JP5227795B2 - 抗寄生虫活性を有する新規ベンゾイミダゾール(チオ)カルバメートおよびその合成 - Google Patents
抗寄生虫活性を有する新規ベンゾイミダゾール(チオ)カルバメートおよびその合成 Download PDFInfo
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Description
式I:
X1およびX2は、SまたはOのいずれかであり、好ましくはその2つのうち少なくとも一つがOであり、および最も好ましくは両方ともOである。
Y1およびY2は、SまたはOのいずれかであり、好ましくはその2つのうち少なくとも一つがOであり、および最も好ましくは両方ともOである。)
本発明による好ましい化合物は、該一般式Iに合致するN−ホスホノオキシメチル置換ベンゾイミダゾールカルバメート、すなわち、X1およびX2、並びにY1およびY2がOである化合物である。
1〜8炭素原子を有するアルキル、好ましくは1〜6炭素原子を有するアルキル、最も好ましくは4炭素原子を有するアルキルであり、最も好ましい化合物は、(5−および6−ブチル−1−ホスホノオキシメチル−1(H)−ベンゾイミダゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステルまたはこれらの混合物、および最も好ましくはこれらの塩、N−ホスホノオキシメチル置換パルベンダゾール)である。または
R7が、1〜8炭素原子を、好ましくは1〜6炭素原子を、最も好ましくは3炭素原子を有するアルキルである−OR7であり、好ましい化合物は、(1−ホスホノオキシメチル−5−および6−プロポキシ−1(H)−ベンゾイミダゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステルまたはこれらの混合物、および最も好ましくはこれらの塩(N−ホスホノオキシメチル置換オキシベンダゾール)である、またはR7が、アリールであり、好ましくは置換されているまたは置換されていない可能性があるフェニル基である。
R8が、1〜8炭素原子を有するアルキル、好ましくは1〜6炭素原子を有するアルキル、最も好ましくは3炭素原子を有するアルキルである−SR8であり、最も好ましい化合物は、(1−ホスホノオキシメチル−5−および6−プロピルスルファニル−1(H)−ベンゾイミダゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステルまたはこれらの混合物、および最も好ましくはこれらの塩(N−ホスホノオキシメチル置換アルベンダゾール)であり、またはR8が、アリールであってよく、好ましくは置換されているもしくは置換されていない可能性があるフェニル基であり、好ましい化合物は、(5−および6−フェニルスルファニル−1−ホスホノオキシメチル−1(H)−ベンゾイミダゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステルまたはこれらの混合物、および最も好ましくはこれらの塩(N−ホスホノオキシメチル置換フェンベンダゾール)である。
R9が、1〜8炭素原子を有するアルキルまたは3〜6炭素原子を有するシクロアルキルである−CO−R9であり、最も好ましい化合物は、(5−および6−シクロプロパンカルボニル−1−ホスホノオキシメチル−1(H)−ベンゾイミダゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステルまたはこれらの混合物、および最も好ましくはこれらの塩(N−ホスホノオキシメチル置換シクロベンダゾール)である。またはR9が、アリールであり、好ましくは置換されているまたは置換されていないフェニル基であり、このとき、好ましい化合物は、(5−および6−ベンゾイル−1−ホスホノオキシメチル−1(H)−ベンゾイミダゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステルまたはこれらの混合物、および最も好ましくはこれらの塩(N−ホスホノオキシメチル置換メベンダゾール)であり、および該フェニル基が置換されている場合は、該パラ位に存在できる例えばフッ素などのハロ置換基が好ましく、好ましい化合物は、[5−および6−(4−フルオロベンゾイル)−1−ホスホノオキシメチル−1(H)−ベンゾイミダゾール−2−イル]−カルバミン酸メチルエステルまたはこれらの混合物、および最も好ましくはこれらの塩(N−ホスホノオキシメチル置換フルベンダゾール)であり、または
Arが、アリールであり、好ましくは置換されているまたは置換されていない、好ましくは4位がフッ素原子で置換されているフェニル基である−OSO2−Arであり、最も好ましい化合物は、4−フルオロベンゼンスルホン酸2−メトキシカルボニルアミノ−1−ホスホノオキシメチル−1(H)−ベンゾイミダゾール−5−および6−イルエステルまたはこれらの混合物であり、および最も好ましくはこれらの塩(N−ホスホノオキシメチル置換ルキサベンダゾール)であり、または
R10が、1〜8炭素原子を、好ましくは3炭素原子を有するアルキルであってよい−S(O)R10であり、好ましい化合物は、[1−ホスホノオキシメチル−5−および6−(プロパン−1−スルフィニル)−1(H)−ベンゾイミダゾール−2−イル]−カルバミン酸メチルエステルまたはこれらの混合物、および最も好ましくはこれらの塩(N−ホスホノオキシメチル置換リコベンダゾール)であり、またはR10が、アリールであってよく、好ましくは置換されているまたは置換されていないフェニル基であり、好ましい化合物は、(5−および6−ベンゼンスルフィニル−1−ホスホノオキシメチル−1(H)−ベンゾイミダゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステルまたはこれらの混合物、および最も好ましくはこれらの塩(N−ホスホノオキシメチル置換オクスフェンダゾール)である。
工程A:リン酸ジ−tert−ブチルエステルクロロメチルエステル1の合成。
リン酸ジ−tert−ブチルエステルクロロメチルエステル1。無色油状物、1H−NMR(CDCl3)δ 5.65(d,J=15.0Hz,2H),1.52(s,18H);13C−NMR(CDCl3)δ 84.2(d,J=7.6Hz),73.3(d,J=6.9Hz),29.8(d,J=4.3Hz);31P−NMR(CDCl3)δ −11.8。
工程B:[1−(ジ−tert−ブトキシ−ホスホノオキシメチル)−5−フェニルスルファニル−1(H)−ベンゾ−イミダゾール−2−イル]−カルバミン酸メチルエステル2および[1−(ジ−tert−ブトキシ−ホスホノオキシメチル)−6−フェニルスルファニル−1(H)−ベンゾイミダゾール−2−イル]−カルバミン酸メチルエステル3の合成。
[1−(ジ−tert−ブトキシ−ホスホノオキシメチル)−5−フェニルスルファニル−1(H)−ベンゾイミダゾール−2−イル]−カルバミン酸メチルエステル2。無色固体、1H−NMR(DMSO−d6)δ 12.2(s,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.47(s,1H),7.34(d,J=8.1Hz,1H),7.33(t,J=7.3Hz,2H),7.24(t,J=7.2Hz,1H),7.19(d,J=7.3Hz,2H),5.85(d,J=10.3Hz,2H),3.64(s,3H),1.34(s,18H);13C−NMR(DMSO−d6)δ 162.8,154.1,137.3,130.8,129.9,129.2,127.9,127.6,127.1,116.1,111.6,83.1(d,J=7.2Hz),67.0,52.5,29.7(d,J=3.9Hz);31P−NMR(DMSO−d6)δ −11.3(t,J=10.3Hz)。
[1−(ジ−tert−ブトキシ−ホスホノオキシメチル)−6−フェニルスルファニル−1(H)−ベンゾイミダゾール−2−イル]−カルバミン酸メチルエステル3。無色固体、1H−NMR(DMSO−d6)δ 12.3(s,1H),7.60 (s,1H),7.46(d,1H),7.32(d,1H),7.30(t,2H),7.21(t,1H),7.19(d,2H),5.83(d,J=10.2Hz,2H),3.63(s,3H),1.30(s,18H);13C−NMR(DMSO−d6)δ 162.8,154.1,137.6,130.2,129.9,129.8,129.3,128.6,126.8,126.4,113.1,115.5,83.1(d,J=7.2Hz),67.0,52.5,29.6(d,J=3.9Hz);31P−NMR(DMSO−d6)δ −11.4(t,J=10.2Hz)。
工程C:(5−フェニルスルファニル−1−ホスホノオキシメチル−1(H)−ベンゾイミダゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル4および(6−フェニルスルファニル−1−ホスホノオキシメチル−1(H)−ベンゾイミダゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル5の合成。
(5−フェニルスルファニル−1−ホスホノオキシメチル−1(H)−ベンゾイミダゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル4。1H−NMR(D2O)δ 7.41(d,J=1.4Hz,1H),7.39(d,J=8.2Hz,1H),7.15−7.07(m,6H),5.52(d,J=3.3Hz,2H),3.53(s,3H);13C−NMR(D2O)δ 162.8,158.6,142.2,137.9,133.3,129.3,129.2,128.3,126.2,124.3,120.6,110.2,66.0,52.1;31P−NMR(D2O)δ 1.97(t,J=3.3Hz)。
(6−フェニルスルファニル−1−ホスホノオキシメチル−1(H)−ベンゾイミダゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル5。1H−NMR(D2O)δ 7.62(d,J=1.4Hz,1H),7.31(d,J=8.2Hz,1H),7.22−7.11(m,6H),5.52(d,J=4.3Hz,2H),3.60(s,3H);13C−NMR(D2O)δ 161.4,156.2,139.8,137.8,133.2,129.3,128.6,128.5,128.1,124.4,114.7,66.5,52.3;31P−NMR(D2O)δ 2.24(t,J=4.3Hz)。
工程D:(5−フェニルスルファニル−1−ホスホノオキシメチル−1(H)−ベンゾイミダゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩6および(6−フェニルスルファニル−1−ホスホノオキシメチル−1(H)−ベンゾイミダゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩7の合成。
(5−フェニルスルファニル−1−ホスホノオキシメチル−1(H)−ベンゾイミダゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩6および(6−フェニルスルファニル−1−ホスホノオキシメチル−1(H)−ベンゾイミダゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩7。1H−NMR(D2O)δ 7.75(d,J=1.3Hz,1H),7.59(d,J=6.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.46(d,J=8.4Hz,1H),7.40−7.26(m,12H),5.69(d,J=6.0Hz,2H),5.66(d,J=6.2Hz,2H),3.76(s,3H),3.75(s,3H);31P−NMR(D2O)δ 2.89(s)。
(5−ベンゾイル−1−ホスホノオキシメチル−1(H)−ベンゾイミダゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩8および(6−ベンゾイル−1−ホスホノオキシメチル−1(H)−ベンゾイミダゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩9。1H−NMR(D2O)δ 7.91−7.45(m,16H),5.67−5.61(m,4H),3.73−3.71(m,6H);31P−NMR(D2O)δ 2.72(s)。
3−フルオロ−ベンゼンスルホン酸2−メトキシカルボニルアミノ−1−ホスホノオキシメチル−3(H)−ベンゾイミダゾール−5−イルエステル二ナトリウム塩10および3−フルオロ−ベンゼンスルホン酸2−メトキシカルボニルアミノ−3−ホスホノオキシメチル−3(H)−ベンゾイミダゾール−5−イルエステル二ナトリウム塩11。1H−NMR(D2O)δ 7.83−7.75(m,4H),7.39−7.20(m,8H),6.80−6.70(m,2H),5.58−5.61(m,4H),3.71(s,6H);31P−NMR(D2O)δ 3.23(s)。
(5−(4−フルオロ)−ベンゾイル−1−ホスホノオキシメチル−1(H)−ベンゾイミダゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩12および(6−(4−フルオロ)−ベンゾイル−1−ホスホノオキシメチル−1(H)−ベンゾイミダゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩13。1H−NMR(D2O)δ 7.86−7.45(m,10H),7.21−7.16(m,4H),5.66−5.60(m,4H),3.71(m,6H);31P−NMR(D2O)δ 3.08(s)。
1−ホスホノオキシメチル−5−プロピルスルファニル−1(H)−ベンゾイミダゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩14および1−ホスホノオキシメチル−6−プロピルスルファニル−1(H)−ベンゾイミダゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩15。1H−NMR(D2O)δ 7.53−7.22(m,6H),5.58(s,4H),3.70(s,6H),2.91−2.83(m,4H),1.56−1.49(m,4H),0.90−0.85(m,6H);31P−NMR(D2O)δ 2.71(s)。
(5−ブチル−1−ホスホノオキシメチル−1(H)−ベンゾイミダゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩16および(6−ブチル−1−ホスホノオキシメチル−1(H)−ベンゾイミダゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩17。1H−NMR(D2O)δ 7.36−7.00(m,6H),5.51(d,4H),3.62(s,6H),2.55 (q,4H),1.50−1.43(m,4H),1.22−1.13(m,4H),0.78−0.74(m,6H);31P−NMR(D2O)δ 2.50(s)。
(5−ベンゼンスルフィニル−1−ホスホノオキシメチル−1(H)−ベンゾイミダゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩18および(6−ベンゼンスルフィニル−1−ホスホノオキシメチル−1(H)−ベンゾイミダゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル二ナトリウム塩19。1H−NMR(D2O)δ 7.74−7.43(m,16H),5.63(d,4H),3.71(m,6H);31P−NMR(D2O)δ 3.25(s)。
様々な濃度の化合物を、次いでウェルごとに幼虫20匹で寄生虫を分配した96ウェルマイクロタイタープレート中で温置した。該駆虫効果は5日目に顕微鏡観察により、DMSO対照および標準駆虫剤フェンベンダゾールと比較して、死亡率、損傷率、運動性、発達の進行度、および該幼虫のニュートラルレッド摂取を評価して分類した。該駆虫効果は表1に反映されたように、最小効果濃度(MEC)により明示された。
処置調合物の調製
化合物Aを50mLスクリューキャップ管に秤量して入れ、NaHCO3水溶液に溶解した。Panacur(登録商標)懸濁液2.5%を50mLスクリューキャップ管に移し、脱イオン水で希釈した。フェンベンダゾールを、ブロイラー鶏用の完全食と混合した。
投与量および投与
A群、B群、およびD群には、連続5日間、毎日4回の単一投与量に分けて、強制飼養により経口的に投与し、C群には投薬した飼料を与えた。強制飼養で与えられる該投与量を、該飼料が投薬されていたとの仮定の下で測定された、平均飼料摂取に基づいて算出した。
Claims (19)
- 以下の一般式の化合物。
式I:
X1およびX2は、OまたはSであり、X1およびX2の少なくとも1つは、Oであり、
Y1およびY2は、OまたはSであり、Y1およびY2の少なくとも1つは、Oであり、
R1は、1〜4炭素原子のアルキルであり、
R2、R3およびR4は、互いに独立に水素またはカチオンであり、
R5およびR6は、両方とも独立に水素またはハロゲン、または
1〜8炭素原子を有するアルキル、または
R7が1〜8炭素原子を有するアルキルである−OR7、または
R8が1〜8炭素原子を有するアルキル、またはアリールである−SR8、または
R9が1〜8炭素原子を有するアルキル、3〜6炭素原子を有するシクロアルキルである、もしくはR9がアリールである、−CO−R9、または
Arがアリールである−OSO2−Ar、または
R10が1〜8炭素原子を有するアルキルである、もしくはR10がアリールである、−S(O)R10であってよい。) - X1およびX2が、両方ともOである、請求項1に記載の化合物。
- Y1およびY2が、両方ともOである、請求項1または2に記載の化合物。
- X1およびX2並びにY1およびY2が、Oである、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
- R2がHであり、ならびにR3およびR4がナトリウムである、またはR2、R3およびR4が、ナトリウムである、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- R1が、メチルである、請求項1から5のいずれかに記載の化合物。
- R5がHであり、およびR6がn−ブチルである、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。
- R5がHであり、およびR6が、−OR7(ここで、R7は、n−プロピルである。)である、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。
- R5がHであり、およびR6が、−SR8(ここで、R8は、n−プロピルまたはフェニルである。)である、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。
- R8が、フェニルである、請求項9に記載の化合物。
- R5がH、および、R6が、−CO−R9(ここで、R9は、フッ素原子で4位が場合により置換されているフェニルである。)である、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。
- R5がH、および、R6が、−OSO2−Ar(ここで、Arは、フッ素原子で4位が置換されているフェニルである。)である、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。
- R5がHであり、および、R6が、−S(O)R10(ここで、R10は、n−プロピルまたはフェニルである。)である、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。
- R6が、ベンゾイミダゾール核の5位または6位のいずれかに結合している、請求項6から13のいずれかに記載の化合物。
- 医薬としての使用のための、請求項1から14のいずれかに記載の化合物。
- 駆虫剤としての使用のための、請求項1から14のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1から14のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容できる担体を含む、医薬組成物。
- 寄生虫に対する動物の治療を意図した投薬水の調製方法における、請求項1から14のいずれかに記載の化合物の使用。
- 蠕虫に対する動物の治療を意図した投薬水の調製方法における、請求項1から14のいずれかに記載の化合物の使用。
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