JP5864520B2 - T細胞受容体の製造方法 - Google Patents
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Description
− 少なくとも1つの構造ループ領域からなるT細胞受容体ドメインポリペプチドをコードする核酸を準備するステップと、
− 少なくとも1つの前記構造ループ領域の少なくとも1つのヌクレオチド残基を修飾するステップと、
− 発現システム中に前記修飾された核酸を移すステップと、
− 前記修飾されたT細胞受容体ドメインポリペプチドを発現させるステップと、
− 前記エピトープと、発現された修飾されたT細胞受容体ドメインポリペプチドとを接触させるステップと、
− 前記修飾されたT細胞受容体ドメインポリペプチドが前記エピトープと結合するか否かを測定するステップ。
(a)修飾されたT細胞受容体のライブラリ又は本発明の方法により得られる修飾されたT細胞受容体ドメインポリペプチドを、前記分子を含有する試験サンプルと接触させるステップと、任意に、
(b)特異的なT細胞受容体/分子複合体の潜在的形成を検出するステップ。
(a)修飾されたT細胞受容体のライブラリ又は本発明に係る方法により得られる修飾されたT細胞受容体を、前記分子を含有するサンプルと接触させるステップと、
(b)形成された特異的な修飾されたT細胞受容体/分子複合体を分離するステップと、
(c)任意に修飾されたT細胞受容体を前記複合体から分離するステップ。
(a)修飾されたT細胞受容体のライブラリ、又は本発明の方法によって得た修飾されたT細胞受容体ドメインポリペプチドと、
(b)抗原のエピトープを含有する結合分子。
−少なくとも1つの構造ループ領域を有するT細胞受容体ドメインポリペプチドをコードする核酸を準備するステップと、
−前記少なくとも1つの構造ループ領域の少なくとも1つのヌクレオチド残基を修飾するステップと、
−発現システム中に前記修飾された核酸を移すステップと、
−前記修飾されたT細胞受容体ドメインポリペプチドを発現させるステップと、
−発現された修飾されたT細胞受容体ドメインポリペプチドとエピトープとを接触させるステップと、
−前記修飾されたT細胞受容体ドメインポリペプチドが前記エピトープと結合するか否かを測定するステップと、
−前記エピトープに結合する修飾されたT細胞受容体ドメインポリペプチドを準備し、任意に医薬品として調製するステップ。
−少なくとも1つの第1の分子に特異的に結合する、少なくとも1つの構造ループ領域を有するT細胞受容体ドメインポリペプチドをコードする核酸を準備するステップと、
−前記核酸によってコードされる少なくとも1つの前記ループ領域の少なくとも1つのヌクレオチド残基を修飾するステップと、
−発現システム中に前記修飾された核酸を移すステップと、
−前記修飾されたT細胞受容体ドメインポリペプチドを発現させるステップと、
−前記少なくとも1つの第2の分子と、発現された修飾されたT細胞受容体ドメインポリペプチドとを接触させるステップと、
−前記修飾されたT細胞受容体ドメインポリペプチドが特に第2の分子と結合する否かを測定するステップと、
−前記少なくとも1つの第2の分子に特異的に結合する修飾されたT細胞受容体ドメインポリペプチドを準備し、任意に医薬品として調製するステップ。
(a)本発明に係る修飾されたT細胞受容体ドメインポリペプチドか、又は、本発明に係る方法によって入手できる修飾されたT細胞受容体ドメインポリペプチドを有する分子を含有する、分子と、前記標的分子を含むと考えられる試験サンプルと、を接触させるステップと、
(b)特異的なT細胞受容体ドメインポリペプチド/標的分子複合体の潜在的形成を検出するステップ。
(a)本発明に係る修飾されたT細胞受容体ドメインポリペプチドか、又は、本発明に係る方法によって入手できる修飾されたT細胞受容体ドメインポリペプチドを有する分子を含有する、分子と、前記標的分子を含むと考えられる試験サンプルと、を接触させるステップと、
(b)形成された、特異的なT細胞受容体ドメインポリペプチド/標的分子複合体を分離するステップと、
(c)任意に標的分子を前記複合体から分離するステップ。
(a)特異的に結合できる、本発明に係る修飾されたT細胞受容体ドメインポリペプチドを有する分子か、又は、本発明による方法により得られる修飾されたT細胞受容体ドメインポリペプチドを有する分子を、前記化合物と接触させるステップと、
(b)標的にT細胞受容体ドメインポリペプチド/化合物複合体からなる分子を輸送するステップ。
overlap span=1、
overlap fraction=0.125、
word threshold(T)=11、
及びscoring matrix=BLOSUM62。
WU−BLAST−2を使用するとき、アミノ酸配列同一性%は、以下の(a)/(b)により算出される:
(a)天然のTCRドメインに由来する、目的の配列を有するTCRドメインのアミノ酸配列と、目的の比較用アミノ酸配列(すなわち、目的のTCRドメインと比較するための配列。未修飾のTCRドメインであってもよい)との間で一致する同一アミノ酸残基の数(WU−BLAST−2として定義される);
(b)目的のTCRドメイン中の非ランダム化部分のアミノ酸残基の総数。
例えば「アミノ酸配列Aを含んでなり、アミノ酸配列Bと少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有するポリペプチド」というときは、アミノ酸配列Aが、目的の比較用アミノ酸配列であり、アミノ酸配列Bが、目的のTCRドメインのアミノ酸配列である。
(a)抗原結合部位を有して、それが1つ以上の構造ループに導入されている修飾T細胞受容体ドメインポリペプチドと、
(b)前記抗原のエピトープを有する結合分子と、を含んでなる、結合パートナーのキットに関する。本発明に係るこのキットのかかる結合分子は、本発明に係る修飾T細胞受容体ドメインポリペプチドの結合特性を同定するための捕捉用試薬として使用できる。本発明に係るこのキットの結合分子を用いて、本発明に係る修飾免疫グロブリンの力価を測定できる。本発明で定められる力価とは、修飾された分子のその抗原に対する結合特性のことを指す。当該結合は、品質管理目的で用いる場合は、特異性及び/又は親和性及び/又は選択性に関して、量的に及び/又は質的に測定できる。
多くの異なるライブラリを、1G4 TCR(NY−ESOエピトープ(WO2005113595)に特異的)の可溶性のバージョンに基づいて構築した。
a)Vβ1G4−1ライブラリ遺伝子と1G4α−鎖野生型遺伝子の組合せ;
b)Vβ1G4−2ライブラリ遺伝子と1G4α−鎖野生型遺伝子の組合せ;
c)Cβ1G4−1ライブラリ遺伝子と1G4α−鎖野生型遺伝子の組合せ;
d)Cβ1G4−2ライブラリ遺伝子と1G4α−鎖野生型遺伝子の組合せ;
e)V−α1G4−1ライブラリ遺伝子と1G4β−鎖野生型遺伝子の組合せ;
f)V−α1G4−2ライブラリ遺伝子と1G4β−鎖野生型遺伝子の組合せ;
g)C−α1G4−1ライブラリ遺伝子と1G4β−鎖野生型遺伝子の組合せ;
h)C−α1G4−2ライブラリ遺伝子と1G4β−鎖野生型遺伝子の組合せ。
ISHTQ 14、15、15.1、16、17;
SATFQ 92−95、96.1;
C−β−ライブラリ1G4−2(開始コドン及び停止コドンを含む)の遺伝子:
ベクターへのライブラリインサートのライゲーションの後、ファージ調製のステップを、標準プロトコルに従い実施した。簡潔には、ライゲーション混合物をエレクトロポーレーションによって大腸菌TG1細胞に導入し、形質転換させた。その後、ファージ粒子を、ヘルパーファージM13−KO7を用いて、大腸菌TG1細胞からレスキューした。ファージ粒子を更に、2つのステップで、PEG/NaClを用いて培養上清から沈殿させ、水に分散させ、パニングによる選抜に用いたか、あるいは−80℃で保存した。
実施例1にて説明したライブラリを用いて、標準プロトコルに従い、特異的結合クローンの単離のためのパニングラウンドを行った。簡潔には、ファージライブラリは、結合用緩衝液(PBS、1%のオバルブミン、0.005%のTween 20)に懸濁し、maxisorpプレートに直接固定したヒト血清アルブミン(PBS中の10μg/ml、4℃一晩)に対してパニングした。プレートを、ブロッカーカゼイン(Pierce社製)によってブロッキングした。2時間後に、未結合のファージを反復して洗浄(PBS、0.05%のTween 20)して除去し、結合したファージを、500mMのKCl、10mMのHCl、pH2で溶出させた。かかるパニングを2、3、4又は5回実施した。ヒト血清アルブミン上の各パニングラウンドの後、得られるクローンを選抜し、又はヒト血清アルブミンへの結合を解析した。
国際公開第02/060919号パンフレット(実施例6.2)に説明されるようにパニングを実施した。簡潔には、ファージライブラリを5mlの20mMのMES(pH6.0/5%スキムミルク/0.05%のTween20)中に再懸濁し、事前に1マイクログラムのマウスFcRnでコーティングし、5%のスキムミルクでブロックしたMaxisorp免疫プレート(Nunc社製)の20ウェルに添加した(5×1012PFU/ml/ウェルで、100μL)。37℃で2時間培養した後、ウェルを、20mMのMES(pH6.0/0.2%のTween20/0.3MのNaCl)で10〜30回洗浄し、100μLのPBS(pH7.4/ウェル)によって37℃で30分間処理し、ファージを溶出させた。ファージを用いて、指数関数的に増殖する大腸菌TG1に再度感染させた。かかるパニングを2、3、4又は5回実施した。FcRn上の各パニングラウンドの後、得られるクローンを選抜し、又はFcRnへの結合を解析した。
Fc−γRI、Fc−γRIIA、Fc−γRIIB及びFc−γRIIIBに対するパニングは、Berntzenら(2006)Protein Eng Des Sel 19:121−128に記載のとおり実施した。簡潔には、Fc−γRI、Fc−γRIIA、Fc−γRIIB又はFc−γRIIIBをコードする遺伝子でトランスフェクションした培養細胞を用いて、ファージライブラリの選抜のための標的とした。天然にFc−γRI、Fc−γRIIA、Fc−γRIIB又はFc−γRIIIBを発現させる細胞を用いてもよい。例えば、構成的にFcgRI、FcgRIIA及びFcgRIIBを発現する細胞系U937(ATCC:CRL−1503)を標的として使用してもよい。この細胞系において、FcgRIのレベルはIFN−g刺激によって上方制御され、この受容体が最もFcgRsリッチとなる。受容体の可溶性バージョンは、バクテリア、イースト又は、動物細胞を用いて、組み換え調製できる。
少なくとも1つの修飾を構造ループ領域に有するT細胞受容体ドメインポリペプチドを設計し、抗原のエピトープへの前記T細胞受容体ドメインポリペプチドの結合を決定して、前記構造ループ領域に抗原結合部位が導入されたT細胞受容体ドメインポリペプチドをスクリーニングする方法であって、
前記T細胞受容体ドメインポリペプチドが、可変若しくは定常ドメインから選択されるT細胞受容体ドメインに由来し、
前記可変ドメインの前記修飾された構造ループ領域が、アミノ酸11〜19、アミノ酸43〜51、アミノ酸67〜80又はアミノ酸90〜99の範囲内で少なくとも1つの修飾を有し、これらのドメインのアミノ酸位の付番がIMGTに従い、
前記定常ドメインの前記修飾された構造ループ領域が、アミノ酸9〜20、アミノ酸27〜36、アミノ酸41〜78、アミノ酸82〜85、アミノ酸90〜102又はアミノ酸107〜116の範囲内で少なくとも1つの修飾を有し、それらのドメインのアミノ酸位の付番がIMGTに従い、
前記修飾が1つ以上のアミノ酸の置換、欠失及び/又は挿入であり、
挿入される前記アミノ酸の数が30を上回らず、
未修飾のT細胞受容体ドメインポリペプチドが前記エピトープと有意に結合しない、前記方法であって、
−少なくとも1つの構造ループ領域からなるT細胞受容体ドメインポリペプチドをコードする核酸を準備するステップと、
−少なくとも1つの前記構造ループ領域の少なくとも1つのヌクレオチド残基を修飾するステップと、
−発現システム中に前記修飾された核酸を移すステップと、
−前記修飾されたT細胞受容体ドメインポリペプチドを発現させるステップと、
−前記エピトープと、発現された修飾されたT細胞受容体ドメインポリペプチドとを接触させるステップと、
−前記修飾されたT細胞受容体ドメインポリペプチドが前記エピトープと結合するか否かを測定するステップと、
を有してなり、
前記核酸の少なくとも1つのヌクレオチドの修飾が、前記核酸によってコードされるT細胞受容体ドメインポリペプチドの1つ以上のアミノ酸の置換、欠失及び/又は挿入を生じさせる方法。
前記T細胞受容体ドメインポリペプチドが、少なくとも2つのエピトープに対して特異的に結合する、[1]記載の方法。
前記T細胞受容体ドメインポリペプチドが、ヒト若しくはマウス由来である、[1]及び[2]のいずれか1項記載の方法。
少なくとも1つの構造ループ領域の少なくとも1つのアミノ酸が、部位特異的ランダム変異導入により修飾される、[1]から[3]のいずれか1項記載の方法。
ランダムに修飾された核酸分子が、コード配列NNS、NNN、NNK、TMT、WMT、RMC、RMG、MRT、SRC、KMT、RST、YMT、MKC、RSA、RRCを有する少なくとも1つのヌクレオチドの反復単位を有してなり、これらのコードがIUPACに従う、[1]から[4]のいずれか1項記載の方法。
分子を特異的に結合及び/又は検出する方法であって、
(a)下記の(1)から(4)のいずれか1つに記載の修飾されたT細胞受容体のライブラリ、又は[1]から[5]のいずれか1項記載の方法で得られる修飾されたT細胞受容体ドメインポリペプチドを、前記分子を含有する試験サンプルと接触させるステップと、任意に、
(b)特異的なT細胞受容体−分子複合体の潜在的形成を検出するステップと、を有してなる方法。
(1)少なくとも1つの構造ループ領域中に修飾を有する、[1]から[5]のいずれか1項記載の方法により得られる、少なくとも10個のT細胞受容体ドメインポリペプチドを含んでなり、前記修飾が1つ以上のアミノ酸の置換、欠失及び/又は挿入であり、挿入される前記アミノ酸の数が30を上回らないライブラリ
(2)少なくとも1つの構造ループ領域中に少なくとも3つのアミノ酸位の突然変異を有し、[1]から[5]のいずれか1項記載の方法により得られる、少なくとも10個のT細胞受容体ドメインポリペプチドを含んでなり、前記修飾が1つ以上のアミノ酸の置換、欠失及び/又は挿入であり、挿入される前記アミノ酸の数が30を上回らないライブラリ
(3)少なくとも1つの構造ループ領域中に少なくとも1つの修飾を有し、[1]から[5]のいずれか1項記載の方法により得られる、少なくとも10個のT細胞受容体を含んでなり、前記修飾が1つ以上のアミノ酸の置換、欠失及び/又は挿入であり、挿入される前記アミノ酸の数が30を上回らないライブラリ
(4)少なくとも1つの構造ループ領域中に少なくとも3つの修飾を有し、[1]から[5]のいずれか1項記載の方法により得られる、少なくとも10個のT細胞受容体を含んでなり、前記修飾が1つ以上のアミノ酸の置換、欠失及び/又は挿入であり、挿入される前記アミノ酸の数が30を上回らないライブラリ
分子に特異的に結合する修飾されたT細胞受容体を分離する方法であって、
(a)下記の(1)から(4)のいずれか1つに記載の修飾されたT細胞受容体のライブラリ、又は[1]から[5]のいずれか1項記載の方法により得られる修飾されたT細胞受容体を、前記分子を含有するサンプルと接触させるステップと、
(b)形成された特異的な修飾されたT細胞受容体−分子複合体を分離するステップと、
(c)任意に修飾されたT細胞受容体を前記複合体から分離するステップと、を有してなる方法。
(1)少なくとも1つの構造ループ領域中に修飾を有する、[1]から[5]のいずれか1項記載の方法により得られる、少なくとも10個のT細胞受容体ドメインポリペプチドを含んでなり、前記修飾が1つ以上のアミノ酸の置換、欠失及び/又は挿入であり、挿入される前記アミノ酸の数が30を上回らないライブラリ
(2)少なくとも1つの構造ループ領域中に少なくとも3つのアミノ酸位の突然変異を有し、[1]から[5]のいずれか1項記載の方法により得られる、少なくとも10個のT細胞受容体ドメインポリペプチドを含んでなり、前記修飾が1つ以上のアミノ酸の置換、欠失及び/又は挿入であり、挿入される前記アミノ酸の数が30を上回らないライブラリ
(3)少なくとも1つの構造ループ領域中に少なくとも1つの修飾を有し、[1]から[5]のいずれか1項記載の方法により得られる、少なくとも10個のT細胞受容体を含んでなり、前記修飾が1つ以上のアミノ酸の置換、欠失及び/又は挿入であり、挿入される前記アミノ酸の数が30を上回らないライブラリ
(4)少なくとも1つの構造ループ領域中に少なくとも3つの修飾を有し、[1]から[5]のいずれか1項記載の方法により得られる、少なくとも10個のT細胞受容体を含んでなり、前記修飾が1つ以上のアミノ酸の置換、欠失及び/又は挿入であり、挿入される前記アミノ酸の数が30を上回らないライブラリ
結合パートナーのキットであって、
(a)下記の(1)から(4)のいずれか1つに記載の修飾されたT細胞受容体のライブラリ、又は[1]から[5]のいずれか1項記載の方法により得られる修飾されたT細胞受容体ドメインポリペプチドと、
(b)抗原のエピトープを有する結合分子と、を含んでなるキット。
(1)少なくとも1つの構造ループ領域中に修飾を有する、[1]から[5]のいずれか1項記載の方法により得られる、少なくとも10個のT細胞受容体ドメインポリペプチドを含んでなり、前記修飾が1つ以上のアミノ酸の置換、欠失及び/又は挿入であり、挿入される前記アミノ酸の数が30を上回らないライブラリ
(2)少なくとも1つの構造ループ領域中に少なくとも3つのアミノ酸位の突然変異を有し、[1]から[5]のいずれか1項記載の方法により得られる、少なくとも10個のT細胞受容体ドメインポリペプチドを含んでなり、前記修飾が1つ以上のアミノ酸の置換、欠失及び/又は挿入であり、挿入される前記アミノ酸の数が30を上回らないライブラリ
(3)少なくとも1つの構造ループ領域中に少なくとも1つの修飾を有し、[1]から[5]のいずれか1項記載の方法により得られる、少なくとも10個のT細胞受容体を含んでなり、前記修飾が1つ以上のアミノ酸の置換、欠失及び/又は挿入であり、挿入される前記アミノ酸の数が30を上回らないライブラリ
(4)少なくとも1つの構造ループ領域中に少なくとも3つの修飾を有し、[1]から[5]のいずれか1項記載の方法により得られる、少なくとも10個のT細胞受容体を含んでなり、前記修飾が1つ以上のアミノ酸の置換、欠失及び/又は挿入であり、挿入される前記アミノ酸の数が30を上回らないライブラリ
下記の(1)から(4)のいずれか1つに記載のライブラリから得られる、[1]から[5]のいずれか1項記載の修飾されたT細胞受容体ドメインポリペプチドを選抜するための、[8]記載のキットの結合分子の使用。
(1)少なくとも1つの構造ループ領域中に修飾を有する、[1]から[5]のいずれか1項記載の方法により得られる、少なくとも10個のT細胞受容体ドメインポリペプチドを含んでなり、前記修飾が1つ以上のアミノ酸の置換、欠失及び/又は挿入であり、挿入される前記アミノ酸の数が30を上回らないライブラリ
(2)少なくとも1つの構造ループ領域中に少なくとも3つのアミノ酸位の突然変異を有し、[1]から[5]のいずれか1項記載の方法により得られる、少なくとも10個のT細胞受容体ドメインポリペプチドを含んでなり、前記修飾が1つ以上のアミノ酸の置換、欠失及び/又は挿入であり、挿入される前記アミノ酸の数が30を上回らないライブラリ
(3)少なくとも1つの構造ループ領域中に少なくとも1つの修飾を有し、[1]から[5]のいずれか1項記載の方法により得られる、少なくとも10個のT細胞受容体を含んでなり、前記修飾が1つ以上のアミノ酸の置換、欠失及び/又は挿入であり、挿入される前記アミノ酸の数が30を上回らないライブラリ
(4)少なくとも1つの構造ループ領域中に少なくとも3つの修飾を有し、[1]から[5]のいずれか1項記載の方法により得られる、少なくとも10個のT細胞受容体を含んでなり、前記修飾が1つ以上のアミノ酸の置換、欠失及び/又は挿入であり、挿入される前記アミノ酸の数が30を上回らないライブラリ
Claims (9)
- 構造ループ領域を有してなり、前記構造ループ領域の少なくとも1つに抗原結合部位が導入されたT細胞受容体ドメインであって、前記構造ループ領域の前記少なくとも1つが、抗原のエピトープへの、前記T細胞受容体ドメインの結合を可能にする、少なくとも1つの修飾を有してなり、
前記T細胞受容体ドメインが、可変若しくは定常ドメインから選択されるT細胞受容体ドメインに由来し、
前記可変ドメインの前記構造ループ領域が、アミノ酸11〜19、アミノ酸43〜51、アミノ酸67〜80又はアミノ酸90〜99の範囲内で少なくとも1つの修飾を有し、これらのドメインのアミノ酸位の付番がIMGTに従い、
前記定常ドメインの前記構造ループ領域が、アミノ酸9〜20、アミノ酸27〜36、アミノ酸41〜78、アミノ酸82〜85、アミノ酸90〜102又はアミノ酸107〜116の範囲内で少なくとも1つの修飾を有し、それらのドメインのアミノ酸位の付番がIMGTに従い、
前記修飾が1つ以上のアミノ酸の置換、欠失及び/又は挿入であり、
修飾される前記アミノ酸の数が最高30個であり、
未修飾のT細胞受容体ドメインが、前記エピトープと結合しない、T細胞受容体ドメイン。 - 血清タンパク質、Fc受容体、補体分子及び血清アルブミンからなる群から選択される抗原のエピトープに結合する、請求項1記載のT細胞受容体ドメイン。
- 少なくとも2つの修飾された構造ループ領域を有する、請求項1又は2記載のT細胞受容体ドメイン。
- ヒト由来である請求項1から3のいずれか1項記載のT細胞受容体ドメイン。
- 請求項1から4のいずれか1項記載の、少なくとも1つのT細胞受容体ドメインを有してなるT細胞受容体であって、前記T細胞受容体ドメインが、V−α、V−β、V−γ、V−δ、C−α、C−β、C−γ、C−δ又はそれらの一部からなる群から選抜され、前記少なくとも1つの修飾された構造ループ領域が、少なくとも3つのアミノ酸変異を有してなる、T細胞受容体。
- V−α、V−β、V−γ、又はV−δドメインの修飾された構造ループ領域が、アミノ酸11〜19、アミノ酸43〜51、アミノ酸67〜80又はアミノ酸90〜99の範囲内で少なくとも1つの修飾を有し、これらのドメインのアミノ酸位の付番がIMGTに従う、請求項5記載のT細胞受容体。
- C−α、C−β、C−γ、又はC−δドメインの修飾された構造ループ領域が、アミノ酸9〜20、アミノ酸27〜36、アミノ酸41〜78、アミノ酸82〜85、アミノ酸90〜102又はアミノ酸107〜116の範囲内で少なくとも1つの修飾を有し、これらのドメインのアミノ酸位の付番がIMGTに従う、請求項5記載のT細胞受容体。
- 請求項1から7のいずれか1項記載の少なくとも1つのT細胞受容体ドメイン又はT細胞受容体と、
少なくとも1つの他の結合分子と、請求項1から7のいずれか1項記載の別のT細胞受容体ドメイン又はT細胞受容体との少なくとも一方と、
を有してなる分子であって、前記他の結合分子が、免疫グロブリン、可溶性受容体、リガンド、核酸及び炭水化物からなる群から選択される分子。 - 請求項1から7のいずれか1項記載のT細胞受容体ドメイン又はT細胞受容体をコードする核酸。
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