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JP5898687B2 - 置換４−（セレノフェン−２（または３）−イルアミノ）ピリミジン化合物およびその使用方法 - Google Patents

置換４−（セレノフェン−２（または３）−イルアミノ）ピリミジン化合物およびその使用方法 Download PDF

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Description

本発明は、置換４−（セレノフェン−２（または３）−イルアミノ）ピリミジン化合物；その製造方法；癌の処置方法、および癌の処置もしくは阻害または制御のための医薬組成物の製造方法に関する。
癌は、組織の異常増殖に起因する疾患である。ある種の癌は、局所組織へ侵入し、さらに遠位の器官へ転移する可能性を有する。この疾患は、多種多様な異なる器官、組織および細胞型で発生し得る。したがって、「癌」という用語は、１０００を超える異なる疾患の集合を指す。世界中で４４０万人を超える人々が、乳癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌または前立腺癌として診断され、２５０万人を超える人々がこれらの壊滅的な疾患により死亡した。２００５年には、合衆国だけでも、癌の新たな症例は１２５万を超え、癌による死亡は５００，０００を超えた。これらの新たな症例の大多数は、結腸（ほぼ１００，０００）、肺（ほぼ１７０，０００）、乳房（ほぼ２１０，０００）および前立腺（ほぼ２３０，０００）の癌であろう。癌の発病率および罹患率は両方とも、今後１０年にわたって約１５％増加すると予測されており、この予測は１．４％の平均増加率を反映している（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃａｎｃｅｒ Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｆｉｇｕｒｅｓ ２００５；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ）。
癌の処置には、治癒的または緩和的といった２つの主要な種類がある。主な治癒的癌治療は、外科手術と放射線である。これらの選択は、一般に、癌が局所的な初期段階で発見された場合にのみ有効である。疾患が局所進行癌または転移癌に進行すると、これらの治療法の有効性は低下し、治療目標は症状の緩和と良好な生活の質の維持に向けられる。いずれの処置方式にせよ、最も普及している処置プロトコールは、外科手術、放射線療法および／または化学療法の組み合わせを含む。
細胞毒性薬（腫瘍縮小剤としても公知である）は、治療的処置として、または延命もしくは症状緩和の目的で、癌の処置で使用されている。細胞毒性薬は、術前補助療法（腫瘍縮小を目的とし、それにより外科手術および放射線などの局所治療をより有効なものとする最初の化学療法）として、または術後補助化学療法（外科手術および／もしくは局所治療と併せてまたはその後に使用される）として、放射線療法および／または外科手術と併用され得る。異なる薬物の組み合わせは、単一薬物よりも有効であることが多い：それらは、ある種の腫瘍で高い応答性、薬物耐性発現の低下および／または生存の増加という利点をもたらし得る。多くの癌の処置において細胞毒性薬の併用投与法を使用することが非常に一般的なのは、これらの理由によるものである。現在使用されている細胞毒性剤は、増殖の遮断および細胞死の誘導という異なる機序を用いている。それらは、一般に、それらの作用機序に基づいて以下の群に分類され得る：微小管の重合または脱重合を妨げる微小管モジュレーター（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビノレルビン）；ヌクレオシド類似体および重要な細胞代謝経路のその他の阻害剤を含む代謝拮抗物質（例えば、カペシタビン、ゲムシタビン、メトトレキセート）；ＤＮＡと直接相互作用する薬剤（例えば、カルボプラチン、シクロホスファミド）；ＤＮＡポリメラーゼおよびトポイソメラーゼＩＩを妨げるアントラサイクリン系ＤＮＡ挿入剤（例えば、ドキソルビシン、エピルビシン）；およびトポイソメラーゼ活性の非アントラサイクリン系阻害剤（例えば、トポテカン、イリノテカンおよびエトポシド）。異なる細胞毒性薬は異なる作用機序により作用するが、それぞれが、一般に、少なくとも一時的な腫瘍縮小をもたらす。細胞毒性剤は、癌との闘いに使用するための癌専門医の武器庫の重要な要素の代表的なものであり続けている。後期第ＩＩ相および第ＩＩＩ相臨床試験が現在行われている薬物の大多数は、公知の作用機序（チューブリン結合剤、代謝拮抗物質、ＤＮＡプロセシング）および公知薬物クラス（例えば、タキサン類またはカンプトテシン類）の漸進的改良に集中している。新規機序に基づく少数の細胞毒性薬が最近登場した。これらの細胞毒性薬の作用方式としては、ＤＮＡ修飾に関与する酵素（例えば、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ））の阻害、微小管運動および細胞周期進行に関与するタンパク質（例えば、キネシン類、オーロラキナーゼ）の阻害、ならびにアポトーシス経路の新規誘導剤（例えば、ｂｃｌ−２阻害剤）が挙げられる。
細胞毒性剤は依然として、進行固形腫瘍をもつ患者を処置する方法の最前線にあるが、それらの限定的な有効性および狭い治療指数は、重大な副作用をもたらす。また、癌の基礎研究は、腫瘍進行の中心となる特異的機序に基づく毒性の低い治療法の研究につながった。このような研究は、癌患者の生活の質の改善を伴う有効な治療法につながった。このようにして、細胞増殖抑制剤と称される新たな種類の治療剤が登場した。細胞増殖抑制剤は腫瘍安定化に作用し、一般に、それらに伴う副作用プロファイルはより限定的であり、悪化しにくい。それらの開発は、癌進行に関与する特異的遺伝子変化の同定およびチロシンキナーゼおよびセリン／トレオニンキナーゼなどの癌で活性化されるタンパク質の理解によるものであった。
ＥＧＦＲ過剰発現は、ヒト上皮性悪性腫瘍で頻繁に起こり、ＥＧＦＲシグナル伝達経路は、細胞増殖、生存促進およびアポトーシス阻害に関連しているので、その活性化は、ヒト癌の発症および進行において重要な役割を果たす。したがって、ＥＧＦＲは、癌治療の非常に魅力的な分子標的である。過去２０年間にわたって、ＥＧＦＲを標的とする多数の小分子阻害剤およびモノクローナル抗体の開発が成功している。４−アニリノキナゾリン誘導体であるイレッサ（ゲフィチニブ）およびタルセバ（エルロチニブ（図１））は、ＦＤＡによって２００３年および２００４年に承認された、局所進行性または転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）治療のための２つの選択的ＥＧＦＲ阻害剤である。臨床データは、全ＮＳＣＬＣ患者の１０〜２０％がこれら２つのＥＧＦＲ阻害剤に部分的に反応するが、エルロチニブだけが、再発性ＮＳＣＬＣを有する患者の生存を延長することを示している。また、初期処置に反応する患者の大多数は、最終的には、ＥＧＦＲ阻害剤に対する耐性を生じた。したがって、新たな一般的治療指数およびより強力な抗腫瘍活性化合物を策定ならびに開発するという満たされていない緊急の医学的必要性がある。
Figure 0005898687
図１ イレッサとタルセバの化学構造
したがって、本発明により解決されるべき技術的課題は、良好な抗癌活性、またはＥＧＦＲチロシンキナーゼもしくはその他のキナーゼに対する阻害活性を有する新規化合物を提供し、それにより疾患、特に癌およびその他の増殖性疾患の処置の新たな治療選択肢を提供することであると見られ得る。
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃａｎｃｅｒ Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｆｉｇｕｒｅｓ ２００５；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ
本発明は、式（Ｉ）の置換４−（セレノフェン−２（または３）−イルアミノ）ピリミジン化合物およびその製薬学的に許容し得る塩を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の幾何異性体／光学異性体／ジアステレオマー、水和物を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
別の態様において、本発明は、上記式（Ｉ）から選択される少なくとも１つの４−（セレノフェン−２（または３）−イルアミノ）ピリミジン化合物およびその誘導体と、少なくとも１つの製薬学的に許容し得る賦形剤／担体／希釈剤とを一緒に含有する医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、上記式（Ｉ）から選択される少なくとも１つの４−（セレノフェン−２（または３）−イルアミノ）ピリミジン化合物およびその誘導体と、少なくとも１つの製薬学的に許容し得る賦形剤／担体／希釈剤と、少なくとも１つの抗腫瘍剤とを一緒に含有する医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、細胞増殖性疾患、特に癌の処置を必要とする患者における細胞増殖性疾患、特に癌を処置もしくは阻害または制御する方法であって、上に定義した式（Ｉ）の化合物またはその組成物の有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、少なくとも１つの上に定義した式（Ｉ）のセレノフェン化合物もしくはその塩またはそれらの組成物の投与により、血管新生を遮断することによって、または毛細血管形成を阻害することによって、腫瘍もしくは癌の成長を処置または制御する方法を提供する。
化合物２７は、毛細血管様内皮管形成をｉｎ ｖｉｔｒｏで阻害する。ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を、１０ｎｇ／ｍｌのヒト組換え線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）のみ（Ｂ）、またはこれと０．５μｇ／ｍｌ、１．０μｇ／ｍｌ、２．５μｇ／ｍｌおよび５μｇ／ｍｌの化合物２７との併用（それぞれＣ、Ｄ、ＥおよびＦ）のいずれかの存在下のＣｕｌｔｒｅｘコートプレート上に置いた。処理存在下の細胞に、３７℃で１６時間、内皮毛細管を形成させた。パネルＡは、０．１％ＤＭＳＯ処理ビヒクル対照ウェルにおける毛細血管様内皮管形成を示す。
発明の詳細な説明
次に、本発明を、その種々の態様がより充分に理解され、認識され得るように、特定の好ましい任意の実施形態に関して詳細に説明する。
本発明は、４−フェニルアミノキナゾリン中のベンゼン環の代わりにセレノフェンを骨格として利用して、早期診断における有望な治療のためにその活性を有意に増加させ、末期癌の処置における有効性を有意に増加させる。芳香族フェニル環系の代わりにセレノフェン環系を選択した理由は、５員環中のより大きな原子であるセレンが、形状および大きさにおいてフェニル環と似ており、空間的にフェニル環構造を実現しているからである。４−フェニルアミノキナゾリン、例えばゲフィチニブの認識に関与する受容体もまた、生物学的反応により４−セレノフェニルアミノキナゾリンによって認識され得る。また、有機金属化合物としてのセレンは、抗癌特性を有し得る。セレンは、ヒトにおける有名な必須微量元素であり、ヒトにおいて健康的な食事を維持するために、５５〜９０μｇの用量が必要とされる（Ｋ．Ｍ．Ａｕｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５，１２７６−１２８１）。したがって、セレンは、芳香族フェニル系の代わりに芳香族セレノフェン環系を介して、有機金属化合物として組み込まれ、有効性を有意に増加させ得る。
セレノフェン環系上の置換基を有する提案された新規類似体は、特定の立体配座摂動（Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ Ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ）（ＳＣＰ）で腫瘍細胞膜上の受容体に適合する配座を獲得して、生理学的反応をもたらすであろう。この新たな設計により、予め決められた特定の配座の分子はすべて、受容体に常に結合するであろう。
このことにより、さらに、より大きな治療指数（ＴＩ）範囲で高い特異性がもたらされ得る。一般に、癌患者の処置では、より大きな治療指数が好ましい。これは、癌細胞が最初の化学療法処置自体で撃退され得るように、治療計画を非常に高い最大耐量（ＭＴＤ）で開始することが望まれるためである。さもなければ、生存癌細胞はＤＮＡ損傷を修復し、その後、その他の組織または器官に転移し得る。また、最初の処置から生き残った癌細胞は、再度の第２のまたはその後の化学療法（必要な場合）に対して耐性となり得る。さらに、最初の化学療法により免疫系が弱体化しているため、有効性よりも毒性に寄与し得る第２の処置では、準最適用量を与え得る。
新規抗癌化合物の開発の一環として、式（Ｉ）の４−セレノフェン−２（または３）−イルアミノピリミジン化合物２９個を製造し、３種の癌細胞株に対するそれらの有効性を試験した。これらの式（Ｉ）の４−セレノフェン−２（または３）−イルアミノキナゾリン化合物は、Ａ５４９（肺）、ＤＵ１４５（前立腺）およびＨＴ２９（結腸）癌細胞株に対して良好な阻害をｉｎ ｖｉｔｒｏで示したことを見出した。非常に驚くべきことに、本発明者らは、式（Ｉ）の４−セレノフェン−２（または３）−イルアミノキナゾリン類似体（化合物５）が、Ａ５４９肺癌細胞株の阻害において、ゲフィチニブ（イレッサ）と比較して約４倍良好な効力をｉｎ ｖｉｔｒｏで示したことを見出した。同様に、４−セレノフェン−２（または３）−イルアミノキナゾリン類似体（化合物５）は、Ａ５４９細胞株において、ゲフィチニブによって示された１６．６μＭと比較して、４．６μＭのＩＣ５０値を示した。式（Ｉ）の４−セレノフェン−２（または３）−イルアミノキナゾリン類似体（化合物１）は、Ａ５４９肺癌細胞株の細胞増殖阻害において、ゲフィチニブ（イレッサ）と比較して約２倍良好な効力をｉｎ ｖｉｔｒｏで示したことも見出した。この類似体（化合物１）は、同じ肺癌細胞株において、ゲフィチニブによって示された１６．６μＭと比較して、９．０８μＭのＩＣ５０値を示した。したがって、新規類似体（化合物１および化合物５）は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ有効性の点において、市販薬ゲフィチニブ（イレッサ）よりも有意に良好である。そしてより驚くべきことに、これら２つの類似体（化合物１および化合物５）は、同様に、ＤＵ１４５（前立腺）およびＨＴ２９（結腸）癌細胞株の阻害において、ゲフィチニブ（イレッサ）と比較して数倍良好な効力をｉｎ ｖｉｔｒｏで示したのであり、これらの結果を表１に要約する。
表２から分かるように、化合物２１は、乳癌細胞（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）、肝細胞癌細胞（ＨｅｐＧ２）および子宮頸癌細胞（ＨｅＬａ）において、イレッサよりもそれぞれ１６倍、１５倍および１７倍強力であった。同様に、化合物２７も、ｉｎ ｖｉｔｒｏで試験した同じ３種の癌細胞株において、同じくらいイレッサよりも強力である。
図１に示されるように、化合物２７は、用量依存的に内皮毛細管形成を有意に阻害することによって、抗血管新生として機能していることが明らかである。
選択した化合物を用いて本発明を実証したが、本発明は、式（Ｉ）のすべての化合物およびその誘導体を包含する。
したがって、本発明は、以下の式（Ｉ）によって表される置換４−（セレノフェン−２（または３）−イルアミノ）ピリミジン化合物およびその製薬学的に許容し得る塩を提供する。
Figure 0005898687
（式中：
Ａ環は、アリールまたはヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；アリールは、縮合ベンゼン環であり、ヘテロアリールは、１個、２個または３個の窒素原子を含有する６員芳香族縮合環であり；または、ヘテロアリールは、酸素原子または硫黄原子またはセレン原子が１個しか存在しないという条件で硫黄、酸素、窒素およびセレンから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５員芳香族縮合環であり；このような環としては、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、ピロール、セレノフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールおよびイソチアゾールが挙げられ；ヘテロシクロアルキルは、一般に、総数３〜１０個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群より独立して選択される最大２個のヘテロ原子および／もしくはヘテロ基とを有する単環式または二環式の飽和複素環式基を表し；
Ａ環は、場合により、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第２級−アルキル、Ｃ１−６第３級−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ならびにアリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環から独立して選択される１個、２個またはそれ以上の基で置換され；アリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで置換され；
Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第２級−アルキル、Ｃ１−６第３級−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルから選択され；
Ｘは、セレノフェン環の２位または３位のいずれかに結合していてもよく；
Ｘは、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）から選択され；Ｒ６は、水素、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第２級−アルキル、Ｃ１−６第３級−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ならびにアリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され；アリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで置換される。）
好ましい実施形態において、本発明は、以下の式（Ｉ）によって表される置換４−（セレノフェン−２（または３）−イルアミノ）ピリミジン化合物を提供する。
Figure 0005898687
（式中、Ｘは、セレノフェン環の２位または３位のいずれかに結合していてもよく、以下；
Figure 0005898687
から選択される）
別の実施形態において、本発明は、ＸがＮＲ６である式（Ｉ）のセレノフェン化合物を提供する。
Figure 0005898687
（式中、Ｒ６は水素、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルから選択される。）
別の実施形態において、本発明は、ＸがＯである式（Ｉ）のセレノフェン化合物を提供する。
Figure 0005898687
別の実施形態において、本発明は、ＹがＮである式（Ｉ）のセレノフェン化合物を提供する。
Figure 0005898687
別の実施形態において、本発明は、ＹがＣ−Ｒ５である式（Ｉ）のセレノフェン化合物を提供する。
Figure 0005898687
（式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第２級−アルキル、Ｃ１−６第３級−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルから選択される。）
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）によって表される置換４−（セレノフェン−２（または３）−イルアミノ）ピリミジン化合物を提供し、この場合のＡ環は、場合により置換されるアリールであるか、または場合により置換されるヘテロアリールであり；場合により置換されるアリール基は、６員芳香環であり、その結果得られる縮合系は、置換または非置換の４−セレノフェン−２（または３）−イルアミノキナゾリンである。例えば、６員芳香環は、置換または非置換のベンゼンである。６員芳香環は、以下の構造；
Figure 0005898687
（式中、＊は、式ＩのＢ環への結合位置を示す）を有する置換または非置換のベンゼン環から選択され、以下から選択される。
Figure 0005898687
（式中、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第２級−アルキル、Ｃ１−６第３級−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ならびにフェニル、ベンジル、酸素原子または硫黄原子またはセレン原子が１個しか存在しないという条件で硫黄、酸素、窒素およびセレンから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環から選択され；フェニルまたは５員芳香族複素環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで置換され；
場合により、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１個は、以下の式から選択され得る。
Figure 0005898687
（式中：
ｎは、０、１〜５から選択される整数、好ましくは２であり；
＊は、ベンゼン環への結合位置を示し；
Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択され；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルから選択され；
場合により、Ｒ１１およびＲ１２は結合して、それらが結合する原子と一緒に、５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。）
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）によって表される置換４−（セレノフェン−２（または３）−イルアミノ）ピリミジン化合物を提供し、この場合のＡ環は、ピリジンから選択され、その結果得られる縮合系は、置換または非置換の４−（セレノフェン−２（または３）−イルアミノピリジノ）ピリミジンである。ピリジン環は、以下；
Figure 0005898687
（式中、＊は、式ＩのＢ環への結合位置を示す）から選択される；環Ｂに縮合する結合は、ピリジンの２，３位または３，２位または３，４位または４，３位のいずれかであり、以下；
Figure 0005898687
（Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、上で特定した基から選択される）から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）によって表される置換４−（セレノフェン−２（または３）−イルアミノ）ピリミジン化合物を提供し、この場合のＡ環は、ピラジンから選択され、その結果得られる縮合系は、置換または非置換の４−（セレノフェン−２（または３）−イルアミノピラジノ）ピリミジンである。ピラジン環は、以下；
Figure 0005898687
（式中、＊は、式ＩのＢ環への結合位置を示す）から選択され、以下；
Figure 0005898687
（Ｒ７およびＲ８は、独立して、上で特定した基から選択される）から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）によって表される置換４−（セレノフェン−２（または３）−イルアミノ）ピリミジン化合物を提供し、この場合のＡ環は、ピリミジンから選択され、その結果得られる縮合系は、置換または非置換の４−（セレノフェン−２（または３）−イルアミノピリミジノ）ピリミジンである。ピリミジン環は、以下；
Figure 0005898687
（式中、＊は、式ＩのＢ環への結合位置を示す）から選択される；環Ｂに縮合する結合は、ピリミジンの４，５位または５，４位のいずれかであり、以下；
Figure 0005898687
（Ｒ７およびＲ８は、独立して、上で特定した基から選択される）から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）によって表される置換４−（セレノフェン−２（または３）−イルアミノ）ピリミジン化合物を提供し、この場合のＡ環は、ピリダジンから選択され、その結果得られる縮合系は、置換または非置換の４−（セレノフェン−２（または３）−イルアミノピリダジノ）ピリミジンである。ピリダジン環は、以下；
Figure 0005898687
（式中、＊は、式ＩのＢ環への結合位置を示す）から選択される；環Ｂに縮合する結合は、ピリダジンの３，４位または４，５位または４，３位のいずれかであり、以下；
Figure 0005898687
（Ｒ７およびＲ８は、独立して、上で特定した基から選択される）から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）によって表される置換４−（セレノフェン−２（または３）−イルアミノ）ピリミジン化合物を提供し、この場合のＡ環は、チオフェンから選択され、その結果得られる縮合系は、置換または非置換の４−（セレノフェン−２（または３）−イルアミノチエノ）ピリミジンである。チオフェン環は、以下；
Figure 0005898687
（式中、＊は、式ＩのＢ環への結合位置を示す）から選択される；環Ｂに縮合する結合は、チオフェンの２，３位または３，２位または３，４位のいずれかであり、以下；
Figure 0005898687
（Ｒ７およびＲ８は、独立して、上で特定した基から選択される）から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）によって表される置換４−（セレノフェン−２（または３）−イルアミノ）ピリミジン化合物を提供し、この場合のＡ環は、フランから選択され、その結果得られる縮合系は、置換または非置換の４−（セレノフェン−２（または３）−イルアミノフラノ）ピリミジンである。フラン環は、以下；
Figure 0005898687
（式中、＊は、式ＩのＢ環への結合位置を示す）から選択される；環Ｂに縮合する結合は、フランの２，３位または３，２位または３，４位のいずれかであり、以下；
Figure 0005898687
（Ｒ７およびＲ８は、独立して、上で特定した基から選択される）から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）によって表される置換４−（セレノフェン−２（または３）−イルアミノ）ピリミジン化合物を提供し、この場合のＡ環は、ピロールから選択され、その結果得られる縮合系は、置換または非置換の４−（セレノフェン−２（または３）−イルアミノピロロ）ピリミジンである。ピロール環は、以下；
Figure 0005898687
（式中、＊は、式ＩのＢ環への結合位置を示す）から選択される；環Ｂに縮合する結合は、ピロールの２，３位または３，２位または３，４位のいずれかであり、以下；
Figure 0005898687
（Ｒ７およびＲ８は、独立して、上で特定した基から選択される）から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）によって表される置換４−（セレノフェン−２（または３）−イルアミノ）ピリミジン化合物を提供し、この場合のＡ環は、セレノフェンから選択され、その結果得られる縮合系は、置換または非置換の４−（セレノフェン−２（または３）−イルアミノセレノフェノ）ピリミジンである。セレノフェン環は、以下；
Figure 0005898687
（式中、＊は、式ＩのＢ環への結合位置を示す）から選択される；環Ｂに縮合する結合は、セレノフェンの２，３位または３，２位または３，４位のいずれかであり、以下；
Figure 0005898687
（Ｒ７およびＲ８は、独立して、上で特定した基から選択される）から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）によって表される置換４−（セレノフェン−２（または３）−イルアミノ）ピリミジン化合物を提供し、この場合のＡ環は、オキサゾールから選択され、その結果得られる縮合系は、置換または非置換の４−（セレノフェン−２（または３）−イルアミノオキサゾロ）ピリミジンである。オキサゾール環は、以下；
Figure 0005898687
（式中、＊は、式ＩのＢ環への結合位置を示す）から選択される；環Ｂに縮合する結合は、オキサゾールの４，５位または５，４位のいずれかであり、以下；
Figure 0005898687
（Ｒ７は、独立して、上で特定した基から選択される）から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）によって表される置換４−（セレノフェン−２（または３）−イルアミノ）ピリミジン化合物を提供し、この場合のＡ環は、イソオキサゾールから選択され、その結果得られる縮合系は、置換または非置換の４−（セレノフェン−２（または３）−イルアミノイソオキサゾロ）ピリミジンである。イソオキサゾール環は、以下；
Figure 0005898687
（式中、＊は、式ＩのＢ環への結合位置を示す）から選択される；環Ｂに縮合する結合は、イソオキサゾールの５，４位または４，５位または４，３位または３，４位のいずれかであり、以下；
Figure 0005898687
（Ｒ７は、独立して、上で特定した基から選択される）から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）によって表される置換４−（セレノフェン−２（または３）−イルアミノ）ピリミジン化合物を提供し、この場合のＡ環は、イミダゾールから選択され、その結果得られる縮合系は、置換または非置換の４−（セレノフェン−２（または３）−イルアミノイミダゾロ）ピリミジンである。イミダゾール環は、以下；
Figure 0005898687
（式中、＊は、式ＩのＢ環への結合位置を示す）から選択される；環Ｂに縮合する結合は、イミダゾールの５，４位または４，５位のいずれかであり、以下；
Figure 0005898687
（Ｒ７は、独立して、上で特定した基から選択される）から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）によって表される置換４−（セレノフェン−２（または３）−イルアミノ）ピリミジン化合物を提供し、この場合のＡ環は、ピラゾールから選択され、その結果得られる縮合系は、置換または非置換の４−（セレノフェン−２（または３）−イルアミノピラゾロ）ピリミジンである。ピラゾール環は、以下；
Figure 0005898687
（式中、＊は、式ＩのＢ環への結合位置を示す）から選択される；環Ｂに縮合する結合は、ピラゾールの５，４位または４，５位または４，３位または３，４位のいずれかであり、以下；
Figure 0005898687
（Ｒ７は、独立して、上で特定した基から選択される）から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）によって表される置換４−（セレノフェン−２（または３）−イルアミノ）ピリミジン化合物を提供し、この場合のＡ環は、チアゾールから選択され、その結果得られる縮合系は、置換または非置換の４−（セレノフェン−２（または３）−イルアミノチアゾロ）ピリミジンである。チアゾール環は、以下；
Figure 0005898687
（式中、＊は、式ＩのＢ環への結合位置を示す）から選択される；環Ｂに縮合する結合は、チアゾールの５，４位または４，５位のいずれかであり、以下；
Figure 0005898687
（Ｒ７は、独立して、上で特定した基から選択される）から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）によって表される置換４−（セレノフェン−２（または３）−イルアミノ）ピリミジン化合物を提供し、この場合のＡ環は、イソチアゾールから選択され、その結果得られる縮合系は、置換または非置換の４−（セレノフェン−２（または３）−イルアミノイソチアゾロ）ピリミジンである。イソチアゾール環は、以下；
Figure 0005898687
（式中、＊は、式ＩのＢ環への結合位置を示す）から選択される；環Ｂに縮合する結合は、イソチアゾールの５，４位または４，５位または４，３位または３，４位のいずれかである；
Figure 0005898687
（Ｒ７は、独立して、上で特定した基から選択される）。
特に明記しない限りは、以下の定義を、本明細書および特許請求の範囲を通して使用される置換基および残基に適用する。
アルキルは、一般に、１〜６個の炭素原子を有するノルマルアルキル、第２級アルキルまたは第３級アルキルを表す。非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。同じことが、例えば、アルキルカルボニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルなどの基に当てはまる。
アルケニルは、一般に、２〜６個の炭素原子および１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐の不飽和炭化水素基を表す。非限定的な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３などが挙げられる。
アルキニルは、一般に、２〜６個の炭素原子および１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐の不飽和炭化水素基を表す。非限定的な例としては、−ＣＨ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３などが挙げられる。
アルコキシは、例示的にはおよび好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどを表す。
アルキルカルボニルは、一般に、１〜６個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して分子の残部に結合している直鎖または分岐のアルキル基を表す。非限定的な例としては、アセチル、ｎ−プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ピバロイルが挙げられる。
アルコキシカルボニルは、例示的にはおよび好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどを表す。
アルキルスルホニルは、一般に、１〜６個の炭素原子を有し、スルホニル（−ＳＯ２−）基を介して分子の残部に結合している直鎖または分岐のアルキル基を表す。非限定的な例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルなどが挙げられる。
モノアルキルアミノは、一般に、窒素原子に結合した１個のアルキル残基を有するアミノ基を表す。非限定的な例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノが挙げられる。同じことが、例えば、モノアルキルアミノカルボニルなどの基に当てはまる。
ジアルキルアミノは、一般に、窒素原子に結合した２個の独立して選択されるアルキル残基を有するアミノ基を表す。非限定的な例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、ＮＮ−ジエチルアミノ、ＮＮ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソ−プロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノが挙げられる。
モノアルキルアミノカルボニルは、例示的にはおよび好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルなどを表す。
ジアルキルアミノカルボニルは、例示的にはおよび好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−アミノカルボニルなどを表す。
アルキルカルボニルアミノは、一般に、１〜６個の炭素原子を有し、カルボニルアミノ（−ＣＯ−ＮＨ−）基を介して分子の残部に結合しており、その基の炭素原子に結合している直鎖または分岐のアルキル基を表す。非限定的な例としては、アセチルアミノ、ｎ−プロピオニルアミノ、ｎ−ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、ピバロイルアミノなどが挙げられる。
アルコキシカルボニルアミノは、例示的にはおよび好ましくは、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルアミノなどを表す。
シクロアルキルは、一般に、３〜７個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式の飽和炭化水素基を表す。好ましいのは、３〜７個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基である。非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アダマンチル（ａｄａｍａｎｔｌｙ）などが挙げられる。
ヘテロシクロアルキルは、一般に、総数３〜１０個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群より独立して選択される最大２個のヘテロ原子および／またはヘテロ基とを有する単環式または二環式の飽和複素環式基を表し、この環系は、環炭素原子を介して、または可能な場合は環窒素原子を介して結合していてもよい。非限定的な例としては、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、スルホラニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−オキサゾリジニル、１，３−チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（１，１−ｄｉｏｘｉｄｏｔｈｉｏｍｏ［ｐｈｉ］ｈｏｌｉｎｙｌ）、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロ−１，４−ジアゼピニル、ペルヒドロ−１，４−オキサゼピニル、ペルヒドロアゾシニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、オクタヒドロイソインドリル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、デカヒドロイソキノリニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプチル、７−アザビシクロ［４．１．０］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルが挙げられる。特に好ましいのは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される最大２個のヘテロ原子を有する５〜７員単環式ヘテロシクロアルキル基であり、例示的にはおよび好ましくはテトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロ−１，４−ジアゼピニルおよびペルヒドロ−１，４−オキサゼピニルなどである。
ヘテロアリールは、一般に、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳｅからなる群より独立して選択される最大３個のヘテロ原子を含む５または６個の環原子を有する単環式芳香族複素環式基を表し、この環系は、環炭素原子を介して、または可能な場合は環窒素原子を介して結合していてもよい。好ましいのは、最大２個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール基、例えばピリジル、ピリミジル、ピリダジニルおよびピラジニル、ならびにＮ、Ｏ、ＳおよびＳｅからなる群より選択される最大３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール基、例示的にはおよび好ましくはチエニル、フリル、ピロリル、セレノフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルなどである。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
本発明の化合物はまた、その塩、水和物および／または溶媒和物の形態でも存在し得る。
本発明の目的のための塩は、好ましくは、本発明の化合物の製薬学的に許容し得る塩である。
製薬学的に許容し得る塩としては、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ホルムアミジンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が挙げられる。
製薬学的に許容し得る塩としてはまた、常用塩基の塩、例えばおよび好ましくはアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、およびアンモニアまたは有機アミン、例示的にはおよび好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびポリアミン、例えばプトレッシンおよびカダベリンなどに由来するアンモニウム塩が挙げられる。
本発明の化合物またはその塩の水和物は、化合物と水の化学量論組成物、例えば半水和物、一水和物または二水和物などである。
本発明の化合物またはその塩の溶媒和物は、化合物と有機溶媒の化学量論組成物である。
本発明の化合物は、不斉中心の性質により、または回転が束縛されていることにより、異性体（鏡像異性体、ジアステレオマー）の形態で存在し得る。異性体はいずれも、その不斉中心が（Ｒ）、（Ｓ）または（Ｒ，Ｓ）の立体配置である状態で存在し得る。
本発明の化合物中に２個またはそれ以上の不斉中心が存在する場合、例示した構造の幾つかのジアステレオマーおよび鏡像異性体が可能であることが多いこと、ならびに純粋なジアステレオマーおよび純粋な鏡像異性体が好ましい実施形態の代表的なものであることも理解されるであろう。純粋な立体異性体、純粋なジアステレオマー、純粋な鏡像異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内であることが意図される。
二重結合または環に関する置換基の性質による幾何異性体は、シス（＝Ｚ−）形態またはトランス（＝Ｅ−）形態で存在し得、両異性体形態は、本発明の範囲内に包含される。
本発明の化合物の異性体はすべて、分離されたか、純粋であるか、部分的に純粋であるか、またはラセミ混合物であるかにかかわらず、本発明の範囲内に包含される。前記異性体の精製および前記異性体混合物の分離は、当技術分野において公知の標準技術によって達成され得る。例えば、ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー処理または結晶化によって個々の異性体に分離され得、ラセミ体は、キラル相でのクロマトグラフィー処理または光学分割のいずれかによって各鏡像異性体に分離され得る。
また、上記化合物の可能な互変異性型はすべて、本発明により包含される。
癌などの細胞増殖性疾患を処置または予防するための式（Ｉ）の化合物の幾つかの例を以下に示し、それらの製造を実施例１〜２９に記載する：
３−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド；
３−（６，７，８−トリメトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド；
３−（６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド；
［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ニトロセレノフェン−３−イル］［７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミン；
３−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド；
３−（６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド；
３−（６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−フェニル−セレノフェン−２−カルボキサミド；
３−（６−アミノキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド；
３−（６−（２−クロロアセトアミド）キナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド；
メチル４−（６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−メチル−セレノフェン−２−カルボキシラート；
４−（６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−メチルセレノフェン−２−カルボキサミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピリジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）セレノフェン−２−カルボキサミド；
３−（５−エチル−６−メチルチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド；
３−（６−（メチルチオ）チオフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−セレノフェン−２−カルボキサミド；
３−（６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド；
３−（６−ｔｅｒｔ−ブチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド；
メチル４−（５，６−ジメチル（ｄｍｅｔｈｙｌ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−メチルセレノフェン−２−カルボキシラート；
３−（６−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド；
３−（５−エチル−６−メチルセレノフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド；
３−（２−（メチルチオ）チアゾロ（４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド；
３−（Ｎ−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド；
３−（Ｎ−（６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド；
３−（Ｎ−（６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル）−Ｎ−（２−クロロエチル）アミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド；
３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド；
メチル４−（６，７−ジメトキシ−２−メチルキナゾリン−４−イルアミノ）−５−メチルセレノフェン−２−カルボキシラート；
３−（６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシ−２−メチルキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）セレノフェン−２−カルボキサミド；
３−（２−（４−クロロフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド；および
３−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド
式（Ｉ）のセレノフェン化合物の合成
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、すべての基は、先に定義した通りである。
式（Ｉ）の化合物は、スキームＡに示されるように、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの３−ＸＨセレノフェニル化合物と反応させることによって合成し得る：
Figure 0005898687
スキームＡに示されるように、溶媒、例えばイソプロピルアルコール、エタノール、ジメチルホルムアミドの存在下、および場合により塩基の存在下で、式ＩＩ（式中、環Ａは、芳香環／芳香族複素環である）の化合物を式ＩＩＩの３−ＸＨセレノフェニル化合物と反応させて式Ｉａの化合物を得る。塩基は、有機または無機、例えばピリジン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり得る。
式（Ｉ）の化合物は、スキームＢに示されるように、式ＩＩの化合物を式ＩＶの２−ＸＨセレノフェニル化合物と反応させることによって合成し得る：
Figure 0005898687
スキームＢに示されるように、溶媒、例えばイソプロピルアルコール、エタノール、ジメチルホルムアミドの存在下、および場合により塩基の存在下で、式ＩＩの化合物を式ＩＶの２−ＸＨセレノフェニル化合物と反応させて式Ｉｂの化合物を得る。塩基は、有機または無機、例えばピリジン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり得る。
式ＩＩＩおよび式ＩＶ中のＸは、ＮＨまたはＯから選択される。
あるいは、式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨであり；ＹはＮであり、Ｒ４はＨである）の化合物は、スキームＣに示されるように、式Ｖの化合物を式ＩＩＩの３−アミノセレノフェニル化合物と反応させることによって製造し得る：
Figure 0005898687
スキームＡに示される手順に代わる方法として、スキームＣに示されるように、溶媒、例えばトルエン、アセトニトリルもしくは酢酸またはそれらの混合物の存在下で、式Ｖ（式中、環Ａは、芳香環／芳香族複素環である）の化合物をジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールと反応させて［（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ−置換化合物を得て、続いてこれを、溶媒、例えばトルエン、アセトニトリル、酢酸またはそれらの混合物中、式ＩＩＩａの３−セレノフェニル化合物で環化して、式Ｉｃの化合物を得る。また、溶媒、例えばトルエン、アセトニトリルもしくは酢酸またはそれらの混合物の存在下で、式Ｖ（式中、環Ａは、芳香環／芳香族複素環である）の化合物をオルトギ酸トリエチルまたはオルトギ酸トリメチルと反応させ、続いてこれを、溶媒、例えばトルエン、アセトニトリル、酢酸またはそれらの混合物中、式ＩＩＩａの３−セレノフェニル化合物で環化して、式Ｉｃの化合物を得る。
あるいは、式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨであり；ＹはＮであり、Ｒ４はＨである）の化合物は、スキームＤに示されるように、式Ｖの化合物を式ＩＶａの２−アミノセレノフェニル化合物と反応させることによって製造し得る：
Figure 0005898687
スキームＢに示される手順に代わる方法として、スキームＤに示されるように、溶媒、例えばトルエン、アセトニトリルもしくは酢酸またはそれらの混合物の存在下で、式Ｖ（式中、環Ａは、ベンゼン（置換２−アミノベンゾニトリル）または任意の芳香環／芳香族複素環である）の化合物をジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールと反応させて［（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ−置換化合物を得て、続いてこれを、溶媒、例えばトルエン、アセトニトリル、酢酸またはそれらの混合物中、式ＩＶａの２−セレノフェニル化合物（Ａｕｍａｎｎ，Ｋ．Ｍ．ｅｔ．ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５，１２７６−１２８１）で環化して、式Ｉｄの化合物を得る。また、溶媒、例えばトルエン、アセトニトリルもしくは酢酸またはそれらの混合物の存在下で、式Ｖの化合物をオルトギ酸トリエチルまたはオルトギ酸トリメチルと反応させ、続いてこれを、溶媒、例えばトルエン、アセトニトリル、酢酸またはそれらの混合物中、式ＩＶａの２−セレノフェニル化合物で環化して、式Ｉｄの化合物を得る。
式ＩＩ中のＹは、ＮまたはＣＲ５であり、式ＩＩまたは式Ｖ中の環Ａは、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、ピロール、セレノフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾールおよびイソチアゾールから選択される。
式（Ｉ）の化合物の幾つかの合成方法は、以下に示されるように実証される。
４−（セレノフェン−３−イルアミノ）キナゾリンの合成：
式（Ｉ）のセレノフェン化合物の合成、より具体的には４−（セレノフェン−３−イルアミノ）キナゾリンの合成は、スキームＥに示される工程によって達成される。
Figure 0005898687
スキームＥに示されるように、プロトン性溶媒、例えばイソプロピルアルコール、エタノール、ジメチルホルムアミド中、および場合により塩基の存在下で、４−クロロキナゾリン（Ｇａｚｉｔ，Ａ．ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，４，１２０３−１２０７；Ｆｕｒｕｔａ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，４９，２１８６−２１９２；Ｌｉｕ，Ｇ．ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，１５，６６０８−６６１７；Ｗａｎｇ，Ｊ．−Ｑ．ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００６，１６，４１０２−４１０６；Ｐｌｅ，Ｐ．Ａ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，８７１−８８７；Ｍａｒｚａｒｏ，Ｇ．ｅｔ．ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０１０，６６，９６２−９６８；Ｋｎｅｓｌ，Ｐ．ｅｔ．ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００６，１１，２８６−２９７；Ｓｈａｕｌ，Ｍ．ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，１２，３４２１−３４２９；Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ，Ｃ．ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，１５，３９７４−３９８０）を３−アミノセレノフェン（Ｈｅｓｓｅ，Ｓ．ｅｔ．ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００９，１２０４−１２０８；Ｔｈｏｍａｅ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００８，１６００−１６０６）と反応させて４−セレノフェン−３−イルアミノキナゾリンを得る。塩基は、有機または無機、例えばピリジン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウムなどであり得る。この方法を使用して、以下の４−セレノフェン−３−イルアミノキナゾリンを合成した。
Figure 0005898687
式（Ｉ）のセレノフェン化合物の合成、より具体的には４−セレノフェン−３−イルアミノキナゾリンの合成のための別の方法は、スキームＦに示される工程によって達成される。
Figure 0005898687
スキームＦに示されるように、２−アミノベンゾニトリルをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールまたはオルトギ酸トリエチルと反応させ、その後、トルエン／酢酸に溶解させた３−アミノセレノフェンで処理して４−セレノフェン−３−イルアミノキナゾリンを得る。この方法を使用して、以下の４−セレノフェニルアミノキナゾリンを合成した。
Figure 0005898687
４−（セレノフェン−３−イルアミノピリド）ピリミジンの合成：
式（Ｉ）のセレノフェン化合物の合成、より具体的には４−（セレノフェン−３−イルアミノピリド）ピリミジンの合成は、スキームＧに示される工程によって達成される。
Figure 0005898687
スキームＧに示されるように、プロトン性溶媒、例えばイソプロピルアルコール中、４−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｒｏｂｉｎｓ，Ｒ．Ｋ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５５，７７，２２５６−２２６０）を５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノセレノフェン−２−カルボキサミドと反応させて５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ピリジノ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イルアミノ）セレノフェン−２−カルボキサミドを得る。
４−（セレノフェン−３−イルアミノチオフェノ）ピリミジンの合成：
式（Ｉ）のセレノフェン化合物の合成、より具体的には４−（セレノフェン−３−イルアミノチオフェノ）ピリミジンの合成は、スキームＨに示される工程によって達成される。
Figure 0005898687
スキームＨに示されるように、ギ酸／硫酸を使用して２−アミノ−４−エチル−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリルを環化し、塩化チオニルでさらに処理して４−クロロ−５−エチル−６−メチルチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｈｏｒｉｕｃｈｉ，Ｔ．ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００９，１９，３０５−３０８）を高収率で得た。ＤＭＦ／ＮａＯＨの存在下で、この４−クロロ化合物を３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドで処理して５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−［（５−エチル−６−メチルチオフェノ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−セレノフェン−２−カルボキサミドを得た。
式（Ｉ）のセレノフェン化合物の合成、より具体的には４−（セレノフェン−３−イルアミノチオフェノ）ピリミジンの合成は、スキームＩに示される工程によって達成される。
Figure 0005898687
スキームＩに示されるように、ホルムアミドを使用してエチル３−アミノ−５−（メチルチオ）−チオフェン−２−カルボキシラートを環化し、オキシ塩化リンでさらに処理して４−クロロ−６−（メチルチオ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを高収率で得た。ＤＭＦ／ＮａＯＨの存在下で、この４−クロロ化合物を３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドで処理して３−（６−（メチルチオ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドを得た。
４−（セレノフェン−３−イルアミノフラノ）ピリミジンの合成：
式（Ｉ）のセレノフェン化合物の合成、より具体的には４−（セレノフェン−３−イルアミノフラノ）ピリミジンの合成は、スキームＪに示される工程によって達成される。
Figure 0005898687
スキームＪに示されるように、ギ酸／無水酢酸を使用して２−アミノ−５−置換−フラン−３−カルボニトリル（Ｆｏｌｅｙ，Ｌ．Ｈ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５，５９８９−５９９２；Ｍａｔｓｕｄａ，Ｔ．ｅｔ．ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８５，３３，９３７−９４３）を環化し、オキシ塩化リンでさらに処理して４−クロロ−６−置換フロ［２，３−ｄ］ピリミジンを高収率で得た。ＤＭＦ／ＮａＯＨの存在下で、これらの４−クロロ化合物を３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドで処理して４−セレノフェン−３−イルアミノフラノピリミジンを得た。この方法を使用して、以下の４−セレノフェン−３−イルアミノフラノピリミジンを合成した。
Figure 0005898687
４−（セレノフェン−３−イルアミノピロロ）ピリミジンの合成：
式（Ｉ）のセレノフェン化合物の合成、より具体的には４−（セレノフェン−３−イルアミノピロロ）ピリミジンの合成は、スキームＫに示される工程によって達成される。
Figure 0005898687
スキームＫに示されるように、トルエン／酢酸の存在下で、２−アミノ−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｒ．Ｗ．ｅｔ．ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２００１，５，５８１−５８６）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールと反応させ、その後、酢酸に溶解させたメチル４−アミノ−５−メチルセレノフェン−２−カルボキシラートと反応させてメチル４−（５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−メチルセレノフェン−２−カルボキシラートを得る。
４−（セレノフェン−３−イルアミノセレノフェノ）ピリミジンの合成：
式（Ｉ）のセレノフェン化合物の合成、より具体的には４−（セレノフェン−３−イルアミノセレノフェノ）ピリミジンの合成は、スキームＬに示される工程によって達成される。
Figure 0005898687
スキームＬに示されるように、３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）セレノフェン−２−カルボニトリルを１０％ＮａＯＨ水溶液／エタノールで処理して３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）セレノフェン−２−カルボキサミドを得る。ギ酸／硫酸を使用してこれを環化して６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−ヒドロセレノフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンを得て、塩化チオニルでさらに処理して６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロセレノフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン（Ｈｅｓｓｅ，Ｓ．ｅｔ．ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００９，１２０４−１２０８）を高収率で得た。ＤＭＦ／ＮａＯＨの存在下で、この４−クロロ化合物を３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドで処理して５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛［６−（ｔｅｒｔ−ブチル）セレノフェノ［２，３−ｅ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝セレノフェン−２−カルボキサミドを得た。
式（Ｉ）のセレノフェン化合物の合成、より具体的には４−（セレノフェン−３−イルアミノセレノフェノ）ピリミジンの合成は、スキームＭに示される工程によって達成される。
Figure 0005898687
スキームＭに示されるように、ギ酸／硫酸を使用して２−アミノ−４−エチル−５−メチルセレノフェン−３−カルボニトリルを環化し、オキシ塩化リンでさらに処理して４−クロロ−５−エチル−６−メチルセレノフェノ［２，３−ｄ］ピリミジンを高収率で得た。ＤＭＦ／ＮａＯＨの存在下で、この４−クロロ化合物を３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドで処理して３−（５−エチル−６−メチルセレノフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドを得た。
４−（セレノフェン−３−イルアミノチアゾロ）ピリミジンの合成：
式（Ｉ）のセレノフェン化合物の合成、より具体的には４−（セレノフェン−３−イルアミノチアゾロ）ピリミジンの合成は、スキームＮに示される工程によって達成される。
Figure 0005898687
スキームＮに示されるように、ギ酸／硫酸を使用して４−アミノ−２−（メチルチオ）チアゾール−５−カルボニトリル（Ｔｈｏｍａｅ，Ｄ．ｅｔ．ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００８，６４，９３０９−９３１４）を環化し、オキシ塩化リンでさらに処理して７−クロロ−２−（メチルチオ）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（Ｌｉｎ，Ｒ．ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００９，１９，２３３３−２３３７）を高収率で得た。ＤＭＦ／ＮａＯＨの存在下で、このクロロ化合物を３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドで処理して３−（２−（メチルチオ）チアゾロ（４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドを得た。
Ｎ−置換化合物の合成：
式（Ｉ）のセレノフェン化合物の合成、より具体的にはＮ−置換類似体の合成は、スキームＯに示される工程によって達成される。
Figure 0005898687
スキームＯに示されるように、塩基の存在下で、ＮＨ化合物をヨードメタンまたは硫酸ジメチルまたは１−ブロモ−２−クロロエタンで処理してＮ−置換類似体を得る。この方法を使用して、以下の化合物を合成した。
Figure 0005898687
２−置換化合物の合成：
式（Ｉ）のセレノフェン化合物の合成、より具体的には２−置換類似体の合成は、スキームＰに示される工程によって達成される。
Figure 0005898687
スキームＰに示されるように、ＨＣｌの存在下で、置換メチル２−アミノベンゾアートをアセトニトリルまたはクロロアセトニトリルと反応させて環化生成物（Ｚｈａｎｇ，Ｘ．ｅｔ．ａｌ．，Ｇｒｅｅｎ Ｃｈｅｍ．，２００９，１１，１８８１−１８８８；Ｗａｌｋｅｒ，Ｇ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５５，７７，６６９８−６６９９；Ｌｉ，Ｈ．−Ｚ．ｅｔ．ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１０，１５，９４７３−９４８５）を得て、これをオキシ塩化リンまたは塩化チオニルのいずれかでさらに処理して４−クロロ化合物を得る。ＤＭＦ／ＮａＯＨの存在下で、４−クロロ化合物を３−アミノセレノフェン化合物と反応させて２−置換類似体を得る。この方法を使用して、以下の化合物を合成した。
Figure 0005898687
式（Ｉ）のセレノフェン化合物の合成、より具体的には２−置換類似体の合成は、スキームＱに示される工程によって達成される。
Figure 0005898687
スキームＱに示されるように、トリエチルアミンおよびＴＨＦの存在下で、２−アミノ−４，５−ジメトキシベンズアミドを４−クロロベンゾイルクロリドと反応させて２−（（４−クロロフェニル）カルボニルアミノ）−４，５−ジメトキシベンズアミドを得る。ＮａＯＨを使用してこれを環化し、次いで塩化チオニルで処理して４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン（ＭｃＫｅｅ，Ｒ．Ｌ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４６，６８，１９０２−１９０３）を得る。ＮａＯＨ／ＤＭＦの存在下で、４−クロロ化合物を５−（ｔｅｒｔ−ブチル）セレノフェン−２−カルボキサミドで処理して３−（２−（４−クロロフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドを得る。
エーテル（Ｘ＝Ｏ）類似体の合成：
式（Ｉ）のセレノフェン化合物の合成、より具体的にはエーテル類似体の合成は、スキームＲに示される工程によって達成される。
Figure 0005898687
スキームＲに示されるように、ＮａＯＨおよびＤＭＦの存在下で、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンを５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシセレノフェン−２−カルボキサミドと反応させて３−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドを得る。５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシセレノフェン−２−カルボキサミドをピナコロンから５つの工程で製造し、実施例に記載する。
アミノセレノフェンの合成
式（ＩＩＩ）のアミノセレノフェン、より具体的には３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドおよび３−アミノ−５−フェニルセレノフェン−２−カルボキサミドの合成は、スキームＳに示される工程によって達成される。
Figure 0005898687
ＤＭＦ−オキシ塩化リン、その後にヒドロキシルアミンヒドロクロリドを用いて、３−クロロ−３−置換プロパ−２−エンニトリルを対応するケトンから出発して製造する。塩基の存在下で、得られた生成物をセレン化ナトリウム、クロロアセトニトリルと反応させて５−置換３−アミノセレノフェン−２−カルボニトリルを高収率で得る。最後に、水酸化ナトリウム水溶液を使用してニトリル基を加水分解して３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドおよび３−アミノ−５−フェニルセレノフェン−２−カルボキサミドを得る。
式（ＩＩＩ）のアミノセレノフェン、より具体的には３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロセレノフェンの合成は、スキームＴに示される工程によって達成される。
Figure 0005898687
塩基の存在下で、３−クロロ−３−ｔｅｒｔ−ブチルプロパ−２−エンニトリルをセレン化ナトリウム、ブロモニトロメタンと反応させて３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロセレノフェンを得る。
式（ＩＩＩ）のアミノセレノフェン、より具体的にはメチル４−アミノ−５−メチルセレノフェン−２−カルボキシラートの合成は、スキームＵに示される工程によって達成される。
Figure 0005898687
メチル５−メチルセレノフェン−２−カルボキシラート（Ｔｓｕｂｏｎｉ，Ｓ．ｅｔ．ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，２６４３−２６４４）をニトロ化してメチル５−メチル−４−ニトロセレノフェン−２−カルボキシラートを得た。適切な還元剤、例えば鉄粉または任意のその他のニトロ還元剤を使用して、ニトロ官能基をアミンに高収率で還元する。
本文書の全体を通して、平易にするため、複数形の語よりも単数形の語を使用することが好ましいが、特に明記しない限りは、一般に、複数形の語を包含することを意味する。例えば、「式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与することを含む、患者における疾患を処置する方法」という表現は、２つ以上の疾患を同時処置すること、および式（Ｉ）の化合物を２つ以上投与することを包含することを意味する。
組成物
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）；
Figure 0005898687
（式中、すべての基は、先に定義した通りである）の化合物またはその製薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物もしくは水和物もしくは立体異性体と、製薬学的に許容し得る賦形剤または担体または希釈剤とを一緒に含有する医薬組成物を提供する。
式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物もしくは水和物もしくは立体異性体と、製薬学的に許容し得る賦形剤または担体または希釈剤とを一緒に含有する医薬組成物；および前記式（Ｉ）の化合物の濃度は、０．０１％〜９９％の範囲内である。
式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物もしくは水和物もしくは立体異性体と、製薬学的に許容し得る賦形剤または担体または希釈剤とを一緒に含有する医薬組成物；前記担体または希釈剤または賦形剤は、グルコース、フルクトース、スクロース、マルトース、黄色デキストリン、白色デキストリン、エアロゾル、微結晶性セルロース、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ソルビトール、ステビオシド、コーンシロップ、ラクトース、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、Ｌ−アスコルビン酸、ｄｌ−アルファ−トコフェロール、グリセリン、プロピレングリコール、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、アカシア、カラギーナン、カゼイン、ゼラチン、ペクチン、寒天、ビタミンＢ群、ニコチンアミド、パントテン酸カルシウム、アミノ酸、カルシウム塩、顔料、香料および防腐剤、蒸留水、生理食塩水、グルコース水溶液、アルコール（例えば、エタノール）、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール、種々の動物油および植物油、白色軟パラフィン、パラフィンならびにワックスからなる群より選択される。
本発明の化合物が薬剤としてヒトおよび動物に投与される場合、それらは、それ自体として投与され得るか、または例えば、０．０１〜９９．５％の式（Ｉ）の化合物と製薬学的に許容し得る担体または希釈剤とを一緒に含有する医薬組成物として投与され得る。
さらに別の態様において、本発明は、医薬組成物の製造方法を提供する。この方法は、少なくとも１つの上に定義した式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの製薬学的に許容し得る担体または希釈剤とを一緒にする工程、および得られた複合物を適切な投与形態にする工程を含む。
別の態様において、本発明の医薬組成物は、当該組成物が被験体に投与されることを可能にする任意の形態であり得る。例えば、組成物は、固体、液体または気体（エアロゾル）の形態であり得る。典型的な投与経路としては、以下に限定されないが、局所、非経口、舌下、腹腔内（ＩＰ）、静脈内（ＩＶ）、経口（ＰＯ）、筋肉内（ＩＭ）、皮内（ＩＣ）、真皮内（ＩＤ）、子宮内および直腸内が挙げられる。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入手法を含む。本発明の医薬組成物は、当該組成物を被験体に投与すると、それに内包された有効成分が生物学的に利用可能となり得るように製剤化される。投与される組成物は、１種またはそれ以上の単位剤形をとり、例えば、錠剤は単独の用量単位であり得、局所形態の式（Ｉ）の化合物の容器は複数の用量単位を保持したものであり得、さらにそれを必要とする温血動物に対しては、乳剤状態の異なる大きさのナノ粒子の形態であり得る。
医薬組成物中の有効成分の最適用量が種々の要素に依存することは、当業者には明らかであろう。関連する要素としては、以下に限定されないが、被験体の種類（例えば、ヒト）、有効成分の特定の形態、投与様式および使用される組成物が挙げられる。
別の態様において、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）
Figure 0005898687
（式中、すべての基は、先に定義した通りである）の化合物またはその製薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物もしくは水和物もしくは立体異性体と、製薬学的に許容し得る賦形剤、製薬学的に許容し得る希釈剤および製薬学的に許容し得る担体から選択される少なくとも１つとを一緒に含有し、場合により少なくとも１つの抗腫瘍剤をさらに含有する医薬組成物を提供する。
抗腫瘍剤は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン療法剤、細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤、抗血管新生化合物、抗体、ＶＥＧＦ阻害剤、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼ（Ｒａｆ阻害剤）、チロシンキナーゼ阻害剤、アンドロゲン受容体拮抗薬およびアロマターゼ阻害剤から選択される。この点に関して、以下のものは、本発明の化合物と組み合わせて使用され得る二次薬剤の例の非限定的なリストである：
アルキル化剤としては、以下に限定されないが、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イフォスファミド、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、アルトレタミン、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、マフォスファミド、ベンダムスチン、ミトラクトール、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンおよびサトラプラチンが挙げられる。
代謝拮抗物質としては、以下に限定されないが、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクフォスフェート、エノシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクフォスファイト（ｏｃｆｏｓｆ［ｉｏｔａ］ｔｅ）、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチンおよびビノレルビンが挙げられる；
ホルモン療法剤としては、以下に限定されないが、エキセメスタン、ルプロン、アナストロゾール、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、酢酸アビラテロン、フィナステリド、エプリステリド、クエン酸タモキシフェン、フルベストラント、トレルスター、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール、サゴピロン、イキサベピロン、エポチロンＢ、ビンブラスチン、ビンフルニン、ドセタキセルおよびパクリタキセルが挙げられる；
細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤としては、以下に限定されないが、アクラルビシン、ドキソルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカン、トポテカン、エドテカリン、エピムビシン、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン、ルルトテカン、ミトキサントロン、ピラムビシン、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、タフルポシドが挙げられる；
抗血管新生化合物としては、以下に限定されないが、アシトレチン、アフリベルセプト、アンギオスタチン、アプリジン、アセンタール、アキシチニブ、レセンチン、ベバシズマブ、ブリバニブアラニナト、シレングチド、コンブレタスタチン、ＤＡＳＴ、エンドスタチン、フェンレチニド、ハロフギノン、パゾパニブ、ラニビズマブ、レビマスタット、レモバブ、レブリミド、ソラフェニブ、バタラニブ、スクアラミン、スニチニブ、テラチニブ、サリドマイド、ウクラインおよびビタキシンが挙げられる。
抗体としては、以下に限定されないが、トラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、イピリムマブ、ルミリキシマブ、カツマキソマブ、アタシセプト、オレゴボマブおよびアレムツズマブが挙げられる。
ＶＥＧＦ阻害剤は、ソラフェニブ、ＤＡＳＴ、ベバシズマブ、スニチニブ、レセンチン、アキシチニブ、アフリベルセプト、テラチニブ、ブリバニブアラニネート、バタラニブ、パゾパニブおよびラニビズマブから選択される。
ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）阻害剤は、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビクス、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびザクティマから選択される；
ＨＥＲ２阻害剤は、ラパチニブ、トラスツズマブ（ｔｒａｔｕｚｕｍａｂ）およびペルツズマブから選択される；
ＣＤＫ阻害剤は、レスコビチンおよびフラボピリドールから選択される；
プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブおよびカーフィルゾミブから選択される；
セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤としては、ＭＥＫ阻害剤およびＲａｆ阻害剤、例えばソラフェニブが挙げられる；
チロシンキナーゼ阻害剤は、ダサチニブ、ニロチニブ、ＤＡＳＴ、ボスチニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、ＡＺＤ２１７１、アキシチニブ、アフリベルセプト、テラチニブ、イマチニブメシレート、ブリバニブアラニネート、パゾパニブ、ラニビズマブ、バタラニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、トラスツズマブ（ｔｒａｔｕｚｕｍａｂ）およびペルツズマブから選択される。
アンドロゲン受容体拮抗薬は、ナンドロロンデカノエート、フルオキシメステロン、アンドロイド、プロストエイド、アンドロムスチン、ビカルタミド、フルタミド、アポシプロテロン、アポフルタミド、酢酸クロルマジノン、アンドロクール、タビ、酢酸シプロテロンおよびニルタミドから選択される。
アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾール、レトロゾール、テストラクトン、エキセメスタン、アミノグルテチミドおよびホルメスタンから選択される。
その他の抗癌剤としては、例えば、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンタンベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エキシスリンド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、ミトキサントロン、Ｉ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロテン、ベルケード、硝酸ガリウム、カンフォスファミド、ダリナパルシンおよびトレチノインが挙げられる。好ましい実施態様において、本発明の化合物は、化学療法（すなわち、細胞毒性剤）、抗ホルモン剤および／または標的化療法、例えばその他のキナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤と組み合わせて使用され得る。
本発明の化合物はまた、放射線療法および／または外科的介入と併せて癌の処置で使用され得る。さらに、式（Ｉ）の化合物は、それ自体または組成物として、研究および診断で、または分析基準の標準物質などとして使用され得、これは当技術分野において周知である。
さらに別の態様において、本発明は、細胞増殖性疾患の処置または予防のための医薬組成物を製造するための、上に定義した式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。特定の実施態様において、細胞増殖性疾患は、癌である。
選択された投与経路とは関係なく、適切な水和形態で使用され得る本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物は、当業者に公知の従来の方法によって製薬学的に許容し得る剤形に製剤化される。
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投与量レベルおよび投与時間経過は、患者に対して毒性ではなく、特定の患者、組成物および投与方法に関して所望の治療応答を達成するのに有効な有効成分量を得るように変化され得る。例示的な用量範囲は、１日あたり０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇまたは１日あたり０．１〜１５０ｍｇ／ｋｇである。
特定の実施態様において、本発明の化合物は、従来の癌化学療法薬との併用療法で使用され得る。白血病およびその他の腫瘍に関する従来の処置計画は、放射線、薬物または両者の組み合わせを含む。
使用方法
本発明の化合物は、特にＨＥＲ１（ＥＧＦＲ）、ＨＥＲ２およびＶＥＧＦを含むチロシンキナーゼの活性を阻害するか、または癌細胞を殺傷するのに使用され得る。したがって、式（Ｉ）の化合物は、治療剤として価値があると期待される。したがって、本発明は、細胞増殖性疾患の処置を必要とする患者における細胞増殖性疾患を処置もしくは阻害または制御する方法であって、式（Ｉ）
Figure 0005898687
（式中：
Ａ環は、アリールまたはヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；アリールは、縮合ベンゼン環であり、ヘテロアリールは、１個、２個または３個の窒素原子を含有する６員芳香族縮合環であり；または、ヘテロアリールは、酸素原子または硫黄原子またはセレン原子が１個しか存在しないという条件で硫黄、酸素、窒素およびセレンから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５員芳香族縮合環であり；このような環としては、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、ピロール、セレノフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールおよびイソチアゾールが挙げられ；ヘテロシクロアルキルは、一般に、総数３〜１０個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群より独立して選択される最大２個のヘテロ原子および／もしくはヘテロ基とを有する単環式または二環式の飽和複素環式基を表し；
Ａ環は、場合により、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第２級−アルキル、Ｃ１−６第３級−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ならびにアリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環から独立して選択される１個、２個またはそれ以上の基で置換され；アリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで置換され；
Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第２級−アルキル、Ｃ１−６第３級−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルから選択され；
Ｘは、セレノフェン環の２位または３位のいずれかに結合していてもよく；
Ｘは、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）から選択され；Ｒ６は、水素、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第２級−アルキル、Ｃ１−６第３級−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ならびにアリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環から選択され；アリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで置換される）の化合物もしくはその製薬学的な塩；またはそれらの異性体もしくは水和物もしくは溶媒和物の有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
本発明の別の態様は、細胞増殖性疾患の処置を必要とする患者における細胞増殖性疾患を処置もしくは阻害または制御する方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）のセレノフェン化合物もしくはその製薬学的な塩；またはそれらの異性体もしくは水和物もしくは溶媒和物と、製薬学的に許容し得る賦形剤、製薬学的に許容し得る希釈剤および製薬学的に許容し得る担体から選択される少なくとも１つとを含有し、場合により、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン療法剤、細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤、抗血管新生化合物、抗体、ＶＥＧＦ阻害剤、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼ（Ｒａｆ阻害剤）、チロシンキナーゼ阻害剤、アンドロゲン受容体拮抗薬およびアロマターゼ阻害剤から選択される少なくとも１つの抗腫瘍剤をさらに含有する組成物の有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
本発明の別の態様は、少なくとも１つの上に定義した式（Ｉ）のセレノフェン化合物もしくはその塩またはそれらの組成物の投与により、血管新生を遮断することによって、または毛細血管形成を阻害することによって、腫瘍もしくは癌の成長を処置または制御する方法を提供する。
細胞増殖性疾患を処置もしくは阻害または制御する方法であって、前記投与が、腹腔内（ＩＰ）、静脈内（ＩＶ）、経口（ＰＯ）、筋肉内（ＩＭ）、皮内（ＩＣ）、真皮内（ＩＤ）、子宮内、腫瘍内および直腸内からなる群より選択される経路を含む方法。
特定の実施態様において、細胞増殖性疾患は、癌である。本文書を通して記載される「処置する」または「処置」という用語は、例えば、疾患または障害、例えば癌腫または任意の悪性腫瘍の状態と闘うか、それを緩和、縮小、軽減、改善することを目的とする被験体の管理または治療に通常使用される。
「被験体」または「患者」という用語は、細胞増殖性疾患に罹患し得るか、またはそうでなければ本発明の化合物の投与により恩恵を受け得る生物、例えばヒトおよび非ヒト動物を含む。好ましいヒトとしては、本明細書に記載の細胞増殖性疾患または関連状態に罹患しているか、または罹患しやすいヒト患者が挙げられる。「非ヒト動物」という語は、脊椎動物、例えば哺乳類、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、ウシ、イヌ、ネコおよびげっ歯動物、例えばマウスおよび非哺乳類、例えばニワトリ、両生類、爬虫類などを含む。
「細胞増殖性疾患」という用語は、望ましくないかまたは制御されない細胞増殖を伴う疾患を含む。本発明の化合物は、細胞増殖および／または細胞分裂を予防、阻害、遮断、縮小、減少、制御などするか、および／またはアポトーシスを引き起こすのに利用され得る。この方法は、当該障害を処置または予防するのに有効な量の本発明の化合物またはその製薬学的に許容し得る塩、異性体、多形体、代謝物質、水和物もしくは溶媒和物を、それを必要とする被験体（例えば、ヒトを含む哺乳類）に投与することを含む。本発明の文脈における細胞増殖性疾患または過増殖性疾患としては、以下に限定されないが、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚を侵すその他の過形成、子宮内膜症、骨格疾患、血管新生または血管増殖性疾患、肺高血圧、線維症性疾患、メサンギウム細胞増殖性疾患、結腸ポリープ、多のう胞性腎疾患、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）および固形腫瘍、例えば乳房、呼吸器、脳、生殖器官、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭部および頸部、甲状腺、副甲状腺の癌、ならびにそれらの遠隔転移が挙げられる。それらの疾患としてはまた、リンパ腫、肉腫および白血病が挙げられる。
乳癌の例としては、以下に限定されないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌および非浸潤性小葉癌が挙げられる。呼吸器の癌の例としては、以下に限定されないが、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が挙げられる。
脳の癌の例としては、以下に限定されないが、脳幹および視床下部（ｈｙｐｏｐｈｔａｌｍｉｃ）のグリオーマ、小脳および大脳の星状細胞腫、膠芽腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体の腫瘍が挙げられる。雄性生殖器の腫瘍としては、以下に限定されないが、前立腺および精巣の癌が挙げられる。雌性生殖器の腫瘍としては、以下に限定されないが、子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣および外陰部の癌、ならびに子宮の肉腫が挙げられる。消化器の腫瘍としては、以下に限定されないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺の癌が挙げられる。
泌尿器の腫瘍としては、以下に限定されないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト腎乳頭の癌が挙げられる。眼の癌としては、以下に限定されないが、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫が挙げられる。肝臓癌の例としては、以下に限定されないが、肝細胞癌（線維層状の変化（ｆｉｂｒｏｌａｍｅｌｌａｒ ｖａｒｉａｎｔ）が有るか、または無い肝細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および混合型の肝細胞性胆管癌が挙げられる。
皮膚癌としては、以下に限定されないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌が挙げられる。頭頸部癌としては、以下に限定されないが、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、口咽頭の癌、口唇および口腔の癌、ならびに扁平上皮癌が挙げられる。
リンパ腫としては、以下に限定されないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が挙げられる。
肉腫としては、以下に限定されないが、軟部組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫が挙げられる。白血病としては、以下に限定されないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病が挙げられる。
本発明の化合物および方法で処置され得る線維症性増殖性疾患、すなわち細胞外マトリックスの異常形成としては、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、肝硬変、およびメサンギウム細胞増殖性疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管疾患症候群、移植拒絶および糸球体症などの腎疾患が挙げられる。
本発明の化合物を投与することによって処置され得るヒトまたはその他の哺乳類におけるその他の状態としては、腫瘍成長、網膜症、例えば糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞、未熟児網膜症および加齢性黄斑変性、関節リウマチ、乾癬、ならびに表皮下水疱形成、例えば水疱性類天疱瘡、多形性紅斑および疱疹状皮膚炎を伴う水疱性疾患が挙げられる。
本発明の化合物はまた、気道および肺の疾患、消化管の疾患、ならびに膀胱および胆管の疾患を予防および処置するのに使用され得る。
上記障害は、ヒトにおいては十分に特性決定されているが、哺乳類を含むその他の動物においても類似病因を伴って存在しており、本発明の式（Ｉ）の化合物またはその医薬組成物を投与することによって処置され得る。
本発明を、以下に示す実施例によって示すが、これは実例として示されるものにすぎず、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではない。当業者に自明の変形および変更は、添付の特許請求の範囲に規定される本発明の範囲および性質に含まれることを意図する。
中間体の合成：
１．３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド
工程ａ：
３−クロロ−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル：
氷冷（０〜５℃）ジメチルホルムアミド（６．２ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）に、オキシ塩化リン（３．７５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら一滴ずつ１５分間かけて添加した。この冷混合物に、反応混合物の温度を４５〜５５℃に維持しながら、ｔｅｒｔ−ブチルメチルケトン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ１０分間かけて添加した。反応混合物をゆっくりと室温（ｒｔ）にして、３０分間放置した。この反応混合物に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（５．５６ｇ、８０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させた全溶液１ｍＬを添加し、混合物を７０〜８０℃で５分間撹拌した。次いで、ヒドロキシルアミンヒドロクロリドをＤＭＦに溶解させた溶液の残りを、反応混合物の温度が１４５〜１５５℃よりも高くなるような割合でその後に添加した。添加の完了後、反応混合物を３０分間室温にして、冷水（２００ｍＬ）で希釈した。この溶液をクロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にしたクロロホルム層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルでクロマトグラフにかけてヘキサン−酢酸エチル（９８：２）を溶出液として使用して、薄緑色の油として生成物を得た（１．０ｇ、３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．５６（１Ｈ，ｓ），１．２４（９Ｈ，ｓ）。
工程ｂ：
セレン化ナトリウムの製造：
セレン（０．８３ｇ）を、水酸化ナトリウム（２．３２ｇ）およびホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム（３．８４ｇ）を水（１１ｍＬ）に溶解させた溶液に添加した。５０℃で１時間撹拌した後、白色の沈殿物を窒素雰囲気下でろ過し、次の工程に速やかに使用した。
３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボニトリル：
セレン化ナトリウム（３．５１ｇ、２７．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２８ｍＬ）に溶解させた懸濁液に、３−クロロ−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル（４．０ｇ、２７．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を室温で５分間かけて添加し、混合物を６０〜７０℃で２時間撹拌した。次いで、クロロアセトニトリル（１．７６ｍＬ、２７．８７ｍｍｏｌ）を反応混合物に一滴ずつ添加し、再度同じ温度で２時間撹拌した。次いで、ナトリウムメトキシド（１．５ｇ、２７．８７ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（１８ｍＬ）に溶解させた溶液を一滴ずつ添加し、１時間撹拌し続けた。混合物を室温にして、冷水に注ぎ、３０分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄した。固形物をクロロホルム−ヘキサンから再結晶化して、茶色の固形物として生成物を得た（５．０６ｇ、８０％）。ｍｐ１１０〜１１２℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．５９（１Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１．３３（９Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ２２５，２２７（Ｍ−Ｈ）−。
工程ｃ：
３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）セレノフェン−２−カルボキサミド：
３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）セレノフェン−２−カルボニトリル（２．０ｇ）を水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ、１０％）に溶解させた懸濁液に、エタノール（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１時間還流した。エタノールを真空下（ほぼ（ａｐｐｒ．）２５ｍＬ）で蒸留して除去し、混合物を５〜１０℃に冷却した。分離した結晶をろ過し、冷水で洗浄し、乾燥させて、灰色の固形物として生成物を得た（１．８ｇ、８３％）。ｍｐ１６０〜１６２℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．５８（１Ｈ，ｓ），５．７５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１．３４（９Ｈ，ｓ）。
２．３−アミノ−５−フェニルセレノフェン−２−カルボキサミド
工程ａ：
３−クロロ−３−フェニルプロパ−２−エンニトリル：
先に記載したように、ジメチルホルムアミド、オキシ塩化リンおよびアセトフェノンを反応させて、油として生成物を得た（０．７２ｇ、５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６４〜７．６７（２Ｈ，ｍ），７．４３〜７．５３（３Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｓ）。
工程ｂ：
３−アミノ−５−フェニルセレノフェン−２−カルボニトリル：
先に記載したように、３−クロロ−３−フェニルプロパ−２−エンニトリル、セレン化ナトリウムおよびクロロアセトニトリルを反応させて、茶色の固形物として生成物を得た（４．８ｇ、５３％）。ｍｐ１６２〜１６４℃（デコンプ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４６〜７．４９（２Ｈ，ｍ），７．３７〜７．３９（３Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
工程ｃ：
３−アミノ−５−フェニルセレノフェン−２−カルボキサミド：
先に記載したように、水酸化ナトリウム水溶液を使用して３−アミノ−５−フェニルセレノフェン−２−カルボニトリルを加水分解して、山吹色の固形物として生成物を得た（２．８ｇ、６７％）。ｍｐ１８４〜１８６℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５０〜７．５３（２Ｈ，ｍ），７．３６〜７．３８（３Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｓ），５．８４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１２（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
３．３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロセレノフェン：
先に記載したように、３−クロロ−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル、セレン化ナトリウムおよびブロモニトロメタンを反応させて、黄色の固形物として生成物を得た。ｍｐ１１２〜１１４℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７６（１Ｈ，ｓ），１．２８（９Ｈ，ｓ）。
４．メチル４−アミノ−５−メチルセレノフェン−２−カルボキシラート
工程ａ：
メチル５−メチル−４−ニトロセレノフェン−２−カルボキシラート：
メチル５−メチルセレノフェン−２−カルボキシラート（５．４ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１５ｍＬ）に溶解させた氷冷（０〜１０℃）溶液に、硝酸（５．５ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ、７０％）および無水酢酸（１０ｍＬ）の氷冷混合物を１０分間かけて添加した。反応混合物をゆっくりと１時間かけて室温に冷却し、室温（ｒｔ）で１６時間攪拌した。混合物を氷冷水に注ぎ、１０分間攪拌した。この溶液をクロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−酢酸エチル（９０：１０）を溶出液として使用して、淡黄色の固形物として生成物を得た（２．３ｇ、３５％）。ｍｐ９０〜９２℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５４（１Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），２．９０（３Ｈ，ｓ）。
工程ｂ：
メチル４−アミノ−５−メチルセレノフェン−２−カルボキシラート：
メチル５−メチル−４−ニトロセレノフェン−２−カルボキシラート（２．３ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）およびメタノール（４０ｍＬ）の混合物に溶解させた溶液に、濃塩酸（１．０ｍＬ）を添加した。上記溶液に、鉄粉（２．６ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、塩化アンモニウム（２．５ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１時間還流し、次いで室温に冷却した。この溶液をろ過し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にした。この溶液を酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−酢酸エチル（８０：２０）を溶出液として使用して、メチル４−アミノ−５−メチルセレノフェン−２−カルボキシラートを得た（１．６ｇ、７９％）。ｍｐ６６〜６８℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５７（１Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ）。
５．３−ヒドロキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド
工程ａ：
３−クロロ−４，４−ジメチルペント−２−エナール：
オキシ塩化リン（１８．７７ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０．８ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）に０〜５℃で一滴ずつ３０分間かけて添加した。ピナコロン（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を反応混合物に同じ温度で一滴ずつ３０分間かけて添加した混合物を室温にして、２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、アンモニア溶液で塩基性にした。この溶液をクロロホルム（３×２００ｍＬ）で抽出し、一緒にしたクロロホルム層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−ＥｔｏＡｃ（９７：３）を溶出液として使用して、薄緑色の油として生成物を得た（１１．７ｇ、８０％）。
工程ｂ：
３−クロロ−４，４−ジメチルペント−２−エン酸：
水酸化ナトリウム（１．０９ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を、硝酸銀（２．３２ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）を水（１５ｍＬ）に溶解させた溶液に氷冷温度で１５分間かけて添加した。３−クロロ−４，４−ジメチルペント−２−エナール（１．０ｇ、６．８２５ｍｍｏｌ）を同じ温度で一滴ずつ１５分間かけて添加した。反応混合物を室温にして、１時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、ｈｙｆｌｏｗｇｅｌに通してろ過して、黒色の粒子を除去した。ｈｙｆｌｏｗｇｅｌのベッドを温水で洗浄し、冷却した。この溶液をｄｉｌ．ＨＣｌで酸性にし、この溶液をクロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させて、白色の固形物として生成物を得た（１．０ｇ、９１％）。ｍｐ１４６〜１４８℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．１１（１Ｈ，ｓ），１．２４（９Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ１６１，１６３（Ｍ−Ｈ）−。
工程ｃ：
メチル３−クロロ−４，４−ジメチルペント−２−エノアート：
３−クロロ−４，４−ジメチルペント−２−エン酸（０．８ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、塩化チオニル（０．７１４ｍＬ、９．８４６ｍｍｏｌ）を氷冷温度で撹拌しながら一滴ずつ添加した。反応混合物を２時間還流し、室温にした。混合物を氷冷水に注ぎ、１５分間撹拌した。この溶液をクロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−酢酸エチル（９５：５）を溶出液として使用して、薄緑色の油として生成物を得た（７５０ｍｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．０８（１Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），１．２４（９Ｈ，ｓ）。
工程ｄ：
５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシセレノフェン−２−カルボニトリル：
セレン化ナトリウム（５．３５ｇ、４２．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４３ｍＬ）に溶解させた懸濁液に、メチル３−クロロ−４，４−ジメチルペント−２−エノアート（７．５ｇ、４２．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を室温で５分間かけて添加し、混合物を６０〜７０℃で２時間撹拌した。次いで、クロロアセトニトリル（２．７８５ｍＬ、４２．４９ｍｍｏｌ）を反応混合物に一滴ずつ添加し、再度６０〜７０℃で２時間撹拌した。次いで、ナトリウムメトキシド（２．２９ｇ、４２．４９ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（２６ｍＬ）に溶解させた溶液を一滴ずつ添加し、同じ温度で１時間撹拌し続けた。反応混合物を氷冷水に注ぎ、ｄｉｌ．ＨＣｌで酸性にした。この溶液をクロロホルム（３×２００ｍＬ）で抽出し、一緒にしたクロロホルム層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−ＥｔｏＡｃ（８０：２０）を溶出液として使用して、赤色の油として生成物を得た（７．５ｇ、７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．７６（１Ｈ，ｓ），１．３５（９Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ２２６，２２８（Ｍ−Ｈ）−。
工程ｅ：
５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシセレノフェン−２−カルボキサミド：
５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシセレノフェン−２−カルボニトリル（０．５ｇ）をトリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（２ｍＬ）に溶解させた氷冷溶液に、Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）を一滴ずつ１５分間かけて添加した。反応混合物を室温にして、６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、クロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にしたクロロホルム層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（７５：２５）を溶出液として使用して、茶色の固形物として生成物を得た（４６０ｍｇ、８６％）。ｍｐ１６４〜１６８℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．５３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８１（１Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），１．３５（９Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ２４４，２４６（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１
３−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド（化合物１）の合成
工程ａ：
３−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド：
４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド（８２０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ粉末（２７０ｍｇ、６．６９ｍｍｏｌ）および触媒量のＫＩを室温で順次添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を氷冷水に注ぎ、１０分間撹拌した。分離した固形物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた（７３０ｍｇ、７６％）。粗生成物をさらにクロマトグラフにかけて、クロロホルム−メタノールから再結晶化して、淡黄色の固形物として生成物を得た。ｍｐ２４８〜２５２℃。ＩＲ（ＫＢｒ）ｖｍａｘ３４７０，３１３４，２９６０，１６２６，１５７７，１４６９，１３８５，１２３８，１２１１，１１３３，１０１０，８５６，７５０ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６５（１Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），８．７４（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ），７．６４（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１６８．３，１６７．５，１５４．５，１５３．８，１５２．９，１４９．４，１４６．９，１４６．１，１２０．７，１１１．８，１０８．７，１０７．５，９９．８，５５．９，５５．５，３６．５，３２．２；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ４３３，４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｂ：
ＨＣｌ塩：
ｐＨ紙が室温で赤色（１ｍＬ）を示すまで、３−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたＨＣｌを添加した。この溶液を３０分間撹拌し、分離した塩をろ過し、ジオキサンで洗浄し、乾燥させて、黄色の固形物として生成物を得た（８０ｍｇ）。ｍｐ２３４〜２３８℃。ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ４３３，４３５（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
実施例２
３−（６，７，８−トリメトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド（化合物２）の合成
工程ａ：
３−（６，７，８−トリメトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド：
実施例１に記載したように、ＤＭＦ／ＮａＯＨの存在下で、４−クロロ−６，７，８−トリメトキシキナゾリンを３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドと反応させて、灰色の固形物として標記化合物を得た。ｍｐ２１８〜２２０℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．０８（１Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），８．８７（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），５．４９（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），４．１５（３Ｈ，ｓ），４．０７（３Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ）；ｌ３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ１６９．０，１６８．６，１５４．７，１５３．１，１５２．６，１４７．９，１４７．６，１４６．６，１４２．０，１２１．７，１１２．０，１０９．４，９５．９，６２．１，６１．３，５６．１，３７．２，３２．６；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ４６３，４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｂ：
ＨＣｌ塩：実施例１に記載したように、３−（６，７，８−トリメトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドを、ジオキサンに溶解させたＨＣｌで処理して、淡黄色の固形物としてＨＣｌ塩を得た。ｍｐ１８４〜１８６℃。
実施例３
３−（６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド（化合物３）の合成
工程ａ：
３−（６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド：
実施例１に記載したように、ＤＭＦ／ＮａＯＨの存在下で、４−クロロ−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンを３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドと反応させて、淡黄色の固形物として標記化合物を得た。ｍｐ２０８〜２１２℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．０１（１Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），８．８６（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．０１（３Ｈ，ｓ），３．７３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５１−２．５２（４Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ペンテト，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ）；ｌ３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ１６８．９，１６８．７，１５５．２，１５４．５，１５３．４，１４９．３，１４８．２，１４７．６，１２１．８，１０９．８，１０９．２，１０７．７，１０１．４，６７．５，６７．０，５６．２，５５．５，５３．７，３７．２，３２．６，２６．２；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ５４４，５４６（Ｍ−Ｈ）−。
工程ｂ：
ＨＣｌ塩：
実施例１に記載したように、３−（６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドを、ジオキサンに溶解させたＨＣｌで処理して、淡黄色の固形物としてＨＣｌ塩を得た。ｍｐ２６２〜２６４℃。ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ５４４，５４６（Ｍ−ＨＣｌ−Ｈ）−。
実施例４
［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ニトロセレノフェン−３−イル］［７−メトキシ−６−（３−モルホリノ−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミン（化合物４）の合成
工程ａ：
［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ニトロセレノフェン−３−イル］［７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミン：
実施例１に記載したように、ＤＭＦ／ＮａＯＨの存在下で、４−クロロ−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンを５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ニトロセレノフェン−３−イルアミンと反応させて、黄色の固形物として標記化合物を得た。ｍｐ１７２〜１７４℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．６７（１Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），８．９０（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．０３（３Ｈ，ｓ），３．７３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５１（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．１４（２Ｈ，ペンテト，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ）；Ｉ３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ１７６．６，１５６．０，１５３．４，１５２．８，１５０．３，１４８．４，１４４．９，１３０．１，１２０．１，１０９．９，１０７．８，９９．８，６７．５，６７．０，５６．３，５５．４，５３．８，７．９，３２．０，２６．１；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ５４８，５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｂ：
ＨＣｌ塩：
実施例１に記載したように、［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ニトロセレノフェン−３−イル］［７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−イル］アミンを、ジオキサンに溶解させたＨＣｌで処理して、黄色の固形物としてＨＣｌ塩を得た。ｍｐ２４０〜２４２℃；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ５４８，５５０（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
実施例５
３−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド（化合物５）の合成
工程ａ：
３−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド：
実施例１に記載したように、ＤＭＦ／ＮａＯＨの存在下で、４−クロロ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドと反応させて、淡黄色の固形物として標記化合物を得た。ｍｐ２１６〜２２０℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．０６（１Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），８．８６（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｓ），５．５７（２Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．０６（３Ｈ，ｓ），３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５１（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．１０〜２．１６（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６８．９，１６８．６，１５４．４，１５４．３，１５３．３，１５０．１，１４８．１，１４７．４，１２１．７，１０９．６，１０９．２，１０８．３，１００．３，６７．３，６６．８，５６．２，５５．３，５３．７，３７．２，３２．６，２５．９；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ５４６，５４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｂ：
ＨＣｌ塩：
実施例１に記載したように、３−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドをジオキサンに溶解させたＨＣｌで処理して、淡黄色の固形物としてＨＣｌ塩を得た。ｍｐ２６２〜２６４℃。ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ５４６，５４８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
実施例６
３−（６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド（化合物６）の合成
工程ａ：
３−（６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド：
実施例１に記載したように、ＤＭＦ／ＮａＯＨの存在下で、４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリンを３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドと反応させて、淡黄色の固形物として標記化合物を得た。ｍｐ１９８〜２０４℃。ＩＲ（ＫＢｒ）ｖｍａｘ３４３０，３１６２，２９６１，１６２７，１５７６，１４７４，１４６３，１３８６，１３２１，１２４２，１１３１，１０９２，９３７，８５９ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．６３（１Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），８．６７（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ），７．６６（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ），４．２５−１．３３（４Ｈ，ｍ），３．７５−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），１．４１（９Ｈ，ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５１６８．２，１６７．４，１５３．９，１５３．８，１５３．０，１４８．６，１４７．０，１４６．０，１２０．８，１１２．１，１０８．７，１０８．６，１０１．５，７０．０（２Ｃ），６８．２，６８．０，５８．４，５８．３，３６．５，３２．２；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ５２１，５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｂ：
ＨＣｌ塩：
実施例１に記載したように、３−（６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドを、ジオキサンに溶解させたＨＣｌで処理して、黄色の固形物としてＨＣｌ塩を得た。ｍｐ２２４〜２２６℃。ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ５２１，５２３（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
実施例７
３−（６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−フェニル−セレノフェン−２−カルボキサミド（化合物７）の合成
工程ａ：
３−（６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−フェニル−セレノフェン−２−カルボキサミド：
実施例１に記載したように、ＤＭＦ／ＮａＯＨの存在下で、４−クロロ−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンを３−アミノ−５−フェニルセレノフェン−２−カルボキサミドと反応させて、黄色の固形物として標記化合物を得た。ｍｐ２３６〜２４０℃。ＩＲ（ＫＢｒ）ｖｍａｘ３４３６９，３１５８，２９３５，１６３５，１５７９，１３８７，１３２１，１２３８，１２１６，１１４５，１１１３，９０２，８４６ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５０（１Ｈ，ｓ），９．１６（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ），７．７７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６８〜７．７０（２Ｈ，ｍ），７．４４〜７．５２（３Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．５８（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．５０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．４０（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．００（２Ｈ，ペンテト，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ５６６，５６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｂ：
ＨＣｌ塩：
実施例１に記載したように、３−（６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−フェニル−セレノフェン−２−カルボキサミドを、ジオキサンに溶解させたＨＣｌで処理して、黄色の固形物としてＨＣｌ塩を得た。ｍｐ２６６〜２７０℃。ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ５６４，５６６（Ｍ−ＨＣｌ−Ｈ）−。
実施例８
３−（６−アミノキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド（化合物８）の合成
工程ａ：
３−（６−ニトロキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド：
４−クロロ−６−ニトロキナゾリン（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノ−セレノフェン−２−カルボキサミド（２．５８ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を氷冷水に注ぎ、１５分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、淡黄色の固形物として生成物を得た（２．１ｇ、９５％）。ｍｐ２８０〜２８２℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ），８．５６−８．６０（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ４１６，４１８（Ｍ−Ｈ）−。
工程ｂ：
３−（６−アミノキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド：
３−（６−ニトロキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド（１．０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）をメタノール（１８ｍＬ）に溶解させた懸濁液に、濃ＨＣｌ（０．２４ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。鉄粉（６６８ｍｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）をゆっくりと１０分間かけて添加し、その後に塩化アンモニウム（６３８ｍｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。水（５ｍＬ）を反応混合物に添加し、還流温度で１時間撹拌した。反応混合物を室温にして、ろ過して鉄を除去した。この溶液を氷冷水に注ぎ、１５分間撹拌した。この溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−酢酸エチル（８０：２０）を溶出液として使用して、黄色の固形物として生成物を得た（７５２ｍｇ、８１％）。ｍｐ１６０〜１６２℃。ＩＲ（ＫＢｒ）ｖｍａｘ３４３０，３３４０，３２２２，２９６１，１６３１，１５９８，１５６９，１３９０，１３１４，１２６２，１１８５，１１３０，８３６ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２９（１Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），８．７６（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．８５（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），１．４０（９Ｈ，ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１６６．４，１６５．５，１５１．９，１４８．１，１４６．６，１４４．８，１４１．２，１２７．６，１２２．５，１１９．６，１１５．０，１１０．０，９７．３，３４．９，３０．７；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ３８８，３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｃ：
ＨＣｌ塩：
実施例１に記載したように、３−（６−アミノキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドを、ジオキサンに溶解させたＨＣｌで処理して、黄色の固形物としてＨＣｌ塩を得た。ｍｐ１７０〜１７２℃。ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ３８８，３９０（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
実施例９
３−（６−（２−クロロアセトアミド）キナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド（化合物９）の合成
工程ａ：
３−（６−（２−クロロアセトアミド）キナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド：
３−（６−アミノキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド（５１０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、クロロアセチルクロリド（０．１０５ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解させた溶液を室温で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した（固形物を分離した）。この溶液を氷冷水に注ぎ、１５分間撹拌した。分離した固形物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、黄色の固形物として生成物を得た（５４０ｍｇ、８０％）。この粗生成物をさらにクロマトグラフにかけて、クロロホルム−メタノールから再結晶化した。Ｍｐ２６２−２６４°Ｃ；ＩＲ（ＫＢｒ）ｖｍａｘ３４３７，３１０９，２９６１，１７０６，１６５２，１６０８，１５７５，１５４１，１４６４，１３８６，１３５５，１３１１，１２４１，１１３７，１０８６，８５８，８３４，７９０ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７９（１Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），１０．８３（１Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），８．８３（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０１−８．０３（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．４１（２Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ）；ｌ３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１６７．９，１６７．２，１６４．９，１５４．９，１５３．２，１４６．３，１４５．５，１３７．２，１２８．７，１２６．７，１２１．１，１１５．２，１１３．１，１１０．０，４３．３，３６．５，３２．２；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ４６２，４６４，４６６（Ｍ−Ｈ）−。
工程ｂ：
ＨＣｌ塩：
実施例１に記載したように、３−（６−（２−クロロアセトアミド）キナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドを、ジオキサンに溶解させたＨＣｌで処理して、黄色の固形物としてＨＣｌ塩を得た。ｍｐ２７６〜２７８℃。ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ４６２，４６４，４６６（Ｍ−ＨＣｌ−Ｈ）−。
実施例１０
メチル４−（６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−メチルセレノフェン−２−カルボキシラート（化合物１０）の合成
工程ａ：
メチル４−（６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−メチルセレノフェン−２−カルボキシラート：
２−アミノ−４−メトキシ−５−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）ベンゾニトリル（１．０ｇ、３．４３６ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解させた溶液に、酢酸（０．２ｍＬ）およびジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（１．０３ｍＬ、７．２１６ｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を１０５℃で３時間撹拌した。撹拌しながら、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用してメタノールを回収した。トルエンを真空下で蒸発させて、黄色の半固形物として得た。残留物を酢酸（２０ｍＬ）に溶解させ、メチル４−アミノ−５−メチルセレノフェン−２−カルボキシラート（７５０ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２５〜１３０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温にして、氷冷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した（不純物を除去するため）。この水溶液をアンモニア溶液で塩基性にし、クロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてクロロホルム−メタノール（９５：５）を溶出液として使用して、粗生成物を得た（１．１３ｇ、６８％）。粗生成物をヘキサン−酢酸エチルからさらに再結晶化して、灰色の固形物として生成物を得た。ｍｐ１７２〜１７４℃。ＩＲ（Ｂｒ）ｖｍａｘ３４２９，２９４９，１７０５，１６２２，１５８６，１５０７，１４７０，１４３０，１３８６，１２８０，１２３７，１１４３，１１１２，１０６９，１０４４，８５０ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ８．５８（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．７１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４６（７Ｈ，ｂｒ ｓ），２．０７（２Ｈ，ペンテト，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ１６３．４，１５７．２，１５５．３，１５３．９，１４８．９，１４７．５，１４５．３，１３５．４，１３４．７，１３２．２，１０８．６，１０７．９，１０１．３，６７．６，６６．９，５６．１，５５．３，５３．７，５２．２，２６．１，１５．５；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ５１９，５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｂ：
ＨＣｌ塩：
実施例１に記載したように、メチル４−（６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−メチルセレノフェン−２−カルボキシラートを、ジオキサンに溶解させたＨＣｌで処理して、灰色の固形物としてＨＣｌ塩を得た。ｍｐ１９８〜２００℃。ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ５１９，５２０（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
実施例１１
４−（６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−メチルセレノフェン−２−カルボキサミド（化合物１１）の合成
工程ａ：
４−（６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−メチルセレノフェン−２−カルボキサミド：
化合物１０（１．０ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液を冷アンモニア溶液（１００ｍＬ）に添加し、室温で５日間撹拌した。この溶液を氷冷水に注ぎ、クロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてクロロホルム−メタノール（９０：１０）を溶出液として使用し、クロロホルム−メタノールから再結晶化して、灰色の固形物として生成物を得た（６９０ｍｇ、７１％）。ｍｐ９０〜９２℃。ＩＲ（ＫＢｒ）ｖｍａｘ３３４２，２９５４，１６５５，１５８８，１５０６，１４７３，１３９１，１３３０，１２２１，１１１５，１０６６，９９９，８５７ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ９．３４（１Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），８．３５（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．５８〜３．６０（４Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．３８−２．４２（７Ｈ，ｂｒ ｓ），１．９８〜２．０２（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ１６３．７，１５７．６，１５４．４，１５３．３，１４８．１，１４６．６，１４２．５，１３９．２，１３５．１，１３１．５，１０８．５，１０７．２，１０２．９，６７．１，６６．１，５５．８，５４．９，５３．４，２５．８，１５．０；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ５０２，５０４（Ｍ−Ｈ）−。
工程ｂ：
ＨＣｌ塩：
実施例１に記載したように、４−（６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−メチルセレノフェン−２−カルボキサミドを、ジオキサンに溶解させたＨＣｌで処理して、淡黄色の固形物としてＨＣｌ塩を得た。ｍｐ２５２〜２５４℃。ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ５０２，５０４（Ｍ−ＨＣｌ−Ｈ）−。
実施例１２
５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピリジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）セレノフェン−２−カルボキサミド（化合物１２）の合成
工程ａ：
５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピリジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）セレノフェン−２−カルボキサミド：
実施例１に記載したように、ＤＭＦ／ＮａＯＨの存在下で、４−クロロピリジノ［２，３−ｄ］ピリミジンを３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドと反応させて、黄色の固形物として標記化合物を得た。ｍｐ２２２〜２２４℃。ＩＲ（ＫＢｒ）ｖｍａｘ３３１０，３１８０，２９６１，１６１６，１５７２，１３８３，１３３２，１３１６，１２８０，１２４５，１２２６，１０９０ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ）， ６．５０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６８．６，１６８．３，１５８．６，１５７．９，１５６．５，１５５．８，１４６．１，１３１．３，１２１．９，１２１．１，１１１．７，１１０．３，３６．８，３２．２；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ３７２，３７４（Ｍ−Ｈ）−。
工程ｂ：
ＨＣｌ塩：
実施例１に記載したように、５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピリジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）セレノフェン−２−カルボキサミドを、ジオキサンに溶解させたＨＣｌで処理して、黄色の固形物としてＨＣｌ塩を得た。ｍｐ２４２〜２４４℃。ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ３７２，３７４（Ｍ−ＨＣｌ−Ｈ）−。
実施例１３
３−（５−エチル−６−メチルチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド（化合物１３）の合成
工程ａ：
２−アミノ−４−エチル−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリル：
ジエチルケトン（３ｇ、３４．８８ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解させた溶液に、マロノニトリル（２．３ｇ、３４．８８ｍｍｏｌ）、粉末硫黄（１．１ｇ、３４．８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３６．４ｍＬ、３４８．８ｍｍｏｌ）を室温で順次添加した。反応混合物を１時間還流した。反応混合物を室温にして、氷冷水に注いだ。この溶液を１５分間撹拌し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にしたＥｔＯＡｃ層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−酢酸エチル（９５：５）を溶出液として使用して、灰色の固形物として生成物を得た（７００ｍｇ、１２％）。ｍｐ１００〜１０５℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ４．５４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１７（３Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ１６５（Ｍ−Ｈ）−。
工程ｂ：
５−エチル−６−メチル−３−ヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
２−アミノ−４−エチル−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリル（０．５ｇ）をギ酸（５ｍＬ）に溶解させた氷冷溶液に、濃硫酸（２ｍＬ）をゆっくりと１０分間かけて添加した。混合物を９０〜１００℃で２時間撹拌し、室温にした。混合物を氷冷水に注ぎ、１５分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、氷冷水で洗浄し、乾燥させた。生成物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−酢酸エチル（７０：３０）を溶出液として使用して、灰色の固形物として生成物を得た（４００ｍｇ、６８％）。ｍｐ１８２〜１８４℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ１１．９７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，ｓ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ１９３（Ｍ−Ｈ）−。
工程ｃ：
４−クロロ−５−エチル−６−メチルチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン：
５−エチル−６−メチル−３−ヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（０．５ｇ）、塩化チオニル（５ｍＬ）および触媒量のＤＭＦ（０．２ｍＬ）の混合物を１時間還流した。溶媒を真空下で除去し、混合物を氷冷水で希釈し、１０分間撹拌した。この溶液をクロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にしたクロロホルム層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をヘキサンで粉末にして、暗褐色の固形物として生成物を得た（４００ｍｇ、７３％）。ｍｐ５２〜５６℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ８．７３（１Ｈ，ｓ），３．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５５（３Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
工程ｄ：
３−（５−エチル−６−メチルチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド：
実施例１に記載したように、ＤＭＦ／ＮａＯＨの存在下で、４−クロロ−５−エチル−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドと反応させて、灰色の固形物として標記化合物を得た。ｍｐ２３４〜２３６℃。ＩＲ（ＫＢｒ）ｖｍａｘ３３３２，３１５４，２９６２，１６６５，１５８５，１３６２，１２２１，１０４８，９２７，８３８，７７８ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．０４（１Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），８．６４（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），３．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４９（３Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ１６８．０，１６７．３，１６７．０，１５２．７，１５１．７，１４６．９，１３１．０，１３０．９，１２２．８，１１７．７，１１０．６，３７．１，３２．５，２０．８，１５．６，１３．４；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ４１９，４２１（Ｍ−Ｈ）−。
工程ｅ：
ＨＣｌ塩：
実施例１に記載したように、３−（５−エチル−６−メチルチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−セレノフェン−２−カルボキサミドを、ジオキサンに溶解させたＨＣｌで処理して、淡黄色の固形物としてＨＣｌ塩を得た。ｍｐ２５８〜２６０℃。ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ４２１，４２３（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋．
実施例１４
３−（６−（メチルチオ）チオフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−セレノフェン−２−カルボキサミド（化合物１４）の合成
工程ａ：
６−（メチルチオ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン：
エチル３−アミノ−５−（メチルチオ）−チオフェン−２−カルボキシラート（２ｇ）およびホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物を１５０〜１６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温にして、氷冷水に注いだ。この溶液を１５分間撹拌し、沈殿した固形物をろ過し、氷冷水で洗浄し、乾燥させて、淡褐色の固形物として生成物を得た（１．２ｇ、６１％）。ｍｐ２１６〜２１８℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４５（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｓ），２．６８（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ１９７（Ｍ−Ｈ）−。
工程ｂ：
４−クロロ−６−（メチルチオ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン：
６−（メチルチオ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（９００ｍｇ）およびオキシ塩化リン（１０ｍＬ）の混合物を３時間還流した。反応混合物を室温にして、氷冷水に注ぎ、１０分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、灰色の固形物として生成物を得た（８００ｍｇ、８１％）。ｍｐ１３８〜１４０℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８７（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｓ），２．７２（３Ｈ，ｓ）。
工程ｃ：
３−（６−（メチルチオ）チオフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−セレノフェン−２−カルボキサミド：
実施例１に記載したように、ＤＭＦ／ＮａＯＨの存在下で、４−クロロ−６−（メチルチオ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドと反応させて、灰色の固形物として標記化合物を得た。ｍｐ２６０〜２６２℃。ＩＲ（ＫＢｒ）ｖｍａｘ３３３３，３１１０，２９５６，１６５８，１６０３，１３８７，１２７４，１０８９，８４９，７８８ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．３８（１Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），８．７２（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），５．５０（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），２．６７（３Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６８．９，１６８．４，１６１．１，１５４．８，１５２．０，１４９．５，１４７．５，１２２．６，１２１．８，１１７．０，１０９．４，３７．２，３２．６，１８．８；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ４２３，４２５（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１５
３−（６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド（化合物１５）の合成
工程ａ：
６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン：
２−アミノ−５−フェニルフラン−３−カルボニトリル（２．０ｇ）をギ酸（２０ｍＬ）に溶解させた氷冷溶液に、無水酢酸（２０ｍＬ）をゆっくりと１０分間かけて添加した。反応混合物を０〜１０℃で１時間撹拌し、温度を１００℃に上昇させた。混合物をこの温度で１６時間撹拌し、室温にした。混合物を氷冷水に注ぎ、１５分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、氷冷水で洗浄し、乾燥させて、茶色の固形物として生成物を得た（１．６ｇ、６９％）。ｍｐ３２０〜３２２℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．３０−７．５９（４Ｈ，ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ２１１（Ｍ−Ｈ）−。
工程ｂ：
４−クロロ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン：
６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．０ｇ）およびＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）の混合物を５５〜６５℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、１０分間撹拌した。この溶液をクロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にしたクロロホルム層をＮａＨＣＯ３水溶液、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９５：５）を溶出液として使用して、白色の固形物として生成物を得た（８００ｍｇ、７４％）。ｍｐ１３６〜１３８℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ８．７４（１Ｈ，ｓ），７．９０〜７．９３（２Ｈ，ｍ），７．４５〜７．５４（３Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｓ）。
工程ｃ：
３−（６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド：
実施例１に記載したように、ＤＭＦ／ＮａＯＨの存在下で、４−クロロ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンを３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドと反応させて、淡黄色の固形物として標記化合物を得た。ｍｐ２８０〜２８２℃。ＩＲ（ＫＢｒ）ｖｍａｘ３３２６，３１８８，２９５３，１６２４，１３８６，１３５８，１３２４，１２８３，１１５０，１０８９，１０１６，９２１，８２２，７７８，７５５ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．９４（１Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４３〜７．５５（５Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｓ），１．４０（９Ｈ，ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１６７．４，１６７．１，１６６．２，１５３．３，１５２．５，１５２．３，１４４．７，１２９．３，１２９．１，１２８．６，１２４．７，１２１．１，１１３．３，１０４．４，９７．４，３６．４，３２．２；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ４３７，４３９（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１６
３−（６−ｔｅｒｔ−ブチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド（化合物１６）の合成
工程ａ：
６−ｔｅｒｔ−ブチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン：
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノフラン−３−カルボニトリル（２．０ｇ）をギ酸（２０ｍＬ）に溶解させた氷冷溶液に、無水酢酸（２０ｍＬ）をゆっくりと１０分間かけて添加した。反応混合物を０〜１０℃で１時間撹拌し、温度を１００℃に上昇させた。混合物をこの温度で１６時間撹拌し、室温にした。混合物を氷冷水に注ぎ、１５分間撹拌した。この溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をヘキサンで粉末にし、固形物をろ過し、乾燥させて、茶色の固形物として生成物を得た（１．１ｇ、４７％）。ｍｐ１９８〜２００℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ），６．５３（Ｈ，ｓ），１．３０（９Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ１９１（Ｍ−Ｈ）−。
工程ｂ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン：
６−ｔｅｒｔ−ブチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．０ｇ）およびＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）の混合物を５５〜６５℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、１０分間撹拌した。この溶液をクロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にしたクロロホルム層をＮａＨＣＯ３水溶液、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９０：１０）を溶出液として使用して、白色の固形物として生成物を得た（８００ｍｇ、７３％）。ｍｐ７２〜７４℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ８．６９（１Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ）。
工程ｃ：
３−（６−ｔｅｒｔ−ブチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド：
実施例１に記載したように、ＤＭＦ／ＮａＯＨの存在下で、４−クロロ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンを３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドと反応させて、灰色の固形物として標記化合物を得た。ｍｐ２８８〜２９０℃。ＩＲ（ＫＢｒ）ｖｍａｘ３４９１，３３２５，２９６４，１５９３，１３８８，１３５４，１３１４，１２８７，１１４９，１１１９，１０８９，９３６，８０６，７７３ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８０（１Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），８．４６（２Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），６．４１（１Ｈ，ｓ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．３６（９Ｈ，ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１６７．４，１６７．１，１６６．０，１６４．１，１５２．６，１５２．３，１４４．９，１２１．０，１１３．１，１０３．３，９４．８，３６．４，３２．７，３２．２，２８．２３；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ４１７，４１９（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１７
メチル４−（５，６−ジメチル（ｄｍｅｔｈｙｌ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−メチルセレノフェン−２−カルボキシラート（化合物１７）の合成
実施例１０に記載したように、２−アミノ−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルをジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールおよびメチル４−アミノ−５−メチルセレノフェン−２−カルボキシラートと反応させて、薄茶色の固形物として標記化合物を得た。ｍｐ２３８〜２４０℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ８．７４（１Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ３６３，３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８
３−（６−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド（化合物１８）の合成
工程ａ：
６−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン：
３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）セレノフェン−２−カルボキサミド（１ｇ）をギ酸（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、濃硫酸（５ｍＬ）を室温でゆっくりと１０分間かけて添加した。混合物を１．５時間還流し、室温にした。混合物を氷冷水に注ぎ、アンモニア溶液で塩基性にした。この溶液をクロロホルム（３×２００ｍＬ）で抽出し、一緒にしたクロロホルム層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させて、黄色の固形物として生成物を得た（９００ｍｇ、８０％）。ｍｐ２４０〜２４２℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ１２．６１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ２５３，２５５（Ｍ−Ｈ）−。
工程ｂ：
４−クロロ−６−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−ヒドロセレノフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（５５０ｍｇ）、塩化チオニル（６ｍＬ）および触媒量のＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物を２時間還流した。溶媒を真空下で除去し、混合物をクロロホルムで希釈した。溶媒を再度真空下で除去し、この手順を２回繰り返した（黄色の固形物）。残留物を氷冷水で希釈し、１０％含水重炭酸ナトリウムで塩基性にした。この溶液をクロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にしたクロロホルム層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させて、淡黄色の固形物として生成物を得た（５２０ｍｇ、８８％）。ｍｐ７８〜８０℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ），１．４９（９Ｈ，ｓ）。
工程ｃ：
３−（６−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド：
実施例１に記載したように、ＤＭＦ／ＮａＯＨの存在下で、４−クロロ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）セレノフェノ［３，２−ｄ］ピリミジンを３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドと反応させて、白色の固形物として標記化合物を得た。ｍｐ２６０〜２６２℃。ＩＲ（Ｂｒ）ｖｍａｘ３４３９，３１７３，２９６０，１６６６，１６０５，１５６４，１５０３，１４５８，１３８１，１３３０，１２４４，１０８６，１０３８，８４８，７７３ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ１１．３２（１Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），８．７５（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ１７１．９，１６８．８，１６８．５，１６４．４，１５４．８，１４７．８，１２２．７，１２１．６，１１８．４，１０８．９，３７．３，３７．１，３２．５，３２．４；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ４８１，４８３，４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｄ：
ＨＣｌ塩：
実施例１に記載したように、３−（６−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドを、ジオキサンに溶解させたＨＣｌで処理して、黄色の固形物としてＨＣｌ塩を得た。ｍｐ２１２〜２１４℃。ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ４８１，４８３，４８５（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
実施例１９
３−（５−エチル−６−メチルセレノフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド（化合物１９）の合成
工程ａ：
２−アミノ−４−エチル−５−メチルセレノフェン−３−カルボニトリル：
ジエチルケトン（２ｇ、２３．２４ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、マロノニトリル（１．５３ｇ、２３．２４ｍｍｏｌ）、粉末セレン（１．８６ｇ、２３．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４．２４ｍＬ、２３２．５ｍｍｏｌ）を室温で順次添加した。反応混合物を２時間還流した。反応混合物を室温にして、氷冷水に注いだ。この溶液を１５分間撹拌し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にしたＥｔＯＡｃ層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−酢酸エチル（９５：５）を溶出液として使用して、灰色の固形物として生成物を得た（３．０ｇ、６０％）。ｍｐ１２６〜１２８℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ４．９５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２６（３Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ１６４．２，１３７．２，１２１．５，１１６．６，９１．７，２２．０，１４．３，１４．２；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ２１１，２１３（Ｍ−Ｈ）−。
工程ｂ：
５−エチル−６−メチルセレノフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン：
２−アミノ−４−エチル−５−メチルセレノフェン−３−カルボニトリル（０．４ｇ）をギ酸（５ｍＬ）に溶解させた氷冷溶液に、濃硫酸（２ｍＬ）をゆっくりと１０分間かけて添加した。混合物を９０〜１００℃で１時間撹拌し、室温にした。混合物を氷冷水に注ぎ、１５分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、氷冷水で洗浄し、乾燥させて、茶色の固形物として生成物を得た（３２０ｍｇ、７１％）。ｍｐ１８０〜１８２℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ１２．１４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９４（１１Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．５２（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ２３９，２４１（Ｍ−Ｈ）−。
工程ｃ：
４−クロロ−５−エチル−６−メチルセレノフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン：
５−エチル−６−メチルセレノフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３００ｍｇ）およびオキシ塩化リン（５ｍＬ）の混合物を１時間還流した。反応混合物を室温にして、氷冷水に注ぎ、１０分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、茶色の固形物として生成物を得た（２６０ｍｇ、８１％）。ｍｐ５８〜６０℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６８（１Ｈ，ｓ），３．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６２（３Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
工程ｄ：
３−（５−エチル−６−メチルセレノフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド：
実施例１に記載したように、ＤＭＦ／ＮａＯＨの存在下で、４−クロロ−５−エチル−６−メチルセレノフェノ［２，３−ｄ］ピリミジンを３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドと反応させて、淡黄色の固形物として標記化合物を得た。ｍｐ２５８〜２６０℃。ＩＲ（ＫＢｒ）ｖｍａｘ３３２１，３１４９，２９６０，１６６６，１５８２，１３８４，１３５６，１２２４，１１８７，１１２９，１０４２，１０２０，９２５，８３８，８１０ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ１０．９６（１Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），５．４４（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），３．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５７（３Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７２．１，１６７．９，１６７．１，１５３．４，１５１．２，１４６．９，１３５．６，１３３．４，１２２．８，１２０．８，１１０．６，３７．０，３２．６，２１．８，１５．８，１５．３；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ４６５，４６７，４６９（Ｍ−Ｈ）−。
工程ｅ：
ＨＣｌ塩：
実施例１に記載したように、３−（５−エチル−６−メチルセレノフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドを、ジオキサンに溶解させたＨＣｌで処理して、淡黄色の固形物としてＨＣｌ塩を得た。ｍｐ２７８〜２８０℃。ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ４６７，４６９，４７１（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
実施例２０
３−（２−（メチルチオ）チアゾロ（４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド（化合物２０）の合成
工程ａ：
２−（メチルチオ）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（ｐｙｒｉｍｄｉｎ）−７−（６Ｈ）−オン：
４−アミノ−２−（メチルチオ）チアゾール−５−カルボニトリル（８００ｍｇ）をギ酸（８ｍＬ）に溶解させた溶液に、濃硫酸（３．２ｍＬ）を一滴ずつ１５分間かけて添加した。反応混合物を９０〜１００℃で１時間撹拌し、室温にした。反応混合物を氷冷水に注ぎ、１５分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、白色の固形物として生成物を得た（８２０ｍｇ、８８％）。ｍｐ２６０〜２６２℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），２．８０（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ１９８（Ｍ−Ｈ）−。
工程ｂ：
７−クロロ−２−（メチルチオ）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン：
２−（メチルチオ）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（ｐｙｒｉｍｄｉｎ）−７−（６Ｈ）−オン（８００ｍｇ）およびオキシ塩化リン（８ｍＬ）の混合物を２時間還流した。溶媒を真空下で除去し、混合物をクロロホルムで希釈した。溶媒を再度真空下で除去し、この手順を２回繰り返した（黄色の固形物）。残留物を氷冷水で希釈し、１０％含水重炭酸ナトリウムで塩基性にした。この溶液をクロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にしたクロロホルム層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−酢酸エチル（９５：５）を溶出液として使用して、白色の固形物として生成物を得た（７５０ｍｇ、８６％）。ｍｐ１４８〜１５０℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ８．９５（１Ｈ，ｓ），２．９０（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ２１８，２２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｃ：
３−（２−（メチルチオ）チアゾロ（４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド：
実施例１に記載したように、ＤＭＦ／ＮａＯＨの存在下で、７−クロロ−２−（メチルチオ）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンを３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドと反応させて、浅色の固形物として標記化合物を得た。ｍｐ２８０〜２８２℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１６（１Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），８．７７（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），２．６９（３Ｈ，ｓ），１．３９（９Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ４２６，４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１
３−（Ｎ−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド（化合物２１）の合成
化合物１（１．０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた氷冷溶液に、ヨードメタン（０．１４４ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．６３ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、氷冷水に注ぎ、１０分間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にしたＥｔＯＡｃ層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてクロロホルム−メタノール（ｍｅｔａｎｏｌ）（９９：１）を溶出液として使用し、クロロホルム−メタノールから再結晶化して、黄色の固形物として生成物を得た（７５０ｍｇ、７２％）。ｍｐ２５６〜２５８℃。ＩＲ（ＫＢｒ）ｖｍａｘ３２１０，２９５８，１６１６，１５２８，１２７７，１２０９，１０５７，１０３４，１０１０，９６１，８４７，８１２，７６５ｃｍー１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９８（１Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），１．３２（９Ｈ，ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１６５．３，１６２．８，１５３．７，１５３．４，１５０．４，１５０．２，１４８．２，１３４．１，１２６．１，１２３．９，１１２．７，１０５．７，９８．４，５６．２，５５．７，３６．８，３６．０，３２．２；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ４４７，４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２
３−（Ｎ−（６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド（化合物２２）の合成
工程ａ：
３−（Ｎ−（６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド：
化合物３（８００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）に溶解させた氷冷溶液に、硫酸ジメチル（０．１４ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、氷冷水に注ぎ、１０分間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にしたＥｔＯＡｃ層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてクロロホルム−メタノール（ｍｅｔａｎｏｌ）（９９：１）を溶出液として使用し、クロロホルム−メタノールから再結晶化して、黄色の固形物として生成物を得た（４２０ｍｇ、５１％）。ｍｐ２２８〜２３０℃。ＩＲ（ＫＢｒ）ｖｍａｘ３４２４，２９５５，２８５１，１６１６，１２７７，１１１６，１０５５，１０１３，８６０，７６３ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３１（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．５７（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．４５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．３８（４Ｈ，ｂｒ ｓ），１．９１〜１．９６（２Ｈ，ｍ），１．３２（９Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ５６０，５６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｂ：
ＨＣｌ塩：
実施例１に記載したように、３−（Ｎ−（６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドを、ジオキサンに溶解させたＨＣｌで処理して、淡黄色の固形物としてＨＣｌ塩を得た。ｍｐ２５４〜２５６℃。ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ５６０，５６２（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）＋。
実施例２３
３−（Ｎ−（６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル）−Ｎ−（２−クロロエチル）アミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド（化合物２３）の合成
工程ａ：
３−（Ｎ−（６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル）−Ｎ−（２−クロロエチル）アミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド：
化合物３（８００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた溶液に、炭酸カリウム（４００ｎｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ブロモクロロエタン（０．１２２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を室温で一滴ずつ５分間かけて添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、氷冷水に注ぎ、１０分間撹拌した。この溶液をクロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にしたクロロホルム層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてクロロホルム−メタノール（ｍｅｔａｎｏｌ）（９６：４）を溶出液として使用し、クロロホルム−ヘキサンから再結晶化して、黄色の固形物として生成物を得た（４５０ｍｇ、５１％）。ｍｐ１９８〜２００℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ８．３８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｓ），５．６６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．７２（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．４７（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．０４−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１６４．４，１６２．３，１５３．０，１５２．５，１４９．８，１４９．４，１４６．８，１３１．８，１２５．６，１２３．０，１１２．０，１０６．４，９７．７，６６．１，６５．４，５５．７，５４．０，５２．６，４９．１，４１．７，３５．３，３１．４，２４．９；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ６０８，６１０，６１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｂ：
ＨＣｌ塩：
実施例１に記載したように、３−（Ｎ−（６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル）−Ｎ−（２−クロロエチル）アミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドを、ジオキサンに溶解させたＨＣｌで処理して、淡黄色の固形物としてＨＣｌ塩を得た。ｍｐ１９０〜１９２℃；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ６０８，６１０，６１２（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
実施例２４
３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド（化合物２４）の合成
工程ａ：
６，７−ジメトキシ（Ｄｉｍｅｔｈｏｙ）−２−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン：
乾燥ＨＣｌガスを、メチル２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾアート（３．０ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７２ｍＬ）に溶解させた溶液に室温で３０分間通した（透明な溶液が観察されるまで）。反応混合物を３時間還流し、室温にした。沈殿した固形物をろ過し、固形物を水に溶解させた。この溶液を１０％含水ＮａＨＣＯ３で中性にし、沈殿した固形物をろ過し、氷冷水で洗浄し、乾燥させて、灰色の固形物として生成物を得た（２．５ｇ、８０％）。ｍｐ３１０〜３１２℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４０（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｂ：
４−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−メチルキナゾリン：
６，７−ジメトキシ（ｄｉｍｅｔｈｏｙ）−２−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．０ｍｇ）およびオキシ塩化リン（２０ｍＬ）の混合物を３時間還流した。反応混合物を室温にして、氷冷水に注ぎ、１０分間撹拌した。この溶液をクロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にしたＣＨＣｌ３層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させて、黄色の固形物として生成物を得た（１．０ｇ、９２％）。ｍｐ１８２〜１８４℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ７．３６（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ），４．０６（６Ｈ，ｓ），２．８１（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ２３９，２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｃ：
３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド：
実施例１に記載したように、ＤＭＦ／ＮａＯＨの存在下で、４−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−メチルキナゾリンを３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドと反応させて、灰色の固形物として標記化合物を得た。ｍｐ２６６〜２６８℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ１１．９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），８．９７（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），４．０８（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），２．７０（３Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ１６８．６３，１６８．６０，１６２．１，１５４．８，１５４．５，１４９．２，１４８．２，１４８．１，１２１．９，１０９．０，１０７．４，１０７．１，１００．１，５６．２，５６．１，３７．１，３２．５，２６．３；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ４４５，４４７（Ｍ−Ｈ）−。
工程ｄ：
ＨＣｌ塩：
実施例１に記載したように、３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドを、ジオキサンに溶解させたＨＣｌで処理して、淡黄色の固形物としてＨＣｌ塩を得た。ｍｐ２８２〜２８４℃。ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ４４５，４４７（Ｍ−ＨＣｌ−Ｈ）−。
実施例２５
メチル４−（６，７−ジメトキシ−２−メチルキナゾリン−４−イルアミノ）−５−メチルセレノフェン−２−カルボキシラート（化合物２５）の合成
工程ａ：
メチル４−（６，７−ジメトキシ−２−メチルキナゾリン−４−イルアミノ）−５−メチルセレノフェン−２−カルボキシラート：
４−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−メチルキナゾリン（実施例２４から；７００ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、４−アミノ−５−メチルセレノフェン−２−カルボキシラート（１．３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を氷冷水に注ぎ、１０分間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にした層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてクロロホルム−メタノール（９８：２）を溶出液として使用して、茶色の固形物として生成物を得た（７００ｍｇ、５７％）。ｍｐ２００〜２０４℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ８．１８（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ１６３．５，１６２．８，１５６．９，１５４．８，１４８．７，１４８．２，１４４．０，１３５．３，１３５．１，１３１．８，１０７．３，１０６．４，９９．８，５６．２，５６．１，５２．２，２６．２，１５．５；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ４２０，４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｂ：
ＨＣｌ塩：
実施例１に記載したように、メチル４−（６，７−ジメトキシ−２−メチルキナゾリン−４−イルアミノ）−５−メチルセレノフェン−２−カルボキシラートを、ジオキサンに溶解させたＨＣｌで処理して、淡黄色の固形物としてＨＣｌ塩を得た。ｍｐ２７６〜２８０℃。ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ４２０，４２２（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
実施例２６
３−（６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシ−２−メチルキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド（化合物２６）の合成
工程ａ：
６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシ−２−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン：
乾燥ＨＣｌガスを、メチル５−（３−モルホリノプロポキシ）−２−アミノ−４−メトキシ−ベンゾアート（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１６ｍＬ）に溶解させた溶液に室温で３０分間通した（透明な溶液が観察されるまで）。反応混合物を３時間還流し、室温にした。この溶液を氷冷水に注ぎ、アンモニア溶液で塩基性にした。この溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にしたＥｔＯＡｃ層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させて、灰色の固形物として生成物を得た（１．０ｇ、９８％）。ｍｐ２３６〜２３８℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ１１．６０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．７３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．４８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．０９（２Ｈ，ペンテト，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｂ：
６−（３−モルホリノプロポキシ）−４−クロロ−７−メトキシ−２−メチルキナゾリン：
６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシ−２−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（６００ｍｇ）、塩化チオニル（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物を３時間還流した。反応混合物を室温にして、氷冷水に注ぎ、１０分間撹拌した。この溶液をアンモニア溶液で塩基性にし、クロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にしたＣＨＣｌ３層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させて、黄色の固形物として生成物を得た（５００ｍｇ、７９％）。ｍｐ１１６〜１１８℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ７．３６（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．０３（３Ｈ，ｓ），３．７３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．１２（２Ｈ，ペンテト，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ３５２，３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｃ：
３−（６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシ−２−メチルキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド：
実施例１に記載したように、ＤＭＦ／ＮａＯＨの存在下で、６−（３−モルホリノプロポキシ）−４−クロロ−７−メトキシ−２−メチルキナゾリンを３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドと反応させて、茶色の固形物として標記化合物を得た。ｍｐ２０４〜２０６℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ１１．９２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．９５（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．７３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．７０（３Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５０（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．１１〜２．１４（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ５６０，５６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｄ：
ＨＣｌ塩：
実施例１に記載したように、３−（６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシ−２−メチルキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドを、ジオキサンに溶解させたＨＣｌで処理して、淡黄色の固形物としてＨＣｌ塩を得た。ｍｐ２３６〜２３８℃。
実施例２７
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）セレノフェン−２−カルボキサミド（化合物２７）の合成
工程ａ：
２−（クロロメチル）−６，７−ジメトキシキナゾリン（ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｌｕｉｎａｚｏｌｉｎ）−４−（３Ｈ）−オン：
乾燥ＨＣｌガスを、メチル２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾアート（１．０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）をクロロアセトニトリル（３４ｍＬ）に溶解させた溶液に室温で３０分間通した（透明な溶液が観察されるまで）。反応混合物を１時間還流し、室温にした。沈殿した固形物をろ過し、固形物を水に溶解させた。この溶液を１０％含水ＮａＨＣＯ３で中性にし、沈殿した固形物をろ過し、氷冷水で洗浄し、乾燥させて、灰色の固形物として生成物を得た（９５０ｍｇ、７９％）。ｍｐ２６８〜２７２℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ１２．４１（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ２７７，２７９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程ｂ：
２−（（ジメチルアミノ）メチル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン：
２−（クロロメチル）−６，７−ジメトキシキナゾリン（ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｌｕｉｎａｚｏｌｉｎ）−４−（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、ジメチルアミン（０．１３ｍＬ、１．１７６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０〜８０℃で２時間撹拌し、室温にした。反応混合物を氷冷水に注ぎ、クロロホルム（３×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させて、灰色の固形物として生成物を得た（８０ｍｇ、７８％）。ｍｐ２１０〜２１２℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ７．６１（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），２．３７（６Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｃ：
（４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン：
２−（（ジメチルアミノ）メチル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ）およびオキシ塩化リン（１０ｍＬ）の混合物を２時間還流した。余分なＰＯＣｌ３を真空下で蒸発させ、反応混合物を室温にした。混合物を氷冷水に注ぎ、アンモニア水溶液で塩基性にした。この溶液をクロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にしたＣＨＣｌ３層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させて、灰色の固形物として生成物を得た（１００ｍｇ、９３％）。ｍｐ７８〜８０℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ７．４１（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｓ），４．０５（６Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），２．４２（６Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ２８２，２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｄ：
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）セレノフェン−２−カルボキサミド：
実施例１に記載したように、ＤＭＦ／ＮａＯＨの存在下で、（４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドと反応させて、灰色の固形物として標記化合物を得た。ｍｐ１８６〜１９０℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ１２．０２（１Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），９．０３（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｓ），５．６０（２Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），４．０７（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｓ），２．４４（６Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ１６８．７，１６８．６，１６１．８，１５４．７，１５４．５，１４９．５，１４８．２，１４８．１，１２２．１，１０９．０，１０８．０，１０７．７，１００．０，６６．６，５６．２，５６．１，４５．９，３７．１，３２．５；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ４９０，４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｅ：
ＨＣｌ塩：
実施例１に記載したように、（３−エチニルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリミジノ［５’，６’−５，４］セレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン４−イルアミンを、ジオキサンに溶解させたＨＣｌで処理して、淡黄色の固形物としてＨＣｌ塩を得た。ｍｐ２２６〜２２８℃。ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ４９０，４９２（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
実施例２８
３−（２−（４−クロロフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド（化合物２８）の合成
工程ａ：
２−（（４−クロロフェニル）カルボニルアミノ）−４，５−ジメトキシベンズアミド：
２−アミノ−４，５−ジメトキシベンズアミド（２．０ｇ、１０．４７ｍｍｏ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）およびトリエチルアミン（３ｍＬ、２０．９１ｍｏｌ）に溶解させた溶液に、４−クロロベンゾイルクロリド（２．２ｇ、１２．５７ｍｏｌ）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解させた溶液を室温で１０分間かけて添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この溶液を氷冷水に注ぎ、１０分間撹拌した。分離した固形物をろ過し、氷冷水で洗浄し、乾燥させて、淡黄色の固形物として生成物を得た（２．９ｇ、８５％）。ｍｐ１２０〜１２２℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３８（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ， ｂｒ ｓ），８．３３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ３３３，３３５（Ｍ−Ｈ）−。
工程ｂ：
２−（４−クロロフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン：
２−（（４−クロロフェニル）カルボニルアミノ）−４，５−ジメトキシベンズアミド（１．０ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）を室温で１０分間かけて添加した。反応混合物を１０分間還流し、室温にした。混合物を氷冷水に注ぎ、１０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）をこの溶液に添加し、５分間撹拌した。分離した固形物をろ過し、氷冷水で洗浄し、乾燥させて、白色の固形物として生成物を得た（９００ｍｇ、９５％）。ｍｐ３６０℃超。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４７（１Ｈ，ｓ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ３１７，３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｃ：
４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン（ｄｍｅｔｈｏｘｙｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ）：
２−（４−クロロフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２００ｍｇ）、塩化チオニル（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．３ｍＬ）の混合物を２時間還流した。溶媒を真空下で除去した。混合物を氷冷水に注ぎ、１０分間撹拌した。この溶液をアンモニアで塩基性にし、５分間撹拌した。この溶液をクロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にしたクロロホルム層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させて、黄色の固形物として生成物を得た（１８０ｍｇ、８６％）。ｍｐ２０４〜２０６℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），４．０８（３Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ）。
工程ｄ：
３−（２−（４−クロロフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド：
実施例１に記載したように、ＤＭＦ／ＮａＯＨの存在下で、４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン（ｄｍｅｔｈｏｘｙｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ）を３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミドと反応させて、白色の固形物として標記化合物を得た。ｍｐ２６８〜２７０℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ１２．０３（１Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），９．０５（１Ｈ，ｓ），８．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），４．１１（３Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），１．５２（９Ｈ，ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ１６８．６，１６８．５，１５８．１，１５５．０，１５４．８，１４９．９，１４８．５，１４８．１，１３７．７，１３６．０，１２９．４，１２８．５，１２２．０，１０９．３，１０８．４，１０８．０，１００．３，５６．３，５６．２，３７．３，３２．７；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ５４１，５４３，５４５（Ｍ−Ｈ）−。
実施例２９
３−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド（化合物２９）の合成
４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシセレノフェン−２−カルボキサミド（２２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ粉末（１４７ｍｇ、３．５６８ｍｍｏｌ）および触媒量のＫＩを室温で順次添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を氷冷水に注ぎ、ｄｉｌ．ＨＣｌで中性にし、１５分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてクロロホルム−メタノール（９５：５）を溶出液として使用して、黄色の固形物として生成物を得た（２４５ｍｇ、６３％）。ｍｐ２２０〜２２４℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ１５．１６（１Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），１３．６３（１Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），８．１７（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｓ），４．０５（６Ｈ，ｓ），１．３８（９Ｈ，ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７５．５，１７２．０，１６４．８，１５６．６．１５５．１，１５０．７，１４５．９，１３９．９，１１８．７，１１３．１，１１２．７，１０８．４，１０３．３，５６．５，５６．３，３７．１，３２．２；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ４３４，４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
抗癌活性
実施例３０
ＭＴＴ系細胞増殖アッセイ：
ＭＴＴ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド］組込み系細胞増殖アッセイは、標準的な手順を使用して行った。試験化合物（化合物番号１〜２９）の細胞毒性効果を、ヒト肺癌Ａ５４９細胞またはヒト結腸直腸癌ＨＴ２９細胞またはヒト前立腺ＤＵ１４５細胞またはヒト乳癌（エストロゲン受容体陰性）ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞またはヒト子宮頸癌ＨｅＬａ細胞のいずれかにおいて、ＭＴＴ細胞増殖アッセイキット（Ｒｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｒｍａｎｙ）により評価した。アッセイは、販売元より提供された使用説明書にしたがって行った。簡単に言えば、同数の細胞を９６ウェル平底プレートにプレーティングし、異なる濃度の式（Ｉ）の４−セレノフェニルアミノピリミジン化合物またはゲフィチニブ（イレッサ）と一緒に３日間インキュベーションした。ビヒクル対照培養ウェルには、最高０．５％のＤＭＳＯのみを与えた。その後、０．５ｍｇ／ｍｌのＭＴＴ試薬を各ウェルに添加し、マイクロプレートを、５％ＣＯ２の存在下、３７℃でさらに４時間インキュベーションした。最後に、可溶化液を添加することにより細胞を可溶化させ、３７℃で一晩インキュベーションした。ホルマザン結晶が完全に可溶化した後、吸光度をマイクロプレートリーダー（ＢｉｏＲａｄ，ＵＳＡ）にて５４０ｎｍで読み取った。４連のウェルで得られた結果（平均ＯＤ±ＳＤ）を、試験化合物の細胞増殖阻害（５０％阻害濃度、ＩＣ５０）を測定するための計算に使用した。
化合物の細胞増殖阻害活性の評価は、２段階−（１）スクリーニング、および（２）半最大阻害濃度（ＩＣ５０）測定で行った。スクリーニングの段階において、細胞を、３つの異なる濃度、例えば１μｇ／ｍｌ、５μｇ／ｍｌおよび１０μｇ／ｍｌで処理した。その後、ＩＣ５０測定に関して最も活性のある試験化合物を選択した。異なる細胞株に対する、１０μｇ／ｍｌ（スクリーニングアッセイで試験した最高用量）における試験化合物（１〜２９）の細胞増殖阻害潜在能力およびＩＣ５０を表１に要約する。結果を、試験化合物のマイクロモル濃度で示す。比較のために、ゲフィチニブ（イレッサ）の細胞増殖阻害活性を示す。
Figure 0005898687
次いで、ヒト前立腺ＤＵ１４５細胞またはヒト乳癌（エストロゲン受容体陰性）ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞またはヒト子宮頸癌ＨｅＬａ細胞などの幾つかのその他の癌細胞における細胞増殖に対する阻害活性をさらに評価するために、Ａ５４９細胞、ＤＵ１４５細胞およびＨＴ−２９細胞における一致性および最高抗細胞増殖活性に基づいて、２つの化合物、すなわち化合物２１および２７を選択した（表２）。比較のために、ゲフィチニブ（イレッサ）の細胞増殖阻害活性を示す。
Figure 0005898687
実施例３１
ｉｎ ｖｉｔｒｏ内皮毛細管形成アッセイ
インビトロ毛細管形成アッセイを、１０ｍｇ／ｍｌの基底膜抽出物（ＢＭＥ−Ｃｕｌｔｒｅｘ（登録商標）、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）床で培養したヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を用いて行った。４００マイクロリットルのＣｕｌｔｒｅｘを２４ウェル培養プレートの各ウェルに４℃でコートし、３７℃で１時間ゲル化させた。４００μｌのＥＧＭ−２培地（Ｌｏｎｚａ Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ Ｉｎｃ．Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を入れたウェル１つあたり１×１０５細胞の密度でＨＵＶＥＣをプレーティングした。次いで、１０ｎｇ／ｍｌのヒト組換え線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ，Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）のみ、またはこれと種々の濃度の化合物２７との併用のいずれかで、細胞を１６時間処理した。ビヒクル対照培養物には、０．１％のＤＭＳＯのみを与えた。Ｎｉｋｏｎ Ｃｏｏｌｐｉｘカメラを取り付けたＮｉｋｏｎ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＴＳ１００顕微鏡下で、写真を撮影した。化合物２７は、用量依存的にＦＧＦ誘導性毛細管形成を阻害した。対照的に、ＦＧＦは、ヒト内皮毛細管形成をｉｎ ｖｉｔｒｏで促進した（図１）。

Claims (28)

  1. 式（Ｉ）のセレノフェン化合物。
    Figure 0005898687
    （式中：
    Ａ環は、アリールまたはヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；アリールは、縮合ベンゼン環であり、ヘテロアリールは、１個、２個または３個の窒素原子を含有する６員芳香族縮合環であり；または、ヘテロアリールは、酸素原子または硫黄原子またはセレン原子が１個しか存在しないという条件で硫黄、酸素、窒素およびセレンから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５員芳香族縮合環であり；このような環としては、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、ピロール、セレノフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールおよびイソチアゾールが挙げられ；ヘテロシクロアルキルは、一般に、総数３〜１０個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群より独立して選択される最大２個のヘテロ原子および／もしくはヘテロ基とを有する単環式または二環式の飽和複素環式基を表し；
    Ａ環は、場合により、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第２級−アルキル、Ｃ１−６第３級−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ならびにアリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環から独立して選択される１個、２個またはそれ以上の基で置換され；アリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで置換され；
    Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第２級−アルキル、Ｃ１−６第３級−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルから選択され；
    Ｘは、セレノフェン環の２位または３位のいずれかに結合していてもよく；
    Ｘは、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）から選択され；Ｒ６は、水素、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルから選択され；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第２級−アルキル、Ｃ１−６第３級−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ならびにアリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され；アリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで置換される。）
  2. Ｘがセレノフェン環の２位に結合している、請求項１に記載の式（Ｉ）のセレノフェン化合物；
    Figure 0005898687
  3. Ｘがセレノフェン環の３位に結合している、請求項１に記載の式（Ｉ）のセレノフェン化合物；
    Figure 0005898687
  4. ＸがＮＲ６またはＯである、請求項１に記載の式（Ｉ）のセレノフェン化合物；
    Figure 0005898687
    （式中、Ｒ６は水素、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルから選択される。）
  5. ＹがＮまたはＣＲ５である、請求項１に記載の式（Ｉ）のセレノフェン化合物；
    Figure 0005898687
    （式中、
    Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第２級−アルキル、Ｃ１−６第３級−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニルおよびＣ１−６アルキルスルホニルから選択される。）
  6. Ａ環がベンゼンである、請求項１に記載の式（Ｉ）のセレノフェン化合物；
    Figure 0005898687
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に定義した通りであり；
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第２級−アルキル、Ｃ１−６第３級−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ならびにフェニル、ベンジル、酸素原子または硫黄原子またはセレン原子が１個しか存在しないという条件で硫黄、酸素、窒素およびセレンから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環から選択され；フェニルまたは５員芳香族複素環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで置換され；
    場合により、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１個は、以下の式；
    Figure 0005898687
    （式中：
    ｎは、０、１〜５から選択される整数であり；
    ＊は、ベンゼン環への結合位置を示し；
    Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択され；
    Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルから選択され；
    場合により、Ｒ１１およびＲ１２は結合して、それらが結合する原子と一緒に、５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。）から選択され得る。）。
  7. Ａ環がピリジンである、請求項１に記載の式（Ｉ）のセレノフェン化合物；
    Figure 0005898687
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、請求項１および請求項６に定義した通りである）。
  8. Ａ環がピラジンである、請求項１に記載の式（Ｉ）のセレノフェン化合物；
    Figure 0005898687
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、請求項１および請求項６に定義した通りである）。
  9. Ａ環がピリミジンである、請求項１に記載の式（Ｉ）のセレノフェン化合物；
    Figure 0005898687
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、請求項１および請求項６に定義した通りである）。
  10. Ａ環がピリダジンである、請求項１に記載の式（Ｉ）のセレノフェン化合物；
    Figure 0005898687
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、請求項１および請求項６に定義した通りである）。
  11. Ａ環がチオフェンである、請求項１に記載の式（Ｉ）のセレノフェン化合物；
    Figure 0005898687
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、請求項１および請求項６に定義した通りである）。
  12. Ａ環がフランである、請求項１に記載の式（Ｉ）のセレノフェン化合物；
    Figure 0005898687
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、請求項１および請求項６に定義した通りである）。
  13. Ａ環がピロールである、請求項１に記載の式（Ｉ）のセレノフェン化合物；
    Figure 0005898687
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、請求項１および請求項６に定義した通りである）。
  14. Ａ環がセレノフェンである、請求項１に記載の式（Ｉ）のセレノフェン化合物；
    Figure 0005898687
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、請求項１および請求項６に定義した通りである）。
  15. Ａ環がオキサゾールである、請求項１に記載の式（Ｉ）のセレノフェン化合物；
    Figure 0005898687
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、請求項１および請求項６に定義した通りである）。
  16. Ａ環がイソオキサゾールである、請求項１に記載の式（Ｉ）のセレノフェン化合物；
    Figure 0005898687
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、請求項１および請求項６に定義した通りである）。
  17. Ａ環がイミダゾールである、請求項１に記載の式（Ｉ）のセレノフェン化合物；
    Figure 0005898687
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、請求項１および請求項６に定義した通りである）。
  18. Ａ環がピラゾールである、請求項１に記載の式（Ｉ）のセレノフェン化合物；
    Figure 0005898687
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、請求項１および請求項６に定義した通りである）。
  19. Ａ環がチアゾールである、請求項１に記載の式（Ｉ）のセレノフェン化合物；
    Figure 0005898687
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、請求項１および請求項６に定義した通りである）。
  20. Ａ環がイソチアゾールである、請求項１に記載の式（Ｉ）のセレノフェン化合物；
    Figure 0005898687
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、請求項１および請求項６に定義した通りである）。
  21. ３−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド；
    ３−（６，７，８−トリメトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド；
    ３−（６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド；
    ［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ニトロセレノフェン−３−イル］［７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミン；
    ３−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド；
    ３−（６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド；
    ３−（６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−フェニル−セレノフェン−２−カルボキサミド；
    ３−（６−アミノキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド；
    ３−（６−（２−クロロアセトアミド）キナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド；
    メチル４−（６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−メチル−セレノフェン−２−カルボキシラート；
    ４−（６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−メチルセレノフェン−２−カルボキサミド；
    ５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピリジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）セレノフェン−２−カルボキサミド；
    ３−（５−エチル−６−メチルチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド；
    ３−（６−（メチルチオ）チオフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−セレノフェン−２−カルボキサミド；
    ３−（６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド；
    ３−（６−ｔｅｒｔ−ブチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド；
    メチル４−（５，６−ジメチル（ｄｍｅｔｈｙｌ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−メチルセレノフェン−２−カルボキシラート；
    ３−（６−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド；
    ３−（５−エチル−６−メチルセレノフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド；
    ３−（２−（メチルチオ）チアゾロ（４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド；
    ３−（Ｎ−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド；
    ３−（Ｎ−（６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド；
    ３−（Ｎ−（６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル）−Ｎ−（２−クロロエチル）アミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド；
    ３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド；
    メチル４−（６，７−ジメトキシ−２−メチルキナゾリン−４−イルアミノ）−５−メチルセレノフェン−２−カルボキシラート；
    ３−（６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシ−２−メチルキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド；
    ５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）セレノフェン−２−カルボキサミド；
    ３−（２−（４−クロロフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド；および
    ３−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルセレノフェン−２−カルボキサミド
    からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  22. 式（Ｉ）
    Figure 0005898687
    （式中、すべての基は、請求項１に定義した通りである）のセレノフェン化合物またはその塩の製造方法であって、以下；
    ［Ａ］溶媒の存在下、および場合により塩基の存在下で、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させること。塩基は、有機または無機から選択され得る；
    Figure 0005898687
    ［Ｂ］溶媒の存在下、および場合により塩基の存在下で、式ＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させること。塩基は、有機または無機から選択され得る；
    Figure 0005898687
    ［Ｃ］プロトン性溶媒の存在下で、式Ｖの化合物を、ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールまたはオルトギ酸トリエチルまたはオルトギ酸トリメチルと反応させ、式ＩＩＩａの化合物とさらに反応させること；
    Figure 0005898687
    または
    ［Ｄ］プロトン性溶媒の存在下で、式Ｖの化合物を、ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールまたはオルトギ酸トリエチルまたはオルトギ酸トリメチルと反応させ、式ＩＶａの化合物とさらに反応させること；
    Figure 0005898687
    からなる群より選択される反応を含む、方法。
  23. 式ＩＩ中のＹがＮまたはＣＲ５であり、式ＩＩまたは式Ｖ中の環Ａが、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、ピロール、セレノフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾールおよびイソチアゾールから選択される、請求項２２に記載の式（Ｉ）のセレノフェン化合物の製造方法。
  24. 式ＩＩＩおよび式ＩＶ中のＸがＮＨまたはＯである、請求項２２に記載の式（Ｉ）のセレノフェン化合物の製造方法。
  25. 少なくとも１つの式（Ｉ）；
    Figure 0005898687
    （式中、すべての基は、請求項１に定義した通りである）のセレノフェン化合物またはその製薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物もしくは水和物もしくは立体異性体と、製薬学的に許容し得る賦形剤、製薬学的に許容し得る希釈剤および製薬学的に許容し得る担体から選択される少なくとも１つとを含有する、医薬組成物。
  26. アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン療法剤、細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤、抗血管新生化合物、抗体、ＶＥＧＦ阻害剤、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼ（Ｒａｆ阻害剤）、チロシンキナーゼ阻害剤、アンドロゲン受容体拮抗薬およびアロマターゼ阻害剤から選択される少なくとも１つの抗腫瘍剤をさらに含有する、請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. 賦形剤、希釈剤および担体が、グルコース、フルクトース、スクロース、マルトース、黄色デキストリン、白色デキストリン、エアロゾル、微結晶性セルロース、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ソルビトール、ステビオシド、コーンシロップ、ラクトース、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、Ｌ−アスコルビン酸、ｄｌ−アルファ−トコフェロール、グリセリン、プロピレングリコール、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、アカシア、カラギーナン、カゼイン、ゼラチン、ペクチン、寒天、ビタミンＢ群、ニコチンアミド、パントテン酸カルシウム、アミノ酸、カルシウム塩、顔料、香料、防腐剤、蒸留水、生理食塩水、グルコース水溶液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、種々の動物油および植物油、白色軟パラフィン、パラフィンおよびワックスからなる群より選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。
  28. アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イフォスファミド、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、アルトレタミン、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、マフォスファミド、ベンダムスチン、ミトラクトール、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンおよびサトラプラチンから選択され；
    代謝拮抗物質が、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクフォスフェート、エノシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクフォスファイト（ｏｃｆｏｓｆ［ｉｏｔａ］ｔｅ）、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチンおよびビノレルビンから選択され；
    ホルモン療法剤が、エキセメスタン、ルプロン、アナストロゾール、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、酢酸アビラテロン、フィナステリド、エプリステリド、クエン酸タモキシフェン、フルベストラント、トレルスター、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール、サゴピロン、イキサベピロン、エポチロンＢ、ビンブラスチン、ビンフルニン、ドセタキセルおよびパクリタキセルから選択され；
    細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤が、アクラルビシン、ドキソルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカン、トポテカン、エドテカリン、エピムビシン、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン、ルルトテカン、ミトキサントロン、ピラムビシン、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、タフルポシドから選択され；
    抗血管新生化合物が、アシトレチン、アフリベルセプト、アンギオスタチン、アプリジン、アセンタール、アキシチニブ、レセンチン、ベバシズマブ、ブリバニブアラニナト、シレングチド、コンブレタスタチン、ＤＡＳＴ、エンドスタチン、フェンレチニド、ハロフギノン、パゾパニブ、ラニビズマブ、レビマスタット、レモバブ、レブリミド、ソラフェニブ、バタラニブ、スクアラミン、スニチニブ、テラチニブ、サリドマイド、ウクラインおよびビタキシンから選択され；
    抗体が、トラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、イピリムマブ、ルミリキシマブ、カツマキソマブ、アタシセプト、オレゴボマブおよびアレムツズマブから選択され；
    ＶＥＧＦ阻害剤が、ソラフェニブ、ＤＡＳＴ、ベバシズマブ、スニチニブ、レセンチン、アキシチニブ、アフリベルセプト、テラチニブ、ブリバニブアラニネート、バタラニブ、パゾパニブおよびラニビズマブから選択され；
    ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）阻害剤が、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビクス、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびザクティマから選択され；
    ＨＥＲ２阻害剤が、ラパチニブ、トラスツズマブ（ｔｒａｔｕｚｕｍａｂ）およびペルツズマブから選択され；
    ＣＤＫ阻害剤が、レスコビチンおよびフラボピリドールから選択され；
    プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブおよびカーフィルゾミブから選択され；
    セリン／トレオニンキナーゼ（Ｒａｆ）阻害剤がソラフェニブであり；
    チロシンキナーゼ阻害剤が、ダサチニブ、ニロチニブ、ＤＡＳＴ、ボスチニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、ＡＺＤ２１７１、アキシチニブ、アフリベルセプト、テラチニブ、イマチニブメシレート、ブリバニブアラニネート、パゾパニブ、ラニビズマブ、バタラニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、トラスツズマブ（ｔｒａｔｕｚｕｍａｂ）およびペルツズマブから選択され；
    アンドロゲン受容体拮抗薬が、ナンドロロンデカノエート、フルオキシメステロン、アンドロイド、プロストエイド、アンドロムスチン、ビカルタミド、フルタミド、アポシプロテロン、アポフルタミド、酢酸クロルマジノン、アンドロクール、タビ、酢酸シプロテロンおよびニルタミドから選択され；
    アロマターゼ阻害剤が、アナストロゾール、レトロゾール、テストラクトン、エキセメスタン、アミノグルテチミドおよびホルメスタンから選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。
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