JP5894717B2 - 乱用抑止性製剤 - Google Patents

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関連出願書類の相互参照
この出願書類では、２００９年１２月１７日に提出された米国特許仮出願第６１／２８７，５１５号の出願日の利益を請求し、その開示はこの参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、１日１回投与を目的としたヒドロモルフォンの徐放性経口投薬形態に関する。

ヒドロモルフォンは疼痛を軽減するために患者に投与される。これらの患者の多くで成功する疼痛管理では、１日中、特定の血中ヒドロモルフォン濃度を維持する必要がある。製薬業界で一般的に利用され、許容できる血中濃度を得る１つの方法は、望みの血中濃度を得るために必要な量よりもはるかに多くの薬物を含む投与量を提供することである。錠剤を摂取した直後の血中濃度は、摂取後数時間以内であることが多いが、比較的短時間（Ｔ_ｍａｘ）で最大値つまりＣ_ｍａｘに達し、その後身体が血液系から薬物を使用、処理、および排泄するにつれ、血中濃度は低下する。到達したＣ_ｍａｘが十分に高く、身体による薬物クリアランスが十分遅ければ、血中濃度は４〜１２時間またはそれ以上でも治療濃度以下には低下しないと考えられる。しかし、ヒドロモルフォンなどの薬物がある場合は、これは非実用的で非効率的な投与システムである。さらに、そのように初期ＡＰＩ濃度が高い場合は、重大な副作用が生じる可能性があるという点で、前記患者にリスクがかかる。

ヒドロモルフォンを投与する別の方法は、徐放性の機序を利用するものなどである。徐放性は数多くの方法で達成することができ、達成することのできる放出プロフィールは数多くある。この戦略は１日に必要な投与回数を減少させるだけでなく、初期血中濃度が不必要に高いことから来る可能性のある副作用に曝されることを防ぐと考えられる。

ヒドロモルフォンを「ハイになる」ために乱用しようとしている人は、このような徐放性で、また実際にはその他の放出制御戦略によってもイライラする可能性がある。これらの戦略は、積極的に、多幸症または他の実際に求めている生理学的効果を引き起こす可能性のある前記薬物の高い血中濃度を達成できないようにするが、通常の患者はこれを望まないまたは危険な副作用とさえ考えるだろう。このような処方薬の乱用者は、単純に徐放錠をかみ砕く、または乳鉢と乳棒を使用して注射用などに粉砕するなど、様々な乱用投与方法により、放出制御機序を回避することを習得してきた。別の放出制御コーティングを回避する方法は、水またはエタノールなどの溶媒に前記投薬形態を溶解しようというものである。この後者の方法はヒドロモルフォンをアルコールと一緒に摂取すべきではないため、特に危険となる可能性がある。徐放性製剤によっては、前記エタノールまたは水が溶媒として作用し、前記投薬形態を溶解または腐食させ、意図した放出制御を回避する可能性がある。得られた物質は、この後薬物乱用者によって、一般に経口または注射器で投与される可能性がある。

このような乱用はかなり広範囲にわたる結果をもたらす可能性がある。例えば、癌患者、術後または術前疼痛がみられる患者、および関節炎または背部損傷による慢性疼痛がみられる患者は、利用できる有用薬物（例えば、ヒドロモルフォン）を有している必要がある。しかし、これらの処方薬は真の違法物質よりも自由に入手することができるため、乱用の可能性は、規制当局者および法執行機関に絶えず懸念されている。薬物の使用に関しては社会問題もあり、医療費、社会復帰費用、麻薬中毒を後押しすることから来る犯罪の増加などがある。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
国際公開第２００８／０３３５２３号 米国特許出願公開第２００３／０６８３７５号明細書 国際公開第２００９／０３５４７４号 国際公開第２００６／００２８８４号 欧州特許出願公開第２０５７９８４号明細書 欧州特許出願公開第１４３０８９７号明細書 米国特許第４，９９０，３４１号明細書 （非特許文献） Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｅａｒｃｈ Ｒｅｐｏｒｔ ｄａｔｅｄ Ｊａｎｕａｒｙ ２５， ２０１２．

ヒドロモルフォンを１日１回投与するための徐放性経口投薬形態が提供される。本明細書で説明するとおり、１日１回など持続放出される投与量には、典型的にはより高濃度の薬学的に活性な成分を含む。このようなより高濃度の薬学的に活性な成分は、前記投薬形態が粉砕される、アルコールと一緒に摂取される、および／または食事と一緒に摂取されるとき、特に薬学的に活性な成分を大量放出しやすい（短時間で望まない高濃度の有効成分を放出する）場合は、前記投薬形態がより危険になる。したがって、１若しくはそれ以上の原因による用量の大量放出に抑止性を示す投薬形態が望ましい。

本明細書で説明される投薬形態には、粘度調整剤を有する基質およびヒドロモルフォンまたはその塩形態（塩酸ヒドロモルフォン）を有するコーティング顆粒を含むことができる。場合によっては、本明細書で説明するとおり、投薬形態が１６時間後、５００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌに前記ヒドロモルフォンの約８５パーセント未満が放出されるような放出プロフィールを有する。さらに、投薬形態はアルコールを有し、粉砕抵抗性であり、および／または食事の影響を受けにくくてもよい。さらに、投薬形態は、本明細書で説明するとおり、様々なｐＨ条件、例えば低い酸性ｐＨおよび中性ｐＨなどによって大きな影響を受けない放出プロフィールを有する。投薬形態は食事の影響も受けにくい可能性があり、食事と一緒に消費した場合と食事を摂取しない場合で、前記投薬形態のＣ_ｍａｘが５０％、４５％、４０％、または３５％以上変化しないことを意味する。当業者は、食事の影響を受けにくい投薬形態は、その安全性が患者のコンプライアンスに依存しないため、より安全であることは理解するだろう。

本明細書で提供されるものは、１日１回投与するための徐放性経口投薬形態であり、基質において、前記基質が前記投薬形態の重量で約２０〜約６０パーセントの量の粘度調整剤を有する基質、およびヒドロモルフォンおよび塩酸ヒドロモルフォンなどのその塩を有するコーティング顆粒を有する。いくつかの実施形態では、１６時間後に前記投薬形態からの前記ヒドロモルフォン放出量が約８５パーセント未満となる。いくつかの実施形態では、２０時間後に前記投薬形態からの前記ヒドロモルフォン放出量が約９０パーセント未満となる。

いくつかの実施形態では、０．１Ｎ ＨＣｌおよび４０％アルコールが含まれる溶液中、２時間後に放出される前記ヒドロモルフォンの割合（％）が、アルコールが存在しない０．１Ｎ ＨＣｌ溶液中に放出される前記ヒドロモルフォンの割合（％）よりも１０パーセント以下のポイントで大きい。いくつかの実施形態では、口腔不正使用模擬実験の３０分後に前記投薬形態からの前記ヒドロモルフォン放出量が約５０パーセント未満となる。

いくつかの実施形態では、前記投薬形態が少なくとも５例の絶食した健常人群に投与される場合、前記投薬形態を投与後２時間で、前記ヒトにおける前記平均ヒドロモルフォン血中濃度は前記平均Ｃ_ｍａｘの少なくとも約５０パーセントとなり、前記平均ヒドロモルフォン血中濃度は投与後２４時間、前記平均Ｃ_ｍａｘの少なくとも約５０パーセント超を維持する。一部の実施形態では、前記投薬形態が少なくとも５例の絶食した健常人群に投与される場合、前記投薬形態を投与後２時間で、前記平均Ｃ_ｍａｘと前記平均血漿ヒドロモルフォン濃度との比が約１．０〜約３．０となり、２４時間では、前記平均Ｃ_ｍａｘと前記平均血漿ヒドロモルフォン濃度との比が約１．０〜約３．０となる。例えば、２時間および２４時間の比は独立して約１．０〜約２．０未満とすることができる。いくつかの実施形態では、前記ヒトで測定したＴ_ｍａｘの中央値が約５〜約１５時間であり、これには約８〜約１５時間を含む。

いくつかの実施形態では、アルコールを同時に摂取した場合と摂取していない場合で、前記投薬形態が少なくとも５例の絶食した健常人群に投与される場合、アルコールの同時摂取後の平均Ｃ_ｍａｘとアルコールを摂取していない場合の平均Ｃ_ｍａｘとの比が約０．５〜約１．８である。前記アルコールは水中アルコール４、２０、または４０ｖ／ｖパーセントの量で投与することができる。

粘度調整剤は、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、架橋ポリアクリル酸、ゼラチン、ペクチン、ゴム、ポリエチレンオキシド、コンニャク粉、カラギナン、キサンタンゴム、またはその混合物から成る群から選択することができる。例えば、粘度調整剤は、天然および合成デンプン、天然および合成セルロース、アクリレート、およびポリアルキレンオキシドなどのゲル化ポリマーとすることができる。いくつかの実施形態では、前記ゲル化ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースから成る群から選択される。例えば、場合によっては、ゲル化ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースとすることができる。

いくつかの実施形態では、前記粘度調整剤が前記投薬形態の重量で約２５〜約４５パーセントの量で存在する。例えば、前記粘度調整剤は前記投薬形態の重量で約３０〜約４０パーセントの量で存在することができる。いくつかの実施形態では、前記粘度調整剤が前記投薬形態の重量で約３３〜約３７パーセントの量で存在する。例えば、前記粘度調整剤は前記投薬形態の重量で約３５パーセントの量で存在する。

コーティング顆粒は、本明細書で説明するとおり、顆粒において、前記顆粒の重量で約０．１〜約９０パーセントの量のヒドロモルフォンまたはその塩形態、前記顆粒の重量で約１〜約９０パーセントの量の第１強力塗膜形成剤、前記顆粒の重量で約１〜約９０パーセントの量の第２の粘度調整剤、および前記顆粒の重量で約０〜約４０パーセントの量の第１脂肪／ろうを有する顆粒、および前記顆粒のコーティングにおいて、前記コーティングがコーティング顆粒の重量で約２０〜約８０パーセントの量で存在し、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約１０〜約５０パーセントの量の第２の強力塗膜形成剤、および前記コーティング顆粒の重量で約１０〜約３０パーセントの量の第２の脂肪／ろうを有するコーティングを有することができる。

前記第１および第２の強力塗膜形成剤は、天然および合成デンプン、天然および合成セルロース、アクリル、ビニル、樹脂、メタクリル樹脂、またはセラックニスから成る群から独立して選択することができる。例えば、前記第１および第２の強力塗膜形成剤は、エチルセルロース、Ｂ型アンモニオメタクリル酸共重合体、Ａ型アンモニオメタクリル酸共重合体、アミノメタクリル酸共重合体、アクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチル共重合体分散系、Ａ型メタクリル酸共重合体、Ｂ型メタクリル酸共重合体、およびセラックニスから成る群から独立して選択することができる。いくつかの実施形態では、前記第１および第２の強力塗膜形成剤がエチルセルロースである。いくつかの実施形態では、前記第１の強力塗膜形成剤と前記第２の強力塗膜形成剤が同一である。

いくつかの実施形態では、前記第１の強力塗膜形成剤が前記顆粒の重量で約１０〜約６０パーセントの量で存在する。例えば、前記第１の強力塗膜形成剤は前記顆粒の重量で約１５〜約３０パーセントの量で存在することができる。

前記第２の粘度調整剤は、前記第１の粘度調整剤について上記に定義したものと同じ群から選択することができる。例えば、前記第２の粘度調整剤は、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、架橋ポリアクリル酸、ゼラチン、ペクチン、ゴム、ポリエチレンオキシド、コンニャク粉、カラギナン、キサンタンゴム、またはその混合物から成る群から選択することができる。いくつかの実施形態では、前記第２の粘度調整剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースから成る群から選択される。例えば、前記第２の粘度調整剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースとすることができる。

いくつかの実施形態では、前記第２の粘度調整剤が前記顆粒の重量で約１０〜約７０パーセントの量で存在する。例えば、前記第２の粘度調整剤は前記顆粒の重量で約２５〜約６０パーセントの量で存在することができる。

前記第１および第２脂肪／ろうは、グリセロール脂肪エステル、脂肪グリセリド誘導体、ろうまたは脂肪アルコールから成る群から独立して選択することができる。例えば、前記第１および第２の脂肪／ろうは、ベヘン酸グリセロール、パルミトステアリン酸グリセロール、ステアロイルマクログリセリド、カルナバろう、蜜ろう、微結晶性ろう、およびセチルアルコールから成る群から独立して選択することができる。いくつかの実施形態では、前記第１および第２の脂肪／ろうがベヘン酸グリセロールである。いくつかの実施形態では、前記第１脂肪／ろうと前記第２脂肪／ろうが同一である。

いくつかの実施形態では、前記第２脂肪／ろうが前記コーティング顆粒の重量で約１０〜約２５パーセントの量で存在する。いくつかの実施形態では、前記顆粒が第１の脂肪／ろうを含まず、前記第２の脂肪／ろうが前記コーティング顆粒の重量で約１０〜約２５パーセントの量で存在する。

いくつかの実施形態では、前記ヒドロモルフォン塩が塩酸ヒドロモルホンである。いくつかの実施形態では、前記ヒドロモルフォンまたはその塩形態が前記顆粒の重量で約１〜約６０パーセントの量で存在する。例えば、前記ヒドロモルフォンまたはその塩形態は前記顆粒の重量で約１５〜約４０パーセントの量で存在する。

前記顆粒は抗酸化物質も有することができる。抗酸化物質の例には、ブチル化ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、グルタチオン、リポ酸、尿酸、カロテン、α−トコフェロール、セレニウム、レスベラトロル、ターメリック、クルクミン、ユビキノール、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、プロピオン酸、リン酸、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、メチオニン、エリソルビン酸塩、オレイン酸エチル、アスコルビン酸ナトリウム、およびその混合物を含む。

前記顆粒はコーティングされており、いくつかの実施形態では、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約３０〜約７０パーセントの量で存在する。例えば、前記コーティングは前記コーティング顆粒の重量で約４０〜約５５パーセントの量で存在することができる。

いくつかの実施形態では、前記コーティング顆粒が前記コーティング顆粒の重量で約５パーセント未満の水を有する。例えば、前記コーティング顆粒は前記コーティング顆粒の重量で約３パーセント未満の水を有する。

本明細書で提供されるものは、１日１回投与するための徐放性経口投薬形態でもあり、基質において、前記投薬形態の重量で約２０〜約６０パーセントの量で粘度調整剤を有する基質、およびコーティング顆粒において、前記コーティング顆粒が、前記顆粒の重量で約０．１〜約９０パーセントの量でヒドロモルフォンまたはその塩形態を有する顆粒、前記顆粒の重量で約１〜約９０パーセントの量の第１の強力塗膜形成剤、前記顆粒の重量で約１〜約９０パーセントの量の第２の粘度調整剤、および前記顆粒の重量で約０〜約４０パーセントの量の第１脂肪／ろうを有するコーティング顆粒；および前記顆粒のコーティングにおいて、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約２０〜約８０パーセントの量で存在し、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約１０〜約５０パーセントの量の第２の強力塗膜形成剤、および前記コーティング顆粒の重量で約１０〜約２５パーセントの量の第２の脂肪／ろう有するコーティングを有する。

場合によっては、前記投薬形態が、基質において、前記基質が前記投薬形態の重量で約２５〜約４５パーセントの量でヒドロキシプロピルメチルセルロースを有する基質；およびコーティング顆粒において、前記コーティング顆粒が前記顆粒の重量で約１０〜約６０パーセントの量でヒドロモルフォンを有する顆粒、前記顆粒の重量で約１０〜約６０パーセントの量のエチルセルロース、前記顆粒の重量で約１０〜約７０パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および前記顆粒の重量で約０〜約２０パーセントの量のベヘン酸グリセロールを有するコーティング顆粒；および前記顆粒のコーティングにおいて、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約３０〜約７０パーセントの量で存在し、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約２０〜約５０パーセントの量のエチルセルロース、および前記コーティング顆粒の重量で約１０〜約２５パーセントの量のベヘン酸グリセロールを有するコーティングを有することができる。

本明細書では、さらに、基質において、前記基質が前記投薬形態の重量で約３５パーセントの量でヒドロキシプロピルメチルセルロースを有する基質；およびコーティング顆粒において、前記コーティング顆粒が前記顆粒の重量で約２７パーセントの量でヒドロモルフォンを有する顆粒、前記顆粒の重量で約１９〜約２１パーセントの量のエチルセルロース、および前記顆粒の重量で約５１〜約５３パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを有するコーティング顆粒；および前記顆粒のコーティングにおいて、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約４５パーセントの量で存在し、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約２８〜約３２パーセントの量のエチルセルロース、および前記コーティング顆粒の重量で約１４〜約１６パーセントの量のベヘン酸グリセロールを有するコーティングを有する投薬形態が提供される。

いくつかの実施形態では、１６時間後に投薬形態からの前記ヒドロモルフォン放出量が約８５パーセント未満となる。いくつかの実施形態では、０．１Ｎ ＨＣｌおよび４０％アルコールが含まれる溶液中、２時間後に放出される前記ヒドロモルフォンの割合（％）が、アルコールが存在しない０．１Ｎ ＨＣｌ溶液中に放出される前記ヒドロモルフォンの割合（％）よりも１０パーセント以下のポイントで大きい。

本発明の１若しくはそれ以上の実施形態の詳細は、添付図面および以下の説明で説明される。本発明のその他の特徴、目的、利点は、説明および図、および請求項から明らかとなるであろう。

図１は、絶食した健常ヒト被験者に３回徐放性ヒドロモルフォン製剤を投与後の時間関数として、血漿ヒドロモルフォン濃度を描いた線である。 図２は、絶食および摂食した健常ヒト被験者に徐放性ヒドロモルフォン製剤を投与後の時間関数として、血漿ヒドロモルフォン濃度を描いた線である。 図３は、絶食した健常ヒト被験者に徐放性ヒドロモルフォン製剤とアルコールを同時投与後の時間関数として、血漿ヒドロモルフォン濃度を描いた線である。 図４は、絶食した健常ヒト被験者に徐放性ヒドロモルフォン製剤と４％エタノールを同時投与後の時間関数として、血漿ヒドロモルフォン濃度を比較して描いた線である。 図５は、絶食した健常ヒト被験者に徐放性ヒドロモルフォン製剤と２０％エタノールを同時投与後の時間関数として、血漿ヒドロモルフォン濃度を比較して描いた線である。 図６は、絶食した健常ヒト被験者に徐放性ヒドロモルフォン製剤と４０％エタノールを同時投与後の時間関数として、血漿ヒドロモルフォン濃度を比較して描いた線である。 図７は、様々なｐＨで溶出溶媒の時間関数として本発明のヒドロモルフォン製剤３２ｍｇから放出されたヒドロモルフォンの割合（％）を比較して描いた線である。 図８は、様々なｐＨで溶出溶媒の時間関数として本発明のヒドロモルフォン製剤１２ｍｇから放出されたヒドロモルフォンの割合（％）を比較して描いた線である。

ヒドロモルフォンを１日１回投与するための徐放性経口投薬形態が提供される。投薬形態には、粘度調整剤を有する基質およびヒドロモルフォンまたはその塩形態（塩酸ヒドロモルフォン）を有するコーティング顆粒を含むことができる。場合によっては、本明細書で説明するとおり、投薬形態が１６時間後、５００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌに前記ヒドロモルフォンの約８５％未満が放出されるような放出プロフィールを有する。さらに、投薬形態はアルコールを有し、および／または粉砕抵抗性であってもよい。さらに、投薬形態は、本明細書で説明するとおり、様々なｐＨ条件、例えば低い酸性ｐＨおよび中性ｐＨなどによって大きな影響を受けない放出プロフィールを有する。

「基質」という用語は、連続した添加物、すなわち、「基質形成」物質に分散および取り込まれた活性物質含有粒子（例えば、コーティング顆粒）を有する単体システムを指し、例えば、Ｃｏｌｏｍｂｏ， Ｐ．， Ｓａｎｔｉ， Ｐ．， Ｓｉｅｐｍａｎｎ， Ｊ．， Ｃｏｌｏｍｂｏ， Ｇ．， Ｓｏｎｖｉｃｏ， Ｆ．， Ｒｏｓｓｉ， Ａ．， Ｌｕｃａ Ｓｔｒｕｓｉ， Ｏ．， ２００８． Ｓｗｅｌｌａｂｌｅ ａｎｄ Ｒｉｇｉｄ Ｍａｔｒｉｃｅｓ： Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅｌａｓｅ Ｍａｔｒｉｃｅｓ ｗｉｔｈ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｅｔｈｅｒｓ． Ｉｎ： Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ： Ｔａｂｌｅｔｓ， Ｖｏｌｕｍｅ ２： Ｒａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ． Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ａｕｇｓｂｕｒｇｅｒ， Ｌ． ａｎｄ Ｈｏａｇ， Ｓ． （ｅｄｓ．）． Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｌｏｎｄｏｎを参照。本明細書でさらに説明されるとおり、ヒドロモルフォンを有するコーティング顆粒は、上述の基質内で分散される。

本明細書では、基質を含む徐放性経口投薬形態が提供され、前記投薬形態の重量で約２０〜約６０パーセント（例えば、約２５〜約６０パーセント、約３０〜約６０パーセント、約２０〜約５５パーセント、約２０〜約５０パーセント、約２０〜約４５パーセント、約２０〜約４０パーセント、約２５〜約４５パーセント、約３０〜約４０パーセント、および約３３〜約３７パーセント）の量の粘度調整剤、およびヒドロモルフォンまたはその塩形態を有するコーティング顆粒を有する基質を含む。いくつかの実施形態では、前記粘度調整剤が前記投薬形態の重量で約３０〜約６０パーセントの量で存在する。いくつかの実施形態では、前記粘度調整剤は前記投薬形態の重量で約３５パーセントの量で存在する。

本明細書で説明された前記投薬形態は、１６時間後に前記投薬形態からの前記ヒドロモルフォン放出量が約８５％未満となるような放出プロフィールを有する可能性がある。いくつかの実施形態では、２０時間後に前記投薬形態からの前記ヒドロモルフォン放出量が約９０パーセント未満となる。ヒドロモルフォン放出量は、ＵＰＳ溶出装置番号２および溶出溶媒として０．１Ｎ ＨＣｌ溶液５００ｍＬを用いて測定する。実施例３８を参照。

さらに、前記溶出溶媒としての０．１Ｎ ＨＣｌ溶液５００ｍＬ（ｐＨ約１．２）におけるヒドロモルフォンの放出は、氷酢酸で適切なｐＨ（ｐＨ約４．５）に調節した酢酸ナトリウム三水和物緩衝液、または１Ｎ水酸化ナトリウムで適切なｐＨ（ｐＨ約６．８）に調節したリン酸二水素カリウムにおけるヒドロモルフォンの放出と有意な差はない。図７および８および実施例４１を参照。本発明の製剤の様々なｐＨレベルで放出プロフィールが一貫していることは、胃および腸のｐＨでの患者間および患者内のばらつきが前記投薬形態からの薬物の放出速度に与える影響を軽減するため、好都合である。

いくつかの実施形態では、ヒトへの投与後、前記投薬形態からの前記ヒドロモルフォン放出量が急速に増加し、２４時間にわたり、血中ヒドロモルフォン濃度が安定することが示される可能性もある。例えば、少なくとも５例の絶食した健常人群で検討した場合、前記平均ヒドロモルフォン血中濃度が前記投薬形態を投与後２時間以内に前記平均Ｃ_ｍａｘの約５０％以上に達する可能性があり、前記平均ヒドロモルフォン血中濃度は、投与後２４時間、前記平均Ｃ_ｍａｘの約５０％以上を維持する可能性がある。場合によっては、投与後２時間で平均Ｃ_ｍａｘと平均血漿ヒドロモルフォン濃度の比が約１．０〜約３．０となる。例えば、前記比は約１．０〜約２．０未満とすることができる。投与後２４時間で平均Ｃ_ｍａｘと平均血漿ヒドロモルフォン濃度の比は約１．０〜約３．０である。例えば、前記比は約１．０〜約２．０未満とすることができる。別の例では、少なくとも５例の絶食した健常人群で検討した場合、前記Ｔ_ｍａｘの中央値が約５〜約１５時間であり、約８〜約１５時間（例えば、約８〜約１４時間、約８〜約１２時間、約８〜約１０時間、約９〜約１５時間、約１０〜約１５時間、約１２〜約１５時間、約１３〜約１５時間、および約９〜約１２時間）を含む。ヒト被験者への投与後のヒドロモルフォンの放出は、当業者に周知の方法により測定することができる。例えば、ヒト血漿サンプル中のヒドロモルフォン濃度は、タンデム質量分析検出法を用い、妥当性が確認された高速液体クロマトグラフィー（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）により測定することができる。

前記投薬形態はアルコール抵抗性であってもよい。アルコール抵抗性は、ＵＰＳ溶出装置番号２（パドル）を３７℃で使用し、５００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ溶液（通常の溶解）または溶出溶媒として０．１Ｎ ＨＣｌおよび４０％エタノール溶液（用量ダンピング（ｄｏｓｅ ｄｕｍｐｉｎｇ）溶解）を使用し、測定する。アルコール抵抗性の製剤については、本明細書で説明するとおり、２時間後、１Ｎ ＨＣｌおよび４０％エタノールを含む溶液中のヒドロモルフォンの放出割合（％）が、アルコールを使用しない１Ｎ ＨＣｌ溶液中に放出されたヒドロモルフォンの割合（％）よりも１０パーセント以下のポイントで高い。例えば、前記投薬形態が２時間後、アルコールを使用しない１Ｎ ＨＣｌ溶液中に２０％のヒドロモルフォンを放出した場合、本明細書に説明するとおり、アルコール抵抗性の投薬形態は１Ｎ ＨＣｌおよび４０％エタノールを有する溶液中にヒドロモルフォンを３０％以上放出しない。実施例３８を参照。

一部の実施形態では、本明細書で説明する投薬形態とアルコール（４、２０、および４０％ｖ／ｖ）を同時に摂取した場合と摂取していない場合で、少なくとも５例の絶食した健常人群で検討した場合、アルコール同時摂取後の平均Ｃ_ｍａｘとアルコールなしの平均Ｃ_ｍａｘとの比は約０．５〜約１．８である（例えば、約１．０〜約１．８）。ヒト被験者への投与後のヒドロモルフォンの放出は、当業者に周知の方法により測定することができる。例えば、ヒト血漿サンプル中のヒドロモルフォン濃度は、タンデム質量分析検出法を用い、妥当性が確認された高速液体クロマトグラフィー（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）により測定することができる。

いくつかの実施形態では、本明細書で説明する投薬形態を粉砕抵抗性とすることができる。粉砕抵抗性は、口腔不正使用模擬実験のためにデザインされた技術により測定される。そのような方法では、前記投薬形態の錠剤をセラミック製の乳鉢（外径１３ｃｍ）に入れる。次に乳棒を使用し、粉砕されるまで錠剤に対し、下に垂直方向に力をかける。粉砕した錠剤はさらに３６０℃の円形の動きで粉砕し、作業中常に下方向の力をかける。円形の粉砕する動きは１１回繰り返す（合計１２ストローク）。得られた粉末を溶解用の容器に移し、ｉｎ ｖｉｔｒｏで薬物の放出を測定する。粉砕された前記錠剤サンプルのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロフィールは、５００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ溶出溶媒で得る。前記サンプルをＵＳＰ装置２（パドル）を利用し、３７℃、５０ｒｐｍにて攪拌する。前記溶出溶媒で３０分後の粉砕抵抗性の投薬形態は、前記投薬形態からのヒドロモルフォン放出量が約５０パーセント未満を示す。実施例３８を参照。

前記投薬形態は食事の効果に抵抗性を示してもよい。食事の効果に対する抵抗性は、本明細書に提供される実施例４１の方法論により測定される。食事の効果に対する抵抗性は、絶食した被験者の薬物動態パラメーターを、投与前に標準的な食事を摂取した被験者と比較することで同定される。状況によっては、標準的な食事が高脂肪（つまり、脂肪からのカロリーが約５０％）、高炭水化物またはその他の標準的な食事とすることができる。食事の効果（つまり、絶食状態と摂食状態を比較した薬物動態パラメーターの変化の割合（％））に対して抵抗性がある投薬形態は、他の投薬形態と比較した場合、様々な時点でＣ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、またはＡＵＣなどの薬物動態パラメーターの変化の割合（％）が小さくなることを示す。例えば、以下の実施例４１で説明、検討した製剤は、摂食時と絶食時のデータでＴ_ｍａｘが０％の変化を示し、以下の実施例４０で検討した製剤は、摂食時と絶食時のデータでＴ_ｍａｘが約６０％の変化を示した。したがって、実施例４１に示した製剤の方が、食事の効果に対する抵抗性が高い。場合によっては、Ｔ_ｍａｘの変化の割合（％）が前記製剤およびその食事の効果に対する抵抗性によって５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２０％、１５％未満となる。

いくつかの実施形態では、少なくとも５例の絶食した健常人群において、少なくとも５例の摂食した健常人群と比較して検討した場合、本明細書に説明するとおり、平均Ｃ_ｍａｘの変化の割合（％）が約５０％、４５％、４０％、３０％、２５％、２０％、または１５％未満となる。同様に、特定の時点でのＡＵＣの変化の割合（％）は絶食時と摂食時のデータを比較した場合、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２０％、または１５％未満の変化であることが示される可能性がある。ヒト血漿サンプル中のヒドロモルフォン濃度は、タンデム質量分析検出法を用い、妥当性が確認された高速液体クロマトグラフィー（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）により測定することができる。

本明細書で説明する投薬形態は、上述の薬物動態学的および不正使用防止特性を１若しくはそれ以上示す。

本明細書で説明するとおり、粘度調整剤は、水溶液に溶解または分散または（乾燥物質を基に）２％ｗ／ｗの濃度で分散（例えば、水）した場合、（この参照により本明細書に組み込まれる）ヒプロメロースのＵＳＰ ３３モノグラフで説明した分析方法を利用し、２０℃（±０．２℃）で測定し、約１００〜約２００，０００ｍＰａ・ｓ（例えば、４，０００〜１７５，０００ｍＰａ・ｓ、および７５，０００〜１４０，０００ｍＰａ・ｓ）の粘度で、溶液／分散系を形成する物質である。粘度調整剤の例には、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、架橋ポリアクリル酸（例えば、カルボマー）、ゼラチン、ペクチン、ゴム（例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム、キサンタンゴム、およびグアーガム）、ポリエチレンオキシド、コンニャク粉、カラギナン、またはその混合物が含まれる。いくつかの実施形態では、前記粘度調整剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの天然または合成セルロースである。いくつかの実施形態では、前記粘度調整剤がゲル化ポリマーである。ゲル化ポリマーには、天然および合成デンプン、天然および合成セルロース、アクリレート、およびポリアルキレンオキシドが含まれる可能性がある。例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースが含まれる。いくつかの実施形態では、前記ゲル化ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。

前記顆粒、前記顆粒のコーティング、および前記基質中に１若しくはそれ以上の粘度調整剤を使用することができる。本明細書に説明するとおり、いくつかの実施例では、前記基質が少なくとも１種類の粘度調整剤および５％、４％、３％、２％、または１％未満の脂肪／ろうが含まれる。そのような基質は食事の効果に抵抗性を示す可能性がある。

ＨＰＭＣを前記投薬形態で使用する場合、前記ＨＰＭＣはメチル：ヒドロキシプロピル置換のパーセント比をＡ型で３０：０、Ｅ型で２９：８．５、Ｆ型で２８：５、Ｋ型で２２：８の範囲と様々にすることができ、すべてＤＯＷ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（米国ミシガン州Ｍｉｄｌａｎｄ）から入手でき、またはその他のＨＰＭＣポリマーはＡｑｕａｌｏｎなど他の供給業者から入手可能である。

本明細書で説明した前記投薬形態のコーティング顆粒には、ヒドロモルフォンまたはその塩形態を有する顆粒および前記顆粒のコーティングを含む。いくつかの実施形態では、コーティング顆粒は、顆粒であって、前記顆粒の重量で約０．１〜約９０パーセントの量のヒドロモルフォンまたはその塩形態、前記顆粒の重量で約１〜約９０パーセントの量の第１の強力塗膜形成剤、前記顆粒の重量で約１〜約９０パーセントの量の第２の粘度調整剤、および前記顆粒の重量で約０〜約４０パーセントの量の第１の脂肪／ろうを有する顆粒、および前記顆粒のコーティングにおいて、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約２０〜約８０パーセントの量で存在し、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約１０〜約５０パーセントの量の第２の強力塗膜形成剤、および前記コーティング顆粒の重量で約０〜約３０パーセントの量の第２の脂肪／ろうを有するコーティングを含む可能性がある。

ヒドロモルフォンは、中性化合物または塩形態（例えば、塩酸ヒドロモルフォン）として前記投薬形態中に存在することができる。本明細書で使用するとおり、ヒドロモルフォンの言及には、ヒドロモルフォンおよびその塩、特に塩酸ヒドロモルフォンを含む。当業者は、例えば、Ｐ． Ｈ． ＳｔａｈｌおよびＣ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ共著、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ２００２）に説明されているとおり、適切な塩形態を調製および選択する方法を知ることになるだろう。いくつかの実施形態では、前記ヒドロモルフォンまたはその塩形態が前記顆粒の重量で約1〜約６０パーセントの量で存在する。いくつかの実施形態では、前記ヒドロモルフォンまたはその塩形態が前記顆粒の重量で約２０〜約５０パーセントの量で存在する。いくつかの実施形態では、前記ヒドロモルフォンまたはその塩形態が前記顆粒の重量で約２０〜約３５パーセントの量で存在する。

強力塗膜形成剤は、アルコールに少なくとも溶けにくく、好ましくはやや溶けやすく、水には最大限でも溶けにくく、Ｔｅｘｔｕｒｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ、Ｌｌｏｙｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓなどが製造したテクスチャ分析装置など、適切な抗張力測定装置により測定した場合、抗張力が１０００ｌｂ／ｉｎ^２未満の乾燥３ｍｉｌフィルムを形成するポリマーである。例えば、強力塗膜形成剤は、天然および合成デンプン、天然および合成セルロース、アクリル、ビニル、および樹脂から選択することができる。いくつかの実施形態では、強力塗膜形成剤は、エチルセルロース；ポリ酢酸ビニル；Ｂ型アンモニオメタクリル酸塩共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ）などのメタクリル酸エステル共重合体；Ａ型アンモニオメタクリル酸塩共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ）；アミノメタクリル酸塩共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ）；アクリル酸エチルおよびメチルメタクリル酸塩共重合体分散系（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ）；Ａ型メタクリル酸塩共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ）；Ｂ型メタクリル酸塩共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ）；およびセラックニスから選択される。いくつかの実施形態では、前記第１および第２の強力塗膜形成剤が同一である。

いくつかの実施形態では、強力塗膜形成剤がエチルセルロース（ＥＣ）などの天然または合成セルロースである。エチルセルロースは不活性の疎水性ポリマーであり、基本的に無味、無臭、無色、ノンカロリー、および生理的に不活性である。本明細書で説明したアルコール溶解性など、他の要件を満たしている限り、使用できるエチルセルロースの種類は多数ある。使用される前記エチルセルロースは、Ｎ型として説明される４８．０〜４９．５％、Ｔ型として説明される４９．６〜５１．５％、Ｘ型として説明される５０．５〜５２．５％など、異なるエトキシ含有量を有する可能性があり、すべてＡｑｕａｌｏｎ，、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ（米国デラウエア州Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ）から入手可能である。

使用される前記エチルセルロースは、粘度範囲がＮ７として説明される５．６〜８．０センチポアズ（ｃｐｓ）；Ｎ１０として説明される８．０〜１１ｃｐｓ；Ｎ１４として説明される１２〜１６ｃｐｓ；Ｎ２２として説明される１８〜２４ｃｐｓ；Ｎ５０として説明される４０〜５２ｃｐｓ；Ｎ１００として説明される８０〜１０５ｃｐｓのトルエン：エタノール（８０：２０）５％ｗ／ｗ溶液を生成するＮ型ＥＣポリマーなど、異なる分子量を有する可能性がある。使用される前記エチルセルロースは、Ｘ型の２．６５〜２．８１など、１無水グルコース単位あたりのエトキシ基置換度が異なる可能性がある。Ｎ型は２．４６〜２．５８の値を有する。

いくつかの実施形態では、前記第１の強力塗膜形成剤が前記顆粒の重量で約１０〜約６０パーセントの量で存在する。例えば、前記第１の強力塗膜形成剤が前記顆粒の重量で約１５〜約３０パーセントの量で存在することができる。いくつかの実施形態では、前記第２の強力塗膜形成剤が前記コーティング顆粒の重量で約２０〜約５０パーセントの量で存在する。例えば、前記第２の強力塗膜形成剤が前記コーティング顆粒の重量で約２５〜約４０パーセントの量で存在することができる。

いくつかの実施形態では、第２の粘度調整剤が前記投薬形態の基質で使用される粘度調整剤と同一である。場合によっては、前記第２の粘度調整剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである。いくつかの実施形態では、前記第２の粘度調整剤が前記顆粒の重量で約１０〜約７０パーセントの量で存在する。いくつかの実施形態では、前記第２の粘度調整剤が前記顆粒の重量で約２５〜約６０パーセントの量で存在する。

本明細書で使用するとおり、脂肪／ろうは、室温（２５℃）で疎水性であり固体である。脂肪および脂肪酸をベースにした化合物は、親水−親油性バランス（ＨＬＢ）が約６以下（例えば、４以下、２以下など）であり、また、融点が３０℃以上（例えば、４０℃以上、５０℃以上）である。一実施形態では、前記脂肪のＨＬＢ値が約６以下であり、融点が約３０℃以上である。別の実施形態では、前記脂肪のＨＬＢ値が約４以下であり、融点が約４０℃以上である。別の実施形態では、前記脂肪のＨＬＢ値が約２以下であり、融点が約５０℃以上である。脂肪酸および脂肪酸エステルを含む脂肪は、置換または非置換、飽和または不飽和とすることができる。場合によっては、鎖長が少なくとも約１４である。脂肪酸エステルにはアルコール、グリコール、またはグリセロールに結合する脂肪酸基が含まれる。グリセロールに関しては、前記グリセロールをモノ−、ジ−、およびトリ−脂肪置換グリセロール、またはその混合物としてもよい。揺変性の脂肪／ろうを使用することもできる。

適切な脂肪成分には、制限なく、例えば、ベヘン酸グリセロール（コンプリトール（登録商標））、パルミトステアリン酸グリセロール（プレシロール（登録商標））、ステアロイルマクログリセリド（ゲルシレ（ＧＥＬＵＣＩＲＥ）（登録商標）５０／１３）などのグリセロール脂肪酸エステル、脂肪グリセリド誘導体、ろう、および脂肪アルコールを含む。いくつかの実施形態では、前記脂肪／ろうはベヘン酸グリセロールである。
ろうは非常に複雑で分類が困難である。本文がこの参照により組み込まれるＫｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ （４ｔｈ ｅｄ． １９９８） Ｖｏｌ． ２５ ｐｐ． ６１４−２６を参照。すでに脂肪で説明された基準（例えば、ＨＬＢ約６以下および融点約３０℃以上、ＨＬＢ約４以下および融点約４０℃以上、ＨＬＢ約２以下および融点約５０℃以上）を満たすことが多いが、これらの基準を満たさないろうも使用することができる。ろうには、制限なく、昆虫および動物のろう、植物ろう、鉱ろう、石油ろう、および合成ろうが含まれる。例えば、蜜ろう、カルナウバろう、カンデリラろう、モンタンろう、ｏｕｒｉｃｕｒｙワックス、米ぬかろう、ホホバワックス、微結晶ろう、セチルエステルワックス、アニオン性乳化ろう、非イオン性乳化ろう、およびパラフィンろうである。一実施形態では、前記脂肪／ろうがグリセロールの脂肪酸エステルである。例えば、グリセロールの脂肪酸エステルはベヘン酸グリセロールとすることができる。

本発明に従い使用される脂肪／ろうは、融解した形態で使用してもよい。しかし、室温では比較的小さな粒子など、一般には固体の非融解型として使用される場合でも、溶解型の物質としての利点を、すべてではないにしても、一部は提供できることが発見された。前記顆粒またはコーティングが適切に形成され、望みの特徴が提供される、使用可能な粒子サイズはすべて使用することができる。いくつかの実施形態では、前記第１および第２の脂肪／ろうが同一である。場合によっては、前記第１の脂肪／ろうが前記顆粒の重量で約０〜約２０パーセントの量で存在してもよい。いくつかの実施形態では、前記第２の脂肪／ろうが前記コーティング顆粒の重量で約５〜約３０パーセントの量で存在する。例えば、前記第２の脂肪／ろうは前記コーティング顆粒の重量で約１０〜約２５パーセントの量で存在することができる。いくつかの実施形態では、前記脂肪／ろうは、前記顆粒のコーティングに存在するが、前記顆粒の中心部には存在しない。

いくつかの実施形態では、前記顆粒がさらに抗酸化物質などの安定剤を含む。抗酸化物質は、ブチル化ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、グルタチオン、リポ酸、尿酸、カロテン、α−トコフェロール、セレニウム、レスベラトロル、ターメリック、クルクミン、ユビキノール、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、プロピオン酸、リン酸、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、メチオニン、エリソルビン酸塩、オレイン酸エチル、アスコルビン酸ナトリウム、およびその混合物から選択することができる。いくつかの実施形態では、前記抗酸化物質が前記顆粒の重量で約０．００１〜約１％の量で存在する（例えば、約０．００５〜約０．２パーセント、約０．０１〜約０．２パーセント）。いくつかの実施形態では、前記抗酸化物質が前記顆粒の重量で約０．０５パーセントの量で存在する。

抗酸化物質は前記投薬形態の安定性に寄与する可能性がある。特に、前記抗酸化物質は酸化による分解から前記投薬形態を保護する可能性がある。いくつかの実施形態では、前記投薬形態での抗酸化物質の使用に製造プロセスからの水の除去が伴う。したがって、いくつかの実施形態では、前記コーティング顆粒が前記コーティング顆粒の重量で約５パーセント未満の水を有する。例えば、前記コーティング顆粒は前記コーティング顆粒の重量で約３パーセント未満の水を有することができる。いくつかの実施形態では、有機溶媒が前記顆粒の処理中、水に置き換えられる。例えば、エタノールなどのアルコール、またはアセトンを使用することができる。

「コーティング」という用語は、実質上、前記顆粒を囲む物質を含むことを意味し、制限なく、味覚のマスキング、貯蔵安定性、反応性の低下、放出制御、および／または乱用抑止性など、いくつかの追加機能を提供する。いくつかの実施形態では、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約３０〜約７０パーセントの量で存在する。例えば、前記コーティングは前記コーティング顆粒の重量で約４５パーセントなど、約４０〜約６０パーセントの量で存在することができる。

いくつかの実施形態では、本明細書で説明した、１日１回投与用の前記徐放性経口投薬形態が、基質において、前記基質が前記投薬形態の重量で約２０〜６０パーセントの量、例えば、前記投薬形態の重量で約３５パーセントなど、約３０〜約６０パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを有する基質；およびコーティング顆粒において、前記コーティング顆粒が前記顆粒の重量で約１０〜約６０パーセントの量のヒドロモルフォンまたはその塩形態、前記顆粒の重量で約１０〜約６０パーセントの量のエチルセルロース、前記顆粒の重量で約１０〜約７０パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および前記顆粒の重量で約０〜約２０パーセントの量のベヘン酸グリセロールを有する顆粒を有するコーティング顆粒；および前記顆粒のコーティングにおいて、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約３０〜約７０パーセントの量で存在し、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約２０〜約５０パーセントの量のエチルセルロース、および前記コーティング顆粒の重量で約１０〜約２５パーセントの量のベヘン酸グリセロールを有するコーティングを有する。

別の実施形態では、持続性経口投薬形態が、基質において、前記基質が前記投薬形態の重量で約３５パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを有する基質；およびコーティング顆粒において、前記コーティング顆粒が前記顆粒の重量で約２７パーセントの量の塩酸ヒドロモルフォン、前記顆粒の重量で約１９〜約２１パーセントの量のエチルセルロース、および前記顆粒の重量で約５１〜約５３パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを有する顆粒を有するコーティング顆粒；および前記顆粒のコーティングにおいて、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約４０、４５、５０、または６０パーセントの量で存在し、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約２８〜約３２パーセントの量のエチルセルロース、および前記コーティング顆粒の重量で約１４〜約１６パーセントなど、前記コーティング顆粒の重量で約１０〜約２０パーセントの量のベヘン酸グリセロールを有するコーティングを有する。

本明細書で説明するとおり、前記コーティング顆粒および投薬形態は、当業者に周知の方法により作成することができ、この参照により本明細書に組み込まれる、例えば米国特許第２００８／０３１１２０５号明細書を参照していただきたい。一般に、ヒドロモルフォンまたはその塩形態は、ポリマーを多く含む顆粒に製剤化され、この顆粒には高分子塗膜がかけられる。この後、前記コーティング顆粒には粘度調整剤を混合する。

いくつかの実施形態では、前記投薬形態が前記基質中の前記コーティング粒子および粘度調整剤に加えて、少なくとも１種類の他の成分または添加物を含むこともできる。前記他の成分または添加物には、これに限定されるものではないが、味覚マスキング剤、結合剤、賦形剤、糖、人工甘味料、ポリマー、香料添加剤、着色料、潤滑剤、流動促進剤、生体または粘膜接着物質、界面活性剤、緩衝剤、および崩壊剤が含まれる。１若しくはそれ以上のこれらの成分の量は、コーティングの量、顆粒サイズ、前記投薬形態の形、前記投薬形態の形状、使用した成分の数、使用した成分の特定混合物、投与する投薬形態の数、１回の投与あたりのヒドロモルフォンの量などによって変化する。いかなる組み合わせまたは量も、前記説明された放出プロフィールおよび／または提供された不正使用防止特性を有する投薬形態を生成するのに十分であると考えられる。

「味覚マスキング剤」には、当該分野で味覚マスキング剤として使用されることが既知のいかなる物質も含まれる。例として、オイドラギッドＥ−１００、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セラックニス、ゼイン、カルボマー、脂肪、ろう、グリセロールモノ−、ジ−、トリ−グリセリド、コンプリトール、プレシロール、ゲルシレ、ポロキサマ、修飾キトサン、カラギナン、セルロースアセテートトリメリテート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、オイドラギッドＬ １００、Ｓ １００、Ｌ３０Ｄ−５５、酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）を含むメタクリル酸共重合体を含む。味覚マスキング剤は、慣習的な量、例えば、前記投薬形態全体の重量で約０〜約５０パーセント（例えば、前記投薬形態全体の重量で約５〜約４０パーセント；前記投薬形態全体の重量で約１０〜約３０パーセント）の量で使用することができる。

結合剤は、粉末に粘着性を加え、必要な結合性を提供して、その後の加工または輸送および取り扱いに耐える、許容できる機械的強度を有する固い錠剤に圧縮することのできる顆粒を形成するために使用することができる。結合剤の例には、アカシア、トラガカント、ゼラチン、デンプン（修飾または非修飾）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース材料、アルギン酸およびその塩、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリエチレングリコール、グアーガム、多糖酸、ベントナイト、糖、転化糖など、脂肪、ろう、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリル酸、および他のアクリル酸およびビニルベースのポリマーを含む。結合剤は、慣習的な量、例えば、前記投薬形態全体の重量で約０〜約５０パーセント（例えば、前記投薬形態全体の重量で約２〜約１０パーセント）の量で使用することができる。

賦形剤には、マンニトール、デキストロース、ソルビトール、ラクトース、スクロース、および炭酸カルシウムを含むことができる。賦形剤は、慣習的な量、例えば、前記投薬形態全体の重量で約０〜約９０パーセント（例えば、前記投薬形態全体の重量で約１０〜約５０パーセント）の量で使用することができる。いくつかの実施形態では、賦形剤は糖とすることができる。例えば、糖、糖アルコール、ケトース、単糖類、多糖類、オリゴ糖など、およびセルロースと修飾セルロースである。

糖には直接圧縮および／または非直接圧縮糖も含まれる。非直接圧縮糖には、制限なく、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、ラクトース、およびスクロースを含む。これらの糖は直接圧縮糖、つまりその圧縮性および／または流れを向上させるように修飾された糖、または十分な流動性および／または圧縮性を持たず、制限なく、流れを改善する流動促進剤、流れを改善する顆粒化、および／または圧縮率などの何らかの増強なしで高速処理および多錠剤成形に利用することのできる非直接圧縮糖としても存在する。最終的ではないが、時に非直接圧縮糖はその粒子の少なくとも約９０％が約２００ミクロン未満であり、より好ましくは、８０％が約１５０ミクロン未満である。

糖全体の量は前記投薬形態全体の重量で約０〜約９０の範囲（例えば、約５〜約７５、約１０〜５０）の範囲とすることができる。他の使用可能な非炭水化物系希釈剤および賦形剤には、例えば、二水和または無水二塩基性リン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、炭酸カルシウム、無水または水和硫酸カルシウム、および乳酸カルシウム三水和物を含む。非炭水化物系希釈剤および賦形剤は、前記投薬形態全体の重量で約０〜約９０パーセント（例えば、約５〜約７５パーセント、約１０〜約５０パーセント）の量で使用することができる。

人工甘味料には、サッカリン、アスパルテーム、スクラロース、ネオテーム（ｎｅｏｔａｍｅ）、およびアセスルファムカリウムを含むことができる。人工甘味料は、慣習的な量、例えば、前記投薬形態全体の重量で約０．１〜約２パーセントの範囲で使用することができる。

香料添加剤には、合成香味油および香味芳香族化合物および／または天然油、植物、葉、花、果物などの抽出物、およびその組み合わせを含むことができる。例えば、桂皮油、冬緑油、ハッカ油、丁子油、ベイ油、アニス油、ユーカリ、タイム油、シダー油、ナツメグ油、セージ油、苦扁桃油、およびカッシア油である。香料添加剤として有用なものとしては、バニラ、レモン、オレンジ、バナナ、ブドウ、ライム、およびグレープフルーツを含むかんきつ油、およびリンゴ、梨、桃、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パインアップル、アプリコットなどの果実精もある。
香料添加剤は、慣習的な量、例えば、前記投薬形態の重量で約０．０１〜約３パーセント（例えば、前記投薬形態の重量で約０．１〜約２．５パーセント；前記投薬形態の重量で約０．２５〜約２パーセント）の範囲の量で使用することができる。
着色料には、二酸化チタン、弁柄または鉄黄などの酸化鉄、およびＦＤ&Ｃ色素として知られている色素など、食品に適した色素、およびブドウの皮抽出物、赤ビートパウダー、βカロテン、アナトー、カルミン、ターメリック、およびパプリカなどの天然着色料を含めることができる。着色料は、慣習的な量、例えば、前記投薬形態全体の重量で約０．００１〜約１パーセントの範囲で使用することができる。

潤滑剤には内因性または外因性潤滑剤を含むことができる。内因性潤滑剤には、ステアリン酸のマグネシウム、カルシウム、亜鉛塩、水素化および部分水素化植物油、動物脂肪、ポリエチレングリコール、一ステアリン酸ポリオキシエチレン、タルク、軽油、酸化マグネシウムなどを含むことができる。潤滑剤は、慣習的な量、例えば、前記投薬形態全体の重量で約０．１〜約５パーセント（例えば、約０．２５〜約２．５パーセント、約０．５〜約２パーセント）の量で使用することができる。

界面活性剤には、制限なく、アラセル（登録商標）、ツイーン（登録商標）、カプムル（Ｃａｐｍｕｌ）（登録商標）、セントロフェーズ（Ｃｅｎｔｒｏｐｈａｓｅ）（登録商標）、クレモフォア（登録商標）、ラブラファック（登録商標）、ラブラフィル（登録商標）、ラブラソール（登録商標）、マイベロール（登録商標）、タガット（Ｔａｇａｔ）（登録商標）、およびすべての非毒性短鎖および中鎖アルコールなど、様々なグレードの市販品を含むことができる。界面活性剤は、慣習的な量、例えば、前記投薬形態の重量で約０．０１〜約５パーセントの量（例えば、約０．１〜約２パーセントの量）で使用することができる。

緩衝剤には、弱酸または弱塩基、または好ましくは、胃腸粘膜に害のない緩衝系を含むことができる。これには、これに限定されるものではないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、および同等のカリウム塩を含む。緩衝剤は、慣習的な量、例えば、前記投薬形態の重量で約０．０１〜約１０パーセントの量（例えば、約１〜約５パーセント）で使用することができる。

前記投薬形態は、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンラウリン酸モノエステル、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなど、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの非毒性物質を少量含んでいてもよい。

本明細書で用いるとおり、「投薬形態」とは、錠剤、カプセル、カプレット、小袋、粉末、またはその他の経口投与薬で知られた固体である。本明細書で定義された混合物から成り、投与する医師または患者が使用する形態に（錠剤として）成形される。

投薬形態は、一連の形およびサイズで提供される。いくつかの実施形態では、前記投薬形態が経口投与可能なサイズであり、治療量のヒドロモルフォンを提供する。そのような投薬形態は、いずれか一方向に１．５インチ未満であり、より好ましくは１インチ未満であり、最も好ましくは０．７５インチ未満である。形には、これに限定されるものではないが、平面または凸面の円形、カプセル形（カプレット）、ダイアモンド形、三角形、長方形、六角形、五角形、ハート形、ウサギ、ゾウなど動物形の錠剤を含む。投薬形態はいずれのサイズおよび形とすることもできるが、粉砕または乱用を回避できるサイズおよび形が好ましい。

投薬形態は、１日１回投与を目的として製剤化される。前記投薬形態に存在するヒドロモルフォンの量は、約２ｍｇ〜約７０ｍｇ（例えば、２ｍｇ、４ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、２４ｍｇ、３２ｍｇ、および６４ｍｇ）で変化する可能性がある。前記投薬形態は、長期間、連続的な２４時間体制の疼痛緩和が必要な患者において、持続性の中等度から重度の疼痛を管理するために使用されることもある。

いくつかの実施形態では、前記錠剤の硬度が約２０〜３００ニュートンである可能性がある。

錠剤は、直接圧縮、湿式造粒、乾式造粒を行った後、コーティングおよび錠剤圧縮を行うか、または他の錠剤製造法を行うことで製造することができる。この参照により本明細書に組み込まれる、例えば、米国特許第５，１７８，８７８号、第５，２２３，２６４号、および第６，０２４，９８１号明細書を参照。

３２ｍｇヒドロモルフォン製剤

顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここで塩酸ヒドロモルフォン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コンプリトール、およびエチルセルロースの一部を２分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースの１０％水−エタノール（３０：７０）溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌで研磨し、最終的に乾燥した。

前記非コーティング顆粒は、２：１のエチルセルロース／コンプリトール混合物の１５％アルコール懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で５０％のコーティングを提供した。コーティング顆粒は、約３０分間、Ｖ字型混合機において、ラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに５分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒のヒドロモルフォン含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。３／８インチの円形錠剤の重量は４００ｍｇであり、平均硬度は８２Ｎであった。

３２ｍｇヒドロモルフォン製剤

顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここで塩酸ヒドロモルフォン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コンプリトール、およびエチルセルロースの一部を２分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースの１０％水−エタノール（３０：７０）溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌで研磨し、最終的に乾燥した。

前記非コーティング顆粒は、２：１のエチルセルロース／コンプリトール混合物の１５％アルコール懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で５０％のコーティングを提供した。コーティング顆粒は、約３０分間、Ｖ字型混合機において、ラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに５分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒のヒドロモルフォン含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。３／８インチの円形錠剤の重量は４００ｍｇであり、平均硬度は８８Ｎであった。

３２ｍｇヒドロモルフォン製剤

顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここで塩酸ヒドロモルフォン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コンプリトール、およびエチルセルロースの一部を２分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースの１０％水−エタノール（３０：７０）溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌで研磨し、最終的に乾燥した。

前記非コーティング顆粒は、２：１のエチルセルロース／コンプリトール混合物の１５％アルコール懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で５０％のコーティングを提供した。コーティング顆粒は、約３０分間、Ｖ字型混合機において、ラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに５分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒のヒドロモルフォン含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。３／８インチの円形錠剤の重量は４００ｍｇであり、平均硬度は６６Ｎであった。

３２ｍｇヒドロモルフォン製剤

顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここで塩酸ヒドロモルフォン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コンプリトール、およびエチルセルロースの一部を２分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースの１０％水−エタノール（３０：７０）溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌで研磨し、最終的に乾燥した。

前記非コーティング顆粒は、２：１のエチルセルロース／ステアリン酸マグネシウム混合物の１５％アルコール懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で５０％のコーティングを提供した。コーティング顆粒は、約３０分間、Ｖ字型混合機において、ラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに５分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒のヒドロモルフォン含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。３／８インチの円形錠剤の重量は４００ｍｇであり、平均硬度は３６Ｎであった。

３２ｍｇヒドロモルフォン製剤

顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここで塩酸ヒドロモルフォン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロースの一部を２分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースとα−トコフェロールのエタノール溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌで研磨し、最終的に乾燥した。

前記非コーティング顆粒は、２：１のエチルセルロース／コンプリトール混合物の１５％アルコール懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で５０％のコーティングを提供した。コーティング顆粒は、約３０分間、Ｖ字型混合機において、ラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに５分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒のヒドロモルフォン含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。３／８インチの円形錠剤の重量は４００ｍｇであり、平均硬度は５８Ｎであった。

３２ｍｇヒドロモルフォン製剤

顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここで塩酸ヒドロモルフォン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロースの一部を２分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースとブチル化ヒドロキシアニソールのエタノール溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌで研磨し、最終的に乾燥した。

前記非コーティング顆粒は、２：１のエチルセルロース／コンプリトール混合物の１５％アルコール懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で５０％のコーティングを提供した。コーティング顆粒は、約３０分間、Ｖ字型混合機において、ラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに５分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒のヒドロモルフォン含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。３／８インチの円形錠剤の重量は４００ｍｇであり、平均硬度は６２Ｎであった。

１２ｍｇヒドロモルフォン製剤

顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここで塩酸ヒドロモルフォン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロースの一部を２分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースとブチル化ヒドロキシアニソールのエタノール溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌで研磨し、最終的に乾燥した。

前記非コーティング顆粒は、２：１のエチルセルロース／コンプリトール混合物の１５％アルコール懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で５０％のコーティングを提供した。コーティング顆粒は、約３０分間、Ｖ字型混合機において、ラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに５分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒のヒドロモルフォン含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。３／８インチの円形錠剤の重量は４００ｍｇであり、平均硬度は１５２Ｎであった。

３２ｍｇヒドロモルフォン製剤

顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここで塩酸ヒドロモルフォン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロースの一部を２分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースとブチル化ヒドロキシアニソールのエタノール溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌで研磨し、最終的に乾燥した。

前記非コーティング顆粒は、２：１のエチルセルロース／コンプリトール混合物の１５％アルコール懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で５０％のコーティングを提供した。コーティング顆粒は、約３０分間、Ｖ字型混合機において、ラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに５分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒のヒドロモルフォン含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。1／２インチの円形錠剤の重量は６００ｍｇであり、平均硬度は９７Ｎであった。

３２ｍｇヒドロモルフォン製剤

顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここで塩酸ヒドロモルフォン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロースの一部を２分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースとブチル化ヒドロキシアニソールのエタノール溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌで研磨し、最終的に乾燥した。

前記非コーティング顆粒は、２：１のエチルセルロース／コンプリトール混合物の１５％アルコール懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で５５％のコーティングを提供した。コーティング顆粒は、約３０分間、Ｖ字型混合機において、ラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに５分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒のヒドロモルフォン含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。カプセル形錠剤（０．６２５×０．２７５インチ）の重量は６００ｍｇであり、平均硬度は１３８Ｎであった。

３２ｍｇヒドロモルフォン製剤

顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここで塩酸ヒドロモルフォン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コンプリトール、およびエチルセルロースの一部を２分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースとブチル化ヒドロキシアニソールのエタノール溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌで研磨し、最終的に乾燥した。

前記非コーティング顆粒は、２：１のエチルセルロース／コンプリトール混合物の１５％アルコール懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で５５％のコーティングを提供した。コーティング顆粒は、約３０分間、Ｖ字型混合機において、ラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに５分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒のヒドロモルフォン含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。カプセル形錠剤（０．６２５×０．２７５インチ）の重量は５００ｍｇであり、平均硬度は５６Ｎであった。

１２ｍｇヒドロモルフォン製剤

顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここで塩酸ヒドロモルフォン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コンプリトール、およびエチルセルロースの一部を２分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースとブチル化ヒドロキシアニソールのエタノール溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌで研磨し、最終的に乾燥した。

前記非コーティング顆粒は、２：１のエチルセルロース／コンプリトール混合物の１５％アルコール懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で５５％のコーティングを提供した。コーティング顆粒は、約３０分間、Ｖ字型混合機において、ラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに５分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒のヒドロモルフォン含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。５／１６インチの円形錠剤の重量は１８７．５ｍｇであり、平均硬度は２３Ｎであった。

１２ｍｇヒドロモルフォン製剤

顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここで塩酸ヒドロモルフォン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロースの一部を２分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースとブチル化ヒドロキシアニソールのエタノール溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌで研磨し、最終的に乾燥した。
前記非コーティング顆粒は、２：１のエチルセルロース／コンプリトール混合物の１５％アルコール懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で５０％のコーティングを提供した。コーティング顆粒は、約３０分間、Ｖ字型混合機において、ラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに５分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒のヒドロモルフォン含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。カプセル形錠剤（０．６２５×０．２７５インチ）の重量は６００ｍｇであり、平均硬度は２４１Ｎであった。

１２ｍｇヒドロモルフォン製剤

顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここで塩酸ヒドロモルフォン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロースの一部を２分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースとブチル化ヒドロキシアニソールのエタノール溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌで研磨し、最終的に乾燥した。

前記非コーティング顆粒は、２：１のエチルセルロース／コンプリトール混合物の１５％アルコール懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で５０％のコーティングを提供した。コーティング顆粒は、約３０分間、Ｖ字型混合機において、ラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに５分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒のヒドロモルフォン含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。カプセル形錠剤（０．６２５×０．２７５インチ）の重量は６００ｍｇであり、平均硬度は２３９Ｎであった。

１２ｍｇヒドロモルフォン製剤

顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここで塩酸ヒドロモルフォン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロースの一部を２分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースとブチル化ヒドロキシアニソールのエタノール溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌで研磨し、最終的に乾燥した。

前記非コーティング顆粒は、２：１のエチルセルロース／コンプリトール混合物の１５％アルコール懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で５０％のコーティングを提供した。コーティング顆粒は、約３０分間、Ｖ字型混合機において、ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびセルフィアＣＰ−２０３と混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに５分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒のヒドロモルフォン含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。カプセル形錠剤（０．６２５×０．２７５インチ）の重量は６００ｍｇであり、平均硬度は１５６Ｎであった。

３２ｍｇヒドロモルフォン製剤

顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここで塩酸ヒドロモルフォン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロースの一部を２分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースとブチル化ヒドロキシアニソールのエタノール溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌで研磨し、最終的に乾燥した。

前記非コーティング顆粒は、２：１のエチルセルロース／コンプリトール混合物の１５％アルコール懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で５０％のコーティングを提供した。コーティング顆粒は、約３０分間、Ｖ字型混合機において、ラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに５分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒のヒドロモルフォン含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。カプセル形錠剤（０．６２５×０．２７５インチ）の重量は６００ｍｇであり、平均硬度は４８Ｎであった。

１２ｍｇヒドロモルフォン製剤

顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここで塩酸ヒドロモルフォン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロースの一部を２分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースとブチル化ヒドロキシアニソールのエタノール溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌで研磨し、最終的に乾燥した。

前記非コーティング顆粒は、２：１のエチルセルロース／コンプリトール混合物の１５％アルコール懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で５０％のコーティングを提供した。前記染料およびアビセルＰＨ １１３はＶ字型混合機において１５分間混合し、研磨した。研磨した混合物をコーティング顆粒、ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと３０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに５分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒のヒドロモルフォン含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。カプセル形錠剤（０．６２５×０．２７５インチ）の重量は６００ｍｇであり、平均硬度は１５４Ｎであった。

３２ｍｇヒドロモルフォン製剤

顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここで塩酸ヒドロモルフォン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロースの一部を２分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースとブチル化ヒドロキシアニソールのエタノール溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌで研磨し、最終的に乾燥した。

前記非コーティング顆粒は、２：１のエチルセルロース／コンプリトール混合物の１５％アルコール懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で４５％のコーティングを提供した。コーティング顆粒は、約３０分間、Ｖ字型混合機において、ラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに５分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒のヒドロモルフォン含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。カプセル形錠剤（０．５０００×０．３１２５インチ）の重量は６００ｍｇであり、平均硬度は６１Ｎであった。

１２ｍｇヒドロモルフォン製剤

顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここで塩酸ヒドロモルフォン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロースの一部を２分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースとブチル化ヒドロキシアニソールのエタノール溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌで研磨し、最終的に乾燥した。

前記非コーティング顆粒は、２：１のエチルセルロース／コンプリトール混合物の１５％アルコール懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で５０％のコーティングを提供した。コーティング顆粒は、約３０分間、Ｖ字型混合機において、ラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに５分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒のヒドロモルフォン含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。３／８インチの円形錠剤の重量は４００ｍｇであり、平均硬度は１２８Ｎであった。

１２ｍｇヒドロモルフォン製剤

顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここで塩酸ヒドロモルフォン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロースの一部を２分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースとブチル化ヒドロキシアニソールのエタノール溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌで研磨し、最終的に乾燥した。

前記非コーティング顆粒は、２：１のエチルセルロース／コンプリトール混合物の１５％アルコール懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で５０％のコーティングを提供した。コーティング顆粒は、約３０分間、Ｖ字型混合機において、ラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに５分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒のヒドロモルフォン含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。３／８インチの円形錠剤の重量は４００ｍｇであり、平均硬度は１４３Ｎであった。

３２ｍｇヒドロモルフォン製剤

顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここで塩酸ヒドロモルフォン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロースの一部を２分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースとブチル化ヒドロキシアニソールのエタノール溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌで研磨し、最終的に乾燥した。

前記非コーティング顆粒は、２：１のエチルセルロース／コンプリトール混合物の１５％アルコール懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で５０％のコーティングを提供した。コーティング顆粒は、約３０分間、Ｖ字型混合機において、ラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに５分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒のヒドロモルフォン含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。３／８インチの円形錠剤の重量は４００ｍｇであり、平均硬度は８９Ｎであった。

３２ｍｇヒドロモルフォン製剤

顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここで塩酸ヒドロモルフォン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロースの一部を２分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースとブチル化ヒドロキシアニソールのエタノール溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌで研磨し、最終的に乾燥した。

前記非コーティング顆粒は、２：１のエチルセルロース／コンプリトール混合物の１５％アルコール懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で５０％のコーティングを提供した。コーティング顆粒は、約３０分間、Ｖ字型混合機において、ラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに５分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒のヒドロモルフォン含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。1／２インチの円形錠剤の重量は６００ｍｇであり、平均硬度は８０Ｎであった。

３２ｍｇヒドロモルフォン製剤

顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここで塩酸ヒドロモルフォン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロースの一部を２分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースとブチル化ヒドロキシアニソールのエタノール溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌで研磨し、最終的に乾燥した。

前記非コーティング顆粒は、２：１のエチルセルロース／コンプリトール混合物の１５％アルコール懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で５０％のコーティングを提供した。コーティング顆粒は、約３０分間、Ｖ字型混合機において、ラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに５分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒のヒドロモルフォン含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。1／２インチの円形錠剤の重量は６００ｍｇであり、平均硬度は９２Ｎであった。

３２ｍｇヒドロモルフォン製剤

顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここで塩酸ヒドロモルフォン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロースの一部を２分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースとブチル化ヒドロキシアニソールのエタノール溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌで研磨し、最終的に乾燥した。

前記非コーティング顆粒は、２：１のエチルセルロース／コンプリトール混合物の１５％アルコール懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で５０％のコーティングを提供した。コーティング顆粒は、約３０分間、Ｖ字型混合機において、ラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに５分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒のヒドロモルフォン含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。カプセル形錠剤（０．６２５×０．２７５インチ）の重量は６００ｍｇであり、平均硬度は１６１Ｎであった。

３２ｍｇヒドロモルフォン製剤

顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここで塩酸ヒドロモルフォン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロースの一部を２分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースとブチル化ヒドロキシアニソールのエタノール溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌで研磨し、最終的に乾燥した。

前記非コーティング顆粒は、２：１のエチルセルロース／コンプリトール混合物の１５％アルコール懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で６０％のコーティングを提供した。コーティング顆粒は、約３０分間、Ｖ字型混合機において、ラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに５分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒のヒドロモルフォン含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。カプセル形錠剤（０．６２５×０．２７５インチ）の重量は６００ｍｇであり、平均硬度は１３５Ｎであった。

３２ｍｇヒドロモルフォン製剤

顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここで塩酸ヒドロモルフォン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロースの一部を２分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースとブチル化ヒドロキシアニソールのエタノール溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌで研磨し、最終的に乾燥した。

前記非コーティング顆粒は、２：１のエチルセルロース／コンプリトール混合物の１５％アルコール懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で４０％のコーティングを提供した。コーティング顆粒は、約３０分間、Ｖ字型混合機において、ラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに５分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒のヒドロモルフォン含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。カプセル形錠剤（０．６２５×０．２７５インチ）の重量は５００ｍｇであり、平均硬度は８５Ｎであった。

１２ｍｇヒドロモルフォン製剤

顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここで塩酸ヒドロモルフォン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロースの一部を２分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースとブチル化ヒドロキシアニソールのエタノール溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌで研磨し、最終的に乾燥した。

前記非コーティング顆粒は、２：１のエチルセルロース／コンプリトール混合物の１５％アルコール懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で５０％のコーティングを提供した。コーティング顆粒は、約３０分間、Ｖ字型混合機において、ラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに５分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒のヒドロモルフォン含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。カプセル形錠剤（０．６２５×０．２７５インチ）の重量は６００ｍｇであり、平均硬度は２１０Ｎであった。

１２ｍｇヒドロモルフォン製剤

顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここで塩酸ヒドロモルフォン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロースの一部を２分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースとブチル化ヒドロキシアニソールのエタノール溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌで研磨し、最終的に乾燥した。

前記非コーティング顆粒は、２：１のエチルセルロース／コンプリトール混合物の１５％アルコール懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で５０％のコーティングを提供した。コーティング顆粒は、約３０分間、Ｖ字型混合機において、ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびアビセルＰＨ−１０２と混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに５分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒のヒドロモルフォン含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。カプセル形錠剤（０．６２５×０．２７５インチ）の重量は６００ｍｇであり、平均硬度は２６０Ｎであった。

１２ｍｇヒドロモルフォン製剤

顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここで塩酸ヒドロモルフォン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロースの一部を２分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースとブチル化ヒドロキシアニソールのエタノール溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌで研磨し、最終的に乾燥した。

前記非コーティング顆粒は、２：１のエチルセルロース／コンプリトール混合物の１５％アルコール懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で５０％のコーティングを提供した。コーティング顆粒は、約３０分間、Ｖ字型混合機において、ラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに５分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒のヒドロモルフォン含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。カプセル形錠剤（０．６２５×０．２７５インチ）の重量は６００ｍｇであり、平均硬度は２５６Ｎであった。

３２ｍｇヒドロモルフォン製剤

顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここで塩酸ヒドロモルフォン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロースの一部を２分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースとブチル化ヒドロキシアニソールのエタノール溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌで研磨し、最終的に乾燥した。

前記非コーティング顆粒は、２：１のエチルセルロース／コンプリトール混合物の１５％アルコール懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で６０％のコーティングを提供した。コーティング顆粒は、約３０分間、Ｖ字型混合機において、ラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに５分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒のヒドロモルフォン含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。カプセル形錠剤（０．６２５×０．２７５インチ）の重量は６００ｍｇであり、平均硬度は１０６Ｎであった。

３２ｍｇヒドロモルフォン製剤

顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここで塩酸ヒドロモルフォン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロースの一部を２分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースとブチル化ヒドロキシアニソールのエタノール溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌで研磨し、最終的に乾燥した。

前記非コーティング顆粒は、２：１のエチルセルロース／コンプリトール混合物の１５％アルコール懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で５０％のコーティングを提供した。コーティング顆粒は、約３０分間、Ｖ字型混合機において、ラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに５分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒のヒドロモルフォン含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。カプセル形錠剤（０．６２５×０．２７５インチ）の重量は６００ｍｇであり、平均硬度は１３８Ｎであった。

３２ｍｇヒドロモルフォン製剤

顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここで塩酸ヒドロモルフォン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロースの一部を２分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースとブチル化ヒドロキシアニソールのエタノール溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌで研磨し、最終的に乾燥した。

前記非コーティング顆粒は、２：１のエチルセルロース／コンプリトール混合物の１５％アルコール懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で４０％のコーティングを提供した。コーティング顆粒は、約３０分間、Ｖ字型混合機において、ラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに５分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒のヒドロモルフォン含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。カプセル形錠剤（０．６２５×０．２７５インチ）の重量は６００ｍｇであり、平均硬度は１３０Ｎであった。

１２ｍｇヒドロモルフォン製剤

顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここで塩酸ヒドロモルフォン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロースの一部を２分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースとブチル化ヒドロキシアニソールのエタノール溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌで研磨し、最終的に乾燥した。

前記非コーティング顆粒は、２：１のエチルセルロース／コンプリトール混合物の１５％アルコール懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で５０％のコーティングを提供した。コーティング顆粒は、約３０分間、Ｖ字型混合機において、ラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに５分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒のヒドロモルフォン含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。カプセル形錠剤（０．６２５×０．２７５インチ）の重量は６００ｍｇであり、平均硬度は２９３Ｎであった。

１２ｍｇヒドロモルフォン製剤

顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここで塩酸ヒドロモルフォン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロースの一部を２分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースとブチル化ヒドロキシアニソールのエタノール溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌで研磨し、最終的に乾燥した。

前記非コーティング顆粒は、２：１のエチルセルロース／コンプリトール混合物の１５％アルコール懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で４５％のコーティングを提供した。前記染料およびアビセルＰＨ １１３はＶ字型混合機において１５分間混合し、研磨した。研磨した混合物をコーティング顆粒、ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと３０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに５分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒のヒドロモルフォン含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。カプセル形錠剤（０．５０００×０．３１２５インチ）の重量は６００ｍｇであり、平均硬度は２４９Ｎであった。

１６ｍｇヒドロモルフォン製剤

顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここで塩酸ヒドロモルフォン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロースの一部を２分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースとブチル化ヒドロキシアニソールのエタノール溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌで研磨し、最終的に乾燥した。

前記非コーティング顆粒は、２：１のエチルセルロース／コンプリトール混合物の１５％アルコール懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で４５％のコーティングを提供した。前記染料およびアビセルＰＨ １１３はＶ字型混合機において１５分間混合し、研磨した。研磨した混合物をコーティング顆粒、ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと３０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに５分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒のヒドロモルフォン含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。カプセル形錠剤（０．５０００×０．３１２５インチ）の重量は６００ｍｇであり、平均硬度は２０６Ｎであった。

２４ｍｇヒドロモルフォン製剤

顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここで塩酸ヒドロモルフォン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロースの一部を２分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースとブチル化ヒドロキシアニソールのエタノール溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌで研磨し、最終的に乾燥した。

前記非コーティング顆粒は、２：１のエチルセルロース／コンプリトール混合物の１５％アルコール懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で４５％のコーティングを提供した。前記染料およびアビセルＰＨ １１３はＶ字型混合機において１５分間混合し、研磨した。研磨した混合物をコーティング顆粒、ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと３０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに５分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒のヒドロモルフォン含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。カプセル形錠剤（０．５０００×０．３１２５インチ）の重量は６００ｍｇであり、平均硬度は１７１Ｎであった。

１２ｍｇヒドロモルフォン製剤

顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここで塩酸ヒドロモルフォン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロースの一部を２分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースとブチル化ヒドロキシアニソールのエタノール溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌで研磨し、最終的に乾燥した。

前記非コーティング顆粒は、２：１のエチルセルロース／コンプリトール混合物の１５％アルコール懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で５０％のコーティングを提供した。前記弁柄およびアビセルＰＨ １１３はＶ字型混合機において１５分間混合し、研磨した。研磨した混合物をコーティング顆粒、ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと３０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに５分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒のヒドロモルフォン含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。カプセル形錠剤（０．６２５×０．２７５インチ）の重量は６００ｍｇであり、平均硬度は約１５０Ｎであった。

３２ｍｇヒドロモルフォン製剤

顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここで塩酸ヒドロモルフォン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロースの一部を２分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースとブチル化ヒドロキシアニソールのエタノール溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌで研磨し、最終的に乾燥した。

前記非コーティング顆粒は、２：１のエチルセルロース／コンプリトール混合物の１５％アルコール懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で５０％のコーティングを提供した。コーティング顆粒は、約３０分間、Ｖ字型混合機において、ラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに５分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒のヒドロモルフォン含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。カプセル形錠剤（０．６２５×０．２７５インチ）の重量は６００ｍｇであり、平均硬度は約４５Ｎであった。

溶出速度と不正使用防止特性
本明細書で開示した様々な製剤の０．１Ｎ ＨＣｌ、０．１Ｎ ＨＣｌ、および４０％ ｖ／ｖアルコールへの溶出、および口腔不正使用模擬実験について検討した。表３８に示したとおり、ＵＰＳ溶出装置番号２により、溶出溶媒として５００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ（通常の溶解）または４０％エタノール溶液（用量ダンピング溶解）を用い、錠剤を検査した。特に規定がなければ、通常の溶解では６０、１２０、２４０、４８０、７２０、９６０、１２００、および１４４０分後、用量ダンピング溶解では１５、３０、４５、６０、１２０、１８０、２４０、および３６０分後に一定量を取り出した。ＨＰＬＣを用いてヒドロモルフォンのサンプルを分析した。

セラミック乳鉢および乳棒を用いて錠剤を押しつぶすことにより、口腔不正使用模擬実験を行った。錠剤はセラミック乳鉢（外径１３ｃｍ）に入れる。次に乳棒を使用し、粉砕するまで錠剤に対し、下方向に垂直に力をかける。粉砕した錠剤はさらに３６０℃円形の動きで粉砕し、作業中常に下方向の力をかける。円形の粉砕する動きは１１回繰り返す（合計１２ストローク）。得られた粉末を溶解用の容器に移し、ｉｎ ｖｉｔｒｏで薬物の放出を測定する。粉砕された前記錠剤サンプルのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロフィールは、５００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ溶出溶媒において得られる。前記サンプルをＵＳＰ装置２（パドル）を利用し、３７℃、５０ｒｐｍにて攪拌する。これは、上述のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験で利用したものと同じｉｎ ｖｉｔｒｏ条件である。特に規定がなければ、通常の溶解では攪拌１５、３０、４５、６０、１２０分後に一定量を取り出し、ＨＰＬＣを用いてヒドロモルフォンを分析する。

上述の実験結果の詳細は表３８に示す。溶出サンプルは、１６時間および２０時間で回収したサンプルを基に、合否を分類した。サンプルはヒドロモルフォン放出率がそれぞれ<８５％および<９０％の場合に合格とした。０．１Ｎ ＨＣｌ／４０％ｖ／ｖアルコール中に２時間後に放出されたヒドロモルフォンの割合（％）が、アルコールなしの０．１Ｎ ＨＣｌ溶液から２時間後に放出されたヒドロモルフォンの割合（％）よりも１０パーセント以下のポイントで大きかった場合に、錠剤はアルコール抵抗性であると考えた。約５０パーセント未満の口腔不正使用模擬実験後３０分でヒドロモルフォンの放出を示した錠剤を合格とした。

ＰＫ研究
本研究では、３種類の塩酸ヒドロモルフォン徐放錠製剤である治療Ａ（４０％コーティング）、Ｂ（５０％コーティング）、およびＣ（６０％コーティング）、および１種類の市販速放性塩酸ヒドロモルフォン製剤（治療Ｄ；４回×８ｍｇ）を利用した。被験者（ｎ＝４０）は４種類の治療順序ＡＢＣＤ、ＢＣＤＡ、ＣＤＡＢ、またはＤＡＢＣのうち１種類に無作為に割り付けた。前記速放性製剤の４回の投与は、約６時間間隔で行った。

ヒドロモルフォンは絶食条件の被験者に投与した。被験者は、投与期間の間に５日間のウォッシュアウト期間を設定し、研究時に各投与を受けることとした。被験者には、約１５時間前から開始し、１２時間ごとにオピオイド効果を遮断するため、ナルトレキソンの５０ｍｇ錠１錠も投与し、各ヒドロモルフォン投与後約３３時間まで継続した。各投与期間中、静脈穿刺または留置カテーテルにより、静脈血サンプル（約３ｍＬずつ）を各被験者から採取し、ヒドロモルフォンの血漿濃度を決定した。治療Ａ、Ｂ、およびＣの投与直前および投与後１５、３０、および４５分と、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、３、３．５、４、５、６、８、１０、１２、１８、２４、３０、３６、４８、６０、および７２時間でサンプルを採取した。治療Ｄについては、最初の薬物投与直前および最初の薬物投与後１５、３０、および４５分と、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、３、３．５、４、５、６、１２、１８、１８．２５、１８．５、１８．７５、１９、１９．２５、１９．５、１９．７５、２０、２０．２５、２０．５、２１、２１．５、２２、２３、２４、３０、３６、４８、６０、および７２時間でサンプルを採取した。

ヒト血漿サンプル中のヒドロモルフォン濃度は、タンデム質量分析検出法を用い、妥当性が確認された高速液体クロマトグラフィー（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）により測定した。

当該研究には２６例の男性および１３例の女性健常ボランティアがおり、少なくとも１回投与を受けた。前記被験者の年齢は１９〜４３歳の範囲で、平均年齢は２８歳であった。前記被験者の身長は１５１．５〜１９０．５ｃｍ（平均、１７０．６ｃｍ）、体重は５６．４〜９７．７ｋｇ（平均、７３．６ｋｇ）の範囲であった。前記被験者の体格指数は２０．８〜２９．７ｋｇ／ｍ２（平均、２５．３ｋｇ／ｍ２）の範囲であった。薬物動態解析セットに含めるためには、被験者は４種類の治療期間をすべて終了している必要があり、登録された前記被験者のうち３３例がこの基準を満たした。

当該研究の結果は以下の図１および表３９に示す。

粘度調整剤なしの製剤に対する食事の影響
この参照により全体が本明細書に組み込まれる、公開番号ＵＳ２００８／００６９８９１の実施例１４で説明されているものと同様のプロセスを利用し、ＥＣの５３％のみを他の成分と乾燥混合することにより顆粒を生成し、以下の製剤を調製した。

実施例３７で説明されているものと同様のプロセスを利用し、以下の製剤を使用して錠剤を調製した。

コンプリトールは常に前記投薬形態（錠剤）の総重量の１０％に維持しているが、実際の測定量の理論値からの変化は、ラクトースおよびコーティング顆粒の量を変化させ、塩酸オキシコドンの量を錠剤１錠あたり８０ｍｇに維持することで説明される。錠剤の平均重量は８５０ｍｇ、平均硬度は１４０〜１５５Ｎである。錠剤の直径は０．３１２５″×０．５６２５″である。

その後、上述の錠剤は第１相一施設無作為化非盲検３期試験で使用し、８０ｍｇの塩酸オキシコドン徐放錠を単回投与した場合の薬物動態に対する食事の影響を評価し、健常被験者を対象に８０ｍｇの塩酸オキシコドン徐放錠の単回投与および複数回投与の特徴を決定した。

被験者は２種類の治療ＡＢＣまたはＢＡＣのうち１種類に無作為に割り付け、Ａは絶食状態の被験者に投与する８０ｍｇの塩酸オキシコドン徐放錠の単回投与、Ｂは摂食状態の被験者に投与する８０ｍｇの塩酸オキシコドン徐放錠の単回投与、Ｃは４．５日間１日２回（ｂｉｄ）投与する８０ｍｇの塩酸オキシコドン徐放錠１錠とした。

前記研究は、治験薬初回投与前２１日以内のスクリーニング診察（診察１）に続く、２回の非盲検単回投与期間（期間１および２、診察２および３）、１回の非盲検４．５日間複数回投与期間（期間３、診察３に含む）、および追跡調査診察（診察４）で構成される。期間１および２の治験薬投与期間の間に、最低５日間のウォッシュアウト期間を設けた。投与期間３は、投与期間２の４８時間の薬物動態サンプル回収直後に開始した。

被験者は、治験中３回の治療すべてを受けた。被験者には、５０ｍｇのナルトレキソンと２４０ｍＬの水を投与することで、オピオイド受容体を遮断し、期間１および２の投与前約１５および３時間および投与後約９および２１時間でオピオイド関連有害事象を最小限にした。さらに、投与期間２では、治験薬投与後約３３時間および４５時間で、被験者にナロキソンを投与した（期間３の治験薬投与の準備として）。

投与期間３では、５日目の治験薬最終投与後１２時間ごとに２１時間まで被験者にナロキソンを投与した。

被験者は、期間１および２の治験薬投与前夜に約２１００時間から、一晩絶食する（飲食禁止）必要があった。治療Ａに無作為に割り付けた被験者は、治験薬投与後最低４時間、絶食を続けた。治療Ｂに無作為に割り付けた被験者は治験薬投与前の約３０分まで絶食し、この時点で標準的な高脂肪の朝食が提供され、投与前に完食する必要があった。次に、治療Ｂを受けた被験者は、治験薬投与後最低４時間まで絶食しておく必要があった。（無作為化した治療とは関係なく）すべての被験者は、治験薬投与前１時間までと、投与開始後１時間以降は非鉱水を摂取することが許可されていた。

治療ＡおよびＢの投与期間中、静脈穿刺または留置カテーテルにより血液サンプル（３ｍＬ）を採取した。サンプルは、各治験薬投与の直前（約５分以内）および各治験薬投与後１５、３０、および４５分および１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、５、６、７、８、１０、１２、１６、２４、３６、および４８時間後に採取した。

この研究では、３０例の被験者を登録し、無作為に治療に割り付け、３０例の被験者全員が少なくとも１回治験薬の投与を受け、２５例（８３％）の被験者で薬物動態解析の評価が可能であり、２３例（７７％）の被験者が治験を終了した。

上述の表４３のとおり、食事と同時に前述の製剤を投与すると、平均Ｃ_ｍａｘがほぼ６５％上昇し、Ｔ_ｍａｘの中央値が３．０時間早くなった。

ＰＫパラメーターに対する食事とアルコールの影響
本試験は健常男性および女性ボランティアを対象とした第１相１施設無作為化非盲検５期間クロスオーバー試験であり、１２ｍｇ塩酸ヒドロモルフォン徐放性製剤の原型（上記実施例３２で説明した５０％コーティング錠）を絶食状態（すなわち、投与前約１０時間から投与後４時間まで絶食）で水と、摂食状態（すなわち、投与前３０分で標準的な高脂肪食の朝食を摂取）で水と、および絶食状態で様々な量のアルコールと投与後のヒドロモルフォンの薬物動態の特徴を決定することを目的とした。被験者（ｎ＝４０）は５種類の治療、つまりＡＢＣＤＥ、ＢＣＤＥＡ、ＣＤＥＡＢ、ＤＥＡＢＣ、またはＥＡＢＣＤのうち１種類に無作為に割り付け、Ａでは絶食状態で前記錠剤と水２４０ｍＬを投与し、Ｂでは摂食状態で前記錠剤と水２４０ｍＬを投与し、Ｃ、Ｄ、およびＥでは、絶食状態で前記錠剤とそれぞれ４％、２０％、または４０％のエタノールを投与した。

被験者には、投与期間の間に最低５日間のウォッシュアウト期間を設定し、研究時に各投与を行うこととした。被験者には、各ヒドロモルフォン投与の約１５時間前および３時間前、および各ヒドロモルフォン投与の約９時間後および２１時間後にオピオイドの効果を遮断するため、塩酸ナルトレキソンの５０ｍｇ錠も１回投与した。各投与期間中、静脈穿刺または留置カテーテルにより、静脈血サンプル（約３ｍＬずつ）を各被験者から採取し、ヒドロモルフォンの血漿濃度を決定した。各ヒドロモルフォン投与直前および各投与後１５、３０、および４５分と、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、３、３．５、４、５、６、８、１０、１２、１８、２４、３０、３６、４８、６０、および７２時間でサンプルを採取した。

ヒト血漿サンプル中のヒドロモルフォン濃度は、タンデム質量分析検出法を用い、妥当性が確認された高速液体クロマトグラフィー（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）により測定した。結果は図２−６および表４０に示す。

上述の表４４の結果は、絶食状態の患者では、様々な濃度のアルコール消費でも用量ダンピングは観察されなかったことを示している。そのため、本発明の別の実施形態では疼痛を治療する方法を提供し、この方法は、少なくとも約８時間（例えば、少なくとも約１０時間）絶食している患者に有効量の本発明の製剤を投与する工程、または１０、８、６、４、または２時間以内に摂食状態の患者に有効量の製剤を投与する工程を有する。

溶出速度に対するｐＨの影響
実施例３６および３７で説明した製剤のｐＨ ４．５の溶出溶媒およびｐＨ ６．８の溶出溶媒における０．１Ｎ ＨＣｌの溶出を検討した。ＵＰＳ溶出装置番号２を用い、５００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ（通常の溶解）、氷酢酸でｐＨ４．５に調節した２２ｍＭ酢酸ナトリウム三水和物緩衝液、および１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ ６．８に調節した５０ｍＭ リン酸二水素カリウム緩衝液を溶出溶媒として用い、錠剤を検討した。攪拌６０、１２０、２４０、４８０、７２０、９６０、１２００、および１４４０分後に一定量を取り出した。ＨＰＬＣを用いてヒドロモルフォンのサンプルを分析した。結果は図７および８に示している。

本発明の多数の実施形態についてはすでに述べた。それにもかかわらず、本発明の精神と範囲から逸脱せずに様々な修正を加えることができることは、理解されるものとする。したがって、他の実施形態も以下の請求項の範囲内である。

Claims (26)

1. 安定した投薬形態を作成する方法であって、
   顆粒を形成するためにエタノールのみから成る溶媒の存在下で、ヒドロモルフォンまたはその塩形態の量と、第１の粘度調整剤と、第１の強力塗膜形成剤とを造粒する工程と、
   コーティング顆粒を形成するために、第２の強力塗膜形成剤を含むコーティングで前記顆粒をコーティングする工程と、
   基質内に前記顆粒を圧縮する工程であって、前記基質は第２の粘度調整剤を有するものである、前記圧縮する工程と、
   を有する方法。
2. 請求項１記載の方法において、前記第１の粘度調整剤は、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、架橋ポリアクリル酸、ゼラチン、ペクチン、ゴム、ポリエチレンオキシド、コンニャク粉、カラギナン、キサンタンゴム、またはその混合物から選択されるものである、方法。
3. 請求項１記載の方法において、前記第２の粘度調整剤は、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、架橋ポリアクリル酸、ゼラチン、ペクチン、ゴム、ポリエチレンオキシド、コンニャク粉、カラギナン、キサンタンゴム、またはその混合物から選択されるものである、方法。
4. 請求項１記載の方法において、前記第１の粘土調整剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである、方法。
5. 請求項１記載の方法において、前記第２の粘土調整剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである、方法。
6. 請求項１記載の方法において、前記第１の強力塗膜形成剤は、天然および合成デンプン、天然および合成セルロース、アクリル、ビニル、樹脂、メタクリル樹脂、およびセラックニスから選択されるものである、方法。
7. 請求項１記載の方法において、前記第２の強力塗膜形成剤は、天然および合成デンプン、天然および合成セルロース、アクリル、ビニル、樹脂、メタクリル樹脂、およびセラックニスから選択されるものである、方法。
8. 請求項１記載の方法において、前記第１の強力塗膜形成剤は、エチルセルロースを有するものである、方法。
9. 請求項１記載の方法において、前記第２の強力塗膜形成剤は、エチルセルロースを有す
   るものである、方法。
10. 請求項１記載の方法において、前記第２の粘度調整剤は、前記投薬形態の重量で、３０〜６０％の量である、方法。
11. 請求項１記載の方法において、前記第１の粘度調整剤と前記第２の粘度調整剤は同一で
    ある、方法。
12. 請求項１記載の方法において、前記第１の粘度調整剤と前記第２の粘度調整剤は、ゲル化ポリマーである、方法。
13. 安定した徐放性錠剤であって、
    ａ．ヒドロモルフォンまたはその塩形態の量、第１の粘度調整剤、および第１の強力塗膜形成剤を有し、且つ外因的な水を含まない顆粒と、
    ｂ．コーティング顆粒を形成するために前記顆粒を実質的に取り囲むコーティングであって、前記コーティングは第２の強力塗膜形成剤を有するものである、前記コーティングと、
    ｃ．第２の粘度調整剤を有する基質であって、前記コーティング顆粒は前記基質内に圧縮されるものである、前記基質と
    を有する、安定した徐放性錠剤。
14. 請求項１３記載の錠剤において、前記第１の粘度調整剤は、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、架橋ポリアクリル酸、ゼラチン、ペクチン、ゴム、ポリエチレンオキシド、コンニャク粉、カラギナン、キサンタンゴム、またはその混合物から選択されるものである、錠剤。
15. 請求項１３記載の錠剤において、前記第２の粘度調整剤は、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、架橋ポリアクリル酸、ゼラチン、ペクチン、ゴム、ポリエチレンオキシド、コンニャク粉、カラギナン、キサンタンゴム、またはその混合物から選択されるものである、錠剤。
16. 請求項１３記載の錠剤において、前記第１の粘度調整剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、錠剤。
17. 請求項１３記載の錠剤において、前記第２の粘度調整剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、錠剤。
18. 請求項１３記載の錠剤において、前記第１の強力塗膜形成剤は、天然および合成デンプン、天然および合成セルロース、アクリル、ビニル、樹脂、メタクリル樹脂、およびセラックニスから選択されるものである、錠剤。
19. 請求項１３記載の錠剤において、前記第２の強力塗膜形成剤は、天然および合成デンプン、天然および合成セルロース、アクリル、ビニル、樹脂、メタクリル樹脂、およびセラックニスから選択されるものである、錠剤。
20. 請求項１３記載の錠剤において、前記第１の強力塗膜形成剤は、エチルセルロースを有するものである、錠剤。
21. 請求項１３記載の錠剤において、前記第２の強力塗膜形成剤は、エチルセルロースを有するものである、錠剤。
22. 請求項１３記載の錠剤において、前記第２の粘度調整剤は、前記投薬形態の重量で、３０〜６０％の量である、錠剤。
23. 請求項１３記載の錠剤において、前記第１の粘度調整剤と前記第２の粘度調整剤は同一である、錠剤。
24. 請求項１３記載の錠剤において、前記第１の粘度調整剤と前記第２の粘度調整剤は、ゲル化ポリマーである、錠剤。
25. 請求項１３記載の錠剤において、前記基質は脂肪／ろうを含まないものである、錠剤。
26. 請求項１３記載の錠剤において、０．１Ｎ ＨＣｌおよび４０％アルコールが含まれる溶液において２時間後に放出されるヒドロモルフォンの割合（％）は、アルコールが存在しない０．１Ｎ ＨＣｌ溶液において放出されるヒドロモルフォンの割合（％）よりも１０％以下のポイントで大きいものである、錠剤。

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