルエチルなどを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「Ｃ_１−１０アルキルビシクロアリール」という用語は、分岐または直鎖であり、二環である連結するアリール基に結合した、２〜１０個の原子を含んでいる、末端のアルキル基を含む基、例えば２−（１−ナフチル）−エチルを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「アリール−シクロアルキル」および「アリールシクロアルキル」という用語は、末端のアリール基がシクロアルキル基に結合されている基、例えばフェニルシクロペンチルなどを表すのに用いられる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「ヘテロアリール−Ｃ_３−８シクロアルキル」および「ヘテロアリール−Ｃ_３−８シクロアルキル」という用語は、末端のヘテロアリール基が、３〜８個の炭素を有するシクロアルキル基に結合する基、例えばピリド−２−イル−シクロペンチルなどを表すのに用いられる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「ヘテロアリール−ヘテロアルキル」という用語は、末端のヘテロアリール基が、連結するヘテロアルキル基に結合する基、例えばピリド−２−イルメチレンオキシなどを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「アリール−アルケニル」、「アリールアルケニル」および「アラルケニル」という用語は、アルケニル鎖が、上で定義された末端のアリール部と、アラルケニル部分の連結部を形成する、分岐鎖または直鎖となり得る基、例えばスチリル（２−フェニルビニル）、フェンプロペニルなどを表すのに用いられる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「アリール−Ｃ_２−１０アルケニル」という用語は、例えばスチリル（２−フェニルビニル）などのような、アルケニル部分が２〜１０個の炭素原子を有する、上述したアリールアルケニルを意味する。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「Ｃ_２−１０アルケニル−アリール」という用語は、例えば３−プロペニル−ナフト−１−イルなどのような、２〜１０個の炭素原子を含み、分岐または直鎖となり得る、末端のアルケニル基が、アルケニル−アリール部分の連結部を形成するアリール部分に結合されている基を表すのに用いられる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「アリール−アルキニル」、「アリールアルキニル」および「アラルキニル」という用語は、例えば３−フェニル−１−プロピルなどのような、アルキニル鎖が上で定義された、末端のアリール部とアリール−アルキニル部分の連結部を形成する、分岐または直鎖となり得る基を表すのに用いられる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「アリール−Ｃ_２−１０アルキニル」という用語は、例えば３−フェニル−１−プロピニルなどのような、アルキニル部分が２〜１０個の炭素を含む、上述のアリールアルキルを意味する。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「Ｃ_２−１０アルキニル−アリール」という用語は、両方ともが上述の、アリール連結基に結合されているアルキニル部分を含んでいる基であって、アルキニル部分が２〜１０個の炭素を含む基、例えば３−プロピニル−ナフト−１−イルなどを意味する。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「アリール−オキシ」、「アリールオキシ」および「アロキシ」という用語は、連結酸素原子に結合した末端のアリール基を指すのに用いられる。典型的なアリール−オキシ基としては、フェノキシ、３，４−ジクロロフェノキシなどが挙げられる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「アリール−オキシアルキル」、「アリールオキシアルキル」および「アロキシアルキル」という用語は、アルキル基が末端のアリール−オキシ基で置換された基、例えばペンタフルオロフェノキシメチルなどを表すのに用いられる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「Ｃ_１−１０アルコキシ−Ｃ_１−１０アルキル」という用語は、例えばメトキシプロピルなどのような、分岐または直鎖内に１〜１０個の炭素原子および酸素原子を含んでいるアルコキシ基が、１〜１０個の炭素原子を含む分岐または直鎖である、連結アルキル基に結合されている基を指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「Ｃ_１−１０アルコキシ−Ｃ_２−１０アルケニル」という用語は、分岐または直鎖内に１〜１０個の炭素原子および酸素原子を含んでいるアルコキシ基が、１〜１０個の炭素原子を含む分岐または直鎖である、連結アルケニル基に結合されている基、例えば３−メトキシブト−２−エン−１−イルなどを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「Ｃ_１−１０アルコキシ−Ｃ_２−１０アルキニル」という用語は、例えば３−メトキシブト−２−イン−１−イルなどのような、分岐または直鎖内に１〜１０個の炭素原子および酸素原子を含むアルコキシ基が、１〜１０個の炭素原子を含む分岐または直鎖である、連結アルキニル基に結合されている基を指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子が酸素、窒素、およびイオウから選択されるヘテロ原子で置換されている、未置換または置換である、シクロアルケニル構造を指す。

「ヘテロアリール−オキシ」、「ヘテロアリール−オキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘタロキシ（ｈｅｔａｒｏｘｙ）」および「ヘテロアロキシ（ｈｅｔｅｒｏａｒｏｘｙ）」という用語は、未置換または置換であり、連結酸素原子に結合する、末端ヘテロアリール基を指すのに用いられる。典型的なヘテロアリール−オキシ基には、４，６−ジメトキシピリミジン−２−イロキシなどが挙げられる。

「ヘテロアリールアルキル」、「ヘテロアリールアルキル」、「ヘテロアリール−アルキル」、「ヘテロアリール−アルキル」、「ヘタラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」および「ヘテロアラルキル」という用語は、例えば３−フリルメチル、テニル、フルフリルなどのような、アルキル鎖が上で定義された、末端ヘテロアリール部分とヘテロアラルキル部分の連結部を形成する、分岐または直鎖となり得る基を表すのに用いられる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル」という用語は、アルキル基が１〜１０個の炭素原子を含む、上述された、ヘテロアリールアルキル基を表すのに用いられる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「Ｃ_１−１０アルキル−ヘテロアリール」という用語は、アルキル基が１〜１０個の炭素原子を含む、上述された、ヘタリ（ｈｅｔａｒｙ）基に結合されるアルキルを表すのに用いられる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「ヘテロアリールアルケニル」、「ヘテロアリールアルケニル」、「ヘテロアリール−アルケニル」、「ヘテロアリール−アルケニル」、「ヘタラルケニル」、および「ヘテロアラルケニル」という用語は、アルケニル鎖が、上で定義された、末端のヘテロアリール部とヘテロアラルケニル部分の連結部を形成する、分岐または直鎖となり得るヘテロアリールアルケニル基、例えば３−（４−ピリジル）−１−プロペニルを表すのに用いられる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニル」基という用語は、アルケニル基が２〜１０個の炭素原子を含む、上述の基を指すのに用いられる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「Ｃ_２−１０アルケニル−ヘテロアリール」という用語は、例えば２−スチリル−４−ピリジルなどのような、分岐または直鎖であり、２〜１０個の炭素原子を含んでおり、アルケニル基を含み、連結ヘテロアリール基に結合されている基を表すのに用いられる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「ヘテロアリールアルキニル」、「ヘテロアリールアルキニル」、「ヘテロアリール−アルキニル」、「ヘテロアリール−アルキニル」、「ヘタラルキニル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｎｙｌ）」、および「ヘテロアラルキニル」という用語は、例えば４−（２−チエニル）−１−ブチニルなどのような、アルキニル鎖が、上で定義された、ヘテロアリール部と、ヘテロアラルキニル部分の連結部を形成する、分岐または直鎖となり得る基を表すのに用いられる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルキニル」という用語は、アルキニル基が２〜１０個の炭素原子を含む、上述されたヘテロアリールアルキニル基を指すのに用いられる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「Ｃ_２−１０アルキニル−ヘテロアリール」という用語は、例えば４（ブト−１−インイル）チエン−２−イルなどのような、２〜１０個の炭素原子を含み、分岐または直鎖であるアルキニル基を含んでいる基であって、連結ヘテロアリール基に結合する基を指すのに用いられる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「ヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素、およびイオウから独立して選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を含んでいる、４、５、６または７員の環を指す。この４員の環は、含む二重結合がゼロ個であり、５員の環は、０〜２個の二重結合を有し、６員および７員の環は、０〜３個の二重結合を有する。「ヘテロシクリル」という用語はまた、二環式の基であって、ヘテロシクリル環が、別の単環式のヘテロシクリル基、または４員〜６員の芳香族もしくは非芳香族の炭素環に縮合されている基を包含する。ヘテロシクリル基は、その基の中の任意の炭素原子または窒素原子を通じて親分子部分に結合され得る。

「ヘテロシクロアルキル」は、２〜１２個の炭素原子と、窒素、酸素およびイオウから選択される１〜６個のヘテロ原子とを含む、安定な３〜１８員の非芳香族環ラジカルを指す。本明細書で出現する場合は常に、「３〜１８」などの数値範囲は、所定の範囲の各整数を指し、例えば「３〜１８の環原子」とは、そのヘテロシクロアルキル基が、３個の炭素原子、４個の炭素原子等、１８を含めて最大１８個の環原子からなってもよいことを意味する。いくつかの実施形態において、それはＣ_５〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、それはＣ_４〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、それはＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルである。本明細書において別段明確に言及しない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であってもよく、これは縮合または架橋環系を含んでいてもよい。ヘテロシクロアルキルラジカル中のヘテロ原子は場合によって、酸化されていてもよい。存在する場合、１個以上の窒素原子は、場合によって、四級化されている。ヘテロシクロアルキルラジカルは、部分的にまたは完全に飽和されている。ヘテロシクロアルキルは、環（単数または複数）の任意の原子を通じて分子の残部に結合されていてもよい。そのようなヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホルニルが挙げられる。本明細書において別段明確に言及しない限り、ヘテロシクロアルキル部分は、独立して：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）、またはＰＯ_３（Ｒ^ａ）_２（各々のＲ^ａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）である１個以上の置換基によって、場合によって置換されている。

「ヘテロシクロアルキル」は、二環式環系も含み、一方の非芳香族環は、通常３〜７個の環原子を有しており、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子に加えて、少なくとも２個の炭素原子、ならびに前述のヘテロ原子の少なくとも１個を含む組み合わせを含み、他方の環は、通常は３〜７個の環原子を有し、場合によって、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、芳香族ではない。

「ヘテロシクリルアルキル」、「ヘテロシクリル−アルキル」、「ヘトシクリルアルキル（ｈｅｔｃｙｃｌｙｌａｌｋｙｌ）」および「ヘトシクリル−アルキル（ｈｅｔｃｙｃｌｙｌ−ａｌｋｙｌ）」という用語は、アルキル鎖が、上で定義された末端のヘテロシクリル部と、ヘテロシクリルアルキル部分の連結部を形成する、分岐または直鎖であり得る基、例えば３−ピペリジニルメチルなどを表すのに用いられる。「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、ヘテロシクロアルキルの二価誘導体を指す。

「Ｃ_１−１０アルキル−ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）」という用語は、アルキル部分が１〜１０個の炭素原子を含む、上で定義された基を指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「ヘテロシクリル−Ｃ_１−１０アルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ−Ｃ_１−１０ａｌｋｙｌ）」という用語は、例えば、４−モルホリニルエチルなどのような、連結するアルキル基に結合した、末端の複素環式基を含む基であり、アルキル基が１〜１０個の炭素を有し、分岐または直鎖である基を指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「ヘテロシクリルアルケニル」、「ヘテロシクリル−アルケニル」、「ヘトシクリルアルケニル（ｈｅｔｃｙｃｌｙｌａｌｋｅｎｙｌ）」および「ヘトシクリル−アルケニル（ｈｅｔｃｙｃｌｙｌ−ａｌｋｅｎｙｌ）」という用語は、アルケニル鎖が、上で定義された末端のヘテロシクリル部と、ヘテロシクリルアルケニル部分の連結部を形成する、分岐または直鎖であり得る基、例えば２−モルホリニル−１−プロペニルなどを表すのに使われる。「ヘテロシクロアルケニレン」という用語は、ヘテロシクリルアルケニルの二価誘導体を指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルケニル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ−Ｃ_２−１０ａｌｋｅｎｙｌ）」という用語は、アルケニル基が２〜１０個の炭素原子を含み、分岐または直鎖である、上で定義された基、例えば４−（Ｎ−ピペラジニル）−ブト−２−エン−１−イルなどを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「ヘテロシクリルアルキニル」、「ヘテロシクリル−アルキニル」、「ヘトシクリルアルキニル（ｈｅｔｃｙｃｌｙｌａｌｋｙｎｙｌ）」および「ヘトシクリル−アルキニル（ｈｅｔｃｙｃｌｙｌ−ａｌｋｙｎｙｌ）」という用語は、アルキニル鎖が、上で定義された末端のヘテロシクリル部と、ヘテロシクリルアルキニル部分の連結部を形成する、分岐または直鎖であり得る基、例えば２−ピロリジニル−１−ブチニルなどを表すのに用いられる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルキニル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ−Ｃ_２−１０ａｌｋｙｎｙｌ）」という用語は、例えば４−（Ｎ−ピペラジニル）−ブト−２−イン−１−イルなどのような、アルキニル基が２〜１０個の炭素原子を有し、分岐または直鎖である、上で定義された基を指す。

「アリール−ヘテロシクリル（ａｒｙｌ−ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）」という用語は、連結複素環式基に結合した、末端のアリール基を含んでいる基、例えばＮ４−（４−フェニル）−ピペラジニルなどを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「ヘテロアリール−ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ−ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）」という用語は、例えばＮ４−（４−ピリジル）−ピペラジニルなどのような、連結複素環式基に結合された、末端のヘテロアリール基を含んでいる基を指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「カルボキシルアルキル」という用語は、上で定義された、分岐または直鎖のアルキル基に結合された、末端のカルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。

「カルボキシルアルケニル」という用語は、上で定義された、分岐または直鎖のアルケニル基に結合した、末端のカルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。

「カルボキシルアルキニル」という用語は、上で定義された、分岐または直鎖のアルキニル基に結合した、末端のカルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。

「カルボキシルシクロアルキル」という用語は、上で定義された、脂環式環構造に結合した、末端のカルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。

「カルボキシルシクロアルケニル」という用語は、上で定義されたように、エチレン結合を有する脂環式環構造に結合した、末端のカルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。

「シクロアルキルアルキル」および「シクロアルキル−アルキル」という用語は、アルキル基に結合した、上で定義された末端のシクロアルキル基、例えばシクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチルなどを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「シクロアルキルアルケニル」および「シクロアルキル−アルケニル」という用語は、アルケニル基に結合した、上で定義された末端のシクロアルキル基、例えばシクロヘキシルビニル、シクロヘプチルアリルなどを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「シクロアルキルアルキニル」および「シクロアルキル−アルキニル」という用語は、アルキニル基に結合された、上で定義された末端のシクロアルキル基、例えば、シクロプロピルプロパルギル、４−シクロペンチル−２−ブチニルなどを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「シクロアルケニルアルキル」および「シクロアルケニル−アルキル」という用語は、アルキル基に結合された、上で定義された末端のシクロアルケニル基、例えば、２−（シクロペンテン−１−イル）エチルなどを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「シクロアルケニルアルケニル」および「シクロアルケニル−アルケニル」という用語は、アルケニル基に結合した、上で定義された末端のシクロアルケニル基、例えば１−（シクロヘキセン−３−イル）アリルなどを指す。

「シクロアルケニルアルキニル」および「シクロアルケニル−アルキニル」という用語は、アルキニル基に結合された、上で定義された末端のシクロアルケニル基、例えば１−（シクロヘキセン−３−イル）プロパルギルなどを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「アルコキシ」という用語は、酸素を通じて親構造に結合されている直鎖、分枝鎖、環状の形状およびその組合せの１〜８個の炭素原子を含む基−Ｏ−アルキルを指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。「低級アルコキシ」とは、１〜６個の炭素を含むアルコキシ基を指す。いくつかの実施形態では、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルは、１〜４個の炭素原子の直鎖および分枝鎖の両方のアルキルとも包含するアルキル基である。

「ハロアルコキシ」という用語は、１つ以上のハロ基で置換されたアルコキシ基、例えばクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペルフルオロイソブトキシなどを指す。

「アルコキシアルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ部分で置換され、次にそのアルコキシ部分が第二のアルコキシ部分で置換されたアルキル基、例えば、メトキシメトキシメチル、イソプロポキシメトキシエチルなどを指す。この部分はさらなる置換基で置換されるか、またはほかの置換基では置換されない。

「アルキルチオ」という用語は、連結イオウ原子に結合された、分岐および直鎖の両方の、アルキル基、例えばメチルチオなどを包含する。

「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基、例えばイソプロポキシメチルなどを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「アルコキシアルケニル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルケニル基、例えば３−メトキシアリルなどを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「アルコキシアルキニル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキニル基、例えば３−メトキシプロパルギルなどを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「Ｃ_２−１０アルケニルＣ_３−８シクロアルキル」という用語は、３〜８員のシクロアルキル基で置換された、上で定義された、アルケニル基、例えば４−（シクロプロピル）−２−ブテニルなどを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「Ｃ_２−１０アルキニルＣ_３−８シクロアルキル」という用語は、３〜８員のシクロアルキル基で置換された、上で定義された、アルキニル基、例えば４−（シクロプロピル）−２−ブチニルなどを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「ヘテロシクリル−Ｃ_１−１０アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素を有する、上で定義されたアルキル基で置換された、上で定義された複素環式基、例えば、４−（Ｎ−メチル）−ピペラジニルなどを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素を有する、上で定義されたアルケニル基で置換された、上で定義された複素環式基、例えば４−（Ｎ−アリル）ピペラジニルなどを指す。複素環式基の炭素原子がアルケニル基で置換された部分も含まれる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルキニル」という用語は、２〜１０個の炭素を有する、上で定義されたような、アルキニル基で置換された、上で定義されたような、複素環式基、例えば４−（Ｎ−プロパルギル）ピペラジニルなどを指す。複素環式基の炭素原子がアルケニル基で置換された部分も含まれる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。

「オキソ」という用語は、炭素原子に二重結合で結合した酸素を指す。「オキソ」は、オキソと結合する原子から、２つめの結合が必要であることを、当業者は理解している。したがって、互変異性体として芳香系の一部を形成しない限り、オキソをアリールまたはヘテロアリール環上に置換することができないということが理解される。

「オリゴマー」という用語は、低分子量ポリマーを表し、その数平均分子量は、一般に約５０００ｇ／ｍｏｌより小さく、重合の程度（１鎖あたりのモノマー単位の平均数）は１より大きく、一般に約５０以下である。

「スルホンアミジル」または「スルホンアミド」は、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ’Ｒ’ラジカルを表し、各Ｒ’は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合した）、ヘテロ脂環式（環炭素を介して結合した）からなる群から選択される。−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ’Ｒ’ラジカルの−ＮＲ’Ｒ’のＲ’基は、それが結合する窒素と一緒になって、４、５、６、または７員の環を形成し得る。スルホンアミド基は、場合によってそれぞれアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールに関して記述された１つ以上の置換基で置換される。

記述された化合物は、１つ以上の不斉中心を含有することができ、したがって、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じ得る。本発明には、全てのこのような可能性のあるジアステレオマー、ならびにそのラセミ混合物、実質上純粋に分割されたその鏡像体、全ての可能性のある幾何異性体、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が包含される。化合物は、特定の位置で決定的な立体化学なしで示され得る。本発明には、開示された化合物の全ての立体異性体、および医薬的に許容可能なその塩が包含される。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離された特異的立体異性体も含まれる。このような化合物を調製するのに用いられる合成手順の経過の間、または当業者に公知のラセミ化またはエピマー化手順を用いる際には、このような手順からの生成物は、光学異性体の混合物であってもよい。

本発明は、本発明の阻害剤の回転異性体の全ての形態、および立体配座を制限された状態を包含する。

アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの一価および二価誘導体ラジカルの置換基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと呼ばれる場合が多い基を含む）は、限定されないが：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’“、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ_２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ_２から選択される種々の基のうちの１つ以上であってもよい（ｍ’がこのようなラジカル中の炭素原子の総数である、０〜（２ｍ’＋１）の範囲の数で）。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ”“は各々、好ましくは、独立して、水素、置換または未置換のヘテロアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のヘテロシクロアルキル、置換または未置換のアリール（例えば、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール）、置換または未置換のアルキル、アルコキシまたはチオアルコキシ基、あるいはアリールアルキル基を指す。本発明の阻害剤が２個以上のＲ基を含むとき、例えば、２個以上のこれらの基が存在する場合、各々のＲ基は独立して、各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’基として選択される。

Ｒ’およびＲ’’、またはＲ’’およびＲ’’’が同じ窒素原子に結合されるとき、これらは窒素原子と組み合わされて、４、５、６、または７員環を形成し得る。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、限定するものではないが、１−ピロリジニル、４−ピペラジニル、および４−モルホリニルを含むことが意図される。上記置換基の考察から、「アルキル」という語には、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ_３および−ＣＨ_２ＣＦ_３）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_３など）など、水素基以外の基に結合された、炭素原子を含めた基を包含することを意図することを、当業者は理解すると考えられる。

上記のアルキルラジカルに関して記述された置換基と同様に、アリールおよびヘテロアリール基（およびこれらの二価誘導体）の例となる置換基は、多様であり、０から芳香環系の開殻の原子価の総数までの範囲の数で、例えば、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’ 、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ_２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ_２、−Ｒ’、−Ｎ_３、−ＣＨ（Ｐｈ）_２、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキソ、およびフルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択され；式中、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ”“は、好ましくは、独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のヘテロアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のヘテロシクロアルキル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロアリールから選択される。本発明の阻害剤が、例えば２個以上のＲ基を含むとき、各々のＲ基は独立して選択され、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’基も、２個以上のこれらの基が存在する場合、同様に独立して選択される。

本明細書で使用される、−Ｓ（Ｏ）_{（０−２）}−中の０−２は、０、１、および２の整数である。

アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちのは２つが、場合によって式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）_ｑ−Ｕ−の環を形成してもよく、式中、ＴおよびＵは独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または単結合であり、ｑは０〜３の整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つが、場合によって式−Ａ−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｂ−の置換基で置換されていてもよく、式中、ＡおよびＢは独立して−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’−、または単結合であり、ｒは１〜４の整数である。このように形成された新しい環の単結合の１つを、場合によって二重結合で置き換えてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つのが、場合によって式−（ＣＲＲ’）_ｓ−Ｘ’−（Ｃ’’Ｒ’’’）_ｄ−の置換基で置換されてもよく、ｓおよびｄは独立して、０〜３の整数であり、Ｘ’は−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’は、好ましくは独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のヘテロシクロアルキル、置換または未置換のアリール、および置換または未置換のヘテロアリールから選択される。

別途言及しない限り、本明細書に示す構造は、１つ以上の同位体が富化された原子の存在だけが異なる化合物を含むことも意図される。例えば、水素の二重水素もしくは三重水素による置換、または炭素の^１３Ｃもしくは^１４Ｃ富化炭素による置換を除いて、この構造を有する化合物は本発明の範囲である。

本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する１つ以上の原子において、自然ではない割合の同位元素を含む場合もある。例えば、この化合物は、放射活性な同位体、例えば、二重水素（^３Ｈ）、ヨウ素−１２５（^１２５Ｉ）または炭素−１４（^１４Ｃ）などによって放射標識されてもよい。本発明の化合物の全ての同位体の変異は、放射活性か否かに関わらず本発明の範囲に包含される。

方法
一態様では、本発明は、対象における増殖性障害を治療するための方法であって、対象に、第一の薬剤を投与し、続いて、上記対象にｍＴＯＲ阻害剤を投与することによる方法を提供し、上記第一の薬剤は、Ｇ１期後の１つ以上の細胞周期相の進行を抑制する。いくつかの実施形態では、Ｇ１期の後の１つ以上の細胞周期相は、Ｇ２期、Ｍ期、およびＧ２／Ｍ移行期期からなる群より選択される。一般には、この第一の薬剤の投与は、治療レジメンの一部としてｍＴＯＲ阻害剤の最初の投与より先に行われる。いくつかの実施形態では、この第一の薬剤を投与すること、続いてｍＴＯＲ阻害剤を投与することによって相乗効果が得られる。この相乗効果は、同等の条件下で同等量で単独で用いられるいずれかの薬剤よりも大きい治療効果であり得る。相乗効果は、各々の因子単独の効果を加えることによって期待される結果よりも大きい治療効果であり得る。いくつかの実施形態では、この相乗効果とは、その薬剤を同時に、または逆の順番で投与する効果よりも大きい治療効果である。この方法は、ｍＴＯＲ阻害剤と第一の薬剤との両方を含んでいる組成物の送達であって、このｍＴＯＲ阻害剤がその組成物から活性型で、第一の薬剤の活性型での放出よりも遅い時点で、実質的に放出される送達を包含し得る。

本明細書において用いる場合、本明細書で開示される順番で投与される第一の薬剤とｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせの治療上有効な量は、この組み合わせが、限定するものではないが、本明細書に規定されるような、疾患治療を含む意図される適用を発揮するのに十分である、第一の薬剤とｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせを指す。本発明の方法に包含されるのは、このような治療を達成するための組み合わされた治療上有効な量の第一の薬剤および／またはｍＴＯＲ阻害剤の使用である。また本発明の方法では、意図される疾患状態を治療するために組み合わせられた、治療量未満の量の第一の薬剤および／またはｍＴＯＲ阻害剤の使用も考慮される。この組み合わせの個々の構成要素は、治療量未満の量で存在するが、意図される適用において、相乗効果的に、有効な効果および／または副作用の減少を生じる。

本明細書で開示される順序で投与される第一の薬剤およびｍＴＯＲ阻害剤の量は、意図される適用（インビトロまたはインビボ）、または処置されている対象および病状、例えば、対象の体重および年齢、病状の重篤度、投与方法などに依存して変化し得、これは当業者によって容易に決定され得る。

例となる第一の薬剤
本発明の方法における使用のために適切な第一の薬剤は、様々な種類の分子から選択され得る。例えば、この第一の薬剤は、生物学的または化学的な化合物、例えば、単純なまたは複雑な有機または無機の分子、ペプチド、ペプチド模倣物、タンパク質（例えば、抗体）、リポソーム、またはポリヌクレオチド（例えば、低分子干渉ＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンス、アプタマー、リボザイム、または三重らせん）であってもよい。本発明の方法における使用に適切な化合物のいくつかの例となる分類は、以下のセクションに詳述される。本発明における使用のための第一の薬剤は、Ｇ１期の後の１つ以上の細胞周期相の進行を抑制することが当該分野で公知の任意の第一の薬剤であり得る。好ましくは、この第一の薬剤は、Ｇ１期の進行を抑制しない。いくつかの実施形態では、この第一の薬剤は、単一の細胞周期相の進行またはＧ１後の相移行を優先的にまたは特異的に抑制する。Ｇ１に続く細胞周期相は、Ｓ（すなわち、合成）、Ｇ２、およびＭ（すなわち、有糸分裂）期、および各々の相の間の移行（すなわち、Ｇ１／Ｓの移行，Ｓ／Ｇ２の移行、およびＧ２／Ｍ移行期）が挙げられる。Ｍ期はさらに、分裂前期、分裂中期、分裂後期、分裂終期を通じた進行を含み、細胞質分裂で終わる。本発明の第一の薬剤は、任意の組み合わせで、Ｇ１後の１つ以上の細胞周期相を抑制し得る。第一の薬剤による抑制は、増殖性障害（例えば、良性または悪性にかかわらず、癌）に関連する細胞に特異的であってもよく、または疾患に関連する細胞および疾患に関連しない（例えば、正常）細胞の両方に影響し得る。いくつかの実施形態では、第一の薬剤は、分裂中の細胞に特異的である。一般には、細胞周期のある相での進行の抑制は、処置されてない細胞のコントロール集団に対して、細胞の処理された集団における抑制相の細胞の蓄積によって証明される。一般には、細胞周期の相移行の抑制は、未処理細胞の対照集団と比較した、移行の直前の相の細胞の蓄積（例えば、Ｇ２／Ｍ移行の抑制因子については後期Ｇ２期での蓄積）によって証明される。いくつかの実施形態では、細胞周期相の抑制因子は、細胞周期の進行を、未処理細胞の対照集団と比して、処理された細胞のうち少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％以上において抑制する。

１つ以上の細胞周期相の抑制は、公知のかつ新規な因子について、当該分野で公知の任意の方法によって日常的に決定され得る。例えば、細胞集団の細胞周期の状況は、細胞核のＤＮＡ内容物を染色する蛍光色素を用いてフローサイトメトリーによって決定され得る（Ｂａｒｌｏｇｉｅ，Ｂ．ら，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，（１９８３），４３（９），３９８２−９７）。フローサイトメトリーによって、細胞のＤＮＡ含量に対する定量的な情報が得られ、これによって細胞周期のＧ１期、Ｓ期およびＧ２／Ｍ期の相対細胞数を決定することが可能になる。細胞核のＤＮＡ内容物は、細胞周期を通じて、合理的に予測できる方式で変化する、すなわち、Ｇ２またはＭ中の細胞は、Ｇ１中の細胞の２倍のＤＮＡ内容物を有し、Ｓ期にＤＮＡ合成を受けている細胞は、中間量のＤＮＡを有するので、細胞周期の異なる相の間で細胞の相対分布をモニターすることが可能になる。さらなる例としては、欧州特許第７９８３８６号は、異種細胞試料に存在する細胞小集団の細胞周期の分析のための方法を記載する。この方法は、試料と、蛍光的に標識されたモノクローナル抗体との順次インキュベーションを用いて、核酸に特異的に結合する特定の細胞種類および蛍光色素を特定する。ＨａｕｓｅｒおよびＢａｕｅｒ（ＰｌａｎｔおよびＳｏｉｌ，（２０００），２２６，１〜１０）は、β−ガラクトシダーゼ（ＧＵＳ）を用いて、植物の分裂組織において細胞分裂を研究し、ＢｒａｎｄｅｉｓおよびＨｕｎｔ（ＥＭＢＯＪ．，（１９９６），１５，５２８０〜５２８９）は、クロラムフェニコール（ｃｈｌｏｒａｍｐｈｅｎｉｃａｌ）アセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）融合タンパク質を用いて、サイクリンレベルにおける変動を研究しており、米国特許第６，０４８，６９３号は、細胞周期調節性タンパク質に影響する化合物についてスクリーニングする方法を記載しており、レポーター遺伝子の発現が、サイクリンまたは他の細胞周期制御タンパク質による作用を受ける制御エレメントに関連付けられている。この方法では、レポーター遺伝子産物の一時的な発現は、細胞周期に特異的な方式で駆動されて、１つ以上の細胞周期制御成分に作用する化合物は、発現レベルを増大または減少し得る。Ｊｏｎｅｓら（Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．，（２００４），２３，３０６−３１２）は、原形質膜標的化シグナルおよびＥＹＦＰに融合したＳＶ４０大型Ｔ抗原ＮＬＳに基づく有糸分裂の蛍光的なバイオセンサーを記述している。細胞周期全体を通じてレポーターは核に存在するが、有糸分裂の間に、核エンベロープ破壊と再形成の間に原形質膜に転位する。国際公開第０３／０３１６１２は、細胞周期相に特異的な発現制御エレメントおよび破壊制御エレメントによって、生きている哺乳動物細胞の細胞周期の位置を決定するためのＤＮＡレポーター構築物および方法を記載している。レポーターおよびマーカーの使用を含めて、因子の細胞周期の影響を決定するための当該分野で公知の方法のさらなる例は、米国特許第７，６１２，１８９号に記載されている。

いくつかの実施形態では、第一の薬剤は、１つ以上のチューブリン調節因子（例えば、抗−微小管または抗−有糸分裂剤）を含む。チューブリン調節因子は、重合化阻害、脱重合化阻害、およびそうでなければ微小管の機能の活性を破壊することのような細胞内でチューブリンの機能を調節できる任意の因子を含む。チューブリン調節因子は、細胞周期のＭ期または有糸分裂相の間に腫瘍細胞の微小管に対して活性な相特異的な因子を包含する。抗−微小管因子の例としては、限定するものではないが、ジテルペノイド類およびビンカアルカロイド類が挙げられる。天然の供給源に由来するジテルペノイドは、細胞周期のＧ_２期／Ｍ期で作動する、相特異的な抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ−チューブリンサブユニットを、このタンパク質との結合によって安定化すると考えられている。次いで、タンパク質の分解は、有糸分裂の停止と、その後の細胞死によって阻害される様である。ジテルペノイドの例としては限定するものではないが、パクリタキセルおよびその類似体のドセタキセルが挙げられる。パクリタキセル、すなわち（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエート１３−エステルは、タイヘイヨウイチイの木Ｔａｘｕｓｂｒｅｖｉｆｏｌｉａから単離される天然のジテルペン生成物であり、注射溶液ＴＡＸＯＬ（登録商標）として市販されている。これは、テルペンのテキサンファミリーのメンバーである。その活性に関する１つの機構は、パクリタキセルがチューブリンに結合して、それによって癌細胞増殖を阻害する能力に関する。パクリタキセルは、米国の難治性の卵巣癌の治療における臨床使用に、および乳癌の治療にのために承認されている。これは、皮膚および頭頸部癌腫での新生物の治療のための可能性のある候補である。この化合物はまた、多膿疱性腎疾患、肺癌およびマラリアの治療の能力を示す。パクリタキセルでの対象の治療によって、閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投薬の期間に関連して（Ｋｅａｒｎｓ，Ｃ．Ｍ．ら，ＳｅｍｉｎａｒｓｉｎＯｎｃｏｌｏｇｙ，３（６）ｐ．１６−２３，１９９５）、骨髄抑制（複数の細胞系列，Ｉｇｎｏｆｆ、Ｒ．Ｊ．ら、ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙＰｏｃｋｅｔＧｕｉｄｅ，１９９８）が生じた。ドセタキセル、すなわち５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタキサ−１−１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエート、トリヒドレートとの（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１３−エステルとは、注射溶液として、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療について適用される。ドセタキセルは、セイヨウイチイ（ＥｕｒｏｐｅａｎＹｅｗ）の木の針葉から抽出された、天然の前駆体である１０−デスアセチル−バッカチンＩＩＩを用いて調製されたパクリタキセルの半合成誘導体（ｑ．ｖ．）である。ドセタキセルの用量制限毒性は好中球減少症である。

いくつかの実施形態では、第一の薬剤は、１つ以上のビンカアルカロイド類を含み、これにはニチニチソウ（ｐｅｒｉｗｉｎｋｌｅ）植物由来の相特異的な抗悪性腫瘍薬が挙げられる。ビンカアルカロイド類は、細胞周期のＭ期（有糸分裂）で、チューブリンに対して特異的に結合することによって作用する。結果として、結合したチューブリン分子は、微小管へ重合することができない。有糸分裂は、中期で停止され、細胞死が続くと考えられている。ビンカアルカロイド類の例としては、限定するものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンが挙げられる。ビンブラスチン、すなわち硫酸リンカロイコブラスチンは、ＶＥＬＢＡＮ（登録商標）として、注射溶液として市販されている。これは、種々の固形腫瘍の第二選択の治療剤として可能性のある適応を有するが、主に精巣癌および種々のリンパ腫、例としては、ホジキン病、リンパ球性および組織球性のリンパ腫の処置において適用される。骨髄抑制がビンブラスチンの用量制限的な副作用である。ビンクリスチン、すなわちビンカロイコブラスチン、２２−オキソ−、硫酸塩は、ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）として、注射溶液として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の処置について適応され、ホジキンおよび非ホジキンの悪性リンパ腫の処置レジメンにおいても用途を見出す。脱毛症および神経学的影響がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、それより少ない程度で骨髄抑制および胃腸の粘膜炎の影響が生じる。ビノレルビン、すなわち３’，４’−ジヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ^＊、Ｒ^＊）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：２）（塩）］（酒石酸ビノレルビンの注射溶液（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）として市販される）は、半合成のビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単一の薬剤として、または他の化学療法剤、例えば、シスプラチンと組み合わせて、種々の固形腫瘍、特に非小細胞肺癌、進行性乳癌、およびホルモン不応性前立腺癌の処置に適応される。骨髄抑制は、ビノレルビンの最も一般的な用量制限の副作用である。

いくつかの実施形態では、第一の薬剤は、１つ以上のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤類を含み、これには限定するものではないが、エピポドフィロトキシン類が挙げられる。エピポドフィロトキシン類は、マンドレーク植物由来の相特異的な抗悪性腫瘍剤である。エピポドフィロトキシン類は典型的には、細胞周期のＳ期およびＧ_２期の細胞に、トポイソメラーゼＩＩとＤＮＡとの三重複合体を形成してＤＮＡ鎖の破壊を生じることによって影響する。鎖の切断が蓄積し、細胞死が続く。エピポドフィロトキシン類の例としては、限定するものではないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射溶液またはカプセルとしてＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）として市販されており、一般にはＶＰ−１６として公知である。エトポシドは、精巣癌および非小細胞肺癌の治療において、単一剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて適応される。骨髄抑制がエトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少症の発生は、血小板減少よりも重篤である傾向にある。テニポシド、すなわち４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射溶液として、ＶＵＭＯＮ（登録商標）として市販されており、一般には、ＶＭ−２６として公知である。テニポシドは、小児の急性白血病の治療において、単一の薬剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて適用される。骨髄抑制がテニポシドの最も一般的な用量制限性の副作用である。テニポシドは、白血球減少症および血小板減少症の両方を誘発し得る。他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、エピルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、ミトキサントロンおよびロソキサントロンが挙げられる。

いくつかの実施形態では、第一の薬剤は、１つ以上の代謝拮抗の腫瘍剤を含み、これには、ＤＮＡ合成を阻害することによって、またはプリンもしくはピリミジン塩基合成を阻害することによって、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用して、それによってＤＮＡ合成を制限する、相特異的な抗悪性腫瘍剤が挙げられる。結果として、Ｓ期は進行せず、細胞死が続く。代謝拮抗性の抗悪性腫瘍剤の例としては、限定するものではないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニンおよびゲムシタビンが挙げられる。５−フルオロウラシル、すなわち５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルの投与により、チミジレート合成の阻害がもたらされ、また、ＲＮＡとＤＮＡの両方に組み込まれる。その結果は、典型的には細胞死である。５−フルオロウラシルは、単独剤として、または他の化学療法剤と併用して、乳房、結腸、直腸、胃および膵臓の癌の治療に適応される。骨髄抑制および粘膜炎が５−フルオロウラシルの用量制限性の副作用である。他のフルオロピリミジン類似体としては、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５−フルオロデオキシウリジン一リン酸が挙げられる。シタラビン、すなわち４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として市販されており、一般にはＡｒａ−Ｃとして公知である。シタラビンは、成長中のＤＮＡ鎖内へのシタラビンの末端組み込みによってＤＮＡ鎖の伸長を阻害することにより、Ｓ期に細胞分裂期特異性を示すと考えられている。シタラビンは、単独剤として、または他の化学療法剤と併用して、急性白血病の処置に適応される。他のシチジン類似体としては、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が挙げられる。シタラビンは、白血球減少、血小板減少および粘膜炎を誘発する。メルカプトプリン、すなわち１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）として市販されている。メルカプトプリンは、今のところまだ特定されていない機構によってＤＮＡ合成を阻害することによりＳ期に細胞分裂期特異性を示す。メルカプトプリンは、単独剤として、または他の化学療法剤と併用して、急性白血病の治療に適応される。抑制および胃腸粘膜炎が高用量のメルカプトプリンで予測される副作用である。有用なメルカプトプリン類似体は、アザチオプリンである。チオグアニン、すなわち２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（登録商標）として市販されている。チオグアニンは、今のところまだ特定されていない機構によってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期に細胞分裂期特異性を示す。チオグアニンは、単独剤として、または他の化学療法剤と併用して、急性白血病の治療に適応される。骨髄抑制（白血球減少、血小板減少および貧血を含む）がチオグアニン投与の最も一般的な用量制限性の副作用である。しかしながら、胃腸の副作用も生じ、用量制限となり得る。他のプリン類似体としては、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン、およびクラドリビンが挙げられる。ゲムシタビン、すなわち２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として市販されている。ゲムシタビンはＳ期に、Ｇ１／Ｓ境界を通じた細胞の進行をブロックすることにより細胞分裂期特異性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと併用して局所進行非小細胞肺癌の治療に、および単独で局所進行膵臓がんの治療に適応される。骨髄抑制（白血球減少、血小板減少および貧血を含む）がゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限性の副作用である。メトトレキサート、すなわちＮ−［４−［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジレートの合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害によってＤＮＡの合成、修復および／または複製を阻害することにより、Ｓ期に特異的な細胞分裂期の効果を示す。メトトレキサートは、単独剤として、または他の化学療法剤と併用して、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳房、頭部、頚部、卵巣および膀胱の癌の治療に適応される。骨髄抑制（白血球減少、血小板減少、および貧血）ならびに粘膜炎がメトトレキサート投与の予測される副作用である。

いくつかの実施形態では、第一の薬剤は、１つ以上のトポイソメラーゼＩ阻害剤を含み、これには、カンプトテシン類、例えば、カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体が挙げられ、典型的には、Ｓ期および／またはＧ２期の間の細胞周期の抑制によって機能する。カンプトテシン細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関連していると考えられている。カンプトテシン類の例としては、限定されないが、イリノテカンおよびトポテカンが挙げられる。イリノテカンＨＣｌ、すなわち（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、注射用液剤ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）として市販されている。イリノテカンは、その活性な代謝産物ＳＮ−３８とともにトポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合するカンプトテシンの誘導体である。細胞毒性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカンまたはＳＮ−３８三重複合体と複製酵素との相互作用によって引き起こされる修復不能な二本鎖の破断の結果として、生じると考えられている。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性の癌の治療に適応される。イリノテカンＨＣｌの用量制限性の副作用は、骨髄抑制（好中球減少を含む）、および消化管への影響（下痢を含む）である。トポテカンＨＣｌ（（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩）は、注射用液剤ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合し、ＤＮＡ分子のねじれ歪みに応答してトポイソメラーゼＩによって引き起こされる一本鎖の破断の再ライゲーションを妨げる、カンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、卵巣および小細胞肺癌の転移性の癌の第二選択の治療のために適応される。トポテカンＨＣｌの用量制限性の副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少である。

Ｇ１期の後の細胞周期相の進行を抑制する細胞周期特異的な剤の他の例は当該分野で公知であり、これとしては、限定するものではないが、ブレオマイシン、ヒドロキシウレア、およびビンデシンが挙げられる。また第一の薬剤として有用なのは、Ｇ１期の後の細胞周期相を抑制することが公知であるか、または当該分野で公知の任意の方法（本明細書に記載され引用される細胞周期決定方法を含む）を用いてＧ１後に細胞周期相を抑制することが決定され得る、本明細書に記載の任意の化学療法化合物である。

例となるｍＴｏｒ阻害剤化合物
本発明における使用のためのｍＴＯＲ阻害剤は、当該分野で公知の任意のｍＴＯＲ阻害剤であってもよく、これには、患者に対する投与の際に、患者のｍＴＯＲの阻害を生じる任意の化合物を挙げることができる。ｍＴＯＲ阻害剤は、ＡＴＰ結合部位での競合、ｍＴＯＲキナーゼの触媒部位で他のいずれかでの競合、非競合阻害、非可逆性阻害（例えば、共有結合的なタンパク質修飾）、または、ｍＴＯＲキナーゼ活性の阻害を生じる方式での、他のタンパク質サブユニットもしくは結合タンパク質とｍＴＯＲキナーゼとの相互作用の調節（ｍＴＯＲとＦＫＢＰ１２、ＧβＬ、（ｍＬＳＴ８）、ＲＡＰＴＯＲ（ｍＫＯＧ１）、またはＲＩＣＴＯＲ（ｍＡＶＯ３）との相互作用の修飾）を含めて、任意の生化学的機構によってｍＴＯＲを阻害し得る。ｍＴＯＲ阻害剤の特定の例としては以下が挙げられる：ラパマイシン；他のラパマイシンマクロライド類、またはラパマイシン類似体類、誘導体類またはプロドラッグ類；ＲＡＤ００１（Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓとして公知、ＲＡＤ００１は、米国特許第５，６６５，７７２号に記載される、アルキル化ラパマイシン（４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン）である；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＣＣＩ−７７９（また、テムシロリムスとしても公知、ＣＣＩ−７７９は、米国特許第５，３６２，７１８号に開示のラパマイシンのエステルである（４２−エステルと３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピオン酸）；Ｗｙｅｔｈ）；ＡＰ２３５７３またはＡＰ２３８４１（ＡｒｉａｄＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＡＢＴ−５７８（４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン；ＡｂｂｏｔｔＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）；ＫＵ−００５９４７５（ＫｕｄｕｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＴＡＦＡ−９３（ラパマイシンプロドラッグ；Ｉｓｏｔｅｃｈｎｉｋａ）。当該分野で公知のラパマイシン類似体および誘導体の例としては、米国特許第６，３２９，３８６号；同第６，２００，９８５号；同第６，１１７，８６３号；同第６，０１５，８１５号；同第６，０１５，８０９号；同第６，００４，９７３号；同第５，９８５，８９０号；同第５，９５５，４５７号；同第５，９２２，７３０号；同第５，９１２，２５３号；同第５，７８０，４６２号；同第５，６６５，７７２号；同第５，６３７，５９０号；同第５，５６７，７０９号；同第５，５６３，１４５号；同第５，５５９，１２２号；同第５，５５９，１２０号；同第５，５５９，１１９号；同第５，５５９，１１２号；同第５，５５０，１３３号；同第５，５４１，１９２号；同第５，５４１，１９１号；同第５，５３２，３５５号；同第５，５３０，１２１号；同第５，５３０，００７号；同第５，５２５，６１０号；同第５，５２１，１９４号；同第５，５１９，０３１号；同第５，５１６，７８０号；同第５，５０８，３９９号；同第５，５０８，２９０号；同第５，５０８，２８６号；同第５，５０８，２８５号；同第５，５０４，２９１号；同第５，５０４，２０４号；同第５，４９１，２３１号；同第５，４８９，６８０号；同第５，４８９，５９５号；同第５，４８８，０５４号；同第５，４８６，５２４号；同第５，４８６，５２３号；同第５，４８６，５２２号；同第５，４８４，７９１号；同第５，４８４，７９０号；同第５，４８０，９８９号；同第５，４８０，９８８号；同第５，４６３，０４８号；同第５，４４６，０４８号；同第５，４３４，２６０号；同第５，４１１，９６７号；同第５，３９１，７３０号；同第５，３８９，６３９号；同第５，３８５，９１０号；同第５，３８５，９０９号；同第５，３８５，９０８号；同第５，３７８，８３６号；同第５，３７８，６９６号；同第５，３７３，０１４号；同第５，３６２，７１８号；同第５，３５８，９４４号；同第５，３４６，８９３号；同第５，３４４，８３３号；同第５，３０２，５８４号；同第５，２６２，４２４号；同第５，２６２，４２３号；同第５，２６０，３００号；同第５，２６０，２９９号；同第５，２３３，０３６号；同第５，２２１，７４０号；同第５，２２１，６７０号；同第５，２０２，３３２号；同第５，１９４，４４７号；同第５，１７７，２０３号；同第５，１６９，８５１号；同第５，１６４，３９９号；同第５，１６２，３３３号；同第５，１５１，４１３号；同第５，１３８，０５１号；同第５，１３０，３０７号；同第５，１２０，８４２号；同第５，１２０，７２７号；同第５，１２０，７２６号；同第５，１２０，７２５号；同第５，１１８，６７８号；同第５，１１８，６７７号；同第５，１００，８８３号；同第５，０２３，２６４号；同第５，０２３，２６３号；および同第５，０２３，２６２号（その全てが参照によって本明細書に援用される）に開示される化合物が挙げられる。ラパマイシン誘導体は、例えば、参照によって本明細書に援用される、国際公開第９４／０９０１０、国際公開第９５／１６６９１、国際公開第９６／４１８０７、または国際公開第９９／１５５３０に開示される。このような類似体および誘導体としては、３２−デオオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、４０−０−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、３２−デオキソラパマイシンおよび１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロ−ラパマイシンが挙げられる。ラパマイシン誘導体としてはまた、例えば、国際公開第９８／０２４４１号および国際公開第０１／１４３８７号に開示されるような、いわゆるラパログ類（ｒａｐａｌｏｇｓ）が挙げられる（例えば、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５またはＡＰ２３８４１）。ラパマイシン誘導体のさらなる例は、バイオリムス−７またはバイオリムス−９の名称で開示されるものである（ＢＩＯＬＩＭＵＳＡ９（商標））（ＢｉｏｓｅｎｓｏｒｓＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ）。上記のラパマイシン類似体または誘導体導体のいずれかは、上記の参考文献に記載されるような手順によって容易に調製され得る。

本明細書に記載の本発明において有用なｍＴＯＲ阻害剤の追加の例としては、米国特許第７７００５９４号および米国特許第７６５１６８７号に開示され特許請求される阻害剤、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合して、直接阻害することによってｍＴＯＲを阻害する一連の化合物が挙げられる。同様の結果を、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２キナーゼ（その構造が本明細書に開示されるもの）の両方に結合して直接阻害することによってｍＴＯＲを阻害する任意の化合物を用いて得ることができる。追加のこのような化合物は、それらがｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方の活性を阻害する能力を、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２複合体のラプター（ｒａｐｔｏｒ）またはリクター（ｒｉｃｔｏｒ）タンパク質のいずれかに対して特異的な抗体による免疫沈降−キナーゼアッセイを用いて、決定することによって容易に特定され得る（このようなアッセイの例に関しては、Ｊａｃｉｎｔｏ，Ｅ．ら、（２００４）ＮａｔｕｒｅＣｅｌｌＢｉｏｌ．６（１１）：１１２２−１１２８を参照のこと）。また、本明細書に記載される本発明に有用なのは、Ｆａｎ，Ｑ−Ｗら、（２００６）ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ９：３４１−３４９、およびＫｎｉｇｈｔ，Ｚ．Ａ．ら、（２００６）Ｃｅｌｌ１２５：７３３−７４７に記載されるような、例えば、化合物ＰＩ−１０３などの、二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤であるｍＴＯＲ阻害剤である。

いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤がｍＴＯＲを阻害する能力は、ＩＣ５０値によって表現される。本明細書において用いる場合、「ＩＣ５０」という用語は、生物学的機能または生化学的機能を阻害するのにおける阻害剤の最大半分の阻害濃度を指す。この定量的な測定値は、所定の生物学的プロセス（またはプロセスの構成要素、すなわち、酵素、細胞、細胞レセプターまたは微生物）を半分まで阻害するのに特定の阻害剤がどれくらい多く必要かを示す。言い換えれば、これは、ある物質の最大半分（５０％）の阻害濃度（ＩＣ）（５０％のＩＣ、またはＩＣ５０）である。ＥＣ５０とは、インビボで最大効果の５０％を得るために必要な血漿濃度を指す。

ＩＣ５０の決定は、用量応答曲線を決定すること、および作製すること、ならびにアゴニスト活性を逆転することに対する阻害剤の異なる濃度の効果を試験することによって、行われ得る。これらの決定を行うのにおいて有用なインビトロアッセイは、「インビトロキナーゼアッセイ」と呼ばれる。

いくつかの実施形態では、インビトロキナーゼアッセイは、標識されたＡＴＰのホスホドナーとしての使用を含み、キナーゼ反応に続いて、基質ペプチドが適切なフィルターに捕獲される。未反応の標識ＡＴＰおよび代謝物は、トリクロロ酢酸沈殿および大々的な洗浄などを含む、種々の技術によって放射性ペプチド基質から分離される。いくつかの正に荷電された残基の付加によって、ホスホセルロース紙上の捕獲、続いて洗浄が可能になる。基質ペプチドに組み込まれた放射性活性は、シンチレーションカウントによって検出される。このアッセイは比較的単純で、適度に鋭敏であり、ペプチド基質は、アッセイの要件を満たすために、順序および濃度の両方に関して調節され得る。他の例となるキナーゼアッセイは、米国特許第５，７５９，７８７号および米国特許出願第１２／７２８，９２６号（その両方が参照によって本明細書に援用される）に詳細に記載される。

本発明の方法で利用されるｍＴＯＲ阻害剤は典型的には、標的分子に高度に選択性である。一態様では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方に結合して、直接阻害する。このような能力は、当該分野で公知であるか、または本明細書に記載される任意の方法を用いて確認され得る。例えば、ｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２活性の阻害は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴｏｒ経路のシグナル伝達の減少によって決定され得る。広範な種々の読み出しを利用して、このようなシグナル伝達経路の出力の低下を確立することができる。いくつかの非限定的な例となる読み出しとしては、（１）Ｓ４７３およびＴ３０８を含むがこれに限定されない残基でのＡｋｔのリン酸化の減少；（２）ＦｏｘＯ１／Ｏ３ａＴ２４／３２、ＧＳＫ３α／β Ｓ２１／９、およびＴＳＣ２Ｔ１４６２を含むがこれに限定されない、Ａｋｔ基質のリン酸化の減少によって証明されるようなＡｋｔの活性の低下；（３）リボソームＳ６Ｓ２４０／２４４、７０Ｓ６ＫＴ３８９、および４ＥＢＰ１Ｔ３７／４６を含むがこれに限定されないｍＴｏｒの下流のシグナル伝達分子のリン酸化の低下；（４）正常細胞または新生物細胞、マウス胚線維芽細胞、白血球性芽細胞、癌幹細胞および自己免疫反応を媒介する細胞を含むがこれに限定されない細胞の増殖の阻害；（５）細胞のアポトーシスまたは細胞周期停止の誘導（例えば、Ｇ１期の細胞の蓄積）；（６）細胞走化性の減少；ならびに（７）ｅＩＦ４Ｅに対する４ＥＢＰ１の結合の増大が挙げられる。

ｍＴＯＲは、２種類の複合体、すなわちレセプターサブユニットを含んでいるｍＴｏｒＣ１と、リクター（ｒｉｃｔｏｒ）を含んでいるｍＴｏｒＣ２とで存在する。当該分野で公知のとおり、「リクター（ｒｉｃｔｏｒ）」は、ヒト遺伝子座５ｐ１３．１を有する細胞増殖調節性タンパク質を指す。これらの複合体は、示差的に調節されており、異なるスペクトルの基質を有する。例えば、ｍＴｏｒＣ１は、Ｓ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）および４ＥＢＰ１をリン酸化し、転位の増大およびリボソーム生合成を促進して、細胞増殖および細胞周期進行を促進する。Ｓ６Ｋはまた、フィードバック経路で作用してＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ活性化を軽減する。これによって、ｍＴｏｒＣ１の阻害（例えば、本明細書に考察されるような生物学的に活性な因子による）は、４ＥＢＰ１の活性化を生じ、これがＲＮＡ翻訳の阻害（例えば、その減少）を生じる。

ｍＴｏｒＣ２は一般的には、ラパマイシンおよび選択性の阻害剤に対して非感受性であり、ＡｋｔのようないくつかのＡＧＣキナーゼのＣ末端疎水性モチーフをリン酸化することによって増殖因子シグナル伝達を調節すると考えられている。多くの細胞状況では、ｍＴｏｒＣ２は、ＡｋｔのＳ４７３部位のリン酸化に必要である。従って、ｍＴｏｒＣ１活性は、Ａｋｔによって部分的に制御されるが、Ａｋｔ自体は、ｍＴｏｒＣ２によって部分的に制御される。

ＰＩ３Ｋの増殖因子刺激は、２つの重要な部位Ｓ４７３およびＴ３０８でのリン酸化によってＡｋｔの活性化を生じる。Ａｋｔの完全な活性化は、Ｓ４７３およびＴ３０８活性の両方のリン酸化を必要とすることが報告されている。Ａｋｔは、細胞の生存および増殖を多くの方法、例としては、アポトーシスの抑制、グルコース取り込みの促進、および細胞代謝の改変で促進する。Ａｋｔでの２つのリン酸化部位のうち、ＰＤＫ１によって媒介される、Ｔ３０８での活性化ループリン酸化は、キナーゼ活性に必要不可欠であると考えられているが、Ｓ４７３での疎水性モチーフリン酸化は、Ａｋｔキナーゼ活性を増強する。

Ａｋｔリン酸化の阻害は、当該分野で公知、または本明細書に記載の任意の方法を用いて決定され得る。代表的なアッセイとしては、限定はしないが、特定のリン酸化タンパク質を認識する抗ホスホチロシン抗体のような抗体を用いるイムノブロットおよび免疫沈降が挙げられる。細胞ベースのＥＬＩＳＡキットは、総Ａｋｔタンパク質（これも利用可能）に対する活性化された（Ｓ４７３でリン酸化された）Ａｋｔの量を定量する（ＳｕｐｅｒＡｒｒａｙＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）。

選択的なｍＴｏｒ阻害はまた、ｍＴｏｒ遺伝子、その下流のシグナル伝達遺伝子の発現レベル（例えば、ＲＴ−ＰＣＲによる）、またはタンパク質の発現レベル（例えば、免疫細胞化学、免疫組織化学、ウエスタンブロットによる）によって、他のＰＩ３−キナーゼまたはタンパク質キナーゼと比較して、決定され得る。

ｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２の選択阻害を確立するための細胞ベースのアッセイは、種々の形態をとってもよい。これは一般には、検討中の生物学的活性および／またはシグナル伝達読み出しに依存する。例えば、この因子が、ｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２を阻害して、下流の基質（単数または複数）をリン酸化する能力は、当該分野で公知の種々のキナーゼアッセイによって決定され得る。代表的なアッセイとしては、限定はしないが、リン酸化タンパク質を認識する抗ホスホチロシン、抗ホスホセリンまたは抗ホスホトレオニン抗体のような抗体を用いるイムノブロットおよび免疫沈降が挙げられる。あるいは、キナーゼ基質の特定のリン酸化型を特異的に認識する（例えば、抗−ホスホＡＫＴＳ４７３または抗−ホスホＡＫＴＴ３０８）を用いることができる。さらに、キナーゼ活性は、ハイスループット化学発光アッセイ、例えば、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから入手できる）およびｅＴａｇ（商標）アッセイによって検出できる（Ｃｈａｎ−Ｈｕｉ，ら、（２００３）ＣｌｉｎｉｃａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１１１：１６２−１７４）。別の態様では、単一の細胞アッセイ、例えば、ｐｈｏｓｆｌｏｗ実験に記載のフローサイトメトリーを用いて、混合された細胞集団中の複数の下流のｍＴＯＲ基質のリン酸化を測定することができる。

イムノブロットおよびｐｈｏｓｆｌｏｗ法の１つの利点は、多数のキナーゼ基質のリン酸化が、同時に測定できるということである。これによって、有効性および選択性が、同時に測定できるという利点が得られる。例えば、細胞は、種々の濃度でｍＴＯＲ阻害剤と接触され得、ｍＴＯＲおよび他のキナーゼの両方の基質のリン酸化レベルが測定され得る。一態様では、「包括的キナーゼサーベイ」と呼ばれる方法において多数のキナーゼ基質をアッセイする。選択的なｍＴＯＲ阻害剤は、他のキナーゼの基質のリン酸化を阻害することなく、ｍＴＯＲ基質のリン酸化を阻害することが予想される。あるいは、選択的なｍＴＯＲ阻害剤は、フィードバックループまたは冗長性のような予期される、または予期されない機構を通じて他のキナーゼの基質のリン酸化を阻害し得る。

ｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２の阻害の効果は、細胞コロニー形成アッセイまたは他の形態の細胞増殖アッセイによって達成され得る。広範な細胞増殖アッセイが当該分野で可能であり、その多くがキットとして利用可能である。細胞増殖アッセイの非限定的な例としては、トリチウム化チミジン取り込みアッセイ、ＢｒｄＵ（５’−ブロモ−２’−デオキシウリジン）取り込みについて試験すること（Ｃａｌｉｂｏｃｈｅｍによって市販されるキット）、ＭＴＳ取り込み（Ｐｒｏｍｅｇａが市販するキット）、ＭＴＴ取り込み（ＣａｙｍａｎＣｈｅｍｉｃａｌが市販するキット）、ＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）色素取り込み（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎが市販する）が挙げられる。

アポトーシスおよび細胞周期停止分析は、本明細書で例示される任意の方法、ならびに当該分野で公知の他の方法で行ってもよい。多くの異なる方法がアポトーシスを検出するために考案された。例となるアッセイとしては、限定するものではないが、ＴＵＮＥＬ（ＴｄＴ−媒介性のｄＵＴＰＮｉｃｋ−ＥｎｄＬａｂｅｌｉｎｇ）分析、ＩＳＥＬ（インサイチュおよび標識）、および細胞の集団中、または個々の細胞中のＤＮＡの断片化の検出のためのＤＮＡラダー分析、原形質膜中の変化を測定するＡｎｎｅｘｉｎ−Ｖ分析、ｐ５３およびＦａｓのようなアポトーシス関連タンパク質の検出が挙げられる。

細胞ベースのアッセイは典型的には、標的細胞（例えば、培養培地中）を、可能性のあるｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２選択的阻害剤である試験化合物に曝すこと、次いで検討中の読み出しについてアッセイすることで進行する。候補のｍＴｏｒ阻害剤の性質次第で、それらは、直接細胞に添加しても、または担体と組み合わすこともできる。例えば、前記因子が核酸である場合、これは、当該分野で周知の方法（限定するものではないが、リン酸塩沈殿、マイクロ注射またはエレクトロポレーションを含む）によって細胞培養物に添加することができる。あるいは、核酸は、細胞中への組み込みのための発現ベクターまたは挿入ベクター中に組み込むことができる。プロモーターおよびクローニング部位（そこにポリヌクレオチドが作動可能に連結される）の両方を含むベクターは、当該分野で周知である。このようなベクターは、インビトロまたはインビボでＲＮＡを転写可能であり、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ（ＬａＪｏｌｌａ，ＣＡ）およびＰｒｏｍｅｇａＢｉｏｔｅｃｈ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）のような供給源から市販されている。発現および／またはインビトロ転写を最適化するために、クローンの５’および／または３’非翻訳部分を除去、付加または変更して、余計な、可能性のある不適切な別の翻訳開始コドンまたは他の配列（転写または翻訳のいずれかのレベルで発現を妨害または低減し得る）を取り除く必要がある場合がある。あるいは、コンセンサスリボゾーム結合部位を、開始コドンのすぐ５’側に挿入して、発現を増強することができる。ベクターの例は、ウイルス、例えば、バキュロウイルスおよびレトロウイルス、バクテリオファージ、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、コスミド、プラスミド、真菌ベクターおよび当該分野で通常用いられる他の組み換えビヒクル（種々の真核生物宿主および原核生物宿主における発現について記載されており、遺伝子処置におよび単純なタンパク質発現に用いられ得る）である。その中には、いくつかの非ウイルスのベクターであって、これは、ＤＮＡ／リポソーム複合体、および標的されたウイルスタンパク質ＤＮＡ複合体を含むものがある。細胞への送達を増強するため、本発明の核酸またはタンパク質は、抗体またはその結合フラグメント（細胞表面抗原に結合する）に対して複合体体化されてもよい。リポソーム（これはまた、標的抗体またはそのフラグメントも含む）を、本発明の方法で用いることができる。他の生物学的に受容可能な担体が利用されてもよく、これには、例えば、本発明の化合物と組み合わせて、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’ＳＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳＣＩＥＮＣＥＳ，第１９版．（２０００）に記載の担体が挙げられる。細胞周期進行に対する因子の効果を決定するための細胞ベースのアッセイについてのさらなる方法は、参照によって本明細書に援用される、米国特許第７６１２１８９号に記載される。

本発明の方法を行うのに、ＰＩ３−キナーゼα、ｍＴｏｒＣ１、ｍＴｏｒＣ２および／またはＡｋｔを発現する任意の細胞が標的細胞であり得る。増殖が阻害され得る特定の細胞種類の非限定的な例としては、繊維芽細胞、骨格組織（骨および軟骨）の細胞、上皮組織（例えば、肝臓、肺、乳房、皮膚、膀胱および腎臓）の細胞、心筋および平滑筋の細胞、神経細胞（グリアおよびニューロン）、内分泌細胞（副腎、下垂体、膵臓の島細胞）、メラニン形成細胞、および多くの異なる種類の造血細胞（例えば、Ｂ細胞またはＴ細胞系列の細胞、およびそれらの対応する幹細胞、リンパ芽球）が挙げられる。また対象とするのは、新生物の傾向または表現型を示す細胞である。特に対象とするのは、疾患の原因遺伝子を示差的に発現する（過剰発現または過小発現）する種類の細胞である。遺伝子の異常な機能に関与する種類の疾患としては限定はしないが、自己免疫疾患、癌、肥満、高血圧、糖尿病、神経および／または筋肉の変性性疾患、心疾患、内分泌障害およびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。

いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、インビトロキナーゼにおいて確認した場合に、約１ｎＭ、２ｎＭ、５ｎＭ、７ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、１２０ｎＭ、１４０ｎＭ、１５０ｎＭ、１６０ｎＭ、１７０ｎＭ、１８０ｎＭ、１９０ｎＭ、２００ｎＭ、２２５ｎＭ、２５０ｎＭ、２７５ｎＭ、３００ｎＭ、３２５ｎＭ、３５０ｎＭ、３７５ｎＭ、４００ｎＭ、４２５ｎＭ、４５０ｎＭ、４７５ｎＭ、５００ｎＭ、５５０ｎＭ、６００ｎＭ、６５０ｎＭ、７００ｎＭ、７５０ｎＭ、８００ｎＭ、８５０ｎＭ、９００ｎＭ、９５０ｎＭ、１μＭ、１．２μＭ、１．３μＭ、１．４μＭ、１．５μＭ、１．６μＭ、１．７μＭ、１．８μＭ、１．９μＭ、２μＭ、５μＭ、１０μＭ、１５μＭ、２０μＭ、２５μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、または５００μＭ以下のＩＣ５０で阻害し、このようなＩＣ５０値は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる群より選択されるすべての他の種類のＩＰＩ３−キナーゼに対してそのＩＣ５０値よりも少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、または１０００倍小さい。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、インビトロキナーゼアッセイで確認して約２００、１００、７５、５０、２５、１０、５、１または０．５ｎＭのＩＣ５０値で阻害する。１つの場合には、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、インビトロキナーゼにおいて確認した場合に、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害する。別の例として、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、インビトロキナーゼにおいて確認した場合に、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害する。

いくつかの実施形態では、本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤の使用を提供し、ｍＴＯＲ阻害剤は、直接ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方に結合して、インビトロキナーゼアッセイで確認した場合、所定の値程度またはそれ未満のＩＣ５０値で阻害する。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、約１ｎＭ以下、２ｎＭ以下、５ｎＭ以下、７ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、１２０ｎＭ以下、１４０ｎＭ以下、１５０ｎＭ以下、１６０ｎＭ以下、１７０ｎＭ以下、１８０ｎＭ以下、１９０ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、２２５ｎＭ以下、２５０ｎＭ以下、２７５ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、３２５ｎＭ以下、３５０ｎＭ以下、３７５ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、４２５ｎＭ以下、４５０ｎＭ以下、４７５ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、５５０ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、６５０ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、７５０ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、８５０ｎＭ以下、９００ｎＭ以下、９５０ｎＭ以下、１μＭ以下、１．２μＭ以下、１．３μＭ以下、１．４μＭ以下、１．５μＭ以下、１．６μＭ以下、１．７μＭ以下、１．８μＭ以下、１．９μＭ以下、２μＭ以下、５μＭ以下、１０μＭ以下、１５μＭ以下、２０μＭ以下、２５μＭ以下、３０μＭ以下、４０μＭ以下、５０μＭ以下、６０μＭ以下、７０μＭ以下、８０μＭ以下、９０μＭ以下、１００μＭ以下、２００μＭ以下、３００μＭ以下、４００μＭ以下、または５００μＭ以下のＩＣ５０値で阻害する。

いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、約１ｎＭ以下、２ｎＭ以下、５ｎＭ以下、７ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、１２０ｎＭ以下、１４０ｎＭ以下、１５０ｎＭ以下、１６０ｎＭ以下、１７０ｎＭ以下、１８０ｎＭ以下、１９０ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、２２５ｎＭ以下、２５０ｎＭ以下、２７５ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、３２５ｎＭ以下、３５０ｎＭ以下、３７５ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、４２５ｎＭ以下、４５０ｎＭ以下、４７５ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、５５０ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、６５０ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、７５０ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、８５０ｎＭ以下、９００ｎＭ以下、９５０ｎＭ以下、１μＭ以下、１．２μＭ以下、１．３μＭ以下、１．４μＭ以下、１．５μＭ以下、１．６μＭ以下、１．７μＭ以下、１．８μＭ以下、１．９μＭ以下、２μＭ以下、５μＭ以下、１０μＭ以下、１５μＭ以下、２０μＭ以下、２５μＭ以下、３０μＭ以下、４０μＭ以下、５０μＭ以下、６０μＭ以下、７０μＭ以下、８０μＭ以下、９０μＭ以下、１００μＭ以下、２００μＭ以下、３００μＭ以下、４００μＭ以下、または５００μＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、このｍＴＯＲ阻害剤は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる群より選択される１種類以上のＩＰＩ３−キナーゼに対して実質的に不活性である。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、インビトロのキナーゼアッセイで確認した場合、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、このｍＴＯＲ阻害剤は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる群より選択される１種類以上のＩＰＩ３−キナーゼに対して実質的に不活性である。

本明細書において用いる場合、「実質的に不活性」という用語は、インビトロの酵素アッセイ（例えば、インビトロのキナーゼアッセイ）によって決定した場合、阻害剤の非存在下でその最大活性の約１％、５％、１０％、１５％または２０％未満までその標的の活性を阻害する阻害剤を指す。

他の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、インビトロのキナーゼアッセイで確認した場合、約１０００、５００、１００、７５、５０、２５、１０、５、１、または０．５ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、このＩＣ５０値は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる群より選択される全ての他の種類のＩＰＩ３−キナーゼに対してそのＩＣ５０値よりも少なくとも２、５、１０、１５、２０、５０、１００または１００倍小さい。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、インビトロのキナーゼアッセイで確認した場合、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、このＩＣ５０値は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる群より選択される全ての他の種類のＩＰＩ３−キナーゼに対してそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍小さい。

いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、インビトロのキナーゼアッセイで確認した場合、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、このＩＣ５０値は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる群より選択される全ての他の種類のＩＰＩ３−キナーゼに対してそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍小さい。

いくつかの実施形態では、本発明で利用されるｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２のうちの一方を、インビトロのキナーゼで確認した場合、約１０００、５００、１００、７５、５０、２５、１０、５、１、または０．５ｎＭ以下のＩＣ５０値で選択的に阻害する。例えば、本発明で利用されるｍＴＯＲ阻害剤は、インビトロのキナーゼアッセイで確認した場合、ｍＴＯＲＣ１を、約１０００、５００、１００、７５、５０、２５、１０、５、１、または０．５ｎＭ以下のＩＣ５０値で選択的に阻害する。例えば、ラパマイシンおよびラパマイシン誘導体または類似体は、主にｍＴＯＲＣ１を阻害するがｍＴＯＲＣ２は阻害しないことが示されている。適切なｍＴＯＲＣ１阻害剤化合物としては、例えば、シロリムス（ラパマイシン）、デフォロリムス（ＡＰ２３５７３、ＭＫ−８６６９）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、およびバイオリムスＡ９（ウミロリムス）が挙げられる。

本発明の方法における使用に適切なｍＴＯＲ阻害剤は、種々の種類の分子から選択され得る。例えば、阻害剤は、生物学的化合物または化学的化合物、例えば、単純または複雑な有機または無機の分子、ペプチド、ペプチド模倣物、タンパク質（例えば、抗体）、リポソーム、またはポリヌクレオチド（例えば、低分子干渉性ＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンス、アプタマー、リボザイム、または三重らせん）であってもよい。本発明の方法における使用に適切な化合物のいくつかの例となる分類は、以下のセクションに詳細に記載される。

このような標的によって媒介される疾患状態を治療する方法として細胞標的の選択的な阻害の利点は、多岐にわたる。健常な細胞は、生存のために癌で活性化されるシグナル伝達経路に依存するので、癌治療の間のこれらの経路の阻害は、有害な副作用を生じ得る。健常な細胞に対して過剰な障害を生じずに癌を治療する方法が成功するためには、異常なシグナル伝達成分（単数または複数）を標的とすることにおいて、極めて高い程度の特異性が望ましい。さらに癌細胞は、その生存のために過活動のシグナル伝達に依存し得る（癌遺伝子中毒仮説として公知）。このようにして、癌細胞は、薬物の効果を克服する同じ経路での変異を選択することによって異常なシグナル伝達の構成要素の薬物阻害に順応することが観察される場合が多い。従って、癌治療は、それらが、シグナル伝達経路を全体として標的する場合、またはシグナル伝達経路内の２つ以上の成分を標的する場合、薬物耐性の問題を克服するのにさらに成功を収め得る。

ｍＴＯＲを含むいくつかのシグナル伝達経路が図１に図示される。ｍＴＯＲシグナル伝達の１つの主要な下流のエフェクターは、Ａｋｔセリン／トレオニンキナーゼである。Ａｋｔは、ＰＨドメインとして知られるタンパク質ドメイン、またはＰｌｅｃｋｓｔｒｉｎＨｏｍｏｌｏｇｙドメイン（高い親和性でホスホイノシチドに結合する）を保有する。ＡｋｔのＰＨドメインの場合、これは、ＰＩＰ３（ホスファチジルイノシトール（３，４，５）−トリホスフェート、ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３）またはＰＩＰ２（ホスファチジルイノシトール（３，４）−ビスホスフェート、ＰｔｄＩｎｓ（３，４）Ｐ２）のいずれかに結合する。ＰＩ３Ｋは、Ｇタンパク質結合レセプターまたはレセプターチロシンキナーゼに対して結合するリガンドのように、化学的メッセンジャーからのシグナルに応答してＰＩＰ２をリン酸化する。ＰＩ３Ｋによるリン酸化は、ＰＩＰ２をＰＩＰ３に変換し、Ａｋｔを細胞膜に動員し、これはｍＴＯＲＣ２によってセリン４７３（Ｓ４７３）でリン酸化される。別の部位（トレオニン３０８（Ｔ３０８））でのＡｋｔのリン酸化は、ｍＴＯＲＣ２に直接依存するのではないが、ＰＩ３Ｋ活性を必要とする。従って、Ａｋｔに向かうＰＩ３Ｋ活性は、ｍＴＯＲＣ２活性を欠いている細胞中のＡｋｔトレオニン３０８リン酸化状態を試験することによってｍＴＯＲ活性から分けることができる。

１つの態様では、本発明は、式Ｉ：

式ＩのｍＴｏｒの阻害剤である化合物、または医薬的に許容可能なその塩を提供し、式中：
Ｘ_１はＮまたはＣ−Ｅ^１であり、Ｘ_２は、ＮまたはＣ、Ｘ_３であり、Ｘ_３は、ＮまたはＣであり、Ｘ_４は、Ｃ−Ｒ^９またはＮであり、Ｘ_５はＮまたはＣ−Ｅ^１であり、Ｘ_６はＣまたはＮであり、かつＸ_７はＣまたはＮであり；２より多い窒素環原子が隣接することはなく；
Ｒ_１はＨ、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｌ−Ｃ_２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ_２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ_２−１０アルケニル−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、その各々が、未置換であるか、または１以上の独立したＲ^３によって置換されており；
Ｌは、存在しないか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３１）−、または−Ｎ（Ｒ^３１）−であり；
Ｅ^１およびＥ^２は独立して、−（Ｗ^１）_ｊ−Ｒ^４であり；
Ｍ_１は５、６、７、８、９、または１０員環系であり、この環系は、単環式または二環式であり、Ｒ_５で置換され、さらに１つ以上の−（Ｗ^２）_ｋ−Ｒ^２で場合によって置換されており；
各々のｋは０または１であり；
Ｅ^１のｊまたはＥ^２のｊは独立して、０または１であり；
Ｗ^１は、−Ｏ−、−ＮＲ^７−、−Ｓ（Ｏ）_０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）_２−であり；
Ｗ^２は、−Ｏ−、−ＮＲ^７−、−Ｓ（Ｏ）_０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）_２−であり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、アリール（例えば、二環式アリール、未置換のアリール、または置換されている単環式アリール）、ヘタリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ_２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ_１−１０アルキル−未置換の単環式アリール、またはＣ_１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ_１−１０アルキルヘタリール、Ｃ_１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_２−１０アルケニル−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニルアリール、Ｃ_２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル−Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルキニルアリール、Ｃ_２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ_２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルキニルヘテロシクリル（ａｌｋｙｎｙｌｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_３−８シクロアルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシＣ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ−Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシ−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、置換の単環式アリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはビシクロアリール−Ｃ_１−１０アルキル）、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ_１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ_２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、上記二環式アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、未置換であるか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分もしくは単環式アリール部分の各々は、１以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、未置換であるか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されており；
Ｒ^３およびＲ^４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、アリール、ヘタリール、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_１−１０アルキルアリール、Ｃ_１−１０アルキルヘタリール、Ｃ_１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_２−１０アルケニル−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニルアリール、Ｃ_２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル−Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルキニルアリール、Ｃ_２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ_２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルキニルヘテロシクリル（ａｌｋｙｎｙｌｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_３−８シクロアルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシＣ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ−Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシ−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ_１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ_２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、上記アリールまたはヘテロアリール部分は未置換であるか、または１以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々が未置換であるか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されており；
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２であり；
Ｒ^３１、Ｒ^３２、およびＲ^３３の各々は独立して、ＨまたはＣ_１−１０アルキルであり、Ｃ_１−１０アルキルは、未置換であるか、または１つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基で置換されており、上記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、未置換であるか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＦ_３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ_３、−ＯＣ_１−１０アルキル、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ_２−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＯ_２−Ｃ_１−１０アルキルアリール、−ＣＯ_２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣＦ_３、−Ｏ（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）_０−２アリール、−ＳＯ_２Ｎ（アリール）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）または−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されており；
−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、または−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５中のＲ^３４およびＲ^３５は、それらが結合されている窒素原子とともに、３〜１０員の飽和または不飽和の環を形成し；上記環は、独立して未置換であるか、または１つ以上の−ＮＲ^３１Ｒ^３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ_１−６アルキル、またはＯ−アリールによって置換されており、上記３〜１０員の飽和または不飽和の環は、独立に、窒素原子に加えて０、１、または２以上のヘテロ原子を含有し；
Ｒ^７およびＲ^８の各々は独立して、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはＣ_３−１０シクロアルキルであり、水素以外の各々は、未置換であるか、または１以上の独立したＲ^６によって置換されており；
Ｒ^６はハロ、−ＯＲ^３１、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−ＣＯ_２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−２アリール、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル；アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ_１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ_２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ_２−１０アルキニルであり、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、未置換であるか、または１以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、ハロＣ_１−１０アルキル、ハロＣ_２−１０アルケニル、ハロＣ_２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、または−ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されており；
Ｒ^９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ^３１、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−ＣＯ_２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−２アリール、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル；アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ_１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ_２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ_２−１０アルキニルであり、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、未置換であるか、または１以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、ハロＣ_１−１０アルキル、ハロＣ_２−１０アルケニル、ハロＣ_２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、または−ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されている。

Ｍ_１は、５、６、７、８、９、または１０員環系であり、この環系は、単環式または二環式である。単環式のＭ_１環は、未置換であるか、または１つ以上のＲ^５置換基（０、１、２、３、４、または５個のＲ^５置換基を含む）で置換されている。いくつかの実施形態では、単環式のＭ_１環は、芳香族（フェニルを含む）または複素環式芳香族（限定するものではないが、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、またはピリミジニルを含む）である。単環式のＭ_１環は、５員または６員の環であってもよい（限定するものではないが、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、またはピリミジニルを含む）。いくつかの実施形態では、Ｍ_２は、１つのヘテロ原子を有する５員のヘテロ芳香族基であり、このヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、またはＯである。別の実施形態では、Ｍ_２は、２つのヘテロ原子を有する５員のヘテロ芳香族基であり、ヘテロ原子は、窒素および酸素または窒素およびイオウである。

二環式Ｍ_１環は、未置換であるか、または１つ以上のＲ^５置換基（０、１、２、３、４、５、６または７個のＲ^５置換基を含む）で置換されている。二環式のＭ_１環は、７、８、９、または１０員の芳香族またはヘテロ芳香族である。芳香族二環式Ｍ_１環の例としては、ナフチルが挙げられる。他の実施形態では、二環式Ｍ_１環は、ヘテロ芳香族であり、限定するものではないが、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾイミダゾリルを含む。

本発明はまた、Ｍ_１が式Ｍ１−Ａまたは式Ｍ１−Ｂの構造を有する部分である化合物を提供する：
式中Ｗ_１、Ｗ_２、およびＷ_７は独立して、ＮまたはＣ−Ｒ^５であり；Ｗ_４およびＷ_１０は独立して、Ｎ−Ｒ^５、Ｏ、またはＳであり；Ｗ_６およびＷ_８は独立して、ＮまたはＣ−Ｒ^５であり；Ｗ_５およびＷ_９は独立して、ＮまたはＣ−Ｒ^２であり；および、Ｗ_３は、ＣまたはＮであり、ただし２つより多くのＮおよび／またはＮ−Ｒ^５が隣接することはなく、２つのＯまたはＳが隣接することはないことを条件とする。

本発明のいくつかの実施形態では、式Ｍ１−ＡのＭ_１部分は、式Ｍ１−Ａ１、式Ｍ１−Ａ２、式Ｍ１−Ａ３、または式Ｍ１−Ａ４の一部である：
式中Ｗ_４は、Ｎ−Ｒ^５、Ｏ、またはＳであり；Ｗ_６は、ＮまたはＣ−Ｒ^５であり、およびＷ_５はＮまたはＣ−Ｒ^２である。

式Ｍ１−ＡのＭ_１部分のいくつかの非限定的な例としては以下が挙げられ：

式中Ｒ^５は、−（Ｗ^１）_ｋ−Ｒ^５３またはＲ^５５であり；各々のｋは独立して、０または１であり、ｎは、０、１、２、または３であり、ならびに−（Ｗ^１）_ｋ−Ｒ^５３およびＲ^５５は、上記のとおりである。

本発明の他の実施形態では、式Ｍ１−ＢのＭ_１部分は、式Ｍ１−Ｂ１、式Ｍ１−Ｂ２、式Ｍ１−Ｂ３、または式Ｍ１−Ｂ４の一部であり：
式中Ｗ_１０は、Ｎ−Ｒ^５、Ｏ、またはＳ、Ｗ_８は、ＮまたはＣ−Ｒ^５、およびＷ_５は、ＮまたはＣ−Ｒ^２である。

式Ｍ１−ＢのＭ_１部分のいくつかの非限定的な例としては以下が挙げられれ：

Ｒ^’５は、−（Ｗ^１）_ｋ−Ｒ^５３またはＲ^５５であり；ｋは０または１であり、ｎは、０、１、２、または３であり、かつ−（Ｗ^１）_ｋ−Ｒ^５３およびＲ^５５は、上記のとおりである。

本発明はまた、Ｍ_１が、式Ｍ１−Ｃまたは式Ｍ１−Ｄの構造を有する部分である化合物を提供し：
式中Ｗ_１２，Ｗ_１３，Ｗ_１４、およびＷ_１５は独立して、ＮまたはＣ−Ｒ^５であり；Ｗ_１１およびＷ_１８は独立して、Ｎ−Ｒ^５、Ｏ、またはＳであり；Ｗ_１６およびＷ_１７は独立して、ＮまたはＣ−Ｒ^５であり；ただし、２つより多くののＮが隣接することはない。

本発明の他の実施形態では、式Ｍ１−Ｃまたは式Ｍ１−ＤのＭ_１部分は、式Ｍ１−Ｃ１または式Ｍ１−Ｄ１の一部分であり：
式中Ｗ_１１およびＷ_１８は、Ｎ−Ｒ^５、Ｏ、またはＳであり；Ｗ_１６およびＷ_１７は、ＮまたはＣ−Ｒ^５である。

式Ｍ１−Ｃおよび式Ｍ１−ＤのＭ_１部分のいくつかの非限定的な例としては以下が挙げられ：
Ｒ^’５は、−（Ｗ^１）_ｋ−Ｒ^５３またはＲ^５５であり；ｋは０または１であり、−（Ｗ^１）_ｋ−Ｒ^５３およびＲ^５５は上記のとおりである。

本発明はまた、Ｍ_１が式Ｍ１−Ｅの構造：
を有する部分である化合物であって、式中Ｘ_１１、Ｘ_１２、Ｘ_１３、Ｘ_１４、Ｘ_１５、Ｘ_１６、およびＸ_１７が独立して、Ｎ、またはＣ−Ｒ^５であり；ただし２つより多くのＮが隣接することはない化合物を提供する。

本発明のいくつかの実施形態では、式Ｍ１−Ｅの構造を有するＭ_１部分は、式Ｍ１−Ｅ１、Ｍ１−Ｅ２、Ｍ１−Ｅ３、Ｍ１−Ｅ４、Ｍ１−Ｅ５、Ｍ１−Ｅ６、Ｍ１−Ｅ７、またはＭ１−Ｅ８の構造を有する部分である：

本発明のいくつかの実施形態では、式Ｍ１−Ｅの構造を有するＭ_１部分は、以下の構造を有する部分である：

式Ｍ１−ＥのＭ_１部分のいくつかの非限定的な例としては以下が挙げられ：
Ｒ^’５は、−（Ｗ^１）_ｋ−Ｒ^５３またはＲ^５５であり；ｋは０または１であり、ｎは、０、１、２、または３であり、−（Ｗ^１）_ｋ−Ｒ^５３またはＲ^５５は、上記のとおりである。いくつかの実施形態では、ｋは、０であり、およびＲ^５はＲ^５３である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^５３は、水素、未置換または置換されているＣ_１−Ｃ_１０アルキル（これには、限定するものではないが、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含む）、または未置換であるか、または置換されているＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル（これには、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む）。他の実施形態では、Ｒ^５３は単環式または二環式アリールであり、Ｒ^５３アリールは未置換であるか、または置換されている。アリールのいくつかの例としては、限定するものではないが、フェニル、ナフチルまたはフルオレニルが挙げられる。一部の他の実施形態では、Ｒ^５３は、未置換であるか、または置換されているヘテロアリールであり、これには、限定するものではないが、単環式および二環式のヘテロアリールが挙げられる。単環式ヘテロアリールＲ^５３としては、限定するものではないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルが挙げられる。二環式のヘテロアリールＲ^５３としては、限定するものではないが、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、およびプリニルが挙げられる。さらに、Ｒ^５３は、アルキルシクロアルキル（例としては、限定するものではないが、シクロプロピルエチル、シクロペンチルエチル、およびシクロブチルプロピルを含む）、−アルキルアリール（例としては、限定するものではないが、ベンジル、フェニルエチル、およびフェニルナフチルを含む）、−アルキルヘタリール（例としては、限定するものではないが、ピリジニルメチル、ピロリルエチル、およびイミダゾリルプロピルを含む）、または−アルキルヘテロシクリル（非限定的な例は、モルホリニルメチル、１−ピペラジニルメチル、およびアゼチジニルプロピルである）であってもよい。各々のアルキルシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘタリール、または−アルキルヘテロシクリルについて、この部分は、この部分のアルキル部分を通じてＭ_１に接続される。他の実施形態では、Ｒ^５３は未置換であるか、または置換されているＣ_２−Ｃ_１０アルケニル（例としては、限定するものではないが、アルケニル、例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニルなどを含む）または未置換であるか、または置換されているアルキニル（例としては、限定するものではないが、未置換であるか、または置換されているＣ_２−Ｃ_１０アルキニル、例えば、アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニルを含む）である。

さらなる実施形態では、Ｒ^５３が提供され、Ｒ^５３は、アルケニルアリール、アルケニルヘテロアリール、アルケニルヘテロアルキル、またはアルケニルヘテロシクリルであり、各々のアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、およびヘテロシクリルは、本明細書に記載されたとおりであり、アルケニルアリール、アルケニルヘタリール、アルケニルヘテロアルキル、またはアルケニルヘテロシクリル部分は、アルケニルを通じてＭ_１に結合される。一部の非限定的な例には、スチリル、３−ピリジニルアリル、２−メトキシエトキシビニル、および３−モルホリニルアリル（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｌｙｌａｌｌｙｌ）が挙げられる。他の実施形態では、Ｒ^５３は、−アルキニルアリール、−アルキニルヘタリール、−アルキニルヘテロアルキル、−アルキニルヘテロシクリル（ａｌｋｙｎｙｌｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−アルキニルシクロアルキル、または−アルキニルＣ_３−８シクロアルケニルであり、各々のアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、およびヘテロシクリルは、本明細書に記載されたとおりであり、アルキニルアリール、アルキニルヘタリール、アルキニルヘテロアルキル、またはアルキニルヘテロシクリル部分は、アルキニルを通じてＭ_１に結合される。あるいは、Ｒ^５３は、−アルコキシアルキル、−アルコキシアルケニル、または−アルコキシアルキニルであり、各々のアルコキシ、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは本明細書に記載されたとおりであり、この−アルコキシアルキル、−アルコキシアルケニル、または−アルコキシアルキニル部分は、アルコキシを通じてＭ_１に結合されている。さらに他の実施形態では、Ｒ^５３は、−ヘテロシクリルアルキル、−ヘテロシクリルアルケニル、または−ヘテロシクリルアルキニルであり、このヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、またはアルキニルは本明細書に記載されたとおりであり、この−ヘテロシクリルアルキル、−ヘテロシクリルアルケニル、または−ヘテロシクリルアルキニルは、この部分のヘテロシクリル部分を通じてＭ_１に結合されている。さらに、Ｒ^５３は、アリール−アルケニル、アリール−アルキニル、またはアリール−ヘテロシクリルであってもよく、このアリール、アルケニル、アルキニル、またはヘテロシクリルは、本明細書に記載されたとおりであり、このアリール−アルケニル、アリール−アルキニル、またはアリール−ヘテロシクリル部分は、この部分のアリール部分を通じてＭ_１に結合されている。一部の他の実施形態では、Ｒ^５３は、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロアリール−アルケニル、ヘテロアリール−アルキニル、ヘテロアリール−シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、各々のヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、およびヘテロシクリルは、本明細書に記載されたとおりであり、このヘテロアリール−アルキル、ヘテロアリール−アルケニル、ヘテロアリール−アルキニル、ヘテロアリール−シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリル部分は、この部分のヘテロアリール部分を通じてＭ_１に結合されている。

Ｒ^５３の一部または全てを形成するアリールまたはヘテロアリール部分の各々について、アリールまたはヘテロアリールは、未置換であるか、または１以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２置換基で置換されている。さらに、Ｒ^５３の一部または全てを形成する各々のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分は、未置換であるか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ^３４Ｒ^３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２置換基で置換されている。

他の実施形態では、Ｒ^５は、−Ｗ^１−Ｒ^５３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、−ＯＲ^５３であり、これには、限定するものではないが、Ｏアルキル（例としては、限定するものではないが、メトキシまたはエトキシを含む）、−Ｏアリール（例としては、限定するものではないが、フェノキシを含む）、−Ｏ−ヘテロアリール（例としては、限定するものではないが、ピリジノキシを含む）および−Ｏ−ヘテロシクロキシ（例としては、限定するものではないが、４−Ｎ−ピペリジノキシを含む）が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、−ＮＲ^６Ｒ^５３であり、これには限定するものではないが、アニリニル、ジエチルアミノ、および４−Ｎ−ピペリジニルアミノが挙げられる。さらに他の実施形態では、Ｒ^５は、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^５３であり、これには限定するものではないが、フェニルスルホニルおよびピリジニルスルホニルを含む。本発明はまた、Ｒ^５が、−Ｃ（Ｏ）（限定するものではないが、アセチル、ベンゾイル、およびピリジノイルを含む）または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５３（限定するものではないが、カルボキシエチル、およびカルボキシベンジルを含む）である化合物を提供する。他の実施形態では、Ｒ^５は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）Ｒ^５３（限定するものではないが、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）（フェニル）を含む）または−ＣＨ（Ｒ^６）Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^５３（限定するものではないが、−ＣＨ_２−ＮＨ−ピロリジニル、ＣＨ_２−ＮＨシクロプロピル、およびＣＨ_２−アニリニルを含む）である。あるいは、Ｒ^５は、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５３（限定するものではないが、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）シクロペンチル、および−ＮＨＣ（Ｏ）ピペリジニルを含む）または−Ｎ（Ｒ^６）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５３（限定するものではないが、−ＮＨＳ（Ｏ）_２フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ピペラジニル、および−ＮＨＳ（Ｏ）_２メチルを含む）である。さらに、Ｒ^５は、−Ｎ（Ｒ^６）Ｓ（Ｏ）Ｒ^５３、−ＣＨ（Ｒ^６）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７）Ｒ^５３、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ^７）Ｒ^５３、−ＣＨ（Ｒ^６）Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^７）Ｒ^５３、−ＣＨ（Ｒ^６）Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^５３、−ＣＨ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^５３、−ＣＨ（Ｒ^６）Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５３、−ＣＨ（Ｒ^６）Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）Ｒ^５３、または−ＣＨ（Ｒ^６）Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５３である。

あるいは、Ｒ^５はＲ^５５である。Ｒ^５５は、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、または−ＣＮである。一部の他の実施形態では、Ｒ^５５は、−Ｒ^３１、−ＯＲ^３１（限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、およびブトキシを含む）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１（限定するものではないが、アセチル、プロピオニル、およびペンタノイルを含む）、または−ＣＯ_２Ｒ^３１（限定するものではないが、カルボキシメチル、カルボキシエチル、およびカルボキシプロピルを含む）が挙げられる。さらなる実施形態では、Ｒ^５５は、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、または−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１である。他の実施形態では、Ｒ^５５は、−ＮＲ^３４Ｒ^３５または−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５であり、Ｒ^３４Ｒ^３５は、Ｒ^３４Ｒ^３５が結合されている窒素と一緒になって、環状部分を形成する。そのように形成されたこの環状部分は、未置換であってもよいし、または置換されていてもよく、この置換基は、アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２アルキル、および−Ｓ（Ｏ）_２アリールからなる群より選択される。例としては、限定するものではないが、モルホリニル、ピペラジニル、または−ＳＯ_２−（４−Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルが挙げられる。さらに、Ｒ^５５は、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２；である。さらに別の実施形態では、Ｒ^５５は、−Ｏ−アリールであり、限定するものではないが、フェノキシ、およびナフチルオキシを含む。

本発明はさらに、ｍＴｏｒ阻害剤である化合物であって、この化合物は、式Ｉ−Ａ：
または医薬的に許容可能なその塩を提供し、式中：
Ｘ_１は、ＮまたはＣ−Ｅ^１、Ｘ_２は、Ｎ、Ｘ_３は、Ｃであり、およびＸ_４は、Ｃ−Ｒ^９もしくはＮであるか；またはＸ_１は、ＮもしくはＣ−Ｅ^１であり、Ｘ_２は、Ｃであり、Ｘ_３は、Ｎであり、およびＸ_４は、Ｃ−Ｒ^９もしくはＮであり；
Ｒ_１は、−Ｈ、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ_２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ_２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ_２−１０アルケニル−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、各々は未置換であるか、または１以上の独立したＲ^３で置換されており；
Ｌは存在しないか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３１）−、または−Ｎ（Ｒ^３１）−であり；
Ｍ_１は、式Ｍ１−Ｆ１またはＭ１−Ｆ２の構造を有する部分であり：
ｋは０または１であり；
Ｅ^１およびＥ^２は独立して、−（Ｗ^１）_ｊ−Ｒ^４であり；
ｊは、各々の場合に（すなわち、Ｅ^１中で、またはＥ^２の中のｊ）、独立して０または１であり
Ｗ^１は、−Ｏ−、−ＮＲ^７−、−Ｓ（Ｏ）_０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）_２−であり；
Ｗ^２は、−Ｏ−、−ＮＲ^７−、−Ｓ（Ｏ）_０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）_２−であり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、アリール（例えば、二環式アリール、未置換のアリール、または置換されている単環式アリール）、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ_２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ_１−１０アルキル−置換の単環式アリール、またはＣ_１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ_１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_２−１０アルケニル−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニルアリール、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル−Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルキニルアリール、Ｃ_２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ_２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_３−８シクロアルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシＣ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ−Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシ−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、置換の単環式アリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはビシクロアリール−Ｃ_１−１０アルキル）、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、各々の上記二環式アリールまたはヘテロアリール部分は、未置換であるか、または各々の二環式アリール、ヘテロアリール部分または単環式アリール部分は、１以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されており、各々の上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分は未置換であるか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されており；
Ｒ^３およびＲ^４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_１−１０アルキルアリール、Ｃ_１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_２−１０アルケニル−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニルアリール、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル−Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルキニルアリール、Ｃ_２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ_２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_３−８シクロアルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシＣ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ−Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシ−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、各々の上記アリールまたはヘテロアリール部分は、未置換であるか、または、１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されており、そして、各々の上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分は、未置換であるか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されており；
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２であり；
Ｒ^３１、Ｒ^３２、およびＲ^３３は、各々の場合に、独立して、ＨまたはＣ_１−１０アルキルであり、Ｃ_１−１０アルキルは、未置換であるか、または１つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基で置換されており、各々の上記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基は、未置換であるか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＦ_３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ_３、−ＯＣ_１−１０アルキル、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ_２−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＯ_２−Ｃ_１−１０アルキルアリール、−ＣＯ_２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣＦ_３、−Ｏ（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）_０−２アリール、−ＳＯ_２Ｎ（アリール）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）または−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されており；
−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、または−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５中のＲ^３４およびＲ^３５は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和の環を形成し；上記環は、独立して未置換であるか、または１つ以上の−ＮＲ^３１Ｒ^３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル、またはＯ−アリールによって置換されており、上記３〜１０員の飽和または不飽和の環は、独立して０、１、または２個以上のヘテロ原子を、窒素原子に加えて含み；
Ｒ^７およびＲ^８は各々独立して、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはＣ_３−１０シクロアルキルであり、それらの各々は水素を除いて未置換であるか、または１以上の独立したＲ^６で置換されており；
Ｒ^６は、ハロ、−ＯＲ^３１、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−ＣＯ_２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−２アリール、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル；アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルキニルであり、各々の上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基は未置換であるか、または１以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、ハロＣ_１−１０アルキル、ハロＣ_２−１０アルケニル、ハロＣ_２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、または−ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されており；
Ｒ^９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ^３１、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−ＣＯ_２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−２アリール、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル；アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルキニルであり、各々の上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基は、未置換であるか、または１以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、ハロＣ_１−１０アルキル、ハロＣ_２−１０アルケニル、ハロＣ_２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、または−ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されている。

いくつかの実施形態では、Ｘ_４は、Ｃ−Ｒ^９である。

本発明はまた、上記のような阻害剤を提供し、この化合物は、式Ｉの化合物：
または医薬的に許容可能なその塩であり、この置換基は、上記のとおりである。

種々の実施形態では、式Ｉ−Ｂの化合物または医薬的に許容可能なその塩は、式Ｉ−Ｂ１または式Ｉ−Ｂ２の構造を有する化合物：
または医薬的に許容可能なその塩である。

式Ｉ−Ｂ１の種々の実施形態では、Ｘ_１は、Ｎであり、Ｘ_２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ_１は、Ｃ−Ｅ^１であり、Ｘ_２は、Ｎである。さらに他の実施形態では、Ｘ_１は、ＮＨであり、およびＸ_２は、Ｃである。さらなる実施形態では、Ｘ_１は、ＣＨ−Ｅ^１であり、およびＸ_２は、Ｃである。

式Ｉ−Ｂ２の種々の実施形態では、Ｘ_１は、Ｎであり、およびＸ_２は、Ｃである。さらなる実施形態では、Ｘ_１は、Ｃ−Ｅ^１であり、およびＸ_２は、Ｃである。

種々の実施形態では、Ｘ_１は、Ｃ−（Ｗ^１）_ｊ−Ｒ^４であり、ｊは、０である。

別の実施形態では、Ｘ_１は、ＣＨである。さらに別の実施形態では、Ｘ_１は、Ｃ−ハロゲンであり、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。

Ｘ_１の種々の実施形態では、それは、Ｃ−（Ｗ^１）_ｊ−Ｒ^４である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、およびＷ^１は、−Ｏ−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＮＲ^７−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＮＨ−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−Ｓ（Ｏ）_０−２−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）_２−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８）−である。Ｘ_１の種々の実施形態ではｊは１であり、Ｗ^１は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ^８）−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^８）−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）_２−である。

別の実施形態では、Ｘ_１は、ＣＨ_２である。さらに別の実施形態では、Ｘ_１は、ＣＨ−ハロゲンであり、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。

別の実施形態では、Ｘ_１は、Ｎである。

種々の実施形態では、Ｘ_２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ_２は、Ｃである。

種々の実施形態では、Ｅ^２は、−（Ｗ^１）_ｊ−Ｒ^４であり、ｊは、０である。

別の実施形態では、Ｅ^２は、ＣＨである。さらに別の実施形態では、Ｅ^２は、Ｃ−ハロゲンであり、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。

Ｅ^２の種々の実施形態では、それは、−（Ｗ^１）_ｊ−Ｒ^４である。Ｅ^２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−Ｏ−である。Ｅ^２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＮＲ^７−である。Ｅ^２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＮＨ−である。Ｅ^２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−Ｓ（Ｏ）_０−２−である。Ｅ^２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ^２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−である。Ｅ^２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ^２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ^２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）_２−である。Ｅ^２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｅ^２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８）−である。Ｅ^２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ^８）−である。Ｅ^２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^８）−である。Ｅ^２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）−である。Ｅ^２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−である。Ｅ^２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ^２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ^２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）_２−である。

種々の実施形態では、Ｍ_１が、式Ｍ１−Ｆ１の部分である場合、Ｍ_１は、−（Ｗ_２）_ｋ−Ｒ_２で置換されているベンゾオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｍ_１は、２位置で−（Ｗ^２）_ｊ−Ｒ^２で置換されているベンゾオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｍ_１は、−（Ｗ^２）_ｊ−Ｒ^２で、場合によって２位で置換されている５−ベンゾオキサゾリルまたは６−ベンゾオキサゾリル部分のいずれかである。例となる式Ｍ１−Ｆ１のＭ_１部分としては、限定するものではないが、以下が挙げられる：

種々の実施形態では、Ｍ_１が、式Ｍ１−Ｆ２の部分である場合、式Ｍ１−Ｆ２は、以下の構造のうちの１つの構造を有しているアザ−置換のベンゾオキサゾリル部分である：

例となる式Ｍ１−Ｆ２のＭ_１部分としては、限定するものではないが、以下が挙げられる：

Ｍ_１の種々の実施形態では、ｋは、０である。Ｍ_１の他の実施形態では、ｋは１であり、およびＷ^２は、以下のうちの１つから選択される：−Ｏ−、−ＮＲ^７−、−Ｓ（Ｏ）_０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−。Ｍ_１のさらに別の実施形態では、ｋは１であり、およびＷ^２は、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ^８）−、または−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^８）−である。Ｍ_１のさらなる実施形態では、ｋは１であり、およびＷ^２は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｍ_１のさらに別の実施形態では、ｋは１であり、およびＷ^２は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）_２−である。

本発明は、式Ｉ−Ｃもしくは式Ｉ−Ｄの化合物である、ｍＴｏｒの阻害剤：
または医薬的に許容可能なその塩を提供し、Ｘ_１は、ＮまたはＣ−Ｅ^１であり、Ｘ_２は、Ｎであり、およびＸ_３は、Ｃであるか；またはＸ_１は、ＮまたはＣ−Ｅ^１であり、Ｘ_２は、Ｃであり、およびＸ_３は、Ｎであり；
Ｒ_１は、−Ｈ、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ_２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ_２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ_２−１０アルケニル−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、これらの各々は未置換であるか、または１以上の独立したＲ^３で置換されており；
Ｌは存在しないか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３１）−、または−Ｎ（Ｒ^３１）−であり；
Ｅ^１およびＥ^２は独立して、−（Ｗ^１）_ｊ−Ｒ^４であり；
Ｅ^１の中のｊまたはＥ^２の中のｊは独立して０または１であり；
Ｗ^１は、−Ｏ−、−ＮＲ^７−、−Ｓ（Ｏ）_０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）_２−であり；
Ｗ^２は、−Ｏ−、−ＮＲ^７−、−Ｓ（Ｏ）_０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）_２−であり；
ｋは０または１であり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、アリール（例えば、二環式アリール、未置換のアリール、または置換されている単環式アリール）、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ_２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ_１−１０アルキル−置換の単環式アリール、またはＣ_１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ_１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_２−１０アルケニル−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニルアリール、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル−Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルキニルアリール、Ｃ_２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ_２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_３−８シクロアルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシＣ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ−Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシ−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、置換の単環式アリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはビシクロアリール−Ｃ_１−１０アルキル）、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、各々の上記二環式アリールまたはヘテロアリール部分は、未置換であるか、または各々の二環式アリール、ヘテロアリール部分または単環式アリール部分は、１以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されており、各々の上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分は、未置換であるか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されており；
Ｒ^３およびＲ^４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_１−１０アルキルアリール、Ｃ_１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_２−１０アルケニル−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニルアリール、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル−Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルキニルアリール、Ｃ_２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ_２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_３−８シクロアルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシＣ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ−Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシ−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、各々の上記アリールまたはヘテロアリール部分は、未置換であるか、または１以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されており、各々の上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分は、未置換であるか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されており；
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２であり；
Ｒ^３１、Ｒ^３２、およびＲ^３３は、各々の場合に、独立してＨまたはＣ_１−１０アルキルであり、Ｃ_１−１０アルキルは、未置換であるか、または１つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基で置換されており、各々の上記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基は未置換であるか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＦ_３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ_３、−ＯＣ_１−１０アルキル、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ_２−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＯ_２−Ｃ_１−１０アルキルアリール、−ＣＯ_２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣＦ_３、−Ｏ（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）_０−２アリール、−ＳＯ_２Ｎ（アリール）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）または−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されており；
−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、または−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５中のＲ^３４およびＲ^３５は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和の環を形成し；上記環は、独立して未置換であるか、または１つ以上の−ＮＲ^３１Ｒ^３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ，アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル、またはＯ−アリールによって置換されており、上記３〜１０員の飽和または不飽和の環は独立して０、１、または２個以上のヘテロ原子を窒素原子に加えて含み；
Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立して水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはＣ_３−１０シクロアルキルであり、これらの各々は、水素を除いて、未置換であるか、または１以上の独立したＲ^６で置換されており；およびＲ^６は、ハロ、−ＯＲ^３１、−ＳＨ，ＮＨ_２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−ＣＯ_２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−２アリール、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、またはＣ_２−１０アルキニルであるか；あるいはＲ^６は、アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルキニルであり、各々は未置換であるか、または１以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、ハロＣ_１−１０アルキル、ハロＣ_２−１０アルケニル、ハロＣ_２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、または−ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されている。

式Ｉ−Ｃの化合物の種々の実施形態では、この化合物は、式Ｉ−Ｃ１もしくは式Ｉ−Ｃ２の構造：
または医薬的に許容可能なその塩を有する。

式Ｉ−Ｃ１のいくつかの実施形態では、Ｘ_１は、Ｎであり、Ｘ_２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ_１は、Ｃ−Ｅ^１であり、Ｘ_２は、Ｎである。さらに他の実施形態では、Ｘ_１は、ＮＨであり、Ｘ_２は、Ｃである。さらなる実施形態では、Ｘ_１は、ＣＨ−Ｅ^１であり、Ｘ_２は、Ｃである。

式Ｉ−Ｃ２のいくつかの実施形態では、Ｘ_１は、Ｎであり、Ｘ_２は、Ｃである。さらに他の実施形態では、Ｘ_１は、ＮＨであり、Ｘ_２は、Ｃである。さらなる実施形態では、Ｘ_１は、ＣＨ−Ｅ^１であり、Ｘ_２は、Ｃである。

式Ｉ−Ｄの化合物の種々の実施形態では、この化合物は、式Ｉ−Ｄ１もしくは式Ｉ−Ｄ２の構造：
または医薬的に許容可能なその塩を有する。

式Ｉ−Ｄ１のいくつかの実施形態では、Ｘ_１は、Ｎであり、Ｘ_２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ_１は、Ｃ−Ｅ^１であり、Ｘ_２は、Ｎである。さらに他の実施形態では、Ｘ_１は、ＮＨであり、Ｘ_２は、Ｃである。さらなる実施形態では、Ｘ_１は、ＣＨ−Ｅ^１であり、Ｘ_２は、Ｃである。

式Ｉ−Ｄ２のいくつかの実施形態では、Ｘ_１は、Ｎであり、Ｘ_２は、Ｃである。さらなる実施形態では、Ｘ_１は、Ｃ−Ｅ^１であり、Ｘ_２は、Ｃである。

種々の実施形態では、Ｘ_１は、Ｃ−（Ｗ^１）_ｊ−Ｒ^４であって、ｊは、０である。

Ｘ_１の種々の実施形態では、これは、Ｃ−（Ｗ^１）_ｊ−Ｒ^４である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−Ｏ−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＮＲ^７−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＮＨ−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−Ｓ（Ｏ）_０−２−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）_２−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８）−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ^８）−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^８）−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）_２−である。

種々の実施形態では、Ｘ_１は、ＣＨ−（Ｗ^１）_ｊ−Ｒ^４であり、ｊは、０である。

Ｘ_１の種々の実施形態では、これは、ＣＨ−（Ｗ^１）_ｊ−Ｒ^４である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−Ｏ−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＮＲ^７−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＮＨ−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−Ｓ（Ｏ）_０−２−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）_２−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８）−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ^８）−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^８）−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ_１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）_２−である。

別の実施形態では、Ｘ_１は、Ｎである。

Ｅ^２の種々の実施形態では、これは、−（Ｗ^１）_ｊ−Ｒ^４である。Ｅ^２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−Ｏ−である。Ｅ^２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＮＲ^７−である。Ｅ^２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＮＨ−である。Ｅ^２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−Ｓ（Ｏ）_０−２−である。Ｅ^２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ^２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−である。Ｅ^２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ^２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ^２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）_２−である。Ｅ^２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｅ^２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８）−である。Ｅ^２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ^８）−である。Ｅ^２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^８）−である。Ｅ^２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）−である。Ｅ^２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−である。Ｅ^２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ^２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ^２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）_２−である。

種々の実施形態では、ｋは、０である。他の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ^２は、−Ｏ−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ^２は、−ＮＲ^７−である。さらに別の実施形態では、ｋは１であり、Ｗ^２は、−Ｓ（Ｏ）_０−２−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ^２は、−Ｃ（Ｏ）−である。さらなる実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ^２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−である。別の実施形態では、ｋは１であり、Ｗ^２は、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ^２は、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−である。さらに別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ^２は、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）−である。さらになお別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ^２は、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）_２−である。さらなる実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ^２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ^２は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ^２は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ^８）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ^２は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^８）−である。さらなる実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ^２は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ^２は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−である。さらに別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ^２は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ^２は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）−である。さらに別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ^２は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）_２−である。

本発明はまた、式Ｉ−ＥのｍＴｏｒ阻害剤である化合物：
または医薬的に許容可能なその塩を提供し、式中：Ｘ_１は、ＮまたはＣ−Ｅ^１、Ｘ_２は、Ｎであり、およびＸ_３は、Ｃであるか；またはＸ_１は、ＮまたはＣ−Ｅ^１であり、Ｘ_２は、Ｃであり、およびＸ_３は、Ｎであり；
Ｒ_１は、−Ｈ、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ_２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ_２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ_２−１０アルケニル−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、その各々は未置換であるか、または１以上の独立したＲ^３で置換されており；
Ｌは存在しないか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３１）−、または−Ｎ（Ｒ^３１）−であり；
Ｍ_１は、式Ｍ１−Ｆ１または式Ｍ１−Ｆ２の構造を有する部分であり：
ｋは０または１であり；
Ｅ^１およびＥ^２は独立して、−（Ｗ^１）_ｊ−Ｒ^４であり；
Ｅ^１におけるｊまたはＥ^２におけるｊは、独立して０または１であり；
Ｗ^１は、−Ｏ−、−ＮＲ^７−、−Ｓ（Ｏ）_０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）_２−であり；
Ｗ^２は、−Ｏ−、−ＮＲ^７−、−Ｓ（Ｏ）_０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）_２−であり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、アリール（例えば、二環式アリール、未置換のアリール、または置換されている単環式アリール）、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ_２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ_１−１０アルキル−置換の単環式アリール、またはＣ_１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ_１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_２−１０アルケニル−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニルアリール、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル−Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルキニルアリール、Ｃ_２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ_２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_３−８シクロアルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシＣ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ−Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシ−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、置換の単環式アリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはビシクロアリール−Ｃ_１−１０アルキル）、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、各々の上記二環式アリールまたはヘテロアリール部分は、未置換であるか、または各々の二環式アリール、ヘテロアリール部分または単環式アリール部分は、１以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されており、各々の上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分は、未置換であるか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されており；
Ｒ^３およびＲ^４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_１−１０アルキルアリール、Ｃ_１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_２−１０アルケニル−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニルアリール、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル−Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルキニルアリール、Ｃ_２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ_２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_３−８シクロアルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシＣ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ−Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシ−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、各々の上記アリールまたはヘテロアリール部分は、未置換であるか、または１以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されており、各々の上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分は、未置換であるか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されており；
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２であり；
Ｒ^３１、Ｒ^３２、およびＲ^３３は、各々の場合に、独立してＨまたはＣ_１−１０アルキルであり、このＣ_１−１０アルキルは、未置換であるか、または１つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基で置換されており、各々の上記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基は、未置換であるか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＦ_３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ_３、−ＯＣ_１−１０アルキル、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ_２−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＯ_２−Ｃ_１−１０アルキルアリール、−ＣＯ_２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣＦ_３、−Ｏ（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）_０−２アリール、−ＳＯ_２Ｎ（アリール）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）または−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されており；
−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、または−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５中のＲ^３４およびＲ^３５は、それらが結合されている窒素原子とともに、３〜１０員の飽和または不飽和の環を形成し；上記環は、独立して未置換であるか、または１つ以上の−ＮＲ^３１Ｒ^３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル、またはＯ−アリールで置換されており、上記３〜１０員の飽和または不飽和の環は、独立して０、１、または２個以上のヘテロ原子を窒素原子に加えて含み；
Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立して水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはＣ_３−１０シクロアルキルであり、この各々は、水素を除いては、未置換であるか、または１以上の独立したＲ^６で置換されており；
Ｒ^６は、ハロ、−ＯＲ^３１、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−ＣＯ_２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−２アリール、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル；アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルキニルであり、各々の上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基は、未置換であるか、または１以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、ハロＣ_１−１０アルキル、ハロＣ_２−１０アルケニル、ハロＣ_２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、または−ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されており；
Ｒ^９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ^３１、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−ＣＯ_２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−２アリール、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル；アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルキニルであり、各々の上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基は、未置換であるか、または１以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、ハロＣ_１−１０アルキル、ハロＣ_２−１０アルケニル、ハロＣ_２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、または−ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されている。

式Ｉ−Ｅの化合物の種々の実施形態では、この化合物は、式Ｉ−Ｅ１もしくは式Ｉ−Ｅ２の構造を有する化合物：
または医薬的に許容可能なその塩を有する。

式Ｉ−Ｅ１のいくつかの実施形態では、Ｘ_１は、Ｎであり、Ｘ_２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ_１は、Ｃ−Ｅ^１であり、Ｘ_２は、Ｎである。さらに他の実施形態では、Ｘ_１は、ＮＨであり、Ｘ_２は、Ｃである。さらなる実施形態では、Ｘ_１は、ＣＨ−Ｅ^１であり、Ｘ_２は、Ｃである。

式Ｉ−Ｅ２のいくつかの実施形態では、Ｘ_１はＮであり、Ｘ_２は、Ｃである。さらなる実施形態では、Ｘ_１は、Ｃ−Ｅ^１であり、Ｘ_２は、Ｃである。

別の実施形態では、Ｘ_１は、Ｎである。

種々の実施形態では、Ｍ_１が、式Ｉ−Ｅ１の一部である場合、Ｍ_１は、−（Ｗ_２）_ｋ−Ｒ_２で置換されているベンゾオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｍ_１は、２位置で、−（Ｗ_２）_ｋ−Ｒ_２で置換されている、ベンゾオキサゾリル部分である。いくつかの実施形態では、Ｍ_１は、−（Ｗ_２）_ｋ−Ｒ_２で場合によって置換されている、５−ベンゾオキサゾリルまたは６−ベンゾオキサゾリル部分のいずれかである。例となる式Ｉ−Ｅ１のＭ_１部分としては、限定するものではないが、以下が挙げられる：

種々の実施形態では、Ｍ_１が、式Ｉ−Ｅ２の一部である場合、式Ｉ−Ｅ２は、以下の式のうちの１つの構造を有するアザ−置換のベンゾオキサゾリル部分である：

例となる式Ｉ−Ｅ２のＭ_１部分としては、限定するものではないが、以下が挙げられる：

Ｍ_１の種々の実施形態では、ｋは、０である。Ｍ_１の他の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ^２は、−Ｏ−である。Ｍ_１の別の実施形態ではｋは、１であり、Ｗ^２は、−ＮＲ^７−である。Ｍ_１のさらに別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ^２は、−Ｓ（Ｏ）_０−２−である。Ｍ_１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ^２は、−Ｃ（Ｏ）−である。Ｍ_１のさらなる実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ^２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−である。Ｍ_１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ^２は、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ^２は、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−である。Ｍ_１のさらに別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ^２は、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｍ_１のなおさらに別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ^２は、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）_２−である。Ｍ_１のさらなる実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ^２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｍ_１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ^２は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８）−である。Ｍ_１の別の実施形態ではｋは、１であり、Ｗ^２は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ^８）−である。Ｍ_１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ^２は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^８）−である。Ｍ_１のさらなる実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ^２は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）−である。Ｍ_１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ^２は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−である。Ｍ_１のさらに別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ^２は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｍ_１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ^２は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｍ_１のさらに別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ^２は、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）_２−である。

式Ｉの化合物の追加の実施形態（Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅおよびその他を含む）が下に記載される。

式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｌは、存在しない。別の実施形態では、Ｌは、−（Ｃ＝Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｌは、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である。さらなる実施形態では、Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１−である。さらに別の実施形態では、Ｌは、−Ｓ−である。一実施形態では、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）_２−である。さらに別の実施形態では、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３１−である。別の実施形態では、Ｌは、−ＮＲ^３１−である。

式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキルであり、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキルであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されている。さらに別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−未置換のＣ_１−１０アルキルであり、Ｌは、存在しない。別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキルであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されており、およびＬは、存在しない。

式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_３−８シクロアルキルであり、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ_１は、Ｌ−Ｃ_３−８シクロアルキルであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されている。さらに別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_３−８シクロアルキルであり、これは、未置換であり、およびＬは、存在しない。さらなる実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_３−８シクロアルキルであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されており、およびＬは、存在しない。

式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ_１は、Ｈである。

式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−アリールであり、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−アリールであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−アリールであり、これは、未置換であり、およびＬは、存在しない。さらに別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−アリールであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されており、およびＬは、存在しない。

式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−ヘテロアリールであり、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−ヘテロアリールであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−ヘテロアリールであり、これは、未置換であり、およびＬは、存在しない。さらに別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−ヘテロアリールであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されており、およびＬは、存在しない。

式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキルであり、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキルであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキルであり、これは、未置換であり、およびＬは、存在しない。さらに別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキルであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されており、およびＬは、存在しない。

式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキルアリールであり、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキルアリールであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキルアリールであり、これは、未置換であり、およびＬは、存在しない。さらに別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキルアリールであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されており、Ｌは、存在しない。

式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキルヘテロアリールであり、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキルヘテロアリールであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキルヘテロアリールであり、これは、未置換であり、およびＬは、存在しない。さらに別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキルヘテロアリールであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されており、Ｌは、存在しない。

式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキルヘテロシクリルであり、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキルヘテロシクリルであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキルヘテロシクリルであり、これは、未置換であり、およびＬは、存在しない。さらに別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキルヘテロシクリルであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されており、Ｌは、存在しない。

式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_２−１０アルケニルであり、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_２−１０アルケニルであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_２−１０アルケニルであり、これは、未置換であり、およびＬは、存在しない。さらに別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_２−１０アルケニルであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されており、Ｌは、存在しない。

式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_２−１０アルキニルであり、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_２−１０アルキニルであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_２−１０アルキニルであり、これは、未置換であり、およびＬは、存在しない。さらに別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_２−１０アルキニルであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されており、Ｌは、存在しない。

式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_２−１０アルケニル−Ｃ_３−８シクロアルキルであり、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_２−１０アルケニル−Ｃ_３−８シクロアルキルであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_２−１０アルケニル−Ｃ_３−８シクロアルキルであり、これは、未置換であって、およびＬは、存在しない。さらに別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_２−１０アルケニル−Ｃ_３−８シクロアルキルであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されており、Ｌは、存在しない。

式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_３−８シクロアルキルであり、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_３−８シクロアルキルであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_３−８シクロアルキルであり、これは、未置換であり、およびＬは、存在しない。さらに別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_３−８シクロアルキルであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されており、Ｌは、存在しない。

式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−ヘテロアルキルであり、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−ヘテロアルキルであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−ヘテロアルキルであり、これは、未置換であり、およびＬは、存在しない。さらに別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−ヘテロアルキルであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されており、Ｌは、存在しない。

式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−ヘテロアルキルアリールであり、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−ヘテロアルキルアリールであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−ヘテロアルキルアリールであり、これは、未置換であり、およびＬは、存在しない。さらに別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−ヘテロアルキルアリールであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されており、Ｌは、存在しない。

式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリールであり、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリールであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリールであり、これは、未置換であり、およびＬは、存在しない。さらに別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリールであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されており、Ｌは、存在しない。

式の化合物の種々の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリルであり、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリルであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリルであり、これは、未置換であり、およびＬは、存在しない。さらに別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリルであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されており、Ｌは、存在しない。

式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ_３−８シクロアルキルであり、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ_３−８シクロアルキルであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ_３−８シクロアルキルであり、これは、未置換であり、およびＬは、存在しない。さらに別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ_３−８シクロアルキルであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されており、Ｌは、存在しない。

式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−アラルキルであり、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−アラルキルであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−アラルキルであり、これは、未置換である。さらに別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−アラルキルであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されており、Ｌは、存在しない。

式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−ヘテロアラルキルであり、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−ヘテロアラルキルであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−ヘテロアラルキルであり、これは、未置換であり、およびＬは、存在しない。さらに別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−ヘテロアラルキルであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されており、Ｌは、存在しない。

式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−ヘテロシクリルであり、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−ヘテロシクリルであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−ヘテロシクリルであり、これは、未置換であり、およびＬは、存在しない。さらに別の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｌ−ヘテロシクリルであり、これは、１以上の独立したＲ^３によって置換されており、Ｌは、存在しない。

式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ_１は、下に示されるような置換基である：

式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ^２は、水素である。別の実施形態では、Ｒ^２は、ハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ^２は、−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ^２は、−Ｒ^３１である。別の実施形態では、Ｒ^２は、−ＣＦ_３である。別の実施形態では、Ｒ^２は、−ＯＣＦ_３である。別の実施形態では、Ｒ^２は、−ＯＲ^３１である。別の実施形態では、Ｒ^２は、−ＮＲ^３１Ｒ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^２は、−ＮＲ^３４Ｒ^３５である。別の実施形態では、Ｒ^２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１である。別の実施形態では、Ｒ^２は、−ＣＯ_２Ｒ^３１である。別の実施形態では、Ｒ^２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５である。別の実施形態では、Ｒ^２は、−ＮＯ_２である。別の実施形態では、Ｒ^２は、−ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ^２は、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３である。別の実施形態では、Ｒ^２は、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^２は、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５である。別の実施形態では、Ｒ^２は、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^２は、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^２は、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３である。別の実施形態では、Ｒ^２は、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^２は、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１である。別の実施形態では、Ｒ^２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１である。別の実施形態では、Ｒ^２は、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^２は、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３である。別の実施形態では、Ｒ^２は、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３である。別の実施形態では、Ｒ^２は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３である。別の実施形態では、Ｒ^２は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^２は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１である。別の実施形態では、Ｒ^２は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１である。別の実施形態では、Ｒ^２は、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^２は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^２は、単環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ^２は、二環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ^２は、置換されている単環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ^２は、ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１−４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１−１０アルキル−単環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_２−１０アルキル−単環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ^２は、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１−１０アルキル−二環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ^２は、二環式アリール−Ｃ_１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^２は、−Ｃ_１−１０アルキルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ^２は、−Ｃ_１−１０アルキルヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ^２は、−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^２は、−Ｃ_２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_２−１０アルケニルアリールである。別の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ^２は、−Ｃ_２−１０アルキニルアリールである。別の実施形態では、Ｒ^２は、−Ｃ_２−１０アルキニルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ^２は、−Ｃ_２−１０アルキニルヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ^２は、−Ｃ_２−１０アルキニルヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ^２は、−Ｃ_２−１０アルキニルＣ_３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ^２は、−Ｃ_２−１０アルキニルＣ_３−８シクロアルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^２は、−Ｃ_１−１０アルコキシ−Ｃ_１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^２は、−Ｃ_１−１０アルコキシ−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^２は、−Ｃ_１−１０アルコキシ−Ｃ_２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ^２は、−ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^２は、ヘテロシクリルＣ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^２は、ヘテロシクリルＣ_２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ^２は、アリール−Ｃ_２−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^２は、アリール−Ｃ_１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^２は、アリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^２は、アリール−Ｃ_２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ^２は、アリール−ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ^２は、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^２は、ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^２は、ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ^２は、ヘテロアリール−Ｃ_３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ^２は、ヘテロアリール−ヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ^２は、ヘテロアリール−ヘテロシクリルである。

式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、未置換である。種々の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立したハロで置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＯＨで置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−Ｒ^３１で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＣＦ_３で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２が二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＯＣＦで置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、である場合、これは、１以上の独立した−ＯＲ^３１で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^４が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＣＯ_２Ｒ^３１で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１つ以上の独立の−ＮＯ_２で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＣＮで置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立したＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ
_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル場合、これは、１以上の独立した−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立したアルキルで置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立したヘテロアルキルで置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立したアルケニルで置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立したアルキニルで置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立したシクロアルキルで置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立したヘテロシクロアルキルで置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立したアリールで置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立したアリールアルキルで置換されている。
別の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立したヘテロアリールで置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立したヘテロアリールアルキルで置換されている。

式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ^３は、水素である。別の実施形態では、Ｒ^３は、ハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ^３は、−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ^３は、−Ｒ^３１である。別の実施形態では、Ｒ^３は、−ＣＦ_３である。別の実施形態では、Ｒ^３は、−ＯＣＦ_３である。別の実施形態では、Ｒ^３は、−ＯＲ^３１である。別の実施形態では、Ｒ^３は、−ＮＲ^３１Ｒ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^３は、−ＮＲ^３４Ｒ^３５である。別の実施形態では、Ｒ^３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１である。別の実施形態では、Ｒ^３は、−ＣＯ_２Ｒ^３１である。別の実施形態では、Ｒ^３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５である。別の実施形態では、Ｒ^３は、−ＮＯ_２である。別の実施形態では、Ｒ^３は、−ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ^３は、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３である。別の実施形態では、Ｒ^３は、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^３は、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５である。別の実施形態では、Ｒ^３は、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^３は、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^３は、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３である。別の実施形態では、Ｒ^３は、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^３は、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１である。別の実施形態では、Ｒ^３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１である。別の実施形態では、Ｒ^３は、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^３は、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３である。別の実施形態では、Ｒ^３は、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３である。別の実施形態では、Ｒ^３は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３である。別の実施形態では、Ｒ^３は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^３は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１である。別の実施形態では、Ｒ^３は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１である。別の実施形態では、Ｒ^３は、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^３は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^３は、アリールである。別の実施形態では、Ｒ^２は、ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_１−４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^３は、−Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_２−１０アルキル−単環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ^３は、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_１−１０アルキル−二環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ^３は、二環式アリール−Ｃ_１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_１−１０アルキルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_１−１０アルキルヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_２−１０アルケニルアリールである。別の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ^３は、−Ｃ_２−１０アルキニルアリールである。別の実施形態では、Ｒ^３は、−Ｃ_２−１０アルキニルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ^３は、−Ｃ_２−１０アルキニルヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_２−１０アルキニルヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ^３は、−Ｃ_２−１０アルキニルＣ_３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_２−１０アルキニルＣ_３−８シクロアルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^３は、−Ｃ_１−１０アルコキシ−Ｃ_１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_１−１０アルコキシ−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^３は、−Ｃ_１−１０アルコキシ−Ｃ_２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ^３は、ヘテロシクリル−Ｃ_１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^３は、−ヘテロシクリルＣ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^３は、ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ^３は、アリール−Ｃ_１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^３は、アリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^３は、アリール−Ｃ_２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ^３は、アリール−ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ^３は、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^３は、ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^３は、ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ^３は、ヘテロアリール−Ｃ_３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ^３は、ヘテロアリール−ヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ^３は、ヘテロアリール−ヘテロシクリルである。

式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ^３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはヘテロアルキルである場合、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ^３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはヘテロアルキルである場合、これは、１以上の独立したハロで置換されている。別の実施形態では、Ｒ^３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはヘテロアルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＯＨで置換されている。別の実施形態では、Ｒ^３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはヘテロアルキルである場合、これは、１以上の独立した−Ｒ^３１で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはヘテロアルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＣＦ_３で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはヘテロアルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＯＣＦで置換されている。別の実施形態では、Ｒ^３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはヘテロアルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＯＲ^３１で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはヘテロアルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはヘテロアルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはヘテロアルキルである場合、これは、１以上の独立した−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはヘテロアルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＣＯ_２Ｒ^３１で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはヘテロアルキルである場合、これは、１以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはヘテロアルキルである場合、これは、１つ以上の独立の−ＮＯ_２で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはヘテロアルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＣＮで置換されている。別の実施形態では、Ｒ^３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはヘテロアルキルである場合、これは、１以上の独立した−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはヘテロアルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはヘテロアルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立したＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはヘテロアルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ^３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはヘテロアルキルである場合、これは、１以上の独立した−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されている。

式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ^４は、水素である。別の実施形態では、Ｒ^４は、ハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ^４は、−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ^４は、−Ｒ^３１である。別の実施形態では、Ｒ^４は、−ＣＦ_３である。別の実施形態では、Ｒ^４は、−ＯＣＦ_３である。別の実施形態では、Ｒ^４は、−ＯＲ^３１である。別の実施形態では、Ｒ^４は、−ＮＲ^３１Ｒ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^４は、−ＮＲ^３４Ｒ^３５である。別の実施形態では、Ｒ^４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１である。別の実施形態では、Ｒ^４は、−ＣＯ_２Ｒ^３１である。別の実施形態では、Ｒ^４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５である。別の実施形態では、Ｒ^４は、−ＮＯ_２である。別の実施形態では、Ｒ^４は、−ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ^４は、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３である。別の実施形態では、Ｒ^４は、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^４は、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５である。別の実施形態では、Ｒ^４は、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^４は、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^４は、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３である。別の実施形態では、Ｒ^４は、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^４は、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１である。別の実施形態では、Ｒ^４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１である。別の実施形態では、Ｒ^４は、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^４は、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３である。別の実施形態では、Ｒ^４は、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３である。別の実施形態では、Ｒ^４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３である。別の実施形態では、Ｒ^４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１である。別の実施形態では、Ｒ^４は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１である。別の実施形態では、Ｒ^４は、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^４は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^４は、アリールである。別の実施形態では、Ｒ^４は、ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１−４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１−１０アルキルアリールである。別の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１−１０アルキルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１−１０アルキルヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_３−８シクロアルキルである。Ｒ^４は、Ｃ_２−１０アルケニル−Ｃ_３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_２−１０アルケニルアリールである。別の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_２−１０アルケニル−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ^４は、−Ｃ_２−１０アルキニルアリールである。別の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_２−１０アルキニルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_２−１０アルキニルヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_２−１０アルキニルヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_２−１０アルキニルＣ_３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ^４は、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^４は、ヘテロシクリルＣ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^４は、ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ^４は、アリール−Ｃ_１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^４は、アリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^４は、アリール−Ｃ_２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ^４は、アリール−ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ^４は、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^４は、ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^４は、ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_２−１０アルキニルである。

式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ^４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはヘテロアルキルである場合、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ^４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはヘテロアルキルである場合、これは、１以上の独立したハロで置換されている。別の実施形態では、Ｒ^４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはヘテロアルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＯＨで置換されている。別の実施形態では、Ｒ^４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはヘテロアルキルである場合、これは、１以上の独立した−Ｒ^３１で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはヘテロアルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＣＦ_３で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはヘテロアルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＯＣＦ_で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはヘテロアルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＯＲ^３１で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはヘテロアルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはヘテロアルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはヘテロアルキルである場合、これは、１以上の独立した−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはヘテロアルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＣＯ_２Ｒ^３１で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはヘテロアルキルである場合、これは、１以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはヘテロアルキルである場合、これは、１つ以上の独立の−ＮＯ_２で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはヘテロアルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＣＮで置換されている。別の実施形態では、Ｒ^４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはヘテロアルキルである場合、これは、１以上の独立した−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはヘテロアルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはヘテロアルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立したＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはヘテロアルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ^４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはヘテロアルキルである場合、これは、１以上の独立した−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキルである場合、これは、１以上の独立した−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されている。

式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ^５は、水素である。別の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ^５は、−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ^５は、−Ｒ^３１である。別の実施形態では、Ｒ^５は、−ＣＦ_３である。別の実施形態では、Ｒ^５は、−ＯＣＦ_３である。別の実施形態では、Ｒ^５は、−ＯＲ^３１である。別の実施形態では、Ｒ^５は、−ＮＲ^３１Ｒ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^５は、−ＮＲ^３４Ｒ^３５である。別の実施形態では、Ｒ^５は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１である。別の実施形態では、Ｒ^５は、−ＣＯ_２Ｒ^３１である。別の実施形態では、Ｒ^５は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^５は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５である。別の実施形態では、Ｒ^５は、−ＮＯ_２である。別の実施形態では、Ｒ^５は、−ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ^５は、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１である。別の実施形態では、Ｒ^５は、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^５は、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５である。別の実施形態では、Ｒ^５は、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^５は、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^５は、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３である。別の実施形態では、Ｒ^５は、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^５は、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１である。別の実施形態では、Ｒ^５は、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１である。別の実施形態では、Ｒ^５は、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^５は、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３である。別の実施形態では、Ｒ^５は、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３である。別の実施形態では、Ｒ^５は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３である。別の実施形態では、Ｒ^５は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^５は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１である。別の実施形態では、Ｒ^５は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１である。別の実施形態では、Ｒ^５は、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^５は、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２である。

式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ^７は、水素である。別の実施形態では、Ｒ^７は、未置換のＣ_１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^７は、未置換のＣ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^７は、未置換のアリールである。別の実施形態では、Ｒ^７は、未置換のヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ^７は、未置換のヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ^７は、未置換のＣ_３−１０シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ^７は、１以上の独立したＲ^６によって置換されているＣ_１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^７は、１以上の独立したＲ^６によって置換されているＣ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^７は、１以上の独立したＲ^６によって置換されているアリールである。別の実施形態では、Ｒ^７は、１以上の独立したＲ^６によって置換されているヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ^７は、１以上の独立したＲ^６で置換されているヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙ）である。別の実施形態では、Ｒ^７は、１以上の独立したＲ^６で置換されているＣ_３−１０シクロアルキルである。

式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ^８は、水素である。別の実施形態では、Ｒ^８は、未置換のＣ_１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^８は、未置換のＣ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^８は、未置換のアリールである。別の実施形態では、Ｒ^８は、未置換のヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ^８は、未置換のヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ^８は、未置換のＣ_３−１０シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ^８は、１以上の独立したＲ^６で置換されているＣ_１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^８は、１以上の独立したＲ^６で置換されているＣ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^８は、１以上の独立したＲ^６で置換されているアリールである。別の実施形態では、Ｒ^８は、１以上の独立したＲ^６で置換されているヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ^８は、１以上の独立したＲ^６で置換されているヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ^８は、１以上の独立したＲ^６で置換されているＣ_３−１０シクロアルキルである。

式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ^６は、ハロであり、別の実施形態では、Ｒ^６は、−ＯＲ^３１である。別の実施形態では、Ｒ^６は、−ＳＨである。別の実施形態では、Ｒ^６は、ＮＨ_２である。別の実施形態では、Ｒ^６は、−ＮＲ^３４Ｒ^３５である。別の実施形態では、Ｒ^６は、−ＮＲ^３１Ｒ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^６は、−ＣＯ_２Ｒ^３１である。別の実施形態では、Ｒ^６は、−ＣＯ_２アリールである。別の実施形態では、Ｒ^６は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５である。別の実施形態では、Ｒ^６は、−ＮＯ_２である。別の実施形態では、Ｒ^６は、−ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ^６は、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^６は、−Ｓ（Ｏ）_０−２アリールである。別の実施形態では、Ｒ^６は、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５である。別の実施形態では、Ｒ^６は、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ^６は、未置換のアリール−Ｃ_１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^６は、未置換のアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^６は、未置換のアリール−Ｃ_２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ^６は、未置換のヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^６は、未置換のヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^６は、１以上の独立したハロで置換されているアリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^６は、１以上の独立したシアノで置換されている、アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^６は、１以上の独立したニトロで置換されている、アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^６は、１以上の独立した−ＯＣ_１−１０アルキルで置換されているアリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^６は、１つ以上の独立の−Ｃ_１−１０アルキルで置換されている、アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^６は、１つ以上の独立の−Ｃ_２−１０アルケニルで置換されている、アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^６は、１つ以上の独立の−Ｃ_２−１０アルキニルで置換されている、アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^６は、１以上の独立した−（ハロ）Ｃ_１−１０アルキルで置換されている、アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^６は、１以上の独立した−（ハロ）Ｃ_２−１０アルケニルで置換されている、アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^６は、１以上の独立した−（ハロ）Ｃ_２−１０アルキニルで置換されている、アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^６は、１以上の独立した−ＣＯＯＨによって置換されている、アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^６は、１以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されている、アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^６は、１以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されている、アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^６は、１以上の独立した−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されている、アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^６は、１以上の独立した−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されている、アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^６は、１つ以上の独立の−ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されている、アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^６は、１以上の独立した−ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されているアリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。

式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ^９は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ^９は、ハロである。別の実施形態では、Ｒ^９は、−ＯＲ^３１である。別の実施形態では、Ｒ^９は、−ＳＨである。別の実施形態では、Ｒ^９は、ＮＨ_２である。別の実施形態では、Ｒ^９は、−ＮＲ^３４Ｒ^３５である。別の実施形態では、Ｒ^９は、−ＮＲ^３１Ｒ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^９は、−ＣＯ_２Ｒ^３１である。別の実施形態では、Ｒ^９は、−ＣＯ_２アリールである。別の実施形態では、Ｒ^９は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^９は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５である。別の実施形態では、Ｒ^９は、−ＮＯ_２である。別の実施形態では、Ｒ^９は、−ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ^９は、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^９は、−Ｓ（Ｏ）_０−２アリールである。別の実施形態では、Ｒ^９は、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５である。別の実施形態では、Ｒ^９は、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２である。別の実施形態では、Ｒ^９は、Ｃ_１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^９は、Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^９は、Ｃ_２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ^９は、未置換のアリール−Ｃ_１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^９は、未置換のアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^９は、未置換のアリール−Ｃ_２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ^９は、未置換のヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^９は、未置換のヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^９は、１以上の独立したハロで置換されている、アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^９は、１以上の独立したシアノで置換されている、アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^９は、１以上の独立したニトロで置換されている、アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^９は、１以上の独立した−ＯＣ_１−１０アルキルで置換されている、アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^９は、１つ以上の独立の−Ｃ_１−１０アルキルで置換されている、アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^９は、１つ以上の独立の−Ｃ_２−１０アルケニルで置換されている、アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^９は、１つ以上の独立の−Ｃ_２−１０アルキニルで置換されている、アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^９は、１以上の独立した−（ハロ）Ｃ_１−１０アルキルで置換されている、アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^９は、１以上の独立した−（ハロ）Ｃ_２−１０アルケニルで置換されている、アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^９は、１以上の独立した−（ハロ）Ｃ_２−１０アルキニルで置換されている、アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^９は、１以上の独立した−ＣＯＯＨで置換されている、アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^９は、１以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されている、アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^９は、１以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されている、アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^９は、１以上の独立した−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されている、アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^９は、１以上の独立した−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されている、アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^９は、１つ以上の独立の−ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されている、アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ^９は、１以上の独立した−ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されている、アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニルである。

式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ^３１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３１は、未置換のＣ_１−１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３１は、置換されているＣ_１−１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３１は、１つ以上のアリールで置換されているＣ_１−１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３１は、１つ以上のヘテロアルキルで置換されているＣ_１−１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３１は、１つ以上のヘテロシクリルで置換されているＣ_１−１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３１は、１つ以上のヘテロアリールで置換されているＣ_１−１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３１が、１つ以上のアリールで置換されているＣ_１−１０アルキルである場合、各々の上記アリール置換基は、未置換であるか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＦ_３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ_３、−ＯＣ_１−１０アルキル、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ_２−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＯ_２−Ｃ_１−１０アルキルアリール、−ＣＯ_２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣＦ_３、−Ｏ（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）_０−２アリール、−ＳＯ_２Ｎ（アリール）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）または−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^３１が、１つ以上のヘテロアルキルで置換されているＣ_１−１０アルキルである場合、各々の上記ヘテロアルキル基は、未置換であるか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＦ_３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ_３、−ＯＣ_１−１０アルキル、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ_２−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＯ_２−Ｃ_１−１０アルキルアリール、−ＣＯ_２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣＦ_３、−Ｏ（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）_０−２アリール、−ＳＯ_２Ｎ（アリール）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）または−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^３１が、１つ以上のヘテロシクリルで置換されているＣ_１−１０アルキルである場合、各々の上記ヘテロシクリル基は、未置換であるか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＦ_３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ_３、−ＯＣ_１−１０アルキル、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ_２−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＯ_２−Ｃ_１−１０アルキルアリール、−ＣＯ_２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣＦ_３、−Ｏ（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）_０−２アリール、−ＳＯ_２Ｎ（アリール）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）または−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^３１が、１つ以上のヘテロアリールで置換されているＣ_１−１０アルキルである場合、各々の上記ヘテロアリール基は、未置換であるか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＦ_３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ_３、−ＯＣ_１−１０アルキル、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ_２−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＯ_２−Ｃ_１−１０アルキルアリール、−ＣＯ_２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣＦ_３、−Ｏ（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）_０−２アリール、−ＳＯ_２Ｎ（アリール）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）または−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^３１が置換されているＣ_１−１０アルキルである場合、これは、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の組み合わせによって置換されている。

式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ^３２は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３２は、未置換のＣ_１−１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３２は、置換されているＣ_１−１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３２は、１つ以上のアリールで置換されているＣ_１−１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３２は、１つ以上のヘテロアルキルで置換されているＣ_１−１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３２は、１つ以上のヘテロシクリルで置換されているＣ_１−１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３２は、１つ以上のヘテロアリールで置換されているＣ_１−１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３２が、１つ以上のアリールで置換されているＣ_１−１０アルキルである場合、各々の上記アリール基は、未置換であるか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＦ_３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ_３、−ＯＣ_１−１０アルキル、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ_２−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＯ_２−Ｃ_１−１０アルキルアリール、−ＣＯ_２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣＦ_３、−Ｏ（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）_０−２アリール、−ＳＯ_２Ｎ（アリール）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）または−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^３２は、１つ以上のヘテロアルキルで置換されているＣ_１−１０アルキルであり、各々の上記ヘテロアルキル基は、未置換であるか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＦ_３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ_３、−ＯＣ_１−１０アルキル、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ_２−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＯ_２−Ｃ_１−１０アルキルアリール、−ＣＯ_２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣＦ_３、−Ｏ（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）_０−２アリール、−ＳＯ_２Ｎ（アリール）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）または−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^３２が、１つ以上のヘテロシクリルで置換されている、Ｃ_１−１０アルキルである場合、各々の上記ヘテロシクリル基は、未置換であるか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＦ_３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ_３、−ＯＣ_１−１０アルキル、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ_２−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＯ_２−Ｃ_１−１０アルキルアリール、−ＣＯ_２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣＦ_３、−Ｏ（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）_０−２アリール、−ＳＯ_２Ｎ（アリール）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）または−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^３２が、１つ以上のヘテロアリールで置換されているＣ_１−１０アルキルである場合、各々の上記ヘテロアリール基は、未置換であるか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＦ_３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ_３、−ＯＣ_１−１０アルキル、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ_２−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＯ_２−Ｃ_１−１０アルキルアリール、−ＣＯ_２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣＦ_３、−Ｏ（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）_０−２アリール、−ＳＯ_２Ｎ（アリール）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）または−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^３２が置換されているＣ_１−１０アルキルである場合、これは、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の組み合わせによって置換されている。

式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ^３３は、未置換のＣ_１−１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３３は、置換されているＣ_１−１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３３は、１つ以上のアリールで置換されているＣ_１−１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３３は、１つ以上のヘテロアルキルで置換されているＣ_１−１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３３は、１つ以上のヘテロシクリルで置換されているＣ_１−１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３３は、１つ以上のヘテロアリールで置換されているＣ_１−１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３３が、１つ以上のアリールで置換されているＣ_１−１０アルキルである場合、各々の上記アリール基は、未置換であるか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＦ_３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ_３、−ＯＣ_１−１０アルキル、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ_２−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＯ_２−Ｃ_１−１０アルキルアリール、−ＣＯ_２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣＦ_３、−Ｏ（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）_０−２アリール、−ＳＯ_２Ｎ（アリール）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）または−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^３３が、１つ以上のヘテロアルキルで置換されている、Ｃ_１−１０アルキルである場合、各々の上記ヘテロアルキル基は、未置換であるか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＦ_３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ_３、−ＯＣ_１−１０アルキル、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ_２−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＯ_２−Ｃ_１−１０アルキルアリール、−ＣＯ_２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣＦ_３、−Ｏ（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）_０−２アリール、−ＳＯ_２Ｎ（アリール）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）または−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^３３が、１つ以上のヘテロシクリルで置換されているＣ_１−１０アルキルである場合、各々の上記ヘテロシクリル基は、未置換であるか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＦ_３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ_３、−ＯＣ_１−１０アルキル、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ_２−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＯ_２−Ｃ_１−１０アルキルアリール、−ＣＯ_２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣＦ_３、−Ｏ（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）_０−２アリール、−ＳＯ_２Ｎ（アリール）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）または−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^３３が、１つ以上のヘテロアリールで置換されているＣ_１−１０アルキルである場合、各々の上記ヘテロアリール基は、未置換であるか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＦ_３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ_３、−ＯＣ_１−１０アルキル、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ_２−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＯ_２−Ｃ_１−１０アルキルアリール、−ＣＯ_２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣＦ_３、−Ｏ（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）_０−２アリール、−ＳＯ_２Ｎ（アリール）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）または−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^３３が、置換されているＣ_１−１０アルキルである場合、これは、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の組み合わせによって置換されている。

式Ｉの化合物の種々の実施形態では、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、または−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５中のＲ^３４およびＲ^３５は、それらが結合されている窒素原子とともに、３〜１０員の飽和または不飽和の環を形成する；上記環は、独立して未置換であるか、または、１つ以上の−ＮＲ^３１Ｒ^３２，ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル、またはＯ−アリールによって置換されており、上記３〜１０員の飽和または不飽和の環は独立して、０、１、または２個以上のヘテロ原子を、窒素に加えて含む。

いくつかの実施形態では、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、または−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５中のＲ^３４およびＲ^３５は、それらが結合されている窒素原子とともに、以下を形成する：

別の実施形態では、Ｘ_１は、Ｃ−ＮＨ_２である。

種々の実施形態では、Ｘ_１は、Ｃ−ＮＨ−Ｒ^４であり、−ＮＨ−Ｒ^４は以下である：

一実施形態では、本発明は、Ｒ^５が、Ｈである、式Ｉ−Ｃ１の阻害剤を提供する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ^５が、Ｈである、式Ｉ−Ｃ２の阻害剤を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ−Ｃ１ａの阻害剤：
または医薬的に許容可能なその塩を提供し、
Ｅ^２は、−Ｈであり；
Ｘ_１およびＸ_２は、Ｎであり；
Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキルヘテロシクリル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、この各々は、未置換であるか、または、１以上の独立したＲ^３によって置換されており；
Ｌは存在しないか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３１）−、または−Ｎ（Ｒ^３１）−であり；
Ｒ^３は、水素、−ＯＨ、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、またはヘテロシクリル、各々の上記アリールまたはヘテロアリール部分は、未置換であるか、または１以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されており、各々の上記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリル部分は、未置換であるか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されており；
−（Ｗ^２）_ｋ−は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２−であり；

Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、二環式アリール、置換の単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_２−１０アルキル−単環式アリール、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、置換のＣ_１−１０アルキルアリール、置換のアリール−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_２−１０アルケニルアリール、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルキニルアリール、Ｃ_２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ_２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル−Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_３−８シクロアルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシＣ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシＣ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシＣ_２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ_２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキルもしくはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、各々の上記二環式アリールまたはヘテロアリール部分は、未置換であるか、または各々の二環式アリール、ヘテロアリール部分もしくは単環式アリール部分は、１以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されており、各々の上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分は、未置換であるか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されており；
Ｒ^３１、Ｒ^３２、およびＲ^３３は、各々の場合に、独立してＨまたはＣ_１−１０アルキルであり、このＣ_１−１０アルキルは、未置換であり；
−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、または−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５中のＲ^３４およびＲ^３５は、それらが結合されている窒素原子とともに、３〜１０員の飽和または不飽和の環を形成し；上記環は、独立して未置換であるか、または、１つ以上の−ＮＲ^３１Ｒ^３２，ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル、またはＯ−アリールで置換されており、上記３〜１０員の飽和または不飽和の環は、独立して０、１、または２個以上のヘテロ原子を窒素に加えて含む。

別の態様では、式Ｉ−Ｃ１の阻害剤は、式Ｉ−Ｃ１ａの化合物：
または医薬的に許容可能なその塩であって、式中：Ｅ^２は、−Ｈであり；Ｘ_１は、ＣＨであり、およびＸ_２は、Ｎであり；
Ｒ_１は、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキルヘテロシクリル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、この各々は、未置換であるか、または１以上の独立したＲ^３で置換されており；
Ｌは存在しないか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３１）−、または−Ｎ（Ｒ^３１）−であり；
Ｒ^３は、水素、−ＯＨ、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、各々の上記アリールまたはヘテロアリール部分は、未置換であるか、または、１以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されており、各々の上記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリル部分は、未置換であるか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されており；
−（Ｗ^２）_ｋ−は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２−であり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５，二環式アリール、置換の単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルキル−単環式アリール、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、置換のＣ_１−１０アルキルアリール、置換のアリール−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキルもしくはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、各々の上記二環式アリールまたはヘテロアリール部分は、未置換であるか、または各々の二環式アリール、ヘテロアリール部分もしくは単環式アリール部分は、１以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されており、各々の上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分は、未置換であるか、または、１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されており；
Ｒ^３１、Ｒ^３２、およびＲ^３３は各々の場合に、独立してＨまたはＣ_１−１０アルキルであり、このＣ_１−１０アルキルは、未置換であり；
−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、または−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５中のＲ^３４およびＲ^３５は、それらが結合されている窒素原子とともに、３〜１０員の飽和または不飽和の環を形成し；上記環は、独立して未置換であるか、または１つ以上の−ＮＲ^３１Ｒ^３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル、またはＯ−アリールで、置換されており、上記３〜１０員の飽和または不飽和の環は、独立して０、１、または２個以上のヘテロ原子を、窒素に加えて含む。

本発明はさらに、ｍＴｏｒ阻害剤である化合物を提供し、この化合物は、式Ｉ−Ａ：
または医薬的に許容可能なその塩を有し、式中：
Ｘ_１は、ＮまたはＣ−Ｅ^１であり、Ｘ_２は、Ｎ、Ｘ_３は、Ｃであり、およびＸ_４は、Ｃ−Ｒ^９もしくはＮであるか；またはＸ_１は、ＮまたはＣ−Ｅ^１であり、Ｘ_２は、Ｃ、Ｘ_３は、Ｎであり、およびＸ_４は、Ｃ−Ｒ^９もしくはＮであり；
Ｒ_１は、−Ｈ、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ_１−１０アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ_２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ_２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ_２−１０アルケニル−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、この各々は、未置換であるか、または１以上の独立したＲ^３で置換されており；
Ｌは存在しないか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３１）−、または−Ｎ（Ｒ^３１）−であり；
Ｍ_１は、−（Ｗ^２）_ｋ−Ｒ^２で置換されているベンゾチアゾリルであり；
ｋは０または１であり；
Ｅ^１およびＥ^２は独立して、−（Ｗ^１）_ｊ−Ｒ^４であり；
ｊは各々の場合において（すなわち、Ｅ^１において、またはＥ^２のｊ）独立して０または１であり；
Ｗ^１は、−Ｏ−、−ＮＲ^７−、−Ｓ（Ｏ）_０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）_２−であり；
Ｗ^２は、−Ｏ−、−ＮＲ^７−、−Ｓ（Ｏ）_０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）_２−であり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、アリール（例えば、二環式アリール、未置換のアリール、または置換されている単環式アリール）、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ_２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ_１−１０アルキル−置換の単環式アリール、またはＣ_１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ_１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_２−１０アルケニル−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニルアリール、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル−Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルキニルアリール、Ｃ_２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ_２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_３−８シクロアルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシＣ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ−Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシ−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ_２−１０アルキル、置換の単環式アリール−Ｃ_１−１０アルキル、またはビシクロアリール−Ｃ_１−１０アルキル）、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、各々の上記二環式アリールまたはヘテロアリール部分は、未置換であるか、または各々の二環式アリール、ヘテロアリール部分または単環式アリール部分は、１以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されており；各々の上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分は、未置換であるか、または、１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されており；
Ｒ^３およびＲ^４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_１−１０アルキルアリール、Ｃ_１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_２−１０アルケニル−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニルアリール、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル−Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルキニルアリール、Ｃ_２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ_２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ_２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ_３−８シクロアルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシＣ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ−Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシ−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、各々の上記アリールまたはヘテロアリール部分は、未置換であるか、または、１以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されており、各々の上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分は、未置換であるか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２で置換されており；
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ^３１、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１ＯＲ^３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２であり；
Ｒ^３１、Ｒ^３２、およびＲ^３３は、各々の場合に、独立してＨまたはＣ_１−１０アルキルであり、このＣ_１−１０アルキルは、未置換であるか、または１つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基で置換されており、各々の上記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基は、未置換であるか、または、１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＦ_３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ_３、−ＯＣ_１−１０アルキル、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ_２−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＯ_２−Ｃ_１−１０アルキルアリール、−ＣＯ_２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣＦ_３、−Ｏ（Ｃ_１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）_０−２アリール、−ＳＯ_２Ｎ（アリール）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）または−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されており；
−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、または−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５中のＲ^３４およびＲ^３５は、それらが結合されている窒素原子とともに、３〜１０員の飽和または不飽和の環を形成し；上記環は、独立して未置換であるか、または１つ以上の−ＮＲ^３１Ｒ^３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル、またはＯ−アリールで置換されており、上記３〜１０員の飽和または不飽和の環は、独立して０、１、または２個以上のヘテロ原子を窒素原子に加えて含み；
Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立して水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはＣ_３−１０シクロアルキルであり、この各々は、水素を除いては、未置換であるか、または１以上の独立したＲ^６で置換されており；
Ｒ^６は、ハロ、−ＯＲ^３１、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−ＣＯ_２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−２アリール、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル；アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルキニル、各々の上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基は、未置換であるか、または１以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、ハロＣ_１−１０アルキル、ハロＣ_２−１０アルケニル、ハロＣ_２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、または−ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されており；
Ｒ^９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ^３１、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−ＣＯ_２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−２アリール、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル；アリール−Ｃ_１−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ_２−１０アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基はそれぞれ、未置換であるか、または１個または複数の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、ハロＣ_１−１０アルキル、ハロＣ_２−１０アルケニル、ハロＣ_２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＳＯ_２ＮＲ^３４Ｒ^３５、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、または−ＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されている。

いくつかの実施形態では、Ｘ_４は、Ｃ−Ｒ^９である。

本発明はまた、式Ｉ−Ｂの化合物または医薬的に許容可能なその塩である、上記で定義されたとおりの阻害剤を提供する：
［式中、置換基は、上記で定義されたとおりである］。

様々な実施形態では、式Ｉの化合物−Ｂまたは医薬的に許容可能なその塩は、式Ｉ−Ｂ１または式Ｉ−Ｂ２の構造を有する阻害剤または医薬的に許容可能なその塩である：

式Ｉ−Ｂ１の様々な実施形態では、Ｘ_１はＮであり、Ｘ_２はＮである。他の実施形態では、Ｘ_１はＣ−Ｅ^１であり、Ｘ_２はＮである。さらに他の実施形態では、Ｘ_１はＮＨであり、Ｘ_２はＣである。さらなる実施形態では、Ｘ_１はＣＨ−Ｅ^１であり、Ｘ_２はＣである。

式Ｉ−Ｂ２の様々な実施形態では、Ｘ_１はＮであり、Ｘ_２はＣである。さらなる実施形態では、Ｘ_１はＣ−Ｅ^１であり、Ｘ_２はＣである。

様々な実施形態では、Ｘ_１はＣ−（Ｗ^１）_ｊ−Ｒ^４であり、ｊは０である。

他の実施形態では、Ｘ_１はＣＨである。さらに他の実施形態では、Ｘ_１はＣ−ハロゲンであり、ハロゲンはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。

Ｘ_１の様々な実施形態では、これは、Ｃ−（Ｗ^１）_ｊ−Ｒ^４である。Ｘ_１の様々な実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は−Ｏ−である。Ｘ_１の様々な実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は−ＮＲ^７−である。Ｘ_１の様々な実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は−ＮＨ−である。Ｘ_１の様々な実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は−Ｓ（Ｏ）_０−２−である。Ｘ_１の様々な実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は−Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ_１の様々な実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−である。Ｘ_１の様々な実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ_１の様々な実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ_１の様々な実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）_２−である。Ｘ_１の様々な実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｘ_１の様々な実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１はＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８）−である。Ｘ_１の様々な実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ^８）−である。Ｘ_１の様々な実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^８）−である。Ｘ_１の様々な実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）−である。Ｘ_１の様々な実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は−ＣＨ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−である。Ｘ_１の様々な実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ_１の様々な実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ_１の様々な実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）_２−である。

他の実施形態では、Ｘ_１はＣＨ_２である。さらに他の実施形態では、Ｘ_１はＣＨ−ハロゲンであり、ハロゲンはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。

他の実施形態では、Ｘ_１はＮである。

様々な実施形態では、Ｘ_２はＮである。他の実施形態では、Ｘ_２はＣである。

様々な実施形態では、Ｅ^２は、−（Ｗ^１）_ｊ−Ｒ^４であり、ｊは０である。

他の実施形態では、Ｅ^２はＣＨである。さらに他の実施形態では、Ｅ^２はＣ−ハロゲンであり、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。

Ｅ^２の様々な実施形態では、これは、−（Ｗ^１）_ｊ−Ｒ^４である。Ｅ^２の様々な実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は−Ｏ−である。Ｅ^２の様々な実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は−ＮＲ^７−である。Ｅ^２の様々な実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は−ＮＨ−である。Ｅ^２の様々な実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は−Ｓ（Ｏ）_０−２−である。Ｅ^２の様々な実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は−Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ^２の様々な実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−である。Ｅ^２の様々な実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ^２の様々な実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ^２の様々な実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）_２−である。Ｅ^２の様々な実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｅ^２の様々な実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１はＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８）−である。Ｅ^２の様々な実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ^８）−である。Ｅ^２の様々な実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^８）−である。Ｅ^２の様々な実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）−である。Ｅ^２の様々な実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は−ＣＨ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−である。Ｅ^２の様々な実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ^２の様々な実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ^２の様々な実施形態では、ｊは１であり、Ｗ^１は−ＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）_２−である。

式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｂ１およびＩ−Ｂ２の様々な実施形態では、Ｍ_１は下式である：

本発明のいくつかの実施形態では、Ｍ_１は、−（Ｗ^２）_ｋ−Ｒ^２で置換されているベンゾチアゾリルである。Ｗ^２は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_０−２−（限られないが、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）_２−を包含）、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であってよい。他の実施形態では、Ｗ^１は、−ＮＲ^６−または−ＣＨ（Ｒ^６）Ｎ（Ｒ^７）−であり、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立に、水素、未置換または置換のＣ_１〜Ｃ_１０アルキル（限られないが、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを包含）、未置換または置換のＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル（限られないが、例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニルなどのアルケニルを包含）である。加えて、Ｗ^２が−ＮＲ^６−または−ＣＨ（Ｒ^６）Ｎ（Ｒ^７）−である場合、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立に、未置換または置換のアリール（フェニルおよびナフチルを包含）である。まだ他の実施形態では、Ｗ^２が−ＮＲ^６−または−ＣＨ（Ｒ^６）Ｎ（Ｒ^７）−である場合、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立に、ヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは、未置換であるか、または置換されている。Ｒ^６およびＲ^７ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリールであり、それには、限られないが、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、およびピリジニルが包含される。一部の他の実施形態では、Ｗ^２が−ＮＲ^６−または−ＣＨ（Ｒ^６）Ｎ（Ｒ^７）−である場合、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立に、未置換もしくは置換のヘテロシクリル（限られないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを包含）または未置換もしくは置換のＣ_３−８シクロアルキル（限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルを包含）である。非限定的で例となるＷ^２には、−ＮＨ−、−Ｎ（シクロプロピル）、および−Ｎ（４−Ｎ−ピペリジニル）が包含される。

例えば、例となる本発明のｍＴｏｒ阻害剤は、下式を有する：

反応スキーム − ｍＴｏｒ阻害剤化合物
本明細書に開示されているｍＴｏｒ阻害剤化合物は、下記の経路によって調製することができる。本明細書で使用される物質は、市販されているか、または当技術分野で一般に公知の合成方法によって調製されるかのいずれかである。これらのスキームは、列挙されている化合物に限定されるものではないか、または説明を目的として使用される任意の特定の置換基によって限定されない。付番は、特許請求の範囲または他の表における付番に必ずしも対応していない。

一実施形態では、官能化複素環Ａ−１をホルムアミドと縮合させて、ピラゾロピリミジンＡ−２を得ることによって、化合物を合成する。ピラゾロピリミジンをＮ−ヨードスクシンイミドで処理し、これによって、ヨード置換基をピラゾール環に導入してＡ−３にする。炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、ピラゾロピリミジンＡ３を式Ｒ_１−Ｌｇの化合物と反応させることによって、Ｒ_１置換基を導入して、式Ａ−４の化合物を生じさせる。このステップで使用するために適した他の塩基には、限られないが、水素化ナトリウムおよびカリウムｔ−ブトキシドが包含される。式Ｒ_１−Ｌｇの化合物は、式Ｉ−Ａの化合物のＲ_１について定義されたとおりの部分Ｒ_１を有し、−Ｌｇは、ハライド（ブロモ、ヨード、およびクロロを包含）、トシラートなどの適切な脱離基、または他の適切な脱離基である。

その後、アリールまたはヘテロアリールボロン酸を式Ａ−４の化合物と反応させることによってＭ_１に対応する置換基を導入し、化合物Ａ−５を得る。

別法では、スキームＡ−１に示されているとおり、光延化学を使用して、アルキル化ピラゾロピリミジンＡ−４を得ることができる。トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）の存在下で、ヨードピラゾロピリミジンＡ−３を適切なアルコールと反応させて、ピラゾロピリミジンＡ−４を生じさせる。

本発明の化合物は、スキームＢに一般的に表されている反応スキームを介して合成することができる。式Ａの化合物と式Ｂの化合物とのカップリングを介して、合成を進行させて、式Ｃの化合物を得る。カップリングステップを典型的には、例えば限られないが、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）を包含するパラジウム触媒を使用することによって触媒する。カップリングを一般に、非限定的な例が炭酸ナトリウムである適切な塩基の存在下で行う。反応に適した溶媒の一例は、ジオキサン水溶液である。

スキームＢで使用するための式Ａの化合物は、Ｔ_１がトリフラートまたはハロ（ブロモ、クロロ、およびヨードを包含）であり、Ｒ_１、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｒ_３１およびＲ_３２が式Ｉ−Ａの化合物についてのとおり定義される式Ａの構造を有する。式Ｂで示されるボロン酸および酸誘導体について、Ｍは、Ｍ_１またはＭ_２のいずれかである。Ｍ_１は、式Ｉ−Ａの化合物についてのとおり定義される。例えば、Ｍ_１は、限られないが、本明細書に開示されているＭ_１部分を包含する、５−ベンゾオキサゾリルまたは６−ベンゾオキサゾリル部分であってよい。Ｍ_２は、Ｍ_２部分が式Ａの化合物の二環式核にカップリングされた後に、合成で変換されてＭ_１を形成する部分である。

式Ｂの化合物について、Ｇは水素またはＲ_Ｇ１であり、Ｒ_Ｇ１はアルキル、アルケニル、またはアリールである。別法では、Ｂ（ＯＧ）_２は一緒になって、５員または６員の環部分を形成する。いくつかの実施形態では、式Ｂの化合物は、式Ｅの構造を有する化合物である：
［式中、Ｇは、ＨまたはＲ_Ｇ１であり；Ｒ_Ｇ１はアルキル、アルケニル、またはアリールである］。別法では、

は、５員または６員の環部分を形成しており；Ｒ_２はＲ_Ｇ２部分であり、Ｒ_Ｇ２部分はＨ、アシル、または限られないが、ｔｅｒｔ−ブチルカルバマート（Ｂｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ベンジル（Ｂｚ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）などを包含するアミノ保護基である。

いくつかの実施形態では、式Ｂの化合物は、ＧがＲ_Ｇ１である式Ｂ’の化合物、またはＧが水素である式Ｂ”の化合物である。スキームＣは、反応スキームＣで使用するための式Ｂ’、または場合によって式Ｂ”の化合物を合成するための例となるスキームを表している。式Ｄの化合物とホウ酸トリアルキルまたはボロン酸誘導体との反応を介して、この反応を進行させて、式Ｂ’の化合物を生じさせる。反応を典型的には、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中で実行する。ホウ酸トリアルキルには、限られないが、ホウ酸トリイソプロピルが包含され、ボロン酸誘導体には、限られないが、ビス（ピナコラト）ジボロンが包含される。

反応をホウ酸トリアルキルを用いて行う場合、ｎ−ブチルリチウムなどの塩基を式Ｄの化合物に初めに加えてアニオンを生じさせ、その後に、ホウ酸エステルを加える。反応をビス（ピナコラト）ジボロンなどのボロン酸誘導体を用いて行う場合、パラジウム触媒および塩基を使用する。代表的なパラジウム触媒には、限られないが、パラジウムクロリド（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）が包含される。適切な塩基には、限られないが、酢酸カリウムが包含される。

スキームＣで使用するための式Ｄの化合物は、Ｔ_２がハロまたは他の脱離基であり、ＭがスキームＢにおいて上記で定義されたとおりである化合物である。塩酸などの酸で処理することによって、式Ｂ’の化合物を式Ｂ”の化合物にさらに変換することができる。

式Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、またはＥの化合物の一実施形態では、Ｇ基は水素である。他の式Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、またはＥの化合物では、Ｇ基はＲ_Ｇ１である。

いくつかの実施形態では、例えばＭ_１が２−Ｎ−アセチル−ベンゾオキサゾール−５−イルである場合、カップリング反応の後、Ｍ_１部分のさらなる合成変換を行わない。

スキームＣを介して合成することができる一部の例となる式Ｂの化合物には、限られないが、下式の化合物が包含される：

本発明の他の実施形態では、スキームＣ−１に示されているとおり、式Ｅの化合物を式Ｆの化合物から合成する：

スキームＣ−１は、式Ｅの化合物を合成するための例となるスキームを表している。式Ｆの化合物とホウ酸トリアルキルまたはボロン酸誘導体との反応を介して、この反応を進行させて、式Ｅの化合物を生じさせる。反応の条件は、スキームＣにおいて上記のとおりである。

スキームＣ−１で使用するための式Ｆの化合物は、Ｔ_２がハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、およびＩを包含する）または他の脱離基（限られないが、トリフラート、トシラート、およびメシラートを包含）であり、Ｇ_ｐ部分がＨ、アシル、または限られないが、ｔｅｒｔ−ブチルカルバマート（Ｂｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ベンジル（Ｂｚ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）などを包含するアミノ保護基である化合物である。

塩酸などの酸で処理することによって、Ｇがアルキルである式Ｅの化合物を、Ｇが水素である式Ｅの化合物にさらに変換することができる。

所望の場合には、式Ｂの化合物を式Ａの化合物にカップリングさせた後に、ベンゾオキサゾリル部分（すなわち、式ＣのＭ_１）上の置換基の脱保護（例えば、アミノ置換基からのＢｏｃ保護の除去）を行う。

そのような保護基を有する一部の例となる化合物には、限られないが、下式の化合物が包含される：

Ｍ_２からＭ_１への例となる変換は、以下に示されているスキームＤを介して実施することができる。

ステップ１では、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、および炭酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、水／有機溶媒混合物中で、式３−１の化合物をボロン酸３−２と反応させて、式３−３の化合物を生じさせる。ステップ２では、溶媒としての酢酸中で、式３−３の化合物を約２当量の硝酸と反応させて、式３−４の化合物を生じさせる。２つの別の変換を使用して、次のステップ３の変換を行うことができる。第１の方法では、水中で式３−４の化合物を、亜ジチオン酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムで処理して、式３−５の化合物を生じさせる。別法では、適切な溶媒中、水素雰囲気下で炭素上のパラジウムを使用して、式３−４の化合物を還元し、式３−５の化合物を得る。

ステップ４では、メタノール／テトラヒドロフラン混合物などの溶媒中、化合物３−５を約１．２当量の臭化シアンと反応させて、式３−６の化合物を生じさせる。他の置換または誘導体化によって、式３−６の化合物をさらに変換することができる。

スキームＤの方法で有用な式３−１の化合物は、Ｔ_１がトリフラートまたはハロ（ブロモ、クロロ、およびヨードを包含）であり、Ｒ_１、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｒ_３１およびＲ_３２が式Ｉ−Ａの化合物についてのとおり定義される式３−１の構造を有する化合物である。

ピラゾロピリミジン核を有する例となる化合物は、スキームＥを介して合成することができる。

スキームＥのステップ１では、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の化合物Ａ−２をＮ−ハロスクシンイミド（ＮＴ_１Ｓ）と約８０℃で反応させて、Ｔ_１がヨードまたはブロモである化合物４−１を得る。ステップ２では、炭酸カリウムの存在下で、ＤＭＦ中の化合物４−１を化合物Ｒ_１Ｔ_ｘと反応させて、化合物４−２を得る。ステップ４では、炭酸ナトリウムの存在下で、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）などのパラジウム触媒作用を使用して、化合物４−２を式Ｂの化合物とカップリングさせ、示されているとおりのピラゾロピリミジン化合物を得る。

反応スキームＥで使用するために適した式Ｒ_１Ｔ_ｘの化合物は、Ｒ_１がシクロアルキルまたはアルキルであり、Ｔ_ｘがハロ（ブロモ、ヨード、またはクロロを包含）、または限られないがメシラートまたはトシラートを包含する脱離基である化合物である。

反応スキームＦ〜Ｍは、上記の反応スキームＡ、Ｂ、およびＥに記載されているとおりの本発明の化合物の合成において、Ｍ_１置換基を導入するために使用される中間体を調製する際に有用なボラン試薬を合成する方法を示している。

別の合成方法では、式Ｎ−１の化合物およびＮ−２の化合物をカップリングさせて、式Ｃの化合物を生じさせる。カップリングステップを典型的には、例えば限られないが、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）を包含するパラジウム触媒を使用することによって触媒する。カップリングを一般に、非限定的な例が炭酸ナトリウムである適切な塩基の存在下で行う。反応に適した溶媒の一例は、ジオキサン水溶液である。

スキームＮで使用するための式Ｎ−１の化合物は、Ｇが水素またはＲ_Ｇ１であり、Ｒ_Ｇ１がアルキル、アルケニル、またはアリールである式Ｎ−１の構造を有する。別法では、式Ｎ−１の化合物のＢ（ＯＧ）_２は一緒になって、５員または６員の環部分を形成する。式Ｎ−１の化合物のＲ_１、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３，Ｒ_３１およびＲ_３２は、式Ｉ−Ａの化合物についてのとおり定義される。

スキームＮで使用するための式Ｎ−２の化合物は、Ｔ_１がトリフラートまたはハロ（ブロモ、クロロ、およびヨードを包含）である式Ｎ−２の構造を有する。式Ｎ−２の化合物のＭは、Ｍ_１またはＭ_２のいずれかである。Ｍ_１は、式Ｉの化合物についてのとおり定義される。例えば、Ｍ_１は、限られないが、本明細書に開示されているＭ_１部分を包含する５−ベンゾオキサゾリルまたは６−ベンゾオキサゾリル部分であってよい。Ｍ_２は、Ｍ_２部分が式Ｎ−１の化合物の二環式核にカップリングされた後に、合成で変換されてＭ_１を形成する部分である。

式Ｎ−１の化合物は、スキームＮ−１に示されているとおり合成することができる。式Ｎ−１の化合物を、ホウ酸トリアルキルまたはボロン酸誘導体と反応させて、式Ｎ−１の化合物を生じさせる。反応を典型的には、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中で実行する。ホウ酸トリアルキルには、限られないが、ホウ酸トリイソプロピルが包含され、ボロン酸誘導体には、限られないが、ビス（ピナコラト）ジボロンが包含される。

反応を、ホウ酸トリアルキルを用いて行う場合、ｎ−ブチルリチウムなどの塩基を式Ｎ−３の化合物に初めに加えて、アニオンを生じさせ、その後、ホウ酸エステルを加える。反応をビス（ピナコラト）ジボロンなどのボロン酸誘導を用いて行う場合、パラジウム触媒および塩基を使用する。代表的なパラジウム触媒には、限られないが、パラジウムクロリド（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）が包含される。適切な塩基には、限られないが、酢酸カリウムが包含される。

スキームＮ−１で使用するために適した式Ｎ−３の化合物は、Ｔ_２がハロ、またはメシラート、トシラート、もしくはトリフラートなどの他の脱離基である化合物である。式Ｎ−３の化合物のＸ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｒ_１、Ｒ_３１、およびＲ_３２は、式Ｉ−Ａの化合物について定義されたとおりである。

本発明のいくつかの実施形態では、式Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、Ｃ、Ｃ”、Ｄ、Ｅ、Ｅ”、３−１、３−２、３−３、３−４、３−５、３−６、Ｎ−１”、Ｎ−３”、３−１”、３−３”、３−４”、３−５”、３−６”、Ｎ−１”、またはＮ−３”の化合物を、限られないが、塩酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、硝酸塩、硫酸塩、およびボロン酸塩を包含する、その塩として提供する。

本発明のいくつかの実施形態では、限られないが、パラジウムクロリド（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）を包含するパラジウム化合物を、式Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、Ｃ、Ｃ”、Ｄ、Ｅ、Ｅ”、３−１、３−２、３−３、３−４、３−５、３−６、Ｎ−１”、Ｎ−３”、３−１”、３−３”、３−４”、３−５”、３−６”、Ｎ−１”、またはＮ−３”の化合物を合成する際に使用する。パラジウム化合物が式Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、Ｃ、Ｃ”、Ｄ、Ｅ、Ｅ”、３−１、３−２、３−３、３−４、３−５、３−６、Ｎ−１”、Ｎ−３”、３−１”、３−３”、３−４”、３−５”、３−６”、Ｎ−１”、またはＮ−３”の化合物を合成する際に存在する場合、これは、式Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、Ｃ、Ｄ、Ｅ、３−１、３−２、３−３、３−４、３−５、３−６、Ｎ−１、またはＮ−３の化合物の約０．００５モル当量から約０．５モル当量まで、約０．０５モル当量から約０．２０モル当量まで、約０．０５モル当量から約０．２５モル当量まで、約０．０７モル当量から約０．１５モル当量まで、または約０．８モル当量から約０．１モル当量までの範囲の量で存在する。いくつかの実施形態では、限られないが、パラジウムクロリド（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）を包含するパラジウム化合物は、式Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、Ｃ、Ｃ”、Ｄ、Ｅ、Ｅ”、３−１、３−２、３−３、３−４、３−５、３−６、Ｎ−１”、Ｎ−３”、３−１”、３−３”、３−４”、３−５”、３−６”、Ｎ−１”、またはＮ−３”の化合物を合成する際に、式Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、Ｃ、Ｃ”、Ｄ、Ｅ、Ｅ”、３−１、３−２、３−３、３−４、３−５、３−６、Ｎ−１”、Ｎ−３”、３−１”、３−３”、３−４”、３−５”、３−６”、Ｎ−１”、またはＮ−３”の化合物を合成するために使用される式Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、Ｃ、Ｃ”、Ｄ、Ｅ、Ｅ”、３−１、３−２、３−３、３−４、３−５、３−６、Ｎ−１”、Ｎ−３”、３−１”、３−３”、３−４”、３−５”、３−６”、Ｎ−１”、またはＮ−３”の出発物質の約０．０７、約０．０８、約０．０９、約０．１０、約０．１１、約０．１２、約０．１３、約０．１４、または約０．１５モル当量で存在する。

上記の反応スキームＢ、Ｄ、Ｅ、ＮまたはＮ−１のいくつかの実施形態では、式Ａ、Ｃ、３−１、３−３、３−４、３−５、３−６、Ａ−２、４−１、４−２、Ｎ−１およびＮ−３の化合物の他の実施形態は、下記のスキームＢ’、Ｄ’、Ｅ’、Ｎ’またはＮ−１’に示されているとおりである。これらの別の合成では、式Ｃ、３−１、３−３、３−４、３−５、３−６、Ａ−２、４−１、４−２、Ｎ−１またはＮ−３の化合物の生成は、合成ステップのうちの１つまたは複数の間に存在するＲ_Ｇ２部分を有するアミノ部分を含む化合物を使用し、Ｒ_Ｇ２は、限られないが、ｔｅｒｔ−ブチルカルバマート（Ｂｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ベンジル（Ｂｚ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）などを包含するアミノ保護基である。これらの化合物には、式Ａ”、Ｃ”、３−１”、３−３”、３−４”、３−５”、３−６”、Ａ−２”、４−１”、４−２”、Ｎ−１”またはＮ−３”の化合物が包含される。

任意の所望の時点で、適切な方法を使用してＲ_Ｇ２部分を除去すると、式Ｃ、３−１、３−３、３−４、３−５、３−６、Ａ−２、４−１、４−２、Ｎ−１またはＮ−３の化合物は、アミノ部分上にＲ_Ｇ２部分に代わってＲ_３１水素を有する。この変換は、式Ｃ”の化合物から式Ｃの化合物への変換（すなわち、スキームＥ’のステップ４においてのとおり）で、かつ式３−６”の化合物から式３−６の化合物への変換（すなわち、スキームＤ’のステップ５においてのとおり）で特に示されている。この実例は、ＮＲ_３１Ｒ_Ｇ２部分を含む化合物を、Ｒ_３２部分が水素であるＮＲ_３１Ｒ_３２部分を含む化合物に変換することができるステップの選択に関して限定するものでは全くない。

加えて、本発明は、Ｍ、Ｍ_１、またはＲ_１のうちの１個または複数が、合成の１つまたは複数のステップの間に存在する保護基を有するＡ、Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、Ｃ、Ｅ、３−１、３−２、３−３、３−４、３−５、３−６、Ｎ−１またはＮ−３の化合物を合成する方法を包含する。Ｍ、Ｍ_１、またはＲ_１部分のための使用に適した保護基、さらには、導入および除去方法、ならびにそのような変換に適した試薬は、当技術分野で周知である。

Ｘ_４がＣ−Ｒ^９である本発明の化合物は、上記で示したスキームに記載されている方法と同様の方法によって調製することができる。

反応スキームＯ、ＰおよびＱは、上記の反応スキーム１および２に記載されているとおりの本発明の化合物の合成において、ベンゾチアゾリル置換基を導入するために使用される中間体を調製する際に有用なボラン試薬を合成する方法を示している。

式Ｏ−１の化合物を例えば硝酸で処理して、式Ｏ−２の化合物を生じさせる。式Ｏ−２の化合物を塩化第一スズなどの還元剤で処理して、式Ｏ−３の化合物を生じさせる。Ｏ−３の化合物を酸中の硝酸ナトリウムおよび臭化銅で処理して、式Ｏ−４の化合物を生じさせる。Ｏ−４の化合物をブチルリチウムおよびボロントリス−イソプロポキシドなどの塩基で処理して、式Ｏ−５の化合物を生じさせる。

式Ｐ−１の化合物を酢酸中で、例えば、チオシアン酸カリウムおよび臭素で処理して、式Ｐ−２の化合物を生じさせる。式Ｐ−２の化合物を塩化アセチルなどのアセチル化試薬で処理して、式Ｐ−３の化合物を生じさせる。Ｐ−３の化合物を塩化パラジウムなどの触媒の存在下、例えば、ビス（ピナコラト）ジボロン（化合物Ｐ−４）と反応させて、式Ｐ−５の化合物を生じさせる。

式Ｐ−２の化合物を、例えばメチルカルバミン酸クロリドと反応させて、式Ｑ−１の化合物を生じさせる。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、２−クロロヘキシルホスフィノ−２,４,６−トリイソプロピルビフェニルなどの触媒、酢酸カリウムなどの塩基の存在下で、式Ｑ−１の化合物をビス（ピナコラト）ジボロン（化合物Ｐ−４）と反応させて、式Ｑ−２の化合物を生じさせる。

ｍＴｏｒ阻害剤である一部の本発明の化合物の実例を以下に示す。本発明の化合物は、本明細書に例示されている化合物に限定されるものでは決してない。

本発明の化合物の実例には、置換基Ｒ_１、Ｘ_１、およびＶが下記のとおりであるサブクラス１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７ａ、７ｂ、８ａ、８ｂ、９ａ、９ｂ、１０ａ、１０ｂ、１１ａ、１１ｂ、１２ａ、１２ｂ、１３ａ、１３ｂ、１４ａ、１４ｂ、１５ａ、１５ｂ、１６ａ、または１６ｂの化合物が包含される。

いくつかの実施形態では、Ｒ_１がＨであり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１がＨであり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖはフェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１がＣＨ_３であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１がＣＨ_３であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１がＥｔであり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１がＥｔであり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１がｉＰｒであり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１がｉＰｒであり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。一実施形態では、Ｒ_１はｉＰｒであり、Ｘ_１はＮであり、ＶはＮＨ_２である。他の実施形態では、Ｒ_１はｉＰｒであり、Ｘ_１はＮであり、ＶはＮＨＣＯＭｅである。他の実施形態では、Ｒ_１がシクロブチルであり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１がシクロブチルであり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１がシクロペンチルであり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１がシクロペンチルであり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１がフェニルであり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖはフェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１がフェニルであり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１がピリジン−２−イルであり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１がピリジン−２−イルであり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１がＮ−メチルアミノシクロヘキサ−４−イルであり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１がＮ−メチルアミノシクロヘキサ−４−イルであり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１がＮ−メチルピペリジン−４−イルであり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１がＮ−メチルピペリジン−４−イルであり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１がＮ−メチルアミノシクロブタ−３−イルであり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１がＮ−メチルアミノシクロブタ−３−イルであり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１がｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１がｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が１−シアノ−ブタ−４−イルであり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が１−シアノ−ブタ−４−イルであり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が１−シアノ−プロパ−３−イルであり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が１−シアノ−プロパ−３−イルであり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が３−アゼチジニルであり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が３−アゼチジニルであり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。

他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、
Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、
Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、
Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が
であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。

他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。Ｘ_１がＣＨであり、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。

他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅである。

特記される実施形態では、ピリジン−２−イルは

であり、Ｎ−メチルアミノシクロヘキサ−４−イルは

であり、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルは

であり、Ｎ−メチルアミノシクロブタ−３−イルは

である。

本発明の化合物の実例には、置換基Ｒ_１、Ｘ_１、およびＶが下記のとおりであるサブクラス１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７ａ、７ｂ、８ａ、８ｂ、９ａ、９ｂ、１０ａ、１０ｂ、１１ａ、１１ｂ、１２ａ、１２ｂ、１３ａ、１３ｂ、１４ａ、１４ｂ、１５ａ、１５ｂ、１６ａ、または１６ｂのものが包含される。いくつかの実施形態では、Ｒ_１がＨであり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１がＨであり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１がＣＨ_３であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１がＣＨ_３であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１がＥｔであり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１がＥｔであり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１がｉＰｒであり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１がｉＰｒであり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１がシクロブチルであり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１がシクロブチルであり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１がシクロペンチルであり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１がシクロペンチルであり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１がフェニルであり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１がフェニルであり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１がピリジン−２−イルであり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１がピリジン−２−イルであり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１がＮ−メチルアミノシクロヘキサ−４−イルであり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１がＮ−メチルアミノシクロヘキサ−４−イルであり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１がＮ−メチルピペリジン−４−イルであり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１がＮ−メチルピペリジン−４−イルであり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１がＮ−メチルアミノシクロブタ−３−イルであり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１がＮ−メチルアミノシクロブタ−３−イルであり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１がｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１がｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が１−シアノ−ブタ−４−イルであり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が１−シアノ−ブタ−４−イルであり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が１−シアノ−プロパ−３−イルであり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が１−シアノ−プロパ−３−イルであり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が３−アゼチジニルであり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が３−アゼチジニルであり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノ．

他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。Ｘ_１はＣＨであり、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。

他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＣＨである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ_１が

であり、Ｘ_１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。

特記される実施形態では、シクロプロパンカルボキサミドは

であり、シクロプロピルアミノは

であり、２−モルホリノエチルアミノは

であり、ヒドロキシエチルアミノは

であり、Ｎ−モルホリノは

である。

表１は、ｍＴＯＲおよびＰＩ３Ｋキナーゼアッセイにおける数種の本発明の化合物の生物学的活性を示している。表１中で利用されているスケールは、次のとおりである：＋＋＋＋は１００ｎＭ未満；＋＋＋は１．０μＭ未満；＋＋は１０μＭ未満；＋は１０μＭ超。

他の実施形態では、本発明は、次の化合物を提供する：

上記に示した化合物はいずれも、ｍＴＯＲまたはＰＩ３Ｋ阻害アッセイにおいて、約０．５ｎＭから２５μＭ（ＩＣ_５０）の間の生物学的活性を示し得る。

本発明のｍＴｏｒ阻害剤である追加の化合物を表２に示す。

上記表２では、＋＋＋＋＋＋＋は、５ｎＭ以下のＩＣ_５０を示し；＋＋＋＋＋＋は、１０ｎＭ以下のＩＣ_５０を示し；＋＋＋＋＋は、２５ｎＭ以下のＩＣ_５０を示し；＋＋＋＋は、５０ｎｍ以下のＩＣ_５０を示し、＋＋＋は、１００ｎＭ以下のＩＣ_５０を示し、＋＋は、５００ｎＭ以下のＩＣ_５０を示し、＋は、５００ｎＭ超のＩＣ_５０を示す

いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書で提供される化合物であることができるｍＴｏｒ阻害剤と、同じく本明細書で提供される第一の薬剤とを含む併用治療を提供する。いくつかの実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ１、式Ｉ−Ｃ、式Ｉ−Ｃ１ａの化合物、または表１もしくは表２の化合物であり、第一の薬剤は、Ｇ１期の後の細胞周期の１つまたは複数の期の進行を抑制する作用物質である。例えば、ｍＴｏｒ阻害剤は、Ｍ１が、例えばベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾイミダゾリルを包含する二環式ヘテロアリール系である式Ｉの化合物であり、第一の薬剤は、Ｇ１期の後の細胞周期の１つまたは複数の期の進行を抑制する作用物質である。他の実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、Ｍ１が式Ｍ１−Ａ、Ｍ１−Ｂ、Ｍ１−ＣまたはＭ１−Ｄを有する式Ｉの化合物であり、第一の薬剤は、Ｇ１期の後の細胞周期の１つまたは複数の期の進行を抑制する作用物質である。まだ他の実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、式Ｉ−Ｂ１を有し、Ｍ１は式Ｍ１−Ｆ１を有し、第一の薬剤は、Ｇ１期の後の細胞周期の１つまたは複数の期の進行を抑制する作用物質である。なお他の実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は式Ｉ−Ｃを有し、第一の薬剤は、Ｇ１期の後の細胞周期の１つまたは複数の期の進行を抑制する作用物質である。なお他の実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は式Ｉ−Ｃ１ａを有し、第一の薬剤は、Ｇ１期の後の細胞周期の１つまたは複数の期の進行を抑制する作用物質である。

いくつかの実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ１、式Ｉ−Ｃ、式Ｉ−Ｃ１ａの化合物、または表１もしくは表２の化合物であり、第一の薬剤は、重合チューブリンに結合するチューブリン調節薬である。他の実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ１、式Ｉ−Ｃ、式Ｉ−Ｃ１ａの化合物、または表１もしくは表２の化合物であり、第一の薬剤は、重合チューブリンに結合するチューブリン調節薬である。なお他の実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ１、式Ｉ−Ｃ、式Ｉ−Ｃ１ａの化合物、または表１もしくは表２の化合物であり、第一の薬剤は、重合チューブリンに結合するチューブリン調節薬である。なお他の実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ１、式Ｉ−Ｃ、式Ｉ−Ｃ１ａの化合物、または表１もしくは表２の化合物であり、第一の薬剤は、重合チューブリンに結合するチューブリン調節薬である。

いくつかの実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、Ｍ１が式Ｍ１−Ａ、Ｍ１−Ｂ、Ｍ１−ＣまたはＭ１−Ｄを有する式Ｉの化合物であり、第一の薬剤は、パクリタキセル、またはその類似体である。

本方法は、ｍＴＯＲおよび／または細胞周期の調節不全に関連する病状を治療するために有用である。ｍＴＯＲの異常な活性または発現レベルから直接的または間接的に生じている病状はいずれも、意図される病状であり得る。いくつかの実施形態では、その病状は、限られないが、癌を包含する本明細書に記載されている増殖性障害である。

疾患標的
ｍＴＯＲおよび／またはＰＩ３−キナーゼに関連する非常に多様な病状が報告されている。Ｉ型ＰＩ３−キナーゼの４種のアイソフォームのうちの１種であるＰＩ３−キナーゼαが、例えば、癌などの様々なヒトの増殖性障害に関連付けられている。血管形成は、内皮細胞遊走の制御において、ＰＩ３Ｋのαアイソフォームを選択的に必要とすることが示されている（Ｇｒａｕｐｅｒａら、Ｎａｔｕｒｅ２００８；４５３；６６２−６）。ＰＩ３Ｋαをコードする遺伝子における突然変異またはＰＩ３Ｋ αの上方調節をもたらす突然変異が、肺、胃、子宮内膜、卵巣、膀胱、乳房、結腸、脳、および皮膚癌などの多くのヒト癌において生じていると考えられている。多くの場合に、ＰＩ３Ｋ αをコードする遺伝子における突然変異は、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、およびＨ１０４７Ｒなどのらせんドメインおよびキナーゼドメインにおけるいくつかのホットスポット内に集中している点突然変異である。これらの突然変異のうちの多くは、発癌性機能獲得変異であることが示されている。高率のＰＩ３Ｋ α突然変異によって、この経路を標的化することで、重要な治療の機会が得られる。ＰＩ３Ｋ δまたはＰＩ３Ｋ γなどの他のＰＩ３Ｋアイソフォームは造血細胞において主に発現されるが、ＰＩ３Ｋ αはＰＩ３Ｋ βと共に、構成的に発現される。

ＰＩ３−キナーゼおよび／またはｍＴＯＲに関連する病状は、ｍＴＯＲおよびＰＩ３−キナーゼの下流メッセンジャーの異常に高いレベルの活性および／または発現によっても特徴付けられ得る。例えば、ＰＩＰ２、ＰＩＰ３、ＰＤＫ、Ａｋｔ、ＰＴＥＮ、ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ−３β、ｐ２１、ｐ２７などのタンパク質またはメッセンジャーが異常な量で存在することがあり、それらは、当技術分野で公知の任意のアッセイによって特定され得る。

多様なヒト疾患における共通テーマとして、かつｍＴＯＲを標的化する薬物は処置効果を有するという結論として、ｍＴＯＲ経路の調節解除が浮上している。ｍＴＯＲＣ１の調節解除に関連する疾患には、限られないが、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）およびリンパ管平滑筋腫症（ＬＡＭ）が包含され、それらは両方とも、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２腫瘍抑制因子における突然変異が原因である。ＴＳＣ患者は、良性腫瘍を発生させるが、その良性腫瘍は、脳に存在する場合、発作、精神遅滞、および死亡の原因となり得る。ＬＡＭは重症の肺疾患である。ｍＴＯＲＣ１を阻害することによって、ＬＫＢ１突然変異が原因であるポイツ−ジェガーズ易癌性症候群の患者は助かり得る。ｍＴＯＲＣ１はまた、散発性の癌の発生において役割を有し得る。いくつかの腫瘍抑制因子、特にＰＴＥＮ、ｐ５３、ＶＨＬおよびＮＦ１の不活性化が、ｍＴＯＲＣ１活性化に結びつけられている。ラパマイシンおよびその類似体（例えばＣＣＩ−７７９、ＲＡＤ００１、およびＡＰ２３５７３）はＴＯＲＣ１を阻害し、相ＩＩ治験において中程度の抗癌活性を示している。しかしながら、Ｓ６Ｋ１からインスリン／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路への負のシグナルのため、ラパログ（ｒａｐａｌｏｇ）のようなｍＴＯＲＣ１阻害剤はＰＫＢ／Ａｋｔを活性化し得ることに留意することが重要である。この作用が長期ラパマイシン処置と共に持続する場合、癌細胞に生存シグナルの上昇をもたらし得、このことは、臨床的に望ましくない可能性がある。多くの癌において、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路が活性化されている。活性化されたＡｋｔは、ＢＡＤ、ＦＯＸＯ、ＮＦ−ΚＢ、ｐ２１Ｃｉｐ１、ｐ２７Ｋｉｐｌ、ＧＳＫ３βなどのタンパク質をリン酸化することによって、細胞生存、細胞増殖および代謝を調節する。Ａｋｔは、ＴＳＣ２をリン酸化することによっても、細胞増殖を促進し得る。成長、増殖および生存を総じて促進する一方で、アポトーシス経路を阻害することによって、Ａｋｔ活性化は、細胞形質転換およびアポトーシスに対する抵抗性を促進し得る。

所望の場合には、第一の薬剤またはｍＴｏR阻害剤に対する腫瘍細胞の感受性を決定するための診断アッセイを使用して、治療を受ける対象を治療前に試験する。第一の薬剤またはｍＴｏR阻害剤に対する対象の腫瘍細胞の感受性を決定することができる当技術分野で公知の任意の方法を使用することができる。第一の薬剤またはｍＴｏR阻害剤に対する腫瘍細胞の感受性を決定するための診断アッセイを使用して、対象を処置前に試験する場合、一実施形態では、対象が、その腫瘍細胞が単一作用物質としての第一の薬剤に対して低い感受性を有すると予測され、ｍＴｏR阻害剤が追加的に存在すると、感受性の増強を示す可能性があるか、またはその逆である対象であると特定されたときには、対象に、治療有効量の第一の薬剤とｍＴｏR阻害剤との組合せを投与するが、その際、ｍＴｏR阻害剤を、第一の薬剤の後に投与する。他の実施形態では、対象が、その腫瘍細胞が単一の作用物質としての第一の薬剤に対しては高い感受性を有すると予測されるが、本明細書に記載されている結果に基づき、ｍＴｏR阻害剤の存在下でも感受性の増強を示し得る対象であると特定されたときには、対象に、治療有効量の第一の薬剤とｍＴｏR阻害剤との組合せを投与するが、その際、ｍＴｏR阻害剤を、第一の薬剤の後に投与する。これらの方法では、第一の薬剤およびｍＴｏR阻害剤の組合せに対して対象が応答する可能性が有るとの予測と、個々の対象に関する任意の追加の状況との組み合わせをふまえて、投与する医師によって適切であると判断されるように、１種または複数の追加の抗癌剤または治療を第一の薬剤およびｍＴｏR阻害剤（ｍＴｏR阻害剤を、第一の薬剤の後に投与する）と同時に、または順次に同時投与することができる。

本明細書の下記の実施例において示されているデータによって、第一の薬剤およびｍＴｏR阻害剤の組合せ（その際、ｍＴｏR阻害剤を第一の薬剤の後に投与する）の抗腫瘍作用は、阻害剤単独、または同時か、もしくは逆の順序で投与されたそれら両方のいずれかの抗腫瘍作用よりも優れていることが証明される。したがって、本方法は特に、新生物状態などの増殖性障害を治療するために有用である。そのような状態の非限定的例には、限られないが、棘細胞腫、腺房細胞癌、聴神経腫、末端性黒子性黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄性樹状細胞白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、アダマンチノーマ、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病、侵攻性ＮＫ細胞白血病、エイズ関連癌、エイズ関連リンパ腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、肛門癌、未分化大細胞リンパ腫、甲状腺未分化癌、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、虫垂癌、神経膠星状細胞腫、非定型奇形腫様横紋筋様腫瘍、基底細胞癌、基底細胞型癌腫、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、ベリニ管癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、骨腫瘍、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、ブレンナー腫瘍、気管支腫瘍、細気管支肺胞上皮癌、褐色腫、バーキットリンパ腫、未知の原発部位の癌、カルチノイド腫瘍、癌腫、上皮内癌、陰茎癌、未知の原発部位の癌腫、癌肉腫、キャッスルマン病、中枢神経系胚芽腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、子宮頸癌、胆管癌、軟骨腫、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、慢性リンパ球性白血病、慢性単球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、慢性好中球性白血病、透明細胞腫瘍、結腸癌、結直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、デゴス病、隆起性皮膚線維肉腫、皮様嚢腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、胎生期癌、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜癌、子宮内膜子宮癌、子宮内膜性腫瘍、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫、上衣芽細胞腫、上衣細胞腫、類上皮肉腫、赤白血病、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング腫瘍ファミリー、ユーイング肉腫ファミリー、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、乳房外ページェット病、卵管癌、封入奇形、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、胆嚢癌、胆嚢癌、神経節膠腫、神経節細胞腫、胃癌、胃リンパ腫、消化管癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、胚細胞腫、妊娠性絨毛癌、妊娠性絨毛腫瘍、骨巨細胞腫、多形性膠芽腫、神経膠腫、大脳膠腫症、グロムス腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、ヘアリー細胞白血病、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、頭頸部癌、心臓癌、血管芽細胞腫、血管周囲細胞腫、血管肉腫、血液学的悪性腫瘍、肝細胞癌、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、遺伝性乳−卵巣癌症候群、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部膠腫、炎症性乳癌、眼内黒色腫、島細胞癌、島細胞腫、若年性骨髄単球性白血病、カポジ肉腫、カポジ肉腫、腎臓癌、クラッキン腫瘍、クルッケンベルグ腫瘍、喉頭癌、喉頭癌、悪性黒子型黒色腫、白血病、白血病、口唇癌および口腔癌、脂肪肉腫、肺癌、黄体腫、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ性白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、悪性線維性組織球腫、骨悪性線維性組織球腫、悪性神経膠腫、悪性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性横紋筋様腫瘍、悪性トリトン腫瘍、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、縦隔腫瘍、甲状腺髄様癌、髄芽細胞腫、髄芽細胞腫、髄様上皮腫、黒色腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、単球性白血病、口腔癌、粘液性腫瘍、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、菌状息肉腫、骨髄異形成疾患、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、骨髄性肉腫、骨髄増殖性疾患、粘液腫、鼻腔癌、上咽頭癌、鼻咽腔癌、新生物、神経線維腫症、神経芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性顆粒細胞腫、視神経鞘髄膜腫、口腔癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、乳房パジェット病、パンコースト腫瘍、膵臓癌、膵臓癌、甲状腺乳頭癌、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、血管周囲類上皮細胞腫瘍、咽頭癌、褐色細胞腫、中間分化型松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、胸膜肺芽腫、多胚芽腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性肝細胞癌、原発性肝臓癌、原発性腹膜癌、原始神経外胚葉腫瘍、前立腺癌、腹膜偽粘液腫、直腸癌、腎細胞癌、第１５染色体上のＮＵＴ遺伝子に関連する気道癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、仙尾部奇形腫、唾液腺癌、肉腫、シュワン細胞腫、脂腺癌、二次腫瘍、精上皮腫、漿液腫、セルトリライディッヒ細胞腫瘍、性索間質腫瘍、セザリー症候群、印環細胞癌、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍、小細胞癌腫、小細胞肺癌、小細胞リンパ腫、小腸癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性疣贅、脊髄腫瘍、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、胃癌、表在拡大型黒色腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、表層上皮性間質性腫瘍、滑膜肉腫、Ｔ細胞急性リンパ性白血病、Ｔ細胞大型顆粒リンパ球性白血病、Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、奇形腫、末端リンパ腺癌、睾丸癌、莢膜細胞腫、咽喉癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、移行上皮癌、尿膜管癌、尿道癌、泌尿生殖器腫瘍、子宮肉腫、ブドウ膜黒色腫、膣癌、ヴァーナーモリソン症候群、疣状癌、視経路神経膠腫、外陰癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、ウィルムス腫瘍、またはそれらの任意の組み合わせが包含される。

他の実施形態では、第一の薬剤を投与し、続いて、本明細書に記載されているｍＴｏR阻害薬を投与することを含む方法を、アテローム硬化症、心臓肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇、および血管収縮を包含する心臓状態の治療に適用する。本発明はまた、哺乳動物における脈管形成または血管形成に関連する処置疾患を治療する方法に関し、その方法は、前記哺乳動物に、治療有効量の第一の薬剤と、本発明のｍＴｏR阻害剤、または医薬的に許容可能なその任意の塩医薬的に許容可能なその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物または誘導体を投与することを含む。

いくつかの実施形態では、前記方法は、腫瘍血管形成、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、アテローム硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、および強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、ならびに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸、および扁平上皮の癌からなる群から選択される疾患を治療するための方法である。

いくつかの実施形態では、本発明は、限られないが、哺乳動物における望ましくないか、過活動性か、有害か、または有毒な免疫応答に関連し、「自己免疫疾患」と総じて称される状態を包含する、ＰＩ３−キナーゼαおよび／またはｍＴＯＲに関連する病状を治療するために、第一の薬剤を投与し、続いて、ｍＴｏR阻害薬を投与することを提供する。自己免疫障害には、限られないが、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、乾癬性関節炎、若年性関節炎、および強直性脊椎炎が包含され、自己免疫障害の他の非限定的例には、自己免疫性糖尿病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎、アレルギー、自己免疫性ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、多発性（ｍｕｌｔｉｓｙｓｔｅｍ）自己免疫疾患、自己免疫性難聴、成人呼吸窮迫症候群、ショック肺、慢性肺炎症性疾患、肺サルコイドーシス、肺線維症、珪肺症、特発性間質性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息、再狭窄、脊椎関節症、ライター症候群、自己免疫性肝炎、炎症性皮膚障害、大血管、中血管、または症血管の脈管炎、子宮内膜症、前立腺炎、ならびにシェーグレン症候群が包含される。望ましくない免疫応答はまた、例えば、喘息、肺気腫、気管支炎、乾癬、アレルギー、アナフィラキシー、自己免疫疾患、関節リウマチ、移植片対宿主疾患、移植拒絶、肺損傷、および紅斑性狼瘡に関連するか、またはそれらをもたらし得る。本発明の医薬組成物は、限られないが、肺の葉、胸腔、気管支、気管、上気道、または呼吸のための神経および筋肉に影響を及ぼす疾患を包含する、他の呼吸器処置疾患を治療するために使用することができる。本発明の組成物はさらに、多臓器不全を治療するために使用することができる。

本発明はまた、哺乳動物における肝臓疾患（糖尿病を包含）、膵臓炎、もしくは腎臓疾患（増殖性糸球体腎炎および糖尿病誘発腎疾患を包含）、または疼痛を治療するために、第一の薬剤を投与し、続いて、ｍＴｏR阻害薬を投与することを含む方法を提供する。

本発明はまた、精子運動性を治療するために、第一の薬剤を投与し、続いて、ｍＴｏR阻害薬を投与することを含む方法を提供する。本発明はさらに、限られないが、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ損傷、および卒中を包含する神経疾患または神経変性治療疾患を治療するために、第一の薬剤を投与し、続いて、ｍＴｏR阻害薬を投与することを含む方法を提供する。

本発明はさらに、哺乳動物における未分化胚芽細胞移植を予防するために、第一の薬剤を投与し、続いて、ｍＴｏR阻害薬を投与することを含む方法を提供する。

本発明はまた、腫瘍血管形成、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、アテローム硬化症、乾癬、湿疹、および強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、ならびに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸、および扁平上皮癌として発現し得る、哺乳動物における脈管形成または血管形成に関連する疾患を治療するために、本明細書に開示されている順序で投与される第一の薬剤およびｍＴｏR阻害剤を使用する方法に関する。

本発明はさらに、限られないが、ベルナール−スリエ症候群、グランツマン血小板無力症、スコット症候群、フォン・ヴィレブランド病、ヘルマンスキー−プドゥラック症候群、および灰色血小板症候群を包含する、血小板凝集または血小板接着を伴う障害を治療するために、第一の薬剤を投与し、続いて、ｍＴｏR阻害薬を投与することを含む方法を提供する。

いくつかの実施形態では、骨格筋萎縮、骨格筋肥大、癌組織への白血球動員、侵襲転移、黒色腫、カポジ肉腫、急性および慢性細菌感染およびウイルス感染、敗血症、糸球体硬化症、糸球体、腎炎、または進行性腎臓線維症である疾患を治療するために、第一の薬剤を投与し、続いて、ｍＴｏR阻害薬を投与することを含む方法を提供する。

ある種の実施形態は、増殖性障害状態を有するか、またはそれを発症または獲得する危険性を有すると診断されている対象などのヒト対象を企図している。ある種の他の実施形態は、非ヒト対象、例えば、マカク、チンパンジー、ゴリラ、尾長ザル、オランウータン、ヒヒなどの非ヒト霊長類、または炎症性障害のための前臨床モデルを包含する、前臨床モデルとして当分野で知られている非ヒト対象などを包含する他の非ヒト霊長類を企図している。ある種の他の実施形態は、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、アレチネズミ、ハムスター、モルモット、または他の哺乳動物である非ヒト対象を企図している。また、対象または生物学的源が、非哺乳動物の脊椎動物、例えば、他の高等脊椎動物、または鳥類、両生類、もしくは爬虫類種、あるいは他の対象または生物学的源であってよい他の実施形態を企図している。本発明のある種の実施形態では、トランスジェニック動物を利用する。トランスジェニック動物は、その動物の細胞のうちの１つまたは複数が、非内因性（すなわち、異種）で、かつその細胞の一部内で染色体外因子として存在するか、または生殖細胞系ＤＮＡに（すなわち、多くの、または全てのその細胞のゲノム配列中に）安定的に組み込まれている核酸を包含する非ヒト動物である。

治療効力
いくつかの実施形態では、治療効力を、癌などの増殖性障害を治療する効果に基づき測定する。一般に、増殖性障害（良性または悪性に関わらず、例えば癌）の治療に関して、本発明の方法および組成物の治療効力は、本方法および組成物が、腫瘍細胞増殖の阻害、腫瘍血管新生の阻害、腫瘍細胞の根絶、および／または少なくとも１つの腫瘍のサイズの縮小を促進して、ヒトがその増殖性障害について治療される程度によって測定することができる。治療効力を決定する際に考慮すべきいくつかのパラメーターを本明細書で論じる。臨床家であれば、特定の状況について適正なパラメーターの組合せを確立することができる。癌の治療における本発明の方法の進行（例えば、腫瘍サイズの縮小または癌性細胞の根絶）は、腫瘍サイズおよび癌進行を追跡するために臨床で現在使用されている方法などの任意の適切な方法を使用して確認することができる。本発明の方法および組成物による癌の治療を評価するために使用される一次有効性パラメーターは好ましくは、腫瘍サイズの縮小である。腫瘍サイズは、寸法の測定、または腫瘍体積を正確に推定することができる、ＷａｋｅＦｏｒｅｓｔＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙで開発されたＦｒｅｅＦｌｉｇｈｔソフトウェアなどの利用可能なコンピュータソフトウェアを使用する腫瘍体積の推定などの任意の適切な技術を使用して計算することができる。腫瘍サイズは、例えば、ＣＴ、超音波、ＳＰＥＣＴ、スパイラルＣＴ、ＭＲＩ、写真などを使用する腫瘍可視化によって決定することができる。治療期間の終了後に腫瘍を外科的に切除する実施形態では、切除される組織の肉眼解析によって、かつ／または切除された組織の病理学的解析によって、腫瘍組織の有無および腫瘍サイズを決定することができる。

望ましくは、本発明の方法および組成物の結果として、腫瘍の増殖は安定化される（すなわち、１つまたは複数の腫瘍が、サイズにおいて１％、５％、１０％、１５％、または２０％超増大せず、かつ／または転移しない）。いくつかの実施形態では、腫瘍は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２週、またはそれより多い週にわたって安定化される。いくつかの実施形態では、腫瘍は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヶ月、又はそれより多い月にわたって安定化される。いくつかの実施形態では、腫瘍は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０年、またはそれより多い年にわたって安定化される。好ましくは、本発明の方法は、腫瘍サイズを少なくとも約５％（例えば、少なくとも約１０％、１５％、２０％、または２５％）縮小する。より好ましくは、腫瘍サイズは少なくとも約３０％（例えば、少なくとも約３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、または６５％）縮小する。なおより好ましくは、腫瘍サイズは、少なくとも約７０％（例えば、少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）縮小する。最も好ましくは、腫瘍は完全に除去されるか、検出レベル未満まで縮小する。いくつかの実施形態では、対象は、治療後少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２週、又はそれより多い週にわたって、腫瘍を有さないままである（例えば、緩解において）。いくつかの実施形態では、対象は、治療後少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヶ月、又はそれより多い月にわたって、腫瘍を有さないままである。いくつかの実施形態では、対象は、治療後少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０年、またはそれより多い年にわたって、腫瘍を有さないままである。

治療期間の完了後に、腫瘍に外科的切除を施す場合には、壊死している（すなわち、死滅している）切除組織の百分率を測定することによって、腫瘍サイズの縮小における本発明の方法の有効性を決定することができる。いくつかの実施形態では、切除組織の壊死百分率が約２０％超（例えば、少なくとも約３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％）、より好ましくは約９０％以上（例えば、約９０％、９５％、または１００％）であれば、治療は治療上有効である。最も好ましくは、切除組織の壊死百分率は１００％である。すなわち、腫瘍組織は、存在しないか、または検出できない。

いくつかの二次パラメーターを使用して、本発明の方法の有効性を決定することができる。二次パラメーターの例には、限られないが、新たな腫瘍の検出、腫瘍抗原またはマーカー（例えば、ＣＥＡ、ＰＳＡ、またはＣＡ−１２５）の検出、生検、外科手術上のダウンステージング（すなわち、腫瘍の外科手術上の相が、切除不可能から切除可能へと転換すること）、ＰＥＴスキャン、生存率、疾患進行の存在しない生存率、無増悪期間、臨床利益反応基準（ＣｌｉｎｉｃａｌＢｅｎｅｆｉｔＲｅｓｐｏｎｓｅＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）などの生活の質の評価などが包含され、これらは全て、ヒトにおける癌の全体的な進行（または退縮）を示し得る。組織内の癌性細胞の根絶を検出するには、生検が特に有用である。放射免疫検出法（ＲＡＩＤ）は、腫瘍により産生され、かつ／または腫瘍に関連するマーカー（抗原）（「腫瘍マーカー」または「腫瘍関連抗原」）の血清レベルを用いて腫瘍を位置づけ、期を決定するために使用され、治療前診断前提（ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｐｒｅｄｉｃａｔｅ）、治療後の再発診断指標、および治療効力の治療後指標として有用であり得る。治療効力の指標として評価し得る腫瘍マーカーまたは腫瘍関連抗原の例には、限られないが、性抗原（ＣＥＡ）、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、ＣＡ−１２５、ＣＡ１９−９、ガングリオシド分子（例えば、ＧＭ２、ＧＤ２、およびＧＤ３）、ＭＡＲＴ−１、熱ショック蛋白質（例えば、ｇｐ９６）、シアリルＴｎ（ＳＴｎ）、チロシナーゼ、ＭＵＣ−１、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、ｃ−ｅｒｂ−Ｂ２、ＫＳＡ、ＰＳＭＡ、ｐ５３、ＲＡＳ、ＥＧＦ−Ｒ、ＶＥＧＦ、ＭＡＧＥ、およびｇｐ１００が包含される。他の腫瘍関連抗原は、当技術分野で公知である。内視鏡検出系と組み合せたＲＡＩＤ技術によって、小さな腫瘍と周囲の組織とが効率的に区別される（例えば、米国特許第４，９３２，４１２号を参照されたい）。

望ましくは、本発明の方法では、ヒト患者における癌の治療を、次の結果のうちの１つまたは複数によって証明する：（ａ）腫瘍の完全な消失（すなわち、完全応答）、（ｂ）治療前の腫瘍サイズと比較して、治療期間の完了後少なくとも４週間にわたる腫瘍サイズの約２５％〜約５０％の縮小、（ｃ）治療期間前の腫瘍サイズと比較して、治療期間の完了後少なくとも４週間にわたる腫瘍サイズの少なくとも約５０％の縮小、および（ｄ）治療期間前の腫瘍関連抗原レベルと比較して、治療期間の完了後、約４〜１２週で、特異的腫瘍関連抗原レベルの少なくとも２％の低下（例えば、約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％の低下）。腫瘍関連抗原レベルの少なくとも２％の低下が好ましいが、腫瘍関連抗原レベルにおける低下はいずれも、本発明の方法による、患者における癌の治療の証拠となる。例えば、切除不可能で局所的進行性の膵臓癌では、治療期間前のＣＡ１９−９レベルと比較して、治療期間の完了後、４〜１２週でのＣＡ１９−９腫瘍関連抗原レベルの少なくとも１０％の低下によって、治療が証明され得る。同様に、局所的進行性の直腸癌では、治療期間前のＣＥＡレベルと比較して、治療期間の完了後、４〜１２週でのＣＥＡ腫瘍関連抗原レベルの少なくとも１０％の低下によって、治療が証明され得る。

臨床利益反応基準などの生活の質の評価に関しては、本発明による治療の治療効果は、疼痛の強度、鎮痛剤消費量、および／またはカルノフスキーパフォーマンススケールスコアの観点から証明され得る。カルノフスキーパフォーマンススケールスコアは、機能障害に従って患者を分類し得る。カルノフスキーパフォーマンススケールは、０〜１００でスコアリングされる。一般に、カルノフスキースコアは低いほど、生存に関して不良な予後を予測する。したがって、ヒト患者における癌治療は代替的に、または追加的に（a）治療前に患者によって報告された疼痛強度と比較して、治療完了後の１２週間のうち任意の連続した４週間などにわたって、患者によって報告される疼痛強度が少なくとも５０％低下（例えば、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％低下）することによって、（b）治療前に患者によって報告された鎮痛剤消費量と比較して、治療完了後の１２週間のうち任意の連続した４週間などにわたって、患者によって報告される鎮痛剤消費量が少なくとも５０％低下（例えば、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％の低下）することによって、および／または（c）治療期間前に患者によって報告されたカルノフスキーパフォーマンススケールと比較して、治療期間完了後の１２週間のうち任意の連続した４週間などにわたって、患者によって報告されるカルノフスキーパフォーマンススケールが少なくとも２０ポイント上昇（例えば、少なくとも３０ポイント、５０ポイント、７０ポイント、または９０ポイント上昇）することによって証明される。

ヒト患者における増殖性障害（良性か、または悪性かに関わらず、例えば癌）の治療は望ましくは、１つまたは複数（任意の組み合わせで）の前述の結果によって証明されるが、参考試験および／または他の試験の代替的または追加的結果も治療有効性を証明し得る。

いくつかの実施形態では、腫瘍サイズが、本発明の方法の結果として、好ましくは対象において重大な有害事象を伴うことなく縮小する。米国国立癌研究所（ＮＣＩ）の癌治療評価プログラム（ＣＴＥＰ）によって、有害事象は分類または「グレード化」されており、その際、グレード０は軽微な有害副作用を表し、グレード４は最も重篤な有害事象を表す。ＮＣＩ毒性基準（１９９９年４月発行）および共通毒性基準マニュアル（１９９９年８月更新）はＮＣＩを通じて、例えば、ＮＣＩのインターネットウェブサイトｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｔｅｐ．ｉｎｆｏ．ｎｈｉ．ｇｏｖを通じて、またはＮＣＩ癌治療診断部門（１９９８年３月更新）の後援による治験薬の治験関係者のためのＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓＨａｎｄｂｏｏｋ内で入手可能である。望ましくは、本発明の方法は、軽微な有害事象、例えばＣＴＥＰ／ＮＣＩによってグレード化した場合のグレード０、グレード１、またはグレード２の有害事象を伴う。しかしながら、本明細書で論じたとおり、腫瘍細胞の根絶にも関わらず、実際の腫瘍サイズが収縮しないこともあるので、腫瘍サイズの縮小は、好ましくはあるが必要ではない。治療効果を実現するためには、癌性細胞の根絶で十分である。同様に、治療効果を実現するためには、腫瘍サイズの縮小でいずれも十分である。

ヒトにおける様々な癌の検出、モニタリング、および格付けは、ＣａｎｃｅｒＦａｃｔｓａｎｄＦｉｇｕｒｅｓ２００１，ＡｍｅｒｉｃａｎＣａｎｃｅｒＳｏｃｉｅｔｙ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹおよび国際特許出願国際公開第０１／２４６８４にさらに記載されている。したがって、臨床家は癌治療における本発明の方法の様々な実施形態の有効性を決定するために、標準的な試験を使用することができる。しかしながら、腫瘍サイズおよび腫瘍の拡大に加えて、治療有効性を評価する場合において、臨床家は生活の質および患者の生存率も考慮してよい。

いくつかの実施形態では、第一の薬剤を投与し、続いて、ｍＴｏR阻害薬を投与すること（その際、第一の薬剤は、Ｇ１後の細胞周期の進行を抑制し、かつｍＴｏR阻害剤の何らかの投与前に少なくとも一回は投与される）によって、作用物質単独での治療、同時送達される両方の作用物質での治療、および/または逆の順序での両方の作用物質での治療のいずれをも上回る改善された治療効力が得られる。限られないが、本明細書に記載されている方法を包含する、当技術分野で公知の任意の方法を使用して、改善された有効性を測定することができる。いくつかの実施形態では、改善された治療効力は、適切な尺度（例えば、腫瘍サイズの縮小、腫瘍サイズの安定期間、転移事象を伴わない期間、疾患を伴わない生存期間）を使用すると、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、１０００％、１００００％またはそれ以上の改善である。改善された有効性は、適切な尺度（例えば、腫瘍サイズの縮小、腫瘍サイズの安定期間、転移事象を伴わない期間、疾患を伴わない生存期間）を使用すると、少なくとも約２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、１０００倍、１００００倍、またはそれ以上などの改善倍数で表すこともできる。

医薬組成物および投与
本発明は一態様では、対象に第一の薬剤を投与し、続いてｍＴｏR阻害薬を投与することを含む併用治療を提供し、その際、第一の薬剤は、Ｇ１期の後の細胞周期の１つまたは複数の期の進行を抑制する。第一の薬剤は、単独か、または１種もしくは複数の他のそのような第一の薬剤と組み合わされているかいずれかの本明細書に記載されている任意の第一の薬剤であってもよい。ｍＴｏR阻害剤は、単独か、または１種もしくは複数の他のｍＴｏR阻害剤と組み合わされているかのいずれかの本明細書に記載されている任意のｍＴｏR阻害剤であってもよい。一般に、ｍＴｏｒ阻害剤を、第一の薬剤を投与した後の時点で投与する。後の時点での投与は、第一の薬剤およびｍＴｏR阻害剤の両方を含むが、ｍＴｏｒ阻害剤が、第一の薬剤に対して遅延して放出されるように製剤化されている組成物の投与を包含する。いくつかの実施形態では、第一の薬剤およびｍＴｏR阻害剤の両方を含む組成物は、第一の薬剤の大部分（例えば、少なくとも６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％以上）が活性化合物として放出された後に、ｍＴｏｒ阻害剤の大部分（例えば、少なくとも６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％以上）を活性化合物として放出する。いくつかの実施形態では、第一の薬剤をｍＴｏｒ阻害剤の投与前に、ｍＴｏR阻害剤の投与とは別に投与する。いくつかの実施形態では、ｍＴｏR阻害剤を、第一の薬剤の投与後約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、３０、３６、４２、４８、７２時間目またはそれ以降に投与する。いくつかの実施形態では、ｍＴｏR阻害剤を、第一の薬剤の投与後約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２１、２８、３０、６０、９０日目またはそれ以降に投与する。いくつかの実施形態では、ｍＴｏR阻害剤を、第一の薬剤の投与後約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２週目または以降に投与する。

いくつかの実施形態では、第一の薬剤および／またはｍＴｏR阻害剤を対象に、１回より多く投与する。いくつかの実施形態では、第一の薬剤を１回または複数回（例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５回またはそれ以上）、１、２、３、４、５、６、７日以上おきに（例えば、毎日、１日おき、７日おき）投与し、その際、第一の薬剤を１回または複数回投与した後に、本明細書に記載されているような任意の所望の時間的間隔を空けて、ｍＴｏR阻害剤を１回または複数回（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５回またはそれ以上）投与する。いくつかの実施形態では、第一の薬剤を１回または複数回（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５回またはそれ以上）、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２週またはそれ以上おきに投与し（例えば、連続する日であっても、連続する日でなくてもよい１週のうちの１、２、３、４、５、６、および／または７日間で投与する）、その際、第一の薬剤を１回または複数回投与した後に、本明細書に記載されているような任意の所望の時間的間隔を空けて、ｍＴｏR阻害剤を１回または複数回（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５回またはそれ以上）投与する。いくつかの実施形態では、第一の薬剤の１回または複数回の投与およびｍＴｏR阻害剤の１回または複数回の投与を含む所与の投薬スケジュール（ここで、本明細書に記載されているように、ｍＴｏR阻害剤の少なくとも１回の投与は、第一の薬剤の少なくとも１回の投与の後である）を毎日、毎週、二週ごとに、毎月、二ヶ月毎に、毎年、半年ごとに、または医学の専門家が決定し得るとおりの任意の他の期間繰り返すことができる。繰り返しの投薬スケジュールをスケジュールの開始時に決定された固定期間にわたって繰り返すことができるか；検出可能な疾患組織の存在における縮小レベル（例えば、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、または１００％の縮小）などの治療効果の尺度に基づき、終了、延長、または別段に調節することができるか；または医学の専門家が決定するとおりに任意の他の理由で終了、延長、または別段に調節することができる。

併用治療は、第一の薬剤候補として本明細書に記載されている１種または複数追加の作用物質、およびｍＴｏR阻害剤候補として本明細書に記載されている１種または複数の追加の作用物質を包含する、１種または複数の追加の治療薬の投与をさらに含んでよい。そのような１種または複数の追加の作用物質は、第一の薬剤、ｍＴｏR阻害剤、またはそれら両方と同時に、または別々に投与することができる。１種または複数の追加の作用物質を利用する併用投与には、例えば、同一の剤形での２種の作用物質の同時投与、別々の剤形での同時投与、および別々の投与が包含される。例えば、複数の治療薬を一緒に同じ剤形に製剤化し、同時に投与することができる。別法では、複数の治療薬を、作用物質を両方とも別々の製剤に存在させて同時に投与することができる。別の選択肢では、本発明の阻害剤を投与し、その直後に上記の作用物質のいずれかを投与するか、またはその逆で投与することができる。別の投与プロトコルでは、本発明の阻害剤および上記の作用物質のいずれかを、数分間空けて、または数時間空けて、または数日間空けて投与することができる。用語「併用治療」は、本明細書に記載されている治療薬を、他の生物学的に活性な化合物または成分および非薬物療法（例えば、外科手術または放射線治療）とさらに組み合わせて投与することも包含する。

本発明の化合物の投与は、作用部位に化合物を送達し得る任意の方法によって行うことができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内または点滴を包含）、局所（例えば、経皮適用）、直腸投与、カテーテルまたはステントによる局所送達を介するもの、または吸入を介するものが包含される。化合物を、脂肪内または髄腔内で投与することもできる。単回または多回用量のいずれかで、直腸、頬側、鼻腔内および経皮経路での、静脈内注射による、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所での、吸入剤としての、または例えばステントなどの含浸もしくはコーティングされたデバイス、または動脈に挿入された円柱ポリマーを介しての投与様式を包含する同様の有用性を有する作用物質の許容される投与様式のいずれかによって、有効量の本発明の阻害剤を投与することができる。第一の薬剤、ｍＴｏR阻害剤、および／または任意の追加の治療薬の連続または実質的に同時の投与は、限られないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を介しての直接吸収を包含する上述の任意の適切な経路によって行うことができる。治療薬は、同じ経路によって、または異なる経路によって投与することができる。例えば、選択された組合せのうちの第１の治療薬を静脈内注射によって投与することができ、組合せのうちの他の治療薬を経口で投与することができる。別法では例えば、全ての治療薬を経口で投与することができるか、または全ての治療薬を静脈内注射によって投与することができる。

投与の最も有効な手段および投薬量を決定する方法は、当業者に周知であり、療法に使用される組成物、療法の目的、治療される標的細胞または組織、および治療される対象に応じて様々である。治療医師によって選択された用量レベルおよびパターンで、単回または多回投与（例えば約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０回またはそれ以上の投薬）を実施することができる。

任意の適切な量で、かつ本明細書に開示されている順序で、第一の薬剤を投与することができる。いくつかの実施形態では、第一の薬剤を対象に、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内で、例えば１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、または５０ｍｇ／ｋｇ以下または以上で投与する。いくつかの実施形態では、第一の薬剤を対象に、１週当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜４００ｍｇ／ｋｇの範囲内で、例えば１週当たり約１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ、または４００ｍｇ／ｋｇ以下または以上で投与する。いくつかの実施形態では、第一の薬剤を対象に、１ヶ月当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜１５００ｍｇ／ｋｇの範囲内で、例えば約５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、４５０ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、５５０ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、６５０ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、７５０ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、８５０ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、９５０ｍｇ／ｋｇ、または１０００ｍｇ／ｋｇ以下または以上で投与する。いくつかの実施形態では、第一の薬剤を対象に、１週当たり約０．１ｍｇ／ｍ^２〜２００ｍｇ／ｍ^２の範囲内で、例えば１週当たり約５ｍｇ／ｍ^２、１０ｍｇ／ｍ^２、１５ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２、２５ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２、３５ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２、４５ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２、５５ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２、６５ｍｇ／ｍ^２、７０ｍｇ／ｍ^２、７５ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２５ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２、１７５ｍｇ／ｍ^２、または２００ｍｇ／ｍ^２以下または以上で投与する。目的用量を単回用量で投与することができる。別法では、目的用量を約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０回またはそれ以上投与することができる。例えば、１週当たり約２０ｍｇ／ｋｇの用量を、約２０ｍｇ／ｋｇの用量で毎週送達することができるか、または約６．６７ｍｇ／ｋｇの用量で、これを連続していてもよいし、連続していなくてもよい週のうちの３日間でそれぞれ投与して送達することができる。投与スケジュールは、本明細書に記載されている任意の投与スケジュールを包含する任意の処方レジメンに従って繰り返すことができる。いくつかの実施形態では、第一の薬剤を対象に、約０．１ｍｇ／ｍ^２〜５００ｍｇ／ｍ^２の範囲で、例えば約５ｍｇ／ｍ^２、１０ｍｇ／ｍ^２，１５ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２、２５ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２、３５ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２、４５ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２、５５ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２、６５ｍｇ／ｍ^２、７０ｍｇ／ｍ^２、７５ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１３０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２、１５５ｍｇ／ｍ^２、１７５ｍｇ／ｍ^２、２００ｍｇ／ｍ^２、２２５ｍｇ／ｍ^２、２５０ｍｇ／ｍ^２、３００ｍｇ／ｍ^２、３５０ｍｇ／ｍ^２、４００ｍｇ／ｍ^２、４２０ｍｇ／ｍ^２、４５０ｍｇ／ｍ^２、または５００ｍｇ／ｍ^２以下または以上で投与する。

投与される阻害剤または化合物それぞれの量は、治療される哺乳動物、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の素質、および処方医師の判断に左右される。しかしながら、ｍＴｏｒ阻害剤の有効な投薬量は、単回または分割用量で１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。７０ｋｇのヒトでは、投薬量は、約０．０５〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５〜約２．５ｇ／日であり得る。いくつかの例では、上述の範囲の下限未満の投薬量レベルで十分以上である場合があるが、他の場合には、例えば、大きな用量を、一日を通じて投与するためのいくつかの小さな用量に分割することによって、何らの有害な副作用も引き起こすことなく、より多い用量を使用することもできる。

いくつかの実施形態では、第一の薬剤、ｍＴｏR阻害剤、および／または任意の追加の治療用の本発明の化合物を、多回用量で投与する。投薬は、１日当たり１回、２回、３回、４回、５回、６回以上であってよい。投薬は、ほぼ１ヶ月に１回、２週間おきに１回、１週間に１回、または１日おきに１回であってよい。いくつかの実施形態では、第一の薬剤を投与し、続いてｍＴｏR阻害剤を１回または複数回投与するサイクルを、約６、１０、１４、２８日超、２ヶ月超、６ヶ月超、または１年超繰り返す。場合によっては、第一の薬剤を投与し、続いて、ｍＴｏR阻害剤を１回または複数回投与することを含む投薬サイクルの繰り返しを、必要なだけ長期間継続する。

本発明の併用治療の投与は、必要なだけの期間継続することができる。いくつかの実施形態では、第一の薬剤および／または本発明のｍＴｏR阻害剤を１、２、３、４、５、６、７、１４、または２８日間超にわたって投与するが、その際、ｍＴｏR阻害剤の投与は、第一の薬剤の投与の後である。いくつかの実施形態では、第一の薬剤および／または本発明のｍＴｏR阻害剤を２８、１４、７、６、５、４、３、２、または１日間未満にわたって投与するが、その際、ｍＴｏR阻害剤の投与は、第一の薬剤の投与の後である。いくつかの実施形態では、第一の薬剤および／または本発明のｍＴｏR阻害剤を、例えば長期作用で治療するために、長期間、継続ベースで投与し、その際、ｍＴｏR阻害剤の投与は、第一の薬剤の投与の後である。

本発明の併用治療を、１種または複数の化合物を含む組成物として投与し、一方の化合物が他方の化合物よりも短期の半減期を有する場合、相応して単位用量形態を調節することができる。

いくつかの実施形態では、薬物動態特性および予測される副作用プロファイルを推定するために、本発明の併用治療を試験する。このために、様々なアッセイが当技術分野では公知である。例えば、Ｃａｃｏ−２透過性アッセイを行うことによって、経口利用率を創薬の初期段階の間に推定することができる。さらに、マウス、ラットまたはサルにおけるアッセイの結果から外挿することによって、ヒトにおける経口薬物動態を概算することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、多種の生物にわたって良好な経口利用率を示す。

他のアッセイによって、肝機能および代謝に対する阻害剤の作用を試験する。シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）タンパク質が、哺乳動物生物に投与された薬物の代謝に関与する主な酵素である。したがって、薬物候補の望ましくない相互作用は、有害な薬物相互作用の重大な源であり得る。一般に、薬物は、ＣＹＰアイソザイム、例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、またはＣＹＰ３Ａ４と相互作用しないことが望ましい。いくつかの実施形態では、本発明の阻害剤は、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、またはＣＹＰ３Ａ４について１０μＭ超のＩＣ５０を示す。加えて、薬物候補のインビトロ半減期を推定するために、ヒト試料を使用する肝臓ミクロソームおよび肝細胞代謝アッセイを使用することができる。

心臓毒性も、化合物を評価する際の重要な考慮事項である。例えば、ｈＥＲＧは、Ｋｖ１１．１カリウムイオンチャンネルをコードする遺伝子であり、一種のタンパク質が、心臓での心筋活動電位において再分極電流の媒介に関与している。ｈＥＲＧ遺伝子産物が薬物候補によって阻害されることによって、突然死のリスクが上昇し得、したがって、その阻害は望ましくない特性である。いくつかの実施形態では、適切な濃度で投与された場合、本発明の阻害剤は、１０％未満のｈＥＲＧ阻害を示す。

例えば肝臓Ｓ９系を使用するエイムス試験または改変エイムス試験を介して、化合物の変異原性をアッセイすることができる。いくつかの実施形態では、化合物は、そのような試験において、負の活性を示す。

阻害剤の他の望ましくない相互作用を、受容体パネルスクリーンを介して確認することもできる。いくつかの実施形態では、本発明の併用治療について、重大な相互作用は検出されない。本医薬組成物を製剤化して、治療有効量の本発明の治療薬、または医薬的に許容可能なその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体の組合せを得ることができる。所望の場合には、医薬組成物は、薬学的に許容される塩および／またはその配位錯体と、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤および増量剤を包含する担体、滅菌水溶液および様々な有機溶媒を包含する希釈剤、透過促進剤、溶解補助剤、ならびにアジュバントを含有する。

本医薬組成物は、第一の薬剤およびｍＴｏｒ阻害剤の組合せとして、または医薬組成物の形態でも典型的には投与される１種または複数の他の作用物質とさらに組み合わせて投与することができ、その際、ｍＴｏR阻害剤の大部（例えば、約５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、４％、３％、２％、１％未満、またはそれ未満）が放出される前に、第一の薬剤の相当な部（例えば、少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％以上）が組成物から放出されるように、組成物を製剤化する。例えば、薬物溶出ステントは、ｍＴｏR阻害剤を含む第２の層のコーティングと、それよりも露出表面に近い第一の薬剤の層とを含んでよい。別法では、経口投与のための組成物は、実質的にｍＴｏR阻害剤の放出前に、第一の薬剤が組成物から対象に放出されるように、遅延放出のために製剤化されているｍＴｏR阻害剤を含んでよい。コーティングされている薬物溶出ステントおよび他の遅延放出製剤を調製するための方法および組成物は、当技術分野で知られている。所望の場合には、ｍＴｏR阻害剤の投与前に第一の薬剤の投与がなお行われるようにしつつ、本組合せおよび他の作用物質（複数可）を調製物中で混合することができるか、または両方の成分を、別々に、または同時に組み合わせて使用するための別々の調製物に製剤化することができる。

いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物中に提供されている１種または複数の化合物の濃度は、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％，１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ未満である。

いくつかの実施形態では、１種または複数の本発明の化合物の濃度は、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ超である。

いくつかの実施形態では、１種または複数の本発明の化合物の濃度は、約０．０００１％〜約５０％、約０．００１％〜約４０％、約０．０１％〜約３０％、約０．０２％〜約２９％、約０．０３％〜約２８％、約０．０４％〜約２７％、約０．０５％〜約２６％、約０．０６％〜約２５％、約０．０７％〜約２４％、約０．０８％〜約２３％、約０．０９％〜約２２％、約０．１％〜約２１％、約０．２％〜約２０％、約０．３％〜約１９％、約０．４％〜約１８％、約０．５％〜約１７％、約０．６％〜約１６％、約０．７％〜約１５％、約０．８％〜約１４％、約０．９％〜約１２％、約１％〜約１０％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ、ｖ／ｖの範囲内である。

いくつかの実施形態では、１種または複数の本発明の化合物の濃度は、約０．００１％〜約１０％、約０．０１％〜約５％、約０．０２％〜約４．５％、約０．０３％〜約４％、約０．０４％〜約３．５％、約０．０５％〜約３％、約０．０６％〜約２．５％、約０．０７％〜約２％、約０．０８％〜約１．５％、約０．０９％〜約１％、約０．１％〜約０．９％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖの範囲内である。

いくつかの実施形態では、１種または複数の本発明の化合物の量は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇ、または０．０００１ｇ以下である。

いくつかの実施形態では、１種または複数の本発明の化合物の量は、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ、または１０ｇ超である。

いくつかの実施形態では、１種または複数の本発明の化合物の量は、０．０００１〜１０ｇ、０．０００５〜９ｇ、０．００１〜８ｇ、０．００５〜７ｇ、０．０１〜６ｇ、０．０５〜５ｇ、０．１〜４ｇ、０．５〜４ｇ、または１〜３ｇの範囲内である。

本発明による併用治療は、幅広い投薬量範囲にわたって有効である。例えば、成人の治療では、１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、０．５〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇ、および１日当たり５〜４０ｍｇの投薬量が、使用することができる投薬量の例である。例となる投薬量は、１日当たり１０〜３０ｍｇである。正確な投薬量は、選択された作用物質、投与経路、化合物が投与される形態、治療される対象、治療される対象の体重、ならびに担当医師の選択および経験に依存するであろう。

本発明の医薬組成物は典型的には、活性成分（例えば、本発明の阻害剤、または医薬的に許容可能なその塩および／または配位錯体）と、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、限られないが、不活性固体希釈剤および増量剤を包含する担体、希釈剤、滅菌水溶液、および様々な有機溶媒、透過促進剤、溶解補助剤、ならびにアジュバントとを含有する。

非限定的で例となる医薬組成物およびその調製方法を以下に記載する。

経口投与用医薬組成物
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも１種の治療薬と、経口投与に適した医薬賦形剤とを含有する経口投与用の医薬組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、（ｉ）Ｇ１期の後の細胞周期の１つまたは複数の期の進行を抑制する第一の薬剤；（ｉｉ）第一の薬剤の放出後に実質的に放出されるように製剤化されているｍＴｏｒ阻害剤である第２の化合物（例えば、ｍＴｏｒ阻害剤の少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、またはそれ以上が、第一の薬剤の相当な部分、例えば第一の薬剤の少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、またはそれ以上の放出後に放出される）；および（ｉｉｉ）経口投与に適した医薬賦形剤を含有する経口投与用の固体医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、（ｉｖ）第３の作用物質または、さらに第４の作用物質をさらに含有する。いくつかの実施形態では、化合物または作用物質はそれぞれ、治療有効量で存在する。他の実施形態では、１種または複数の化合物または作用物質は、治療量未満の量の量で存在し、化合物または作用物質は、相乗作用的に作用して、治療上有効な医薬組成物をもたらす。

いくつかの実施形態では、本発明は、第一の薬剤およびｍＴｏR阻害剤の組合せを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、第一の薬剤およびｍＴｏR阻害剤を、単一の経口用剤形としてパッケージングするが、その際、第一の薬剤の放出後に、ｍＴｏR阻害剤が実質的に放出されるように製剤化する（例えば、第一の薬剤の相当な部分、例えば、第一の薬剤の少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、またはそれ以上の放出の後に、ｍＴｏR阻害剤の少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、またはそれ以上が放出される）。他の実施形態では、第一の薬剤およびｍＴｏR阻害剤を、別々の錠剤など、別々の剤形としてパッケージングすることができる。

一実施形態では、本発明は、本発明の阻害剤１００ｍｇ〜１．５ｇを含む経口用剤形を提供する。経口用剤形は、錠剤であってよいか、液体の形態に製剤化されていてよいか、即時または持続放出様式であってよい。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口摂取に適した液体医薬組成物であってよい。経口投与に適した本発明の医薬組成物は、予め決定された量の活性成分をそれぞれ含有する別個の剤形、例えばカプセル剤、カシェ剤、または錠剤、または液体もしくはエアロゾル噴霧剤として、散剤として、あるいは顆粒剤、液体剤形（例えば、懸濁液剤またはスラリー）を包含する水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤、水中油型乳剤または油中水型液体乳剤、および経口固体剤形（例えば、錠剤またはバルク散剤）で提供することができる。本明細書で使用される場合、用語「錠剤」は一般に、錠剤、カプレット剤、軟ゼラチンカプセル剤を包含するカプセル剤、およびトローチ剤を指す。経口用剤形は、治療を受けている個人または患者が経口摂取するための錠剤、丸剤、糖剤、カプセル剤、乳剤、親油性および親水性懸濁剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化することができる。そのような剤形は、任意の薬学の方法によって調製することができるが、いずれの方法も、活性成分を、１種または複数の必要な成分を構成する担体と合わせるステップを包含する。一実施形態では、本発明の阻害剤をカプセル剤内に含有させる。経口投与に適したカプセル剤には、ゼラチン製の押し込み型カプセル剤、さらにゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤とから製造される密閉軟カプセル剤が包含される。押し込み型カプセル剤は活性成分を、ラクトースなどの増量剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および場合によって、安定剤と混合された形で含有してよい。場合によって、第一の薬剤またはｍＴｏｒ阻害剤を固体賦形剤と混合し、場合によって、生じた混合物を摩砕し、適切な補助剤を加えた後に、顆粒の混合物を加工して、所望の場合には錠剤または糖剤核を得ることによって、経口用途のための本発明の組成物を得ることができる。適切な賦形剤は特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを包含する糖などの増量剤；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、ゴムトラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調製物である。一般に、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体と、またはそれら両方と均一かつ十分に混合し、次いで、必要ならば、生成物を所望の提供形態に整形することによって、組成物を調製する。例えば、場合によって１種または複数の補助成分を用いて、圧縮または成形することによって、錠剤を調製することができる。適切な機械内で、活性成分を、場合によって、限られないが、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、および／または表面活性剤もしくは分散剤などの賦形剤と混合されている粉末または顆粒などの易流動性形態で圧縮することによって、圧縮錠剤を調製することができる。適切な機械内で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成形することによって、成形錠剤を製造することができる。

水が一部の化合物の分解を促進し得るので、本発明はさらに、活性成分を含む無水医薬組成物および剤形を包含する。例えば、医薬分野では長期貯蔵をシミュレーションする手段として、貯蔵寿命または製剤の安定性などの特性を経時的に決定するために、水を加えることができる（例えば、５％）。無水または低水分を含有する成分、および低水分または低湿度条件を使用して、本発明の無水医薬組成物および剤形を調製することができる。製造、包装、および／または貯蔵の間に水分および／または湿度との相当な接触が予測される場合、ラクトースを含有する本発明の医薬組成物および剤形を無水で製造することができる。その無水の性質が維持されるように、無水医薬組成物を調製および貯蔵することができる。したがって、水への曝露を防ぐために知られている材料を使用して、それらが適切な処方キット内に包含され得るように、無水組成物を包装することができる。適切な包装の例には、限られないが、気密ホイル、プラスチックなど、単位用量容器、ブリスターパック、およびストリップパックが包含される。

活性成分を、従来の医薬配合技術に従って、密接に混合された形で医薬担体と組み合わせることができる。担体は、投与に望ましい調製物の形態に応じて、幅広い様々な形態を取ってよい。経口用剤形のための組成物を調製する際には、通常の医薬媒質をいずれも、経口液体調製物（懸濁剤、液剤、およびエリキシル剤など）の場合には、例えば水、グリコール、オイル、アルコールなどの担体、香味剤、保存剤、着色剤など、またはエアロゾルとして使用することができるか；または経口固体調製物の場合には、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤などの担体を、いくつかの実施形態では、ラクトースを用いることなく使用することができる。例えば適切な担体は、固体経口調製物と共に散剤、カプセル剤、および錠剤を包含する。所望の場合には、錠剤を、標準的な水性または非水性技術によってコーティングすることができる。

医薬組成物および剤形において使用するために適した結合剤には、限られないが、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、アラビアゴムなどの天然および合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末化トラガカント、ガーゴム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、ならびにその混合物が包含される。

本明細書に開示されている医薬組成物および剤形で使用するために適した増量剤の例には、限られないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶性セルロース、粉末化セルロース、デキストレイト、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、およびその混合物が包含される。

崩壊剤を、本発明の組成物中で使用して、水性環境に曝露されると崩壊する錠剤を得ることができる。崩壊剤が多すぎると、ボトル内で分解し得る錠剤が生じてしまう。少なすぎると、分解が十分に起こらず、剤形から活性成分（複数可）が放出する速度および規模が変化してしまう。したがって、活性成分（複数可）の放出を有害に変化させないように少なすぎず、また多すぎない十分な量の崩壊剤を使用すると、本明細書に開示されている化合物の剤形を形成することができる。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類、投与様式に基づき様々であり得、当業者であれば、容易に認識することができる。崩壊剤約０．５〜約１５重量パーセントまたは崩壊剤約１〜約５重量パーセントを医薬組成物中で使用することができる。本発明の医薬組成物および剤形を形成するために使用することができる崩壊剤には、限られないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、バレイショまたはタピオカデンプン、他のデンプン、α化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、またはその混合物が包含される。

本発明の医薬組成物および剤形を形成するために使用することができる滑沢剤には、限られないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、ラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、エチラウレアート（ｅｔｈｙｌａｕｒｅａｔｅ）、寒天、またはその混合物が包含される。追加の滑沢剤には例えば、シロイドシリカゲル（ｓｙｌｏｉｄｓｉｌｉｃａｇｅｌ）、合成シリカの凝固エアロゾル、またはその混合物が包含される。医薬組成物に対して約１重量パーセント未満の量で、滑沢剤を場合によって加えることができる。

滑沢剤はまた、限られないが、多糖、ポリグリカン、セプラフィルム、インターシード、およびヒアルロン酸を包含する組織バリアと一緒に使用することができる。

水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が経口投与のために望ましい場合には、その中の必須の活性成分を、様々な甘味剤または香味剤、着色剤または色素、ならびに所望ならば、乳化剤および／または懸濁化剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびその様々な組合せなどの希釈剤と一緒に混合することができる。

錠剤はコーティングされていなくてよいか、または胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させて、長期間に及ぶ持続作用を得るための公知の技術によってコーティングされていてよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が水またはオイル媒質、例えばラッカセイ油、流動パラフィン、もしくはオリブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供することができる。

本発明の医薬組成物および剤形を形成するために使用することができる界面活性剤には、限られないが、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、およびその混合物が包含される。即ち、親水性界面活性剤の混合物を使用することができるか、親油性界面活性剤の混合物を使用することができるか、または少なくとも１種の親水性界面活性剤および少なくとも１種の親油性界面活性剤の混合物を使用することができる。

適切な親水性界面活性剤は一般に、少なくとも１０のＨＬＢ値を有し得る一方で、適切な親油性界面活性剤は一般に、約１０以下のＨＬＢ値を有し得る。非イオン性両親媒性化合物の相対な親水性および疎水性を特徴付けるために使用される実験的パラメーターが、親水性親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。低いＨＬＢ値を有する界面活性剤ほど、より親油性または疎水性であり、油中への高い溶解性を有する一方で、高いＨＬＢ値を有する界面活性剤ほど、より親水性であり、水溶液中に高い溶解性を有する。親水性界面活性剤は一般に、約１０超のＨＬＢ値を有する化合物、ならびにＨＬＢスケールが一般に適用不可能である陰イオン性、陽イオン性、または双性イオン性化合物とされる。同様に、親油性（すなわち、疎水性）界面活性剤は、約１０以下のＨＬＢ値を有する化合物である。しかしながら、界面活性剤のＨＬＢ値は、工業用、医薬用、および化粧品用乳剤の製剤を可能にするために一般に使用される大まかな指針に過ぎない。

親水性界面活性剤は、イオン性または非イオン性のいずれかであってよい。適切なイオン性界面活性剤には、限られないが、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチンおよび水素化レシチン；リゾレシチンおよび水素化するリゾレシチン；リン脂質およびその誘導体；リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸塩；脂肪酸塩；ナトリウムドクサート；アシルアクチラート；モノ−およびジ−グリセリドのモノ−およびジ−アセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ−およびジ−グリセリド；モノ−およびジ−グリセリドのクエン酸エステル；その混合物が包含される。

前述の群のうちで、イオン性界面活性剤には例として：レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質、およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸塩；脂肪酸塩；ナトリウムドクサート；アシルアクチラート；モノ−およびジ−グリセリドのモノ−およびジ−アセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ−およびジ−グリセリド；モノ−およびジ−グリセリドのクエン酸エステル；その混合物が包含される。

イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチド酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチルエステル、ステアロイル−２−ラクチラート、ステアロイルラクチラート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロアート、カプリラート、カプラート、ラウラート、ミリスタート、パルミタート、オレアート、リシノレアート、リノレアート、リノレナート、ステアラート、ラウリルスルファート、テルアセチルスルファート（ｔｅｒａｃｅｃｙｌｓｕｌｆａｔｅ）、ドクサート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、ならびにその塩および混合物のイオン化形態であり得る。

親水性非イオン性界面活性剤には、限られないが、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリオキシアルキレンアルキルエーテル、例えばポリエチレングリコールアルキルエーテル；ポリオキシアルキレンアルキルフェノール、例えばポリエチレングリコールアルキルフェノール；ポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル、例えばポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸、およびステロールからなる群からの少なくとも１員との親水性エステル交換生成物；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体および類似体；ポリオキシエチル化ビタミンおよびその誘導体；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；およびその混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ならびにポリオールと、トリグリセリド、植物油、および水素化植物油からなる群からの少なくとも１員との親水性エステル交換生成物が包含され得る。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリトリトール、または糖であってよい。

他の親水性−非イオン性界面活性剤には、限定ではないが、ＰＥＧ−１０ラウラート、ＰＥＧ−１２ラウラート、ＰＥＧ−２０ラウラート、ＰＥＧ−３２ラウラート、ＰＥＧ−３２ジラウラート、ＰＥＧ−１２オレアート、ＰＥＧ−１５オレアート、ＰＥＧ−２０オレアート、ＰＥＧ−２０ジオレアート、ＰＥＧ−３２オレアート、ＰＥＧ−２００オレアート、ＰＥＧ−４００オレアート、ＰＥＧ−１５ステアラート、ＰＥＧ−３２ジステアラート、ＰＥＧ−４０ステアラート、ＰＥＧ−１００ステアラート、ＰＥＧ−２０ジラウラート、ＰＥＧ−２５グリセリルトリオレアート、ＰＥＧ−３２ジオレアート、ＰＥＧ−２０グリセリルラウラート、ＰＥＧ−３０グリセリルラウラート、ＰＥＧ−２０ステアリン酸グリセリン、ＰＥＧ−２０オレイン酸グリセリル、ＰＥＧ−３０オレイン酸グリセリル、ＰＥＧ−３０グリセリルラウラート、ＰＥＧ−４０グリセリルラウラート、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−５０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０トウモロコシ油、ＰＥＧ−６カプラート／カプリラートグリセリド、ＰＥＧ−８カプラート／カプリラートグリセリド、ポリグリセリル−１０ラウラート、ＰＥＧ−３０コレステロール、ＰＥＧ−２５フィトステロール、ＰＥＧ−３０ソヤステロール（ｓｏｙａｓｔｅｒｏｌ）、ＰＥＧ−２０トリオレアート、ＰＥＧ−４０ソルビタンオレアート、ＰＥＧ−８０ソルビタンラウラート、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ−９ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０ステアリールエーテル、トコフェリルＰＥＧ−１００スクシナート、ＰＥＧ−２４コレステロール、ポリグリセリル−１０オレアート、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、スクロースモノステアラート、スクロースモノラウラート、スクロースモノパルミタート、ＰＥＧ１０−１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ１５−１００オクチルフェノールシリーズ、およびポロキサマーが包含される

適切な親油性界面活性剤には例にすぎないが、脂肪族アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロールおよびステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロールおよびステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノ−およびジグリセリドの乳酸誘導体；ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸、およびステロールからなる群の少なくとも１員との疎水性エステル交換生成物；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体；その混合物が包含される。この群のうち、好ましい親油性界面活性剤には、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、およびその混合物が包含されるか、または好ましい親油性界面活性剤は、ポリオールと、植物油、水素化植物油、およびトリグリセリドからなる群の少なくとも１員との疎水性エステル交換生成物である。

一実施形態では、組成物は、本発明の化合物の良好な可溶化および／または溶解性を保証し、本発明の化合物の沈殿を最小限にする溶解補助剤を包含してよい。このことは、非経口使用のための組成物、例えば注射用組成物では特に重要であり得る。溶解補助剤はまた、親水性薬物および／または他の成分、例えば界面活性剤の溶解性を上昇させるか、または組成物を、安定しているか、もしくは均一な溶液または分散液として維持するために加えることができる。

適切な溶解補助剤の例には、限られないが、アルコールおよびポリオール、例えばエタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオールおよびその異性体、グリセロール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体；約２００〜約６０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル、例えば、テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）またはメトキシＰＥＧ；アミドおよび他の窒素含有化合物、例えば２−ピロリドン、２−ピペリドン、ε−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、およびポリビニルピロリドン；エステル、例えばプロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、トリエチルクエン酸アセチル、トリブチルクエン酸アセチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセタート、プロピレングリコールジアセタート、ε−カプロラクトンおよびその異性体、δ−バレロラクトンおよびその異性体、β−ブチロラクトンおよびその異性体；ならびに、当技術分野で公知の他の溶解補助剤、例えばジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ−メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、および水が包含される。

溶解補助剤の混合物も使用することができる。例には、限られないが、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００−１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルビドが包含される。特に好ましい溶解補助剤には、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ−４００、グリコフロール、およびプロピレングリコールが包含される。

包含されてよい溶解補助剤の量に、特に制限はない。所与の溶解補助剤の量は、生物学的に許容される（ｂｉｏａｃｃｅｔａｂｌｅ）量に限られ得、これは、当業者であれば容易に決定することができる。場合によって、例えば薬物の濃度を最低限にするために、生物学的に許容される量よりもかなり過剰な量の溶解補助剤を包含することが有利であることもあり、その際、対象に組成物を与える前に、蒸留または蒸発などの従来の技術を使用して、過剰の溶解補助剤は除去される。したがって、存在するなら、溶解補助剤は、薬物および他の賦形剤の合計重量に対して、重量で１０％、２５％、５０％、１００％、または約２００％までの重量比であり得る。所望の場合には、非常に少量、例えば５％、２％、１％以下の溶解補助剤を使用することもできる。典型的には、溶解補助剤は、重量で約１％〜約１００％、より典型的には約５％〜約２５％の量で存在してよい。

組成物は１種または複数の薬学的に許容される添加剤および賦形剤をさらに包含し得る。そのような添加剤および賦形剤には、限定ではないが、粘着防止剤、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、抗酸化剤、保存剤、キレート化剤、粘度調節剤、等張化剤、香味剤、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、増量剤、可塑剤、滑沢剤、およびその混合物が包含される。

加えて、加工を促進するか、安定性を増強するか、または他の理由で、酸または塩基を組成物に組み込むことができる。薬学的に許容される塩基の例には、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ハイドロカルサイト、水酸化アルミニウムマグネシウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）などが包含される。酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸（ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ）、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などの薬学的に許容される酸の塩である塩基も適している。多塩基酸の塩、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウムも使用することができる。塩基が塩である場合、カチオンは、任意の簡便で、薬学的に許容されるカチオン、例えば、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属などであってよい。例には、限られないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムが包含され得る。

適切な酸は、医薬的に許容可能な有機または無機酸である。適切な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸、などが挙げられる。適切な有機酸の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などが挙げられる。

注射用の医薬組成物
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物と、注射に適切な医薬賦形剤と、を含有する注射用の医薬組成物を提供する。例えば、Ｇ１期後の１以上の細胞周期相の進行を抑制する第一の薬剤（例えばパクリタキセル）及び／又はｍＴｏｒ阻害剤を含む注射用の医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、第一の薬剤およびｍＴＯＲ阻害剤の両方を含む注射用組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤が最初は不活性な成分であり、第一の薬剤の後に実質的に活性となるように製剤化される（例えば、第一の薬剤の７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、またはそれ以上が活性のある形態になった後、ｍＴＯＲ阻害剤の少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、またはそれ以上が活性となる。）。例えば、第一の薬剤は、注射直後に活性となるように製剤化され得、一方でｍＴＯＲ阻害剤は、より遅い時間に活性となるように製剤化される。第一の薬剤を含む医薬組成物およびｍＴｏｒ阻害剤を含む医薬組成物も提供されるが、この場合、第一の薬剤は、ｍＴｏｒ阻害剤の前に投与される。第一の薬剤およびｍＴｏｒ阻害剤は、個別に製剤化され得、第三の治療薬をさらに含み得る。本組成物中の薬剤の成分および量は本明細書中に記載のとおりである。

本発明の新規組成物が注射による投与のために組み込まれ得る形態としては、水性もしくは油性縣濁液または、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油もしくはピーナツ油とのエマルションならびにエリキシル、マンニトール、デキストロースまたは滅菌水溶液および類似の医薬ビヒクルが挙げられる。

塩水中の水溶液も、注射用に従来から使用されている。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（および適切なそれらの混合物）、シクロデキストリン誘導体および植物油も使用され得る。例えば、分散液の場合、必要とされる粒径の維持のためのレシチンなどのコーティングの使用によって、および界面活性剤の使用によって、的確な流動性を維持し得る。様々な抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどにより、微生物作用を予防し得る。

場合によって、上記で挙げられるような様々な他の成分とともに適切な溶媒中、必要な量で本発明の化合物を組み込み、その後、ろ過滅菌することによって、滅菌注射用溶液が調製される。一般に、基本的な分散媒および上記で挙げるものからの必要なその他の成分を含有する滅菌ビヒクルに様々な滅菌活性成分を組み込むことによって、分散液が調製される。滅菌注射溶液の調製用の滅菌粉末の場合、ある種の望ましい調製方法は、既にろ過滅菌したその溶液から活性成分と何らかのさらなる所望の成分との粉末を得る、真空乾燥および凍結乾燥技術である。

局所（例えば経皮）送達のための医薬組成物
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物と、経皮送達に適切な医薬賦形剤と、を含有する経皮送達のための医薬組成物を提供する。例えば、少なくとも１つの第一の薬剤及び／又はｍＴｏｒ阻害剤を含む局所送達のための医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、第一の薬剤およびｍＴＯＲ阻害剤の両方を含む組成物は、第一の薬剤の後にｍＴＯＲ阻害剤が実質的に送達されるように製剤化される（例えば、第一の薬剤の７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または以上が送達された後、ｍＴＯＲ阻害剤の少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、またはそれ以上が送達される。）。例えば、経皮パッチは、ｍＴＯＲ阻害剤を含む被覆層よりも皮膚に近く、この層を被覆する、第一の薬剤（例えばパクリタキセル）を含む層を含み得る。第一の薬剤を含む局所送達用の医薬組成物およびｍＴｏｒ阻害剤を含む局所送達用の医薬組成物も提供されるが、この場合、第一の薬剤は、ｍＴｏｒ阻害剤の前に投与される。第一の薬剤およびｍＴｏｒ阻害剤は、個別に製剤化され得、第三の治療薬をさらに含み得る。

本発明の組成物は、局部または局所投与に適切な、固体、半固体または液体形態、例えば、ゲル、水溶性ゼリー、クリーム、ローション、縣濁液、泡状物質、粉末、スラリー、軟膏、溶液、油状物質、ペースト、坐薬、スプレー、エマルション、食塩溶液、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ベースの溶液中で製剤へと製剤化され得る。一般に、担体が高密度であるほど、ある部位の活性成分への曝露を延長させることができる。一方で、溶液製剤は、選択部位へ活性成分をより速やかに曝露させ得る。

本医薬組成物は、適切な固体またはゲル相担体または賦形剤も含み得るが、これらは、皮膚の角質層の透過障壁を越える浸透を向上させるかまたは送達を促進する化合物である。局所処方の技術分野の熟練者にとって公知であるこれらの浸透促進分子が多数ある。このような担体および賦形剤の例としては、湿潤剤（例えば尿素）、グリコール（例えばプロピレングリコール）、アルコール（例えばエタノール）、脂肪酸（例えばオレイン酸）、界面活性剤（例えばイソプロピルミリステートおよびラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、グリセロールモノラウレート、スルホキシド、テルペン（例えばメントール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリマー、例えばポリエチレングリコールなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の方法での使用に対する別の代表的な処方は、経皮送達装置（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチは、別の薬剤とともに、または別の薬剤なしの何れかで、量が制御されている、本発明の阻害剤の連続的または不連続浸出物を提供するために使用され得る。

医薬の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当技術分野で周知である。例えば米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照のこと。このようなパッチは、連続的、脈動的またはオンデマンド型医薬送達用に構築され得る。

吸入用の医薬組成物
吸入または吹送用の組成物としては、医薬的に許容可能な水性または有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および縣濁液ならびに粉末が挙げられる。液体または固体組成物は、既に記載のような適切な医薬的に許容可能な賦形剤を含有し得る。好ましくは、局所的または全身的効果のために、経口または鼻腔吸入経路により組成物が投与される。好ましくは医薬的に許容可能な溶媒中の組成物が、不活性ガスの使用により噴霧され得る。霧状化溶液は、噴霧装置から直接吸入され得るか、または噴霧装置が顔面マスクテントまたは断続的陽圧呼吸器に連結され得る。溶液、縣濁液または粉末組成物は、好ましくは経口または経鼻的に、適切な方式で処方物を送達する装置から投与され得る。例えば、Ｇ１期の後の細胞周期相の進行を抑制する少なくとも１つの第一の薬剤またはｍＴｏｒ阻害剤を含む、局所送達のための医薬組成物が提供される。第一の薬剤を含む局所送達用の医薬組成物およびｍＴｏｒ阻害剤を含む局所送達用の医薬組成物も提供され、この場合、第一の薬剤は、ｍＴｏｒ阻害剤の前に投与される。第一の薬剤およびｍＴｏｒ阻害剤を含む組成物は個別に処方され得、ｍＴＯＲ阻害剤の送達が遅れるように製剤化され得、第三の治療薬をさらに含み得る。

他の医薬組成物
医薬組成物は、本明細書中に記載の組成物および舌下、バッカル錠口腔剤、直腸、骨内、眼内、鼻腔内、硬膜外または髄腔内投与に適切な１以上の医薬的に許容可能な賦形剤からも調製され得る。このような医薬組成物に対する調製は当技術分野で周知である。例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，ＰｈｉｌｉｐＯ．；Ｋｎｏｂｅｎ，ＪａｍｅｓＥ．；Ｔｒｏｕｔｍａｎ，ＷｉｌｌｉａｍＧ，ｅｄｓ．，ＨａｎｄｂｏｏＫｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＤｒｕｇＤａｔａ，ＴｅｎｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，２００２；ＰｒａｔｔａｎｄＴａｙｌｏｒ，ｅｄｓ．，ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＤｒｕｇＡｃｔｉｏｎ，ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ，ＣｈｕｒｃｈｉｌｌＬｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９０；Ｋａｔｚｕｎｇ，ｅｄ．，ＢａｓｉｃａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＮｉｎｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗＨｉｌｌ，２００３７ｙｂｇ；ＧｏｏｄｍａｎａｎｄＧｉｌｍａｎ，ｅｄｓ．，ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＴｅｎｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗＨｉｌｌ，２００１；ＲｅｍｉｎｇｔｏｎｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈＥｄ．，ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ．，２０００；Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，ＴｈｅＥｘｔｒａＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔｈｉｒｔｙ−ＳｅｃｏｎｄＥｄｉｔｉｏｎ（ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９９）を参照のこと（これらは全て、それらの全体において本明細書中で参照により組み込まれる。）。

本発明の組成物はまた、ステントなどの含浸または被覆装置を介して、例えばまたは大動脈に挿入される円筒状ポリマーなどの装置を介して送達することもできる。このような投与方法は、例えば、バルーン血管形成などの手順後、再狭窄の予防または改善に役立ち得る。理論に縛られるものではないが、本発明の化合物は、再狭窄に関与する動脈壁の平滑筋細胞の遊走および増殖を遅延させ得るかまたは阻害し得る。例えば、ステントストラットからの、ステントグラフトからの、グラフトからの、またはステントカバーもしくはステントシースからの局所送達により、本発明の阻害剤を投与し得る。いくつかの実施形態において、本発明の阻害剤は、マトリックスと混合される。このようなマトリックスは、ポリマー性マトリックスであり得、ステントに本化合物を結合させるために役立ち得る。このような使用に適切なポリマー性マトリックスとしては、例えば、ラクトン系ポリエステルまたはコポリエステル、例えばポリラクチド、ポリカプロラクトングリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、多糖類、ポリホスファゼン、ポリ（エーテル−エステル）コポリマー（例えばＰＥＯ−ＰＬＬＡ）；ポリジメチルシロキサン、ポリ（エチレン−ビニルアセテート）、アクリル系ポリマーまたはコポリマー（例えばポリヒドロキシエチルメチルメタクリラート、ポリビニルピロリジノン）、フッ素化ポリマー、例えばポリテトラフルオロエチレンおよびセルロースエステルが挙げられる。適切なマトリックスは、非分解性であり得るか、または時間とともに分解し得、化合物を放出させる。本発明の化合物は、ディップ／スピンコーティング、スプレーコーティング、ディップコーティング及び／又は刷け塗りなどの様々な方法によりステント表面に塗布し得る。本化合物は溶媒中に適用し得、この溶媒を蒸発させ得、したがって、ステント上に化合物層を形成させ得る。あるいは、本化合物は、ステントまたはグラフトの本体、例えばマイクロチャネルまたは微小孔にあり得る。埋め込まれる場合、本化合物は、ステント本体から出て拡散し、動脈壁に接触する。このようなステントは、適切な溶媒中の本発明の化合物の溶液中に、このような微小孔またはマイクロチャネルを含有するように製造したステントを浸漬し、その後溶媒を蒸発させることにより、調製され得る。さらなる短時間の溶媒洗浄を介してステント表面上の過剰な薬物を除去し得る。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、ステントまたはグラフトに共有結合され得る。インビボで分解され、それにより本発明の化合物の放出へと導く、共有リンカーを使用し得る。このような目的のために、エステル、アミドまたは無水物結合など、任意の生体内で不安定な結合を使用し得る。本発明の化合物は、さらに、血管形成術中、使用されるバルーンから血管内投与され得る。再狭窄を減少させるために、本発明の製剤の心膜を介するかまたは外膜（ａｄｖｅｎｔｉａｌ）適用を介した本化合物の血管外投与も行われ得る。

記載のように使用され得る様々なステント装置が、例えば、米国特許第５４５１２３３号；米国特許第５０４０５４８号；米国特許第５０６１２７３号；米国特許第５４９６３４６号；米国特許第５２９２３３１号；米国特許第５６７４２７８号；米国特許第３６５７７４４号；米国特許第４７３９７６２号；米国特許第５１９５９８４号；米国特許第５２９２３３１号；米国特許第５６７４２７８号；米国特許第５８７９３８２号；米国特許第６３４４０５３号に開示されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。

本発明の化合物は、適量で投与され得る。化合物薬物動態の対象間のばらつきゆえに、投与計画を個人に合わせて変化させることが、最適な治療に必要であることは当技術分野で公知である。本発明の阻害剤のための投薬は、本開示に照らして、日常の実験により見出され得る。

対象医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、持続放出製剤、溶液、縣濁液のような経口投与、滅菌溶液、縣濁液またはエマルションのような非経口注入、軟膏もしくはクリームのような局所投与または坐薬のような直腸投与に適切な形態であり得る。本医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適切な単位投与形態であり得る。本医薬組成物は、従来からの医薬担体または賦形剤および、活性成分としての本発明による阻害剤を含む。さらに、これは、他の薬効のある物質または医薬物質、担体、アジュバントなどを含み得る。

代表的な非経口投与形態としては、例えば、プロピレングリコールまたはデキストロース水溶液などの滅菌水溶液中の、活性化合物の溶液または縣濁液が挙げられる。このような投与形態は、場合によって適切に緩衝化され得る。

本発明はまた、キットも提供する。本キットは、適切な包装中に、１以上の第一の薬剤、１以上のｍＴＯＲ阻害剤及び／又は本明細書中で記載のような本発明の他の化合物、および、使用説明、臨床試験の考察、副作用リストなどを含み得る資料を含む。このようなキットはまた、組成物の活性及び／又は長所を示し、裏付け、及び／又は投薬、投与、副作用、薬物相互作用または、医療従事者に有用な他の情報を記載する、科学文参考文献、添付文書、臨床試験の結果及び／又はこれらの要約などの情報も含み得る。このような情報は、様々な試験、例えば、インビボモデルを含む実験動物を使用した試験およびヒト臨床治験に基づく研究の結果に基づき得る。本キットは、別の薬剤をさらに含有し得る。いくつかの実施形態において、本発明の化合物および薬剤は、キット内の個別の容器中の個別の組成物として提供される。いくつかの実施形態において、本発明の化合物および薬剤は、キット中の容器内の１つの組成物として提供される。適切な包装および使用のためのさらなる物品（例えば液体製剤用の計量カップ、空気への曝露を最小限に抑えるためのアルミ箔ラップなど）は当技術分野で公知であり、キット中に含まれ得る。本明細書中に記載のキットは、医師、看護師、薬剤師、処方担当者（ｆｏｒｍｕｌａｒｙｏｆｆｉｃｉａｌｓ）などを含む医療従事者に対して、提供され、販売され、及び／又は宣伝され得る。キットはまた、いくつかの実施形態において、消費者に直接販売され得る。

いくつかの実施形態において、対象は、癌または前癌状態または病変に対する治療を必要とするヒトであり、この場合、癌は、好ましくはＮＳＣＬ、乳癌、結腸癌または膵臓癌である。本発明の併用療法または、本発明の方法による治療薬の薬学的に許容されるそれらの塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物または誘導体で治療され得る対象としては、例えば、乾癬；再狭窄；アテローム性動脈硬化症；ＢＰＨ；乳癌、例えば乳腺の腺管組織における腺管癌、髄様癌、膠様癌、管状腺癌および炎症性乳癌；卵巣における腺癌および卵巣から腹腔に移動した腺癌など、上皮卵巣腫瘍を含む卵巣癌；子宮癌；子宮頸癌、例えば扁平上皮細胞癌および腺癌を含む子宮頸部上皮における腺癌など；前立腺癌、例えば次のものから選択される前立腺癌など：骨に移動した腺癌またはアデノカリノーマ（ａｄｅｎｏｃａｒｉｎｏｍａ）；膵臓癌、例えば膵管組織における類上皮（ｅｐｉｔｈｅｌｉｏｄ）癌および膵管における腺癌など；膀胱癌、例えば膀胱における移行上皮癌、尿路上皮癌（移行上皮癌）、膀胱を裏打ちする尿路上皮細胞における腫瘍、扁平上皮細胞癌、腺癌および小細胞癌など；白血病、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄白血病、ヘアリー細胞白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性障害、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肥満細胞症、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）など；骨癌；肺癌、例えば、扁平上皮細胞癌、腺癌および大細胞未分化癌に分類される非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺癌など；皮膚癌、例えば基底細胞癌、メラノーマ、扁平上皮細胞癌および、扁平上皮細胞癌へと進行することがある皮膚状態である光線性角化症など；網膜芽細胞腫；皮膚または眼内（目）メラノーマ；原発性肝臓癌（肝臓で始まった癌）；腎臓癌；甲状腺癌、例えば、乳頭、濾胞、髄質および未分化型など；ＡＩＤＳ関連リンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ−細胞リンパ腫、Ｂ−細胞免疫芽細胞性リンパ腫および小型非開裂細胞リンパ腫など；カポジ肉腫；Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）および肝細胞癌を含むウイルス誘導性の癌；ヒトリンパ球指向性ウイルスタイプ１（ＨＴＬＶ−１）および成人Ｔ−細胞白血病／リンパ腫；およびヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）および子宮頸癌；中枢神経系癌（ＣＮＳ）、例えば、神経膠腫（星状細胞腫、退形成性星細胞腫または多形膠芽細胞腫）、乏突起膠腫、上衣腫、髄膜腫、リンパ腫、神経鞘腫および髄芽腫を含む原発性脳腫瘍など；末梢神経系（ＰＮＳ）癌、例えば聴神経腫および、神経繊維腫および神経鞘腫を含む悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、悪性線維性細胞腫、悪性線維性組織球腫、悪性髄膜腫、悪性中皮腫および悪性ミュラー管混合腫瘍など；口腔および口腔咽頭癌、例えば、下咽頭癌、喉頭癌、鼻咽腔癌および口腔咽頭癌など；胃癌、例えば、リンパ腫、胃間質性腫瘍およびカルチノイド腫瘍など；精巣癌、例えば、精上皮腫および非精上皮腫を含む胚細胞腫瘍（ＧＣＴ）および、ライディッヒ細胞腫瘍およびセルトリ細胞腫瘍を含む性腺間質腫瘍など；胸腺癌、例えば、胸腺腫、胸腺癌腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫カルチノイドまたはカルチノイド腫瘍など；直腸癌；および結腸癌を有すると診断された対象が挙げられる。

本発明はまた、治療有効量の本発明の併用治療薬を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において糖尿病を治療する方法にも関する。

さらに、本明細書中に記載の併用療法は、座瘡を治療するために使用され得る。

さらに、本明細書中に記載の併用療法は、アテローム性動脈硬化症を含む動脈硬化の治療のために使用され得る。動脈硬化は、中程度または大きい動脈の何らかの硬化を説明する一般的な用語である。アテローム性動脈硬化症は、特にアテローム斑による動脈の硬化である。

さらに、本明細書中に記載の併用療法は、糸球体腎炎の治療のために使用され得る。糸球体腎炎は、糸球体の炎症を特徴とする原発性または二次性自己免疫腎臓疾患である。これは無症状性または、血尿及び／又はタンパク尿を伴う症状を呈し得る。多くのタイプが認識されているが、これは、急性、亜急性または慢性糸球体腎炎に分類される。原因は、感染性（細菌、ウイルスまたは寄生病原体）、自己免疫または腫瘍随伴性である。

さらに、本明細書中に記載の併用療法を、滑液包炎、狼瘡、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病（１型）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、炎症性腸疾患、紅斑性狼瘡、重症筋無力症、眼球クローヌスミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オード甲状腺炎、骨関節炎、網膜ぶどう膜炎、天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血（ｗａｒｍａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｈｅｍｏｌｙｔｉｃａｎｅｍｉａ）、ヴェーゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、化膿性汗腺炎、間質性膀胱炎、神経性筋緊張病、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑、外陰部痛、虫垂炎、動脈炎、関節炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、絨毛羊膜炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、肝炎、汗腺炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎または外陰炎の治療のために使用し得る。

本発明はまた、治療有効量の本発明の併用治療薬を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において循環器疾患を治療する方法にも関する。心血管系状態の例としては、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管閉塞、頸動脈閉塞性疾患または虚血状態が挙げられるが、これらに限定されない。

別の態様において、本発明は、白血球の機能を乱すかまたは破骨細胞の機能を乱す方法を提供する。本方法は、白血球または破骨細胞を機能破壊量の本発明の併用療法薬と接触させることを含む。

本発明の別の態様において、１以上の対象併用療法を対象の眼に適用することにより眼の疾患を治療するための方法が提供される。点眼薬、眼内注射、硝子体内注射を介して、局所的に、または薬物溶出装置、マイクロカプセル、インプラントまたはマイクロ流体デバイスの使用を通じて、本発明の併用療法薬を投与するための方法がさらに提供される。いくつかの場合において、油性コアがあり、界面膜により囲まれているコロイド粒子を有する油性および水性エマルションなど、化合物の眼内浸透を向上させる、担体または賦形剤とともに併用療法薬が投与される。

いくつかの場合において、コロイド粒子は、少なくとも１つの陽イオン物質および少なくとも１つの非イオン性界面活性剤、例えばポロキサマー、チロキサポール、ポリソルベート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ソルビタンエステルまたはステアリン酸ポリオキシルなどを含む。いくつかの場合において、陽イオン性物質は、アルキルアミン、三級アルキルアミン、四級アンモニウム化合物、陽イオン性脂質、アミノアルコール、ビグアニジン塩、陽イオン性化合物またはそれらの混合物である。いくつかの場合において、陽イオン性物質は、ビグアニジン塩、例えば、クロルヘキシジン、ポリアミノプロピルビグアニジン、フェンホルミン、アルキルビグアニジンまたはそれらの混合物などである。いくつかの場合において、四級アンモニウム化合物は、ハロゲン化ベンザルコニウム、ハロゲン化ラウラルコニウム、セトリミド、ハロゲン化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化テトラデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化ドデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化セトリモニウム、ハロゲン化ベンゼトニウム、ハロゲン化ベヘンアルコニウム、ハロゲン化セタルコニウム、ハロゲン化セテチルジモニウム（ｃｅｔｅｔｈｙｌｄｉｍｏｎｉｕｍ）、ハロゲン化セチルピリジニウム、ハロゲン化ベンゾドデシニウム、ハロゲン化クロロアリルメテナミン、ハロゲン化ミリスチルアルコニウム（ｒｎｙｒｉｓｔｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ）、ハロゲン化ステアラルコニウムまたはこれらの２以上の混合物である。いくつかの場合において、陽イオン性物質は、塩化ベンザルコニウム、塩化ラウラルコニウム、臭化ベンゾドデシニウム、塩化ベンゼテニウム（ｂｅｎｚｅｔｈｅｎｉｕｍ）、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウムまたはこれらの２以上の混合物である。いくつかの場合において、油相は、鉱物油および軽油、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）、ココナツ油；水素添加綿実油、水素添加パーム油、水素添加ヒマシ油または水素添加大豆油を含む水素添加油；ポルオキシル（ｐｏｌｕｏｘｙｌ）−４０水素添加ヒマシ油、ポリオキシル−６０水素添加ヒマシ油またはポリオキシル−１００水素添加ヒマシ油を含むポリオキシエチレン水素添加ヒマシ油誘導体である。

本発明は、併用有効量の第一の薬剤およびｍＴｏｒ阻害剤を対象に投与することによって、増殖性障害を治療する方法をさらに提供するが、この場合、第一の薬剤は、Ｇ１期の後の１以上の細胞周期相の進行を抑制し、ｍＴＯＲ阻害剤の前に投与される。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｇ１期の後の細胞周期相の進行を抑制し、続いて、第一の薬剤を含む組成物の量と細胞を接触させ、続いて溶液中で所定量のｍＴｏｒ阻害剤と細胞を接触させることによって（合わせた量は、細胞の増殖性障害を治療するために有効である。）Ｇ１期の進行を抑制する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、関心のあるキナーゼを発現する細胞、組織または器官を接触させることによって、キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、治療される対象は、げっ歯類または他の哺乳動物（例えばヒト）である。いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤によるキナーゼ阻害の％は、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％を超える。

さらなる併用療法
本発明はまた、第一の薬剤およびｍＴｏｒ阻害剤に加えて、他の経路または同じ経路の他の成分または重複する一連の標的酵素さえも調節することが知られている１以上の第三の薬剤または医薬的に許容可能なその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体が使用される、さらなる併用療法のための方法も提供する。ある態様において、このような治療は、場合によって、相乗または相加的治療効果を提供するための、本明細書中で記載のような第一の薬剤及び／又はｍＴｏｒ阻害剤を含む組成物と、本明細書中で記載のような他の第一の薬剤、化学療法剤、治療用抗体および放射線治療との併用を含むがこれらに限定されない。第三の薬剤を投与することにより標的とされ得る経路としては、ＭＡＰキナーゼ、Ａｋｔ、ＮＦｋＢ、ＷＮＴ、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ、ＪＮＫ／ＳＡＰＫ、ｐ３８ＭＡＰＫ、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ及び／又はＰＫＣシグナル伝達経路が挙げられるが、これらに限定されない。第三の薬剤は、１以上のシグナル伝達経路の１以上のメンバーを標的とし得る。代表的な核因子−κＢ（ＮＦｋＢ）経路のメンバーとしては、ＲｅｌＡ（ｐ６５）、ＲｅｌＢ、ｃ−Ｒｅｌ、ｐ５０／ｐ１０５（ＮＦ−κＢ１）、ｐ５２／ｐ１００（ＮＦ−κＢ２）、ＩｋＢおよびＩｋＢキナーゼが挙げられるが、これらに限定されない。１以上の第三の薬剤により標的とされ得るホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴ経路のメンバーである受容体チロシンキナーゼの非限定例としては、ＦＬＴ３リガンド、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＶＥＧＦＲおよびＰＤＧＦＲが挙げられる。本発明の方法による第三の薬剤により標的とされ得るＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の下流メンバーとしては、フォークヘッドボックスＯ転写因子、Ｂａｄ、ＧＳＫ−３β、Ｉ−κＢ、ｍＴＯＲ、ＭＤＭ−２およびＳ６リボソームサブユニットが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の方法において有用な第三の薬剤としては、標的分子を直接または間接の何れかで調節可能な何らかのものが挙げられる。第三の薬剤により調節される標的分子の非限定例としては、酵素、酵素基質、転位産物（ｐｒｏｄｕｃｔｓｏｆｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓ）、抗体、抗原、膜タンパク質、核タンパク質、細胞質タンパク質、ミトコンドリアタンパク質、リソソームタンパク質、足場タンパク質、脂質ラフト、リンタンパク質、糖タンパク質、膜受容体、Ｇ−タンパク質共役受容体、核内受容体、タンパク質チロシンキナーゼ、タンパク質セリン／スレオニンキナーゼ、ホスファターゼ、プロテアーゼ、ヒドロラーゼ、リパーゼ、ホスホリパーゼ、リガーゼ、レダクターゼ、オキシダーゼ、シンターゼ、転写因子、イオンチャネル、ＲＮＡ、ＤＮＡ、ＲＮＡｓｅ、ＤＮＡｓｅ、リン脂質、スフィンゴ脂質、核内受容体、イオンチャネルタンパク質、ヌクレオチド結合タンパク質、カルシウム結合タンパク質、シャペロン、ＤＮＡ結合タンパク質、ＲＮＡ結合タンパク質、スキャフォールドタンパク質、腫瘍抑制因子、細胞周期タンパク質およびヒストンが挙げられる。

第三の薬剤は、以下を含むがそれらに限定されない、１以上のシグナル伝達分子を標的とし得る：ＨＥＲ受容体、ＰＤＧＦ受容体、キット受容体、ＦＧＦ受容体、Ｅｐｈ受容体、Ｔｒｋ受容体、ＩＧＦ受容体、インスリン受容体、Ｍｅｔ受容体、Ｒｅｔ、ＶＥＧＦ受容体、ＴＩＥ１、ＴＩＥ２、ＦＡＫ、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、Ｔｙｋ２、Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｙｅｓ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｂｔｋ、ＺＡＰ７０、Ｓｙｋ、ＩＲＡＫ、ｃＲａｆ、ＡＲａｆ、ＢＲＡＦ、Ｍｏｓ、Ｌｉｍキナーゼ、ＩＬＫ、Ｔｐｌ、ＡＬＫ、ＴＧＦβ受容体、ＢＭＰ受容体、ＭＥＫＫ、ＡＳＫ、ＭＬＫ、ＤＬＫ、ＰＡＫ、Ｍｅｋ１、Ｍｅｋ２、ＭＫＫ３／６、ＭＫＫ４／７、ＡＳＫ１、Ｃｏｔ、ＮＩＫ、Ｂｕｂ、Ｍｙｔ１、Ｗｅｅ１、カゼインキナーゼ、ＰＤＫ１、ＳＧＫ１、ＳＧＫ２、ＳＧＫ３、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ｐ９０Ｒｓｋ、ｐ７０Ｓ６キナーゼ、Ｐｒｋ、ＰＫＣ、ＰＫＡ、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、オーロラ、ＣａＭＫ、ＭＮＫ、ＡＭＰＫ、ＭＥＬＫ、ＭＡＲＫ、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＬＫＢ−１、ＭＡＰＫＡＰＫ、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、ＩＫＫ、Ｃｄｋ、Ｊｎｋ、Ｅｒｋ、ＩＫＫ、ＧＳＫ３α、ＧＳＫ３β、Ｃｄｋ、ＣＬＫ、ＰＫＲ、ＰＩ３−キナーゼクラス１、クラス２、クラス３、ｍＴｏｒ、ＳＡＰＫ／ＪＮＫ１、２、３、ｐ３８、ＰＫＲ、ＤＮＡ−ＰＫ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、受容体タンパク質チロシンホスファターゼ（ＲＰＴＰ）、ＬＡＲホスファターゼ、ＣＤ４５、非受容体チロシンホスファターゼ（ＮＰＲＴＰ）、ＳＨＰ、ＭＡＰキナーゼホスファターゼ（ＭＫＰ）、二重特異性ホスファターゼ（ＤＵＳＰ）、ＣＤＣ２５ホスファターゼ、低分子量チロシンホスファターゼ、アイズ・アブセント（Ｅｙｅｓａｂｓｅｎｔ）（ＥＹＡ）チロシンホスファターゼ、スリングショットホスファターゼ（ＳＳＨ）、セリンホスファターゼ、ＰＰ２Ａ、ＰＰ２Ｂ、ＰＰ２Ｃ、ＰＰ１、ＰＰ５、イノシトールホスファターゼ、ＰＴＥＮ、ＳＨＩＰ、ミオチューブラリン、ホスホイノシチドキナーゼ、ホスホリパーゼ、プロスタグランジンシンターゼ、５−リポキシゲナーゼ、スフィンゴシンキナーゼ、スフィンゴミエリナーゼ、アダプター／スキャフォールドタンパク質、Ｓｈｃ、Ｇｒｂ２、ＢＬＮＫ、ＬＡＴ、ＰＩ３−キナーゼに対するＢ細胞アダプター（ＢＣＡＰ）、ＳＬＡＰ、Ｄｏｋ、ＫＳＲ、ＭｙＤ８８、Ｃｒｋ、ＣｒｋＬ、ＧＡＤ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２関連結合因子（Ｇｒｂ２ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｂｉｎｄｅｒ、ＧＡＢ）、Ｆａｓ結合デスドメイン（ＦＡＤＤ）、ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＦ２、ＲＩＰ、Ｔ−細胞白血病ファミリー、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−８、ＩＬ−６、インターフェロンβ、インターフェロンα、サイトカインシグナル伝達の抑制因子（ＳＯＣ）、Ｃｂ１、ＳＣＦユビキチン化リガーゼ複合体（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎｌｉｇａｓｅｃｏｍｐｌｅｘ）、ＡＰＣ／Ｃ、接着分子、インテグリン、免疫グロブリン様接着分子、セレクチン、カドヘリン、カテニン、接着斑キナーゼ、ｐ１３０ＣＡＳ、フォドリン、アクチン、パキシリン、ミオシン、ミオシン結合タンパク質、チューブリン、ｅｇ５／ＫＳＰ、ＣＥＮＰ、β−アドレナリン受容体、ムスカリン受容体、アデニリルシクラーゼ受容体、低分子量ＧＴＰａｓｅ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｒａｎ、Ｒａｃ、Ｒｈｏ、Ｃｄｃ４２、Ａｒｆ、ＲＡＢ、ＲＨＥＢ、Ｖａｖ、Ｔｉａｍ、Ｓｏｓ、Ｄｂ１、ＰＲＫ、ＴＳＣ１、２、Ｒａｓ−ＧＡＰ、Ａｒｆ−ＧＡＰ、Ｒｈｏ−ＧＡＰ、カスパーゼ、カスパーゼ２、カスパーゼ３、カスパーゼ６、カスパーゼ７、カスパーゼ８、カスパーゼ９、Ｂｃｌ−２、Ｍｃｌ−１、Ｂｃｌ−ＸＬ、Ｂｃｌ−ｗ、Ｂｃｌ−Ｂ、Ａ１、Ｂａｘ、Ｂａｋ、Ｂｏｋ、Ｂｉｋ、Ｂａｄ、Ｂｉｄ、Ｂｉｍ、Ｂｍｆ、Ｈｒｋ、Ｎｏｘａ、Ｐｕｍａ、ＩＡＰ、ＸＩＡＰ、Ｓｍａｃ、Ｃｄｋ４、ＣｄＫ６、ＣｄＫ２、Ｃｄｋ１、ＣｄＫ７、サイクリンＤ、サイクリンＥ、サイクリンＡ、サイクリンＢ、Ｒｂ、ｐ１６、ｐ１４Ａｒｆ、ｐ２７ＫＩＰ、ｐ２１ＣＩＰ、分子シャペロン、Ｈｓｐ９０、Ｈｓｐ７０、Ｈｓｐ２７、代謝酵素、アセチル−ＣｏＡａカルボキシラーゼ、ＡＴＰクエン酸リアーゼ、一酸化窒素シンターゼ、カベオリン、エンドソーム輸送選別複合体（ＥＳＣＲＴ）タンパク質、小胞タンパク質選別（Ｖｓｐｓ）、ヒドロキシラーゼ、プロリル−ヒドロキシラーゼＰＨＤ−１、２および３、アスパラギンヒドロキシラーゼＦＩＨトランスフェラーゼ、Ｐｉｎ１プロリルイソメラーゼ、トポイソメラーゼ、デアセチラーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、サーチュイン、ヒストンアセチラーゼ、ＣＢＰ／Ｐ３００ファミリー、ＭＹＳＴファミリー、ＡＴＦ２、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、ヒストンＨ３Ｋ４デメチラーゼ、Ｈ３Ｋ２７、ＪＨＤＭ２Ａ、ＵＴＸ、ＶＨＬ、ＷＴ−１、ｐ５３、Ｈｄｍ、ユビキチンプロテアーゼ、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（ｕＰＡ）およびｕＰＡ受容体（ｕＰＡＲ）系、カテプシン、メタロプロテイナーゼ、エステラーゼ、ヒドロラーゼ、セパラーゼ、カリウムチャネル、ナトリウムチャネル、多剤耐性タンパク質、Ｐ−糖タンパク質、ヌクレオシドトランスポーター、Ｅｔｓ、Ｅｌｋ、ＳＭＡＤ、Ｒｅｌ−Ａ（ｐ６５−ＮＦＫＢ）、ＣＲＥＢ、ＮＦＡＴ、ＡＴＦ−２、ＡＦＴ、Ｍｙｃ、Ｆｏｓ、Ｓｐ１、Ｅｇｒ−１、Ｔ−ｂｅｔ、β−カテニン、ＨＩＦ、ＦＯＸＯ、Ｅ２Ｆ、ＳＲＦ、ＴＣＦ、Ｅｇｒ−１、｛ｔｉｌｄｅｏｖｅｒ（β）｝−カテニン、ＦＯＸＯＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５、ＳＴＡＴ６、ｐ５３、ＷＴ−１、ＨＭＧＡ、ｐＳ６、４ＥＰＢ−１、ｅＩＦ４Ｅ−結合タンパク質、ＲＮＡポリメラーゼ、開始因子および伸長因子。

自己免疫疾患の治療のために、限定されないが、エンブレル（登録商標）、レミカド（登録商標）、ヒュミラ（登録商標）、アボネックス（登録商標）およびレビフ（登録商標）を含む一般に処方されている薬物と組み合わせて本対象化合物または医薬組成物を使用することができる。呼吸器疾患の治療のために、限定されないが、Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）およびＳｐｉｒｉｖａ（登録商標）を含む一般に処方されている薬物と組み合わせて本対象化合物または医薬組成物を使用することができる。

本発明の化合物は、脳脊髄炎、喘息および本明細書中に記載の他の疾患などの炎症状態の症状を緩和するために作用する他の薬剤と組み合わせて製剤化されるかまたは投与され得る。これらの薬剤としては、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばアセチルサリチル酸；イブプロフェン；ナプロキセン；インドメタシン；ナブメトン；トルメチンなどが挙げられる。炎症を軽減し、免疫の活性を抑制するために副腎皮質ステロイドが使用される。最も一般的に処方されているこのタイプの薬物はプレドニゾンである。クロロキン（アラレン）またはヒドロキシクロロキン（プラケニル）も、狼瘡に罹患している一部の者において非常に有用であり得る。これらは、狼瘡の皮膚および関節症状に対して最も頻繁に処方される。アザチオプリン（イムラン）およびシクロホスファミド（シトキサン）は、炎症を抑制し、免疫系を抑制する傾向がある。狼瘡の症状を調節するために、他の薬剤、例えばメトトレキサートおよびシクロスポリンが使用される。血液が急激に凝固するのを防ぐために抗凝固剤が使用される。これらは、血小板が粘着状態になるのを防ぐ非常に低用量のアスピリンからヘパリン／クマジンに及ぶ。

ある態様において、本発明は、所定量の抗癌剤（例えば化学療法剤）と組み合わせられた、所定量の本発明の第一の薬剤及び／又はｍＴＯＲ阻害剤または医薬的に許容可能なその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物または誘導体を含む、哺乳動物において異常な細胞増殖を阻害するための方法および医薬組成物にも関する。多くの化学療法薬が現在、当技術分野で公知であり、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。

いくつかの実施形態において、化学療法剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗ホルモン剤、血管形成阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。非限定例は、化学療法剤、細胞毒性剤および非ペプチド低分子、例えばタイケルブ／タイバーブ（ラパチニブ）、グリベック（イマチニブメシル酸塩）、ベルケイド（ボルテゾミブ）、カソデックス（ビカルタミド）、イレッサ（ゲフィチニブ）およびアドリアマイシンならびに数多くの化学療法剤である。化学療法剤の非限定例としては、アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロスホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）（シトキサン（商標））など；アルキルスルホン酸、例えばブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなど；アジリジン、例えばベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）など；エチレンイミンおよびメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホールアミド、トリエチレンチオホスファオールアミド（ｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｏｒａｍｉｄｅ）およびトリメチロロメラミンを含む。）；ナイトロジェンマスタード、例えばクロランブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなど；オキサアザホスホリン；ニトロソウレア；トリアゼン；抗生物質、例えば、アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシン（アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、カソデックス（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（ｄｅｔｏｒｕｂｉｃｉｎ）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンを含む。）；代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなど；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど、アンドロゲン類、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど；抗アドレナル類（ａｎｔｉａｄｒｅｎａｌｓ）、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど；葉酸補充剤、例えば、フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃａｃｉｄ）など；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビスアントレン；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍａｃｅｔａｔｅ）；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ．Ｒ（商標）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えばパクリタキセル（タキソール（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂＯｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）およびドセタキセル（タキソテール（商標）、Ｒｈｏｎｅ−ＰｏｕｌｅｎｃＲｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；レチノイン酸；エスペラマイシン；カペシタビン；ゲムシタビンおよび上記の何れかの薬学的に許容されるそれらの塩、酸または誘導体が挙げられる。適切な化学療法細胞調整剤として、例えば、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストンおよびトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）を含む抗エストロゲン剤；および抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリンなど；クロランブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金または白金類似体およびシスプラチンおよびカルボプラチンなどの錯体；抗微小管薬、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセルを含むジテルペノイドまたは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビンデシンおよびビノレルビンを含むビンカアルカロイド；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロン酸；カンプトテシン（例えばカンプトテシン−１１）、トポテカン、イリノテカンおよびエピポドフィロトキシンを含む、トポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害剤；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；エポチロンＡまたはＢ；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化の進行を誘導する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；メチオニンアミノぺプチダーゼ阻害剤；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とするか、低下させるかまたは阻害する化合物；抗アンドロゲン剤；ビスホスホネート；生体応答修飾物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液系悪性腫瘍の治療で使用される化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的とするか、低下させるかまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤；テモゾロミド（テモダール（登録商標））；Ｈｓｐ９０阻害剤、例えば１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣｏｎｆｏｒｍａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからのＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０；テモゾロミド（テモダール（登録商標））；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤、例えばＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘからのペンタミジン／クロルプロマジン；ＭＥＫ阻害剤、例えば、ＡｒｒａｙＰｉｏＰｈａｒｍａからのＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからのＡＺＤ６２４４、ＰｆｉｚｅｒからのＰＤ１８１４６１またはＰＤ０３２５９０１、ロイコボリン、ＥＤＧ結合物、抗白血病性化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、抗増殖性抗体または他の化学療法化合物など、腫瘍におけるホルモンの作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤も挙げられる。望ましい場合、本発明の化合物または医薬組成物を、一般的に処方される抗癌薬、例えば、ハーセプチン（登録商標）、アバスチン（登録商標）、エルビタックス（登録商標）、リツキサン（登録商標）、タキソール（登録商標）、アリミデックス（登録商標）、タキソテール（登録商標）およびベルケイド（登録商標）など、と併用し得る。本発明の化合物とともに使用され得る化合物におけるさらなる情報を下記で提供する。

プロテアソーム阻害剤は、プロテアソームの活性を標的とするか、低下させるかまたは阻害する化合物を含む。プロテアソームの活性を標的とするか、低下させるかまたは阻害する化合物としては、例えばボルテゾミド（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｄ）（ベルケイド（商標））およびＭＬＮ３４１が挙げられる。マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤（「ＭＭＰ」阻害剤）としては、コラーゲンペプチド模倣体および非ペプチド模倣体阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣体阻害剤バチマスタットおよびその経口投与可能な類似体マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ６８３５５１）ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６が挙げられるが、これらに限定されない。血液系悪性腫瘍の治療で使用される化合物としては、ＦＭＳ−様チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的化するか、低下させるかまたは阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフランシルシトシン（ａｒａ−ｃ）およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば未分化リンパ腫キナーゼを標的化するか、低下させるかまたは阻害する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的化するか、低下させるかまたは阻害する化合物は、特に、Ｆｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリー、例えばＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８のメンバーを阻害する、化合物、タンパク質または抗体である。

Ｈｓｐ９０阻害剤としては、１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣｏｎｆｏｒｍａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからのＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０；テモゾロミド（テモダール（登録商標））；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤、例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘからのペンタミジン／クロルプロマジンなど；ＭＥＫ阻害剤、例えば、ＡｒｒａｙＰｉｏＰｈａｒｍａからのＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからのＡＺＤ６２４４、ＰｆｉｚｅｒからのＰＤ１８１４６１、ロイコボリン、ＥＤＧ結合物、抗白血病性化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、抗増殖性抗体または他の化学療法化合物などの化合物が挙げられる。

ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（または「ＨＤＡＣ阻害剤」）としては、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖性活性を保持する化合物が挙げられる。これには、国際公開第０２／２２５７７号に開示される化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよび医薬的に許容可能なその塩が含まれる。これはさらに、特に、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）を含む。

本発明の化合物と組み合わせて使用するためのビスホスホネートとしては、エトリドニク（ｅｔｒｉｄｏｎｉｃ）酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の化合物はまた、タンパク質または脂質キナーゼ活性、タンパク質または脂質ホスファターゼ活性を標的とするかまたは低下させる化合物またはさらなる抗血管形成化合物と組み合わせても使用され得る。そのような化合物としては、タンパク質チロシンキナーゼ及び／又はセリン及び／又はスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、血小板由来増殖因子−受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的とするか、低下させるかまたは阻害する化合物、例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的とするか、低下させるかまたは阻害する化合物、特に、ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１など；繊維芽細胞増殖因子−受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的とするか、低下させるかまたは阻害する化合物；インスリン様成長因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的とするか、低下させるかまたは阻害する化合物、例えば、ＩＧＦ−ＩＲの活性を標的とするか、低下させるかまたは阻害する化合物など、特に、ＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、例えば、国際公開第０２／０９２５９９で開示される化合物など、または、例えばＯＳＩ９０６など、またはＩＧＦ−Ｉ受容体の細胞外ドメインを標的とする抗体、例えば、ＣＰ−７５１８７１、Ｒ１５０７、ＡＶＥ１６４２、ＩＭＣ−Ａ１２、ＡＭＧ４７９、ＭＫ−０６４６、ＳＣＨ７１７４５４またはその増殖因子など；Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とするか、低下させるかまたは阻害する化合物またはエフリンＢ４阻害剤；ＡｘＩ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とするか、低下させるかまたは阻害する化合物；Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とするか、低下させるかまたは阻害する化合物；Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とするか、低下させるかまたは阻害する化合物、例えばイマチニブ；Ｃ−キット受容体チロシンキナーゼ−（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的とするか、低下させるかまたは阻害する化合物、例えばｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とするか、低下させるかまたは阻害する化合物、特に、ｃ−キット受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ；ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えばＢＣＲ−ＡｂＩキナーゼ）および突然変異体の活性を標的とするか、低下させるかまたは阻害する化合物、例えば、ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的とするか、低下させるかまたは阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；ＰａｒｋｅＤａｖｉｓからのＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）；タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫのメンバー、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／ＡｋｔおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー及び／又はサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的とするか、低下させるかまたは阻害する化合物が挙げられるが、これらに限定されず、特に米国特許第５，０９３，３３０号に開示されるスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリンであり；さらなる化合物の例としては、例えばＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ぺリフォシン；イルモフォシン（ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン（ｉｓｏｃｈｉｎｏｌｉｎｅ）化合物、例えば国際公開第００／０９４９５号に開示されるものなど；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられ；タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とするか、低下させるかまたは阻害する化合物、例えばタンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とするか、低下させるかまたは阻害する化合物などとしては、イマチニブメシル酸塩（グリベック）またはチルホスチンが挙げられる。チルホスチンは、好ましくは低分子量（Ｍｒ＜１５００）の化合物または医薬的に許容可能なその塩、特に、ベンジリデンマロニトリルクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニトリルまたは化合物の二基質キノリンクラスから選択される化合物、とりわけ、チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）からなる群から選択される何らかの化合物である。

本発明の化合物はまた、受容体チロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモまたはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの突然変異体の活性を標的とするか、低下させるかまたは阻害する化合物、例えば、上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とするか、低下させるかまたは阻害する化合物と併用することもでき、これらは、特に、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害するか、またはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、特に、一般的におよび具体的に国際公開第９７／０２２６６号に開示される、化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば、ｅｘ．３９の、または欧州特許第０５６４４０９号、国際公開第９９／０３８５４号、欧州特許第０５２０７２２号、欧州特許第０５６６２２６号、欧州特許第０７８７７２２号、欧州特許第０８３７０６３号、米国特許第５，７４７，４９８号、国際公開第９８／１０７６７号、国際公開第９７／３００３４、国際公開第９７／４９６８８号、国際公開第９７／３８９８３号および、特に国際公開第９６／３０３４７号（例えばＣＰ３５８７７４として知られる化合物）、国際公開第９６／３３９８０（例えば化合物ＺＤ１８３９）および国際公開第９５／０３２８３号における化合物（例えば化合物ＺＭ１０５１８０）；例えばトラスツズマブ（ハーセプチン（商標））、セツキシマブ（エルビタックス（商標））、イレッサ、タルセバ、ＯＳＩ−７７４、Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３および国際公開第０３／０１３５４１号で開示される７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体；およびｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的とするか、低下させるかまたは阻害する化合物、例えば、ｃ−Ｍｅｔの活性を標的とするか、低下させるかまたは阻害する化合物、特に、ｃ−Ｍｅｔ受容体または、ｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするかまたはＨＧＦに結合する抗体のキナーゼ活性を阻害する化合物などと併用することもできる。さらなる抗血管形成化合物としては、それらの活性に対する別の機構を有する化合物、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係であるもの、例えばサリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ）およびＴＮＰ−４７０が挙げられる。

非受容体キナーゼ血管形成阻害剤もまた、本発明の化合物との併用において有用であり得る。ｅｒｂＢ２およびＥＧＦＲの阻害剤が血管形成、主にＶＥＧＦ発現を阻害することが示されているので、血管形成は、一般に、ｅｒｂＢ２１ＥＧＦＲシグナル伝達と結び付けられる。従って、本発明の化合物と組み合わせて、非受容体チロシンキナーゼ阻害剤を使用し得る。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体チロシンキナーゼ）を認識しないが、リガンドに結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管形成を阻害するインテグリン（ａｌｐｈａｖｂｅｔａ３）の低分子阻害剤；エンドスタチンおよびアンジオスタチン（非ＲＴＫ）もまた、開示される化合物との組み合わせにおいて有用であることが分かり得る。（ＢｒｕｎｓＣＪら（２０００），ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，６０：２９２６−２９３５；ＳｃｈｒｅｉｂｅｒＡＢ，ＷｉｎｋｌｅｒＭＥおよびＤｅｒｙｎｃｋＲ．（１９８６），Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３２：１２５０−１２５３；ＹｅｎＬら（２０００），Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１９：３４６０−３４６９参照）。

タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とするか、低下させるかまたは阻害する化合物としては、例えばホスファターゼ１、ホスファターゼ２ＡまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはそれらの誘導体が挙げられる。細胞分化過程を誘導する化合物は、例えばレチノイン酸、α−γ−もしくはδ−トコフェロールまたはα−γ−もしくはδ−トコトリエノールである。シクロオキシゲナーゼ阻害剤としては、例えばＣｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ）、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ）、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸およびルミラコキシブが挙げられるが、これらに限定されない。

ヘパラナーゼ阻害剤としては、ＰＩ−８８を含むが、これらに限定されない、ヘパリン硫酸分解を標的とするか、低下させるかまたは阻害する化合物が挙げられる。生体応答修飾物質としては、リンホカインおよびインターフェロン、例えばインターフェロンγが挙げられる。Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤としては、Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａおよび、Ｒａｓの発癌性活性を標的とするか、低下させるかまたは阻害する他の化合物が挙げられる。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤としては、例えばＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７およびＲ１１５７７７（ザルネストラ）が挙げられるが、これらに限定されない。

テロメラーゼ阻害剤としては、テロメラーゼの活性を標的とするか、低下させるかまたは阻害する化合物が挙げられる。テロメラーゼの活性を標的とするか、低下させるかまたは阻害する化合物は、特に、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。メチオニンアミノぺプチダーゼ阻害剤は、例えば、メチオニンアミノぺプチダーゼの活性を標的とするか、低下させるかまたは阻害する化合物である。メチオニンアミノぺプチダーゼの活性を標的とするか、低下させるかまたは阻害する化合物は、例えばベンガミドまたはそれらの誘導体である。

抗増殖性抗体としては、トラスツズマブ（ハーセプチン（商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、エルビタックス、ベバシズマブ（アバスチン（商標））、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体が挙げられるが、これらに限定されない。抗体とは、例えばインタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクト抗体から形成される多特異性抗体および抗体断片（それらが望ましい生物学的活性を示す限り）を意味する。

急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療のために、本発明の化合物は、標準的な白血病治療と、特に、ＡＭＬの治療に対して使用される治療と併用することができる。特に、本発明の化合物は、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤及び／又はＡＭＬの治療に有用なその他の薬物、例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナム（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｕｍ）およびＰＫＣ４１２など、と組み合わせて投与することができる。

本発明の化合物との併用のための抗白血病性化合物としては、例えば、デオキシシチジンの２’−α−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である、Ａｒａ−Ｃ、ピリミジン類似体が挙げられる。ヒポキサンチンのプリン類似体、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）およびリン酸フルダラビンも含まれる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的とするか、低下させるかまたは阻害する化合物、例えば酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、ヒストンデアセチラーゼとして知られる酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤としては、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前のＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡおよび米国特許第６，５５２，０６５号に開示される化合物、特に、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたは医薬的に許容可能なその塩およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１／−／−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたは医薬的に許容可能なその塩、例えば乳酸塩が挙げられる。

ソマトスタチン受容体アンタゴニストとしては、ソマトスタチン受容体を標的とするか、治療するかまたは阻害する化合物、例えば、オクトレオチドおよびＳＯＭ２３０（パシレオチド）が挙げられる。腫瘍細胞に損傷を与えるアプローチとしては、電離放射線、例えば電磁波（Ｘ線およびγ線など）または粒子（αおよびβ粒子など）の何れかとして生じる電離放射線などのアプローチが挙げられる。電離放射線は、放射線療法において提供されるがこれに限定されず、当技術分野で公知である。Ｈｅｌｌｍａｎ，ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＲａｄｉａｔｉｏｎＴｈｅｒａｐｙ，Ｃａｎｃｅｒ，ｉｎＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，Ｄｅｖｉｔａｅｔａｌ．，Ｅｄｓ．，４ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．２４８−２７５（１９９３）を参照のこと。ＥＤＧ結合物としては、リンパ球再循環を調節する免疫抑制剤、例えばＦＴＹ７２０などが挙げられる。

リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤としては、フルダラビン及び／又はシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（特に、全てに対してａｒａ−Ｃと併用して）及び／又はペントスタチンを含むが限定されない、ピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体が挙げられる。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、例えばヒドロキシウレアまたは２−ヒドロキシ−１／−／−イソインドール−１，３−ジオン誘導体、例えば、ＰＬ−１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７またはＰＬ−８（Ｎａｎｄｙら、ＡｃｔａＯｎｃｏｌｏｇｉｃａ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．８，ｐｐ．９５３−９６１（１９９４）で言及）である。

Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤としては、米国特許第５，４６１，０７６号に開示される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。

特に、国際公開第９８／３５９５８号に開示される、化合物、タンパク質またはＶＥＧＦのモノクローナル抗体、例えば１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたは医薬的に許容可能なその塩、例えばコハク酸塩または、国際公開第００／０９４９５号、国際公開第００／２７８２０号、国際公開第００／５９５０９、国際公開第９８／１１２２３号、国際公開第００／２７８１９号および欧州特許第０７６９９４７号で開示されるもの；Ｐｒｅｗｅｔｔら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，Ｖｏｌ．５９，ｐｐ．５２０９−５２１８（１９９９）；Ｙｕａｎら、ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，Ｖｏｌ．９３，ｐｐ．１４７６５−１４７７０（１９９６）；Ｚｈｕら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，Ｖｏｌ．５８，ｐｐ．３２０９−３２１４（１９９８）；およびＭｏｒｄｅｎｔｉら、ＴｏｘｉｃｏｌＰａｔｈｏｌ，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．１，ｐｐ．１４−２１（１９９９）により；国際公開第００／３７５０２号および国際公開第９４／１０２０２号に記載のようなもの；Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．７９，ｐｐ．３１５−３２８（１９９４）に記載のアンジオスタチン；Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．８８、ｐｐ．２７７−２８５（１９９７）に記載のエンドスタチン；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー、例えばマキュゴン（Ｍａｃｕｇｏｎ）；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２ＩｇＧＩ抗体、アンジオザイム（Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）（ＲＰＩ４６１０）およびベバシズマブ（アバスチン（商標））も含まれる。

本発明の化合物はまた、特に本明細書中で前に言及したものなどの閉塞性または炎症性気道疾患の治療において、例えば、このような薬物の治療活性の増強物質としての、またはこのような薬物の必要投与量を減少させるかまたは副作用の可能性を低下させる手段としての、抗炎症、気管支拡張または抗ヒスタミン製剤原料などの他の製剤原料との併用のための、併用治療化合物としても有用である。第一の薬剤及び／又は本発明の阻害剤は、固定医薬組成物中で他の製剤原料と混合され得るか、または、他の製剤原料と個別に、この前に、同時にまたは後に投与され得る。従って、本発明は、抗炎症、気管支拡張、抗ヒスタミンまたは鎮咳製剤原料との、記載のような本発明の阻害剤の併用を含むが、この本発明の化合物および製剤原料は、同じまたは異なる医薬組成物中にある。適切な抗炎症薬としては、ステロイド、特に糖質副腎皮質ステロイド、例えばブデソニド、ジプロピオン酸ベクラメタゾン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾンまたは、国際公開第０２／８８１６７、国際公開第０２／１２２６６号、国際公開第０２／１００８７９号、国際公開第０２／００６７９号（特に実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１に記載のもの）、国際公開第０３／０３５６６８号、国際公開第０３／０４８１８１号、国際公開第０３／０６２２５９号、国際公開第０３／０６４４４５号、国際公開第０３／０７２５９２号に記載のステロイド、非ステロイド糖コルチコイド受容体アゴニスト、例えば国際公開第００／００５３１、国際公開第０２／１０１４３号、国際公開第０３／０８２２８０号、国際公開第０３／０８２７８７号、国際公開第０３／１０４１９５号、国際公開第０４／００５２２９号に記載のものなど；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ２８４、ＯＮＯ４０５７、ＳＢ２０９２４７および米国特許第５４５１７００号に記載のものなど；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えば、モンテルカストおよびザフィルルカストなど；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト（アリフロ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（ＢｙＫＧｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（ＡｌｍｉｒａｌｌＰｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（ＡｓｔａＭｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅＩＣＩＤ（ＴＭ）ＣＣ−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ−４４０（Ｔａｎａｂｅ）、ＫＷ−４４９０（協和発酵工業）および国際公開第９２／１９５９４号、国際公開第９３／１９７４９号、国際公開第９３／１９７５０号、国際公開第９３／１９７５１号、国際公開第９８／１８７９６号、国際公開第９９／１６７６６号、国際公開第０１／１３９５３号、国際公開第０３／１０４２０４号、国際公開第０３／１０４２０５号、国際公開第０３／３９５４４号、国際公開第０４／０００８１４号、国際公開第０４／０００８３９号、国際公開第０４／００５２５８号、国際公開第０４／０１８４５０号、国際公開第０４／０１８４５１号、国際公開第０４／０１８４５７号、国際公開第０４／０１８４６５号、国際公開第０４／０１８４３１号、国際公開第０４／０１８４４９号、国際公開第０４／０１８４５０、国際公開第０４／０１８４５１、国際公開第０４／０１８４５７号、国際公開第０４／０１８４６５号、国際公開第０４／０１９９４４、国際公開第０４／０１９９４５、国際公開第０４／０４５６０７号および国際公開第０４／０３７８０５号に記載のものなど；Ａ２ａアゴニスト、例えば、欧州特許出願公開第４０９５９５号、欧州特許第１０５２２６４号、欧州特許第１２４１１７６号、国際公開第９４／１７０９０号、国際公開第９６／０２５４３号、国際公開第９６／０２５５３、国際公開第９８／２８３１９号、国際公開第９９／２４４４９号、国際公開第９９／２４４５０号、国際公開第９９／２４４５１号、国際公開第９９／３８８７７号、国際公開第９９／４１２６７号、国際公開第９９／６７２６３号、国際公開第９９／６７２６４号、国際公開第９９／６７２６５号、国際公開第９９／６７２６６号、国際公開第００／２３４５７号、国際公開第００／７７０１８号、国際公開第００／７８７７４号、国際公開第０１／２３３９９号、国際公開第０１／２７１３０号、国際公開第０１／２７１３１号、国際公開第０１／６０８３５号、国際公開第０１／９４３６８号、国際公開第０２／００６７６号、国際公開第０２／２２６３０号、国際公開第０２／９６４６２号、国際公開第０３／０８６４０８号、国際公開第０４／０３９７６２、国際公開第０４／０３９７６６、国際公開第０４／０４５６１８号および国際公開第０４／０４６０８３号に開示されるものなど；Ａ２ｂアンタゴニスト、例えば国際公開第０２／４２２９８号に記載のものなど；およびβ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール・フェノテロール、プロカテロールおよび特にフォルモテロールおよび医薬的に許容可能なその塩および書類が参照により本明細書中に組み込まれる国際公開第００７５１１４の式Ｉの化合物（遊離または塩または溶媒和物形態）、好ましくはその実施例の化合物、ならびに国際公開第０４／１６６０１の式Ｉの化合物（遊離または塩または溶媒和物形態）および、また、国際公開第０４／０３３４１２の化合物が挙げられる。適切な気管支拡張薬としては、抗コリン性または抗ムスカリン化合物、特に臭化イプラトロピウム、オキシトロピウム臭化物、チオトロピウム塩およびＣＨＦ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）およびグリコピロラートだけでなく、国際公開第０１／０４１１８号、国際公開第０２／５１８４１号、国際公開第０２／５３５６４号、国際公開第０３／００８４０号、国際公開第０３／８７０９４、国際公開第０４／０５２８５、国際公開第０２／００６５２号、国際公開第０３／５３９６６号、欧州特許第４２４０２１号、米国特許第５１７１７４４号、米国特許第３７１４３５７号、国際公開第０３／３３４９５号および国際公開第０４／０１８４２２号に記載のものも挙げられる。

適切な抗ヒスタミン製剤原料としては、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、クレマスチンフマル酸塩、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩、アクチバスチン（ａｃｔｉｖａｓｔｉｎｅ）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテフェナジン（ｔｅｆｅｎａｄｉｎｅ）ならびに国際公開第０３／０９９８０７号、国際公開第０４／０２６８４１号および特開２００４−１０７２９９号公報で開示されるものが挙げられる。

抗炎症薬と本発明の化合物の他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈアンタゴニスト、ＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄなど、Ｔａｋｅｄａアンタゴニスト、例えばＴＡＫ−７７０など、および米国特許第６１６６０３７号（特に請求項１８および１９）、国際公開第００／６６５５８号（特に請求項８）、国際公開第００／６６５５９号（特に請求項９）、国際公開第０４／０１８４２５号および国際公開第０４／０２６８７３号に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストとの組み合わせである。

アポトーシスを制御し得る他の化合物（例えばＢＣＬ−２阻害剤）を併用することができる。

白金配位錯体としては、ＤＮＡと相互作用する非相特異的抗癌剤が挙げられる。白金錯体は、腫瘍細胞に入り、アクア化を受け、ＤＮＡとの鎖内および鎖間架橋を形成し、それにより、腫瘍に対して有害な生物学的効果を生じさせる。白金配位錯体の例としては、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられるが、これらに限定されない。シスプラチン、シス−ジアミンジクロロ白金は、注射用溶液としてプラチノール（登録商標）として市販されている。シスプラチンは主に、転移性精巣および卵巣癌および進行性の膀胱癌の治療において適応がある。シスプラチンの副作用を制限する一次用量は、水分補給および利尿により制御され得る腎臓毒性および中毒性難聴である。カルボプラチン、白金、ジアミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシラート（２−）−Ｏ，Ｏ’］は、注射用溶液としてパラプラチン（登録商標））として市販されている。カルボプラチンは、主に、進行性卵巣癌の第一および第二選択治療において適応がある。骨髄抑制は、カルボプラチンの用量制限毒性である。

アルキル化剤としては、非相抗癌特異的薬剤および強力な求電子試薬が挙げられる。一般的には、アルキル化剤は、リン酸、アミノ、スルフィドリル、ヒドロキシル、カルボキシルおよびイミダゾール基など、ＤＮＡ分子の求核部分を通じてＤＮＡに対してアルキル化により共有結合を形成する。このようなアルキル化は、核酸機能を乱し、細胞死へと導く。アルキル化剤の例としては、ナイトロジェンマスタード、例えば、シクロホスファミド、メルファランおよびクロランブシルなど；アルキルスルホン酸、例えばブスルファンなど；ニトロソウレア、例えばカルムスチンなど；およびトリアゼン、例えばダカルバジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。シクロホスファミド、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサアザホスホリン２−オキシド一水和物は、注射用溶液または錠剤として、シトキサン（登録商標）として市販されている。シクロホスファミドは、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病の治療において、単剤として、または他の化学療法剤と併用して適応がある。脱毛症、悪心、嘔吐および白血球減少が、シクロホスファミドの最も一般的な用量制限副作用である。メルファラン、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注射用溶液または錠剤として、アルケラン（登録商標）として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および切除不可能な卵巣上皮癌の緩和治療に対して適応がある。骨髄抑制は、メルファランの最も一般的な用量制限副作用である。クロランブシル、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、リューケラン（登録商標）錠剤として市販されている。クロランブシルは、慢性リンパ性白血病および悪性リンパ腫、例えばリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫およびホジキン病などの緩和治療に対して適応がある。骨髄抑制は、クロランブシルの最も一般的な用量制限副作用である。ブスルファン、１，４−ブタンジオールジメタンスルホネートは、ミレラン（登録商標）錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の緩和治療に対して適応がある。骨髄抑制は、ブスルファンの最も一般的な用量制限副作用である。カルムスチン、１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレアは、凍結乾燥物の単バイアルとして、ＢｉＣＮＵ（登録商標）として市販されている。カルムスチンは、単剤として、または脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫用の他の薬剤と併用して、緩和治療に対して適応がある。遅延型の骨髄抑制が、カルムスチンの最も一般的な用量制限副作用である。ダカルバジン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、物質の単バイアルとして、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）として市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性メラノーマの治療に対して、および、ホジキン病の第二選択治療に対して、適応がある。悪心、嘔吐および食欲不振が、ダカルバジンの最も一般的な用量制限副作用である。

抗生物質抗腫瘍剤としては、ＤＮＡに結合するかまたは挿入する、非相特異的薬剤が挙げられる。一般的には、このような作用の結果、安定なＤＮＡ複合体が生じるか、または鎖分解が起こり、これにより、核酸の通常の機能が妨害され、細胞死へとつながる。抗生物質抗腫瘍剤の例としては、アクチノマイシン、例えばダクチノマイシンなど、アントロサイクリン（ａｎｔｈｒｏｃｙｃｌｉｎｓ）、例えばダウノルビシンおよびドキソルビシンなど；およびブレオマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。アクチノマイシンＤとしても知られるダクチノマイシンは、注射用形態で、ＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）として市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に対して適応がある。悪心、嘔吐および食欲不振が、ダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。ダウノルビシン、（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソーム注射用形態として、ダウノキソーム（登録商標）として、または注射用としてセルビジン（ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ）（登録商標）として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病および進行したＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療における寛解導入に対して適応がある。骨髄抑制が、ダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。ドキソルビシン、（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、注射用形態として、ルベックス（登録商標）またはアドリアマイシンＲＤＦ（登録商標）として市販されている。ドキソルビシンは主に、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に対して適応があるが、一部の固形腫瘍およびリンパ腫の治療においても有用な成分である。骨髄抑制がドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。ブレオマイシン、ストレプトミセス・ベルチシルス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｖｅｒｔｉｃｉｌｌｕｓ）の株から単離される細胞毒性ペプチド抗生物質の混合物は、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）として市販されている。ブレオマイシンは、扁平上皮細胞癌、リンパ腫および精巣癌の緩和治療として、単剤としてまたは他の薬剤と併用して、適応がある。肺および皮膚毒性がブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。

ホルモンおよびホルモン類似体は、ホルモンと癌の成長及び／又は成長の欠如との間に関係がある癌を治療するのに有用な化合物である。癌の治療において有用なホルモンおよびホルモン類似体の例としては、副腎皮質ステロイド、例えば、悪性リンパ腫および小児の急性白血病の治療において有用であるプレドニゾンおよびプレドニゾロンなど；アミノグルテチミドおよび他のアロマターゼ阻害剤、例えば、副腎皮質癌およびエストロゲン受容体を含有するホルモン依存性乳癌の治療において有用な、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、ホルメスタン、アタメスタンおよびエキセメスタンなど；プロゲストリン（ｐｒｏｇｅｓｔｒｉｎｓ）、例えば、ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の治療において有用な酢酸メゲストロール；エストロゲン、アンドロゲンおよび抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンなど、および５α−レダクターゼ、例えば、前立腺癌および良性前立腺肥大の治療において有用な、フィナステリドおよびデュタステリドなど；抗エストロゲン剤、例えば、フルベストラント、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、イオドキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ）、ならびに選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭＳ）など、ホルモン依存性乳癌およびその他の感受性のある癌の治療において有用な米国特許第５，６８１，８３５号、同第５，８７７，２１９号および同第６，２０７，７１６号に記載のものなど；および前立腺癌の治療のための黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び／又は卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激する性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびそれらの類似体、例えばＬＨＲＨアゴニストなど、およびアンタゴニスト、例えばアバレリクス、ゴセレリン、ゴセレリン酢酸塩およびルプロリド（ｌｕｐｒｏｌｉｄｅ）などが挙げられるが、これらに限定されない。ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカーは、様々な酵素またはＰＩ３−Ｋｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）およびＲａｓ−ＧＡＰを含む、アダプタータンパク質において、ＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を妨害する薬剤である。抗癌薬の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Ｓｍｉｔｈｇａｌｌ，Ｔ．Ｅ．（１９９５），ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄＴｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌＭｅｔｈｏｄｓ．３４（３）１２５−３２で論じられている。ＭＡＰキナーゼカスケードブロッカーを含むセリン／スレオニンキナーゼの阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、有糸分裂または細胞外制御キナーゼ（ＭＥＫ）および細胞外制御キナーゼ（ＥＲＫ）のブロッカー；およびＰＫＣ（α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ）のブロッカーを含むタンパク質キナーゼＣファミリーメンバーのブロッカーを含む。ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ａｋｔキナーゼファミリーメンバーおよびＴＧＦβ受容体キナーゼ。このようなセリン／スレオニンキナーゼおよびその阻害剤は、Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｔ．，Ｔａｙａ，Ｓ．，Ｋａｉｂｕｃｈｉ，Ｋ．，（１９９９），ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１２６（５）７９９−８０３；Ｂｒｏｄｔ，Ｐ，Ｓａｍａｎｉ，Ａ．およびＮａｖａｂ，Ｒ．（２０００），ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６０．１１０１−１１０７；Ｍａｓｓａｇｕｅ，Ｊ．，Ｗｅｉｓ−Ｇａｒｃｉａ，Ｆ．（１９９６）ＣａｎｃｅｒＳｕｒｖｅｙｓ．２７：４１−６４；Ｐｈｉｌｉｐ，Ｐ．Ａ．およびＨａｒｒｉｓ，Ａ．Ｌ．（１９９５），ＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄＲｅｓｅａｒｃｈ．７８：３−２７，Ｌａｃｋｅｙ，Ｋ．ら、ＢｉｏｏｒｇａｎｉｃａｎｄＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ，（１０），２０００，２２３−２２６；米国特許第６，２６８，３９１号；およびＭａｒｔｉｎｅｚ−Ｉａｃａｃｉ，Ｌ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（２０００），８８（１），４４−５２に記載されている。

ホスホリパーゼＣブロッカーおよびミオイノシトール類似体などのミオイノシトールシグナル伝達阻害剤も、本発明の化合物との使用に対して関心のあるものである。このようなシグナル阻害剤は、Ｐｏｗｉｓ，Ｇ．およびＫｏｚｉｋｏｗｓｋｉＡ．，（１９９４）ＮｅｗＭｏｌｅｃｕｌａｒＴａｒｇｅｔｓｆｏｒＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｅｄ．，ＰａｕｌＷｏｒｋｍａｎおよびＤａｖｉｄＫｅｒｒ，ＣＲＣｐｒｅｓｓ１９９４，Ｌｏｎｄｏｎに記載されている。

阻害剤の別のグループは、シグナル伝達経路阻害剤、例えばＲａｓ癌遺伝子の阻害剤などである。このような阻害剤としては、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼおよびＣＡＡＸプロテアーゼならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法の阻害剤が挙げられる。このような阻害剤は、野生型突然変異体ｒａｓを含有する細胞においてｒａｓ活性化を阻止し、それにより抗増殖剤として作用することが示されている。Ｒａｓ癌遺伝子阻害は、Ｓｃｈａｒｏｖｓｋｙ，Ｏ．Ｇ．，Ｒｏｚａｄｏｓ，Ｖ．Ｒ．，Ｇｅｒｖａｓｏｎｉ，Ｓ．Ｉ．Ｍａｔａｒ，Ｐ．（２０００），ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ．７（４）２９２−８；Ａｓｈｂｙ，Ｍ．Ｎ．（１９９８），ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎｉｎＬｉｐｉｄｏｌｏｇｙ．９（２）９９−１０２；およびＢｉｏＣｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，（１９８９９）１４２３（３）：１９−３０で論じられている。

本発明は、手術、電離放射線、光線力学的治療法または、例えば副腎皮質ステロイド、ホルモンとともに、もしくは放射線増感剤として使用される埋め込みを含む他の腫瘍治療アプローチと組み合わせて、本化合物または医薬組成物を使用するための方法にさらに関する。

あるこのようなアプローチは、例えば、哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するかまたは増殖性障害を治療することにおける放射線療法であり得る。放射線療法を行うための技術は当技術分野で公知であり、これらの技術は、本明細書中に記載の併用療法で使用することができる。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書中で記載のように決定することができる。

放射線療法を、体外照射療法、体内放射線療法、内照射療法、定位的放射線治療、全身放射線療法、放射線療法および永久的または一時的な組織内小線源療法を含むが限定されない、いくつかの方法のうち１つまたは方法の組み合わせを通じて、行うことができる。「小線源療法」という用語は、本明細書中で使用される場合、体内の腫瘍にもしくはその付近にまたは他の増殖性組織疾患部位にまたはその付近に挿入された空間的に制限された放射性物質により送達される放射線療法を指す。この用語は、放射性同位体（例えばＡｔ−２１１、Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ−２１２、Ｐ−３２およびＬｕの放射性同位体）への曝露を含むものとするが、限定されない。本発明の細胞調節剤としての使用のために適切な放射線源には、固形物および液体の両方が含まれる。非限定例として、放射線源は、固形の線源として、放射性核種、例えばＩ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、Ｉｒ−１９２など、固形の線源としてのＩ−１２５、または光子、β粒子、γ線または他の治療用放射線を放射する他の放射性核種であり得る。放射性物質はまた、放射性核種の何らかの溶液、例えばＩ−１２５もしくはＩ−１３１の溶液から調製される液体でもあり得るか、または、放射性液体は、固体放射性核種、例えばＡｕ−１９８、Ｙ−９０などの小粒子を含有する適切な液体のスラリーを用いて作製され得る。さらに、放射性核種をゲルまたは放射性ミクロスフェアに組み入れ得る。

何らかの理論に制限されるものではないが、本発明の化合物は、異常細胞を殺滅し及び／又はその増殖を阻害する目的で、放射線での治療に対してこのような異常細胞をより感受性にし得る。従って、本発明は、第一の薬剤量を哺乳動物に投与し、続いて本発明のｍＴＯＲ阻害剤または医薬的に許容可能なその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはそれらの誘導体量を投与する（合わせた量は放射線での治療に対して異常細胞の感受性を高めることにおいて有効である。）ことを含む、放射線での治療に対して哺乳動物における異常細胞の感受性を高めるための方法にさらに関する。この方法において、化合物、塩または溶媒和物の量は、有効量の本明細書中に記載のこのような化合物を確認するための手段に従い決定され得る。

光線力学的治療法としては、癌を治療又は予防するために、光感作化合物として知られるある種の化学物質を使用する治療が挙げられる。光線力学的治療法の例としては、化合物、例えばＶＩＳＵＤＹＮＥおよびポルフィマーナトリウムなどによる治療が挙げられる。血管新生抑制ステロイドとしては、血管形成を阻止または阻害する化合物、例えばアネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコチゾール（ｅｐｉｈｙｄｒｏｃｏｔｉｓｏｌ）、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンなどが挙げられる。

副腎皮質ステロイドを含有する埋め込み物としては、例えばフルオシノロンおよびデキサメタゾンなどの化合物が挙げられる。他の化学療法化合物としては、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生体応答修飾物質、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡもしくはｓｉＲＮＡ；または混合型の化合物または、他のもしくは未知の作用機構を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。

抗血管形成剤、所定量の、シグナル伝達阻害剤および抗増殖剤から選択される１以上の物質と組み合わせて本発明の化合物または医薬組成物を使用することができる。

本発明の阻害剤および本明細書中に記載の医薬組成物と組み合わせて、抗血管形成剤、例えばＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤およびＣＯＸ−１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤などを使用することができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例としては、セレブレックス（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブおよびロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、国際公開第９６／３３１７２号（１９９６年１０月２４日公開）、国際公開第９６／２７５８３号（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日提出）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日提出）、国際公開第９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、国際公開第９８／０３５１６号（１９９８年１月２９日公開）、国際公開第９８／３４９１８号（１９９８年８月１３日公開）、国際公開第９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、国際公開第９８／３３７６８号（１９９８年８月６日公開）、国際公開第９８／３０５６６号（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開第９３１，７８８号（１９９９年７月２８日公開）、国際公開第９０／０５７１９号（１９９０年５月３１日公開）、国際公開第９９／５２９１０号（１９９９年１０月２１日公開）、国際公開第９９／５２８８９号（１９９９年１０月２１日公開）、国際公開第９９／２９６６７号（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日提出）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日提出）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日提出）、米国仮出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日提出）、米国特許第５，８６３、９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１、５１０号（１９９９年１月１９日発行）および欧州特許公開第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公開）（これらは全て、参照によりその全体において本明細書中に組み込まれる。）に記載されている。いくつかの実施形態において、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害するかまたは、他のマトリクス−メタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１３）に対して、ＭＭＰ−２及び／又はＡＭＰ−９を選択的に阻害する活性が殆どまたは全くない。本発明において有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５およびＲＳ１３−０８３０である。

本発明はまた、所定量の第一の薬剤を投与し、続いて所定量の、本発明のｍＴＯＲ阻害剤または医薬的に許容可能なその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物または誘導体または放射性標識されるそれらの誘導体を投与し、個別に、または第一の薬剤及び／又はｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて、循環器疾患の治療に有用な所定量の１以上の治療薬を投与することを含む、哺乳動物において循環器疾患を治療する方法および医薬組成物にも関する。

循環器疾患適応における使用のための代表的な薬剤は、抗抗血栓薬、例えばプロスタサイクリンおよびサリチル酸塩、血栓溶解剤、例えばストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）およびアニソイル化（ａｎｉｓｏｙｌａｔｅｄ）プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼ活性化因子複合体（ＡＰＳＡＣ）、抗血小板薬、例えばアセチル−サリチル酸（ＡＳＡ）およびクロピドロゲル、血管拡張剤、例えば硝酸塩、カルシウムチャネルブロック薬、抗増殖剤、例えばコルヒチンおよびアルキル化剤、挿入剤、増殖調節因子、例えばインターロイキン、形質転換増殖因子−βおよび血小板由来増殖因子のコンジナーなど、増殖因子に対するモノクローナル抗体、抗炎症剤、ステロイドおよび非ステロイドの両方および、血管緊張、機能、動脈硬化および介入後の血管または器官の損傷に対する治癒反応を調節し得る他の薬剤である。抗生物質もまた、組み合わせの中にまたは本発明により含まれるコーティングの中にも含まれ得る。さらに、コーティングは、血管壁内で局所的に治療送達を果たすために使用され得る。膨張性ポリマーにおける活性薬剤の組み込みによって、ポリマーが膨張すると、活性薬剤が放出される。

本明細書中に記載の化合物と組み合わせて投与され得る医薬としては、吸入によって有用に送達される何らかの適切な薬物、例えば鎮痛剤、例えばコデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニルまたはモルヒネ；狭心症製剤、例えばジルチアゼム；抗アレルギー剤、例えばクロモグリケイト、ケトチフェンまたはネドクロミル；抗感染症剤、例えばセファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリンまたはペンタミジン；抗ヒスタミン剤、例えばメタピリレン；抗炎症剤、例えばベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン、トリアムシノロンアセトニドまたはフルチカゾン；咳止め、例えばノスカピン；気管支拡張剤、例えばエフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、フォルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリンまたは（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］−アミノ］メチル］ベンゼンメタノール；利尿薬、例えばアミロリド；抗コリン剤、例えばイプラトロピウム、アトロピンまたはオキシトロピウム；ホルモン、例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロン；キサンチン、例えばアミノフィリン、コリンテオフィリナート、リジンテオフィリナートまたはテオフィリン；および治療用タンパク質およびペプチド、例えばインスリンまたはグルカゴンが挙げられる。医薬の活性及び／又は安定性を最適化するために、場合によって、塩（例えばアルカリ金属またはアミン塩としてまたは酸付加塩として）の形態でまたはエステル（例えば低級アルキルエステル）としてまたは溶媒和物（例えば水和物）として薬剤を使用し得ることは、当業者にとって明らかである。

併用療法に有用な他の代表的な治療薬としては、上述のような薬剤、放射線療法、ホルモンアンタゴニスト、ホルモンおよびそれらの放出因子、甲状腺および抗甲状腺薬、エストロゲンおよびプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン；副腎皮質ステロイドおよびそれらの合成類似体；副腎皮質ホルモンの合成および作用の阻害剤、インスリン、経口血糖降下薬および内分泌膵臓の薬理学（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｏｆｔｈｅｅｎｄｏｃｒｉｎｅｐａｎｃｒｅａｓ）、石灰化および骨代謝回転に影響を与える物質：カルシウム、リン酸塩、副甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、カルシトニン、ビタミン、例えば水溶性ビタミン、ビタミンＢ複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンＡ、ＫおよびＥ、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；抗コリンエステラーゼ剤；神経筋接合部及び／又は自律神経節で作用する物質；カテコールアミン、交感神経興奮様薬およびアドレナリン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト；および５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）受容体アゴニストおよびアンタゴニストが挙げられるがこれらに限定されない。

治療薬としては、疼痛および炎症のための薬剤、例えば、ヒスタミンおよびヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニンおよびブラジキニンアンタゴニスト、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）、膜リン脂質の選択的加水分解の生成物の生体内変化により生成される脂質物質、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、アスピリン、非ステロイド抗炎症剤、解熱鎮痛薬、プロスタグランジンおよびトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘導性シクロオキシゲナーゼの選択的阻害剤、誘導性シクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤、オータコイド、傍分泌ホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、液性および細胞性免疫反応に関与する相互作用に介在するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイコサノイド、β−アドレナリンアゴニスト、イプラトロピウム、グルココルチコイド、メチルキサンチン、ナトリウムチャネルブロッカー、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、膜安定化剤およびロイコトリエン阻害剤も挙げることができる。

本明細書中で企図されるさらなる治療薬としては、利尿薬、バソプレシン、腎臓の水保持能に影響を与える薬剤、レニン、アンジオテンシン、心筋虚血の治療において有用な薬剤、血圧降下剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、高コレステロール血症の治療のための薬剤および脂質異常症の治療のための薬剤が挙げられる。

企図される他の治療薬としては、胃の酸性度を調節するために使用される薬物、消化性潰瘍の治療のための薬剤、胃食道逆流疾患の治療のための薬剤、運動促進薬、制吐薬、過敏性大腸症候群において使用される薬剤、下痢に対して使用される薬剤、便秘のために使用される薬剤、炎症性腸疾患のために使用される薬剤、胆道疾患のために使用される薬剤、膵臓疾患のために使用される薬剤が挙げられる。原生動物感染を治療するために使用される治療薬、マラリア、アメーバ症、ジアルジア症、トリコモナス症、トリパノソーマ症及び／又はリーシュマニア症を治療するために使用される薬物及び／又は蠕虫病の化学療法において使用される薬物。他の治療薬としては、抗微生物剤、スルホンアミド、トリメトプリム−スルファメトキサゾールキノロンおよび尿管感染のための薬剤、ペニシリン、セファロスポリンおよび他のβ−ラクタム抗生物質、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク質合成阻害剤、結核、マイコバクテリウム・アビウム（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍａｖｉｕｍ）複合体疾患およびハンセン病の化学療法において使用される薬剤、抗真菌剤、非レトロウイルス剤および抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤が挙げられる。

対象化合物と併用され得る治療用抗体の例としては、抗受容体チロシンキナーゼ抗体（セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ）、抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、トシツモマブ）および他の抗体、例えばアレムツズマブ、ベバシズマブおよびゲムツズマブが挙げられるが、これらに限定されない。

さらに、免疫調整のために使用される治療薬、例えば、免疫調節物質、免疫抑制剤、トレロゲンおよび免疫刺激剤などが本明細書中の方法により企図される。さらに、血液および造血器官において作用する治療薬、造血剤、増殖因子、ミネラルおよびビタミン、抗凝固剤、血栓溶解および抗血小板薬。

さらに、対象化合物と併用され得る治療薬は、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎの「ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」ＴｅｎｔｈＥｄｉｔｉｏｎｅｄｉｔｅｄｂｙＨａｒｄｍａｎ，ＬｉｍｂｉｒｄａｎｄＧｉｌｍａｎまたはｔｈｅＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓＤｅｓＫＲｅｆｅｒｅｎｃｅ（両方ともそれらの全体において参照により本明細書中に組み込まれる。）において見出され得る。

下記に提供される実施例および調製は、本発明の化合物およびこのような化合物を調製する方法をさらに例示し、例証する。本発明の範囲は、次の実施例および調製の範囲によって何ら限定されるものではないことを理解されたい。次の実施例において、不斉中心が１個である分子は、別段の断りがない限り、ラセミ混合物として存在する。２個以上の不斉中心がある分子は、別段の断りがない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。当業者にとって公知の方法によって、１個の鏡像異性体／ジアステレオマーを得ることができる。

（実施例１）：腫瘍マウスモデルにおける併用療法
ＰＴＥＮおよびＦＧＦＲ２において突然変異を含有する子宮内膜癌細胞をマウスに移植した。腫瘍体積が約１５０ｍｍ^３であるマウスを処置スケジュールによってグループ分けし、処置開始を第０日とした。対照マウスには処置を行わなかった。１群のマウスには静脈内注射により、パクリタキセルのみ（「Ｐａｃ」）を２０ｍｇ／ｋｇで毎週投与した（Ｑ１Ｗ、第０および第７日）。１群のマウスには、毎週繰り返すスケジュールで（第０および第７日）、強制経口投与で、化合物Ｂのみ（「化合物Ｂ」、表１の化合物１）を１ｍｇ／ｋｇで３日間にわたり毎日投与し（ＱＤｘ３）、続いて４日間処置を行わなかった。１群のマウスには、上述のように２０ｍｇ／ｋｇパクリタキセルおよび上述のように１ｍｇ／ｋｇ化合物Ｂの両方を与え、パクリタキセルをＱ１Ｗ投与スケジュールで投与し、化合物ＢはＱＤｘ３−４ offスケジュールで、同じ日に開始した（「ＳＴ」スケジュール）。別の群には、上述のように２０ｍｇ／ｋｇパクリタキセルおよび上述のように１ｍｇ／ｋｇ化合物Ｂの両方を投与し、パクリタキセルはＱ１Ｗ投与スケジュールで、化合物ＢのＱＤｘ３−４ｏｆｆスケジュールの１日前に開始した（「ＰＲＴＸ」スケジュール）。２種類の併用投与スケジュールの概略図を図２で提供する。２２日間にわたり定期的に腫瘍体積を測定し、結果を図２のグラフで示す。左のグラフは、全データ点を示し、一方で右のグラフは、左のグラフの円で囲んだデータの拡大図を提供する。化合物Ｂ単独の結果、第２２日までに約１５０ｍｍ^３から約２４００ｍｍ^３（１６００％拡大）と、腫瘍体積の平均成長が遅延した。パクリタキセル単独の結果、腫瘍体積の平均拡大が、第２２日までに約１５０ｍｍ^３から約１７５ｍｍ^３（１７％拡大）となった。ＳＴスケジュール下での化合物Ｂと組み合わせたパクリタキセル投与の結果、腫瘍体積の平均縮小は、第２２日までに約１５０ｍｍ^３から約１００ｍｍ^３（３３％低下）となった。ＰＲＴＸスケジュール下での化合物Ｂと組み合わせたパクリタキセル投与の結果、腫瘍体積の平均縮小は、第２２日までに約１５０ｍｍ３から約５ｍｍ３（９７％低下）となった。したがって、単独使用で腫瘍体積を縮小させることができた薬剤はなく、ＰＲＴＸスケジュール下での併用療法では、ＳＴスケジュール下での併用療法よりも、（相対的に見て）約２９０％（２．９倍）効果が高かった。このデータは、ＳＴスケジュール下での併用によって、何れの薬剤単独使用よりも処置結果が向上したことを示す。このデータは、ＰＲＴＸスケジュール下では併用処置の処置効率がさらにより大きく向上することをさらに示し、このことから、第一の用量の第一の薬剤との同時投与を含む投与スケジュールではなく、ｍＴＯＲＣ１／Ｃ２阻害剤化合物Ｂの何らかの投与前に第一の薬剤としてパクリタキセルを投与することによる相乗効果が明らかとなる。理論により束縛されることを望むものではないが、Ｇ１期の後の細胞周期の相（例えばパクリタキセルにより抑制されるＧ２及び／又はＭ）の進行を抑制し、続いてｍＴＯＲ阻害剤によってＧ１期の進行を抑制することにより相乗効果が生じ得る。このように、Ｇ１後の細胞周期相の進行を抑制する他の第一の薬剤の投与と、それに続く他のｍＴＯＲ阻害剤の投与を組み合わせることに対して、同様の相乗効果が予想され得る。

さらなる実施例において、上述のように子宮内膜癌細胞をマウスに移植した。腫瘍体積が約１５０ｍｍ^３であるマウスを処置スケジュールによってグループ分けし、処置開始を第０日とした。対照マウスには処置を行わなかった。１群のマウスには静脈内注射により、パクリタキセルのみ（「Ｐａｃ」）を２０ｍｇ／ｋｇで毎週投与した（Ｑ１Ｗ、第０および第７日）。１群のマウスには、毎週、強制経口投与により化合物Ｂのみ（「化合物Ｂ」、表１の化合物１）を３ｍｇ／ｋｇで投与した（Ｑ１Ｗ、第０および第７日）。１群のマウスには、上述のように２０ｍｇ／ｋｇパクリタキセルおよび上述のように３ｍｇ／ｋｇ化合物Ｂの両方を与え、パクリタキセルをＱ１Ｗ投与スケジュールでを投与し、化合物ＢはＱ１Ｗスケジュールで、同じ日に開始した（「ＳＴ」スケジュール）。別の群には、上述のような２０ｍｇ／ｋｇパクリタキセルおよび上述のような３ｍｇ／ｋｇ化合物Ｂの両方を与え、パクリタキセルのＱ１Ｗ投与スケジュールを化合物ＢのＱ１Ｗスケジュールの１日前に開始した（「ＰＲＴＸ」スケジュール）。２種類の併用投与スケジュールの概略図を図３で与える。２２日間にわたり定期的に腫瘍体積を測定し、結果を図３のグラフで示す。左のグラフは、全データ点を示し、一方で右のグラフは、左のグラフからの低い方の３つのプロットの拡大図を提供する。ＰＲＴＸスケジュール下で併用投与を受けた群のみで、第２２日に腫瘍体積が減少していた。このデータは、ＳＴスケジュール下での併用処置ならびに何れの薬剤単独をも凌ぐ、ＰＲＴＸスケジュール下での併用投与の向上をさらに示す。マウス群におけるＰＲＴＸ投与スケジュールに対する結果はまた、前のＰＲＴＸ群のＱＤｘ３−４ off投与を受けたマウスでのＰＲＴＸ投与スケジュールの結果と同等であり、このことから、少なくともこれらの条件下で、本発明の方法による交互交差的投与によって、治療薬の投与回数を減少させられることが示される。ＳＴスケジュールでの併用投与を受けたマウスのプロットから、パクリタキセル単独と比較して処置効率が低下したことが示されるので、このデータは、第一の薬剤としてのパクリタキセルおよびｍＴＯＲ阻害剤としての化合物Ｂの両方を実質的に同時に投与することによって、第一の薬剤の活性が妨害され得、一方で第一の薬剤の後にｍＴＯＲ阻害剤を送達することにより、予想外の相乗効果がもたらされることをさらに示唆する。

小さな（およそ１５０から２５０ｍｇ）子宮内膜癌腫瘍（ＡＮ３ＣＡ、Ｈｅｃ−１ＡまたはＨｅｃ−５９）を有するヌードマウスにおいて、化合物Ｂ、パクリタキセル、カルボプラチンおよび、化合物Ｂとパクリタキセルおよびカルボプラチンの併用の抗腫瘍活性も評価した。指示されるような溶液として化合物Ｂを経口投与した。パクリタキセルを５ｍｇ／ｋｇで毎日、５日間にわたり静脈内投与するか、または２０ｍｇ／ｋｇを週に１回投与した。カルボプラチンは、３週間ごとに１回、１００ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。結果は図１１から１３で示す。図１２の場合、最後の投与から２時間後に腫瘍を回収し、示されるマーカーについて、ウエスタンブロットによって溶解液を分析した。

（実施例２）：ｍＴＯＲの発現および阻害アッセイ
ｍＴｏｒの阻害は、当技術分野で公知である何らかの手順または下記で開示される方法により測定され得る。５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭＥＧＴＡ、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、２．５ｍＭ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ、１０μＭＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）および３μｇ／ｍＬＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組み換えｍＴＯＲ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して、本明細書中に記載の化合物および当技術分野で公知の任意の他のｍＴｏｒ阻害剤を試験し得る。ラット組み換えＰＨＡＳ−１／４ＥＢＰ１（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ；２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポット添加することによって反応を終了させ、これを１ＭＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回、各５から１０分間）。シートを乾燥させ、転写された放射活性をホスホルイメージング（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍａｇｉｎｇ）により定量する。

ｍＴＯＲ活性をアッセイするための他のキットまたは系が市販されている。例えば、本明細書中で開示されるｍＴＯＲの阻害剤を試験するために、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）キナーゼアッセイを使用することができる。このアッセイは、ｍＴＯＲキナーゼによるＧＦＰ標識４ＥＢＰ１のリン酸化を測定する時間分解ＦＲＥＴプラットフォームである。白色３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいてキナーゼ反応を行う。総反応体積は、２０μＬ／ウェルであり、反応緩衝液の組成は、５０ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ７．５、０．０１％ポリソルベート２０、１ｍＭＥＧＴＡ、１０ｍＭＭｎＣｌ_２および２ｍＭＤＴＴである。第一のステップにおいて、各ウェルに、２０％ジメチルスルホキシド中の２μＬの試験化合物を入れ、その結果、２％ＤＭＳＯ最終濃度となる。次に、反応緩衝液中で希釈した８μＬのｍＴＯＲを最終濃度が６０ｎｇ／ｍＬとなるようにウェルごとに添加する。反応を開始させるために、１０μＬのＡＴＰ／ＧＦＰ−４ＥＢＰ１混合物（反応緩衝液中で希釈）を最終濃度が１０μＭＡＴＰおよび０．５μＭＧＦＰ−４ＥＢＰ１となるようにウェルごとに添加する。プレートを密封し、室温で１時間インキュベートする。１０μＬ／ウェルのＴｂ−抗ｐＴ４６４ＥＢＰ１抗体／ＥＤＴＡ混合物（ＴＲ−ＦＲＥＴ緩衝液中で希釈）を最終濃度が１．３ｎＭ抗体および６．７ｍＭＥＤＴＡとなるように添加することによって、反応を停止させる。プレートを密封し、室温で１時間インキュベートし、次いでＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）ＴＲ−ＦＲＥＴに対するプレートリーダー設定で読み取りを行う。データを分析し、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ５を使用してＩＣ５０を算出する。

実施例３：Ｂ細胞活性化および増殖アッセイ
第一の薬剤を投与し、続いてｍＴＯＲ阻害剤を投与することによるＢ細胞活性化および増殖の阻害を当技術分野で公知の標準的手順に従い判定する。例えば、生きている細胞の代謝活性を測定するインビトロ細胞増殖アッセイを確立する。ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ還元を用いて、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて本アッセイを行う。Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ（商標）ＰＬＵＳ勾配上でＢａｌｂ／ｃ脾臓Ｂ細胞を精製し、続いてＭＡＣＳＢ細胞単離キット（Ｍｉｌｅｔｅｎｙｉ）を用いて磁気細胞分離を行う。Ｂ細胞培地（ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ＋Ｐｅｎｎ／Ｓｔｒｅｐ＋５０μＭｂＭＥ＋５ｍＭＨＥＰＥＳ）中で、９０μＬ中、細胞５０，０００個／ウェルとなるように細胞を播種する。本明細書中で開示される化合物をＢ細胞培地中で希釈し、１０μＬ体積を添加する。プレートを３７℃および５％ＣＯ_２で３０分間インキュベートする（０．２％ＤＭＳＯ最終濃度）。ｍＴＯＲ阻害剤など、第二の薬剤の添加のためにこのインキュベーションのステップを繰り返すことができる。次に、Ｂ細胞培地中の１０μｇ／ｍＬＬＰＳまたは５μｇ／ｍＬＦ（ａｂ’）２ロバ抗マウスＩｇＭ＋２ｎｇ／ｍＬ組み換えマウスＩＬ４の何れかを含有する５０μＬのＢ細胞刺激カクテルを添加する。プレートを３７℃および５％ＣＯ_２で７２時間インキュベートする。１５μＬの体積のＡｌａｍａｒＢｌｕｅ試薬を各ウェルに添加し、プレートを３７℃および５％ＣＯ_２で５時間インキュベートする。ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ蛍光を５６０Ｅｘ／５９０Ｅｍで読み取り、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ５を用いてＩＣ５０またはＥＣ５０値を計算する。

（実施例４）：腫瘍細胞株増殖アッセイ
当技術分野で公知の標準的手順に従い、対象方法による腫瘍細胞株増殖の阻害を判定する。例えば、生きている細胞の代謝活性を測定するためにインビトロ細胞増殖アッセイを行い得る。ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ還元を用いて、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて本アッセイを行う。ＡＴＣＣからヒト腫瘍細胞株を入手し（例えばＭＣＦ７、Ｕ−８７ＭＧ、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＰＣ−３）、Ｔ７５フラスコ中で密集するまで増殖させ、０．２５％トリプシンでトリプシン処理し、腫瘍細胞培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）で１回洗浄し、腫瘍細胞培地中の細胞５，０００個／ウェルで９０μＬ中で播種する。本明細書中で開示される化合物を腫瘍細胞培地中で希釈し、１０μＬ体積を添加する。プレートを３７℃および５％ＣＯ_２で７２時間インキュベートする。第一の化合物の添加後、この続く７２時間の間など（例えば２４時間後）、ｍＴＯＲ阻害剤などの第二の薬剤を細胞に同様に添加し得る。１０μＬの体積のＡｌａｍａｒＢｌｕｅ試薬を各ウェルに添加し、プレートを３７℃および５％ＣＯ_２で３時間インキュベートする。ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ蛍光を５６０Ｅｘ／５９０Ｅｍで読み取り、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ５を用いてＩＣ５０値を計算する。

（実施例５）：インビボでの抗腫瘍活性
次のマウス腫瘍モデルによって、対象方法による腫瘍成長の阻害を判定することができる。

パクリタキセル−不応性腫瘍モデル
１．臨床由来卵巣癌モデル
この腫瘍モデルは、卵巣癌患者の腫瘍生検から確立される。腫瘍生検を患者から採取する。

病期分類腫瘍を有するヌードマウスに本明細書中に記載の化合物を投与するが、このマウスにはパクリタキセルを毎週投与し、各パクリタキセル投与の１日後にｍＴＯＲ阻害剤を投与する。

２．Ａ２７８０Ｔａｘヒト卵巣癌異種移植（突然変異チューブリン）
Ａ２７８０Ｔａｘは、パクリタキセル耐性ヒト卵巣癌モデルである。これは、パクリタキセルおよびベラパミル、ＭＤＲ克服剤とともに細胞を同時にインキュベートすることによって、感受性親Ａ２７８０株から得られる。この耐性機構は、非ＭＤＲ関連であることが示されており、β−チューブリンタンパク質をコードする遺伝子における突然変異に起因する。

３．ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６ヒト結腸癌異種移植（多剤耐性）
ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６は、感受性ＨＣＴ１１６親株から発生したＭＤＲ耐性結腸癌である。インビボで、ヌードマウスにおいて増殖させたところ、ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６は、一貫してパクリタキセルに対する高い耐性を示している。
病期分類腫瘍を有するヌードマウスに本明細書中に記載の化合物を投与するが、このマウスにはパクリタキセルを毎週投与し、各パクリタキセル投与の１日後にｍＴＯＲ阻害剤を投与する。

５．Ｍ５０７６マウス肉腫モデル
Ｍ５０７６は、インビボでパクリタキセルに対して本質的に不応性であるマウス線維肉腫である。

多剤耐性ヒト結腸癌異種移植片ＨＣＴ／ＶＭ４６または本明細書中に記載のものを含む当技術分野で公知の何らかの他のモデルにおいて、インビボで本発明の方法による処置を他の治療薬と併用することができる。

この結果から、第一の薬剤、例えばパクリタキセルによる処置と、続くｍＴＯＲ阻害剤による処置が、試験条件下で、インビボでの腫瘍成長の処置に対する強力な治療レジメンであることが示されると予想される。

（実施例６）：Ａｋｔキナーゼアッセイ
次のアッセイによって、対象方法によるＡｋｔの阻害を判定することができる。Ｌ６筋芽細胞、Ｂ−ＡＬＬ細胞、Ｂ−細胞、Ｔ−細胞、白血病細胞、骨髄細胞、ｐ１９０形質導入細胞、フィラデルフィア染色体陽性細胞（Ｐｈ＋）およびマウス胚繊維芽細胞を含むが限定されない、Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路の成分を含む細胞を、一般的には、ウシ胎仔血清及び／又は抗生物質を補給したＤＭＥＭなどの細胞増殖培地中で増殖させ、密集するまで増殖させる。

細胞を一晩血清飢餓状態にし、第一の薬剤、続いてｍＴｏｒ阻害剤とともに約１分間から約１時間インキュベートし、その後、インスリン（例えば１００ｎＭ）で約１分間から約１時間刺激する。細胞を剥離して、ドデシル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤およびプロテアーゼ阻害剤（例えばＰＭＳＦ）を含有する氷冷溶解緩衝液に入れることによって細胞を溶解させる。細胞を溶解緩衝液と接触させた後、この溶液を短時間超音波処理し、遠心により透明化し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、ニトロセルロースまたはＰＶＤＦに転写し、ホスホ−ＡｋｔＳ４７３、ホスホ−ＡｋｔＴ３０８、Ａｋｔおよびβ−アクチンに対する抗体（ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて免疫ブロッティング処理する。

（実施例７）：血液中でのキナーゼシグナル伝達
ホスフロー（ｐｈｏｓｆｌｏｗ）法（ＭｅｔｈｏｄｓＥｎｚｙｍｏｌ．２００７；４３４：１３１−５４）を使用して、血液細胞においてＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴｏｒシグナル伝達を測定する。この方法の長所は、性質上、単一細胞アッセイであるので、集団的な平均ではなく、細胞の不均一性を検出することができることである。これによって、他のマーカーにより定められる異なる集団において、シグナル伝達状態を同時に区別（ｄｉｎｓｔｉｎｃｔｉｏｎ）できるようになる。ホスフロー（ｐｈｏｓｆｌｏｗ）はまた、非常に定量性に優れている。分画化していない脾臓細胞または末梢血液単核細胞を抗ＣＤ３で刺激して、Ｔ細胞受容体シグナル伝達を開始させる。次に、細胞を固定し、表面マーカーおよび細胞内リンタンパク質に対して染色する。

同様に、ビヒクル（例えば０．１％ＤＭＳＯ）または様々な濃度のキナーゼ阻害剤とともに全血のアリコートを１５分間インキュベートし、その後、刺激を与え、抗κ軽鎖抗体（Ｆａｂ’２断片）を用いてＴ細胞受容体（ＴＣＲ）（二次抗体と抗ＣＤ３）またはＢ細胞受容体（ＢＣＲ）を架橋する。約５および１５分後、（例えば冷４％パラホルムアルデヒドで）試料を固定し、ホスフロー（ｐｈｏｓｆｌｏｗ）のために使用する。当技術分野で公知の細胞表面マーカーに対する抗体を使用し、ＴおよびＢ細胞を区別するために表面染色を使用する。次に、これらのタンパク質のリン酸化アイソフォームに特異的な標識抗体とともに固定細胞をインキュベートすることによって、ＡｋｔおよびＳ６などのキナーゼ基質のリン酸レベルを測定する。次いで、フローサイトメトリーによって細胞集団を分析する。

（実施例８）コロニー形成アッセイ
約３０％血清中で、約７日間にわたり、組み換えヒトＩＬ−７とともに、Ｍ３６３０メチルセルロース培地中でｐ１９０ＢＣＲ−Ａｂｌレトロウイルスを新たに形質導入したマウス骨髄細胞（本明細書中でｐ１９０形質導入細胞と呼ぶ。）を様々な薬物の組み合わせの存在下に置き、顕微鏡下での目視検査により、形成されるコロニー数を数える。

あるいは、最初の診断または再発時に、フィラデルフィア染色体陽性（Ｐｈ＋）および陰性（Ｐｈ−）患者からヒト末梢血液単核細胞を得る。生きている細胞を単離し、ＣＤ１９＋ＣＤ３４＋Ｂ細胞前駆体を濃縮する。一晩液体培養した後、サイトカイン（ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＦ、Ｆｌｔ３リガンドおよびエリスロポエチン）を補給したメソカルトＧＦ＋Ｈ４４３５、ＳｔｅｍＣｅｌｌＴｅｈｃｎｏｌｏｇｉｅｓ）中に細胞を入れ、様々な濃度の既知の化学療法剤を培養に添加し、次いで、後の時点で（例えば２４時間）、ｍＴＯＲ阻害剤を添加する。１２から１４日後、顕微鏡によりコロニーを数える。この方法を使用して、付加的または相乗的活性の証拠を調べることができる。この結果から、第一の薬剤およびｍＴｏｒ阻害剤を使用した秩序ある、決められた順序の処置が、コロニー形成阻害において有効であることが示されると予想される。

（実施例９）：白血病細胞におけるキナーゼ阻害剤のインビボ効果
約４時間あけて２回、それぞれ約５Ｇｙでγ線源から雌レシピエントマウスに致死的に放射線照射する。２回目の放射線照射から約１時間後、白血病細胞約１ｘ１０^６個（例えばＰｈ＋ヒトまたはマウス細胞またはｐ１９０形質導入骨髄細胞）をマウスにｉ．ｖ．注射する。３から５週齢ドナーマウスからの放射線防護用量の約５ｘ１０^６個の正常骨髄細胞と一緒にこれらの細胞を投与する。受容マウスに抗生物質水溶液を与え、毎日監視する。約１４日後に発病したマウスを安楽死させ、リンパ系器官を分析のために摘出する。パクリタキセルなどの第一の薬剤での処置を毎週行うが、これは白血病細胞注射から約１０日後に開始し、マウスが発病するまで毎日継続するか、または最長で移植後約３５日間継続する。第１０日、第１１日および第１２日の１以上で開始してｍＴＯＲ阻害剤での処置を行い、毎週繰り返す。例えば、一部のマウスに第一の薬剤およびｍＴＯＲ阻害剤の両方を第１０日に与え、第１１日および第１２日にさらなるｍＴＯＲ阻害剤処置を行い、このサイクルを第１７日から開始して繰り返す。一部のマウスには第１０日に第一の薬剤のみを与え、第１１日にｍＴＯＲ阻害剤を与え、このサイクルを毎週繰り返す。相乗効果を調べるために、一部のマウスには、併用療法を受けるマウスに合致したスケジュールに従い、第一の薬剤またはｍＴＯＲ阻害剤のみを与える。強制経口投与により阻害剤を与える。

第１０日前後（処置前）に末梢血液細胞を回収し、安楽死時に（処置後）標識した抗ｈＣＤ４抗体と接触させ、フローサイトメトリーにより数える。さらなる化学療法剤でのさらなる処置によって、さらなる公知の化学療法剤との併用の相乗効果を示すために、この方法を使用することもできる。相乗効果は、試験した条件下での何らかの化合物（例えばパクリタキセル、ｍＴＯＲ阻害剤、グリベック）単独での処置と比較した場合の、白血病性血液細胞数の顕著な減少によっても示され得る。

（実施例１０）：マウス骨髄移植アッセイ
ガンマ線源から雌レシピエントマウスに致死的に放射線照射する。放射線照射から約１時間後、継代数が少ないｐ１９０形質導入培養物由来の白血病細胞約１ｘ１０^６個（例えばＣａｎｃｅｒＧｅｎｅｔＣｙｔｏｇｅｎｅｔ．２００５Ａｕｇ；１６１（１）：５１−６に記載のようなもの）をマウスに注射する。３から５週齢ドナーマウス由来の放射線防護用量の約５ｘ１０^６個の正常骨髄細胞と一緒にこれらの細胞を投与する。受容マウスに抗生物質水溶液を与え、毎日監視する。約１４日後に発病したマウスを安楽死させ、リンパ系器官をフローサイトメトリー及び／又は磁気濃縮のために摘出する。処置は、第１０日前後に開始し、マウスが発病するまで、または最長で移植後約３５日間継続する。パクリタキセルなどの第一の薬剤での処置を毎週行うが、これは第１０日前後に開始する。ｍＴＯＲ阻害剤での処置は、第１０日、第１１日、第１２日および第１３日の１以上で開始して行い、毎週繰り返す。例えば、一部のマウスに第一の薬剤およびｍＴＯＲ阻害剤の両方を第１０日に与え、第１１日および第１２日にさらにｍＴＯＲ阻害剤のみを与え、このサイクルを第１７日に開始して繰り返す。一部のマウスには第１０日に第一の薬剤のみを与え、第１１、１２および１３日にｍＴＯＲ阻害剤のみを与え、このサイクルを毎週繰り返す。一部のマウスに第１０日に第一の薬剤およびｍＴＯＲ阻害剤の両方を与え、第１７日から毎週繰り返す。一部のマウスには、第１０日に第一の薬剤のみを与え、続いてｍＴＯＲ阻害剤のみを第１１日に与え、このサイクルを第１７日から毎週繰り返す。相乗効果を判定するために、一部のマウスには、併用療法を受けるマウスに合致したスケジュールに従い、第一の薬剤またはｍＴＯＲ阻害剤のみを与える。強制経口投与（ｐ．ｏ．）によりｍＴＯＲ阻害剤を与える。パイロット実験において、白血病を治癒させないが、約１週間以下、白血病発症を遅延させる第一の薬剤の用量を特定し；対照はビヒクル処置するかまたは、このモデルにおいて白血病誘発性を遅延させるが治癒させないことが以前に示されている第一の薬剤で処置する（例えば約７０ｍｇ／ｋｇイマチニブを１日２回）。第一段階で、ｅＧＦＰを発現するｐ１９０細胞を使用し、フローサイトメトリーによって骨髄、脾臓およびリンパ節（ＬＮ）における白血病細胞の％の列挙に事後分析を限定する。第二段階で、ヒトＣＤ４のテイルレス（ｔａｉｌｌｅｓｓ）形態を発現するｐ１９０細胞を使用し、事後分析には、脾臓からのｈＣＤ４＋細胞の磁気選別と、それに続く主要なシグナル伝達エンドポイント：ｐＡｋｔ−Ｔ３０８およびＳ４７３；ｐＳ６およびｐ４ＥＢＰ−１の免疫ブロット分析が含まれる。免疫ブロット検出に対する対照として、溶解前に、本開示阻害剤のキナーゼ阻害剤の存在下また非存在下で選別細胞をインキュベートする。場合によっては、事前選別なく、ｈＣＤ４−ゲート細胞において、ｐＡｋｔ−Ｓ４７３およびｐＳ６−Ｓ２３５／２３６を検出するために、「ホスフロー（ｐｈｏｓｆｌｏｗ）」を使用する。これらのシグナル伝達研究は、例えば薬物処置マウスが臨床白血病を３５日の時点で発症していない場合、特に有用である。生存率のカプラン−マイヤープロットを作成し、当技術分野で公知の方法に従い、統計学的解析を行う。ｐ１９０細胞からの結果を個別にならびに累積的に分析する。

処置開始直前第１０日から、末梢血液の試料（１００〜２００μＬ）を全マウスから毎週得る。薬物濃度を測定するために血漿を使用し、本明細書中で記載のように白血病マーカー（ｅＧＦＰまたはｈＣＤ４）およびシグナル伝達バイオマーカーに対して細胞を分析する。

対象方法が白血病細胞の増殖を阻害することにおいて有効であることを裏付けるために、当技術分野で公知のこの一般的なアッセイを使用し得る。

（実施例１１）：本発明の第一の薬剤の投与とそれに続く腫瘍増殖の阻害のためのｍＴｏｒ阻害剤
腫瘍細胞増殖を阻害することにおいて対象方法が有効であることを裏付けるために、次の細胞および動物モデルを使用することができる。
細胞株
ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から、関心のある細胞株（Ａ５４９、Ｕ８７、ＺＲ−７５−１および７８６−Ｏ）を入手する。細胞を増殖させ、継代数が少ない（例えば継代数３）うちに凍結保存する。１回のＴＧＩ実験に対して十分な細胞を得るためのさらなる増殖のために、１つのアリコートを使用する（継代数約９）。

動物
雌無胸腺ヌードマウスがＨａｒｌａｎより供給される。４から６週齢でマウスを受領する。マウスは全て、取り扱い前に約１日から２週間にわたり順応させる。マウスは、マイクロアイソレーターケージに収容し、特定病原体を含まない状態下で維持する。このマウスには、照射マウス餌を与え、オートクレーブ処理水を自由に摂取できるようにする。

腫瘍異種移植モデル
マウスの右側腹部皮下に０．０１から０．５ｍＬの腫瘍細胞（細胞約１．０ｘ１０^５から１．０ｘ１０^８個／マウス）を接種する。接種から５から１０日後、測径器を用いて腫瘍を測定し、例えば、ＳｔｕｄｙＤｉｒｅｃｔｏｒＶ．１．６．７０（ＳｔｕｄｙＬｏｇ）などの動物研究管理ソフトウェアを用いて腫瘍重量を計算する。ＳｔｕｄｙＤｉｒｅｃｔｏｒを用いて、腫瘍サイズが約１２０ｍｇのマウスを望ましい群にペアマッチングする（第１日）。マウスをペアマッチングする際、体重を記録する。腫瘍体積および体重測定を週に１から４回行い、総括的な観察を少なくも１日１回行う。第１日に、実施例９に記載のようなスケジュールに従うなど、指示どおりに、本発明の化合物および参照化合物ならびにビヒクル対照を強制経口投与するかまたはｉｖ投与する。実験最終日に、マウスを屠殺し、最後の投与から１から４時間後、それらの腫瘍を摘出する。腫瘍を切り出し、２つに切る。腫瘍の３分の１をホルマリン中で固定し、パラフィンブロック中に包埋し、腫瘍の残りの３分の２は即時凍結し、−８０℃で保存する。

データおよび統計学的解析
次の式を利用して平均腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を計算する：

第１日の出発サイズから退行した腫瘍を計算から除く。第１日の腫瘍重量と比較して退行を示す腫瘍に対して下記の式を使用して、個々の腫瘍縮小（ＴＳ）を計算する。各群の平均腫瘍縮小を計算し、報告する。

本発明の化合物が、試験条件下で、腎臓癌細胞増殖、乳癌細胞増殖、肺癌細胞増殖または膠芽細胞腫細胞増殖などの腫瘍細胞増殖を阻害し得るか否かをを示すために
このモデルを使用することができる。

（実施例１２）：ＰＩ３Ｋα突然変異による、腫瘍細胞のＰＩ３Ｋ経路および増殖の阻害
乳癌細胞（例えばＭＤＡ−ＭＢ−３６１、Ｔ４７Ｄ、ＳＫＯＶ−３）を含むが限定されないＰＩ３Ｋαにおいて１以上の突然変異を含む細胞および前立腺癌細胞（例えばＰＣ３）を含むが限定されない、ＰＴＥＮにおいて１以上の突然変異を含む細胞を、一般的には、ウシ胎仔血清及び／又は抗生物質を補給したＤＭＥＭなどの細胞増殖培地中で増殖させ、密集するまで増殖させる。次いで、細胞を様々な濃度の試験化合物で約２時間処理し、続いて細胞溶解緩衝液中で溶解させる。溶解物をＳＤＳ−ＰＡＧＥにかけ、次いで、ｐＡＫＴ（Ｓ４７３）、ｐＡＫＴ（Ｔ３０８）、ｐＳ６およびｐ４Ｅ−ＢＰ１を含むが限定されない下流シグナル伝達マーカーを検出するために、ウェスタンブロット分析を行う。化合物Ｂ（表１の化合物１）などの本発明の化合物の様々な用量で細胞に対して、増殖（および増殖阻害）度も測定することができる。適正なローディングを確認するために、ハウスキーピングタンパク質として、β−アクチンを使用し得る。図５は、ＰＣ３モデルにおける、化合物Ｂ（一番上のパネル）による、スレオニン３０８と比較した、セリン４７３でのＡｋｔリン酸化の阻害の差異を示すウエスタンブロットを示す。ＳＫＯＶ−３モデルにおける、汎ＰＩ３Ｋ阻害剤と化合物ＢとのＡｋｔリン酸化阻害の比較も示す。

（実施例１３）：血管形成のインビトロ阻害
血管形成を阻害することにおいて対象方法が有効であることを裏付けるために、次のアッセイを使用することができる。ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）などの内皮細胞株を用いてインビトロで血管形成能を測定することができる。化合物の存在下または非存在下で、キットの説明書に従い、このアッセイを行う。簡潔に述べると、ゲルマトリックスを細胞培養表面に適用し、マトリックス被覆面に増殖因子とともに細胞を添加し、一部の試料には阻害剤化合物も加え、細胞を３７oＣおよび５％ＣＯ_２で、対照試料（化合物添加なし）が管構造を形成するのに十分に長い時間（一晩など）インキュベートし、細胞透過性色素（例えばカルセイン）を用いて細胞を染色し、管形成度を確認するために細胞を視覚化する。阻害なしの対照細胞と比べて管形成が減少していることが血管形成阻害の指標である。試験用量および対応する管形成阻害度に基づき、管形成に対するＩＣ５０値を計算する。生きている細胞と死んだ細胞を区別する染色法（例えばＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから市販されているＩｍａｇｅ−ｉＴＤＥＡＤＧｒｅｅｎｖｉａｂｉｌｉｔｙｓｔａｉｎ）など、当技術分野で公知の何らかの多くの方法を用いて、細胞生存能に対するＩＣ５０値を測定することができる。

（実施例１４）：細胞周期分析
増殖４８時間後に細胞を染色するために、Ｇｕａｖａ細胞周期試薬を使用し、次いでＧＵＡＶＡＥａｓｙＣｙｔｅＦＡＣＳ機器で細胞を分析した。ＧｕａｖａＣｙｔｏｓｏｆｔ５．２ソフトウェアを用いて結果を分析したが、図８および１０で示す。

（実施例１５）：併用指数の研究
子宮内膜細胞株においてタキソールと組み合わせた場合の化合物Ｂの相乗性、拮抗性または相加性を判定するために、メディアン−エフェクト（ｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ）分析を適用した。Ｃｈｏｕ／Ｔａｌａｌａｙの式を使用して併用指数（ＣＩ）を調べた。７２時間ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイにおいて、各個別の化合物に対するＩＣ５０を決定した。併用アッセイの場合、それらの等効力比で薬物を使用した（例えばそれらのＩＣ５０の比）。用量効果分析のためにＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェア（Ｂｉｏｓｏｆｔによる）を使用した。結果を図７で示す。

本明細書中で本発明の好ましい実施形態を示し、記載してきたが、このような実施形態が単なる例として提供されることは当業者にとって明らかであろう。本発明から逸脱せずに、当業者は多くの変形、変更および置き換えに気付くであろう。本発明の実施において、本明細書中に記載の本発明の実施形態に対する様々な変更が採用され得ることを理解されたい。次の特許請求の範囲は、本発明の範囲を定めるものであり、これらの特許請求の範囲内の方法および構造ならびにそれらの同等物が本発明の範囲に包含されることが意図される。

Claims

増殖性障害を治療する必要のある対象において増殖性障害を治療するための、第一の薬剤を含む医薬組成物およびｍＴｏｒ阻害剤を含む医薬組成物の組み合わせ物であって、前記治療は、前記対象に前記第一の薬剤を投与し、続いて前記ｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含み、ここで、
前記第一の薬剤は、パクリタキセルであり、
前記ｍＴｏｒ阻害剤は、：
または医薬的に許容可能なその塩である、組み合わせ物。
任意の有効量の前記ｍＴｏｒ阻害剤が投与される前に、前記対象に前記第一の薬剤が別々に投与される、請求項１に記載の組み合わせ物。
前記第一の薬剤が、前記ｍＴＯＲ阻害剤を投与する前に少なくとも１回投与される、請求項１に記載の組み合わせ物。
前記第一の薬剤が少なくとも２週間にわたり毎週投与される、請求項１に記載の組み合わせ物。
前記第一の薬剤が、１、２、３、４、５、６、７日またはそれ以上おきに１回以上投与され、その後に前記ｍＴＯＲ阻害剤が投与される、請求項１に記載の組み合わせ物。
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、前記第一の薬剤の投与の、約１、２、３、４、５、６、１２、１８、２４、３０、３６、４２または４８時間後に投与される、請求項１に記載の組み合わせ物。
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、前記第一の薬剤の投与の、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４日より後に投与される、請求項１に記載の組み合わせ物。
前記増殖性障害が腫瘍性状態である、請求項１に記載の組み合わせ物。
前記腫瘍性状態が、ＮＳＣＬＣ、頭頸部扁平上皮細胞癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、カポジ肉腫、腎細胞癌、前立腺癌、神経内分泌癌、結直腸癌および子宮内膜癌からなる群から選択される、請求項８に記載の組み合わせ物。
前記腫瘍性状態が、子宮内膜癌である、請求項８に記載の組み合わせ物。
請求項１に規定される第一の薬剤およびｍＴＯＲ阻害剤を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物が前記第一の薬剤を放出した後に前記ｍＴＯＲ阻害剤を放出させるように製剤化される、医薬組成物。
経口投薬または薬剤溶出ステントにおいて処方される、請求項１１に記載の医薬組成物。
前記ｍＴＯＲ阻害剤は、前記第一の薬剤に対して遅れて放出させるように製剤化される、請求項１１に記載の医薬組成物。
増殖性障害を治療する必要のある対象において増殖性障害を治療するためのものである、請求項１１に記載の医薬組成物。
前記増殖性障害が、ＮＳＣＬＣ、頭頸部扁平上皮細胞癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、カポジ肉腫、腎細胞癌、前立腺癌、神経内分泌癌、結直腸癌および子宮内膜癌からなる群から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。