JP5886530B2 - tablet - Google Patents
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- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、錠剤に関し、より詳細には、形状に特徴を有する錠剤に関する。 The present invention relates to a tablet, and more particularly to a tablet having a shape characteristic.
錠剤は、医薬品の中で最も多用されている剤形で、大部分は内用で用いられている。錠剤には、２種類以上の薬を層状にした二層錠や三層錠といった多層錠、内核と外層を有する有核錠など、様々な剤形がある。多層錠の製造においては、層間の剥離が起こるという問題が起こりうる。これに対しては、比表面積が大きい乳糖を結合剤として配合する方法（特許文献１：特開平5-163138）、特定の嵩比重を有する結晶セルロースを配合する方法（特許文献２：特開2003-144528）、互いに接する層を形成する粉粒体の平均粒子径を特定の比率にする方法（特許文献３：特開2000-336027）、特定の物性を有する低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いる方法（特許文献４：特開2008-280251）などの解決法が提案されている。 Tablets are the most frequently used dosage form of pharmaceuticals, and most are used internally. Tablets have various dosage forms such as a multilayer tablet such as a two-layer tablet or a three-layer tablet in which two or more kinds of drugs are layered, and a dry-coated tablet having an inner core and an outer layer. In the production of multilayer tablets, the problem of delamination can occur. For this, a method of blending lactose having a large specific surface area as a binder (Patent Document 1: Japanese Patent Laid-Open No. 5-163138), a method of blending crystalline cellulose having a specific bulk specific gravity (Patent Document 2: Japanese Patent Laid-Open No. 2003). -144528), a method in which the average particle size of the granular material forming the layers in contact with each other is a specific ratio (Patent Document 3: JP 2000-336027 A), a method using a low-substituted hydroxypropyl cellulose having specific physical properties A solution such as (Patent Document 4: JP-A-2008-280251) has been proposed.
錠剤、カプセル剤、顆粒剤などの固形製剤に含まれる主薬がその製剤の周囲の媒液に溶け出す時間を測定することは、溶出試験と呼ばれており、日本薬局方で規定されている試験法の一つである。本試験法は、製剤設計・品質の管理手段として利用されており、例えば、内用固形製剤に溶出規格を設定することにより、医薬品の溶出性に関する品質の確保が図られている。従って、錠剤をはじめとする内用固形製剤の製造・販売にあたっては、溶出の規格値を満たす必要がある。固形製剤の溶出性を改善する方法としては、製剤に含まれる２つの有効成分を製剤中に分離して配合することが提案されている（特許文献５：特表2008-543729）。 Measuring the time it takes for the active ingredient contained in a solid preparation such as a tablet, capsule or granule to dissolve in the medium surrounding the preparation is called a dissolution test, and is a test prescribed by the Japanese Pharmacopoeia One of the laws. This test method is used as a formulation design / quality control means. For example, by setting an elution standard for a solid preparation for internal use, quality relating to the dissolution property of a drug is ensured. Therefore, in the manufacture and sale of internal solid preparations such as tablets, it is necessary to satisfy the dissolution standard value. As a method for improving the dissolution property of a solid preparation, it has been proposed to separate and mix two active ingredients contained in the preparation (Patent Document 5: Special Table 2008-543729).
また、錠剤にコーティングが施されることがあるが、これは、医薬品の主成分の不快な臭いや味のマスクキング、色の隠蔽、素錠に含まれる主成分の酸化や加水分解による変質の防止、腸溶性や持続性の賦与などを目的としている。錠剤のコーティングの一つとして、酸化チタンを配合したフィルム層によるコーティングがあるが、酸化チタンは非常に硬いため、コーティング中にコーティングパンの内壁と擦れて錠剤が黒変してしまい、商品価値を失うという問題があった。これに対しては、フィルム層にタルクを特定の割合で配合することにより錠剤の黒変を防止するという提案がなされている（特許文献６：特開2000-44464）。 In addition, tablets may be coated. This is due to masking of unpleasant odors and tastes of the main ingredients of pharmaceuticals, hiding of colors, oxidation and hydrolysis of the main ingredients contained in uncoated tablets. Its purpose is prevention, entericity and sustainability. As one of the tablet coatings, there is a coating with a film layer containing titanium oxide, but because titanium oxide is very hard, it rubs against the inner wall of the coating pan during coating, and the tablet turns black, increasing the commercial value. There was a problem of losing. For this, a proposal has been made to prevent blackening of tablets by blending talc in a film layer at a specific ratio (Patent Document 6: Japanese Patent Laid-Open No. 2000-44464).
このように、錠剤製造における打錠障害、主薬の溶出性の問題、外観不良といった問題の各々については、解決策の提案がなされているが、これらの３つの問題を同時に解決できる方法は知られていない。 As described above, solutions have been proposed for each of the problems such as tableting troubles in tablet production, problems of dissolution of the active ingredient, and poor appearance, but methods that can solve these three problems at the same time are known. Not.
本発明は、打錠障害が抑制され、主薬の溶出性が良好で、外観不良が抑制された錠剤を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a tablet in which the tableting trouble is suppressed, the dissolution of the active ingredient is good, and the appearance defect is suppressed.
また、本発明は、錠剤の打錠障害抑制、主薬の溶出性改善及び／又は外観不良抑制のための方法を提供することを目的とする。 Another object of the present invention is to provide a method for suppressing tableting troubles, improving dissolution of the active ingredient and / or suppressing appearance defects.
本発明者は、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、錠剤の短径R2/Cup depth又は平均R2/Cup depthを特定の範囲に制御することにより、錠剤の打錠障害抑制、主薬の溶出性改善及び外観不良抑制に効果があることを見出し、本発明を完成させるに至った。本発明の要旨は以下の通りである。 As a result of diligent research to solve the above problems, the present inventor has controlled tablet tableting troubles by controlling the short diameter R2 / Cup depth or the average R2 / Cup depth of the tablets to a specific range, The present inventors have found that it is effective in improving the dissolution of the active ingredient and suppressing the appearance defect, thereby completing the present invention. The gist of the present invention is as follows.
（１）短径R2/Cup depthが8.33以上かつ15.97以下である錠剤。
（２）長径R2/Cup depthが33.7以上かつ107.9未満である（１）記載の錠剤。
（３）短径R2が7.2ｍｍ以上かつ12.52ｍｍ未満である（１）又は（２）記載の錠剤。
（４）Cup depthが0.81 mm以上かつ1.39 mm未満である（１）〜（３）のいずれかに記載の錠剤。
（５）長径R2が35ｍｍ以上かつ150ｍｍ未満である（１）〜（４）のいずれかに記載の錠剤。
（６）バンド厚みが2.78 mm以上かつ3.15 mm未満である（１）〜（５）のいずれかに記載の錠剤。
（７）異型錠である（１）〜（６）のいずれかに記載の錠剤。
（８）平均R2/Cup depthが5.369以上かつ27.822以下である錠剤。
（９）平均R2が8ｍｍ以上かつ17.5ｍｍ以下である（８）記載の錠剤。
（１０）Cup depthが0.63 mm以上かつ1.58 mm以下である（８）又は（９）記載の錠剤。
（１１）バンド厚みが2.12 mmを超えかつ3.37 mm以下である（８）〜（１０）のいずれかに記載の錠剤。
（１２）丸錠である（８）〜（１１）のいずれかに記載の錠剤。
（１３）多層錠である（１）〜（１２）のいずれかに記載の錠剤。
（１４）多層錠が第１層と第２層を有する二層錠である（１３）記載の錠剤。
（１５）多層錠が第１層と第２層の間に中間層を有する三層錠である（１３）記載の錠剤。
（１６）多層錠が内核と外層を有する有核錠である（１３）記載の錠剤。
（１７）有核錠が内核と外層の間に中間層を有する（１６）記載の錠剤。
（１８）多層錠とすることで安定性が改善する有効成分を含有する（１３）〜（１７）のいずれかに記載の錠剤。
（１９）多層錠とすることで溶出性が改善する有効成分を含有する（１３）〜（１８）のいずれかに記載の錠剤。
（２０）アンジオテンシンII受容体拮抗薬とカルシウムチャネルブロッカーが別々の層に配合されている（１３）〜（１９）のいずれかに記載の錠剤。
（２１）アンジオテンシンII受容体拮抗薬がオルメサルタンメドキソミルである（２０）記載の錠剤。
（２２）カルシウムチャネルブロッカーがアゼルニジピンである（２０）又は（２１）に記載の錠剤。
（２３）中間層が賦形剤を含有する（１５）、（１７）、（１８）、（１９）、（２０）、（２１）又は（２２）に記載の錠剤。
（２４）賦形剤が、乳糖水和物、結晶セルロース、軽質無水珪酸、ステアリン酸マグネシウムからなる群より選択される１又は２種以上である（２３）記載の錠剤。
（２５）コーティングを有する（１）〜（２４）のいずれかに記載の錠剤。
（２６）コーティングがフィルム層である（２５）記載の錠剤。
（２７）フィルム層が70μｍ以下の膜厚である（２６）記載の錠剤。
（２８）フィルム層が、酸化チタン、タルク、マクロゴール、ポリビニルアルコール(部分けん化物)、酸化鉄からなる群より選択される１又は２種以上の材料を含有する（２６）又は（２７）記載の錠剤。
（２９）高血圧症治療又は予防のための（１）〜（２８）のいずれかに記載の錠剤。
（３０）（１）〜（２９）のいずれかに記載の錠剤を用いることを特徴とする、錠剤の打錠障害抑制、主薬の溶出性改善及び／又は外観不良抑制の方法。
(1) Tablets whose minor axis R2 / Cup depth is 8.33 or more and 15.97 or less.
(2) The tablet according to (1), wherein the major axis R2 / Cup depth is 33.7 or more and less than 107.9.
(3) The tablet according to (1) or (2), wherein the minor axis R2 is 7.2 mm or more and less than 12.52 mm.
(4) The tablet according to any one of (1) to (3), wherein the Cup depth is 0.81 mm or more and less than 1.39 mm.
(5) The tablet according to any one of (1) to (4), wherein the major axis R2 is 35 mm or more and less than 150 mm.
(6) The tablet according to any one of (1) to (5), wherein the band thickness is 2.78 mm or more and less than 3.15 mm.
(7) The tablet according to any one of (1) to (6), which is an atypical tablet.
(8) Tablets having an average R2 / Cup depth of 5.369 or more and 27.822 or less.
(9) The tablet according to (8), wherein the average R2 is 8 mm or more and 17.5 mm or less.
(10) The tablet according to (8) or (9), wherein the Cup depth is 0.63 mm or more and 1.58 mm or less.
(11) The tablet according to any one of (8) to (10), wherein the band thickness exceeds 2.12 mm and is 3.37 mm or less.
(12) The tablet according to any one of (8) to (11), which is a round tablet.
(13) The tablet according to any one of (1) to (12), which is a multilayer tablet.
(14) The tablet according to (13), wherein the multilayer tablet is a two-layer tablet having a first layer and a second layer.
(15) The tablet according to (13), wherein the multilayer tablet is a three-layer tablet having an intermediate layer between the first layer and the second layer.
(16) The tablet according to (13), wherein the multilayer tablet is a dry-coated tablet having an inner core and an outer layer.
(17) The tablet according to (16), wherein the dry-coated tablet has an intermediate layer between the inner core and the outer layer.
(18) The tablet according to any one of (13) to (17), which contains an active ingredient whose stability is improved by forming a multilayer tablet.
(19) The tablet according to any one of (13) to (18), which contains an active ingredient whose dissolution property is improved by forming a multilayer tablet.
(20) The tablet according to any one of (13) to (19), wherein an angiotensin II receptor antagonist and a calcium channel blocker are blended in separate layers.
(21) The tablet according to (20), wherein the angiotensin II receptor antagonist is olmesartan medoxomil.
(22) The tablet according to (20) or (21), wherein the calcium channel blocker is azelnidipine.
(23) The tablet according to (15), (17), (18), (19), (20), (21) or (22), wherein the intermediate layer contains an excipient.
(24) The tablet according to (23), wherein the excipient is one or more selected from the group consisting of lactose hydrate, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, and magnesium stearate.
(25) The tablet according to any one of (1) to (24), which has a coating.
(26) The tablet according to (25), wherein the coating is a film layer.
(27) The tablet according to (26), wherein the film layer has a thickness of 70 μm or less.
(28) The film layer contains one or more materials selected from the group consisting of titanium oxide, talc, macrogol, polyvinyl alcohol (partially saponified product), and iron oxide (26) or (27) Tablets.
(29) The tablet according to any one of (1) to (28) for treating or preventing hypertension.
(30) A method for suppressing tableting failure, improving the dissolution of the active ingredient and / or suppressing the appearance defect, wherein the tablet according to any one of (1) to (29) is used.
本発明によれば、打錠障害が抑制され、主薬の溶出性が改善され、外観不良が抑制された錠剤を提供することができる。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the tableting disorder | damage | failure can be suppressed, the elution property of an active ingredient can be improved, and the tablet by which the external appearance defect was suppressed can be provided.
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、「短径」とは、異型錠の場合、短軸方向の直径のことである。
丸錠の場合は、長径及び短径と直径は同じである。図1,5参照。
「長径」とは、異型錠の場合、長軸方向の直径のことである。図1参照。
「短径R1」とは、短径側に配された丸み部分の曲率半径の一部であり、錠剤側面から立ち上がる部分のことである。図1参照。
「短径R2」とは、短径側に配された丸み部分の曲率半径の一部であり、両側の短径R1を結ぶ部分のことである。図1参照。
「長径R1」とは、長径側に配された丸み部分の曲率半径の一部であり、錠剤側面から立ち上がる部分のことである。図1参照。
「長径R2」とは、長径側に配された丸み部分の曲率半径の一部であり、両側の短径R1を結ぶ部分のことである。図1参照。
「平均R2」とは、（「短径R2」＋「長径R2」）を２で除した値である。
「Cup depth」とは、錠剤の丸み部分のみの高さを表し、錠剤側面の平らな部分の上端もしくは下端から錠剤天面までの距離のことである。図1,5参照。
「バンド厚み」とは、錠剤側面の平らな部分の高さを表し、錠剤の厚みからCup depthの2倍を差し引くことによっても求められる。図1,5参照。
「短径R2/Cup depth」とは、「短径R2」を「Cup depth」で除した値である。
「長径R2/Cup depth」とは、「長径R2」を「Cup depth」で除した値である。
「平均R2/Cup depth」とは、「平均R2」を「Cup depth」で除した値である。
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
In the present specification, “minor axis” means the diameter in the minor axis direction in the case of a variant tablet.
In the case of a round tablet, the major axis, minor axis and diameter are the same. See Figures 1 and 5.
“Long diameter” refers to the diameter in the long axis direction in the case of a variant tablet. refer graph1.
“Short diameter R1” is a part of the radius of curvature of the rounded portion arranged on the short diameter side, and is a part rising from the side surface of the tablet. refer graph1.
The “minor axis R2” is a part of the radius of curvature of the rounded portion arranged on the minor axis side, and is a part connecting the minor axes R1 on both sides. refer graph1.
“Long diameter R1” is a part of the radius of curvature of the rounded portion arranged on the long diameter side, and is a portion that rises from the side of the tablet. refer graph1.
The “major axis R2” is a part of the radius of curvature of the rounded portion arranged on the major axis side, and is a part connecting the minor axes R1 on both sides. refer graph1.
“Average R2” is a value obtained by dividing (“minor axis R2” + “major axis R2”) by 2.
“Cup depth” represents the height of only the round part of the tablet, and is the distance from the top or bottom of the flat part on the side of the tablet to the top of the tablet. See Figures 1 and 5.
“Band thickness” represents the height of the flat part on the side of the tablet, and can also be obtained by subtracting twice the Cup depth from the thickness of the tablet. See Figures 1 and 5.
The “minor axis R2 / Cup depth” is a value obtained by dividing “minor axis R2” by “Cup depth”.
“Long diameter R2 / Cup depth” is a value obtained by dividing “Long diameter R2” by “Cup depth”.
“Average R2 / Cup depth” is a value obtained by dividing “average R2” by “Cup depth”.
本発明は、短径R2/Cup depthが8.33以上かつ15.97以下である錠剤を提供する。
本発明の錠剤の短径R2/Cup depthは、8.33以上かつ15.97以下であり、好ましくは、8.5以上かつ14.4未満であり、最も好ましくは、12.5である。
本発明の錠剤の長径R2/Cup depthは、33.7以上かつ107.9未満であるとよく、好ましくは、35以上かつ106.6未満であり、最も好ましくは、70である。
本発明の錠剤の長径は、錠剤の形状を有するものであればいずれでもよく、特に長さが限定されるものではないが、12.5 mm以上かつ15 mm以下であるとよく、好ましくは、13 mm以上かつ15 mm以下であり、最も好ましくは、14 mmである。
本発明の錠剤の短径は、錠剤の形状を有するものであればいずれでもよく、特に長さが限定されるものではないが、6 mm以上かつ8.7 mm以下であるとよく、好ましくは、6 mm以上かつ7.3 mmであり、最も好ましくは、6.5 mmである。
本発明の錠剤のCup depthは、0.81 mm以上かつ1.39 mm未満であるとよく、最も好ましくは、1 mmである。
本発明の錠剤の長径R1は、2.4 mm以上かつ7.2 mm未満であるとよく、好ましくは、2.4 mm以上かつ4.14 mm未満であり、最も好ましくは、2.5 mmである。
本発明の錠剤の長径R2は、35ｍｍ以上かつ150ｍｍ未満であるとよく、好ましくは、35 mm以上かつ86.3 mm未満であり、最も好ましくは、70 mmである。
本発明の錠剤の短径R1は、2.5 mmであると効果的である。
本発明の錠剤の短径R2は、7.2 mm以上かつ12.52 mm未満であるとよく、好ましくは、8.5 mm以上12.52 mm未満であり、最も好ましくは、12.5 mmである。
本発明の錠剤のバンド厚み（丸み部分を除いた高さ）は、2.78 mmを超えかつ3.15 mm未満であるとよく、最も好ましくは、3.14 mmである。
短径R2/Cup depthが8.33以上かつ15.97以下である錠剤は、好適には、異型錠である。
The present invention provides a tablet having a minor axis R2 / Cup depth of 8.33 or more and 15.97 or less.
The short diameter R2 / Cup depth of the tablet of the present invention is 8.33 or more and 15.97 or less, preferably 8.5 or more and less than 14.4, and most preferably 12.5.
The major diameter R2 / Cup depth of the tablet of the present invention may be 33.7 or more and less than 107.9, preferably 35 or more and less than 106.6, and most preferably 70.
The major axis of the tablet of the present invention may be any as long as it has the shape of a tablet. The length is not particularly limited, but may be 12.5 mm or more and 15 mm or less, preferably 13 mm. More than and 15 mm or less, most preferably 14 mm.
The short diameter of the tablet of the present invention may be any as long as it has the shape of a tablet, and the length is not particularly limited, but may be 6 mm or more and 8.7 mm or less, preferably 6 mm or more and 7.3 mm, and most preferably 6.5 mm.
The cup depth of the tablet of the present invention may be 0.81 mm or more and less than 1.39 mm, and most preferably 1 mm.
The major axis R1 of the tablet of the present invention may be 2.4 mm or more and less than 7.2 mm, preferably 2.4 mm or more and less than 4.14 mm, and most preferably 2.5 mm.
The major axis R2 of the tablet of the present invention may be 35 mm or more and less than 150 mm, preferably 35 mm or more and less than 86.3 mm, and most preferably 70 mm.
It is effective that the short diameter R1 of the tablet of the present invention is 2.5 mm.
The short diameter R2 of the tablet of the present invention may be 7.2 mm or more and less than 12.52 mm, preferably 8.5 mm or more and less than 12.52 mm, and most preferably 12.5 mm.
The band thickness (height excluding the rounded portion) of the tablet of the present invention may be more than 2.78 mm and less than 3.15 mm, most preferably 3.14 mm.
A tablet having a minor axis R2 / Cup depth of 8.33 or more and 15.97 or less is preferably a variant tablet.
別の態様において、本発明は、平均R2/Cup depthが5.369以上かつ27.822以下である錠剤を提供する。本発明の錠剤の平均R2/Cup depthは、5.369以上かつ27.822以下であり、最も好ましくは、16.344である。
本発明の錠剤の平均R2は、8 ｍｍ以上かつ17.5 ｍｍ以下であるとよく、好ましくは、10.42 mmを超え17.5 mm以下であり、最も好ましくは、13.5 mmである。
本発明の錠剤の直径は、錠剤の形状を有するものであればいずれでもよく、特に長さが限定されるものではないが、9.5 mmであると効果的である。
本発明の錠剤のCup depthは、0.63 mm以上かつ1.58 mm以下であるとよく、好ましくは、0.63 mm以上かつ1.58 mm未満であり、最も好ましくは、0.83 mmである。
本発明の錠剤のバンド厚みは、2.12 mmを超えかつ3.37 mm以下であるとよく、好ましくは、2.43 mm以上かつ3.37 mm以下であり、最も好ましくは、3.15 mmである。
平均R2/Cup depthが5.369以上かつ27.822以下である錠剤は、好適には、丸錠である。
In another embodiment, the present invention provides a tablet having an average R2 / Cup depth of 5.369 or more and 27.822 or less. The average R2 / Cup depth of the tablet of the present invention is 5.369 or more and 27.822 or less, and most preferably 16.344.
The average R2 of the tablet of the present invention may be 8 mm or more and 17.5 mm or less, preferably more than 10.42 mm and 17.5 mm or less, and most preferably 13.5 mm.
The diameter of the tablet of the present invention may be any as long as it has the shape of a tablet. The length is not particularly limited, but it is effective to be 9.5 mm.
The cup depth of the tablet of the present invention may be 0.63 mm or more and 1.58 mm or less, preferably 0.63 mm or more and less than 1.58 mm, and most preferably 0.83 mm.
The band thickness of the tablet of the present invention may be more than 2.12 mm and not more than 3.37 mm, preferably not less than 2.43 mm and not more than 3.37 mm, and most preferably 3.15 mm.
Tablets having an average R2 / Cup depth of 5.369 or more and 27.822 or less are preferably round tablets.
本発明の錠剤は、いずれの態様であっても、多層錠であるとよい。多層錠としては、第１層と第２層を有する二層錠、第１層と第２層の間に中間層を有する三層錠、内核と外層を有する有核錠、内核と外層の間に中間層を有する有核錠などを例示することができる。 The tablet of the present invention may be a multilayer tablet in any embodiment. As a multi-layer tablet, a two-layer tablet having a first layer and a second layer, a three-layer tablet having an intermediate layer between the first layer and the second layer, a dry-coated tablet having an inner core and an outer layer, and between the inner core and the outer layer Examples thereof include dry-coated tablets having an intermediate layer.
二層錠について、第１層と第２層の重量比は、1：5〜5：1であるとよく、好ましくは、1：3〜3：1であり、より好ましくは、1：1〜2：1である。三層錠について、中間層の重量は、第１層と第２層の重量の合計に対して、1〜950％であるとよく、好ましくは、4〜320％であり、より好ましくは、5〜63％である。
有核錠について、内核と外層の重量比は、1：7〜1：1であるとよく、好ましくは、3：13〜3：８であり、より好ましくは、6：13〜3：4である。中間層を有する有核錠について、中間層の重量は、内核と外層の重量の合計に対して、10〜70％であるとよく、好ましくは、15〜45％であり、より好ましくは、26〜36％である。
For the bilayer tablet, the weight ratio of the first layer to the second layer may be 1: 5 to 5: 1, preferably 1: 3 to 3: 1, more preferably 1: 1 to 2: 1. For the trilayer tablet, the weight of the intermediate layer may be 1 to 950%, preferably 4 to 320%, more preferably 5%, based on the total weight of the first layer and the second layer. ~ 63%.
For the dry-coated tablet, the weight ratio of the inner core to the outer layer may be 1: 7 to 1: 1, preferably 3:13 to 3: 8, more preferably 6:13 to 3: 4. is there. For the dry-coated tablets having an intermediate layer, the weight of the intermediate layer may be 10 to 70%, preferably 15 to 45%, more preferably 26%, based on the total weight of the inner core and the outer layer. ~ 36%.
本発明の錠剤は、割線を有してもよい。
本発明の錠剤は、刻印を有してもよい。
本発明の錠剤に含有される有効成分は、多層錠とすることで安定性及び/又は溶出性が改善するものであるとよい。
本発明の錠剤は、アンジオテンシンII受容体拮抗薬とカルシウムチャネルブロッカーが別々の層に配合されているものであってもよい。
The tablet of the present invention may have a secant line.
The tablet of the present invention may have a stamp.
The active ingredient contained in the tablet of the present invention is preferably a multilayer tablet whose stability and / or dissolution properties are improved.
The tablet of the present invention may contain an angiotensin II receptor antagonist and a calcium channel blocker in separate layers.
錠剤一錠中のアンジオテンシンII受容体拮抗薬の含有量は、5 mg-80 mgであるとよく、好ましくは、10 mg-40 mgであり、カルシウムチャネルブロッカーの含有量は、8 mg-32 mgであるとよく、好ましくは、8 mg-16 mgである。 The content of angiotensin II receptor antagonist in one tablet may be 5 mg-80 mg, preferably 10 mg-40 mg, and the content of calcium channel blocker is 8 mg-32 mg. Preferably, it is 8 mg-16 mg.
アンジオテンシンII受容体拮抗薬とカルシウムチャネルブロッカーの含有量の比率は、重量比で、１：５０乃至５０：１の範囲内であるとよく、好ましくは、１：５乃至５：１であり、最も好ましくは、アンジオテンシンII受容体拮抗薬/／カルシウムチャネルブロッカーを20 mg/16 mg又は10 mg/8 mg含有する錠剤である。
アンジオテンシンII受容体拮抗薬としては、オルメサルタンメドキソミルを始めとして、種々の薬剤が提案されており、実際に臨床で使用されているので、当業者は本発明の効果を奏する適宜の薬剤を選択することが可能である。そのようなアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤としては、例えば、ロサルタン（好適にはロサルタンカリウム）、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、テルミサルタン、プラトサルタン、オルメサルタンメドキソミル又はイルベサルタン、アジルサルタン、アジルサルタンメドキソミルであり、好適には、オルメサルタンメドキソミルである。なお、特にオルメサルタンメドキソミルは特許第２０８２５１９号公報（米国特許第５，６１６，５９９号公報）
等に記載の方法に従い、容易に製造することができる。
The ratio of content of angiotensin II receptor antagonist to calcium channel blocker may be in the range of 1:50 to 50: 1 by weight, preferably 1: 5 to 5: 1, most Preferably, it is a tablet containing 20 mg / 16 mg or 10 mg / 8 mg of an angiotensin II receptor antagonist // calcium channel blocker.
As angiotensin II receptor antagonists, various drugs including olmesartan medoxomil have been proposed and actually used in clinical practice, and those skilled in the art should select an appropriate drug that exhibits the effects of the present invention. Is possible. Examples of such angiotensin II receptor antagonists include losartan (preferably losartan potassium), candesartan cilexetil, valsartan, telmisartan, platosartan, olmesartan medoxomil or irbesartan, azilsartan, azilsartan medoxomil, Is olmesartan medoxomil. In particular, olmesartan medoxomil is disclosed in Japanese Patent No. 2082519 (US Pat. No. 5,616,599).
Etc., and can be easily produced.
カルシウムチャネルブロッカーとしては、アゼルニジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニルバジピン、マニジピン、バルニジピン、ニトレンジピン、ベニジピン、ニカルジピン、レルカニジピン、アムロジピン、ニソルジピン、エホニジピン、シルニジピン、アゼルニジピン、フェロジピン、アラニジピン又はプラニジピンを選択することが可能である。さらに、アゼルニジピンについては酸付加塩を形成することができ、これらの酸付加塩も本発明に包含される。アゼルニジピンの酸付加塩の酸部分は、アゼルニジピンと酸付加塩を形成し得る酸であれば特に限定はなく、そのような酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、または、ナフタレンスルホン酸であり得、好適には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、又は、ナフタレンスルホン酸であり、より好適には、臭化水素酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、または、ナフタレンスルホン酸であり、さらに好適には、臭化水素酸、メタンスルホン酸、または、ｐ‐トルエンスルホン酸であり、さらにより好適には、臭化水素酸またはメタンスルホン酸であり、最も好適には、臭化水素酸である。 As calcium channel blockers, azelnidipine, nifedipine, nimodipine, nilvadipine, manidipine, varnidipine, nitrendipine, benidipine, nicardipine, lercanidipine, amlodipine, nisoldipine, efonidipine, cilnidipine, azelnidipine, felodipine, aranidipine can be selected or pranipine. Furthermore, acid addition salts can be formed for azelnidipine, and these acid addition salts are also included in the present invention. The acid part of the acid addition salt of azelnidipine is not particularly limited as long as it is an acid that can form an acid addition salt with azelnidipine. Examples of such acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, and the like. , Nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, malonic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, succinic acid, citric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, or naphthalenesulfonic acid , Preferably hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, or naphthalenesulfonic acid, more preferably Is hydrobromic acid, citric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, or naphthalenesulfonic acid, more preferably Hydrobromic acid, methanesulfonic acid, or p-toluenesulfonic acid, still more preferably hydrobromic acid or methanesulfonic acid, and most preferably hydrobromic acid.
本発明の錠剤は、さらに、薬理学的に許容される賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の添加剤を含んでもよい。 The tablet of the present invention may further contain additives such as pharmacologically acceptable excipients, lubricants, binders, disintegrants, emulsifiers, stabilizers, flavoring agents, and diluents.
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール若しくはソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−澱粉若しくはデキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又はプルランのような有機系賦形剤；或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。 Examples of the excipient include sugar derivatives such as lactose, sucrose, sucrose, mannitol or sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, α-starch or dextrin; cellulose derivatives such as crystalline cellulose; Dextran; or organic excipients such as pullulan; or silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate or magnesium metasilicate aluminate; phosphates such as calcium hydrogen phosphate; calcium carbonate Or an inorganic excipient such as a sulfate such as calcium sulfate.
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス若しくはゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；Ｄ，Ｌ−ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類；又は、上記澱粉誘導体を挙げることができる。 Lubricants include, for example, stearic acid; stearic acid metal salts such as calcium stearate or magnesium stearate; talc; colloidal silica; waxes such as beeswax or gay wax; boric acid; adipic acid; Sulfate; glycol; fumaric acid; sodium benzoate; D, L-leucine; lauryl sulfate such as sodium lauryl sulfate or magnesium lauryl sulfate; silicic acids such as anhydrous silicic acid or silicic acid hydrate; or the above starch Derivatives can be mentioned.
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、又は、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。 Examples of the binder include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, or the same compound as the excipient.
崩壊剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；架橋ポリビニルピロリドン；又は、カルボキシメチルスターチ若しくはカルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。 Disintegrants include, for example, low substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium or cellulose derivatives such as internally crosslinked sodium carboxymethylcellulose; crosslinked polyvinylpyrrolidone; or chemistry such as carboxymethyl starch or carboxymethyl starch sodium Examples include modified starch and cellulose.
乳化剤としては、例えば、ベントナイト若しくはビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム若しくは水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；又は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。 Examples of emulsifiers include colloidal clays such as bentonite or bee gum; metal hydroxides such as magnesium hydroxide or aluminum hydroxide; anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate or calcium stearate; benzalkonium chloride Or a nonionic surfactant such as polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester or sucrose fatty acid ester.
安定剤としては、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸を挙げることができる。 Stabilizers include, for example, parahydroxybenzoates such as methyl paraben or propyl paraben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol or phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol or cresol; Mention may be made of thimerosal; dehydroacetic acid; or sorbic acid.
矯味矯臭剤としては、例えば、サッカリンナトリウム若しくはアスパルテームのような甘味料；クエン酸、リンゴ酸若しくは酒石酸のような酸味料；又は、メントール、レモン若しくはオレンジのような香料を挙げることができる。 Examples of the flavoring agent include sweeteners such as saccharin sodium or aspartame; acidifiers such as citric acid, malic acid or tartaric acid; or flavors such as menthol, lemon or orange.
希釈剤としては、例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、スクロース、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又はこれらの混合物を挙げることができる。 Diluents include, for example, lactose, mannitol, glucose, sucrose, calcium sulfate, calcium phosphate, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, water, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, glycerol, starch, polyvinyl pyrrolidone, metasilicate aluminate Mention may be made of magnesium or mixtures thereof.
本発明の錠剤の中間層は、賦形剤を含有するとよい。賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール若しくはソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−澱粉若しくはデキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又はプルランのような有機系賦形剤；或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。必要に応じて滑沢剤を含有しても良い。 滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス若しくはゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；Ｄ，Ｌ−ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類；又は、上記澱粉誘導体を挙げることができる。 The intermediate layer of the tablet of the present invention may contain an excipient. Examples of the excipient include sugar derivatives such as lactose, sucrose, sucrose, mannitol or sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, α-starch or dextrin; cellulose derivatives such as crystalline cellulose; Dextran; or organic excipients such as pullulan; or silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate or magnesium metasilicate aluminate; phosphates such as calcium hydrogen phosphate; calcium carbonate Or an inorganic excipient such as a sulfate such as calcium sulfate. You may contain a lubricant as needed. Lubricants include, for example, stearic acid; stearic acid metal salts such as calcium stearate or magnesium stearate; talc; colloidal silica; waxes such as beeswax or gay wax; boric acid; adipic acid; Sulfate; glycol; fumaric acid; sodium benzoate; D, L-leucine; lauryl sulfate such as sodium lauryl sulfate or magnesium lauryl sulfate; silicic acids such as anhydrous silicic acid or silicic acid hydrate; or the above starch Derivatives can be mentioned.
また、さらに必要に応じて、適宜の薬理学的に許容される結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の添加剤を含むことができる。結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤は上記の通りである。 Furthermore, additives such as appropriate pharmacologically acceptable binders, disintegrants, emulsifiers, stabilizers, flavoring agents, diluents and the like can be included as necessary. The binder, disintegrant, emulsifier, stabilizer, flavoring agent, and diluent are as described above.
本発明の錠剤は、コーティングを有してもよい。コーティングは、フィルム層であるとよく、フィルム層は、70μｍ以下の膜厚であるとよく、好ましくは、60μｍ以下の膜厚であり、より好ましくは、50μｍ以下の膜厚である。フィルム層の材料としては、酸化チタン、タルク、マクロゴール、ポリビニルアルコール(部分けん化物)、酸化鉄などを例示することができる。 The tablet of the present invention may have a coating. The coating may be a film layer, and the film layer may have a thickness of 70 μm or less, preferably a thickness of 60 μm or less, and more preferably a thickness of 50 μm or less. Examples of the film layer material include titanium oxide, talc, macrogol, polyvinyl alcohol (partially saponified product), iron oxide, and the like.
コーティングは、例えば、フィルムコーティング装置を用いて行われ、フィルムコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。 Coating is performed using, for example, a film coating apparatus, and examples of the film coating base include sugar coating base, water-soluble film coating base, enteric film coating base, sustained-release film coating base, and the like. Can be mentioned.
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、プルラン、などから選ばれる１種または２種以上を組み合わせて用いることもできる。 As the sugar coating base, sucrose is used, and one or more kinds selected from talc, precipitated calcium carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate, gelatin, gum arabic, polyvinylpyrrolidone, pullulan and the like may be used in combination. it can.
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体；ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリビニルピロリドン、マクロゴールなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。 Examples of the water-soluble film coating base include cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylhydroxyethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose; polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, polyvinyl alcohol-acrylic acid -Synthetic polymers such as methyl methacrylate copolymer, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer, polyvinylpyrrolidone, macrogol; polysaccharides such as pullulan.
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース誘導体；メタアクリル酸コポリマーL、メタアクリル酸コポリマーLD、メタアクリル酸コポリマーSなどのアクリル酸誘導体；セラックなどの天然物などが挙げられる。 Examples of enteric film coating bases include cellulose derivatives such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate; methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD, methacrylic Acrylic acid derivatives such as acid copolymer S; natural products such as shellac.
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースなどのセルロース誘導体；アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・共重合体乳濁液などのアクリル酸誘導体などが挙げられる。 Examples of the sustained-release film coating base include cellulose derivatives such as ethyl cellulose; acrylic acid derivatives such as aminoalkyl methacrylate copolymer RS, ethyl acrylate / methyl methacrylate / copolymer emulsion, and the like.
上記コーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、さらに必要に応じて、適宜の薬理学的に許容される可塑剤、賦形剤、滑沢剤、隠蔽剤、着色剤、防腐剤等の添加剤を含むことができる。 Two or more kinds of the coating bases may be mixed and used at an appropriate ratio. Further, if necessary, additives such as appropriate pharmacologically acceptable plasticizers, excipients, lubricants, masking agents, coloring agents, preservatives and the like can be contained.
本発明の錠剤は、高血圧症治療又は予防のための錠剤として、利用することができる。また、本発明の錠剤は、高血圧症に由来する疾患（例えば、心臓疾患［狭心症、心筋梗塞、不整脈、心不全若しくは心肥大］、腎臓疾患［糖尿病性腎症、糸球体腎炎若しくは腎硬化症］又は脳血管性疾患［脳梗塞若しくは脳出血］など）の治療又は予防のために利用することもできる。 The tablet of the present invention can be used as a tablet for treating or preventing hypertension. In addition, the tablet of the present invention has a disease derived from hypertension (for example, heart disease [angina, myocardial infarction, arrhythmia, heart failure or cardiac hypertrophy], kidney disease [diabetic nephropathy, glomerulonephritis or nephrosclerosis]. ] Or cerebrovascular disease [cerebral infarction or cerebral hemorrhage] and the like).
本発明の錠剤は、以下のようにして製造することができる。 The tablet of the present invention can be produced as follows.
本発明における製剤の製造方法としては、Powder Technology and Pharmaceutical Processes (D. Chulia他, Elsevier Science Pub Co (December 1, 1993))のような刊行物に記載されている一般的な方法を用いて製造すればよく、特別な制限は設けない。 As a method for producing the preparation in the present invention, a general method described in a publication such as Powder Technology and Pharmaceutical Processes (D. Chulia et al., Elsevier Science Pub Co (December 1, 1993)) is used. There are no special restrictions.
本発明の粒子は、製剤技術分野において慣用の方法に従って造粒することにより、製造することができる。ここで、造粒は、湿式造粒法、乾式造粒法あるいは加熱造粒法のいずれの方法によっても行うことができ、具体的には、高速攪拌造粒機、流動造粒乾燥機、押し出し造粒機、ローラーコンパクターなどを用いて行われる。また、造粒の後、必要により乾燥、整粒などの操作を行ってもよい。 The particles of the present invention can be produced by granulation according to a method commonly used in the pharmaceutical technical field. Here, the granulation can be carried out by any of wet granulation, dry granulation, and heat granulation methods. Specifically, a high-speed agitation granulator, a fluid granulator / dryer, an extrusion It is performed using a granulator, a roller compactor, etc. In addition, after granulation, operations such as drying and sizing may be performed as necessary.
本発明の多層錠は、例えば、それ自体公知の方法で、有効成分を含む各層を直接圧縮成形するか、あるいは、有効成分を各層をそれぞれ通常の湿式顆粒化又は乾式顆粒化（圧縮）技法によって製造し、次いで、各層を圧縮成形することにより、製造することができる。アゼルニジピンを含む第１層、オルメサルタンメドキソミルを含む第２層、その間に中間層を有する三層錠を製造する場合、圧縮圧は、1〜40kNが適当であり、5〜35kNが好ましく、10〜30kNがより好ましい。有核錠は、例えば、それ自体公知の方法で内核部となる内核錠を作成し、次いで、有核打錠機を用いて該内核錠を外層部で被覆することにより製造することができる。 The multilayer tablet of the present invention can be prepared by, for example, directly compressing each layer containing an active ingredient by a method known per se, or by subjecting each layer of an active ingredient to a usual wet granulation or dry granulation (compression) technique. It can be manufactured by manufacturing and then compression molding each layer. When producing a three-layer tablet having a first layer containing azelnidipine, a second layer containing olmesartan medoxomil, and an intermediate layer therebetween, the compression pressure is suitably 1 to 40 kN, preferably 5 to 35 kN, preferably 10 to 30 kN. Is more preferable. Nucleated tablets can be produced, for example, by preparing an inner core tablet that becomes an inner core part by a method known per se, and then coating the inner core tablet with an outer layer part using a dry tableting machine.
本発明の錠剤のコーティングは、例えば、フィルムコーティング装置を用いて行われるが、一般的なコーティング装置を用いて製造すればよく、特別な制限は設けない。
錠剤１錠の質量は、50〜2000mgが適当であり、200〜800mgが好ましく、300〜600mgがより好ましい。
錠剤１錠の表面積は、30〜1000mm2が適当であり、100〜700mm2が好ましく、200〜500mm2がより好ましい。
錠剤１錠の体積は、30〜1000mm3が適当であり、100〜600mm3が好ましく、200〜400mm3がより好ましい。
錠剤の密度は、0.5〜2.5mg/mm3が適当であり、1.0〜1.7mg/mm3が好ましく、1.3〜1.4mg/mm3がより好ましい。
錠剤の硬度は、2〜30kgが適当であり、4〜20kgが好ましく、5〜15kgがより好ましい。
錠剤の摩損度は、0.0〜3.0％が適当であり、0.0〜2.0％が好ましく、0.0〜1.0％がより好ましい。
錠剤の溶出率は、主薬の溶出規格値を満たすものであるとよい。例えば、アゼルニジピンについては、45分後の溶出率が75％以上であるとよい。
本発明の錠剤は、錠剤の打錠障害が抑制され、主薬の溶出性が改善され、外観不良が抑制されている。
The coating of the tablet of the present invention is performed using, for example, a film coating apparatus, but may be manufactured using a general coating apparatus, and there is no particular limitation.
The mass of one tablet is suitably 50 to 2000 mg, preferably 200 to 800 mg, more preferably 300 to 600 mg.
The surface area of one tablet is, 30 -1000 mM 2 are suitable, preferably 100~700mm 2, 200~500mm 2 is more preferable.
The volume of one tablet is, 30 -1000 mM 3 are suitable, preferably 100~600mm 3, 200~400mm 3 is more preferable.
Density of the tablet is suitably 0.5 to 2.5 / mm 3, preferably 1.0~1.7mg / mm 3, 1.3~1.4mg / mm 3 are more preferred.
The hardness of the tablet is suitably 2-30 kg, preferably 4-20 kg, more preferably 5-15 kg.
The friability of the tablet is suitably from 0.0 to 3.0%, preferably from 0.0 to 2.0%, more preferably from 0.0 to 1.0%.
The dissolution rate of the tablet may satisfy the dissolution standard value of the active ingredient. For example, for azelnidipine, the elution rate after 45 minutes is preferably 75% or more.
In the tablet of the present invention, the tableting trouble of the tablet is suppressed, the dissolution of the main drug is improved, and the appearance defect is suppressed.
また、本発明は、短径R2/Cup depthが8.33以上かつ15.97以下である錠剤又は平均R2/Cup depthが5.369以上かつ27.822以下である錠剤を用いることを特徴とする、錠剤の打錠障害抑制、主薬の溶出性改善及び／又は外観不良抑制の方法を提供する。
短径R2/Cup depthが8.33以上かつ15.97以下である錠剤及び平均R2/Cup depthが5.369以上かつ27.822以下である錠剤は、上述した通りである。
Further, the present invention uses a tablet having a minor axis R2 / Cup depth of 8.33 or more and 15.97 or less, or a tablet having an average R2 / Cup depth of 5.369 or more and 27.822 or less, suppressing tableting troubles of tablets. The present invention provides a method for improving the dissolution of the active ingredient and / or suppressing the appearance defect.
The tablets whose minor axis R2 / Cup depth is 8.33 or more and 15.97 or less and the tablets whose average R2 / Cup depth is 5.369 or more and 27.822 or less are as described above.
以下に、実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
〔実施例１〕異型錠の摩損度測定
異型錠の製造
以下の表1に示す成分とそれらの量を用いて、混合顆粒1を作製した。アゼルニジピンとＤ−マンニトールを各々1：1（重量比）秤量し、対流式ミキサー（ヘンシェルミキサー）を用いて3分間混合後、混合物をインパクトミル（アトマイザー）にて粉砕した。また、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸を対流式ミキサー（ヘンシェルミキサー）を用いて混合した後、この混合物にポリソルベート80を注加し、ポリソルベート80吸着末を得た。得られたアゼルニジピン粉砕物、ポリソルベート80吸着末、Ｄ−マンニトール、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、軽質無水ケイ酸を高速撹拌造粒機（バーチカルグラニュレーター）にて混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液（固形分濃度6.5%）を加え高速撹拌造粒機（バーチカルグラニュレーター）にて7.5分間造粒を行った。得られた練合物をスクリーニングミル（コーミル）を用いて製顆し、入風温度90℃の流動層乾燥機（グラット）にて乾燥させた後、スクリーニングミル（コーミル）にて顆粒を整粒し、顆粒1を得た。顆粒1、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウムを表1に示す割合にて秤量し、タンブルミキサー（トートコンテナ）を用いて混合することにより混合顆粒1を得た。
[Example 1] Measurement of friability of variant tablets
Production of atypical tablets Mixed granules 1 were prepared using the components shown in Table 1 below and their amounts. Azelnidipine and D-mannitol were weighed 1: 1 (weight ratio), mixed for 3 minutes using a convection mixer (Henschel mixer), and then the mixture was pulverized with an impact mill (atomizer). Moreover, after mixing magnesium aluminate metasilicate and light anhydrous silicic acid using a convection mixer (Henschel mixer), polysorbate 80 was poured into this mixture to obtain a polysorbate 80 adsorption powder. The obtained azelnidipine pulverized product, polysorbate 80 adsorbed powder, D-mannitol, carmellose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium hydrogen carbonate, and light anhydrous silicic acid were mixed in a high-speed stirring granulator (vertical granulator). Then, an aqueous solution of hydroxypropylcellulose (solid content concentration 6.5%) was added and granulated for 7.5 minutes with a high-speed stirring granulator (vertical granulator). The resulting kneaded product is made into a condyle using a screening mill (Comil), dried with a fluidized bed dryer (Gratt) with an inlet temperature of 90 ° C, and then granulated with a screening mill (Comil). Granule 1 was obtained. Granule 1, magnesium aluminate metasilicate, light anhydrous silicic acid, talc, and magnesium stearate were weighed in the proportions shown in Table 1, and mixed using a tumble mixer (tote container) to obtain mixed granule 1.
次に、表2に示す処方にて、乳糖（造粒粉末）、結晶セルロース・軽質無水珪酸 スプレードライ品、ステアリン酸マグネシウムを秤量し、V型混合機にて10分間混合することにより混合顆粒2を得た。 Next, in the formulation shown in Table 2, lactose (granulated powder), crystalline cellulose / lightly anhydrous silicic acid spray-dried product, magnesium stearate are weighed and mixed for 10 minutes in a V-type mixer to produce mixed granules 2 Got.
次に、以下の表3に示す成分とそれらの量を用いて、混合顆粒3を作製した。オルメサルタンメドキソミル、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、乳糖を高速撹拌造粒機（バーチカルグラニュレーター）を用いて混合した。得られた混合物を高速撹拌造粒機（バーチカルグラニュレーター）を用いて精製水を注加し3分間撹拌し、造粒した。得られた造粒物をスクリーニングミル（コーミル）を用いて製顆し、入風温度90℃の流動層乾燥機（グラット）にて乾燥させた後、インパクトミル（ピンミル）にて整粒し、顆粒3を得た。顆粒3およびステアリン酸マグネシウムを表3に示す割合にて秤量し、V型混合機を用いて混合して混合顆粒3を得た。 Next, mixed granules 3 were prepared using the components shown in Table 3 below and their amounts. Olmesartan medoxomil, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, and lactose were mixed using a high-speed stirring granulator (vertical granulator). The resulting mixture was granulated by adding purified water using a high-speed stirring granulator (vertical granulator) and stirring for 3 minutes. The resulting granulated product is made into a condyle using a screening mill (Comil), dried with a fluidized bed dryer (Glatt) with an inlet temperature of 90 ° C, and then sized with an impact mill (Pin mill). Granule 3 was obtained. Granule 3 and magnesium stearate were weighed in the proportions shown in Table 3, and mixed using a V-type mixer to obtain mixed granule 3.
次に、混合顆粒1を1層目に260mg、混合顆粒2を2層目に100mg、混合顆粒3を3層目に120mgとなるよう充填調整し、多層錠剤圧縮機にて長径12.5mm、短径8.7mm、Cup depth1.390mmの異型杵、長径12.5mm、短径8.7mm、Cup depth0.970mmの異型杵、長径12.5mm、短径8.7mm、Cup depth0.810mmの異型杵、長径12.5mm、短径8.7mm、Cup depth0.700mmの異型杵、長径13mm、短径6mm、Cup depth0.950mmの異型杵、長径14mm、短径6.5mm、 Cup depth1.000mmの異型杵、長径15mm、短径7.3mm、 Cup depth0.970mmの異型杵を用いて、20kNの圧縮圧で成形打錠し錠剤を得た。用いた杵の順に試料1、試料2、試料3、試料4、試料5、試料6、試料7とする。 Next, the mixed granule 1 was adjusted to 260 mg in the first layer, the mixed granule 2 to 100 mg in the second layer, and the mixed granule 3 to 120 mg in the third layer. Variety 杵 with diameter 8.7mm, cup depth 1.390mm, major axis 12.5mm, minor diameter 8.7mm, variant moth with cup depth 0.970mm, major axis 12.5mm, minor diameter 8.7mm, variant moth with cup depth 0.810mm, major diameter 12.5mm, Variety of short diameter 8.7mm, cup depth 0.700mm, major diameter 13mm, minor diameter 6mm, cup depth 0.950mm, irregular diameter scissors, major diameter 14mm, minor diameter 6.5mm, cup depth 1.000mm, variant diameter scissors, major diameter 15mm, minor diameter 7.3 Tablets were obtained by molding and tableting with a compression pressure of 20 kN using an atypical punch having a mm and cup depth of 0.970 mm. Sample 1, sample 2, sample 3, sample 4, sample 5, sample 6, and sample 7 are used in the order of the used baskets.
得られた錠剤の摩損度試験を実施した。結果を表Aに示す。表Aに示す長径R1、長径R2、短径R1、短径R2、Cup depthとは図１に示すものを表す。 The friability test of the obtained tablets was performed. The results are shown in Table A. The major axis R1, major axis R2, minor axis R1, minor axis R2 and Cup depth shown in Table A represent those shown in FIG.
また、短径R2/Cup depthと摩損度試験後のキャッピング(10錠測定中)錠数の関係を図２に示す。 FIG. 2 shows the relationship between the minor axis R2 / Cup depth and the number of capping tablets (during measurement of 10 tablets) after the friability test.
摩損度の測定方法
摩損度とは、錠剤の衝撃に対する脆さや削れやすさを数量的に表現した物性値である。測定方法は、まず錠剤10錠を精密に量り（この重量をW0とした）、錠剤をガラス筒（全長33.6cm、外径3.5cm、内径2.65cm）に充填する。ガラス筒の全長の中央位置に金属製ふるい（直径4cm、サイズ5.5メッシュ、線径0.5インチ）を有するガラス筒を錠剤摩損度試験機（林間工業）に取り付け、振動幅12.2cmの上下運動を、1分間あたり250往復の条件にて、2分間作動させる。動作終了後，ガラス筒から錠剤を取り出し，ふるいで軽く揺すり，粉および錠剤の破片を除いたのち，ふるい上の錠剤総質量 を精密に量った（この重量をWとした）。また，キャッピングおよび破損を起こした錠剤があれば，その数を明記した。摩損度は、計算式：摩損度（%）=（W0−W）÷W0×100で求めた。
Method of measuring friability The friability is a physical property value that quantitatively expresses the brittleness and ease of scraping of tablets. First, 10 tablets are precisely weighed (this weight is designated as W0), and the tablets are filled into a glass tube (total length 33.6 cm, outer diameter 3.5 cm, inner diameter 2.65 cm). Attach a glass cylinder with a metal sieve (diameter 4 cm, size 5.5 mesh, wire diameter 0.5 inch) at the center of the total length of the glass cylinder to the tablet friability tester (Rinkan Kogyo), and move up and down with a vibration width of 12.2 cm. Operate for 2 minutes at 250 reciprocations per minute. After the operation was completed, the tablet was taken out from the glass tube, shaken lightly with a sieve, and after removing powder and tablet fragments, the total mass of the tablet on the sieve was precisely measured (this weight was defined as W). In addition, the number of capped and damaged tablets was specified. The friability was determined by the formula: friability (%) = (W0−W) ÷ W0 × 100.
〔実施例２〕異型錠の主薬（アゼルニジピン）溶出試験
異型錠の製造
上記実施例１に示した製法にて得られた混合顆粒1を1層目に260mg、混合顆粒2を2層目に100mg、混合顆粒3を3層目に120mgとなるよう充填調整し、多層錠剤圧縮機にて長径14mm、短径6.5mm、Cup depth1.000mmの異型杵、長径12.5mm、短径8.7mm、Cup depth0.810mmの異型杵を用いて、25kNの圧縮圧で成形打錠した。長径14mm、短径6.5mm、Cup depth1.000mmの異型杵にて得られた打錠品にポリビニルアルコール（部分けん化）、酸化チタン、タルク、ポリエチレングリコール、黄色三二酸化鉄、精製水からなるコーティング溶液（固形分濃度：20％）をコーティング機（ハイコーター）でコーティングし、錠剤を得た。また、長径12.5mm、短径8.7mm、Cup depth0.810mmの異型杵にて得られた打錠品にポリビニルアルコール（部分けん化）、酸化チタン、タルク、ポリエチレングリコール、精製水からなるコーティング溶液（固形分濃度：20％）をコーティング機（ハイコーター）でコーティングし、錠剤を得た。得られた錠剤の溶出性を評価した。溶出性は日本薬局方 一般試験法 溶出試験法第2法（パドル法）に準じて行なった。結果を表Bに示す。長径14mm、短径6.5mm、Cup depth1.000mmの異型杵、長径12.5mm、短径8.7mm、Cup depth0.810mmの異型杵を用いて製造した試料をそれぞれ試料8、試料9とする。
[Example 2] Dissolution test of main drug (Azelnidipine) of atypical tablets
Manufacture of variant tablets Filled granule 1 obtained by the method shown in Example 1 above was filled to 260 mg in the first layer, mixed granule 2 to 100 mg in the second layer, and mixed granule 3 to 120 mg in the third layer. Using a multi-layer tablet compressor, with a variant 杵 with a major axis of 14mm, minor axis of 6.5mm, cup depth of 1.000mm, major axis of 12.5mm, minor axis of 8.7mm and cup depth of 0.810mm, with a compression pressure of 25kN Molded into tablets. Coated solution consisting of polyvinyl alcohol (partially saponified), titanium oxide, talc, polyethylene glycol, yellow ferric oxide, and purified water on tableted products obtained with a variant punch with a major axis of 14mm, minor axis of 6.5mm, and Cup depth of 1.000mm (Solid content concentration: 20%) was coated with a coating machine (high coater) to obtain tablets. In addition, a tablet solution obtained with a variant punch with a major axis of 12.5mm, minor axis of 8.7mm and Cup depth of 0.810mm is coated with a coating solution (solid) containing polyvinyl alcohol (partially saponified), titanium oxide, talc, polyethylene glycol and purified water. Minor concentration: 20%) was coated with a coating machine (high coater) to obtain tablets. The dissolution properties of the obtained tablets were evaluated. Dissolution was performed according to the Japanese Pharmacopoeia General Test Method Dissolution Test Method 2 (Paddle Method). The results are shown in Table B. Samples 8 and 9 were prepared using a variant rod having a major axis of 14 mm, a minor axis of 6.5 mm, and a cup depth of 1.000 mm, a major axis of 12.5 mm, a minor axis of 8.7 mm, and a cup depth of 0.810 mm, respectively.
また、短径R2/Cup depthとアゼルニジピン平均溶出率の関係を図３に示す。 The relationship between the minor axis R2 / Cup depth and the average elution rate of azelnidipine is shown in FIG.
溶出試験の方法
本試験法は、錠剤中のアゼルニジピンの溶出率を測定する。溶出試験装置を使用し、試験液として日局溶出試験第1液（pH1.2）900 mLを用い、第十五改正日本薬局方溶出試験法第2法（パドル法）により、毎分50 rpmで行った。溶出試験開始45分間後の溶出液60 mLを採取し、孔径0.45 μmのフィルターでろ過した。初めのろ液50 mLを除いて次のろ液3 mLを正確に量り、試料溶解液1（アンモニア水（28）のアセトニトリル溶液（1→100）） 3 mLをホールピペットを用いて正確に加えて混和し、試料溶液とした。別に、アゼルニジピン標準物質約30mgを精密に量り、アセトニトリルを加えて溶かし、正確に100 mLとした。更に、この液3 mLを正確に量り、試料溶解液2（日局溶出試験第1液／試料溶解液1 混液（1：1））を加えて200 mLとし、標準溶液とした。また、試料溶液中のアゼルニジピンの定量に用いた高速液体クロマトグラフィー条件を次に示す。
Method of dissolution test This test method measures the dissolution rate of azelnidipine in a tablet. Using a dissolution test apparatus, using 900 mL of JP 1 dissolution solution (pH 1.2) as the test solution, 50 rpm per minute according to the 15th revised Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method 2 (Paddle Method) I went there. 60 mL of the eluate 45 minutes after the start of the dissolution test was collected and filtered through a filter with a pore size of 0.45 μm. Except for the first 50 mL of filtrate, weigh exactly 3 mL of the next filtrate, and accurately add 3 mL of sample solution 1 (ammonia solution (28) in acetonitrile (1 → 100)) using a whole pipette. The sample solution was mixed. Separately, about 30 mg of azelnidipine reference material was accurately weighed and dissolved by adding acetonitrile to make exactly 100 mL. Furthermore, 3 mL of this solution was accurately weighed, and sample dissolution solution 2 (Japan dissolution test first solution / sample solution 1 mixture (1: 1)) was added to make 200 mL, which was used as a standard solution. The high performance liquid chromatography conditions used for the determination of azelnidipine in the sample solution are as follows.
高速液体クロマトグラフィーの試験条件
検出器 ：紫外吸光光度計 測定波長：220 nm
カラム ：内径4.6 mm、長さ15 cmのステンレス管に5 μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする。
Test conditions for high performance liquid chromatography Detector: Ultraviolet absorptiometer Measurement wavelength: 220 nm
Column: A stainless steel tube with an inner diameter of 4.6 mm and a length of 15 cm is filled with 5 μm of octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography.
カラム温度 ：40°C付近の一定温度
移動相 A ：0.01 mol / Lリン酸塩緩衝液（pH 4.2）／アセトニトリル混液（4：1）
B ：アセトニトリル／0.01 mol / Lリン酸塩緩衝液（pH 4.2）混液（4：1）
グラジエント条件：
Column temperature: Constant temperature around 40 ° C Mobile phase A: 0.01 mol / L phosphate buffer (pH 4.2) / acetonitrile mixture (4: 1)
B: Acetonitrile / 0.01 mol / L phosphate buffer (pH 4.2) mixture (4: 1)
Gradient condition:
測定時間 ：25分間
標準溶液及び試料溶液50 μLにつき高速液体クロマトグラフィーにより試験を行い、試料溶液のアゼルニジピンのピーク面積及びアゼルニジピン由来の分解物ピーク面積の和、標準溶液のアゼルニジピンのピーク面積を測定し、そのピーク面積の比から溶出率を求めた。
Measurement time: 25 minutes Test with 50 μL of the standard solution and sample solution by high performance liquid chromatography, and measure the sum of the peak area of azelnidipine and degradation product peak area derived from azelnidipine in the sample solution and the peak area of azelnidipine in the standard solution. The elution rate was determined from the ratio of the peak areas.
〔実施例３〕異型錠の摩耗試験
異型錠の製造
以下の表4に示す処方にて、乳糖（造粒粉末）、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムを秤量し、タンブルミキサー（V型混合機）にて6分間混合することにより混合顆粒4を得た。混合顆粒4を480mgとなるよう充填調整し、単層錠剤圧縮機にて長径14mm、短径6.5mm（長径R1：2.5mm、長径R2：35mm、短径R1：2.5mm、短径R2：8.5mm）の異形杵、長径14mm、短径6.5mm（長径R1：10mm、長径R2：35mm、短径R1：10mm、短径R2：5mm）の異型杵、長径14mm、短径6.5mm（長径R1：2.5mm、長径R2：70mm、短径R1：2.5mm、短径R2：12.5mm）の異型杵を用いて、予圧4kN、本圧23kNの圧縮圧で成形打錠した。得られた打錠品にポリビニルアルコール（部分けん化）、酸化チタン、タルク、ポリエチレングリコール、精製水からなるコーティング溶液（固形分濃度：20％）をコーティング機でコーティングし、錠剤を得た。長径14mm、短径6.5mm（長径R1：2.5mm、長径R2：35mm、短径R1：2.5mm、短径R2：8.5mm）の異形杵、長径14mm、短径6.5mm（長径R1：10mm、長径R2：35mm、短径R1：10mm、短径R2：5mm）の異型杵、長径14mm、短径6.5mm（長径R1：2.5mm、長径R2：70mm、短径R1：2.5mm、短径R2：12.5mm）の異型杵を用いて製造した試料をそれぞれ試料10、試料11、試料12とする。
[Example 3] Wear test of atypical tablets
Manufacture of atypical tablets In the formulation shown in Table 4 below, lactose (granulated powder), crystalline cellulose, magnesium stearate are weighed and mixed for 6 minutes with a tumble mixer (V-type mixer). Got. The mixed granule 4 was filled and adjusted to 480 mg, and the long diameter was 14 mm and the short diameter was 6.5 mm (long diameter R1: 2.5 mm, long diameter R2: 35 mm, short diameter R1: 2.5 mm, short diameter R2: 8.5 with a single layer tablet press. mm) variant 杵, major axis 14mm, minor axis 6.5mm (major axis R1: 10mm, major axis R2: 35mm, minor axis R1: 10mm, minor axis R2: 5mm) variant 杵, major axis 14mm, minor axis 6.5mm (major axis R1) ： 2.5mm, major axis R2: 70mm, minor axis R1: 2.5mm, minor axis R2: 12.5mm), and the tablet was molded and compressed with a preload of 4kN and a compression pressure of 23kN. The obtained tablet product was coated with a coating solution (solid content concentration: 20%) comprising polyvinyl alcohol (partially saponified), titanium oxide, talc, polyethylene glycol and purified water with a coating machine to obtain tablets. 14mm long diameter, 6.5mm short diameter (long diameter R1: 2.5mm, long diameter R2: 35mm, short diameter R1: 2.5mm, short diameter R2: 8.5mm), variant 14mm, long diameter 14mm, short diameter 6.5mm (long diameter R1: 10mm, Long diameter R2: 35mm, short diameter R1: 10mm, short diameter R2: 5mm) variant 杵, long diameter 14mm, short diameter 6.5mm (long diameter R1: 2.5mm, long diameter R2: 70mm, short diameter R1: 2.5mm, short diameter R2 : Samples manufactured using the 12.5 mm) variant ridges are referred to as Sample 10, Sample 11, and Sample 12, respectively.
得られた錠剤を強制的に金属面と接触させる摩耗試験を行い、黒変の度合いを色差計にて評価した。結果を表Cに示す。また、短径R2/Cup depthと摩耗試験後の色差（黒変）の関係を図４に示す。 A wear test in which the obtained tablets were forcibly brought into contact with a metal surface was performed, and the degree of blackening was evaluated with a color difference meter. The results are shown in Table C. FIG. 4 shows the relationship between the minor axis R2 / Cup depth and the color difference (blackening) after the wear test.
摩耗試験
摩耗試験機（スガ摩耗試験機 NUS-ISO3）を用いて、錠剤を台座に固定し上から金属板を約250Nの力で接触させた後、金属板を左右に50回運動させ錠剤表面を摩擦し黒変させた。
Abrasion test Using a wear tester (Suga Abrasion Tester NUS-ISO3), fix the tablet to the pedestal and contact the metal plate from above with a force of about 250 N, then move the metal plate left and right 50 times to move the tablet surface. Was rubbed and turned black.
色差測定
色差は分光測色計CM-3500d（コニカミノルタ）を用いて測定することができる。分光測色計は、試料から反射された光を分光センサで分光し、各波長の反射率を測定し数値化する機器である。本試験法は、摩耗試験をしていない錠剤と摩耗試験を行い黒変させた錠剤との試料間の差を色差とした。
Color difference measurement The color difference can be measured using a spectrocolorimeter CM-3500d (Konica Minolta). A spectrocolorimeter is a device that spectrally separates light reflected from a sample with a spectroscopic sensor, measures the reflectance of each wavelength, and digitizes it. In this test method, the color difference was defined as the difference between the sample that had not been subjected to the abrasion test and the tablet that had undergone the abrasion test and turned black.
図２、図３及び図４より、短径R2/Cup depthが8.33以上かつ15.97以下の場合にキャッピング、アゼルニジピン溶出性及び錠剤の黒変を改善できる杵形状である。最も好適には短径R2/Cup depthが12.5の場合である。 2, 3, and 4, when the minor axis R2 / Cup depth is 8.33 or more and 15.97 or less, it is a bowl shape that can improve capping, azelnidipine elution, and tablet blackening. Most preferably, the minor axis R2 / Cup depth is 12.5.
〔実施例４〕丸錠の摩損度測定
丸錠の製造
以下の表5に示す成分とそれらの量を用いて、混合顆粒5を作製した。アゼルニジピンとＤ−マンニトールを各々1：1（重量比）秤量し、対流式ミキサー（ヘンシェルミキサー）を用いて3分間混合後、混合物をインパクトミル（アトマイザー）にて粉砕した。また、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸を対流式ミキサー（ヘンシェルミキサー）を用いて混合した後、この混合物にポリソルベート80を注加し、ポリソルベート80吸着末を得た。得られたアゼルニジピン粉砕物、ポリソルベート80吸着末、Ｄ−マンニトール、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、軽質無水ケイ酸を高速撹拌造粒機（バーチカルグラニュレーター）にて混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液（固形分濃度6.5%）を加え高速撹拌造粒機（バーチカルグラニュレーター）にて7.5分間造粒を行った。得られた練合物をスクリーニングミル（コーミル）を用いて製顆し、入風温度90℃の流動層乾燥機（グラット）にて乾燥させた後、スクリーニングミル（コーミル）にて顆粒を整粒し、顆粒5を得た。顆粒5、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウムを表5に示す割合にて秤量し、タンブルミキサー（トートコンテナ）を用いて混合することにより混合顆粒5を得た。
[Example 4] Measurement of friability of round tablets
Production of round tablets Mixed granules 5 were prepared using the components shown in Table 5 below and their amounts. Azelnidipine and D-mannitol were weighed 1: 1 (weight ratio), mixed for 3 minutes using a convection mixer (Henschel mixer), and then the mixture was pulverized with an impact mill (atomizer). Moreover, after mixing magnesium aluminate metasilicate and light anhydrous silicic acid using a convection mixer (Henschel mixer), polysorbate 80 was poured into this mixture to obtain a polysorbate 80 adsorption powder. The obtained azelnidipine pulverized product, polysorbate 80 adsorbed powder, D-mannitol, carmellose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium hydrogen carbonate, and light anhydrous silicic acid were mixed in a high-speed stirring granulator (vertical granulator). Then, an aqueous solution of hydroxypropylcellulose (solid content concentration 6.5%) was added and granulated for 7.5 minutes with a high-speed stirring granulator (vertical granulator). The resulting kneaded product is made into a condyle using a screening mill (Comil), dried with a fluidized bed dryer (Gratt) with an inlet temperature of 90 ° C, and then granulated with a screening mill (Comil). Granule 5 was obtained. Granule 5, magnesium aluminate metasilicate, light silicic anhydride, talc, and magnesium stearate were weighed in the proportions shown in Table 5, and mixed using a tumble mixer (tote container) to obtain mixed granule 5.
次に、以下の表6に示す成分とそれらの量を用いて、混合顆粒6を作製した。オルメサルタンメドキソミル、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、乳糖を高速撹拌造粒機（バーチカルグラニュレーター）を用いて混合した。得られた混合物を高速撹拌造粒機（バーチカルグラニュレーター）を用いて精製水を注加し3分間撹拌し、造粒した。得られた造粒物をスクリーニングミル（コーミル）を用いて製顆し、入風温度90℃の流動層乾燥機（グラット）にて乾燥させた後、インパクトミル（ピンミル）にて整粒し、顆粒6を得た。顆粒6およびステアリン酸マグネシウムを表6に示す割合にて秤量し、V型混合機を用いて混合して混合顆粒6を得た。 Next, the mixed granule 6 was produced using the components shown in Table 6 below and their amounts. Olmesartan medoxomil, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, and lactose were mixed using a high-speed stirring granulator (vertical granulator). The resulting mixture was granulated by adding purified water using a high-speed stirring granulator (vertical granulator) and stirring for 3 minutes. The resulting granulated product is made into a condyle using a screening mill (Comil), dried with a fluidized bed dryer (Glatt) with an inlet temperature of 90 ° C, and then sized with an impact mill (Pin mill). Granule 6 was obtained. Granule 6 and magnesium stearate were weighed in the proportions shown in Table 6 and mixed using a V-type mixer to obtain mixed granule 6.
次に、混合顆粒5を1層目に160mg、混合顆粒2を2層目に100mg、混合顆粒6を3層目に120mgとなるよう充填調整し、多層錠剤圧縮機にて直径9.5mm、2重R、Cup depth1.578mmの丸型杵、直径9.5mm、単R8.0mm、Cup depth1.490mmの丸型杵、直径9.5mm、単R13.5mm、Cup depth0.826mmの丸型杵、直径9.5mm、単R17.5mm、Cup depth0.629mmの丸型杵を用いて、20kNの圧縮圧で成形打錠し錠剤を得た。得られた錠剤の摩損度試験を実施した。結果を表Dに示す。直径9.5mm、2重R、Cup depth1.578mmの丸型杵、直径9.5mm、単R8.0mm、Cup depth1.490mmの丸型杵、直径9.5mm、単R13.5mm、Cup depth0.826mmの丸型杵、直径9.5mm、単R17.5mm、Cup depth0.629mmの丸型杵を用いて製した製剤をそれぞれ、試料13、試料14、試料15、試料16とする。 Next, the mixed granule 5 was adjusted to 160 mg in the first layer, the mixed granule 2 to 100 mg in the second layer, and the mixed granule 6 to 120 mg in the third layer. Round bowl with heavy R, cup depth 1.578mm, diameter 9.5mm, single R8.0mm, round bowl with cup depth 1.490mm, diameter 9.5mm, single R13.5mm, round bowl with cup depth 0.826mm, diameter 9.5 Using a round punch of mm, single R 17.5 mm, cup depth 0.629 mm, the tablet was molded and compressed with a compression pressure of 20 kN to obtain tablets. The friability test of the obtained tablets was performed. The results are shown in Table D. Round bowl with diameter 9.5mm, double R, cup depth 1.578mm, round bowl with diameter 9.5mm, single R8.0mm, cup depth 1.490mm, round 9.5mm, single R13.5mm, cup depth 0.826mm Formulations made using a round punch with a punch, diameter 9.5 mm, single R 17.5 mm, and Cup depth 0.629 mm are designated as Sample 13, Sample 14, Sample 15, and Sample 16, respectively.
また、杵形状に関する情報R1、R2およびCup depthを図５に示す。なお、直径9.5mm、単R8.0mm、Cup depth1.490mmの丸型杵、直径9.5mm、単R13.5mm、Cup depth0.826mmの丸型杵、直径9.5mm、単R17.5mm、Cup depth0.629mmの丸型杵は、単Rのため、R2として示す。 In addition, FIG. 5 shows information R1, R2 and Cup depth related to the ridge shape. In addition, 9.5mm diameter, single R8.0mm, round cup with 1.490mm cup depth, 9.5mm diameter, single R13.5mm, round cup with 0.826mm cup depth, 9.5mm diameter, single R17.5mm, Cup depth0. The 629mm round saddle is shown as R2 because it is a single R.
丸錠の製造
実施例４に示した製法にて得られた混合顆粒5を1層目に160mg、混合顆粒2を2層目に100mg、混合顆粒6を3層目に120mgとなるよう充填調整し、多層錠剤圧縮機にて直径9.5mm、2重R、Cup depth1.578mmの丸型杵、直径9.5mm、単R8.0mm、Cup depth1.490mmの丸型杵、直径9.5mm、単R13.5mm、Cup depth0.826mmの丸型杵、直径9.5mm、単R17.5mm、Cup depth0.629mmの丸型杵を用いて、15kNの圧縮圧で成形打錠し錠剤を得た。それぞれ、試料17、試料18、試料19、試料20とする。
Preparation of round tablets Filling adjustment so that the mixed granule 5 obtained by the production method shown in Example 4 is 160 mg in the first layer, the mixed granule 2 is 100 mg in the second layer, and the mixed granule 6 is 120 mg in the third layer. In a multi-layer tablet compressor, round bowl with diameter 9.5mm, double R, cup depth 1.578mm, diameter 9.5mm, single R 8.0mm, cup depth 1.490mm round bowl, diameter 9.5mm, single R13. Using 5 mm, round cups with a cup depth of 0.826 mm, diameter 9.5 mm, single R 17.5 mm, round cups with a cup depth of 0.629 mm, the tablets were molded and compressed with a compression pressure of 15 kN. These are Sample 17, Sample 18, Sample 19, and Sample 20, respectively.
得られた錠剤のアゼルニジピン溶出性を評価した。結果を表Eに示す。 The azelnidipine dissolution properties of the obtained tablets were evaluated. The results are shown in Table E.
溶出試験の方法
本試験法は、錠剤中のアゼルニジピンの溶出率を測定する。溶出試験装置を使用し、試験液として日局溶出試験第1液（pH1.2）900
mLを用い、第十五改正日本薬局方溶出試験法第2法（パドル法）により、毎分50 rpmで行った。溶出試験開始45分間後の溶出液60 mLを採取し、孔径0.45 μmのフィルターでろ過した。初めのろ液50 mLを除いて次のろ液3 mLを正確に量り、試料溶解液1（アンモニア水（28）のアセトニトリル溶液（1→100）） 3 mLをホールピペットを用いて正確に加えて混和し、試料溶液とした。別に、アゼルニジピン標準物質約30mgを精密に量り、アセトニトリルを加えて溶かし、正確に100 mLとした。更に、この液3 mLを正確に量り、試料溶解液2（日局溶出試験第1液／試料溶解液1 混液（1：1））を加えて200
mLとし、標準溶液とした。また、試料溶液中のアゼルニジピンの定量に用いた高速液体クロマトグラフィー条件を次に示す。
Method of dissolution test This test method measures the dissolution rate of azelnidipine in a tablet. Using a dissolution test apparatus, as the test solution, JP 1 dissolution solution first solution (pH 1.2) 900
Using mL, it was carried out at 50 rpm per minute according to the 15th revised Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method 2 (Paddle Method). 60 mL of the eluate 45 minutes after the start of the dissolution test was collected and filtered through a filter with a pore size of 0.45 μm. Except for the first 50 mL of filtrate, weigh exactly 3 mL of the next filtrate, and accurately add 3 mL of sample solution 1 (ammonia solution (28) in acetonitrile (1 → 100)) using a whole pipette. The sample solution was mixed. Separately, about 30 mg of azelnidipine reference material was accurately weighed and dissolved by adding acetonitrile to make exactly 100 mL. Furthermore, 3 mL of this solution is accurately weighed, and sample dissolution solution 2 (Japanese elution test first solution / sample solution 1 mixture (1: 1)) is added to add 200
mL was used as a standard solution. The high performance liquid chromatography conditions used for the determination of azelnidipine in the sample solution are as follows.
高速液体クロマトグラフィーの試験条件
検出器 ：紫外吸光光度計 測定波長：220 nm
カラム ：内径4.6 mm、長さ15 cmのステンレス管に5 μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする。
カラム温度 ：40°C付近の一定温度
移動相 A ：0.01 mol / Lリン酸塩緩衝液（pH 4.2）／アセトニトリル混液（4：1）
B ：アセトニトリル／0.01 mol / Lリン酸塩緩衝液（pH 4.2）混液（4：1）
グラジエント条件：
Test conditions for high performance liquid chromatography Detector: Ultraviolet absorptiometer Measurement wavelength: 220 nm
Column: A stainless steel tube with an inner diameter of 4.6 mm and a length of 15 cm is filled with 5 μm of octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography.
Column temperature: Constant temperature around 40 ° C Mobile phase A: 0.01 mol / L phosphate buffer (pH 4.2) / acetonitrile mixture (4: 1)
B: Acetonitrile / 0.01 mol / L phosphate buffer (pH 4.2) mixture (4: 1)
Gradient condition:
流 量 ：アゼルニジピンの保持時間が約21分になるように調整する（毎分約1.0mL）
測定時間 ：25分間
標準溶液及び試料溶液50 μLにつき高速液体クロマトグラフィーにより試験を行い、試料溶液のアゼルニジピンのピーク面積及びアゼルニジピン由来の分解物ピーク面積の和、標準溶液のアゼルニジピンのピーク面積を測定し、そのピーク面積の比から溶出率を求めた。
Flow rate: Adjust so that the retention time of azelnidipine is about 21 minutes (about 1.0 mL per minute)
Measurement time: 25 minutes Test with 50 μL of the standard solution and sample solution by high performance liquid chromatography, and measure the sum of the peak area of azelnidipine and degradation product peak area derived from azelnidipine in the sample solution and the peak area of azelnidipine in the standard solution. The elution rate was determined from the ratio of the peak areas.
本発明の錠剤（異型錠）の斜視図、正面図、平面図、側面図及び断面図を図６に示す。
本発明の錠剤（丸錠）の斜視図、正面図、平面図、側面図及び断面図を図７に示す。
FIG. 6 shows a perspective view, a front view, a plan view, a side view, and a cross-sectional view of the tablet (atypical tablet) of the present invention.
FIG. 7 shows a perspective view, a front view, a plan view, a side view, and a cross-sectional view of the tablet (round tablet) of the present invention.
本発明によれば、打錠障害が抑制され、主薬の溶出性が良好で、外観不良が抑制された錠剤が得られる。 According to the present invention, it is possible to obtain a tablet in which tableting trouble is suppressed, dissolution of the main drug is good, and appearance defect is suppressed.
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