Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

JP5855568B2 - 癌の治療法 - Google Patents

癌の治療法 Download PDF

Info

Publication number
JP5855568B2
JP5855568B2 JP2012529881A JP2012529881A JP5855568B2 JP 5855568 B2 JP5855568 B2 JP 5855568B2 JP 2012529881 A JP2012529881 A JP 2012529881A JP 2012529881 A JP2012529881 A JP 2012529881A JP 5855568 B2 JP5855568 B2 JP 5855568B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
composition
cdp
cancer
conjugate
particle
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2012529881A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2013504630A (ja
JP2013504630A5 (ja
Inventor
ユン イェン，
ユン イェン，
トーマス シュレップ，
トーマス シュレップ，
ジョン ライアン，
ジョン ライアン，
マーク デイビス，
マーク デイビス，
ジェイムス シー． オリバー，
ジェイムス シー． オリバー，
Original Assignee
セルリアン・ファーマ・インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by セルリアン・ファーマ・インコーポレイテッド filed Critical セルリアン・ファーマ・インコーポレイテッド
Publication of JP2013504630A publication Critical patent/JP2013504630A/ja
Publication of JP2013504630A5 publication Critical patent/JP2013504630A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5855568B2 publication Critical patent/JP5855568B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

カンプトテシンのような小分子治療剤の薬物送達および投与は、半減期、毒性、分布などを含めたいくつかの点で問題となり得る。
一態様では、本開示は、対象における増殖性疾患、例えば癌の治療法を特徴とする。この方法は、増殖性疾患を治療するために、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物またはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物またはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えばＣＲＬＸ１０１の初回投与を、６ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１６ｍｇ／ｍ２、１７ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１９ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２１ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２３ｍｇ／ｍ２、２４ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、２６ｍｇ／ｍ２、２７ｍｇ／ｍ２、２８ｍｇ／ｍ２、２９ｍｇ／ｍ２または３０ｍｇ／ｍ２の用量（前記用量は、コンジュゲートのｍｇ数ではなく薬物のｍｇ数で表される）で前記対象に提供することと、任意に前記ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物またはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物またはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えばＣＲＬＸ１０１の１回以上後続投与を、６ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１６ｍｇ／ｍ２、１７ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１９ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２１ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２３ｍｇ／ｍ２、２４ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、２６ｍｇ／ｍ２、２７ｍｇ／ｍ２、２８ｍｇ／ｍ２、２９ｍｇ／ｍ２または３０ｍｇ／ｍ２の用量で、前回投与、例えば初回投与後の９、１０、１１、１２、１３、１４、１５日または１６日の間にそれぞれ独立して提供することとを含む。
一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５回または２０回の用量は同じである。
一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５回または２０回の投与間の時間は同じである。
一実施形態では、各後続投与を前回投与の１２〜１６日後、例えば、１４日後に行う。
一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２０、５０回または１００回の投与を前記対象に対して行う。
一実施形態では、薬物を１２〜１７ｍｇ／（ｍ２・投与）、例えば、１２〜１５ｍｇ／（ｍ２・投与）で投与する。
一実施形態では、薬物を１８〜６０ｍｇ／（ｍ２・月）、例えば、１８〜３０ｍｇ／（ｍ２・月）、２４〜３０ｍｇ／（ｍ２・月）または３６〜６０ｍｇ／（ｍ２・月）で投与する。
一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼＩ阻害剤および／またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含む。一実施形態では、トポイソメラーゼＩ阻害剤またはトポイソメラーゼＩ阻害剤の組合せ、例えば、カンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、ラメラリンＤおよびそれらの誘導体を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の組合せ、例えば、エプトポシド（ｅｐｔｏｐｏｓｉｄｅ）、テノポシド（ｔｅｎｏｐｏｓｉｄｅ）、ドキソルビシンおよびそれらの誘導体を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、１つ以上のトポイソメラーゼＩ阻害剤と１つ以上のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の組合せを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、ＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、例えばＣＲＬＸ１０１である。
一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、ＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体、本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、約３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分、１５０分または１８０分以下の時間にわたって静脈内投与により投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、６ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１６ｍｇ／ｍ２、１７ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１９ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２１ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２３ｍｇ／ｍ２、２４ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、２６ｍｇ／ｍ２、２７ｍｇ／ｍ２、２８ｍｇ／ｍ２、２９ｍｇ／ｍ２または３０ｍｇ／ｍ２の用量で、約３０分、４５分、６０分または９０分以下の時間、例えば、３０分、４５分または６０分以下の時間にわたって静脈内投与により投与する。
一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、ＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体、本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、約１２時間、１５時間、１８時間、２１時間、２４時間、２７時間または３０時間の時間にわたって静脈内投与により投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、６ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１６ｍｇ／ｍ２、１７ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１９ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２１ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２３ｍｇ／ｍ２、２４ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、２６ｍｇ／ｍ２、２７ｍｇ／ｍ２、２８ｍｇ／ｍ２、２９ｍｇ／ｍ２または３０ｍｇ／ｍ２の用量で、約１２時間、１５時間、１８時間、２１時間、２４時間、２７時間または３０時間の時間にわたって静脈内投与により投与する。好ましくは、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、１５ｍｇ／ｍ２、１６ｍｇ／ｍ２、１７ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１９ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２１ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２３ｍｇ／ｍ２、２４ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、２６ｍｇ／ｍ２、２７ｍｇ／ｍ２、２８ｍｇ／ｍ２、２９ｍｇ／ｍ２または３０ｍｇ／ｍ２の用量で、約１２時間、１５時間、１８時間、２１時間、２４時間、２７時間または３０時間の時間にわたって静脈内投与により投与する。
一実施形態では、増殖性疾患を治療するために、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、１日２回、６ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２または１４ｍｇ／ｍ２の用量で投与し、任意に、前記ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物またはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物またはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えばＣＲＬＸ１０１の１回以上の後続投与を、１日２回、６ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２または１４ｍｇ／ｍ２の用量で、前回投与、例えば初回投与後の９、１０、１１、１２、１３、１４、１５日または１６日の間にそれぞれ独立して行う。一実施形態では、最初の毎日投与の４、５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０時間後に２回目の毎日投与を行う。
一実施形態では、この方法は、前記対象への１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１６ｍｇ／ｍ２または１７ｍｇ／ｍ２の用量でのＣＲＬＸ１０１の初回投与と、前記対象への１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１６ｍｇ／ｍ２または１７ｍｇ／ｍ２の用量、例えば、初回用量と同じ用量でのＣＲＬＸ１０１の１回以上の後続投与とを含み、各後続投与は前回投与、例えば初回投与の１２〜１６日後、例えば１４日後に独立して行い、癌は、例えば肺癌、例えば非小細胞肺癌および／または小細胞肺癌（例えば、扁平上皮細胞非小細胞肺癌または扁平上皮細胞小細胞肺癌）である。一実施形態では、肺癌は、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）および／またはタキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセルまたはカバジタキセル）に対して難治性、再発性または耐性である。
一実施形態では、この方法は、前記対象への１６ｍｇ／ｍ２、１７ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１９ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２１ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２３ｍｇ／ｍ２、２４ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、２６ｍｇ／ｍ２、２７ｍｇ／ｍ２、２８ｍｇ／ｍ２、２９ｍｇ／ｍ２または３０ｍｇ／ｍ２の用量でのＣＲＬＸ１０１の初回投与と、前記対象への１６ｍｇ／ｍ２、１７ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１９ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２１ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２３ｍｇ／ｍ２、２４ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、２６ｍｇ／ｍ２、２７ｍｇ／ｍ２、２８ｍｇ／ｍ２、２９ｍｇ／ｍ２または３０ｍｇ／ｍ２の用量、例えば初回用量と同じ用量でのＣＲＬＸ１０１の１回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の１２〜１６日後、例えば１４日後に独立して行い、癌は、例えば肺癌、例えば非小細胞肺癌および／または小細胞肺癌（例えば、扁平上皮細胞非小細胞肺癌または扁平上皮細胞小細胞肺癌）である。一実施形態では、肺癌は、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）および／またはタキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセルまたはカバジタキセル）に対して難治性、再発性または耐性である。
一実施形態では、この方法は、前記対象への１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１６ｍｇ／ｍ２または１７ｍｇ／ｍ２の用量でのＣＲＬＸ１０１の初回投与と、前記対象への１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１６ｍｇ／ｍ２または１７ｍｇ／ｍ２の用量、例えば初回用量と同じ用量でのＣＲＬＸ１０１の１回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の１２〜１６日後、例えば１４日後に独立して行い、癌は、例えば卵巣癌である。一実施形態では、卵巣癌は、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）に対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、ＣＲＬＸ１０１を腹腔内投与により投与する。
一実施形態では、この方法は、前記対象への１６ｍｇ／ｍ２、１７ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１９ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２１ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２３ｍｇ／ｍ２、２４ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、２６ｍｇ／ｍ２、２７ｍｇ／ｍ２、２８ｍｇ／ｍ２、２９ｍｇ／ｍ２または３０ｍｇ／ｍ２の用量でのＣＲＬＸ１０１の初回投与と、前記対象への１６ｍｇ／ｍ２、１７ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１９ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２１ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２３ｍｇ／ｍ２、２４ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、２６ｍｇ／ｍ２、２７ｍｇ／ｍ２、２８ｍｇ／ｍ２、２９ｍｇ／ｍ２または３０ｍｇ／ｍ２の用量、例えば初回用量と同じ用量でのＣＲＬＸ１０１の１回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の１２〜１６日後、例えば１４日後に独立して行い、癌は、例えば卵巣癌である。一実施形態では、卵巣癌は、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）に対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、ＣＲＬＸ１０１を腹腔内投与により投与する。
一実施形態では、この方法は、前記対象への１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２，１５ｍｇ／ｍ２、１６ｍｇ／ｍ２または１７ｍｇ／ｍ２の用量でのＣＲＬＸ１０１の初回投与と、前記対象への１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２，１５ｍｇ／ｍ２、１６ｍｇ／ｍ２または１７ｍｇ／ｍ２の用量、例えば初回用量と同じ用量でのＣＲＬＸ１０１の１回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の１２〜１６日後、例えば１４日後に独立して行い、癌は、例えば胃癌、例えば胃食道癌、上部胃癌または下部胃癌である。
一実施形態では、この方法は、前記対象への１６ｍｇ／ｍ２、１７ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１９ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２１ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２３ｍｇ／ｍ２、２４ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、２６ｍｇ／ｍ２、２７ｍｇ／ｍ２、２８ｍｇ／ｍ２、２９ｍｇ／ｍ２または３０ｍｇ／ｍ２の用量でのＣＲＬＸ１０１の初回投与と、前記対象への１６ｍｇ／ｍ２、１７ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１９ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２１ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２３ｍｇ／ｍ２、２４ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、２６ｍｇ／ｍ２、２７ｍｇ／ｍ２、２８ｍｇ／ｍ２、２９ｍｇ／ｍ２または３０ｍｇ／ｍ２の用量、例えば初回用量と同じ用量でのＣＲＬＸ１０１の１回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の１２〜１６日後、例えば１４日後に独立して行い、癌は、例えば胃癌、例えば胃食道癌、上部胃癌または下部胃癌である。
一実施形態では、この方法は、前記対象への１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２または１５ｍｇ／ｍ２の用量でのＣＲＬＸ１０１の初回投与と、前記対象への１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２または１５ｍｇ／ｍ２の用量、例えば初回用量と同じ用量でのＣＲＬＸ１０１の１回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の１２〜１６日後、例えば１４日後に独立して行い、癌は、例えば膵臓癌である。
一実施形態では、この方法は、前記対象への１６ｍｇ／ｍ２、１７ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１９ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２１ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２３ｍｇ／ｍ２、２４ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、２６ｍｇ／ｍ２、２７ｍｇ／ｍ２、２８ｍｇ／ｍ２、２９ｍｇ／ｍ２または３０ｍｇ／ｍ２の用量でのＣＲＬＸ１０１の初回投与と、前記対象への１６ｍｇ／ｍ２、１７ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１９ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２１ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２３ｍｇ／ｍ２、２４ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、２６ｍｇ／ｍ２、２７ｍｇ／ｍ２、２８ｍｇ／ｍ２、２９ｍｇ／ｍ２または３０ｍｇ／ｍ２の用量、例えば初回用量と同じ用量でのＣＲＬＸ１０１の１回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の１２〜１６日後、例えば１４日後に独立して行い、癌は、例えば膵臓癌である。
一実施形態では、この方法は、前記対象への１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２，１５ｍｇ／ｍ２、１６ｍｇ／ｍ２または１７ｍｇ／ｍ２の用量でのＣＲＬＸ１０１の初回投与と、前記対象への１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１６ｍｇ／ｍ２または１７ｍｇ／ｍ２の用量、例えば初回用量と同じ用量でのＣＲＬＸ１０１の１回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の１２〜１６日後、例えば１４日後に独立して行い、癌は、例えば結腸直腸癌である。
一実施形態では、この方法は、前記対象への１６ｍｇ／ｍ２、１７ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１９ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２１ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２３ｍｇ／ｍ２、２４ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、２６ｍｇ／ｍ２、２７ｍｇ／ｍ２、２８ｍｇ／ｍ２、２９ｍｇ／ｍ２または３０ｍｇ／ｍ２の用量でのＣＲＬＸ１０１の初回投与と、前記対象への１６ｍｇ／ｍ２、１７ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１９ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２１ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２３ｍｇ／ｍ２、２４ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、２６ｍｇ／ｍ２、２７ｍｇ／ｍ２、２８ｍｇ／ｍ２、２９ｍｇ／ｍ２または３０ｍｇ／ｍ２の用量、例えば初回用量と同じ用量でのＣＲＬＸ１０１の１回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の１２〜１６日後、例えば１４日後に独立して行い、癌は、例えば結腸直腸癌である。
一実施形態では、この方法は、前記対象への１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２，１５ｍｇ／ｍ２、１６ｍｇ／ｍ２または１７ｍｇ／ｍ２の用量でのＣＲＬＸ１０１の初回投与と、前記対象への１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１６ｍｇ／ｍ２または１７ｍｇ／ｍ２の用量、例えば初回用量と同じ用量でのＣＲＬＸ１０１の１回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の１２〜１６日後、例えば１４日後に独立して行い、癌は、例えば乳癌、例えばエストロゲン受容体陽性乳癌、エストロゲン受容体陰性乳癌、ＨＥＲ−２陽性乳癌、ＨＥＲ−２陰性乳癌、トリプル陰性乳癌または炎症性乳癌である。
一実施形態では、この方法は、前記対象への１６ｍｇ／ｍ２、１７ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１９ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２１ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２３ｍｇ／ｍ２、２４ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、２６ｍｇ／ｍ２、２７ｍｇ／ｍ２、２８ｍｇ／ｍ２、２９ｍｇ／ｍ２または３０ｍｇ／ｍ２の用量でのＣＲＬＸ１０１の初回投与と、前記対象への１６ｍｇ／ｍ２、１７ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１９ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２１ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２３ｍｇ／ｍ２、２４ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、２６ｍｇ／ｍ２、２７ｍｇ／ｍ２、２８ｍｇ／ｍ２、２９ｍｇ／ｍ２または３０ｍｇ／ｍ２の用量、例えば初回用量と同じ用量でのＣＲＬＸ１０１の１回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の１２〜１６日後、例えば１４日後に独立して行い、癌は、例えば乳癌、例えばエストロゲン受容体陽性乳癌、エストロゲン受容体陰性乳癌、ＨＥＲ−２陽性乳癌、ＨＥＲ−２陰性乳癌、トリプル陰性乳癌または炎症性乳癌である。
一実施形態では、癌は本明細書に記載の癌である。例えば、癌は、膀胱癌（急速進行性および転移性膀胱癌を含む）、乳癌（例えば、エストロゲン受容体陽性乳癌、エストロゲン受容体陰性乳癌、ＨＥＲ−２陽性乳癌、ＨＥＲ−２陰性乳癌、トリプル陰性乳癌、炎症性乳癌）、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌（腺癌、扁平上皮癌、細気管支肺胞癌および大細胞癌を含む）を含む）、尿生殖路癌、例えば卵巣癌（卵管、子宮内膜および腹膜癌を含む）、子宮頸癌、前立腺癌および精巣癌、リンパ系癌、喉頭癌、膵臓癌（外分泌膵臓癌を含む）、胃癌（例えば、胃食道癌、上部胃癌または下部胃癌）、消化管癌（例えば、肛門癌）、胆嚢癌、甲状腺癌、リンパ腫（例えば、バーキット、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病）、ユーイング肉腫、鼻食道癌（ｎａｓｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ）、鼻咽頭癌、神経およびグリア細胞癌（例えば、多形神経膠芽腫）ならびに頭頸部癌であり得る。好適な癌としては、乳癌（例えば、転移性または局所進行性乳癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン難治性前立腺癌）、腎細胞癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌および非小細胞肺癌（腺癌、扁平上皮癌、細気管支肺胞癌および大細胞癌を含む）を含む）、膵臓癌、胃癌（例えば、胃食道癌、上部胃癌または下部胃癌）、結腸直腸癌、頭頸部扁平上皮癌、卵巣癌（例えば、進行性卵巣癌、白金系薬剤耐性または難治性卵巣癌）、リンパ腫（例えば、バーキット、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病）および消化管癌が挙げられる。
一実施形態では、癌は、卵巣癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、リンパ腫または胃癌である。一実施形態では、癌は、膵臓癌、腎細胞癌および／または肺癌（例えば、非小細胞肺癌および／または小細胞肺癌）以外の癌である。一実施形態では、癌は、膵臓癌、腎細胞癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌および／または小細胞肺癌）および／または卵巣癌以外の癌である。
一実施形態では、対象は、初回投与の前にＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を投与されていない。
一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を癌の第一選択治療として投与する。
一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、癌の第二、第三または第四選択治療として投与する。一実施形態では、癌は１つ以上の化学療法剤、例えば、白金系薬剤、タキサン、アルキル化剤、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン））、抗代謝剤および／またはビンカアルカロイドに感受性である。一実施形態では、癌は、１つ以上の化学療法剤、例えば、白金系薬剤、タキサン、アルキル化剤、抗代謝剤および／またはビンカアルカロイドに対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、癌は、例えば卵巣癌であり、かつ卵巣癌は白金系薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル）および／またはアントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン））に対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、癌は、例えば結腸直腸癌あり、かつ癌は抗代謝剤（例えば、葉酸代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド）およびピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、シトララビン（ｃｙｔｒａｒａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、５ＦＵ））および／または白金系薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）に対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、癌は、例えば肺癌であり、かつ癌はタキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル）、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤、上皮増殖因子（ＥＧＦ）経路阻害剤および／または抗代謝剤（例えば、葉酸代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド）およびピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、シトララビン（ｃｙｔｒａｒａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、５ＦＵ））に対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、癌は、例えば乳癌であり、かつ癌はタキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン）、エピルビシン、バルルビシン、イダルビシン）、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）および／または抗代謝剤（例えば、葉酸代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド）およびピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、シトララビン（ｃｙｔｒａｒａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、５ＦＵ）に対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、癌は、例えば胃癌あり、かつ癌は抗代謝剤（例えば、葉酸代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド）およびピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、シトララビン（ｃｙｔｒａｒａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、５ＦＵ））および／または白金系薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）に対して難治性、再発性または耐性である。
一実施形態では、対象は白金系薬剤に対して難治性、再発性または耐性である卵巣癌を有し、この対象にＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物をドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン）と組み合わせて投与する。一実施形態では、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン）を、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０日または３１日ごと、例えば２８日ごとに約２０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２または約４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物をドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン）と組み合わせて投与する場合、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与する用量は、本明細書に記載の用量よりも１％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％未満である。
一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与前に、癌をトポイソメラーゼ阻害剤に対して感受性にしておく、例えば、対象に放射線を投与しておく、および／または対象にホスファターゼ阻害剤（例えば、オカダ酸）を投与しておく。一実施形態では、癌をトポイソメラーゼ阻害剤に対して感受性にする、例えば、対象にＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与と組み合わせて放射線を投与する、および／または対象にＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与と組み合わせてホスファターゼ阻害剤（例えば、オカダ酸）を投与する。一実施形態では、癌をトポイソメラーゼ阻害剤に対して感受性にするか、または感受性にしておき、かつ癌はグリア細胞癌（例えば、多形神経膠芽腫）または頭頸部癌である。
一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、１つ以上の追加の化学療法剤、例えば、本明細書に記載の化学療法剤（血管新生阻害剤など）または化学療法剤の組合せと組み合わせて投与する。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、抗代謝剤（例えば、葉酸代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド）およびピリミジン類似体（例えば、５ＦＵ、カペシタビン、シトララビン（ｃｙｔｒａｒａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン））、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤のうちの１つ以上と組み合わせて投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を追加の化学療法剤と組み合わせて投与する場合、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与する用量は、本明細書に記載の用量よりも１％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％少ない。
一実施形態では、この方法は、ＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物の投与に関連した１つ以上の副作用を減少させる治療、例えば、本明細書に記載の治療を前記対象に対して行うことをさらに含む。
一態様では、本開示は、対象、例えばヒト対象における増殖性疾患の治療法を特徴とする。この方法は、増殖性疾患を治療するために、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１の初回投与を、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２，１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１６ｍｇ／ｍ２、１７ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１９ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２１ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２３ｍｇ／ｍ２、２４ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、２６ｍｇ／ｍ２、２７ｍｇ／ｍ２、２８ｍｇ／ｍ２、２９ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、３１ｍｇ／ｍ２、３２ｍｇ／ｍ２、３３ｍｇ／ｍ２、３４ｍｇ／ｍ２、３５ｍｇ／ｍ２または３６ｍｇ／ｍ２の用量（前記用量は、コンジュゲートのｍｇ数ではなく薬剤のｍｇ数で表される）で前記対象に提供することと、任意に前記ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１の１回以上後続投与を、６ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２，１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１６ｍｇ／ｍ２、１７ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１９ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２１ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２３ｍｇ／ｍ２、２４ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、２６ｍｇ／ｍ２、２７ｍｇ／ｍ２、２８ｍｇ／ｍ２、２９ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、３１ｍｇ／ｍ２、３２ｍｇ／ｍ２、３３ｍｇ／ｍ２、３４ｍｇ／ｍ２、３５ｍｇ／ｍ２または３６ｍｇ／ｍ２の用量で、前回投与、例えば初回投与後の１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０日または３１日の間にそれぞれ独立して提供することとを含む。
一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５回または２０回の投与の用量は同じである。
一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５回または２０回の投与間の時間は同じである。
一実施形態では、各後続投与を、前回投与の１９〜２３日後、例えば、２１日または２５〜２９日後、例えば、２７日または２８日後に行う。
一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２０、５０回または１００回の投与を前記対象に対して行う。
一実施形態では、薬物を、１８〜６０ｍｇ／（ｍ２・月）、例えば、１８〜３０ｍｇ／（ｍ２・月）または３６〜６０ｍｇ／（ｍ２・月）で投与する。一実施形態では、薬物を１つ以上の追加の化学療法剤、例えば、本明細書に記載の化学療法剤と組み合わせて投与する場合、薬物を６〜１２ｍｇ／（ｍ２・月）で投与する。
一実施形態では、コンジュゲートはトポイソメラーゼＩ阻害剤および／またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼＩ阻害剤またはトポイソメラーゼＩ阻害剤の組合せ、例えば、カンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、ラメラリンＤおよびそれらの誘導体を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の組合せ、例えば、エトポシド、テノポシド（ｔｅｎｏｐｏｓｉｄｅ）、ドキソルビシンおよびそれらの誘導体を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、１つ以上のトポイソメラーゼＩ阻害剤と１つ以上のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の組合せを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートはＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、例えばＣＲＬＸ１０１である。
一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、ＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体、本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、約３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分、１５０分または１８０分以下の時間にわたって静脈内投与により投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２，１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１６ｍｇ／ｍ２、１７ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１９ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２１ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２３ｍｇ／ｍ２、２４ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、２６ｍｇ／ｍ２、２７ｍｇ／ｍ２、２８ｍｇ／ｍ２、２９ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、３１ｍｇ／ｍ２、３２ｍｇ／ｍ２、３３ｍｇ／ｍ２、３４ｍｇ／ｍ２、３５ｍｇ／ｍ２または３６ｍｇ／ｍ２の用量で、約３０分、４５分、６０分または９０分以下の時間、例えば、３０分、４５分または６０分以下の時間にわたって静脈内投与により投与する。
一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、ＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体、本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、約１２時間、１５時間、１８時間、２１時間、２４時間、２７時間または３０時間の時間にわたって静脈内投与により投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、１５ｍｇ／ｍ２、１６ｍｇ／ｍ２、１７ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１９ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２１ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２３ｍｇ／ｍ２、２４ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、２６ｍｇ／ｍ２、２７ｍｇ／ｍ２、２８ｍｇ／ｍ２、２９ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、３１ｍｇ／ｍ２、３２ｍｇ／ｍ２、３３ｍｇ／ｍ２、３４ｍｇ／ｍ２、３５ｍｇ／ｍ２または３６ｍｇ／ｍ２の用量で、約１２時間、１５時間、１８時間、２１時間、２４時間、２７時間または３０時間の時間にわたって静脈内投与により投与する。
一実施形態では、増殖性疾患を治療するために、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、１日２回、６ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２または１４ｍｇ／ｍ２の用量で投与し、任意に前記ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物またはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物またはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子もしくは組成物の１回以上の後続投与を、１日２回、６ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２または１４ｍｇ／ｍ２の用量で、前回投与、例えば初回投与後の１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、２０日または３１日の間にそれぞれ独立して行う。一実施形態では、２回目の毎日投与を、最初の毎日投与の４、５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０時間後に行う。
一実施形態では、この方法は、前記対象への６ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１６ｍｇ／ｍ２、１７ｍｇ／ｍ２または１８ｍｇ／ｍ２の用量でのＣＲＬＸ１０１の初回投与と、前記対象への６ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１６ｍｇ／ｍ２、１７ｍｇ／ｍ２または１８ｍｇ／ｍ２の用量、例えば初回用量と同じ用量でのＣＲＬＸ１０１の１回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の１９〜２２日後、例えば２１日後に独立して行い、癌は、例えば肺癌、例えば非小細胞肺癌および／または小細胞肺癌（例えば、扁平上皮細胞非小細胞肺癌または扁平上皮細胞小細胞肺癌）である。一実施形態では、肺癌は白金系薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）および／またはタキサン（ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセルまたはカバジタキセル）に対して難治性、再発性または耐性である。
一実施形態では、この方法は、前記対象への６ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１６ｍｇ／ｍ２、１７ｍｇ／ｍ２または１８ｍｇ／ｍ２の用量でのＣＲＬＸ１０１の初回投与と、前記対象への６ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１６ｍｇ／ｍ２、１７ｍｇ／ｍ２または１８ｍｇ／ｍ２の用量、例えば初回用量と同じ用量でのＣＲＬＸ１０１の１回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の１９〜２２日後、例えば２１日後に独立して行い、癌は、例えば卵巣癌である。一実施形態では、卵巣癌は白金系薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）に対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、ＣＲＬＸ１０１を腹腔内投与により投与する。
一実施形態では、この方法は、前記対象への６ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１６ｍｇ／ｍ２、１７ｍｇ／ｍ２または１８ｍｇ／ｍ２の用量でのＣＲＬＸ１０１の初回投与と、前記対象への６ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１６ｍｇ／ｍ２、１７ｍｇ／ｍ２または１８ｍｇ／ｍ２の用量、例えば初回用量と同じ用量でのＣＲＬＸ１０１の１回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の１９〜２２日後、例えば２１日後に独立して行い、癌は、例えば胃癌、例えば胃食道癌、上部胃癌または下部胃癌である。
一実施形態では、この方法は、前記対象への６ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１６ｍｇ／ｍ２、１７ｍｇ／ｍ２または１８ｍｇ／ｍ２の用量でのＣＲＬＸ１０１の初回投与と、前記対象への６ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１６ｍｇ／ｍ２、１７ｍｇ／ｍ２または１８ｍｇ／ｍ２の用量、例えば初回用量と同じ用量でのＣＲＬＸ１０１の１回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の１９〜２２日後、例えば２１日後に独立して行い、癌は、例えば膵臓癌である。
一実施形態では、この方法は、前記対象への６ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１６ｍｇ／ｍ２、１７ｍｇ／ｍ２または１８ｍｇ／ｍ２の用量でのＣＲＬＸ１０１の初回投与と、前記対象への６ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１６ｍｇ／ｍ２、１７ｍｇ／ｍ２または１８ｍｇ／ｍ２の用量、例えば初回用量と同じ用量でのＣＲＬＸ１０１の１回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の１９〜２２日後、例えば２１日後に独立して行い、癌は、例えば結腸直腸癌である。
一実施形態では、この方法は、前記対象への６ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１６ｍｇ／ｍ２、１７ｍｇ／ｍ２または１８ｍｇ／ｍ２の用量でのＣＲＬＸ１０１の初回投与と、前記対象への６ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１６ｍｇ／ｍ２、１７ｍｇ／ｍ２または１８ｍｇ／ｍ２の用量、例えば初回用量と同じ用量でのＣＲＬＸ１０１の１回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の１９〜２２日後、例えば２１日後に独立して行い、癌は、例えば乳癌、例えばエストロゲン受容体陽性乳癌、エストロゲン受容体陰性乳癌、ＨＥＲ−２陽性乳癌、ＨＥＲ−２陰性乳癌、トリプル陰性乳癌または炎症性乳癌である。
一実施形態では、癌は本明細書に記載の癌である。例えば、癌は、膀胱癌（急速進行性および転移性膀胱癌を含む）、乳癌（例えば、エストロゲン受容体陽性乳癌、エストロゲン受容体陰性乳癌、ＨＥＲ−２陽性乳癌、ＨＥＲ−２陰性乳癌、トリプル陰性乳癌、炎症性乳癌）、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、腎臓、肝臓、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌（腺癌、扁平上皮癌、細気管支肺胞癌および大細胞癌を含む）を含む）、尿生殖路癌、例えば卵巣癌（卵管、子宮内膜および腹膜癌を含む）、子宮頸癌、前立腺癌および精巣癌、リンパ系癌、喉頭癌、膵臓癌（外分泌膵臓癌を含む）、胃癌（例えば、胃食道癌、上部胃癌または下部胃癌）、消化管癌（例えば、肛門癌）、胆嚢癌、甲状腺癌、リンパ腫（例えば、バーキット、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病）、ユーイング肉腫、鼻食道癌（ｎａｓｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ）、鼻咽頭癌、神経およびグリア細胞癌（例えば、多形神経膠芽腫）、ならびに頭頸部癌であり得る。好適な癌としては、乳癌（例えば、転移性または局所進行性乳癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン難治性前立腺癌）、腎細胞癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌および非小細胞肺癌（腺癌、扁平上皮癌、細気管支肺胞癌および大細胞癌を含む）を含む）、膵臓癌、胃癌（例えば、胃食道癌、上部胃癌または下部胃癌）、結腸直腸癌、頭頸部扁平上皮癌、卵巣癌（例えば、進行性卵巣癌、白金系薬剤耐性または難治性卵巣癌）、リンパ腫（例えば、バーキット、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病）および消化管癌が挙げられる。
一実施形態では、癌は、卵巣癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、リンパ腫または胃癌である。一実施形態では、癌は、膵臓癌、腎細胞癌および／または肺癌（例えば、非小細胞肺癌）以外の癌である。一実施形態では、癌は、膵臓癌、腎細胞癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）および／または卵巣癌以外の癌である。
一実施形態では、対象は、初回投与の前にＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を投与されていない。
一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を癌の一次治療として投与する。
一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、癌の二次、三次または四次治療として投与する。一実施形態では、癌は１つ以上の化学療法剤、例えば、白金系薬剤、タキサン、アルキル化剤、抗代謝剤および／またはビンカアルカロイドに対して感受性である。一実施形態では、癌は、１つ以上の化学療法剤、例えば、白金系薬剤、タキサン、アルキル化剤、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン））、抗代謝剤および／またはビンカアルカロイドに対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、癌は、例えば卵巣癌であり、卵巣癌は白金系薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル）および／またはアントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン））に対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、癌は、例えば結腸直腸癌であり、癌は抗代謝剤（例えば、葉酸代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド）およびピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、シトララビン（ｃｙｔｒａｒａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、５ＦＵ））および／または白金系薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）に対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、癌は、例えば肺癌であり、癌はタキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル）、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤、上皮増殖因子（ＥＧＦ）経路阻害剤および／または抗代謝剤（例えば、葉酸代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド）およびピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、シトララビン（ｃｙｔｒａｒａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、５ＦＵ））に対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、癌は、例えば乳癌であり、癌はタキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン）、エピルビシン、バルルビシン、イダルビシン）、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）および／または抗代謝剤（例えば、葉酸代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド）およびピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、シトララビン（ｃｙｔｒａｒａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、５ＦＵ））に対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、癌は、例えば胃癌であり、癌は抗代謝剤（例えば、葉酸代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド）およびピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、シトララビン（ｃｙｔｒａｒａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、５ＦＵ））および／または白金系薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）に対して難治性、再発性または耐性である。
一実施形態では、対象は白金系薬剤に対して難治性、再発性または耐性である卵巣癌を有し、この対象にＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン）と組み合わせて投与する。一実施形態では、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン）を、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０日または３１日ごと、例えば２８日ごとに約２０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２または約４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、本明細書に記載の用量および／または用量レジメンで投与し、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン）を、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０日または３１日ごと、例えば２８日ごとに約２０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２または約４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物をドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン）と組み合わせて投与する場合、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与する用量は、本明細書に記載の用量よりも１％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％少ない。
一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与前に、癌をトポイソメラーゼ阻害剤に対して感受性にしておく、例えば、対象に放射線を投与しておく、および／または対象にホスファターゼ阻害剤（例えば、オカダ酸）を投与しておく。一実施形態では、癌をトポイソメラーゼ阻害剤に対して感受性にする、例えば、対象にＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与と組み合わせて放射線を投与する、および／または対象にＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与と組み合わせてホスファターゼ阻害剤（例えば、オカダ酸）を投与する。一実施形態では、癌をトポイソメラーゼ阻害剤に対して感受性にするか、または感受性にしておき、かつ癌はグリア細胞癌（例えば、多形神経膠芽腫）または頭頸部癌である。
一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、１つ以上の追加の化学療法剤、例えば、本明細書に記載の化学療法剤（血管新生阻害剤など）または化学療法剤の組合せと組み合わせて投与する。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、抗代謝剤（例えば、葉酸代謝拮抗剤（例えば、フロクスウリジン、ラルチトレキセド、ペメトレキセド）、ピリミジン類似体（例えば、５ＦＵ、カペシタビン）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤のうちの１つ以上と組み合わせて投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を追加の化学療法剤と組み合わせて投与する場合、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与する用量は、本明細書に記載の用量よりも１％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％少ない。
一態様では、本開示は、対象における増殖性疾患、例えば癌の治療法を特徴とする。この方法は、増殖性疾患を治療するために、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１の初回投与を、３ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２または１１ｍｇ／ｍ２の用量（前記用量は、コンジュゲートのｍｇ数ではなく薬物のｍｇ数で表される）で前記対象に提供することと、任意に前記ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１の１回以上後続投与を、３ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２または１１ｍｇ／ｍ２の用量で前回投与、例えば初回投与後の５、６、７、８、９日の間にそれぞれ独立して提供することとを含む。
一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５回または２０回の投与の用量は同じである。
一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５回または２０回の投与間の時間は同じである。
一実施形態では、各後続投与を前回投与の５〜９日後、例えば、７日後に行う。一実施形態では、３回の投与を前回投与から５、６、７、８日または９日の間に行い、４回目の投与を前回投与から１０、１１、１２、１３、１４、１５日または１６日の間に行う。この投与スケジュールを、前回投与から５、６、７、８日または９日の間に行われる３回の追加投与で繰り返し、かつ後続投与を前回投与から１０、１１、１２、１３、１４、１５日または１６日の間に行い得る。
一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２０、５０回または１００回の投与を前記対象に対して行う。
一実施形態では、薬物を９〜３３ｍｇ／（ｍ２・月）で投与する。
一実施形態では、コンジュゲートはトポイソメラーゼＩ阻害剤および／またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼＩ阻害剤またはトポイソメラーゼＩ阻害剤の組合せ、例えば、カンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、ラメラリンＤおよびそれらの誘導体を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の組合せ、例えば、エプトポシド（ｅｐｔｏｐｏｓｉｄｅ）、テノポシド（ｔｅｎｏｐｏｓｉｄｅ）、ドキソルビシンおよびそれらの誘導体を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、１つ以上のトポイソメラーゼＩ阻害剤と１つ以上のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の組合せを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、ＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、例えばＣＲＬＸ１０１である。
一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子、または組成物、例えば、ＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体、本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、約３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分、１５０分または１８０分以下の時間にわたって静脈内投与により投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、３ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２または１１ｍｇ／ｍ２の用量で、約３０分、４５分、６０分または９０分以下の時間、例えば、３０分、４５分または６０分以下の時間にわたって静脈内投与により投与する。
一実施形態では、この方法は、前記対象への３ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２または１１ｍｇ／ｍ２の用量でのＣＲＬＸ１０１の初回投与と、前記対象への３ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２または１１ｍｇ／ｍ２の用量、例えば、初回用量と同じ用量でのＣＲＬＸ１０１の１回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の５〜９日後、例えば７日後に独立して行い、癌は、例えば肺癌、例えば非小細胞肺癌および／または小細胞肺癌（例えば、扁平上皮細胞非小細胞肺癌または扁平上皮細胞小細胞肺癌）である。一実施形態では、肺癌は、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）および／またはタキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセルまたはカバジタキセル）に対して難治性、再発性または耐性である。
一実施形態では、この方法は、前記対象への３ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２または１１ｍｇ／ｍ２の用量でのＣＲＬＸ１０１の初回投与と、前記対象への３ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２または１１ｍｇ／ｍ２の用量、例えば、初回用量と同じ用量でのＣＲＬＸ１０１の１回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の５〜９日後、例えば７日後に独立して行い、癌は、例えば卵巣癌である。一実施形態では、卵巣癌は白金系薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）に対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、ＣＲＬＸ１０１を腹腔内投与により投与する。
一実施形態では、この方法は、前記対象への３ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２または１１ｍｇ／ｍ２の用量でのＣＲＬＸ１０１の初回投与と、前記対象への３ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２または１１ｍｇ／ｍ２の用量、例えば、初回用量と同じ用量でのＣＲＬＸ１０１の１回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の５〜９日後、例えば７日後に独立して行い、癌は、例えば胃癌、例えば胃食道癌、上部胃癌または下部胃癌である。
一実施形態では、この方法は、前記対象への３ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２または１１ｍｇ／ｍ２の用量でのＣＲＬＸ１０１の初回投与と、前記対象への３ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２または１１ｍｇ／ｍ２の用量、例えば、初回用量と同じ用量でのＣＲＬＸ１０１の１回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の５〜９日後、例えば７日後に独立して行い、癌は、例えば膵臓癌である。
一実施形態では、この方法は、前記対象への３ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２または１１ｍｇ／ｍ２の用量でのＣＲＬＸ１０１の初回投与と、前記対象への３ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２または１１ｍｇ／ｍ２の用量、例えば、初回用量と同じ用量でのＣＲＬＸ１０１の１回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の５〜９日後、例えば７日後に独立して行い、癌は、例えば結腸直腸癌である。
一実施形態では、この方法は、前記対象への３ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２または１１ｍｇ／ｍ２の用量でのＣＲＬＸ１０１の初回投与と、前記対象への３ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２または１１ｍｇ／ｍ２の用量、例えば、初回用量と同じ用量でのＣＲＬＸ１０１の１回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の５〜９日後、例えば７日後に独立して行い、癌は、例えば乳癌、例えばエストロゲン受容体陽性乳癌、エストロゲン受容体陰性乳癌、ＨＥＲ−２陽性乳癌、ＨＥＲ−２陰性乳癌、トリプル陰性乳癌または炎症性乳癌である。
一実施形態では、癌は本明細書に記載の癌である。例えば、癌は、膀胱癌（急速進行性および転移性膀胱癌を含む）、乳癌（例えば、エストロゲン受容体陽性乳癌、エストロゲン受容体陰性乳癌、ＨＥＲ−２陽性乳癌、ＨＥＲ−２陰性乳癌、トリプル陰性乳癌、炎症性乳癌）、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、腎臓、肝臓、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌（腺癌、扁平上皮癌、細気管支肺胞癌および大細胞癌を含む）を含む）、尿生殖路癌、例えば、卵巣癌（卵管、子宮内膜および腹膜癌を含む）、子宮頸癌、前立腺癌および精巣癌、リンパ系癌、喉頭癌、膵臓癌（外分泌膵臓癌を含む）、胃癌（例えば、胃食道癌、上部胃癌または下部胃癌）、消化管癌（例えば、肛門癌）、胆嚢癌、甲状腺癌、リンパ腫（例えば、バーキット、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病）、ユーイング肉腫、鼻食道癌（ｎａｓｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ）、鼻咽頭癌、神経およびグリア細胞癌（例えば、多形神経膠芽腫）、ならびに頭頸部癌である。好適な癌としては、乳癌（例えば、転移性または局所進行性乳癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン難治性前立腺癌）、腎細胞癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌および非小細胞肺癌（腺癌、扁平上皮癌、細気管支肺胞癌および大細胞癌を含む）を含む）、膵臓癌、胃癌（例えば、胃食道癌、上部胃癌または下部胃癌）、結腸直腸癌、頭頸部扁平上皮癌、卵巣癌（例えば、進行性卵巣癌、白金系薬剤耐性または難治性卵巣癌）、リンパ腫（例えば、バーキット、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病）および消化管癌が挙げられる。
一実施形態では、癌は、卵巣癌、結腸直腸、乳癌、肺癌、リンパ腫または胃癌である。一実施形態では、癌は、膵臓癌、腎細胞癌および／または肺癌（例えば、非小細胞肺癌）以外の癌である。一実施形態では、癌は、膵臓癌、腎細胞癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）および／または卵巣癌以外の癌である。
一実施形態では、対象は、初回投与の前にＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を投与されていない。
一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を癌の一次治療として投与する。
一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、癌の二次、三次または四次治療として投与する。一実施形態では、癌は１つ以上の化学療法剤、例えば、白金系薬剤、タキサン、アルキル化剤、抗代謝剤および／またはビンカアルカロイドに対して感受性である。一実施形態では、癌は、１つ以上の化学療法剤、例えば、白金系薬剤、タキサン、アルキル化剤、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン））および抗代謝剤および／またはビンカアルカロイドに対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、癌は、例えば卵巣癌であり、卵巣癌は白金系薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル）および／またはアントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン））に対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、癌は、例えば結腸直腸癌であり、癌は抗代謝剤（例えば、葉酸代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド）およびピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、シトララビン（ｃｙｔｒａｒａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、５ＦＵ））および／または白金系薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）に対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、癌は、例えば肺癌であり、癌はタキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル）、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤、上皮増殖因子（ＥＧＦ）経路阻害剤および／または抗代謝剤（例えば、葉酸代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド）およびピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、シトララビン（ｃｙｔｒａｒａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、５ＦＵ））に対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、癌は、例えば乳癌であり、癌はタキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン）、エピルビシン、バルルビシン、イダルビシン）、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）および／または抗代謝剤（例えば、葉酸代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド）およびピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、シトララビン（ｃｙｔｒａｒａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、５ＦＵ））に対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、癌は、例えば胃癌であり、癌は抗代謝剤（例えば、葉酸代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド）およびピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、シトララビン（ｃｙｔｒａｒａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、５ＦＵ））および／または白金系薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）に対して難治性、再発性または耐性である。
一実施形態では、対象は白金系薬剤に対して難治性、再発性または耐性である卵巣癌を有し、この対象にＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン）と組み合わせて投与する。一実施形態では、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン）を、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０日または３１日ごと、例えば２８日ごとに約２０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２または約４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物をドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン）と組み合わせて投与する場合、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与する用量は、本明細書に記載の用量よりも１％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％少ない。
一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与前に、癌をトポイソメラーゼ阻害剤に対して感受性にしておく、例えば、対象に放射線を投与しておく、および／または対象にホスファターゼ阻害剤（例えば、オカダ酸）を投与しておく。一実施形態では、癌をトポイソメラーゼ阻害剤に対して感受性にする、例えば、対象にＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与と組み合わせて放射線を投与する、および／または対象にＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与と組み合わせてホスファターゼ阻害剤（例えば、オカダ酸）を投与する。一実施形態では、癌をトポイソメラーゼ阻害剤に対して感受性にするか、または感受性にしておき、かつ癌はグリア細胞癌（例えば、多形神経膠芽腫）または頭頸部癌である。
一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、１つ以上の追加の化学療法剤、例えば、本明細書に記載の化学療法剤（血管新生阻害剤など）または化学療法剤の組合せと組み合わせて投与する。一実施形態では、組成物を、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、抗代謝剤（例えば、葉酸代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド）およびピリミジン類似体（例えば、５ＦＵ、カペシタビン、シトララビン（ｃｙｔｒａｒａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン））、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤のうちの１つ以上と組み合わせて投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を追加の化学療法剤と組み合わせて投与する場合、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与する用量は、本明細書に記載の用量よりも１％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％少ない。
一実施形態では、この方法は、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与に関連した１つ以上の副作用を減少させる治療、例えば、本明細書に記載の治療を前記対象に対して行うことをさらに含む。
一態様では、本開示は、対象、例えばヒト対象における卵巣癌（例えば、上皮癌、卵管癌、胚細胞癌（例えば、奇形腫）、性索間質腫瘍（例えば、エストロゲン産生顆粒膜細胞腫、男性化セルトリ・ライディッヒ腫瘍、男化腫瘍））、例えば局所進行性または転移性卵巣癌の治療法を特徴とする。この方法は、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、第二の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む。
一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、癌を除去する、例えば原発性腫瘍および／または転移を除去する手術前、手術後または手術前後に投与する。
一実施形態では、この方法は、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）と組み合わせて投与することを含む。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、さらに抗代謝剤、例えば葉酸代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド）またはピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、シトララビン（ｃｙｔｒａｒａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、５ＦＵ）と組み合わせて投与する。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、さらに抗代謝剤、例えば葉酸代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド）またはピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、シトララビン（ｃｙｔｒａｒａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、５ＦＵ）およびホリン酸（ロイコボリン）と組み合わせて投与する。
一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、血管新生阻害剤（例えば、ＶＥＧＦ経路阻害剤のような本明細書に記載の血管新生阻害剤）と組み合わせて投与する。一実施形態では、この方法は、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル）と組み合わせて投与することを含む。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、さらに白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）と組み合わせて投与する。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、さらに抗代謝剤、例えば葉酸代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド）またはピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、シトララビン（ｃｙｔｒａｒａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、５ＦＵ）と組み合わせて投与する。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、さらに抗代謝剤、例えば葉酸代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド）またはピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、シトララビン（ｃｙｔｒａｒａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、５ＦＵ）およびホリン酸（ロイコボリン）と組み合わせて投与する。
一実施形態では、この方法は、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、バルルビシン）と組み合わせて投与することを含む。一実施形態では、癌はタキサンおよび／または白金系薬剤に対して難治性、再発性または耐性である。
一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、抗代謝剤、例えば葉酸代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド）またはピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、シトララビン（ｃｙｔｒａｒａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、５ＦＵ）；アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド）；白金系薬剤（カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）；ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）のうちの１つ以上と組み合わせて投与する。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、カペシタビン、シクロホスファミド、ゲムシタビン、イホスファミド、メルファラン、オキサリプラチン、ビノレルビン、ビンクリスチンおよびペメトレキセドのうちの１つ以上と組み合わせて投与する。一実施形態では、癌はタキサンおよび／または白金系薬剤に対して難治性、再発性または耐性である。
一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、本明細書に記載の用量および／または投与計画で投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を追加の化学療法剤と組み合わせて投与する場合、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与する用量は、本明細書に記載の用量よりも１％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％少ない。
一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与に関連した１つ以上の副作用を減少させる治療、例えば、本明細書に記載の治療と組み合わせて投与する
別の態様では、本開示は、対象、例えばヒト対象における結腸直腸癌（例えば、結腸、小腸、直腸および／または虫垂癌）、例えば局所進行性または転移性結腸直腸癌の治療法を特徴とする。この方法は、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、第二の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む。
一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を手術前、癌を除去する、例えば原発性腫瘍および／または転移を除去する手術後または手術前後に投与する。
一実施形態では、この方法は、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、抗代謝剤、例えば葉酸代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド）と組み合わせて投与することを含む。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、抗代謝剤、例えばピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、シトララビン（ｃｙｔｒａｒａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、５ＦＵ）およびホリン酸（ロイコボリン）と組み合わせて投与する。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、さらに白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）と組み合わせて投与する。例えば、一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、抗代謝剤、例えば５ＦＵ、ホリン酸（ロイコボリン）および白金系薬剤、例えばオキサリプラチンと組み合わせて投与する。別の実施形態では、抗代謝剤はピリミジン類似体、例えばカペシタビンである。
一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、血管新生阻害剤（例えば、ＶＥＧＦ経路阻害剤のような本明細書に記載の血管新生阻害剤）と組み合わせて投与する。一実施形態では、この方法は、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）と組み合わせて投与することを含む。
一実施形態では、この方法は、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤、例えばＶＥＧＦ阻害剤またはＶＥＧＦ受容体阻害剤と組み合わせて投与することを含む。一実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤はベバシズマブまたはＡＶ−９５１である。一実施形態では、ＶＥＧＦ受容体阻害剤はＣＰ−５４７６３２およびＡＺＤ２１７１から選択される。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、ＶＥＧＦ経路阻害剤、例えばベバシズマブ、および抗代謝剤、例えば葉酸代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド、フロルリジン（ｆｌｏｒｕｒｉｄｉｎｅ）、ラルチトレキセド）またはピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、５ＦＵ、シトララビン（ｃｙｔｒａｒａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン）と組み合わせて投与する。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、ＶＥＧＦ経路阻害剤、例えばベバシズマブ、抗代謝剤、例えばピリミジン類似体（例えば、５ＦＵ）およびホリン酸（ロイコボリン）と共に投与する。別の実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、ＶＥＧＦ経路阻害剤、例えばベバシズマブ、抗代謝剤、例えばピリミジン類似体（例えば、５ＦＵ）、ホリン酸（ロイコボリン）および白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）と共に投与する。一実施形態では、癌は抗代謝剤および／または白金系薬剤に対して難治性、再発性または耐性である。
別の実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、ＶＥＧＦ経路阻害剤、例えばベバシズマブ、およびピリミジン類似体である抗代謝剤、例えばカペシタビンと組み合わせて投与する。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、さらに白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）と組み合わせて投与する。例えば、一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、以下の組合せと共に投与する：ＶＥＧＦ経路阻害剤、例えばＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ）もしくはＶＥＧＦ受容体阻害剤、ピリミジン類似体（例えば、カペシタビン）および白金系薬剤（例えば、オキサリプラチン）；またはＶＥＧＦ経路阻害剤（例えば、ベバシズマブ）およびピリミジン類似体（例えば、カペシタビン）。一実施形態では、癌は抗代謝剤および／または白金系薬剤に対して難治性、再発性または耐性である。
一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、上皮増殖因子（ＥＧＦ）経路阻害剤、例えばＥＧＦ阻害剤またはＥＧＦ受容体阻害剤と組み合わせて投与する。ＥＧＦ受容体阻害剤は、例えば、セツキシマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、パニツムマブであり得る。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、ＥＧＦ経路阻害剤、例えばセツキシマブまたはパニツムマブおよびＶＥＧＦ経路阻害剤、例えばベバシズマブと組み合わせて投与する。一実施形態では、癌は抗代謝剤および／または白金系薬剤に対して難治性、再発性または耐性である。
一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、本明細書に記載の用量および／または投与計画で投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を追加の化学療法剤と組み合わせて投与する場合、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与する用量は、本明細書に記載の用量よりも１％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％少ない。
一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与に関連した１つ以上の副作用を減少させる治療、例えば、本明細書に記載の治療と組み合わせて投与する。
一態様では、本開示は、対象、例えばヒト対象における肺癌（例えば、小細胞肺癌または非小細胞肺癌（例えば、腺癌、扁平上皮癌、細気管支肺胞癌および大細胞癌））、例えば局所進行性または転移性肺癌の治療法を特徴とする。この方法は、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−トポイソメラーゼＩまたはＩＩ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を投与することを含む。一実施形態では、この方法は、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−トポイソメラーゼＩまたはＩＩ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１による治療のために、扁平上皮細胞肺癌を有する対象を選択することを含む。
一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、癌を除去する、例えば原発性腫瘍および／または転移を除去する手術前、手術後または手術前後に投与する。
一実施形態では、この方法は、肺癌を有し、かつ例えば参照標準と比べて、ＫＲＡＳおよび／またはＳＴ発現レベルが増加している、ならびに／あるいはＫＲＡＳおよび／またはＳＴ遺伝子における変異を有する対象を選択することと、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、癌を治療するのに有効な量で対象に投与して癌を治療することとを含む。
一実施形態では、対象は、例えば参照標準と比べて、ＫＲＡＳおよび／またはＳＴ発現レベルが増加している、ならびに／あるいはＫＲＡＳおよび／またはＳＴ遺伝子における変異を有する。一実施形態では、対象は、ＫＲＡＳ遺伝子（例えば、ＧからＴへの塩基転換）、ＫＲＡＳ遺伝子のコドン１３、ＫＲＡＳ遺伝子のコドン６１のうちの１つ以上において変異を有する。一実施形態では、対象は、粘液細気管支肺胞細胞または杯細胞に関連した非小細胞肺癌を有する。
一実施形態では、この方法は、肺癌を有し、かつＥＧＦＲ遺伝子における変異を有する対象を選択することと、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、癌を治療するのに有効な量で対象に投与して癌を治療することとを含む。
一実施形態では、対象は、ＥＧＦ経路阻害剤、例えばＥＧＦ受容体阻害剤（例えば、エルロチニブ）に対して耐性、再発性または難治性である肺癌を有する。
一実施形態では、対象は、以下の変異の１つ以上を有する：ＥＧＦＲ遺伝子のコドン７１９（例えば、ＥＧＦＲ遺伝子のコドン７１９においてグリシンからシステイン、アラニンまたはセリンへの置換を生じるミスセンス変異）、ＥＧＦＲ遺伝子のコドン７４６（例えば、ＥＧＦＲ遺伝子のコドン７４６の１つ以上の核酸の欠失）、ＥＧＦＲ遺伝子のコドン７４７（例えば、ＥＧＦＲ遺伝子のコドン７４７の１つ以上の核酸の欠失）、ＥＧＦＲ遺伝子のコドン７４８（例えば、ＥＧＦＲ遺伝子のコドン７４８の１つ以上の核酸の欠失）、ＥＧＦＲ遺伝子のコドン７４９（例えば、ＥＧＦＲ遺伝子のコドン７４９の１つ以上の核酸の欠失）、ＥＧＦＲ遺伝子のコドン７５０（例えば、ＥＧＦＲ遺伝子のコドン７５０の１つ以上の核酸の欠失）、ＥＧＦＲ遺伝子のコドン８５８（例えば、ＥＧＦＲ遺伝子のコドン８５８においてロイシンからアルギニンへの置換を生じるミスセンス変異）、ＥＧＦＲ遺伝子のエクソン１９における欠失およびＥＧＦＲ遺伝子のエクソン２０における挿入変異。
一実施形態では、対象は、ＥＧＦＲ遺伝子における変異を有し、かつ例えば参照標準に比べて、ＫＲＡＳ遺伝子における変異を有する、および／またはＫＲＡＳを過剰発現する。
一実施形態では、この方法は、肺癌を有し、かつＥＧＦＲ遺伝子における変異を有さない対象を選択することと、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、癌を治療するのに有効な量で対象に投与して癌を治療することとを含む。
一実施形態では、この方法は、扁平上皮細胞肺癌を有する対象を選択することと、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、癌を治療するのに有効な量で対象に投与して癌を治療することとを含む。
一実施形態では、対象は、以下の変異の１つ以上を有さない：ＥＧＦＲ遺伝子のコドン７１９（例えば、ＥＧＦＲ遺伝子のコドン７１９においてグリシンからシステイン、アラニンまたはセリンへの置換を生じるミスセンス変異）、ＥＧＦＲ遺伝子のコドン７４６（例えば、ＥＧＦＲ遺伝子のコドン７４６の１つ以上の核酸の欠失）、ＥＧＦＲ遺伝子のコドン７４７（例えば、ＥＧＦＲ遺伝子のコドン７４７の１つ以上の核酸の欠失）、ＥＧＦＲ遺伝子のコドン７４８（例えば、ＥＧＦＲ遺伝子のコドン７４８の１つ以上の核酸の欠失）、ＥＧＦＲ遺伝子のコドン７４９（例えば、ＥＧＦＲ遺伝子のコドン７４９の１つ以上の核酸の欠失）、ＥＧＦＲ遺伝子のコドン７５０（例えば、ＥＧＦＲ遺伝子のコドン７５０の１つ以上の核酸の欠失）、ＥＧＦＲ遺伝子のコドン８５８（例えば、ＥＧＦＲ遺伝子のコドン８５８においてロイシンからアルギニンへの置換を生じるミスセンス変異）、ＥＧＦＲ遺伝子のエクソン１９における欠失およびＥＧＦＲ遺伝子のエクソン２０における挿入変異。
一実施形態では、対象は、ＫＲＡＳ遺伝子における変異を有する、および／または例えば参照標準に比べてＫＲＡＳを過剰発現し、かつＥＧＦＲ遺伝子における変異を有さない。
一実施形態では、対象は１つ以上の化学療法剤、例えば白金系薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）ならびに／あるいはＥＧＦ経路阻害剤、例えばＥＧＦ阻害剤および／またはＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブに対して難治性、再発性または耐性である。
一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、本明細書に記載の用量および／または投与計画で投与する。
一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与に関連した１つ以上の副作用を減少させる治療、例えば、本明細書に記載の治療と組み合わせて投与する。
一態様では、本開示は、対象、例えばヒト対象における肺癌（例えば、小細胞肺癌および非小細胞肺癌（例えば、腺癌、扁平上皮癌、細気管支肺胞癌および大細胞癌））、例えば局所進行性または転移性肺癌の治療法を特徴とする。この方法は、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−トポイソメラーゼＩまたはＩＩ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、第二の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む。
一実施形態では、この方法は、扁平上皮細胞肺癌を有する対象を選択することと、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、癌を治療するのに有効な量で対象に投与して癌を治療することとを含む。
一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、癌を除去する、例えば原発性腫瘍および／または転移を除去する手術前、手術後または手術前後に投与する。
一実施形態では、この方法は、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、上皮増殖因子（ＥＧＦ）経路阻害剤、例えばＥＧＦ阻害剤またはＥＧＦ受容体阻害剤と組み合わせて投与することを含む。ＥＧＦ受容体阻害剤は、例えば、セツキシマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、パニツムマブであり得る。一実施形態では、対象は、例えばＥＧＦ受容体においてロイシンからアルギニンへの置換を生じる、ＥＧＦ受容体をコードする遺伝子のコドン８５８における変異を有する。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、ＥＧＦ経路阻害剤、例えば、セツキシマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、パニツムマブ、および放射線と組み合わせて投与する。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、ＥＧＦ経路阻害剤、例えば、セツキシマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、パニツムマブ、および１つ以上の追加の化学療法剤と組み合わせて投与する。例えば、化学療法剤は、白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、抗代謝剤、例えば葉酸代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド）またはピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、シトララビン（ｃｙｔｒａｒａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、５ＦＵ）およびそれらの組合せであり得る。
一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤、例えばＶＥＧＦ阻害剤またはＶＥＧＦ受容体阻害剤と組み合わせて投与する。一実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤はベバシズマブまたはＡＶ−９５１である。一実施形態では、ＶＥＧＦ受容体阻害剤はＣＰ−５４７６３２およびＡＺＤ２１７１から選択される。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、ＶＥＧＦ経路阻害剤、例えばベバシズマブおよび放射線と組み合わせて投与する。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、ＶＥＧＦ経路阻害剤、例えばベバシズマブおよび１つ以上の追加の化学療法剤と組み合わせて投与する。例えば、化学療法剤は、白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、抗代謝剤、例えば葉酸代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド）またはピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、シトララビン（ｃｙｔｒａｒａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、５ＦＵ）およびそれらの組合せであり得る。一実施形態では、癌は、１つ以上の化学療法剤、例えばＥＧＦ経路阻害剤、例えばエルロチニブに対して難治性、再発性または耐性である。
一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、血管新生阻害剤（例えば、ＶＥＧＦ経路阻害剤のような本明細書に記載の血管新生阻害剤）と組み合わせて投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）と組み合わせて投与する。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、さらにタキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）および／または抗代謝剤、例えば葉酸代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド）またはピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、シトララビン（ｃｙｔｒａｒａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、５ＦＵ）と組み合わせて投与する。一実施形態では、この方法は、対象に放射線を投与することをさらに含む。一実施形態では、癌は、１つ以上の化学療法剤、例えば、ＥＧＦ経路阻害剤（例えば、エルロニチブ（ｅｒｌｏｎｉｔｉｂ）、ＶＥＧＦ経路阻害剤および／またはタキサンに対して難治性、再発性または耐性である。
一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル）と組み合わせて投与する。一実施形態では、この方法は、対象に放射線を投与することをさらに含む。一実施形態では、癌は、１つ以上の化学療法剤、例えば、ＥＧＦ経路阻害剤（例えば、エルロチニブ）、ＶＥＧＦ経路阻害剤および／または白金系薬剤に対して難治性、再発性または耐性である。
一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、抗代謝剤、例えば葉酸代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド）と組み合わせて投与する。一実施形態では、この方法は、対象に放射線を投与することをさらに含む。一実施形態では、癌は、１つ以上の化学療法剤、例えば、ＥＧＦ経路阻害剤（例えば、エルロチニブ）、ＶＥＧＦ経路阻害剤、タキサンおよび／または白金系薬剤に対して難治性、再発性または耐性である。
一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、本明細書に記載の用量および／または投与計画で投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を追加の化学療法剤と組み合わせて投与する場合、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与する用量は、本明細書に記載の用量よりも１％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％少ない。
一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与に関連した１つ以上の副作用を減少させる治療、例えば、本明細書に記載の治療と組み合わせて投与する。
一態様では、本開示は、対象、例えばヒト対象における乳癌（例えば、エストロゲン受容体陽性乳癌；エストロゲン受容体陰性乳癌；ＨＥＲ−２陽性乳癌；ＨＥＲ−２陰性乳癌；プロゲステロン受容体陽性乳癌；プロゲステロン受容体陰性乳癌；エストロゲン受容体陰性、ＨＥＲ−２陰性およびプロゲステロン受容体陰性乳癌（すなわち、トリプル陰性乳癌））、例えば局所進行性または転移性乳癌の治療法を特徴とする。この方法は、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばトポイソメラーゼＩまたはＩＩ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、第二の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む。
一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、癌を除去する、例えば原発性腫瘍および／または転移を除去する手術前、手術後または手術前後に投与する。
一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、ＨＥＲ−２経路阻害剤、例えばＨＥＲ−２阻害剤またはＨＥＲ−２受容体阻害剤と組み合わせて投与する。例えば、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、トラスツズマブと共に投与する。
いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤、例えばＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ）またはＶＥＧＦ受容体阻害剤（例えば、ＣＰ−５４７６３２およびＡＺＤ２１７１）と組み合わせて投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、ベバシズマブと組み合わせて投与する。いくつかの実施形態では、この方法は、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル）を投与することをさらに含む。一実施形態では、この方法は、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（例えば、ＢＳＩ２０１、オラパリブ（ＡＺＤ−２２８１）、ＡＢＴ−８８８、ＡＧ０１４６９９、ＣＥＰ９７２２、ＭＫ４８２７、ＫＵ−００５９４３６（ＡＺＤ２２８１）、ＬＴ−６７３、３−アミノベンズアミド）を投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）と組み合わせて投与する。いくつかの実施形態では、この方法は、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル）を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、この方法は、ｍＴＯＲ阻害剤を投与することをさらに含む。ｍＴＯＲ阻害剤の非限定的な例としては、ラパマイシン、エベロリムス、ＡＰ２３５７３、ＣＣＩ−７７９およびＳＤＺ−ＲＡＤが挙げられる。一実施形態では、この方法は、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ＢＳＩ２０１、オラパリブ（ＡＺＤ−２２８１）、ＡＢＴ−８８８、ＡＧ０１４６９９、ＣＥＰ９７２２、ＭＫ４８２７、ＫＵ−００５９４３６（ＡＺＤ２２８１）、ＬＴ−６７３、３−アミノベンズアミド）を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、この方法は、ＶＥＧＦ経路阻害剤、例えばＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ）またはＶＥＧＦ受容体阻害剤（例えば、ＣＰ−５４７６３２およびＡＺＤ２１７１）を投与することをさらに含む。
一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、血管新生阻害剤（例えば、ＶＥＧＦ経路阻害剤のような本明細書に記載の血管新生阻害剤）と組み合わせて投与する。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル）と組み合わせて投与する。いくつかの実施形態では、この方法は、ｍＴＯＲ阻害剤を投与することをさらに含む。ｍＴＯＲ阻害剤の非限定的な例としては、ラパマイシン、エベロリムス、ＡＰ２３５７３、ＣＣＩ−７７９およびＳＤＺ−ＲＡＤが挙げられる。一実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ＢＳＩ２０１オラパリブ（ＡＺＤ−２２８１）、ＡＢＴ−８８８、ＡＧ０１４６９９、ＣＥＰ９７２２、ＭＫ４８２７、ＫＵ−００５９４３６（ＡＺＤ２２８１）、ＬＴ−６７３、３−アミノベンズアミド）を投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、エポチロン（例えば、イクサベリポン（ｉｘａｂｅｌｉｐｏｎｅ）、エポチロンＢ、エポチロンＤ、ＢＭＳ３１０７０５、デヒデロン、ＺＫ−ＥＰＯ）と組み合わせて投与する。いくつかの実施形態では、この方法は、ｍＴＯＲ阻害剤を投与することをさらに含む。ｍＴＯＲ阻害剤の非限定的な例としては、ラパマイシン、エベロリムス、ＡＰ２３５７３、ＣＣＩ−７７９およびＳＤＺ−ＲＡＤが挙げられる。一実施形態では、この方法は、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ＢＳＩ２０１、オラパリブ（ＡＺＤ−２２８１）、ＡＢＴ−８８８、ＡＧ０１４６９９、ＣＥＰ９７２２、ＭＫ４８２７、ＫＵ−００５９４３６（ＡＺＤ２２８１）、ＬＴ−６７３、３−アミノベンズアミド）を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、この方法は、ＶＥＧＦ経路阻害剤、例えばＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ）またはＶＥＧＦ受容体阻害剤（例えば、ＣＰ−５４７６３２およびＡＺＤ２１７１）を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、この方法は、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（リポソームドキソルビシン）、エピルビシン、バルルビシンおよびイダルビシン）および／または抗代謝剤（例えば、フロクスウリジン、ペメトレキセド、５ＦＵ）のうちの１つ以上を投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（リポソームドキソルビシン）、エピルビシン、バルルビシンおよびイダルビシン）と組み合わせて投与する。一実施形態では、癌は、１つ以上の化学療法剤、例えばＨＥＲ−２経路阻害剤、ＶＥＧＦ経路阻害剤、タキサン、抗代謝剤および／または白金系薬剤に対して難治性、再発性または耐性である。
いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、抗代謝剤、例えば葉酸代謝拮抗剤（例えば、フロクスウリジン、ペメトレキセド）またはピリミジン類似体（例えば、５ＦＵ））と組み合わせて投与する。一実施形態では、癌は、１つ以上の化学療法剤、例えばＨＥＲ−２経路阻害剤、ＶＥＧＦ経路阻害剤、タキサン、アントラサイクリンおよび／または白金系薬剤に対して難治性、再発性または耐性である。
いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（リポソームドキソルビシン）、エピルビシン、バルルビシンおよびイダルビシン）および抗代謝剤（例えば、フロクスウリジン、ペメトレキセド、５ＦＵ）と組み合わせて投与する。一実施形態では、癌は、１つ以上の化学療法剤、例えばＨＥＲ−２経路阻害剤、ＶＥＧＦ経路阻害剤および／または白金系薬剤に対して難治性、再発性または耐性である。
いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて投与する。ｍＴＯＲ阻害剤の非限定的な例としては、ラパマイシン、エベロリムス、ＡＰ２３５７３、ＣＣＩ−７７９およびＳＤＺ−ＲＡＤが挙げられる。いくつかの実施形態では、この方法は、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ＢＳＩ２０１、オラパリブ（ＡＺＤ−２２８１）、ＡＢＴ−８８８、ＡＧ０１４６９９、ＣＥＰ９７２２、ＭＫ４８２７、ＫＵ−００５９４３６（ＡＺＤ２２８１）、ＬＴ−６７３、３−アミノベンズアミド）を投与することをさらに含む
いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ＢＳＩ２０１、オラパリブ（ＡＺＤ−２２８１）、ＡＢＴ−８８８、ＡＧ０１４６９９、ＣＥＰ９７２２、ＭＫ４８２７、ＫＵ−００５９４３６（ＡＺＤ２２８１）、ＬＴ−６７３、３−アミノベンズアミド）と組み合わせて投与する。
いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、ピリミジン類似体、例えば本明細書に記載のピリミジン類似体（例えば、カペシタビン）と組み合わせて投与する。いくつかの実施形態では、この方法は、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル）を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、この方法は、エポチロン（例えば、イクサベリポン（ｉｘａｂｅｌｉｐｏｎｅ）、エポチロンＢ、エポチロンＤ、ＢＭＳ３１０７０５、デヒデロン、ＺＫ−ＥＰＯ）を投与することをさらに含む。
一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、本明細書に記載の用量および／または投与計画で投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を追加の化学療法剤と組み合わせて投与する場合、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与する用量は、本明細書に記載の用量よりも１％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％少ない。
一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与に関連した１つ以上の副作用を減少させる治療、例えば、本明細書に記載の治療と組み合わせて投与する。
一態様では、本開示は、対象、例えばヒト対象における胃癌（例えば、胃腺癌（例えば、腸型または拡散型）、胃リンパ腫（例えば、ＭＡＬＴリンパ腫）、カルチノイド間質腫瘍）、例えば、局所進行性または転移性胃癌の治療法を特徴とする。この方法は、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−トポイソメラーゼＩまたはＩＩ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、第二の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む。
一実施形態では、胃癌は食道胃接合部腺癌である。
一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、癌を除去する、例えば原発性腫瘍および／または転移を除去する手術前、手術後または手術前後に投与する。
一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン）、エピルビシン、バルルビシン、ミトキサトロン（ｍｉｔｏｘａｔｒｏｎｅ）およびイダルビシン）、白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）および抗代謝剤、例えば葉酸代謝拮抗剤（例えば、フロクスウリジン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド）またはピリミジン類似体（例えば、５ＦＵ、カペシタビン、シトララビン（ｃｙｔｒａｒａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン））のうちの１つ以上と組み合わせて投与する。例えば、一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン）、エピルビシン、バルルビシン、ミトキサトロン（ｍｉｔｏｘａｔｒｏｎｅ）およびイダルビシン）、白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）および抗代謝剤、例えば葉酸代謝拮抗剤（例えば、フロクスウリジン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド）またはピリミジン類似体（例えば、５ＦＵ、カペシタビン、シトララビン（ｃｙｔｒａｒａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン）と組み合わせて投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン）、エピルビシン、バルルビシン、ミトキサトロン（ｍｉｔｏｘａｔｒｏｎｅ）およびイダルビシン）と組み合わせて投与する。一実施形態では、癌は、１つ以上の化学療法剤、例えば白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）に対して難治性、再発性または耐性である。
別の実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）および抗代謝剤、例えば葉酸代謝拮抗剤（例えば、フロクスウリジン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド）またはピリミジン類似体（例えば、５ＦＵ、カペシタビン、シトララビン（ｃｙｔｒａｒａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン）と組み合わせて投与する。
いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、抗代謝剤、例えば葉酸代謝拮抗剤（例えば、フロクスウリジン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド）またはピリミジン類似体（例えば、カペシタビン，５ＦＵ，シトララビン（ｃｙｔｒａｒａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン）と組み合わせて投与する。一実施形態では、この方法は、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル）を投与することをさらに含む。例えば、一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、抗代謝剤、例えば葉酸代謝拮抗剤（例えば、フロクスウリジン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド）またはピリミジン類似体（例えば、カペシタビン，５ＦＵ，シトララビン（ｃｙｔｒａｒａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン）およびタキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル）と組み合わせて投与する。
一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、血管新生阻害剤（例えば、ＶＥＧＦ経路阻害剤のような本明細書に記載の血管新生阻害剤）と組み合わせて投与する。
一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、放射線と組み合わせて投与する
いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤、例えばＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ）またはＶＥＧＦ受容体阻害剤（例えば、ＣＰ−５４７６３２およびＡＺＤ２１７１）と組み合わせて投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、ベバシズマブと組み合わせて投与する。一実施形態では、癌は、１つ以上の化学療法剤、例えば、抗代謝剤、白金系薬剤および／またはアントラサイクリンに対して難治性、再発性または耐性である。
いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて投与する。ｍＴＯＲ阻害剤の非限定的な例としては、ラパマイシン、エベロリムス、ＡＰ２３５７３、ＣＣＩ−７７９およびＳＤＺ−ＲＡＤが挙げられる。一実施形態では、癌は、１つ以上の化学療法剤、例えば、抗代謝剤、白金系薬剤および／またはアントラサイクリンに対して難治性、再発性または耐性である。
いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（例えば、ＢＳＩ２０１、オラパリブ（ＡＺＤ−２２８１）、ＡＢＴ−８８８、ＡＧ０１４６９９、ＣＥＰ９７２２、ＭＫ４８２７、ＫＵ−００５９４３６（ＡＺＤ２２８１）、ＬＴ−６７３、３−アミノベンズアミド）と組み合わせて投与する。一実施形態では、癌は、１つ以上の化学療法剤、例えば、抗代謝剤、白金系薬剤および／またはアントラサイクリンに対して難治性、再発性または耐性である。
一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、本明細書に記載の用量および／または投与計画で投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を追加の化学療法剤と組み合わせて投与する場合、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与する用量は、本明細書に記載の用量よりも１％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％少ない。
一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与に関連した１つ以上の副作用を減少させる治療、例えば、本明細書に記載の治療と組み合わせて投与する。
一態様では、本発明は、対象における膵臓癌の治療法を特徴とし、この方法は、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、ピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、５ＦＵ、シトララビン（ｃｙｔｒａｒａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン）と組み合わせて対象に投与することを含む。一実施形態では、ピリミジン類似体はゲムシタビンである。
一態様では、本発明は、対象、例えばヒト対象における増殖性疾患、例えば癌の治療法を特徴とする。この方法は、増殖性疾患、例えば癌を有する対象を提供することと、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−トポイソメラーゼＩまたはＩＩ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子、または組成物を含む組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、血管新生阻害剤と組み合わせて前記対象に投与することとを含む。
一実施形態では、癌は腎臓癌である。
一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、ＶＥＧＦ経路阻害剤（例えば、本明細書に記載のＶＥＧＦ経路阻害剤）のような本明細書に記載の血管新生阻害剤と組み合わせて投与する。典型的な血管新生阻害剤としては以下のものが挙げられる：Ａ６（Ａｎｇｓｔｒｏｍ Ｐｈａｒｍａｃｕｅｔｉｃａｌｓ）、ＡＢＴ−５１０（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＡＢＴ−６２７（Ａｔｒａｓｅｎｔａｎ）（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ／Ｘｉｎｌａｙ）、ＡＢＴ−８６９（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、Ａｃｔｉｍｉｄ（ＣＣ４０４７、ポマリドマイド）（Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡｄＧＶＰＥＤＦ．１１Ｄ（ＧｅｎＶｅｃ）、ＡＤＨ−１（Ｅｘｈｅｒｉｎ）（Ａｄｈｅｒｅｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＡＥＥ７８８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＧ−０１３７３６（アキシチニブ）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＧ３３４０（プリノマスタット）（Ａｇｏｕｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＧＸ１０５３（ＡｎｇｉｏＧｅｎｅｘ）、ＡＧＸ５１（ＡｎｇｉｏＧｅｎｅｘ）、ＡＬＮ−ＶＳＰ（ＡＬＮ−ＶＳＰ Ｏ２）（Ａｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＭＧ３８６（Ａｍｇｅｎ）、ＡＭＧ７０６（Ａｍｇｅｎ）、アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１）（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＡＰ２３５７３（リダフォロリムス／ＭＫ８６６９）（Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＱ４Ｎ（Ｎｏｖａｖｅａ）、ＡＲＱ １９７（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＳＡ４０４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ａｎｔｉｓｏｍａ）、アチプリモド（Ｃａｌｌｉｓｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＴＮ−１６１（Ａｔｔｅｎｕｏｎ）、ＡＶ−４１２（Ａｖｅｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＶ−９５１（Ａｖｅｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＡＺＤ２１７１（セディラニブ／レセンチン）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＡＹ５７−９３５２（テラチニブ）（Ｂａｙｅｒ）、ＢＥＺ２３５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＩＢＦ１１２０（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＩＢＷ ２９９２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＭＳ−２７５２９１（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５８２６６４（ブリバニブ）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−６９０５１４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、カルシトリオール、ＣＣＩ−７７９（Ｔｏｒｉｓｅｌ）（Ｗｙｅｔｈ）、ＣＤＰ−７９１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、Ｃｅｆｌａｔｏｎｉｎ（ホモハリントニン／ＨＨＴ）（ＣｈｅｍＧｅｎｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（セレコキシブ）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＥＰ−７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ／Ｓａｎｏｆｉ）、ＣＨＩＲ−２６５（Ｃｈｉｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＮＧＲ−ＴＮＦ、ＣＯＬ−３（Ｍｅｔａｓｔａｔ）（Ｃｏｌｌａｇｅｎｅｘ Ｐｈａｒａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、コンブレタスタチン（Ｏｘｉｇｅｎｅ）、ＣＰ−７５１，８７１（フィギツムマブ）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＰ−５４７，６３２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＳ−７０１７（Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏ Ｐｈａｒｍａ）、ＣＴ−３２２（Ａｎｇｉｏｃｅｐｔ）（Ａｄｎｅｘｕｓ）、クルクミン、ダルテパリン（Ｆｒａｇｍｉｎ）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ジスルフィラム（Ａｎｔａｂｕｓｅ）、Ｅ７８２０（Ｅｉｓａｉ Ｌｉｍｉｔｅｄ）、Ｅ７０８０（Ｅｉｓａｉ Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＥＭＤ１２１９７４（シレンジタイド）（ＥＭＤ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＥＮＭＤ−１１９８（ＥｎｔｒｅＭｅｄ）、ＥＮＭＤ−２０７６（ＥｎｔｒｅＭｅｄ）、Ｅｎｄｏｓｔａｒ（Ｓｉｍｃｅｒｅ）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（ＩｍＣｌｏｎｅ／Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＥＺＮ−２２０８（Ｅｎｚｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＥＺＮ−２９６８（Ｅｎｚｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＧＣ１００８（Ｇｅｎｚｙｍｅ）、ゲニステイン、ＧＳＫ１３６３０８９（フォレチニブ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＧＷ７８６０３４（パゾパニブ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＧＴ−１１１（Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｂｉｏｇｅｎｉｃｓ Ｌｔｄ．）、ＩＭＣ−−１１２１Ｂ（ラムシルマブ）（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＩＭＣ−１８Ｆ１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＩＭＣ−３Ｇ３（ＩｍＣｌｏｎｅ ＬＬＣ）、ＩＮＣＢ００７８３９（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＩＮＧＮ ２４１（Ｉｎｔｒｏｇｅｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｉｒｅｓｓａ（ＺＤ１８３９／ゲフィチニブ）、ＬＢＨ５８９（Ｆａｒｉｄａｋ／パノビノスタット）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（ラニビズマブ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＹ３１７６１５（エンザスタウリン）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｍａｃｕｇｅｎ（ペガプタニブ）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＭＥＤＩ５２２（Ａｂｅｇｒｉｎ）（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＭＬＮ５１８（タンデュチニブ）（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ）、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（ＡＥ９４１／ベネフィン）（Ａｅｔｅｒｎａ Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｎｅｘａｖａｒ（Ｂａｙｅｒ／Ｏｎｙｘ）、ＮＭ−３（Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ノスカピン（Ｃｏｕｇａｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＮＰＩ−２３５８（Ｎｅｒｅｕｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＯＳＩ−９３０（ＯＳＩ）、パロミド５２９（Ｐａｌｏｍａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．）、Ｐａｎｚｅｍカプセル（２ＭＥ２）（ＥｎｔｒｅＭｅｄ）、Ｐａｎｚｅｍ ＮＣＤ（２ＭＥ２）（ＥｎｔｒｅＭｅｄ）、ＰＦ−０２３４１０６６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＦ−０４５５４８７８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＩ−８８（Ｐｒｏｇｅｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ／Ｍｅｄｉｇｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＰＫＣ４１２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｎ Ｅ（緑茶抽出物）（Ｐｏｌｙｐｈｅｎｏ Ｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｉｎｃ）、ＰＰＩ−２４５８（Ｐｒａｅｃｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＴＣ２９９（ＰＴＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＴＫ７８７（バタラニブ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＸＤ１０１（ベリノスタット）（ＣｕｒａＧｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＲＡＤ００１（エベロリムス）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＡＦ２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６）（Ｂａｙｅｒ）、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、Ｒｅｔａａｎｅ（Ａｌｃｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ＳＮ３８（リポソーム性）（Ｎｅｏｐｈａｒｍ）、ＳＮＳ−０３２（ＢＭＳ−３８７０３２）（Ｓｕｎｅｓｉｓ）、ＳＯＭ２３０（パシレオチド）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、スクアラミン（Ｇｅｎａｅｒａ）、スラミン、Ｓｕｔｅｎｔ（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｔａｒｃｅｖａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＴＢ−４０３（Ｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｉｃｓ）、Ｔｅｍｐｏｓｔａｔｉｎ（Ｃｏｌｌａｒｄ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、テトラチオモリブデン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＴＧ１００８０１（ＴａｒｇｅＧｅｎ）、サリドマイド（Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、チンザパリンナトリウム、ＴＫＩ２５８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＴＲＣ０９３（Ｔｒａｃｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、ＶＥＧＦトラップ（アフリベルセプト）（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＶＥＧＦトラップアイ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｖｅｇｌｉｎ（ＶａｓＧｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ボルテゾミブ（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ）、ＸＬ１８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＸＬ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＸＬ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＸＬ８２０（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＸＬ９９９（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ボリノスタット（Ｍｅｒｃｋ）およびＺＳＴＫ４７４。
一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与に関連した１つ以上の副作用を減少させる治療、例えば、本明細書に記載の治療と組み合わせて投与する。
一態様では、本開示は、対象、例えばヒト対象における増殖性疾患、例えば癌の治療法を特徴とする。この方法は、増殖性疾患、例えば癌を有する対象を提供することと、前記対象に多糖を投与することと、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−トポイソメラーゼＩまたはＩＩ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を含む組成物を前記対象に投与することを含む。
一実施形態では、多糖は、直鎖状、分岐状または環状多糖である。一実施形態では、多糖は、グルコース分子を含む直鎖状多糖である。一実施形態では、多糖は、デキストラン、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えば、α−、β−および／またはγ−シクロデキストリン、例えばＣＤＰである。
一実施形態では、多糖を組成物投与前に、投与と同時にまたは投与後に投与する。一実施形態では、多糖を１００ｍｇ〜１０ｇの用量で投与する。
一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼＩ阻害剤および／またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼＩ阻害剤またはトポイソメラーゼＩ阻害剤の組合せ、例えば、カンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、ラメラリンＤおよびそれらの誘導体を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の組合せ、例えば、エプトポシド（ｅｐｔｏｐｏｓｉｄｅ）、テノポシド（ｔｅｎｏｐｏｓｉｄｅ）、ドキソルビシンおよびそれらの誘導体を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、１つ以上のトポイソメラーゼＩ阻害剤と１つ以上のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の組合せを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、ＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、例えばＣＲＬＸ１０１である。
一実施形態では、増殖性疾患は癌、例えば本明細書に記載の癌である。
一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、１つ以上の例えば本明細書に記載の追加の化学療法剤と組み合わせて投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、本明細書に記載の用量および／または投与計画で投与する。一実施形態では、対象に、２用量以上の例えば本明細書に記載のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与し、かつ１用量以上のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の前に、それと同時にまたはその後に多糖を投与する。
一態様では、本開示は、対象、例えばヒト対象における増殖性疾患、例えば癌の治療法を特徴とする。この方法は、増殖性疾患、例えば癌を有する対象を提供することと、治療に伴う膀胱毒性を改善する薬剤、例えば、尿排泄を増加させるおよび／または１つ以上の尿代謝産物を中和する薬剤を投与することと、カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体、例えばＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を含む組成物を前記対象に投与することとを含む。
一実施形態では、治療に伴う膀胱毒性を改善する薬剤、例えば、尿排泄を増加させるおよび／または１つ以上の尿代謝産物を中和する薬剤を、カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体の投与前に、投与と同時におよび／または投与後に投与する。
一実施形態では、治療に伴う膀胱毒性を改善する薬剤は、生理食塩水、例えば、静脈内生理食塩水、Ｄ５・２分の１生理食塩水またはＤ５水である。一実施形態では、尿排泄を増加させるおよび／または１つ以上の尿代謝産物を中和する薬剤は、２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（ＭＥＳＮＡ）である。一実施形態では、治療に伴う膀胱毒性を改善する薬剤は２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（ＭＥＳＮＡ）であり、ＭＥＳＮＡをカンプトテシンもしくはカンプトテシン誘導体の用量の約１０％、２０％、３０％の用量で静脈内投与する、および／またはＭＥＳＮＡをカンプトテシンもしくはカンプトテシン誘導体の用量の約２０％、３０％、４０％、５０％の用量で経口投与する。
一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼＩ阻害剤および／またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼＩ阻害剤またはトポイソメラーゼＩ阻害剤の組合せ、例えば、カンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、ラメラリンＤおよびそれらの誘導体を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の組合せ、例えば、エプトポシド（ｅｐｔｏｐｏｓｉｄｅ）、テノポシド（ｔｅｎｏｐｏｓｉｄｅ）、ドキソルビシンおよびそれらの誘導体を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、１つ以上のトポイソメラーゼＩ阻害剤と１つ以上のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の組合せを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、ＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、例えばＣＲＬＸ１０１である。
一実施形態では、増殖性疾患は癌、例えば、本明細書に記載の癌である。
一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物を、１つ以上の例えば本明細書に記載の追加の化学療法剤と組み合わせて投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、本明細書に記載の用量および／または投与計画で投与する。一実施形態では、対象に、２用量以上の例えば本明細書に記載のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与し、かつ治療に伴う膀胱毒性を改善する薬剤を、１用量以上のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の前に投与する。
一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、さらに本明細書に記載の１つ以上の薬剤と組み合わせて投与する。例えば、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、１つ以上の過敏性の症状を低減または抑制する薬剤と組み合わせて投与し得る。
一実施形態では、この方法は、治療に伴う膀胱毒性を改善する薬剤およびＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１の投与のために、増殖性疾患、例えば癌を有し、かつ膀胱炎を経験している、例えば、以前の化学療法の結果として膀胱炎を経験している対象を選択することを含む。
一態様では、本開示は、対象、例えばヒト対象における増殖性疾患、例えば癌の治療法を特徴とする。この方法は、増殖性疾患、例えば癌を有し、かつ１つ以上の過敏性の症状を低減または抑制する薬剤を投与されている対象を提供することと、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を含む組成物を前記対象に投与することとを含む。
一実施形態では、この方法は、１つ以上の過敏性の症状を低減または抑制する薬剤対象に投与することをさらに含む。
一実施形態では、過敏性の１つ以上の症状を低減または抑制する薬剤は、副腎皮質ステロイド剤（例えば、デキサメタゾン）、抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン）、Ｈ１アンタゴニストおよびＨ２アンタゴニスト（例えば、ラニチジンまたはファモチジン）のうちの１つ以上であり得る。一実施形態では、薬剤は副腎皮質ステロイド剤（例えば、デキサメタゾン）であり、副腎皮質ステロイド剤を、５、１０、１５、２０、２５または３０ｍｇで投与する。一実施形態では、副腎皮質ステロイド剤をＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物投与の約１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４および／または３時間前に投与するか、あるいは副腎皮質ステロイド剤をＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の約４０、３０、２０分前に静脈内に投与する。一実施形態では、薬剤は抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン）であり、抗ヒスタミン剤を、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５または７０ｍｇで投与する。一実施形態では、抗ヒスタミン剤を、ＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の約４０、３０、２０、１０分前に静脈内に投与する。一実施形態では、薬剤はＨ２アンタゴニスト（例えば、ラニチジンまたはファモチジン）であり、Ｈ２アンタゴニストを、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５または７０ｍｇで投与する。一実施形態では、Ｈ２アンタゴニストを、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の約７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０分前に静脈内に投与する。
一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼＩ阻害剤および／またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼＩ阻害剤またはトポイソメラーゼＩ阻害剤の組合せ、例えば、カンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、ラメラリンＤおよびそれらの誘導体を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の組合せ、例えば、エプトポシド（ｅｐｔｏｐｏｓｉｄｅ）、テノポシド（ｔｅｎｏｐｏｓｉｄｅ）、ドキソルビシンおよびそれらの誘導体を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、１つ以上のトポイソメラーゼＩ阻害剤と１つ以上のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の組合せを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、ＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、例えばＣＲＬＸ１０１である。
一実施形態では、増殖性疾患は癌、例えば本明細書に記載の癌である。
一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、１つ以上の例えば本明細書に記載の追加の化学療法剤と組み合わせて投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、本明細書に記載の用量および／または投与計画で投与する。一実施形態では、対象に２用量以上の例えば本明細書に記載のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与し、１つ以上の過敏性の症状を低減または抑制する薬剤を、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の各投与の前に投与する。
一実施形態では、この方法は、１つ以上の過敏症の症状を低減または抑制する薬剤およびＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１の投与のために、増殖性疾患、例えば癌を有し、かつ１つ以上の過敏症の症状を経験している、例えば、前回の化学療法に対して１つ以上の過敏症の症状を経験している対象を選択することを含む。過敏性症状としては、注射部位反応、呼吸困難、低血圧症、血管性浮腫、蕁麻疹、気管支痙攣および紅斑症が挙げられる。
さらに別の態様では、本開示は、増殖性疾患、例えば癌を有する対象、例えばヒト対象の治療法を特徴とし、この方法は、癌を治療するために、例えば参照標準に比べて、ＫＲＡＳおよび／またはＳＴ発現レベルが増加している、ならびに／あるいはＫＲＡＳ遺伝子および／またはＳＴ遺伝子において変異を有する増殖性疾患、例えば癌を有する対象を選択することと、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、癌を治療するのに十分な量で対象に投与することとを含む。
一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼＩ阻害剤および／またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼＩ阻害剤またはトポイソメラーゼＩ阻害剤の組合せ、例えば、カンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、ラメラリンＤおよびそれらの誘導体を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の組合せ、例えば、エプトポシド（ｅｐｔｏｐｏｓｉｄｅ）、テノポシド（ｔｅｎｏｐｏｓｉｄｅ）、ドキソルビシンおよびそれらの誘導体を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、１つ以上のトポイソメラーゼＩ阻害剤と１つ以上のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の組合せを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、ＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、例えばＣＲＬＸ１０１である。
一実施形態では、対象は、例えば参照標準に比べて、ＫＲＡＳおよび／またはＳＴ発現レベルが増加している、ならびに／あるいはＫＲＡＳおよび／またはＳＴ遺伝子において変異を有する。一実施形態では、対象は、ＫＲＡＳ遺伝子のコドン１２（例えば、ＧからＴへの塩基転換）、ＫＲＡＳ遺伝子のコドン１３、ＫＲＡＳ遺伝子のコドン６１のうちの１つ以上において変異を有する。一実施形態では、対象は、肺癌（例えば、小細胞肺癌および／または非小細胞肺癌）、膵臓癌または結腸直腸癌を有する。
一実施形態では、癌は本明細書に記載の癌である。
一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、１つ以上の例えば本明細書に記載の追加の化学療法剤と組み合わせて投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、本明細書に記載の用量および／または投与計画で投与する。
一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、１つ以上の本明細書に記載の薬剤と組み合わせて投与する。例えば、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、１つ以上の過敏症の症状を低減または抑制する薬剤、ならびに／あるいは尿排泄を増加させるおよび／または１つ以上の尿代謝産物を中和する薬剤と組み合わせて投与し得る。
別の態様では、本開示は、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１の単位用量を特徴とする。
一態様では、本開示は、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、ならびにＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子および組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物の製造法を特徴とする。
一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼＩ阻害剤および／またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼＩ阻害剤またはトポイソメラーゼＩ阻害剤の組合せ、例えば、イリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、ラメラリンＤおよびそれらの誘導体を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の組合せ、例えば、エプトポシド（ｅｐｔｏｐｏｓｉｄｅ）、テノポシド（ｔｅｎｏｐｏｓｉｄｅ）、ドキソルビシンおよびそれらの誘導体を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、１つ以上のトポイソメラーゼＩ阻害剤と１つ以上のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の組合せを含む。
一実施形態では、ＣＤＰは生分解性ではない。
一実施形態では、ＣＤＰは生体適合性である。
一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシン誘導体は、トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、ＣＤＰと、例えば共有結合を介して結合またはコンジュゲートされているカンプトテシン誘導体と、ＣＤＰ中の別の分子との間に包接錯体を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートはナノ粒子を形成する。一実施形態では、包接錯体を含むＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、ナノ粒子を形成する。ナノ粒子は、直径１０〜３００ｎｍ、例えば、直径２０〜２８０ｎｍ、３０〜２５０ｎｍ、３０〜２００ｎｍ、２０〜１５０ｎｍ、３０〜１００ｎｍ、２０〜８０ｎｍ、３０〜７０ｎｍ、３０〜６０ｎｍまたは３０〜５０ｎｍの大きさの範囲である。一実施形態では、ナノ粒子は直径３０〜６０ｎｍである。一実施形態では、組成物は、平均直径が１０〜３００ｎｍ、例えば、２０〜２８０ｎｍ、３０〜２５０ｎｍ、３０〜２００ｎｍ、２０〜１５０ｎｍ、３０〜１００ｎｍ、２０〜８０ｎｍ、３０〜７０ｎｍ、３０〜６０ｎｍまたは３０〜５０ｎｍの一群または複数のナノ粒子を含む。一実施形態では、平均ナノ粒子直径は３０〜６０ｎｍである。一実施形態では、分子の表面電荷は中性またはわずかに負である。いくつかの実施形態では、粒子表面のゼータ電位が、約−８０ｍＶ〜約５０ｍＶ、約−２０ｍＶ〜約２０ｍＶ、約−２０ｍＶ〜約−１０ｍＶまたは約−１０ｍＶ〜約０である。
一実施形態では、ＣＤＰとコンジュゲートされているトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、カンプトテシン誘導体、本明細書に記載のカンプトテシン誘導体）は、ＣＤＰとコンジュゲートされている場合、ＣＤＰとコンジュゲートされていない場合よりも可溶性である。
一実施形態では、組成物は、一群、混合物または複数のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートを含む。一実施形態では、一群、混合物または複数のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、ＣＤＰとコンジュゲートされている複数の異なるトポイソメラーゼ阻害剤を含む（例えば、２つの異なるトポイソメラーゼ阻害剤は、２つの異なるトポイソメラーゼ阻害剤が単一のＣＤＰと結合されるように組成物中に存在する；または第一のトポイソメラーゼ阻害剤が第一のＣＤＰと結合し、第二のトポイソメラーゼ阻害剤が第二のＣＤＰと結合し、かつ両ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートが組成物中に存在する）。
本発明の１つ以上の実施形態の詳細を以下の説明において記載する。本発明のその他の特徴、目的および利点は、説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
対象における増殖性疾患の治療法であって、
ＣＲＬＸ１０を含む組成物による少なくとも１サイクルの治療を提供することを含み、
前記サイクルが以下の投与を含み、それにより前記増殖性疾患を治療する方法：
ＣＲＬＸ１０１を含む組成物の初回投与を、コンジュゲートのｍｇ数ではなくカンプトテシンのｍｇ数で表される、１２ｍｇ／ｍ ２ を上回る用量、例えば、１３ｍｇ／ｍ ２ 、１４ｍｇ／ｍ ２ 、１５ｍｇ／ｍ ２ 、１６ｍｇ／ｍ ２ または１７ｍｇ／ｍ ２ の用量で前記対象に提供することと、
任意に前記ＣＲＬＸ１０１の１回以上の後続投与を、１２ｍｇ／ｍ ２ を上回る用量、例えば、１３ｍｇ／ｍ ２ 、１４ｍｇ／ｍ ２ 、１５ｍｇ／ｍ ２ 、１６ｍｇ／ｍ ２ または１７ｍｇ／ｍ ２ の用量で、前回投与後の９、１０、１１、１２、１３、１４日または１５日の間にそれぞれ独立して提供すること。
（項目２）
前記癌が、肺癌、例えば非小細胞肺癌、例えば扁平上皮細胞非小細胞肺癌である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記対象が、ＫＲＡＳ遺伝子における変異を有するおよび／またはＫＲＡＳ発現のレベルが、例えば参照標準に比べて増加している、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記対象が、ＥＧＦＲ遺伝子における変異を有する、項目２または３に記載の方法。
（項目５）
前記癌が卵巣癌である、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記癌が、化学療法剤、例えば、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）に対して難治性、再発性または耐性である、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記対象に、ＣＲＬＸ１０１を第二の化学療法剤と組み合わせて投与する、項目５または６に記載の方法。
（項目８）
前記ＣＲＬＸ１０１を、３０分、４５分、６０分または９０分以下にわたって静脈内投与により投与する、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記ＣＲＬＸ１０１を、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間、２１時間、２４時間または２７時間にわたって静脈内投与により投与する、項目１に記載の方法。
（項目１０）
対象における増殖性疾患、例えば癌の治療法であって、
ＣＲＬＸ１０を含む組成物による少なくとも１サイクルの治療を提供することを含み、
前記サイクルが以下の投与を含み、それにより前記増殖性疾患を治療する方法：
ＣＲＬＸ１０１を含む組成物の初回投与を、コンジュゲートのｍｇ数ではなくカンプトテシンのｍｇ数で表される、６ｍｇ／ｍ ２ を上回る用量、例えば、７ｍｇ／ｍ ２ 、８ｍｇ／ｍ ２ 、９ｍｇ／ｍ ２ 、１０ｍｇ／ｍ ２ 、１１ｍｇ／ｍ ２ または１２ｍｇ／ｍ ２ の用量で１日２回、前記対象に提供することと、
任意に前記ＣＲＬＸ１０１の１回以上の後続投与を、コンジュゲートのｍｇ数ではなくカンプトテシンのｍｇ数で表される、６ｍｇ／ｍ ２ を上回る用量、例えば、７ｍｇ／ｍ ２ 、８ｍｇ／ｍ ２ 、９ｍｇ／ｍ ２ 、１０ｍｇ／ｍ ２ 、１１ｍｇ／ｍ ２ または１２ｍｇ／ｍ ２ の用量で１日２回、前回投与後の９、１０、１１、１２、１３、１４日または１５日の間にそれぞれ独立して提供すること。
（項目１１）
対象における癌の治療法であって、
以下を含み、それにより前記癌を治療する方法：
ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の初回投与を、コンジュゲートのｍｇ数ではなくトポイソメラーゼ阻害剤のｍｇ数で表される、６ｍｇ／ｍ ２ 、７ｍｇ／ｍ ２ 、８ｍｇ／ｍ ２ 、９ｍｇ／ｍ ２ 、１０ｍｇ／ｍ ２ 、１１ｍｇ／ｍ ２ 、１２ｍｇ／ｍ ２ 、１３ｍｇ／ｍ ２ 、１４ｍｇ／ｍ ２ 、１５ｍｇ／ｍ ２ 、１６ｍｇ／ｍ ２ 、１７ｍｇ／ｍ ２ 、１８ｍｇ／ｍ ２ 、１９ｍｇ／ｍ ２ 、２０ｍｇ／ｍ ２ 、２１ｍｇ／ｍ ２ 、２２ｍｇ／ｍ ２ 、２３ｍｇ／ｍ ２ 、２４ｍｇ／ｍ ２ 、２５ｍｇ／ｍ ２ 、２６ｍｇ／ｍ ２ 、２７ｍｇ／ｍ ２ 、２８ｍｇ／ｍ ２ 、２９ｍｇ／ｍ ２ または３０ｍｇ／ｍ ２ の用量で前記対象に提供することと、
任意に前記ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の１回以上の後続投与を、６ｍｇ／ｍ ２ 、７ｍｇ／ｍ ２ 、８ｍｇ／ｍ ２ 、９ｍｇ／ｍ ２ 、１０ｍｇ／ｍ ２ 、１１ｍｇ／ｍ ２ 、１２ｍｇ／ｍ ２ 、１３ｍｇ／ｍ ２ 、１４ｍｇ／ｍ ２ 、１５ｍｇ／ｍ ２ 、１６ｍｇ／ｍ ２ 、１７ｍｇ／ｍ ２ 、１８ｍｇ／ｍ ２ 、１９ｍｇ／ｍ ２ 、２０ｍｇ／ｍ ２ 、２１ｍｇ／ｍ ２ 、２２ｍｇ／ｍ ２ 、２３ｍｇ／ｍ ２ 、２４ｍｇ／ｍ ２ 、２５ｍｇ／ｍ ２ 、２６ｍｇ／ｍ ２ 、２７ｍｇ／ｍ ２ 、２８ｍｇ／ｍ ２ 、２９ｍｇ／ｍ ２ または３０ｍｇ／ｍ ２ の用量で、前回投与後の９、１０、１１、１２、１３、１４、１５日または１６日の間にそれぞれ独立して提供すること。
（項目１２）
少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５回または２０回の前記投与が同じである、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５回または２０回の投与間の時間が同じである、項目１１または１２に記載の方法。
（項目１４）
各後続投与が、前回投与の１２〜１６日後に行われる、項目１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
前記薬物を１２〜１７ｍｇ／（ｍ ２ ・投与）で投与する、項目１１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６）
前記コンジュゲートが、トポイソメラーゼＩ阻害剤および／またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含む、項目１１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
前記コンジュゲートが、カンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、ラメラリンＤまたはそれらの誘導体を含む、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記コンジュゲートを、約３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分、１５０分または１８０分以下にわたって静脈内投与により投与する、項目１１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
前記癌が、肺癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、膵臓癌、結腸直腸癌または腎臓癌である、項目１１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０）
前記コンジュゲートを、１つ以上の追加の化学療法剤と組み合わせて投与する、項目１１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１）
対象における癌の治療法であって、
以下を含み、それにより前記癌を治療する方法：
ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の初回投与を、コ
ンジュゲートのｍｇ数ではなくトポイソメラーゼ阻害剤のｍｇ数で表される、９ｍｇ／ｍ ２ 、１０ｍｇ／ｍ ２ 、１１ｍｇ／ｍ ２ ，１２ｍｇ／ｍ ２ 、１３ｍｇ／ｍ ２ 、１４ｍｇ／ｍ ２ 、１５ｍｇ／ｍ ２ 、１６ｍｇ／ｍ ２ 、１７ｍｇ／ｍ ２ 、１８ｍｇ／ｍ ２ 、１９ｍｇ／ｍ ２ 、２０ｍｇ／ｍ ２ 、２１ｍｇ／ｍ ２ 、２２ｍｇ／ｍ ２ 、２３ｍｇ／ｍ ２ 、２４ｍｇ／ｍ ２ 、２５ｍｇ／ｍ ２ 、２６ｍｇ／ｍ ２ 、２７ｍｇ／ｍ ２ 、２８ｍｇ／ｍ ２ 、２９ｍｇ／ｍ ２ 、３０ｍｇ／ｍ ２ 、３１ｍｇ／ｍ ２ 、３２ｍｇ／ｍ ２ 、３３ｍｇ／ｍ ２ 、３４ｍｇ／ｍ ２ 、３５ｍｇ／ｍ ２ または３６ｍｇ／ｍ ２ の用量で前記対象に提供することと、
任意に前記ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の１回以上の後続投与を、６ｍｇ／ｍ ２ 、７ｍｇ／ｍ ２ 、８ｍｇ／ｍ ２ 、９ｍｇ／ｍ ２ 、１０ｍｇ／ｍ ２ 、１１ｍｇ／ｍ ２ 、１２ｍｇ／ｍ ２ 、１３ｍｇ／ｍ ２ 、１４ｍｇ／ｍ ２ 、１５ｍｇ／ｍ ２ 、１６ｍｇ／ｍ ２ 、１７ｍｇ／ｍ ２ 、１８ｍｇ／ｍ ２ 、１９ｍｇ／ｍ ２ 、２０ｍｇ／ｍ ２ 、２１ｍｇ／ｍ ２ 、２２ｍｇ／ｍ ２ 、２３ｍｇ／ｍ ２ 、２４ｍｇ／ｍ ２ 、２５ｍｇ／ｍ ２ 、２６ｍｇ／ｍ ２ 、２７ｍｇ／ｍ ２ 、２８ｍｇ／ｍ ２ 、２９ｍｇ／ｍ ２ 、３０ｍｇ／ｍ ２ 、３１ｍｇ／ｍ ２ 、３２ｍｇ／ｍ ２ 、３３ｍｇ／ｍ ２ 、３４ｍｇ／ｍ ２ 、３５ｍｇ／ｍ ２ または３６ｍｇ／ｍ ２ の用量で、前回投与後の１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０日または３１日の間にそれぞれ独立して提供すること。
（項目２２）
対象における癌の治療法であって、
以下を含み、それにより前記癌を治療する方法：
ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の初回投与を、コンジュゲートのｍｇ数ではなくトポイソメラーゼ阻害剤のｍｇ数で表される、３ｍｇ／ｍ ２ 、４ｍｇ／ｍ ２ 、５ｍｇ／ｍ ２ 、６ｍｇ／ｍ ２ 、７ｍｇ／ｍ ２ 、８ｍｇ／ｍ ２ 、９ｍｇ／ｍ ２ 、１０ｍｇ／ｍ ２ または１１ｍｇ／ｍ ２ の用量で前記対象に提供することと、
任意に前記ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の１回以上の後続投与を、３ｍｇ／ｍ ２ 、４ｍｇ／ｍ ２ 、５ｍｇ／ｍ ２ 、６ｍｇ／ｍ ２ 、７ｍｇ／ｍ ２ 、８ｍｇ／ｍ ２ 、９ｍｇ／ｍ ２ 、１０ｍｇ／ｍ ２ または１１ｍｇ／ｍ ２ の用量で、前回投与後の５、６、７、８、９日の間にそれぞれ独立して提供すること。
（項目２３）
対象における卵巣癌の治療法であって、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、第二の化学療法剤と組み合わせて対象に投与することを含む方法。
（項目２４）
対象における結腸直腸癌の治療法であって、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、第二の化学療法剤と組み合わせて対象に投与することを含む方法。
（項目２５）
対象における肺癌の治療法であって、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を対象に投与することを含む方法。
（項目２６）
対象における肺癌の治療法であって、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、第二の化学療法剤と組み合わせて対象に投与することを含む方法。
（項目２７）
対象における乳癌の治療法であって、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、第二の化学療法剤と組み合わせて対象に投与することを含む方法。
（項目２８）
対象における胃癌の治療法であって、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、第二の化学療法剤と組み合わせて対象に投与することを含む方法
。
（項目２９）
対象における癌の治療法であって、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、血管新生阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含む方法。
（項目３０）
前記癌が腎臓癌である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記血管新生阻害剤がＶＥＧＦ経路阻害剤である、項目２９または３０に記載の方法。
（項目３２）
対象における癌の治療法であって、
前記対象に多糖を投与することと、
前記対象にＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与することと
を含む方法。
（項目３３）
対象における癌の治療法であって、
前記対象に、治療に伴う膀胱毒性を改善する薬剤を投与することと、
前記対象に、カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体を含む組成物を投与することと
を含む方法。
（項目３４）
対象における癌の治療法であって、
癌を有し、かつ１つ以上の過敏症の症状を低減または抑制する薬剤を投与されている対象を提供することと、
前記対象に、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を含む組成物を投与することと
を含む方法。
（項目３５）
対象における癌の治療法であって、
ＫＲＡＳおよび／またはＳＴ発現レベルが増加している癌を有する対象を選択することと、
ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、癌を治療するのに十分な量で対象に投与することにより癌を治療することと
を含む方法。
図１Ａおよび図１Ｂは、治療前（図１Ａ）およびＣＲＬＸ１０１による治療後６ヵ月（図１Ｂ）の転移性膵臓癌を有する患者のＣＴ（コンピュータ断層撮影）スキャンを示す図である。患者にはスケジュールＩａで６ｍｇ／ｍ２のＣＲＬＸ１０１を投与した。 図１Ａおよび図１Ｂは、治療前（図１Ａ）およびＣＲＬＸ１０１による治療後６ヵ月（図１Ｂ）の転移性膵臓癌を有する患者のＣＴ（コンピュータ断層撮影）スキャンを示す図である。患者にはスケジュールＩａで６ｍｇ／ｍ２のＣＲＬＸ１０１を投与した。 図２Ａおよび図２Ｂは、静脈内投与により送達されたＣＲＬＸ１０１の薬物動態および毒物動態解析を表すグラフである。図２Ａは、コホート１ｂ−１（１２ｍｇ／ｍ２）のポリマーコンジュゲート（四角）および非コンジュゲート（三角）ＣＰＴの平均血漿濃度−時間プロファイルを示す。図２Ｂは、ＣＲＬＸ１０１投与後の最初の４８時間におけるポリマーコンジュゲート（黒棒）および非コンジュゲートＣＰＴ（白棒）の平均尿排泄を示す。コンジュゲートおよび非コンジュゲートＣＰＴの血漿濃度は、３３６時間（２回目の投与の前）において定量限界未満であったため、図２Ａ中にプロットされていない。 図３Ａ〜図３Ｃは、ＣＲＬＸ１０１で処置した患者由来の卵巣癌細胞の免疫組織化学およびトポイソメラーゼＩ活性を表す図であり、処置後のトポイソメラーゼＩタンパク質の減少を示している。図３Ａは、ＣＲＬＸ１０１を投与する前に採取された腹水細胞の免疫組織化学染色である。図３Ｂは、ＣＲＬＸ１０１処置の２日後に採取された腹水細胞の免疫組織化学染色である。図３Ｃは、全細胞溶解物におけるトポイソメラーゼＩ酵素活性の結果を表すゲルである。 図３Ａ〜図３Ｃは、ＣＲＬＸ１０１で処置した患者由来の卵巣癌細胞の免疫組織化学およびトポイソメラーゼＩ活性を表す図であり、処置後のトポイソメラーゼＩタンパク質の減少を示している。図３Ａは、ＣＲＬＸ１０１を投与する前に採取された腹水細胞の免疫組織化学染色である。図３Ｂは、ＣＲＬＸ１０１処置の２日後に採取された腹水細胞の免疫組織化学染色である。図３Ｃは、全細胞溶解物におけるトポイソメラーゼＩ酵素活性の結果を表すゲルである。 図３Ａ〜図３Ｃは、ＣＲＬＸ１０１で処置した患者由来の卵巣癌細胞の免疫組織化学およびトポイソメラーゼＩ活性を表す図であり、処置後のトポイソメラーゼＩタンパク質の減少を示している。図３Ａは、ＣＲＬＸ１０１を投与する前に採取された腹水細胞の免疫組織化学染色である。図３Ｂは、ＣＲＬＸ１０１処置の２日後に採取された腹水細胞の免疫組織化学染色である。図３Ｃは、全細胞溶解物におけるトポイソメラーゼＩ酵素活性の結果を表すゲルである。 図４は、本願を通して「ＣＲＬＸ１０１」と呼ばれる典型的なＣＤＰ−カンプトテシンコンジュゲートの構造および説明を表す図である。ＣＲＬＸ１０１は、ＣＲＬＸ１０１という用語と互換的に使用される（例えば、実施例１において）。
本発明は、カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体のようなトポイソメラーゼ阻害剤の薬物送達用に設計された、治療用シクロデキストリン含有ポリマー（ＣＤＰ）の組成物に関する。特定の実施形態では、上記シクロデキストリン含有ポリマーは、薬物の安定性および／または溶解性を向上させる、ならびに／あるいは毒性を減少させる、ならびに／あるいはインビボで使用した場合にトポイソメラーゼ阻害剤の効果を向上させる。
さらに、ＣＤＰをカンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体のようなトポイソメラーゼ阻害剤と連結もしくは結合させる各種のリンカー基および／または標的化リガンから選択することにより、送達制御のためにポリマーからの薬物放出速度を弱めることができる。または本発明は、本明細書に記載の組成物により対象を治療する方法にも関する。本発明はさらに、本明細書に記載のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子および組成物を含むまたはそれらに関連するキットの製造、認可または流通を含む医薬品事業を行うための方法に関する。
より一般的には、本発明は、生物学的条件下で切断されてトポイソメラーゼ阻害剤が遊離する、結合を介してトポイソメラーゼ阻害剤と共有結合した水溶性の生体適合性ポリマーを含む、水溶性の生体適合性ポリマーコンジュゲートを提供する。
本明細書に記載の方法で取り上げられるポリマーコンジュゲートは、カンプトテシンのような生物活性／治療剤の溶解性および／または安定性を向上させる、薬剤−薬剤相互作用を減少させる、血漿タンパク質を含めた血液要素との相互作用を減少させる、免疫原性を低減または排除する、薬剤を代謝から保護する、薬物放出動態を調節する、循環時間を向上させる、薬物半減期（例えば、血中、または腫瘍のような選択された組織中での）を向上させる、毒性を弱める、効果を向上させる、異なる種、民族および／または人種の対象間での薬物代謝を正規化する、ならびに／あるいは特定の細胞または組織への標的化送達をもたらす。
好適な実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物中のトポイソメラーゼ阻害剤は、カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体である。本明細書で使用される「カンプトテシン誘導体」という用語は、カンプトテシン類似体およびカンプトテシンの代謝産物を包含する。例えば、カンプトテシン誘導体は以下の構造を有し得る：

式中、
Ｒ１はＨ、ＯＨ、任意に置換されているアルキル（例えば、ＮＲａ ２またはＯＲａまたはＳｉＲａ ３で任意に置換されている）またはＳｉＲａ ３であるか；あるいはＲ１とＲ２が一緒になって、任意に置換されている５〜８員環（例えば、ＮＲａ ２またはＯＲａで任意に置換されている）を形成してもよく；
Ｒ２はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、ニトロ、任意に置換されているアルキル（例えば、ＮＲａ ２またはＯＲａ、ＮＲａ ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ ２またはＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ）で任意に置換されている）であり；
Ｒ３はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、ニトロ、ＮＲａ ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ ２またはＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａであり、
Ｒ４はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、ＣＮまたはＮＲａ ２であるか；あるいはＲ３とＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員環を形成し（例えば、−ＯＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を含めた環を形成している）；
Ｒａは、それぞれ独立してＨまたはアルキルであるか；あるいは２つのＲａが、それらが結合している原子と一緒になって、４〜８員環（例えば、任意にＯまたはＮＲｂを含む）を形成し、
ＲｂはＨまたは任意に置換されているアルキル（例えば、ＯＲｃまたはＮＲｃ ２で任意に置換されている）であり；
ＲｃはＨまたはアルキルであるか；あるいは２つのＲｃが、それらが結合している原子と一緒になって、４〜８員環を形成し；かつ
ｎ＝０または１である。
いくつかの実施形態では、カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体は、以下に記載される化合物である。
一実施形態では、カンプトテシン誘導体のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨであり、かつｎは０である。
一実施形態では、カンプトテシン誘導体のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨであり、かつｎは１である。
一実施形態では、カンプトテシン誘導体のＲ１はＨであり、Ｒ２は−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ４はＨであり；かつｎは０である。
一実施形態では、カンプトテシン誘導体のＲ１は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は

であり、Ｒ４はＨであり、かつｎは０である。
一実施形態では、カンプトテシン誘導体のＲ１は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ４はＨであり、かつｎは０である。
一実施形態では、カンプトテシン誘導体のＲ１はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は−ＯＨであり、かつＲ４は−ＯＨであり、かつｎは０である。
一実施形態では、カンプトテシン誘導体のＲ１はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は−ＯＨであり、かつＲ４は水素であり、かつｎは１である。
一実施形態では、カンプトテシン誘導体のＲ１はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨであり、かつｎは０である
一実施形態では、カンプトテシン誘導体のＲ１はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨであり、かつｎは１である。
一実施形態では、カンプトテシン誘導体のＲ１は−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３であり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨである。
一実施形態では、カンプトテシン誘導体のＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換されている環を形成する。一実施形態では、カンプトテシン誘導体のＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されている６員環を形成する。一実施形態では、カンプトテシン誘導体は下式：

を有する。一実施形態では、Ｒ３はメチルであり、かつＲ４はフルオロである。
一実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換されている環を形成する。一実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一緒になって、６員複素環を形成する。一実施形態では、カンプトテシン誘導体は下式：

を有する。一実施形態では、Ｒ１は

であり、かつＲ２は水素である。
一実施形態では、カンプトテシン誘導体は下式：

を有する。一実施形態では、Ｒ１は

であり、かつＲ２は水素である。
一実施形態では、Ｒ１は

であり；Ｒ２はＨであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はクロロであり；かつｎは１である。
一実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ＝ＮＯＣ（ＣＨ３）３であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨであり、かつｎは０である。
一実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２あり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨであり；かつｎは０である。
一実施形態では、Ｒ１およびＲ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４はフルオロであり、かつｎは１である。
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨであり、Ｒ２はＮＨ２であり、かつｎは０である。
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨであり、Ｒ２はＮＯ２であり、かつｎは０である。
「有効量（「ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ」または「ａｎ ａｍｏｕｎｔ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ」）」は、細胞の処置、疾患症状の治癒、緩和、軽減または改善における対象への単回または複数回投与において有効な、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の量を指す。コンジュゲート、粒子または組成物の有効量は、個人の病的状態、年齢、性別および体重、ならびに個人において所望の応答を誘発する化合物の能力などの要因によって異なり得る。または有効量は、コンジュゲート、粒子または組成物の任意の毒性または有害効果よりも治療的に有用な効果が上回る量でもある。
本明細書で使用される「対象」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物を包含することが意図される。典型的なヒト対象としては、疾患、例えば本明細書に記載の疾患を有するヒト患者または正常な対象が挙げられる。「非ヒト動物」という用語は、すべての脊椎動物、例えば、非哺乳動物（例えばニワトリ、両生類、爬虫類など）および哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、家畜化されたおよび／または農業的に有用な動物、例えばヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなどが挙げられる。
本明細書で使用される、疾患を有する対象を「治療する」または「治療すること」という用語は、疾患の少なくとも１つの症状が治癒する、修復される、緩和される、軽減される、変化する、矯正される、改善されるまたは向上するように、対象に投与計画、例えばＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与を行うことを指す。治療することは、疾患または疾患症状を緩和する、軽減する、変化させる、矯正する、改善する、向上させるまたはそれに影響を与えるために有効量を投与することを含む。治療は、疾患症状の増悪または悪化を抑制し得る。
対象への薬剤の投与との関連において使用される、疾患を予防するのに有効なＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子もしくは組成物の量またはコンジュゲート、粒子または組成物の「予防有効量」は、疾患の少なくとも１つの症状の発現が、投与計画なしで見られ得るものと比べて遅延されるように、対象に投与計画、例えばＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与を行うことを指す。
ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子および組成物
１つ以上のトポイソメラーゼ阻害剤がＣＤＰと共有結合している（例えば、直接的にまたはリンカーを介して）、シクロデキストリン含有ポリマー（「ＣＤＰ」）−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートを本明細書に記載する。ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、直鎖状または分岐状シクロデキストリン含有ポリマーおよびシクロデキストリンでグラフト化されたポリマーを含む。本明細書に記載のように修飾され得る典型的なシクロデキストリン含有ポリマーは、米国特許第７，２７０，８０８号、同第６，５０９，３２３号、同第７，０９１，１９２号、同第６，８８４，７８９号、米国特許出願公開第２００４００８７０２４号、同第２００４０１０９８８８号および同第２００７００２５９５２号において教示されている。
したがって一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは式Ｉにより表され：
式中、
Ｐは直鎖状または分岐状ポリマー鎖を表し；
ＣＤはシクロデキストリン部分のような環状部分を表し；
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は各存在で独立して、存在しないかまたはリンカー基を表し得；
Ｄは各存在で独立して、トポイソメラーゼ阻害剤またはそのプロドラッグ（例えば、カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体）を表し；
Ｔは各存在で独立して、標的化リガンドまたはその前駆体を表し；
ａ、ｍおよびｖは各存在で独立して、１〜１０の範囲の整数（好ましくは、１〜８、１〜５または１〜３）を表し；
ｎおよびｗは各存在で独立して、０〜約３０，０００（好ましくは、２５，０００未満、２０，０００未満、１５，０００未満、１０，０００未満、５，０００未満、１，０００未満、５００未満、１００未満、５０未満、２５未満、１０未満またはさらに５未満）の範囲の整数を表し；かつ
ｂは、１〜約３０，０００（好ましくは、２５，０００未満、２０，０００未満、１５，０００未満、１０，０００未満、５，０００未満、１，０００未満、５００未満、１００未満、５０未満、２５未満、１０未満またはさらに５未満）の範囲の整数を表し、
Ｐがシクロデキストリン部分を含むか、またはｎが少なくとも１である。
いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート中の１つ以上のトポイソメラーゼ阻害剤部分を、別の治療剤、例えば別の抗癌剤または抗炎症剤に置き換え得る。他の抗癌剤の例は本明細書に記載されている。抗炎症剤の例としては、ステロイド、例えばプレドニゾン、およびＮＳＡＩＤが挙げられる。
特定の実施形態では、シクロデキストリン部分がポリマー鎖からのペンダント基上にグラフトされているのではなく、Ｐがポリマー鎖内に複数のシクロデキストリン部分を含む。したがって、特定の実施形態では、式Ｉのポリマー鎖は、ｎ’単位のＵをさらに含み、ｎ’は１〜約３０，０００、例えば、４〜１００、４〜５０、４〜２５、４〜１５、６〜１００、６〜５０、６〜２５および６〜１５（好ましくは、２５，０００未満、２０，０００未満、１５，０００未満、１０，０００未満、５，０００未満、１，０００未満、５００未満、１００未満、５０未満、２５未満、２０未満、１５未満、１０未満またはさらに５未満）の範囲の整数を表し；かつＵは以下の一般式のうちの１つで表され：
式中、
ＣＤは、シクロデキストリン部分またはその誘導体のような環状部分を表し；
Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６およびＬ７は各存在で独立して、存在しないかまたはリンカー基を表してよく；
ＤおよびＤ’は各存在で独立して、同じまたは異なるトポイソメラーゼ阻害剤またはそのプロドラッグ形態（例えば、カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体）を表し；
ＴおよびＴ’は各存在で独立して、同じまたは異なる標的化リガンドまたはその前駆体を表し；
ｆおよびｙは各存在で独立して、１〜１０の範囲の整数を表し；かつ
ｇおよびｚは各存在で独立して、０〜１０の範囲の整数を表す。
好ましくは、ポリマーは複数のＤまたはＤ’部分を有する。いくつかの実施形態では、Ｕ単位の少なくとも５０％が、少なくとも１つのＤまたはＤ’を有する。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼコンジュゲート中の１つ以上のトポイソメラーゼ阻害剤部分を、別の治療剤、例えば別の抗癌剤または抗炎症剤に置き換え得る。
好適な実施形態では、Ｌ４およびＬ７はリンカー基を表す。
ＣＤＰは、ポリカチオン性、ポリアニオン性または非イオン性ポリマーを含み得る。ポリカチオン性またはポリアニオン性ポリマーは、それぞれ正または負電荷を有する少なくとも１つの部位を有する。特定のこのような実施形態では、リンカー部分および環状部分の少なくとも１つが上記荷電部分を含み、その部分のあらゆる場合が荷電部分を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＰは生体適合性である。
特定の実施形態では、ＣＤＰは、少なくとも１つの末端ヒドロキシル基を含む多糖およびその他の非タンパク質生体適合性ポリマー、ならびにそれらの組合せ、例えばポリビニルピロリドン、ポリ（オキシエチレン）グリコール（ＰＥＧ）、ポリ無水コハク酸、ポリセバシン酸、ＰＥＧ−リン酸、ポリグルタミン酸、ポリエチレンイミン、無水マレイン酸ジビニルエーテル（ＤＩＶＭＡ）、セルロース、プルラン、イヌリン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド（ＨＰＭＡ）、デキストランおよびヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）などを含み、治療剤、標的化リガンドおよび／またはシクロデキストリン部分をグラフトするための任意のペンダント基を有し得る。特定の実施形態では、ポリマーは、例えばポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（アルキル２−シアノアクリラート）、ポリ酸無水物およびポリオルトエステルなどのような生分解性、あるいは例えばポリラクチド−グリコリドコポリマーおよびその誘導体、非ペプチドポリアミノ酸、ポリイミノカルボン酸、ポリアルファ−アミノ酸、ポリアルキル−シアノ−アクリラート、ポリホスファゼンまたはアシルオキシメチルポリアスパラギン酸およびポリグルタミン酸コポリマーならびにそれらの混合物などのような生物分解性であり得る。
別の実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、式ＩＩにより表され：
式中、
Ｐはシクロデキストリン部分を含むポリマーのモノマー単位を表し；
Ｔは各存在で独立して、標的化リガンドまたはその前駆体を表し；
Ｌ６、Ｌ７、Ｌ８、Ｌ９およびＬ１０は各存在で独立して、存在しないかまたはリンカー基を表してよく；
ＣＤは各存在で独立して、シクロデキストリン部分またはその誘導体を表し；
Ｄは各存在で独立して、トポイソメラーゼ阻害剤またはそのプロドラッグ形態（例えば、カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体）を表し；
ｍは各存在で独立して、１〜１０（好ましくは、１〜８、１〜５またはさらに１〜３）の範囲の整数を表し；
ｏは、１〜約３０，０００（好ましくは、２５，０００未満、２０，０００未満、１５，０００未満、１０，０００未満、５，０００未満、１，０００未満、５００未満、１００未満、５０未満、２５未満、１０未満またはさらに５未満）の範囲の整数を表し；かつ
ｐ、ｎおよびｑは各存在で独立して、０〜１０（好ましくは、０〜８、０〜５または０〜約２）の範囲の整数を表し、
好ましくは、ＣＤおよびＤは、それぞれ化合物中の少なくとも１ヶ所（好ましくは、少なくとも５、１０、２５または５０もしくは１００ヶ所）に存在する。
いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート中の１つ以上のトポイソメラーゼ阻害剤部分を、別の治療剤、例えば別の抗癌剤または抗炎症剤に置き換え得る。抗癌剤の例は本明細書に記載に記載されている。抗炎症剤の例としては、ステロイド、例えばプレドニゾン、またはＮＳＡＩＤが挙げられる。
別の実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、以下のいずれかの式で表され：
式中、
ＣＤは、シクロデキストリン部分またはその誘導体のような環状部分を表し；
Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６およびＬ７は各存在で独立して、存在しないかまたはリンカー基を表してよく；
ＤおよびＤ’は各存在で独立して、同じまたは異なるトポイソメラーゼ阻害剤またはそのプロドラッグ（例えば、カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体）を表し；
ＴおよびＴ’は各存在で独立して、同じまたは異なる標的化リガンドまたはその前駆体を表し；
ｆおよびｙは各存在で独立して、１〜１０（好ましくは、１〜８、１〜５または１〜３）の範囲の整数を表し；
ｇおよびｚは各存在で独立して、０〜１０（好ましくは、０〜８、０〜５、０〜３または１〜約２）の範囲の整数を表し；かつ
ｈは、１〜３０，０００、例えば、４〜１００、４〜５０、４〜２５、４〜１５、６〜１００、６〜５０、６〜２５および６〜１５（好ましくは、２５，０００未満、２０，０００未満、１５，０００未満、１０，０００未満、５，０００未満、１，０００未満、５００未満、１００未満、５０未満、２５未満、２０未満、１５未満、１０未満またはさらに５未満）の範囲の整数を表し、
ｇの少なくとも１つの場合（および好ましくは、少なくとも５、１０または少なくとも２０、５０もしくは１００の場合）は、１以上の整数を表す。
好ましくは、ポリマーは複数のＤまたはＤ’部分を有する。いくつかの実施形態では、少なくとも５０％のポリマー反復単位が少なくとも１つのＤまたはＤ’を有する。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート中の１つ以上のトポイソメラーゼ阻害剤部分を、別の治療剤、例えば別の抗癌剤または抗炎症剤に置き換え得る。
好適な実施形態では、Ｌ４およびＬ７はリンカー基を表す。
特定の上記実施形態では、ＣＤＰは、環状構造を、例えば直鎖状または分岐状ポリマー、好ましくは直鎖状ポリマー内に結合させるリンカー部分と交互に存在する環状部分を含む。環状部分は、任意の適当な環状構造、例えばシクロデキストリン、クラウンエーテル（例えば、１８−クラウン−６、１５−クラウン−５、１２−クラウン−４など）、環状オリゴペプチド（例えば、５〜１０個のアミノ酸残基を含む）、クリプタンドまたはクリプテート（例えば、クリプタンド［２．２．２］、クリプタンド−２，１，１およびそれらの複合体）、カリックスアレーンまたはキャビタンド、またはそれらの任意の組合せなどであり得る。好ましくは、環状構造は水溶性である（または水溶性になるように修飾されている）。特定の実施形態では、例えば、直線状ポリマーの調製のために、重合条件下で各環状構造のちょうど２つの部分がリンカー部分と反応し、得られたポリマーが、交互に連続する環状部分とリンカー部分、例えば少なくとも４つの各種の部分などを含む（または実質的にその部分からなる）ように環状構造を選択する。適当な二官能性の環状部分には、市販である、および／または公開されているプロトコールを用いた調製に従った数多くのものがある。特定の実施形態では、コンジュゲートは、少なくとも０．１ｇ／ｍＬ、好ましくは少なくとも０．２５ｇ／ｍＬの濃度まで水に溶解可能である。
したがって、特定の実施形態では、本発明は、トポイソメラーゼ阻害剤の薬物送達用に設計された、治療用シクロデキストリン含有ポリマー化合物の新規組成物に関する。特定の実施形態では、上記ＣＤＰは、薬物の安定性および／または溶解性を向上させる、ならびに／あるいは毒性を減少させる、ならびに／あるいはインビボで使用した場合にトポイソメラーゼ阻害剤の効果を向上させる。さらに、各種のリンカー基および／または標的化リガンから選択することにより、送達制御のためにＣＤＰからのトポイソメラーゼ阻害剤の放出速度を弱めることができる。
特定の実施形態では、ＣＤＰは直鎖状シクロデキストリン含有ポリマーを含み、例えば、ポリマー主鎖がシクロデキストリン部分を含む。例えば、ポリマーは、ちょうど２つの位置のそれぞれに１つの反応部位を有するように修飾された少なくとも１つのシクロデキストリン誘導体を準備し、そのシクロデキストリン誘導体を、リンカーとシクロデキストリン誘導体の間に共有結合を形成するための反応部位と反応部分との反応を促進する重合条件下で、その反応部位と共有結合を形成することができるちょうど２つの反応部分を有するリンカーと反応させて、シクロデキストリン誘導体とリンカーが交互に存在する単位を含む直線状ポリマーを生成することにより作製される、水溶性の直線状シクロデキストリンポリマーであり得る。あるいは、ポリマーは、直鎖状ポリマー主鎖を有する、水溶性の直鎖状シクロデキストリンポリマーであってもよく、このポリマーは、直鎖状ポリマー主鎖内に複数の置換または非置換シクロデキストリン部分およびリンカー部分を含み、ポリマー鎖末端のシクロデキストリン部分以外の各シクロデキストリン部分が前記リンカー部分のうちの２つと結合し、各リンカー部分が２つのシクロデキストリン部分を共有結合させている。さらに別の実施形態では、ポリマーは、複数のリンカー部分により互いに共有結合している複数のシクロデキストリン部分を含む、水溶性の直鎖状シクロデキストリンポリマーであり、ポリマー鎖末端のシクロデキストリン部分以外の各シクロデキストリン部分が２つのリンカー部分と結合して、直鎖状シクロデキストリンポリマーを形成している。
いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、シクロデキストリン部分；シクロデキストリン部分を含まないコモノマー（コモノマー）；および複数のトポイソメラーゼ阻害剤を含む、水溶性の直鎖状ポリマーコンジュゲートを含み；このＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、少なくとも４つ、５つ、６つ、７つ、８つなどのシクロデキストリン部分および少なくとも４つ、５つ、６つ、７つ、８つなどのコモノマーを含む。いくつかの実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤は本明細書に記載のトポイソメラーゼ阻害剤である、例えば、トポイソメラーゼ阻害剤は本明細書に記載のカンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体である。トポイソメラーゼ阻害剤は、ヒドロキシル基または必要に応じてアミノ基のような官能基を介してＣＤＰと結合し得る。
いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート中の１つ以上のトポイソメラーゼ阻害剤部分を、別の治療剤、例えば別の抗癌剤または抗炎症剤に置き換え得る。
いくつかの実施形態では、最小限の４つのシクロデキストリン部分と少なくとも４つのコモノマーが、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート中に交互に存在する。いくつかの実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤が生物学的下で前記ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートから切断されて、トポイソメラーゼ阻害剤が遊離する。いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分は、トポイソメラーゼ阻害剤が連結しているリンカーを含む。いくつかの実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤はリンカーを介して結合している。
いくつかの実施形態では、コモノマーは、シクロデキストリンモノマーの反応および連結が行われる少なくとも２つの官能基の残基を含む。いくつかの実施形態では、各コモノマーの官能基は、同じであっても異なっていても、また末端にあっても内側にあってもよく、アミノ、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン化アシル、−ＨＣ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−基またはそれらの誘導体を含む。いくつかの実施形態では、２つの官能基は同じであり、かつコモノマー前駆体の末端に位置する。いくつかの実施形態では、コモノマーは、トポイソメラーゼ阻害剤の反応ひいては連結が行われる少なくとも１つの官能基を有する１つ以上のペンダント基を含む。いくつかの実施形態では、各コモノマーペンダント基の官能基は、同じであっても異なっていても、また末端にあっても内側にあってもよく、アミノ、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオール、ハロゲン化アシル、エチレン、エチン基またはそれらの誘導体を含む。いくつかの実施形態では、ペンダント基は、置換もしくは非置換の分岐状、環状もしくは直鎖状Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、または鎖もしくは環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含むアリールアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分は、アルファ、ベータまたはガンマシクロデキストリン部分を含む。いくつかの実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤は、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートの少なくとも５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％または３５重量％である。
いくつかの実施形態では、コモノマーは分子量３，４００Ｄａのポリエチレングリコールを含み、シクロデキストリン部分はベータ−シクロデキストリンを含み、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート上のトポイソメラーゼ阻害剤の理論的な最大付加量は１３重量％であり、かつトポイソメラーゼ阻害剤はＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートの６〜１０重量％である。いくつかの実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤は水に難溶性である。いくつかの実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤の溶解度は、生理的ｐＨにおいて５ｍｇ／ｍｌ未満である。いくつかの実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤は、ｌｏｇＰが０．４超、０．６超、０．８超、１超、２超、３超、４超または５超の疎水性化合物である。
いくつかの実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤は、第二の化合物を介してＣＤＰと結合している。
いくつかの実施形態では、対象へのＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートの投与により、少なくとも６時間にわたるトポイソメラーゼ阻害剤の放出がもたらされる。いくつかの実施形態では、対象へのＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートの投与により、２時間、３時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１５時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、７日、１０日、１４日、１７日、２０日、２４日、２７日、最大１ヶ月にわたるトポイソメラーゼ阻害剤の放出がもたらされる。いくつかの実施形態では、対象へのＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートの投与の際に、トポイソメラーゼ阻害剤放出の速度は、酵素的切断ではなく主として加水分解の速度に依存する。
いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは１０，０００〜５００，０００の分子量を有する。いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分は、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートの少なくとも約２重量％、５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、５０重量％または８０重量％を占める。
いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートを、ちょうど２つの位置のそれぞれに１つの反応部位を有するように修飾されたシクロデキストリン部分の前駆体を提供し、そのシクロデキストリン部分の前駆体を、コモノマーとシクロデキストリン部分の間に共有結合を形成するための反応部位と反応部分との反応を促進する重合条件下で、その反応部位と共有結合を形成することができるちょうど２つの反応部分を有するコモノマー前駆体と反応させて、交互に存在するシクロデキストリン部分とコモノマーの単位を含むＣＤＰを生成することを含む方法により作製する。いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分の前駆体が組成物中にあり、その組成物は、反応部位を有するように修飾された２つの位置以外の位置を有するシクロデキストリン部分（例えば、反応部位を有するように修飾された、１、３、４、５、６または７つの位置を有するシクロデキストリン部分）を実質的に有さない。
いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートのコモノマーは、アルキレン鎖、ポリ無水コハク酸、ポリ−Ｌ‐グルタミン酸、ポリ（エチレンイミン）、オリゴ糖およびアミノ酸鎖からなる群より選択される部分を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートコモノマーは、ポリエチレングリコール鎖を含む。いくつかの実施形態では、コモノマーは、ポリグリコール酸およびポリ乳酸鎖から選択される部分を含む。いくつかの実施形態では、コモノマーは、１つ以上のメチレン基が任意に基Ｙにより置き換わっている（ただし、どのＹも互いに隣接していない）ヒドロカルビレン基を含み、各Ｙは各存在で独立して、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−、Ｃ（＝Ｘ）（式中、ＸはＮＲ１、ＯまたはＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−ＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（式中、ｎは０、１または２である）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１、−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１−、−ＮＲ１１−Ｃ（ＮＲ１）−ＮＲ１−および−Ｂ（ＯＲ１）−から選択され；かつＲ１は各存在で独立して、Ｈまたは低級アルキルを表す。
いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、下式の複数のＤ部分が結合したポリマーであり：
式中、Ｌはそれぞれ独立してリンカーであり、かつＤはそれぞれ独立してトポイソメラーゼ阻害剤、そのプロドラッグ誘導体、例えばカンプトテシンもしくはカンプトテシン誘導体であるか、または存在せず；かつコモノマーはそれぞれ独立して、本明細書に記載のコモノマーであり、かつｎは少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であるが、ただし、ポリマーは少なくとも１つのトポイソメラーゼ阻害剤を、またいくつかの実施形態では、少なくとも２つのトポイソメラーゼ阻害剤部分を含む。いくつかの実施形態では、コモノマーの分子量は約２０００〜約５０００Ｄａ（例えば、約３０００〜約４０００Ｄａ（例えば、約３４００Ｄａ））である。
いくつかの実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤は本明細書に記載のトポイソメラーゼ阻害剤である、例えば、トポイソメラーゼ阻害剤は本明細書に記載のカンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体である。トポイソメラーゼ阻害剤は、ヒドロキシル基または必要に応じてアミノ基のような官能基を介してＣＤＰと結合し得る。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート中の１つ以上のトポイソメラーゼ阻害剤部分を、別の治療剤、例えば別の抗癌剤または抗炎症剤に置き換え得る。
いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、下式の複数のＤ部分が結合したポリマーであり：

式中、Ｌはそれぞれ独立してリンカーであり、かつＤはそれぞれ独立してトポイソメラーゼ、そのプロドラッグ誘導体、例えばカンプトテシンもしくはカンプトテシン誘導体であるか、または存在せず、ただし、ポリマーは少なくとも１つのトポイソメラーゼ阻害剤を、またいくつかの実施形態では、少なくとも２つのトポイソメラーゼ阻害剤部分を含み；かつ基

は３．４ｋＤａ以下の分子量を有し、かつｎは少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。
いくつかの実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤は本明細書に記載のトポイソメラーゼ阻害剤である、例えば、トポイソメラーゼは本明細書に記載のカンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体である。トポイソメラーゼ阻害剤は、ヒドロキシル基または必要に応じてアミノ基のような官能基を介してＣＤＰと結合し得る。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート中の１つ以上のトポイソメラーゼ阻害剤部分を、別の治療剤、例えば別の抗癌剤または抗炎症剤に置き換え得る。
いくつかの実施形態では、すべてのＬ部分がＤ部分と結合しているわけでない、すなわち、いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＤが存在しない。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートへのＤ部分の付加量は、約１〜約５０％（例えば、約１〜約２５％、約５〜約２０％または約５〜約１５％）である。いくつかの実施形態では、Ｌはそれぞれ独立して、アミノ酸またはその誘導体を含む。いくつかの実施形態では、Ｌはそれぞれ独立して、複数のアミノ酸またはその誘導体を含む。いくつかの実施形態では、Ｌはそれぞれ独立して、ジペプチドまたはその誘導体を含む。一実施形態では、Ｌは、アラニン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アスパルガニン（ａｓｐａｒｇａｎｉｎｅ）、グルタミン、システイン、グリシン、プロリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンのうちの１つ以上である。
いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、下式の複数のＬ-Ｄ部分が結合したポリマーであり：

式中、Ｌはそれぞれ独立してリンカーであるか、または存在せず、かつＤはそれぞれ独立してトポイソメラーゼ、そのプロドラッグ誘導体、例えばカンプトテシンもしくはカンプトテシン誘導体であるか、または存在せず、基

は３．４ｋＤａ以下の分子量を有し、かつｎは少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であるが、ただし、ポリマーは少なくとも１つのトポイソメラーゼ阻害剤を、またいくつかの実施形態では、少なくとも２つのトポイソメラーゼ阻害剤部分を含む。
いくつかの実施形態では、すべてのＣ（＝Ｏ）部分がＬ−Ｄ部分と結合しているわけでない、すなわち、いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＬおよび／またはＤが存在しない。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートへのＬ、Ｄおよび／またはＬ−Ｄ部分の付加量は、約１〜約５０％（例えば、約１〜約２５％、約５〜約２０％または約５〜約１５％）である。いくつかの実施形態では、Ｌはそれぞれ独立して、アミノ酸またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、Ｌはそれぞれ独立して、グリシンまたはその誘導体である。
いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート中の１つ以上のトポイソメラーゼ阻害剤部分を、別の治療剤、例えば別の抗癌剤または抗炎症剤に置き換え得る。
いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは下式：

を有するポリマーである。
いくつかの実施形態では、すべてのＣ（＝Ｏ）部分が

部分と結合しているわけでない、すなわち、いくつかの実施形態では、

は存在せず、ただし、ポリマーは、少なくとも１つのトポイソメラーゼ阻害剤を、またまたいくつかの実施形態では、少なくとも２つのトポイソメラーゼ阻害剤部分を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートへの

部分の付加量は、約１〜約５０％（例えば、約１〜約２５％、約５〜約２０％または約５〜約１５％）である。
いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート中の１つ以上のトポイソメラーゼ阻害剤部分を、別の治療剤、例えば別の抗癌剤または抗炎症剤に置き換え得る。
いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、トポイソメラーゼ阻害剤および少なくとも１つの追加の治療剤を含む。例えば、トポイソメラーゼ阻害剤およびもう１つの異なる抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質または抗炎症剤を、任意のリンカーを介してポリマー上にグラフトし得る。異なる薬物に対して異なるリンカーを選択することにより、各薬物の放出を弱めて最大の用量および効果を達成し得る。
シクロデキストリン
特定の実施形態では、シクロデキストリン部分は、ＣＤＰの少なくとも約２重量％、５重量％または１０重量％、最大で２０重量％、３０重量％、５０重量％または８０重量％を占める。特定の実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤または標的化リガンドは、ＣＤＰの少なくとも約重量１％、５重量％、１０重量％または５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％または３５重量％を占める。数平均分子量（Ｍｎ）も大きく変化し得るが、一般的には、約１，０００〜約５００，０００ダルトン、好ましくは約５０００〜約２００，０００ダルトン、さらにより好ましくは約１０，０００〜約１００，０００の範囲にある。最も好ましくは、Ｍｎは約１２，０００〜６５，０００ダルトンの間で変化する。特定の他の実施形態では、Ｍｎは約３０００〜１５０，０００ダルトンの間で変化する。対象ポリマーの所与の試料内で、広範囲の分子量が存在し得る。例えば、試料内の分子は、２、５、１０、２０、５０、１００以上の因数だけ異なる分子量または平均分子量と２、５、１０、２０、５０、１００以上の因数だけ異なる分子量を有し得る。典型的なシクロデキストリン部分は、実質的に７〜９個のシクロデキストリンまたは酸化シクロデキストリンのような糖部分からなる環状構造を含む。シクロデキストリン部分は、環状構造とポリマー主鎖の間で共有結合を形成し、好ましくは、例えばジカルボン酸誘導体（例えばグルタル酸誘導体、コハク酸誘導体など）を含めたアルキル鎖およびオリゴエチレングリコール鎖のようなヘテロアルキル鎖などの鎖内に１〜２０個の原子を有するリンカー部分を任意に含む。
シクロデキストリンは、α−（１，４）結合の天然のＤ−（＋）−グルコピラノース単位を含む環状多糖である。最も一般的なシクロデキストリンは、それぞれ６、７または６個のグルコピラノース単位を含むアルファ（α）−シクロデキストリン、ベータ（β）−シクロデキストリンおよびガンマ（γ）−シクロデキストリンである。構造的には、シクロデキストリンの環状性により円環またはドーナツ様の形状が形成され、そこには内部の無極性または疎水性の空洞、シクロデキストリン円環の片側に位置する二級ヒドロキシル基およびその反対側に位置する一級ヒドロキシル基が存在している。したがって、例として（β）−シクロデキストリンを用いれば、シクロデキストリンは多くの場合、模式的に以下のように表される。
二級ヒドロキシル基が位置する側は、一級ヒドロキシルが位置する側よりも直径が大きい。本発明は、一級および／または二級ヒドロキシル基上でのシクロデキストリン部分との共有結合を意図する。シクロデキストリン内腔の疎水性により、各種の化合物、例えばアダマンタンのホスト−ゲスト包接錯体形成が可能となる（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ３，Ｊ．Ｌ．Ａｔｗｏｏｄら，編，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９９６）；Ｔ．Ｃｓｅｒｈａｔｉ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２２５：３２８−３３２（１９９５）；Ｈｕｓａｉｎら，Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ，４６：６５２−６５８（１９９２）；ＦＲ ２ ６６５ １６９）。ポリマーを修飾するのためのさらなる方法は、Ｓｕｈ，Ｊ．およびＮｏｈ，Ｙ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８，８，１３２７−１３３０に開示されている。
特定の実施形態では、化合物はシクロデキストリン部分を含み、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートの少なくとも１つまたは複数のシクロデキストリン部分が酸化されている。特定の実施形態では、ポリマー鎖内でＰのシクロデキストリン部分がリンカー部分と交互に存在する。
コモノマー
シクロデキストリン部分に加え、ＣＤＰはコモノマー、例えば、本明細書に記載のコモノマーを含み得る。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートのコモノマーは、アルキレン鎖、ポリ無水コハク酸、ポリ−Ｌ‐グルタミン酸、ポリ（エチレンイミン）、オリゴ糖およびアミノ酸鎖からなる群より選択される部分を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートコモノマーは、ポリエチレングリコール鎖を含む。いくつかの実施形態では、コモノマーは、ポリグリコール酸およびポリ乳酸鎖から選択される部分を含む。いくつかの実施形態では、コモノマーは、１つ以上のメチレン基が基Ｙにより任意に置き換わっている（ただし、どのＹ基も互いに隣接していない）ヒドロカルビレン基を含み、各Ｙは各存在で独立して、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは−Ｏ−、Ｃ（＝Ｘ）（式中、ＸはＮＲ１、ＯまたはＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−ＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（式中、ｎは０、１または２である）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１、−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１−、−ＮＲ１１−Ｃ（ＮＲ１）−ＮＲ１−および−Ｂ（ＯＲ１）−から選択され；かつＲ１は各存在で独立して、Ｈまたは低級アルキルを表す。
いくつかの実施形態では、コモノマーは、本明細書に記載のリンカーのようなリンカーであり得る、および／またはそれを含み得る。
典型的なＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子および組成物
一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは粒子、例えば、ナノ粒子を形成する。粒子は、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、例えば、複数のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、例えば、同じトポイソメラーゼ阻害剤または異なるトポイソメラーゼ阻害剤を有するＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートを含み得る。本明細書に記載の組成物は、１つのＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートまたは複数ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートを含む。また組成物は、本明細書に記載の１つまたは複数の粒子も含み得る。
一実施形態では、包接錯体を含むＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、粒子、例えば、ナノ粒子を形成する。ナノ粒子は、直径１０〜３００ｎｍ、例えば、直径２０〜２８０ｎｍ、３０〜２５０ｎｍ、４０〜２００ｎｍ、２０〜１５０ｎｍ、３０〜１００ｎｍ、２０〜８０ｎｍ、３０〜７０ｎｍ、４０〜６０ｎｍまたは４０〜５０ｎｍの範囲の大きさである。一実施形態では、粒子は、直径５０〜６０ｎｍ、２０〜６０ｎｍ、３０〜６０ｎｍ、３５〜５５ｎｍ、３５〜５０ｎｍまたは３５〜４５ｎｍである。
一実施形態では、分子の表面電荷が中性またはわずかに負である。いくつかの実施形態では、粒子表面のゼータ電位が、約−８０ｍＶ〜約５０ｍＶ、約−２０ｍＶ〜約２０ｍＶ、約−２０ｍＶ〜約−１０ｍＶまたは約−１０ｍＶ〜約０である。
いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、下式Ｃを有するポリマーであり：
式中、ＬおよびＬ’は各存在で独立して、リンカー、結合または−ＯＨであり、かつＤは各存在で独立して、カンプトテシン（「ＣＰＴ」）のようなトポイソメラーゼ阻害剤もしくはカンプトテシン誘導体であるか、または存在せず、
基

は３．４ｋＤａ以下の分子量を有し、かつｎは少なくとも４であり、ただし、少なくとも１つのＤはＣＰＴまたはカンプトテシン誘導体である。いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＤ部分がＣＰＴおよび／またはカンプトテシン誘導体である。
いくつかの実施形態では、各Ｌ’は各存在で独立して、システインである。いくつかの実施形態では、システインは、スルフィド結合を介してシクロデキストリンと結合している。いくつかの実施形態では、システインは、アミド結合を介してポリマーのＰＥＧ含有部分と結合している。
いくつかの実施形態では、Ｌはリンカー（例えば、グリシンのようなアミノ酸）である。いくつかの実施形態では、Ｌは存在しない。いくつかの実施形態では、Ｄ−Ｌが一緒になって

を形成する。
いくつかの実施形態では、複数のＤ部分が存在せず、かつポリマー上の同位置において、対応するＬは−ＯＨである。
いくつかの実施形態では、ポリマー主鎖中のシステイン残基のすべてのＣ（＝Ｏ）部分が

部分と結合しているわけではない、すなわち、いくつかの実施形態では、

はポリマー主鎖の１つ以上の位置において存在せず、ただし、ポリマーは少なくとも１つの

を、またいくつかの実施形態では、少なくとも２つの

部分を含む。いくつかの実施形態では、ＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートにおける

部分の付加量は約１〜約５０％（例えば、約１〜約２５％、約５〜約２０％または約５〜約１５％、例えば約６〜約１０％）である。いくつかの実施形態では、ＣＤＰにおける

の付加量は、総ポリマーの約６重量％〜約１０重量％である。
いくつかの実施形態では、式ＣのＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、下式を有するポリマーであり：

式中、Ｌは各存在で独立して、リンカー、結合または−ＯＨであり、かつＤは各存在で独立して、カンプトテシン（「ＣＰＴ」）、カンプトテシン誘導体であるか、または存在せず、
基

は３．４ｋＤａ以下の分子量を有し、かつｎは少なくとも４であり、ただし、少なくとも１つのＤはＣＰＴまたはカンプトテシン誘導体である。いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＤ部分がＣＰＴおよび／またはカンプトテシン誘導体である。
いくつかの実施形態では、式ＣのＣＤＰ−カンプトテシンコンジュゲートは、下式のポリマーであり：

式中、ｍおよびｎは上で定義される通りであり、ポリマー主鎖のシステインのすべてのＣ（＝Ｏ）部位が上に示されるようにＣＰＴ−Ｇｌｙで占められているわけではなく、代わりに遊離酸となっている、すなわち、ポリマーの理論的付加量は１００％未満である。
いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−カンプトテシンコンジュゲートは、図４に記載され以下に示される通りであり、本明細書では「ＣＲＬＸ１０１」と呼ばれる。

上記構造において：
ｎ＝約７７であるか、またはＰＥＧ部分の分子量は約３０６０〜約３７４０（例えば、約３４００）Ｄａであり；
ｍ＝約１０〜約１８（例えば、約１４）であり；
ポリマー主鎖（すなわち、ＣＰＴ−ｇｌｙがなくなり、遊離−Ｃ（Ｏ）ＯＨを有するシステイン部分となったポリマー）の分子量は、約４８〜約８５ｋＤａであり；
ポリマー主鎖の多分散度は約２．２未満であり；かつ
ポリマー主鎖へのＣＰＴの付加量は、約６〜約１３重量％であり、１３％は理論的最大値である、すなわち、いくつかの場合には、１つ以上のシステイン残基が遊離−Ｃ（Ｏ）ＯＨを有する（すなわち、ＣＰＴ−ｇｌｙがない）。
いくつかの実施形態では、上記構造中のＰＥＧ構成要素の多分散度は約１．１未満である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンコンジュゲートは、末端アミンおよび／または末端カルボン酸を有する。
リンカー／テザー
本明細書に記載のＣＤＰは、１つ以上のリンカーを含み得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、トポイソメラーゼ阻害剤とＣＤＰを連結し得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体とＣＤＰを連結し得る。いくつかの実施形態では、例えば、トポイソメラーゼ阻害剤とＣＤＰを連結するリンカーに関して述べる場合、リンカーはテザーとも呼ばれ得る。
特定の実施形態では、複数のリンカー部分がトポイソメラーゼ阻害剤またはそのプロドラッグと結合し、生物学的条件下で切断される。
生物学的条件下で切断されてトポイソメラーゼ阻害剤が遊離する結合を介してトポイソメラーゼ阻害剤と共有結合したＣＤＰを含む、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートが本明細書に記載されている。特定の実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、テザー、例えばリンカーを介してポリマー、好ましくは生体適合性ポリマーと共有結合したトポイソメラーゼ阻害剤を含み、テザーは、テザー内で、例えば、ポリマーとトポイソメラーゼ阻害剤の間で互いに共有結合した選択性決定部分および自己環化部分を含む。
いくつかの実施形態では、このようなトポイソメラーゼ阻害剤は、１つ以上のヘテロ原子を含む官能基、例えば、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、アミノおよびアミド基を介して、ＣＤＰと共有結合している。このような基は、本明細書に記載のようなリンカー基、例えば生分解性のリンカー基を介して、および／またはテザー、例えば互いに共有結合した選択性決定部分および自己環化部分を含むテザーなどを介して、対象ポリマーと共有結合し得る。
特定の実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、自己環化部分を含むテザーを介してＣＤＰと共有結合しているトポイソメラーゼ阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、テザーは選択性決定部分をさらに含む。したがって、本発明の一態様は、互いに共有結合した選択性決定部分および自己環化部分を含むテザーを介して、ポリマー、好ましくは生体適合性ポリマーと共有結合しているトポイソメラーゼ阻害剤を含むポリマーコンジュゲートに関する。
いくつかの実施形態では、選択性決定部分は、自己環化部分とＣＤＰの間で自己環化部分と結合している。
特定の実施形態では、選択性決定部分は、選択性決定部分と自己環化部分の間の結合の切断における選択性を促進する部分である。このような部分は、例えば、選択性決定部分と自己環化部分の間の酵素的切断を促進し得る。あるいは、このような部分は、酸性条件または塩基性条件下で、選択性決定部分と自己環化部分の間の切断を促進し得る。
特定の実施形態では、本発明は、上記の任意の組合せを意図する。当業者は、例えば、任意のリンカーと組み合わせた本発明の任意のトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、自己環化部分、任意の選択性決定部分および／または任意のトポイソメラーゼ阻害剤）が本発明の範囲内にあることを理解するであろう。
特定の実施形態では、酸性条件下で結合が切断されるように選択性決定部分を選択する。
特定の実施形態では、塩基性条件下で結合が切断されるように選択性決定部分を選択する場合、選択性決定部分はアミノアルキルカルボニルオキシアルキル部分である。特定の実施形態では、選択性決定部分は構造
を有する。
結合が酵素的に切断されるように選択性決定部分を選択する特定の実施形態では、特定の酵素または酵素のクラスが結合を切断するようにそれを選択する。特定の好適な上記実施形態では、結合がカテプシン、好ましくはカテプシンＢにより切断されるように選択性決定部分を選択し得る。
特定の実施形態では、選択性決定部分はペプチド、好ましくはジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチドを含む。そのような特定の上記実施形態では、ペプチドは、ＫＦおよびＦＫから選択されるジペプチドである。特定の実施形態では、ペプチドは、ＧＦＡ、ＧＬＡ、ＡＶＡ、ＧＶＡ、ＧＩＡ、ＧＶＬ、ＧＶＦおよびＡＶＦから選択されるトリペプチドである。特定の実施形態では、ペプチドは、ＧＦＹＡおよびＧＦＬＧから選択されるテトラペプチド、好ましくはＧＦＬＧである。
特定の上記実施形態では、選択性決定部分と自己環化部分の間の結合がカテプシン、好ましくはカテプシンＢにより切断されるように、ＧＦＬＧのようなペプチドを選択する。
特定の実施形態では、選択性決定部分は、式Ａにより表され：
式中、
Ｓはジスルフィド結合の一部である硫黄原子であり；
Ｊは任意に置換されているヒドロカルビルであり；かつ
ＱはＯまたはＮＲ１３であり、Ｒ１３は水素またはアルキルである。
特定の実施形態では、Ｊは、ポリエチレングリコール、ポリエチレン、ポリエステル、アルケニルまたはアルキルであり得る。特定の実施形態では、Ｊは、任意に基Ｙにより置き換わっている（ただし、どのＹ基も互いに隣接していない）１つ以上のメチレン基を含むヒドロカルビレン基を表し、各Ｙは各存在で独立して、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−、Ｃ（＝Ｘ）（式中、ＸはＮＲ３０、ＯまたはＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−ＮＲ３０−、−ＮＲ１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（式中、ｎは０、１または２である）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ３０、−ＮＲ３０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３０−、−ＮＲ３０−Ｃ（ＮＲ３０）−ＮＲ３０−および−Ｂ（ＯＲ３０）−から選択され；かつＲ３０は各存在で独立して、Ｈまたは低級アルキルを表す。特定の実施形態では、Ｊは、置換または非置換低級アルキレン、例えばエチレンなどであり得る。例えば、選択性決定部分は

であり得る。
特定の実施形態では、選択性決定部分は、式Ｂにより表され：
式中、
Ｗは、直接結合であるか、または低級アルキル、ＮＲ１４、Ｓ、Ｏから選択され；
Ｓは硫黄であり；
Ｊは、独立しておよび各存在で、ヒドロカルビルまたはポリエチレングリコールであり；
ＱはＯまたはＮＲ１３であり、Ｒ１３は水素またはアルキルであり；かつ
Ｒ１４は水素およびアルキルから選択される。
特定の上記実施形態では、Ｊは、置換または非置換低級アルキル、例えばメチレンなどであり得る。特定の上記実施形態では、Ｊはアリール環であり得る。特定の実施形態では、アリール環はベンゾ環である。特定の実施形態では、ＷおよびＳは、アリール環上で１，２の関係にある。特定の実施形態では、アリール環は、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、アジド、−ＮＲｘＲｘ、−ＣＯ２ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｘＲｘ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−ＮＲｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｘ、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｘ、−（Ｃ（Ｒｘ）２）ｎ−ＯＲｘ、−（Ｃ（Ｒｘ）２）ｎ−ＮＲｘＲｘおよび−（Ｃ（Ｒｘ）２）ｎ−ＳＯ２Ｒｘで任意に置換されており；Ｒｘは各存在で独立して、Ｈまたは低級アルキルであり；かつｎは各存在で独立して、０〜２の整数である。
特定の実施形態では、アリール環は、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、アジド、−ＮＲｘＲｘ、−ＣＯ２ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｘＲｘ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−ＮＲｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｘ、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｘ、−（Ｃ（Ｒｘ）２）ｎ−ＯＲｘ、−（Ｃ（Ｒｘ）２）ｎ−ＮＲｘＲｘおよび−（Ｃ（Ｒｘ）２）ｎ−ＳＯ２Ｒｘで任意に置換されているアリール環であり；Ｒｘは各存在で独立して、Ｈまたは低級アルキルであり；かつｎは各存在で独立して、０〜２の整数である。
特定の実施形態では、Ｊは独立しておよび各存在で、ポリエチレングリコール、ポリエチレン、ポリエステル、アルケニルまたはアルキルである。
特定の実施形態では、独立しておよび各存在で、１つ以上のメチレン基を含むヒドロカルビレンを含むリンカーであり、１つ以上のメチレン基は、基Ｙにより任意に置き換わっており（ただし、どのＹ基も互いに隣接していない）、各Ｙは各存在で独立して、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−、Ｃ（＝Ｘ）（式中、ＸはＮＲ３０、ＯまたはＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−ＮＲ３０−、−ＮＲ１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（式中、ｎは０、１または２である）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ３０、−ＮＲ３０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３０−、−ＮＲ３０−Ｃ（ＮＲ３０）−ＮＲ３０−および−Ｂ（ＯＲ３０）−から選択され；かつＲ３０は各存在で独立して、Ｈまたは低級アルキルを表す。
特定の実施形態では、Ｊは独立しておよび各存在で、置換または非置換低級アルキレンである。特定の実施形態では、Ｊは独立しておよび各存在で、置換または非置換エチレンである。
特定の実施形態では、選択性決定部分は
から選択される。選択性決定部分は、ジスルフィド基のような特定の条件下で切断可能な結合を有する基を含み得る。特定の実施形態では、選択性決定部分は、例えば、ジスルフィド基と結合したアリールおよび／またはアルキル基（１つまたは複数）を含む、ジスルフィド含有部分を含む。特定の実施形態では、選択性決定部分は、以下の構造を有し：
式中、
Ａｒは置換または非置換ベンゾ環であり；
Ｊは任意に置換されているヒドロカルビルであり；かつ
ＱはＯまたはＮＲ１３であり、Ｒ１３は水素またはアルキルである。
特定の実施形態では、Ａｒは非置換である。特定の実施形態では、Ａｒは１，２−ベンゾ環である。例えば、式Ｂ内の適当な部分としては、
が挙げられる。
特定の実施形態では、選択性決定部分と自己環化部分の間の結合切断の際に環化が生じて治療剤が遊離するように、自己環化部分を選択する。このような切断−環化−遊離カスケードは、別々の段階で逐次的に、または実質的に同時に生じ得る。したがって、特定の実施形態では、切断と自己環化の間に時間的および／または空間的な差があり得る。自己環化カスケードの速度はｐＨによって決まり得、例えば、塩基性ｐＨにより切断後の自己環化の速度が増加し得る。自己環化は、インビボ導入後の半減期が、２４時間、１８時間、１４時間、１０時間、６時間、３時間、２時間、１時間、３０分、１０分、５分または１分であり得る。
特定の上記実施形態では、環化の際に５または６員環、好ましくは５員環が形成されるように、自己環化部分を選択し得る。特定の上記実施形態では、５または６員環は、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つのヘテロ原子を含み、このヘテロ原子は同じであっても異なっていてもよい。特定の上記実施形態では、複素環は、少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの窒素を含む。特定の上記実施形態では、自己環化部分は、環化してイミダゾリドンを形成する。
特定の実施形態では、自己環化部分は、以下の構造を有し：

式中、
ＵはＮＲ１およびＳから選択され；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ５およびＳ、好ましくはＯまたはＳから選択され；
Ｖは、Ｏ、ＳおよびＮＲ４、好ましくはＯまたはＮＲ４から選択され；
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、アルキルおよびアルコキシから選択されるか；あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し；かつ
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素およびアルキルから選択される。
特定の実施形態では、ＵがＮＲ１である、および／またはＶがＮＲ４であり、かつＲ１およびＲ４は独立して、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ４は共にメチルである。特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は共に水素である。特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、アルキル、好ましくは低級アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は共に−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中ｎは３または４であって、それによりシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成する。特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３の性質が自己環化部分の環化速度に影響し得る。特定の上記実施形態では、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成する場合の環化率は、Ｒ２およびＲ３が、独立して水素、アルキルおよびアルコキシから選択される場合の速度よりも高いことが予想される。特定の実施形態では、Ｕは自己環化部分と結合している。
特定の実施形態では、自己環化部分は、
から選択される。
特定の実施形態では、選択性決定部分は、カルボニル−ヘテロ原子結合、例えば、アミド、カルバマート、カルボナート、エステル、チオエステルおよび尿素結合を介して自己環化部分と結合し得る。
特定の実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤は、テザーを介してポリマーと共有結合し、テザーは、互いに共有結合している選択性決定部分と自己環化部分を含む。特定の実施形態では、選択性決定部分と自己環化部分の間の結合切断後に、自己環化部分の環化が生じて治療剤が遊離するように、自己環化部分を選択する。例として、ＡＢＣが選択性決定部分であり、ＤＥＦＧＨが自己環化部分であり、かつ酵素ＹがＣとＤの間を切断するようにＡＢＣを選択し得る。ＣとＤの間の結合切断がある時点まで進行すると、ＤがＨ上に環化して、トポイソメラーゼ阻害剤Ｘまたはそのプロドラッグが遊離する：
。
特定の実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤Ｘは、切断が生じた後に残りの分子から自発的に解離する、特に限定されないが別の自己環化部分または脱離基リンカー、例えばＣＯ２またはメトキシメチルなどを含めた追加の介在要素をさらに含み得る。
いくつかの実施形態では、リンカーは、アルキレン鎖、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖、ポリ無水コハク酸、ポリ−Ｌ‐グルタミン酸、ポリ（エチレンイミン）、オリゴ糖、アミノ酸（例えば、グリシンまたはシステイン）、アミノ酸鎖または任意のその他の適当な結合であり得る、および／またはそれを含み得る。特定の実施形態では、リンカー基自体が、例えばアルキレン鎖のように生理的条件下で安定であり得るか、または生理的条件下で、例えば酵素により（例えば、結合が、ペプチダーゼの基質であるペプチド配列を含む）もしくは加水分解により（例えば、結合が、エステルもしくはチオエステルのような加水分解可能な基を含む）切断され得る。リンカー基は、例えばＰＥＧ、ポリグリコール酸もしくはポリ乳酸鎖のように生物学的に不活性であるか、または部分から切断された場合に受容体と結合したり、酵素を不活性化したりするオリゴもしくはポリペプチドのように生物学的に活性であり得る。生物学的に適合性であるおよび／また生物分解性である各種のオリゴマーリンカー基が当該技術分野で公知であり、結合の選択が物質の最終的な特性、例えばその物質が、埋め込まれたときに耐久性があるか否か、埋め込み後に徐々に変形もしくは縮小するか否か、または徐々に分解するかもしくは体に吸収されるか否かなどに影響し得る。リンカー基は、炭素−炭素結合、エステル、エーテル、アミド、アミン、カルボナート、カルバマート、スルホンアミドなどを含めた任意の適当な結合または官能基により結合し得る。
特定の実施形態では、本発明のリンカー基（１つまたは複数）は、１つ以上のメチレン基が基Ｙにより任意に置き換わっている（ただし、どのＹ基も互いに隣接していない）ヒドロカルビレン基を表し、各Ｙは各存在で独立して、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−、Ｃ（＝Ｘ）（式中、ＸはＮＲ１、ＯまたはＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−ＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ 、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（式中、ｎは０、１または２である）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１、−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−ＮＲ１−Ｃ（ＮＲ１）−ＮＲ１−および−Ｂ（ＯＲ１）−から選択され；かつＲ１は各存在で独立して、Ｈまたは低級アルキルを表す。
特定の実施形態では、リンカー基は、誘導体化または非誘導体化アミノ酸（例えば、グリシンまたはシステイン）を表す。特定の実施形態では、１つ以上の末端カルボキシル基を有するリンカー基がポリマーとコンジュゲートされ得る。特定の実施形態では、１つ以上の上記末端カルボキシル基が、（チオ）エステルまたはアミド結合を介して治療剤、標的化部分またはシクロデキストリン部分と共有結合することにより、キャップ化され得る。さらに他の実施形態では、１つ以上の末端ヒドロキシル、チオールまたはアミノ基を有するリンカー基がポリマー内に組み込まれ得る。好適な実施形態では、１つ以上の上記末端ヒドロキシル基が、（チオ）エステル、アミド、カルボナート、カルバマート、チオカルボナートまたはチオカルバマート結合を介して治療剤、標的化部分またはシクロデキストリン部分と共有結合することにより、キャップ化され得る。特定の実施形態では、上記（チオ）エステル、アミド、（チオ）カルボナートまたは（チオ）カルバマート結合は、生加水分解性であり得る、すなわち、生物学的条件下で加水分解され得る。
特定の実施形態では、リンカー基は、１つ以上のメチレン基が基Ｙにより任意に置き換わっている（ただし、どのＹ基も互いに隣接していない）ヒドロカルビレン基を表し、各Ｙは各存在で独立して、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−、Ｃ（＝Ｘ）（式中、ＸはＮＲ１、ＯまたはＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−ＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（式中、ｎは０、１または２である）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１、−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１−、−ＮＲ１−Ｃ（ＮＲ１）−ＮＲ１−および−Ｂ（ＯＲ１）−から選択され；かつＲ１は各存在で独立して、Ｈまたは低級アルキルを表す。
特定の実施形態では、例えばトポイソメラーゼ阻害剤とＣＤＰの間のリンカー基は、自己環化部分を含む。特定の実施形態では、例えばトポイソメラーゼ阻害剤とＣＤＰの間のリンカー基は、選択性決定部分を含む。
本明細書に開示される特定の実施形態では、例えばトポイソメラーゼ阻害剤とＣＤＰの間のリンカー基は、自己環化部分および選択性決定部分を含む。
本明細書に開示される特定の実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤または標的化リガンドは、生加水分解性結合（例えば、エステル、アミド、カルボナート、カルバマートまたはリン酸）を介してリンカー基と共有結合している。
本明細書に開示される特定の実施形態では、ＣＤＰは、ポリマー鎖内にリンカー部分と交互に存在するシクロデキストリン部分を含む。
特定の実施形態では、リンカー部分は、生物学的条件下で切断されるトポイソメラーゼ阻害剤またはそのプロドラッグと結合している。
特定の実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤またはそのプロドラッグとポリマーとを連結する少なくとも１つのリンカーは、式

により表される基を含み、
式中、
Ｐはリンであり；
Ｏは酸素であり；
Ｅは酸素またはＮＲ４０を表し；
Ｋはヒドロカルビルを表し；
ＸはＯＲ４２またはＮＲ４３Ｒ４４から選択され；かつ
Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は独立して、水素または任意に置換されているアルキルを表す。
特定の実施形態では、ＥはＮＲ４０であり、かつＲ４０は水素である。
特定の実施形態では、Ｋは低級アルキレン（例えば、エチレン）である。
特定の実施形態では、少なくとも１つのリンカーが、
から選択される基を含む。
特定の実施形態では、ＸはＯＲ４２である。
特定の実施形態では、リンカー基は、アミノ酸もしくはペプチドまたはその誘導体（例えば、グリシンまたはシステイン）を含む。
本明細書に開示される特定の実施形態では、リンカーは、ヒドロキシル基を介してトポイソメラーゼ阻害剤と結合している。本明細書に開示される特定の実施形態では、リンカーは、アミノ基を介してトポイソメラーゼ阻害剤と結合している。
特定の実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤と結合しているリンカー基は、自己環化部分もしくは選択性決定部分、またはその両方を含む。特定の実施形態では、選択性決定部分は、選択性決定部分と自己環化部分の間の結合切断における選択性を促進する部分である。このような部分は、例えば、選択性決定部分と自己環化部分の間の酵素的切断を促進し得る。あるいは、このような部分は、酸性条件または塩基性条件下で、選択性決定部分と自己環化部分の間の切断を促進し得る。
特定の実施形態では、任意のリンカー基が、自己環化部分もしくは選択性決定部分、またはその両方を含む。特定の実施形態では、選択性決定部分は、自己環化部分とポリマーの間の自己環化部分と結合し得る。
特定の実施形態では、いずれかのリンカー基が独立して、アルキル鎖、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖、ポリ無水コハク酸、ポリ−Ｌ‐グルタミン酸、ポリ（エチレンイミン）、オリゴ糖、アミノ酸鎖または任意の他の適当な結合であるか、それらを含み得る。特定の実施形態では、リンカー基自体が、例えばアルキル鎖のように生理的条件下で安定であり得るか、または生理的条件下で、例えば酵素により（例えば、結合が、ペプチダーゼの基質であるペプチド配列を含む）もしくは加水分解により（例えば、結合が、エステルもしくはチオエステルのような加水分解可能な基を含む）切断され得る。リンカー基は、例えばＰＥＧ、ポリグリコール酸もしくはポリ乳酸鎖のように生物学的に不活性であるか、または部分から切断された場合に受容体と結合する、酵素を不活性化する、オリゴもしくはポリペプチドなどのように生物学的に活性であり得る。生物学的に適合性であるおよび／また生物分解性である各種のオリゴマーリンカー基が当該技術分野で公知であり、結合の選択が物質の最終的な特性、例えばその物質が、埋め込まれたときに耐久性があるか否か、埋め込み後に徐々に変形もしくは縮小するか否か、または徐々に分解するかもしくは体に吸収されるか否かなどに影響し得る。リンカー基は、炭素−炭素結合、エステル、エーテル、アミド、アミン、カルボナート、カルバマート、スルホンアミドなどを含めた任意の適当な結合または官能基により結合し得る。
特定の実施形態では、いずれかのリンカー基が独立して、１つ以上のメチレン基が基Ｙにより任意に置き換わっている（ただし、どのＹ基も互いに隣接していない）ヒドロカルビレン基であり得、各Ｙは各存在で独立して、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、または−Ｏ−、Ｃ（＝Ｘ）（式中、ＸはＮＲ１、ＯまたはＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（式中、ｎは０、１または２である）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１−、−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１−、−ＮＲ１−Ｃ（ＮＲ１）−ＮＲ１−および−Ｂ（ＯＲ１）−から選択され；かつＲ１は各存在で独立して、Ｈまたは低級アルキルである。
特定の実施形態では、本発明は、複数のトポイソメラーゼ阻害剤が、上述のように生物学的条件下で切断されて治療剤が遊離する結合を介してポリマーと共有結合しているＣＤＰを意図し、対象へのポリマー投与により、少なくとも２、３、５、６、８、１０、１５、２０、２４、３６、４８または７２時間にわたる治療剤の放出がもたらされる。
いくつかの実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤とＣＤＰのコンジュゲーションが、トポイソメラーゼ阻害剤の水溶解性を、したがってバイオアベイラビリティーを向上させる。したがって、本発明の一実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤は、０．４超、０．６超、０．８超、１、２超、３超、４超またはさらに５超のｌｏｇＰを有する。
本発明のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、好ましくは、１０，０００〜５００，０００ａｍｕ；３０，０００〜２００，０００ａｍｕ；または７０，０００〜１５０，０００ａｍｕの範囲の分子量を有する。
特定の実施形態では、本発明は、治療剤とポリマーの間に各種のテザーおよび／または連結基を導入することにより、トポイソメラーゼ阻害剤の放出速度を弱めることを意図する。したがって、特定の実施形態では、本発明のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、トポイソメラーゼ阻害剤の制御送達のための組成物である。
ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートの特徴
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＣＤＰおよび／またはＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物は、多分散度が約３未満またはさらに約２未満である。
本発明の一実施形態では、１つ以上のトポイソメラーゼ阻害剤をＣＤＰと共有結合させることによる、特定のトポイソメラーゼ阻害剤の送達向上が提供される。このようなコンジュゲーションは、トポイソメラーゼ阻害剤の水溶解性を、したがってバイオアベイラビリティーを向上させ得る。
本明細書に記載のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子および組成物は、好ましくは１０，０００〜５００，０００ａｍｕ；３０，０００〜２００，０００ａｍｕ；または７０，０００〜１５０，０００ａｍｕの範囲の分子量を有する。本明細書に開示される特定の実施形態では、化合物は、１，０００〜５００，０００ａｍｕの間、または５，０００〜２００，０００ａｍｕの間、または１０，０００〜１００，０００ａｍｕの間の数平均（Ｍｎ）分子量を有する。分子量を決定するための方法の１つは、ゲル浸透クロマトグラフィー（「ＧＰＣ」）、例えば、混床式カラム、ＣＨ２Ｃｌ２溶媒、光散乱検出器およびオフラインｄｎ／ｄｃによるものである。その他の方法は当該技術分野で公知である。
本明細書に開示される特定の実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物は生分解性または生物侵食性である。
本明細書に開示される特定の実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、カンプトテシン、カンプトテシン誘導体またはそのプロドラッグは、ポリマーの少なくとも３重量％（例えば、少なくとも約５重量％）を占める。特定の実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、カンプトテシン、カンプトテシン誘導体またはそのプロドラッグは、化合物の少なくとも２０重量％を占める。特定の実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、カンプトテシン、カンプトテシン誘導体またはそのプロドラッグは、化合物の少なくとも５重量％、１０重量％、１５重量％または少なくとも２０重量％を占める。
本発明のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子および組成物は、トポイソメラーゼ阻害剤の溶解性および／または安定性を向上させる、薬剤−薬剤相互作用を減少させる、血漿タンパク質を含めた血液要素との相互作用を減少させる、免疫原性を低減または排除する、トポイソメラーゼ阻害剤を代謝から保護する、薬物放出動態を調節する、循環時間を向上させる、トポイソメラーゼ阻害剤の半減期（例えば、血中、または腫瘍のような選択された組織中での）を向上させる、毒性を弱める、効果を向上させる、異なる種、民族および／または人種の対象間でのトポイソメラーゼ阻害剤の代謝を正規化する、ならびに／あるいは特定の細胞または組織への標的化送達をもたらすのに有用であり得る。
他の実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物は、可動性または流動性の物質であり得る。使用するＣＤＰ自体が流動性である場合、本発明の組成物は、粘稠性である場合でも、流動性にするための生体適合性溶媒を含む必要はないが、それでも微量または残存量の生体適合性溶媒が存在し得る。
可動性または流動性組成物中の生物学的に活性な薬剤の非晶性でモノリシック型の分布または微細分散をより効率的にもたらすのために、生分解性ポリマーまたは生物学的に活性な薬剤を少量の無毒な溶媒に溶解させることが可能であるが、好適な一実施形態では、流動性組成物を形成するために溶媒を必要としないことが本発明の利点である。また、溶媒の使用を避けることが好ましいが、それは、溶媒を含有するポリマー組成物の全部または一部が体内に入ると、溶媒がポリマーから散逸または拡散し、体がそれを処理および排出しなければならず、疾患（および／または疾患に対する他の治療）が既に悪影響を及ぼしているところへ、体のクリアランス能に余分な負担をかけることになるからである。
しかし、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の混合を容易にするため、または流動性を維持するために溶媒を使用する場合、溶媒は無毒または生体適合性であるべきであり、また比較的少量を使用するべきである。毒性のある溶媒は、一部でも生体内に入るどの物質にも使用するべきではない。こうした溶媒は、投与部位に実質的な組織刺激または壊死を引き起こしてもならない。
使用する場合に適当な生体適合性溶媒の例としては、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、エタノール、プロピレングリコール、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、オレイン酸または１−ドデシルアザシクロヘプタノンが挙げられる。好適な溶媒としては、溶媒和能および生体適合性という理由で、Ｎ−メチルピロリドン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシドおよびアセトンが挙げられる。
特定の実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子および組成物は、製造および加工を容易にするための１つ以上の一般的な有機溶媒に溶解する。一般的な有機溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、２−ブタノン、酢酸ブチル、酪酸エチル、アセトン、酢酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドなどの溶媒が挙げられる。
特定の実施形態では、本明細書に記載のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子および組成物は、体液に接触すると徐々に分解される。インビボでの生分解性ポリマーの寿命は、特にその分子量、結晶化度、生体内安定性および架橋度によって決まる。一般に、分子量が大きいほど、結晶化度が高いほど、および生体内安定性が高いほど生分解は遅くなる。
目的組成物をトポイソメラーゼ阻害剤またはその他の物質を用いて製剤化する場合、等張食塩水溶液からの放出と比較して持続的または長期間の放出のためのトポイソメラーゼ阻害剤またはその他の物質が、一般に得られる。このような放出プロファイルは、有効量（例えば、約０．０００１ｍｇ／（ｋｇ・時）〜約１０ｍｇ／（ｋｇ・時）、例えば、０．００１ｍｇ／（ｋｇ・時）、０．０１ｍｇ／（ｋｇ・時）、０．１ｍｇ／（ｋｇ・時）、１．０ｍｇ／（ｋｇ・時））のトポイソメラーゼ阻害剤または他の任意のポリマー関連物質の長時間の送達（例えば、１〜約２，０００時間、または約２〜約８００時間）をもたらし得る。
各種の因子がＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子および組成物の所望の加水分解速度、得られる固体マトリックスの所望の柔らかさと可動性、生物活性物質放出の速度と程度に影響し得る。このような因子のいくつかには、各種のサブユニットの選択／アイデンティティ、モノマーサブユニットの鏡像異性体またはジアステレオ異性体純度、ポリマー中にあるサブユニットの均一性およびポリマーの長さが含まれる。例えば、本発明は、例えば、マトリックスの生分解速度を制御するための様々な結合を有するヘテロポリマー、および／またはポリマー中への他のモノマー要素の含有を意図する。
さらに説明すると、ポリマーの主鎖または側鎖の疎水性を調節することにより、任意のこのようなポリマーで使用するための十分な生分解性をそのまま維持しながら、広範囲の分解速度をもたらすことができる。ポリマーの各種の官能基を変化させることにより、このような結果がもたらされ得る。例えば、疎水性主鎖と親水性結合の組み合わせにより、切断が促進される一方で透水が抑えられるため、不均一な分解がもたらされる。
本発明のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物中に付加されているトポイソメラーゼ阻害剤のような治療剤またはその他の物質の放出速度を決定するために使用し得る、当該分野で一般的に受け入れられているプロトコールの１つとして、当該技術分野で公知のアッセイである、３７℃、０．１ＭのＰＢＳ溶液（ｐＨ７．４）中での任意の上記マトリックスの分解が挙げられる。本発明のために、本明細書では「ＰＢＳプロトコール」という用語をこのようなプロトコールを表すために使用する。
ある場合には、本発明の異なるＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子および組成物を上記プロトコールに供することにより、その放出速度を比較し得る。ある場合には、ポリマー系を同じ方法で処理して、異なる系の直接的かつ比較的正確な比較を行うことができる。例えば、本発明では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子および組成物を製剤化するためのいくつかの異なる方法が教示されている。こうした比較は、任意の１つのＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物が、組み込まれている物質を別のポリマー系よりも約２倍以下〜約１０００倍以上速い速度で放出することを示し得る。
あるいは、約３、５、７、１０、２５、５０、１００、２５０、５００倍または７５０倍の速度差が、比較することにより明らかとなり得る。さらに大きな速度差が本発明および放出速度プロトコールにより意図される。
特定の実施形態では、特定の方法で製剤化した場合、本発明のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子および組成物の放出速度は、一相性または二相性で存在し得る。
ポリマーマトリックス内に組み込まれた任意の物質の放出は、マイクロスフィアとしてもたらされることが多く、ある場合には最初の放出速度の増加が特徴的であり、任意の物質の約５％〜約５０％以上あるいは約１０、１５、２０、２５、３０％または４０％が放出されが、その後の放出速度は遅い。
また任意の組み込まれた物質の放出速度は、マトリックス１ｍｇ当たりで１日当たりに放出されるのその物質量により特徴付け得る。例えば、特定の実施形態では、放出速度は、１日当たり、ポリマー系１ｍｇ当たりで任意の組み込まれた物質約１ｎｇ／（日・ｍｇ）以下〜約５００ｎｇ／（日・ｍｇ）以上で変化し得る。あるいは、放出速度は、約０．０５、０．５、５、１０、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０ｎｇ／（日・ｍｇ）または５００ｎｇ／（日・ｍｇ）であり得る。さらに他の実施形態では、任意の組み込まれた物質の放出速度は、１０，０００ｎｇ／（日・ｍｇ）以上であり得る。ある場合には、組み込まれて上記放出速度プロトコールにより特徴付けられる物質としては、治療剤、増量剤およびその他の物質を挙げ得る。
別の態様では、本発明のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物からの任意の組み込まれた物質の放出速度は、マトリックス中の上記物質の半減期として表され得る。
放出速度をインビトロで決定するためのプロトコールを含む実施形態に加えて、インビボプロトコールも本発明により意図され、ある場合には、ポリマー系の放出速度がこれによりインビボで決定され得る。本発明のシステムのポリマーからの任意の物質の放出を決定するのに有用なその他のアッセイは、当該技術分野で公知ある。
ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子および組成物の物理的構造
ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子および組成物は、各種の形状で形成され得る。例えば、特定の実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、微粒子またはナノ粒子の形態で提供され得る。マイクロスフィアは通常、薬物を組み込む生分解性ポリマーマトリックスを含む。マイクロスフィアは、当業者に公知の多種多様な技術で形成することができる。マイクロスフィア形成技術の例としては、（ａ）乳化による相分離およびそれに続く有機溶媒留去（水中油型エマルション、油中水型エマルションおよび水−油−水型エマルションのような複合エマルション法を含む）；（ｂ）コアセルベーション−相分離法；（ｃ）溶融分散法；（ｄ）界面沈着法；（ｅ）インサイチュ重合；（ｆ）噴霧乾燥法および噴霧凝固法；（ｇ）気中懸濁被覆法；ならびに（ｈ）パンおよびスプレー被覆法が挙げられるが、これらに限定されない。上記方法ならびにマイクロスフィアの特性および特徴は、例えば、その開示が参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第４，４３８，２５３号；米国特許第４，６５２，４４１号；米国特許第５，１００，６６９号；米国特許第５，３３０，７６８号；米国特許第４，５２６，９３８号；米国特許第５，８８９，１１０号；米国特許第６，０３４，１７５号；および欧州特許第０２５８７８０号に開示されている。
マイクロスフィアを調製するために、送達媒体の所望の用途に応じていくつかの方法を使用し得る。適当な方法としては、噴霧乾燥法、凍結乾燥法、空気乾燥法、真空乾燥法、流動層乾燥法、粉砕法、共沈殿法および臨界流体抽出法が挙げられるが、これらに限定されない。噴霧乾燥法、凍結乾燥法、空気乾燥法、真空乾燥法、流動層乾燥法および臨界流体抽出法の場合、最初に成分（安定化ポリオール、生物活性物質、緩衝剤など）を水性条件下で溶解または懸濁させる。粉砕法の場合、当該技術分野で公知の任意の方法により、成分を乾燥形態で混合し粉砕する。共沈殿法の場合、後述するように、成分を有機条件下で混合し処理する。噴霧乾燥法では、安定化ポリオールに生物活性物質を付加するために使用し得る。成分を水性条件下で混合し、乾燥室内で精密ノズルを用いて乾燥させて、極めて均一な飛沫を得る。適当な噴霧乾燥機器としては、製造者説明書に従って用いるＢｕｃｈｉ、ＮＩＲＯ、ＡＰＶおよびＬａｂ−ｐｌａｎｔ噴霧乾燥器が挙げられるが、これらに限定されない。
微粒子およびナノ粒子の形状は、走査電子顕微鏡法により判定し得る。血流中を循環させるために、球状のナノ粒子を特定の実施形態で使用する。必要に応じて、粒子を既知の技術を用いて特定用途のためにより有用な他の形状に製造し得る。
トポイソメラーゼ阻害剤の細胞内送達に加えて、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートの粒子、例えば微粒子またはナノ粒子などにエンドサイトーシスを受けさせることにより細胞へ侵入させることも可能である。このようなエンドサイトーシス処理の回数は、おそらく任意の粒子のサイズによって決まると思われる。
一実施形態では、分子の表面電荷が中性またはわずかに負である。いくつかの実施形態では、粒子表面のゼータ電位が約−８０ｍＶ〜約５０ｍＶである。
ＣＤＰ、その作製法およびＣＤＰとトポイソメラーゼ阻害剤のコンジュゲート法
概略的には、本明細書に記載のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子および組成物は、２つの方法のうちの１つで調製し得る：トポイソメラーゼ阻害剤、標的化リガンドおよび／またはシクロデキストリン部分を有するモノマー重合化し得る、あるいはポリマー主鎖をトポイソメラーゼ阻害剤、標的化リガンドおよび／またはシクロデキストリン部分で誘導体化し得る。ＣＤＰおよびＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子および組成物の典型的な作製法は、例えば、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，２７０，８０８号に記載されている。
本明細書に記載のＣＤＰは、本明細書に記載のものを含めた各種の方法を用いて作製し得る。いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分の前駆体を提供し；シクロデキストリン部分を含まないコモノマー前駆体（コモノマー前駆体）を提供し；前記シクロデキストリン部分の前駆体およびコモノマー前駆体を共重合して、少なくとも４つのシクロデキストリン部分と少なくとも４つのコモノマーとを含むＣＤＰを作製することにより、ＣＤＰを作製し得る。
いくつかの実施形態では、少なくとも４つのシクロデキストリン部分と少なくとも４つのコモノマーは、水溶性直鎖状ポリマー内に交互に存在する。いくつかの実施形態では、この方法は、ちょうど２つの位置のそれぞれに１つの反応部位を有するように修飾されたシクロデキストリン部分の前駆体を準備し、そのシクロデキストリン部分の前駆体を、コモノマーとシクロデキストリン部分の間に共有結合を形成するための反応部位と反応部分との反応を促進する重合条件下で、その反応部位と共有結合を形成することができるちょうど２つの反応部分を有するコモノマー前駆体と反応させて、交互に存在するシクロデキストリン部分とコモノマーの単位を含むＣＤＰを生成することを含む。
いくつかの実施形態では、シクロデキストリンモノマーは、トポイソメラーゼ阻害剤がさらに連結し得るリンカーを含む。
いくつかの実施形態では、コモノマー前駆体は、シクロデキストリン部分の反応ひいては連結が行われる少なくとも２つの官能基を含む化合物である。いくつかの実施形態では、各コモノマー前駆体の官能基は、同じであっても異なっていても、また末端にあっても内側にあってもよく、アミノ、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン化アシル、−ＨＣ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−基またはそれらの誘導体を含む。いくつかの実施形態では、２つの官能基は同じであり、かつコモノマー前駆体の末端に位置する。いくつかの実施形態では、コモノマーは、治療剤の反応ひいては連結が行われ得る少なくとも１つの官能基を有する１つ以上のペンダント基を含む。いくつかの実施形態では、官能基は、同じであっても異なっていても、また各コモノマーペンダント基の末端にあっても内側にあってもよく、アミノ、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオール、ハロゲン化アシル、エチレン、エチン基またはそれらの誘導体を含む。いくつかの実施形態では、ペンダント基は、置換もしくは非置換の分岐状、環状もしくは直鎖状Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、または鎖もしくは環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含むアリールアルキルである。
いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分は、アルファ、ベータまたはガンマシクロデキストリン部分を含む。
いくつかの実施形態では、ＣＤＰは、コンジュゲートされたときに、ＣＤＰの少なくとも３重量％、５重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％または３５重量％までがトポイソメラーゼ阻害剤であるように、十分なトポイソメラーゼ阻害剤を結合させることに適している。
いくつかの実施形態では、ＣＤＰは１０，０００〜５００，０００ａｍｕの分子量を有する。いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分は、ＣＤＰの少なくとも約２重量％、５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、５０重量％または８０重量％を占める。
いくつかの実施形態では、下式のＣＤＰ：

（式中、Ｒは

の形態である）を：
下式の化合物：

を、溶媒中、非求核性基の存在下で下式の化合物：

（式中、基

は、３．４ｋＤａ以下の分子量を有し、かつｎは少なくとも４である）
と反応させる段階を含むスキームにより作製し得る。
いくつかの実施形態では、

は

である。
いくつかの実施形態では、溶媒は極性非プロトン溶媒である。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＭＳＯである。
いくつかの実施形態では、この方法は、透析および凍結乾燥の各段階も含む。
いくつかの実施形態では、下記のＣＤＰを以下のスキームにより作製し得る：

（式中、Ｒはの形態である）
下記の化合物と：
（式中、基

は３．４ｋＤａの分子量を有する）；
ＤＭＳＯ中、非求核有機塩基の存在下で；かつ
以下のポリマー：

を透析し凍結乾燥する。
本発明は、ＣＤ−ビスシステインモノマーおよびジ−ＮＨＳエステル、例えばＰＥＧ−ＤｉＳＰＡまたはＰＥＧ−ＢＴＣなどを用いて、スキームＩに示すように合成されるＣＤＰおよびＣＤＰ−コンジュゲートをさらに意図する。
スキームＩ

上記スキームＸＩＩＩは、上記のように１つ以上の位置にｇｌｙ−ＣＰＴが存在しない実施形態を含む。これは例えば、ＣＰＴとポリマーをカップリングさせて１００％未満の収率が得られる場合、および／または反応で等量未満のＣＰＴが使用される場合に得ることができる。したがって、ポリマーのカンプトテシンのようなトポイソメラーゼ阻害剤の付加重量は異なり得る。したがって、スキームＸＩＩＩは各ポリマーサブユニットの各システイン残基におけるＣＰＴを表しているが、ＣＤＰ−ＣＰＴコンジュゲートは、ＣＤＰの任意の所与のポリマーサブユニットと結合した２分子未満のＣＰＴを有し得る。例えば、一実施形態では、ＣＤＰ−ＣＰＴコンジュゲートは複数のポリマーサブユニットを含み、ポリマーサブユニットはそれぞれ独立して、ポリマーサブユニットの各システイン残基と結合した２個、１個または０個のＣＰＴを含み得る。さらに、粒子および組成物は、ＣＤＰ−ＣＰＴコンジュゲートの各ポリマーサブユニットの各システイン残基と結合した２個、１個または０個のＣＰＴを有するＣＤＰ−ＣＰＴコンジュゲートを含み得、コンジュゲートは、粒子または組成物中のコンジュゲートの各ポリマーサブユニットのｇｌｙと結合したＣＰＴの数が異なり得るＣＤＰ−ＣＰＴコンジュゲートの混合物を含む。
いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分とシクロデキストリン部分を含まないコモノマー（コモノマー）とを含み、中にシクロデキストリン部分とコモノマーが交互に存在し、かつ少なくとも４つのシクロデキストリン部分と少なくとも４つのコモノマーとを含むＣＤＰを提供し；トポイソメラーゼ阻害剤をＣＤＰと結合させることにより、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートを作製し得る。
いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート中の１つ以上のトポイソメラーゼ阻害剤部分を、別の治療剤、例えば別の抗癌剤または抗炎症剤に置き換え得る。
いくつかの実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤は、リンカーを介して水溶性直鎖状ポリマーと結合している。いくつかの実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤は、生物学的条件下で切断されてトポイソメラーゼ阻害剤が遊離する結合を介して、水溶性直鎖状ポリマーと結合している。いくつかの実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤は、シクロデキストリン部分またはコモノマーにおいて水溶性直鎖状ポリマーと結合している。いくつかの実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤は、シクロデキストリン部分またはコモノマーに対する任意のリンカーを介して水溶性直鎖状ポリマーと結合している。
いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分は、治療剤が連結しているリンカーを含む。
いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分の前駆体を提供し、コモノマー前駆体を提供し、前記シクロデキストリン部分の前駆体とコモノマー前駆体を共重合させて、シクロデキストリン部分とコモノマーとを含むＣＤＰを作製することを含む工程により作製する。いくつかの実施形態では、ＣＤＰをカンプトテシンのようなトポイソメラーゼ阻害剤とコンジュゲートしてＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートを得る。
いくつかの実施形態では、この方法は、ちょうど２つの位置のそれぞれに１つの反応部位を有するように修飾されたシクロデキストリン部分の前駆体を準備し、そのシクロデキストリン部分の前駆体を、コモノマーとシクロデキストリン部分の間に共有結合を形成するための反応部位と反応部分との反応を促進する重合条件下で、その反応部位と共有結合を形成することができるちょうど２つの反応部分を有するコモノマー前駆体と反応させて、交互に存在するシクロデキストリン部分とコモノマーの単位を含むＣＤＰを生成することを含む。
いくつかの実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤は、リンカーを介してをＣＤＰと結合している。いくつかの実施形態では、リンカーは生物学的条件下で切断させる。
いくつかの実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤は、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートの少なくとも５重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％または３５重量％を占める。
いくつかの実施形態では、コモノマーは分子量３，４００Ｄａのポリエチレングリコールを含み、シクロデキストリン部分はベータ−シクロデキストリンを含み、ＣＤＰ−カンプトテシンコンジュゲート上のカンプトテシンの理論的な最大付加量は１３％であり、かつカンプトテシンはＣＤＰ−カンプトテシンコンジュゲートの６〜１０重量％である。
いくつかの実施形態では、コモノマー前駆体は、シクロデキストリン部分の反応ひいては連結が行われる少なくとも２つの官能基を含む化合物である。いくつかの実施形態では、各コモノマーの官能基は、同じであっても異なっていても、また末端にあっても内側にあってもよく、アミノ、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン化アシル、−ＨＣ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−基またはそれらの誘導体を含む。いくつかの実施形態では、２つの官能基は同じであり、かつコモノマー前駆体の末端に位置する。いくつかの実施形態では、コモノマーは、治療剤の反応ひいては連結が行われる少なくとも１つの官能基を有する１つ以上のペンダント基を含む。いくつかの実施形態では、各コモノマーペンダント基の官能基は、同じであっても異なっていても、また末端にあっても内側にあってもよく、アミノ、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオール、ハロゲン化アシル、エチレン、エチン基またはそれらの誘導体を含む。いくつかの実施形態では、ペンダント基は、置換もしくは非置換の分岐状、環状もしくは直鎖状Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、または鎖もしくは環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含むアリールアルキルである。
いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分は、アルファ、ベータまたはガンマシクロデキストリン部分を含む。
いくつかの実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤は水に難溶性である。
いくつかの実施形態では、対象へのＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与により、少なくとも６時間にわたるトポイソメラーゼ阻害剤の放出がもたらされる。いくつかの実施形態では、対象へのＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与により、６時間〜１ヶ月にわたるトポイソメラーゼ阻害剤の放出がもたらされる。いくつかの実施形態では、対象へのＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与の際に、トポイソメラーゼ阻害剤放出の速度は、酵素的切断ではなく主として加水分解の速度に依存する。
いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物は、１０，０００〜５００，０００ａｍｕの分子量を有する。
いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分は、ポリマーの少なくとも約２重量％、５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、５０重量％または８０重量％を占める。
いくつかの実施形態では、下式のＣＤＰ−ポリマーコンジュゲート：

を以下のように作製することができる：
下記のポリマー

を提供して、複数のＬ−Ｄ部分を有するポリマーとカップリングさせ（式中、Ｌはリンカーであるか、存在せず、かつＤは、カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体のようなトポイソメラーゼ阻害剤である）、

を作製し（式中、基

は３．４ｋＤａ以下の分子量を有し、かつｎは少なくとも４である）、最終産物において、Ｌはリンカー、結合またはＯＨであってよく、かつＤはトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体）であるか、または存在しなくてよい）
いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート中の１つ以上のトポイソメラーゼ阻害剤部分を、別の治療剤、例えば別の抗癌剤または抗炎症剤に置き換え得る。
上記反応スキームは、Ｌ−Ｄが上記１つ以上の位置に存在しない実施形態を含む。これは例えば、トポイソメラーゼ阻害剤−リンカーとポリマーをカップリングさせて１００％未満の収率が得られる場合、および／または反応で等量未満のトポイソメラーゼ阻害剤−リンカーが使用される場合に得ることができる。したがって、ポリマーのトポイソメラーゼ阻害剤−リンカーの付加重量は、異なる可能性があり、例えば、トポイソメラーゼ阻害剤の付加量は、少なくとも約３重量％、例えば、少なくとも約５重量％、少なくとも約８重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１１重量％、少なくとも約１２重量％、少なくとも約１３重量％、少なくとも約１４重量％、少なくとも約１５重量％または少なくとも約２０重量％であり得る。
いくつかの実施形態では、Ｌ−Ｄの少なくとも一部のＬ部分が存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｌは独立して、アミノ酸またはその誘導体（例えば、グリシン）である。
いくつかの実施形態では、ポリマーと複数のＬ−Ｄ部分とのカップリングにより複数のアミド結合が生じる。
ある場合には、ＣＤＰは、異なるサブユニットおよび／またはその他のモノマー単位がポリマー鎖全体にランダムに分布しているランダムコポリマーである。したがって、Ｘ、ＹおよびＺがポリマーサブユニットである式Ｘｍ−Ｙｎ−Ｚｏが生じる場合、これらのサブユニットはポリマー主鎖全体にランダムに散在し得る。一部では、「ランダム」という用語は、２種類以上のモノマー単位を有するポリマー内のモノマー単位の特定の分布または組込みが、合成プロトコールにより直接、指定または制御されるのではなく、ポリマー系本来の特性、例えばサブユニットの反応性、量、および合成反応またはその他の製造、加工または処置方法といった他の特性などから生じる状態を指すことが意図される。
医薬組成物
別の態様では、本発明は組成物、例えば、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートまたは粒子と薬学的に許容される担体または補助剤とを含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の化合物、例えばＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の薬学的に許容される塩を含み得る。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容される無機および有機の酸および塩に由来するものが挙げられる。適当な酸性塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、ギ酸、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモアート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。適当な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ−（アルキル）４ ＋塩が挙げられる。また本発明は、本明細書に記載の化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も考慮する。水溶性または油溶性または分散性の生成物もそのような四級化により入手し得る。
ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味料および賦香剤、保存剤および抗酸化剤も組成物中に存在し得る。
薬学的に許容される抗酸化剤の例としては：（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビン、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、プロピルガイラート（ｐｒｏｐｙｌ ｇａｉｌａｔｅ）、アルファ−トコフェロールなど；および（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが挙げられる。
組成物は、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を懸濁させるために使用する液体を含んでもよく、この液体は、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物と適合性があり、また医薬組成物中での使用にも適する、薬学的に許容される無毒性液体のような任意の液体溶液であり得る。特に限定されないが、水、水性ショ糖シロップ、コーンシロップ、ソルビトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびそれらの混合物からなる群より選択される懸濁液を含めた、適当な懸濁液。
また本明細書に記載の組成物は、別の成分、例えば抗酸化剤、抗菌剤、緩衝剤、増量剤、キレート剤、不活性ガス、浸透圧剤および／または粘性剤なども含み得る。
一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を凍結乾燥形態で提供し、対象への投与前に復元する。凍結乾燥ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物は、塩類溶液または生理食塩水のような希釈用溶液、例えば、ｐＨが６〜９の間である塩化ナトリウム溶液、乳酸リンゲル注射液または市販の希釈剤、例えば血漿−ＬＹＴＥ Ａ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｐＨ７．４（登録商標）（Ｂａｘｔｅｒ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩＬ）などで復元し得る。
一実施形態では、凍結乾燥製剤は、凍結乾燥中の結晶形成および融合工程による損傷からＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を保護することにより生理的および化学的安定性を維持するために、リオプロテクタントまたは安定化剤を含む。リオプロテクタントまたは安定化剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ脂質コンジュゲート（例えば、ＰＥＧ−セラミドまたはＤ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）、ポリオキシエチレンエステル、ポロキソマー（ｐｏｌｏｘｏｍｅｒ）、Ｔｗｅｅｎ、レシチン、糖類、オリゴ糖、多糖およびポリオール（例えば、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、グルコースおよびデキストラン）、塩およびクラウンエーテルのうちの１つ以上であり得る。一実施形態では、リオプロテクタントはマンニトールである。
いくつかの実施形態では、凍結乾燥ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、脱水アルコール、ＵＳＰおよび非イオン性界面活性剤、例えばＧＡＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｏｕｎｔ Ｏｌｉｖｅ，Ｎ．Ｊ．から入手可能な商標名Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬであるポリオキシエチレン化ヒマシ油界面活性剤などの等体積混合物で復元する。いくつかの実施形態では、凍結乾燥ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を注射用水で復元する。凍結乾燥生成物および復元用の溶媒は、適切に光保護されたバイアル、例えば、琥珀色またはその他の色のバイアル中に分けて包装し得る。復元された溶液中の界面活性剤の量を最小化するために、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の濃度が約２ｍｇ／ｍＬ〜約４ｍｇ／ｍＬである溶液を形成するのに十分な量だけの溶媒を提供し得る。薬物が溶解すれば、得られた溶液を注射前に適当な非経口希釈剤でさらに希釈する。このような希釈剤は当業者に公知である。上記希釈剤は一般に、臨床施設で入手可能である。しかし、対象ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、投与のための最終濃度を調製するのに十分な非経口希釈剤を含有する第三のバイアルと共に包装することが、本発明の範囲内にある。典型的な希釈剤は乳酸リンゲル注射液である。
復元したＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の最終的な希釈は、同様の効用を有する他の調製物、例えば、５％ブドウ糖注射液、乳酸リンゲルおよびブドウ糖注射液（Ｄ５Ｗ）、滅菌注射用水などで行い得る。しかし、乳酸リンゲル注射液はｐＨの範囲がｐＨ６．０〜７．５と狭いため、最も典型的なものである。乳酸リンゲル注射液は１００ｍＬ当たり、塩化ナトリウムＵＳＰを０．６ｇ、乳酸ナトリウムを０．３１ｇ、塩化カリウムＵＳＰを０．０３ｇおよび塩化カルシウム２Ｈ２Ｏ ＵＳＰを０．０２ｇ含有する。モル浸透圧濃度は、等張に極めて近い２７５ｍＯｓｍｏｌ／Ｌである。
組成物は単位投与剤形で提供することが好都合であり、薬学分野で公知の任意の方法により調製し得る。剤形は例えば、バッグ、例えば注入または腹腔内投与用のバッグであり得る。単一剤形を作製するために担体物質と組み合わせ得る有効成分の量は、治療される宿主、特定の投与様式によって異なる。単一剤形を作製するために担体物質と組み合わせ得る有効成分の量は一般に、治療効果をもたらす化合物の量である。この量は一般に、１００パーセントのうち約１パーセント〜約９９パーセント、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０〜約３０パーセントの有効成分である。
投与経路
本明細書に記載の医薬組成物は、経口的に、非経口的に（例えば、静脈内、皮下、皮内、筋肉内、関節内、動脈内、腹腔内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内または頭蓋内注射により）、局所的に、粘膜的に（例えば、直腸内または経膣的に）、経鼻的に、頬側的に、眼科的に、吸入スプレーにより（例えば、噴霧、噴射または乾燥粉末装置により送達する）または埋め込みリザーバにより投与し得る。通常、組成物は注射可能なまたは注入可能な溶液の形態である。好適な投与様式は、例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内である。
非経口投与に適した医薬組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を目的受容者の血液と等張にする溶質、または懸濁化もしくは増粘剤を含有し得る、１つ以上の薬学的に許容される滅菌された等張の水性もしくは非水性の液剤、分散液剤、懸濁剤もしくは乳剤、または使用直前に滅菌注射用液剤もしくは分散液剤に再構成し得る滅菌粉末剤と組み合わせた、１つ以上のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート（１つまたは複数）、粒子（１つまたは複数）または組成物（１つまたは複数）を含む。
医薬組成物に使用し得る適当な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）およびそれらの混合物、オリーブ油のような植物油、ならびにオレイン酸エチルのような注射用有機エステルが挙げられる。例えば、レシチンのようなコーティング物質の使用により、分散液剤の場合は、必要とされる粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により、適切な流動性を維持し得る。
また上記組成物は、補助剤、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤なども含有し得る。各種の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸フェノールなどを含むことにより、微生物の活動防止を確実に行い得る。組成物中に糖、塩化ナトリウムなどのような等張剤を含むことが望ましい場合もある。さらに、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅延させる薬剤を含むことにより、注射用医薬形態の持続的吸収をもたらし得る。
いくつかの場合には、薬物の作用を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶解度の低い結晶性または非晶質物質の液体懸濁液の使用により行い得る。そしてＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の吸収速度は、その溶解速度によって決まり、ついで溶解速度は結晶サイズおよび結晶形態によって決まり得る。あるいは、非経口投与する薬物形態の吸収遅延は、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を油性溶媒中に溶解または懸濁させることにより行う。
経口投与に適した医薬組成物は、それぞれ有効成分として所定量の薬剤を含有する、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ガム剤、トローチ剤（風味付きの基剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムもしくはトラガカントを用いる）、粉末剤、顆粒剤の形態で、あるいは溶液または水性もしくは非水性液体中の懸濁液として、あるいは水中油型または油中水型乳濁液として、あるいはエリキシル剤またはシロップ剤として、あるいは香錠剤（不活性な基剤、例えばゼラチンとグリセリン、またはスクロースとアラビアゴムを用いる）ならびに／あるいは口腔洗浄剤などとして投与し得る。また化合物は、巨丸剤、舐剤またはペースト剤としても投与し得る。
任意に１つ以上の補助成分と共に、圧縮または成形することにより錠剤を作製し得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて調製し得る。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿潤させた粉末のペプチドまたはペプチド模倣薬の混合物を適当な機械で成形することにより作製し得る。
錠剤およびその他の固形剤形、例えば糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤を、任意に刻み目を付けるか、または腸溶性コーティングおよびその他の医薬製剤技術分野で公知のコーティングのようなコーティングおよび殻で調製し得る。また、中の有効成分の緩徐なまたは制御された放出をもたらすために、例えば、所望の放出プロファイルを得るための様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはマイクロスフィアを使用してこれらを製剤化し得る。これらを、例えば、細菌保持フィルターでのろ過により、または使用直前に滅菌水またはその他の滅菌注射媒体に溶解させ得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌し得る。また上記組成物は、乳白剤も任意に含有してもよく、また有効成分（１つまたは複数）のみを、またはそれを優先的に、消化管の特定の部分で任意に遅延させて放出する組成物であり得る。使用し得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびロウが挙げられる。また有効成分は、必要に応じて１つ以上の上記添加剤を含むマクロカプセル化形態であり得る。
経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルション剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物に加えて、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水またはその他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステルなど、ならびにそれらの混合物を含有し得る。
また経口組成物は、不活性希釈剤の他に、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤，香味剤、着色剤、賦香剤および保存剤も含み得る。
懸濁剤は、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物に加えて、懸濁化剤を、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物として含有し得る。
局所投与に適した医薬組成物は、所望の治療が局所適用により容易に到達できる部位または器官である場合に有用である。皮膚への局所適用には、担体中に懸濁または溶解した活性成分を含有する適当な軟膏で医薬組成物を製剤化するべきである。本明細書に記載の粒子の局所投与のための担体としては、鉱油、液体石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、医薬組成物を、適当な乳化剤で担体中に懸濁または溶解させた活性な粒子を含有する適当なローションまたはクリームで製剤化し得る。適当な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。また本明細書に記載の医薬組成物は、直腸坐剤製剤により、または適当な浣腸剤で下部腸管へ局所的に適用し得る。局所経皮パッチも本明細書に含まれる。
本明細書に記載の医薬組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入により投与し得る。このような組成物は、医薬製剤分野で公知の技術により調製し、またベンジルアルコールもしくはその他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティーを促進する吸収促進剤、フッ化炭素および／または当該技術分野で公知のその他の可溶化もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の液剤として調製し得る。
また本明細書に記載の医薬組成物は、直腸内または膣内投与用の坐剤形態でも投与し得る。坐剤は、本明細書に記載の１つ以上のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、室温で固体、体温では液体である１つ以上の適当な非刺激性添加剤と混合することにより調製し得る。したがって、組成物は直腸または膣腔内で溶解して、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を放出する。このような物質としては、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸が挙げられる。また膣内投与に適した本発明の組成物は、適切であることが当該技術分野で公知の担体を含有する膣坐剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡状剤またはスプレー製剤も含み得る。
眼科製剤、眼軟膏剤、粉末剤、液剤なども本発明の範囲内にあることが意図される。
用量および用法
ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物は、当業者に公知の従来の方法により薬学的に許容される剤形に製剤化し得る。
対象に害を与えずに、特定の対象、組成物および投与様式に関する所望の治療応答を得るのに効果的な有効成分量が得られるように、本発明の医薬組成物の有効成分の実際の投与量レベルを変化させ得る。
一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、例えば、約１〜４０ｍｇ／ｍ２、約３〜３５ｍｇ／ｍ２、約９〜４０ｍｇ／ｍ２、例えば、約１、３、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０ｍｇ／ｍ２のトポイソメラーゼ阻害剤の用量で対象に投与する。投与は、一定間隔、例えば１週間ごとまたは２、３、４、５週間もしくは６週間ごとであり得る。投与は、約１０分〜約６時間、例えば約３０分〜約２時間、約４５分〜９０分、例えば約３０分、４５分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間以上の時間であり得る。ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、例えば静脈内または腹腔内投与により投与し得る。
一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、例えば、１５分、１０分、５分以下にわたるボーラス投与または静脈内プッシュで投与する。一実施形態では、所望の用量の薬剤が投与されるように、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与する。好ましくは、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の用量は、本明細書に記載の用量である。
一実施形態では、対象は、１、２、３回、最大１０回以上、または疾患症状が治癒する、修復される、軽減される、緩和される、変化する、矯正される、改善される、和らげられる、向上するまたは影響を受けるまで治療を受ける。例えば、対象は、疾患もしくは疾患症状が治癒する、修復される、軽減される、緩和されり、変化する、矯正される、改善される、和らげられる、向上するまたは影響を受けるまで、１、２、３または４週間に１回、注入を受ける。好ましくは、投与スケジュールは本明細書に記載の投与スケジュールである。
ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物は、例えば、単独で、または１つもしくは複数の追加の薬剤と組み合わせて、第一選択治療として投与し得る。他の実施形態では、対象が第一選択治療に対して耐性になった、応答しなかった、またはその後に再発した後に、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与する。ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を第二の薬剤と組み合わせて投与し得る。好ましくは、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、本明細書に記載の第二の薬剤と組み合わせて投与する。
キット
本明細書に記載のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物は、キットで提供し得る。キットは、本明細書に記載のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、ならびに任意に、容器、薬学的に許容される担体および／または情報資料を含む。情報資料は、本明細書に記載の方法ならびに／あるいは本明細書に記載の方法のためのＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の使用に関する記述、説明、販売またはその他の事項であり得る。
キットの情報資料はその形態が限定されない。一実施形態では、情報資料は、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の生産、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の物理的特性、濃度、有効期限、バッチに関する情報または製造地情報などを含み得る。一実施形態では、情報資料は、例えば、本明細書に記載の投与経路による、ならびに／あるいは本明細書に記載の用量および／または投与スケジュールでのＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与の方法に関する。
一実施形態では、情報資料は、本明細書に記載のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、本明細書に記載の方法を実施するのに適した方法で、例えば、適切なな用量、剤形または投与様式（例えば、本明細書に記載の用量、剤形または投与様式）で投与するための説明を含み得る。別の実施形態では、情報資料は、本明細書に記載のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、適当な対象、例えばヒト、例えば本明細書に記載の疾患を有するかまたはその危険性のあるヒトに投与するための説明を含み得る。別の実施形態では、情報資料は、本明細書に記載のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を薬学的に許容される組成物に再構成するための説明を含み得る。
一実施形態では、キットは、例えば対象の治療のためなどにＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を使用するための説明を含み得る。説明は、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、特定の対象でまたは特定の化学療法剤と組み合わせて使用するために再構成または希釈するための方法を含む。また説明は、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、例えば静脈内注入または腹腔内投与などによる特定の投与手段で使用するための説明に再構成または希釈するための方法も含み得る。
別の実施形態では、キットは、特定の適応症、例えば特定の癌または特定の癌段階などを有する対象を治療するための説明を含む。例えば、説明は、本明細書に記載の癌または癌段階、例えば、肺癌（例えば、非小細胞肺癌および／または小細胞肺癌、例えば、扁平上皮細胞非小細胞および／または小細胞肺癌）または卵巣癌のためのものであり得る。また説明は、本明細書に記載の特定の癌または癌段階を有する対象の第一選択治療に関するものでもあり得る。また説明は、第一選択治療、例えばタキサン、アントラサイクリン、抗代謝剤、ビンカアルカロイド、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤、上皮増殖因子（ＥＧＦ）経路阻害剤、アルキル化剤、白金系薬剤、ビンカアルカロイドなどに対して非応答性であるか、または第一選択治療に対して感受性になっている（例えば、１つ以上の供されない副作用を有する）対象の治療に関するものでもあり得る。別の実施形態では、説明には、選択された対象のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物による治療が記載される。例えば、説明には、ＫＲＡＳおよび／またはＳＴ発現レベルが、例えば参照標準に比べて増加している癌を有する１つ以上の対象の治療が記載され得る。
キットの情報資料はその形態が限定されない。多くの場合、情報資料、例えば説明は、印刷物、例えば、印刷された文章、図および／または写真、例えば、ラベルまたは印刷されたシートで提供される。しかし、情報資料は、点字、コンピュータ読み取り可能媒体物、ビデオ記録または録音のような他の形式でも提供され得る。別の実施形態では、キットの情報資料は、キットの使用者が、本明細書に記載のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物および／または本明細書に記載の方法でのその使用に関する情報を入手することができる連絡先、例えば、実在住所、電子メールアドレス、ウェブサイトまたは電話番号である。また情報資料は、任意の形式の組合せでも提供され得る。
キットの組成物は、本明細書に記載のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物に加えて、他の成分、例えば界面活性剤、リオプロテクタントまたは安定化剤、抗酸化剤、抗菌剤、増量剤、キレート剤、不活性ガス、浸透圧剤および／または粘性剤、溶媒または緩衝剤、安定化剤、保存剤、着香剤（例えば、抗苦味剤または甘味料）、香料、例えば、キット中の１つ以上の成分に色合いをつけるまたはそれを着色するための色素または着色剤、あるいは他の化粧品成分、薬学的に許容される担体ならびに／あるいは本明細書に記載の状態または疾患を治療するための第二の薬剤などを含み得る。あるいは、他の成分を、本明細書に記載のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物とは異なる組成物または容器に入れてキット中に含み得る。このような実施形態では、キットは、本明細書に記載のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子もしくは組成物と他の成分とを混合するための、または本明細書に記載のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を他の成分と共に使用するための説明を含み得る。例えば、キットは、１つ以上の過敏症の症状を低減もしくは抑制する薬剤、多糖、および／または尿排泄を増加させるおよび／または１つ以上の尿代謝産物を中和する薬剤を含み得る。
別の実施形態では、キットは、第二の化学療法剤、例えば本明細書に記載の化学療法剤または化学療法剤の組合せなどを含む。一実施形態では、第二の薬剤は凍結乾燥または液体形態である。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物と第二の治療剤は別々の容器内にあり、また別の実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物と第二の治療剤は同じ容器内にある。
いくつかの実施形態では、キットの成分を、例えば、ゴムまたはシリコーン栓（例えば、ポリブタジエンまたはポリイソプレン栓）を有する密閉バイアル内で保管する。いくつかの実施形態では、キットの成分を不活性条件下で（例えば、窒素またはアルゴンのような別の不活性ガスの下で）保管する。いくつかの実施形態では、キットの成分を無水条件下で（例えば、乾燥剤と共に）保管する。いくつかの実施形態では、キットの成分を、琥珀色バイアルのような遮光容器内で保管する。
本明細書に記載のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物は、任意の形態、例えば、液体、凍結、乾燥または凍結乾燥形態で提供され得る。コンジュゲート、粒子または組成物を含む組成物、例えば、本明細書に記載のコンジュゲートを含む１つまたは複数の粒子を含む組成物は、実質的に純粋および／また無菌であることが好ましい。本明細書に記載のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を液体溶液で提供する場合、液体溶液は、好ましくは水溶液であり、滅菌水溶液が好ましい。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を凍結乾燥形態で提供し、任意に、凍結乾燥薬剤を復元するために希釈用溶液を提供する。希釈剤としては、例えば、塩溶液または生理食塩溶液、例えば、ｐＨが６〜９の間である塩化ナトリウム溶液、乳酸リンゲル注射液、Ｄ５Ｗまたは血漿−ＬＹＴＥ Ａ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｐＨ７．４（登録商標）（Ｂａｘｔｅｒ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩＬ）を挙げ得る。
キットは、本明細書に記載のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を含有する組成物のための１つ以上の容器を含み得る。いくつかの実施形態では、キットは、組成物および情報資料のための別々の容器、仕切りまたは区画を含む。例えば、組成物をボトル、バイアル、ＩＶ混合バッグ、ＩＶ注入セット、ピギーバックセットまたはシリンジに入れ、情報資料をプラスチックのスリーブまたはポケット内に収納し得る。他の実施形態では、キットの別々の構成要素を、単一の分割されていない容器内に収納する。例えば、ラベル形態の情報資料を添付したボトル、バイアルまたはシリンジに組成物を入れる。いくつかの実施形態では、キットは、それぞれが本明細書に記載のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の１つ以上の単位投与剤形（例えば、本明細書に記載の剤形）を収納している複数の（例えば、一組の）個々の容器を含む。例えば、キットは、それぞれが１用量単位の本明細書に記載の粒子を収納している複数のシリンジ、アンプル、ホイル小包またはブリスターパックを含む。キットの容器は、気密性、防水性（例えば、湿度または蒸発量の変化を通さない）および／または遮光性であり得る。
キットは任意に、組成物の投与に適した装置、例えば、シリンジ、吸入器、ピペット、鉗子、測定スプーン、ドロッパ（例えば、点眼器）、スワブ（例えば、綿スワブまたは木製スワブ）または任意のこのような送達装置を含む。一実施形態では、装置は医療用埋め込み装置、例えば、外科的挿入用のパッケージである。
併用療法
ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物は、他の既知の治療法と組み合わせて使用し得る。本明細書で使用される「組み合わせて」投与するとは、対象の病悩期間中に、例えば、対象が疾患を有すると診断された後、および疾患が治癒されるもしくは除去されるか、または他の理由で治療が中止される前に、２つ（以上）の異なる治療を対象に送達することを意味する。いくつかの実施形態では、投与が重複するように、１つの治療の送達が、第二の治療の送達が始まっても行われている。これは、本明細書では「同時（「ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ」または「ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ」）送達」と呼ぶことがある。他の実施形態では、１つの治療の送達が、他方の治療の送達が始まる前に終わる。いずれの場合の実施形態でも、併用投与により治療がより効果的となる。例えば、第二の治療が、第二の治療が第一の治療の非存在下で行われた場合に見られるよりも効果的である、例えば、より少ない第二の治療で同等の効果が見られるか、もしくは第二の治療が症状をより低減させる、または第一の治療で同様の状況が見られる。いくつかの実施形態では、疾患に関連した症状または他のパラメーターの減少が、他方の非存在下で送達された１つの治療で観察されるよりも大きい。２つの治療の効果は、一部相加的、完全に相加的であるか、または相加的効果を上回る。送達は、第二の治療が送達されるとき、送達された第一の治療の効果が依然として検出可能なものであり得る。
ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物および少なくとも１つの追加の治療剤を同時に、同じもしくは別々の組成物で、または順次投与し得る。順次投与では、最初にＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与し、二番目に追加の薬剤を投与し得るか、または投与順序を逆にし得る。
いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、外科手術、放射線照射、凍結手術および／または温熱療法を含めた他の治療様式と組み合わせて投与する。このような併用療法は、投与する薬剤および／または他の化学療法剤を低用量で用いて、各種の単独療法に関連した毒性または合併症の可能性を回避し得る点で優れている。「放射線照射」という語句は、照射領域が治療組織の容積と一致するように設計された三次元原体照射療法を含む外部照射療法；超音波誘導を用いて放射性化合物のシードを埋め込む組織内放射線療法；および外部照射療法と組織内放射線療法の組合せを包含するが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、少なくとも１つの化学療法剤のような追加の治療剤と共に投与する。特定の実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、１つ以上の追加の化学療法剤、例えば本明細書に記載の１つ以上の化学療法剤と組み合わせて投与する。典型的な化学療法剤の種類としては、例えば以下のものが挙げられる：
アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソウレアおよびトリアゼンを非限定的に含む）：ウラシルマスタード（Ａｍｉｎｏｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄ（登録商標）、Ｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎａｃｉｌ（登録商標）、Ｄｅｍｅｔｈｙｌｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｈａｅｍａｎｔｈａｍｉｎｅ（登録商標）、Ｎｏｒｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌ ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｍｕｓｔａｒｄ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌｌｏｓｔ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌｍｏｓｔａｚａ（登録商標）、Ｕｒａｍｕｓｔｉｎ（登録商標）、Ｕｒａｍｕｓｔｉｎｅ（登録商標））、クロルメチン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｃｌａｆｅｎ（登録商標）、Ｅｎｄｏｘａｎ（登録商標）、Ｐｒｏｃｙｔｏｘ（登録商標）、Ｒｅｖｉｍｍｕｎｅ（商標））、イホスファミド（Ｍｉｔｏｘａｎａ（登録商標））、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、ピポブロマン（Ａｍｅｄｅｌ（登録商標）、Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））、トリエチレメラミン（Ｈｅｍｅｌ（登録商標）、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）、Ｈｅｘａｓｔａｔ（登録商標））、トリエチレンチオホスホルアミン、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））、ブスルファン（Ｂｕｓｉｌｖｅｘ（登録商標）、Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、ロムスチン（ＣｅｅＮＵ（登録商標））、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））およびダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））。
抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））およびパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））。
抗ＨＥＲ−２抗体（例えば、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））。
抗代謝剤（葉酸アンタゴニスト（本明細書では葉酸代謝拮抗剤とも呼ぶ）、ピリミジン類似体、プリン類似体およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を非限定的に含む）：メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）、Ｔｒｅｘａｌｌ（登録商標））、５‐フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標）、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（登録商標））、フロクスウリジン（ＦＵＤＦ（登録商標））、シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標）、Ｔａｒａｂｉｎｅ ＰＦＳ）、６−メルカプトプリン（Ｐｕｒｉ−Ｎｅｔｈｏｌ（登録商標）））、６−チオグアニン（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ Ｔａｂｌｏｉｄ（登録商標））、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、ラルチトレキセド（Ｔｏｍｕｄｅｘ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、クロファラビン（Ｃｌｏｆａｒｅｘ（登録商標）、Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））、メルカプトプリン（Ｐｕｒｉ−Ｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））およびゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））。好適な抗代謝剤としては、例えば、５‐フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標）、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（登録商標））、フロクスウリジン（ＦＵＤＦ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、ラルチトレキセド（Ｔｏｍｕｄｅｘ（登録商標））およびゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））が挙げられる。
ビンカアルカロイド：ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標）、Ｖｅｌｓａｒ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｖｉｎｃａｓａｒ（登録商標）、Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビンデシン（Ｅｌｄｉｓｉｎｅ（登録商標））、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））。
白金系薬剤：カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔ（登録商標）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））。
アントラサイクリン：ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標）、Ｒｕｂｉｄｏｍｙｃｉｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））。好適なアントラサイクリンとしては、ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標）、Ｒｕｂｉｄｏｍｙｃｉｎ（登録商標））およびドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））が挙げられる。
トポイソメラーゼ阻害剤：トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、エトポシド（Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、ラメラリンＤ、ＳＮ−３８、カンプトテシン。
タキサン：パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ラロタキセル、カバジタキセル。
エポチロン：イクサベピロン、エポチロンＢ、エポチロンＤ、ＢＭＳ３１０７０５、デヒデロン、ＺＫ−エポチロン（ＺＫ−ＥＰＯ）。
ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤：（例えば、ＢＳＩ２０１、オラパリブ（ＡＺＤ−２２８１）、ＡＢＴ−８８８、ＡＧ０１４６９９、ＣＥＰ９７２２、ＭＫ４８２７、ＫＵ−００５９４３６（ＡＺＤ２２８１）、ＬＴ−６７３、３−アミノベンズアミド）。
抗生物質：アクチノマイシン（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ヒドロキシウレア（Ｄｒｏｘｉａ（登録商標）、Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、マイトマイシン（Ｍｉｔｏｚｙｔｒｅｘ（登録商標）、Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））。
免疫調節剤：レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））。
免疫細胞抗体：アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、ゲムツズマブ（Ｍｙｅｌｏｔａｒｇ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））。
インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−アルファ（Ａｌｆｅｒｏｎ（登録商標）、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標）、Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）−Ａ）またはＩＦＮ−ガンマ（Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）））。
インターロイキン：ＩＬ−１、ＩＬ−２（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））、ＩＬ−２４、ＩＬ−６（Ｓｉｇｏｓｉｘ（登録商標））、ＩＬ−１２。
ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、ゲルダナマイシンまたはその任意の誘導体）。特定の実施形態では、ＨＳＰ９０阻害剤は、ゲルダナマイシン、１７−アルキルアミノ−１７−デスメトキシゲルダナマイシン（「１７−ＡＡＧ」）または１７−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ−１７−デスメトキシゲルダナマイシン（「１７−ＤＭＡＧ」）から選択される。
以下のものを非限定的に含む血管新生阻害剤：Ａ６（Ａｎｇｓｔｒｏｍ Ｐｈａｒｍａｃｕｅｔｉｃａｌｓ）、ＡＢＴ−５１０（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＡＢＴ−６２７（Ａｔｒａｓｅｎｔａｎ）（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ／Ｘｉｎｌａｙ）、ＡＢＴ−８６９（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、Ａｃｔｉｍｉｄ（ＣＣ４０４７、ポマリドマイド）（Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡｄＧＶＰＥＤＦ．１１Ｄ（ＧｅｎＶｅｃ）、ＡＤＨ−１（Ｅｘｈｅｒｉｎ）（Ａｄｈｅｒｅｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＡＥＥ７８８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＧ−０１３７３６（アキシチニブ）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＧ３３４０（プリノマスタット）（Ａｇｏｕｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＧＸ１０５３（ＡｎｇｉｏＧｅｎｅｘ）、ＡＧＸ５１（ＡｎｇｉｏＧｅｎｅｘ）、ＡＬＮ−ＶＳＰ（ＡＬＮ−ＶＳＰ Ｏ２）（Ａｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＭＧ３８６（Ａｍｇｅｎ）、ＡＭＧ７０６（Ａｍｇｅｎ）、アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１）（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＡＰ２３５７３（リダフォロリムス／ＭＫ８６６９）（Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＱ４Ｎ（Ｎｏｖａｖｅａ）、ＡＲＱ １９７（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＳＡ４０４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ａｎｔｉｓｏｍａ）、アチプリモド（Ｃａｌｌｉｓｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＴＮ−１６１（Ａｔｔｅｎｕｏｎ）、ＡＶ−４１２（Ａｖｅｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＶ−９５１（Ａｖｅｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＡＺＤ２１７１（セディラニブ／レセンチン）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＡＹ５７−９３５２（テラチニブ）（Ｂａｙｅｒ）、ＢＥＺ２３５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＩＢＦ１１２０（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＩＢＷ ２９９２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＭＳ−２７５２９１（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５８２６６４（ブリバニブ）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−６９０５１４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、カルシトリオール、ＣＣＩ−７７９（Ｔｏｒｉｓｅｌ）（Ｗｙｅｔｈ）、ＣＤＰ−７９１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、Ｃｅｆｌａｔｏｎｉｎ（ホモハリントニン／ＨＨＴ）（ＣｈｅｍＧｅｎｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（セレコキシブ）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＥＰ−７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ／Ｓａｎｏｆｉ）、ＣＨＩＲ−２６５（Ｃｈｉｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＮＧＲ−ＴＮＦ、ＣＯＬ−３（Ｍｅｔａｓｔａｔ）（Ｃｏｌｌａｇｅｎｅｘ Ｐｈａｒａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、コンブレタスタチン（Ｏｘｉｇｅｎｅ）、ＣＰ−７５１，８７１（フィギツムマブ）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＰ−５４７，６３２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＳ−７０１７（Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏ Ｐｈａｒｍａ）、ＣＴ−３２２（Ａｎｇｉｏｃｅｐｔ）（Ａｄｎｅｘｕｓ）、クルクミン、ダルテパリン（Ｆｒａｇｍｉｎ）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ジスルフィラム（Ａｎｔａｂｕｓｅ）、Ｅ７８２０（Ｅｉｓａｉ Ｌｉｍｉｔｅｄ）、Ｅ７０８０（Ｅｉｓａｉ Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＥＭＤ１２１９７４（シレンジタイド）（ＥＭＤ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＥＮＭＤ−１１９８（ＥｎｔｒｅＭｅｄ）、ＥＮＭＤ−２０７６（ＥｎｔｒｅＭｅｄ）、Ｅｎｄｏｓｔａｒ（Ｓｉｍｃｅｒｅ）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（ＩｍＣｌｏｎｅ／Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＥＺＮ−２２０８（Ｅｎｚｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＥＺＮ−２９６８（Ｅｎｚｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＧＣ１００８（Ｇｅｎｚｙｍｅ）、ゲニステイン、ＧＳＫ１３６３０８９（Ｆｏｒｅｔｉｎｉｂ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＧＷ７８６０３４（パゾパニブ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＧＴ−１１１（Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｂｉｏｇｅｎｉｃｓ Ｌｔｄ．）、ＩＭＣ−−１１２１Ｂ（ラムシルマブ）（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＩＭＣ−１８Ｆ１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＩＭＣ−３Ｇ３（ＩｍＣｌｏｎｅ ＬＬＣ）、ＩＮＣＢ００７８３９（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＩＮＧＮ ２４１（Ｉｎｔｒｏｇｅｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｉｒｅｓｓａ（ＺＤ１８３９／ゲフィチニブ）、ＬＢＨ５８９（Ｆａｒｉｄａｋ／Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔｓｔ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（ラニビズマブ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＹ３１７６１５（エンザスタウリン）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｍａｃｕｇｅｎ（ペガプタニブ）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＭＥＤＩ５２２（Ａｂｅｇｒｉｎ）（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＭＬＮ５１８（タンデュチニブ）（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ）、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（ＡＥ９４１／Ｂｅｎｅｆｉｎ）（Ａｅｔｅｒｎａ Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｎｅｘａｖａｒ（Ｂａｙｅｒ／Ｏｎｙｘ）、ＮＭ−３（Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ノスカピン（Ｃｏｕｇａｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＮＰＩ−２３５８（Ｎｅｒｅｕｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＯＳＩ−９３０（ＯＳＩ）、Ｐａｌｏｍｉｄ５２９（Ｐａｌｏｍａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．）、Ｐａｎｚｅｍカプセル（２ＭＥ２）（ＥｎｔｒｅＭｅｄ）、Ｐａｎｚｅｍ ＮＣＤ（２ＭＥ２）（ＥｎｔｒｅＭｅｄ）、ＰＦ−０２３４１０６６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＦ−０４５５４８７８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＩ−８８（Ｐｒｏｇｅｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ／Ｍｅｄｉｇｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＰＫＣ４１２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｎ Ｅ（Ｇｒｅｅｎ Ｔｅａ Ｅｘｔｒａｃｔ）（Ｐｏｌｙｐｈｅｎｏ Ｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｉｎｃ）、ＰＰＩ−２４５８（Ｐｒａｅｃｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＴＣ２９９（ＰＴＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＴＫ７８７（バタラニブ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＸＤ１０１（ベリノスタット）（ＣｕｒａＧｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＲＡＤ００１（エベロリムス）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＡＦ２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６）（Ｂａｙｅｒ）、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、Ｒｅｔａａｎｅ（Ａｌｃｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ＳＮ３８（Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）（Ｎｅｏｐｈａｒｍ）、ＳＮＳ−０３２（ＢＭＳ−３８７０３２）（Ｓｕｎｅｓｉｓ）、ＳＯＭ２３０（パシレオチド）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、スクアラミン（Ｇｅｎａｅｒａ）、スラミン、Ｓｕｔｅｎｔ（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｔａｒｃｅｖａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＴＢ−４０３（Ｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｉｃｓ）、Ｔｅｍｐｏｓｔａｔｉｎ（Ｃｏｌｌａｒｄ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、テトラチオモリブデン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＴＧ１００８０１（ＴａｒｇｅＧｅｎ）、サリドマイド（Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、チンザパリンナトリウム、ＴＫＩ２５８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＴＲＣ０９３（Ｔｒａｃｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ（アフリベルセプト）（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ−Ｅｙｅ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｖｅｇｌｉｎ（ＶａｓＧｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ボルテゾミブ（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ）、ＸＬ１８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＸＬ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＸＬ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＸＬ８２０（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＸＬ９９９（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ボリノスタット（Ｍｅｒｃｋ）およびＺＳＴＫ４７４。
ニルタミド（Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標））およびビカルタミド（Ｃａｘｏｄｅｘ（登録商標））を非限定的に含む抗アンドロゲン剤。
タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、Ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ（登録商標））および塩酸ラロキシフェンを非限定的に含む抗エストロゲン剤。
硝酸ガリウム（ＩＩＩ）水和物（Ｇａｎｉｔｅ（登録商標））およびパミドロン酸二ナトリウム（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））を非限定的に含む抗高カルシウム血症剤。
エタノール、２−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピル］アミノ］−（９Ｃｌ）、ガンボギン酸、エンベリンおよび亜ヒ酸（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））を非限定的に含むアポトーシス誘導剤。
ビヌクレイン２を非限定的に含むオーロラキナーゼ阻害剤。
テレ酸を非限定的に含むブルトン型チロシンキナーゼ。
シペルメトリン、デルタメトリン、フェンバレラートおよびチルホスチン８を非限定的に含むカルシニューリン阻害剤。
５−イソキノリンスルホン酸、４−［｛２Ｓ）−２−［（５−イソキノリニルスルホニル）メチルアミノ］−３−オキソ−３−｛４−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル］フェニルエステルおよびベンゼンスルホンアミドを非限定的に含むＣａＭキナーゼＩＩ阻害剤。
ホスホン酸を非限定的に含むＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤。
１，４−ナフタレンジオン、２，３−ビス［（２−ヒドロキシエチル）チオ］−（９Ｃｌ）を非限定的に含むＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤。
デブロモヒメニアルジシンを非限定的に含むＣＨＫキナーゼ阻害剤。
１Ｈ−インドール−３−アセトアミド、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−（９Ｃｌ）、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸およびその誘導体（例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））、エトリコキシブ（Ａｒｃｏｘｉａ（登録商標））、ルミラコキシブ（Ｐｒｅｘｉｇｅ（登録商標））、バルデコキシブ（Ｂｅｘｔｒａ（登録商標））または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸）を非限定的に含むシクロオキシゲナーゼ阻害剤。
３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドロ−２−オンおよびベンズアミド、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］−（９Ｃｌ）を非限定的に含むｃＲＡＦキナーゼ阻害剤。
オロモウシンおよびその誘導体、プルバラノールＢ、ロスコビチン（Ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ（登録商標））、インジルビン、ケンパウロン、プルバラノールＡおよびインジルビン−３’−モノオキシムを非限定的に含むサイクリン依存性キナーゼ阻害剤。
４−モルホリンカルボキサミド、Ｎ−［（１Ｓ）−３−フルオロ−２−オキソ−１−（２−フェニルエチル）プロピル］アミノ］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］−（９Ｃｌ）を非限定的に含むシステインプロテアーゼ阻害剤。
プリカマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））およびダプトマイシン（Ｃｕｂｉｃｉｎ（登録商標））を非限定的に含むＤＮＡインターカレーター。
ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））を非限定的に含むＤＮＡ鎖切断剤。
Ｎ−（（３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル）プロピオニル）スルファニルアミドを非限定的に含むＥ３リガーゼ阻害剤。
チルホスチン４６、ＥＫＢ−５６９、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、ならびに国際公開第号９７／０２２６６号、欧州特許第０５６４４０９号、国際公開第９９／０３８５４号、欧州特許第０５２０７２２号、欧州特許第０５６６２２６号、欧州特許第０７８７７２２号、欧州特許第０８３７０６３号、米国特許第５，７４７，４９８号、国際公開第９８／１０７６７号、国際公開第９７／３００３４号、国際公開第９７／４９６８８号、国際公開第９７／３８９８３号および国際公開第９６／３３９８０号で一般的および具体的に開示されている化合物を非限定的に含むＥＧＦ経路阻害剤。
Ａ−ヒドロキシファルネシルホスホン酸、ブタン酸、２−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプトプロピル］アミノ］−３−メチルペンチル］オキシ］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−４−（メチルスルホニル）−１−メチルエチルエステル（２Ｓ）−（９Ｃｌ）およびマニュマイシンＡを非限定的に含むファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤。
２−プロペンアミド、２−シアノ−３−［４−ヒドロキシ−３，５−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−（２Ｅ）−（９Ｃｌ）を非限定的に含むＦｌｋ−１キナーゼ阻害剤。
インジルビン−３’−モノオキシムを非限定的に含むグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤。
スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステルおよびその誘導体、酪酸、ピロキサミド、トリコスタチンＡ、オキサムフラチン、アピシジン、デプシペプチド、デプデシン、トラポキシン、および国際公開第０２／２２５７７号に開示されている化合物を非限定的に含むヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤。
２−プロペンニトリル、３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−（２Ｅ）−（９Ｃｌ）を非限定的に含むＩ−カッパＢ−アルファキナーゼ阻害剤（ＩＫＫ）阻害剤。
テモゾロミド（Ｍｅｔｈａｚｏｌａｓｔｏｎｅ（登録商標）、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）およびその誘導体（例えば、米国特許第５，２６０，２９１号で一般的および特異的に開示されているもの）、およびミトゾロミドを非限定的に含むイミダゾテトラジノン。
ヒドロキシル−２−ナフタレニルメチルホスホン酸を非限定的に含むインスリンチロシンキナーゼ阻害剤。
ピラゾールアントロンおよびエピガロカテキンガラートを非限定的に含むｃ−Ｊｕｎ−Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤。
ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−（９Ｃｌ）を非限定的に含むマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰ）阻害剤。
ｔｒａｎｓ−４−ヨード、４’−ボラニル−カルコンを非限定的に含むＭＤＭ２阻害剤。
ビス［アミノ［２−アミノフェニル）チオ］メチレン］−（９Ｃｌ）を非限定的に含むＭＥＫ阻害剤。
アクチノニン、エピガロカテキンガラート、コラーゲンペプチド模倣薬および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体マリマスタット（Ｍａｒｉｍａｓｔａｔ（登録商標））、プリノマスタット、インサイクリジン（Ｍｅｔａｓｔａｔ（登録商標））、サメ軟骨抽出物ＡＥ−９４１（Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（登録商標））、タノマスタット、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６を非限定的に含むＭＭＰ阻害剤。
ラパマイシン（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））ならびにその類似体および誘導体、ＡＰ２３５７３（リダフォロリムス、デホロリムスまたはＭＫ−８６６９としても知られる）、ＣＣＩ−７７９（テムシロリムスとしても知られる）（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））ならびにＳＤＺ−ＲＡＤを非限定的に含むｍＴｏｒ阻害剤。
チルホスチンＡＧ８７９を非限定的に含むＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤。
フェノール、４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−（９Ｃｌ）およびベンズアミド、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシルベンゾイル（ｈｙｄｒｏｘｙｌｂｅｎｚｏｙｌ））アミノ］−４−メチルフェニル］−（９Ｃｌ）を非限定的に含むｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤。
ダムナカンタールおよびチルホスチン４６を非限定的に含むｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤。
チルホスチンＡＧ１２９６、チルホスチン９、１，３−ブタジエン−１，１，３−トリカルボニトリル、２−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−（９Ｃｌ）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））およびゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、ならびに欧州特許第０５６４４０９号およびＰＣＴ国際公開第９９／０３８５４号で一般的および具体的に開示されている化合物を非限定的に含むＰＤＧＦ経路阻害剤。
ウォルトマンニンおよびクエルセチン水和物を非限定的に含むホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤。
カンタリジン酸、カンタリジンおよびＬ−ロイシンアミドを非限定的に含むホスファターゼ阻害剤。
カンタリジン酸、カンタリジン、シュウ酸Ｌ−Ｐ−ブロモテトラミソール、２（５Ｈ）−フラノン、４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１−オキソヘキサデシル）−（５Ｒ）−（９Ｃｌ）およびベンジルホスホン酸を非限定的に含むタンパク質ホスファターゼ阻害剤。
１−Ｈ−ピロロ（ｐｙｒｏｌｌｏ）−２，５−ジオン，３−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−（９Ｃｌ）、ビスインドリルマレイミドＩＸ、スフィノゴシン（Ｓｐｈｉｎｏｇｏｓｉｎｅ）、スタウロスポリンおよびヒペリシンを非限定的に含むＰＫＣ阻害剤。
ロットレリンを非限定的に含むＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤。
ＤＭＦＯを非限定的に含むポリアミン合成阻害剤。
アクラシノマイシンＡ、グリオトキシンおよびボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））を非限定的に含むプロテアソーム阻害剤。
Ｌ−ロイシンアミドを非限定的に含むＰＴＰ１Ｂ阻害剤。
チルホスチンＡｇ２１６、チルホスチンＡｇ１２８８、チルホスチンＡｇ１２９５、ゲルダナマイシン、ゲニステイン、ならびにＰＣＴ国際公開第０３／０１３５４１号および米国特許出願公開第２００８／０１３９５８７号で一般的および具体的に記載されている式Ｉの７Ｈ−ピロロ（ｐｙｒｏｌｌｏ）［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体：

（米国特許出願公開第２００８／０１３９５８７号は各種の置換基、例えば、Ｒ１、Ｒ２などを開示している）を非限定的に含むタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤。
ＰＰ１およびＰＰ２を非限定的に含むＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤。
ピセタノールを非限定的に含むＳｙｋチロシンキナーゼ阻害剤。
チルホスチンＡＧ４９０および２−ナフチルビニルケトンを非限定的に含むヤヌス（ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３）チロシンキナーゼ阻害剤。
イソトレチノイン（Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、Ａｍｎｅｓｔｅｅｍ（登録商標）、Ｃｉｓｔａｎｅ（登録商標）、Ｃｌａｒａｖｉｓ（登録商標）、Ｓｏｔｒｅｔ（登録商標））およびトレチノイン（Ａｂｅｒｅｌ（登録商標）、Ａｋｎｏｔｅｎ（登録商標）、Ａｖｉｔａ（登録商標）、Ｒｅｎｏｖａ（登録商標）、Ｒｅｔｉｎ−Ａ（登録商標）、Ｒｅｔｉｎ−Ａ ＭＩＣＲＯ（登録商標）、Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））を非限定的に含むレチノイド。
５，６−ジクロロ−１−ベータ−Ｄ−リボフラノシルベンゾイミダゾールを非限定的に含むＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸長阻害剤。
２−アミノプリンを非限定的に含むセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤。
スクアレンエポキシダーゼおよびＣＹＰ２Ｄ６を非限定的に含むステロール生合成阻害剤。
抗ＶＥＧＦ抗体、例えばベバシズマブ、ならびに小分子、例えばスニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、ＺＤ６４７４（バンデタニブとしても知られる）（Ｚａｃｔｉｍａ（商標））、ＳＵ６６６８、ＣＰ−５４７６３２、ＡＶ−９５１（チボザニブ）およびＡＺＤ２１７１（セディラニブとしても知られる）（レセンチン（商標））を非限定的に含むＶＥＧＦ経路阻害剤。
化学療法剤の例は、科学文献および特許文献にも記載されており、例えば、Ｂｕｌｉｎｓｋｉ（１９９７）Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．１１０：３０５５−３０６４；Ｐａｎｄａ（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４：１０５６０−１０５６４；Ｍｕｈｌｒａｄｔ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：３３４４−３３４６；Ｎｉｃｏｌａｏｕ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ ３８７：２６８−２７２；Ｖａｓｑｕｅｚ（１９９７）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．８：９７３−９８５；Ｐａｎｄａ（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ ２７１：２９８０７−２９８１２を参照されたい。
いくつかの実施形態では、別のトポイソメラーゼ阻害剤の代わりに、例えば、第一選択治療または第二選択治療としてのトポイソメラーゼ阻害剤の代わりに、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与する。例えば、以下のトポイソメラーゼ阻害剤：トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、カンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、ラメラリンＤ；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、エトポシド、テノポシド（ｔｅｎｏｐｏｓｉｄｅ）、ドキソルビシンのいずれかの代わりに、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を使用し得る。
いくつかの場合には、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物と組み合わせてホルモン剤および／またはステロイド剤を投与し得る。ホルモン剤およびステロイド剤の例としては、以下のものが挙げられる：１７ａ−エチニルエストラジオール（Ｅｓｔｉｎｙｌ（登録商標）、Ｅｔｈｉｎｏｒａｌ（登録商標）、Ｆｅｍｉｎｏｎｅ（登録商標）、Ｏｒｅｓｔｒａｌｙｎ（登録商標））、ジエチルスチルベストロール（Ａｃｎｅｓｔｒｏｌ（登録商標）、Ｃｙｒｅｎ Ａ（登録商標）、Ｄｅｌａｄｕｍｏｎｅ（登録商標）、Ｄｉａｓｔｙｌ（登録商標）、Ｄｏｍｅｓｔｒｏｌ（登録商標）、Ｅｓｔｒｏｂｅｎｅ（登録商標）、Ｅｓｔｒｏｂｅｎｅ（登録商標）、Ｅｓｔｒｏｓｙｎ（登録商標）、Ｆｏｎａｔｏｌ（登録商標）、Ｍａｋａｒｏｌ（登録商標）、Ｍｉｌｅｓｔｒｏｌ（登録商標）、Ｍｉｌｅｓｔｒｏｌ（登録商標）、Ｎｅｏ−Ｏｅｓｔｒｏｎｏｌ Ｉ（登録商標）、Ｏｅｓｔｒｏｇｅｎｉｎｅ（登録商標）、Ｏｅｓｔｒｏｍｅｎｉｎ（登録商標）、Ｏｅｓｔｒｏｍｏｎ（登録商標）、Ｐａｌｅｓｔｒｏｌ（登録商標）、Ｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ（登録商標）、Ｓｔｉｌｂｅｔｉｎ（登録商標）、Ｓｔｉｌｂｏｅｓｔｒｏｆｏｒｍ（登録商標）、Ｓｔｉｌｂｏｅｓｔｒｏｌ（登録商標）、Ｓｙｎｅｓｔｒｉｎ（登録商標）、Ｓｙｎｔｈｏｅｓｔｒｉｎ（登録商標）、Ｖａｇｅｓｔｒｏｌ（登録商標））、テストステロン（Ｄｅｌａｔｅｓｔｒｙｌ（登録商標）、Ｔｅｓｔｏｄｅｒｍ（登録商標）、Ｔｅｓｔｏｌｉｎ（登録商標）、Ｔｅｓｔｏｓｔｒｏｖａｌ（登録商標）、Ｔｅｓｔｏｓｔｒｏｖａｌ−ＰＡ（登録商標）、Ｔｅｓｔｒｏ ＡＱ（登録商標））、プレドニゾン（Ｄｅｌｔａ−Ｄｏｍｅ（登録商標）、Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｌｉｑｕｉｄ Ｐｒｅｄ（登録商標）、Ｌｉｓａｃｏｒｔ（登録商標）、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）、Ｏｒａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｐｒｅｄｎｉｃｅｎ−Ｍ（登録商標）、Ｓｋ−Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ（登録商標）、Ｓｔｅｒａｐｒｅｄ（登録商標））、フルオキシメステロン（Ａｎｄｒｏｉｄ−Ｆ（登録商標）、Ｈａｌｏｄｒｉｎ（登録商標）、Ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ（登録商標）、Ｏｒａ−Ｔｅｓｔｒｙｌ（登録商標）、Ｕｌｔａｎｄｒｅｎ（登録商標））、プロピオン酸ドロモスタノロン（Ｄｒｏｌｂａｎ（登録商標）、Ｅｍｄｉｓｔｅｒｏｎｅ（登録商標）、Ｍａｓｔｅｒｉｄ（登録商標）、Ｍａｓｔｅｒｉｌ（登録商標）、Ｍａｓｔｅｒｏｎ（登録商標）、Ｍａｓｔｅｒｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｌｏｎｅ（登録商標）、Ｐｅｒｍａｓｔｒｉｌ（登録商標））、テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））、酢酸メゲストロール（Ｍａｇｅｓｔｉｎ（登録商標）、Ｍａｙｇａｃｅ（登録商標）、Ｍｅｇａｃｅ（登録商標）、Ｍｅｇｅｒｏｎ（登録商標）、Ｍｅｇｅｓｔａｔ（登録商標）、Ｍｅｇｅｓｔｉｌ（登録商標）、Ｍｅｇｅｓｔｉｎ（登録商標）、Ｎｉａ（登録商標）、Ｎｉａｇｅｓｔｉｎ（登録商標）、Ｏｖａｂａｎ（登録商標）、Ｏｖａｒｉｄ（登録商標）、Ｖｏｌｉｄａｎ（登録商標））、メチルプレドニゾロン（Ｄｅｐｏ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍｅｄｌｏｎｅ２１（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍｅｐｒｏｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｔｒｏｃｏｒｔ（登録商標）、Ｍｅｔｙｐｒｅｄ（登録商標）、Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｓｕｍｍｉｃｏｒｔ（登録商標））、メチル−テストステロン（Ａｎｄｒｏｉｄ（登録商標）、Ｔｅｓｔｒｅｄ（登録商標）、Ｖｉｒｉｌｏｎ（登録商標））、プレドニゾロン（Ｃｏｒｔａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｈｙｄｅｌｔｒａ（登録商標）、Ｈｙｄｅｌｔｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｍｅｔｉ−ｄｅｒｍ（登録商標）、Ｐｒｅｌｏｎｅ（登録商標））、トリアムシノロン（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ（登録商標））、クロロトリアニセン（Ａｎｉｓｅｎｅ（登録商標）、Ｃｈｌｏｒｏｔｒｉｓｉｎ（登録商標）、Ｃｌｏｒｅｓｔｒｏｌｏ（登録商標）、Ｃｌｏｒｏｔｒｉｓｉｎ（登録商標）、Ｈｏｒｍｏｎｉｓｅｎｅ（登録商標）、Ｋｈｌｏｒｔｒｉａｎｉｚｅｎ（登録商標）、Ｍｅｒｂｅｎｔｕｌ（登録商標）、Ｍｅｔａｃｅ（登録商標）、Ｒｉａｎｉｌ（登録商標）、Ｔａｃｅ（登録商標）、Ｔａｃｅ−Ｆｎ（登録商標）、Ｔｒｉａｎｉｓｅｓｔｒｏｌ（登録商標））、ヒドロキシプロゲステロン（Ｄｅｌａｌｕｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｓｔｉｖａ（商標））、アミノグルテチミド（Ｃｙｔａｄｒｅｎ（登録商標）、Ｅｌｉｐｔｅｎ（登録商標）、Ｏｒｉｍｅｔｅｎ（登録商標））、エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、酢酸メドロキシプロゲステロン（Ｐｒｏｖｅｒａ（登録商標）、Ｄｅｐｏ−Ｐｒｏｖｅｒａ（登録商標））、ロイプロリド（Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）、Ｖｉａｄｕｒ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））およびゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））。
特定の実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を抗菌剤（例えば、レプトマイシンＢ）と組み合わせて投与する。
別の実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、薬剤組成物による潜在的な副作用、例えば膀胱炎、過敏性、下痢、嘔気および嘔吐を軽減するための薬剤または処置と組み合わせて投与する。
膀胱炎は、尿排泄を増加させる、および／または１つ以上の尿代謝産物を中和する薬剤で軽減され得る。例えば、膀胱炎はＭＥＳＮＡで軽減または治療され得る。
下痢は、特に限定されないが、オピオイド（例えば、コデイン（Ｃｏｄｉｃｅｐｔ（登録商標）、Ｃｏｄｕｃｅｐｔ（登録商標））、オキシコデイン、パーコセット、パレゴリック、アヘンチンキ、ジフェノキシラート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））、ジフレノキシン（ｄｉｆｌｅｎｏｘｉｎ））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ Ａ−Ｄ（登録商標））、ビスマスサブサリチラート、ランレオチド、バプレオチド（Ｓａｎｖａｒ（登録商標）、Ｓａｎｖａｒ ＩＲ（登録商標））、モチリン（ｍｏｔｉｌｎ）アンタゴニスト、ＣＯＸ２阻害剤（例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、グルタミン（ＮｕｔｒｅＳｔｏｒｅ（登録商標））、サリドマイド（Ｓｙｎｏｖｉｒ（登録商標）、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、従来の止瀉薬（例えば、カオリン、ペクチン、ベルベリンおよびムスカリン性薬物）、オクトレオチドおよびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤止瀉剤を含めた止瀉剤で治療し得る。
本発明で使用するＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９８／１９９９８号、同ＤＥ１９６１６４８６ Ａ１号、同ＷＯ００／３４２４１号および同ＷＯ９５／１５３０９号で一般的および具体的に開示されている。
嘔気および嘔吐は、制吐剤、例えばデキサメタゾン（Ａｅｒｏｓｅｂ−Ｄｅｘ（登録商標）、Ａｌｂａ−Ｄｅｘ（登録商標）、Ｄｅｃａｄｅｒｍ（登録商標）、Ｄｅｃａｄｒｏｌ（登録商標）、Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標）、Ｄｅｃａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｄｅｃａｓｐｒａｙ（登録商標）、Ｄｅｅｎａｒ（登録商標）、Ｄｅｒｏｎｉｌ（登録商標）、Ｄｅｘ−４（登録商標）、Ｄｅｘａｃｅ（登録商標）、Ｄｅｘａｍｅｔｈ（登録商標）、Ｄｅｚｏｎｅ（登録商標）、Ｇａｍｍａｃｏｒｔｅｎ（登録商標）、Ｈｅｘａｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍａｘｉｄｅｘ（登録商標）、Ｓｋ−Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ（登録商標））、メトクロプラミド（Ｒｅｇｌａｎ（登録商標））、ジフェニルヒドラミン（Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録商標）、ＳＫ−Ｄｉｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ（登録商標））、ロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（登録商標））、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ（登録商標））、プロクロルペラジン（Ｂａｙｅｒ Ａ１７３（登録商標）、Ｂｕｃｃａｓｔｅｍ（登録商標）、Ｃａｐａｚｉｎｅ（登録商標）、Ｃｏｍｂｉｄ（登録商標）、Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標）、Ｃｏｍｐｒｏ（登録商標）、Ｅｍｅｌｅｎｔ（登録商標）、Ｅｍｅｔｉｒａｌ（登録商標）、Ｅｓｋａｔｒｏｌ（登録商標）、Ｋｒｏｎｏｃｉｎ（登録商標）、Ｍｅｔｅｒａｚｉｎ（登録商標）、Ｍｅｔｅｒａｚｉｎ Ｍａｌｅａｔｅ（登録商標）、Ｍｅｔｅｒａｚｉｎｅ（登録商標）、Ｎｉｐｏｄａｌ（登録商標）、Ｎｏｖａｍｉｎ（登録商標）、Ｐａｓｏｔｏｍｉｎ（登録商標）、Ｐｈｅｎｏｔｉｌ（登録商標）、Ｓｔｅｍｅｔｉｌ（登録商標）、Ｓｔｅｍｚｉｎｅ（登録商標）、Ｔｅｍｅｎｔｉｌ（登録商標）、Ｔｅｍｅｔｉｄ（登録商標）、Ｖｅｒｔｉｇｏｎ（登録商標））、チエチルペラジン（Ｎｏｒｚｉｎｅ（登録商標）、Ｔｏｒｅｃａｎ（登録商標））およびドロナビノール（Ｍａｒｉｎｏｌ（登録商標））などで治療し得る。
いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、免疫抑制剤と組み合わせて投与する。組合せに適した免疫抑制剤としては、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、ミコフェノール酸モフェチル（Ｃｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標））、シクロスポリン（例えば、シクロスポリンＡ（Ｎｅｏｒａｌ（登録商標）、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（登録商標）、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）、ＳａｎｇＣｙａ（登録商標））、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス（Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標）、Ｐｒｏｔｏｐｉｃ（登録商標））、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｌａｆｅｎ（登録商標）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））またはメトトレキサート（Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ（登録商標）、Ｆｏｌｅｘ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標）、Ｍｅｘａｔｅ（登録商標）））、フィンゴリモド、ミコフェノール酸モフェチル（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））、ミコフェノール酸（Ｍｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標））、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ２５抗体（例えば、バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））またはダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標）））および抗ＴＮＦα抗体（例えば、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））またはアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール（Ｎｉｚｏｒａｌ（登録商標）、Ｘｏｌｅｇｅｌ（登録商標））、イトラコナゾール（Ｓｐｏｒａｎｏｘ（登録商標））、クラリスロマイシン（Ｂｉａｘｉｎ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ネファゾドン（Ｓｅｒｚｏｎｅ（登録商標）、Ｎｅｆａｄａｒ（登録商標））、サキナビル（Ｉｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、テリスロマイシン（Ｋｅｔｅｋ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅとしても知られ、プロドラッグ型は、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標）、Ｔｅｌｚｉｒ（登録商標）である）、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））またはボリコナゾール（Ｖｆｅｎｄ（登録商標））と組み合わせて投与する。
この方法または組成物を使用する場合、臨床状況で腫瘍増殖または転移の調節に使用される制吐剤のような他の薬剤も、必要に応じて投与し得る。
本発明で取り上げられる医薬組成物を製剤化する場合、臨床医は、治療を受けている対象の状態により必要とされる好ましい量を使用し得る。例えば、一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、本明細書に記載の投与スケジュールで、例えば、１、２、３または４週間に１回、投与し得る。
また一般に、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物と追加の化学療法剤（１つまたは複数）を同じ医薬組成物で投与する必要はなく、異なる物理的および化学的特徴を理由に、異なる経路で投与する必要があり得る。例えば、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物は静脈内に投与し、化学療法剤（１つまたは複数）は経口的に投与し得る。同じ医薬組成物での投与が可能な場合、投与様式および投与の可否の決定は、臨床医の知識の範囲内である。当該技術分野で公知の確立されたプロトコールに従って初回投与を行い、次いで、観察された効果に基づいて、熟練した臨床医が投与様式および投与時間を修正し得る。
一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を３週間に１回投与し、治療が必要である限り、追加の治療剤（１つまたは複数）を３週間に１回投与し得る。３週間に１回投与する他の化学療法剤の例としては、以下のものが挙げられる：抗代謝剤（例えば、フロクスウリジン（ＦＵＤＦ（登録商標））、ペメトレキセド（ＡＬＩＭＴＡ（登録商標））、５ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標）、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（登録商標）））；アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標）、Ｒｕｂｉｄｏｍｙｃｉｎ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標）））；ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標）、Ｖｅｌｓａｒ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｖｉｎｃａｓａｒ（登録商標）、Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビンデシン（Ｅｌｄｉｓｉｎｅ（登録商標））およびビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）））；タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセルおよびカバジタキセル）；および白金系薬剤（例えば、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔ（登録商標）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）））。
別の実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、２週間に１回、経口投与される１つ以上の追加の化学療法剤と組み合わせて投与する。例えば、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、２週間に１回、以下の化学療法剤：カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ラパマイシン（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、ＳＤＺ−ＲＡＤ、ＣＰ−５４７６３２；ＡＺＤ２１７１、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））およびエベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標））のうちの１つ以上と組み合わせて投与し得る。
ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子もしくは組成物および／または任意の追加の化学療法剤の実際に用いられる用量は、対象の必要および治療する状態の重症度によって異なり得る。特定の状況に適した用量の決定は、当該分野の技術の範囲内にある。一般に、化合物の最適用量未満の比較的少ない用量から治療を始める。その後、最大効果がその状況下で達成されるまで用量を少量ずつ増加させる。
いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を１つ以上の追加の化学療法剤と組み合わせて投与する場合、追加の化学療法剤（１つまたは複数）を標準用量で投与する。例えば、シスプラチンの標準用量は、３週間ごとに７５〜１２０ｍｇ／ｍ２の投与であり；カルボプラチンの標準用量は、２００〜６００ｍｇ／ｍ２または０．５〜８（ｍｇ／ｍｌ）・分のＡＵＣ；例えば、４〜６（ｍｇ／ｍｌ）・分のＡＵＣの範囲であり；イリノテカンの標準用量は、週１回１００〜１２５ｍｇ／ｍ２の範囲であり；ゲムシタビンの標準用量は、８０〜１５００ｍｇ／ｍ２の週１回投与であり；ＵＦＴの標準用量は、ロイコボリン投与と組み合わせた場合、１日３００〜４００ｍｇ／ｍ２の範囲であり；ロイコボリンの標準用量は、１０〜６００ｍｇ／ｍ２の週１回投与である。
また本開示は、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を１つまたは複数の追加の化学療法剤と組み合わせて投与する、癌の相乗治療のための方法も包含する。
コンジュゲート、粒子または組成物および抗増殖性細胞毒性薬（１つまたは複数）または放射線の個々の選択は、主治医による診断および主治医による対象の状態の判断、ならびに適する治療プロトコールによって決まる。
ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子もしくは組成物および化学療法剤（１つもしくは複数）または放射線を同時に、または実質的に同時に投与しない場合、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物および化学療法剤（１つまたは複数）または放射線の最初の投与順序は様々であり得る。したがって、例えば、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を最初に投与し、続いて化学療法剤（１つまたは複数）および／または放射線を投与するか；あるいは化学療法剤（１つまたは複数）および／または放射線を最初に投与し、続いてＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与する。この交互投与を単回治療プロトコールの間に繰り返す。治療プロトコールにおける各治療剤の投与順序および投与反復回数は、治療する疾患および対象の状態の評価後に、熟練した医師の知識の範囲内となる。
したがって、開業医は、経験と知識に従い、治療の進行に伴って個々の対象の必要に応じて治療の構成要素（ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子もしくは組成物、抗腫瘍剤（１つまたは複数）または放射線）の投与のための各プロトコールを修正し得る。
投与された用量で治療が効果的であるか否かを判断する際に、担当臨床医は、対象の全般的な健康状態だけでなく、疾患関連症状の緩和、腫瘍増殖の抑制、腫瘍の実際の収縮または転移の抑制のような、より明確な徴候も考慮する。腫瘍サイズは、放射線検査、例えばＣＡＴまたはＭＲＩスキャンなどの標準的な方法で測定することができ、また連続測定を用いて、腫瘍の増殖が遅延またさらに逆転しているか否かを判断することができる。疼痛のような疾患関連症状の緩和および全身状態の向上を用いて、治療の有効性の判断の補助とすることもできる。
適応症
本開示のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子および組成物は、増殖性疾患の治療、例えば腫瘍、例えば原発性腫瘍またはその転移である原発性腫瘍および／またはその転移、例えば本明細書に記載の癌または本明細書に記載の癌の転移の治療において有用である。
本明細書に記載の方法を用いて、固形腫瘍、軟組織腫瘍または液性腫瘍を治療し得る。典型的な固形腫瘍としては、各種器官系の悪性腫瘍（例えば、肉腫および癌腫（例えば、腺癌または扁平上皮癌））、例えば脳、肺、乳房、リンパ系、胃腸管（例えば、結腸）および尿生殖器（例えば、腎臓、尿路上皮または精巣腫瘍）管、咽頭、前立腺および卵巣などの悪性腫瘍が挙げられる。典型的な腺癌としては、結腸直腸癌、腎細胞癌、肝臓癌、肺非小細胞癌および小腸癌が挙げられる。また本開示の方法は、軟組織腫瘍、例えば腱、筋肉または脂肪などの軟組織腫瘍、および液性腫瘍の評価または治療にも有用である。
本明細書に記載の方法は、任意の癌、例えば、米国国立癌研究所により記載されている癌に使用し得る。癌は、癌腫、肉腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫または混合型であり得る。米国国立癌研究所により記載されている典型的な癌としては、以下のものが挙げられる：
消化器／胃腸癌、例えば、肛門癌；胆管癌；肝外胆管癌；虫垂癌；カルチノイド腫瘍，消化管癌；結腸癌；小児結腸直腸癌を含めた結腸直腸癌；小児食道癌を含めた食道癌；胆嚢癌；小児胃（ｇａｓｔｒｉｃ（ｓｔｏｍａｃｈ））癌を含めた胃（ｇａｓｔｒｉｃ（ｓｔｏｍａｃｈ））癌；小児肝細胞癌を含めた肝細胞癌；小児膵臓癌を含めた膵臓癌；肉腫、横紋筋肉腫；膵臓癌、島細胞；直腸癌；および小腸癌など；
内分泌癌、例えば、島細胞癌（内分泌膵臓）；小児副腎皮質癌を含めた副腎皮質癌；胃腸管カルチノイド腫瘍；副甲状腺癌；褐色細胞腫；下垂体腫瘍；小児甲状腺癌を含めた甲状腺癌；小児多発性内分泌腫瘍症候群；および小児カルチノイド腫瘍など；
眼癌、例えば、眼球内黒色腫；および網膜芽細胞腫など；
筋骨格癌、例えば、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍；骨肉腫／骨悪性線維性組織球腫；小児横紋筋肉腫を含めた横紋筋肉腫；小児軟部組織肉腫を含めた軟部組織肉腫；腱鞘明細胞肉腫；および子宮肉腫など；
乳癌、例えば、小児および男性乳癌を含めた乳癌および妊娠など；
神経癌、例えば、小児脳幹神経膠腫；脳腫瘍；小児小脳星状細胞腫；小児大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫；小児上衣腫；小児髄芽腫；小児松果体およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍；小児視覚路および視床下部神経膠腫；その他の小児脳癌；副腎皮質癌；中枢神経系リンパ腫、原発性；小児小脳星状細胞腫；神経芽腫；頭蓋咽頭腫；脊髄腫瘍；中枢神経系非定型奇形様／ラブドイド腫瘍；中枢神経系胚芽腫；ならびに小児および下垂体腫瘍を含めたテント上原始神経外胚葉性腫瘍など；
尿生殖器癌、例えば、小児膀胱癌を含めた膀胱癌；腎細胞（腎臓）癌；小児卵巣癌を含めた卵巣癌；卵巣上皮癌；卵巣低悪性度潜在腫瘍；陰茎癌；前立腺癌；小児腎細胞癌を含めた腎細胞癌；腎臓骨盤および尿管、移行上皮癌；精巣癌；尿道癌；腟癌；外陰癌；子宮頸癌；ウイルムス腫瘍およびその他の小児腎臓腫瘍；子宮内膜癌；ならびに妊娠性絨毛性腫瘍など；
胚細胞癌、例えば、小児頭蓋外胚細胞腫瘍；性腺外胚細胞腫瘍；卵巣胚細胞腫瘍；および精巣癌など；
頭頸部癌、例えば、口唇および口腔癌；小児口腔癌；下咽頭癌；小児喉頭癌を含めた喉頭癌；原発不明転移性頸部扁平上皮癌；口腔癌；鼻腔および副鼻腔癌；小児鼻咽頭癌を含めた鼻咽頭癌；中咽頭癌；副甲状腺癌；咽頭癌；小児唾液腺癌を含めた唾液腺癌；咽喉癌；ならびに甲状腺癌など；
血液／血液細胞癌、例えば、白血病（例えば、成人および小児の急性リンパ芽球性白血病；例えば成人および小児の急性骨髄性白血病；慢性リンパ球性白血病；慢性骨髄性白血病；および有毛細胞性白血病）；リンパ腫（例えば、ＡＩＤＳ関連リンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；成人および小児のホジキンリンパ腫を含めたホジキンリンパ腫；妊娠中のホジキンリンパ腫；成人および小児の非ホジキンリンパ腫を含めた非ホジキンリンパ腫；妊娠中の非ホジキンリンパ腫；菌状息肉症；セザリー症候群；ワルデンストレームマクログロブリン血症；および原発性中枢神経系リンパ腫）；ならびにその他の血液癌（例えば、慢性骨髄増殖性疾患；多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍；骨髄異形成症候群；および骨髄異形成／骨髄増殖性疾患）など；
肺癌、例えば、非小細胞肺癌；および小細胞肺癌など；
呼吸器癌、例えば、成人および小児の悪性中皮腫を含めた悪性中皮腫；悪性胸腺腫；小児胸腺腫；胸腺癌；小児気管支腺腫／カルチノイドを含めた気管支腺腫／カルチノイド；胸膜肺芽腫；非小細胞肺癌；ならびに小細胞肺癌など；
皮膚癌、例えば、カポジ肉腫；メルケル細胞癌；黒色腫；および小児皮膚癌；
ＡＩＤＳ関連悪性腫瘍；
その他の小児癌、稀な小児癌および原発部位不明の小児癌；
また上記癌の転移も、本明細書に記載の方法に従って治療または予防し得る。
本明細書に記載のＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子および組成物は、胃癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、卵巣癌および乳癌の進行性または転移性癌の治療に特に適する。
一実施形態では、例えばＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物と第二の治療剤での治療などによる、癌の併用療法のための方法が提供される。各種の組合せが本明細書に記載されている。これらの組合せにより、哺乳動物宿主において、腫瘍の発達を低減する、腫瘍量を減少させる、または腫瘍退縮をもたらすことができる。
別途定義されない限り、本明細書で使用される技術的および科学的用語はすべて、本発明の属する分野の当業者により一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許およびその他の参考文献は、その内容全体が参照により組み込まれる。矛盾が生じた場合には、定義を含めた本明細書が優先される。さらに、材料、方法および実施例は単に例示的なものであり、限定することを意図するものではない。
実施例１：ＣＲＬＸ１０１のヒト第１相試験
以下の実施例では、最初のＣＲＬＸ１０１のヒト第１相試験を記載する。試験は２部で構成されていた。第１相試験の第１部は、各４週間サイクルのうちの連続する３週間で毎週（初回投与レジメン、本明細書では「毎週×３」と呼ばれる場合がある）投与した場合のＣＲＬＸ１０１の安全性プロファイル、毒性および薬物動態を判定することを主目的とした。第２部では、最初の１２例の患者を登録した後、第１相プログラムの残りの期間のために１週間おきのスケジュール（本明細書では「隔週」と呼ばれる場合がある）を開始した。
患者および方法
適格基準
標準治療に対して難治性であるかまたは標準的治療法もしくは緩和療法が存在しない転移性または切除不能固形腫瘍が組織学的または細胞学的に確認される患者が、この試験に適格であった。トポイソメラーゼ阻害剤での先行治療が認められていた。主な適格基準には、１８歳以上の男女患者であること、標準治療に対して難治性であるまたは標準治療が存在しない、組織学的に確認される進行性の固形腫瘍、測定また評価が可能な疾患を有すること、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスが２以下であること、許容される器官および骨髄機能であること、伝導異常または虚血の臨床的に重要な証拠がないこと、駆出率が４５％以上であることが含まれていた。事前の化学療法、放射線療法または試験的治療は、登録前の規定のインターバル内に終えているとともに、自家幹細胞レスキュー骨髄移植での高用量の化学療法は含んではならず、かつ患者はトポイソメラーゼＩ阻害剤による先行治療に難治性であってはならなかった。
この試験は、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ Ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＣＰＲＭＣ）および治験審査委員会（ＩＲＢ）の承認後にＣｉｔｙ ｏｆ Ｈｏｐｅ（ＣＯＨ）（Ｄｕａｒｔｅ，ＣＡ）で行われた。最初の１８例の患者を登録した後、ＷＩＲＢ（Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｒｏａｄ）の承認後にＴＧｅｎ（Ｓｃｏｔｔｓｄａｌｅ，ＡＺ）においてさらに施設を追加した。
試験計画および薬物投与
ＣＲＬＸ１０１のオープン、単群、用量漸増の第１相試験であった。第１部では、ＣＲＬＸ１０１を、１ヶ月当たり３週間、週１回のスケジュールで、６、１２または１８ｍｇ／ｍ２投与した。第２部では、ＣＲＬＸ１０１を、１週間おきのスケジュールで、１２、１５または１８ｍｇ／ｍ２投与した。
第１部では、１、８および１５日目に、ＣＲＬＸ１０１を９０分間の静脈内注入で投与し、その後、７日間の休息期間を設けた（２８日サイクル）。第２部では１日目、１５日目および２８日毎に、ＣＲＬＸ１０１を９０分間の静脈内注入で投与した。第１相試験の第２部では、残りの６例の患者に対して、１日目および１５日目、および２８日ごとにに、ＣＲＬＸ１０１を６０分間の静脈内注入で投与した。
第１部での開始用量は６ｍｇ／ｍ２であった。Ｆｉｂｏｎａｃｃｉ用量漸増スキームで修正した加速されたＳｉｍｏｎデザイン（Ｓｉｍｏｎら，“Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ Ｔｉｔｒａｔｉｏｎ Ｄｅｓｉｇｎｓ ｆｏｒ Ｐｈａｓｅ Ｉ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ”Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．８９：１１３８−４７，１９９７）を用いて用量漸増を行った。簡潔には、最初のサイクルで用量制限毒性（ＤＬＴ）が生じるまで用量を漸増させる１つのコホートに患者を集めた。ＤＬＴが生じれば、最大耐量を決定する目的で、その用量群に追加の患者を集めて、標準的な用量漸増で準備したように３例または６例の患者を準備した。同じ用量レベル内での同時発生は認められた。患者内での用量漸増は認められなかった。
毒性評価
米国国立癌研究所（ＮＣＩ）共通毒性基準（ＣＴＣＡＥ）第３．０版に従って毒性をグレードに分けた。所与の患者でのＤＬＴは、治療に関連する任意のグレートＩＩＩの非血液毒性、任意のグレードＩＶの血液毒性、または計画された治療を２週間よりも遅らせる必要のある任意のグレードの持続的毒性に定めた。ＤＬＴは最初の治療過程に基づくものであった。
用量漸増の規則
患者１例を各用量レベルで治療した。試験薬物（単数または複数）に帰しうるＤＬＴが経験された場合、続いてさらに５例以下の患者をその用量レベルで治療した。増加させた用量レベルでさらなるＤＬＴが観察されなければ（すなわち、起因するＤＬＴが最大１／６である）、用量を漸増させた。患者６例のうち２例が所与の用量レベルの試験薬物に起因する任意のＤＬＴを経験したとき、漸増を終了した。最大耐容量（ＭＴＤ）は、２／６以上の患者が初回のＤＬＴを経験する用量の前の用量レベルに定めた。ＤＬＴが観察されず、かつ臨床的有用性が観察された場合、個々の患者で同じ用量レベルで合計６サイクルの間、治療を継続した。過度の毒性が経験された場合、どの患者においても治療を中止した。患者内での用量漸増は認めなかった。６サイクルを完了し臨床的有用性が認められた患者は、隔週で同じ用量レベルの治療を任意選択で続けた。
安全性および有効性の評価
患者を各投与の前に、診察、検査し、全血数を血球分画および血清化学と共に得た。２サイクルごとにＸ線撮影による腫瘍応答の評価（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒ ｃｒｉｔｅｒｉａ ＲＥＣＩＳＴにより評価した）を行った（Ｔｈｅｒａｓｓｅら，“Ｎｅｗ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｔｏ Ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎａｄａ” Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９２：２０５−１６，２０００）。
治療法の修正
初回サイクル中にＤＬＴを、または試験中の任意の時点で重症のもしくは致命的な非血液毒性を経験した患者では、ＤＬＴがグレード１まで回復した場合、次の用量投与で用量を減らした。サイクル内での各投与のインターバルの間に非血液ＤＬＴが生じ、かつ毒性が致命的ではなく直ちに消散した場合、そのサイクル内での次の用量投与は１段階低い用量レベルにすることにした。サイクル内での各投与のインターバルの間に血液ＤＬＴが生じた場合、次の計画された投与の日までに血液細胞数が回復しても、次の用量投与は１段階低い用量レベルにすることにした。グレード２の疲労および食欲不振を除く、グレード２以上のいかなる非血液毒性でも投与を保留することにした。最初のサイクルの後、用量修正はインターバルでの毒性に基づき、また治療当日に血小板数および顆粒球数を得た。
血液毒性：
サイクルの１日目に、ＣＲＬＸ１０１の投与には１５００以上の絶対顆粒球数（ＡＧＣ）および１００，０００以上の血小板数を必要とした。８日目に、ＡＧＣが１０００以上であり、かつ血小板数が７５，０００以上であれば、全用量でＣＲＬＸ１０１を投与し、同じ方法で１５日目にも行った。ＡＧＣが１０００未満であれば、治療医は８日目および１５日目のＣＲＬＸ１０１投与を遅らせることができた。許容できない血液毒性が７日間よりも長く続いた場合は、ＣＲＬＸ１０１用量を１段階低い用量レベルまで減らした。同様の基準を隔週の部で用いた。
非血液毒性：
患者に許容されない任意のグレード２の毒性またはＣＲＬＸ１０１に帰しうるグレード３以上の任意の非血液毒性は、新たな治療サイクルが開始される前にグレード１まで回復しなければならなかった。どの治療でもＣＲＬＸ１０１に起因する毒性による遅延が２週間を上回れば、患者を試験から除外した。患者がグレード３の任意の尿生殖器（ＧＵ）毒性を経験した場合、ＣＲＬＸ１０１の用量を１段階低い用量レベルまで減らしたが、これはＣＰＴが、回復不可能となり得る血尿、膀胱炎またはその他のＧＵ毒性を引き起こすことが報告されているからである。患者がグレード３の非血液毒性を経験し、次の治療の前にそれがグレード１まで回復しなければ、回復するまで治療を保留してから、１用量レベルだけ減らした。患者がグレード４の非血液毒性を経験し、次の治療の前にそれがグレード１まで回復しなければ、次のサイクルで用量を５０％だけ減らした。血液毒性および非血液毒性による相克的な用量低減がない場合、多い方の減量を適用した。すべての用量修正は永続的であった。治療から除外する基準には、疾患進行、臨床的進行、過度の毒性または患者の脱退が含まれていた。
血漿／尿の試料採取および解析
サイクル１の間に以下の時点：投与前、投与中の３０分、６０分および投与終了直前（９０分）、次いで、最初の投与後の０．２５、０．５、１、２、３、４、６、８、２４時間、（任意に４８〜７２時間）、１６８時間（１週間）および３３６時間（隔週スケジュールの患者のみ）で、ヘパリン処置したチューブ内に全血試料（５ｍＬ）を採取した。各サイクルの１日目および１５日目に、随意トラフＰＫ血液試料を投与前に採取した。４℃、１０分間、１，３００×ｇの遠心分離により血漿を分離した。血漿を−２０℃で直ちに凍結させ、解析まで凍結保管した。ポリマーコンジュゲートおよび未結合ＣＰＴの尿排泄を判定するために、最初のサイクルの投与１の後（投与後０〜２４時間および２４〜４８時間）に全尿採取を行った。遊離ＣＰＴに対する全ＣＰＴ比をより正確に決定するために、随時尿試料（１５ｍＬ）を８、２４、４８、１６８（１週間）および３３６時間（２回目の投与の前）で採取した。各尿採取が完了してから、実際の採取時間および全尿量を記録し、それぞれ５〜１０ｍＬのアリコートを後の薬物レベル分析用に凍結した。
有効な方法を用いて、試料を抽出し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析／質量分析法）により解析した。試料中の全ＣＰＴを決定するために、２０μＬのアリコートを５μＬの０．２Ｎ ＮａＯＨと共に１時間インキュベートし、ポリマーコンジュゲートから全ＣＰＴを解離させた。溶液を７μＬの４４％ギ酸で酸性化した。内部標準９−ニトロカンプトテシン（９−ＮＣ）を８ｎｇ／ｍＬの濃度で含有する１６０μＬの冷メタノール（−２０℃未満）の添加、氷上での３０分間のインキュベーションおよび１４，０００ｒｐｍでの遠心分離により、タンパク質を沈殿させた。得られた上清を等体積の０．５ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ３．５）で希釈し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより解析した。
試料中の非コンジュゲートＣＰＴを決定するため、２０μＬのアリコートを３μＬの４４％ギ酸で酸性化した。９−ＮＣを８ｎｇ／ｍＬの濃度で含有する１６０μＬの冷メタノール（−２０℃未満）の添加、氷上での３０分間のインキュベーションおよび１４，０００ｒｐｍでの遠心分離により、タンパク質を沈殿させた。得られた上清を等体積の０．５ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ３．５）で希釈し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより解析した。
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ Ｕｌｔｉｍａ Ｔｒｉｐｌｅ四極子質量分析器（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）と連結したＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＨＰＬＣシステム（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）でＬＣ−ＭＳ／ＭＳを行った。Ｃ１８ガードカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）、次いでＳｙｎｅｒｇｙ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ ４μｍ ７５×２ｍｍの分析カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）を用いてＨＰＬＣ分離を行った。アイソクラティック移動相の構成は、３４％のアセトニトリル、６６％の０．５ｍＭの酢酸アンモニウム、ｐＨ３．５、室温で流速０．２ｍＬ／分であった。データの収集および処理にはＭａｓｓＬｙｎｘバージョン３．５ソフトウェアを使用した。
トポイソメラーゼＩ発現の免疫組織化学的解析
卵巣癌を有する患者１例から、治療前および６ｍｇ／ｍ２でのＣＲＬＸ１０１による治療後２日目に腹水液を採取した。細胞を遠心分離によりペレット化し、ペレットを凍結させた。ペレットをホルマリン固定し、パラフィン包埋した。厚さ５μｍの切片に免疫組織化学染色を施した。切片をキシレン、次いで１００％エタノールで脱パラフィンした。次いで試料を３％過酸化水素で反応停止させ、ＤＩＶＡ／クエン酸緩衝剤（ｐＨ６．０，Ｂｉｏｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｃｏｎｃｏｒｄ，ＣＡ）溶液の蒸気により前処理を行って抗原回復を促進した。抗原回復後、スライドをＰｒｏｔｅｉｎ Ｂｌｏｃｋ中で２０分間インキュベートした。次いでスライドを４℃で一晩、一次抗体とインキュベートした。トポイソメラーゼＩ抗体はＡｂｃａｍ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）のウサギポリクローナルであった。
翌日、スライドをＤａｋｏ緩衝液（ＤＢ）で洗浄し、室温で３０分間、適当な二次抗体とインキュベートした。ＤＢでの洗浄後、スライドを色素原ジアミノベンジジン四塩酸塩（ＤＡＢ）とインキュベートし、ヘマトキシリンで対比染色して、装着した。
トポイソメラーゼＩ酵素活性アッセイ
特に凍結細胞に対して用いる方法である、Ｍｉｎａｇａｗａらの方法（“Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ Ｉ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ Ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ ＩＩ Ａｌｐｈａ Ｃｏｎｔｅｎｔ ｉｎ Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅｓ”Ｊｐｎ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．８８：１２１８−２３，１９９７）に従って、そのままの凍結腹水細胞から全細胞タンパク質を含有するライセートを作製した。
製造者の説明書に従って、スーパーコイル化プラスミド基質ＤＮＡの弛緩をＴｏｐｏ Ｉアッセイキット（ＴｏｐｏＧＥＮ，Ｐｏｒｔ Ｏｒａｎｇｅ，ＦＬ）を用いて測定することにより、トポイソメラーゼＩの触媒活性を判定した。簡潔には、反応混合物はスーパーコイル化プラスミド基質ＤＮＡ（０．５μｇ）、全細胞ライセート（０．２５μｇまたは０．５μｇ、データ中に示されている）およびアッセイ緩衝液（最終濃度：１０ｍＭのトリスＨＣｌ［ｐＨ７．９］、１ｍＭのＥＤＴＡ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のＢＳＡ、０．１ｍＭのスペルミジンおよび５％のグリセロール）で構成されていた。反応混合物を３７℃で３０分間インキュベートし、５μＬの停止緩衝液／ゲルローディング緩衝液の添加により停止させた。試料を１×ＴＡＥ緩衝液（４０ｍＭのトリス塩基［ｐＨ８．３、氷酢酸を用いて５０×ストック緩衝液中で調整］、２．５ｍＭのＮａＯＡｃおよび０．０５ｍＭのＥＤＴＡ）中１％のアガロースゲル上に負荷し、１センチメートル当たり４〜５ボルトで３〜４時間、電気泳動した。Ｔｏｐｏ Ｉアッセイキットにより得られたスーパーコイル化プラスミドＤＮＡ（０．５μｇ）および弛緩したＤＮＡ（０．５μｇ）を対照マーカーとして使用した。ゲルを室温で２０分間、０．２μｇ／ｍＬの臭化エチジウムで染色し、水で２０分間脱染し、紫外（ＵＶ）光下で写真撮影した。
薬物動態および統計解析
血漿濃度対時間のデータをＡＤＡＰＴＩＩ（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ，Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ）非コンパートメントモデルを用いて解析した。結果を記述統計を用いてまとめる。
結果
患者登録
２００６年６月〜２０１０年４月までに２４例の患者を登録した。患者特性を表１にまとめる。患者は各種の固形腫瘍を有し、肺癌が最も多い腫瘍タイプであった。全２４例の患者が２つの完全な治療サイクルを受け、毒性の評価が可能であると見なされた。
腫瘍応答
患者の用量およびデータを表２に示す。最初の投与スケジュール（第１部）では、肺および肝臓まで拡散した転移性膵臓癌を有する患者１例が安定（ｓｔａｂｌｅ ｄｉｓｅａｓｅ）を経験し、疾患進行前に合計２２サイクルの救済治療を受けた。この患者に行ったＣＴスキャンの結果を図１Ａおよび１Ｂに示す。肺転移を有する腎臓癌の患者１例、非小細胞肺癌患者を有する患者２例および膵臓腺癌を有する患者１例の計４例の患者が、長期（６ヶ月超）のＳＤ（安定（ｓｔａｂｌｅ ｄｉｓｅａｓｅ））を経験した（表３）。全患者が転移性疾患の強力な前治療を受けていた（表３を参照されたい）。このプロトコールではＣＰＴによる先行治療が認められていたが、上記患者はいずれも先行ＣＰＴ治療を受けていなかった。
毒性評価
登録した第一の全１２例の患者（週１回×３）が、６ｍｇ／ｍ２を上回る用量でグレード３または４の毒性を経験した。６ｍｇ／ｍ２よりも高用量で治療した全患者で重度の毒性が観察されたため、この最初の１２例の患者の後に週１回×３スケジュールを中止した。患者１例が、５サイクルの週１回×３のスケジュール（１サイクル当たり３用量）で９ｍｇ／ｍ２を忍容した。
隔週スケジュールに登録した第二の１２例の患者では、ＭＴＤに達するまで重度の毒性を経験した者はいなかった。グレード２のＤＬＴには以下のものが含まれていた。
患者１例がサイクル２の８日目にグレード２の貧血を経験した。このグレード２の血液毒性は２週間で消散した。
肺癌の患者１例で臨床検査におけるアミラーゼ上昇が見られたが、膵炎の臨床症状は見られなかった。
頭頸部癌の患者１例（強力な先行化学療法を受けた鼻咽頭癌）が、サイクル２の１日目に遅延性のグレード２の高トランスアミナーゼ血症を経験した。
肺癌の患者１例がグレード２の血液毒性を経験し、毒性は２週間で消散した。
最高用量での試験では、患者２例がＤＬＴ血液毒性を経験した。第一の患者は、肺およびその他の器官への転移性疾患を有する乳癌患者で、複数の化学療法レジメンを以前受けていたが、グレード３の貧血、好中球減少症および血小板減少症を発症した。この患者は血小板輸血が必要であった。第二の患者は転移性肺癌を有し、以前カルボプラチンおよびパクリタキセルを投与され、短時間の応答を得ていた。この患者はグレード３の好中球減少症を発症し、減量および顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）補助が必要であった。３例の患者中２例におけるこの血液毒性により、１８ｍｇ／ｍ２のＤＬＴレベルが確立された。
膵臓癌の患者１例がサイクル５の１日目にグレード２の貧血を経験した。
肝細胞癌を有する患者１例が、サイクル３の１日目の１週間後に疾患進行により死亡した。
複数の先行レジメンを受けていた肺癌の患者１例が、サイクル３の１５日目にグレード２の好中球減少症を発症した。この患者は減量およびＧ−ＣＳＦ補助が必要であった。
ポリマーコンジュゲートＣＰＴおよび特に非コンジュゲートＣＰＴの終末相半減期に基づき（図２Ａおよび２Ｂを参照されたい）、プロトコールの第２部を修正し、１週間おきのスケジュールを評価した。このスケジュールでは、１２ｍｇ／ｍ２で患者３例、１５ｍｇ／ｍ２で患者６例および１８ｍｇ／ｍ２で患者３例の合計１２例の患者を治療した。グレード３の好中球減少症が１例発生したことを除けば、用量レベル１２ｍｇ／ｍ２および１５ｍｇ／ｍ２でグレード３／４の血液事象は記録されなかった。用量レベル１８ｍｇ／ｍ２では、グレード４の白血球減少症１例、グレード４の血小板減少症２例およびグレード３の貧血１例が血液毒性として報告された。これにより、このスケジュールでは１８ｍｇ／ｍ２での骨髄抑制のＤＬＴが決定された。唯一の他の著しい非血液イベントはグレード３の過敏性反応であった（表４）。
表４は、評価可能な全患者のすべてのグレード３／４の治療関連毒性のまとめを示す。週１回スケジュールの患者４例が遅発性（サイクル４の後）の軽度の血尿および軽度の排尿障害を発症したが、これはＣＰＴで既に報告されているように治療に関連していた可能性がある（Ｍｕｇｇｉａら，“Ｐｈａｓｅ Ｉ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ｗｅｅｋｌｙ ａｎｄ Ｄａｉｌｙ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ（ＮＳＣ−１００８８０）：Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ”Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｒｅｐ ５６：５１５−５２１，１９７２）。しかし、泌尿器科医による評価では、膀胱炎は確認されなかった。したがって、隔週１８ｍｇ／ｍ２では、ＤＬＴを発症した患者２例が報告され、隔週スケジュールのＭＴＤは１５ｍｇ／ｍ２に確定された。
薬物動態および毒物動態解析
サイクル１の間に薬物動態解析用の試料を全患者から採取した。この解析から得られた結果を図２Ａ、２Ｂおよび表５にまとめる。平均消失半減期は、コンジュゲートＣＰＴおよび非コンジュゲートＣＰＴで、それぞれ３１．８±５．７時間および４３．８±９．７時間であった。ポリマーコンジュゲートの分布容積は４．２±１．１リットルであり、用量とは無関係であった。低い分布容積は、ＣＲＬＸ１０１が最初は血漿中に保持され、迅速な初回通過クリアランスを回避するということを示している。ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−ｉｎｆは、用量全域にわたって直線的であり、用量／ｍ２に正規化しても同様であった。図２Ａおよび２Ｂは、２つのスケジュールでポリマーコンジュゲートＣＰＴおよび非コンジュゲートＣＰＴを測定した薬物動態パラメーターをまとめたものである。非コンジュゲートＣＰＴは、血漿濃度が増加し２０．２±９．７時間でピークに達することにより示されるように、ＣＲＬＸ１０１から徐々に放出された。非コンジュゲートＣＰＴの血漿濃度は、全時点においてコンジュゲートＣＰＴの血漿濃度よりも有意に低く、非コンジュゲートＣＰＴが全ＣＰＴ血漿曝露の平均８．７±２．７％を占めていた。図２Ａは、隔週１２ｍｇ／分コホートの平均血漿時間−濃度曲線を示す。コンジュゲートＣＰＴの全身血漿クリアランスは、ヒトの腎臓および肝臓血流量よりも有意に低い０．１２±０．２Ｌ／時であり、また用量に無関係であった。図２Ｂは、ＣＲＬＸ１０１投与後の最初の４８時間におけるポリマーコンジュゲートＣＰＴおよび非コンジュゲートＣＰＴの平均尿排泄量を示す。全ＣＰＴの尿中排泄量は、最初の４８時間で排泄された用量の平均２２．８±１２．１％とばらつきがあり、そのうちの７８±９％がコンジュゲート形態であった。ポリマーコンジュゲートの尿排泄量は、投与後の最初の２４時間（用量の１６．４％±１０．０％）が次の２４時間（用量の１．５±１．３％）比べて主であったことは興味深い。非コンジュゲートＣＰＴの尿排泄量は、両方の２４時間にわたってほぼ一定であった（用量の２．０±１．１％と２．９±１．４％）。２つのスケジュールの毒物動態解析により、コンジュゲートＣＰＴと非コンジュゲートＣＰＴの予測される１ヶ月の曝露量は、週１回６ｍｇ／ｍ２対隔週１２ｍｇ／ｍ２でも週１回１２ｍｇ／ｍ２対隔週１５ｍｇ／ｍ２でも同様であった；しかし、サイクル１での薬物関連有害事象を経験した患者は、隔週レジメンの方が少なかった。
相関性試験
治療前ならびに治療後２日目および２５日目に、卵巣癌を有する患者１例から腹水細胞を採取した。この細胞のペレットを後の解析用に凍結させた。また治療前および治療後２日目の腹水液中のポリマーコンジュゲートＣＰＴおよび非コンジュゲートＣＰＴのレベルも判定した。２日目に検出された濃度は、コンジュゲートＣＰＴが４６．６μｇ／Ｌ、完全に活性な非コンジュゲートＣＰＴが１９．６μｇ／Ｌであった。使用した各量のライセートにおいて、２日目の試料のトポイソメラーゼＩの巻き戻し活性は、治療前または２５日目の試料よりも少なかった（すなわち、スーパーコイル化ＤＮＡの残量が多かった）。このことは、投与後の早い時点での腹水細胞に対するＣＲＬＸ１０１の阻害効果を示している。また免疫組織化学（ＩＨＣ）に腹水細胞を用いて、トポイソメラーゼＩのレベルも評価した。トポイソメラーゼＩ活性アッセイとトポイソメラーゼＩのＩＨＣとの間には基本的な一致が見られた。図３Ａおよび３Ｂに見られるように、治療後２日目に患者の腹水液から単離した卵巣癌細胞の核の染色（図３Ｂ）が、薬物投与前に採取した同様の試料（図３Ａ）に比べて約３０％減少していた。４８時間後の腹水細胞のＩＨＣにより直接見られるトポイソメラーゼＩレベルの減少により、２日目のライセートの反応を有する図３Ｃのレーンに多量のスーパーコイル化ＤＮＡが残っている理由が説明される；すなわち、この基質分子に作用する利用可能な酵素がかなり少ないということである。
まとめ
上記第１相試験において、週１回×３および１週間おき（隔週）の２つの投与スケジュールを調べた。週１回×３スケジュールでは、最大耐量が約９ｍｇ／ｍ２であった。血液毒性および膀胱炎がこのスケジュールでのＤＬＴであった。グレード３／４の非血液有害事象には、患者３例（２５％）での疲労、患者２例（１７％）での遅延性血尿／排尿障害、患者１例（８％）でのＣＰＫ（クレアチンホスホキナーゼ）上昇および患者１例（８％）での脱水症が含まれていたが、これらはすべて可逆性であった。主としてサイクル１の後に、このスケジュールの一部の患者で累積的膀胱毒性が観察され、これは、主として腎臓により除去されて累積的な膀胱刺激を引き起こす非コンジュゲートＣＰＴの長い終末相半減期に関連していた可能性がある。この観察に基づき、用量送達を維持しながら累積的毒性を低減するストラテジーとして、隔週スケジュールを調べることが決まった。
隔週スケジュールにより、患者において達成するべき同様の１サイクル当たりの血漿曝露が可能となり、しかも有害事象の発生が有意に低減された。唯一観察されたグレード３／４の有害事象は、患者１例におけるグレード３の可逆性の好中球減少症であった。このスケジュールで１回の減量が必要であった。このスケジュールでは、ＣＲＬＸ１０１は、通常はカンプトテシン類似体に付随する毒性、例えば重度の下痢および出血性膀胱炎などを伴わずに高い忍容性が認められた。このスケジュールでのＭＴＤは１５ｍｇ／ｍ２に決定された。
最初の投与後に、ＣＲＬＸ１０１の薬物動態解析を全患者に関して行った。ＣＲＬＸ１０１の薬物動態は、低い分布容積および限定的な全身クリアランスを特徴とし、これは前臨床的データと一致するものであった。前臨床試験では、肝臓および脾臓のような細網内皮系の腫瘍および組織へのＣＲＬＸ１０１の蓄積が示さた。またコンジュゲートからの活性なＣＰＴの放出増加も上記組織で観察された。またこの試験では、ＣＰＴの放出動態が、非コンジュゲートＣＰＴの血漿レベルを常にコンジュゲートのレベルよりもかなり低く維持するものであることも確認された。非コンジュゲートＣＰＴの記録された最大濃度の約１０％が１週間後に血漿中で検出され、これが週１回×３スケジュールで観察された累積的毒性を引き起こしたと考えられる。しかし、隔週スケジュールでは、非コンジュゲートＣＰＴレベルが２回目の投与前に定量限界未満まで低下し、このことにより、このスケジュールで泌尿器副作用がなかったことが説明され得る。
全般的には、ＣＲＬＸ１０１は高い忍容性が認められ、骨髄抑制がＤＬＴであった。患者２４例のうち１０例が、サイクル２の終わりのＣＴスキャン評価で安定（ｓｔａｂｌｅ ｄｉｓｅａｓｅ）を示した。膵臓癌患者１例は２２．８ヶ月間安定であった。全治療患者の血中および尿中ＰＫデータは、コンジュゲートＣＰＴおよび非コンジュゲートＣＰＴの平均消失半減期が、それぞれ３１．８時間および４３．８時間であることを示していた。ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−ｉｎｆは用量全体にわたって直線的であり、用量／ｍ２に正規化しても同様であった。隔週スケジュールでは、患者において達成させるべき同様の１サイクル当たりの血漿曝露が可能であったが、有害事象の発生は大幅に低減された。
実施例２：６Ａ，６Ｄ−ビス−（２−アミノ−２−カルボキシルエチルチオ（ｃａｒｂｏｘｙｌｅｔｈｙｌｔｈｉｏ））−６Ａ，６Ｄ−ジデオキシ−β−シクロデキストリン，４（ＣＤ−ＢｉｓＣｙｓ）の合成
スキームＩＩ
１６７ｍＬの０．１Ｍ炭酸ナトリウム緩衝液を、磁気撹拌子、コンデンサおよびセプタムを備えた５００ｍＬの２口丸底フラスコ中で４５分間、脱気した。この溶液に１．９６ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）のＬ−システインおよび１０．０ｇ（７３．８ｍｍｏｌ）のジヨード，デオキシ−β−シクロデキストリン２を加えた。得られた懸濁液を、溶液が透明（無色）になるまで還流温度で４．５時間加熱した。次いで溶液を室温まで冷却し、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ３に酸性化した。アセトンを徐々に添加（溶液の３倍の重量比）して生成物を沈殿させた。これにより、ＣＤ−ビスシステイン（９０．０％）、未反応シクロデキストリン、ＣＤ−モノ−システインおよびシスチンを含有する粗物質が得られた。得られた固体を、０〜０．４Ｍの炭酸水素アンモニウムの勾配溶離を用いる陰イオン交換カラムクロマトグラフィー（ＳｕｐｅｒＱ６５０Ｍ、Ｔｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）に供した。全画分をＨＰＬＣにより分析した。所望の画分を合わせ、溶媒を真空下で１００ｍＬまで減らした。最終産物をアセトン添加またはメタノール添加（溶液の３倍の重量比）のいずれかにより沈殿させた。６０〜９０％の収率で４が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ５．０８（ｍ，７Ｈ，ＣＤ−２−ＣＨ），３．７９−３．９４（ｍ，３０Ｈ，ＣＤ−３，４−ＣＨ，ＣＤ−ＣＨ２，Ｃｙｓ−ＣＨ），３．４９−３．６２（ｍ，１４Ｈ，ＣＤ−５，６−ＣＨ），２．９２−３．３０（ｍ，４Ｈ，Ｃｙｓ−ＣＨ２）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１７２．３，１０１．９，８３．９，８１．６，８１．５，７３．３，７２．２，７２．０，６０．７，５４．０，３４．０，３０．６．ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３４２［Ｍ］＋，１３６４［Ｍ＋Ｎａ］＋。ＨＰＬＣにより４の純度を確認した。
実施例３：Ｇｌｙ−ＣＰＴ（構造１１）（Ｇｒｅｅｎｗａｌｄら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６，５５１−５６２）の合成
スキームＩＩＩ
ｔ−Ｂｏｃ−グリシン（０．９、４．７ｍｍｏｌ）を３５０ｍＬの無水塩化メチレンに室温で溶解させ、この溶液にＤＩＰＣ（０．７５ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３８２ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）およびカンプトテシン（０．５５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、１６時間放置した。溶液を０．１ＮのＨＣｌで洗浄し、減圧下で乾燥および蒸発させて白色固体を得、これをメタノールから再結晶させて、ｔ−Ｂｏｃ−グリシンのカンプトテシン−２０−エステルを得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．５￣８．８（ｍ），７．３（ｓ），５．５（ｓ），５．３（ｓ），４（ｍ），２．１（ｍ），１．６（ｓ），１．３（ｄ），０．９（ｔ）。ｔ−Ｂｏｃ−グリシンのカンプトテシン−２０−エステル（０．５９５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（７．５ｍＬ）とＴＦＡ（７．５ｍＬ）の混合物に溶解させ、室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を塩化メチレンおよびエーテルから再結晶させて、０．４５ｇの１１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７￣８．５（ｍ）；７．２（ｓ），５．６（ｓ），５．４（ｓ），４．４（ｍ），２．２（ｍ），１．６（ｄ），１．０（ｔ），１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６８．６，１６６．６，１５６．５，１５２．２，１４７．９，１４６．２，１４４．３，１３１．９，１３０．６，１２９．７，１２８．８，１２８．６，１２８．０，１２７．８，１１９．０，９５．０，７７．６，６６．６，５０．５，４７．９，３０．２，１５．９，７．９．ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）予測値４０５；実測値４０６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４：ＣＤ−ＢｉｓＣｙｓ−Ｐｅｇ３４００コポリマー３６およびそのＣＰＴコンジュゲート３７の合成および特徴付け
Ａ．ＣＤ−ＢｉｓＣｙｓ−Ｐｅｇ３４００コポリマー３６の合成および特徴付け
ポリ（ＣＤＤＣｙｓ−ＰＡ−ＰＥＧ）、３６ａの合成
４（アセトンによる沈殿後、６３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびＰＥＧ−ＤｉＳＰＡ（ＭＷ３４００、１６０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を真空下で８時間乾燥させた。無水ＤＭＳＯ（１．２６ｍＬ）をアルゴン下で混合物に加えた。１０分間の攪拌後、無水ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１９μＬ、２．３ｅｑ．）をアルゴン下で加えた。反応混合物をアルゴン下で１２０時間攪拌した。ポリマー含有溶液を、１０，０００ＭＷＣＯ膜（Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ７）を用いて水に対して４８時間透析し、乾燥させて、１９６ｍｇの３６ａ（９０％、表１）を得た。Ｍｗ＝５７．４ｋＤａ，Ｍｎ＝４１．７ｋＤａ，Ｍｗ／Ｍｎ＝１．３８．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ５．０８（ｍ，ＣＤ−２−Ｈ），４．２７（ｍ，Ｃｙｓ−ＣＨ），２．７２−３．７６（ｍ，ＣＤ−３，４，５，６−ＣＨ，ＣＤ−ＣＨ２，ＰＥＧ−ＣＨ２），２．４４（ｍ，Ｃｙｓ−ＣＨ２）。
その他のポリ（ＣＤＤＣｙｓ−ＰＡ−ＰＥＧ）（３６ｂ−ｆ）、ポリ（ＣＤＤＣｙｓ−ＢＡ−ＰＥＧ）（３６ｇ）、ポリ（ＣＤＤＣｙｓ−ＣＢ−ＰＥＧ）（３６ｈ−ｉ）の合成を３６ａと同様の重合条件下で行った。重合条件、モノマー選択、ポリマ分子量、多分散度および収率の詳細を表６に記載する。３６ｇ：１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ５．１０（ｍ，ＣＤ−２−Ｈ），４．２５−４．３７（ｍ，Ｃｙｓ−ＣＨ），２．７２−３．８６（ｍ，ＣＤ−３，４，５，６−ＣＨ，ＣＤ−ＣＨ２，ＰＥＧ−ＣＨ２），２．２１（ｍ，Ｃｙｓ−ＣＨ２）．３６ｈ−ｉ：１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ５．０５（ｍ，ＣＤ−２−Ｈ），４．５６（ｍ，Ｃｙｓ−ＣＨ），２．７０−３．９３（ｍ，ＣＤ−３，４，５，６−ＣＨ，ＣＤ−ＣＨ２，ＰＥＧ−ＣＨ２），２．３８（ｍ，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−），２．３４（ｍ，Ｃｙｓ−ＣＨ２），１．９０（ｍ，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）。
塩基を加えない場合、４８時間後に重合溶液の粘度の変化が見られなかったため、この重合には非求核有機塩基（ＤＩＥＡなど）の添加が不可欠であった。２．３当量のＤＩＥＡを加えると、反応の４〜６時間後に重合溶液の粘度が著しく増加した。ＤＩＥＡは４のアミノ基を脱プロトン化して、ＰＥＧ−ＤｉＳＰＡとのカップリングのためにアミノ基をより求核性にする。ＴＥＡまたはＤＭＡＰのような他の塩基を用いた場合、基本的に重合に違いがなかった（３６ｂ−ｃ、表６）。２つの異なる沈殿法（アセトンおよびメタノール）により回収された４を用いる重合により、ＭＷが異なるポリマーが生成された。メタノール沈殿法により精製された４（遊離シスチンを含有しない）の方が、アセトン沈殿法により得られた純度の低い４（３６ａ）に比べてＭＷの大きいポリマー（３６ｄ−ｅ）が得られた。４とＰＥＧ−ＤｉＳＰＡとの重合により、通常、９０％を上回るポリマー収率が得られた。
４を他の活性化モノマー、例えばＰＥＧ−ＤｉＳＢＡ、ＰＥＧ−ＤｉＢＴＣおよびＰＥＧ−ＤｉＮＰＣと重合させた。４とＰＥＧ−ＤｉＳＢＡとの反応により、３６ａ−ｆと同様の結合（アミド結合であるが、リンカーでの−ＣＨ２基が３６ａ−ｆより１つ多い）を有し、１００ｋＤａを上回る分子量を有するポリマー３６ｇが得られたが、４とＰＥＧ−ＤｉＢＴＣおよびＰＥＧ−ＤｉＮＰＣとの反応では、連結するカルバマート部分および５０ｋＤａを上回る分子量を有するポリマー３６ｈおよび３６ｉがそれぞれ生じた（表６）。
ポリマー３６ａ−ｉは水溶液に高溶解性であった。このポリマーは、水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液に少なくとも２００ｍｇ／ｍＬの濃度で容易に溶解し得る。上記ポリマーの水溶液への２００ｍｇ／ｍＬを超える濃度での可溶性は、高粘度のため試みなかった。また上記ポリマーは、ＤＭＦ、ＤＭＳＯおよびメタノールに可溶性であり、ＣＨ３ＣＮおよびＣＨＣｌ３にわずかに可溶性であったが、ＴＨＦおよびエチルエーテルには不溶性であった。
ＣＤポリマーの分子量制御
４（メタノールによる沈殿後）（５６．２ｍｇ、０．０４１９ｍｍｏｌ）およびＰＥＧ−ＤｉＳＰＡ（１４７ｍｇ、０．０４１９ｍｍｏｌ）を真空下で４〜８時間乾燥させた。混合物にアルゴン下で乾燥ＤＭＳＯ（１．１ｍＬ）を加えた。１０分間の攪拌後、アルゴン下でＤＩＥＡ（１６μＬ、２．２当量）を加えた。重合溶液（１５０μＬ）の一部を取り出し、選択された時間（２時間、１８時間、４３時間、７０時間、１６８時間および２８８時間）でエーテルにより沈殿させた。沈殿したポリマーの分子量を上記のように決定した。
Ｂ．ポリ（ＣＤＤＣｙｓ−ＰＡ−ＰＥＧ）−ＣＰＴコンジュゲート（ＨＧＧＧ６、ＬＧＧＧ１０、ＨＧ６、ＨＧＧＧ１０）の合成
スキームＶ
ポリ（ＣＤＤＣｙｓ−ＰＡ−ＰＥＧ）−ＧｌｙＧｌｙＧｌｙ−ＣＰＴ（ＨＧＧＧ６）の合成
３６ｅ（１．３７ｇ、０．３０ｍｍｏｌの反復単位）を無水ＤＭＳＯ（１３６ｍＬ）に溶解させた。混合物を１０分間攪拌した。１２（４１９ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ、２．３６当量）、ＤＩＥＡ（０．０９２ｍＬ、０．７１２ｍｍｏｌ、２．３６当量）、ＥＤＣ（１７２ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ、３当量）およびＮＨＳ（７６ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ、２．２当量）をポリマー溶液に加え、約１５時間攪拌した。エチルエーテル（１Ｌ）でポリマーを沈殿させた。エーテルを捨て、沈殿をＣＨ３ＣＮ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。沈殿を水６００ｍＬに溶解させた。一部の不溶固体を０．２μｍフィルターでろ過した。溶液を１０〜１５℃で１０時間、２５，０００ＭＷＣＯ膜（Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ７）を用いてＤＩ水中で透析した。透析水を６０分ごとに交換した。ポリマー−薬物コンジュゲート溶液を０．２μＭフィルターに通して滅菌した。溶液を凍結乾燥させて、黄色固体ＨＧＧＧ６（１．４２ｇ、収率８５％）を得た。
ポリ（ＣＤＤＣｙｓ−ＰＡ−ＰＥＧ）−ＧｌｙＧｌｙＧｌｙ−ＣＰＴ（ＬＧＧＧ１０）の合成
１２と３６ｆのコンジュゲーションを、２５，０００ＭＷＣＯ膜の代わりに１０，０００ＭＷＣＯ膜（Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ７）によりこのコンジュゲートを透析したこと以外は、ＨＧＧＧ６の生成に用いた方法と同様の方法で行った。ＬＧＧＧ１０の収率は８３％であった。
ポリ（ＣＤＤＣｙｓ−ＰＡ−ＰＥＧ）−Ｇｌｙ−ＣＰＴ（ＨＧ６）の合成
ＨＧＧＧ６の生成に用いた方法と同様の方法で１１と３６ｅとのコンジュゲーションを行った。ＨＧ６の収率は８３％であった。
ポリ（ＣＤＤＣｙｓ−ＰＡ−ＰＥＧ）−ＧｌｙＧｌｙＧｌｙ−ＣＰＴ（ＨＧＧＧ１０）の合成
３６ｅ（１．５ｇ、０．３３ｍｍｏｌの反復単位）を無水ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）に溶解させた。混合物を１０分間攪拌した。１２（９４１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、４．５当量）、ＤＩＥＡ（０．２５８ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ、４．５当量）、ＥＤＣ（２８３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、４．５当量）およびＮＨＳ（１１３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、３当量）をポリマー溶液に加え、約２４時間攪拌した。コンジュゲーション溶液にＥＤＣ（１４２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、２．３当量）およびＮＨＳ（５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．５当量）をもう一部加えた。ポリマーをさらに２２時間攪拌した。ワークアップの手順はＨＧＧＧ６合成のものと同じであった。ＨＧＧＧ１０の収率は７７％であった。
コンジュゲート上のＣＰＴの重量％の決定
ＨＧＧＧ６、ＬＧＧＧ１０、ＨＧ６およびＨＧＧＧ１０のストック溶液をＤＭＳＯ中１０ｍｇ／ｍＬの濃度で調製した。対応するストック溶液のアリコートを１ＮのＮａＯＨを用いて１００μｇ／ｍＬまで希釈した。室温で２時間以内に、ＣＰＴをこの基本溶液中で完全に加水分解して、そのカルボキシラート形態に変換した。この溶液のアリコートを８．５％のＨ３ＰＯ４を用いて１０μｇ／ｍＬまで希釈し、ＣＰＴカルボキシラート形態をそのラクトン形態に変換した。この溶液３０μＬをＨＰＬＣに注入した。ＣＰＴラクトン形態のピーク面積を積分し、標準曲線と比較した。
従来のカップリング法を用いて、１１および１２を３６ｅまたは３６ｆとコンジュゲートさせた（表２）。水溶液中での１１および１２のエステルリンカーの不安定性により、アルゴン下、無水ＤＭＳＯ中でコンジュゲーションを行った。１１および１２のＴＦＡ塩を脱プロトン化してカップリングを促進するために、有機塩基が必要であった。１２とのポリマーコンジュゲーションでは、重量パーセント（ｗｔ％）薬物付加量が約６〜１０％であった。理論的な最大薬物付加量は、分子量が３４００ＤａであるＰＥＧを用いて約１３％であり；ＰＥＧ部分の分子量を減らすことにより最大値を増加させることができる。全コンジュゲートの水またはＰＢＳへの溶解度は２００ｍｇ／ｍＬを上回っていた（それぞれ、６〜１０重量％の薬物付加量に対して１２〜２０ｍｇのＣＰＴ／ｍＬに相当する）。ＨＧＧＧ６、ＬＧＧＧ１０、ＨＧ６およびＨＧＧＧ１０に関する詳細を表７にまとめる。
Ｃ．ＨＧＧＧ６およびＨＧ６からのＣＰＴの遊離
ＰＢＳ中でのＣＰＴの遊離
ＨＧＧＧ６およびＨＧ６をＰＢＳ（１×、ｐＨ７．４）中１ｍｇ／ｍＬで調製した。１００μＬアリコートの溶液を１．５ｍＬエッペンドルフチューブに移し、３７℃でインキュベートした。インキュベートした試料を選択された時間間隔で反応停止させ、解析まで−８０℃で保管した。メスフラスコ中、８．５％のＨ３ＰＯ４を用いて各溶液を全体積５ｍＬまで希釈した。この溶液３０μＬをＨＰＬＣに注入した。ＣＰＴラクトン形態のピーク面積を積分し、標準曲線と比較した。
アセチルコリンエステラーゼ（エステラーゼ、１００単位／ｍＬ）含有ＰＢＳ中、ＫＨ２ＰＯ４緩衝液（ｐＨ６．１、０．１Ｍ）中およびカテプシンＢ（システインプロテイナーゼ、２００μＭ、２ｍＭのＤＴＴおよび１ｍＭのＥＤＴＡを含有するこの緩衝液中で３０分間、氷上で予め活性化した）含有ＫＨ２ＰＯ４緩衝液（ｐＨ６．１、０．１Ｍ）中での、ＨＧＧＧ６およびＨＧ６からのＣＰＴ遊離の解析を、ＰＢＳ単独での上記方法と同様の方法で行った。
ヒト血漿中でのＣＰＴの遊離
ＨＧＧＧ６およびＨＧ６ストック溶液のアリコートを希釈して、ＰＢＳ（１×、ｐＨ７．４）中０．５ｍｇ／ｍＬの最終濃度にした。この溶液をヒト血漿の凍結乾燥粉末に加え、推奨量で１００％ヒト血漿を再構成した。溶液を１．５ｍＬエッペンドルフチューブに等体積（２５０μＬ）に分割し、３７℃でインキュベートし、選択された時点で終了した。試料を解析まで−８０℃で保管した。試料を固相抽出カラムにより血漿から分離した。負荷前に、固相抽出カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ製のＯａｓｉｓ ＨＬＢ １ｃｃカートリッジ）を１ｍＬのアセトニトリル、次いで１ｍＬの８．５％Ｈ３ＰＯ４で予め調整した。負荷前に試料を等体積の８．５％Ｈ３ＰＯ４で酸性化した。酸性化した溶液をカートリッジに負荷した後、ベッドを３×１ｍＬの水で洗浄した。遊離ＣＰＴおよびポリマーコンジュゲートをアセトニトリルとリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ４．１）の混合溶液（６０／４０ｖ／ｖ）３×１ｍＬで溶出した。溶出された溶液を５ｍＬメスフラスコ中、全体積５ｍＬまで希釈した。この溶液３０μＬをＨＰＬＣに注入した。ＣＰＴラクトン形態のピーク面積を積分し、標準曲線と比較した。
４％ヒト血漿（ＰＢＳ／再構成したヒト血漿溶液＝９６／４（ｖ／ｖ））含有ＰＢＳ中、マウス血漿中および再構成したヒトアルブミン（ＰＢＳ溶液）中でのＨＧＧＧ６およびＨＧ６からのＣＰＴ遊離を、純粋ヒト血漿での上記方法と同様の方法で行った。
ＰＢＳ（１×、ｐＨ７．４）中では、ＨＧ６およびＨＧＧＧ６からのＣＰＴ遊離の半減期（ｔ１／２）は、それぞれ５９時間および３２時間であった。半減期は、４％ヒト血漿の存在下でそれぞれ２５時間および２２時間まで減少し、１００％ヒト血漿（「ＨＰ」）中でそれぞれ１．７時間および１．６まで減少し、１００％マウス血漿（「ＭＰ」）中でそれぞれ２．６時間および２．２時間まで減少した。アルブミン（「Ａｌｂ」）またはアセチルコリンエステラーゼ（「Ａｃ Ｃｈｏ」）の存在下でのＣＰＴ遊離率は、ＨＧ６およびＨＧＧＧ６共にＰＢＳ中と同じ桁数であった。酵素カテプシンＢ（ｐＨ６．１で活性）を含むまたは含まない、ＰＢＳ（ｐＨ６．１）よりｐＨの低い緩衝液では、全コンジュゲートＣＰＴの５０％未満が、１４４時間までの間にＨＧ６およびＨＧＧＧ６の両者から遊離した（表８）。
異なるｐＨの溶液中でのＣＰＴの遊離
ＨＧＧＧ６およびＨＧ６を、酸性（ｐＨ＝１．２）から塩基性（ｐＨ＝１３．１）の範囲のｐＨを有する緩衝液中１ｍｇ／ｍＬで調製し、３７℃で２４時間インキュベートした。各溶液のアリコートを８．５％Ｈ３ＰＯ４で約１００μｇ／ｍＬまで希釈した。この溶液３０μＬをＨＰＬＣに注入した。ＣＰＴラクトン形態のピーク面積を積分し、標準曲線と比較した。
水溶液のｐＨは、ＨＧ６およびＨＧＧＧ６両方からのＣＰＴ遊離率に有意な影響を与えた。１．１〜１３．１の範囲のｐＨの緩衝液中、２４時間後、３７℃におけるＨＧ６およびＨＧＧＧ６からのＣＰＴ遊離量を図６に示す。ＨＧ６およびＨＧＧＧ６両方のグリシニル−ＣＰＴエステル結合は、２４時間で７％未満のＣＰＴが遊離したように、酸性ｐＨ（１．１〜６．４）において非常に安定であった。
薬物の重量パーセント付加量を増加させるための方法
方法Ｉ．短いＰｅｇ結合によるＣＤ−ＢｉｓＣｙｓ−ＰｅｇコポリマーおよびそのＧｌｙＣＰＴコンジュゲートの合成
実施例５：ＣＤ−ＢｉｓＣｙｓ−Ｐｅｇ（短いＰＥＧ、例えばＰｅｇ２００〜Ｐｅｇ２０００）およびそのＣＰＴコンジュゲート４２の合成
スキームＶＩ

ポリマーおよび薬物コンジュゲート４２の合成は、３６、３７および３８と同じである。
スキームＶＩは、利用可能なすべての位置で薬物が結合することを示しているが、必ずしもすべての位置が反応しなくてもよい。したがって、上記コンジュゲートを含む粒子は、結合に利用可能なすべての位置で反応したコンジュゲート、および結合に利用可能なすべての位置よりも少ない位置を有する、薬物を含む粒子を含み得る、例えば、粒子は、結合に利用可能な１個または０個の位置で反応したＣＰＤを含み得る。したがって、スキームＶＩは、各ポリマーサブユニットのすべての結合点にＣＰＴを図示しているが、ＣＤＰ−ＣＰＴコンジュゲートは、ＣＤＰの所与のポリマーサブユニットと結合した２個未満のＣＰＴ分子を有し得る。例えば、一実施形態では、ＣＤＰ−ＣＰＴコンジュゲートが複数のポリマーサブユニットを含み、ポリマーサブユニットがそれぞれ独立して、ポリマーサブユニットの各結合点で結合した２個、１個または０個のＣＰＴを含み得る。さらに、粒子および組成物は、ＣＤＰ−ＣＰＴコンジュゲートの各ポリマーサブユニットと結合した２個、１個または０個のＣＰＴを有するＣＤＰ−ＣＰＴコンジュゲートを含んでもよく、またコンジュゲートは、粒子または組成物中のコンジュゲートのポリマーサブユニットの各結合点で結合したＣＰＴの数が異なり得るＣＤＰ−ＣＰＴコンジュゲートの混合物も含み得る。
方法ＩＩ．各付加部位に複数の薬物分子を有するＣＤ−ＢｉｓＣｙｓ−Ｐｅｇコポリマーの合成
実施例６：ＣＤ−ＢｉｓＣｙｓ−ＰｅｇおよびそのＧｌｕＢｉｓ（ＧｌｙＣＰＴ）コンジュゲート４３の合成
スキームＶＩＩ
３６およびＧｌｕ−ビス（Ｇｌｙ−ＣＰＴ）１７をＤＭＳＯに溶解させる。この溶液にＥＤＣ（３当量）、ＮＨＳ（２．２当量）およびＤＩＥＡ（２．２当量）を加える。ＣＤ−ＢｉｓＣｙｓ−Ｐｅｇ−ＧｌｕＢｉｓ（ＧｌｙＣＰＴ）４３をＣＨ３ＣＮで沈殿させ、遊離の薬物がＵＶまたはＴＬＣを用いて検出されなくなるまで同じ溶媒で洗浄する。４３を高真空下で乾燥させる。スキームＶＩＩは、利用可能なすべての位置で薬物が結合することを示しているが、必ずしもすべての位置が反応しなくてもよい。したがって、上記コンジュゲートを含む粒子は、結合に利用可能なすべての位置で反応したコンジュゲート、および結合に利用可能なすべての位置よりも少ない位置を有する、薬物を含む粒子を含み得る、例えば、粒子は、結合に利用可能な３個、２個、１個または０個の位置で反応したＣＰＤを含み得る。したがって、スキームＶＩＩは、各ポリマーサブユニットのすべての結合点にＣＰＴを図示しているが、ＣＤＰ−ＣＰＴコンジュゲートは、ＣＤＰの所与のポリマーサブユニットと結合した４個未満のＣＰＴ分子を有し得る。例えば、一実施形態では、ＣＤＰ−ＣＰＴコンジュゲートが複数のポリマーサブユニットを含み、ポリマーサブユニットがそれぞれ独立して、ポリマーサブユニットの各結合点で結合した４個、３個、２個、１個または０個のＣＰＴを含み得る。さらに、粒子および組成物は、ＣＤＰ−ＣＰＴコンジュゲートの各ポリマーサブユニットと結合した４個、３個、２個、１個または０個のＣＰＴを有するＣＤＰ−ＣＰＴコンジュゲートを含んでもよく、またコンジュゲートは、粒子または組成物中のコンジュゲートのポリマーサブユニットの各結合点で結合したＣＰＴの数が異なり得るＣＤＰ−ＣＰＴコンジュゲートの混合物も含み得る。
実施例７：ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＳＮ−３８の合成およびインビトロ解析
スキームＶＩＩＩに示すように、ＳＮ−３８を２０−ＯＨ位でアミノ酸グリシンにより誘導体化した。簡潔には、２０（Ｓ）−７−エチル−１０‐ヒドロキシカンプトテシン（ＳＮ−３８、１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、７０ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と３０ｍＬのピリジンの混合物に溶解させた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボナート（０．８３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ ＤＭＦ溶液を加え、混合物を室温で一晩（１２時間）攪拌した。真空下で溶媒を除去して黄色固体を得、沸騰２−プロパノール（７５ｍＬ）から再結晶させて、２０（ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−７−エチル−カンプトテシン（Ｂｏｃ−ＳＮ−３８）を黄色固体として得た（０．６ｇ、収率４８％）。
Ｂｏｃ−ＳＮ−３８（０．７３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）グリシン（０．２６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．１８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。１，３−ジイソプロピル−カルボジイミド（ＤＩＰＣ、０．１９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温で４時間攪拌した。混合物を塩化メチレンで１００ｍＬまで希釈し、０．１Ｎの塩酸水溶液（２５ｍＬ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下で溶媒を除去した。得られた黄色固体を塩化メチレン：アセトン（９：１）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで真空下で溶媒を除去して、２０−Ｏ−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル）−１０−ｔｅｒｔ−ブチオキシカルボニルオキシ−７−エチルカンプトテシン（ｄｉＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＳＮ−３８、６４０ｍｇ、収率６７％）を得た。
スキームＶＩＩＩ：ＳＮ−３８の２０−Ｏ−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル）−１０−ｔｅｒｔ−ブチオキシカルボニルオキシ−７−エチルカンプトテシン（ｄｉＢＯＣ−Ｇｌｙ−ＳＮ−３８）への誘導体化。
ＣＤＰを既に記載されている通りに合成した（Ｃｈｅｎｇら（２００３）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １４（５）：１００７−１０１７）。ｄｉＢＯＣ−Ｇｌｙ−ＳＮ−３８（０．６２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの塩化メチレン：トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の１：１混合物中、室温で１時間脱保護した。２０−Ｏ−トリフルオログリシン−１０−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシン（ＴＦＡ−Ｇｌｙ−ＳＮ−３８、０．５７ｇ、収率９７％）をエタノール（１００ｍＬ）での沈殿により黄色固体として単離し、次いでエタノールで２回洗浄し（それぞれ３０ｍＬ）、塩化メチレンに溶解させ、真空下で溶媒を除去した。ＥＳＩ／ＭＳ予測値４４９．４；実測値４７１．６６（Ｍ＋Ｎａ）。
ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＳＮ−３８（ポリ−ＣＤ−ＰＥＧ−Ｇｌｙ−ＳＮ−３８、スキームＩＸ）を以下の通りに合成した：ＣＤＰ（２７０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ−Ｇｌｙ−ＳＮ−３８（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ、３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で４時間攪拌した。ポリマーを５０ｍＬのアセトン添加、次いで５０ｍＬのジエチルエーテルにより沈殿させた。沈殿を遠心分離し、アセトンで２回、それぞれ２０ｍＬで洗浄し、水に溶解させて、塩酸によりｐＨ３．０に酸性化した。ポリマー溶液を、２５ｋＤａのＭＷＣＯ透析膜を用いてｐＨ３．０の水に対して２４時間透析した。得られた溶液を凍結乾燥させて、ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＳＮ−３８（１８０ｍｇ、収率６７％）を得た。既に記載されている通りに、標準曲線としてＳＮ−３８を用いたＨＰＬＣにより、ポリマーを全ＳＮ−３８および遊離ＳＮ−３８含有量について解析した（Ｃｈｅｎｇら（２００３）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １４（５）：１００７−１０１７）。全ＳＮ−３８含有量は７．６６％ｗ／ｗであり、そのうちの９７．４％がポリマーと結合していた。動的光散乱法により平均粒子サイズは２７．９ｎｍであると判定された。
スキームＩＸ：ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＳＮ−３８サブユニットの構造

スキームＩＸは、サブユニット中の利用可能なすべての位置で薬物が結合することを示しているが、必ずしもすべての位置が反応しなくてもよい。したがって、上記コンジュゲートを含む粒子は、結合に利用可能なすべての位置で反応したコンジュゲート、および結合に利用可能なすべての位置よりも少ない位置を有する、薬物を含む粒子を含み得る、例えば、粒子は、結合に利用可能な１個または０個の位置で反応したＣＰＤを含み得る。したがって、スキームＩＸは、各ポリマーサブユニットのすべての結合点にＣＰＴを図示しているが、ＣＤＰ−ＳＮ−３８コンジュゲートは、ＣＤＰの所与のポリマーサブユニットと結合した２個未満のＳＮ−３８分子を有し得る。例えば、一実施形態では、ＣＤＰ−ＳＮ−３８コンジュゲートが複数のポリマーサブユニットを含み、ポリマーサブユニットがそれぞれ独立して、ポリマーサブユニットの各結合点で結合した２個、１個または０個のＳｎ−３８を含み得る。さらに、粒子および組成物は、ＣＤＰ−ＳＮ−３８コンジュゲートの各ポリマーサブユニットと結合した２個、１個または０個のＳｎ−３８を有するＣＤＰ−ＳＮ−３８コンジュゲートを含んでもよく、またコンジュゲートは、粒子または組成物中のコンジュゲートのポリマーサブユニットの各結合点で結合したＳｎ−３８ｓの数が異なり得るＣＤＰ−ＳＮ−３８コンジュゲートの混合物も含み得る。
ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＳＮ−３８のインビトロ評価
ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＳＮ−３８を、Ａ２７８０ヒト卵巣癌細胞系において以下の通りにインビトロで評価した：
ヒト卵巣癌Ａ２７８０細胞をＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから入手した。細胞を１ウェル当たり５，０００個の細胞濃度で９６ウェルプレートに播き、加湿した５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃で２４時間、１０％のウシ胎仔血清を含有する培地中で増殖させた。培地を、０．０１ｎｍｏｌ／Ｌ〜１μｍｏｌ／Ｌの範囲の濃度で試験化合物を含有する新たな培地と入れ替えた。プレートごとに三つ組のウェルを各濃度で処置した。対照は、溶媒処置細胞および培地のみのブランクであった。プレートを３７℃で７２時間インキュベートした。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６ ＡＱｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ）をＰＢＳ／グルコースに５倍で希釈してＭＴＳアッセイ試薬を調製した（４．５ｇ／Ｌ）。細胞培地を吸引し、１００μＬのＭＴＳ試薬を各ウェルに加えた。プレートを３７℃で１時間インキュベートした。プレートを５分間振盪し、ＳＰＥＣＴＲＡＦｌｕｏｒ Ｐｌｕｓプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ）を用いて４８５ｎｍでの吸光度を測定した。無処置細胞に対する細胞生存のパーセンテージを算出し、ｌｏｇ用量（ｎｍｏｌ／Ｌ）対細胞の細胞生存％のグラフからＩＣ５０を推定した（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｚｍ）。
この実験の結果を下の表９に示す。
その他の実施形態は特許請求の範囲に記載されている。

Claims (42)

  1. 対象における癌の治療における使用のための組成物であって、該組成物は、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートまたは粒子を含み、該ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートおよび該粒子は、以下の式：

    （式中、

    はシクロデキストリンであり；
    Ｌはそれぞれ独立してリンカーであり；
    Ｄはそれぞれ独立してトポイソメラーゼ阻害剤、または存在せず；該トポイソメラーゼ阻害剤はカンプトテシンであり；
    コモノマーはそれぞれ独立してポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むコモノマーであり；
    ｎは少なくとも４であるが；
    ただし、該ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは少なくとも１つのカンプトテシンを含む）
    を有し、
    該組成物は、コンジュゲートのｍｇ数ではなくトポイソメラーゼ阻害剤のｍｇ数で表される、１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２ または１５ｍｇ／ｍ２ の用量での初回投与で前記対象に投与されることを特徴とし、
    前記組成物は、１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２ または１５ｍｇ／ｍ２ の用量での前記組成物の１回以上の後続投与で前記対象に投与され、ここで前記後続投与は、前回投与後の９、１０、１１、１２、１３、１４、１５日または１６日の間にそれぞれ独立して提供されることを特徴とし；
    ここで、該ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートを、１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与し、それによって癌を治療する、
    組成物。
  2. 前記組成物は、３０分、４５分、または６０分以下にわたって静脈内投与により投与されることを特徴とする、請求項１に記載の使用のための組成物。
  3. 前記組成物は、癌の第一選択治療として投与されることを特徴とする、請求項１または２に記載の使用のための組成物。
  4. 前記１つ以上の追加の治療剤は、１つ以上の追加の化学療法剤を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
  5. 前記１つ以上の追加の治療剤は抗代謝剤である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
  6. 前記１つ以上の追加の治療剤はピリミジン類似体である、請求項５に記載の使用のための組成物。
  7. 前記１つ以上の追加の治療剤は、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビンまたは５ＦＵである、請求項６に記載の使用のための組成物。
  8. 前記１つ以上の追加の治療剤は血管新生阻害剤である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
  9. 前記１つ以上の追加の治療剤は血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
  10. 前記ＶＥＧＦ経路阻害剤は、抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項９に記載の使用のための組成物。
  11. 前記血管新生阻害剤は、スニチニブ、ソラフェニブ、ＺＤ６４７４（バンデタニブ）、ＳＵ６６６８（オランチニブ）、ＣＰ−５４７６３２、またはＡＺＤ２１２７（セジラニブ）である、請求項８に記載の使用のための組成物。
  12. 前記血管新生阻害剤は、パゾパニブ、アフリベルセプト、またはレゴラフェニブである、請求項８に記載の使用のための組成物。
  13. 前記血管新生阻害剤は、ベバシズマブである、請求項８に記載の使用のための組成物。
  14. 前記１つ以上の追加の治療剤は、前記ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートの投与に関連した１つ以上の副作用を減少させる薬剤を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
  15. 前記１つ以上の追加の治療剤は、膀胱毒性を改善する薬剤を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
  16. 前記１つ以上の追加の治療剤は、尿排泄を増加させるおよび／または１つ以上の尿素代謝物を中和する薬剤を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
  17. 前記１つ以上の追加の治療剤は、生理食塩水を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
  18. 前記１つ以上の追加の治療剤は、前記ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートの投与前、投与と同時および／または投与後に投与される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
  19. 前記１つ以上の追加の治療剤は、前記ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートの投与前および／または投与後に投与される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
  20. 前記１つ以上の追加の治療剤は、１つ以上の過敏症の症状を低減または抑制する薬剤を含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
  21. １つ以上の過敏症の症状は、注射部位反応、呼吸困難、低血圧、血管性浮腫、蕁麻疹、気管支痙攣および紅斑症から選択される、請求項２０に記載される使用のための組成物。
  22. １つ以上の過敏症の症状を低減または抑制する前記薬剤は、副腎皮質ステロイド、抗ヒスタミン剤、および／またはＨ２アンタゴニストである、請求項２０または２１に記載の使用のための組成物。
  23. １つ以上の過敏症の症状を低減または抑制する前記薬剤は、デキサメタゾン、ラニチジン、および／またはジフェンヒドラミンである、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
  24. １つ以上の過敏症の症状を低減または抑制する前記薬剤は、前記ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートの投与前に投与される、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
  25. 前記コンジュゲートは、放射線療法と組み合わせて投与される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
  26. 前記癌は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、消化管癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、リンパ腫、直腸癌、喉頭癌、膵臓癌、胃癌、胆嚢癌、甲状腺癌、頭頸部癌、または腎細胞癌である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
  27. 前記癌は結腸直腸癌である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
  28. 前記ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、ベバシズマブと組み合わせて投与される、請求項２７に記載の使用のための組成物。
  29. 前記癌は卵巣癌である、請求項２６に記載の使用のための組成物。
  30. 前記ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、ベバシズマブと組み合わせて投与される、請求項２９に記載の使用のための組成物。
  31. 前記卵巣癌は、化学療法剤に対して難治性、再発性または耐性である、請求項２９または３０に記載の使用のための組成物。
  32. 前記化学療法剤は、白金系薬剤である、請求項３１に記載の使用のための組成物。
  33. 前記化学療法剤は、カルボプラチン、シスプチン、またはオキサリプラチンである、請求項３１に記載の使用のための組成物。
  34. 前記癌は腎臓細胞癌である、請求項２６に記載の使用のための組成物である。
  35. 前記ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、ベバシズマブと組み合わせて投与される、請求項３４に記載の使用のための組成物。
  36. 前記癌は直腸癌である、請求項２６に記載の使用のための組成物。
  37. 前記ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、カペシタビンと組み合わせて投与される、請求項３６に記載の使用のための組成物。
  38. 各後続投与が、前回投与の１２〜１６日後に行われることを特徴とする、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
  39. 各後続投与が独立して、前回投与後の１３、１４、または１５日の間に行われることを特徴とする、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
  40. 前記式におけるシクロデキストリン部分は、アルファ、ベータまたはガンマシクロデキストリン部分である、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
  41. 前記式におけるシクロデキストリン部分は、ベータシクロデキストリン部分である、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
  42. 各コモノマーの分子量は、２０００〜５０００Ｄａである、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
JP2012529881A 2009-09-15 2010-09-15 癌の治療法 Active JP5855568B2 (ja)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24275209P 2009-09-15 2009-09-15
US61/242,752 2009-09-15
US31703910P 2010-03-24 2010-03-24
US61/317,039 2010-03-24
US33215010P 2010-05-06 2010-05-06
US61/332,150 2010-05-06
US38185110P 2010-09-10 2010-09-10
US61/381,851 2010-09-10
PCT/US2010/048973 WO2011034954A1 (en) 2009-09-15 2010-09-15 Treatment of cancer

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014223985A Division JP2015025020A (ja) 2009-09-15 2014-11-04 癌の治療法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2013504630A JP2013504630A (ja) 2013-02-07
JP2013504630A5 JP2013504630A5 (ja) 2013-10-17
JP5855568B2 true JP5855568B2 (ja) 2016-02-09

Family

ID=43758997

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012529881A Active JP5855568B2 (ja) 2009-09-15 2010-09-15 癌の治療法
JP2014223985A Withdrawn JP2015025020A (ja) 2009-09-15 2014-11-04 癌の治療法
JP2016045695A Pending JP2016106143A (ja) 2009-09-15 2016-03-09 癌の治療法
JP2017196769A Withdrawn JP2017226708A (ja) 2009-09-15 2017-10-10 癌の治療法
JP2020109574A Pending JP2020164547A (ja) 2009-09-15 2020-06-25 癌の治療法
JP2022135758A Withdrawn JP2022166327A (ja) 2009-09-15 2022-08-29 癌の治療法

Family Applications After (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014223985A Withdrawn JP2015025020A (ja) 2009-09-15 2014-11-04 癌の治療法
JP2016045695A Pending JP2016106143A (ja) 2009-09-15 2016-03-09 癌の治療法
JP2017196769A Withdrawn JP2017226708A (ja) 2009-09-15 2017-10-10 癌の治療法
JP2020109574A Pending JP2020164547A (ja) 2009-09-15 2020-06-25 癌の治療法
JP2022135758A Withdrawn JP2022166327A (ja) 2009-09-15 2022-08-29 癌の治療法

Country Status (11)

Country Link
US (5) US20110160159A1 (ja)
EP (1) EP2477985B1 (ja)
JP (6) JP5855568B2 (ja)
CN (1) CN102666533A (ja)
AU (1) AU2010295646B2 (ja)
BR (1) BR112012005594A2 (ja)
CA (2) CA2939165A1 (ja)
EA (1) EA201200486A1 (ja)
IL (1) IL218575A0 (ja)
MX (2) MX342709B (ja)
WO (1) WO2011034954A1 (ja)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9770517B2 (en) 2002-03-01 2017-09-26 Immunomedics, Inc. Anti-Trop-2 antibody-drug conjugates and uses thereof
PT2277551E (pt) 2002-09-06 2013-08-22 Cerulean Pharma Inc Polímeros à base de ciclodextrina para a administração de medicamentos ligados por ligação covalente
US10058621B2 (en) 2015-06-25 2018-08-28 Immunomedics, Inc. Combination therapy with anti-HLA-DR antibodies and kinase inhibitors in hematopoietic cancers
US9707302B2 (en) 2013-07-23 2017-07-18 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
US20080176958A1 (en) 2007-01-24 2008-07-24 Insert Therapeutics, Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US20120114658A1 (en) * 2009-09-15 2012-05-10 John Ryan Treatment of cancer
BR112012011457A2 (pt) 2009-10-29 2016-05-03 Aventis Pharma Sa uso antitumoral de cabazitaxel.
US20120064107A1 (en) * 2010-05-18 2012-03-15 Cerulean Pharma Inc. Compositions and methods for treatment of autoimmune and other disease
WO2013116200A1 (en) * 2012-01-31 2013-08-08 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
US9382329B2 (en) 2012-08-14 2016-07-05 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Disease therapy by inducing immune response to Trop-2 expressing cells
US20140094432A1 (en) 2012-10-02 2014-04-03 Cerulean Pharma Inc. Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles
US20140105891A1 (en) * 2012-10-05 2014-04-17 Cerulean Pharma Inc. Treatment of cancer
US10744129B2 (en) 2012-12-13 2020-08-18 Immunomedics, Inc. Therapy of small-cell lung cancer (SCLC) with a topoisomerase-I inhibiting antibody-drug conjugate (ADC) targeting Trop-2
US10137196B2 (en) 2012-12-13 2018-11-27 Immunomedics, Inc. Dosages of immunoconjugates of antibodies and SN-38 for improved efficacy and decreased toxicity
EP2900277B1 (en) * 2012-12-13 2022-02-16 Immunomedics, Inc. Dosages of immunoconjugates of antibodies and sn-38 for improved efficacy and decreased toxicity
WO2015012904A2 (en) 2012-12-13 2015-01-29 Immunomedics, Inc. Antibody-sn-38 immunoconjugates with a cl2a linker
US10413539B2 (en) 2012-12-13 2019-09-17 Immunomedics, Inc. Therapy for metastatic urothelial cancer with the antibody-drug conjugate, sacituzumab govitecan (IMMU-132)
US9931417B2 (en) 2012-12-13 2018-04-03 Immunomedics, Inc. Antibody-SN-38 immunoconjugates with a CL2A linker
US10206918B2 (en) 2012-12-13 2019-02-19 Immunomedics, Inc. Efficacy of anti-HLA-DR antiboddy drug conjugate IMMU-140 (hL243-CL2A-SN-38) in HLA-DR positive cancers
US9492566B2 (en) 2012-12-13 2016-11-15 Immunomedics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
US9714266B2 (en) 2013-02-21 2017-07-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Estra-1,3,5(10),16-tetraene-3-carboxamides for inhibition of 17.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase (AKR1C3)
EP2801370A1 (en) * 2013-05-07 2014-11-12 Fundació Privada Institut d'Investigació Oncològica de Vall Hebron Methods and compositions for the treatment of cancer
US11253606B2 (en) 2013-07-23 2022-02-22 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, Bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
EP3049078B1 (en) * 2013-09-27 2018-06-27 BlueLink Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancer
KR102317751B1 (ko) * 2014-01-24 2021-10-27 서텍스 메디컬 피티와이 엘티디 신생물의 치료
MX2017010338A (es) * 2015-02-12 2017-12-20 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Uso de plinabulina en combinación con inhibidores de punto de control inmunitario.
WO2016144635A1 (en) 2015-03-06 2016-09-15 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Method of treating cancer associated with a ras mutation
US9797907B2 (en) 2015-04-22 2017-10-24 Immunomedics, Inc. Isolation, detection, diagnosis and/or characterization of circulating Trop-2-positive cancer cells
US10195175B2 (en) 2015-06-25 2019-02-05 Immunomedics, Inc. Synergistic effect of anti-Trop-2 antibody-drug conjugate in combination therapy for triple-negative breast cancer when used with microtubule inhibitors or PARP inhibitors
ES2910035T3 (es) 2015-07-13 2022-05-11 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Composiciones de plinabulina
CA2992789A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 Ipsen Biopharm Ltd. Combination therapy using liposomal irinotecan and a parp inhibitor for cancer treatment
FR3040860B1 (fr) * 2015-09-10 2020-05-15 Universite de Bordeaux Milieu de conservation injectable pour la conservation de cellules du sang placentaire, de la moelle osseuse et du sang peripherique
WO2017079403A2 (en) * 2015-11-03 2017-05-11 Nanoproteagen Polymeric nanoparticles
MX2018009413A (es) 2016-02-08 2019-05-15 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Composiciones que contienen tucaresol o sus analogos.
CN115969970A (zh) 2016-02-10 2023-04-18 免疫医疗公司 Abcg2抑制剂与sacituzumab govitecan的组合
WO2017177055A1 (en) * 2016-04-08 2017-10-12 Liang Zhao Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
EP3448260A4 (en) 2016-04-27 2019-10-09 Immunomedics, Inc. EFFICACY OF ANTI-TROP-2 SN-38 ANTIBODY CONJUGATES FOR THE THERAPY OF REZIDIVATED / REFRACTORY TUMORS AGAINST CHECKPOINT INHIBITORS
IL263439B1 (en) 2016-06-06 2025-02-01 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Composition and method for reducing neutropenia
CA3039811A1 (en) * 2016-12-01 2018-06-07 Bluelink Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancer
WO2018129381A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Tubulin binding compounds and therapeutic use thereof
BR112019015974A2 (pt) 2017-02-01 2020-03-31 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Método para reduzir neutropenia
EP3600283A4 (en) 2017-03-27 2020-12-16 Immunomedics, Inc. TREATMENT OF TROP-2 EXPRESSIVE TRIPLE NEGATIVE BREAST CANCER WITH SACITUZUMAB GOVITECAN AND A RAD51 INHIBITOR
US10799597B2 (en) 2017-04-03 2020-10-13 Immunomedics, Inc. Subcutaneous administration of antibody-drug conjugates for cancer therapy
KR20200112881A (ko) 2018-01-24 2020-10-05 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. 플리나불린의 투여를 통해 혈소판감소증을 감소시키는 조성물 및 방법
CA3101612A1 (en) * 2018-06-01 2019-12-05 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Composition and method of treating cancer associated with egfr mutation
IL282317B2 (en) 2018-10-17 2024-04-01 Biolinerx Ltd Treatment of metastatic pancreatic adenocarcinoma
WO2020148745A1 (en) 2019-01-17 2020-07-23 Biolinerx Ltd. Specific combination therapy for treatment of pancreatic cancer
WO2020148744A1 (en) 2019-01-17 2020-07-23 Biolinerx Ltd. Combination therapy for treatment of pancreatic cancer
US20230017661A1 (en) * 2019-12-13 2023-01-19 Veri Nano Inc. Compositions and modular nano- and microparticles for the delivery of various agents and use thereof
CA3166732A1 (en) * 2020-01-22 2021-07-29 Medimmune Limited Compounds and conjugates thereof
AU2022206272A1 (en) * 2021-01-08 2023-07-27 Starton Therapeutics, Inc. Stable solutions of immunomodulatory imide compounds for parenteral use
CN114904013A (zh) * 2021-02-08 2022-08-16 中国科学院上海药物研究所 硫酸乙酰肝素-骨化三醇偶联物，包含其的乙酰肝素酶响应性纳米粒，其制备方法及用途
CN115109258A (zh) * 2021-03-19 2022-09-27 江西中医药大学 7-乙基-10-羟基喜树碱聚合物、制备方法及其应用

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0092918B1 (en) 1982-04-22 1988-10-19 Imperial Chemical Industries Plc Continuous release formulations
US4438253A (en) 1982-11-12 1984-03-20 American Cyanamid Company Poly(glycolic acid)/poly(alkylene glycol) block copolymers and method of manufacturing the same
JPS60100516A (ja) 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
EP0258780B1 (en) 1986-09-05 1993-06-23 American Cyanamid Company Polyesters containing alkylene oxide blocks as drug delivery systems
JP2670680B2 (ja) 1988-02-24 1997-10-29 株式会社ビーエムジー 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法
FR2665169A1 (fr) 1990-07-30 1992-01-31 Rhone Poulenc Chimie Composes d'inclusion de cyclodextrines enfermant des antioxydants phenoliques et leur utilisation dans les polymeres.
US5330768A (en) 1991-07-05 1994-07-19 Massachusetts Institute Of Technology Controlled drug delivery using polymer/pluronic blends
GB9211268D0 (en) 1992-05-28 1992-07-15 Ici Plc Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US5990237A (en) * 1997-05-21 1999-11-23 Shearwater Polymers, Inc. Poly(ethylene glycol) aldehyde hydrates and related polymers and applications in modifying amines
EP1126871A2 (en) * 1998-10-16 2001-08-29 The Government of The United States of America, as represented by The Department of Health and Human Services Combination therapy with vip antagonist
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
AUPP913999A0 (en) * 1999-03-12 1999-04-01 Biota Scientific Management Pty Ltd Novel chemical compounds and their use
US6420378B1 (en) * 1999-10-15 2002-07-16 Supergen, Inc. Inhibition of abnormal cell proliferation with camptothecin and combinations including the same
US7008936B2 (en) * 2002-06-14 2006-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
PT2277551E (pt) 2002-09-06 2013-08-22 Cerulean Pharma Inc Polímeros à base de ciclodextrina para a administração de medicamentos ligados por ligação covalente
US20040047835A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-11 Cell Therapeutics, Inc. Combinatorial drug therapy using polymer drug conjugates
US7550470B2 (en) * 2002-12-11 2009-06-23 Merck & Co. Inc. Substituted pyrazolo[1,5-A]pyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
US7358262B2 (en) * 2003-01-29 2008-04-15 Whitehead Institute For Biomedical Research Identification of genotype-selective anti-tumor agents
CN1216057C (zh) * 2003-03-28 2005-08-24 贵州省生物研究所 喜树碱类似物的衍生物及其制备方法
CA2547934C (en) * 2004-02-19 2013-05-21 Abbott Laboratories Methods of using gamma cyclodextrin to control blood glucose and insulin secretion
ES2564127T5 (es) * 2004-06-04 2020-03-26 Genentech Inc Mutaciones en EGFR
TW200640493A (en) * 2005-02-16 2006-12-01 Insert Therapeutics Inc Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
WO2007001868A1 (en) * 2005-06-28 2007-01-04 Genentech, Inc. Egfr and kras mutations
US8143236B2 (en) * 2005-12-13 2012-03-27 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Chemoprotective methods
KR100917809B1 (ko) * 2006-05-22 2009-09-18 에스케이케미칼주식회사 우수한 저장안정성을 갖는 도세탁셀 함유 주사제 조성물
US20100112077A1 (en) * 2006-11-06 2010-05-06 Abraxis Bioscience, Llc Nanoparticles of paclitaxel and albumin in combination with bevacizumab against cancer
US20110177161A1 (en) * 2007-05-24 2011-07-21 Dr. Reddy's Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of [5(s)-(2'-hydroxyethoxy)-20(s)-camptothecin
WO2010025337A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Method of treating ras associated cancer
JP2012522055A (ja) * 2009-03-30 2012-09-20 セルリアン・ファーマ・インコーポレイテッド ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、組成物、および関連する使用方法
US20120114658A1 (en) * 2009-09-15 2012-05-10 John Ryan Treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013504630A (ja) 2013-02-07
CA2774015A1 (en) 2011-03-24
WO2011034954A1 (en) 2011-03-24
EP2477985A1 (en) 2012-07-25
CA2939165A1 (en) 2011-03-24
US20130338103A1 (en) 2013-12-19
JP2015025020A (ja) 2015-02-05
MX2012003046A (es) 2012-09-07
JP2017226708A (ja) 2017-12-28
US20180071404A1 (en) 2018-03-15
US20110160159A1 (en) 2011-06-30
CN102666533A (zh) 2012-09-12
US20130164282A1 (en) 2013-06-27
MX366955B (es) 2019-07-31
EA201200486A1 (ru) 2012-08-30
AU2010295646A1 (en) 2012-04-05
EP2477985B1 (en) 2018-11-07
IL218575A0 (en) 2012-05-31
AU2010295646B2 (en) 2016-02-11
MX342709B (es) 2016-10-10
US20160058875A1 (en) 2016-03-03
JP2020164547A (ja) 2020-10-08
EP2477985A4 (en) 2013-05-15
BR112012005594A2 (pt) 2015-09-08
JP2022166327A (ja) 2022-11-01
JP2016106143A (ja) 2016-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5855568B2 (ja) 癌の治療法
US20200375978A1 (en) Treatment of cancer
AU2012229503B2 (en) Treatment of cancer
US20200093932A1 (en) Treatment of cancer
US20110245201A1 (en) Treatment of cancer
US20210060003A1 (en) Treatment of cancer
US20140205594A1 (en) Treatment of cancer
AU2013205079B2 (en) Treatment of cancer

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130902

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20130902

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140502

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20140502

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140729

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140805

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140829

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140905

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140909

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140917

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20141104

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20150420

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150820

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20151001

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20151126

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20151209

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5855568

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250