JP5683480B2 - ウラシルシクロプロピルヌクレオチド - Google Patents

Description

本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のポリメラーゼの阻害剤である新規ヌクレオチドおよびＨＣＶの処置もしくは予防におけるそれらの使用に関する。

ＨＣＶはヘパシウイルス属におけるウイルスのフラビウイルス科に属する一本鎖プラスセンスＲＮＡウイルスである。ＲＮＡポリジーンのＮＳ５Ｂ領域は、ウイルスの複製に必須である、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）をコードする。初期急性感染後に、ＨＣＶは肝細胞において優先的に複製するが直接的に細胞変性性ではないので感染個体の大部分は慢性肝炎を発症する。特に、活発なＴリンパ球応答の欠如および突然変異するウイルスの高い傾向は、高い割合の慢性感染を促進するように思われる。慢性肝炎は肝線維症に進行し、肝硬変、末期肝疾患およびＨＣＣ（肝細胞癌）を引き起こす可能性があり、それを肝臓移植の主要原因にしている。

６つの主要なＨＣＶ遺伝子型および５０より多くのサブタイプがあり、それらは地理的に異なって分布している。ＨＣＶ遺伝子型１型は、欧州におけるそして米国における優勢遺伝子型である。ＨＣＶの広範な遺伝的多様性は重要な診断的および臨床的意味を有し、おそらくワクチン開発の難しさおよび現行治療への反応の欠如を説明する。

ＨＣＶの伝染は、例えば輸血もしくは静脈内薬物使用の後に、汚染された血液もしくは血液製剤との接触を介して起こり得る。血液スクリーニングにおいて使用される診断試験の導入は、輸血後のＨＣＶ発生率の減少傾向をもたらしている。しかしながら、末期肝疾患への緩徐な進行を考えると、既存の感染は数十年間深刻な医学的および経済的負担を与え続ける。

現行のＨＣＶ治療は、リバビリンと組み合わせた（ＰＥＧ化）インターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）に基づく。この併用療法は、ＨＣＶ遺伝子型１型に感染した患者の４０％より多くそして遺伝子型２および３型に感染したものの約８０％において持続性ウイルス学的著効をもたらす。ＨＣＶ遺伝子型１型への限られた効能に加えて、この併用療法は重大な副作用を有し、そして多数の患者において十分に耐容されない。主要な副作用にはインフルエンザ様症状、血液学的異常および神経精神症状が包含される。従って、より有効な、都合のよい、そしてより耐容性の高い処置の必要性がある。

ＨＩＶ薬での、特にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤での経験は、次善の薬物動態および複雑な投与計画が不注意によるコンプライアンス不履行をすぐにもたらすことを教示している。これは結果として、ＨＩＶ処方計画におけるそれぞれの薬剤の２４時間トラフ濃度（最小血漿濃度）が１日の大部分にわたってＩＣ_９０もしくはＥＤ_９０閾値より低くなることが多いことを意味する。少なくともＩＣ_５０、そしてより現実的にはＩＣ_９０もしくはＥＤ_９０の２４時間トラフレベルは、薬剤エスケープ突然変異体の発生を遅らせるために必須であると考えられる。そのようなトラフレベルを可能にするために必要な薬物動態および薬物代謝を達成することは、薬剤設計に厳しい課題を与える。

ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐは、一本鎖プラスセンスＨＣＶ ＲＮＡゲノムの複製に必須である。この酵素は、医薬品化学者の間で高い関心を引いている。ＮＳ５Ｂのヌクレオシドおよび非ヌクレオシド阻害剤の両方とも既知である。ヌクレオシド阻害剤は鎖停止剤ともしくは競合的阻害剤と同様に働くことができ、それはポリメラーゼへのヌクレオチド結合を妨げる。鎖停止剤として働くためには、ヌクレオシドアナログは細胞により取り込まれそし
てインビボで３リン酸エステルに転化されなければならない。３リン酸エステルへのこの転化は細胞キナーゼにより一般に媒介され、それは潜在的ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤にさらなる構造的要求を与える。さらにこれは、インサイチューリン酸化能力を有する細胞に基づくアッセイにＨＣＶ複製の阻害剤としてのヌクレオシドの直接評価を限定する。

ＨＣＶ ＲｄＲｐの阻害剤としてヌクレオシドを開発するためにいくつかの試みがなされているが、少数の化合物が臨床開発に入っているものの、登録まで進んでいるものはない。ＨＣＶ標的化ヌクレオシドがこれまで直面している問題の中には、毒性、変異原性、選択性の欠如、低い効能、低い生物学的利用能、次善の投薬計画および高い錠剤負荷を保証すること、ならびに商品原価がある。

いくつかの特許および特許出願ならびに科学出版物は、ＨＣＶ阻害活性を有するヌクレオシドアナログを開示する。特許文献１は、フラビウイルス感染を処置するための改変された２’および３’−ヌクレオシドプロドラッグを開示する。特許文献２は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤として４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ−メチル−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オンおよびエステル誘導体を開示する。

副作用、限られた効能、耐性の出現およびコンプライアンス不履行のような現行のＨＣＶ治療の不都合を克服しそして持続的ウイルス反応を改善することができるＨＣＶ阻害剤の必要性がある。

本発明は、以下のパラメーター：抗ウイルス効能、耐性発現の好ましいプロフィール、毒性および遺伝毒性の欠如、好ましい薬物動態学および薬力学ならびに製剤および投与の容易さの１つもしくはそれ以上に関して有用な特性を有する一群のＨＣＶ抑制１−（７−ヒドロキシ−６−ヒドロキシ−メチル−５−オキサ−スピロ［２．４］ヘプト−４−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン誘導体に関する。２’−デオキシ−２’−スピロ−シクロプロピルウリジンとも呼ばれる、化合物１−（（４Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−５−オキサ−スピロ［２．４］ヘプト−４−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンは、非特許文献１に記述されている。

本発明の化合物はまた、他のウイルスに対する、特にＨＩＶに対する活性を欠くということによっても魅力的であり得る。ＨＩＶ感染患者は、ＨＣＶのような共感染を患うことが多い。ＨＩＶもまた抑制するＨＣＶ阻害剤でのそのような患者の処置は、耐性ＨＩＶ株の出現をもたらし得る。

ＷＯ ２００４／００２９９９明細書 ＷＯ ２００８／０４３７０４明細書

Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９２，１１４，４００７−４００８

［発明の記述］
１つの態様において本発明は、その任意の可能な立体異性体を包含する式Ｉ：

［式中：
Ｒ^１は水素もしくはハロであり；
Ｒ^４は１リン酸、２リン酸もしくは３リン酸エステルであるか；またはＲ^４は式

の基であり；
Ｒ^７は場合によりハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、ヒドロキシおよびアミノから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか；またはＲ^７はナフチルであるか；またはＲ^７はインドリルもしくはＮ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ−カルボニルインドリルであり；
Ｒ^８は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジルであり；
Ｒ^８’は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジルであるか；または
Ｒ^８およびＲ^８’はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルを形成し；
Ｒ^９はＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６アルケニル、ベンジルもしくはフェニルであり、このフェニルは場合によりヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、アミノ、モノ−およびジＣ_１〜Ｃ_６アルキルアミノから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい］
により表すことができる化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を提供する。

さらなる態様において、本発明は、ＨＣＶを抑制するための、本明細書において特定した通りの式Ｉの化合物の使用に関する。あるいはまた、本明細書において特定した通りの式Ｉの化合物の薬剤の製造のための使用が提供される。本発明はまた、上記に示した構造を有するがＲ^４が水素である中間体から出発する、式Ｉの化合物を製造する方法にも関する。

基−ＮＨ−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^８’）−Ｃ（＝Ｏ）−は、天然および非天然のアミノ酸残基を包含するアミノ酸残基を形成する。特に興味深いのは、Ｒ^８が水素であるアミノ酸残基である。後者の場合においてＲ^８’が水素以外である場合、不斉炭素原子位置（ｂｅａｒｉｎｇ）での立体配置はＬ−アミノ酸のものであり得る。例はアラニン（Ａｌａ）、バリン（Ｖａｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）およびフェニルアラニン（Ｐｈｅ）残基、特にＬ−Ａｌａ、Ｌ−Ｖａｌ、Ｌ−ＩｌｅおよびＬ−Ｐｈｅである。Ｒ^８およびＲ^８’がそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルを形成するアミノ酸残基の例は、１，１−シクロプロピルアミノ酸もしくは１，１−シクロブチルアミノ酸である。

式Ｉの化合物の亜群は、Ｒ^１が水素であるか；もしくはＲ^１がヨードである、本明細書において定義した通りの式Ｉの化合物もしくは式Ｉの化合物の亜群である。

式Ｉの化合物の亜群は、Ｒ^４が式

の基である、本明細書において定義した通りの式Ｉの化合物もしくは式Ｉの化合物の亜群である。

式Ｉの化合物の亜群は：
（ａ）Ｒ^７が場合によりハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシおよびアミノから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか；またはＲ^７がナフチルであるか；またはＲ^７がインドリルであるか；またはＲ^７がＮ−ｔ．ブチルオキシカルボニルインドリルである；
（ｂ）Ｒ^７が場合によりハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６アルケニルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか；またはＲ^７がナフチルである；
（ｃ）Ｒ^７が場合によりハロもしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されていてもよいフェニルであるか；またはＲ^７がナフチルである；
（ｄ）Ｒ^７がＣ_１〜Ｃ_４アルキルオキシカルボニルで置換されたフェニルである；
（ｅ）Ｒ^７がＣ_１〜Ｃ_２アルキルオキシカルボニルで置換されたフェニルである；
（ｆ）Ｒ^７が場合によりクロロもしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されていてもよいフェニルであるか；またはＲ^７がナフチルである；
（ｇ）Ｒ^７が場合によりハロおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキルから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである；
（ｈ）Ｒ^７が場合によりハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシおよびアミノから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか；またはＲ^７がナフチルであるか；またはＲ^７がインドリルであるか；またはＲ^７がＮ−ｔ．ブチルオキシカルボニルインドリルである；
（ｉ）Ｒ^７が場合によりハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシおよびアミノから選択される１個の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか；またはＲ^７がナフチルであるか；またはＲ^７がインドリルであるか；またはＲ^７がＮ−ｔ．ブチルオキシカルボニルインドリルである；
（ｊ）Ｒ^７が場合によりハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６アルケニルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシから選択される１個の置換基で置換されていてもよいフェニルである；
（ｋ）Ｒ^７がナフチルである；
（ｌ）Ｒ^７が５−インドリルもしくはＮ−ｔ．ブチルオキシカルボニル−５−インドリルである
本明細書において定義した通りの式Ｉの化合物もしくは式Ｉの化合物の亜群である。

１つの態様において、式Ｉの化合物もしくはその亜群のいずれかにおいてインドリルで
ある基Ｒ^７は５−インドリルであるか、もしくはＮ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシカルボニルインドリルである基Ｒ^７はＮ−ｔ．ブチルオキシカルボニル−５−インドリル、特にＮ−ｔ．ブチルオキシカルボニル−５−インドリルである。インドリル基は、その５位で連結される場合、下記の通り表すことができる：

ここで、Ｒ^７ａは水素もしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ−カルボニルであるか、または特にＲ^７ａは水素もしくはｔ．ブチルオキシカルボニルである。

式Ｉの化合物の亜群は、Ｒ^８が水素であり、そしてＲ^８’がメチルもしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、例えばイソプロピルもしくはイソブチルである、本明細書において定義した通りの式Ｉの化合物もしくは式Ｉの化合物の亜群である。式Ｉの化合物の亜群は、

部分がグリシル、アラニルもしくはバリル（Ｇｌｙ、ＡｌａもしくはＶａｌ；特にＧｌｙ、Ｌ−ＡｌａもしくはＬ−Ｖａｌ）である、本明細書において定義した通りの式Ｉの化合物もしくは式Ｉの化合物の亜群である。

式Ｉの化合物の亜群は、

部分が構造

［ここで、Ｒ^８は水素であり、そしてＲ^８’は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジルであり；または
Ｒ^８は水素であり、そしてＲ^８’は水素もしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^８は水素であり、そしてＲ^８’はＣ_１〜Ｃ_２アルキルであり；
Ｒ^８は水素であり、そしてＲ^８’はメチルである］
を有する、本明細書において定義した通りの式Ｉの化合物もしくは式Ｉの化合物の亜群である。

１つの態様において、Ｒ^８およびＲ^８’はそれらが結合している炭素原子と一緒になっ
てＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルを形成し；または特にＣ_３〜Ｃ_４シクロアルキルを形成し；または特にシクロプロピルを形成する。

式Ｉの化合物の亜群は、
（ａ）Ｒ^９がＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６アルケニルもしくはベンジルである；
（ｂ）Ｒ^９がＣ_１〜Ｃ_８アルキルもしくはベンジルである；
（ｃ）Ｒ^９がＣ_１〜Ｃ_６アルキルもしくはベンジルである；
（ｄ）Ｒ^９がＣ_１〜Ｃ_６アルキルである；
（ｅ）Ｒ^９がＣ_１〜Ｃ_４アルキルである；または
（ｆ）Ｒ^９がメチル、エチル、イソプロピル、１−メチル−プロピル、イソブチル、ブチルもしくはｔ−ブチルである；
（ｇ）Ｒ^９がベンジルである；
（ｈ）Ｒ^９がシクロペンチル；５−ヘキセニル；２，２−ジメチル−ブチル；オクチル；２−プロピル−ペンチルである
本明細書において定義した通りの式Ｉの化合物もしくは式Ｉの化合物の亜群である。

興味深いのは、実験部分において挙げられる化合物およびその製薬学的に許容
しうる塩もしくは溶媒和物である。特に興味深いのは、実験部分において記載される化合物番号１、３、５、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５である。

式Ｉの化合物は、特に炭素原子１’、３’および４’で、いくつかのキラリティー中心を有する。これらの炭素原子での立体化学は固定されるが、化合物はキラル中心の各々で少なくとも７５％、好ましくは少なくとも９０％、例えば９５％を上回る鏡像異性体純度を示し得る。

キラリティーはまた、Ｒ^４が、Ｒ^８保有炭素（ここで、Ｒ^８およびＲ^８’は異なる）でそしてリン原子でキラリティーを有することができる、

である場合のような、置換基においても存在し得る。リン中心は、Ｒ_ｐもしくはＳ_ｐ、またはラセミ化合物を包含するそのような立体異性体の混合物として存在することができる。キラルリン中心およびキラル炭素原子に起因するジアステレオ異性体も同様に存在し得る。

さらなる態様において、本発明はＨＩＶ感染の処置もしくは予防（または処置もしくは予防のための薬剤の製造）における使用のための式Ｉの化合物またはその製薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。本発明に従った処置もしくは予防との関連における代表的なＨＣＶ遺伝子型には、遺伝子型１ｂ（欧州において蔓延している）もしくは１ａ（北アメリカにおいて蔓延している）が包含される。本発明はまたＨＣＶ感染の、特に遺伝子型１ａもしくは１ｂの処置もしくは予防の方法も提供する。

式Ｉの化合物は、定義した立体異性体として表される。そのような化合物の絶対立体配置は、例えばＸ線回折もしくはＮＭＲおよび／または既知の立体化学の出発物質からの推測のような当該技術分野において既知の方法を用いて決定することができる。本発明に従った製薬学的組成物は、好ましくは示される立体異性体の実質的に立体異性的に純粋な製
剤を含んでなる。

本明細書において記載される場合に化合物および中間体の純粋な立体異性体は、該化合物もしくは中間体の同じ基本分子構造の他の鏡像異性体もしくはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に、「立体異性的に純粋な」という用語は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち、最低９０％の一方の異性体および最大１０％のもう一方の可能な異性体）ないし１００％の立体異性体過剰率（すなわち、１００％の一方の異性体およびもう一方は全くない）を有する化合物もしくは中間体、さらに特に９０％〜１００％の立体異性体過剰率を有する、なおさらに特に９４％〜１００％の立体異性体過剰率を有する、そして最も特に９７％〜１００％の立体異性体過剰率を有する化合物もしくは中間体に関する。「鏡像異性的に純粋な」および「ジアステレオマー的に純粋な」という用語は同様に、しかしその場合問題になっている混合物のそれぞれ鏡像異性体過剰率およびジアステレオマー過剰率を考慮して理解されるべきである。

本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体は、当該技術分野で既知の方法の適用により得ることができる。例えば、鏡像異性体は、光学活性酸もしくは塩基でのそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により相互から分離することができる。その例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびショウノウスルホン酸である。あるいはまた、鏡像異性体は、キラル固定相を用いてクロマトグラフィー技術により分離することができる。該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成される。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を都合よく用いる。

式Ｉの化合物のジアステレオマーラセミ化合物は、常法により別個に得ることができる。都合よく用いることができる適切な物理的分離方法は、例えば、選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。

製薬学的に許容しうる付加塩は、式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な無毒の酸および塩基付加塩を含んでなる。興味深いのは、本明細書において特定した式Ｉの化合物のもしくは式Ｉの化合物の任意の亜群の遊離した、すなわち無塩形態である。

製薬学的に許容しうる酸付加塩は、塩基形態をそのような適切な酸で処理することにより都合よく得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸；または例えば、酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわち、ヒドロキシルブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などのような有機酸を含んでなる。逆に、該塩形態は、適切な塩基での処理により遊離塩基形態に転化することができる。

酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物はまた、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの無毒の金属もしくはアミン付加塩形態に転化することもできる。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。

「溶媒和物」という用語は、式Ｉの化合物ならびにその塩が形成することのできる任意
の製薬学的に許容しうる溶媒和物を含む。そのような溶媒和物は、例えば水和物、アルコラート、例えばエタノラート、プロパノラートなどである。

式（Ｉ）の化合物のあるものはまた、それらの相変異性体において存在することもできる。例えば、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−）基の互変異性体は、芳香族性を有する環において安定化することができる、イミノアルコール（−Ｃ（ＯＨ）＝Ｎ−）である。ウリジン塩基は、そのような形態の例である。そのような形態は、本明細書に表される構造式において明白に示されないが、本発明の範囲内に包含されるものとする。

本明細書において用いる場合、基もしくは基の一部としての「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル」は、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピルのような１〜４個の炭素原子を有する飽和した直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基を定義する。「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」には、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基および例えば１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、２−エチル−１−ブチル、３−メチル−２−ペンチルなどのような５もしくは６個の炭素原子を有するその高級同族体が包含される。Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルの中で興味深いのは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである。「Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル」には、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基および例えばヘプチル、２−ヘプチル、３−ヘプチル、２−メチルヘキシル、オクチル、２−オクチル、３−オクチル、ノニル、２−ノニル、３−ノニル、２−ブチルペンチル、デシル、２−デシルなどのような７、８、９もしくは１０個の炭素原子を有するその高級同族体が包含される。Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルの中で興味深いのは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。

「Ｃ_１〜６アルコキシ」は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルが上記に定義した通りである基−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルを意味する。Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシもしくはイソプロポキシである。

「Ｃ_３〜７シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが包含される。興味深いのは、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。

基もしくは基の一部としての「Ｃ_３〜６アルケニル」という用語は、例えば１−プロペニル、２−プロペニル（もしくはアリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、２−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ペンテニルなどのような、飽和した炭素−炭素結合および少なくとも１個の二重結合を有し、そして３〜６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状炭化水素基を定義する。１つの態様において、Ｃ_３〜６アルケニル基を分子の残りの部分に連結する炭素原子は飽和している。Ｃ_３〜６アルケニルの中で興味深いのは、Ｃ_３〜４アルケニルである。Ｃ_３〜６アルケニルもしくはＣ_３〜４アルケニルの中で興味深いのは、１個の二重結合を有する基である。

「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。

本明細書において用いる場合、「（＝Ｏ）」もしくは「オキソ」という用語は、炭素原子に結合する場合にカルボニル部分を形成する。その原子の価数がそのように可能である場合にのみ原子はオキソ基で置換できることに留意すべきである。

「１リン酸、２リン酸もしくは３リン酸エステル」という用語は、基：

をさす。

本明細書において用いる場合、定義において使用する任意の分子部分上の基の位置は、それが化学的に安定である限りそのような部分上の任意の場所であることができる。任意の変記号が任意の部分において１回より多く存在する場合、各定義は独立している。

「式Ｉの化合物」もしくは「本発明の化合物」という用語または同様の用語を本明細書において用いる場合はいつでも、可能な立体化学的異性体を包含する式Ｉの化合物ならびにそれらの製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物が包含されるものとする。

本発明にはまた、自然界において典型的に見られるもの（１つもしくは複数）と異なる同位体で原子の１つもしくはそれ以上が置換される、式Ｉもしくは式Ｉの任意の亜群の同位体標識化合物も包含される。そのような同位体の例には、^２Ｈおよび^３Ｈのような水素；^１１Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃのような炭素：^１３Ｎおよび^１５Ｎのような窒素；^１５Ｏ、^１７Ｏおよび^１８Ｏのような酸素；^３１Ｐおよび^３２Ｐのようなリン；^３５Ｓのような硫黄；^１８Ｆのようなフッ素；^３６Ｃｌのような塩素；^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒおよび^８２Ｂｒのような臭素；ならびに^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉおよび^１３１Ｉのようなヨウ素の同位体が包含される。本発明の同位体標識化合物は、適切な同位体標識試薬もしくは出発材料を用いることによって本明細書に記述されるものと同様の方法により、または当該技術分野で既知の技術により製造することができる。放射性標識化合物に含まれる同位体の選択は、その化合物の特定用途により決まる。例えば、組織分布アッセイには、^３Ｈもしくは^１４Ｃのような放射性同位体が取り込まれる。放射性イメージング用途には、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１３Ｎもしくは^１５Ｏのような陽電子放出同位体が有用である。重水素の取り込みはより大きい代謝安定性を与え、例えば化合物の増加したインビボ半減期もしくは減少した用量の必要性をもたらし得る。

一般的な合成方法
出発物質２’−デオキシ−２’−スピロシクロプロピルウリジンは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９２，１１４，４００７−４００８に記載の通り製造することができる。Ｒ^４が基

である式Ｉの化合物は、この出発物質をホスホルアミドクロリド酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｏｃｈｌｏｒｉｄｉｃ ａｃｉｄ）エステル１ｄと反応させることにより製造することができる。後者は、塩基の存在下でアルコール１ａをＰＯＣｌ_３と反応させ、このようにしてホスホリルジクロリド１ｂが得られ、それをさらにアミノ酸１ｃと反応させることにより製造することができる。

Ｒ^１がハロである式Ｉの化合物は、最初に中間体１ｅをそのヒドロキシ保護形態Ｉｆに転化し、それを次に例えばＮ−ハロスクシンイミドで、例えばＮ−ヨードスクシンイミドでＩｇにハロゲン化し、Ｉｈにすることにより製造することができる。適当なヒドロキシ保護基はアルキル化シリル基、特に立体障害アルキル化シリル基、例えばｔ．ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、もしくは１，１，３，３−テトライソプロピル−ジシロキサン−１，３−ジイル（ＴＩＰＤＳ）基である。これらの基は出発アルコールを適切なシリルクロリド誘導体と反応させることにより導入され、そしてその後でフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）のようなフッ化物化合物で除くことができ、化合物Ｉｈを生成せしめる。これらの反応は、Ｐｇが上記のシリル基のようなヒドロキシ保護基である以下のスキームにおいて表される。

さらなる態様において、本発明は、本明細書において特定した通りの式Ｉの化合物の治療的に有効な量および製薬学的に許容しうる担体を含んでなる製薬学的組成物に関する。これに関連して治療的に有効な量は、感染患者もしくは感染する危険性がある患者において、ＨＣＶ感染に対して予防的に働くために、ＨＣＶ感染を安定させるためにもしくは減らすために十分な量である。なおさらなる態様において、本発明は、製薬学的に許容しうる担体を本明細書において特定した通りの式Ｉの化合物の治療的に有効な量とよく混合することを含んでなる、本明細書において特定した通りの製薬学的組成物を製造する方法に
関する。

従って、本発明の化合物もしくはその任意の亜群は、投与目的のための様々な製薬学的形態に調合することができる。適切な組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられる全ての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として、場合により付加塩形態もしくは金属錯体における、特定化合物の有効量を製薬学的に許容しうる担体とよく混合して合わせ、この担体は投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、特に経口的、経直腸的、経皮的もしくは非経口注射による投与に適当な単位投与形態物においてが望ましい。例えば、経口投与形態物における組成物を製造することにおいて、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤のような経口用液状製剤の場合には例えば、水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を用いることができる。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、最も都合のよい経口投与単位形態物に相当し、この場合、固形の製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組成物では、例えば、溶解性を促進するために他の成分を含むことができるが、通常、担体は少なくとも大部分において滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液状担体、沈殿防止剤などを用いることができる。また包含されるのは、使用直前に液状製剤に転化することが意図される固形製剤である。経皮投与に適当な組成物において、担体は、場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により浸透促進剤および／もしくは適当な湿潤剤を含んでなってもよく、これらの添加剤は皮膚に重大な悪影響をもたらさない。本発明の化合物はまた、任意の当該技術分野で既知の送達系を用いて溶液、懸濁液もしくは乾燥粉末の形態において経口吸入もしくは吹送により投与することもできる。

投与の容易さおよび投薬量の均一性のために単位投与形態物における上記の製薬学的組成物を調合することは特に好都合である。単位投与形態物は、本明細書において用いる場合、単位投薬量として適当な物理的に別個の単位をさし、各単位は、必要な製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の所定の量を含有する。そのような単位投与形態物の例は、錠剤（分割錠もしくはコート錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、座薬、散剤パケット、カシェ剤、注入可能な液剤もしくは懸濁剤など、およびその分離した倍量である。

式Ｉの化合物はＨＣＶに対する活性を示し、そしてＨＣＶ感染もしくはＨＣＶと関連する疾患の処置および予防において用いることができる。後者には、肝硬変、末期肝疾患およびＨＣＣを引き起こす進行性肝線維症、炎症および壊死が包含される。本発明の多数の化合物はさらに、ＨＣＶの突然変異株に対して有効であると考えられる。さらに、本発明の化合物の多くは好ましい薬物動態プロフィールを示し、そして許容しうる半減期、ＡＵＣ（曲線下面積）およびピーク値を包含するそして不十分な速やかな発現および組織保持のような好ましくない現象を欠く、生物学的利用能に関して魅力的な特性を有する。

式Ｉの化合物のＨＣＶに対するインビトロ抗ウイルス活性は、Ｋｒｉｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７５：４６１４−４６２４（引用することにより本明細書に組み込まれる）により記述されるさらなる改変を有する、Ｌｏｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８５：１１０−１１３に基づく細胞ＨＣＶレプリコン系において試験することができ、それは実施例の節においてさらに例示される。このモデルは、ＨＣＶの完全な感染モデルではないが、現在利用可能な自律的ＨＣＶ ＲＮＡ複製の最も強力なそして効率のよいモデルとして広く認めら
れている。ＨＣＶレプリコンモデルにおいて細胞毒性もしくは細胞静止効果を及ぼしそして結果としてＨＣＶ ＲＮＡもしくは連結されるレポーター酵素濃度の減少を引き起こすものからＨＣＶ機能を特異的に妨げる化合物間を区別することは重要であると認識される。例えばレザズリンのような蛍光性レドックス色素を用いるミトコンドリア酵素の活性に基づく細胞毒性の評価の分野においてアッセイは既知である。さらに、細胞カウンタースクリーニングは、ホタルルシフェラーゼのような連結されるレポーター遺伝子活性の非選択的阻害の評価のために存在する。適切な細胞タイプは、その発現が構成的に活性の遺伝子プロモーターに依存するルシフェラーゼレポーター遺伝子での安定なトランスフェクションにより用意することができ、そしてそのような細胞は非選択的阻害剤を除くためにカウンタースクリーニングとして用いることができる。

任意の可能な立体異性体を包含する式Ｉの化合物、その製薬学的に許容しうる付加塩もしくは溶媒和物は、それらの抗ウイルス特性、特にそれらの抗ＨＣＶ特性のために、ＨＣＶに感染した温血動物、特にヒトの処置において、そしてＨＣＶ感染の予防のために有用である。本発明はさらに、ＨＣＶに感染したもしくはＨＣＶによる感染の危険性がある温血動物、特にヒトを処置する方法に関し、該方法は、本明細書において特定した通りの式Ｉの化合物の抗ＨＣＶ有効量の投与を含んでなる。

従って、本発明の化合物は薬剤として、特に抗ＨＣＶ薬剤として用いることができる。薬剤としての該使用もしくは処置の方法は、ＨＣＶ感染と関連する症状と闘うために有効な量のＨＣＶ感染患者へのもしくはＨＣＶ感染を受けやすい患者への全身投与を含んでなる。

本発明はまた、ＨＣＶ感染の処置もしくは予防のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用にも関する。

一般に、抗ウイルス有効毎日量は約０．０１〜約７００ｍｇ／ｋｇ、もしくは約０．５〜約４００ｍｇ／ｋｇ、もしくは約１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、もしくは約２〜約２００ｍｇ／ｋｇ、もしくは約１０〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重であると考えられる。１日を通して適切な間隔で２、３、４もしくはそれ以上のサブ用量として必要とされる用量を投与することは適切であり得る。該サブ用量は、例えば単位投与形態物当たり約１〜約６０００ｍｇ、もしくは約５０〜約５０００ｍｇ、もしくは約１００〜約２０００ｍｇ、もしくは約２００〜約１０００ｍｇ、もしくは約１００〜約６００ｍｇ、もしくは約２００〜約５００ｍｇの有効成分を含有する単位投与形態物として調合することができる。

本発明はまた、式Ｉの化合物、その製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、および別の抗ウイルス化合物、特に別の抗ＨＣＶ化合物の組み合わせにも関する。「組み合わせ」という用語は、ＨＣＶ感染の処置における同時、別個もしくは逐次使用のための組み合わされた製剤として、（ａ）上記に特定した通りの式Ｉの化合物、および（ｂ）場合により別の抗ＨＣＶ化合物を含有する生成物に関してであることができる。

そのような組み合わせにおいて使用することができる抗ＨＣＶ化合物には、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ生活環における他の標的の阻害剤および免疫調節薬、ならびにその組み合わせが包含される。ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤には、ＮＭ２８３（バロピシタビン）、Ｒ８０３、ＪＴＫ−１０９、ＪＴＫ−００３、ＨＣＶ−３７１、ＨＣＶ−０８６、ＨＣＶ−７９６およびＲ−１４７９、Ｒ−７１２８、ＭＫ−０６０８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳ９１９０、ＸＴＬ−２１２５、ＮＭ−１０７、ＧＳＫ６２５４３３、Ｒ−１６２６、ＢＩＬＢ−１９４１、ＡＮＡ−５９８、ＩＤＸ−１８４、ＩＤＸ−３７５、ＭＫ−３２８１、ＭＫ−１２２０、ＡＢＴ−３３３、ＰＳＩ−７８５１、ＰＳＩ−６１３０、ＶＣＨ−９１６が包含される。ＨＣＶプロテアーゼの阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤）には、ＢＩＬＮ−２０６１、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＧＳ−９１３２（ＡＣＨ−８０６）、ＳＣＨ−５０３０３４（ボセプレビル）、ＴＭＣ４３５３５０（ＴＭＣ４３５とも呼ばれる）、ＴＭＣ４９３７０６、ＩＴＭＮ−１９１、ＭＫ−７００９、ＢＩ−１２２０２、ＢＩＬＮ−２０６５、ＢＩ−２０１３３５、ＢＭＳ−６０５３３９、Ｒ−７２２７、ＶＸ−５００、ＢＭＳ６５００３２、ＶＢＹ−３７６、ＶＸ−８１３、ＳＣＨ−６、ＰＨＸ−１７７６、ＡＣＨ−１６２５、ＩＤＸ−１３６、ＩＤＸ−３１６が包含される。ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤の例はＢＭＳ７９００５２、Ａ−８３１、Ａ−６８９であり、ＮＩＭ−８１１およびＤＥＢＩＯ−０２５はＮＳ５Ｂサイクロフィリン阻害剤の例である。

ＨＣＶ生活環における他の標的の阻害剤には、ＮＳ３ヘリカーゼ；メタロプロテアーゼ阻害剤；ＩＳＩＳ−１４８０３およびＡＶＩ−４０６５のようなアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤；ＳＩＲＰＬＥＸ−１４０−ＮのようなｓｉＲＮＡのもの；ベクターにコードされる低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）；ＤＮＡザイム；ヘプタザイム（ｈｅｐｔａｚｙｍｅ）、ＲＰＩ．１３９１９のようなＨＣＶ特異的リボザイム；ＨｅｐｅＸ−Ｃ、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣのような侵入阻害剤；セルゴシビル、ＵＴ−２３１Ｂなどのようなアルファグルコシダーゼ阻害剤；ＫＰＥ−０２００３００２；ならびにＢＩＶＮ４０１が包含される。

免疫調節薬には、イントロン（Ｉｎｔｒｏｎ）Ａ^Ｒ、ロフェロン（Ｒｏｆｅｒｏｎ）−Ａ^Ｒ、キャンフェロン（Ｃａｎｆｅｒｏｎ）−Ａ３００^Ｒ、アドバフェロン（Ａｄｖａｆｅｒｏｎ）^Ｒ、インフェルゲン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ）^Ｒ、フモフェロン（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ）^Ｒ、スミフェロン（Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ）ＭＰ^Ｒ、アルファフェロン（Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）^Ｒ、ＩＦＮ−ベータ^Ｒおよびフェロン（Ｆｅｒｏｎ）^Ｒのような、α−インターフェロン、β−インターフェロン、γ−インターフェロンおよびω−インターフェロンを包含する、天然および組換えインターフェロンアイソフォーム化合物；ＰＥＧインターフェロン−α−２ａ（ペガシス（Ｐｅｇａｓｙｓ）^Ｒ）、ＰＥＧインターフェロン−α−２ｂ（ＰＥＧ−イントロン^Ｒ）およびＰＥＧ化ＩＦＮ−α−ｃｏｎ１のような、ポリエチレングリコール誘導体化（ＰＥＧ化）インターフェロン化合物；アルブミンに融合したインターフェロンアルブフェロンαのようなインターフェロン化合物の長時間作用製剤および誘導体化；レシキモド（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）のような、細胞におけるインターフェロンの合成を刺激する化合物；インターロイキン；ＳＣＶ−０７のような、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を高める化合物；ＣｐＧ−１０１０１（アクチロン）およびイサトリビンのようなＴＯＬＬ様受容体アゴニスト；チモシンα−１；ＡＮＡ−２４５；ＡＮＡ−２４６；ヒスタミン２塩酸塩；プロパゲルマニウム；テトラクロロデカオキシド；アンプリゲン；ＩＭＰ−３２１；ＫＲＮ−７０００；シバシル（ｃｉｖａｃｉｒ）およびＸＴＬ−６８６５のような抗体；ならびにＩｎｎｏ Ｖａｃ ＣおよびＨＣＶ Ｅ１Ｅ２／ＭＦ５９のような予防および治療ワクチンが包含される。

他の抗ウイルス薬には、リバビリン、アマンタジン、ビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、ニタゾキサニド；テルビブジン；ＮＯＶ−２０５；タリバビリン；内部リボソーム侵入の阻害剤；広域ウイルス阻害剤、例えばＩＭＰＤＨ阻害剤、ならびにミコフェノール酸およびその誘導体、ならびにＶＸ−４９７（メリメポジブ（ｍｅｒｉｍｅｐｏｄｉｂ））、ＶＸ−１４８および／もしくはＶＸ−９４４が包含されるがこれらに限定されるものではなく；または上記のいずれかの組み合わせが包含される。

該組み合わせにおける使用のための特定の薬剤には、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ＰＥＧ化インターフェロン−αもしくはリバビリン、ならびにＨＣＶエピトープを標的とする抗体、低分子干渉ＲＮＡ（ＳｉＲＮＡ）、リボザイム、ＤＮＡザイム、アンチセンスＲＮＡ、例えばＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼおよびＮＳ５Ｂポリメラー
ゼの低分子アンタゴニストに基づく治療法が包含される。

別の態様において、本明細書において特定した通りの式Ｉの化合物と抗ＨＩＶ化合物との組み合わせが提供される。後者は好ましくは、薬物代謝へのプラス効果および／もしくは生物学的利用能を改善する薬物動態を有するＨＩＶ阻害剤である。そのようなＨＩＶ阻害剤の例は、リトナビルである。そのようなものとして、本発明はさらに（ａ）式Ｉの化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物；および（ｂ）リトナビルもしくはその製薬学的に許容しうる塩を含んでなる組み合わせを提供する。化合物リトナビル、その製薬学的に許容しうる塩およびその製造方法は、ＷＯ９４／１４４３６に記述される。

本発明はまた、上記に特定した通りの式Ｉの化合物と抗ＨＣＶもしくは抗ＨＩＶ薬を包含する抗ウイルス薬のような別の薬剤、特に上記のものを合わせる段階を含んでなる、本明細書に記述した通りの組み合わせを製造する方法にも関する。

該組み合わせは、ＨＣＶに感染した哺乳類におけるＨＣＶ感染を処置するための薬剤の製造において用途を見出すことができ、該組み合わせは特に、上記に特定した通りの式Ｉの化合物およびインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ＰＥＧ化インターフェロン−αもしくはリバビリンを含んでなる。または本発明は、本明細書において特定した通りの組み合わせの有効量の該哺乳類への投与を含んでなる、ＨＣＶに感染した哺乳類、特にヒトを処置する方法を提供する。特に、該処置は該組み合わせの全身投与を含んでなり、そして有効量はＨＣＶ感染と関連する臨床症状を処置することにおいて有効な量である。

１つの態様において、上記の組み合わせは、上記の通り、上記の有効成分および担体を含む製薬学的組成物の形態において調合される。有効成分の各々を別個に調合することができ、そしてこれらの製剤を共投与することができ、もしくは両方および所望に応じてさらなる有効成分を含有する１つの製剤を提供することができる。前者の場合、組み合わせはまたＨＣＶ治療における同時、別個もしくは逐次使用のための組み合わされた製剤として調合することもできる。該組成物は、上記の形態のいずれかをとることができる。１つの態様において、両方の成分は固定用量組み合わせのような１つの投与形態物において調合される。特定の態様において、本発明は（ａ）その可能な立体異性体を包含する式Ｉの化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩もしくはその製薬学的に許容しうる溶媒和物の治療的に有効な量、および（ｂ）リトナビルもしくはその製薬学的に許容しうる塩の治療的に有効な量、および（ｃ）担体を含んでなる製薬学的組成物を提供する。

本発明の組み合わせの個々の成分は、治療の経過中の異なる時点で別個にまたは分割もしくは単一組み合わせ形態において同時に投与することができる。本発明は同時もしくは交互処置の全てのそのような処方計画を包含するものとし、そして「投与すること」という用語はそれに応じて解釈されるべきである。好ましい態様において、別個の投与形態物が同時に投与される。

１つの態様において、本発明の組み合わせは、式Ｉの化合物の生物学的利用能を式Ｉの該化合物が単独で投与される場合の生物学的利用能に対して臨床的に改善するために十分であるリトナビルもしくはその製薬学的に許容しうる塩の量を含有する。または、本発明の組み合わせは、ｔ_１／２、Ｃ_ｍｉｎ、Ｃ_ｍａｘ、Ｃ_ｓｓ、１２時間でのＡＵＣもしくは２４時間でのＡＵＣから選択される式Ｉの化合物の薬物動態変数の少なくとも１つを式Ｉの化合物が単独で投与される場合の該少なくとも１つの薬物動態変数に対して増加するために十分であるリトナビルもしくはその製薬学的に許容しうる塩の量を含有する。

本発明の組み合わせは、該組み合わせに含んでなる各成分に特有の用量範囲においてヒ
トに投与することができ、例えば、上記に特定した通りの式Ｉの化合物、およびリトナビルもしくは製薬学的に許容しうる塩は０．０２〜１０．０ｇ／日の範囲における用量レベルを有することができる。

式Ｉの化合物：リトナビルの重量比は、約３０：１〜約１：１５、もしくは約１５：１〜約１：１０、もしくは約１５：１〜約１：１、もしくは約１０：１〜約１：１、もしくは約８：１〜約１：１、もしくは約５：１〜約１：１、もしくは約３：１〜約１：１、もしくは約２：１〜約１：１の範囲においてであることができる。式Ｉの化合物およびリトナビルは１日に１もしくは２回、好ましくは経口で共投与することができ、ここで、用量当たりの式Ｉの化合物の量は上記の通りであり；そして用量当たりのリトナビルの量は１〜約２５００ｍｇ、もしくは約５０〜約１５００ｍｇ、もしくは約１００〜約８００ｍｇ、もしくは約１００〜約４００ｍｇ、もしくは４０〜約１００ｍｇのリトナビルである。

以下の実施例は本発明を説明するものとし、そしてその範囲の限定と解釈されるべきではない。

各場合において、保持時間（Ｒ_ｔ（分））および測定ｍ／ｚが示される。２つのジアステレオマーの分離がＬＣ−ＭＳにおいて認められた場合、２つの保持時間が特定される。化合物において立体化学指標がリン原子について示されない場合、その化合物は２つのリン−ジアステレオマーの１：１混合物である。ある場合においてこの混合物は正確な立体化学配置を識別せずにであるが分離された。そのような化合物はＡおよびＢと命名され、そしてそれらの物理化学的性質により特性化することができる。

化合物（１）の合成

ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）中の１−ナフトール（１．０ｅｑ．、６９．４ｍｍｏｌ、１０．０ｇ）にオキシ塩化リン（１．０ｅｑ．、６９．４ｍｍｏｌ、６．５ｍｌ）を
加え、そして溶液を−７８℃まで冷却した。乾式Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ；１．０ｅｑ．、６９．４ｍｍｏｌ、１２．１ｍｌ）を加え、そして得られる溶液を室温まで一晩温めておいた。白色のスラリーを不活性雰囲気下で濾過し、そして全ての揮発性物質を除いてＡを無色の液体として生成せしめ、それを次の段階においてさらに精製せずに使用した。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍｌ）中のＡ（１．０ｅｑ．、４．６ｍｍｏｌ、１．０ｇ）および２−アミノ−プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩（１．０ｅｑ．、４．６ｍｍｏｌ、１．２ｇ）の溶液を−８０℃まで冷却した。乾式ＤＩＰＥＡ（２．０ｅｑ．、９．３ｍｍｏｌ、１．６ｍｌ）を滴下して加えた。１時間後に反応物を室温まで温めた。攪拌をさらに１時間続け、そして溶媒を減圧下で除いた。乾式ジエチルエーテルを加え、そして沈殿物を濾過して分離し、そしてアルゴン雰囲気下で乾式ジエチルエーテルで２回洗浄した。濾液を蒸発乾固させてＢを生成せしめ、それを−１８℃でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の０．９７Ｍ溶液として貯蔵した。

乾式ＴＨＦ（６ｍｌ）中のＣ（１．０ｅｑ．、０．５９ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）の溶液に室温でｔ−ブチルＭｇＣｌ（１．５ｅｑ．、０．８９ｍｍｏｌ、５２１μｌ、ＴＨＦ中１．７Ｍ溶液）を加えた。Ｂ（１．４ｅｑ．、０．８３ｍｍｏｌ、８５２μｌ、ＴＨＦ中０．９７Ｍ溶液）の溶液を滴下して加え、そして混合物を２．５時間室温で攪拌した。３０滴の飽和水性ＮＨ_４Ｃｌを加え、そして反応混合物をシリカ上で蒸発させ、次にカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜５％メタノール）により精製して１（７４ｍｇ、収率＝１９％、純度＝９６％）をジアステレオマーの混合物として生成せしめた。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．３９−０．６１（ｍ，３Ｈ）１．０１−１．１２（ｍ，１Ｈ）１．１８−１．３３（ｍ，３Ｈ）３．８８−４．０９（ｍ，３Ｈ）４．１６−４．３１（ｍ，１Ｈ）４．３１−４．４２（ｍ，１Ｈ）４．９６−５．１６（ｍ，２Ｈ）５．３５−５．４９（ｍ，２Ｈ）５．９５（ｓ，１Ｈ）６．２５−６．３７（ｍ，１Ｈ）７．２６−７．３５（ｍ，５Ｈ）７．３６−７．６２（ｍ，５Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）１１．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝２．２１分，ｍ／ｚ＝６２０（Ｍ−Ｈ）⁻．

以下に記載する化合物は、実施例１についてと同様の方法を用いて製造した。化合物は、ジアステレオ異性体の混合物として単離された。化合物（７）については、ジアステレオ異性体を単離し、そして別個に試験した。

化合物（２）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．４７−０．６２（ｍ，３Ｈ）１．０４−１．１７（ｍ，７Ｈ）１．２４−１．３４（ｍ，３Ｈ）２．２０（ｓ，３Ｈ）３．１２−３．２５（ｍ，１Ｈ）３．８６−３．９８（ｍ，２Ｈ）３．９９−４．０７（ｍ，１Ｈ）４．０９−４．２３（ｍ，１Ｈ）４．２４−４．３５（ｍ，１Ｈ）５．０２−５．１７（ｍ，２Ｈ）５．３６−５．４６（ｍ，１Ｈ）５．４８−５．５７（ｍ，１Ｈ
）５．９２−５．９９（ｍ，１Ｈ）６．１６−６．３０（ｍ，１Ｈ）７．２３−７．３９（ｍ，７Ｈ）７．５１−７．６０（ｍ，１Ｈ）１１．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝２．６４分，ｍ／ｚ＝６６０（Ｍ−Ｈ）⁻．

化合物（３）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．４７−０．６２（ｍ，３Ｈ）１．０１−１．０９（ｍ，１Ｈ）１．１４（ｄ，６Ｈ）１．１７−１．２４（ｍ，３Ｈ）３．６７−３．８４（ｍ，１Ｈ）３．８５−３．９６（ｍ，１Ｈ）３．９９−４．０７（ｍ，１Ｈ）４．０９−４．２３（ｍ，１Ｈ）４．２３−４．３５（ｍ，１Ｈ）４．７８−４．８９（ｍ，１Ｈ）５．３４−５．４４（ｍ，１Ｈ）５．５１−５．５９（ｍ，１Ｈ）５．９０−５．９６（ｍ，１Ｈ）５．９６−６．０７（ｍ，１Ｈ）７．１１−７．２５（ｍ，３Ｈ）７．３１−７．４０（ｍ，２Ｈ）７．５２−７．６３（ｍ，１Ｈ）１１．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝２．２４分および２．３６分，ｍ／ｚ＝５２２（Ｍ−Ｈ）⁻．

化合物（４）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．４３−０．６３（ｍ，３Ｈ）１．００−１．１１（ｍ，１Ｈ）１．３１−１．４６（ｍ，６Ｈ）３．８４−３．９２（ｍ，１Ｈ）３．９６−４．０６（ｍ，１Ｈ）４．０９−４．２０（ｍ，１Ｈ）４．２２−４．３２（ｍ，１Ｈ）５．０６（ｓ，２Ｈ）５．３３−５．４３（ｍ，１Ｈ）５．４７−５．５６（ｍ，１Ｈ）５．８８−６．０１（ｍ，２Ｈ）７．１０−７．２３（ｍ，３Ｈ）７．２４−７．４０（ｍ，７Ｈ）７．４６−７．６０（ｍ，１Ｈ）１１．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝２．０７分，ｍ／ｚ＝５８４（Ｍ−Ｈ）⁻．

化合物（５）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．４４−０．６７（ｍ，３Ｈ
）０．９９−１．３３（ｍ，７Ｈ）３．７４−３．９７（ｍ，２Ｈ）３．９７−４．１０（ｍ，３Ｈ）４．１０−４．２４（ｍ，１Ｈ）４．２４−４．３９（ｍ，１Ｈ）５．３２−５．４５（ｍ，１Ｈ）５．５１−５．６２（ｍ，１Ｈ）５．８８−５．９８（ｍ，１Ｈ）５．９８−６．１２（ｍ，１Ｈ）７．１１−７．２７（ｍ，３Ｈ）７．３０−７．４４（ｍ，２Ｈ）７．５２−７．６６（ｍ，１Ｈ）１１．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝２．１０分および２．２３，ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ−Ｈ）⁻．

化合物（６）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．３８−０．６１（ｍ，３Ｈ）１．０１−１．１２（ｍ，１Ｈ）３．７３−３．８６（ｍ，２Ｈ）３．９０−３．９８（ｍ，１Ｈ）４．００−４．１１（ｍ，１Ｈ）４．２３−４．３３（ｍ，１Ｈ）４．３３−４．４３（ｍ，１Ｈ）５．０９（ｓ，２Ｈ）５．３５−５．４９（ｍ，２Ｈ）５．９６（ｓ，１Ｈ）６．０８−６．２７（ｍ，１Ｈ）７．２２−７．６１（ｍ，９Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）１１．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝２．１２分，ｍ／ｚ＝６０６（Ｍ−Ｈ）⁻．

化合物（７）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．４６−０．６３（ｍ，３Ｈ）１．０１−１．１３（ｍ，１Ｈ）１．２０−１．３１（ｍ，３Ｈ）３．８４−３．９８（ｍ，２Ｈ）３．９９−４．０６（ｍ，１Ｈ）４．１０−４．２３（ｍ，１Ｈ）４．２４−４．３４（ｍ，１Ｈ）５．０２−５．１４（ｍ，２Ｈ）５．３５−５．４４（ｍ，１Ｈ）５．５３−５．６１（ｍ，１Ｈ）５．９０−５．９８（ｍ，１Ｈ）６．１１−６．２４（ｍ，１Ｈ）７．１４−７．２４（ｍ，２Ｈ）７．２８−７．４２（ｍ，７Ｈ）７．５２−７．６１（ｍ，１Ｈ）１１．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝２．９８分および３．０７分，ｍ／ｚ＝６０４（Ｍ−Ｈ）⁻．

化合物（７ａ）（異性体Ａ）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．４５−０．６１（ｍ，３Ｈ）；１．０１−１．１５（ｍ，１Ｈ）；１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ）；３．８２−３．９５（ｍ，２Ｈ）；３．９６−４．０７（ｍ，１Ｈ）；４．１３−４．２４（ｍ，１Ｈ）；４．２４−４．３４（ｍ，１Ｈ）；５．０９（ｓ，２Ｈ）；５．３６−５．４８（ｍ，１Ｈ）；５．５８（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）；５．９５（ｓ，１Ｈ）；６．２０（ｔ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，２Ｈ）；７．２９−７．４３（ｍ，７Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）；１１．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝４．０２分，ｍ／ｚ＝６０４（Ｍ−Ｈ）⁻．

化合物（７ｂ）（異性体Ｂ）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄｐｐｍ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｊ_６）ｄｐｐｍ０．４８−０．６１（ｍ，３Ｈ）；１．０２−１．１３（ｍ，１Ｈ）；１．２６（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）；３．８６−３．９８（ｍ，２Ｈ）；３．９９−４．０５（ｍ，１Ｈ）；４．０９−４．２０（ｍ，１Ｈ）；４．２４−４．３２（ｍ，１Ｈ）；５．０３−５．１３（ｍ，２Ｈ）；５．３４−５．４４（ｍ，１Ｈ）；５．５７（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）；５．９４（ｓ，１Ｈ）；６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９１，１０．１７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）；７．３０−７．４１（ｍ，７Ｈ）；７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）；１１．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝４．０７分，ｍ／ｚ＝６０４（Ｍ−Ｈ）⁻．

化合物（８）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．４６−０．６５（ｍ，３Ｈ）１．０２−１．１１（ｍ，１Ｈ）１．１４（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）１．１８−１．３２（ｍ，３Ｈ）３．７３−３．９６２（ｍ，２Ｈ）３．９７−４．０９（ｍ，３Ｈ）４．１１−４．２４（ｍ，１Ｈ）４．２４−４．３６（ｍ，１Ｈ）５．３４−５．４６（ｍ，１Ｈ）５．５３−５．６２（ｍ，１Ｈ）５．９０−５．９８（ｍ，１Ｈ）６．０５−６．１８（ｍ，１Ｈ）７．１７−７．２８（ｍ，２Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）７．５４−７．６２（ｍ，１Ｈ）１１．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−Ｍ
Ｓ：Ｒ_ｔ＝２．４１分および２．５１分，ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ−Ｈ）⁻．

化合物（９）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．４１−０．６４（ｍ，３Ｈ）０．９９−１．１４（ｍ，１Ｈ）１．１６−１．３３（ｍ，３Ｈ）３．８２−３．９７（ｍ，２Ｈ）４．０２（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．０８−４．２３（ｍ，１Ｈ）４．２３−４．３４（ｍ，１Ｈ）５．０１−５．１５（ｍ，２Ｈ）５．３４−５．４５（ｍ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）５．９５（ｓ，１Ｈ）６．０４−６．１７（ｍ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，３Ｈ）７．２６−７．４１（ｍ，７Ｈ）７．５１−７．６２（ｍ，１Ｈ）１１．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝１．９８分，ｍ／ｚ＝５７０（Ｍ−Ｈ）⁻．

化合物（１０）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．４３−０．６６（ｍ，３Ｈ）０．８３（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，６Ｈ）１．０３−１．１２（ｍ，１Ｈ）１．１２−１．３４（ｍ，１１Ｈ）１．５３−１．６６（ｍ，１Ｈ）３．７６−４．０９（ｍ，５Ｈ）４．１０−４．２４（ｍ，１Ｈ）４．２４−４．３６（ｍ，１Ｈ）５．３４−５．５０（ｍ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）５．９２−５．９８（ｍ，１Ｈ）５．９９−６．１２（ｍ，１Ｈ）７．１４−７．２４（ｍ，３Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ）７．５２−７．６３（ｍ，１Ｈ）１１．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝２．５３分，ｍ／ｚ＝５９４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

化合物（１１）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．４３−０．６３（ｍ，３Ｈ）０．８６（ｓ，９Ｈ）０．９９−１．１２（ｍ，１Ｈ）１．１９−１．３２（ｍ，３Ｈ）３．６２−３．７１（ｍ，１Ｈ）３．７２−３．８０（ｍ，１Ｈ）３．８０−３．９７（ｍ，２Ｈ）４．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．０８−４．２４（ｍ，１Ｈ）４．２４−
４．３７（ｍ，１Ｈ）５．２９−５．４６（ｍ，１Ｈ）５．５５（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ）６．００−６．１３（ｍ，１Ｈ）７．０７−７．２５（ｍ，３Ｈ）７．３５（ｔ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，２Ｈ）７．４９−７．６６（ｍ，１Ｈ）１１．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝２．０８分，ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

化合物（１２）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．４６−０．６３（ｍ，３Ｈ）０．８１−０．９０（ｍ，３Ｈ）１．０４−１．１２（ｍ，１Ｈ）１．１７−１．３６（ｍ，５Ｈ）１．４５−１．５６（ｍ，２Ｈ）３．７３−４．０９（ｍ，５Ｈ）４．１０−４．２４（ｍ，Ｊ＝１１．３２，１１．３２，５．６６，５．４６Ｈｚ，１Ｈ）４．２４−４．３６（ｍ，１Ｈ）５．３３−５．４６（ｍ，１Ｈ）５．５２−５．６０（ｍ，１Ｈ）５．９１−５．９８（ｍ，１Ｈ）５．９８−６．０９（ｍ，１Ｈ）７．１０−７．２８（ｍ，３Ｈ）７．２９−７．４３（ｍ，２Ｈ）７．５１−７．６５（ｍ，１Ｈ）１１．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝２．６３分および２．７４，ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋Ｈ）^＋．

化合物（１３）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．５４−０．７８（ｍ，３Ｈ）０．８５−０．９８（ｍ，６Ｈ）１．２０−１．３３（ｍ，１Ｈ）１．３３−１．４８（ｍ，３Ｈ）１．８４−２．０１（ｍ，Ｊ＝１０．０５，６．６８，３．３４，３．３４Ｈｚ，１Ｈ）３．６４−４．５２（ｍ，９Ｈ）５．５２−５．７８（ｍ，ＩＨ）５．９９−６．１０（ｍ，１Ｈ）７．１４−７．５９（ｍ，６Ｈ）８．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝２．５７分および２．６８分，ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ−Ｈ）⁻．

化合物（１４）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１１．２５−１１．３８（１Ｈ
，ｍ）７．５４−７．６３（１Ｈ，ｍ）７．３２−７．４２（２Ｈ，ｍ）７．１４−７．２５（３Ｈ，ｍ）５．９７−６．０６（１Ｈ，ｍ）５．９２−５．９７（１Ｈ，ｍ）５．５３−５．６０（１Ｈ，ｍ）５．３６−５．４４（１Ｈ，ｍ）４．９８−５．０７（１Ｈ，ｍ）４．２５−４．３７（１Ｈ，ｍ）４．０９−４．２５（１Ｈ，ｍ）４．００−４．０９（１Ｈ，ｍ）３．８７−３．９８（１Ｈ，ｍ）３．６７−３．８４（１Ｈ，ｍ）１．７０−１．８８（２Ｈ，ｍ）１．４４−１．６９（６Ｈ，ｍ）１．１６−１．２７（３Ｈ，ｍ）１．０２−１．１５（１Ｈ，ｍ）０．４６−０．６４（３Ｈ，ｍ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝２．６５分および２．７６分，ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ−Ｈ）⁻．

化合物（１５）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．４２−０．６２（ｍ，３Ｈ）０．７４−０．８６（ｍ，３Ｈ）１．０２−１．１０（ｍ，１Ｈ）１．１１−１．３２（ｍ，５Ｈ）１．３４−１．５２（ｍ，２Ｈ）３．８０−４．０１（ｍ，４Ｈ）４．０６（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ）４．１６−４．３２（ｍ，１Ｈ）４．３２−４．４２（ｍ，１Ｈ）５．３８（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ）５．４０−５．５１（ｍ，１Ｈ）５．９５（ｓ，１Ｈ）６．１４−６．３５（ｍ，１Ｈ）７．４０−７．６３（ｍ，５Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）８．０５−８．１８（ｍ，１Ｈ）１１．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝２．１９分，ｍ／ｚ＝５８８（Ｍ＋Ｈ）^＋．

化合物（１６）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．４３−０．６４（ｍ，３Ｈ）１．０２−１．１１（ｍ，１Ｈ）１．１９−１．３０（ｍ，３Ｈ）１．６２（ｓ，９Ｈ）３．８６−３．９９（ｍ，２Ｈ）４．０３（ｔ，Ｊ＝６．０５Ｈｚ，１Ｈ）４．１１−４．２４（ｍ，１Ｈ）４．２５−４．３５（ｍ，１Ｈ）５．０４−５．１３（ｍ，２Ｈ）５．３３−５．４２（ｍ，１Ｈ）５．４８−５．５６（ｍ，１Ｈ）５．９３−５．９９（ｍ，１Ｈ）６．００−６．１３（ｍ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．０９−７．２１（ｍ，１Ｈ）７．２３−７．３６（ｍ，５Ｈ）７．４０−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．４７−７．５８（ｍ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）１１．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝３．５４分および３．６０分，ｍ／ｚ＝７１１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

化合物（１７）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．４２−０．６６（ｍ，３Ｈ）０．９５−１．１３（ｍ，４Ｈ）２．７６−２．８７（ｍ，１Ｈ）２．８７−３．０１（ｍ，１Ｈ）３．７６−４．１４（ｍ，７Ｈ）５．３２−５．４３（ｍ，１Ｈ）５．５０−５．５７（ｍ，１Ｈ）５．９１−６．０１（ｍ，１Ｈ）６．０９−６．２７（ｍ，ｌＨ）７．００−７．０８（ｍ，２Ｈ）７．１１−７．３５（ｍ，８Ｈ）７．４６−７．５６（ｍ，１Ｈ）１１．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝２．６９分および２．７８分，ｍ／ｚ＝５８６（Ｍ＋Ｈ）^＋．

化合物（１８）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．４６−０．６３（ｍ，３Ｈ）１．０２−１．１３（ｍ，１Ｈ）１．１７−１．２８（ｍ，３Ｈ）１．３０−１．４３（ｍ，２Ｈ）１．４７−１．６０（ｍ，２Ｈ）１．９４−２．０７（ｍ，２Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）３．７９−４．０９（ｍ，５Ｈ）４．０９−４．２４（ｍ，１Ｈ）４．２５−４．３７（ｍ，１Ｈ）４．８８−５．１４（ｍ，４Ｈ）５．３３−５．４４（ｍ，１Ｈ）５．５５（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）５．６７−５．８０（ｍ，１Ｈ）５．８０−５．９０（ｍ，１Ｈ）５．８９−６．０３（ｍ，２Ｈ）６．６４−６．７４（ｍ，１Ｈ）６．８４−６．９４（ｍ，１Ｈ）７．１３−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．５４−７．６５（ｍ，１Ｈ）１１．３１（ｂｒ．ｓ．，ＩＨ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝３．４４分および３．５１分，ｍ／ｚ＝６３４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

化合物（１９）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．４１−０．６２（ｍ，３Ｈ）１．００−１．１１（ｍ，１Ｈ）１．２３（ｓ，１２Ｈ）３．８１−３．９６（ｍ，２Ｈ）３．９６−４．０５（ｍ，１Ｈ）４．０６−４．２０（ｍ，１Ｈ）４．２０−４．３１（ｍ，１Ｈ）５．００−５．１２（ｍ，２Ｈ）５．３１−５．４２（ｍ，１Ｈ）５．５２（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｓ，１Ｈ）５．９８−６．１１（ｍ，１Ｈ）７．００−７．１２（ｍ，２Ｈ）７．２５−７．３８（ｍ，７Ｈ）７．４６−７．６１（ｍ，１Ｈ）１１．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝２．４４分，ｍ／ｚ＝６２８（Ｍ＋Ｈ）^＋．

化合物（２０）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．４０−０．６２（ｍ，３Ｈ）１．０１−１．１０（ｍ，１Ｈ）１．１９−１．３０（ｍ，３Ｈ）３．８４−３．９６（ｍ，２Ｈ）３．９９−４．０６（ｍ，１Ｈ）４．０８−４．２２（ｍ，１Ｈ）４．２２−４．３３（ｍ，１Ｈ）５．００−５．１２（ｍ，２Ｈ）５．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．４５−５．５２（ｍ，１Ｈ）５．９１−６．０２（ｍ，２Ｈ）６．３７（ｓ，１Ｈ）６．９２（ｔ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．２７−７．４１（ｍ，８Ｈ）７．４４−７．６１（ｍ，１Ｈ）１１．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝１．８９分，ｍ／ｚ＝６１１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

化合物（２１）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．４３−０．６３（ｍ，３Ｈ）０．７１−０．８５（ｍ，３Ｈ）１．０１−１．１４（ｍ，１Ｈ）１．４８−１．７３（ｍ，２Ｈ）３．６４−３．８０（ｍ，１Ｈ）３．８５−３．９７（ｍ，１Ｈ）３．９７−４．０７（ｍ，１Ｈ）４．０７−４．２３（ｍ，１Ｈ）４．２４−４．３４（ｍ，ｌＨ）５．０１−５．１６（ｍ，２Ｈ）５．３２−５．４６（ｍ，１Ｈ）５．５０−５．６０（ｍ，１Ｈ）５．９３−５．９８（ｍ，１Ｈ）６．００−６．１１（ｍ，１Ｈ）７．０８−７．２４（ｍ，３Ｈ）７．２６−７．４３（ｍ，７Ｈ）７．５０−７．６２（ｍ，１Ｈ）１１．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝２．８３分および２．９４分，ｍ／ｚ＝５８６（Ｍ＋Ｈ）^＋．

化合物（２２）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．４５−０．６３（ｍ，３Ｈ）１．０２−１．１８（ｍ，７Ｈ）１．２９（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，３Ｈ）２．２０（ｓ，３Ｈ）３．１２−３．２８（ｍ，１Ｈ）３．８５−３．９８（ｍ，２Ｈ）３．９９−４．０９（ｍ，１Ｈ）４．０９−４．２３（ｍ，１Ｈ）４．２３−４．３４（ｍ，１Ｈ）５．０２−５．１６（ｍ，２Ｈ）５．３５−５．４５（ｍ，１Ｈ）５．４５−５．５５（ｍ，１Ｈ）５．９２−６．０２（ｍ，１Ｈ）６．０８−６．２４（ｍ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．１０−７．２１（ｍ，２Ｈ）７．３４（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）７．５０−７．６３（ｍ，１Ｈ）１１．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝２．４０分，ｍ／ｚ＝６２８（Ｍ＋Ｈ）^＋．

化合物（２３）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．４６−０．６３（ｍ，３Ｈ）０．８５（ｔ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）１．０４−１．１２（ｍ，１Ｈ）１．１５−１．３２（ｍ，１３Ｈ）１．４４−１．５６（ｍ，２Ｈ）３．７３−４．０８（ｍ，５Ｈ）４．１０−４．２４（ｍ，１Ｈ）４．２４−４．３６（ｍ，１Ｈ）５．３５−５．４５（ｍ，１Ｈ）５．５５−５．６３（ｍ，１Ｈ）５．９２−５．９８（ｍ，１Ｈ）６．０５−６．２０（ｍ，１Ｈ）７．１７−７．２７（ｍ，２Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）７．５５−７．６２（ｍ，１Ｈ）１１．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝３．７２分，ｍ／ｚ＝６２６（Ｍ−Ｈ）^＋．

化合物（２４）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．４６−０．６５（ｍ，３Ｈ）０．８１（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）１．０２−１．１７（ｍ，４Ｈ）１．１７−１．３１（ｍ，３Ｈ）１．４９（ｄｑ，Ｊ＝７．２８，７．１１Ｈｚ，２Ｈ）３．６７−３．８７（ｍ，１Ｈ）３．８７−３．９９（ｍ，１Ｈ）３．９９−４．１０（ｍ，１Ｈ）
４．１０−４．２４（ｍ，１Ｈ）４．２４−４．３７（ｍ，１Ｈ）４．６３−４．８１（ｍ，１Ｈ）５．３２−５．４４（ｍ，１Ｈ）５．５０−５．６２（ｍ，１Ｈ）５．９０−５．９７（ｍ，１Ｈ）５．９７−６．０７（ｍ，１Ｈ）７．１２−７．２５（ｍ，３Ｈ）７．３２−７．４１（ｍ，２Ｈ）７．５４−７．６２（ｍ，１Ｈ）１１．３０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝２．５８分および２．６９分，ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ−Ｈ）⁻．

化合物（２５）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．４５−０．６３（ｍ，３Ｈ）１．０４−１．０９（ｍ，１Ｈ）１．１０−１．１７（ｍ，６Ｈ）１．２２−１．３３（ｍ，３Ｈ）２．０９−２．２１（ｍ，３Ｈ）２．７８（ｓｐｔ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，１Ｈ）３．８４−３．９７（ｍ，２Ｈ）３．９８−４．０７（ｍ，１Ｈ）４．０９−４．２４（ｍ，１Ｈ）４．２４−４．３４（ｍ，１Ｈ）５．０３−５．１６（ｍ，２Ｈ）５．３４−５．４５（ｍ，１Ｈ）５．４８−５．５７（ｍ，１Ｈ）５．９２−６．００（ｍ，１Ｈ）６．０７−６．１７（ｍ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｓ，１Ｈ）７．２７−７．３９（ｍ，５Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）１１．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝２．４４分，ｍ／ｚ＝６２８（Ｍ＋Ｈ）^＋．

化合物（２６）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１１．２７−１１．３５（１Ｈ，ｍ）７．５１−７．６４（１Ｈ，ｍ）７．３９−７．４８（２Ｈ，ｍ）７．１７−７．２８（１Ｈ，ｍ）６．２７−６．３８（１Ｈ，ｍ）５．９０−５．９７（１Ｈ，ｍ）５．５３−５．６０（１Ｈ，ｍ）５．３４−５．４２（１Ｈ，ｍ）４．２６−４．３８（１Ｈ，ｍ）４．１４−４．２６（１Ｈ，ｍ）３．９７−４．１２（３Ｈ，ｍ）３．８５−３．９６（１Ｈ，ｍ）２．３４−２．４４（２Ｈ，ｍ）２．１７−２．２８（１Ｈ，ｍ）２．０５−２．１７（１Ｈ，ｍ）１．６７−１．８８（２Ｈ，ｍ）１．１１−１．１９（３Ｈ，ｍ）１．０４−１．１１（１Ｈ，ｍ）０．４６−０．６４（３Ｈ，ｍ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝２．５７分，ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ−Ｈ）⁻．

化合物（２７）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１１．２７−１１．３６（１Ｈ，ｍ）７．５０−７．６５（１Ｈ，ｍ）７．３０−７．４３（２Ｈ，ｍ）７．１２−７．２５（３Ｈ，ｍ）５．８６−５．９８（２Ｈ，ｍ）５．５０−５．５９（１Ｈ，ｍ）５．３６−５．４５（１Ｈ，ｍ）４．２４−４．３６（１Ｈ，ｍ）４．１４−４．２４（１Ｈ，ｍ）３．９８−４．１１（１Ｈ，ｍ）３．８７−３．９７（１Ｈ，ｍ）３．５２−３．６０（３Ｈ，ｍ）１．２８−１．４２（６Ｈ，ｍ）１．０２−１．１３（１Ｈ，ｍ）０．４５−０．６４（３Ｈ，ｍ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝１．５７分，ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

化合物（２８）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１１．１７−１１．４１（１Ｈ，ｍ）７．４８−７．６４（１Ｈ，ｍ）７．３０−７．４１（２Ｈ，ｍ）７．１２−７．２６（３Ｈ，ｍ）５．９１−５．９６（１Ｈ，ｍ）５．７４−５．８６（１Ｈ，ｍ）５．４９−５．５７（１Ｈ，ｍ）５．３２−５．４１（１Ｈ，ｍ）４．７７−４．９０（１Ｈ，ｍ）４．２６−４．３６（１Ｈ，ｍ）４．１４−４．２５（１Ｈ，ｍ）３．９９−４．１０（１Ｈ，ｍ）３．８７−３．９５（１Ｈ，ｍ）１．２８−１．４１（６Ｈ，ｍ）１．１１−１．２０（６Ｈ，ｍ）１．０４−１．１０（１Ｈ，ｍ）０．４５−０．６３（３Ｈ，ｍ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝２．４１分，ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ−Ｈ）⁻．

化合物（２９）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１１．２４−１１．３８（１Ｈ，ｍ）７．４９−７．６５（１Ｈ，ｍ）７．２９−７．４１（２Ｈ，ｍ）７．１１−７．２３（３Ｈ，ｍ）６．４１−６．５６（１Ｈ，ｍ）５．９０−５．９７（１Ｈ，ｍ）５．５１−５．６０（１Ｈ，ｍ）５．３４−５．４４（１Ｈ，ｍ）４．２６−４．３８（１Ｈ，ｍ）４．１５−４．２６（１Ｈ，ｍ）３．９５−４．０８（３Ｈ，ｍ）３．８７−３．９５（１Ｈ，ｍ）１．１９−１．３３（２Ｈ，ｍ）１．０２−１．１７（５Ｈ，ｍ）０．９２−１．０２（１Ｈ，ｍ）０．４５−０．６３（３Ｈ，ｍ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝１．
５９分，ｍ／ｚ＝５２２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

化合物（３０）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１１．２３−１１．３８（１Ｈ，ｍ）７．５３−７．６４（１Ｈ，ｍ）７．２９−７．４３（２Ｈ，ｍ）７．１１−７．２６（３Ｈ，ｍ）５．８５−６．０１（２Ｈ，ｍ）５．５０−５．６２（１Ｈ，ｍ）５．３４−５．４６（１Ｈ，ｍ）４．２５−４．３８（１Ｈ，ｍ）４．０９−４．２５（１Ｈ，ｍ）３．９９−４．０９（１Ｈ，ｍ）３．８６−３．９８（１Ｈ，ｍ）３．５９−３．７７（１Ｈ，ｍ）１．３０−１．４３（９Ｈ，ｍ）１．１４−１．２８（３Ｈ，ｍ）１．００−１．１３（１Ｈ，ｍ）０．４４−０．６４（３Ｈ，ｍ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝１．９０分，ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋Ｈ）^＋．

化合物（３１）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１１．１９−１１．３８（１Ｈ，ｍ）７．５２−７．６３（１Ｈ，ｍ）７．３０−７．４１（２Ｈ，ｍ）７．１２−７．２４（３Ｈ，ｍ）５．９０−６．０１（２Ｈ，ｍ）５．５２−５．６０（１Ｈ，ｍ）５．３３−５．４３（１Ｈ，ｍ）４．７９−４．９２（１Ｈ，ｍ）４．２４−４．３５（１Ｈ，ｍ）４．０９−４．２４（１Ｈ，ｍ）３．９９−４．０８（１Ｈ，ｍ）３．８５−３．９７（１Ｈ，ｍ）３．５１−３．６７（１Ｈ，ｍ）１．４５−１．７１（２Ｈ，ｍ）１．１０−１．１９（６Ｈ，ｍ）１．０３−１．１０（１Ｈ，ｍ）０．７５−０．８４（３Ｈ，ｍ）０．４７−０．６２（３Ｈ，ｍ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝２．３６分および２．４６分，ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ−Ｈ）⁻．

化合物（３２）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１１．２１−１１．４０（１Ｈ，ｍ）７．４９−７．６６（１Ｈ，ｍ）７．３０−７．４３（２Ｈ，ｍ）７．１２−７．
２５（３Ｈ，ｍ）６．２１−６．３１（１Ｈ，ｍ）５．９０−５．９８（１Ｈ，ｍ）５．５０−５．５９（１Ｈ，ｍ）５．３６−５．４４（１Ｈ，ｍ）４．２６−４．３７（１Ｈ，ｍ）４．１５−４．２６（１Ｈ，ｍ）３．９８−４．１１（３Ｈ，ｍ）３．８８−３．９７（１Ｈ，ｍ）２．３２−２．４５（２Ｈ，ｍ）２．１７−２．２９（１Ｈ，ｍ）２．０４−２．１８（ＩＨ，ｍ）１．６７−１．８８（２Ｈ，ｍ）１．１１−１．２１（３Ｈ，ｍ）１．０１−１．１１（１Ｈ，ｍ）０．４５−０．６５（３Ｈ，ｍ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝１．７６分，ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋Ｈ）^＋．

化合物（３３）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．４５−０．６５（ｍ，３Ｈ）０．９３−１．０４（ｍ，１Ｈ）１．０４−１．１７（ｍ，５Ｈ）１．２１−１．３５（ｍ，２Ｈ）３．８６−３．９５（ｍ，１Ｈ）３．９５−４．０９（ｍ，３Ｈ）４．１６−４．２６（ｍ，１Ｈ）４．２７−４．３８（ｍ，１Ｈ）５．３５−５．４３（ｍ，ｌＨ）５．５４−５．６２（ｍ，１Ｈ）５．９４（ｓ，１Ｈ）６．５０−６．６４（ｍ，１Ｈ）７．１７−７．２６（ｍ，２Ｈ）７．３８−７．４７（ｍ，２Ｈ）７．５０−７．６３（ｍ，１Ｈ）１１．３１（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝２．２９分，ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ−Ｈ）⁻．

化合物（３４）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．４４−０．６５（ｍ，３Ｈ）１．０１−１．１３（ｍ，１Ｈ）１．１８−１．３３（ｍ，６Ｈ）３．８４−４．０８（ｍ，３Ｈ）４．１２−４．３７（ｍ，４Ｈ）４．９９−５．１６（ｍ，２Ｈ）５．３１−５．４３（ｍ，１Ｈ）５．５０−５．６１（ｍ，１Ｈ）５．９１−６．００（ｍ，ｌＨ）６．００−６．１７（ｍ，１Ｈ）７．２１−７．４０（ｍ，６Ｈ）７．４０−７．５０（ｍ，１Ｈ）７．５０−７．６３（ｍ，２Ｈ）７．６９−７．８３（ｍ，１Ｈ）１１．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝２．９６分，ｍ／ｚ＝６４４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

（Ｃ）のヨウ素化アナログ、化合物（Ｆ）は下記の方法を用いて製造した。

乾式ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（Ｄ）（１．４４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＮ−ヨードスクシンイミド（１．６３ｇ、７．２５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加えた。反応混合物を１１０℃に加熱し、そしてその温度で一晩攪拌した。室温まで冷却した後に、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液中のＮａＨＳＯ_３の７．５％ｗ／ｖ溶液を加えることにより反応をクエンチした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２５０ｍＬ）でさらに希釈し、そして酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して黄色の油を生成せしめた。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル１０〜３０％勾配）により精製して（Ｅ）を白色の固体（１．４４ｇ、８０％）として生成せしめた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．５４（ｄｔ，Ｊ＝１０．０５，５．１２Ｈｚ，１Ｈ）０．６２−０．７０（ｍ，１Ｈ）０．７６（ｄｔ，Ｊ＝１０．０５，５．１２Ｈｚ，１Ｈ）０．８７−１．１４（ｍ，２９Ｈ）３．７４−３．８２（ｍ，１Ｈ）３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，２．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，３．９０Ｈｚ，１Ｈ）４．５３（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）５．７３（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）１１．７３（ｓ，１Ｈ）ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝８．９４分，ｍ／ｚ＝６４５（Ｍ＋Ｎａ）^＋．

メタノール（２０ｍＬ）中の（Ｅ）（１．２４ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温でフッ化アンモニウム（３６９ｍｇ、５ｅｑ）を加えた。反応混合物をアルゴン下で５０℃まで温め、そして７時間攪拌した。混合物の濃縮後に、得られる残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール２．５〜１０％勾配）により精製した。これにより（Ｆ）を白色の固体（７１１ｍｇ、９２％）として生成せしめた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．５０−０．６５（ｍ，３Ｈ）１．０５（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，１Ｈ）３．５６−３．６７（ｍ，１Ｈ）３．７０−３．８０（ｍ，２Ｈ）４．０５−４．１５（ｍ，１Ｈ）５．１３−５．２７（ｍ，２Ｈ）５．８５（ｓ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）１１．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝１．３２分，ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋Ｎａ）^＋．

ホスホルアミデート（３５〜３８）の合成

ピリジンと共蒸発させることにより予備乾燥させた（Ｆ）（１２０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）をＮ−メチルイミダゾール（０．３ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ、１２ｅｑ）及び乾燥ジクロロメタン（３．２ｍＬ）に溶解し、アルゴン下で室温で適切なホスホルアミドクロリデート（１．２ｅｑ）の〜１Ｍ溶液に加えた。反応物を３時間攪拌した。必要に応じて追加の試薬を加えた。出発物質の完全な消費後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして０．５Ｍ水性ＨＣｌ溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出し、そして合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１〜１０％勾配）により精製して生成物３６〜３９を白色の固体（収率６８〜７７％）として生成せしめた。

化合物（３５）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．５０−０．６２（ｍ，３Ｈ）１．０１−１．１１（ｍ，１Ｈ）１．１９−１．３１（ｍ，３Ｈ）３．８４−４．００（ｍ，２Ｈ）４．０１−４．０９（ｍ，１Ｈ）４．１１−４．３３（ｍ，２Ｈ）５．０２−５．１４（ｍ，２Ｈ）５．２９−５．４１（ｍ，１Ｈ）５．８３−５．９５（ｍ，１Ｈ）６．００−６．１４（ｍ，１Ｈ）７．１１−７．２３（ｍ，３Ｈ）７．２６−７．４０（ｍ，７Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）１１．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝５．２７分，ｍ／ｚ＝６９８（Ｍ＋Ｈ）^＋．

化合物（３６）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．４４−０．６４（ｍ，３Ｈ）０．７０−０．８６（ｍ，３Ｈ）１．００−１．１２（ｍ，１Ｈ）１．４６−１．７３（ｍ，２Ｈ）３．６７−３．８２（ｍ，１Ｈ）３．８４−３．９８（ｍ，１Ｈ）４．００−４．１０（ｍ，１Ｈ）４．１０−４．３６（ｍ，２Ｈ）４．９８−５．１５（ｍ，２Ｈ）５．２７−５．４０（ｍ，１Ｈ）５．８３−５．９４（ｍ，１Ｈ）５．９４−６．０７（ｍ，１Ｈ）７．０９−７．２４（ｍ，３Ｈ）７．２６−７．４３（ｍ，７Ｈ）７．８７−７．９９（ｍ，１Ｈ）１１．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝５．５８分，ｍ／ｚ＝７１２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

化合物（３７）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．４８−０．６４（ｍ，３Ｈ）１．０２−１．１１（ｍ，１Ｈ）１．１４（ｔ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，３Ｈ）１．１８−１．３０（ｍ，３Ｈ）３．７４−３．８６（ｍ，１Ｈ）３．８６−３．９７（ｍ，１Ｈ）３．９８−４．１０（ｍ，３Ｈ）４．１１−４．３７（ｍ，２Ｈ）５．２７−５．４２（ｍ，１Ｈ）５．８４−５．９２（ｍ，１Ｈ）５．９３−６．０６（ｍ，１Ｈ）７．１１−７．２７（ｍ，３Ｈ）７．３１−７．４２（ｍ，２Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）１１．７０
（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝４．２４分，ｍ／ｚ＝６５３（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋．

化合物（３８）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．４９−０．６３（ｍ，３Ｈ）１．０２−１．１０（ｍ，１Ｈ）１．１５（ｄ，Ｊ＝５．０７Ｈｚ，６Ｈ）１．１８−１．２５（ｍ，３Ｈ）３．７０−３．８４（ｍ，１Ｈ）３．８６−３．９７（ｍ，１Ｈ）４．０２−４．１０（ｍ，１Ｈ）４．１２−４．３４（ｍ，２Ｈ）４．７８−４．９０（ｍ，１Ｈ）５．２９−５．４０（ｍ，１Ｈ）５．８５−５．９１（ｍ，１Ｈ）５．９１−５．９９（ｍ，１Ｈ）７．１２−７．２４（ｍ，３Ｈ）７．３１−７．４０（ｍ，２Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）１１．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝４．７４分，ｍ／ｚ＝６６７（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋．

［生物学的実施例］
レプリコンアッセイ
ＨＣＶレプリコンとしても知られている、ＨＣＶ機能性細胞複製細胞系を阻害する化合物を同定することを目的とする細胞アッセイにおいてＨＣＶ ＲＮＡ複製の阻害における活性について式Ｉの化合物を調べた。細胞アッセイは、複数標的スクリーニング戦略における、Ｋｒｉｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００１），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７５：４６１４−４６２４により記述される改変を有するＬｏｈｍａｎｎ ｅｔ
ａｌ．（１９９９），Ｓｃｉｅｎｃｅ ｖｏｌ．２８５ ｐｐ．１１０−１１３により記述されるような、２シストロン性発現構築物に基づいた。

アッセイは、安定にトランスフェクションされた細胞系Ｈｕｈ−７ ｌｕｃ／ｎｅｏ（以下にＨｕｈ−Ｌｕｃと称する）を利用した。この細胞系は、レポーター部分（ＦｆＬ−ルシフェラーゼ）および選択可能なマーカー部分（ｎｅｏ^Ｒ、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ）が前に置かれる、脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）からの内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）から翻訳されるＨＣＶ １ｂ型の野生型ＮＳ３−ＮＳ５Ｂ領域を含んでなる２シストロン性発現構築物をコードするＲＮＡを保有する。構築物には、ＨＣＶ １ｂ型からの５’および３’ＮＴＲ（非翻訳領域）が隣接している。Ｇ４１８（ｎｅｏ^Ｒ）の存在下でのレプリコン細胞の継続培養は、ＨＣＶ ＲＮＡの複製に依存する。とりわけルシフェラーゼをコードする、自律的にそして高レベルに複製するＨＣＶ ＲＮＡを発現する安定にトランスフェクションされたレプリコン細胞は、抗ウイルス化合物をスクリーニングするために使用した。

様々な濃度で加えた試験およびコントロール化合物の存在下でレプリコン細胞を３８４ウェルプレートにおいて平板培養した。３日のインキュベーションの後に、ルシフェラーゼ活性をアッセイすることにより（標準的なルシフェラーゼアッセイ基質および試薬ならびにＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＶｉｅｗＬｕｘ^ＴＭ ｕｌｔｒａＨＴＳマイクロプレート撮像装置を用いて）ＨＣＶ複製を測定した。コントロール培養物におけるレプリコン細胞は、任意の阻害剤の不在下で高いルシフェラーゼ発現を有する。ルシフェラーゼ活性に対する化合物の阻害活性をＨｕｈ−Ｌｕｃ細胞上でモニターし、各試験化合物について用量反応曲線を可能にした。次にＥＣ５０値を計算し、この値は検出されるルシフェラーゼ活性のレベル、もしくはさらに特に、遺伝子的に連結されたＨＣＶレプリコンＲＮＡが複製する能力を５０％減少するために必要とされる化合物の量を表す。

細胞毒性
細胞毒性は、Ｈｕｈ７−ＣＭＶ−Ｌｕｃレプリコンアッセイにおいて決定した。サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）構成的プロモーターの制御下のルシフェラーゼレポーター遺伝子で安定に形質転換されたレプリコン細胞（２５００細胞／ウェル）を試験化合物濃度の
存在下もしくは不在下で培養した。加湿した５％ＣＯ_２大気中３７℃で３日のインキュベーション後に、Ｌｕｃ活性を測定することにより細胞増殖を定量し、そしてＣＣ_５０値（細胞毒性、細胞増殖の５０％阻害濃度）として表した。試験は、３８４ウェルプレートにおいて行った。

ＨＣＶアッセイ
本発明の化合物を野生型ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対するそれらの効能について試験した。抗ウイルス活性は、以下の方法に従って行う細胞アッセイを用いて評価した。ヒトＴ細胞系ＭＴ４を緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）およびＨＩＶ特異的プロモーター、ＨＩＶ−１長い末端反復（ＬＴＲ）で改変した。ＭＴ４ ＬＴＲ−ＥＧＦＰと称するこの細胞系は、研究化合物の抗ＨＩＶ活性のインビトロ評価に用いることができる。ＨＩＶ−１感染細胞において、Ｔａｔタンパク質が生産され、それはＬＴＲプロモーターをアップレギュレーションし、そして最終的にＧＦＰレポーター生産の刺激をもたらし、進行中のＨＩＶ感染を蛍光分析で測定することを可能にする。５０％有効濃度（ＥＣ５０）のような有効濃度値を決定することができ、そして通常はμＭ単位で表される。ＥＣ５０値は、ＨＩＶ感染細胞の蛍光を５０％減少する試験化合物の濃度として定義される。ＨＩＶ感染のモニタリングは、走査型顕微鏡を用いて行われた。画像解析は、ウイルス感染の非常に高感度の検出を可能にする。測定は、通常は感染後約５日で起こる細胞壊死の前に行われ、特に測定は感染後３日で行われた。表中の縦列ＩＩＩＢは、野生型株ＩＩＩＢに対するＥＣ_５０値を記載する。

表１における結果は、本発明の化合物が、ＨＩＶに対する活性を欠きながら、ＨＣＶに対する活性を示すことを例示する。それらは毒性に関して好ましい結果を示し、そして許容しうる選択性指数（ＥＣ_５０とＣＣ_５０間の比率）を有する。

結果
表１は、上記に示した実施例の化合物について得られるレプリコン結果（ＥＣ_５０、レプリコン）および細胞毒性結果（ＣＣ_５０（μＭ））（Ｈｕｈ−７）を示す。また、ＨＩＶ活性（ＥＣ_５０ＨＩＶ（μＭ））およびＨＩＶ細胞系における細胞毒性（ＣＣ_５０（μＭ）（ＭＴ−４））も示される。

Claims (15)

1. その任意の可能な立体異性体を包含する、式Ｉ：
   

   

   ［式中：
   Ｒ¹は水素もしくはハロであり；
   Ｒ⁴は１リン酸、２リン酸もしくは３リン酸エステルであるか；またはＲ⁴は式
   

   

   の基であり；
   Ｒ⁷は場合によりハロ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル、ヒドロキシおよびアミノから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか；またはＲ⁷はナフチルであるか；またはＲ⁷はインドリルもしくはＮ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシ−カルボニルインドリルであり；
   Ｒ⁸は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジルであり；
   Ｒ^8'は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジルであるか；または
   Ｒ⁸およびＲ^8'はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキルを形成し；
   Ｒ⁹はＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、ベンジルもしくはフェニルであり、このフェニルは場合によりヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アミノ、モノ−およびジＣ₁〜Ｃ₆アルキルアミノから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい］
   の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
2. Ｒ⁴が式
   

   

   の基である請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ⁷が場合によりハロ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニルおよびＣ₁〜Ｃ₆アルコキシから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか；またはＲ⁷がナフチルである請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
4. Ｒ⁷が場合によりハロおよびＣ₁〜Ｃ₆アルキルから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ｒ⁷が場合によりハロもしくはＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいフェニルであるか、またはＲ⁷がナフチルである請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
6. Ｒ⁸が水素であり、そしてＲ^8'が水素もしくはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
7. 

   部分が構造
   

   

   を有し、ここで、Ｒ⁸は水素であり、そしてＲ^8'は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
8. Ｒ⁸が水素であり、そしてＲ^8'がＣ₁〜Ｃ₂アルキルである請求項７に記載の化合物。
9. Ｒ⁸が水素であり、そしてＲ^8'がメチルである請求項７に記載の化合物。
10. Ｒ⁹がＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキルもしくはベンジルである請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
11. Ｒ⁹がＣ₁〜Ｃ₈アルキルもしくはベンジルである請求項１０に記載の化合物。
12. Ｒ⁹がメチル、エチル、イソプロピル、１−メチル−プロピル、イソブチル、ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、シクロペンチル、２，２−ジメチル−ブチル、オクチルもしくは２−プロピル−ペンチルである請求項１０に記載の化合物。
13. Ｒ⁹がエチル、イソブチル、ブチル、ベンジル、シクロペンチル、２，２−ジメチル−ブチルもしくは２−プロピル−ペンチルである請求項１０に記載の化合物。
14. 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の抗ウイルス的に有効な量および製薬学的に許容しうる担体を含んでなる製薬学的組成物。
15. 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を含んで成るＨＣＶを阻害するための製薬学的組成物。