JP5610351B2 - チアゾール誘導体およびその製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、チアゾール誘導体およびその製造方法に関するものである。さらに詳しくは、ピリジルチアゾール系化合物またはジヒドロチアゾール系化合物を高収率、安価、簡便かつ選択的に製造する方法に関する。
チアゾール誘導体は、農薬（殺虫剤など）、医薬品、殺菌剤や染料、電子材料などの機能性化合物（或いはその合成中間体）として有用な化合物である。例えば、チアゾール骨格を有する化合物をインターロイキン６生産抑制剤・骨吸収抑制剤・抗骨粗鬆症剤として使用するもの（特許文献１）、骨形成促進剤として使用するもの（特許文献２）、プロテインキナーゼＣ阻害剤として使用するもの（特許文献３）、農薬中間体として使用するもの（特許文献４）、ニューロペプチドＹアンタゴニストとして使用するもの（特許文献５）などである。
これらの文献には、チアゾール誘導体の合成例として各種の方法が開示されている。例えば４’−クロロプロピオフェノンのジクロロメタン溶液に臭素を滴下して作用させたのち、チオ尿素を反応させる方法（特許文献１、２）や、チオウレアのエタノール溶液に３−クロロアセチルアセトンを加えて加熱反応させたのち貧溶媒を加えて冷却析出させる方法（特許文献３）、水中でジフルオロフェナシルブロマイドとシアノチオアセトアミドを混合して加熱反応させる方法（特許文献４）、β−アセトナフトンとチオ尿素、臭化テトラブチルアンモニウムとを酢酸エチル中で混合し、これに臭素を滴下して反応させる方法（特許文献６）などである。これらの方法では刺激臭のある臭素を使用する点、特別な試薬を調達する必要がある点などそれぞれに改良すべき余地を残している。
一方チアゾール誘導体の一つであるピリジルチアゾール系化合物は殺菌剤組成物として有用であり、その製造法については以下の文献（特許文献７）がある。該文献によると、２，６−ジブロムピリジンをアルキルリチウムで処理しついでＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを添加する。これに酸の存在下、臭素化剤で臭素化したのちチオアセトアミドと反応させて、最後にアルキルハロゲンとのカップリング反応により目的とするピリジルチアゾール系化合物を得る。この工程は多段階のステップがあり、操作方法が多少煩雑となる点に課題がある。
また、チアゾール誘導体の一つであるジヒドロチアゾール（ＩＵＰＡＣではチアゾリンという。本発明では、チアゾールとの差異を明確にするためにジヒドロチアゾールという）の調製方法として、例えばメチル ２−（ジフルオロメチル）−５−（（（２−クロロエチル）アミノ）カルボニル）−４−（２−メチルプロピル）−６−トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボキシレートと５硫化２リンを混合加熱して脱ガスすることにより製造する方法（特許文献８）が提案されている。この方法では２位にピリジル基を有する４，５ジヒドロチアゾール化合物を得るために、特殊な出発物質を必要としている。
上述の通りチアゾール誘導体は薬剤組成物や染料、電子材料などの機能性材料の中間体として非常に有用であるものの、従来の合成法においては、使用される原材料の特殊性、多段階の製造工程を必要とするなどの改善すべき余地があったと思われる。従って、本発明では、入手容易な原材料を用いて、簡略化された製造方法を提案することを目的とする。
前記課題を解決し、所期の目的を達成するために鋭意検討を行った結果、本発明においてはチオアミドを合成したのち、チオアミドジアニオンを経由してチオホルムアミドを作用させたところ、チオアミドの置換基によって、チアゾールまたはジヒドロチアゾールを選択的に合成可能であることを見いだした。
すなわち、本発明は、下記一般式（II）で表されるチオアミドに強塩基を添加し、次いで一般式（III）で示されるチオホルムアミドを反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）で表されるチアゾール誘導体の製造方法に関するものである。
前記式中、
は、単結合または二重結合を示し、Ｒ1は炭素数３〜１２の分岐状または環状のアルキル基、アリール基、ヘテロ芳香族基から選択される基を示し、前記各基はさらに、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルキルから選択される一種以上の置換基で置換されていても良い。
また、Ｒ2は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルキルから選択される一種以上の置換基で置換されていても良いアリール基または、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルキルから選択される一種以上の置換基で置換されていても良いピリジル基を示す。
Ｒ3及びＲ4は同一又は異なって、炭素数１〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルキル基、アリール基、ヘテロ芳香族基から選択される基（但し、前記各基はさらに、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルキルから選択される一種以上の置換基で置換されていても良い。）、あるいはＲ3及びＲ4はそれらが結合する窒素原子と一緒になって５員ないし７員の複素環を示し、Ｙは、水素原子または、
を示す。
前記Ｒ2が、アリール基の場合には下記一般式（IV）で表されるジヒドロチアゾールが、ピリジル基の場合には下記一般式（VI）で表されるチアゾールがそれぞれ選択的に得られることが特徴である。
前記式中のＲ1は、一般式（I）及び一般式（II）に示される基と同様であり、Ｙは、一般式（I）に示される基と同様である。
このような選択的反応についてはこれまでに全く知られていないところであり、その反応機構については後に詳述する。この選択性によって所望のチアゾール誘導体を合成することができるので、医薬分野、基礎材料分野の用途・機能を含めた幅広い候補化合物を簡単な方法により得ることが可能となった。
前記一般式（II）で表されるチオアミドに添加する強塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水素化カルシウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムアミドなどがある。これらの強塩基はチオアミドの窒素原子の隣の炭素に作用して水素を引き抜きチオアミドジアニオンを形成する。強塩基としてはｎ−ブチルリチウムが好ましく使用される。
さらに、一般式（IV）で表されるようなジヒドロチアゾールは、チアゾリン環の５位にアミノ基が結合した全く新規な化合物である。チアゾリンは医薬・農薬の中間体として知られているが、本発明では、従来の水素原子の代わりにアミノ基およびフェニル基がそれぞれ結合して４，５位が不斉炭素となるため、光学活性についても新たな可能性を探索することが可能となる。
また、一般式（III）で表されるチオホルムアミドを反応させた後、さらにヨウ素を添加して反応させることによって、一般式（IV）で表されるジヒドロチアゾールの他に、下記一般式（V）で表されるチアゾール誘導体を得ることができる。
式中、Ｒ1は一般式（Ｉ）に示される基と同様である。Ｒ5及びＲ6は同一又は異なって、炭素数１〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルキル基、アリール基、ヘテロ芳香族基から選択される基（但し、前記各基はさらに、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルキルから選択される一種以上の置換基で置換されていても良い。）を示し、Ｒ5及びＲ6のうち少なくとも一方は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルキルから選択される一種以上の置換基で置換されていても良いアリール基または、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルキルから選択される一種以上の置換基で置換されていても良いヘテロ芳香族基を示す。
前記一般式（V）で表されるチアゾール誘導体は、特にＲ5及びＲ6がアリール基、すなわちチアゾール環の５位がジアリールアミノ基である場合の蛍光発光性が強く、有機エレクトロルミネッセンス素子（以下エレクトロルミネッセンスを「ＥＬ」と略記する）における電子輸送層などへ展開できる化合物である。
本発明のチアゾール誘導体の製造方法は、入手容易でかつ安価な原料から、複雑な合成経路を経ることなく簡易に製造することができるので、合成コストの低減を図ることができる。また、合成物についてはチオアミドの置換基を特定することで、選択的に生成物を得ることができ、しかも、これまでにない全く新規な化合物を容易に得られるところから、医薬・農薬等として有用な新規化合物の創成に多大な寄与・貢献をもたらす。
さらに、反応系にヨウ素を追加することで、共役系に広がりをもつチアゾール誘導体が得られ、新たな電子材料の開発へ向けて幅広く活用が見込まれる。
以下、本発明の製造方法についてさらに詳細に説明する。
本発明は、チオアミドに強塩基を添加し、次いでチオホルムアミドを反応させることを特徴とするが、このチオアミドの合成方法としては一例として以下の反応式（ａ）を利用することができる。
本発明は、チオアミドに強塩基を添加し、次いでチオホルムアミドを反応させることを特徴とするが、このチオアミドの合成方法としては一例として以下の反応式（ａ）を利用することができる。
式中のＲ1は炭素数３〜１２の分岐状または環状のアルキル基、アリール基、ヘテロ芳香族基から選択される基を示し、前記各基はさらに、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルキルから選択される一種以上の置換基で置換されていても良い。このような分岐状アルキル基としては、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチルなどが、また環状アルキル基としてはシクロプロピル、シクロヘキシルなどが、またアリール基としてはベンジル、トルイル、キシリルなど、ヘテロ芳香族基としてはピリジル、フリル、チエニルなどが挙げられる。これらは、強塩基との反応によりチオアミドジアニオンを形成する上で高収率であるために好ましい。
また、式中のＲ2は、一種以上の置換基で置換されていても良いアリール基または、一種以上の置換基で置換されていても良いピリジル基を示す。より具体的には、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基および炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基から選ばれる１または２個の基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル基、または、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基および炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいピリジル基から選択される基であり、本発明のチアゾール誘導体を選択的に合成する鍵となる基である。
前記反応式（ａ）は、本発明の出発物質であるチオアミドの合成法として従来公知の方法である。この方法の特徴はいずれの原料（式左側の化合物）も容易かつ安価に入手できること、その結果としてチオアミドの構造設計が自由に行いうることなどである。但し、本発明では目的とするチアゾール誘導体合成のためＲ2については選択的に用いている。
この反応は、有機溶媒としてジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎメチルピロリドン、トルエンなどを用いることができる。これらのうち、チオアミドを一旦精製して単離・保管などを行う場合には、反応系を水洗する過程で生成物を分離することが容易である観点から、ジメチルホルムアミドが好適である。
また、この反応は、６０〜１１０℃、好ましくは８０〜９０℃で行われる。前記温度よりも低い場合には、反応速度が低下して収率が低下する傾向があり、また、より高温である場合には、副反応が起こりやすく、精製に手間がかかるおそれがある。
上記反応は、アルデヒド基含有化合物：硫黄：アミノ基含有化合物＝１：１：１〜１：１．２：１．２のモル比の範囲で行うことができる。この比率のうち最も好ましいのは、１：１．１：１．１であり、アルデヒド基含有化合物を完全に反応させ、チオアミドの精製を効率よく進めるためである。なお、この反応はWillgerodt-Kindler反応と呼ばれ、文献（Brown,E.V. Synthesis １９７５，３５８）に詳説されている。
前記アミノ基含有化合物としてＲ2がフェニル基の化合物を用いた場合のジヒドロチアゾールの合成経路について以下に示す。
前記反応のうち上段の反応はチオアミドジアニオンを生成させるものである。具体的には、文献（Murai,T. et al.,J.Org.Chem. 2005,70,8153）等に開示されている反応である。この反応の開始における留意点は、脱水条件下、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で行う必要があることである。強塩基と反応させて得られるチオアミドジアニオンは、水または酸素の存在により容易に分解するおそれがあり、安定に存在させて次の反応へと移行させるためである。なお、他の強塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水素化カルシウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムアミドなどを用いることも可能であるが、反応性・価格・入手容易などの点でブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）が好ましい。また、ブチルリチウムを使用すれば、反応後にブタンガスとして分離が容易であるという利点もある。
前記反応には、溶媒としてテトラヒドロフランを用いている。他の溶媒としてトルエン、ジエチルエーテルなども用いることが可能であるが、前者はわずかに副反応が進行するおそれがあり、後者は反応中間体が溶解せずに沈殿し反応収率が低下おそれがあるため、テトラヒドロフランが好適である。このときの反応温度は−７８℃〜室温の範囲で実施することが可能であるが、副反応を抑えかつ効率を考慮して０℃前後が適当である。
反応させる各化合物の混合比率は、用いる化合物により一概には決せられないが、一般的にはチオアミドに対して約２当量のｎＢｕＬｉを加え、ついで約１当量のチオホルムアミドを添加する。チオアミドとｎＢｕＬｉとは１：２の反応にてジアニオンを生成し、ほぼ１００％の収率にて反応が進行する。また、生成したジアニオンも活性が高いためにチオホルムアミドとほぼ１００％の反応が起こる。従って、それぞれの化合物のモル比は基本的にはチオアミド：ｎＢｕＬｉ：チオホルムアミド＝１：２：１である。
前記反応式の下段では、分子内の環化反応によりチアゾール骨格が形成される。しかもこのとき使用したチオホルムアミドによって、従来では全く知られていない５位にアミノ基が導入されたジヒドロチアゾールが得られるのである。このアミノ基が結合した５位炭素及び、フェニル基が結合した４位炭素はいずれも不斉炭素であり、光学活性を含めて各種の用途開発に用いることができる。
前記下段の反応に際して有機マグネシウム化合物（Grignard試薬）として例えば、ＰｈＭｇＢｒや、ｎＢｕＭｇＢｒを適量添加することにより環化反応を促進することもできる。
ところで、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール類は以前から知られている材料であり、中でも農薬及び製薬工業におけるジヒドロチアゾール及びチアゾールに基づく活性化合物の合成のための重要中間体として用いられている（参考ドイツ国特許 ＤＥ１０１４２７４９など）。本発明では、５位にアミノ基が導入されていることから、これまで用いられているジヒドロチアゾールと同様の用途の他に、新たな用途開発の原材料として充分に期待されるものである。
上記反応過程において、チオホルムアミドを反応させた後、さらにヨウ素を添加して反応させると、一般式（Ｖ）で示すチアゾール誘導体が得られる。上述のように４位にアリール基（一般式（Ｖ）ではフェニル基）が存在すると、基本的にはジヒドロチアゾールが生成するが、反応系にヨウ素を添加することによって、脱プロトン化が進行すると考えられる。このようにして得られるチアゾール誘導体の中でも一般式（Ｖ）で示すＲ5及びＲ6のうち少なくとも一方が、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルキルから選択される一種以上の置換基で置換されていても良いアリール基または前記同様の置換基で置換されていても良いヘテロ芳香族基であることによって、当該誘導体が蛍光発光性を示すのである。
ヨウ素添加時の反応条件としては、チオホルムアミドを前記反応温度（−７８℃〜室温）で加えて数分から数時間程度混合しながら反応させたのち、反応温度を維持したまま、ヨウ素をチオホルムアミドに対して等モル〜３倍モル、このましくは１．５〜２．５倍のモル濃度になるように添加する。ヨウ素の添加に際しては、固体ヨウ素をそのまま添加するか、反応溶媒（例えばテトラヒドロフランなど）に一旦溶解させて反応系に添加することもできる。なお、添加後に攪拌などしながら数分から数時間程度反応させれば、目的とする４位にアリール基を有する一般式（Ｖ）で表されるチアゾール誘導体が得られるのである。
ところで、電界発光を利用したＥＬ素子は、自己発光のために視認性が高く、かつ完全固体素子であるため、耐衝撃性に優れるなどの特徴を有することから、各種表示装置における発光素子としての利用が注目されている。特に有機ＥＬ素子は印加電圧を大幅に低くしうる上、小型化が容易であって、消費電力が小さいなどの特徴がある。これまでジアリールアミノ基を有する膨大な化合物群が報告され、有機ＥＬ素子としての利用が広く検討されているところである。前記一般式（Ｖ）で表されるチアゾール誘導体は、特にＲ5及びＲ6がジアリールアミノ基である場合の蛍光発光性が強い。すなわち、この化合物は、ジアリールアミノ基の共役系がチアゾール環、置換基フェニルにまで拡がり、全く新たな電子材料として、例えば有機ＥＬ素子における電子輸送層などに利用できる基盤化合物を創成することができるのである。
次に、前記アミノ基含有化合物としてＲ2がピリジル基の化合物を用いた場合のチアゾールの合成経路について示す。
前記反応の上段、中段までは、既に述べた反応と変わるところはないので、ここでは下段のみについて説明する。ピリジル基を有するチオアミドにｎＢｕＬｉを作用させることによりジアニオンを形成し、これにチオホルムアミドを反応させると、一旦ジヒドロチアゾールを生成するものの、ピリジル基の窒素原子によって脱プロトン化が進行し、脱水素により４−（２−ピリジル）チアゾールが生成する。このようなチアゾールは、農薬、医薬品、殺菌剤や染料、電子材料などの機能性化合物（或いはその合成中間体）として有用であり、近年では有機ＥＬの高輝度化、カラー化（特に赤色発光可能化）の発光材料としても注目されつつある。
前記反応式（ｃ）では、ピリジル基の２位に結合するチオアミドを用いた例を示したが、３位または４位に結合するチオアミドを用いてもよい。但し、２位に結合するチオアミドを用いた方が最終生成物（一般式（I'））として最も高い収率で得られるので好ましい。
以下本発明をより具体的に明らかにするために、本発明に係る幾つかの実施例を示す。
化合物３（４，５−ジヒドロ−２，４−ジフェニル−５−ジメチルアミノチアゾール）の合成方法について、全体のスキームは下記に示すとおりである。
−化合物１（Ｎ−フェニルメチルベンゼンカルボチオアミド）の合成−
ベンジルアミン（１２．０ｍＬ，０．１１ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ：５０ｍＬ）溶液にベンズアルデヒド（１０．１ｍＬ，０．１ｍｏｌ）を室温で加えた。ついで、硫黄（３．５２ｇ，０．１１ｍｏｌ）を加え８０〜９０℃で６時間攪拌しながら加熱した。反応混合液をエチルエーテル（５０ｍＬ）に注ぎ、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、塩酸（３５％，１０ｍＬ）で洗浄した。さらに有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮し、残渣をヘキサン／塩化メチレン（１：１，３０ｍＬ）で再結晶して、化合物１を黄色固体として２１．３ｇ（収率：９４％）を得た。
ベンジルアミン（１２．０ｍＬ，０．１１ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ：５０ｍＬ）溶液にベンズアルデヒド（１０．１ｍＬ，０．１ｍｏｌ）を室温で加えた。ついで、硫黄（３．５２ｇ，０．１１ｍｏｌ）を加え８０〜９０℃で６時間攪拌しながら加熱した。反応混合液をエチルエーテル（５０ｍＬ）に注ぎ、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、塩酸（３５％，１０ｍＬ）で洗浄した。さらに有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮し、残渣をヘキサン／塩化メチレン（１：１，３０ｍＬ）で再結晶して、化合物１を黄色固体として２１．３ｇ（収率：９４％）を得た。
−化合物３の合成−
化合物１（０．２２７ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、この溶液にｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（１．３ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加えた。５分攪拌を行ったのち、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオホルムアミドを同じ温度で加え、さらに２．５時間攪拌を続けた。反応混合液に水（１０ｍＬ）を加え、有機相をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で抽出した。該有機相を水（１０ｍＬ）で二回洗浄し、さらに水槽をジエチルエーテル（５ｍＬ）で再抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；Ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ2Ｎ＝５：１：０．０１）で精製し、トランス−４，５−ジヒドロ−２，４−ジフェニル−５−ジメチルアミノチアゾール（０．１４ｇ，５０％）を薄黄色固体として得た。
融点 ８９−９１℃
化合物１（０．２２７ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、この溶液にｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（１．３ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加えた。５分攪拌を行ったのち、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオホルムアミドを同じ温度で加え、さらに２．５時間攪拌を続けた。反応混合液に水（１０ｍＬ）を加え、有機相をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で抽出した。該有機相を水（１０ｍＬ）で二回洗浄し、さらに水槽をジエチルエーテル（５ｍＬ）で再抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；Ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ2Ｎ＝５：１：０．０１）で精製し、トランス−４，５−ジヒドロ−２，４−ジフェニル−５−ジメチルアミノチアゾール（０．１４ｇ，５０％）を薄黄色固体として得た。
融点 ８９−９１℃
化合物３の1Ｈ−核磁気共鳴スペクトルおよび13Ｃ−核磁気共鳴スペクトルは、日本電子製ＪＮＭα−４００型式を用い、重水素化クロロホルム中、２５℃で、1Ｈ−核磁気共鳴スペクトルは積算回数８回、13Ｃ−核磁気共鳴スペクトルは積算回数１００−２００回で測定した。その結果は次に示す通りである。
（トランス−４，５−ジヒドロ−２，４−ジフェニル−５−ジメチルアミノチアゾール）
1H NMR (CDCl3)δ2.11(s, 6H, NMe2), 5.11(d, J=2.0 Hz, 1H, SCH), 5.6 (d,J= 2.0 Hz,1H, C=NCH),7.08-7.19 (m, 5H, Ar), 7.27-7.35 (m, 3H, Ar), 7.90-7.92 (m, 2H, Ar); 13C NMR (CDCl3)δ40.0(NMe2), 84.2 (SCH), 90.5 (C=NCH), 126.0, 127.6, 128.4, 128.5, 131.1, 133.5, 139.7, 168.7 (SCN)
また、ＩＲやＭＳのデータについても合わせて下記に示す。
IR (KBr) 2947, 1597, 1450, 1355, 1265, 1229, 1051, 1027, 834, 754, 687, 651, 566, 521 cm-1；MS(EI)m/z 282(M+)；HRMS (EI) Calcd for C17H18N2S(M+) 282.1191. found: 282.1177.
1H NMR (CDCl3)δ2.11(s, 6H, NMe2), 5.11(d, J=2.0 Hz, 1H, SCH), 5.6 (d,J= 2.0 Hz,1H, C=NCH),7.08-7.19 (m, 5H, Ar), 7.27-7.35 (m, 3H, Ar), 7.90-7.92 (m, 2H, Ar); 13C NMR (CDCl3)δ40.0(NMe2), 84.2 (SCH), 90.5 (C=NCH), 126.0, 127.6, 128.4, 128.5, 131.1, 133.5, 139.7, 168.7 (SCN)
また、ＩＲやＭＳのデータについても合わせて下記に示す。
IR (KBr) 2947, 1597, 1450, 1355, 1265, 1229, 1051, 1027, 834, 754, 687, 651, 566, 521 cm-1；MS(EI)m/z 282(M+)；HRMS (EI) Calcd for C17H18N2S(M+) 282.1191. found: 282.1177.
各化合物の混合比、温度、時間などは実施例１と同様の操作であるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオホルムアミドを同じ温度で加えた後に、２．５時間攪拌を続ける換わりに、「３０分間攪拌を続け、フェニルマグネシウムブロミド（ＰｈＭｇＢｒ）ＴＨＦ溶液(１．０９Ｍ，１．８３ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ)を室温で加え、２時間撹拌」した。以後実施例１と同様にして操作し、トランス−４，５−ジヒドロ−２，４−ジフェニル−５−ジメチルアミノチアゾール（０．２３５ｇ，８３％）を薄黄色固体として得た。この例に示すようにＰｈＭｇＢｒの添加により環化反応を促進させることができる。
次に表１に示す各ジヒドロチアゾール（３ｂ〜３ｇ）の合成例について、使用した化合物１およびチオホルムアミドとともに収率について同表に示す。なお、各化合物の使用量（モル比）、温度、時間などの諸条件は実施例２と同様である。
表１に示す各ジヒドロチアゾールについての核磁気共鳴スペクトル等の計測結果を以下に示す。
（トランス−４，５−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−ジメチルアミノチアゾール（３ｂ）；黄色オイル）
IR(neat) 2951, 2833, 2786, 1605, 1508, 1254, 1170, 1031, 948, 837, 698, 657, 566 cm-1；1HNMR(CDCl3)δ2.19（s,6H, NMe2), 3.77 (s,3H,OMe), 5.16 (d,J= 2.0 Hz, 1H, SCH), 5.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H, C=NCH), 6.88-6.90 (d, J= 8.8 Hz, 2H, Ar), 7.19-7.26 (m, 5H, Ar), 7.92-7.94 (m, 2H, Ar); 13C NMR (CDCl3) δ40.0 (NMe2), 55.2 (OMe), 84.2 (SCH), 90.4 (C=NCH), 113.6, 126.1, 126.2, 127.5, 128.5, 130.1, 140.0, 162.0, 168.0 (SCN); MS(EI)m/z 312(M+); HRMS (EI) Calcd for C18H20N2OS(M+) 312.1296. found: 312.1292.
IR(neat) 2951, 2833, 2786, 1605, 1508, 1254, 1170, 1031, 948, 837, 698, 657, 566 cm-1；1HNMR(CDCl3)δ2.19（s,6H, NMe2), 3.77 (s,3H,OMe), 5.16 (d,J= 2.0 Hz, 1H, SCH), 5.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H, C=NCH), 6.88-6.90 (d, J= 8.8 Hz, 2H, Ar), 7.19-7.26 (m, 5H, Ar), 7.92-7.94 (m, 2H, Ar); 13C NMR (CDCl3) δ40.0 (NMe2), 55.2 (OMe), 84.2 (SCH), 90.4 (C=NCH), 113.6, 126.1, 126.2, 127.5, 128.5, 130.1, 140.0, 162.0, 168.0 (SCN); MS(EI)m/z 312(M+); HRMS (EI) Calcd for C18H20N2OS(M+) 312.1296. found: 312.1292.
（トランス−２，４−ジヒドロ−２−イソプロピル−４−フェニル−５−ジメチルアミノチアゾール（３ｃ）；黄色液体）
IR(neat) 2966, 1614, 1454, 1287, 1044, 873, 835, 753, 699, 598 cm-1；1H NMR (CDCl3)δ1.28(dd, J=6.8 Hz, 2.0 Hz, 6H, CH(CH 3)2), 2.13 (s, 6H, NMe2), (sept, J=6.8 Hz, 1H, CH(CH3)2),4.99(d, J=2.0Hz, 1H, SCH), 5.33-5.34 (d, J=2.0 Hz, 1H, C=NCH), 7.16-7.27 (m, 5H, Ar);13C NMR (CDCl3)δ21.6(CH(CH3)2), 35.0 (CH(CH3)2),40.0 (NMe2), 83.5 (SCH), 89.7(C=NCH),126.0, 127.6, 128.6, 140.0, 178.6 (SCN); MS(EI)m/z 248(M+);HRMS(EI) Calcd for C14H20N2S(M+) 248.1347. found: 248.1354.
IR(neat) 2966, 1614, 1454, 1287, 1044, 873, 835, 753, 699, 598 cm-1；1H NMR (CDCl3)δ1.28(dd, J=6.8 Hz, 2.0 Hz, 6H, CH(CH 3)2), 2.13 (s, 6H, NMe2), (sept, J=6.8 Hz, 1H, CH(CH3)2),4.99(d, J=2.0Hz, 1H, SCH), 5.33-5.34 (d, J=2.0 Hz, 1H, C=NCH), 7.16-7.27 (m, 5H, Ar);13C NMR (CDCl3)δ21.6(CH(CH3)2), 35.0 (CH(CH3)2),40.0 (NMe2), 83.5 (SCH), 89.7(C=NCH),126.0, 127.6, 128.6, 140.0, 178.6 (SCN); MS(EI)m/z 248(M+);HRMS(EI) Calcd for C14H20N2S(M+) 248.1347. found: 248.1354.
（トランス−２，４−ジヒドロ−２−（２−ピリジル）−４−フェニル−５−ジメチルアミノチアゾール（３ｄ）；橙色オイル）
IR (neat) 3290, 3059, 2951, 2788, 1599, 1494, 1467, 1435, 1296, 1280, 1176, 1149, 1045, 1025, 996, 958, 836, 789, 743, 698, 537cm-１;１H NMR (CDCl3) δ2.11 (s, 6H, NMe2), 5.14-5.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H, SCH), 5.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H, C=NCH), 7.18-7.22 (m, 2H, Ar), 7.24-7.25 (m, 2H, Ar), 7.30-7.37 (m, 2H, Ar) 7.68-7.73 (td, J = 7.8 Hz, 2.0 Hz, 1H, Ar), 8.11-8.13 (d, J = 8.29 Hz, 1H, Ar), 8.64-8.66 (d, J = 8.29 Hz, 1H, Ar ); 13C NMR (CDCl3)δ40.1 (NMe2), 84.9 (SCH), 88.9 (C=NCH), 121.9, 125.6, 126.2, 127.8, 128.7, 136.6, 139.6, 149.4, 151.3, 170.9 (SCN); MS (EI) m/z 283 (M+); HRMS (EI) Calcd for C16H17N3S (M+) 283.1143. found: 283.1170.
IR (neat) 3290, 3059, 2951, 2788, 1599, 1494, 1467, 1435, 1296, 1280, 1176, 1149, 1045, 1025, 996, 958, 836, 789, 743, 698, 537cm-１;１H NMR (CDCl3) δ2.11 (s, 6H, NMe2), 5.14-5.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H, SCH), 5.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H, C=NCH), 7.18-7.22 (m, 2H, Ar), 7.24-7.25 (m, 2H, Ar), 7.30-7.37 (m, 2H, Ar) 7.68-7.73 (td, J = 7.8 Hz, 2.0 Hz, 1H, Ar), 8.11-8.13 (d, J = 8.29 Hz, 1H, Ar), 8.64-8.66 (d, J = 8.29 Hz, 1H, Ar ); 13C NMR (CDCl3)δ40.1 (NMe2), 84.9 (SCH), 88.9 (C=NCH), 121.9, 125.6, 126.2, 127.8, 128.7, 136.6, 139.6, 149.4, 151.3, 170.9 (SCN); MS (EI) m/z 283 (M+); HRMS (EI) Calcd for C16H17N3S (M+) 283.1143. found: 283.1170.
（トランス−４，５−ジヒドロ−２−（４−フルオロフェニル）−４−フェニル−５−ジメチルアミノチアゾール（３ｅ）；橙色オイル）
IR (neat) 3062, 2949, 1603, 1506, 1451, 1234, 1154, 1028, 949, 842, 753, 698, 657, 562 cm-１;１H NMR (CDCl3)δ2.20 (s, 6H, NMe2), 5.22 (d, J= 2.0 Hz, 1H, SCH), 5.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H, C=NCH), 7.05-7.10 (t, J= 8. 5 Hz, 2H, Ar), 7.23-7.31 (m, 5H, Ar), 7.95-8.00 (m, 2H, Ar); 13C NMR (CDCl3)δ 40.1(NMe2), 84.3 (SCH), 91.1 (C=NCH), 126.0, 127.6, 128.4, 128.5, 131.1, 133.5, 139.7, 168.7 (SCN); 19F NMR (CDCl3)δ -108.8; MS (EI) m/z 300 (M+);HRMS (EI) Calcd for C17H17FN2S (M+) 300.1096. found: 300.1120.
IR (neat) 3062, 2949, 1603, 1506, 1451, 1234, 1154, 1028, 949, 842, 753, 698, 657, 562 cm-１;１H NMR (CDCl3)δ2.20 (s, 6H, NMe2), 5.22 (d, J= 2.0 Hz, 1H, SCH), 5.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H, C=NCH), 7.05-7.10 (t, J= 8. 5 Hz, 2H, Ar), 7.23-7.31 (m, 5H, Ar), 7.95-8.00 (m, 2H, Ar); 13C NMR (CDCl3)δ 40.1(NMe2), 84.3 (SCH), 91.1 (C=NCH), 126.0, 127.6, 128.4, 128.5, 131.1, 133.5, 139.7, 168.7 (SCN); 19F NMR (CDCl3)δ -108.8; MS (EI) m/z 300 (M+);HRMS (EI) Calcd for C17H17FN2S (M+) 300.1096. found: 300.1120.
（トランス−２，４−ジヒドロ−２−ターシャリーブチル−４−フェニル−５−ジメチルアミノチアゾール（３ｆ）；黄色液体）
IR (neat) 2965, 2360, 1611, 1451, 1362, 1042, 1002, 751, 698 cm-１;１H NMR (CDCl3)δ1.39 (s, 9H, CH(CH)3),2.21 (s, 6H, NMe2), 5.02-5.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H, SCH), 5.46-5.47(d, J= 1.5 Hz, 1H, C=NCH), 7.22-7.35 (m, 5H, Ar); 13C NMR(CDCl3)δ29.6(CH(CH)3), 38.9 (CH(CH)3), 40.0 (NMe2), 83.8 (SCH), 89.5 (C=NCH), 125.9, 127.5, 128.5, 139.9, 181.5 (SCN); MS(EI) m/z 262 (M+); HRMS (EI) Calcd for C15H22N2S(M+) 262.1504. found: 262.1500.
IR (neat) 2965, 2360, 1611, 1451, 1362, 1042, 1002, 751, 698 cm-１;１H NMR (CDCl3)δ1.39 (s, 9H, CH(CH)3),2.21 (s, 6H, NMe2), 5.02-5.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H, SCH), 5.46-5.47(d, J= 1.5 Hz, 1H, C=NCH), 7.22-7.35 (m, 5H, Ar); 13C NMR(CDCl3)δ29.6(CH(CH)3), 38.9 (CH(CH)3), 40.0 (NMe2), 83.8 (SCH), 89.5 (C=NCH), 125.9, 127.5, 128.5, 139.9, 181.5 (SCN); MS(EI) m/z 262 (M+); HRMS (EI) Calcd for C15H22N2S(M+) 262.1504. found: 262.1500.
（トランス−４，５−ジヒドロ−２，４−ジフェニル−５−モルホリノチアゾール（３ｇ））
(m.p. 92-94 ℃): IR (KBr) 2854, 1598, 1450, 1269, 1231, 1137, 1113, 945, 752, 565 cm-１;１H NMR (CDCl3)δ 2.47-2.52 (m, 4H, N(CH2)2), 3.67-3.69 (m, 4H, O(CH2)2), 5.08-5.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H, SCH), 5.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H, C=NCH), 7.18-7.29 (m, 5H, Ar), 7.36-7.41 (m, 3H, Ar), 7.95-7.98 (m, 2H, Ar); 13C NMR (CDCl3)δ47.9 (N(CH2)2), 66.3 (O(CH2)2), 83.6 (SCH), 89.1 (C=NCH), 126.2, 127.8, 128.5, 128.6, 128.7, 131.4, 133.3, 139.4, 168.8 (SCN); MS (EI) m/z 324 (M+); HRMS (EI) Calcd for C19H20N2OS (M+)324.1296. found: 324.1269.
(m.p. 92-94 ℃): IR (KBr) 2854, 1598, 1450, 1269, 1231, 1137, 1113, 945, 752, 565 cm-１;１H NMR (CDCl3)δ 2.47-2.52 (m, 4H, N(CH2)2), 3.67-3.69 (m, 4H, O(CH2)2), 5.08-5.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H, SCH), 5.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H, C=NCH), 7.18-7.29 (m, 5H, Ar), 7.36-7.41 (m, 3H, Ar), 7.95-7.98 (m, 2H, Ar); 13C NMR (CDCl3)δ47.9 (N(CH2)2), 66.3 (O(CH2)2), 83.6 (SCH), 89.1 (C=NCH), 126.2, 127.8, 128.5, 128.6, 128.7, 131.4, 133.3, 139.4, 168.8 (SCN); MS (EI) m/z 324 (M+); HRMS (EI) Calcd for C19H20N2OS (M+)324.1296. found: 324.1269.
化合物４（２−フェニル−４−（２−ピリジル）チアゾール）の合成方法について、全体のスキームは下記に示すとおりである。
−化合物１’（Ｎ−（２−ピリジルメチル）ベンゼンカルボチオアミド）の合成−
ピリジルメチルアミン（２．２２ｍＬ，０．０２２ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ：８ｍＬ）溶液にベンズアルデヒド（２．０３ｍＬ，０．０２ｍｏｌ）を室温で加えた。ついで、硫黄（０．７１ｇ，０．０２２ｍｏｌ）を加え８０〜９０℃で６時間攪拌しながら加熱した。反応混合液をエチルエーテル（２０ｍＬ）に注ぎ、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。さらに有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮し、残渣シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；Ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：２）で精製し、化合物１を黄色固体として３．３３ｇ（収率：７３％）を得た。
ピリジルメチルアミン（２．２２ｍＬ，０．０２２ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ：８ｍＬ）溶液にベンズアルデヒド（２．０３ｍＬ，０．０２ｍｏｌ）を室温で加えた。ついで、硫黄（０．７１ｇ，０．０２２ｍｏｌ）を加え８０〜９０℃で６時間攪拌しながら加熱した。反応混合液をエチルエーテル（２０ｍＬ）に注ぎ、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。さらに有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮し、残渣シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；Ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：２）で精製し、化合物１を黄色固体として３．３３ｇ（収率：７３％）を得た。
−化合物４の合成−
化合物１’（０．２２８ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、この溶液にｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（１．３ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加えた。５分攪拌を行ったのち、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオホルムアミドを同じ温度で加え、さらに３時間攪拌を続けた。反応混合液に水（１０ｍＬ）を加え、有機相をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で抽出した。該有機相を水（１０ｍＬ）で二回洗浄し、さらに水槽をジエチルエーテル（５ｍＬ）で再抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；Ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ2Ｎ＝５：１：０．０１）で精製し、２−フェニル−４−（２−ピリジル）チアゾール（０．１４９ｇ，６２％）を薄橙色固体として得た。
融点 １０７−１０９℃
化合物１’（０．２２８ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、この溶液にｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（１．３ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加えた。５分攪拌を行ったのち、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオホルムアミドを同じ温度で加え、さらに３時間攪拌を続けた。反応混合液に水（１０ｍＬ）を加え、有機相をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で抽出した。該有機相を水（１０ｍＬ）で二回洗浄し、さらに水槽をジエチルエーテル（５ｍＬ）で再抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；Ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ2Ｎ＝５：１：０．０１）で精製し、２−フェニル−４−（２−ピリジル）チアゾール（０．１４９ｇ，６２％）を薄橙色固体として得た。
融点 １０７−１０９℃
得られた２−フェニル−４−（２−ピリジル）チアゾールについても前記実施例と同様の各種測定を行いその結果を下記に示す。
IR (KBr) 2362, 1587, 1474, 1420, 1057, 991, 754, 684, 667, 591 cm-１;１H NMR (CDCl3)δ 7.07-7.11 (m,1H, Ar), 7.28-7.35 (m, 3H, Ar), 7.62-7.66 (td, J = 7.6 Hz, 7.8 Hz, 1H, Ar), 7.91-7.93 (m, 2H, Ar), 7.97 (s, 1H, SCH), 8.14-8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Ar), 8.50-8.51 (d, J= 3.9 Hz, 1H, Ar); 13C NMR (CDCl3)δ116.8, 121.2, 122.7, 126.5, 128.8, 130.0, 133.5, 136.8, 149.3, 152.5, 156.0, 167.9 (SCN); MS (EI) m/z 238 (M+); HRMS (EI) Calcd for C14H10N2S (M+) 238.0565. found: 238.0572.
IR (KBr) 2362, 1587, 1474, 1420, 1057, 991, 754, 684, 667, 591 cm-１;１H NMR (CDCl3)δ 7.07-7.11 (m,1H, Ar), 7.28-7.35 (m, 3H, Ar), 7.62-7.66 (td, J = 7.6 Hz, 7.8 Hz, 1H, Ar), 7.91-7.93 (m, 2H, Ar), 7.97 (s, 1H, SCH), 8.14-8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Ar), 8.50-8.51 (d, J= 3.9 Hz, 1H, Ar); 13C NMR (CDCl3)δ116.8, 121.2, 122.7, 126.5, 128.8, 130.0, 133.5, 136.8, 149.3, 152.5, 156.0, 167.9 (SCN); MS (EI) m/z 238 (M+); HRMS (EI) Calcd for C14H10N2S (M+) 238.0565. found: 238.0572.
次に表２に示す各ピリジルチアゾール（４ｂ〜４ｈ）の合成例について、使用した化合物１とともに収率について同表に示す。なお、各化合物の使用量（モル比）、温度、時間などの諸条件は実施例４と同様である。
表２に示す各ピリジルチアゾールについての核磁気共鳴スペクトル等の計測結果を以下に示す。
（２，４−ジ（２−ピリジル）チアゾール（４ｂ））
１H NMR(CDCl3) δ7.12-7.16(m, 1H, Ar), 7.20-7.24 (m, 1H, Ar), 7.67-7.72 (m, 2H, Ar), 8.11-8.16 (m, 2H, Ar), 8.20-8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Ar), 8.52-8.55 (m, 2H, Ar).
１H NMR(CDCl3) δ7.12-7.16(m, 1H, Ar), 7.20-7.24 (m, 1H, Ar), 7.67-7.72 (m, 2H, Ar), 8.11-8.16 (m, 2H, Ar), 8.20-8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Ar), 8.52-8.55 (m, 2H, Ar).
（２−チオフェン−４−（２−ピリジル）チアゾール（４ｃ））
(m.p. 114-115 ℃) : IR (KBr) 3126, 1587, 1473, 1424, 1227, 1052, 830, 767, 698 cm-１；１ H NMR(CDCl3)δ7.09-7.10(m, 1H, Ar), 7.22- 7.25 (m, 1H, Ar), 7.42-7.43 (dd, J = 4.9 Hz, 1.0 Hz, 1H, Ar), 7.56-7.58 (dd, J = 3.9 Hz, 1.0 Hz, 1H, Ar), 7.76-7.80 (m, 1H, Ar), 8.04(s, 1H, SCH), 8.23-8.25 (d, J =7.8 Hz, 1H, ), 8.63-8.64 (m, 1H, Ar); 13C NMR (CDCl3)δ116.0,121.3, 122.8, 126.6, 127.6, 127.7, 136.8, 137.2, 149.3, 152.2, 155.6, 161.5 (SCN);MS(EI) m/z 244 (M+); HRMS (EI) Calcd for C12H8N2S2(M+) 244.0129. found: 244.0105.
(m.p. 114-115 ℃) : IR (KBr) 3126, 1587, 1473, 1424, 1227, 1052, 830, 767, 698 cm-１；１ H NMR(CDCl3)δ7.09-7.10(m, 1H, Ar), 7.22- 7.25 (m, 1H, Ar), 7.42-7.43 (dd, J = 4.9 Hz, 1.0 Hz, 1H, Ar), 7.56-7.58 (dd, J = 3.9 Hz, 1.0 Hz, 1H, Ar), 7.76-7.80 (m, 1H, Ar), 8.04(s, 1H, SCH), 8.23-8.25 (d, J =7.8 Hz, 1H, ), 8.63-8.64 (m, 1H, Ar); 13C NMR (CDCl3)δ116.0,121.3, 122.8, 126.6, 127.6, 127.7, 136.8, 137.2, 149.3, 152.2, 155.6, 161.5 (SCN);MS(EI) m/z 244 (M+); HRMS (EI) Calcd for C12H8N2S2(M+) 244.0129. found: 244.0105.
（２−（４−メトキシフェニル）−４−（２−ピリジル）チアゾール（４ｄ））
(m.p. 100-103 ℃): IR (KBr) 3085, 2836, 1605, 1476, 1306, 1247, 1180, 1026, 834, 776, 713 cm-１;１H NMR (CDCl3)δ3.76 (s, 1H, OMe), 6.85-6.89 (d, J= 8.8 Hz, 2H, Ar), 7.11- 7.17 (m, 1H, Ar), 7.66-7.70 (td, J = 7.8 Hz, 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.86-7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Ar), 7.93 (s, 1H, SCH), 8.15-8.17(d, J = 7.8 Hz, ;1H, Ar), 8.52 -8.54 (m, 1H, Ar); 13C NMR (CDCl3)δ55.3(CH3), 114.2, 116.0, 121.2, 122.7, 126.5, 128.0, 136.9, 149.3,152.6, 155.7, 161.1, 167.9 (SCN); MS (EI) m/z 268 (M+); HRMS (EI) Calcd for C15H12N2OS (M+)268.0670. found: 268.0663.
(m.p. 100-103 ℃): IR (KBr) 3085, 2836, 1605, 1476, 1306, 1247, 1180, 1026, 834, 776, 713 cm-１;１H NMR (CDCl3)δ3.76 (s, 1H, OMe), 6.85-6.89 (d, J= 8.8 Hz, 2H, Ar), 7.11- 7.17 (m, 1H, Ar), 7.66-7.70 (td, J = 7.8 Hz, 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.86-7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Ar), 7.93 (s, 1H, SCH), 8.15-8.17(d, J = 7.8 Hz, ;1H, Ar), 8.52 -8.54 (m, 1H, Ar); 13C NMR (CDCl3)δ55.3(CH3), 114.2, 116.0, 121.2, 122.7, 126.5, 128.0, 136.9, 149.3,152.6, 155.7, 161.1, 167.9 (SCN); MS (EI) m/z 268 (M+); HRMS (EI) Calcd for C15H12N2OS (M+)268.0670. found: 268.0663.
（２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ピリジル）チアゾール（４ｅ））
(m.p.140-144℃): IR (KBr) 3103, 1588, 1519, 1477, 1229, 1060, 994, 832, 751, 581, 505 cm-１;１H NMR (CDCl3)δ7.12-7.18 (t, J = 8.8 Hz, 2H, Ar), 7.22-7.25 (m, 1H, Ar), 7.76-7.81 (td, J= 7.82 Hz, 1H, Ar), 7.99-8.04 (m, 2H, Ar), 8.08 (s, 1H, SCH), 8.23-8.25 (d, J= 7.81 Hz, 1H, Ar), 8.63-8.64 (m, 1H, Ar); 13C NMR (CDCl3)δ115.8, 116.0, 116.8, 121.2,122.8, 129.9, 129.9, 136.9, 149.3, 152.4, 156.0, 162.6 165.1, 166.8 (SCN); 19F NMR (CDCl3) δ-20.0; MS (EI)m/z 256 (M+); HRMS (EI) Calcd for C14H9FN2S(M+) 256.0470. found: 256.0474.
(m.p.140-144℃): IR (KBr) 3103, 1588, 1519, 1477, 1229, 1060, 994, 832, 751, 581, 505 cm-１;１H NMR (CDCl3)δ7.12-7.18 (t, J = 8.8 Hz, 2H, Ar), 7.22-7.25 (m, 1H, Ar), 7.76-7.81 (td, J= 7.82 Hz, 1H, Ar), 7.99-8.04 (m, 2H, Ar), 8.08 (s, 1H, SCH), 8.23-8.25 (d, J= 7.81 Hz, 1H, Ar), 8.63-8.64 (m, 1H, Ar); 13C NMR (CDCl3)δ115.8, 116.0, 116.8, 121.2,122.8, 129.9, 129.9, 136.9, 149.3, 152.4, 156.0, 162.6 165.1, 166.8 (SCN); 19F NMR (CDCl3) δ-20.0; MS (EI)m/z 256 (M+); HRMS (EI) Calcd for C14H9FN2S(M+) 256.0470. found: 256.0474.
（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−（２−ピリジル）チアゾール（４ｆ））
(m.p.123-127 ℃): IR (KBr) 2361, 1588, 1475, 1407, 1327, 1162, 1110, 1068, 846, 764, 673, 608 cm-１;１H NMR (CDCl3) δ7.13-7.17(m, 1H, Ar), 7.59-7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar), 7.66-7.71 (td, J =7.6 Hz, 1H, Ar), 8.01-8.03 (m, 3H, Ar), 8.13-8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Ar), 8.52-8.54 (d, J = 4.9 Hz, 1H, Ar); 13C NMR (CDCl3) δ117.8, 121.3, 122.5, 123.0, 125.8, 125.9, 126.7, 131.4, 131.7, 136.6, 136.9, 149.4, 152.2, 156.6, 166.0 (SCN);19F NMR (CDCl3) δ-63.1; MS (EI) m/z 306 (M+);HRMS (EI) Calcd for C15H9 F3N2S(M+) 306.0439. found: 306.0428.
(m.p.123-127 ℃): IR (KBr) 2361, 1588, 1475, 1407, 1327, 1162, 1110, 1068, 846, 764, 673, 608 cm-１;１H NMR (CDCl3) δ7.13-7.17(m, 1H, Ar), 7.59-7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar), 7.66-7.71 (td, J =7.6 Hz, 1H, Ar), 8.01-8.03 (m, 3H, Ar), 8.13-8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Ar), 8.52-8.54 (d, J = 4.9 Hz, 1H, Ar); 13C NMR (CDCl3) δ117.8, 121.3, 122.5, 123.0, 125.8, 125.9, 126.7, 131.4, 131.7, 136.6, 136.9, 149.4, 152.2, 156.6, 166.0 (SCN);19F NMR (CDCl3) δ-63.1; MS (EI) m/z 306 (M+);HRMS (EI) Calcd for C15H9 F3N2S(M+) 306.0439. found: 306.0428.
（２−イソプロピル−４−（２−ピリジル）チアゾール（４ｇ））
橙色液体:IR (neat) 2967, 1588, 1496, 1420, 1331, 1051, 754, 621 cm-１;１H NMR (CDCl3)δ1.35-1.37 (d, J= 7.3 Hz, 6H, CH(CH 3)2), 3.25-3.35 (sept, J = 6.9 Hz, 1H, CH(CH3)2), 7.08-7.11 (m, 1H, Ar), 7.62-7.67 (td, J = 7.6 Hz, 1H, Ar), 7.84 (s, 1H, SCH), 8.02-8.04 (d, J = 7.84 Hz, 1H, Ar), 8.51-8.52 (d, J =4.9 Hz, 1H, Ar); 13C NMR (CDCl3)δ23.1 (CH(CH3)2), 33.4 (CH(CH3)2), 115.6, 121.1, 122.4, 136.8, 149.3, 152.8, 154.5, 178.0 (SCN); MS (EI) m/z 204 (M+); HRMS (EI)Calcd for C11H12N2S (M+) 204.0721. found: 204.0691.
橙色液体:IR (neat) 2967, 1588, 1496, 1420, 1331, 1051, 754, 621 cm-１;１H NMR (CDCl3)δ1.35-1.37 (d, J= 7.3 Hz, 6H, CH(CH 3)2), 3.25-3.35 (sept, J = 6.9 Hz, 1H, CH(CH3)2), 7.08-7.11 (m, 1H, Ar), 7.62-7.67 (td, J = 7.6 Hz, 1H, Ar), 7.84 (s, 1H, SCH), 8.02-8.04 (d, J = 7.84 Hz, 1H, Ar), 8.51-8.52 (d, J =4.9 Hz, 1H, Ar); 13C NMR (CDCl3)δ23.1 (CH(CH3)2), 33.4 (CH(CH3)2), 115.6, 121.1, 122.4, 136.8, 149.3, 152.8, 154.5, 178.0 (SCN); MS (EI) m/z 204 (M+); HRMS (EI)Calcd for C11H12N2S (M+) 204.0721. found: 204.0691.
（２−ターシャリーブチル−４−（２−ピリジル）チアゾール（４ｈ））
橙色オイル：IR (neat) 2961, 2925, 1588, 1495, 1463, 1065, 994, 754 cm-１;１H NMR (CDCl3)δ1.42 (s, 9H, C(CH3)3), 7.10-7.19 (m, 1H, Ar), 7.65-7.69 (td, J = 7.8 Hz, 1H, Ar), 7.85 (s, 1H, SCH), 8.08-8.10 (dd, J = 7.8 Hz, 1.0 Hz, 1H, Ar), 8.51-8.52 (d, J= 7.8 Hz, 1H, Ar); 13C NMR (CDCl3)δ30.9 (C(CH3)3), 37.8 (C(CH3)3), 115.6, 121.3, 122.4, 136.8, 149.3, 153.0, 154.4, 181.1 (SCN); MS (EI) m/z 218 (M+); HRMS (EI) Calcd for C12H14N2S (M+) 218.0878. found: 218.0857.
橙色オイル：IR (neat) 2961, 2925, 1588, 1495, 1463, 1065, 994, 754 cm-１;１H NMR (CDCl3)δ1.42 (s, 9H, C(CH3)3), 7.10-7.19 (m, 1H, Ar), 7.65-7.69 (td, J = 7.8 Hz, 1H, Ar), 7.85 (s, 1H, SCH), 8.08-8.10 (dd, J = 7.8 Hz, 1.0 Hz, 1H, Ar), 8.51-8.52 (d, J= 7.8 Hz, 1H, Ar); 13C NMR (CDCl3)δ30.9 (C(CH3)3), 37.8 (C(CH3)3), 115.6, 121.3, 122.4, 136.8, 149.3, 153.0, 154.4, 181.1 (SCN); MS (EI) m/z 218 (M+); HRMS (EI) Calcd for C12H14N2S (M+) 218.0878. found: 218.0857.
次ぎにヨウ素を添加する反応による化合物５（２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−ジフェニルアミノチアゾール）の合成方法について、全体のスキームは下記に示すとおりである。
具体的には、実施例１で示す化合物１を合成した後、化合物１（０．２５７ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、この溶液にＢｕＬｉヘキサン溶液（１．４３Ｍ，１．４０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、５分間攪拌を行った。その溶液にＮ，Ｎ−ジフェニルチオホルムアミド（０．２１３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え３０分攪拌した。これにヨウ素（０．５１２ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え２時間攪拌を続けた。反応混合液を塩化アンモニウム飽和溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−ジフェニルアミノチアゾールを収率２６％で黄色固体として得た。
この化合物５について核磁気共鳴スペクトル等の計測結果を以下に示す。また、同化合物の蛍光分光光度計による蛍光スペクトル（実線）を図１に示す。図において蛍光強度はローダミンＢを１００としたときの値である。この図には比較として２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−ジメチルアミノチアゾールの蛍光スペクトル（点線）が示されており、置換基としてジフェニルアミノ基にした場合の効果が顕著にしめされている。
（２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−ジフェニルアミノチアゾール）
mp.:152-155℃;IR(KBr)3064, 2926, 2839, 1602, 1515, 1490, 1415, 1341, 1290, 1245, 1173, 1029, 975, 838, 748, 514 cm-１;１H NMR (CDCl3)δ3.75 (s, 3H, OMe), 6.86 (d, J= 8.8 Hz, 2H, Ar), 6.90 (t, J = 7.3 Hz, 2H, Ar), 7.05-7.07 (m, 4H, Ar), 7.10-7.20 (m, 7H, Ar), 7.82(d, J= 8.8 Hz, 2H, Ar), 7.85-7.88 (m, 2H, Ar); 13C NMR (CDCl3)δ55.4(OMe), 114.1, 121.3, 122.9, 127.0, 127.4, 127.7, 127.9, 128.2, 129.2, 133.4, 138.9, 146.5, 148.6, 161.2, 163.6 (SC=N) ;MS (EI) m/z 434 (M＋);HRMS (EI) Calcd for C28H22N2OS(M＋) 434.1453. found: 434.1437.
mp.:152-155℃;IR(KBr)3064, 2926, 2839, 1602, 1515, 1490, 1415, 1341, 1290, 1245, 1173, 1029, 975, 838, 748, 514 cm-１;１H NMR (CDCl3)δ3.75 (s, 3H, OMe), 6.86 (d, J= 8.8 Hz, 2H, Ar), 6.90 (t, J = 7.3 Hz, 2H, Ar), 7.05-7.07 (m, 4H, Ar), 7.10-7.20 (m, 7H, Ar), 7.82(d, J= 8.8 Hz, 2H, Ar), 7.85-7.88 (m, 2H, Ar); 13C NMR (CDCl3)δ55.4(OMe), 114.1, 121.3, 122.9, 127.0, 127.4, 127.7, 127.9, 128.2, 129.2, 133.4, 138.9, 146.5, 148.6, 161.2, 163.6 (SC=N) ;MS (EI) m/z 434 (M＋);HRMS (EI) Calcd for C28H22N2OS(M＋) 434.1453. found: 434.1437.
実施例６において、Ｎ，Ｎ−ジフェニルチオホルムアミドの代わりに、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルチオホルムアミド（０．１１９ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を用いた他は、同様の操作を行い、２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ）チアゾールを収率１９％で黄色固体として得た。
（２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ）チアゾール）
mp.:100-101℃;IR(KBr) 2939, 1904, 1596, 1491, 1298, 1258, 1221, 1168, 1136, 1111, 1028, 977, 833, 751, 701cm-１;１H NMR (CDCl3)δ3.10 (s, 3H, NMe), 3.74 (s, 3H, OMe),6.76-6.87 (m, 5H, Ar), 7.12-7.21 (m, 3H, Ar), 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 2H, Ar), 7.83 (d,J = 9.4 Hz, 2H, Ar), 7.90 (d,J= 7.32 Hz, 2H, Ar); 13C NMR (CDCl3)δ40.3 (NMe), 55.3 (OMe), 114.1, 114.2, 119.3, 127.1, 127.3, 127.7, 127.9, 128.5, 129.1, 133.8, 141.0, 148.3, 148.4, 161.1, 163.2 (SC=N);MS(EI)m/z 372 (M＋).
mp.:100-101℃;IR(KBr) 2939, 1904, 1596, 1491, 1298, 1258, 1221, 1168, 1136, 1111, 1028, 977, 833, 751, 701cm-１;１H NMR (CDCl3)δ3.10 (s, 3H, NMe), 3.74 (s, 3H, OMe),6.76-6.87 (m, 5H, Ar), 7.12-7.21 (m, 3H, Ar), 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 2H, Ar), 7.83 (d,J = 9.4 Hz, 2H, Ar), 7.90 (d,J= 7.32 Hz, 2H, Ar); 13C NMR (CDCl3)δ40.3 (NMe), 55.3 (OMe), 114.1, 114.2, 119.3, 127.1, 127.3, 127.7, 127.9, 128.5, 129.1, 133.8, 141.0, 148.3, 148.4, 161.1, 163.2 (SC=N);MS(EI)m/z 372 (M＋).
本発明のチアゾール誘導体は、本発明の製造方法によって、入手容易でかつ安価な原料から、複雑な合成経路を経ることなく簡易に製造することができる。また、合成物については出発物質の置換基を特定することで、選択的に生成物を得ることができ、しかも、これまでにない全く新規な化合物を容易に得られる。従って、得られたチアゾール誘導体を、医薬・農薬等として有用な新規化合物の素材（および中間体）として利用することができる。
Claims (4)
- 一般式（II）で表されるチオアミドに強塩基を添加して、一般式（III）で示されるチオホルムアミドを反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）で表されるチアゾール誘導体の製造方法。
は、単結合または二重結合を示し、
Ｒ1は炭素数３〜１２の分岐状または環状のアルキル基、アリール基、ヘテロ芳香族基から選択される基を示し、各基はさらに、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルキルから選択される一種以上の置換基で置換されていても良く、
Ｒ2は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルキルから選択される一種以上の置換基で置換されていても良いアリール基または、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルキルから選択される一種以上の置換基で置換されていても良いピリジル基を示し、
Ｒ3及びＲ4は同一又は異なって、炭素数１〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルキル基、アリール基、ヘテロ芳香族基から選択される基（但し、前記各基はさらに、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルキルから選択される一種以上の置換基で置換されていても良い。）、あるいはＲ3及びＲ4はそれらが結合する窒素原子と一緒になって５員ないし７員の複素環を示し、
Ｙは、水素原子または、
を示す。］ - 前記強塩基が、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水素化カルシウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムアミドから選択される一種以上である請求項１記載のチアゾール誘導体の製造方法。
- 前記チオホルムアミドを反応させた後、さらにヨウ素を添加して反応させることを特徴とする請求項１または２に記載のチアゾール誘導体の製造方法。
- 一般式（Ｖ）
Ｒ1は炭素数３〜１２の分岐状または環状のアルキル基、アリール基、ヘテロ芳香族基から選択される基を示し、各基はさらに、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルキルから選択される一種以上の置換基で置換されていても良く、
Ｒ5及びＲ6は同一又は異なって、炭素数１〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルキル基、アリール基、ヘテロ芳香族基から選択される基（但し、前記各基はさらに、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルキルから選択される一種以上の置換基で置換されていても良い。）を示し、Ｒ5及びＲ6のうち少なくとも一方は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルキルから選択される一種以上の置換基で置換されていても良いアリール基または、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルキルから選択される一種以上の置換基で置換されていても良いヘテロ芳香族基を示す］
で表されるチアゾール誘導体。
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