JP5395138B2 - 局所安定化プロスタグランジンｅ化合物剤形 - Google Patents

Description

本願は、男性及び女性患者における性的機能不全の治療に適切な、室温で安定な非水系プロスタグランジンＥ化合物剤形に関する。

プロスタグランジンは、血管拡張又は血管収縮、平滑筋刺激又は抑制を示すことがある。プロスタグランジンＥ_１（ＰＧＥ_１）などのＥ群のプロスタグランジンは、生理食塩水溶液として海綿体に注射したときに（Ｍａｈｍｏｎｄ等、Ｊ． Ｕｒｏｌｏｇｙ １４７：６２３〜６２６（１９９２））、又は局所投与したときに性的勃起不全の治療に有用であることが報告されている。しかし、ＰＧＥ_１などのプロスタグランジンは、水に比較的不溶であり、比較的不安定でもある。その結果、プロスタグランジン注射液は、使用直前に調製され、比較的不便な方策となっている。

水系においてα−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリン複合体を使用してＰＧＥ_１を安定化させようとする試みが報告されている。Ｗｉｅｓｅ等、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ８０：１５３〜１５６（１９９１）；Ｓｚｅｊｔｌｉ，Ｊ．，「Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ」，Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ＩＩＩ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄ（１９８４），ｐｐ．３５５〜３６８。しかし、そのように安定化された水性ＰＧＥ_１製剤でさえ、品質保持期間が比較的短く、その実用化が妨げられている。

Ｅ群のプロスタグランジンの安定性は、局所送達ビヒクルとは別の区画内に貯蔵され、使用直前に送達ビヒクルと混合することができる薬理学的に許容される特定の非水系組成物を使用することによって、生物学的利用能を犠牲にせずに実質的に向上させることができることが今回見出された。

Ｍａｈｍｏｎｄ等、Ｊ． Ｕｒｏｌｏｇｙ １４７：６２３〜６２６（１９９２） Ｗｉｅｓｅ等、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ８０：１５３〜１５６（１９９１） Ｓｚｅｊｔｌｉ，Ｊ．，「Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ」，Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ＩＩＩ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄ（１９８４），ｐｐ．３５５〜３６８

プロスタグランジンＥ群の化合物は、非水系液体又はシート、フィルム若しくは粉体形態の固体とすることができる充填剤とともにその化合物を含む非水系組成物として安定化される。皮膚侵入促進剤（ｓｋｉｎ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒ）を場合によっては入れることができる。

好ましい非水系固体剤形は、担体シート又はフィルム中に実質的に均一に分配されたプロスタグランジンＥ群の化合物を含む。このシート又はフィルムの所定のサイズの部分を、湿った体腔中に直接導入して、プロスタグランジン化合物を放出させることができる。或いは、プロスタグランジン化合物を含むシート又はフィルムの所定のサイズの部分を、プロスタグランジン化合物の生理学的に適合する送達ビヒクルとして働く水系溶媒又は非水系溶媒に溶解することができる。局所に適用するために、クリーム、ゲル又は軟膏などの局所送達ビヒクルは粘稠であり、実質的に流動しない。

別の好ましい実施態様においては、包装された対の区画剤形（ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）は、密封された活性物質（ａｃｔｉｖｅ）区画と、密封された不活性物質（ｉｎｅｒｔ）区画とを含む。プロスタグランジンＥ群の化合物は、活性物質区画内に充填剤と、場合によっては皮膚侵入促進剤とともに含まれる。生理学的に適合する粘稠性局所送達ビヒクルは、不活性物質区画内に含まれ、使用前に、好ましくは使用直前に活性物質区画の内容物と混合される。皮膚侵入促進剤は、活性物質区画内の皮膚侵入促進剤に加えて、又はその代わりに不活性物質区画内に入れることができる。

プロスタグランジンＥ群の安定化化合物を含有する本剤形は、ヒト患者における性的機能不全、例えば、男性の性交不能、早漏、女性の性的興奮障害などを改善するのに有用である。

プロスタグランジンＥは、次式で示すことができる公知の化合物である。

上述の構造から誘導され、９−オキソ、１１α−ヒドロキシ置換基を有し、側鎖に不飽和を有する化合物は、プロスタグランジンＥ群の化合物として知られ、以後、ＰＧＥ化合物と総称する。この群の化合物としては、次式のプロスタグランジンＥ_１（ＰＧＥ_１）、

次式のプロスタグランジンＥ_２（又はＰＧＥ_２）

次式のプロスタグランジンＥ_３（又はＰＧＥ_３）

並びに薬剤として許容されるそれらの塩などがある。

ＰＧＥ化合物は、血管拡張薬として治療上有用な活性を有し、男性及び女性の性的障害を治療し、脂質代謝を制御し、潰ようを治療し、炎症性の皮膚損傷を治療し、同様の治療用途に利用されている。

しかし、ＰＧＥ化合物は、比較的不安定であり、分解し易く、特に水溶液中又は水性環境においては分解し易い。しかし、これらの化合物は有効に安定化することができ、容易に取り扱い、計量して、直接、又はクリーム、ゲル、軟膏などの粘稠性局所送達ビヒクルと一緒に局所投与するのに好都合な剤形を提供することができるシート型組成物が得られることが今回見出された。

ＰＧＥ化合物は、生理学的に適合する高分子材料、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースエーテル、デンプンなどの多糖、ポリビニルピロリドンなどのシート型材料、すなわち、シート又はフィルム中に実質的に均一に分布した固体として組み込むことができる。厚さ約１０ミル（０．３ｍｍ）以下のシート型材料は一般にフィルムと称され、厚さ約１０ミル（０．３ｍｍ）を超えるシート型材料は一般にシートと称される。本明細書及び添付した特許請求の範囲において使用する「シート型」という用語は、シート及びフィルムを意味する。シート型材料は、固体でも、多孔質材料、例えば、スポンジなどでもよい。分散されたＰＧＥ化合物をその中に含有するシート型材料は、必要に応じて円板、錠剤、ペレットなどにすることができる。

これらのシート型製品は、湿った体腔に直接導入するために水溶性とすることができ、又は局所に適用するのに適切なクリーム若しくは軟膏を調製するために生理学的に適合する非水系溶媒に可溶性とすることができる。プロスタグランジン含有シート型材料の水溶性成分は、ポリカルボフィル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、例えば、いわゆるポロクサマー、及びそれらの混合物を主成分とする水性ゲル、並びにポリソルベート、プロピレンオキシドとエチレンオキシドの液体ブロック共重合体を主成分とする非水系ゲルなどを調製するのにも利用できることは言うまでもない。

必要に応じて、本発明のＰＧＥ化合物含有シート型材料は、生理学的に適合する可塑剤、溶解性向上剤（例えば、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン）なども含むことができる。

これらのＰＧＥ含有シート型材料は、所望のＰＧＥ化合物を高分子材料とともに、場合によっては皮膚侵入促進剤とともに、Ｃ_２〜Ｃ_４脂肪族アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールなどの非水系溶媒に溶かした溶液をまず作製し、次いでその溶液をロールで連続して、又は浅い皿若しくはパン中でバッチ式で成型し、その後、溶媒を蒸発させることによって調製することができる。得られたシート又はフィルムは、容易に細分することができ、かつ所定量のＰＧＥを各々が含む所望の単位用量に配分することができる非水系媒体全体に実質的に均一に分配されたＰＧＥ化合物を含む。成型シート又はフィルムは、貯蔵するために固体表面に保持され、使用直前に溶解することもできる。

上述の単位用量は、活性物質区画が単位用量のＰＧＥ化合物を含有し、不活性物質区画が局所に適用するための送達ビヒクルを含有する、包装された対の区画剤形を提供するために利用することができる。本発明に係る包装された対の区画剤形においては、活性物質区画は、ＰＧＥ化合物を充填剤とともに非水系液体、粒子又は顆粒の形で含むこともできる。適切な液体充填剤は、ポリジメチルシロキサンなどのシリコーンオイル、例えば、シクロメチコンＵＳＰ、ジメチコンＵＳＰなどである。この特定の目的に適した固体充填剤は、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、ベータシクロデキストリン、ガンマシクロデキストリンなどのシクロデキストリン、デンプン、ガムなどの多糖、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、糖などである。

特に好ましい本固体剤形は、ともに担体シート中に実質的に均一に分配され、又は包装された対の区画剤形の活性物質区画内で互いに混合された、少なくとも１個のＰＧＥ化合物、好ましくはＰＧＥ_１と、アルキル（Ｎ−置換アミノ）エステルとを含む。ＰＧＥ_１及びＰＧＥ_２は、本目的に特に好ましい血管作用剤である。

ＰＧＥ_１及びＰＧＥ_２は当業者に周知である。その薬理活性、副作用及び正常な投与量範囲については、様々な参考文献を参照することができる。例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５１^ｓｔ Ｅｄ．（１９９７）、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，１２^ｔｈ Ｅｄ．，Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｎ．Ｊ．（１９９６）、及びＭａｒｔｉｎｄａｌｅ Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、２８^ｔｈ Ｅｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（１９８２）を参照されたい。本明細書のプロスタグランジンＥ_１及び他のＰＧＥ化合物には、生理学的に適合する塩及びエステル誘導体を含む、薬剤として許容されるそれらの誘導体も包含されるものとする。

固体剤形中のＰＧＥ_１などのＰＧＥ化合物の量は治療に有効な量であり、特定の治療計画に望ましい用量に応じて変える必要がある。本固体剤形は、組成物の総重量に対して約０．０５から約２５重量％のＰＧＥ化合物、好ましくは約０．１から約１５重量％のＰＧＥ化合物を含有することができる。

固体剤形の望ましい成分は、皮膚侵入促進剤である。この侵入促進剤は、アルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノアート、（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノアート又はこれらの混合物とすることができる。便宜上、アルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノアートと（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノアートは、アルキル（Ｎ−置換アミノ）エステルという名称で一まとめにすることができる。

本発明における使用に適切なアルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノアートは、以下の式で示すことができる。

式中、ｎは、約４から約１８の範囲の値を有する整数であり、Ｒは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_７アルキル、ベンジル及びフェニルからなる群の一成分であり、Ｒ_１及びＲ_２は、水素及びＣ_１〜Ｃ_７アルキルからなる群の一成分であり、Ｒ_３及びＲ_４は、水素、メチル及びエチルからなる群の一成分である。

Ｃ_４〜Ｃ_１８アルキル（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アセテート、Ｃ_４〜Ｃ_１８アルキル（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−プロピオナートなどのアルキル（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノアート、並びに薬剤として許容されるそれらの塩及び誘導体が好ましい。具体的なアルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノアートの例としては、ドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオナート、

及びドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−アセテートが挙げられる。

アルキル−２（Ｎ−置換アミノ）−アルカノアートが公知である。例えば、ドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオナートは、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，Ｌｔｄ．，Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬから入手可能である。また、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノアートは、本明細書に抵触しない限度まで参照により本明細書に組み込まれるＷｏｎｇ他の米国特許第４，９８０，３７８号に記載された容易に利用可能な化合物から合成することができる。その中に記載されているように、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノアートは、二段階合成によって容易に調製される。第一段階においては、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、一般にクロロホルムなどの適切な溶媒中で、対応する長鎖アルカノールとクロロギ酸クロロメチルなどとの反応によって、長鎖アルキルクロロアセテートが調製される。この反応は以下のとおり示すことができる。

式中、Ｒ、Ｒ_３、Ｒ_４及びｎは、上で定義したとおりである。反応温度は、約１０℃から約２００℃又は還流から選択することができ、室温が好ましい。場合によっては溶媒を使用してもよい。溶媒を使用する場合には、多種多様の有機溶媒を選択することができる。同様に、塩基の選択は重要でない。好ましい塩基としては、トリエチルアミン、ピリジンなどの第三級アミンが挙げられる。反応時間は、一般に、約１時間から３日である。

第二段階においては、長鎖アルキルクロロアセテートは、以下のスキームに従って、適切なアミンと縮合される。

式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は上で定義したとおりである。過剰のアミン反応物は、塩基として一般に使用され、反応はエーテルなどの適切な溶媒中で都合良く実施される。この第二段階は、好ましくは室温で実施されるが、温度は変わり得る。反応時間は、通常、約１時間から数日である。得られたエステルを薬剤化合物に使用できるように従来の精製技術を適用することができる。

適切な（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノアートは次式で示すことができる。

式中、ｎは約５から約１８の範囲の値を有する整数であり、ｙは０から約５の範囲の値を有する整数であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル及びＣ_１〜Ｃ_８アリールからなる群の一成分であり、Ｒ_８は、水素、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル及びＣ_１〜Ｃ_８アリールからなる群の一成分である。

Ｃ_５〜Ｃ_１８カルボン酸エステルなどの（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノアート及び薬剤として許容されるそれらの塩が好ましい。具体的な（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノールアルカノアートの例としては、ドデカン酸１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノール、

ミリスチン酸１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノール、

オレイン酸１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノールが挙げられる。

（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノールアルカノアートは、トリエチルアミンの存在下で、対応するアミノアルキノール（ａｍｉｎｏａｌｋｉｎｏｌ）を塩化ラウロイルと反応させることによって容易に調製される。クロロホルムなどの溶媒は、必須ではないが好ましい。例えば、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノールを、クロロホルム中、トリエチルアミンの存在下で塩化ラウロイルと反応させて、ドデカン酸１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノールを形成することができる。

本固体剤形に使用される適切な侵入促進剤のなかで、ドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオナート及びその結晶性塩が一般に好ましい。このような結晶性塩の調製については、Ｂｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎ他の米国特許第６，１１８，０２０号に記載されている。

侵入促進剤は、組織中へのＰＧＥ化合物の侵入を促進させるのに十分な量で存在する。この特定の量は、所望の放出速度、及び使用されるＰＧＥ化合物の具体的な形に従って必然的に変わる。一般に、この量は、患者に投与すべき組成物の総重量に対して約０．０１パーセントから約２０パーセントの範囲にある。

活性化合物の制御放出又は徐放を含めて、所望の放出速度は、局所送達ビヒクル、例えば、ポリジメチルシロキサンなどの疎水性ビヒクルを選択することによって調整することもできる。カルボキシ末端化されたポリジメチルシロキサンも、皮膚への活性化合物の浸透を促進させることができる。

天然及び改質多糖ガムも、担体シート又は局所送達ビヒクルの一部として存在することができる。適切な代表的なガムは、天然及び改質ガラクトマンナンガムである。ガラクトマンナンガムは、Ｄ−ガラクトース及びＤ−マンノース単位を含む炭水化物ポリマー、又はこのようなポリマーの他の誘導体である。その起源に応じて組成が異なる比較的多数のガラクトマンナンが存在する。ガラクトマンナンガムは、（１→４）結合したβ−Ｄ−マンノピラノシル単位の線状構造を特徴とする。主鎖に（１→６）結合して一体になったα−Ｄ−マンノピラノシル単位は側枝として存在する。ガラクトマンナンガムとしては、２種類のマメ科植物（シアンポシス テトラゴナロバス（Ｃｙａｍｐｏｓｉｓ ｔｅｔｒａｇｏｎａｌｏｂｕｓ）及びプソラロイド（ｐｓｏｒａｌｏｉｄ））のどちらかの種子の微粉胚乳であるガーゴム、カルボツリー（ｃａｒｂｏｔｒｅｅ）（セラトニア シリクア（ｃｅｒａｔｏｎｉａ ｓｉｌｉｑｕａ））の種子の胚乳中に存在するイナゴマメゴムなどが挙げられる。適切な改質多糖ガムとしては、カルボキシルメチルエーテル、エチレングリコールエーテル、プロピレングリコールエーテルなどの天然又は置換多糖ガムのエーテルが挙げられる。

他の適切な代表的なガムとしては、寒天ゴム、カラゲナンゴム、ガッチゴム、カラヤゴムゴム、ラムザンゴム及びキサンタンガムなどがある。本発明の組成物は、様々なガムの混合物、又はガムと酸性ポリマーの混合物を含有することができる。

ガム及びガラクトマンナンガムは、特に、周知の材料である。例えば、Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｇｕｍｓ：Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ＆ Ｔｈｅｉｒ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、Ｗｈｉｓｔｌｅｒ Ｒ． Ｌ．及びＢｅＭｉｌｌｅｒ Ｊ． Ｎ．（編）、３^ｒｄ Ｅｄ． Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９９２）及びＤａｖｉｄｓｏｎ Ｒ． Ｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｇｕｍｓ ａｎｄ Ｒｅｓｉｎ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｃ．、Ｎ．Ｙ．（１９８０）を参照されたい。ほとんどのガムは、様々な形、通常は、粉体で市販されており、食物及び局所組成物に容易に使用することができる。例えば、粉末形態のイナゴマメゴムは、Ｔｉｃ Ｇｕｍｓ Ｉｎｃ．（Ｂｅｌｃａｍ、ＭＤ）から入手可能である。

多糖ガムは、存在する場合、組成物の総重量に対して約０．１パーセントから約５パーセントの範囲で存在し、好ましい範囲は、約０．５パーセントから３パーセントの範囲である。好ましい一実施態様においては、約２．５重量パーセントの多糖ガムが存在する。

必要に応じて使用できる多糖ガムの代替物は、ポリアクリル酸ポリマーである。ポリアクリル酸ポリマーの一般的な種類は、「カーボマー」の一般名で知られている。カーボマーは、ポリアルケニルポリエーテルとわずかに架橋したポリアクリル酸ポリマーである。カーボマーは、Ｂ．Ｆ． Ｇｏｏｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ａｋｒｏｎ、Ｏｈｉｏ）から「ＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）」の名称で市販されている。カーボマーの特に好ましい種類は、「ＣＡＲＢＯＰＯＬ ９４０」である。

使用に適切な他のポリアクリル酸ポリマーは、「Ｐｅｍｕｌｅｎ（商標）」（Ｂ．Ｆ． Ｇｏｏｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ）及び「ＰＯＬＹＣＡＲＢＯＰＨＩＬ（商標）」（Ａ．Ｈ． Ｒｏｂｂｉｎｓ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＶＡ）の名称で市販されている。Ｐｅｍｕｌｅｎ（商標）ポリマーは、Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキルアクリレートと、アクリル酸、メタクリル酸又はスクロースのアリルエーテル若しくはペンタエリスリトールのアリルエーテルと架橋されたそれらの単純エステルの一種の１個以上のモノマーとの共重合体である。ＰＯＬＹＣＡＲＢＯＰＨＩＬ（商標）製品は、ジビニルグリコールと架橋されたポリアクリル酸である。

必要な親油性化合物の濃度は、所望の半固体粘稠性（ｓｅｍｉ−ｓｏｌｉｄ ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）、所望の皮膚侵入促進効果などの他の因子に応じて必然的に変わる。親油性化合物の濃度は、組成物の総重量に対して約０．５重量パーセントから約４０重量パーセントの範囲が適切である。好ましい局所組成物は、組成物の総重量に対して約７重量パーセントから約４０重量パーセントの親油性化合物を含有する。

脂肪族アルコールと脂肪族エステルの混合物を使用する場合には、アルコールの適切な量は、約０．５パーセントから約７５パーセントの範囲である。好ましい一実施態様においては、アルコールの量は約５パーセントから約１５パーセントの範囲であり、脂肪族エステル量は約２パーセントから約１５パーセントの範囲である（同じく、組成物の総重量に対して）。別の好ましい実施態様においては、アルコールの量は約０．５パーセントから約１０パーセントの範囲であり、脂肪族エステル量は０パーセントから約１０パーセントの範囲である（同じく、組成物の総重量に対して）。

必須ではないが好ましい成分は乳化剤である。適切な乳化剤は、一般に、１０を超える親水性−親油性バランスナンバーを有するであろう。スクロースエステル、具体的にはステアリン酸スクロースは、本組成物の乳化剤として働くことができる。ステアリン酸スクロースは、様々な市販源から入手可能な周知の乳化剤である。乳化剤を使用するときには、組成物の総重量に対して最高約２パーセントのステアリン酸スクロースが好ましい。好ましいステアリン酸スクロース乳化剤の量は、多糖ゴムに対する乳化剤の重量比として表すこともできる。

他の適切な乳化剤は、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、長鎖アルコール、好ましくはセトステアリルアルコール及び脂肪酸グリセリドである。適切なポリオキシエチレンソルビタンエステルとしては、モノラウリン酸エステル（Ｔｗｅｅｎ ２０、Ｓｐａｎ ２０）モノパルミチン酸エステル（Ｔｗｅｅｎ ４０）、モノステアリン酸エステル（Ｔｗｅｅｎ ６０）及びモノオレイン酸エステル（Ｔｗｅｅｎ ８０）、並びにこれらの混合物が挙げられる。好ましい脂肪酸グリセリドとしては、グリセリルモノオレエート、トリオリーン（ｔｒｉｏｌｅａｎ）、トリミリスチン及びトリステアリンが挙げられる。

必要に応じて使用される他の成分は、消泡剤、すなわち、完成製剤が振とう又は撹拌によって発泡する傾向を抑える化学物質である。シリコーンは、好ましい消泡剤であるが、多種多様のアルコール及び脂質も同様の性質を示す。アルコールを除いて、選択された消泡剤は、比較的低濃度で有効でなければならず、極微量で使用される。消泡剤の実例は、ジメチコン、セチルジメチコン、ジメチコンシリレート、ジメチコノール、ジメチコンとケイ酸の混合物、イソプロピルアルコール、ヘキシルアルコール、トリメチルシロキシケイ酸、トリフェニルトリメチコンなどである。特に好ましい消泡剤は、Ｄｏｗ Ｃｏｍｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＭｉｃｈｉｇａｎからＳＩＭＥＴＨＩＣＯＮＥ ＵＳＰの名称で市販されている、平均鎖長２００から３００のジメチルシロキサン単位のジメチコンとケイ酸の混合物である。

本組成物は、必要に応じて、緩衝系を含むことができる。緩衝系は、組成物のｐＨを所望の範囲内に維持し、又は緩衝するために選択される。本明細書において使用する「緩衝系」又は「緩衝」という用語は、水溶液中において、酸又は塩基が添加されたときに、このような溶液のｐＨ（又は水素イオン濃度若しくは活性）が大きく変化するのを安定化する溶質剤を意味する。上記範囲内の出発緩衝ｐＨ値からのｐＨの抵抗又は変化をこのようにもたらす溶質剤は周知である。無数の適切な緩衝剤があるが、リン酸カリウム一水和物が本発明の組成物に有効であることが判明しており、好ましい。

薬剤組成物の最終ｐＨ値は、生理学的に適合する範囲内で変わり得る。最終ｐＨ値は、ヒト皮膚を刺激するものではなく、好ましくは、ＰＧＥ化合物の経皮輸送が容易なものである必要がある。この制約を破らない限り、ｐＨは、必要に応じてＰＧＥ化合物の安定性を改善し、粘稠性を調節するように選択することができる。一実施態様において、好ましいｐＨ値は約３．０から約７．４であり、より好ましくは約３．０から約６．５であり、最も好ましくは約３．５から約６．０である。

好ましい局所送達ビヒクルの場合、組成物の残りの成分は、必ず精製された水、例えば、脱イオン水である。このような送達ビヒクル組成物は、組成物の総重量に対して約５０から約９５パーセントを超える範囲の水を含有する。しかし、存在する水の具体的な量は重要ではなく、他の成分の所望の粘度（通常、約５０ｃｐｓから約１０，０００ｃｐｓ）及び／又は濃度を得るために調整することができる。局所送達ビヒクルは、好ましくは、少なくとも約３０センチポアズの粘度である。

プロスタグランジンＥ群の化合物の送達を容易にするために、他の既知の経皮侵入促進剤を使用することもできる。実例は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（Ａｚｏｎｅ（登録商標）、Ｎｅｌｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃ．の登録商標）などの環式アミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）Ｎ，Ｎ−ジエチルトルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルオクタミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルデカミドなどのアミド；Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、２−ピロリドン−５−カルボン酸、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリドン又はその脂肪酸エステル、１−ラウリル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、Ｎ−タローアルキルピロリドンなどのピロリドン誘導体；プロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン、へキサントリオールなどのポリオール；オレイン酸、リノール酸、ラウリン酸、吉草酸、ヘプタン酸、カプロン酸、ミリスチン酸、イソ吉草酸、ネオペンタン酸、トリメチルヘキサン酸、イソステアリン酸などの直鎖及び分枝脂肪酸；エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノール、オレイル、ステアリル、リノレイルなどのアルコール；ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどの陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウム、塩化ドデシルトリメチルアンモニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムなどの陽イオン界面活性剤；プロポキシル化ポリオキシエチレンエーテル、例えば、ポロクサマー２３１、ポロクサマー１８２、ポロクサマー１８４など、エトキシル化脂肪酸、例えば、Ｔｗｅｅｎ ２０、Ｍｙｒｊ ４５など、ソルビタン誘導体、例えば、Ｔｗｅｅｎ ４０、Ｔｗｅｅｎ ６０、Ｔｗｅｅｎ ８０、Ｓｐａｎ ６０など、エトキシル化アルコール、例えば、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ ３０）、ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル（Ｂｒｉｊ ９３）など、レシチン及びレシチン誘導体などの非イオン界面活性剤；Ｄ−リモネン、α−ピネン、β−カレン、α−テルピネオール、カルボール、カルボン、メントン、リモネン酸化物、α−酸化ピネン、ユーカリ油などのテルペンである。

同じく皮膚侵入促進剤として適切なのは、サリチル酸、サリチル酸メチル、クエン酸、コハク酸などの有機酸及びエステルである。

有機酸及びアルコール、シクロデキストリンなどのＰＧＥ化合物安定剤、着色剤、レオロジー剤（ｒｈｅｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔ）及び防腐剤は、ＰＧＥ化合物の侵入を妨害しない程度まで添加することができる。

上記成分は、ＰＧＥ_１などのＰＧＥ化合物を最終的に受け入れる安定な組成物が、好ましくは実質的に均一に全体に分散して製造されるように、任意の順序及び方法で混合することができる。このような組成物を調製するのに利用可能な一手法は、あらかじめ混合された水／緩衝液に多糖ガム（又はポリアクリル酸）を均等に分散させ、次いで、得られた混合物を十分にホモジナイズ（すなわち、混合）するものである。乳化剤は、存在するときには、多糖ゴムを分散させる前に水／緩衝液に添加される。ｐＨ値を所望のレベルに調節する任意の適切な方法を、例えば、濃リン酸又は水酸化ナトリウムを添加することによって使用することができる。

次いで、ＰＧＥ化合物は、侵入促進剤の有無にかかわらず、使用前にそれらと混合される。

得られた組成物は、局所投与、尿道内投与又は膣投与することができる。

これらの組成物は、他の送達方法に伴う低い生物学的利用能及び速い化学分解を回避しつつ、末梢血管疾患、男性の性交不能、及びＰＧＥ化合物によって治療される、又は治療することができる他の障害の長期治療に使用することができる。

一実施態様において、投与用製剤は、製剤と酸緩衝剤の重量に対して約０．０１パーセントから約５パーセントの改質多糖ゴム；約０．００１パーセントから約１パーセントのＰＧＥ化合物、好ましくはＰＧＥ_１、又は薬剤として許容されるそれらの塩、それらの低級アルキルエステル及びそれらの混合物；約０．５パーセントから約１０パーセントのドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオナート又はそれらの塩；約０．５パーセントから約１０パーセントのエタノール、プロパノール、イソプロパノールからなる群から選択される低級アルコール及びそれらの混合物；約０．５パーセントから約１０パーセントのラウリン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸イソプロピルからなる群から選択されるエステル及びそれらの混合物を含む。製剤は、最高約２重量パーセントのステアリン酸スクロースも含むことが好ましい。

ＰＧＥ化合物の有効性に悪影響を及ぼさない様々な治療用組成物が当業者には明らかであり、本発明の範囲に属する。例えば、着色剤、抗菌防腐剤、乳化剤、潤滑剤、芳香剤、ＰＧＥ化合物安定剤などの追加の成分を、上述したように、得られる製剤が望ましい諸特性を保持する限り含めることができる。防腐剤は、存在するときには、通常、約０．０５から約０．３０％の量で添加される。適切な防腐剤としては、メチルパラベン（メチルＰＡＢＡ）、プロピルパラベン（プロピルＰＡＢＡ）及びブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）が挙げられる。適切な芳香剤及び香気剤は当分野で公知である。適切な香気剤は最高約５パーセントであり、香気剤は当分野で公知である。適切な香気剤は、組成物の総重量に対して最高約５パーセントのミルテノール、好ましくは約２パーセントのミルテノールである。本発明の組成物は、必要に応じて、少量、すなわち約０．０１から約４重量パーセントの局所麻酔剤を含むこともできる。典型的な局所麻酔剤としては、リドカイン、ベンゾカイン、ジクロニン、ジブカイン、薬剤として許容されるそれらの塩及び混合物が挙げられる。好ましい一実施態様においては、局所麻酔剤は、組成物重量に対して約０．５パーセントのジクロニンである。

２区画剤形（ｔｗｏ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）の実例を以下に示す。

必要に応じて、メチルパラベン、プロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなどの防腐剤も含めることができる。

さらに別の２区画剤形を以下に示す。

ＰＧＥ_１含有フィルムを成型するための２区画組成物の実例を以下に示す。

パートＡとパートＢは撹拌しながら混合され、得られた混合物は表面に層として成型され、エタノールを蒸発させてシート型材料、すなわち、成型層の厚さによってシート又はフィルムが製造される。

本発明を以下の実施例によってさらに説明する。

２区画包装剤形

ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２グラム；Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ４Ｍ；Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、ポリエチレングリコール８０００粉末（０．５グラム）、脱イオン水（９７．５グラム）、及び微量の消泡剤（シメチコン（登録商標）；Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｒｐ．、Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩ）を混合することによって、粘稠性局所送達ビヒクルを調製した。

まず、一定分量の脱イオン水（約２５グラム）を約８０℃に加熱し、次いでヒドロキシプロピルメチルセルロース（２グラム）を、溶解するまで撹拌しながらそれに添加した。得られた加熱溶液に微量の消泡剤を添加した。

ポリエチレングリコール粉末（０．５グラム；ＰＥＧ ８０００を、溶解するまで撹拌しながら冷脱イオン水（５０グラム）に添加して、冷ポリエチレングリコール溶液を製造した。

得られた冷溶液と加熱溶液を撹拌しながら混合し、その混合溶液（適量１００グラム）に脱イオン水を追加し、得られた溶液を氷浴中に置いて、連続的に撹拌しながら約３０℃未満に冷却した。得られた溶液のｐＨ値は６．２５と測定された。

この溶液は、２区画剤形の不活性物質区画用構成成分として適切である。エチルアルコールを添加して、フィルム又はシートなどのシート型単位用量を成型するのに適切な溶液を製造することができる。

無水プロスタグランジンＥ_１（０．０１８グラム）とドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオナート（０．１２グラム）を混合することによって、活性物質区画の内容物を調製した。

次いで、上述のように調製された活性物質内容物を、３グラムの上記不活性組成物と混合し、これに無水エチルアルコール（３グラム）を添加した。

局所投与又は尿道投与に適切な透明粘稠性ゲルを得た。得られたゲルのｐＨ値は４．５と測定された。

ＰＧＥ_１と皮膚浸透促進剤を含むフィルム

実施例１に記載したように製造された透明ゲルの一部を、６ミルフィルム延展機を用いてガラスパネル上に塗布し、フィルムが製造されるまで数時間乾燥した。少量の水（１００ミリグラム）を添加すると、１平方インチ（６平方センチメートル）のフィルムは、約１５秒以内に透明ゲルに戻った。

ＰＧＥ_１含有フィルム

ＰＧＥ_１粉末（０．０２４グラム）を、以下の構成成分を含む水溶液と混合し、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．０６グラム
ＰＥＧ ８０００粉末 ０．０１５グラム
脱イオン水 ２．９２５グラム
エチルアルコール、無水 ３グラム
上記実施例１と同様にして調製した。得られたＰＧＥ_１と水溶液の混合物を、ＰＧＥ_１が溶液になるまで１５から３０秒間激しく振とうした。

得られた溶液をガラスパネル上に注ぎ、周囲温度で約３．５時間乾燥させた。実質的に均一に分散されたＰＧＥ_１をその中に含有するフィルムが得られた。

ＰＧＥ_１とドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオナートを含むフィルム

上記実施例３の手順を用いて、ＰＧＥ_１（０．０２４グラム）とドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオナート（０．０３グラム）を、以下の構成成分を含む水溶液中に溶解した。

ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．０６グラム
ＰＥＧ ８０００粉末 ０．０１５グラム
脱イオン水 ２．９グラム
エチルアルコール、無水 ３グラム

得られた溶液をガラスパネル上に注ぎ、６ミルフィルム延展機を用いて広げ、約３．５時間乾燥させた。実質的に均一に分散されたＰＧＥ_１とドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオナートを含有する乾燥フィルムが得られた。このフィルムは水と容易に混和した。

Claims (2)

1. 包装プロスタグランジンＥ剤形であって、
   密封活性物質区画と、
   密封不活性物質区画と
   を含み、
   前記密封活性物質区画が、
   ０．０２５から１０重量部のプロスタグランジンＥ_１と、
   ０．０２５から１０重量部のドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオナートもしくはその塩と、
   １から５０重量部のラクトースと
   を含有し、かつ、
   前記密封不活性物質区画が、
   ０．０５から２．５重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
   ０．００１から５重量部のシリコーン消泡剤と、
   ０．５から２５重量部のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと、
   ５から７５重量部のエタノールと、
   ５から７５重量部の水と
   を含有する
   ことを特徴とする、包装プロスタグランジンＥ剤形。
2. 包装プロスタグランジンＥ剤形であって、
   密封活性物質区画と、
   密封不活性物質区画と
   を含み、
   前記密封活性物質区画が、
   ０．２重量部のプロスタグランジンＥ_１と、
   ２．５重量部のドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオナートもしくはその塩と、
   ５重量部の無水エタノールと
   を含有し、かつ、
   前記密封不活性物質区画が、
   ２．５重量部のガーゴムと、
   ３重量部のラウリン酸エチルと、
   ｐＨが５．５となるよう緩衝した１００重量部の水と
   を含有する
   ことを特徴とする、包装プロスタグランジンＥ剤形。