JP5786229B2

JP5786229B2 - クロモン誘導体、その調製方法及びその治療応用

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Publication number: JP5786229B2
Application number: JP2012527432A
Authority: JP
Inventors: ソコロフ、ピエール; アンベル、ティエリ; ルリシュ、ルドヴィック; パトワゾー、ジャン−フランソワ; リユ、ジャン−ピエール
Original assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Current assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Priority date: 2009-09-01
Filing date: 2010-08-31
Publication date: 2015-09-30
Anticipated expiration: 2030-08-31
Also published as: US20120157463A1; AU2010290871A1; JP2013503848A; DK2470520T3; RU2545214C2; NZ597930A; RU2012106743A; MY162345A; MX2012002543A; CL2012000516A1; ZA201200770B; IL217729A; TWI510483B; AR078114A1; KR101663635B1; CA2771061A1; CA2771061C; BR112012003741B1; CN102482251B; EP2470520B1

Description

本発明は、クロモン誘導体、その調製方法、クロモン誘導体を含有する薬剤組成物並びに様々な神経学的及び精神医学的状態の治療のためのドーパミン受容体Ｄ３（ＤＲＤ３）のアゴニスト、部分的アゴニスト又はアンタゴニストとしてのその治療応用に関する。

統合失調症とは、一般集団の約１％を襲う原因不明の病態群を表すために使用される用語である。この病態は、青年期又は成人期の初期のある年齢で始まり且つ増悪経過を伴う慢性型として多年にわたって持続することもある陽性症状（幻覚、譫妄、解体した思考）及び陰性症状（社会的引きこもり、感情の平板化）として分類される多様な症状を特徴とする。

統合失調症患者は、抗精神病薬の名でも知られる神経遮断薬と称される薬物で治療することができる。抗精神病薬の治療効果は一般に、脳内のニューロメディエータであるドーパミンの受容体の遮断の結果であるとされている。Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４及びＤ５と称される５種類のドーパミン受容体サブタイプが知られていて（Ｓｏｋｏｌｏｆｆ，Ｐ．ｅｔａｌ．，Ｎｏｖｅｌｄｏｐａｍｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｔｙｐｅｓａｓｔａｒｇｅｔｓｆｏｒａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｄｒｕｇｓ．ＡｎｎａｌｓＮｅｗ−ＹｏｒｋＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ１９９５，７５７，２７８）、従来の抗精神病薬は、Ｄ２及びＤ３受容体アンタゴニストである。しかしながら、抗精神病薬は、望ましくない錐体外路副作用（ＥＰＳ）及び遅発性ジスキネジアと称される異常運動の原因となることが多く、これらは脳の線条体領域におけるＤ２受容体の遮断に起因する。Ｄ３受容体（ＤＲＤ３）の遮断が、抗精神病薬の治療効果を担うと示唆されている（ＳｃｈｗａｒｔｚＪ．Ｃ．ｅｔａｌ．，Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３，１３（ｓｕｐｐｌ．４）：Ｓ１６６）。このため、ＤＲＤ３の機能を選択的に調節する薬剤が、神経学的な副作用がない効果的な抗精神病薬であると考えられる（国際特許出願ＷＯ９１／１５５１３）。

このＤＲＤ３受容体の選択的調節は、ＤＲＤ３に選択的に結合し且つアゴニスト、アンタゴニスト又は部分的アゴニストとして作用する分子で達成することができる。統合失調症マウスモデルを利用することによって、動物におけるＤＲＤ３機能の調節によって生じる抗精神病活性を予測することができる。（ＬｅｒｉｃｈｅＬ．ｅｔａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２００３，４５，１７４）。また、ＤＲＤ３の選択的遮断（ただし、ＤＲＤ２及びＤＲＤ３の同時遮断ではない）によって、前頭葉皮質におけるドーパミン及び別のニューロメディエータであるアセチルコリンの細胞外レベルが上昇すると実証されている（ＬａｃｒｏｉｘＬ．Ｐ．ｅｔａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｍａｃｏｌ．２００３，２８，８３９）。脳のその領域におけるドーパミン及びアセチルコリンは、認知機能にとって重要である。したがって、ＤＲＤ３の選択的アンタゴニストが、統合失調症及びアルツハイマー病のような神経変性病態において変化している認知症状を改善できると考えられる。

抗精神病薬一般、特にアリピプラゾール、クエチアピン及びオランザピンは、双極性障害の急性躁病期の治療に使用される。このため、ＤＲＤ３のアンタゴニスト又は部分的アゴニストは、双極性障害の治療のための薬物とも考えられる。

ＤＲＤ３を無効にする変異を有する遺伝子組換えマウス（ＤＲＤ３「ノックアウト」）は、不安惹起活性又は不安緩解活性を予測する行動試験において不安行動を呈することがより少ない（ＳｔｅｉｎｅｒＨ．ｅｔａｌ．，１：ＰｈｙｓｉｏｌＢｅｈａｖ．１９９７，６３，１３７−４１）。結果的に、本発明に記載のＤＲＤ３アンタゴニストの使用によって行われるようなＤＲＤ３の薬理学的無効化もまた不安の治療となる。

鬱病は、強い悲しみ、悲観的な思考及び自己軽視の感情を特徴とする一般的な気分障害であり、活力、熱意及び性欲の喪失を伴うことが多い。無快感症の名でも知られる、通常は楽しい経験を楽しいと感じることができないこともまた、鬱病における一般的な症状と見なされる。快感及び動機づけにおける重要な役割は、側坐核と称される脳の領域におけるドーパミン作動性ニューロンが担っていると考えられている（ＫｏｏｂＧ．Ｆ．ｅｔａｌ．，Ｓｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９２，４，１３９；ＳａｌａｍｏｎｅＪ．Ｄ．ｅｔａｌ．，Ｂｅｈａｖ．ＢｒａｉｎＲｅｓ．１９９４，６１，１１７）。このため、これらのニューロンは、鬱病、特には無快感症の神経生物学及び一部の抗鬱剤の治療効果に関与していると示唆されている（ＫａｐｕｒＳ．ａｎｄＭａｎｎＪ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ１９９２，３２，１−１７；ＷｉｌｌｎｅｒＰ．，Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，１２，Ｓ７−Ｓ１４）。様々な抗鬱治療によって、側坐核におけるＤＲＤ３の発現が選択的に上昇すると実証されていて（ＬａｍｍｅｒｓＣ．Ｈ．ｅｔａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ２０００，５，３７８）、これはＤＲＤ３機能の向上が、新しい抗鬱治療法になり得ることを示唆している。Ｄ３受容体ＤＲＤ３の機能の向上は、ＤＲＤ３のアゴニスト又は部分的アゴニストの使用によって達成できることから、鬱病にとっての有効な治療となり得る。

薬物嗜癖としても知られる薬物又は嗜癖性物質への依存は、リスクテイキング行動、嗜癖性物質探索行動、強迫的薬物摂取行動を含む行動が、患者がそれによってもたらされるネガティブな結果を認識しているにも関わらず持続する、慢性且つ再発性の病態である（Ｄｅｒｏｃｈｅ−ＧａｍｏｎｅｔＶ．ｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ２００４，３０５，１０１４；ＶａｎｄｅｒｓｃｈｕｒｅｎＬ．Ｊ．ｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ２００４，３０５，１０１７）。嗜癖性物質からの離脱中に起きる禁断症状は、ヒト（ＣｈｉｌｄｒｅｓｓＡ．Ｒ．ｅｔａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ１９９９，１５６，１１；ＲｏｂｉｎｓｏｎＴ．Ｅ．ｅｔａｌ．，ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈＲｅｖｉｅｗｓ１９９３，１８，２４７）及び動物（ＧｏｌｄｂｅｒｇＳ．Ｒ．ｅｔａｌ．，ＮＩＤＡＲｅｓ．Ｍｏｎｏｇｒ．１９８１，３７，２４１；ＡｒｒｏｙｏＭ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ１９９９，１４０，３３１）の双方において、薬物の作用と反復的に関連付けられてきた結果として動機づけ力を獲得した環境刺激によって誘発され、又は悪化し得る。動物において、選択性の高いＤＲＤ３アゴニスト又は部分的アンタゴニストは、薬物の一次作用に影響を与えることなく、コカイン（ＰｉｌｌａＭ．Ｎａｔｕｒｅ，１９９９，４００，３７１；ＬｅＦｏｌｌ，Ｂ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００２，１５，２０１６；ＶｏｒｅｌＳ．Ｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００２，２２，９５９５）、アヘン（ＦｒａｎｃｅｓＨ．ｅｔａｌ．，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ２００４，１５，２２４５）又はニコチン（ＬｅＦｏｌｌＢ．ｅｔａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ２００３，８，２２５）と関連付けられた刺激への応答を特異的に低下させる。コカイン中毒者の脳におけるＤＲＤ３密度は異常に高い（ＳｔａｌｅｙＪ．Ｋ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９６，１６，６１０６）。したがって、ＤＲＤ３の部分的アゴニスト又はアンタゴニストは、離脱を促し、また再発のリスクを低下させるのに効果的な薬物であると考えられる。

パーキンソン病は、安静時の振戦、四肢の固縮及び無動（運動の開始における困難さ）を特徴とする病態である。この疾患は、ドーパミン作動性ニューロンの変性によって引き起こされる。パーキンソン病の治療は、Ｌ−ジヒドロキシフェニルアミン（Ｌ−ＤＯＰＡ）又は直接ドーパミンアゴニストの投与を通じたドーパミンの置換に基づく。しかしながら、Ｌ−ＤＯＰＡの長期にわたる使用は、極めて多くの症例において、ジスキネジアと称される異常運動の発生と関連付けられている。パーキンソン病のヒト以外の霊長類モデルにおいて、選択性の高い部分的アゴニストでＤＲＤ３を調節するとジスキネジアが軽減されることが実証されている（ＢｅｚａｒｄＥ．ｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００３，６，７６２）。したがって、本明細書に記載の化合物は、パーキンソン病の追加治療薬と見なされる。さらに、ＤＲＤ３アゴニストはラットにおいて神経組織発生を増加させると実証されていることから、ＤＲＤ３アゴニストは、この疾患の進行を遅らせる薬物にもなり得る。

ＤＲＤ３遺伝子における変異は、他に神経学的病態が見られない、身体の全て又は一部の動作時振戦を特徴とする一般的な遺伝性神経障害である本態性振戦に関連していて、また共分離される（Ｊｅａｎｎｅｔｅａｕｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ２００６，１０３，１０７５３）。変異はＤＲＤ３機能を高める。したがって、ＤＲＤ３の部分的アゴニスト又はアンタゴニストを使用したＤＲＤ３機能の正常化は、本態性振戦の効果的な治療になり得る。

ドーパミンは勃起機能を制御し、またドーパミン作動薬は、勃起不全のための治療薬として提案されてきている（ＧｕｉｌｉａｎｏＦ．，ＲａｍｐｌｉｎＯ．ＰｈｙｓｉｏｌＢｅｈａｖ．２００４，８３，１８９−２０１）。より具体的には、げっ歯類において、ドーパミン作動性アゴニストの勃起促進作用は、Ｄ３受容体によって仲介され（ＣｏｌｌｉｎｓＧ．Ｔ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００９，３２９，２１０−２１７）、選択的Ｄ３受容体アンタゴニストは、ラットにおいて交尾中の射精を遅らせる（ＣｌｅｍｅｎｔＰ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｓｅｘ．Ｍｅｄ．，２００９，６，９８０−９８８）。したがって、ＤＲＤ３のアゴニスト、部分的アゴニスト及び本発明で記載されるようなアンタゴニストは、様々な勃起機能不全の治療薬になり得る。

マラリア治療におけるフェニルピペラジンクロモンの使用が、ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ２００７，３５８（３），６８６において文献的に言及されている。ＩｎｄｉａｎＪ．Ｃｈｅｍ．，ｓｅｃｔｉｏｎＢ，２００２，４１Ｂ（４），８１７には、フェニルピペラジノメチルクロモン化合物が記載されている。メトキシクロモンを使用したマンニッヒ塩基は、ＦａｒｍａｃｏＥｄｉｚｉｏｎｅＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃａ１９７７，３２，（９），６３５から知られている。ＵＳ３４１０８５１の特許明細書には、抗痙攣、鎮痛又は気管支拡張特性を有するフラボンが記載されている。本発明の化合物は、クロモン部分とフェニルピペラジンとの間に４−メチレンの炭素鎖を有し、それによってドーパミン作動性Ｄ３受容体リガンドであるという特性が化合物に付与される事実によって特徴づけられる。

特許出願ＷＯ２００３０２８７２８、ＷＯ２００４００４７２９及びＷＯ２００６０７７４８７並びに特許明細書ＥＰ１８４１７５２には、ＤＲＤ３リガンドとしてのヘテロアリールフェニルピペラジンブチルカルボキサミドが記載されている。特許出願ＷＯ２００８００９７４１では、抗精神病薬として使用するためのＤ３ドーパミン作動性受容体への親和性を示すクロメン及びチオクロメンカルボキサミドについて言及されている。特許出願ＷＯ２００６０７２６０８では、統合失調症のような精神神経障害に使用するためのドーパミン作動性及びセロトニン作動性受容体調節特性を有するアリールピペラジンについて言及されている。出版物Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２，１５１でも同じ誘導体について言及されている。上記の特許明細書に記載の生成物は全て、その構造にカルボキサミド鎖を有する。本発明の生成物は、上記の化合物とは、カルボキサミド鎖を有さず、またそれにも関わらず予期せぬことに強力なＤ３ドーパミン作動性受容体リガンドであるという事実によって特徴づけられる。

上記で使用の用語「Ｄ３ドーパミン受容体」、「Ｄ３受容体」又は「ＤＲＤ３」は、主に辺縁系で発現するドーパミン受容体亜型を意味する（ＳｏｋｏｌｏｆｆＰｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９０，３４７，１４６−１５１）。ＤＲＤ３は、国際特許出願ＷＯ９１／１５５１３に記載されている。

上記で使用の用語「Ｄ３受容体部分的アゴニスト」は、ＤＲＤ３と複合体を形成し且つ結合アゴニスト／アンタゴニストとして作用する化合物、すなわち天然のメディエータであるドーパミンより強度の低い生理学的応答を誘発する化合物、を意味する。Ｉｎｖｉｔｒｏでは、ＤＲＤ３発現細胞において、ＤＲＤ３部分的アゴニストは、最大強度がドーパミン又は完全アゴニスト（例えば、キンピロール（トランス（−）−４ａＲ−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−５−プロピル−１Ｈ（又は２Ｈ）−ピラゾロ［３，４ｇ］キノリン））によって生じるものより弱い能動的応答をもたらす。ＤＲＤ３部分的アゴニストはまた、ドーパミン又はその完全アゴニストによってもたらされる応答を部分的に防止し得る。Ｉｎｖｉｖｏにおいて、ＤＲＤ３部分的アゴニストは、６−ヒドロキシドーパミンによって引き起こされた病変部を有するラット又は１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）で中毒を起こしたサルの場合と同様に、特にドーパミンレベルが低下した場合にドーパミン作動性応答を生じる。加えて、ｉｎｖｉｖｏにおいて、ＤＲＤ３部分的アゴニストは、特にＤＲＤ３がドーパミンによる刺激を持続的に受けた場合に、アンタゴニストとして作用し得る。

「ＤＲＤ３アンタゴニスト」は、ＤＲＤ３と複合体を形成し且つＤＲＤ３発現細胞においてドーパミン又はそのアゴニストによって誘発される応答を防止可能な分子を意味する。

本明細書で使用の用語「塩」は、本発明の化合物の無機酸及び塩基付加塩を意味する。これらの塩は薬学的に許容可能であり、すなわち投与対象である患者にとって毒性がないことが好ましい。

「薬学的に許容可能」という表現は、動物又はヒトに投与した際にいかなる有害なアレルギー作用又はその他の望ましくない反応も引き起こすことがない分子実体及び組成物について用いられる。

本明細書で使用の表現「薬学的に許容可能な賦形剤」には、全ての希釈剤、アジュバント又は賦形剤、例えば防腐剤、フィラー、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、抗菌剤、若しくは抗真菌剤、又は腸管、消化管による吸収及び再吸収を遅らせる薬品が含まれる。このような媒質又はベクターの使用は、当該分野において周知である。そのような薬品は、クロモン誘導体と化学的に不適合である場合を除いて、本発明の化合物を含有する医薬組成物における使用が想定される。

本発明の文脈において、本明細書で使用の用語「治療」は、それが適用される状態又はその状態における１つ以上の症状の出現若しくは進行を、防止若しくは阻害することを意味する。

「治療有効量」は、本発明の望ましい治療効果を得るのに効果的なクロモン誘導体量を意味する。本発明において、用語「患者」とは、ある病態に陥った又はその病態に極めて陥りやすいヒト又はヒト以外の哺乳動物のことである。好ましくは、この患者とはヒトである。

本発明の文脈において、Ｃ_１−４アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する線状又は分岐炭化水素鎖として理解され、例えばメチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基である。

本発明の文脈において、Ｃ_１−４アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子及び1個の酸素原子を有する直鎖又は分岐炭化水素鎖として理解され、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はブトキシ基である。

本発明の文脈において、Ｃ_１−４チオアルコキシ基は、１〜４個の炭素原子、1個の酸素原子及び1個の硫黄原子を有する直鎖又は分岐炭化水素鎖として理解され、例えばチオメトキシ基、チオエトキシ基、チオプロポキシ基又はチオブトキシ基である。

本発明の文脈において、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ基は、直鎖又は分岐Ｃ_１−４アルキル基によって二置換されたアミンとして理解され、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基又はジブチルアミノ基である。

本発明の文脈において、ハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素として理解される。

本発明の文脈において、Ｃ_１−４ハロアルキル基は、ハロゲンによって一置換、二置換又は三置換されたＣ_１−４アルキル基として理解され、例えばＣＦ_３基、ＣＨＦ_２基、ＣＨ_２Ｆ基、ＣＣｌ_３基、ＣＨＣｌ_２基、ＣＨ_２Ｃｌ基、ＣＢｒ_３基、ＣＨＢｒ_２基又はＣＨ_２Ｂｒ基である。

本発明の文脈において、Ｃ_１−４ジアルキルアミノアルキル基は、炭素原子によってＣ_１−４アルキル基に結合された、上で定義されたようなＣ_１−４ジアルキルアミノ基として理解され、例えばジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、ジエチルアミノメチル基又はジエチルアミノエチル基である。本発明の文脈において、Ｃ_１−４アルコキシアルキル基は、炭素原子によってＣ_１−４アルコキシ基に結合された、上で定義されたようなＣ_１−４アルキル基として理解され、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基又はエトキシエチル基である。

本発明の文脈において、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル基は、水素原子がヒドロキシル基によって置換された、上で定義されたようなアルキル基として理解され、例えばＣＨ_２ＯＨ基、Ｃ_２Ｈ_４ＯＨ基、Ｃ_３Ｈ_６ＯＨ基又はＣ_４Ｈ_８ＯＨ基である。

本発明の文脈において、Ｃ_１−４アルキルカルボニル基は、炭素原子によってカルボニル基に結合された、上で定義されたようなアルキル基として理解され、例えばＣＯＣＨ_３基、ＣＯＣ_２Ｈ_５基、ＣＯＣ_３Ｈ_７基又はＣＯＣ_４Ｈ_９基である。

本発明の文脈において、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル基は、炭素原子によってカルボニル基に結合された、上で定義されたようなアルコキシ基として理解され、例えばＣＯＯＣＨ_３基、ＣＯＯＣ_２Ｈ_５基、ＣＯＯＣ_３Ｈ_７基又はＣＯＯＣ_４Ｈ_９基である。

本発明の文脈において、Ｃ_１−４フェニルアルキル基は、炭素原子によって上で定義されたようなアルキル基に結合されたフェニル基として理解される。

本発明は、クロモン誘導体、その調製方法及び神経学的又は精神医学的な疾患、状態又は障害の治療のための薬物、即ちＤＲＤ３受容体リガンドとしてのその使用に関する。これらの化合物は、下記一般式１の化合物及びその薬学的に許容可能な塩に対応する。

なお、上記一般式１中、Ｒ１は、ベンゼン環上の１つ以上の同一又は異なる置換基を表し、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルコキシ基、ＯＨ基、Ｃ_１−４アルキル基又は−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ−基（ｎ＝１又は２）を表し、
−Ｒ２は、水素原子又はＣ_１−４アルキル基を表し、
−Ａ及びＢは、独立して窒素原子又は炭素原子を表し、
−Ｒ３は、水素原子又は、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_１−４チオアルコキシ基、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ−基（ｎ＝１又は２）、ＮＯ_２基、ＮＨＳＯ_２Ｒ４基、ＮＨＲ５基、ＯＨ基、Ｃ_１−４ハロアルキル基、ＣＮ基、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−４アルキルカルボニル基、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル基及び任意でＣ_１−４アルコキシ基、Ｃ_１−４アルキル基若しくはハロゲン原子によって置換されるベンジル若しくはフェニル置換基から構成される群から選択される１つ以上の同一若しくは異なる置換基を表し、
−又はＲ３は、このＲ３を有するベンゼン環と縮合した環を構成し、この環は、ナフタレン、インドール、ベンズイミダゾール、カルボスチリル、ベンズオキサゾロン及びベンズイミダゾロンから構成される群から選択され、
−Ｒ４は、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ基、Ｃ_１−４アルコキシアルキル基、Ｃ_１−４ジアルキルアミノアルキル基、フェニル基又はフェニル−Ｃ_１−４アルキル基を表し、
−Ｒ５は、水素原子、Ｃ_１−４アルキルカルボニル基又はＣ_１−４アルコキシカルボニル基を表す。

本発明において、一般式１の化合物は、Ｒ１が、Ｃ_１−４アルコキシ基、ＯＨ基及び−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ−基（ｎ＝１又は２）から構成される群から選択される１つ以上の同一又は異なる置換基を表す化合物である。

本発明において、一般式１の化合物は、Ｒ２が水素原子を表す化合物である。

本発明の別の実施形態において、一般式１の化合物は、Ａ及び／又はＢが窒素原子を表す場合にＲ３が水素原子を表す化合物である。

本発明において、一般式１の化合物は、Ａ及びＢが同時に炭素原子を表す化合物である。

本発明において、一般式１の化合物は、Ｒ３が、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルコキシ基、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ−基（Ｎ＝１又は２）、ＮＨＳＯ_２Ｒ４基、ＯＨ基及びＣＮ基から構成される群から選択される１つ以上の同一又は異なる置換基を表す化合物である。

本発明の別の実施形態において、一般式１の化合物は、Ｒ３が、このＲ３を有するベンゼン環と一緒になってインドール基、ベンズイミダゾール基又はカルボスチリル基を表す化合物である。

本発明の別の実施形態において、一般式１の化合物は、
−Ｒ１が、それぞれ独立してメトキシ基、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ−基（Ｎ＝１）又はＯＨ基を表す１つ又は２つの同一又は異なる置換基を表し、
−Ｒ２が水素原子を表し、
−Ａが炭素原子を表し、Ｂが窒素原子又は炭素原子を表し、
−Ａ及びＢが炭素原子を表す場合、
−Ｒ３が、水素原子、ＣＮ基、塩素原子、フッ素原子、ＯＨ基、ＮＯ_２基、ＮＨＳＯ_２Ｒ４基、ＮＨＲ５基、ＣＦ_３基、メトキシ基から構成される群から選択される１つ若しくは２つの同一若しくは異なる置換基を表し、
−又は、Ｒ３が、このＲ３を有するベンゼン環と縮合した環を構成し、この環が、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾロン、インドール、ベンズイミダゾロン及びカルボスチリルから構成される群から選択され、
−Ａが炭素原子を表し、Ｂが窒素原子を表す場合、
−Ｒ３が水素原子を表し、
−Ｒ４が、メチル基、エチル基、ジメチルアミノエチル基又はエトキシメチル基を表し、
−Ｒ５が、水素原子、ＣＯＣＨ_３基又はＣＯＯＣＨ_３基を表す
化合物である。

以下は、本発明の化合物の例である。
・６，７−ジメトキシ−３−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−クロメン−４−オン
・３−｛４−［４−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
・３−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−６，７−ジメトキシクロメン−４−オン
・３−｛４−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−６，７−ジメトキシクロメン−４−オン
・６，７−ジメトキシ−３−［４−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−クロメン−４−オン
・６，７−ジメトキシ−３−［４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−クロメン−４−オン
・３−｛４−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−６，７−ジメトキシクロメン−４−オン
・３−｛４−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−６，７−ジメトキシクロメン−４−オン
・３−｛４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−６，７−ジメトキシクロメン−４−オン
・５−｛４−［４−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン
・６，７−ジメトキシ−３−｛４−［４−（３−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−クロメン−４−オン
・３−｛４−［４−（３−アミノフェニル）−ピペラジン−１−イル−］−ブチル｝−６，７−ジメトキシクロメン−４−オン
・Ｎ−（３−｛４−［４−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
・Ｎ−（３−｛４−［４−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アセトアミド
・メチル（３−｛４−［４−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−カルバメート
・７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−８−オン
・７−｛４−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−８−オン
・７−｛４−［４−（３−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−８−オン
・７−｛４−［４−（３−アミノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−８−オン
・Ｎ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル−アセトアミド
・Ｎ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
・Ｎ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−エタンスルホンアミド
・２−ジメチルアミノエタンスルホン酸（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アミド
・２−メトキシエタンスルホン酸（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アミド
・７−｛４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−８−オン
・３−｛４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−６，７−ジメトキシクロメン−４−オン
・６−メトキシ−３−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−クロメン−４−オン
・６−メトキシ−３−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−クロメン−４−オン
・６−メトキシ−３−｛４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−クロメン−４−オン
・７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−６−メチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−８−オン
・６，７−メトキシ−７，６−ヒドロキシ−３−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−クロメン−４−オン
・７−｛４−［４−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−３Ｈ−ベンズオキサゾール２−オン
・４−｛４−［４−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール２−オン

本発明は、これらの薬学的に許容可能な塩やこれらを含有する医薬組成物、及び中枢神経系の障害の治療用の薬物としてのこれらの使用にも関する。

本発明は、これらの化合物の調製方法にも関する。

式１の化合物は、スキーム１に従って調製される。

置換芳香族メトキシ化合物２（Ｙ＝Ｍｅ）又は置換フェノール化合物３（Ｙ＝Ｈ）とのフリーデル・クラフツ反応又はフリース反応によって、芳香族ケトン３（Ｙ＝Ｍｅ、Ｈ）が生成される。この反応では、オメガハロゲン化ヘキサン酸ハロゲン化物（６−ブロモヘキサノイルクロリド等）を使用する。Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９３９，７２，１４１４又はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５５，２０，３８に記載されるものと同様の方法に従って、溶媒を使用して又は使用せずにルイス酸（ＡｌＣｌ_３等）の存在下でクロロ又はブロモアセチルクロリド又はブロミドとの縮合が行われる。ここでは、反応にブロモヘキサノイルクロリドを使用し、ブロモヘキサノイルクロリドはフェノール官能基のオルト位で縮合されて誘導体３が形成される。溶媒を使用する場合、塩素化溶媒（メチレンクロリド等）を周囲温度又は低温での反応に使用することができ、より高温の反応の場合は、例えばジクロロエタン又は１，１−２，２−テトラクロロエタンを使用してもよい。対応する置換基と共に使用されるフェノールは市販されている又は文献で知られていて、また芳香族メトキシ化合物の脱メチル化に慣用的に使用される物質（ＨＢｒや、ＡｌＣｌ_３、ＢＢｒ_３などのルイス酸等）の存在下での脱メチル化によって調製される。フリーデル・クラフツ反応は、電子が豊富なメトキシ化芳香族環で行うこともできる。中間体３を生成する脱メチル化工程を、アシル化工程後に行うことができる。このようにしてアシル化されたフェノール３（Ｙ＝Ｈ）を、ジメチルホルムアミド（＝ＤＭＦ）又はジメチルアミン（＝ＤＭＡ）のアセタールで加熱しながら環化することによってハロゲン化クロモン４を生成することができる。クロモンを生成するためのこの環化は、ＤＭＦ中でＰＣｌ_５及びＢＦ_３のエーテラートの存在下で、またＢｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１９４４，５，３０２に従ってギ酸エチルを使用してナトリウムの存在下で行うこともできる。次に、このハロブチルクロモン誘導体４を式５の置換アリールピペラジン又はヘテロアリールピペラジンと、標準的なやり方で、塩基（Ｋ_２ＣＯ_３、炭酸カルシウム等）の存在下、アセトニトリル又はメチルエチルケトン中で結びつけることによって、式１の誘導体が生成される。この手順は、Ａ、Ｂ及びＲ３が上で定義されたようなものである式５のピペラジンを使用して行われる。この方法の変化形も採用することができ、クロモン環の形成に先立ってピペラジン部分を導入することを含む。すなわち、式５のピペラジンを式３のハロゲン化フェノールと、同じ慣用のアルキル化条件下、塩基性媒質（Ｋ_２ＣＯ_３／ＣＨ_３ＣＮ又はメチルエチルケトン）中で縮合することによって、式６の化合物が生成される。次に、クロモン環の形成を、ＤＭＦ又はＤＭＦ若しくはＤＭＡのアセタールでの環化によって行うことができる。クロモンへの環化より先にピペラジンを導入するこの方法によって、誘導体３（Ｙ＝Ｈ）から開始してクロモンを生成する方法の場合より純粋な環化化合物が得られる。実際、ＤＭＦを使用した環化のための高温の加熱条件では、ハロゲン化誘導体３と反応し得るジメチルアミンが発生してしまい、二次生成物（式４、Ｘ＝ＮＭｅ_２）が生成されることから、追加の精製が必要になる。当業者は、フェニルピペラジン５が有する置換基に応じて適切な方法を選択することができる。ピペラジン置換基の変更も、例えば式５のピペラジン（Ａ＝Ｂ＝Ｃ、Ｒ３＝３−ＮＯ_２）を使用して最後の工程で行うなどすることができる。式１の生成物のニトロ基の還元（Ａ＝Ｂ＝Ｃ、Ｒ３＝３−ＮＯ_２）は、慣用的にはパラジウムを担持させた炭素又はラネーニッケルを使用した水素での触媒還元によって、あるいは金属（鉄等）を使用した酸媒質中での処理によって行われ、対応するアニリンが生成される（式１、Ａ＝Ｂ＝Ｃ、Ｒ３＝３−ＮＨ_２）。こうしてこのアニリン基を、ピリジン又は別の塩基の存在下、アセチルクロリドでアシル化することができ、アセトアミド誘導体が生成され、メチルクロロホルメートの場合はメチルカルバメートが生成され、メタンスルホニルクロリドの場合はメチルスルホンアミドが生成される。クロロエチルスルホニルクロリドの反応は同じやり方で行うことができ、次に得られたビニル中間体をジメチルアミン又はナトリウムメトキシドと結びつけることによって、それぞれジメチルアミノエチルスルホンアミド又はメトキシエチルスルホンアミド置換基を得ることができる。文献では、複素環アリールピペラジン（４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、７−ピペラジン−１−イル−３−Ｈ−ベンズオキサゾール２−オン、４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール２−オン、５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン等）について言及されている。複素環ピペラジンは、対応するアニリンのナイトロジェンマスタード（ビスクロロエチルアミン）との反応によって調製することができる。これらのナイトロジェンマスタードをベンジル保護基によってＮ置換することができ、この保護基は、ピペラジンとの縮合が行われた後に、Ｐｄ／Ｃを使用した水素下での単純な水素化分解によって除去可能である（Ｆｒ２５０４５３２；Ｆｒ２５２４８８４；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８，８，２６７５；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．２００１，１１，２３４５，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，４１２８；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，８７１；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００６，３６，１９８３；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９７７，３３；Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．１９７０，５２６５；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８１，２９，６５１又は１９７９，２７，２６２７；Ｔｅｔ．２０００，５６，３２４５）。

したがって、本発明は、以下の調製方法にも関する。

式４の任意で置換されるクロモン（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を調製し、そのクロモンを式５のピペラジンと反応させることを特徴とする、一般式１の化合物の調製方法。

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ及びＢ基は、上で与えられた意味を有する。

式６の任意で置換されるフェノール誘導体を式３の化合物（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）から開始して調製し、ＤＭＦ（＝ジメチルホルムアミド）又はＤＭＦ若しくはＤＭＡ（＝ジメチルアミン）のジメチルアセタールと、塩基（Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＮＥｔ_３等）存在下でのアルキル化条件下で、溶媒（アセトニトリル、メチルエチルケトン等）中で反応させることを特徴とする、一般式１の化合物の調製方法。

Ｒ１、Ｒ３、Ａ及びＢ基は、上で与えられた意味を有する。

本発明は、一般式１の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物にも関する。

情動及び認知過程に関与している辺縁系の受容体ＤＲＤ３によって行われるドーパミン伝達の選択的な調節を考えると、本発明の化合物は、様々な治療応用に適し且つ錐体外路、下垂体前葉又は植物性機能系（例えば、最後野）のドーパミン作動性伝達を妨げることがない。したがって、本発明の化合物を、ＤＲＤ３受容体が関わる精神病状態などの神経学的又は精神医学的な疾患、状態又は障害の治療のための医薬組成物及び薬物の調製に使用することができる。

さらに、抗鬱剤の作用の１つが、動機づけに関わる脳の領域におけるＤＲＤ３受容体の発現を増加させることであることから、本発明の化合物は、抗鬱剤の作用を模することが可能である。したがって、本発明の化合物を、鬱病の治療のための医薬組成物及び薬物の調製に利用することができる。

薬物依存状態におけるＤＲＤ３受容体の役割を考えると、本発明に記載の化合物をベースとした医薬組成物又は薬物を、離脱に関係した状態において並びに／又はコカイン、ヘロイン、アルコール、タバコ及びその他の嗜癖性物質に依存する個人の解毒を促進するために投与して役立て得る。

本発明の化合物を、ＤＲＤ３受容体の部分的アゴニスト全般と同様に、Ｌ−ＤＯＰＡを使用したパーキンソン病の治療にとっての補助的治療薬としても利用し得る。

本発明の化合物を、ＤＲＤ３受容体の部分的アゴニスト及びアンタゴニスト全般と同様に、本態性振戦の治療にも利用し得る。

したがって、式１の化合物（塩基又は塩）を、神経学的又は精神医学的な状態、特にはＤＲＤ３受容体アゴニスト、部分的アゴニスト又はアンタゴニストによって治療可能な状態の治療に使用することができる。

本発明は、神経学的又は精神医学的な状態、疾患又は障害を治療する方法にも関し、この方法は、式１の化合物を治療有効量で治療を必要とする患者に投与することを含む。加えて、本発明は、薬物として使用するための式１の化合物に関する。

本発明は、神経学的若しくは精神医学的な疾患若しくは障害、勃起不全又は薬物若しくは嗜癖性物質への依存の治療のための薬物を製造するための式１の化合物にも関する。

本発明は、パーキンソン病、精神病、統合失調症、パーキンソン病に関連したジスキネジア、年齢又はアルツハイマー病に任意で関連づけられる認知障害、気分障害、本態性振戦、不安、鬱病、双極性障害、性交不能症、早漏、アルコール中毒及びニコチン中毒の治療用薬物の製造のための一般式１の化合物に関する。

本発明の式１の化合物は、経口、全身、非経口、経鼻又は直腸経由で投与することができる。化合物は特に、適当な処方で経口で投与することができる。本発明の組成物中の式１の化合物の用量を調節することによって、投与方法に応じたある組成物にとっての望ましい治療応答を得るのに効果的な活性物質量を得ることができる。したがって、選択される用量レベルは、望ましい治療効果、投与経路、望ましい治療期間及びその他の要素に左右される。

式１の化合物を、ヒト遺伝子組換えＤＲＤ３受容体を発現する細胞において、本発明のＤＲＤ３リガンドとして及びＤＲＤ３受容体の活性のモジュレータとしてｉｎｖｉｔｒｏで評価した。阻害定数（Ｋ_ｉ）を、Ｃｕｓｓａｃｅｔａｌ．，がＮａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓＡｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，３６１，５６９において記載したように［^３Ｈ］スピペロンの結合の阻害によって測定した。発明者は、式１の化合物がＫ_ｉ値０．１〜３０ｎＭ／Ｌの強力なリガンドとして挙動することを実証した。これらの同じ化合物が、ドーパミンのＤ２受容体に対して１０〜２００倍弱い注目すべき親和性を示す。式１の化合物を、ＣｕｓｓａｃＤ．ｅｔａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，５６，１０２５−１０３０に記載のヒト遺伝子組換え受容体に対するＭＡＰキナーゼ活性試験を利用して、そのアゴニスト、部分的アゴニスト又はアンタゴニスト活性について評価した。式１の化合物の内因活性は、０（アンタゴニスト）〜０．８０（アゴニスト）である。

式１の化合物を、ＭＫ−８０１によって誘発されるマウスの機能亢進の試験（ＬｅｒｉｃｈｅＬ．ｅｔａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２００３，４５，１７４）においてｉｎｖｉｖｏで評価した。式１の化合物のＥＤ_５０値は、０．０１〜６ｍｇ／ｋｇである。

本発明に従った使用のための、単回又は分割投与される化合物の１日の総用量は、例えば体重１ｋｇあたり０．００１〜約１００ｍｇ／日の量になり得る。

特定の患者にとっての具体的な用量レベルは、体重、全身の健康状態、性別、食生活、投与期間、投与経路、腸管による吸収、再吸収及び排出のレベル、別の薬物との併用並びに治療対象となる特定の状態の重症度を含めた様々な要素に左右される。

非限定的なものである実施例を用いて、本発明の化合物の調製について以下の実施例で説明する。

実施例１：６，７−ジメトキシ−３−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−クロメン−４−オン

工程１：６−ブロモ−１−（２，４，５−トリメトキシフェニル）−ヘキサン−１−オン

６ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）の１，２，４−トリメトキシベンゼンを、８０ｍｌの乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２に導入し、この混合物を、撹拌しながら−１０℃にまで冷却する。次に、２０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させた６−ブロモヘキサノイルクロリド（６．２ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を滴加する。ＡｌＣｌ_３（５．６ｇ、４２ｍｍｏｌ）を反応混合物に少量ずつ徐々に導入する。反応を、撹拌しながら８時間にわたって維持し、周囲温度に戻す。次に、反応混合物を氷上（２００ｍｌ）に注ぎ、ＨＣｌを使用してｐＨ１にまで酸性化する。混合物を、周囲温度に戻るまで１時間にわたって撹拌する。ＣＨ_２Ｃｌ_２の蒸発後、混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物を、ＳｉＯ_２上における純粋ヘプタン〜ヘプタン−ＡｃＯＥｔ５０−５０の濃度勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィに供する。純粋な画分を蒸発させると１３．６ｇ（収率＝９９％）の結晶が得られる。ＴＬＣＳｉＯ_２（ヘプタン−ＡＣＯＥｔ７０−３０）Ｒｆ＝０．５；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．４１（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．７６Ｈｚ）、２．９８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）。

工程２：６−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル）−ヘキサン−１−オン

１３．６ｇの上の工程で得られた生成物を、８０ｍｌの４８％ＨＢｒに溶解させる。この混合物を９０℃で５時間にわたって加熱する。次に、この反応混合物を氷上（３００ｍｌ）に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると緑色のオイルが得られ、このオイルをＳｉＯ_２上における純粋ヘプタン〜ヘプタン−ＡｃＯＥｔ８５−１５の濃度勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィに供する。７．３３ｇ（収率＝５６％）の６−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル）−ヘキサン−１−オンが得られる。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１２．７（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、２．９２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）。また、１．４ｇのジ−脱メチル化化合物である６−ブロモ−１−（２，４／５−ジヒドロ−５／４−メトキシフェニル）ヘキサン−１−オンも得られる。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１２．５（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．６８Ｈｚ）、２．８９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）。

工程３：３−（４−ブロモブチル）−６，７−ジメトキシクロメン−４−オン

第１の方法：上記工程の化合物である６−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル）−ヘキサン−１−オンの５００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を０．６０ｍｌ（４．５ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ−ＢＦ_３に溶解させて溶液Ａを調製し、この溶液を１０℃にまで冷却する。次に、２．３ｍｌのＤＭＦを添加する。加えて、４ｍｌのＤＭＦからなる溶液Ｂを調製し、そこに４７０ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）のＰＣｌ_５を少量ずつ１０℃で添加する。溶液Ｂを５５℃で２０分間にわたって加熱し、次にこれを最初に述べた溶液Ａに滴加し、周囲温度に戻す。混合物は橙黄色に変化し、沈殿する。５０ｍｌの０．１ＮのＨＣｌを導入し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物を、ＳｉＯ_２上の純粋ヘプタン〜ヘプタン−ＡｃＯＥｔ７０−３０の濃度勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィに供する。精製された画分は、蒸発後に結晶化する。３００ｍｇの３−（４−ブロモブチル）−６，７−ジメトキシクロメン−４−オンが、結晶の形態で得られる（収率＝５９％）。ＴＬＣＳｉＯ_２ヘプタン−ＡｃＯＥｔ５０−５０Ｒｆ＝０．４。

第２の方法：上記工程の化合物である６−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル）−ヘキサン−１−オンの５００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら、０．６ｍｌ（４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦジメチルアセタールと共に３０ｍｌの乾燥トルエン中で還流させる。還流を５時間にわたって継続させる。濃縮及び純粋ヘプタン〜ヘプタン−ＡＣＯＥｔ８０−２０の濃度勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィによる精製後、２７０ｍｇ（収率＝５３％）の３−（４−ブロモブチル）−６，７−ジメトキシクロメン−４−オンが、蒸発後、第１の方法で得られたものと同じ白色の結晶の形態で得られる。ＴＬＣＳｉＯ_２ヘプタン−ＡｃＯＥｔ７０−３０Ｒｆ＝０．３。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．３８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）。

工程４：６，７−ジメトキシ−３−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−クロメン−４−オン

上記工程３で得られた臭素化誘導体（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのメチルエチルケトンに懸濁させ、１２０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）の２−メトキシフェニルピペラジン、１２１ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）のＫ_２ＣＯ_３及び１０ｍｇのテトラブチルアンモニウムブロミドを添加する。この混合物を２０時間にわたって還流させ、そして濃縮する。残留物を水に取り込み、酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると無色のオイルが得られる。ＳｉＯ_２上のＣＨ_２Ｃｌ_２〜ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ９０−１０の濃度勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって、ｉＰｒ_２Ｏ中で結晶化するオイルが得られる。１２８ｍｇ（収率＝６０％）の白色の結晶が得られる。Ｍ．ｐ．℃＝１２４−１３０；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５３（ＭＨ＋）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｍ、５Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｍ、４Ｈ）、２．６９（ｍ、４Ｈ）、２．４９（ｍ、４Ｈ）、１．６４（ｍ、４Ｈ）。

以下の実施例の生成物は、同じ反応シーケンスによって得られる。

実施例２：３−｛４−［４−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル

実施例１の工程３で得られた臭素化誘導体である３−（４−ブロモブチル）−６，７−ジメトキシクロメン−４−オンを、３−シアノフェニルピペラジンとの縮合によって、３−｛４−［４−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリルが４０％の収率で得られる。Ｍ．ｐ．℃＝１５４−１５５；分析ＨＰＬＣＳｙｍＣ８、４．６×２５０ｍｍ、５μ、溶離液：ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝３０／７０中にＫＨ_２ＰＯ_４６．８ｇ／ｌ、ｐＨ４、ｒ．ｔ．＝９．７２；ＭＳＥＳＩ、ｍ／ｚ＝４４８（ＭＨ＋）；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．１３−７．３９（ｍ、６Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｍ、４Ｈ）、２．４７（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．３２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．５０（ｍ、４Ｈ）。

実施例３：３−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−６，７−ジメトキシクロメン−４−オン

実施例１と同様のやり方で、ただし２，３−ジクロロフェニルピペラジンを使用して、３−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−６，７−ジメトキシクロメン−４−オンが収率６２％で得られる。Ｍ．ｐ．℃＝１６０−１６２；分析ＨＰＬＣＳｙｍＣ８、４．６×２５０ｍｍ、５μ、溶離液：ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝４０／６０中にＫＨ_２ＰＯ_４６．８ｇ／ｌ、ｐＨ４、ｒ．ｔ．＝８．８０分；ＭＳＥＳＩ、ｍ／ｚ＝４９；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、６Ｈ、ＯＣＨ_３）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．６４（ｍ、４Ｈ）、２．４８（ｍ、４Ｈ）、１．６４（ｍ、４Ｈ）。

塩酸塩の調製：２．６４ｇの上記で得られた塩基を、１００ｍｌのアセトン−ＭｅＯＨ混合物（５０−５０）に溶解させる。イソプロパノール、２ＮのＨＣｌの溶液を添加する。沈殿した塩を濾別すると、真空下での乾燥後、２．０２ｇの塩酸塩（収率＝７２％）が得られる。Ｍ．ｐ．℃＝２５２−２５４。

実施例４：３−｛４−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−６，７−ジメトキシクロメン−４−オン

同じ出発原料である、実施例１の工程３で得られた３−（４−ブロモブチル）−６，７−ジメトキシクロメン−４−オンを使用して、ただし３−ヒドロキシフェニルピペラジンと共にマイクロ波反応槽を使用して（１５分、１６０℃、１５０ｗ）、３−｛４−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−６，７−ジメトキシクロメン−４−オンが、実施例１と同様のやり方で１７％の収率で得られる。Ｍ．ｐ．℃＝１７７−１８０；分析ＨＰＬＣＳｙｍＣ８、４．６×２５０ｍｍ、５μ、溶離液：ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝２５／７５中にＫＨ_２ＰＯ_４６．８ｇ／ｌ、ｐＨ４、ｒ．ｔ．＝９．９９分；ＭＳＥＳＩ、ｍ／ｚ＝４３９（ＭＨ＋）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８４Ｈｚ）、３．９７（ｓ、６Ｈ、ＯＣＨ３）、３．１８（ｍ、４Ｈ）、２．５８（ｍ、４Ｈ）、２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、４Ｈ）。

実施例５：６，７−ジメトキシ−３−［４−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−クロメン−４−オン

実施例１と同様のやり方で、ただし２−ピリミジニルピペラジンを使用して、６，７−ジメトキシ−３−［４−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−クロメン−４−オンが収率７７％で得られる。Ｍ．ｐ．℃＝１２３−１２４；分析ＨＰＬＣＳｙｍＣ８、４．６×２５０ｍｍ、５μ、溶離液：ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝２０／８０中にＫＨ_２ＰＯ_４６．８ｇ／ｌ、ｐＨ４、ｒ．ｔ．＝１４．３１分；ＭＳＥＳＩ、ｍ／ｚ＝４２５（ＭＨ＋）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：８．３４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．６４Ｈｚ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｍ、６Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、４Ｈ）。

実施例６：６，７−ジメトキシ−３−［４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−クロメン−４−オン

実施例１と同様のやり方で、ただし２−ピリジニルピペラジンを使用して、６，７−ジメトキシ−３−［４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−クロメン−４−オンが収率５０％で得られる。Ｍ．ｐ．℃＝４１−１４３；分析ＨＰＬＣＸＢｒｉｄｇｅ、４．６×２５０ｍｍ、８．５μ、溶離液：ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝２０／８０中にＫＨ_２ＰＯ_４６．８ｇ／ｌ、ｐＨ４、ｒ．ｔ．＝１４．２１分；ＭＳＥＳＩ、ｍ／ｚ＝４２４（ＭＨ＋）；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２８Ｈｚ）、７．５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．６１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｍ、４Ｈ）、２．３９（ｍ、６Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、４Ｈ）。

実施例７：３−｛４−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−６，７−ジメトキシクロメン−４−オン

実施例１と同様のやり方で、ただしＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，３６２８に記載の２，３−ジフルオロフェニルピペラジンを使用して、３−｛４−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−６，７−ジメトキシクロメン−４−オンが収率３３％で得られる。Ｍ．ｐ．℃＝１４８−１５１；分析対象物：Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４Ｆ_２＝４５８．５１、計算値Ｃ％６５．４９、Ｈ％６．１６、Ｎ％６．１１、実測値Ｃ％６５．４４、Ｈ％６．２９、Ｎ％６．２６；ＭＳＥＳＩ、ｍ／ｚ＝４５９（ＭＨ＋）；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、Ｊ’＝６．８Ｈｚ）、６．９６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、Ｊ’＝８Ｈｚ）、６．８３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｍ、４Ｈ）、３．０２（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｍ、４Ｈ）。

実施例８：３−｛４−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール４−イル）ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−６，７−ジメトキシクロメン−４−オン

実施例１と同様のやり方で、ただしＴｅｔ．２０００，５６，３２４５に記載の４−ベンズイミダゾリルピペラジンを使用して、３−｛４−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−６，７−ジメトキシクロメン−４−オンが収率６６％で得られる。Ｍ．ｐ．℃＝１７５−１７９；分析ＨＰＬＣＸＢｒｉｄｇｅ、４．６×２５０ｍｍ、８．５μ、溶離液：ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝２０／８０中にＫＨ_２ＰＯ_４６．８ｇ／ｌ、ｐＨ４、ｒ．ｔ．＝９．４１分；ＭＳＥＳＩ、ｍ／ｚ＝４６３（ＭＨ＋）；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．３（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．３２（ｍ、４Ｈ）、２．５７（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｍ、４Ｈ）、１．５４（ｍ、４Ｈ）。

実施例９：３−｛４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−６，７−ジメトキシクロメン−４−オン

実施例１と同様のやり方で、ただしＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，４１２８に記載の４−インドリル−ピペラジンを使用して、３−｛４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−６，７−ジメトキシクロメン−４−オンが収率６９％で得られる。Ｍ．ｐ．℃＝１９７−１９９；分析ＨＰＬＣＸＢｒｉｄｇｅ、４．６×２５０ｍｍ、８．５μ、溶離液：ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝３０／７０中にＫＨ_２ＰＯ_４６．８ｇ／ｌ、ｐＨ４、ｒ．ｔ．＝８．１５分；ＭＳＥＳＩ、ｍ／ｚ＝４６２（ＭＨ＋）；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１１．０（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．４３（ｍ、１Ｈ）、６．３５（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｍ、４Ｈ）、２．５７（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｍ、４Ｈ）、１．５４（ｍ、４Ｈ）。

塩酸塩：Ｍ．ｐ．℃＝２４４；分析対象物Ｃ_２７Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_４、ＨＣｌ＝５１０．４３（＋５．８８％Ｈ_２Ｏ）、計算値Ｃ％６３．２６、Ｈ％６．３７、Ｎ％８．２０、実測値Ｃ％６２．９５、Ｈ％６．１５、Ｎ％７．９８。

実施例１０：５−｛４−［４−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン

工程１：５−アミノ−１Ｈ−キノリン−２−オン

４０ｍｌのＡｃＯＨ中の２．１ｇ（１１ｍｍｏｌ）の５−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの溶液（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８１，２９，６５１）を、２１０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃと共に水素の存在下で２４時間にわたって激しく撹拌しながら水素化する。触媒を濾別し、混合物を蒸発させる。残留物をＳｉＯ_２上における純粋ＣＨ_２Ｃｌ_２〜ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ９９−１のを用いたフラッシュクロマトグラフィに供する。蒸発後、１．６７ｇ（収率：９７％）の黄色の結晶が得られる。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１１．３８（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．８５（ｓ、２Ｈ）。

工程２：５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン

８００ｍｇの上記工程の誘導体（４．９６ｍｍｏｌ）を、８９０ｍｇ（４．９６ｍｍｏｌ）のビス−２−クロロエチルアミン、１．２５ｍｌの２−（２−メトキシエトキシ）−エタノールの入ったマイクロ波反応槽に導入し、１５０℃で２０時間にわたって加熱する。１Ｎの水酸化ナトリウム溶液の添加後、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。純粋ＣＨ_２Ｃｌ_２〜ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ９０−９−１の濃度勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィによって、蒸発及びエチルエーテル中でのトリチュレーション後、２６０ｍｇ（収率＝２３％）の黄色の結晶が単離される。ＭＳ、ＥＳＩｍ／ｚ＝２３０（ＭＨ＋）；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１１．６７（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．３９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．８６（ｍ、４Ｈ）。

工程３：５−｛４−［４−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン

次に、上記工程で得られたピペラジンを、実施例１の工程４と同じやり方で、実施例１の工程３で得られた臭素化誘導体である３−（４−ブロモブチル）−６，７−ジメトキシクロメン−４−オンと縮合させる。ただし、溶媒としてはアセトニトリルを使用する。３００ｍｇ（収率＝５４％）の淡黄色の結晶が得られる。Ｍ．ｐ．℃＝２４３−２４６；分析ＨＰＬＣＸｂｒｉｄｇｅＣ８、４．６×２５０ｍｍ、５μ、溶離液：ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝２０／８０中にＫＨ_２ＰＯ_４６．８ｇ／ｌ、ｐＨ４、ｒ．ｔ．＝１２．６９分；ＭＳＥＳＩ、ｍ／ｚ＝４９０（ＭＨ＋）。

実施例１１：６，７−ジメトキシ−３−｛４−［４−（３−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−クロメン−４−オン

実施例１と同様のやり方で、ただし３−ニトロフェニルピペラジンを使用して、６，７−ジメトキシ−３−｛４−［４−（３−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−クロメン−４−オンが収率１６％で得られる。Ｍ．ｐ．℃＝１４９−１５１；分析ＨＰＬＣＳｙｍＣ８、４．６×２５０ｍｍ、５μ、溶離液：ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝３０／７０中にＫＨ_２ＰＯ_４６．８ｇ／ｌ、ｐＨ４、ｒ．ｔ．＝１２．１１分；ＭＳＡＰＣＩ、ｍ／ｚ＝４６８；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０４Ｈｚ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、６Ｈ）、３．２９（ｍ、４Ｈ）、２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．４７（ｍ、４Ｈ）、１．６３（ｍ、４Ｈ）。

実施例１２：３−｛４−［４−（３−アミノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−６，７−ジメトキシクロメン−４−オン

上記実施例１１のニトロ化合物（９１０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２と５０ｍｌのＥｔＯＨとの混合物中で９１ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃと共に水素雰囲気下で２４時間にわたって激しく撹拌しながら水素化する。濾過による触媒の除去及び蒸発後、７２０ｍｇのピンク色の結晶が単離される。ＳｉＯ_２における純粋ＣＨ_２Ｃｌ_２〜ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ９５−５の濃度勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって、５５０ｍｇ（収率＝６４％）のベージュ色の結晶がｉＰｒ_２Ｏでのトリチュレーションにより単離される。Ｍ．ｐ．℃＝１７５−１７６；分析ＨＰＬＣＸｂｒｉｄｇｅＣ８、４．６×２５０ｍｍ、５μ、溶離液：ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝２０／８０中にＫＨ_２ＰＯ_４６．８ｇ／ｌ、ｐＨ４、ｒ．ｔ．＝１１．４６分；ＭＳＥＳＩ、ｍ／ｚ＝４３８（ＭＨ＋）。

実施例１３：Ｎ−（３−｛４−［４−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド

４２７ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）の上記実施例１２で得られた化合物３−｛４−［４−（３−アミノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−６，７−ジメトキシクロメン−４−オンを、１０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中に懸濁させ、０．１６ｍｌ（１．９５ｍｍｏｌ）のピリジンを添加し、０℃にて、２ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させた７５μｌ（０．９８ｍｍｏｌ）のメシルクロリドを滴加する。撹拌を周囲温度で８時間にわたって維持する。混合物を水に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物を、ＳｉＯ_２上におけるＣＨ_２Ｃｌ_２〜ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ９０−１０の濃度勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィに供する。蒸発後、得られたオイルをｉＰｒ_２Ｏ中で結晶化させると２７２ｍｇのベージュ色の結晶が得られる（収率＝５４％）。Ｍ．ｐ．℃＝１８６−１８９；分析ＨＰＬＣＸｂｒｉｄｇｅＣ８、４．６×２５０ｍｍ、５μ、溶離液：ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝３０／７０中でＫＨ_２ＰＯ_４６．８ｇ／ｌ、ｐＨ４、ｒ．ｔ．＝６．９１分；ＭＳＥＳＩ、ｍ／ｚ＝５１６（ＭＨ＋）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ）、６．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．２９（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、６Ｈ）、３．１９（ｍ、４Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、４Ｈ）。

実施例１４：Ｎ−（３−｛４−［４−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アセトアミド

実施例１３と同様のやり方で、ただしアセチルクロリド及び実施例１２で得られた３−｛４−［４−（３−アミノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−６，７−ジメトキシクロメン−４−オンを使用して、Ｎ−（３−｛４−［４−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アセトアミドが得られる。

実施例１５：メチル（３−｛４−［４−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−カルバメート

実施例１３と同様のやり方で、ただしメチルクロロホルメート及び実施例１２で得られた３−｛４−［４−（３−アミノフェニル）−ピペラジン−１−イル−］−ブチル｝−６，７−ジメトキシクロメン−４−オンを使用して、メチル（３−｛４−［４−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−カルバメートが得られる。

実施例１６：７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−８−オン

工程１：６−ブロモ−１−（６−ヒドロキシベンゾ［１，３］ジオキソ−５−イル）−ヘキサン−１−オンの調製

２０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中の１ｇ（７．２ｍｍｏｌ）のセサモールの溶液を、−１０℃にまで撹拌しながら冷却する。１．１ｍｌ（７．２ｍｍｏｌ）の６−ブロモヘキサノイルクロリド、次に１ｇ（７．６ｍｍｏｌ）のＡｌＣｌ_３を少量ずつ添加する。温度を周囲温度にまで上昇させ、撹拌を１８時間にわたって維持する。加水分解を氷の添加によって行い、また酸性化を濃ＨＣｌ（２ｍｌ）を使用して行う。抽出をＣＨ_２Ｃｌ_２を使用して行い、有機相を分離、ＭｇＳＯ_４上で乾燥、濾過及び蒸発させ、これをＳｉＯ_２上における純粋なヘプタン〜ヘプタン−ＡｃＯＥｔ８０−２０の濃度勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィに供することによって、蒸発後、５００ｍｇの淡黄色の結晶が得られる（収率＝２２％）。ＭＳ、ＥＳＩ、ｍ／ｚ＝３１４−３１６；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．８７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）。

６−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−ヘキサン−１−オンは、同じやり方で調製される。

工程２：６−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（６−ヒドロキシベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−ヘキサン−１−オンの調製

９５０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の上記工程で得られた臭素化誘導体、６９０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の２，３−ジクロロフェニルピペラジン、１．３ｍｌ（９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び５００ｍｇ（３ｍｍｏｌ）のＫＩを１０ｍｌのＣＨ_３ＣＮに添加する。この混合物を撹拌しながら２０時間にわたって還流させる。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍｌ）を添加し、抽出をＡｃＯＥｔを使用して行う。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。ＳｉＯ_２上において純粋ＣＨ_２Ｃｌ_２〜ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ９０−１０の濃度勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって、蒸発及びｉＰｒ_２Ｏ中での結晶化後に、９６０ｍｇ（収率＝６９％）のベージュ色の結晶が得られる。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、２Ｈ）、２．９６（ｍ、６Ｈ）、２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｍ、２Ｈ）。

工程３：７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−８−オン

５ｍｌのジメチルホルムアミドジメチルアセタール中の６００ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）の上記工程で得られた化合物の溶液を、９０℃で５時間にわたって撹拌しながら加熱する。５０ｍｌの水を添加し、ＣＨ_２Ｃｌ_２での抽出を行う。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。ＳｉＯ_２上においてＣＨ_２Ｃｌ_２〜ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ９０−１０の濃度勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって、濃縮及びｉＰｒ_２Ｏ中での結晶化後、２５０ｍｇ（収率＝４０％）のベージュ色の結晶が得られる。Ｍ．ｐ．℃＝１４０−１４２；分析ＨＰＬＣＸｂｒｉｄｇｅＣ８、４．６×２５０ｍｍ、５μ、溶離液：ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝４０／６０中にＫＨ_２ＰＯ_４６．８ｇ／ｌ、ｐＨ４、ｒ．ｔ．＝９．５１分；ＭＳＥＳＩ、ｍ／ｚ＝４７５−４７７；分析対象物Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_４Ｃｌ_２＝４７５．３８＋０．２１Ｈ_２Ｏ、計算値Ｃ％６０．６４、Ｈ％５．０９、Ｎ％５．８９、実測値Ｃ％６０．６１、Ｈ％５．０７、Ｎ％６．４５；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、２．９６（ｍ、４Ｈ）、２．５０（ｍ、６Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、４Ｈ）。

実施例１７：７−｛４−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−８−オン

上記実施例１６と同じやり方で、ただしジフルオロフェニルピペラジンを使用して、７−｛４−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−８−オンが得られる。Ｍ．ｐ．℃＝１４０−１４２；分析ＨＰＬＣＸｂｒｉｄｇｅＣ８、４．６×２５０ｍｍ、５μ、溶離液：ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝３５／６５中でＫＨ_２ＰＯ_４６．８ｇ／ｌ、ｐＨ４、ｒ．ｔ．＝９．５９分；ＭＳＥＳＩ、ｍ／ｚ＝４４３（ＭＨ＋）。分析対象物Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_４Ｆ_２＝４４２．４６＋０．７８Ｈ_２Ｏ、計算値Ｃ％６５．１５、Ｈ％５．４７、Ｎ％６．３３、実測値Ｃ％６５．４１、Ｈ％５．７１、Ｎ％６．７７；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．２０（ｓ、２Ｈ）、３．０２（ｍ、４Ｈ）、２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．３４（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｍ、４Ｈ）。

実施例１８：７−｛４−［４−（３−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−８−オン

上記実施例１６と同じやり方で、ただし３−ニトロフェニルピペラジンを使用して、７−｛４−［４−（３−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−８−オンが得られる。ＭＳＥＳＩ、ｍ／ｚ＝４５２（ＭＨ＋）；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、４Ｈ）、２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｍ、４Ｈ）。

実施例１９：７−｛４−［４−（３−アミノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−８−オン

実施例１２と同じやり方で、ただし実施例１８で得られた化合物を使用して、アニリン７−｛４−［４−（３−アミノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−８−オンが得られる。ＭＳＥＳＩ、ｍ／ｚ＝４２２（ＭＨ＋）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．０８（ｓ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、４Ｈ）、２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．４１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５９（ｍ、４Ｈ）。

実施例２０：Ｎ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル−アセトアミド

実施例１４と同じやり方で、ただし７−｛４−［４−（３−アミノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−８−オンを３−｛４−［４−（３−アミノフェニル）−ピペラジン−１−イル−］−ブチル｝−６，７−ジメトキシクロメン−４−オンの代わりに使用して、Ｎ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アセトアミドが得られる。

実施例２１：Ｎ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド

実施例１３と類似のやり方で、ただし実施例１９で得られた７−｛４−［４−（３−アミノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−８−オンを３−｛４−［４−（３−アミノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−６，７−ジメトキシクロメン−４−オンの代わりに使用して、Ｎ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミドが得られる。Ｍ．ｐ．℃＝１７４；分析ＨＰＬＣＸｂｒｉｄｇｅＣ８、４．６×２５０ｍｍ、５μ、溶離液：ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝２５／７５中にＫＨ_２ＰＯ_４６．８ｇ／ｌ、ｐＨ４、ｒ．ｔ．＝１３．２３分；ＭＳ、ＥＳＩ、ｍ／ｚ＝４９９（ＭＨ^＋）；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．５１（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６３（ｄ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ及び６．８Ｈｚ）、１．４９（ｍ、４Ｈ）。

塩酸塩：Ｍ．ｐ．℃＝２６０、分析対象物Ｃ_２５Ｈ_３０ＣｌＮ_３Ｏ_６Ｓ＝４９９．５９＋０．３４％Ｈ_２Ｏ、計算値Ｃ％５６．０２、Ｈ％５．６４、Ｎ％７．８４、Ｓ％５．９８、実測値Ｃ％５６．３７、Ｈ％５．６９、Ｎ％７．６５、Ｓ％６．８９。

実施例２２：Ｎ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−エタンスルホンアミド

実施例１３と同じやり方で、ただし対応する反応物を使用して、Ｎ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−エタンスルホンアミドが得られる。ＭＳ、ＥＳＩ、ｍ／ｚ＝５１４（ＭＨ^＋）；塩酸塩の^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．６９（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、６Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）。

実施例２３：２−ジメチルアミノエタンスルホン酸（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アミド

工程１：実施例２１と同様のやり方で、７−｛４−［４−（３−アミノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−８−オンを、２−クロロエチルスルホニルクロリドと縮合させる。（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−エタンスルホンアミドが得られる。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．７９（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ及び１０Ｈｚ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ及び２Ｈｚ）、６．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ及び１．２Ｈｚ）、６．２０（ｓ、２Ｈ）、６．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、６．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．４７（ｍ、４Ｈ）、２．３４（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｍ、４Ｈ）。

工程２：上記工程１の化合物（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中の２ｍｌの２Ｍのジメチルアミン溶液が入った封管に周囲温度で３時間にわたって導入する。このバッチを乾燥するまで蒸発させ、残留物をイソプロパノールＨＣｌでトリチュレートし、塩酸塩をｉＰｒ_２Ｏに導入し、濾過する。ＭＳ、ＥＳＩ、ｍ／ｚ＝５５７（ＭＨ＋）；塩酸塩の^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．１０（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｍ、３Ｈ）、６．２１（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｍ、６Ｈ）、２．７６（ｓ、６Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）。

実施例２４：２−メトキシエタンスルホン酸（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アミド

実施例２３と同様のやり方で、ナトリウムメトキシドの溶液を、実施例２３の工程１の中間体と共に使用することによって、２−メトキシエタンスルホン酸（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アミドを生成することができる。

実施例２５：７−｛４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−８−オン

実施例１６に示したものと同じ反応シーケンスによって、ただし４−インドリルピペラジンを使用して、７−｛４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−８−オンが得られる。Ｍ．ｐ．℃＝１７７−１７９；分析ＨＰＬＣＸｂｒｉｄｇｅＣ８、４．６×２５０ｍｍ、５μ、溶離液：ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝３０／７０中でＫＨ_２ＰＯ_４６．８ｇ／ｌ、ｐＨ４、ｒ．ｔ．＝９．６９分；ＭＳ、ＥＳＩ、ｍ／ｚ＝４４６（ＭＨ^＋）；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１１．０（ｓ、１Ｈ）、９．５１（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、２Ｈ）、３．０９（ｍ、４Ｈ）、２．５７（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｍ、４Ｈ）。

塩酸塩：分析対象物Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４、ＨＣｌ＝４８１．９８＋０．５４％Ｈ_２Ｏ、計算値Ｃ％６４．７９、Ｈ％５．８６、Ｎ％８．７２、実測値Ｃ％６３．７８、Ｈ％５．７０、Ｎ％８．４６。

実施例２６：３−｛４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−６，７−ジメトキシクロメン−４−オン

実施例１６の工程２及び３と同じ反応シーケンスによって、ただし実施例１の工程２で調製された６−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル）−ヘキサン−１−オンを使用して、３−｛４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−６，７−ジメトキシクロメン−４−オンが、１．５当量のフマル酸との塩の形態で調製される。Ｍ．ｐ．℃＝２２０；ＴＬＣ：ＳｉＯ_２溶出ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ＝９０／１０、Ｒｆ＝０．５６。分析対象物Ｃ_２６Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_４、Ｃ_６Ｈ_６Ｏ_６＝６６４．６３、計算値Ｃ％５７．８２、Ｈ％５．３０、Ｎ％４．２１、Ｆ％８．５７、実測値Ｃ％５７．７１、Ｈ％５．２４、Ｎ％４．３０、Ｆ％８．８０％。

実施例２７：６−メトキシ−３−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−クロメン−４−オン

実施例１６の工程２及び３と同じ反応シーケンスによって、ただし実施例１の工程１で調製された６−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−ヘキサン−１−オンを使用して、また１，４−ジメトキシベンゼンを１，２，４−トリメトキシベンゼンの代わりに使用して、又は実施例１６の工程１と同じ手順に従って４−メトキシフェノールを出発原料として使用して、６−メトキシ−３−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−クロメン−４−オンが得られ、白色の塩酸塩の結晶の形態で調製される。Ｍ．ｐ．℃＝１９８；ＴＬＣ：ＳｉＯ_２溶出ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ＝９５／４．５／０．５、Ｒｆ＝０．４５；分析対象物Ｃ_２４Ｈ_２９ＣｌＮ_２Ｏ_３＝４２８．９４、計算値Ｃ％６７．２０、Ｈ％６．８１、Ｎ％６．５３、Ｃｌ％８．２６、実測値Ｃ％６６．７８、Ｈ％６．８２、Ｎ％６．４７、Ｃｌ％７．９５％。

実施例２８：６−メトキシ−３−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−クロメン−４−オン

上記実施例と同じやり方で、ただし対応する出発原料を使用して、６−メトキシ−３−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−クロメン−４−オンが、白色の塩酸塩の結晶の形態で調製される。Ｍ．ｐ．℃＝１９１；ＴＬＣ：ＳｉＯ_２溶出ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ＝９５／４．５／０．５、Ｒｆ＝０．６７；分析対象物Ｃ_２５Ｈ_３１ＣｌＮ_２Ｏ_４＝４５８．９７、計算値Ｃ％６５．４２、Ｈ％６．８１、Ｎ％６．１０、Ｃｌ％７．７２、実測値Ｃ％６６．２８、Ｈ％６．８８、Ｎ％６．０８、Ｃｌ％７．６４％。

実施例２９：６−メトキシ−３−｛４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−クロメン−４−オン

上記実施例と同じやり方で、ただし対応する出発原料を使用して、６−メトキシ−３−｛４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−クロメン−４−オンが、白色の塩酸塩の結晶の形態で調製される。Ｍ．ｐ．℃＝１８０；ＴＬＣ：ＳｉＯ_２溶出ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ＝９５／４．５／０．５、Ｒｆ＝０．５６；分析対象物Ｃ_２５Ｈ_２８ＣｌＦ_３Ｎ_２Ｏ_３＝４９６．４５、計算値Ｃ％６０．４２、Ｈ％５．６８、Ｎ％５．６４、Ｃｌ％７．１３、Ｆ％１１．４８、実測値Ｃ％６０．２３、Ｈ％５．６３、Ｎ％５．６３、Ｃｌ％６．９７％、Ｆ％１１．２８。

実施例３０：７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−６−メチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−８−オン

実施例１６の工程２で得られた６−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（６−ヒドロキシベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−ヘキサン−１−オン（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を１ｍｌのジメチルアセトアミドジメチルアセタールの入ったマイクロ波反応槽に導入し、１６０℃で５分間にわたって加熱する。混合物を水中に投入し、次にＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。ＳｉＯ_２上において溶出濃度勾配ＣＨ_２Ｃｌ_２〜ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ９０−１０を用いたフラッシュクロマトグラフィによって、蒸発及びｉＰｒ_２Ｏ中でのトリチュレーション後、３０ｍｇ（収率：１４％）のベージュ色の結晶が得られる。Ｍ．ｐ．℃＝１５３−１５５；分析ＨＰＬＣＸｂｒｉｄｇｅＣ８、４．６×２５０ｍｍ、５μ、溶離液：ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝４０／６０中でＫＨ_２ＰＯ_４６．８ｇ／ｌ、ｐＨ４、ｒ．ｔ．＝１１．０９分；ＭＳ、ＥＳＩ、ｍ／ｚ＝４８９−４９１（ＭＨ^＋）；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．１８（ｓ、２Ｈ）、２．９６（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｍ、６Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｍ、４Ｈ）。

実施例３１：６／７−メトキシ−７／６−ヒドロキシ−３−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−クロメン−４−オン

この化合物は、実施例１の工程３及び４と同じ反応シーケンスによって得られるが、出発原料として実施例１の脱メチル化の工程２の二次生成物として得られる６−ブロモ−１−（２，４−ジヒドロ−５−メトキシフェニル）ヘキサン−１−オンを使用する。分析ＨＰＬＣＸｂｒｉｄｇｅＣ８、４．６×２５０ｍｍ、５μ、溶離液：ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝２５／７５中のＫＨ_２ＰＯ_４６．８ｇ／ｌ、ｐＨ４、ｒ．ｔ．＝１１．２７分；ＭＳ、ＥＳＩ、ｍ／ｚ＝４３９（ＭＨ^＋）。

実施例３２：７−｛４−［４−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−３Ｈ−ベンズオキサゾール−２−オン

実施例１、工程４と同様のやり方で、ただしＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．２００１，１１，２３４５に記載の７−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ベンズオキサゾール２−オンを使用して、７−｛４−［４−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−３Ｈ−ベンズオキサゾール２−オンが得られる。

実施例３３：４−｛４−［４−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン

実施例１、工程４と同様のやり方で、ただしＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．１９９８，８，２６７５に記載の４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール２−オンの水素化分解誘導体を使用して、４−｛４−［４−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オンが得られる。

Claims

下記一般式１の化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
なお、上記一般式１中、Ｒ１は、ベンゼン環上の１つ以上の同一又は異なる置換基を表し、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルコキシ基、ＯＨ基、Ｃ_１−４アルキル基又は−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ−基（ｎ＝１又は２）を表し、
−Ｒ２は、水素原子又はＣ_１−４アルキル基を表し、
−Ａ及びＢは、独立して窒素原子又は炭素原子を表し、
−Ｒ３は、水素原子又は、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_１−４チオアルコキシ基、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ−基（ｎ＝１又は２）、ＮＯ_２基、ＮＨＳＯ_２Ｒ４基、ＮＨＲ５基、ＯＨ基、Ｃ_１−４ハロアルキル基、ＣＮ基、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−４アルキルカルボニル基、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル基及び任意でＣ_１−４アルコキシ基、Ｃ_１−４アルキル基若しくはハロゲン原子によって置換されるベンジル若しくはフェニル置換基から構成される群から選択される１つ以上の同一若しくは異なる置換基を表し、
−又はＲ３は、このＲ３を有するベンゼン環と縮合した環を構成し、この環は、ナフタレン、インドール、ベンズイミダゾール、カルボスチリル、ベンズオキサゾロン及びベンズイミダゾロンから構成される群から選択され、
−Ｒ４は、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ基、Ｃ_１−４アルコキシアルキル基、Ｃ_１−４ジアルキルアミノアルキル基、フェニル基又はフェニル−Ｃ_１−４アルキル基を表し、
−Ｒ５は、水素原子、Ｃ_１−４アルキルカルボニル基又はＣ_１−４アルコキシカルボニル基を表す。
Ｒ１が、Ｃ_１−４アルコキシ基、ＯＨ基及び−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ−基（ｎ＝１又は２）から構成される群から選択される１つ以上の同一又は異なる置換基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
Ｒ２が水素原子を表すことを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物。
Ａ及び／又はＢが窒素原子を表す場合にＲ３が水素原子を表すことを特徴とする、請求項１から３までのいずれかに記載の化合物。
Ａ及びＢが同時に炭素原子を表すことを特徴とする、請求項１から３までのいずれかに記載の化合物。
Ｒ３が、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルコキシ基、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ−基（Ｎ＝１又は２）、ＮＨＳＯ_２Ｒ４基、ＯＨ基及びＣＮ基から構成される群から選択される１つ以上の同一又は異なる置換基を表すことを特徴とする、請求項１から３までのいずれかに記載の化合物。
Ｒ３が、このＲ３を有するベンゼン環と一緒になってインドール基、ベンズイミダゾール基又はカルボスチリル基を表すことを特徴とする、請求項１から３までのいずれかに記載の化合物。
以下の化合物：
６，７−ジメトキシ−３−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−クロメン−４−オン、
３−｛４−［４−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
３−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−６，７−ジメトキシクロメン−４−オン、
３−｛４−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−６，７−ジメトキシクロメン−４−オン、
６，７−ジメトキシ−３−［４−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−クロメン−４−オン、
６，７−ジメトキシ−３−［４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−クロメン−４−オン、
３−｛４−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−６，７−ジメトキシクロメン−４−オン、
３−｛４−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−６，７−ジメトキシクロメン−４−オン、
３−｛４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−６，７−ジメトキシクロメン−４−オン、
５−｛４−［４−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６，７−ジメトキシ−３−｛４−［４−（３−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−クロメン−４−オン、
３−｛４−［４−（３−アミノフェニル）−ピペラジン−１−イル−］−ブチル｝−６，７−ジメトキシクロメン−４−オン、
Ｎ−（３−｛４−［４−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛４−［４−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アセトアミド、
メチル（３−｛４−［４−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−カルバメート、
７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−８−オン、
７−｛４−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−８−オン、
７−｛４−［４−（３−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−８−オン、
７−｛４−［４−（３−アミノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−８−オン、
Ｎ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−エタンスルホンアミド、
２−ジメチルアミノエタンスルホン酸（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アミド、
２−メトキシエタンスルホン酸（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アミド、
７−｛４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−８−オン、
３−｛４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−６，７−ジメトキシクロメン−４−オン、
６−メトキシ−３−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−クロメン−４−オン、
６−メトキシ−３−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−クロメン−４−オン、
６−メトキシ−３−｛４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−クロメン−４−オン、
７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−６−メチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−８−オン、
６，７−メトキシ−７，６−ヒドロキシ−３−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−クロメン−４−オン、
７−｛４−［４−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−３Ｈ−ベンズオキサゾール２−オン、
４−｛４−［４−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール２−オン
の群から選択されることを特徴とする、請求項１から７までのいずれかに記載の化合物。
下記式４の任意に置換されるクロモン（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を下記式５のピペラジンと反応させることを特徴とする、請求項１から８までのいずれかに記載の前記一般式１の化合物の調製方法。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ及びＢ基は、請求項１で与えられた意味を有する。）
下記式３の化合物（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）に下記式５のピペラジンを、アセトニトリル又はメチルエチルケトンから選ばれる溶媒中で、アルキル化条件下及びＫ _２ＣＯ _３、Ｃｓ _２ＣＯ _３又はＮＥｔ _３から選ばれる塩基の存在下で反応させて得た下記式６の任意に置換されるフェノール誘導体を、ＤＭＦ又はＤＭＦ若しくはＤＭＡのジメチルアセタールで環化することを特徴とする、請求項１から８までのいずれかに記載の前記一般式１の化合物の調製方法。
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ａ及びＢ基は、請求項１で与えられた意味を有する。）
請求項１から８までのいずれかに記載の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
請求項１から８までのいずれかに記載の化合物を使用した医薬。
神経学的若しくは精神医学的な疾患若しくは障害、又は勃起不全又は薬物及び嗜癖性物質への依存の治療のための請求項１２に記載の医薬。
前記神経学的若しくは精神医学的な疾患若しくは障害、又は勃起不全又は薬物及び嗜癖性物質への依存が、パーキンソン病、精神病、統合失調症、パーキンソン病に関連したジスキネジア、年齢又はアルツハイマー病に任意で関連づけられる認知障害、気分障害、本態性振戦、不安、鬱病、双極性障害、性交不能症、早漏、アルコール中毒及びニコチン中毒から構成される群から選択されることを特徴とする、請求項１３に記載の医薬。