JP5807642B2 - Atorvastatin-containing pharmaceutical tablets - Google Patents
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Description
本発明は、アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩を含有し、アトルバスタチンの苦味を低減し、かつ速やかな薬物の溶出性を有する医薬錠剤に関する。詳細には、本発明は、アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩、およびグリチルリチン酸又はその製薬学的に許容される塩を含有し、アトルバスタチンの苦味を低減し、かつ速やかな薬物の分散性・溶出性を有する口腔内崩壊錠に関するものである。 The present invention relates to a pharmaceutical tablet containing atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, reducing the bitter taste of atorvastatin, and having rapid drug dissolution. Specifically, the present invention comprises atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and glycyrrhizic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which reduces the bitter taste of atorvastatin and allows rapid drug dispersion. The present invention relates to an orally disintegrating tablet having solubility and dissolution properties.
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）のメバロン酸塩への転化は、コレステロールの生合成経路における早期の律速過程である。この過程は、酵素のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼによって触媒される。スタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼがこの転化を触媒するのを抑制する。したがって、スタチンは総じて強力な脂質低下剤である。 Conversion of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) to mevalonate is an early rate-limiting process in the biosynthetic pathway of cholesterol. This process is catalyzed by the enzyme HMG-CoA reductase. Statins inhibit HMG-CoA reductase from catalyzing this conversion. Statins are therefore generally potent lipid lowering agents.
現在、アトルバスタチンカルシウム水和物はＬｉｐｉｔｏｒ（登録商標）として販売されており、これは化学名［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）三水和物と次式を有する。 Currently, atorvastatin calcium hydrate is sold as Lipitor®, which has the chemical name [R- (R *, R *)]-2- (4-fluorophenyl) -β, δ-dihydroxy- 5- (1-methylethyl) -3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl] -1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2: 1) trihydrate and has the following formula:
アトルバスタチンとその製薬学的に許容される塩は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの選択的で競合的な抑制剤である。アトルバスタチンカルシウムは、強力な脂質低下化合物であり、このため脂質低下剤及び／又はコレステロール低下剤として有用であり、同時に、骨粗しょう症、良性の前立腺肥大（ＢＰＨ）、及びアルツハイマー病の治療に有用である。 Atorvastatin and its pharmaceutically acceptable salts are selective and competitive inhibitors of HMG-CoA reductase. Atorvastatin calcium is a potent lipid-lowering compound and is therefore useful as a lipid-lowering agent and / or cholesterol-lowering agent, and at the same time useful for the treatment of osteoporosis, benign prostatic hypertrophy (BPH), and Alzheimer's disease. is there.
アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩を含有する製剤を厳格な製薬要件および規格に適合できるようにするために、アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩を純粋な結晶型で製造する必要がある。更に、アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩の製造方法は、大規模生産に従うものであることが必要とされる。また、製品が敏速に濾過でき、そして容易に乾燥される形態であることが望ましい。最終的には、製品が特殊な保存条件を必要とせずに長期間安定であることが経済的に望ましい。これまでにアトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩の様々な結晶型が開示されている（特許文献１、２）。 Manufacture atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a pure crystalline form so that a formulation containing atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof can meet strict pharmaceutical requirements and standards There is a need. Furthermore, the method for producing atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is required to follow a large-scale production. It is also desirable that the product be in a form that can be quickly filtered and easily dried. Ultimately, it is economically desirable for the product to be stable for long periods of time without the need for special storage conditions. So far, various crystal forms of atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof have been disclosed (Patent Documents 1 and 2).
一方で、アトルバスタチンは難溶性の薬物であることから、イン・ビトロにおける分散性・溶出性が悪くバイオアベイラビリティ低下の問題となる。このような問題を改善させるための手段として、結晶を非晶質形態に変化させる方法が挙げられる。 On the other hand, since atorvastatin is a poorly soluble drug, its in-vitro dispersibility and dissolution properties are poor, resulting in a problem of reduced bioavailability. As a means for improving such a problem, there is a method of changing a crystal to an amorphous form.
例えば、非晶質アトルバスタチンの改良された製造方法を提供することを目的に、アトルバスタチン及び場合により賦形剤を非ヒドロキシル溶媒に溶解して溶液を形成し、そして溶媒を凍結乾燥して、アモルファスのアトルバスタチンを得ることを含むアモルファスのアトルバスタチンを形成する方法（特許文献３）や、ヒドロキシル基含有溶媒を含む溶液中にアトルバスタチンを溶解させ、該溶液から該ヒドロキシル基含有溶媒を急速に蒸発させて非晶質アトルバスタチンを生成させることを含む、非晶質アトルバスタチンの製造方法（特許文献４）が開示されている。 For example, with the aim of providing an improved process for producing amorphous atorvastatin, atorvastatin and optionally excipients are dissolved in a non-hydroxyl solvent to form a solution, and the solvent is lyophilized to provide an amorphous A method of forming amorphous atorvastatin including obtaining atorvastatin (Patent Document 3), or dissolving atorvastatin in a solution containing a hydroxyl group-containing solvent, and rapidly evaporating the hydroxyl group-containing solvent from the solution to produce amorphous Disclosed is a method for producing amorphous atorvastatin (Patent Document 4), which comprises producing quality atorvastatin.
また、揮発性有機溶媒の使用を含まない非晶質アトルバスタチンを製造するための方法、及び非晶質アトルバスタチンを含有する安定な医薬組成物を得ることを目的に、非晶質アトルバスタチンと一つ又はそれより多い任意成分である医薬的に需要可能な賦形剤との固体分散物を含んでなる固体医薬組成物であって、非晶質アトルバスタチン或いはその医薬的に需要可能な複合体、塩、溶媒和物又は水和物及び溶融加工可能なポリマーを含んでなる固体医薬組成物が開示されている（特許文献５）。 In addition, for the purpose of obtaining a method for producing amorphous atorvastatin that does not involve the use of a volatile organic solvent and a stable pharmaceutical composition containing amorphous atorvastatin, A solid pharmaceutical composition comprising a solid dispersion with a pharmaceutically acceptable excipient which is a larger optional ingredient, comprising amorphous atorvastatin or a pharmaceutically acceptable complex, salt, A solid pharmaceutical composition comprising a solvate or hydrate and a melt processable polymer is disclosed (Patent Document 5).
更に、非晶質体のアトルバスタチンを安定化させるために、ある特定の温度で熱処理する方法が開示されている（特許文献６）。 Furthermore, in order to stabilize amorphous atorvastatin, a method of heat treatment at a specific temperature is disclosed (Patent Document 6).
また、アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩は強い苦味を有する薬物である。薬物の不快な味の隠蔽、口腔内での吸収回避などの目的のために、薬物或いは薬物を含んでなる組成物に口腔内で一定時間薬物放出を抑制するコーティングなどの処理がなされる場合がある。コーティングは一般的に水不溶性の高分子等を用いるため、薬物の分散性・溶出性は低下する問題がある。従い、コーティングに代わる技術についても、検討する余地がある。該技術の一例として、例えば、薬物および糖類を含有する口腔内崩壊錠において、苦味を有する薬物および／または流動性の劣る薬物と、製剤用担体とからなる、噴霧乾燥されてなる、平均粒子径約５０〜約２５０μｍ、かつ見掛け比重約０．５〜約１．２の薬物含有粒子を配合することを特徴とする口腔内崩壊錠に関する技術が知られており、このとき製剤用担体として、水不溶性高分子物質の他に、糖類も例示されている（特許文献７）。しかし、アトルバスタチンを適用する場合、薬物溶出性の観点から、更なる改善の余地がある。 Atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a drug having a strong bitter taste. For the purpose of concealing the unpleasant taste of the drug and avoiding absorption in the oral cavity, the drug or the composition comprising the drug may be subjected to a treatment such as a coating that suppresses the drug release for a certain period of time in the oral cavity. is there. Since the coating generally uses a water-insoluble polymer or the like, there is a problem that the dispersibility / elution property of the drug is lowered. Therefore, there is room for studying alternative technologies for coating. As an example of the technique, for example, in an orally disintegrating tablet containing a drug and a saccharide, an average particle diameter comprising a drug having a bitter taste and / or a drug having poor fluidity and a preparation carrier, which is spray-dried A technique relating to an orally disintegrating tablet characterized in that it contains drug-containing particles having an apparent specific gravity of about 0.5 to about 1.2 and about 50 to about 250 μm is known. In addition to insoluble polymer substances, saccharides are also exemplified (Patent Document 7). However, when atorvastatin is applied, there is room for further improvement from the viewpoint of drug dissolution.
一方、グリチルリチン酸は、別名グリチルリチンとも言われ、甘草（カンゾウ）の根茎または根から抽出したグリチルリチン酸水溶液を酸性にして得られる白色〜微黄色の結晶性の粉末（塩）で、無臭、特有の甘みがあるので、甘味剤や矯味剤として使用されている。また、グリチルリチン酸自体が抗炎症作用を有することも知られている。
また、グリチルリチン酸二カリウムを、難溶性薬物であるイブプロフェン粉末の表面に付着または被覆すると、水中での分散性が向上されることや、また天然の界面活性剤として難溶性薬物の溶解性を改善する作用を有することが開示されている（特許文献８）。On the other hand, glycyrrhizic acid, also called glycyrrhizin, is a white to slightly yellow crystalline powder (salt) obtained by acidifying an aqueous solution of glycyrrhizic acid extracted from licorice rhizomes or roots. Because of its sweetness, it is used as a sweetener and a corrigent. It is also known that glycyrrhizic acid itself has an anti-inflammatory effect.
In addition, when dipotassium glycyrrhizinate is attached or coated on the surface of ibuprofen powder, which is a poorly soluble drug, the dispersibility in water is improved, and the solubility of a poorly soluble drug as a natural surfactant is improved. (Patent Document 8).
他方、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口粒子状医薬組成物は、錠剤やカプセル剤よりもサイズが小さいため、錠剤、カプセル剤の嚥下が困難な患者でも服用が容易な剤形である。しかし、経口投与用粒子状医薬組成物は、そのサイズが小さいため比表面積が増加することにより、服用後薬物が口腔内で速やかに放出されてしまい、種々の問題を引き起こす。例えば、薬物が不快な味を有する場合、口腔内で速やかに放出された薬物が患者に強い不快感を与え、服用コンプライアンスを著しく低下させることがある。 On the other hand, oral particulate pharmaceutical compositions such as granules, fine granules, powders, etc. are smaller in size than tablets and capsules, and thus are easy to take even for patients who have difficulty swallowing tablets and capsules. . However, since the particulate pharmaceutical composition for oral administration is small in size, the specific surface area increases, so that the drug is rapidly released in the oral cavity after taking it, causing various problems. For example, if the drug has an unpleasant taste, the drug quickly released in the oral cavity may cause a strong discomfort to the patient and significantly reduce dosage compliance.
当該問題を回避するため、経口粒子状医薬組成物においては、一定時間口腔内で薬物放出を抑制あるいは低減することが必要となる。例えば、薬物が不快な味を有する場合には、口腔内に経口粒子状医薬組成物が存在する一定時間の間、薬物の放出を低減する手段等を採用することができる。 In order to avoid the problem, it is necessary to suppress or reduce drug release in the oral cavity for a certain period of time in the oral particulate pharmaceutical composition. For example, when the drug has an unpleasant taste, means for reducing the release of the drug for a certain period of time when the oral particulate pharmaceutical composition is present in the oral cavity can be employed.
近年、口腔内崩壊錠は水なしでも服用することが出来、かつ嚥下困難な患者でも服用が比較的容易になることから、患者が薬を服用する際の利便性を高めた剤形として注目されている。 In recent years, orally disintegrating tablets can be taken without water, and it is relatively easy to take even for patients who have difficulty swallowing. Therefore, it has been attracting attention as a dosage form that improves the convenience of patients when taking drugs. ing.
該口腔内崩壊錠に関する技術として、例えば、成形性の低い糖類に対し、成形性の高い糖類を結合剤として噴霧し被覆および／または造粒することを特徴とし、錠剤強度をさらに必要とするときには、加湿乾燥されてなる口腔内崩壊錠（特許文献９）、薬物、稀釈剤、および薬物と稀釈剤より相対的に融点の低い糖類を含有してなり、融点の低い糖類が錠剤中に均一に配合され、薬物および／または稀釈剤粒子を、融点の低い糖類の溶融固化物により架橋を形成してなる口腔内崩壊錠（特許文献１０）、また、薬物、α化度が３０％以上６０％以下である加工したデンプン類、及び糖類を含有してなる口腔内崩壊錠（特許文献１１）等が知られている。 As a technique relating to the orally disintegrating tablet, for example, a saccharide having a low moldability is sprayed with a high moldability saccharide as a binder and coated and / or granulated, and when tablet strength is further required Orally disintegrating tablets (humidity-dried tablet) (Patent Document 9), drug, diluent, and saccharide having a melting point relatively lower than that of the drug and the diluent. An orally disintegrating tablet (Patent Document 10) containing a drug and / or diluent particles, which is blended with a melt-solidified product of a saccharide having a low melting point, and a drug, the degree of gelatinization of 30% or more and 60% An orally disintegrating tablet containing patented processed starches and saccharides (Patent Document 11) is known.
これらの口腔内崩壊錠に、例えば苦味を有する薬物が適用される場合、例えば、結晶セルロースからなる核に対し、薬物溶液を噴霧して薬物含有粒子を調製した後、該粒子に適切な高分子物質でフィルムコーティングを施す方法が採用される。被覆する高分子物質の種類や打錠する際の圧力によっては、フィルムが断裂し、薬物が漏出するため、口腔内における薬物の苦味を抑制することは技術的に非常に難しい。逆に、被覆されたフィルムの打錠による破断を回避するために低圧で打錠した際には、製造工程、輸送工程におけるハンドリングに適した錠剤硬度が得られないなどの問題が懸念される。 For example, when a drug having a bitter taste is applied to these orally disintegrating tablets, for example, a drug solution is sprayed onto a core made of crystalline cellulose to prepare drug-containing particles, and then a polymer suitable for the particles is prepared. A method of applying a film coating with a substance is employed. Depending on the type of polymer substance to be coated and the pressure at the time of tableting, the film tears and the drug leaks out, so it is technically very difficult to suppress the bitter taste of the drug in the oral cavity. Conversely, when tableting is performed at a low pressure in order to avoid breakage of the coated film due to tableting, there is a concern that tablet hardness suitable for handling in the production process and transportation process cannot be obtained.
不快な味を抑制する方法としてアクリル酸系高分子の使用が知られている。
薬物を含有する核と、２種類の水溶性成分である、不溶化促進剤および不溶化物質を含有する中間層と、最外層に内部への水浸入速度を制御する水浸入制御層を含有する経口投与用時限放出型粒子状医薬組成物が知られており、水浸入制御層に用いる素材としてアクリル酸系高分子が例示されている（特許文献１２）。しかしながら、選択される薬物または基剤によっては、初期薬物溶出を低減し、かつその後の速やかな薬物放出性を達成するためには更なる改善の余地がある。As a method for suppressing an unpleasant taste, use of an acrylic polymer is known.
Oral administration containing a drug-containing core, an intermediate layer containing two types of water-soluble components, an insolubilization accelerator and an insolubilizing substance, and a water infiltration control layer that controls the rate of water intrusion into the outermost layer A time-release particulate pharmaceutical composition for use is known, and an acrylic acid polymer is exemplified as a material used for a water infiltration control layer (Patent Document 12). However, depending on the drug or base selected, there is room for further improvement to reduce initial drug elution and to achieve subsequent rapid drug release.
上記状況下、アトルバスタチンの苦味を低減し、かつ速やかな薬物の分散性・溶出性を有する医薬錠剤、とりわけ口腔内崩壊錠に関する技術開発は、いまなお必要である。 Under the circumstances described above, there is still a need for technological development relating to pharmaceutical tablets, particularly orally disintegrating tablets, which reduce the bitter taste of atorvastatin and have rapid drug dispersibility and dissolution.
本発明は、アトルバスタチンの苦味を低減し、かつ速やかな薬物の分散性・溶出性を有する医薬錠剤、とりわけ口腔内崩壊錠を提供するものである。
また、本発明は、アトルバスタチンの口腔内における不快な味を低減することにより服用コンプライアンスを改善し、かつ消化管内における速やかな薬物の分散性・溶出性を有する医薬錠剤、とりわけ口腔内崩壊錠を提供するものである。The present invention provides a pharmaceutical tablet, particularly an orally disintegrating tablet, which reduces the bitter taste of atorvastatin and has rapid drug dispersibility and dissolution.
In addition, the present invention provides a pharmaceutical tablet, particularly an orally disintegrating tablet, which has improved dosage compliance by reducing the unpleasant taste of atorvastatin in the oral cavity and has rapid dispersibility and dissolution of the drug in the digestive tract. To do.
本発明者らは、アトルバスタチンの苦味隠蔽を目的として、アトルバスタチンと製剤用担体としての糖類との噴霧乾燥品を調製し、医薬錠剤を製したところ、該錠剤からのアトルバスタチンの溶出が、現在販売されている錠剤に比し、同等と判断するには、更なる改善の余地があることを知った。
上記状況下、本発明者らは、アトルバスタチンの分散性と溶出性に着目して鋭意検討した結果、これまで甘味剤あるいは矯味剤として、医薬品添加物に含まれるグリチルリチン酸二カリウムが、意外にもアトルバスタチンの分散性及び溶出性をも改善することを知見して、本発明を完成させるに至った。The present inventors prepared a spray-dried product of atorvastatin and a saccharide as a pharmaceutical carrier for the purpose of concealing the bitter taste of atorvastatin, and produced a pharmaceutical tablet. The elution of atorvastatin from the tablet is currently sold. I knew that there was room for further improvement in order to judge that it was equivalent to the tablet.
Under the above circumstances, as a result of intensive investigations focusing on the dispersibility and dissolution properties of atorvastatin, the present inventors have unexpectedly found that dipotassium glycyrrhizinate contained in pharmaceutical additives as a sweetener or a corrigent has been Knowing that the dispersibility and dissolution of atorvastatin are also improved, the present invention has been completed.
すなわち、本発明は、
［１］アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩、及びグリチルリチン酸又はその製薬学的に許容される塩を含有してなる、医薬錠剤、
［２］グリチルリチン酸又はその製薬学的に許容される塩が、グリチルリチン酸二（ジ）カリウム、グリチルリチン酸モノナトリウム、グリチルリチン酸二（ジ）ナトリウム、グリチルリチン酸三（トリ）ナトリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸二（ジ）アンモニウムからなる群より選択される１種または２種以上である、［１］の医薬錠剤、
［３］グリチルリチン酸又はその製薬学的に許容される塩の配合量が、アトルバスタチン１重量部に対して０．００１重量部以上４重量部以下、または製剤全量において０．０００５重量／重量％以上２０重量／重量％以下である、［１］または［２］の医薬錠剤、
［４］炭酸塩または炭酸水素塩を更に含有する、［１］〜［３］の医薬錠剤、
［５］炭酸塩または炭酸水素塩が、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、および炭酸マグネシウムからなる群より選択される１種または２種以上である、［４］の医薬錠剤、
［６］炭酸塩または炭酸水素塩の配合量が、製剤全体の重量に対して、１重量／重量％以上１００重量／重量％以下である、［４］または［５］の医薬錠剤、
［７］更に、成形性の高い糖類を結合剤として含有する、［１］〜［６］の医薬錠剤、
［８］成形性の高い糖類が、マルトース、マルチトール、ソルビトール、トレハロース、および乳糖果糖からなる群より選択される１種または２種以上である、［７］の医薬錠剤、
［９］成形性の高い糖類の配合量が、製剤全体の２重量／重量％以上２０重量／重量％以下である、［７］または［８］の医薬錠剤、
［１０］圧縮成形後に、加湿乾燥して得られる、［１］〜［９］の医薬錠剤、
［１１］医薬錠剤が、口腔内崩壊錠である、［１］〜［１０］の医薬錠剤
に関する。That is, the present invention
[1] A pharmaceutical tablet comprising atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and glycyrrhizic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
[2] Glycyrrhizic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is di (di) potassium glycyrrhizinate, monosodium glycyrrhizinate, di (di) sodium glycyrrhizinate, tri (tri) sodium glycyrrhizinate, monoammonium glycyrrhizinate 1 or 2 or more pharmaceutical tablets selected from the group consisting of di (di) ammonium glycyrrhizinate,
[3] The amount of glycyrrhizic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 0.001 part by weight or more and 4 parts by weight or less based on 1 part by weight of atorvastatin, or 0.0005 weight / weight% or more in the total preparation The pharmaceutical tablet of [1] or [2], which is 20% by weight or less,
[4] A pharmaceutical tablet according to [1] to [3], further comprising a carbonate or bicarbonate.
[5] The carbonate or bicarbonate is one or more selected from the group consisting of calcium carbonate, sodium carbonate, ammonium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, and magnesium carbonate. [4] Pharmaceutical tablets,
[6] The pharmaceutical tablet of [4] or [5], wherein the blending amount of carbonate or bicarbonate is 1 wt / wt% or more and 100 wt / wt% or less with respect to the total weight of the preparation,
[7] The pharmaceutical tablet of [1] to [6], further comprising a highly moldable saccharide as a binder,
[8] The pharmaceutical tablet of [7], wherein the highly moldable saccharide is one or more selected from the group consisting of maltose, maltitol, sorbitol, trehalose, and lactose fructose,
[9] The pharmaceutical tablet of [7] or [8], wherein the compounding amount of the saccharide having high moldability is 2% by weight or more and 20% by weight or less of the whole preparation,
[10] A pharmaceutical tablet of [1] to [9] obtained by humidifying and drying after compression molding,
[11] The pharmaceutical tablet according to [1] to [10], wherein the pharmaceutical tablet is an orally disintegrating tablet.
本発明によれば、（１）アトルバスタチンの口腔内での苦味を低減することができる、（２）不快な味を有するアトルバスタチンについて、口腔内における不快な味の隠蔽を施した際に、消化管内における速やかな溶出性を達成することができる、（３）服用コンプライアンスと吸収の遅延の防止を達成することができる、などの効果が得られる、薬物の分散性・溶出性の改善された医薬錠剤、あるいは口腔内崩壊錠を提供することができる。 According to the present invention, (1) the bitter taste of atorvastatin in the oral cavity can be reduced. (2) When atorvastatin having an unpleasant taste is concealed with an unpleasant taste in the oral cavity, Pharmaceutical tablets with improved drug dispersibility and dissolution, which can achieve rapid dissolution in the body, (3) can achieve compliance, prevention of delayed absorption, etc. Alternatively, an orally disintegrating tablet can be provided.
以下、本発明の医薬錠剤を説明する。 Hereinafter, the pharmaceutical tablet of the present invention will be described.
本明細書において「速やかな分散性・溶出性」とは、第十五改正日本薬局方 一般試験法 溶出試験法 パドル法 溶出試験第１液（ＪＰ１）３００ｍＬを用いてパドル法（５０ｒｐｍ）を開始し、３０分の時点で、第十五改正日本薬局方 一般試験法 溶出試験法 パドル法 溶出試験第２液（ＪＰ２）の５倍濃縮液６００ｍＬを追加する液置換溶出試験において、ＪＰ１を用いた試験開始後、５分後の薬物溶出率（ＪＰ１：Ｄ５min）が３０％を超えること（他の態様として４０％以上）と規定する。 In this specification, “rapid dispersibility / dissolution” means the fifteenth revision of the Japanese Pharmacopoeia General Test Method Dissolution Test Method Paddle Method Dissolution Test 1st Solution (JP1) 300 mL is used to start the Paddle Method (50 rpm) At the time of 30 minutes, JP1 was used in a liquid displacement dissolution test in which 600 mL of a 5-fold concentrated solution of the 15th revision Japanese Pharmacopoeia General Test Method Dissolution Test Method Paddle Method Dissolution Test 2nd Solution (JP2) was added. It is defined that the drug elution rate (JP1: D5min) after 5 minutes after the start of the test exceeds 30% (in another embodiment, 40% or more).
本明細書において「不快な味」とは、服用時に不快感をもたらす味を意味し、具体的には苦味、渋味、えぐ味、酸味、辛味、収斂味等が挙げられる。
本明細書において「口腔内を想定した試験液」とは、ｐＨ６．８リン酸緩衝液（第一五改正日本薬局方 一般試験法 溶出試験法 パドル法 溶出試験第２液（ＪＰ２））を意味する。In the present specification, “unpleasant taste” means a taste that causes unpleasant feeling when taken, and specifically includes bitterness, astringency, gummy taste, acidity, pungent taste, astringent taste, and the like.
In the present specification, the “test solution assuming the oral cavity” means a pH 6.8 phosphate buffer solution (first fifth revised Japanese Pharmacopoeia, General Test Method, Dissolution Test Method, Paddle Method, Dissolution Test Solution 2 (JP2)). To do.
本発明の医薬錠剤（とりわけ口腔内崩壊錠）は、アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩、及びグリチルリチン酸又はその製薬学的に許容される塩を含有してなる、速やかな薬物分散性・溶出性を有する製剤である。 The pharmaceutical tablet (especially orally disintegrating tablet) of the present invention comprises atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and glycyrrhizic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and has rapid drug dispersibility. -It is a preparation with dissolution properties.
本発明に用いられるアトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩は、米国特許第５，２７３，９９５号に開示されたアトルバスタチンカルシウム水和物、化学名［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）３水和物が含まれる。アトルバスタチンカルシウム水和物は、以下の式：
により表される、リピトール（Lipitor）（登録商標）として現在販売されている。アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの選択的で競合的な阻害剤である。製薬学的に許容される塩としては、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属のような金属塩、又は有機アミンのようなアミン塩を挙げることができる。他の態様として、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、鉄、亜鉛、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、水酸化マグネシウムアルミニウムとの塩を挙げることができる。更なる態様として、カルシウムとの塩を挙げることができる。アトルバスタチンカルシウムは、強力な脂質低下性化合物であり、このため脂質低下剤及び／又はコレステロール低下剤として有用であり、同時に、骨粗鬆症、良性の前立腺肥大症（ＢＰＨ）、及びアルツハイマー病の治療に有用である。また、結晶性形態のアトルバスタチンは、例えばＩ、II、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、およびXIX型が挙げられ、他の態様としてＩ型が挙げられる。「Ｉ型結晶」は、日本特許第３２９６５６４号に開示された結晶性形態Ｉのアトルバスタチン水和物である。Atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the present invention is atorvastatin calcium hydrate, chemical name [R- (R *, R *)] disclosed in US Pat. No. 5,273,995. 2- (4-fluorophenyl) -β, δ-dihydroxy-5- (1-methylethyl) -3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl] -1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt ( 2: 1) Trihydrate is included. Atorvastatin calcium hydrate has the following formula:
Currently marketed as Lipitor®. Atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a selective and competitive inhibitor of HMG-CoA reductase. Examples of pharmaceutically acceptable salts include metal salts such as alkali metals and alkaline earth metals, or amine salts such as organic amines. As another embodiment, a salt with sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium, aluminum, iron, zinc, calcium carbonate, calcium hydroxide, magnesium carbonate, magnesium hydroxide, magnesium silicate, magnesium aluminate, magnesium aluminum hydroxide is used. Can be mentioned. As a further embodiment, a salt with calcium can be mentioned. Atorvastatin calcium is a potent lipid-lowering compound and is therefore useful as a lipid-lowering agent and / or cholesterol-lowering agent, and at the same time useful for the treatment of osteoporosis, benign prostatic hypertrophy (BPH), and Alzheimer's disease. is there. The crystalline forms of atorvastatin include, for example, types I, II, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, and XIX. As another embodiment, type I may be mentioned. "Type I crystal" is crystalline Form I atorvastatin hydrate disclosed in Japanese Patent No. 3,296,564.
アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩の配合量は、医薬的に予防または治療上有効な量であれば特に制限されないが、例えば１日当たり約２．５ｍｇ以上約８０ｍｇ以下、他の態様として約５ｍｇ以上約５００ｍｇ以下、更なる態様として約２．５ｍｇ以上約８０ｍｇ以下である。又は１日につき体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ以上約８．０ｍｇ以下の成人投与レベルで患者に投与される。他の態様としては１日当たりの投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ以上約２．０ｍｇ／ｋｇ以下の範囲にある。配合量は、効力又は適用によって、５ｍｇ以上８０ｍｇ以下、他の態様としては５ｍｇ以上１００ｍｇ以下に変化又は調節することが出来る。一般に、治療は化合物の最適の投与量より低い量で開始される。その後、投与量は、状況に応じて最適の作用に達するまで漸増される。必要に応じて、１日当たりの全投与量を分割して１日複数回投与することも出来る。
また、薬物の配合割合は、通常薬物の種類、用途（適応症）、年齢（又は体重）に応じ適宜選択されるが、治療学的に有効な量あるいは予防学的に有効な量であれば特に制限されない。例えば、本発明の「医薬錠剤」又は医薬品製剤当たり０．５重量／重量％以上９０重量／重量％以下であり、他の態様としては０．５重量／重量％以上８０重量／重量％以下であり、更なる態様としては０．５重量／重量％以上７０重量／重量％以下である。The amount of atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically preventive or therapeutically effective amount. For example, it is about 2.5 mg to about 80 mg per day. It is about 5 mg or more and about 500 mg or less, and as a further aspect, it is about 2.5 mg or more and about 80 mg or less. Alternatively, it is administered to a patient at an adult dosage level of about 0.1 mg to about 8.0 mg / kg body weight per day. In another embodiment, the daily dose is in the range of about 0.1 mg / kg to about 2.0 mg / kg. The blending amount can be changed or adjusted to 5 mg or more and 80 mg or less, and in another embodiment, 5 mg or more and 100 mg or less depending on efficacy or application. Generally, treatment is initiated with an amount lower than the optimum dose of the compound. Thereafter, the dosage is increased gradually until the optimum effect is reached according to the circumstances. If necessary, the total dose per day can be divided and administered several times a day.
In addition, the proportion of the drug is usually appropriately selected according to the type, use (indication), and age (or body weight) of the drug, as long as it is a therapeutically effective amount or a prophylactically effective amount. There is no particular limitation. For example, it is 0.5 wt / wt% or more and 90 wt / wt% or less per “pharmaceutical tablet” or pharmaceutical preparation of the present invention, and in another embodiment, 0.5 wt / wt% or more and 80 wt / wt% or less. In a further embodiment, it is 0.5% by weight or more and 70% by weight or less.
本発明に用いられるアトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩としては、医薬製剤（製剤化）を製造する際、アトルバスタチンと製剤用担体とを含む組成物とする態様を含めて採用される。製剤用担体としては、例えば、マルトース（好ましくはアメ粉（マルトース８３％以上含有）：医薬品添加物規格１９９８）、グルコース、マルチトール、ソルビトール、トレハロース等の糖類が挙げられる。他の態様として、マルトースが挙げられる。組成物としては、例えば、噴霧乾燥法、被覆および／または造粒法等により、製造することができる。具体的には、噴霧乾燥法としては、例えば、アトルバスタチンと糖類との溶解または懸濁液を噴霧乾燥する方法が挙げられる。また、被覆および／または造粒法としては、アトルバスタチンまたはアトルバスタチンと製剤用担体との溶解または懸濁液を他の添加剤（例えば、賦形剤）に対し、被覆および／または造粒する方法が挙げられる。
以下に、溶解または懸濁液の調製工程と噴霧乾燥工程について調製方法を詳述する。As atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the present invention, a pharmaceutical preparation (formulation) is used, including an embodiment in which the composition includes atorvastatin and a pharmaceutical carrier. Examples of the preparation carrier include saccharides such as maltose (preferably candy powder (containing maltose 83% or more): pharmaceutical additive standard 1998), glucose, maltitol, sorbitol, trehalose and the like. Another embodiment is maltose. The composition can be produced, for example, by spray drying, coating and / or granulation. Specifically, examples of the spray drying method include a method of spray-drying a solution or suspension of atorvastatin and a saccharide. As the coating and / or granulation method, there is a method in which atorvastatin or atorvastatin and a pharmaceutical carrier are dissolved or suspended in another additive (eg, excipient) and / or granulated. Can be mentioned.
Below, the preparation method is explained in full detail about the preparation process of a melt | dissolution or suspension, and a spray drying process.
溶解または懸濁液の調製工程では、アトルバスタチンと製剤用担体とを、医薬的に許容されうる溶媒に溶解または懸濁させて、噴霧乾燥用の溶解または懸濁液を調製する方法であれば特に制限されない。他の態様としては、製剤用担体を医薬的に許容されうる溶媒に溶解または懸濁させて、これにアトルバスタチンを懸濁させて、噴霧乾燥用の溶解または懸濁液を調製する方法であれば特に制限されない。ここで用いられる溶媒は、製薬学的に許容され得る溶媒であれば特に制限されない。かかる溶媒としては、例えば水、有機溶媒等が挙げられる。有機溶媒としては、例えばアルコール類（例：メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなど）、ハロゲン化アルカン類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、クロロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素など）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例：アセトニトリルなど）、炭化水素類（例：n−ヘキサン、シクロヘキサンなど）などが挙げられる。これらの有機溶媒は、１種または２種類以上適宜の割合で混合して用いてもよく、水との適当な比率の混合液を用いてもよい。これら溶媒のうち、有機溶媒を用いた場合、製剤中に有機溶媒が残留することが懸念されるので、なかでも水、アルコール類が好ましく、特に水が好ましい。溶解または懸濁液は、自体公知の方法により調製することができる。かかる方法としては、例えば、プロペラ型撹拌機あるいはタービン型撹拌機などのミキサーによる方法、コロイドミル法、ホモジナイザー法、超音波照射法などが挙げられる。溶解または懸濁液の固形物濃度としては、スプレードライヤー中で噴霧・乾燥できる範囲、すなわち約３０〜約７０重量／重量％であり、他の態様としては約４０〜約７０重量／重量％であり、更なる態様としては約５０〜約６５重量／重量％である。このとき、固形物濃度が下限以下の場合、粒子径が小さくなり苦味を十分に隠蔽することができず、また固形物濃度が上限以上の場合、噴霧液が移送管につまり噴霧乾燥することが困難である。本発明に用いられる製剤用担体には、適宜他の添加剤を添加することができる。 In the dissolution or suspension preparation step, any method can be used as long as it is a method for preparing a solution or suspension for spray drying by dissolving or suspending atorvastatin and a pharmaceutical carrier in a pharmaceutically acceptable solvent. Not limited. In another embodiment, the preparation carrier may be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable solvent, and atorvastatin may be suspended therein to prepare a solution or suspension for spray drying. There is no particular limitation. The solvent used here is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable solvent. Examples of such a solvent include water and organic solvents. Examples of the organic solvent include alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, etc.), halogenated alkanes (eg, dichloromethane, chloroform, chloroethane, trichloroethane, carbon tetrachloride, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone). Etc.), nitriles (eg acetonitrile), hydrocarbons (eg n-hexane, cyclohexane etc.) and the like. These organic solvents may be used singly or as a mixture of two or more at an appropriate ratio, or a mixed liquid with an appropriate ratio with water may be used. Among these solvents, when an organic solvent is used, there is a concern that the organic solvent may remain in the preparation. Among these solvents, water and alcohols are preferable, and water is particularly preferable. The dissolution or suspension can be prepared by a method known per se. Examples of such a method include a method using a mixer such as a propeller-type stirrer or a turbine-type stirrer, a colloid mill method, a homogenizer method, and an ultrasonic irradiation method. The solid concentration of the dissolved or suspended liquid is within a range that can be sprayed and dried in a spray dryer, that is, about 30 to about 70% by weight / weight%, and in another embodiment about 40 to about 70% by weight / weight%. And in a further embodiment from about 50 to about 65% w / w. At this time, if the solid concentration is lower than the lower limit, the particle size becomes small and the bitterness cannot be sufficiently concealed, and if the solid concentration is higher than the upper limit, the spray liquid may be spray-dried in the transfer tube. Have difficulty. Other additives can be appropriately added to the pharmaceutical carrier used in the present invention.
上記調製工程で得られる溶解または懸濁液は、ノズルを用いてスプレードライヤーの乾燥室内へ噴霧され、極めて短時間に微粒化液滴内の水または有機溶媒が揮発することにより、噴霧乾燥工程が行われ、原薬ＳＤ（スプレードライ）品が得られる。ノズルとしては、二流体ノズル型、多流体ノズル型、圧力ノズル型、回転ディスク型などが挙げられる。なかでも、回転ディスク型が好ましい。かかる条件は、上記のように調製された溶解または懸濁液が噴霧される条件であれば特に制限されない。またかかる条件は、個々の薬物粒子製剤や用いるスプレードライヤーに応じて適宜選択することができる。例えば、吸気温度は、使用する溶媒により適宜調整されるが、水系の場合、通常７０〜２００℃であり、好ましくは約８０〜１５０℃である。噴霧液量は、装置のスケールにより適宜調整されるが、例えば実験室用スケール（チャンバー径０．８ｍ）レベルでは、通常１０〜５０ｇ／ｍｉｎ、好ましくは２０〜４０ｇ／ｍｉｎであり、実生産用スケール（チャンバー径３．２ｍ）レベルでは、通常０．５〜２ｋｇ／ｍｉｎであり、好ましくは０．６〜１．２ｋｇ／ｍｉｎである。本発明において、好適な平均粒子径を有する原薬ＳＤ品を製造するためには、固形物濃度と関連し、特に回転ディスク型のディスクの回転数が重要である。かかる回転ディスクタイプの回転数は、調製しようとする原薬ＳＤ品の粒子径にもよるが、通常約５０００〜約１５０００ｒｐｍであり、好ましくは約６０００〜約１２０００ｒｐｍである。原薬ＳＤ品は必要であれば加温し、減圧下で原薬ＳＤ品中の水分または溶媒の除去を完全に行うこともできる。本発明において原薬ＳＤ品の平均粒子径は、口腔内でのザラツキ感が軽減される範囲であれば特に制限されないが、通常平均粒子径として約５０〜約２５０μｍであり、好ましくは約５０〜約１５０μｍである。 The dissolution or suspension obtained in the above preparation process is sprayed into the drying chamber of the spray dryer using a nozzle, and the water or organic solvent in the atomized droplets is volatilized in a very short time. The drug substance SD (spray dry) product is obtained. Examples of the nozzle include a two-fluid nozzle type, a multi-fluid nozzle type, a pressure nozzle type, and a rotating disk type. Of these, the rotating disk type is preferable. Such conditions are not particularly limited as long as the dissolution or suspension prepared as described above is sprayed. Such conditions can be appropriately selected according to the individual drug particle formulation and the spray dryer used. For example, the intake air temperature is appropriately adjusted depending on the solvent used, but in the case of an aqueous system, it is usually 70 to 200 ° C, preferably about 80 to 150 ° C. The amount of spray liquid is appropriately adjusted depending on the scale of the apparatus. For example, at the laboratory scale (chamber diameter 0.8 m) level, it is usually 10 to 50 g / min, preferably 20 to 40 g / min. At the scale (chamber diameter of 3.2 m) level, it is usually 0.5 to 2 kg / min, preferably 0.6 to 1.2 kg / min. In the present invention, in order to produce a drug substance SD product having a suitable average particle size, the rotational speed of a rotating disk type disk is particularly important in relation to the solid concentration. The rotational speed of such a rotating disk type is usually about 5000 to about 15000 rpm, preferably about 6000 to about 12000 rpm, although it depends on the particle diameter of the drug substance SD product to be prepared. The drug substance SD product can be heated if necessary, and the moisture or solvent in the drug substance SD product can be completely removed under reduced pressure. In the present invention, the average particle size of the drug substance SD product is not particularly limited as long as the roughness in the oral cavity is reduced, but is usually about 50 to about 250 μm as the average particle size, preferably about 50 to About 150 μm.
本発明に用いられる製剤用担体の配合量としては、製剤全体としてのアトルバスタチンの苦味の程度（甘味剤を含む態様を含む）、あるいは流動性の程度により適宜調整することができるが、通常アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩１重量部に対して０．０５〜３重量部（〜：「以上」・「以下」を意味する。以下、同じ）であり、他の態様としては０．１〜１重量部であり、更なる態様としては０．２〜１重量部である。 The amount of the pharmaceutical carrier used in the present invention can be adjusted as appropriate depending on the bitterness of atorvastatin as a whole preparation (including an aspect including a sweetener) or the fluidity, but usually atorvastatin or The amount of the pharmaceutically acceptable salt is 0.05 to 3 parts by weight (˜: means “above” or “below”. The same shall apply hereinafter). It is 1-1 weight part, and is 0.2-1 weight part as a further aspect.
本発明に用いられるグリチルリチン酸又はその製薬学的に許容される塩としては、例えば、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸二（ジ）カリウム、グリチルリチン酸モノナトリウム、グリチルリチン酸二（ジ）ナトリウム、グリチルリチン酸三（トリ）ナトリウムなどのアルカリ金属塩、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸二（ジ）アンモニウムなどのアンモニウム塩などがあげられる。他の態様としては、グリチルリチン酸二（ジ）カリウム、グリチルリチン酸モノナトリウム、グリチルリチン酸二（ジ）ナトリウム、グリチルリチン酸三（トリ）ナトリウムなどのアルカリ金属塩、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸二（ジ）アンモニウムなどのアンモニウム塩があげられる。これらは１種または２種以上を組合せて使用することができる。 Examples of glycyrrhizic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the present invention include glycyrrhizic acid, di (potassium) glycyrrhizinate, monosodium glycyrrhizinate, disodium (di) sodium glycyrrhizinate, and triglyceryl citrate ( Tri) alkali metal salts such as sodium, ammonium salts such as monoammonium glycyrrhizinate and di (di) ammonium glycyrrhizinate. Other embodiments include alkali metal salts such as di (di) potassium glycyrrhizinate, monosodium glycyrrhizinate, di (di) sodium glycyrrhizinate, and tri (tri) sodium glycyrrhizinate, monoammonium glycyrrhizinate, di (diethyl glycyrrhizinate) ) Ammonium salts such as ammonium. These can be used alone or in combination of two or more.
配合量は、アトルバスタチンの分散性・溶出性を改善し、速やかな薬物の分散性・溶出性を達成する量であれば特に限定されない。具体的には、例えば、アトルバスタチン１重量部に対して０．００１重量部以上〜４重量部以下であり、他の態様として、製剤全量において０．０００５重量／重量％以上２０重量／重量％以下が挙げられる。 The compounding amount is not particularly limited as long as it improves the dispersibility / dissolution property of atorvastatin and achieves rapid dispersibility / dissolution property of the drug. Specifically, for example, 0.001 to 4 parts by weight with respect to 1 part by weight of atorvastatin, and in another aspect, 0.0005 to 20% by weight in the total amount of the preparation Is mentioned.
配合方法としては、アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩に対しグリチルリチン酸又はその製薬学的に許容される塩が単一製剤中、すなわち、錠剤（口腔内崩壊錠を含む）中に配合される態様であれば特に制限されない。具体的には、例えば、アトルバスタチンに直接グリチルリチン酸又はその製薬学的に許容される塩を配合する方法、アトルバスタチンと製剤用担体の糖類に、グリチルリチン酸又はその製薬学的に許容される塩を配合する方法、アトルバスタチンと製剤用担体の糖類との噴霧乾燥品に、グリチルリチン酸又はその製薬学的に許容される塩を配合する方法等が挙げられる。 As a blending method, atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with glycyrrhizic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a single preparation, that is, in a tablet (including an orally disintegrating tablet). If it is the aspect made, it will not restrict | limit in particular. Specifically, for example, a method of directly adding glycyrrhizic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof to atorvastatin, or a combination of glycyrrhizic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof to saccharides of atorvastatin and a pharmaceutical carrier. And a method of blending glycyrrhizic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a spray-dried product of atorvastatin and a saccharide serving as a pharmaceutical carrier.
本発明の医薬錠剤は、通常医薬品として規定される製剤であれば、特に制限されない。例えば、錠剤、口腔内崩壊錠が挙げられる。 If the pharmaceutical tablet of this invention is a formulation normally prescribed | regulated as a pharmaceutical, there will be no restriction | limiting in particular. For example, a tablet and an orally disintegrating tablet are mentioned.
本発明の医薬錠剤を製造する方法としては、錠剤が得られる方法であれば特に制限されず、通常の方法でよい。例えば、薬局方（例えば日本薬局方、米国薬局方、欧州薬局方）に規定された方法が採用される。具体的には、例えば、（１）各成分（アトルバスタチン、例えば糖類などの製剤用担体、グリチルリチン酸またはその製薬学的に許容される塩、さらに所望により、賦形剤、結合剤、甘味剤・矯味剤、崩壊剤、分散剤、安定化剤、滑沢剤等）を直接混合して打錠する方法、（２）（ｉ）アトルバスタチンと製剤用担体の糖類とを、例えば、溶媒に溶解または懸濁して、該液を噴霧乾燥して予め粉体とする方法、あるいは（ii）アトルバスタチンに対し、製剤用担体の糖類を被覆および／または造粒して予め粉体とした後、残りの成分を混合して打錠する方法等が、挙げられる。 The method for producing the pharmaceutical tablet of the present invention is not particularly limited as long as it is a method for obtaining a tablet, and may be a normal method. For example, a method prescribed in a pharmacopoeia (for example, Japanese pharmacopoeia, US pharmacopoeia, European pharmacopoeia) is adopted. Specifically, for example, (1) each component (atorvastatin, for example, a pharmaceutical carrier such as sugar, glycyrrhizic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and optionally, an excipient, a binder, a sweetener, (2) (i) Atorvastatin and a saccharide as a pharmaceutical carrier are dissolved in a solvent, for example, or mixed with a tableting agent such as a corrigent, a disintegrant, a dispersant, a stabilizer, and a lubricant. A method of suspending and spray-drying the liquid to obtain a powder beforehand, or (ii) Atorvastatin is coated and / or granulated with a saccharide as a pharmaceutical carrier to obtain a powder, and then the remaining components And the like.
本発明の口腔内崩壊錠としては、水を服用することなく口腔内で崩壊・溶解する錠剤（口腔内崩壊錠）が得られる成分からなる錠剤であれば特に制限されない。具体的には、例えば、水溶性物質が挙げられる。水溶性物質としては、例えば、糖類（例えば、糖（例えば、乳糖、ブドウ糖、白糖、マルトース（好ましくはアメ粉（マルトース８３％以上含有））、トレハロース、乳糖果糖）、糖アルコール（例えば、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール、エリスリトール））、炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）、水溶性高分子（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロシキプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース）が挙げられる。水溶性物質は１種または２種以上を組合せて使用することができる。糖類を配合する場合の態様としては、国際公開第WO95/20380号パンフレット（米国対応特許第5576014号明細書）において定義した「成形性の低い糖類」および「成形性の高い糖類」のカテゴリーに分類したとき、「成形性の低い糖類」を含む配合物に、「成形性の高い糖類」を結合剤溶液として、噴霧して被覆および／または造粒してなる造粒物として用いられる態様を採用することができる。 The orally disintegrating tablet of the present invention is not particularly limited as long as it is a tablet composed of components capable of obtaining a tablet (orally disintegrating tablet) that disintegrates and dissolves in the oral cavity without taking water. Specific examples include water-soluble substances. Examples of water-soluble substances include sugars (eg, sugar (eg, lactose, glucose, sucrose, maltose (preferably candy powder (containing maltose 83% or more)), trehalose, lactose fructose), sugar alcohols (eg, mannitol, Xylitol, maltitol, sorbitol, erythritol)), carbonate (eg, sodium carbonate, potassium carbonate), bicarbonate (eg, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate), water-soluble polymer (eg, hydroxypropylmethylcellulose, hydro And cyclopropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose). A water-soluble substance can be used 1 type or in combination of 2 or more types. In the case of blending saccharides, it is classified into the categories of “low formability saccharides” and “high formability saccharides” defined in International Publication No. WO95 / 20380 pamphlet (US Patent No. 5576014). In this case, a composition containing a “low moldability saccharide” is used as a granulated product obtained by spraying and coating and / or granulating a “high moldability saccharide” as a binder solution. can do.
本明細書において「成形性」とは、圧縮成形したときその形状を維持する能力を意味する。その指標として、例えば「成形性の低い糖類」では、例えば糖類１５０ｍｇを直径８ｍｍの杵を用いて打錠圧１０〜５０ｋｇ／ｃｍ２で打錠したとき、錠剤の硬度が０〜２ｋｐを示すもの、また「成形性の高い」糖類では、同様に錠剤の硬度が２ｋｐ以上を示すものである。As used herein, “formability” means the ability to maintain the shape when compression molded. For example, in the case of “low-formability saccharides”, for example, when 150 mg of saccharide is tableted using a punch with a diameter of 8 mm at a tableting pressure of 10 to 50 kg / cm 2 , the tablet hardness is 0 to 2 kp. In addition, in the case of a “high moldability” saccharide, the hardness of the tablet similarly indicates 2 kp or more.
「成形性の低い糖類」としては、医薬的に許容され、成形性は低いが口腔内で速やかに溶解するものであれば特に制限されない。かかる糖類として、例えば、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、白糖、キシリトール、エリスリトール等が挙げられるが、他の態様としては乳糖またはマンニトールである。かかる糖類は、１種または２種以上を組合せて用いることができる。糖類の配合量は、本発明の口腔内崩壊錠が口腔内で速やかに崩壊し、溶解する量であれば特に制限されない。また配合量は、薬物の用量あるいは錠剤の大きさとの関係において適宜調整されるが、通常３０〜９５重量／重量％であり、他の態様としては５０〜９０重量／重量％である。 The “saccharide with low moldability” is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable and has low moldability but dissolves rapidly in the oral cavity. Examples of such saccharides include lactose, mannitol, glucose, sucrose, xylitol, erythritol, and the like. In other embodiments, lactose or mannitol is used. Such saccharides can be used alone or in combination of two or more. The blending amount of the saccharide is not particularly limited as long as the orally disintegrating tablet of the present invention rapidly disintegrates and dissolves in the oral cavity. The blending amount is appropriately adjusted in relation to the dose of the drug or the size of the tablet, but is usually 30 to 95% by weight / weight%, and in another embodiment, 50 to 90% by weight / weight%.
「成形性の高い糖類」としては、医薬的に許容され、本発明の口腔内崩壊錠としたとき、その形状が維持できる程度の形成力を有するものであれば特に制限されない。かかる糖類としては、例えば、マルトース、マルチトール、ソルビトール、トレハロース、乳糖果糖等が挙げられるが、他の態様としてはマルトースまたはマルチトールである。糖類は、１種または２種以上を組合せて用いることができる。糖類の配合量は、「成形性の低い糖類」に対し通常１〜２５重量／重量％であり、他の態様としては２〜２０重量／重量％であるか、もしくは製剤全体の２〜２０重量／重量％である。 The “highly moldable saccharide” is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable and has a forming ability sufficient to maintain the shape of the orally disintegrating tablet of the present invention. Examples of such saccharides include maltose, maltitol, sorbitol, trehalose, lactose fructose and the like, and maltose or maltitol is another aspect. Saccharides can be used alone or in combination of two or more. The compounding amount of the saccharide is usually 1 to 25% by weight / weight% with respect to the “low-moldable saccharide”, and in another embodiment, 2 to 20% by weight / weight%, or 2 to 20% by weight of the whole preparation. / Wt%.
本発明に用いられる「炭酸塩または炭酸水素塩」としては、製薬学的に許容され、アトルバスタチンの初期薬物溶出量を低減し、その後の速やかな薬物放出を維持しつつ、圧縮成形後も薬物溶出速度の変化を抑制または低減可能か、アトルバスタチンの口腔内における不快な味を隠蔽することにより服用コンプライアンスを改善した際の、消化管内における速やかな分散性・溶出性を達成する物質であれば特に制限されない。 The “carbonate or bicarbonate” used in the present invention is pharmaceutically acceptable, reduces the initial drug elution amount of atorvastatin, maintains the rapid drug release thereafter, and dissolves the drug even after compression molding. Any substance that can suppress or reduce the change in speed or can achieve quick dispersibility and dissolution in the gastrointestinal tract when improving compliance by concealing the unpleasant taste of atorvastatin in the mouth Not.
具体的には、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等が挙げられる。他の態様として、炭酸カルシウムが挙げられる。
これらの炭酸塩または炭酸水素塩は、１種または２種以上を適宜・適量組み合わせて用いることができる。Specific examples include calcium carbonate, sodium carbonate, ammonium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, and magnesium carbonate. Another embodiment includes calcium carbonate.
These carbonates or bicarbonates can be used singly or in appropriate combination of two or more.
「炭酸塩または炭酸水素塩」は、経口投与されるとき、相異する別個の医薬製剤として同時に、またはある一定時間をおいて投与される態様、あるいは単一製剤として、医薬錠剤あるいは口腔内崩壊錠に含まれる態様として含有される態様であれば特に制限されない。例えば、偏在する態様、あるいは均一に配合される態様が挙げられる。 “Carbonate or bicarbonate”, when administered orally, is administered as a separate pharmaceutical preparation at the same time or at a certain time, or as a single preparation, as a pharmaceutical tablet or orally disintegrating If it is an aspect contained as an aspect contained in a tablet, it will not restrict | limit in particular. For example, the uneven distribution aspect or the aspect mix | blended uniformly is mentioned.
「炭酸塩または炭酸水素塩」の配合量は、製剤全体の重量に対して、１重量／重量％以上１００重量／重量％以下が挙げられる。また、「炭酸塩または炭酸水素塩」の配合量は、賦形剤、例えば、先述の「成形性の低い糖類」（特にはマンニトール）の重量に対して、９％以上１００％以下の量で含有させることができる。また、賦形剤、例えば、先述の「成形性の低い糖類」（特にはマンニトール）の通常の使用量に対して、置換率として１０％以上１００％以下の量で含有させることもできる。 As for the compounding quantity of "carbonate or hydrogencarbonate", 1 weight / weight% or more and 100 weight / weight% or less are mentioned with respect to the weight of the whole preparation. In addition, the blending amount of “carbonate or bicarbonate” is 9% or more and 100% or less with respect to the weight of the excipient, for example, the aforementioned “low moldability saccharide” (particularly mannitol). It can be included. Further, it can be contained in an amount of 10% or more and 100% or less as a substitution rate with respect to the usual use amount of the excipient, for example, the aforementioned “low moldability saccharide” (particularly mannitol).
また、「炭酸塩または炭酸水素塩」と「成形性の高い糖類」とを組合せて使用する態様も採用することができる。 In addition, an embodiment using a combination of “carbonate or bicarbonate” and “highly moldable saccharide” can also be employed.
本発明の医薬品製剤については、口腔内崩壊錠の他、中間体の粒子を配合して、各種医薬品製剤とすることができる。口腔内崩壊錠以外の医薬品製剤としては、例えば、散剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤等が挙げられる。 About the pharmaceutical formulation of this invention, the particle | grains of an intermediate body other than an orally disintegrating tablet can be mix | blended, and it can be set as various pharmaceutical formulations. Examples of pharmaceutical preparations other than orally disintegrating tablets include powders, fine granules, dry syrups, tablets and the like.
本発明において、「口腔内崩壊錠」とは、水を摂取せずに錠剤を服用した場合、口腔内で実質的に唾液のみにより２分以内、他の態様として１分以内、更なる態様として４５秒以内に崩壊する錠剤、その他錠剤に類する製剤を意味する。
本発明の口腔内崩壊錠としては、例えば、国際公開第WO95/20380号パンフレット（米国対応特許第5576014号明細書）、国際公開第WO2002/92057号パンフレット（米国対応特許出願公開第2003/099701号明細書）、米国特許第4305502号明細書、米国特許第4371516号明細書、特許第2807346号（米国対応特許第5466464号明細書）、特開平5-271054号公報（欧州対応特許第553777号明細書）、特開平10-182436号公報（米国対応特許第5958453号明細書）、特許第3412694号（米国対応特許第5223264号明細書）、国際公開WO98/02185パンフレット（米国対応特許第6287596号明細書）、及び国際公開第WO2008/032767号パンフレット（米国対応特許出願公開第2008/0085309号明細書）に記載の公知の口腔内崩壊錠にも適用でき、該公報に記載の口腔内崩壊錠基剤を用い、該公報記載の方法に従い、口腔内崩壊錠とすることができる。In the present invention, the “orally disintegrating tablet” means that when taking a tablet without ingesting water, the oral cavity is substantially within 2 minutes only by saliva, as another aspect within 1 minute, as a further aspect It means tablets that disintegrate within 45 seconds and other preparations similar to tablets.
Examples of the orally disintegrating tablet of the present invention include, for example, International Publication No. WO95 / 20380 pamphlet (US corresponding patent No. 5576014), International Publication No. WO2002 / 92057 pamphlet (US corresponding patent application No. 2003/099701). Description), U.S. Pat. No. 4,305,502, U.S. Pat. No. 4,371,516, U.S. Pat. No. 2,807,346 (U.S. Pat. No. 5,466,464), Japanese Patent Laid-Open No. 5-27154 (U.S. Pat. No. 5,553,777) ), Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-182436 (US Patent No. 5958553), Patent No. 3412694 (US Patent No. 5223264), International Publication WO98 / 02185 Pamphlet (US Patent No. 6287596) And an orally disintegrating tablet base described in the publication, which can be applied to known orally disintegrating tablets described in WO 2008/032767 pamphlet (US 2008/0085309 specification). Oral disintegration using the agent according to the method described in the publication It can be a lock.
本発明の医薬錠剤あるいは口腔内崩壊錠には、医薬的に許容され、添加物として使用される各種添加剤が配合されてもよい。かかる添加剤としては、例えば、賦形剤（稀釈剤あるいは増量剤）、崩壊剤、結合剤、酸味料、発泡剤、甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤などが挙げられる。 The pharmaceutical tablet or orally disintegrating tablet of the present invention may be blended with various additives that are pharmaceutically acceptable and used as additives. Examples of such additives include excipients (diluents or extenders), disintegrants, binders, acidulants, foaming agents, sweeteners, fragrances, lubricants, colorants, stabilizers, and the like. .
賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、白糖、マルトース（好ましくはアメ粉（マルトース８３％以上含有））、トレハロース、乳糖果糖等の糖類、例えば、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール、エリスリトール等の糖アルコール、結晶セルロース等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、コーンスターチなどのデンプン類、カルメロースカルシウム、部分アルファー化デンプン、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム末、ゼラチン、プルランなどが挙げられる。
酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
発泡剤では、例えば、重曹などが挙げられる。
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。
香料としては、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントールなどが挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。
着色剤としては、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、ベンガラなどが挙げられる。
安定化剤としては、アトルバスタチンを安定化する物質が各種検討の上選択される。
医薬添加剤は、１種または２種以上を組合せて、適宜適量使用することができる。Examples of excipients include sugars such as lactose, glucose, sucrose, maltose (preferably candy powder (containing maltose 83% or more)), trehalose, lactose fructose, etc., such as mannitol, xylitol, maltitol, sorbitol, erythritol, etc. Sugar alcohol, crystalline cellulose and the like.
Examples of the disintegrant include starches such as corn starch, carmellose calcium, partially pregelatinized starch, crospovidone, and low-substituted hydroxypropylcellulose.
Examples of the binder include polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, gum arabic powder, gelatin, pullulan and the like.
Examples of the acidulant include citric acid, tartaric acid, malic acid and the like.
Examples of the foaming agent include baking soda.
Examples of the sweetening agent include saccharin sodium, aspartame, stevia, thaumatin and the like.
As a fragrance | flavor, lemon, lemon lime, orange, menthol, etc. are mentioned, for example.
Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, talc, stearic acid and the like.
Examples of the colorant include edible pigments such as edible yellow No. 5, edible red No. 2, and edible blue No. 2, edible lake pigments, and bengara.
As the stabilizer, a substance that stabilizes atorvastatin is selected after various studies.
The pharmaceutical additive can be used in an appropriate amount as appropriate by combining one kind or two or more kinds.
口腔内崩壊錠を製造する方法としては、水を服用することなく口腔内で崩壊・溶解する錠剤（口腔内崩壊錠）が得られる方法であれば特に制限されない。
例えば、国際公開第WO95/20380号パンフレット（米国対応特許第5576014号明細書）に記載された方法に基づき説明する。
例えば、アトルバスタチン、またはアトルバスタチンと例えば糖類などの製剤用担体とからなる粉体に、グリチルリチン酸又はその製薬学的に許容される塩を配合して、更に所望により、「成形性の低い糖類」を配合する。かかる配合物に対し、「成形性の高い糖類」を結合剤として噴霧して、被覆及び／または造粒して、該造粒物を圧縮成形することにより調製することができる。The method for producing an orally disintegrating tablet is not particularly limited as long as it is a method capable of obtaining a tablet (orally disintegrating tablet) that disintegrates and dissolves in the oral cavity without taking water.
For example, the description will be made based on the method described in International Publication No. WO95 / 20380 (US Patent No. 5576014).
For example, a powder comprising atorvastatin or atorvastatin and a pharmaceutical carrier such as a saccharide is mixed with glycyrrhizic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and if desired, a saccharide having a low moldability may be added. Blend. Such a blend can be prepared by spraying “highly moldable saccharide” as a binder, coating and / or granulating, and compression molding the granulated product.
圧縮工程に続いて、加湿・乾燥する工程を採用することができる。当該工程を採用することにより、噴霧工程で、非晶質化した糖類が、乾燥工程で、非晶質状態から結晶状態に変化することにより、錠剤硬度が高まるのである。
「加湿」は、含まれる成分の見掛けの臨界相対湿度により決定されるが、通常成分の臨界相対湿度以上に加湿する。例えば、湿度として３０ＲＨ％以上１００ＲＨ％以下であり、他の態様として５０ＲＨ％以上９０ＲＨ％以下である。このときの温度は１５℃以上５０℃以下であり、他の態様として２０℃以上４０℃以下である。処理時間は１分以上７２時間以下であり、他の態様として１時間以上３６時間以下であり、更に他の態様とし１２時間以上２４時間以下である。「乾燥」は、加湿により吸収した水分を除去する工程であれば特に制限されない。例えば、乾燥時の温度として、１０℃以上１００℃以下を設定でき、他の態様として２０℃以上６０℃以下を設定でき、更なる態様として２５℃以上４０℃以下を設定することができる。処理時間は、０．５時間以上６時間以下と設定でき、他の態様として１時間以上４時間以下と設定することができる。Following the compression step, a step of humidifying and drying can be employed. By adopting this process, the tablet hardness is increased by changing the amorphized saccharide in the spraying process from the amorphous state to the crystalline state in the drying step.
“Humidification” is determined by the apparent critical relative humidity of the contained component, but humidifies more than the critical relative humidity of the normal component. For example, the humidity is 30 RH% or more and 100 RH% or less, and in another aspect, it is 50 RH% or more and 90 RH% or less. The temperature at this time is 15 ° C. or more and 50 ° C. or less, and in another embodiment, it is 20 ° C. or more and 40 ° C. or less. The treatment time is 1 minute or more and 72 hours or less, and in another embodiment, it is 1 hour or more and 36 hours or less, and in another embodiment, it is 12 hours or more and 24 hours or less. “Dry” is not particularly limited as long as it is a step of removing moisture absorbed by humidification. For example, the temperature at the time of drying can be set to 10 ° C. or more and 100 ° C. or less, 20 to 60 ° C. or less can be set as another aspect, and 25 to 40 ° C. can be set as a further aspect. The treatment time can be set as 0.5 hours or more and 6 hours or less, and as another aspect, it can be set as 1 hour or more and 4 hours or less.
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。 EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be specifically described by way of examples, but these do not limit the scope of the present invention.
参考例：
アトルバスタチンカルシウム三水和物は日本特許第3296564号明細書（WO97/03959）の実施例に従って製造された結晶性形態Ｉのアトルバスタチンを用いた。Reference example:
As atorvastatin calcium trihydrate, crystalline Form I atorvastatin produced according to the example of Japanese Patent No. 3296564 (WO97 / 03959) was used.
評価方法：
（溶出試験（液置換溶出試験））
溶出試験方法としては、口腔内崩壊錠の水なし服用を想定し、ヒトにおける薬物動態（ＰＫ）を予測可能な溶出試験法として、以下の方法を設定した。すなわち、試験状態としては、第十五改正日本薬局方 一般試験法 溶出試験法 パドル法 溶出試験第１液（JP1）を用いて、試験液の量300mL、パドルの回転数50rpmで開始し、30分経過した時点で、溶出試験第２液（JP2）の5倍濃縮液600mLを追加した。
判定基準は、JP1を用いた試験開始後、5分後の薬物溶出率（D5min）が30%を超えるとき、「速やかな分散性・溶出性を有する」と規定した。Evaluation method:
(Dissolution test (liquid displacement dissolution test))
As a dissolution test method, the following method was set as a dissolution test method capable of predicting pharmacokinetics (PK) in humans, assuming that the orally disintegrating tablet is taken without water. In other words, the test conditions were as follows. Using the 15th revised Japanese Pharmacopoeia General Test Method Dissolution Test Method Paddle Method Dissolution Test 1st Solution (JP1), the test solution volume was 300 mL and the paddle rotation speed was 50 rpm. When the minute passed, 600 mL of a 5-fold concentrated solution of the second dissolution test solution (JP2) was added.
The criterion was defined as “having rapid dispersibility and dissolution” when the drug dissolution rate (D5min) after 5 minutes exceeds 30% after the start of the test using JP1.
（イヌ試験）
イヌ試験では、口腔内崩壊錠の水なし服用を想定し、試験製剤投与前30分より投与後120分まで飲水を禁止した。ただし、試験製剤を投与するには少量の水（5mL）を服用させた。一晩絶食させたイヌに試験製剤を経口投与した後、経時的に血液を採取した。血漿中濃度を測定し、最高血中濃度（Cmax）を決定した。なお、健常人を想定し、胃内酸性イヌで評価した。(Dog test)
In the dog study, water intake was prohibited from 30 minutes before administration of the test preparation to 120 minutes after administration, assuming oral disintegration tablets without water. However, a small amount of water (5 mL) was taken to administer the test preparation. After orally administering the test preparation to dogs fasted overnight, blood was collected over time. Plasma concentration was measured and the maximum blood concentration (Cmax) was determined. In addition, the healthy person was assumed and it evaluated by the acid dog in a stomach.
実施例１：
アトルバスタチンカルシウム三水和物（ファイザー社製、以下同じ）271g、炭酸カルシウム3704g、マルトース50g、スクラロース250g、フレーバー調製品150gを流動層造粒装置（Glatt社製GPCG-5/15、以下同じ）を用いて、マルトース水溶液（マルトース400gを含む）1600gで造粒し、口腔内崩壊錠用の造粒物を調製した。この造粒物965gとグリチルリチン酸二カリウム25gとステアリン酸マグネシウム10gを混合し、ロータリー打錠機（畑鉄工所製X20、以下同じ）を用いて打錠し加湿乾燥処理（25〜30℃/40〜62%RH/18時間）を行って、本発明の医薬錠剤（口腔内崩壊錠）を製した。Example 1:
271 g of atorvastatin calcium trihydrate (manufactured by Pfizer, the same applies hereinafter), 3704 g of calcium carbonate, 50 g of maltose, 250 g of sucralose, and 150 g of a flavor preparation are fluidized bed granulator (GPCG-5 / 15 manufactured by Glatt, the same applies hereinafter). It was granulated with 1600 g of an aqueous maltose solution (including 400 g of maltose) to prepare a granulated product for orally disintegrating tablets. 965g of this granulated product, 25g of dipotassium glycyrrhizinate and 10g of magnesium stearate are mixed, tableted using a rotary tableting machine (X20 made by Hata Iron Works, the same shall apply hereinafter), and humidified and dried (25-30 ° C / 40 ~ 62% RH / 18 hours) to produce the pharmaceutical tablet of the present invention (orally disintegrating tablet).
実施例２：
アトルバスタチンカルシウム三水和物325.2g、炭酸カルシウム4384.8g、マルトース60g、スクラロース300g、フレーバー調製品180gを流動層造粒装置を用いて、マルトース水溶液（マルトース480gを含む）1920gで造粒し、口腔内崩壊錠用の造粒物を調製した。この造粒物5454.4gとグリチルリチン酸二カリウム142.8gとフマル酸ステアリルナトリウム114.2gを混合し、ロータリー打錠機を用いて打錠し加湿乾燥処理（25〜30℃/40〜62%RH/18時間）を行って、本発明の医薬錠剤（口腔内崩壊錠）を製した。Example 2:
Granulate 325.2 g of atorvastatin calcium trihydrate, 4384.8 g of calcium carbonate, 60 g of maltose, 300 g of sucralose, 180 g of flavor preparation with 1920 g of maltose aqueous solution (including maltose 480 g) using a fluidized bed granulator A granulated product for disintegrating tablets was prepared. This granulated product 5454.4g, 142.8g of dipotassium glycyrrhizinate and 114.2g of sodium stearyl fumarate are mixed, compressed into tablets using a rotary tableting machine, and humidified and dried (25-30 ° C / 40-62% RH / 18 Time) to produce a pharmaceutical tablet (orally disintegrating tablet) of the present invention.
実施例３：
アトルバスタチンカルシウム三水和物600g、マルトース600gを含む水懸濁液3200gをスプレードライヤー（大川原化工機株式会社製スプレードライヤーCBD-12）にて噴霧乾燥し、原薬SD（spray dry）品を得た。原薬SD品367.2g、マンニトール2859.4g、炭酸カルシウム953.7g、マルトース51g、スクラロース170g、フレーバー調製品153gを流動層造粒装置（Glatt社製GPCG-5/15、5型）を用いて、マルトース水溶液（マルトース408gを含む）1632gで造粒し、口腔内崩壊錠用の造粒物を調製した。この造粒物4689.8gとグリチルリチン酸二カリウム80.3gとステアリン酸マグネシウム48.2gを混合し、ロータリー打錠機を用いて打錠し加湿乾燥処理（25〜30℃/40〜62%RH/18時間）を行って、本発明の医薬錠剤（口腔内崩壊錠）を製した。Example 3:
Spray-dried 3200 g of water suspension containing 600 g of atorvastatin calcium trihydrate and 600 g of maltose using a spray dryer (spray dryer CBD-12, manufactured by Okawahara Chemical Co., Ltd.) to obtain a drug substance SD (spray dry) product. . Drug substance SD product 367.2g, mannitol 2859.4g, calcium carbonate 953.7g, maltose 51g, sucralose 170g, flavor preparation 153g using a fluid bed granulator (Glatt GPCG-5 / 15, type 5), maltose Granulation was performed with 1632 g of an aqueous solution (including 408 g of maltose) to prepare a granulated product for orally disintegrating tablets. 4689.8g of this granulated product, 80.3g of dipotassium glycyrrhizinate and 48.2g of magnesium stearate are mixed, compressed into tablets using a rotary tableting machine, and humidified and dried (25-30 ° C / 40-62% RH / 18 hours) ) To produce a pharmaceutical tablet (orally disintegrating tablet) of the present invention.
比較例１：
アトルバスタチンカルシウム三水和物325.2g、炭酸カルシウム4444.8g、マルトース60g、スクラロース300g、フレーバー調製品180gを流動層造粒装置を用いて、マルトース水溶液（マルトース480gを含む）1920gで造粒し、口腔内崩壊錠用の造粒物を調製した。この造粒物1351gとステアリン酸マグネシウム14gを混合し、ロータリー打錠機を用いて打錠し加湿乾燥処理（25〜30℃/40〜62%RH/18時間）を行って、比較用の医薬錠剤（口腔内崩壊錠）を製した。Comparative Example 1:
Granulate 325.2 g of atorvastatin calcium trihydrate, 4444.8 g of calcium carbonate, 60 g of maltose, 300 g of sucralose, 180 g of flavored product with 1920 g of maltose aqueous solution (including 480 g of maltose) using a fluidized bed granulator. A granulated product for disintegrating tablets was prepared. This granulated product 1351g and magnesium stearate 14g are mixed, tableted using a rotary tableting machine, and humidified and dried (25-30 ° C / 40-62% RH / 18 hours). Tablets (orally disintegrating tablets) were produced.
実験例１：
実施例１〜３で調製した本発明の医薬錠剤（口腔内崩壊錠）と、比較例１で調製した比較用の医薬錠剤（口腔内崩壊錠）に関して、先述した評価方法に従って、in vitro試験である溶出試験（液置換溶出試験）を実施した。また、実施例１の本発明の医薬錠剤（口腔内崩壊錠）と、比較例１の比較用の医薬錠剤（口腔内崩壊錠）に関して、in vivo試験であるイヌ試験を実施した。Experimental example 1:
According to the evaluation method described above, the in vitro test was performed on the pharmaceutical tablet (orally disintegrating tablet) of the present invention prepared in Examples 1 to 3 and the comparative pharmaceutical tablet (orally disintegrating tablet) prepared in Comparative Example 1. A dissolution test (liquid displacement dissolution test) was performed. Moreover, the canine test which is an in vivo test was implemented regarding the pharmaceutical tablet (orally disintegrating tablet) of Example 1 of the present invention and the comparative pharmaceutical tablet (orally disintegrating tablet) of Comparative Example 1.
in vitro溶出試験の結果を表２及び図１に、in vivoイヌ試験の結果を表２に示す。
表２に示すD5mim、D15mim、D30mim、D45mimは、それぞれ、溶出試験開始後、5分、15分、30分、45分後の薬物溶出率である。なお、JP1を用いた試験開始から30分経過した時点で、JP2の5倍濃縮液600mLを追加したが、JP2濃縮液の前記追加は、D30mimの測定を行った後に実施した。The results of the in vitro dissolution test are shown in Table 2 and FIG. 1, and the results of the in vivo dog test are shown in Table 2.
D5mim, D15mim, D30mim, and D45mim shown in Table 2 are
グリチルリチン酸二カリウムの添加によって、溶出性（液置換法、5分値）が大きく改善された。イヌにおける吸収性評価実験においてもCmax（ng/mL）の値が上昇し吸収改善が達成された。この結果は、グリチルリチン酸二カリウムの添加で、アトルバスタチン自体のぬれ性・分散性改善効果により、溶解性（初期の溶出）が改善されて吸収改善に寄与したことを示唆するものである。 By adding dipotassium glycyrrhizinate, dissolution (liquid replacement method, 5-minute value) was greatly improved. Also in the absorption evaluation experiment in dogs, the value of Cmax (ng / mL) increased and absorption improvement was achieved. This result suggests that the addition of dipotassium glycyrrhizinate improved the solubility (initial dissolution) due to the improvement in wettability and dispersibility of atorvastatin itself and contributed to the improvement in absorption.
実施例４〜７、比較例２：
炭酸カルシウム646.5gを、流動層造粒装置を用いて、マルトース水溶液（マルトース64.5gを含む）322.5gで造粒し、炭酸カルシウム造粒品を得た。
表３に処方を、表４に仕込み量を示す。グリチルリチン酸またはグリチルリチン酸二カリウムを秤量し乳鉢に入れた（比較例２以外）。乳鉢へ純水0.4mLを入れて良く混ぜた後、アトルバスタチンカルシウム三水和物0.3252gを秤量し乳鉢に入れて良く混ぜた。さらに炭酸カルシウム造粒品を秤量し乳鉢に入れて良く混ぜた。これを40℃/30%RHの条件下で1時間以上乾燥させた。乾燥品を乳棒で粉砕した後、ステアリン酸マグネシウムを添加し混合した。この混合品200mgを秤量し、オートグラフ（島津製作所製、AGS-20KNG、以下同じ）を用いて直径7.5mmの杵で打錠し加湿乾燥処理（25〜30℃/40〜62%RH/18時間）を行って、本発明の医薬錠剤（口腔内崩壊錠）および比較用の医薬錠剤（口腔内崩壊錠）を製した。Examples 4-7, Comparative Example 2:
646.5 g of calcium carbonate was granulated with 322.5 g of an aqueous maltose solution (including 64.5 g of maltose) using a fluidized bed granulator to obtain a calcium carbonate granulated product.
Table 3 shows the prescription and Table 4 shows the amount charged. Glycyrrhizic acid or dipotassium glycyrrhizinate was weighed and placed in a mortar (other than Comparative Example 2). After adding 0.4 mL of pure water to the mortar and mixing well, 0.3252 g of atorvastatin calcium trihydrate was weighed and put in the mortar and mixed well. Further, the calcium carbonate granulated product was weighed and put in a mortar and mixed well. This was dried for 1 hour or more under the condition of 40 ° C./30% RH. After the dried product was pulverized with a pestle, magnesium stearate was added and mixed. 200 mg of this mixture is weighed and compressed into tablets with a diameter of 7.5 mm using an autograph (manufactured by Shimadzu Corporation, AGS-20KNG, the same shall apply hereinafter) and humidified and dried (25-30 ° C / 40-62% RH / 18 Time) to produce a pharmaceutical tablet of the present invention (orally disintegrating tablet) and a comparative pharmaceutical tablet (orally disintegrating tablet).
実験例２：
実施例４〜７で調製した本発明の医薬錠剤（口腔内崩壊錠）と、比較例２で調製した比較用の医薬錠剤（口腔内崩壊錠）に関して、先述した評価方法に従って、in vitro試験である溶出試験（液置換溶出試験）を実施した。Experimental example 2:
According to the evaluation method described above, the in vitro test was performed on the pharmaceutical tablet (orally disintegrating tablet) of the present invention prepared in Examples 4 to 7 and the comparative pharmaceutical tablet (orally disintegrating tablet) prepared in Comparative Example 2. A dissolution test (liquid displacement dissolution test) was performed.
in vitro溶出試験の結果を表５及び図２に示す。
表５に示すD5mim、D15mim、D30mim、D45mimは、それぞれ、溶出試験開始後、5分、15分、30分、45分後の薬物溶出率である。なお、JP1を用いた試験開始から30分経過した時点で、JP2の5倍濃縮液600mLを追加したが、JP2濃縮液の前記追加は、D30mimの測定を行った後に実施した。The results of the in vitro dissolution test are shown in Table 5 and FIG.
D5mim, D15mim, D30mim, and D45mim shown in Table 5 are
グリチルリチン酸二カリウムの添加によって、溶出性（液置換法、5分値）が大きく改善された。この結果は、グリチルリチン酸二カリウムの添加で、アトルバスタチン自体のぬれ性・分散性改善効果により、溶解性（初期の溶出）が改善されて吸収改善に寄与したことを示唆するものである。 By adding dipotassium glycyrrhizinate, dissolution (liquid replacement method, 5-minute value) was greatly improved. This result suggests that the addition of dipotassium glycyrrhizinate improved the solubility (initial dissolution) due to the improvement in wettability and dispersibility of atorvastatin itself and contributed to the improvement in absorption.
実施例８、比較例３：
表６に処方を、表７に仕込み量を示す。アトルバスタチンカルシウム三水和物、グリチルリチン酸モノアンモニウム、炭酸カルシウム造粒品（実施例４〜７にて製造したものと同一）、ステアリン酸マグネシウムを秤量しプラスチックボトルに入れ、1分以上よく混ぜた。この混合品200mgを秤量し、オートグラフを用いて直径7.5mmの杵で打錠し加湿乾燥処理（25〜30℃/40〜62%RH/18時間）を行って、本発明の医薬錠剤（口腔内崩壊錠）および比較用の医薬錠剤（口腔内崩壊錠）を製した。Example 8, Comparative Example 3:
Table 6 shows the prescription and Table 7 shows the amount charged. Atorvastatin calcium trihydrate, monoammonium glycyrrhizinate, a granulated calcium carbonate product (same as that produced in Examples 4 to 7) and magnesium stearate were weighed and placed in a plastic bottle and mixed well for 1 minute or more. 200 mg of this mixture was weighed, tableted with a punch with a diameter of 7.5 mm using an autograph, humidified and dried (25-30 ° C./40-62% RH / 18 hours), and the pharmaceutical tablet of the present invention ( Orally disintegrating tablets) and comparative pharmaceutical tablets (orally disintegrating tablets) were prepared.
実験例３：
実施例８で調製した本発明の医薬錠剤（口腔内崩壊錠）と、比較例３で調製した比較用の医薬錠剤（口腔内崩壊錠）に関して、先述した評価方法に一部従い、in vitro試験である溶出試験（液置換溶出試験）を実施した。Experimental Example 3:
An in vitro test according to the evaluation method described above in part for the pharmaceutical tablet (orally disintegrating tablet) of the present invention prepared in Example 8 and the comparative pharmaceutical tablet (orally disintegrating tablet) prepared in Comparative Example 3 The dissolution test (liquid displacement dissolution test) was carried out.
in vitro溶出試験の結果を表８及び図３に示す。
表５に示すD5mim、D15mim、D30mimは、それぞれ、JP1を用いた試験開始後、5分、15分、30分後の薬物溶出率である。The results of the in vitro dissolution test are shown in Table 8 and FIG.
D5mim, D15mim, and D30mim shown in Table 5 are
グリチルリチン酸モノアンモニウムの添加によって、溶出性（液置換法、5分値）が大きく改善された。この結果は、グリチルリチン酸モノアンモニウムの添加で、アトルバスタチン自体のぬれ性・分散性改善効果により、溶解性（初期の溶出）が改善されて吸収改善に寄与したことを示唆するものである。 By adding monoammonium glycyrrhizinate, dissolution (liquid displacement method, 5-minute value) was greatly improved. This result suggests that the addition of monoammonium glycyrrhizinate improved the solubility (initial dissolution) due to the wettability / dispersibility improvement effect of atorvastatin itself and contributed to the improvement of absorption.
実施例９〜１０、比較例４：
マンニトール（ROQUETTE社製、製品名PEARLITOL 50C）557.8gおよびマルトース（林原商事製、製品名サンマルトＳ）6.5gの混合物を、流動層造粒装置を用いて、マルトース水溶液（マルトース 51.6gを含む）258gで造粒し、口腔内崩壊錠用の造粒物を調製した。
表９に処方を示す。アトルバスタチンカルシウム三水和物、グリチルリチン酸二カリウム、マンニトール造粒品、炭酸カルシウム造粒品（実施例４〜７にて製造したものと同一）、スクラロース、フマル酸ステアリルナトリウムを秤量し薬包紙で作った袋に入れ、1分以上よく混ぜた。この混合品をオートグラフを用いて直径9mmの杵で打錠し、加湿乾燥処理（25〜30℃/40〜62%RH/18時間）を行って、本発明の医薬錠剤（口腔内崩壊錠）および比較用の医薬錠剤（口腔内崩壊錠）を製した。Examples 9-10, Comparative Example 4:
A mixture of mannitol (ROQUETTE, product name PEARLITOL 50C) 557.8g and maltose (product of Hayashibara Corporation, product name Sanmalto S) 6.5g, using a fluidized bed granulator, maltose aqueous solution (including maltose 51.6g) 258g And granulated for orally disintegrating tablets.
Table 9 shows the prescription. Atorvastatin calcium trihydrate, dipotassium glycyrrhizinate, mannitol granulated product, calcium carbonate granulated product (same as those produced in Examples 4-7), sucralose, sodium stearyl fumarate were weighed and made from medicine wrapping paper Put in a bag and mix well for over 1 minute. This mixed product is tableted with a 9 mm diameter punch using an autograph, humidified and dried (25-30 ° C./40-62% RH / 18 hours), and the pharmaceutical tablet of the present invention (orally disintegrating tablet) ) And comparative pharmaceutical tablets (orally disintegrating tablets).
実験例４：
実施例９〜１０で調製した本発明の医薬錠剤（口腔内崩壊錠）と、比較例４で調製した比較用の医薬錠剤（口腔内崩壊錠）に関して、先述した評価方法に従い、in vitro試験である溶出試験（液置換溶出試験）を実施した。Experimental Example 4:
According to the evaluation method described above, the in vitro test was performed on the pharmaceutical tablet (orally disintegrating tablet) of the present invention prepared in Examples 9 to 10 and the comparative pharmaceutical tablet (orally disintegrating tablet) prepared in Comparative Example 4. A dissolution test (liquid displacement dissolution test) was performed.
in vitro溶出試験の結果を表１０及び図４に示す。
表１０に示すD5mim、D15mim、D30mim、D45mimは、それぞれ、溶出試験開始後、5分、15分、30分、45分後の薬物溶出率である。なお、JP1を用いた試験開始から30分経過した時点で、JP2の5倍濃縮液600mLを追加したが、JP2濃縮液の前記追加は、D30mimの測定を行った後に実施した。
グリチルリチン酸二カリウムの添加によって、溶出性（液置換法、5分値）が大きく改善された。この結果は、グリチルリチン酸二カリウムの添加で、アトルバスタチン自体のぬれ性・分散性改善効果により、溶解性（初期の溶出）が改善されて吸収改善に寄与したことを示唆するものである。The results of the in vitro dissolution test are shown in Table 10 and FIG.
D5mim, D15mim, D30mim, and D45mim shown in Table 10 are
By adding dipotassium glycyrrhizinate, dissolution (liquid replacement method, 5-minute value) was greatly improved. This result suggests that the addition of dipotassium glycyrrhizinate improved the solubility (initial dissolution) due to the improvement in wettability and dispersibility of atorvastatin itself and contributed to the improvement in absorption.
実施例１１、比較例５：
表１１に処方を示す。処方量のアトルバスタチンカルシウム三水和物、グリチルリチン酸二カリウムの粉をメスフラスコに量り込み、JP1液50mLを加えて撹拌後30分静置した後、再度攪拌しながらレーザー回折式粒度分布測定装置SALD-2000A（島津）を用い、粒子径を測定した。Example 11, Comparative Example 5:
Table 11 shows the prescription. Weigh the prescribed amount of atorvastatin calcium trihydrate and dipotassium glycyrrhizinate into a volumetric flask, add 50 mL of JP1 solution and stir for 30 minutes, then stir again, then laser diffraction particle size distribution analyzer SALD The particle size was measured using -2000A (Shimadzu).
粒度分布測定の結果を図５に示す。実施例１１及び比較例５のメディアン径はそれぞれ、7.716μm、35.35μmであった。また、前記溶液は、攪拌後に数分静置すると実施例１１が均一に白濁していたのに対し、比較例５は白濁し、粒子が沈殿していた。この結果は、グリチルリチン酸二カリウムの添加で、アトルバスタチン自体の分散性が改善されたことを示唆している。このことが溶出改善に寄与していると考察できる。 The result of the particle size distribution measurement is shown in FIG. The median diameters of Example 11 and Comparative Example 5 were 7.716 μm and 35.35 μm, respectively. Further, when the solution was allowed to stand for several minutes after stirring, Example 11 was uniformly clouded, whereas Comparative Example 5 was clouded and particles were precipitated. This result suggests that the addition of dipotassium glycyrrhizinate improved the dispersibility of atorvastatin itself. It can be considered that this contributes to the improvement of dissolution.
実施例１２〜２１、比較例６：
表１２に処方および仕込み量を示す。処方量のアトルバスタチンカルシウム三水和物、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウムを10mLスピッツ管に量りこみ、JP1溶液10mLを加え、1時間撹拌し、上澄みをフィルター（GEヘルスケア製 GD/X シリンジフィルター (PVDF)，25mm）で濾過した溶液の濃度を測定した。Examples 12-21, Comparative Example 6:
Table 12 shows the prescription and the charged amount. Weigh the prescribed amounts of atorvastatin calcium trihydrate, glycyrrhizic acid, dipotassium glycyrrhizinate and monoammonium glycyrrhizinate into a 10 mL Spitz tube, add 10 mL of JP1 solution, stir for 1 hour, filter the supernatant (GE Healthcare GD / X The concentration of the solution filtered with a syringe filter (PVDF), 25 mm) was measured.
実施例１２〜２１で調製した懸濁液と比較例６で調製した懸濁液に関して溶解度を測定した。
溶解度の結果を表１３及び図６に示す。この結果は、溶解性（初期の溶出）が改善されて吸収改善に寄与したことを示唆するものである。Solubility was measured for the suspensions prepared in Examples 12-21 and the suspension prepared in Comparative Example 6.
The solubility results are shown in Table 13 and FIG. This result suggests that solubility (initial dissolution) has improved and contributed to improved absorption.
本発明によれば、アトルバスタチンの口腔内における不快な味を低減することにより服用コンプライアンスを改善し、かつ消化管内における速やかな分散性・溶出性を有する医薬錠剤、とりわけ口腔内崩壊錠を提供することができる。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。According to the present invention, it is possible to provide a pharmaceutical tablet, particularly an orally disintegrating tablet, which improves the compliance of medication by reducing the unpleasant taste of atorvastatin in the oral cavity and has rapid dispersibility and dissolution in the digestive tract. Can do.
As mentioned above, although this invention was demonstrated along the specific aspect, the deformation | transformation and improvement obvious to those skilled in the art are included in the scope of the present invention.
Claims (8)
The orally disintegrating tablet according to any one of claims 1 to 7 , obtained by humidification and drying after compression molding.
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