JP5900971B2 - Transdermal absorption enhancer and transdermal preparation containing the same - Google Patents
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Description
本発明は、経皮吸収促進剤に関する。具体的には、乳酸及び特定の添加剤を配合した経皮吸収促進剤、並びにそれを含有する経皮吸収型製剤に関するものである。 The present invention relates to a transdermal absorption enhancer. Specifically, the present invention relates to a percutaneous absorption enhancer containing lactic acid and specific additives, and a percutaneous absorption type preparation containing the same.
薬物の経皮投与は、経口投与に比較して、より持続的に血中薬物濃度を維持することができ、また、初回通過効果を回避するため、肝臓における代謝を低減することや薬物相互作用の低減ができることから、有用である。また、経皮吸収型製剤、特に貼付製剤による投与では、食事の影響を受けないことや、嚥下困難な患者への投与が可能であること、投薬の確認、及び中断が容易であること等、多くの優れた点がある。 Drug transdermal administration can maintain blood drug levels more sustainably than oral administration, and reduce liver metabolism and drug interactions to avoid first-pass effects. It is useful because it can be reduced. In addition, administration by transdermal preparations, particularly patch preparations, is not affected by meals, can be administered to patients who have difficulty swallowing, can be easily confirmed and interrupted, etc. There are many good points.
しかし、皮膚は、外部からの異物の侵入を防ぐバリアの働きを有しているため、単に薬物を皮膚に塗布、又は貼付しても、薬効を生じる必要且つ十分な量の薬物を体内に送り込むことは難しい。このため、一般的に、薬物の皮膚透過を促進することを目的とする添加剤、すなわち、経皮吸収促進剤、を製剤中に配合して薬物を投与することにより薬効を発現させる方法が行われている。経皮吸収促進剤の例として、例えば、添加剤を複数組み合わせることによる薬物の皮膚透過性の向上の方法が提案され、ジグリセリンと低分子ベタインの組み合わせが知られている（特許文献１）。また、特定の化合物に対する乳酸による経皮吸収性の向上は知られているが（特許文献２）、皮膚透過性を向上する乳酸と組み合わせる好ましい添加剤は具体的に知られていない。このような背景下、薬物の種類に依らず、安全で使用性に優れ、且つ効果の高い経皮吸収促進剤の開発が望まれていた。 However, since the skin functions as a barrier to prevent the invasion of foreign substances from the outside, even if a drug is simply applied to or applied to the skin, a necessary and sufficient amount of drug that produces a medicinal effect is sent into the body. It ’s difficult. For this reason, generally, there is a method in which a medicinal effect is expressed by adding an additive for the purpose of promoting the skin permeation of the drug, that is, a transdermal absorption enhancer, and administering the drug. It has been broken. As an example of a percutaneous absorption enhancer, for example, a method for improving the skin permeability of a drug by combining a plurality of additives is proposed, and a combination of diglycerin and a low molecular weight betaine is known (Patent Document 1). Moreover, although the improvement of the percutaneous absorption by the lactic acid with respect to a specific compound is known (patent document 2), the preferable additive combined with the lactic acid which improves skin permeability is not known specifically. Under such circumstances, there has been a demand for the development of a transdermal absorption enhancer that is safe, excellent in usability, and highly effective regardless of the type of drug.
本発明は、薬物の皮膚透過を顕著に向上することができる経皮吸収促進剤を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a percutaneous absorption enhancer capable of remarkably improving the skin permeation of a drug.
本発明者らは、皮膚透過を促進する組成を鋭意検討した結果、乳酸と特定の添加剤とを組み合わせることによって、薬物の皮膚透過促進において相乗効果が奏されることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下のとおりである。As a result of intensive studies on the composition that promotes skin permeation, the present inventors have found that a combination of lactic acid and a specific additive has a synergistic effect in promoting skin permeation of drugs, and the present invention has been completed. It came to do.
That is, the present invention is as follows.
［１］（ｉ）乳酸、並びに（ii）α-モノイソステアリルグリセリルエーテル、ラウロマクロゴール、アジピン酸ジイソプロピル、ラウリルアルコール、セバシン酸ジエチル、及びオレイン酸からなる群から選択される少なくとも１種の添加剤を含有する経皮吸収促進剤。
［２］添加剤が、α-モノイソステアリルグリセリルエーテル、ラウロマクロゴール、及びアジピン酸ジイソプロピルからなる群から選択される少なくとも１種である上記［１］に記載の経皮吸収促進剤。
［３］添加剤が、α-モノイソステアリルグリセリルエーテル、またはラウロマクロゴールを含む上記［１］または［２］に記載の経皮吸収促進剤。
［４］添加剤が、α-モノイソステアリルグリセリルエーテルを含む上記［１］〜［３］のいずれかに記載の経皮吸収促進剤。
［５］添加剤が、ラウロマクロゴールを含む上記［１］〜［３］のいずれかに記載の経皮吸収促進剤。
［６］乳酸１重量部に対して、添加剤を総量として０．１〜３０重量部の割合で含む上記［１］〜［５］のいずれかに記載の経皮吸収促進剤。
［７］塩基性低分子薬物（ただし、２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン、または(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)−２−｛(１Ｒ，２Ｒ)−２−［４−(１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル)ピペラジン−１−イルメチル]シクロヘキシルメチル｝ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン、或いはその生理学的に許容される酸付加塩を除く。）、及び上記［１］〜［６］のいずれかに記載の経皮吸収促進剤を含有する経皮吸収型製剤。
［８］経皮吸収促進剤が、（ｉ）乳酸、（ii）α-モノイソステアリルグリセリルエーテル、及び（iii）ラウロマクロゴールからなる上記［７］に記載の経皮吸収型製剤。
［９］経皮吸収促進剤が、（ｉ）乳酸、及び（ii）α-モノイソステアリルグリセリルエーテルからなる上記［７］に記載の経皮吸収型製剤。
［１０］経皮吸収促進剤が、（ｉ）乳酸、及び（ii）ラウロマクロゴールからなる上記［７］に記載の経皮吸収型製剤。
［１１］経皮吸収促進剤が、（ｉ）乳酸、及び（ii）アジピン酸ジイソプロピルからなる上記［７］に記載の経皮吸収型製剤。
［１２］剤型が、貼付製剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、またはローション剤である上記［７］〜［１１］のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
［１３］剤型が、貼付製剤である上記［１２］に記載の経皮吸収型製剤。
［１４］支持体の片面に粘着剤層を形成してなる貼付製剤であって、該粘着剤層が、（１）上記［１］〜［６］のいずれかに記載の経皮吸収促進剤、（２）塩基性低分子薬物、及び（３）粘着剤を含有する上記［１３］に記載の経皮吸収型製剤。
［１５］粘着剤が、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、及びシリコーン粘着剤から選択される少なくとも１種である上記［１４］に記載の経皮吸収型製剤。
［１６］粘着剤が、アクリル系粘着剤を含む上記［１５］に記載の経皮吸収型製剤。
［１７］アクリル系粘着剤が、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主体とする（共）重合体、及び（メタ）アクリル酸アルキルエステルと官能性モノマーとの共重合体からなる群から選択される少なくとも１種である上記［１５］または［１６］に記載の経皮吸収型製剤。
［１８］粘着剤が、ゴム系粘着剤を含む上記［１５］または[１６]に記載の経皮吸収型製剤。
［１９］ゴム系粘着剤が、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、及びポリイソブチレンからなる群から選択される少なくとも１種である上記［１５］または［１８］に記載の経皮吸収型製剤。
［２０］塩基性低分子薬物が、ペロスピロン、５−(３−メトキシフェニル)−３−(５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル)−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン、またはゾニサミドである上記［７］〜［１９］のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
［２１］乳酸１重量部に対して、添加剤を総量として０．１〜３０重量部の割合で含む上記［７］〜［２０］のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
［２２］ゾニサミド、乳酸、並びに、α-モノイソステアリルグリセリルエーテル及びラウロマクロゴールからなる群から選択される少なくとも１種の添加剤を含有する経皮吸収型製剤。
［２３］ゾニサミド、乳酸及びα-モノイソステアリルグリセリルエーテルを含有する経皮吸収型製剤。
［２４］ゾニサミド、乳酸及びラウロマクロゴールを含有する経皮吸収型製剤。
［２５］乳酸１重量部に対して、添加剤を総量として０．１〜３０重量部の割合で含む上記［２２］〜［２４］のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。[1] (i) lactic acid and (ii) at least one addition selected from the group consisting of α-monoisostearyl glyceryl ether, lauromacrogol, diisopropyl adipate, lauryl alcohol, diethyl sebacate, and oleic acid A transdermal absorption enhancer containing an agent.
[2] The transdermal absorption enhancer according to the above [1], wherein the additive is at least one selected from the group consisting of α-monoisostearyl glyceryl ether, lauromacrogol, and diisopropyl adipate.
[3] The percutaneous absorption enhancer according to the above [1] or [2], wherein the additive comprises α-monoisostearyl glyceryl ether or lauromacrogol.
[4] The transdermal absorption enhancer according to any one of the above [1] to [3], wherein the additive comprises α-monoisostearyl glyceryl ether.
[5] The transdermal absorption enhancer according to any one of [1] to [3], wherein the additive contains lauromacrogol.
[6] The percutaneous absorption enhancer according to any one of the above [1] to [5], which contains 0.1 to 30 parts by weight of the additive as a total amount with respect to 1 part by weight of lactic acid.
[7] Basic low molecular drug (however, 2- (4-ethyl-1-piperazinyl) -4- (4-fluorophenyl) -5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta [b ] Pyridine, or (3aR, 4S, 7R, 7aS) -2-{(1R, 2R) -2- [4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) piperazin-1-ylmethyl] cyclohexylmethyl} Excluding hexahydro-4,7-methano-2H-isoindole-1,3-dione, or physiologically acceptable acid addition salts thereof), and any one of [1] to [6] above. A transdermal preparation containing a transdermal absorption enhancer.
[8] The percutaneous absorption preparation according to [7], wherein the percutaneous absorption enhancer comprises (i) lactic acid, (ii) α-monoisostearyl glyceryl ether, and (iii) lauromacrogol.
[9] The transdermal absorption preparation according to [7], wherein the transdermal absorption enhancer comprises (i) lactic acid and (ii) α-monoisostearyl glyceryl ether.
[10] The transdermal absorption preparation according to [7], wherein the transdermal absorption enhancer comprises (i) lactic acid and (ii) lauromacrogol.
[11] The transdermal absorption preparation according to [7], wherein the transdermal absorption enhancer comprises (i) lactic acid and (ii) diisopropyl adipate.
[12] The transdermal absorption preparation according to any of [7] to [11], wherein the dosage form is a patch preparation, an ointment, a gel, a cream, or a lotion.
[13] The transdermal absorption preparation according to [12], wherein the dosage form is a patch preparation.
[14] A patch preparation comprising an adhesive layer formed on one side of a support, wherein the adhesive layer is (1) a transdermal absorption enhancer according to any one of [1] to [6] above (2) The percutaneously absorbable preparation according to [13] above, which contains a basic low molecular weight drug and (3) an adhesive.
[15] The transdermal absorption preparation according to [14], wherein the pressure-sensitive adhesive is at least one selected from an acrylic pressure-sensitive adhesive, a rubber-based pressure-sensitive adhesive, and a silicone pressure-sensitive adhesive.
[16] The percutaneous absorption preparation according to [15], wherein the adhesive comprises an acrylic adhesive.
[17] The acrylic pressure-sensitive adhesive is selected from the group consisting of (co) polymers mainly composed of (meth) acrylic acid alkyl esters, and copolymers of (meth) acrylic acid alkyl esters and functional monomers. The percutaneous absorption preparation according to [15] or [16], which is at least one kind.
[18] The percutaneous absorption preparation according to [15] or [16], wherein the adhesive comprises a rubber-based adhesive.
[19] The transdermal preparation according to [15] or [18], wherein the rubber-based adhesive is at least one selected from the group consisting of a styrene-isoprene-styrene block copolymer and polyisobutylene. .
[20] A basic low molecular weight drug is perospirone, 5- (3-methoxyphenyl) -3- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -2-oxo-1,2 -The percutaneously absorbable preparation according to any one of [7] to [19], which is dihydro-1,6-naphthyridine or zonisamide.
[21] The transdermally absorbable preparation according to any one of [7] to [20], wherein the additive is contained in a proportion of 0.1 to 30 parts by weight as a total amount with respect to 1 part by weight of lactic acid.
[22] A transdermal absorption preparation containing at least one additive selected from the group consisting of zonisamide, lactic acid, and α-monoisostearyl glyceryl ether and lauromacrogol.
[23] A transdermal preparation containing zonisamide, lactic acid, and α-monoisostearyl glyceryl ether.
[24] A transdermal preparation containing zonisamide, lactic acid and lauromacrogol.
[25] The percutaneous absorption preparation according to any one of [22] to [24], wherein the additive is contained in a proportion of 0.1 to 30 parts by weight with respect to 1 part by weight of lactic acid.
本発明の経皮吸収促進剤は、薬物の皮膚透過性を促進させるものであり、これにより、医療現場で必要とされる塩基性低分子薬物を薬物として含有する経皮吸収型製剤の提供において、製剤の小型化、塗布面積や塗布必要量の低減、投与終了後の製剤中に残存する薬物の低減等、医療における使用性、安全性、及び経済性の向上に貢献することができる。 The transdermal absorption enhancer of the present invention promotes skin permeation of a drug, thereby providing a transdermal absorption preparation containing a basic low molecular weight drug required as a medical site as a drug. It is possible to contribute to improvement in medical use, safety, and economy, such as downsizing of the preparation, reduction of application area and required amount, and reduction of drug remaining in the preparation after administration.
以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。 Hereinafter, preferred embodiments of the present invention will be described in detail.
（１）経皮吸収促進剤
本発明の経皮吸収促進剤は、（ｉ）乳酸と（ii）特定の添加剤との組み合わせからなり、該剤における両者の比率は、乳酸１重量部に対し、特定の添加剤０．１〜３０重量部が通常であるが、好ましくは、０．５〜１２重量部である。該経皮吸収促進剤は、例えば、両者を混合することで製造することができる。(1) Percutaneous absorption enhancer The transdermal absorption enhancer of the present invention comprises a combination of (i) lactic acid and (ii) a specific additive, and the ratio of both in the agent is 1 part by weight of lactic acid. The specific additive is usually 0.1 to 30 parts by weight, preferably 0.5 to 12 parts by weight. The transdermal absorption enhancer can be produced, for example, by mixing both.
（ｉ）乳酸
乳酸は、ラセミ体であるＤＬ−乳酸であってもよく、光学活性体であるＬ−乳酸又はＤ−乳酸であってもよい。本明細書でいう乳酸は、これらのいずれであってもよい。 (I) Lactic acid lactic acid may be a racemic DL-lactic acid, or an optically active L-lactic acid or D-lactic acid. Any of these may be sufficient as lactic acid as used in this specification.
（ii）特定の添加剤
本発明において、乳酸と特定の添加剤の組み合わせによる皮膚透過促進に対する相乗効果を見出した。 (Ii) Specific Additives In the present invention, a synergistic effect on skin permeation promotion by a combination of lactic acid and specific additives was found.
本発明に用いられる好適な特定の添加剤としては、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、ラウロマクロゴール、アジピン酸ジイソプロピル、ラウリルアルコール、オレイン酸、及びセバシン酸ジエチルからなる群から選択される少なくとも１種が挙げられ、特にα-モノイソステアリルグリセリルエーテル、ラウロマクロゴール又はアジピン酸ジイソプロピルが好ましい。 Suitable specific additives used in the present invention include at least one selected from the group consisting of α-monoisostearyl glyceryl ether, lauromacrogol, diisopropyl adipate, lauryl alcohol, oleic acid, and diethyl sebacate. In particular, α-monoisostearyl glyceryl ether, lauromacrogol or diisopropyl adipate is preferred.
上記特定の添加剤は、単独、または２種以上組み合わせて用いてもよく、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、またはラウロマクロゴール、或いはその両者を共に含有させてもよい。 The specific additives may be used alone or in combination of two or more, and may contain α-monoisostearyl glyceryl ether, lauromacrogol, or both.
（２）経皮吸収型製剤
本発明における経皮吸収型製剤の剤型としては、従来外用剤として使用されている剤型、例えば、貼付製剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ゲル状クリーム剤、ローション剤、スプレー剤、エアゾール剤、リニメント剤等、任意の剤型の外用剤として使用することができる。中でも貼付剤が好ましい。貼付剤（以下、貼付製剤ともいう。）とは、皮膚に貼り付けられる製剤全般を意味し、例えば、テープ製剤、パッチ製剤、パップ製剤、プラスター製剤等を含む。中でも、テープ製剤、またはパッチ製剤が特に好ましい。
本発明の経皮吸収型製剤は、製剤中に経皮吸収促進剤として上記（ｉ）乳酸、及び（ii）特定の添加剤を適量配合させることにより、通常の方法で製造することができる。また、乳酸、及び特定の添加剤と基剤との溶解性が思わしくない場合には溶解性を改善するために適宜溶媒を使用することもできる。次に、本発明の経皮吸収型製剤として、貼付製剤についてより詳細に説明する。(2) Percutaneous absorption preparation As a dosage form of the percutaneous absorption preparation in the present invention, a dosage form conventionally used as an external preparation, for example, a patch preparation, an ointment, a cream, a gel, a gel cream It can be used as an external preparation of any dosage form such as an agent, lotion, spray, aerosol, liniment and the like. Of these, a patch is preferred. A patch (hereinafter also referred to as a patch preparation) means any preparation that is attached to the skin, and includes, for example, a tape preparation, a patch preparation, a poultice preparation, a plaster preparation, and the like. Among these, a tape preparation or a patch preparation is particularly preferable.
The percutaneous absorption-type preparation of the present invention can be produced by a usual method by blending appropriate amounts of the above (i) lactic acid and (ii) specific additives as percutaneous absorption enhancers in the preparation. In addition, when the solubility of lactic acid and a specific additive and base is not expected, a solvent can be appropriately used to improve the solubility. Next, the patch preparation will be described in more detail as the transdermal preparation of the present invention.
貼付製剤の場合、上記（ｉ）乳酸、及び（ii）特定の添加剤からなる経皮吸収促進剤を、該製剤の粘着剤層に薬物、並びに粘着剤と共に配合することができる。さらに必要に応じて、貼付製剤の製造に用いられる薬学的に許容される下記の製剤化成分を配合してもよい。 In the case of a patch preparation, the percutaneous absorption enhancer comprising (i) lactic acid and (ii) a specific additive can be blended with the drug and the adhesive in the adhesive layer of the preparation. Furthermore, you may mix | blend the following pharmacologically acceptable formulation component used for manufacture of a patch preparation as needed.
本発明の貼付製剤に配合される経皮吸収促進剤の配合量は、粘着剤層全量に対して、通常、０．０１〜５０重量％程度、好ましくは、０．１〜４０重量％、より好ましくは、０．３〜４０重量％、更に好ましくは、１〜４０重量％である。 The blending amount of the transdermal absorption promoter blended in the patch preparation of the present invention is usually about 0.01 to 50% by weight, preferably 0.1 to 40% by weight, based on the total amount of the pressure-sensitive adhesive layer. Preferably, it is 0.3 to 40% by weight, and more preferably 1 to 40% by weight.
本特許請求の範囲及び本明細書において、粘着剤層とは、支持体上に形成される薬物を含有する層のことであり、少なくとも、（i）薬物、（ii）粘着剤、（iii）乳酸、及び（iv）特定の添加剤を含有し、更にその他の製剤化成分を含んでいてもよい。 In the present claims and the present specification, the pressure-sensitive adhesive layer is a layer containing a drug formed on a support, and includes at least (i) a drug, (ii) a pressure-sensitive adhesive, and (iii) It contains lactic acid and (iv) specific additives, and may further contain other formulation ingredients.
本特許請求の範囲及び本明細書において単に「重量％」で表示されたものは、乾燥等によって溶媒等を実質的に含まない粘着剤層の総重量を１００重量％としたときの重量％を意味する。 In the present claims and in the present specification, what is simply indicated by “% by weight” is the weight% when the total weight of the pressure-sensitive adhesive layer substantially free of solvent or the like is 100% by weight due to drying or the like. means.
本発明の貼付製剤に使用する粘着剤としては、皮膚安全性、薬物放出性、皮膚への付着性等を考慮して公知のものより適宜選択できる。好ましい粘着剤としては、シリコーン系粘着剤、ゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤等が例示できる。 The pressure-sensitive adhesive used in the patch preparation of the present invention can be appropriately selected from known ones in consideration of skin safety, drug release properties, adhesion to the skin, and the like. Examples of preferable adhesives include silicone adhesives, rubber adhesives, acrylic adhesives, and the like.
シリコーン系粘着剤としては、ポリジメチルシロキサン、ジフェニルシロキサン等のシリコーンゴムを主成分とするものが挙げられ、またゴム系粘着剤としては、例えば、天然ゴム、ポリイソプロピレンゴム、ポリイソブチレン、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−イソプロピレン共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体等が例示できる。 Examples of the silicone-based pressure-sensitive adhesive include those mainly composed of silicone rubber such as polydimethylsiloxane and diphenylsiloxane. Examples of the rubber-based pressure-sensitive adhesive include natural rubber, polyisopropylene rubber, polyisobutylene, styrene- Examples thereof include a butadiene copolymer, a styrene-isopropylene copolymer, and a styrene-isoprene-styrene block copolymer.
アクリル系粘着剤としては、例えば、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主体とする（共）重合体、具体的には、アクリル酸アルキルエステルを主体とする重合体、メタアクリル酸アルキルエステルを主体とする重合体、アクリル酸アルキルエステルを主体とする共重合体、メタアクリル酸アルキルエステルを主体とする共重合体、アクリル酸アルキルエステルとメタアクリル酸アルキルエステルを主体とする共重合体が挙げられる。この（共）重合体は、上述のような２種類以上の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの共重合体であってもよく、また（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合しうる官能性モノマーと（メタ）アクリル酸アルキルエステルとの共重合体であってもよい。
なお、ここで「（メタ）アクリル酸」とは、「アクリル酸又はメタアクリル酸」、或いは「アクリル酸及び／又はメタアクリル酸」を意味しており、また、「（共）重合体」とは、「重合体又は共重合体」、或いは「重合体及び／又は共重合体」を意味する。As the acrylic pressure-sensitive adhesive, for example, a (co) polymer mainly composed of (meth) acrylic acid alkyl ester, specifically, a polymer mainly composed of alkyl acrylate ester, mainly composed of methacrylic acid alkyl ester. And a copolymer mainly composed of alkyl acrylate, a copolymer mainly composed of alkyl methacrylate, and a copolymer mainly composed of alkyl acrylate and alkyl methacrylate. The (co) polymer may be a copolymer of two or more kinds of (meth) acrylic acid alkyl esters as described above, and a functional monomer that can be copolymerized with the (meth) acrylic acid alkyl ester; A copolymer with (meth) acrylic acid alkyl ester may be used.
Here, “(meth) acrylic acid” means “acrylic acid or methacrylic acid” or “acrylic acid and / or methacrylic acid”, and “(co) polymer” Means “polymer or copolymer” or “polymer and / or copolymer”.
（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、例えば、直鎖又は分枝鎖の炭素数が１〜１８のアルキルでエステル化された（メタ）アクリル酸アルキルエステルが挙げられ、具体的には（メタ）アクリル酸メチルエステル、（メタ）アクリル酸ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸オクチルエステル、（メタ）アクリル酸ノニルエステル、（メタ）アクリル酸デシルエステル等が挙げられる。官能性モノマーとしては、例えば、水酸基を有するモノマー（（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル等）、カルボキシル基を有するモノマー（マレイン酸ブチル、クロトン酸等）、アミド基を有するモノマー（（メタ）アクリルアミド等）、アミノ基を有するモノマー（ジメチルアミノアクリル酸エステル等）、ピロリドン環を有するモノマー（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン等）等が挙げられる。 Examples of (meth) acrylic acid alkyl ester include (meth) acrylic acid alkyl ester esterified with linear or branched alkyl having 1 to 18 carbon atoms, specifically (meth) Examples include acrylic acid methyl ester, (meth) acrylic acid butyl ester, (meth) acrylic acid hexyl ester, (meth) acrylic acid octyl ester, (meth) acrylic acid nonyl ester, (meth) acrylic acid decyl ester, and the like. Examples of the functional monomer include a monomer having a hydroxyl group (such as (meth) acrylic acid hydroxyethyl ester), a monomer having a carboxyl group (such as butyl maleate and crotonic acid), and a monomer having an amide group (such as (meth) acrylamide) ), A monomer having an amino group (such as dimethylaminoacrylate), a monomer having a pyrrolidone ring (such as N-vinyl-2-pyrrolidone), and the like.
本発明のアクリル系粘着剤は、単独、または２種以上組み合わせて用いてもよい。また、他の粘着剤との混合物であってもよい。他の粘着剤としては、シリコーン系粘着剤、ゴム系粘着剤等が挙げられる。 You may use the acrylic adhesive of this invention individually or in combination of 2 or more types. Moreover, the mixture with another adhesive may be sufficient. Examples of other pressure-sensitive adhesives include silicone pressure-sensitive adhesives and rubber-based pressure-sensitive adhesives.
具体的な好ましいアクリル系粘着剤としては、これらに限らないが、例えば、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸エステル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体、アクリル酸シルクフィブロイン共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸−２−エチルヘキシル共重合体等であり、例えば、市販品の三洋化成工業株式会社製「ポリシック４１０−ＳＡ」、東洋インキ製造株式会社製「オリバインＢＰＳ−４８４９−４０」、ナショナルスターチ＆ケミカル社製「ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ８７−２１９４（登録商標）」、「ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ３８７−２５１６（登録商標）」、コスメディ製薬株式会社製「ＭＡＳ８１１」、「ＭＡＳ６８３」、「ＭＡＳ９５５」等が挙げられる。 Specific preferred acrylic pressure-sensitive adhesives include, but are not limited to, for example, acrylic acid / octyl acrylate ester copolymer, acrylic ester / vinyl acetate copolymer, 2-ethylhexyl acrylate / vinyl pyrrolidone copolymer Copolymer, 2-ethylhexyl acrylate / 2-ethylhexyl methacrylate / dodecyl methacrylate copolymer, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer, silk fibroin acrylate copolymer, methyl acrylate / -2-ethylhexyl acrylate For example, commercially available products such as “Polychic 410-SA” manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd., “Olivein BPS-4849-40” manufactured by Toyo Ink Manufacturing Co., Ltd., “DURO-TAK” manufactured by National Starch & Chemical Co., Ltd. 87-2194 (registered trademark) "," DURO-TAK 387-2516 (registered trademark) ”,“ MAS811 ”,“ MAS683 ”,“ MAS955 ”manufactured by Kosmedy Pharmaceutical Co., Ltd. and the like.
また、皮膚に対して適度な粘着性を持たせるために、必要に応じて硬化剤を添加してもよい。硬化剤としては、例えば、市販品の三洋化成工業株式会社製の「ポリシックＳＣ−７５」、東洋インキ製造株式会社製の「ＢＨＳ８５１５」等が例示できる。その配合量としては、粘着剤の特性に合わせて適宜選択すればよく、例えば、粘着剤１重量部に対して０．００１〜０．０５重量部程度である。 Moreover, in order to give moderate adhesiveness with respect to skin, you may add a hardening | curing agent as needed. Examples of the curing agent include commercially available “Polysic SC-75” manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd., “BHS8515” manufactured by Toyo Ink Manufacturing Co., Ltd., and the like. What is necessary is just to select suitably according to the characteristic of an adhesive as the compounding quantity, for example, it is about 0.001-0.05 weight part with respect to 1 weight part of adhesives.
本発明の貼付製剤における粘着剤の配合量としては、粘着剤層中、薬物、乳酸及び特定の添加剤からなる経皮吸収促進剤、並びに下記の必要に応じて添加する各種製剤化成分そのものを除いた残余であり、その量は粘着剤層を完成させるに必要な量である。したがって、例えば、粘着剤層が薬物を１０重量％、経皮吸収促進剤を２０重量％含むものである場合、粘着剤は、約７０重量％となる。 As the compounding amount of the adhesive in the patch preparation of the present invention, the percutaneous absorption enhancer consisting of a drug, lactic acid and specific additives in the adhesive layer, and various formulation ingredients to be added as necessary are described below. The remaining amount is the amount necessary to complete the pressure-sensitive adhesive layer. Therefore, for example, when the pressure-sensitive adhesive layer contains 10% by weight of the drug and 20% by weight of the transdermal absorption enhancer, the pressure-sensitive adhesive is about 70% by weight.
ここで用いる粘着剤の粘着性は、医療用の貼付製剤として用いる程度のものであり、皮膚に貼付しやすく、また剥がすことにも特に問題のない程度の粘着性を意図する。 The tackiness of the pressure-sensitive adhesive used here is such that it can be used as a medical patch preparation, and is intended to be tacky to the extent that it can be easily applied to the skin and does not cause any particular problems.
本発明の貼付製剤における薬物としては、塩基性の低分子薬物であれば特に限定されない。ここで低分子とは、分子量が７００より小さい分子を言う。 The drug in the patch preparation of the present invention is not particularly limited as long as it is a basic low molecular weight drug. Here, the low molecule means a molecule having a molecular weight of less than 700.
具体的には、例えば、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン等）、降圧剤（ジルチアゼム、ニカルジピン、メトプロロール、ビソプロロール、プロプラノロール、ペンブトロール等）、抗不整脈薬（メキシレチン等）、抗パーキンソン薬（ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、セレギリン、アマンタジン、ロチゴチン、ゾニサミド等）、気管支拡張剤（ツロブテロール、フェノテロール、プロカテロール、サルブタモール等）、抗アレルギー剤（ケトチフェン、アゼラスチン等）、局所麻酔剤（リドカイン、ジブカイン等）、麻薬系鎮痛剤（フェンタニル、モルヒネ等）、泌尿器官用剤（オキシブチニン、タムスロシン、トルテロジン等）、精神神経用剤（クロルプロマジン、ブプロピオン等）、抗うつ剤（フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、デュロキセチン、エスシクロプラム等）、抗痴呆薬（ドネペジル、リバスチグミン等）、去痰薬（アンブロキソール等）、抗不安薬（タンドスピロン等）、抗精神病薬（クエチアピン、アリピプラゾール、ペロスピロン等）、ＡＤＨＤ治療剤（メチルフェニデート、アモキセチン等）、骨粗鬆症治療薬（ラロキシフェン等）、乳がん予防薬（タモキシフェン等）、抗がん剤（イリノテカン、パクリタキセル等）、抗肥満薬（シブトラミン等）、不眠症改善薬（ゾルピデム等）、制吐剤（オンダンセトロン、パロノセトロン、ラモセトロン等）等が例示でき、これらは遊離塩基であってもよいし、その生理学的に許容される酸付加塩であってもよい。これらに限らないが、例えば、有機酸の付加塩としては、ギ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩等が挙げられ、無機酸の付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が例示できる。さらに、遊離塩基、またはその生理学的に許容される酸付加塩は、溶媒和物であってもよく、水和物及び非水和物であってもよい。 Specifically, for example, antihistamines (diphenhydramine, chlorpheniramine, etc.), antihypertensives (diltiazem, nicardipine, metoprolol, bisoprolol, propranolol, penbutolol, etc.), antiarrhythmic drugs (mexiletine, etc.), antiparkinson drugs (pergolide, bromocriptine, Ropinirole, selegiline, amantadine, rotigotine, zonisamide, etc.), bronchodilators (tulobuterol, fenoterol, procaterol, salbutamol, etc.), antiallergic agents (ketotifen, azelastine, etc.), local anesthetics (lidocaine, dibucaine, etc.), narcotic analgesics (Fentanyl, morphine, etc.), urinary agents (oxybutynin, tamsulosin, tolterodine, etc.), neuropsychiatric agents (chlorpromazine, bupropion, etc.), antidepressants ( Luoxetine, paroxetine, citalopram, duloxetine, escycloplum, etc., anti-dementia drugs (donepezil, rivastigmine, etc.), expectorants (ambroxol, etc.), anxiolytics (tandospirone, etc.), antipsychotic drugs (quetiapine, aripiprazole, perospirone, etc.) Etc.), ADHD therapeutic agents (methylphenidate, amoxetine, etc.), osteoporosis therapeutic agents (raloxifene, etc.), breast cancer preventive agents (tamoxifen, etc.), anticancer agents (irinotecan, paclitaxel, etc.), antiobesity agents (sibutramine, etc.), Insomnia-improving drugs (such as zolpidem), antiemetics (ondansetron, palonosetron, ramosetron, etc.) can be exemplified, and these may be free bases or physiologically acceptable acid addition salts thereof. Also good. For example, organic acid addition salts include, for example, formate, acetate, lactate, adipate, citrate, tartrate, methanesulfonate, fumarate, maleate, and the like. Examples of the addition salt of inorganic acid include hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate and the like. Furthermore, the free base, or a physiologically acceptable acid addition salt thereof, may be a solvate, a hydrate and a non-hydrate.
本発明の貼付製剤に配合される薬物は、薬物が塩の形態をとる場合には遊離塩基等に換算して、粘着剤層１００重量％中、通常、０．１〜４０重量％程度であり、好ましくは、貼付製剤の面積にもよるが、０．１〜３０重量％程度、より好ましくは０．１〜２０重量％程度であり、また好ましくは、０．５〜４０重量％程度、より好ましくは０．５〜３０重量％程度、さらに好ましくは０．５〜２０重量％程度である。なお、ここで遊離塩基等に換算してとは、薬物が塩の形態をとっている場合、または薬物が結晶水を有する場合に、当該塩または結晶水相当量は薬物の重量には含めないものとする意味である。 The drug blended in the patch preparation of the present invention is usually about 0.1 to 40% by weight in 100% by weight of the pressure-sensitive adhesive layer in terms of free base when the drug is in the form of a salt. Depending on the area of the patch preparation, preferably, it is about 0.1 to 30% by weight, more preferably about 0.1 to 20% by weight, and preferably about 0.5 to 40% by weight, Preferably it is about 0.5-30 weight%, More preferably, it is about 0.5-20 weight%. Here, in terms of conversion to a free base or the like, when the drug is in the form of a salt, or when the drug has crystal water, the equivalent amount of the salt or crystal water is not included in the weight of the drug. It is meant to be.
本発明の貼付製剤中に必要に応じて配合される薬学的に許容される慣用の製剤化成分としては、配合しても不都合がなく、且つ、配合の必要性があるものならばいずれでもよく、例えば、安定化剤、粘着付与剤、可塑剤、香料、充填剤、増粘剤、硬化剤等が例示できる。 The pharmaceutically acceptable conventional formulation component to be blended as necessary in the patch preparation of the present invention is not inconvenient even if it is blended, and may be any as long as it is necessary to blend. Examples thereof include a stabilizer, a tackifier, a plasticizer, a fragrance, a filler, a thickener, and a curing agent.
安定化剤としては、これらに限らないが、例えば、アスコルビン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、酢酸トコフェロール、トコフェロール、没食子酸プロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル、２−メルカプトベンズイミダゾール等が挙げられる。 Stabilizers include but are not limited to, for example, ascorbic acid, sodium alginate, propylene glycol alginate, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, tocopherol acetate, tocopherol, propyl gallate, ethyl paraoxybenzoate, paraoxybenzoic acid Examples include butyl, propyl paraoxybenzoate, methyl paraoxybenzoate, and 2-mercaptobenzimidazole.
粘着付与剤としては、これらに限らないが、例えば、エステルガム、グリセリン、水素添加ロジングリセリンエステル、石油樹脂、ロジン、ポリブテン等が挙げられる。可塑剤としては、これらに限らないが、例えば、ポリブテン、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。香料としては、これらに限らないが、例えば、ｄｌ−メントール、オレンジ油、ハッカ油、レモン油、ローズ油等が挙げられる。充填剤としては、これらに限らないが、例えば、酸化チタン、酸化亜鉛、アクリル酸デンプン１００等が挙げられる。 Examples of the tackifier include, but are not limited to, ester gum, glycerin, hydrogenated rosin glycerin ester, petroleum resin, rosin, polybutene, and the like. Examples of the plasticizer include, but are not limited to, polybutene, glycerin, glycerin fatty acid ester, and the like. Examples of the fragrance include, but are not limited to, dl-menthol, orange oil, mint oil, lemon oil, rose oil, and the like. Examples of the filler include, but are not limited to, titanium oxide, zinc oxide, starch acrylate 100, and the like.
増粘剤としては、これらに限らないが、例えば、カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、ペクチン、ポリ（Ｎ−ビニルアセトアミド）、Ｎ−ビニルアセトアミド・アクリル酸ナトリウム共重合体等が挙げられる。 Examples of the thickener include, but are not limited to, carboxymethylcellulose, carrageenan, pectin, poly (N-vinylacetamide), N-vinylacetamide / sodium acrylate copolymer, and the like.
本発明における貼付製剤は、支持体の片面（一面）に上述の粘着剤層が形成され、粘着剤層の支持体と接触しない他方面には、適宜剥離ライナーが施されたものである。使用時にはこの剥離ライナーを剥がし、該貼付製剤の粘着剤層を皮膚に貼付することで経皮投与がされることとなる。 In the patch preparation of the present invention, the above-mentioned pressure-sensitive adhesive layer is formed on one surface (one surface) of the support, and a release liner is appropriately provided on the other surface that does not contact the support of the pressure-sensitive adhesive layer. In use, the release liner is peeled off, and the adhesive layer of the patch preparation is applied to the skin for transdermal administration.
支持体としては、薬物を透過しないもしくは透過しにくい素材のもの、薬物の放出に影響を及ぼさないものもしくは及ぼしにくいものであれば特に限定されず、伸縮性のものであっても、非伸縮性のものであってもよい。例えば、これらに限らないが、エチルセルロース、ナイロン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエステル、ポリプロピレン等の樹脂フィルム、及びこれらの組合せが例示できる。また、粘着剤層が形成されない支持体の一面にＰＥＴ製等の不織布が形成されていてもよい。また、単層構造の支持体であっても、複数の素材が積層された構造の支持体であってもよい。支持体は、無色透明であっても、白色又は肌色等に着色したものであってもよく、白色又は肌色等に着色したものは、支持体の表面を色素でコーティングしたものであっても、支持体中に色素又は顔料等を均一に練り込んだものであってもよい。 The support is not particularly limited as long as it is made of a material that does not permeate or hardly permeates the drug, and does not affect or hardly affects the drug release. It may be. For example, but not limited to these, resin films such as ethyl cellulose, nylon, polyethylene terephthalate (PET), polyester, polypropylene, and combinations thereof can be exemplified. Moreover, the nonwoven fabric made from PET etc. may be formed in one surface of the support body in which an adhesive layer is not formed. Moreover, even if it is a support body of a single layer structure, the support body of the structure where the some raw material was laminated | stacked may be sufficient. Even if the support is colorless and transparent, it may be colored white or skin color, etc., and the one colored white or skin color is the one where the surface of the support is coated with a pigment, It may be one in which a dye or a pigment is uniformly kneaded in the support.
粘着剤層が形成される支持体面は、例えば、コロナ放電処理、プラズマ処理、酸化処理、ヘアライン加工、サンドマット加工等の表面処理をおこなっているものが好ましい。 The support surface on which the pressure-sensitive adhesive layer is formed is preferably subjected to surface treatment such as corona discharge treatment, plasma treatment, oxidation treatment, hairline processing, and sand mat processing.
本発明の貼付製剤は通常の方法で製造することができる。例えば、「経皮適用製剤開発マニュアル」松本光男監修(１９８５)に記載のプラスター剤の製造に関する項に従って製造することができる。また、例えば、「経皮治療システム用貼付剤製造装置の開発（膜, 32(2), 116-119 (2007)）」に記載の装置、方法等により製造することができる。 The patch preparation of the present invention can be produced by a usual method. For example, it can be produced according to the section concerning the production of a plaster described in “Transdermal Formulation Development Manual” supervised by Mitsuo Matsumoto (1985). Further, for example, it can be produced by the apparatus and method described in “Development of device for producing a patch for a transdermal therapeutic system (Membrane, 32 (2), 116-119 (2007))”.
具体的には、本発明の貼付製剤、特にテープ製剤の調製において、粘着剤層を形成するには、通常の粘着テープの製造方法が適用できる。その代表例は溶剤塗工法であり、これ以外にもホットメルト塗工法、電子線硬化エマルジョン塗工法等が用いられる。 Specifically, in the preparation of a patch preparation of the present invention, particularly a tape preparation, a general method for producing an adhesive tape can be applied to form an adhesive layer. A typical example is a solvent coating method, and a hot melt coating method, an electron beam curable emulsion coating method, and the like are also used.
粘着剤層を溶剤塗工法で形成するには、例えば、薬物、粘着剤を含む混合液、及び経皮吸収促進剤や硬化剤等の製剤化成分と、有機溶媒とを混合して粘着剤層混合液を調製し、該混合液を支持体又は剥離ライナーの片面に塗布し、乾燥させて有機溶媒を除去し、乾燥の前後のいずれかのタイミングで剥離ライナー又は支持体を貼り合わせることによって製造することができる。得られる粘着剤層の厚さは約１０〜約４００μｍ程度、好ましくは約２０〜約２００μｍ程度の範囲である。但し、該粘着層の厚さはこれらの範囲に制限されず、これらより厚くても薄くても本発明の範囲である。 In order to form the pressure-sensitive adhesive layer by a solvent coating method, for example, a drug, a mixed solution containing a pressure-sensitive adhesive, and a formulation component such as a transdermal absorption accelerator or a curing agent, and an organic solvent are mixed with the pressure-sensitive adhesive layer. Produced by preparing a mixed solution, applying the mixed solution to one side of a support or release liner, drying to remove the organic solvent, and bonding the release liner or support together at any timing before and after drying can do. The thickness of the resulting pressure-sensitive adhesive layer is about 10 to about 400 μm, preferably about 20 to about 200 μm. However, the thickness of the adhesive layer is not limited to these ranges, and it is within the scope of the present invention whether it is thicker or thinner than these ranges.
粘着剤層の表面を被覆する剥離ライナーとしては、適宜選択されるが、その表面に剥離性能を有する剥離層を形成したもの、これらに限らないが、例えば、シリコン樹脂処理等をした紙バイナーやプラスチックフィルム等が挙げられる。 The release liner for covering the surface of the pressure-sensitive adhesive layer is appropriately selected. However, the release liner having a release performance on the surface thereof is not limited to this. For example, a paper binder treated with a silicon resin, A plastic film etc. are mentioned.
かくして得られた本発明の貼付製剤は、投与量等の要因に合わせて適当な大きさで製造されるか、又はカットしてそのような形態とされる。なお、その大きさの貼付製剤は実際に貼付する大きさよりも大きなテープとしていてもよく、また逆に小さなテープとしていてもよく、使用に際しては適宜切り取って使用したり、適当な枚数を並べて貼付してもよい。貼付される身体の部位は特に制限はないが、例えば、腕、肩、頸部、背中、腰、腹部、胸部、臀部、足等が挙げられる。本発明の貼付製剤は、貼付製剤に関する情報を記載した記載物とともに包装され、流通する。記載物はパッケージ上であってもよいし、パッケージ内に指示書として含めてもよい。 The patch preparation of the present invention thus obtained is produced in an appropriate size according to factors such as the dose, or cut into such a form. Note that the patch preparation of that size may be a tape larger than the size to be actually applied, or conversely, it may be a small tape. May be. The body part to be affixed is not particularly limited, and examples thereof include an arm, a shoulder, a neck, a back, a waist, an abdomen, a chest, a buttock, and a foot. The patch preparation of the present invention is packaged and distributed together with a description describing information on the patch preparation. The description may be on the package or may be included as an instruction in the package.
次に、その他の経皮吸収剤である軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、及びローション剤の配合処方について簡単に説明する。 Next, the formulation of other ointments, gels, creams, and lotions, which are other transdermal absorption agents, will be briefly described.
軟膏剤は、薬物と、乳酸及び特定の添加剤との組み合わせからなる経皮吸収促進剤に加えて、ミリスチン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸等の高級脂肪酸又はそのエステル、鯨ロウ等のロウ類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ショ糖脂肪酸エステル等の界面活性剤、親水ワセリン、プラスチベース等の炭化水素類を少なくとも配合するものである。この軟膏剤の製剤処方は、例えば、高級脂肪酸又はそのエステル５〜１５重量％、界面活性剤１〜１０重量％、薬物０．５〜１０重量％、前記経皮吸収促進剤０．１〜２０重量％を室温又は加温下で混合し、ロウ類４〜１０重量％、炭化水素５０〜８０重量％を加え、加温又は加熱融解し、５０〜１００℃に保ち、全成分が透明溶解液になった後、ホモミキサーで均一に混和する。その後、撹拌しながら室温まで下げることによって軟膏剤とするものである。 Ointments are not only percutaneous absorption enhancers consisting of a combination of a drug, lactic acid and specific additives, but also higher fatty acids such as myristic acid, lauric acid, palmitic acid, stearic acid, linoleic acid or esters thereof, whale At least a wax such as wax, a surfactant such as polyoxyethylene alkyl ether and sucrose fatty acid ester, and a hydrocarbon such as hydrophilic petrolatum and plastibase are blended. The formulation of the ointment is, for example, 5 to 15% by weight of a higher fatty acid or ester thereof, 1 to 10% by weight of a surfactant, 0.5 to 10% by weight of a drug, and 0.1 to 20 of the transdermal absorption enhancer. Mix the weight% at room temperature or under heating, add 4-10% by weight waxes, 50-80% by weight hydrocarbon, heat or heat melt, keep at 50-100 ° C., all components are transparent solution After mixing, mix evenly with a homomixer. Then, it is made into an ointment by lowering to room temperature while stirring.
ゲル剤は、薬物と、乳酸及び特定の添加剤との組み合わせからなる経皮吸収促進剤に加えて、エタノール等の低級アルコール、水、カルボキシビニル重合体等のゲル化剤、トリエタノールアミン等の中和剤を少なくとも配合してなるものである。このゲル剤の製剤処方は、例えば、水５５重量％以下にゲル化剤０．５〜５重量％を加えて膨張させる。一方、薬物０．５〜１０重量％と、前記経皮吸収促進剤０．１〜２０重量％をグリコール類４０重量％以下と低級アルコール６０重量％以下の混合物に溶解する。これら両者を混合し、更に中和剤を加えてｐＨ４〜７となるように調整し、ゲル化剤が得られる。 In addition to a percutaneous absorption enhancer comprising a combination of a drug and lactic acid and a specific additive, the gel is a lower alcohol such as ethanol, water, a gelling agent such as carboxyvinyl polymer, triethanolamine or the like. It comprises at least a neutralizing agent. For example, the gel formulation is expanded by adding 0.5 to 5% by weight of a gelling agent to 55% by weight or less of water. On the other hand, 0.5 to 10% by weight of the drug and 0.1 to 20% by weight of the transdermal absorption enhancer are dissolved in a mixture of 40% by weight or less of glycols and 60% by weight or less of the lower alcohol. Both of these are mixed and further neutralized to adjust to pH 4-7 to obtain a gelling agent.
クリーム剤は、薬物と、乳酸及び特定の添加剤との組み合わせからなる経皮吸収促進剤に加えて、ミリスチン酸エステル、オレイン酸エステル等の高級脂肪酸エステル、水、流動パラフィン等の炭化水素類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類等の乳化剤を少なくとも配合してなる。このクリーム剤の配合処方は、上記した薬物、前記経皮吸収促進剤、高級脂肪酸エステル、水、炭化水素類、乳化剤を適量加え混合、撹拌することにより得られる。 In addition to the percutaneous absorption enhancer consisting of a combination of a drug and lactic acid and specific additives, the cream is a higher fatty acid ester such as myristic acid ester and oleic acid ester, water, hydrocarbons such as liquid paraffin, It comprises at least an emulsifier such as polyoxyethylene alkyl ethers. This cream formulation can be obtained by adding an appropriate amount of the aforementioned drug, the transdermal absorption accelerator, higher fatty acid ester, water, hydrocarbons, and emulsifier, and mixing and stirring.
ローション剤は、薬物と、乳酸及び特定の添加剤との組み合わせからなる経皮吸収促進剤に加えて、基材としてエタノール等の低級アルコール、水、グリセリン、及び／又はグリコール類を少なくとも配合する。このローション剤の配合処方は、上記した薬物、前記経皮吸収促進剤、低級アルコール、水及び／又はグリコール類を適量加えて混合、撹拌することにより得られる。 The lotion preparation contains, as a base material, at least a lower alcohol such as ethanol, water, glycerin, and / or glycols in addition to a percutaneous absorption enhancer comprising a combination of a drug, lactic acid and a specific additive. The formulation of this lotion can be obtained by adding an appropriate amount of the aforementioned drug, the transdermal absorption enhancer, lower alcohol, water and / or glycols, and mixing and stirring.
本発明の上記その他の経皮吸収型製剤には、本発明の目的を損なわない範囲で、貼付製剤の場合と同様に、薬学的に許容される慣用の製剤化成分、例えば、安定化剤、香料、充填剤、増粘剤等を添加することができる。 The other percutaneously absorbable preparations of the present invention, as long as they do not impair the purpose of the present invention, are pharmaceutically acceptable conventional formulation ingredients such as a stabilizer, A fragrance | flavor, a filler, a thickener, etc. can be added.
本発明の経皮吸収型製剤の一態様として、ゾニサミド、乳酸、並びに、α-モノイソステアリルグリセリルエーテル及びラウロマクロゴールからなる群から選択される少なくとも１種の添加剤を含有する経皮吸収型製剤が挙げられる。さらには、ゾニサミド、乳酸及びα-モノイソステアリルグリセリルエーテルを含有する経皮吸収型製剤、および、ゾニサミド、乳酸及びラウロマクロゴールを含有する経皮吸収型製剤が挙げられる。さらに、該経皮吸収型製剤として貼付製剤があげられ、好ましくはテープ製剤、又はパッチ製剤である。 As one aspect of the percutaneous absorption type preparation of the present invention, percutaneous absorption type containing at least one additive selected from the group consisting of zonisamide, lactic acid, and α-monoisostearyl glyceryl ether and lauromacrogol. A formulation is mentioned. Furthermore, a transdermal preparation containing zonisamide, lactic acid and α-monoisostearyl glyceryl ether, and a transdermal absorption preparation containing zonisamide, lactic acid and lauromacrogol are exemplified. Further, examples of the transdermally absorbable preparation include a patch preparation, and a tape preparation or a patch preparation is preferable.
以下に、実施例、参考例、試験例等を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。なお、以下の実施例等において「％」とあるのは「重量％」を意味する。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Reference Examples, Test Examples, and the like, but the present invention is not limited thereto. In the following examples and the like, “%” means “% by weight”.
支持体は、実施例１〜１１および参考例１〜１４については、藤森工業株式会社製の２５μｍポリエチレンテレフタレートフィルムを、また、実施例１２〜１４および参考例１５〜１９については、スリーエムヘルスケア株式会社製の５０．８μｍポリエチレンテレフタレート，エチレン酢酸ビニル共重合体ラミネートフィルム（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ＃９７３２）を使用した。剥離ライナーは、藤森工業株式会社製のバイナシート６４Ｓ−０１８Ｂを使用した。 For Examples 1-11 and Reference Examples 1-14, the support was a 25 μm polyethylene terephthalate film manufactured by Fujimori Kogyo Co., Ltd., and for Examples 12-14 and Reference Examples 15-19, 3M Healthcare Corporation A company-made 50.8 μm polyethylene terephthalate / ethylene vinyl acetate copolymer laminate film (Scotchpak # 9732) was used. As the release liner, a binder sheet 64S-018B manufactured by Fujimori Industry Co., Ltd. was used.
実施例１
アクリル系粘着剤（ポリシック４１０−ＳＡ、三洋化成工業株式会社製、固形分３８重量％）４．６３ｇ、硬化剤（ポリシックＳＣ−７５、三洋化成工業株式会社製、固形分７５重量％）２８．０ｍｇ、酢酸エチル１．２ｍｌ、並びに粘着剤層中の含有率が各々５％となるように乳酸及びα−モノイソステアリルグリセリルエーテルを混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が１％となるように、５−(３−メトキシフェニル)−３−(５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル)−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン（以下「化合物１」という。）を添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約６０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で１日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。 Example 1
Acrylic adhesive (Policic 410-SA, manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd., solid content 38 wt%) 4.63 g, curing agent (Policic SC-75, manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd., solid content 75 wt%) 28. 0 mg, 1.2 ml of ethyl acetate, and lactic acid and α-monoisostearyl glyceryl ether were mixed so that the content in the pressure-sensitive adhesive layer was 5% each. In this mixed solution, 5- (3-methoxyphenyl) -3- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-was added so that the content in the pressure-sensitive adhesive layer was 1%. 2-Oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridine (hereinafter referred to as “Compound 1”) was added and stirred sufficiently. The obtained mixed liquid was spread on a support so that the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer after drying was about 60 μm, and dried at room temperature for 1 day. Thereafter, a release liner was bonded to produce a tape preparation.
実施例２〜４
実施例１のα−モノイソステアリルグリセリルエーテルの代わりに以下の表１に示す添加剤を使用して各テープ製剤を製造した。 Examples 2-4
Each tape formulation was manufactured using the additive shown in the following Table 1 instead of the alpha-monoisostearyl glyceryl ether of Example 1.
参考例１
アクリル系粘着剤（ポリシック４１０−ＳＡ、三洋化成工業株式会社製、固形分３８重量％）４．８９ｇ、硬化剤（ポリシックＳＣ−７５、三洋化成工業株式会社製、固形分７５重量％）３０ｍｇ、酢酸エチル１．２ｍｌ、粘着剤層中の含有率が５％となるように乳酸を添加して混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が１％となるように化合物１を添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約６０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で１日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。 Reference example 1
4.89 g of acrylic pressure-sensitive adhesive (Polysic 410-SA, manufactured by Sanyo Chemical Industries, solid content 38% by weight), 30 mg of curing agent (Polysic SC-75, manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd., solid content 75% by weight), Lactic acid was added and mixed so that 1.2 ml of ethyl acetate and the content in the pressure-sensitive adhesive layer were 5%. Compound 1 was added to the mixed solution so that the content in the pressure-sensitive adhesive layer was 1%, and the mixture was sufficiently stirred. The obtained mixed liquid was spread on a support so that the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer after drying was about 60 μm, and dried at room temperature for 1 day. Thereafter, a release liner was bonded to produce a tape preparation.
参考例２〜５
参考例１の乳酸の代わりに以下の表２に示す添加剤を使用して、各テープ製剤を製造した。 Reference Examples 2-5
Each tape formulation was manufactured using the additive shown in the following Table 2 instead of the lactic acid of Reference Example 1.
試験例１
ヘアレスラット皮膚透過実験
In vitro拡散セルを用いて、５〜６週令のヘアレスラットの腹部の皮膚に対しての実施例１〜４及び参考例１〜５で得られたテープ製剤についての化合物１の皮膚透過性を調べた。すなわち、透過面積１．１３ｃｍ2のIn vitro拡散セルにヘアレスラットの皮膚をセットし、レシーバー液としてポリエチレングリコール２００（マクロゴール２００）とリン酸緩衝液の２：１混合液０．７５ｍｌを使用して、ドナー側の皮膚には各製剤を貼付した(ｎ＝４)。２４時間にわたり３７℃保温下、レシーバー液を撹拌した後、レシーバー液中の化合物１濃度を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＹＭＣ ＡＭ３１２ ＯＤＳ ５μｍ（６ｍｍφ×１５０ｍｍ；ＹＭＣ）、移動相：０．０５ｍｏｌ／ｌ リン酸二水素ナトリウム（ｐＨ３．０にリン酸で調整）：アセトニトリル（３：１）、カラム温度：４０℃、流速：１．５ｍｌ／分）により測定し、各製剤における化合物１の透過量を求めた。結果を表３に示した。 Test example 1
Hairless rat skin permeation experiment
Using an in vitro diffusion cell, the skin permeability of Compound 1 for the tape preparations obtained in Examples 1 to 4 and Reference Examples 1 to 5 on the skin of the abdomen of 5 to 6 weeks old hairless rats Examined. That is, hairless rat skin was set in an in vitro diffusion cell with a permeation area of 1.13 cm 2 and 0.75 ml of a 2: 1 mixture of polyethylene glycol 200 (Macrogol 200) and phosphate buffer was used as the receiver solution. Then, each preparation was affixed to the skin on the donor side (n = 4). After stirring the receiver liquid for 24 hours at 37 ° C., the concentration of Compound 1 in the receiver liquid was determined by high performance liquid chromatography (column: YMC AM312 ODS 5 μm (6 mmφ × 150 mm; YMC), mobile phase: 0.05 mol / l. Sodium dihydrogen phosphate (adjusted with phosphoric acid to pH 3.0): acetonitrile (3: 1), column temperature: 40 ° C., flow rate: 1.5 ml / min), and the permeation amount of Compound 1 in each preparation was determined. Asked. The results are shown in Table 3.
実施例５
アクリル系粘着剤（ポリシック４１０−ＳＡ、三洋化成工業株式会社製、固形分３８重量％）４．６３ｇ、硬化剤（ポリシックＳＣ−７５、三洋化成工業株式会社製、固形分７５重量％）２８．０ｍｇ、酢酸エチル１．２ｍｌ、並びに粘着剤層中の含有率が各々５％となるように乳酸、及び添加剤としてα−モノイソステアリルグリセリルエーテルを混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が１％となるようにシス−Ｎ−［４−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］ブチル］シクロヘキサン−１，２−ジカルボキシイミド（ペロスピロン、以下、「化合物２」という）を添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約６０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で１日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。 Example 5
Acrylic adhesive (Policic 410-SA, manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd., solid content 38 wt%) 4.63 g, curing agent (Policic SC-75, manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd., solid content 75 wt%) 28. 0 mg, 1.2 ml of ethyl acetate, and lactic acid and α-monoisostearyl glyceryl ether as an additive were mixed so that the content in the adhesive layer was 5% each. In this mixed solution, cis-N- [4- [4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] butyl] cyclohexane- is used so that the content in the pressure-sensitive adhesive layer is 1%. 1,2-dicarboximide (perospirone, hereinafter referred to as “compound 2”) was added and sufficiently stirred. The obtained mixed liquid was spread on a support so that the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer after drying was about 60 μm, and dried at room temperature for 1 day. Thereafter, a release liner was bonded to produce a tape preparation.
実施例６〜９
実施例５のα−モノイソステアリルグリセリルエーテルの代わりに以下の表４に示す添加剤を使用して、各テープ製剤を製造した。 Examples 6-9
Each tape formulation was manufactured using the additive shown in the following Table 4 instead of the alpha-monoisostearyl glyceryl ether of Example 5.
参考例６
アクリル系粘着剤（ポリシック４１０−ＳＡ、三洋化成工業株式会社製、固形分３８重量％）４．８９ｇ、硬化剤（ポリシックＳＣ−７５、三洋化成工業株式会社製、固形分７５重量％）３０ｍｇ、酢酸エチル１．２ｍｌ、粘着剤層中の含有率が５％となるように乳酸を添加して混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が１％となるように化合物２を添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約６０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で１日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。 Reference Example 6
4.89 g of acrylic pressure-sensitive adhesive (Polysic 410-SA, manufactured by Sanyo Chemical Industries, solid content 38% by weight), 30 mg of curing agent (Polysic SC-75, manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd., solid content 75% by weight), Lactic acid was added and mixed so that 1.2 ml of ethyl acetate and the content in the pressure-sensitive adhesive layer were 5%. Compound 2 was added to this mixed solution so that the content in the pressure-sensitive adhesive layer was 1%, and the mixture was sufficiently stirred. The obtained mixed liquid was spread on a support so that the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer after drying was about 60 μm, and dried at room temperature for 1 day. Thereafter, a release liner was bonded to produce a tape preparation.
参考例７〜１１
参考例６の乳酸の代わりに以下の表に示す添加剤を使用して、各テープ製剤を製造した。 Reference Examples 7-11
Each tape formulation was manufactured using the additive shown in the following table instead of lactic acid in Reference Example 6.
試験例２
ヘアレスラット皮膚透過実験
In vitro拡散セルを用いて、５〜６週令のヘアレスラットの腹部の皮膚に対しての実施例５〜９及び参考例６〜１１で得られたテープ製剤についての化合物２の皮膚透過性を調べた。すなわち、透過面積１．１３ｃｍ2のIn vitro拡散セルにヘアレスラットの皮膚をセットし、レシーバー液としてポリエチレングリコール２００（マクロゴール２００）とリン酸緩衝液の２：１混合液０．７５ｍｌを使用して、ドナー側の皮膚には各製剤を貼付した(ｎ＝４)。２４時間にわたり３７℃保温下、レシーバー液を撹拌した後、レシーバー液中の化合物２濃度を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＹＭＣ ＡＭ３１２ ＯＤＳ ５μｍ（６ｍｍφ×１５０ｍｍ；ＹＭＣ）、移動相：０．０５ｍｏｌ／ｌ１−ヘプタンスルホン酸ナトリウム水溶液（ｐＨ２．５にリン酸で調整）：アセトニトリル：メタノール（１５：８：２）、カラム温度：４０℃、流速：１．３ｍｌ／分）により測定し、各製剤における化合物２の透過量を求めた。結果を表６に示した。 Test example 2
Hairless rat skin permeation experiment
Using an in vitro diffusion cell, the skin permeability of Compound 2 for the tape preparations obtained in Examples 5-9 and Reference Examples 6-11 to the skin of the abdomen of 5-6 week old hairless rats Examined. That is, hairless rat skin was set in an in vitro diffusion cell with a permeation area of 1.13 cm 2 and 0.75 ml of a 2: 1 mixture of polyethylene glycol 200 (Macrogol 200) and phosphate buffer was used as the receiver solution. Then, each preparation was affixed to the skin on the donor side (n = 4). The receiver solution was stirred for 24 hours while maintaining at 37 ° C., and then the concentration of Compound 2 in the receiver solution was measured by high performance liquid chromatography (column: YMC AM312 ODS 5 μm (6 mmφ × 150 mm; YMC), mobile phase: 0.05 mol / l 1. -Sodium heptanesulfonate aqueous solution (adjusted to pH 2.5 with phosphoric acid): acetonitrile: methanol (15: 8: 2), column temperature: 40 ° C., flow rate: 1.3 ml / min), compound in each formulation The transmission amount of 2 was determined. The results are shown in Table 6.
実施例１０
アクリル系粘着剤（ポリシック４１０−ＳＡ、三洋化成工業株式会社製、固形分３８重量％）４．４２ｇ、硬化剤（ポリシックＳＣ−７５、三洋化成工業株式会社製、固形分７５重量％）２７ｍｇ、酢酸エチル１．２ｍｌ、並びに粘着剤層中の含有率が各々５％となるように乳酸及び添加剤としてオレイン酸を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が５％となるように化合物１を添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約６０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で１日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。 Example 10
Acrylic adhesive (Polysic 410-SA, manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd., solid content 38 wt%) 4.42 g, curing agent (Policic SC-75, manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd., solid content 75 wt%) 27 mg, Lactic acid and oleic acid as an additive were mixed so that 1.2 ml of ethyl acetate and the content in the pressure-sensitive adhesive layer were 5% each. Compound 1 was added to the mixture so that the content in the pressure-sensitive adhesive layer was 5%, and the mixture was sufficiently stirred. The obtained mixed liquid was spread on a support so that the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer after drying was about 60 μm, and dried at room temperature for 1 day. Thereafter, a release liner was bonded to produce a tape preparation.
実施例１１
実施例１０のオレイン酸の代わりにセバシン酸ジエチルを使用して、テープ製剤を製造した。 Example 11
A tape formulation was prepared using diethyl sebacate instead of the oleic acid of Example 10.
参考例１２
アクリル系粘着剤（ポリシック４１０−ＳＡ、三洋化成工業株式会社製、固形分３８重量％）４．６８ｇ、硬化剤（ポリシックＳＣ−７５、三洋化成工業株式会社製、固形分７５重量％）２８ｍｇ、酢酸エチル１．２ｍｌ、粘着剤層中の含有率が５％となるように乳酸を添加して混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が５％となるように化合物１を添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約６０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で１日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。 Reference Example 12
4.68 g of acrylic pressure-sensitive adhesive (Polysic 410-SA, manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd., solid content 38% by weight), 28 mg of curing agent (Polysic SC-75, manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd., solid content 75% by weight), Lactic acid was added and mixed so that 1.2 ml of ethyl acetate and the content in the pressure-sensitive adhesive layer were 5%. Compound 1 was added to the mixture so that the content in the pressure-sensitive adhesive layer was 5%, and the mixture was sufficiently stirred. The obtained mixed liquid was spread on a support so that the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer after drying was about 60 μm, and dried at room temperature for 1 day. Thereafter, a release liner was bonded to produce a tape preparation.
参考例１３、１４
参考例１２の乳酸の代わりに以下の表７に示す添加剤を使用して、各テープ製剤を製造した。 Reference Examples 13 and 14
Each tape formulation was manufactured using the additive shown in the following Table 7 instead of the lactic acid of Reference Example 12.
試験例３
ヘアレスラット皮膚透過実験
試験例１と同様の方法で、ヘアレスラットの腹部の皮膚に対しての実施例１０、１１及び参考例１２〜１４で得られたテープ製剤についての化合物１の皮膚透過性を調べた。結果を表８に示す。 Test example 3
Hairless Rat Skin Permeation Experiment In the same manner as in Test Example 1, the skin permeability of Compound 1 for the tape preparations obtained in Examples 10 and 11 and Reference Examples 12 to 14 to the skin of the abdomen of hairless rats was measured. Examined. The results are shown in Table 8.
実施例１２
アクリル系粘着剤（ポリシック４１０−ＳＡ、三洋化成工業株式会社製、固形分３８重量％）２．２１ｇ、硬化剤（ポリシックＳＣ−７５、三洋化成工業株式会社製、固形分７５重量％）１３．０ｍｇ、並びに粘着剤層中の含有率が各々５％となるように乳酸及びα−モノイソステアリルグリセリルエーテルを混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が５％となるように、アセトン０．８ｍｌで溶解した１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミド（ゾニサミド、以下「化合物３」という）を添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約６０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で２日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。 Example 12
Acrylic pressure-sensitive adhesive (Polysic 410-SA, manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd., solid content 38 wt%) 2.21 g, curing agent (Policic SC-75, manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd., solid content 75 wt%) 13. Lactic acid and α-monoisostearyl glyceryl ether were mixed so that the content in the pressure-sensitive adhesive layer was 0% and 0 mg. 1,2-benzisoxazole-3-methanesulfonamide (zonisamide, hereinafter referred to as “compound 3”) dissolved in 0.8 ml of acetone so that the content of the pressure-sensitive adhesive layer in the mixed solution is 5%. Was added and stirred thoroughly. The obtained mixed solution was spread on a support so that the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer after drying was about 60 μm, and dried at room temperature for 2 days. Thereafter, a release liner was bonded to produce a tape preparation.
実施例１３
実施例１２のα−モノイソステアリルグリセリルエーテルの代わりにラウロマクロゴールを使用して、テープ製剤を製造した。 Example 13
A tape formulation was prepared using lauromacrogol in place of the α-monoisostearyl glyceryl ether of Example 12.
参考例１５
アクリル系粘着剤（ポリシック４１０−ＳＡ、三洋化成工業株式会社製、固形分３８重量％）２．３４ｇ、硬化剤（ポリシックＳＣ−７５、三洋化成工業株式会社製、固形分７５重量％）１４．０ｍｇ、並びに粘着剤層中の含有率が５％となるように乳酸を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が５％となるように、アセトン０．８ｍｌで溶解した化合物３を添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約６０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で２日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。 Reference Example 15
Acrylic adhesive (Polysic 410-SA, manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd., solid content 38 wt%) 2.34 g, curing agent (Policic SC-75, manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd., solid content 75 wt%) 14. Lactic acid was mixed so that 0 mg and the content in the pressure-sensitive adhesive layer were 5%. Compound 3 dissolved in 0.8 ml of acetone was added to this mixed solution so that the content in the pressure-sensitive adhesive layer was 5%, and the mixture was sufficiently stirred. The obtained mixed solution was spread on a support so that the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer after drying was about 60 μm, and dried at room temperature for 2 days. Thereafter, a release liner was bonded to produce a tape preparation.
参考例１６、１７
参考例１５の乳酸の代わりに以下の表９に示す添加剤を使用して、テープ製剤を製造した。 Reference Examples 16 and 17
A tape preparation was produced using the additives shown in Table 9 below instead of lactic acid in Reference Example 15.
試験例４
ヘアレスラット皮膚透過実験
In vitro拡散セルを用いて、６週令のヘアレスラットの腹部の皮膚に対しての実施例１２、１３及び参考例１５〜１７で得られたテープ製剤についての化合物３の皮膚透過性を調べた。すなわち、透過面積１．１３ｃｍ２のIn vitro拡散セルにヘアレスラットの皮膚をセットし、レシーバー液としてポリエチレングリコール４００（マクロゴール４００）とリン酸緩衝液の２：３混合液０．７５ｍｌを使用して、ドナー側の皮膚には各製剤を貼付した(ｎ＝４)。１６時間にわたり３７℃保温下、レシーバー液を撹拌した後、レシーバー液中の化合物３濃度を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＹＭＣ ＡＭ３１２ ＯＤＳ ５μｍ（６ｍｍφ×１５０ｍｍ；ＹＭＣ）、移動相：１％−酢酸：メタノール（３：２）、カラム温度：４０℃、流速：１．５ｍｌ／分）により測定し、各製剤における化合物３の透過量を求めた。結果を表１０に示した。 Test example 4
Hairless rat skin permeation experiment
Using an in vitro diffusion cell, the skin permeability of Compound 3 was examined for the tape preparations obtained in Examples 12 and 13 and Reference Examples 15 to 17 on the skin of the abdomen of 6-week-old hairless rats. . That is, hairless rat skin was set in an in vitro diffusion cell with a permeation area of 1.13 cm 2 and 0.75 ml of a 2: 3 mixture of polyethylene glycol 400 (Macrogol 400) and phosphate buffer was used as the receiver solution. Then, each preparation was affixed to the skin on the donor side (n = 4). After stirring the receiver solution for 16 hours at 37 ° C., the concentration of Compound 3 in the receiver solution was determined by high performance liquid chromatography (column: YMC AM312 ODS 5 μm (6 mmφ × 150 mm; YMC), mobile phase: 1% -acetic acid: Measurement was performed with methanol (3: 2), column temperature: 40 ° C., flow rate: 1.5 ml / min), and the permeation amount of Compound 3 in each preparation was determined. The results are shown in Table 10.
実施例１４
アクリル系粘着剤（ポリシック４１０−ＳＡ、三洋化成工業株式会社製、固形分３８重量％）１．９５ｇ、硬化剤（ポリシックＳＣ−７５、三洋化成工業株式会社製、固形分７５重量％）１２．０ｍｇ、並びに粘着剤層中の含有率が各々１０％となるように乳酸及びラウロマクロゴールを混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が５％となるように、アセトン０．８ｍｌで溶解した化合物３を添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約６０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で３日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。 Example 14
Acrylic adhesive (Polysic 410-SA, manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd., solid content 38 wt%) 1.95 g, curing agent (Policic SC-75, manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd., solid content 75 wt%) 12. Lactic acid and lauromacrogol were mixed so that 0 mg and the content in the pressure-sensitive adhesive layer were 10% each. Compound 3 dissolved in 0.8 ml of acetone was added to this mixed solution so that the content in the pressure-sensitive adhesive layer was 5%, and the mixture was sufficiently stirred. The obtained mixed liquid was spread on a support so that the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer after drying was about 60 μm, and dried at room temperature for 3 days. Thereafter, a release liner was bonded to produce a tape preparation.
参考例１８
アクリル系粘着剤（ポリシック４１０−ＳＡ、三洋化成工業株式会社製、固形分３８重量％）２．２１ｇ、硬化剤（ポリシックＳＣ−７５、三洋化成工業株式会社製、固形分７５重量％）１３．０ｍｇ、並びに粘着剤層中の含有率が１０％となるように乳酸を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が５％となるように、アセトン０．８ｍｌで溶解した化合物３を添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約６０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で３日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。 Reference Example 18
Acrylic pressure-sensitive adhesive (Polysic 410-SA, manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd., solid content 38 wt%) 2.21 g, curing agent (Policic SC-75, manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd., solid content 75 wt%) 13. Lactic acid was mixed so that 0 mg and the content in the pressure-sensitive adhesive layer were 10%. Compound 3 dissolved in 0.8 ml of acetone was added to this mixed solution so that the content in the pressure-sensitive adhesive layer was 5%, and the mixture was sufficiently stirred. The obtained mixed liquid was spread on a support so that the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer after drying was about 60 μm, and dried at room temperature for 3 days. Thereafter, a release liner was bonded to produce a tape preparation.
参考例１９
参考例１５の乳酸の代わりにラウロマクロゴールを使用して、テープ製剤を製造した。 Reference Example 19
A tape preparation was produced using lauromacrogol instead of lactic acid in Reference Example 15.
試験例５
ヘアレスラット皮膚透過実験
試験例４と同様の方法で、ヘアレスラットの腹部の皮膚に対しての実施例１４及び参考例１８、１９で得られたテープ製剤についての化合物３の皮膚透過性を調べた。結果を表１１に示す。 Test Example 5
Hairless Rat Skin Permeation Experiment In the same manner as in Test Example 4, the skin permeability of Compound 3 was examined for the tape preparations obtained in Example 14 and Reference Examples 18 and 19 on the skin of the abdomen of hairless rats. . The results are shown in Table 11.
本発明の経皮吸収促進剤は、薬物、例えば、塩基性低分子薬物の経皮吸収を著しく増大させるものである。本発明の経皮吸収促進剤を配合してなる経皮吸収型製剤は、使用性に優れ、且つ所望の薬物を局所部位、或いは循環系を通して全身に速やかに送達することが可能なため、各種疾患の治療に極めて有用である。 The transdermal absorption enhancer of the present invention significantly increases the transdermal absorption of drugs, for example, basic low molecular weight drugs. The percutaneous absorption-type preparation comprising the percutaneous absorption enhancer of the present invention is excellent in usability and can rapidly deliver a desired drug to the whole body through a local site or circulatory system. It is extremely useful for the treatment of diseases.
以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことは可能である。従って、そのような修正及び変更も、すべて後記の請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。 Although several specific embodiments of the present invention have been described in detail, those skilled in the art will recognize that various modifications may be made to the specific embodiments shown without departing from the teachings and advantages of the invention. It is possible to make changes. Accordingly, all such modifications and changes are intended to be included within the spirit and scope of the invention as claimed in the following claims.
本出願は、特願２０１１−０２１１９６を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。 This application is based on patent application No. 2011-021196, the contents of which are incorporated in full herein.
Claims (19)
塩基性低分子薬物が、ペロスピロン、５−(３−メトキシフェニル)−３−(５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル)−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン、またはゾニサミドであり、
経皮吸収促進剤が（ｉ）乳酸、並びに（ｉｉ）α-モノイソステアリルグリセリルエーテル、ラウロマクロゴール、アジピン酸ジイソプロピル、ラウリルアルコール、セバシン酸ジエチル、及びオレイン酸からなる群から選択される少なくとも１種の添加剤を含有する、経皮吸収型製剤。 Basic small molecule drugs thereof, a transdermal preparation containing及beauty percutaneous absorption enhancer,
A basic small molecule drug is perospirone, 5- (3-methoxyphenyl) -3- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -2-oxo-1,2-dihydro- 1,6-naphthyridine, or zonisamide,
The transdermal absorption enhancer is at least one selected from the group consisting of (i) lactic acid and (ii) α-monoisostearyl glyceryl ether, lauromacrogol, diisopropyl adipate, lauryl alcohol, diethyl sebacate, and oleic acid A percutaneous absorption preparation containing a seed additive .
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