JP5871212B2 - アジュバント活性を有する新規核酸およびその利用 - Google Patents
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Description
[1]樹状細胞のエンドソームに送達される一本鎖DNAと、TLR3活性化能を有する二本鎖RNAとを、少なくとも含むことを特徴とする核酸。
[2]前記一本鎖DNAが、以下の(a)〜(d)のいずれかである前記[1]に記載の核酸。
(a)TLR9リガンド活性を有するBタイプまたはCタイプのCpG−DNA
(b)上記(a)においてCpGをGpCに変換したDNA
(c)上記(b)においてGpCをTpCに変換したDNA
(d)上記(b)においてGpCをCpCに変換したDNA
[3]前記一本鎖DNAが、配列番号1〜4、11〜14のいずれかに示される塩基配列またはその部分配列からなることを特徴とする前記[2]に記載の核酸。
[4]前記一本鎖DNAが、15塩基以上の長さを有することを特徴とする前記[1]〜[3]のいずれかに記載の核酸。
[5]前記一本鎖DNAを構成するヌクレオチドの全部または一部が、ホスホロチオエート修飾されていることを特徴とする前記[1]〜[4]のいずれかに記載の核酸。
[6]TLR3活性化能を有する二本鎖RNAが、RNAウイルス由来のRNA配列を有することを特徴とする前記[1]〜[5]のいずれかに記載の核酸。
[7]前記RNAウイルスが、麻疹ウイルス、センダイウイルス、RSウイルス、C型肝炎ウイルス、ポリオウイルスおよびロタウイルスから選択されることを特徴とする前記[6]に記載の核酸。
[8]TLR3活性化能を有する二本鎖RNAが、配列番号5〜7、15〜20のいずれかに示される塩基配列およびその相補配列からなるRNAであることを特徴とする前記[7]に記載の核酸。
[9]TLR3活性化能を有する二本鎖RNAが、40〜200塩基対の長さを有することを特徴とする前記[1]〜[8]のいずれかに記載の核酸。
[10]前記一本鎖DNAと、前記二本鎖RNAとが、リンカー配列を介して連結していることを特徴とする前記[1]〜[9]のいずれかに記載の核酸。
[11]前記一本鎖DNAと、前記二本鎖RNAとが、直接連結していることを特徴とする前記[1]〜[9]のいずれかに記載の核酸。
[12]前記[1]〜[11]のいずれかに記載の核酸を含有する医薬組成物。
[13]前記[1]〜[11]のいずれかに記載の核酸を有効成分として含有するIFN−β発現促進剤。
[14]前記[1]〜[11]のいずれかに記載の核酸を有効成分として含有するNK細胞活性化剤。
[15]前記[1]〜[11]のいずれかに記載の核酸を有効成分として含有する細胞障害性T細胞誘導剤。
[16]前記[1]〜[11]のいずれかに記載の核酸を有効成分として含有する免疫賦活化剤。
[17]前記[1]〜[11]のいずれかに記載の核酸を有効成分として含有するワクチンアジュバント剤。
[18]前記[1]〜[11]のいずれかに記載の核酸を有効成分として含有する癌治療薬。
[19]哺乳動物に対して、前記[1]〜[11]のいずれかに記載の核酸の有効量を投与することを特徴とする癌の治療方法。
[20]癌治療薬を製造するための、前記[1]〜[11]のいずれかに記載の核酸の使用。
[21]癌の治療に使用するための、前記[1]〜[11]のいずれかに記載の核酸。
本発明の核酸は、樹状細胞のエンドソームに送達される一本鎖DNAと、TLR3活性化能を有する二本鎖RNAとを、少なくとも含む核酸であればよい。
樹状細胞のエンドソームに送達される一本鎖DNAは特に限定されず、樹状細胞の外部から細胞内に取り込まれ、エンドソームに達することができるものであればよい。好ましい前記一本鎖DNAとして、以下の(a)〜(d)が挙げられる。
(a)TLR9リガンド活性を有するBタイプまたはCタイプのCpG−DNA
(b)上記(a)においてCpGをGpCに変換したDNA
(c)上記(b)においてGpCをTpCに変換したDNA
(d)上記(b)においてGpCをCpCに変換したDNA
CpG−DNAは、細菌やウイルスの遺伝子に特有のCpGモチーフを有するDNAである。BタイプのCpG−DNAはB細胞の反応を強く誘導する作用を有し、CタイプのTLR9リガンドはBタイプの作用とAタイプの作用(NK細胞や形質細胞様樹状細胞の反応を強く誘導)を併せ持つ。上記(a)に該当する一本鎖DNAとしては、例えば、ODN 2006、ODN M362、ODN 2395、ODN 1668、ODN 1826、ODN 2007(いずれも製品名、InvivoGen社製)などが挙げられる。また、上記(a)においてCpGをGpCに変換したDNAも樹状細胞のエンドソームに送達されることが、本発明者らにより確認されている。さらに、上記(b)においてGpCをTpCまたはCpCに変換したDNAもエンドソームに送達されることが、本発明者らにより確認されている。
本発明の核酸は、樹状細胞のエンドソームに送達され、TLR3を活性化することができるので、種々の免疫反応を増強することができる。具体的には、IFN−β発現を促進し、NK細胞を活性化し、細胞障害性T細胞を誘導することができる。したがって、本発明は、上記本発明の核酸を有効成分として含有するIFN−β発現促進剤、NK細胞活性化剤、細胞障害性T細胞誘導剤、免疫賦活化剤、ワクチンアジュバント剤を提供する。また、癌細胞を皮下に移植して腫瘍を形成させたマウスに対して本発明の核酸を単独で投与したところ、腫瘍を退縮させることができたことから、上記本発明の核酸は、癌治療に有用であることが明らかとなった。したがって、本発明は、上記本発明の核酸を有効成分として含有する癌治療薬を提供する。
本発明の医薬組成物の投与量、投与頻度は、投与目的、投与対象の年齢、体重、性別、既往歴、投与方法などを考慮して、適宜設定することができる。
表2に示す10種類の核酸を、株式会社ジーンデザインまたは筑波技術産業総合研究所に委託して合成した。すなわち、RNA部分の化学合成にはtBDMS RNA amiditeを、DNA部分の化学合成には一般的なDNA amiditeを、S化(ホスホロチオエート)部分はPADSを使用した。合成方法は固相担体を用いたホスホロアミダイト法(Scaringe, S. A.et al, ;J Am Chem 1998;120:11820-11821)を基本とし、最適化したパラメーターを用いて実行した。合成機は長鎖合成に至適化されたns−8核酸合成機(ジーンデザイン製)を用いた。合成完了後、一般的な方法を用いて塩基部分および2’位に存在する保護基を除去し、逆相HPLCにて精製を行った後脱塩し、各一本鎖を得た。各一本鎖を適切な濃度に調整し、終濃度4.1mMのTris−HCl(pH8.0)および8.3mMのNaClを二本鎖化溶液として加え、最適化した温度条件で加温した後、−1℃/minの温度グラジエントを用い30℃まで徐冷することにより、二本鎖化を達成し、凍結乾燥することで目的の核酸を得た。二本鎖化は12%の非変性ゲル電気泳動を用い、一本鎖RNAの泳動位置および二本鎖マーカーの泳動位置から相対評価した。また、表2に示す10種類の核酸のうちの一部は、T7 transcription kit(EPICENTRE)を用いて合成したin vitro transcribed RNAを用いて二本鎖RNAを調製した。
HEK293細胞(2×105cells/well)を24wellの培養プレートに播種した。FuGENE HD(Roche Diagnostics)を用いて、ヒトTLR3発現ベクター(100ng/well)を、レポータープラスミドp−125(100ng/well)および内部コントロールベクターであるphRL−TK(5ng/well、Promega)と共に、HEK293細胞にトランスフェクションした。レポータープラスミドp−125は、ヒトIFN−βプロモーター(-125〜+19)を含むものであり、東京大学の谷口博士から分与を受けた。また、ヒトTLR3を発現させないコントロール細胞も同時に作製した。トランスフェクションに供するトータルDNA量は、空ベクターを添加することによりいずれも500ng/wellとした。培地には加熱不活化した10%ウシ胎児血清(FCS)および抗生物質を含むダルベッコ改変イーグル培地−低グルコース(Invitrogen)を用いた。
C57BL/6Jマウスの側腹部皮下にB16メラノーマ細胞(B16D8)を6×105cells/200μL移植し、腫瘍の大きさ(縦×横×0.4)を経時的に測定した。細胞移植後12日目に被験物質または対照物質を腹腔内投与し、腫瘍の退縮効果を評価した。なお、B16メラノーマ細胞はMHCクラスI分子を発現していないため、キラーT細胞の活性化が誘導されず、樹状細胞のTLR3を介したシグナルによって増強されたNK細胞の活性によってのみB16メラノーマ腫瘍が退縮する。
表3および表4に示す21種類の核酸を、株式会社ジーンデザインまたは筑波技術産業総合研究所に委託して合成した。合成方法は、実施例1と同様である。
レポータープラスミドp−125がトランスフェクションされ、かつヒトTLR3を発現するHEK293細胞、およびレポータープラスミドp−125がトランスフェクションされ、ヒトTLR3を発現しないHEK293細胞を用いて以下の実験を行った(実施例2参照)。
実施例2と同様に、各種ベクターのトランスフェクションから24時間後にFCSを含まない培地に交換し、10μg/mLとなるように被験核酸を添加してさらに6時間培養した。細胞を洗浄した後、溶解バッファー(Promega)を用いて細胞を溶解し、dual−luciferase reporter assay kit(Promega)を用いて、実施例2と同様にルシフェラーゼ活性を定量した。被験核酸として、表3および表4に記載の核酸11(二本鎖RNA:79塩基対)、核酸12(二本鎖RNA:99塩基対)、核酸13(二本鎖RNA:110塩基対)、核酸14(二本鎖RNA:119塩基対)、核酸19(二本鎖RNA:99塩基対)、核酸20(二本鎖RNA:110塩基対)、核酸21(二本鎖RNA:119塩基対)および核酸22(二本鎖RNA:139塩基対)を用いた。陽性対照にはポリICを用いた。
実施例2と同様に、各種ベクターのトランスフェクションから24時間後にFCSを含まない培地またはFCSを含む培地に交換し、10μg/mLとなるように被験核酸を添加してさらに6時間培養した。細胞を洗浄した後、溶解バッファー(Promega)を用いて細胞を溶解し、dual−luciferase reporter assay kit(Promega)を用いて、実施例2と同様にルシフェラーゼ活性を定量した。被験核酸として、表3および表4に記載の核酸16(一本鎖DNAの塩基配列:配列番号4)、核酸22(一本鎖DNAの塩基配列:配列番号2)、核酸26(一本鎖DNAの塩基配列:配列番号11)および核酸27(一本鎖DNAの塩基配列:配列番号14)を用いた。陽性対照にはポリICを用いた。また、エンドソーム移行配列のみ(配列番号4の一本鎖DNA(図中DNA4)、配列番号11の一本鎖DNA(図中DNA11)、配列番号14の一本鎖DNA(図中DNA14))も使用した。
実施例2と同様に、各種ベクターのトランスフェクションから24時間後にFCSを含まない培地に交換し、10μg/mLとなるように被験核酸を添加してさらに6時間培養した。細胞を洗浄した後、溶解バッファー(Promega)を用いて細胞を溶解し、dual−luciferase reporter assay kit(Promega)を用いて、実施例2と同様にルシフェラーゼ活性を定量した。被験核酸として、表4に記載の核酸28(一本鎖DNAの長さ:5塩基)、核酸29(一本鎖DNAの長さ:10塩基)、核酸30(一本鎖DNAの長さ:15塩基)、核酸31(一本鎖DNAの長さ:20塩基)および核酸22(一本鎖DNAの長さ:25塩基)を用いた。陽性対照にはポリICを用いた。
レポータープラスミドp−125がトランスフェクションされ、かつヒトTLR3を発現しないHEK293細胞(24wellプレート)に、被験核酸を1μg/wellとなるようLipofectamine(Invitrogen)で導入し、FCSを含む培地で24時間培養した。細胞を洗浄した後、溶解バッファー(Promega)を用いて細胞を溶解し、dual−luciferase reporter assay kit(Promega)を用いて、実施例2と同様にルシフェラーゼ活性を定量した。実験は2回行った。1回目の実験では、被験核酸として、表2および表3に記載の核酸1、核酸2、核酸3、核酸7、核酸11、核酸15、核酸16および核酸17、ならびに配列番号3の一本鎖DNA(図中DNA3)、配列番号5とその相補鎖からなる二本鎖RNA(図中dsRNA5)および配列番号16とその相補鎖からなる二本鎖RNA(図中dsRNA16)を用いた。陽性対照にはポリICを用いた。2回目の実験では、被験核酸として表4に記載の核酸28(一本鎖DNAの長さ:5塩基)、核酸29(一本鎖DNAの長さ:10塩基)、核酸30(一本鎖DNAの長さ:15塩基)、核酸31(一本鎖DNAの長さ:20塩基)および核酸22(一本鎖DNAの長さ:25塩基)、ならびに配列番号16とその相補鎖からなる二本鎖RNA(図中dsRNA16)を用いた。陽性対照にはポリICを使用した。
(1)脾臓から単離した樹状細胞(脾臓DC)におけるサイトカイン産生
C57BL/6Jマウス(野生型:WT)およびTICAM−1ノックアウトマウス(TICAM−1 KO、発明者らが作製)からそれぞれ脾臓を摘出し、コラゲナーゼ処理を行った。フィルターを通過させ、溶血後、培地で洗浄し、anti−CD11c microbeadsを用いたMACS system(miltenyi biotech)でCD11c陽性細胞を単離し、脾臓DCとした。
脾臓DCを5×105個/500μl培地/ウェルとなるように24ウェルプレートに分注し、被験核酸(50μg/ml)を添加して24時間培養した。培地には、10%FCS、抗生物質、10mM HEPESおよび55μM 2−MEを含有するRPMI1640を使用した。24時間後、培養上精を回収し、IL−6、TNF−αおよびIFN−βの産生量をBD CBA kitを用いて測定した。被験核酸として、表4に記載の核酸23および核酸25を用いた。陽性対照にはポリICを用いた。
C57BL/6Jマウス(野生型:WT)およびTICAM−1ノックアウトマウス(TICAM−1 KO)の大腿骨から骨髄液を採取し、溶血後、リコンビナントmurine GM−CSF(final 10ng/ml, Peprotech社)を添加した培養液(RPMI1640/10%FCS/2−ME/HEPES)に懸濁して、1×106個/ml/ウェルとなるように24ウェルプレートに分注し、37℃で培養した。2日おきにrmGM−CSF(10ng/ml)を含む新鮮な培養液で培地交換し、6日目に浮遊細胞を回収してBMDCとした。
得られたBMDCを1×105個/200μlのAIM無血清培地(GIBCO社)/ウェルとなるように96ウェル丸底プレートに分注し、被験核酸(10μg/ml)を添加して24時間培養した。24時間後、培養上精を回収し、IL−6およびTNF−αの産生量をBD CBA kitを用いて測定した。被験核酸として、表2に記載の核酸1および核酸2を用いた。陽性対照にはポリICを用いた。
C57BL/6Jマウスから脾臓をとりだし、メッシュを用いて破砕し、15mlチューブに回収した。溶血後、培養液で洗浄し、anti−CD49b(DX5)microbeadsを用いたMACS system(miltenyi biotech)でDX5陽性NK細胞を単離した。
実施例6(2)で単離したBMDC(単離から6日目の細胞)を、1×105個/200μlのAIM無血清培地(GIBCO社)/ウェルとなるように96ウェル丸底プレートに播種し、被験核酸(10μg/ml)を添加して4時間プレ刺激した。その後、単離した上記NK細胞(DX5陽性細胞)を、2×105個/ウェルに調整して24時間37℃にて共培養した。24時間後、培養上清を回収し、IFN−γの産生量をELISA(eBioscience)で測定した。
C57BL/6Jマウス(8〜12週齢、メス)に被験核酸(50μg)を腹腔内投与した。投与1、3、6時間後に麻酔下で採血し、血清中のTNF−α、IL−6、IL−10をBD CBA kitで測定した。被験核酸として、表2に記載の核酸2、表4に記載の核酸22、核酸23を用いた。対照核酸としてエンドソーム移行配列のみ(配列番号1の一本鎖DNA(図中DNA1))を用いた。陽性対照としてポリIC(200μg)を用いた。
(1)B16メラノーマ担癌野生型マウスに対する効果
C57BL/6Jマウスの側腹部皮下にB16メラノーマ細胞(B16D8)を6×105cells/200μL移植し、腫瘍の大きさ(縦×横×0.4)を経時的に測定した。細胞移植後12日目に被験物質または対照物質を腹腔内投与し、腫瘍の退縮効果を評価した。被験物質として表4に記載の核酸22を用いた。陰性対照群には蒸留水(DW)を、陽性対照群にはポリICを投与した。核酸の投与量は150μg/匹とした。なお、B16メラノーマ細胞はMHCクラスI分子を発現していないため、キラーT細胞の活性化が誘導されず、樹状細胞のTLR3を介したシグナルによって増強されたNK細胞の活性によってのみB16メラノーマ腫瘍が退縮する。
結果を図12に示した。図12から明らかなように、核酸22はポリICと同等の腫瘍退縮効果を示した。
C57BL/6Jマウスの側腹部皮下にEL4細胞(マウスリンパ腫細胞)を1×106cells/200μL移植し、腫瘍の大きさ(縦×横×0.4)を経時的に測定した。細胞移植後7日目および11日目に被験物質または対照物質を腹腔内投与し、腫瘍の退縮効果を評価した。被験物質として表4に記載の核酸24および核酸25を用いた。陰性対照群には蒸留水(DW)を、陽性対照群にはポリICを投与した。核酸の投与量は200μg/匹とした。なお、EL4担癌マウスは、CTL依存的な抗腫瘍効果を評価する系である。
結果を図13に示した。図13から明らかなように、核酸24および核酸25は、いずれもポリICより劣るものの、蒸留水(DW)投与と比較して顕著な腫瘍退縮効果を示した。
C57BL/6Jマウス(野生型:WT)およびTICAM−1ノックアウトマウス(TICAM−1 KO)の側腹部皮下にそれぞれB16メラノーマ細胞(B16D8)を6×105cells/200μL移植し、腫瘍の大きさ(縦×横×0.4)を経時的に測定した。細胞移植後11日目に被験物質または対照物質を腹腔内投与し、腫瘍の退縮効果を評価した。被験物質として表4に記載の核酸25を用いた。対照物質として蒸留水(DW)を投与した。核酸の投与量は250μg/匹とした。
結果を図14(A)、(B)に示した。(A)は野生型マウスの結果、(B)はTICAM−1 KOマウスの結果である。核酸25は、野生型マウスにおいて蒸留水(DW)投与と比較して顕著な腫瘍退縮効果を示したが、TICAM−1 KOマウスにおいては、腫瘍退縮効果を示さなかった。この結果から、本発明の核酸は、TICAM−1を介するシグナル伝達で効果を発揮することが示された。
in vivo jetPEI(フナコシ)はin vivo用のトランスフェクション試薬である。これを用いて、本発明の核酸を腫瘍近傍に皮下投与して移植担癌退縮効果を評価した。
C57BL/6Jマウスの側腹部皮下にB16メラノーマ細胞(B16D8)を6×105cells/200μL移植し、腫瘍の大きさ(縦×横×0.4)を経時的に測定した。細胞移植後12日目に被験物質または対照物質を皮下投与し、腫瘍の退縮効果を評価した。被験物質として表4に記載の核酸25を用いた。陰性対照群には蒸留水(DW)を、陽性対照群にはポリICを投与した。核酸の投与量は50μg/匹とした。核酸投与用の溶液は、以下のとおり調製した。A液(10%グルコース:50μl、核酸(50μg)、DW(DNase, RNase-free, Ambion)を加えて100μlとする)およびB液(10%グルコース:50μl、DW(DNase, RNase-free, Ambion):43μl、in vivo jetPEI:7μl)を調製し、A液とB液を混合してゆるやかに撹拌後、室温で15分インキュベートした。得られた核酸溶液を腫瘍近傍2カ所に100μlずつ皮下投与した。
結果を図15に示した。図15から明らかなように、核酸25はポリICより劣るものの、蒸留水(DW)投与と比較して顕著な腫瘍退縮効果を示した。
Claims (12)
- 樹状細胞のエンドソームに送達される一本鎖DNAと、TLR3活性化能を有する二本鎖RNAとを、少なくとも含むことを特徴とする核酸であって、前記一本鎖DNAが、配列番号1〜4、11〜14のいずれかに示される塩基配列またはその5塩基以上の長さを有する部分配列からなり、前記TLR3活性化能を有する二本鎖RNAが、配列番号5〜7、15〜20のいずれかに示される塩基配列およびその相補配列からなるRNAであることを特徴とする核酸。
- 前記一本鎖DNAが、15塩基以上の長さを有することを特徴とする請求項1に記載の核酸。
- 前記一本鎖DNAを構成するヌクレオチドの全部または一部が、ホスホロチオエート修飾されていることを特徴とする請求項1または2に記載の核酸。
- 前記一本鎖DNAと、前記二本鎖RNAとが、リンカー配列を介して連結していることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の核酸。
- 前記一本鎖DNAと、前記二本鎖RNAとが、直接連結していることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の核酸。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の核酸を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の核酸を有効成分として含有するIFN−β発現促進剤。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の核酸を有効成分として含有するNK細胞活性化剤。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の核酸を有効成分として含有する細胞障害性T細胞誘導剤。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の核酸を有効成分として含有する免疫賦活化剤。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の核酸を有効成分として含有するワクチンアジュバント剤。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の核酸を有効成分として含有する癌治療薬。
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