Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

JP5281395B2 - 統合失調症の治療用のｇｌｙｔ１阻害剤としてのシクロヘキサンスルホニル誘導体 - Google Patents

統合失調症の治療用のｇｌｙｔ１阻害剤としてのシクロヘキサンスルホニル誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP5281395B2
JP5281395B2 JP2008514201A JP2008514201A JP5281395B2 JP 5281395 B2 JP5281395 B2 JP 5281395B2 JP 2008514201 A JP2008514201 A JP 2008514201A JP 2008514201 A JP2008514201 A JP 2008514201A JP 5281395 B2 JP5281395 B2 JP 5281395B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cyclopropylmethyl
methyl
cyclohexyl
sulfonyl
trifluoromethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2008514201A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2008542348A (ja
Inventor
ブラッカビー，ウエズリー・ピーター
カストロ・ピネイロ，ホセ・ルイス
ルイス，リチヤード・トーマス
ネイラー，エリザベス・メアリー
ストリート，レスリー・ジヨセフ
Original Assignee
メルク シャープ エンド ドーム リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0511452A external-priority patent/GB0511452D0/en
Priority claimed from GB0516787A external-priority patent/GB0516787D0/en
Priority claimed from GB0524968A external-priority patent/GB0524968D0/en
Application filed by メルク シャープ エンド ドーム リミテッド filed Critical メルク シャープ エンド ドーム リミテッド
Publication of JP2008542348A publication Critical patent/JP2008542348A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5281395B2 publication Critical patent/JP5281395B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/70—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/76—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/30—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

統合失調症は、陰性症状（感情鈍麻、自閉性、無快感症）および陽性症状（偏執症、幻覚、妄想）ばかりでなく、著しい認知障害との組み合わせにより特徴付けられる衰弱性精神障害である。統合失調症の病因は現在明らかではないが、この疾病は、生物学的因子、環境因子、および遺伝因子の複雑な相互作用により生じると考えられる。４０年以上前に、フェンシクリジン（ＰＣＰ）が、統合失調症患者にみられる状態に極めて似た精神病的状態をヒトにおいて引き起こすことが分かった。ＰＣＰの主な作用機序は、イオンチャンネル型グルタミン酸受容体のＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）サブタイプの非競合的アンタゴニストの作用機序であるという発見は、統合失調症のＮＭＤＡ受容体機能低下モデルの開発へ導いた一連の研究を促進した（Ｊｅｎｔｓｃｈ ＪＤおよびＲｏｔｈ ＲＨ， １９９９ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ２０：２０１）。
哺乳類の中枢神経系における速いグルタミン酸作動性伝達は、イオンチャンネル型グルタミン酸受容体（ｉＧｌｕＲ）における興奮性アミノ酸グルタミン酸の作用によって主に媒介される。ｉＧｌｕＲは、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）、カイニン酸、およびＮＭＤＡ受容体サブタイプを含む、主な３つのサブクラスから成っている（Ｈｏｌｌｍａｎｎ ＭおよびＨｅｉｎｅｍａｎｎ Ｓ， １９９４， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １７：３１）。これらの３つのサブクラスは、脱分極興奮性後シナプス電流を誘導するためにグルタミン酸の結合に応じて開く、多量体のリガンド依存性カチオンチャンネルである。分子クローニングは、ＮＭＤＡ受容体ファミリーが２つの主要なサブユニットであるＮＲ１とＮＲ２で構成されることを明らかにした。さらに、ＮＲ３と呼ばれる発達上制御される新規の抑制性サブユニットが最近報告された。サブユニットの各セット内には高度な分子多様性が存在する。今日まで、ただ１つのＮＲ１サブユニット遺伝子がクローン化された；しかしながら、ＮＲ１遺伝子の選択的スプライシングは８種の異なるサブユニットを生じる可能性がある。それに対して、４つの遺伝子がＮＲ２サブユニットのためにクローン化され（ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２Ｃ、およびＮＲ２Ｄ）、それらのいくつかは選択的スプライシングを示す（Ｈｏｌｌｍａｎｎ ＭおよびＨｅｉｎｅｍａｎｎ Ｓ， １９９４， Ａｎｎｕ ．Ｒｅｖ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １７：３１）。これらの複数のサブユニットはヘテロメリックグルタミン酸依存性イオンチャンネルを形成する。自然に生じる受容体の正確なサブユニットの化学量論はまだ分かっていないが、ＮＲ１とＮＲ２の両方のサブユニットは哺乳類の発現系での機能的に活性化した受容体−チャンネル複合体の発現のために必要とされる。ＮＭＤＡ受容体の活性化は、グルタミン酸とグリシンの両方の結合を必要とする（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＪＷおよびＡｓｃｈｅｒ Ｐ， １９８７， Ｎａｔｕｒｅ ３２５：５２９）。興味深いことに、これらの２つのコアゴニストのための結合部位は、部位特異的変異誘発の研究により測定されたように、異なるサブユニットに存在する（Ｌａｕｂｅ Ｂ， Ｈｉｒａｉ Ｈ， Ｓｔｕｒｇｅｓｓ Ｍ， Ｂｅｔｚ ＨおよびＫｕｈｓｅ Ｊ， １９９７， Ｎｅｕｒｏｎ １８：４９３）。ＮＲ２ＡおよびＮＲ２Ｂサブユニットにおいて、グルタミン酸のための結合ポケットは、その受容体のＮ末端と細胞外のループとの間の相互作用により形成される。類似した実験では、グリシン結合部位をＮＲ１サブユニットの相同領域に決定した（Ｋｕｒｙａｔｏｖ Ａ，Ｌａｕｂｅ Ｂ， Ｂｅｔｚ ＨおよびＫｕｈｓｅ Ｊ， １９９４，Ｎｅｕｒｏｎ １２：１２９１）。実際のサブユニット組成に応じて、グルタミン酸とグリシンは高ナノモルから低マイクロモルにわたる範囲のＥＣ５０値でＮＭＤＡ受容体を活性化する。さらに、ＮＭＤＡ受容体のポアはマグネシウムに不透過性である。通常の静止状態では、細胞外のマグネシウムはポア内の部位に結合しチャンネルのマグネシウム・ブロックを形成することができる。このマグネシウム・ブロックは、ＮＭＤＡ受容体がグルタミン酸とグリシンの結合を要する同時性検知器として作用することを可能にし、ならびに電流が流れる前にシナプス後の分極の発生を可能にするチャンネルに、強い電位依存性を付与する。幻覚薬のＭＫ−８０１、ＰＣＰ、およびケタミン全てが、マグネシウム結合部位と重複する部位への結合によりＮＭＤＡ受容体−チャンネルの開口チャンネル阻害薬として作用する、という発見は特に重要なものである。ＮＭＤＡ受容体サブユニットおよび調節部位の高度な多様性は、ＮＭＤＡ受容体を新規な治療用化合物の設計のための望ましいターゲットにする、生理学的および薬理学的に異なるヘテロメリック受容体の複雑な組み合わせを提供することは明らかである。
ＮＭＤＡ受容体は、シナプス可塑性、認知、注意および記憶を含むが限定はされない、種々の神経生理学的な現象において重要な役割を果たす（Ｂｌｉｓｓ ＴおよびＣｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ Ｗ， １９９３， Ｎａｔｕｒｅ ３６１：３１；Ｍｏｒｒｉｓ ＲＧＭ ｅｔ ａｌ．， １９８６， Ｎａｔｕｒｅ ３１９：７７４）。幻覚薬は精神運動興奮薬（コカイン、アンフェタミン）、幻覚発現物質（ＬＳＤ）、およびＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（ＰＣＰ、ケタミン）を含む広範囲な医薬を構成する。これらのうちで、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストのみが統合失調症の陽性症状、陰性症状、および認知症状を強く誘導すると見られる。ヒト被験者でのケタミン−感応精神病の比較試験に加えて、娯楽薬としてＰＣＰを乱用する患者の症状の観察により、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト−感応精神病と統合失調症との共通点の説得力のあるリストが作成された（Ｊｅｎｔｓｃｈ ＪＤおよびＲｏｔｈ ＲＨ， １９９９ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ２０：２０１）。ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、病院でそれら２つを区別することが難しいほどまでに統合失調症の症状に正確に似た症状を起こす。さらに、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは統合失調症の症状を悪化させる可能性があり、そして安定した患者に症状の再発を誘発する可能性がある。最終的に、グリシン、およびＤ−サイクロセリン，Ｄ−セリンなどのＮＭＤＡ受容体コアゴニストが統合失調症の患者に有益であるという発見は、この疾患でのＮＭＤＡ受容体機能低下に関係し、ＮＭＤＡ受容体の活性化の増加は治療上の利点を提供しうることを示している（Ｌｅｉｄｅｒｍａｎ Ｅ ｅｔ ａｌ．， １９９６， Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ３９：２１３， Ｊａｖｉｔｔ ＤＣ ｅｔ ａｌ．， １９９４， Ａｍ． Ｊ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １５１：１２３４， Ｈｅｒｅｓｃｏ−Ｌｅｖｙ Ｕ ，２０００， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３：２４３， Ｔｓａｉ Ｇ ｅｔ ａｌ．， １９９８， Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ４４：１０８１）。動物モデルでの多数の研究は、統合失調症のＮＭＤＡ機能低下説を支持している。ＮＭＤＡ ＮＲ１サブユニットの通常レベルの５％のみを発現する、変異マウスの最近の種類は、機能的ＮＭＤＡ受容体におけるこの減少が、統合失調症の他の動物モデルで観察されたものに極めて類似した状態を誘導することを示した（Ｍｏｈｎ ＡＲ ｅｔ ａｌ．， １９９９， Ｃｅｌｌ ９８：４２７）。統合失調症以外にも、グルタミン酸作動性の経路の機能障害は、限定されるものではないが、認知障害、痴呆、パーキンソン病、アルツハイマー病および躁うつ病を含むヒト中枢神経系（ＣＮＳ）における多数の病状に関係してきた。
ＮＭＤＡ受容体機能は、コアゴニスト グリシンの利用性を変えることによって調節が可能である。この方法はＮＭＤＡ受容体の活性−依存性の活性化の維持の重要な利点を有する。グリシンのシナプス濃度の増加は、グルタミン酸がない状態でＮＭＤＡ受容体の活性化を生じさせないであろうからである。シナプスのグルタミン酸レベルは高親和性輸送機構により厳重に維持されているので、グリシン部位の活性化の増加は活性化したシナプスのＮＭＤＡ成分を増加させるのみであろう。高用量のグリシンを神経弛緩薬を使用する標準的治療への追加物として経口投与した臨床試験では、統合失調症患者の症状に改善がみられた（Ｊａｖｉｔｔ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． （２００１）４：３８５−３９１）。外因生のグリシンを投与することなくシナプスのグリシン・レベルを増加させる１つの方法は、シナプスからのその除去を阻害することである。この方法が統合失調症の治療に有用であろうという証拠は、統合失調症を患っているが抗精神病薬の効果が不十分であった患者へサルコシンを投与した、二重盲検プラセボ対照試験から得られている。有益な効果は陽性症状、陰性症状および認知症状で観察され、グリシンの再取り込みの阻害が統合失調症治療の妥当な方法であることを示した。
２つの特定のグリシン・トランスポーターであるＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２が特定され、タウリン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、プロリン、モノアミンおよびオーファン・トランスポーターを含む神経伝達物質トランスポーターのＮａ＋／Ｃｌ−依存性ファミリーに属することが示されている（Ｓｍｉｔｈ ＫＥ ｅｔ ａｌ．， １９９２， Ｎｅｕｒｏｎ ８：９２７；Ｂｏｒｏｗｓｋｙ Ｂ ｅｔ ａｌ．， １９９３， Ｎｅｕｒｏｎ １０：８５１； Ｌｉｕ ＱＲ ｅｔ ａｌ．， １９９３， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６８：２２８０２；Ｋｉｍ ＫＭ ｅｔ ａｌ．， １９９４，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４５：６０８； Ｍｏｒｒｏｗ ＪＡ ｅｔ ａｌ．， １９９８， ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ４３９：３３４； Ｎｅｌｓｏｎ Ｎ， １９９８， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． ７１：１７８５）。ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２は異なる種から分離され、アミノ酸量で５０％の相同性（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）しか示さなかった。それらはさらに哺乳類の中枢神経系で異なる発現の傾向を有し、ＧｌｙＴ２は脊髄、脳幹および小脳で発現し、ならびにＧｌｙＴ１はこれらの領域のほかに大脳皮質、海馬、隔膜および視床などの前脳領域に存在する（Ｓｍｉｔｈ ＫＥ ｅｔ ａｌ．， １９９２，Ｎｅｕｒｏｎ ８：９２７；Ｂｏｒｏｗｓｋｙ Ｂ ｅｔ ａｌ．， １９９３，Ｎｅｕｒｏｎ １０：８５１； Ｌｉｕ ＱＲ ｅｔ ａｌ．， １９９３， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６８：２２８０２）。細胞レベルでは、ＧｌｙＴ２はラットの脊髄のグリシン作動性神経終末により発現することが報告されたが、それに対しＧｌｙＴ１はグリア細胞により選択的に発現すると思われる（Ｚａｆｒａ Ｆ ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １５：３９５２）。これらの発現研究により、ＧｌｙＴ２はグリシン作動性シナプスでグリシンの取り込みに主に関与し、一方、ＧｌｙＴ１は、シナプスを発現するＮＭＤＡ受容体の周辺のグリシン濃度のモニタリングに関わるという結論に至った。ラットにおける最近の機能研究は、強力な阻害剤（Ｎ−［３−（４’−フルオロフェニル）−３−（４’−フェニルフェノキシ）プロピル］）サルコシン（ＮＦＰＳ）によるＧｌｙＴ１の遮断が、ラットにおけるＮＭＤＡ受容体活性およびＮＭＤＡ受容体−依存性長期増強を可能にすることを示した（Ｂｅｒｇｅｒｏｎ Ｒ ｅｔ ａｌ．， １９９８， ＰＮＡＳ ＵＳＡ ９５：１５７３０； Ｋｉｎｎｅｙ Ｇ ｅｔ ａｌ．， ２００３， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２３：７５８６）。さらに、ＮＦＰＳはマウスにおける先行刺激抑制、統合失調症患者に欠乏していることが知られている感覚のゲーティングの基準を高めることが報告された（Ｋｉｎｎｅｙ Ｇ ｅｔ ａｌ．， ２００３，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２３：７５８６）。前脳領域におけるＧｌｙＴ１のこれらの生理学的効果は、統合失調症患者の症状の改善にＧｌｙＴ１阻害剤サルコシンが有益な効果を示すという臨床報告とともに（ＴｓａｉおよびＣｏｙｌｅ 国際公開番号ＷＯ９９／５２５１９号）、選択的ＧｌｙＴ１取り込み阻害剤が抗精神病薬の新規なクラスとなることを示す。
本発明は、グリシン・トランスポーターＧｌｙＴ１を阻害する化合物を対象とし、本化合物はグルタミン酸作動性神経伝達機能障害に関係する神経疾患および精神疾患ならびにグリシン・トランスポーターＧｌｙＴ１が関係する疾患の治療に有用である。
本発明は、式Ｉからなる化合物：
Figure 0005281395
 ［式中、
Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１ａであり、ここでｎは独立して０〜６であり、およびＲ１ａは：
（１） 無置換または１〜６個のハロゲン、ヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキル、
（２） Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されているフェニル、
（３） Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されているヘテロ環、
（４） 無置換またはＣ１−６アルキル、１〜６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（５） 無置換または１〜６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６） −ＣＯ２Ｒ９、
ここで Ｒ９は：
（ａ） 水素、
（ｂ） 無置換または１〜６個のフッ素で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ） ベンジル、および
（ｄ） フェニル、
から独立して選択され、
（７） −ＮＲ１０Ｒ１１、
ここでＲ１０およびＲ１１は：
（ａ） 水素、
（ｂ） 無置換またはヒドロキシ、１〜６個のフッ素または−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されている−Ｃ１−６アルキルであり、ここでＲｌ２およびＲｌ３は水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択され、
（ｃ） 無置換またはヒドロキシ、１〜６個のフッ素または−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ） ベンジル、
（ｅ） フェニルから独立して選択され、および
（８） −ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され；
Ｒ２は：
（１） Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されているフェニル、
（２） Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されているヘテロ環、
（３） 無置換または１〜６個のハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、フェニルまたはヘテロ環で置換されているＣ１−８アルキルであり、ここで該フェニルまたはヘテロ環はＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換され、
（４） 無置換または１〜６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ３−６シクロアルキル、および
（５） 無置換または１〜６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−６シクロアルキル）からなる群から選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは：
（１） 水素、
（２） ハロゲン、
（３） 無置換または
（ａ） １〜６個のハロゲン、
（ｂ） フェニル、
（ｃ） Ｃ３−６シクロアルキル、または
（ｄ） −ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ１−６アルキル、
（４） 無置換または１〜６個のハロゲンで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５） ヒドロキシ、
（６） −ＳＣＦ３、
（７） −ＳＣＨＦ２、
（８） −ＳＣＨ３、
（９） −ＣＯ２Ｒ９、
（１０） −ＣＮ、
（ｌｌ） −ＳＯ２Ｒ９、
（１２） −ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１３） −ＮＲ１０Ｒ１１、
（１４） −ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、および
（１５） −ＮＯ２からなる群から独立して選択され、
あるいはＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃのうち２つが結合して
Figure 0005281395
 基を形成し、ここでｒは１〜３であり；
Ｒ３は：
（１） 無置換または１〜６個のハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＲ１０Ｒ１１またはヘテロ環で置換されているＣ１−６アルキルであり、該ヘテロ環はＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換され、
（２） 無置換または１〜６個のハロゲン、ヒドロキシルまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（３） 無置換または１〜６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−６シクロアルキル）、および
（４） −ＮＲ１０Ｒ１１、および
（５） Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されているヘテロ環からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は：
（１） 水素、および
（２） 無置換またはハロゲンまたはヒドロキシルで置換されているＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択され、
あるいはＲ４およびＲ５が共にＣ３−６シクロアルキル環を形成し；
Ａは：
（１） −Ｏ−、および
（２） −ＮＲ１０−からなる群から選択され；
ｍは０または１であり、ｍが０の場合にはＲ２は該カルボニルに直接結合する］；
およびその薬学的に許容できる塩ならびにその個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを対象とする。
適したａおよびｂはそれぞれ１または２であり、好ましくはａおよびｂはそれぞれ２である。
１つの実施形態において、本発明はＲ１が（ＣＨ２）ｎＲ１ａからなる群から選択される化合物を含み、ここでＲ１ａは無置換またはＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されているＣ３−６シクロアルキルである。１つの実施形態において、適したｎは１でありおよびＲ１ａは無置換のＣ３−６シクロアルキルであり、好ましくはシクロプロピルである。さらなる実施形態において、適したｎは０でありおよびＲ１ａは無置換のＣ３−６シクロアルキルであり、好ましくはシクロヘキシルである。
本発明の１つの実施形態は下記式Ｉａの化合物：
Figure 0005281395
 （式中、Ｒ１ｂは無置換またはＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されているＣ３−６シクロアルキルでありならびにＲ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、ｎおよびｍは本明細書で定義したものである。）
またはその薬学的に許容できる塩ならびにその個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーを含む。適したｎは１でありおよびＲ１ｂは無置換のＣ３−６シクロアルキルであり、好ましくはシクロプロピルである。
本発明のさらなる実施形態はＲ１がＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されているヘテロ環である化合物を含む。ヘテロ環は好ましくは、例えばピリジルなどの窒素含有不飽和へテロ環などの不飽和へテロ環式部分でありならびにＲ２ａおよびＲ２ｂは水素でありおよびＲ２ｃは水素またはフッ素または飽和へテロ環式部分であり、該飽和へテロ環式部分は、場合によってＣ１−６アルキルで置換されてよい、例えばピペリジルなどの窒素含有飽和へテロ環である。
従って、本発明のさらなる実施形態は、式Ｉａ’の化合物：
Figure 0005281395
 ［式中、ｎ１は０、１または２でありおよびｎ２は１または２であり、ｎ１とｎ２
の和は２，３または４であり
Ｂは酸素、ＮＲ２ｄ、ＣＨＲ２ｄまたは
Figure 0005281395
 基（ここでｒは１，２または３）であり、Ｒ２ｄは：
（１） 水素、および
（２） Ｃ１−６アルキル；好ましくはメチルであり、１〜６個のハロゲン、好ましくは３個のフッ素原子で置換されていてもよく、または
（３） −ＳＯ２Ｒ９（ここでＲ９は以上で定義されたものであり、好ましくはメチルなどのＣ１−６アルキルである）からなる群から選択され、
ならびにＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、ｎおよびｍは本明細書で定義したものである］
またはその薬学的に許容できる塩ならびにその個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーを含む。
本発明の１つの実施形態は、式Ｉｂの化合物：
Figure 0005281395
 （式中、Ｒ４はＣ１−６アルキルでありならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａおよびｍは本明細書で定義したものである。）
またはその薬学的に許容できる塩ならびにその個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーを含む。
本発明の１つの実施形態は、Ｒ４がＣ１−３アルキルでありおよびＲ５が水素またはＣ１−３アルキルである化合物を含む。
この実施形態の範囲内において、本発明はＲ４が（Ｓ）立体配置のＣ１−３アルキルでありおよびＲ５が水素である化合物を含む。
さらにこの実施形態の範囲内において、本発明はＲ４がメチルでありおよびＲ５が水素である化合物を含む。
さらにこの実施形態の範囲内において、本発明はＲ４がメチルでありおよびＲ５がメチルである化合物を含む。
さらにこの実施形態の範囲内において、本発明はＲ４が水素でありおよびＲ５が水素である化合物を含む。
本発明の１つの実施形態はｍが０である化合物を含む。
この実施形態の範囲内において、本発明は式Ｉｃの化合物：
Figure 0005281395
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書で定義したものである。）
またはその薬学的に許容できる塩ならびにその個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーを含む。
さらにこの実施形態の範囲内において、本発明はＲ２が：
（１） Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されているフェニル、
（２） Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されている、チエニル、ピリジルまたはピリミジニルなどのヘテロ環、
（３） 無置換または１〜６個のハロゲン、フェニルまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ１−８アルキルであり、ここで該フェニルはＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されており、
（４） 無置換または１〜６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ３−６シクロアルキル
からなる群から選択され、および
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは：
（１） 水素、
（２） ハロゲン、
（３） −Ｃ１−６アルキル、
（４） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５） −ＣＦ３、
（６） −ＯＣＦ３、
（７） −ＯＣＨＦ２、
（８） −ＳＣＦ３、
（９） −ＳＣＨＦ２、
（１０） −ＮＨ２、および
（１１） −ＮＭｅ２
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
またさらにこの実施形態の範囲内において、本発明はＲ２が、以上で定義されたようにＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されているフェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはチエニルである化合物を含む。
この実施形態の範囲内において、本発明は式Ｉｄの化合物：
Figure 0005281395
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書で定義したものでありおよびＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは水素、フッ素、塩素、臭素、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＮＨ２から選択され、好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素およびＣＦ３から選択される。）およびその薬学的に許容できる塩ならびにその個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
この実施形態の範囲内において、本発明は式Ｉｄ’の化合物：
Figure 0005281395
 （式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ３は本明細書で定義したものである。）
およびその薬学的に許容できる塩ならびにその個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
またさらにこの実施形態の範囲内において、本発明は下記式Ｉｄ’’の化合物：
Figure 0005281395
 （式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３およびＲ４は本明細書で定義したものである。）
およびその薬学的に許容できる塩ならびにその個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
さらにこの実施形態の範囲内において、本発明は下記式Ｉｄ’’’の化合物：
Figure 0005281395
 （式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３およびＲ４は本明細書で定義したものである。）
およびその薬学的に許容できる塩ならびにその個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
本発明の１つの実施形態は、Ｒ３がＲ３ａ基でありならびにＲ３ａがＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されている本明細書で定義したヘテロ環である化合物を含む。好ましいヘテロ環式基Ｒ３ａは不飽和へテロ環を含む。好ましくは該不飽和へテロ環は１個以上の窒素原子を含む六員環、例えばピリジン、あるいは１個の硫黄原子または酸素原子または１〜３個の窒素原子を含む五員環であろう。
最も適したＲ３ａは、１個、２個または３個の窒素原子から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有しおよびさらに場合によってヘテロ環の炭素原子の１個を介してスルフォニル基に結合する１個の酸素原子または硫黄原子を有していてよい五員環不飽和へテロ環である。
好ましくは、Ｒ３ａは以下の基であり
Figure 0005281395
 式中、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つが窒素でありおよび他のグループの１つが窒素であり、第３位は炭素であり；およびＲ３ｂは水素またはＣ１−６アルキルであり、好ましくはメチルでありまたはＲ３ａはピリジンである。
最も好ましくはＲ３ａは以下の基であり：
Figure 0005281395
 およびＲ３ｂは水素またはメチルである。
不飽和へテロ環は無置換または１個か２個のハロゲン原子またはＣ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキル基により置換されてよい。好ましくは、不飽和へテロ環は無置換または１個か２個のメチルまたはエチル基により置換される。
他の実施形態において、Ｒ３は場合によってシクロプロピル基により置換されてよいＣ１−４アルキル基またはＮＲ１４Ｒ１５であり、ここでＲ１４は水素またはＣ１−６アルキル基でありおよびＲ１５はＣ１−６アルキル基でありまたはＲ１４とＲ１５が窒素原子と共に結合して４〜６員環のヘテロ環を形成する。
式（Ｉ）の化合物の好ましい基は、式Ｉｅの基であり：
Figure 0005281395
 式中、ｎ、Ｒ１ｂおよびＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは以上で定義されたものであり、ＤおよびＥはそれぞれ独立してＣＨまたはＮでありおよびＲ３ａは、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキル基により置換されてもよい不飽和ヘテロ環である。
ｎは好ましくは０または１である。
Ｒ１ｂの好ましい意味は以上で定義されたものである。
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは好ましくは水素、ＣＦ３またはハロゲンであり、ふさわしくは塩素またはフッ素である。
好ましくは、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃの１つのみが水素である。
１つの好ましい実施形態において、ＤおよびＥは両方がＣＨである。さらに好ましい実施形態において、ＤおよびＥの１つがＣＨでありならびにもう一方がＮである。
Ｒ３ａは好ましくは１個以上の窒素原子を含む六員環のへテロ環、例えばピリジンであり、あるいは１個の硫黄原子および／または１〜３個の窒素原子および好ましくは２〜３個の窒素原子を含む五員環のへテロ環であり、ここで該へテロ環は場合によってメチルまたはエチルなどの、１個か２個のハロゲン原子またはＣ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキル基により置換されてよい。
ヘテロ環は好ましくは環の炭素原子の１個を介してスルフォニル基に結合するであろう。
好ましいヘテロ環はトリアゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルなどの五員環の不飽和へテロ環を含む。
ヘテロ環の置換基は環内炭素原子およびまたは環内窒素原子に結合することができる（窒素含有へテロ環の場合）。
式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい基は、式Ｉｆの基であり：
Figure 0005281395
 式中、ｎ、Ｒ１ｂおよびＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは以上で定義されたものであり、ＤおよびＥはそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり、およびＲ３ａはＣＨ２Ｒ３ｂ基であり、ここでＲ３ｂはメチル、エチルまたはシクロプロピルであり：
ｎは好ましくは０または１である。
Ｒ１ｂの好ましい意味は以上で定義されたものである。
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃは好ましくはメチル、エチルおよびイソプロピルなどの、水素、Ｃ１−６アルキルでありおよび好ましくはメチル、シクロプロピル、Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、好ましくはメトキシ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり、好ましくはジメチルアミノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはハロゲンであり、ふさわしくは塩素またはフッ素である。好ましくはＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃの１つのみが水素である。
１つの好ましい実施形態において、ＤおよびＥは両方がＣＨである。さらに好ましい実施形態において、ＤおよびＥの１つがＣＨでありならびにもう一方がＮである。
本発明の具体的な実施形態は、本明細書における実施例の対象化合物およびその薬学的に許容できる塩ならびにその個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーからなる群から選択される化合物を含む。
本発明の化合物は１つ以上のキラル中心を含むことが可能であり、従ってラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマーの混合物および個々のジアステレオマーとして存在することができる。Ｒ３がアルキルまたは置換されたアルキル基であるこれらの化合物の場合、Ｒ１基は−ＳＯ２Ｒ３基に関して好ましくはトランスエカトリアルである。さらなる不斉中心は、分子の種々の置換基の種類によって存在することができる。それぞれのこのような不斉中心は独立して２つの光学異性体を生じるようになり、そして可能な混合物の光学異性体およびジアステレオマーの全ては、かつ純粋化合物または一部純化された化合物として、本発明の範囲に含まれることを意図する。本発明は、これらの化合物の全てのこのような異性体形態を包含することを意図する。式Ｉは好ましい立体化学構造を持たない化合物のクラスの構造を示す。
これらのジアステレオマーの独立した合成またはそれらのクロマトグラフ分離は、本明細書において開示されている方法を適切に改善することによって、当技術分野で公知のように達成することができる。それらの絶対立体配置は、結晶質の生成物または公知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を必要に応じて用いて誘導体化される結晶質の中間体をＸ線結晶構造解析することにより決定することができる。
所望であれば、化合物のラセミ混合物はそれぞれのエナンチオマーが単離されるように分離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物へカップリングしてジアステレオマー混合物を形成し、続いて分別再結晶またはクロマトグラフィーなどの標準の方法により個々のジアステレオマーを分離するなどの当技術分野で公知の方法により行うことができる。カップリング反応は鏡像異性的に純粋な酸または塩基を用いた塩をしばしば生成する。ジアステレオマー誘導体は、次いで付加されたキラル残基を分解することにより、純粋なエナンチオマーに変換することができる。化合物のラセミ混合物は、当技術分野で公知の方法である、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法により直接分離することもできる。
あるいは、化合物の任意のエナンチオマーは、光学的に純粋な出発物質または立体配置が既知の試薬を使用して、当技術分野で公知の方法に従い、立体選択的な合成により得ることができる。
当分野の技術者が理解するように、本明細書において用いられるハロまたはハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むことを意味する。同様に、Ｃ１−６アルキルにあるようなＣ１−６は、直鎖または分枝鎖状の１，２，３，４，５または６個の炭素を有する基を特定するために定義し、Ｃ１−８アルキルについても同様であって、具体的にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルを含む。置換基により独立して置換されるように示される基は、複数のこのような置換基により独立して置換されることができる。本明細書において用いられる「ヘテロ環」という用語は、不飽和および飽和の両方のへテロ環部分を含み、ここで不飽和へテロ環部分（すなわち「ヘテロアリール」）はベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドラジニル（ｉｎｄｏｌａｚｉｎｙｌ）、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフタピリジニル（ｎａｐｈｔｈｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、およびこれらのＮ−オキシドを含み、およびここで飽和へテロ環部分は、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、２−ピリジノニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、およびテトラヒドロチエニル、およびこれらのＮ−オキシドを含む。
「薬学的に許容できる塩」という用語は、無機塩基または有機塩基ならびに無機酸または有機酸を含む薬学的に許容できる無毒性塩基または酸から調製される塩を指す。無機塩基由来の塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、などの塩がある。特に好ましくはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムの塩である。固体形態の塩は２つ以上の結晶構造で存在することができ、水和物の形態で存在することもできる。薬学的に許容できる無毒性有機塩基由来の塩としては、第一、第二、および第三アミンの塩、天然の置換アミン、環状アミンを含む置換アミン、およびアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノ−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩基性イオン交換樹脂などがある。本発明の化合物が塩基性の場合、塩は無機酸および有機酸を含む薬学的に許容できる無毒性酸から調製することができる。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましくは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、および酒石酸などがある。本明細書において用いられるような、本発明の化合物への言及は薬学的に許容できる塩も含むことを意味する、ということが理解されるであろう。
本発明の例示は、実施例および本明細書に開示する化合物の使用である。本発明の具体的な化合物は、以下の実施例で開示する化合物およびその薬学的に許容できる塩およびそのそれぞれのジアステレオマーからなる群から選択される化合物を含む。
本化合物は、本化合物の有効量を投与することを含む、グリシン・トランスポーターＧｌｙＴ１活性の阻害を必要としている哺乳類などの患者におけるかかる阻害の方法において有用である。本発明は、本明細書に記載される化合物の、グリシン・トランスポーターＧｌｙＴ１活性の阻害剤としての使用を対象とする。霊長類に加えて、種々の他の哺乳類、特にヒトを本発明の方法により治療することができる。
本発明はさらに、本発明の化合物と医薬用担体または希釈剤との組み合わせを含む、ヒトおよび哺乳類におけるグリシン・トランスポーターＧｌｙＴ１活性を阻害するための医薬の製造方法を対象とする。
本発明の方法で治療を受ける患者は、通常は哺乳類であり、好ましくはヒト、男性または女性であり、グリシン・トランスポーターＧｌｙＴ１活性の阻害が望まれる患者である。「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床医により探求されている、動物またはヒトの組織、系の生物学的反応または医学的反応を引き出すであろう本化合物の量を意味する。当分野の技術者が、本発明の化合物の有効量を用いて、疾患に現在かかっている患者の治療によって、またはそのような疾患にかかる患者の予防的治療によって、神経疾患および精神疾患に影響を与えうることが理解できる。本明細書において使用される「治療」および「治療する」という用語は、本明細書に記載される神経疾患および精神疾患の進行を遅延、中断、阻止、調節、または停止することが可能なすべての方法を指し、しかし必ずしも全ての疾患症状を完全に除去することを指すものではなく、特にこのような疾病または障害にかかりやすい患者において、その進行を遅らせるまたは顕著な状態のリスクを減少するための予防的治療も指す。
本明細書において用いられる「組成物」という用語は、特定量の特定の成分を含む生成物に加えて、特定量の特定の成分の組み合わせから直接または間接的に得られる任意の生成物も含むという意味で用いられる。医薬組成物に関するこのような用語は、１種または複数の活性成分、および担体を形成する１種または複数の不活性成分に加えて、任意の２種またはそれ以上の成分の組み合わせ、複合体形成または凝集から、あるいは１種またはそれ以上の成分の分離から、あるいは１種またはそれ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から、直接または間接的に得られる任意の生成物も含むという意味で用いられる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容できる担体とを混合することにより作られる任意の組成物を含む。「薬学的に許容できる」により、担体、希釈剤または賦形剤は、製剤の他の成分と適合しかつ患者に有害でないことが必要であるという意味になる。
化合物の「投与」および「投与する」という用語は、治療を必要とする個人へ、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味すると理解されるべきである。
グリシン・トランスポーター活性、特にＧｌｙＴ１活性の阻害としての、本発明に従った化合物の有用性は、当技術分野で公知の方法により示すことができる。内因的にＧｌｙＴ１を発現しているヒト胎盤絨毛癌細胞（ＪＡＲ細胞（ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＨＴＢ−１４４））を、ペニシリン（１００マイクログラム／ミリリットル）およびストレプトマイシン（１００マイクログラム／ミリリットル）の存在下１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ １６４０培地中、９６ウェルＣｙｔｏｓｔａｒシンチレーティングマイクロプレート（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）にて培養した。アッセイの前に細胞を５％ＣＯ２の加湿雰囲気下３７℃で４０〜４８時間培養した。培地をＣｙｔｏｓｔａｒプレートから除去し、ＪＡＲ細胞を、本発明の化合物を含むかまたは含まずに、３０マイクロリットルのＴＢ１Ａ緩衝液（１２０mM ＮａＣｌ、２mM ＫＣｌ、１mM ＣａＣｌ２、１mM ＭｇＣｌ２、１０mM ＨＥＰＥＳ、５mM Ｌ−アラニン、Ｔｒｉｓ ｂａｓｅでpH７．５に調整）と共に１分間インキュベートした。次に、ＴＢ１Ａで希釈した３０マイクロリットルの［１４Ｃ］−グリシンを各ウェルに加え、１０マイクロモルの最終濃度とした。室温で３時間のインキュベーションの後、Ｃｙｔｏｓｔａｒシンチレーティングマイクロプレートをシールし、Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）で計測した。［１４Ｃ］−グリシンの非特異的な取り込みは、１０mMの非標識グリシンの存在下測定した。［１４Ｃ］タウリン取り込み試験を、非特異的な取り込みを測定するために１０mMの非標識タウリンを使用したことを除いて同じプロトコルに従って行った。効力を測定するために、ある濃度範囲の本発明の化合物を細胞に加え、次いで一定濃度の［１４Ｃ］グリシンを加えた。［１４Ｃ］グリシンの特異的な取り込みの半分を阻害した本発明の化合物の濃度（ＩＣ５０値）が非線形カーブフィッティングによりアッセイデータから測定された。
特に、以下の実施例の化合物は、前述のアッセイにおいて通常１０マイクロモル未満のＩＣ５０値を有し、［１４Ｃ］グリシンの特異的な取り込みの阻害に活性を有した。好ましい本発明の化合物は、前述のアッセイにおいて約１マイクロモル未満のＩＣ５０値を有し、［１４Ｃ］グリシンの特異的な取り込みの阻害に活性を有した。これらの化合物は、［１４Ｃ］タウリン取り込み（ＪＡＲ細胞のタウリン・トランスポーターＴａｕＴ）に比較して［１４Ｃ］グリシンの取り込み（ＪＡＲ細胞のＧｌｙＴ１による）に選択的であった。このような結果は、ＧｌｙＴ１トランスポーター活性の阻害剤としての使用における化合物の固有の活性を示している。
本発明の化合物は、既知の化合物に比べて、他の向上した生物学的および物理的特性も有する可能性がある。例えば、本発明の化合物は、向上した溶解性、半減期、耐用性、取扱性、吸収作用、特異性または副作用の減少を有する可能性がある。
ＮＭＤＡ受容体は広範囲なＣＮＳ作用の中核をなし、ヒトまたは他の種における種々の病状に影響を及ぼす。ＧｌｙＴ１トランスポーターの作用は、ＮＭＤＡ受容体周辺のグリシンの局所濃度に影響を及ぼす。選択的ＧｌｙＴ１阻害剤はシナプスからのグリシンの除去を遅らせ、シナプスのグリシン・レベルの増加を引き起こす。これは次にはＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位の占有率を増加し、それはシナプス前末端からグルタミン酸が放出された後にＮＭＤＡ受容体の活性化を増加する。ＮＭＤＡ受容体が有効に機能するためには一定量のグリシンが必要であるため、その局所濃度への任意の変化はＮＭＤＡ媒介の神経伝達に影響を及ぼす可能性がある。ＮＭＤＡ媒介の神経伝達における変化は、痴呆、うつ病および精神病などの特定の精神神経疾患、例えば統合失調症、ならびに学習障害および記憶障害、例えば注意力欠如障害および自閉症と関連付けられてきた。
本発明の化合物は、下記の１つ以上の症状または疾病を含む、グルタミン酸作動性神経伝達機能障害に関係する種々の神経疾患および精神疾患の治療に有用である：統合失調症または他の精神疾患の陽性症状および陰性症状の両方を含む、統合失調症（妄想型、解体型、緊張型または未分化型）、統合失調症様障害、分裂感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、二人組精神病、通常の病状に起因する精神病性障害および物質誘発性または薬剤誘発性の（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬およびコカイン）精神病精神異常、情動障害と関連する精神疾患、短期反応精神病、統合失調性精神病、統合失調症的人格障害または統合失調症性人格障害などの「統合失調症型」障害、あるいは精神病と関連する疾患（大鬱病、躁鬱性（双極性）障害、アルツハイマー病および心的外傷後ストレス症候群など）を含む統合失調症または精神疾患；認知症（アルツハイマー病、虚血、脳血管性痴呆、心的外傷、血管の異常または脳梗塞、ＨＩＶ感染症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周生期低酸素症、その他の通常の症状または薬物乱用に関係する）を含む認識力障害；精神錯乱、健忘症障害または加齢に関係する認識力低下；急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫障害、パニック発作、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、分離不安障害、対人恐怖症、特定の恐怖症、物質誘発性不安障害および通常の病状に起因する不安を含む不安障害；物質関連障害および常習行為（物質誘発性幻覚症状、持続性認知症、持続性健忘症障害、精神病性障害または不安障害；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚発現物質、吸入抗原、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮痛剤、睡眠薬または抗不安薬を含む物質からの耐性、依存性、離脱症状を含む）；肥満症、神経性過食症および強迫性摂食障害；双極性障害、鬱病性障害を含む気分障害；単極性鬱病、季節性情動障害および産後抑鬱、月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不機嫌性障害（ＰＤＤ）、通常の病状に起因する気分障害、および物質誘発性気分障害を含む鬱病；学習障害、自閉性障害を含む広汎性発達障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を含む注意障害および行為障害；自閉症、鬱病、良性健忘症、幼児期学習障害および閉鎖性頭部外傷などのＮＭＤＡ受容体関連疾患；無動症および無動性硬直症候群（ａｋｉｎｅｔｉｃ−ｒｉｇｉｄ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（パーキンソン病、薬剤性パーキンソン症、脳炎後パーキンソン症、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソニスム−ＡＬＳ痴呆複合および大脳基底核硬化を含む）、薬剤誘発パーキンソン症（神経安定薬誘発性パーキンソン症、神経弛緩薬性悪性症候群、神経安定薬誘発性急性筋緊張異常、神経安定薬誘発性急性静座不能症、神経安定薬誘発性遅発性ジスキネジアおよび薬剤誘発性姿勢振戦など）、トゥーレット症候群、癲癇、筋肉痙攣ならびに振戦を含む筋痙直または筋力低下に関係する障害、を含む運動障害；運動異常症［振戦（静止時振戦、姿勢振戦および意図振戦など）、舞踏病（シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬剤誘発性舞踏病および片側バリズム）、間代性筋痙攣（全身性間代性筋痙攣および局所性間代性筋痙攣を含む）、チック（単純チック、複雑チックおよび症候性チックを含む）、ならびにジストニア（特発性ジストニア、薬剤誘発性ジストニア、症候性ジストニアおよび発作性ジストニアなどの全身性ジストニア、ならびに眼瞼痙攣、顎口腔ジストニア、痙攣性発声障害、痙性斜頚、体軸ジストニア、ジストニー書痙および片麻痺性ジストニアなどの局所性ジストニアを含む）を含む］；尿失禁；眼損傷を含む神経細胞の損傷、目の網膜症または黄斑変性症、耳鳴り、聴覚障害および聴覚損失、ならびに脳浮腫；嘔吐；ならびに不眠症および発作性睡眠を含む睡眠障害。
上記障害のうち、統合失調症、双極性障害、単極性鬱病、季節性情動障害および産後抑鬱を含む鬱病、月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不機嫌性障害（ＰＤＤ）、学習障害、自閉性障害を含む広汎性発達障害、注意欠陥／多動性障害を含む注意障害、自閉症、トゥーレット症候群を含むチック障害、恐怖症および心的外傷後ストレス障害を含む不安障害、認知症、ＡＩＤＳ認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病に関係する認識力障害、痙直、間代性筋痙攣、筋痙攣、耳鳴りおよび聴覚障害および聴覚損失の治療が特に重要である。
具体的な実施形態において、本発明は、認識力障害の治療法を提供する：本発明の化合物の有効量をそれについて必要とする患者に投与することを含む。特定の認識力障害は、痴呆、精神錯乱、健忘症障害および加齢に関係する認識力低下である。現在、精神障害診断統計便覧の第４版改訂版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００年、米国精神医学会、ワシントンＤＣ）は、痴呆、精神錯乱、健忘症障害および加齢に関係する認識力低下を含めた認識力障害を含む診断ツールを提供している。本明細書において用いられる「認識力障害」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載のようにそれらの精神障害の治療を含む。当業者は、精神障害のための別の命名法、疾病分類学および分類体系があり、これらのシステムが医学および科学的進歩とともに進化することを理解するであろう。従って「認識力障害」という用語は、他の診断源に記載される類似の障害を含むことを意図している。
他の具体的な実施形態において、本発明は、不安障害の治療法を提供する：本発明の化合物の有効量をそれについて必要とする患者に投与することを含む。特定の不安障害は全般性不安障害、強迫障害およびパニック発作である。現在、精神障害診断統計便覧の第４版改訂版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００年、米国精神医学会、ワシントンＤＣ）は、全般性不安障害、強迫障害およびパニック発作である不安障害を含む診断ツールを提供している。本明細書において用いられる「不安障害」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載のようにそれらの精神障害の治療を含む。当業者は、精神障害のための別の命名法、疾病分類学および分類体系があり、これらのシステムが医学および科学的進歩とともに進化することを理解するであろう。従って「不安障害」という用語は、他の診断源に記載される類似の障害を含むことを意図している。
他の具体的な実施形態において、本発明は、統合失調症または精神疾患の治療法を提供する：本発明の化合物の有効量をそれについて必要とする患者に投与することを含む。特定の統合失調症または精神疾患の病状は、妄想型、解体型、緊張型または未分化型統合失調症および物質誘発性精神病性障害である。現在、精神障害診断統計便覧の第４版改訂版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００年、米国精神医学会、ワシントンＤＣ）は、妄想型、解体型、緊張型または未分化型統合失調症および物質誘発性精神病性障害を含む診断ツールを提供している。本明細書において用いられる「統合失調症または精神疾患」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載のようにそれらの精神障害の治療を含む。当業者は、精神障害のための別の命名法、疾病分類学および分類体系があり、これらのシステムが医学および科学的進歩とともに進化することを理解するであろう。従って「統合失調症または精神疾患」という用語は、他の診断源に記載される類似の障害を含むことを意図している。
他の具体的な実施形態において、本発明は、物質関連障害および常習行為の治療法を提供する：本発明の化合物の有効量をそれについて必要とする患者に投与することを含む。特定の物質関連障害および常習行為は、薬物乱用により誘発される持続性認知症、持続性健忘症障害、精神病性障害または不安障害；および薬物乱用の耐性、依存症、あるいは離脱症状である。現在、精神障害診断統計便覧の第４版改訂版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００年、米国精神医学会、ワシントンＤＣ）は、薬物乱用により誘発される持続性認知症、持続性健忘症障害、精神病性障害または不安障害；および薬物乱用の耐性、依存症、あるいは離脱症状を含む診断ツールを提供している。本明細書において用いられる「物質関連障害および常習行為」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載のようにそれらの精神障害の治療を含む。当業者は、精神障害のための別の命名法、疾病分類学および分類体系があり、これらのシステムが医学および科学的進歩とともに進化することを理解するであろう。従って「物質関連障害および常習行為」という用語は、他の診断源に記載される類似の障害を含むことを意図している。
他の具体的な実施形態において、本発明は、疼痛の治療法を提供する：本発明の化合物の有効量をそれについて必要とする患者に投与することを含む。特定の疼痛の実施形態は、骨および関節痛（骨関節炎）、反復動作による疼痛、歯痛、癌性疼痛、筋筋膜痛（筋肉損傷、線維筋痛）、手術前後の疼痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛および神経因性疼痛である。
他の具体的な実施形態において、本発明は、過剰食物摂取に関係する肥満症または摂食障害ならびにそれに関係する合併症の治療法を提供する：本発明の化合物の有効量をそれについて必要とする患者に投与することを含む。現在、肥満症は国際疾病分類第１０版（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｂｌｅｍｓ）（ＩＣＤ−１０）（１９９２年、世界保健機関）に通常の病状として含まれている。精神障害診断統計便覧の第４版改訂版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００年、米国精神医学会、ワシントンＤＣ）は、病状に影響を及ぼす心理的要因が存在する肥満症を含む診断ツールを提供している。本明細書において用いられる「過剰食物摂取に関係する肥満症または摂食障害」という用語は、ＩＣＤ−１０およびＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載のようにそれらの病状および障害の治療を含む。当業者は、精神障害のための別の命名法、疾病分類学および分類体系があり、これらのシステムが医学および科学的進歩とともに進化することを理解するであろう。従って「過剰食物摂取に関係する肥満症または摂食障害」という用語は、他の診断源に記載される類似の症状および障害を含むことを意図している。
本化合物は、本明細書に記載の疾病、障害および状態のリスクを予防、治療、調節、改善、または減少するための方法においてさらに有用である。
本化合物は、グリシン・トランスポーターＧｌｙＴ１活性の阻害剤を含む他の薬剤と組み合わせて、前述の疾病、障害および状態のリスクを予防、治療、調節、改善、または減少するための方法においてさらに有用である。
本発明の化合物は、本発明の化合物または他の薬剤が有用性を有する可能性がある疾病または状態のリスクの治療、予防、調節、改善、または減少において、１種以上の他の薬剤と組み合わせて使用することができ、ここで薬剤を一緒に組み合わせることは、どちらかの薬剤単独よりもさらに安全であるかまたはさらに効果的である。このような他の１つまたは複数の薬剤は本発明の化合物と同時にまたは連続して、そのために通常用いられるルートおよび量で投与することができる。本発明の化合物が１種以上の他の薬剤と同時に使用される場合、このような他の薬剤および本発明の化合物を含む単位投薬形態での医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用療法は、本発明の化合物および１種以上の薬剤を異なる重複日程で投与する治療も含むことができる。１種以上の他の活性成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物および他の活性成分はそれぞれを単独で使用する場合よりも少ない用量で使用することができることも考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１種以上の他の活性成分を含有するものを含む。
上記の組み合わせは、１種の他の活性化合物とのみではなく、２種以上の他の活性化合物と本発明の化合物の組み合わせをも含む。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾病または状態のリスクの予防、治療、調節、改善、または減少に用いられる他の薬剤と組み合わせて使用することができる。このような他の薬剤は本発明の化合物と同時にまたは連続して、そのために通常用いられるルートおよび量で投与することができる。本発明の化合物が１種以上の他の薬剤と同時に使用される場合、本発明の化合物に加えてそのような他の薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１種以上の他の活性成分も含有するものを含む。
本発明の化合物の第２の活性成分に対する重量比は変えることができ、それぞれの成分の有効量に依存するであろう。通常、それぞれの有効量が使用されるであろう。従って、例えば、本発明の化合物を他の薬剤と組み合わせる場合、本発明の化合物の他の薬剤に対する重量比は、通常約１０００：１から約１：１０００の範囲であり、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲であろう。本発明の化合物と他の活性成分の組み合わせも、通常、前述の範囲内にあるが、それぞれの場合において各活性成分の有効量を使用するべきである。
このような組み合わせにおいて、本発明の化合物と他の活性医薬は単独で、または併用して投与することができる。さらに、１つの成分の投与は、他の１つまたは複数の医薬の投与より先に、同時に、または後にすることができる。
従って、本化合物は単独または、主題表示で有益であることが知られている他の医薬と、あるいは本発明の化合物の有効性、安全性、利便性を増加させるか望まない副作用または毒性を減少させるかのいずれかである受容体または酵素に影響を及ぼす他の医薬と組み合わせて使用することができる。本化合物および他の医薬は、併用療法または一定の組み合わせのどちらかで同時投与することができる。
１つの実施形態において、本化合物は、抗アルツハイマー薬、β−セクレターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、イブプロフェンを含むＮＳＡＩＤ、ビタミンＥ、および抗アミロイド抗体と組み合わせて使用することができる。
他の実施形態において、本化合物は、鎮静薬、睡眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗不安薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２アンタゴニストなど、例えば：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン（ｂｕｓｐｒｉｏｎｅ）、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド（ｃａｐｕｒｉｄｅ）、カルボクロラール（ｃａｒｂｏｃｌｏｒａｌ）、クロラール、ベタイン、抱水クロラール、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼプ酸、クロルジアゼポキシド、クロレテート（ｃｌｏｒｅｔｈａｔｅ）、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプロックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エスクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバマート（ｎｉｓｏｂａｍａｔｅ）、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、クエチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾラート（ｔｒａｃａｚｏｌａｔｅ）、トラニルサイプロミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍａｉｎｅ）、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド（ｔｒｉｃｅｔａｍｉｄｅ）、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラフェキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデムなど、およびそれらの塩、およびそれらの組み合わせなどと組み合わせて使用することができ、あるいは本化合物は、光線療法または電気刺激などの物理的方法の使用と併せて投与することができる。
他の実施形態において、本化合物は、レボドパ（カルビドパまたはベンセラジドなどの脳以外の選択的脱炭酸酵素阻害剤と共にまたはなしに）、ビペリデン（場合によってその塩酸塩または乳酸塩として）および塩酸トリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）などの抗コリン薬、エンタカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、ＭＯＡ−Ｂ阻害剤、酸化防止剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニストならびにアレンテモール（ａｌｅｎｔｅｍｏｌ）、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド（ｎａｘａｇｏｌｉｄｅ）、ペルゴリドおよびプラミペキソールなどのドーパミン受容体アゴニストと組み合わせて使用することができる。ドーパミンアゴニストが薬学的に許容できる塩の形態、例えば臭化水素酸アレンテモール、ブロモクリプチンメシレート、フェノルドパムメシレート、塩酸ナキサゴリドおよびペルゴリドメシレートであることが可能であることが理解されよう。リスリドおよびプラミペキソールは通常、非塩形態で使用される。
他の実施形態において、本化合物は、神経遮断薬のフェノチアジン、チオキサンテン、へテロ環ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジンおよびインドロン類からの化合物と組み合わせて使用することができる。フェノチアジン類の適した例としては、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジンがある。チオキサンテン類の適した例としてはクロルプロチキセンおよびチオチキセンがある。ジベンザゼピンの例はクロザピンである。ブチロフェノンの例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例はピモジドである。インドロンの例はモリンドロン（ｍｏｌｉｎｄｏｌｏｎｅ）である。その他の神経遮断薬としては、ロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンが挙げられる。神経遮断薬は、本化合物と組み合わせて使用する場合、薬学的に許容できる塩の形態、例えば、塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、フルフェナジンエナセート（ｆｌｕｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ ｅｎａｔｈａｔｅ）、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピンおよび塩酸モリンドンなどであることが可能であることは、理解されるであろう。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは、通常、非塩形態で使用される。従って、本化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、アルピプラゾール、アミスルプリド、ベンゼソール（ｂｅｎｚｈｅｘｏｌ）、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、レボドパベンセラジド、レボドパカルビドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、クエチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンまたはジプラシドンと組み合わせて使用することができる。
他の実施形態において、本化合物は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（第三級アミン三環系抗鬱薬および第二級アミン三環系抗鬱薬を含む）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミン酸化酵素阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミン酸化酵素の可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、非定型の抗鬱薬、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ半アゴニスト、および副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストを含む抗欝薬または抗不安薬と組み合わせて使用することができる。特定の医薬は：アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリン；モクロベミド：ベンラファクシン；デュロキセチン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびヴィロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロナゼパム、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン（ｆｌｅｓｉｎｏｘａｎ）、ジェピロンおよびイプサピロン、およびその薬学的に許容できる塩を含む。
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射または注入、皮下注射、あるいは植込錠（ｉｍｐｌａｎｔ））により、吸入スプレーにより、鼻、腟、直腸、舌下、または局所的な投与経路で投与することができ、ならびにそれぞれの投与経路に適した、従来の無毒性の薬学的に許容できる担体、補助剤およびビヒクルを含む、適した用量単位の剤形で、単独または共に製剤することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加え、本発明の化合物はヒトにおける使用に効果的である。
本明細書において用いられる「組成物」という用語は、特定量の特定の成分の組み合わせから直接または間接的に得られる任意の生成物ばかりでなく、所定の量または比率の特定の成分を含む生成物も含むことを意図している。医薬組成物に関するこの用語は、任意の２種かそれ以上の成分の組み合わせ、複合体形成、または凝集から、あるいは１種かそれ以上の成分の分離から、あるいは１種かそれ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から、直接または間接的に得られる任意の生成物ばかりでなく、１種以上の活性成分、および不活性成分を含む任意の担体を含む生成物も含むことを意図している。通常、医薬組成物は、活性成分を均一および密接に液体担体または微粉化した固体担体あるいは両方に導入し、次に、必要に応じて、その生成物を所望の製剤に成形することにより製造される。医薬組成物において、活性な目的化合物は疾病の経過または状態に望ましい効果を生じるのに十分な量で含まれる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容できる担体とを混合することにより作られる任意の組成物を包含する。
経口用である医薬組成物は、医薬組成物の製造用の当技術分野において公知の任意の方法に従って調製することができ、ならびにこのような組成物は、薬剤的に洗練された口当たりのよい製剤の提供のために甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適した、無毒性の薬学的に許容できる賦形剤との混合物に活性成分を含む。錠剤はコーティングされていなくてもよく、または消化管での分解および吸収を遅くするための公知の技術によりコーティングされていてもよく、それによって長期にわたる継続した作用を提供する。経口用の組成物は、活性成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性固形希釈剤と混合する硬ゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分を水、または例えばピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油などの油性媒体と混合する軟ゼラチンカプセルとして存在することもできる。水性懸濁液、油性懸濁液、分散性粉剤または顆粒剤、水中油型乳剤、および滅菌注射用水性または油性懸濁液は、当技術分野で公知の標準方法により製造することができる。
グリシン・トランスポーターＧｌｙＴ１活性の阻害を必要とする状態の治療において、適切な用量のレベルは、通常患者の体重１ｋｇ当たり１日約０．０１〜５００mgであることになり、単一用量または複数用量で投与可能である。好ましくは、用量レベルは１日約０．１〜約２５０mg／ｋｇであり；より好ましくは１日約０．５〜約１００mg／ｋｇであろう。適した用量レベルは１日約０．０１〜２５０mg／ｋｇ、１日約０．０５〜１００mg／ｋｇ、または１日０．１〜５０mg／ｋｇであることができる。この範囲内において、用量は１日０．０５〜０．５、０．５〜５または５〜５０mg／ｋｇであることができる。患者の治療のための用量の対症調整のために、経口投与用には、組成物は１．０〜１０００ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で提供されることが好ましく、特に１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、および１０００ミリグラムの活性成分が好ましい。化合物は、１日当たり１〜４回の投与計画で投与することができ、好ましくは１日当たり１回または２回である。この投与計画は最適な治療反応を提供するために調整することができる。しかしながら、任意の特定の患者のための特定の用量レベルおよび投薬の回数は変えることができ、使用する特定な化合物の活性、使用する化合物の代謝安定性および作用時間、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与方法および投与回数、排泄の頻度、薬剤の組み合わせ、特定な状態の重症度、および治療を受けている患者を含めた種々の因子に依存するであろうことが理解されよう。
化学に関する記述および実施例で使用される略記は以下である：
ＣＨ２Ｃｌ２ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＰＳ−ＤＩＥＡ ポリスチレンジイソプロピルエチルアミン
ＰＳ−ＤＭＡＰ ポリスチレン４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＣＣ ポリスチレンジシクロヘキシルカルボジイミド
Ｒａ−Ｎｉ ラネーニッケル
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＭｅＯＨ メタノール
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＫＨＭＤＳ カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｓＣｌ 塩化メタンスルフォニル
ＷＳＣＤＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドメチオジド
本発明の化合物のいくつかの製造方法を、以下のスキームおよび実施例で説明する。出発物質および必要な中間体は場合によっては市販のもので、あるいは文献記載の手順または本明細書における説明に従って調製することができる。
本発明の化合物は、文献にて公知または実験手順で例示されている他の標準操作に加えて、類似した化合物の製造のための当分野の技術者に公知の方法、例えば、以下のスキームに示すような反応を用いて調整することができる。スキームで示されるような置換基の番号付けは、請求の範囲で用いられたものと必ずしも関連付けられず、しばしば、明確にするために、単一の置換基が、上記の定義で複数の置換基が可能である化合物に結合するように示される。本発明の化合物を生成するために用いる反応は、文献にて公知または実験手順で例示されているようなエステル加水分解、保護基の分解などの他の標準操作に加えて、本明細書におけるスキームおよび実施例で示すような反応を用いて調整する。
場合によっては最終生成物は、例えば置換基の処理によりさらに修正することができる。それらの処理としては、限定するものではないが、当分野の技術者に公知である還元、酸化、アルキル化、アシル化、および加水分解反応をあげることができる。場合によっては前述の反応スキームを行う順番は、反応の促進または望まない反応生成物の回避のために変えることができる。以下の実施例は、本発明をより十分に理解できるように提供する。これらの実施例は一例に過ぎず、本発明を制限するものとは決して解釈されるべきではない。
式（Ｉ）の化合物は、対応するスルファニル化合物の酸化により調製することができる：この酸化は、水溶液として便利よく使用されるオキソンを用いて、水混和性不活性溶媒、例えばアセトンなどのケトン中で、極端ではない温度、例えば０〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃にて行うことができる。スルファニル化合物はスキームＩの方法で合成することができる。
Figure 0005281395
一般的な反応スキームＩに示すように、ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリルを、ＫＨＤＭＳの存在下、Ｒ１Ｌと反応して、ここでＬはハロゲンなどの脱離基、例えば臭素であり、次いでニトリルの還元、例えばＬＡＨを用いて行うことにより、ふさわしくＲ１が８位に置換している｛［１，４−ジオキサスピロ［４．４］デカ−８−イル］メチル｝アミンを得る。次いで、この化合物を、反応性の高いカルボン酸誘導体、例えば酸塩化物で置換されているＲ２との反応によりアシル化し、次いで希酸によりジオキサ環を開環し、得られたケトンを、例えば水素化ホウ素ナトリウムで還元する。次いで得られたヒドロキシル基を、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾカルボキシレートの存在下チオ酢酸と反応して、次いで水酸化リチウムの存在下Ｒ３Ｉと反応するか、あるいはメシルクロリドおよびピリジンの存在下ＮａＳＲ３と反応するかどちらかによって、硫黄含有基で置き換え所望のスルファニル化合物を得る。
式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＩ）の化合物と、式Ｒ２ＣＯｈａｌの適切な酸ハロゲン化物、好ましくは適切な酸塩化物との反応により合成することもできる：
Figure 0005281395
反応はトリアルキルアミンなどの弱塩基、例えばエチルジイソプロピルアミンなどの存在下、非極性溶媒、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素中で、極端でない温度、例えば−２０〜１００℃、好都合には０〜５０℃にてふさわしく行われる。
式（ＩＩ）の化合物は、反応スキームＩＩの方法により合成することができる：
Figure 0005281395
一般的な反応スキームＩＩに示すように、ふさわしく置換されたジオキサスピロ［４，５］デカン−８−カルボニトリルを酸性化してジオキソラン環をオキソ基へ変換し、次いでオキソ基を水素化ホウ素ナトリウムで還元し、対応するヒドロキシ化合物を得る。ヒドロキシ基をトリフェニルホスフィン／チオ酢酸と反応してチオアセテート基に変換し、そして水酸化リチウムの存在下化合物Ｒ３Ｉによりアルキル化する。オキソンによる酸化により対応するスルファノイルシクロヘキサンカルボニトリルを得る。Ｒ４およびＲ５が水素である式（ＩＩ）の化合物を調製するために、ニトリル基を、例えばラネーニッケルなどの適した触媒の存在下での水素化により還元する。
式（ＩＩ）の化合物は、以下の反応スキームＩＩＩの方法により合成することもできる：
Figure 0005281395
Ｒ４がＣ１−６アルキルでありおよびＲ５が水素またはＣ１−６アルキルである式（ＩＩ）の化合物は、通常反応スキームＩＩＩにより調製することができ、ふさわしく置換されたシクロヘキサンチオエーテルカルボニトリルへの求核付加反応は、グリニャール試薬を用いて行う、またはアルキルセリウム試薬を用いてニトリルへの２重の求核付加反応を行い、前述のようにアシル化された対応するアミンを生成する。ラセミ化合物のクロマトグラフィーによる分割は、標準条件下行うことができる。
（実施例）
以下の実施例は、本発明の化合物の合成を説明するのに役立つものである：
２，４−ジクロロ−Ｎ−（｛１−シクロプロピルメチル−４−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）ベンズアミド（化合物１）：
８−（シクロプロピルメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル：
−１０℃の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（２０ｇ；１１９．６１３６mmol）と（ブロモメチル）シクロプロパン（１７．７６ｇ１２．６ml；１３１．５７mmol）のＴＨＦ（１００ml）攪拌溶液に、ＫＨＭＤＳ（０．５Ｍトルエン溶液；２６３．１５ml；１３１．５７mmol）を滴下し、その溶液を１８時間攪拌しながら放置して暖め周囲温度にした。反応液を氷浴中冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、溶媒を留去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ml）と水（１００ml、１ＮＨＣｌでpH４に調整）間で分配した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して留去し、オレンジ色オイルを得た。（２１．０ｇ）１Ｈ ＮＭＲδ（ppm）（ＣＤＣｌ３）：３．９９−３．８９（４Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Hz），１．９６−１．７２（９Ｈ，ｍ），０．９６−０．８２（１Ｈ，ｍ），０．５９−０．５３（２Ｈ，ｍ），０．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Hz）．
｛［８−（シクロプロピルメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝アミン：
−７８℃の水素化アルミニウムリチウム（１Ｍエーテル溶液；９４．９ml；９４．９mmol）の攪拌懸濁液に８−（シクロプロピルメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１４ｇ；６３．２６４mmol）のエーテル（４０ml）溶液を３０分間かけて加え、その混合物を冷却したままで１時間攪拌し、次に３時間攪拌しながら放置して暖め周囲温度にした。得られた混合物を氷浴中冷却し、その混合物に水（２ml）、１５％ＮａＯＨ溶液（２ml）および水（２ml）を順に加えた。得られた白色の顆粒状固体を濾紙上に集め、ジエチルエーテルで２回リンスした。濾液を留去して無色オイルの粗生成物（１２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲδ（ppm）（ＣＤＣｌ３）：３．９３（４Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｓ），１．６３−１．５７（４Ｈ，ｍ），１．５４−１．４８（４Ｈ，ｍ），１．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Hz），０．６５−０．５０（１Ｈ，ｍ），０．４６−０．４０（２Ｈ，ｍ），０．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．９Hz）．ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２２６．
２，４−ジクロロ−Ｎ−［（８−シクロプロピルメチル−１、４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）メチル］ベンズアミド：
０℃の｛［８−（シクロプロピルメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝アミン（７ｇ；３１．０mmol）とｎ−エチルジイソプロピルアミン（６．４５ml；３７．２mmol）のＤＣＭ（６０ml）溶液に、２，４−ジクロロベンゾイルクロリド（４．７８１ml；３４．１７mmol）を滴下し、その溶液を４時間攪拌しながら暖め周囲温度にした。反応液を、ＤＣＭ（５０ml）と水（２０ml）間で分配した。水相をＤＣＭ（２０ml）で抽出し、混合有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、留去して、さらなる精製なしに次のステップで使用する無色オイルを得た。（１１．５ｇ）１Ｈ ＮＭＲδ（ppm）（ＣＤＣｌ３）：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Hz），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Hz），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Hz），６．２５（１Ｈ，ｓ），３．９３（４Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Hz），１．６７（８Ｈ，ｍ）），１．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Hz），０．７５−０．６５（１Ｈ，ｍ），０．５１−０．４７（２Ｈ，ｍ），０．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．０Hz）．ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９８
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−オキソシクロヘキシル］メチル｝ベンズアミド：
２，４−ジクロロ−Ｎ−［（８−シクロプロピルメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）メチル］ベンズアミド（１１ｇ；２７．６１５８mmol）をＴＨＦ（８０ml）とＨＣｌ（２Ｍ；８０ml）に溶解し、溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。１０Ｎ ＮａＯＨ溶液でその溶液をpH９に調節し、ＤＣＭ（２×７５ml）で抽出した。混合有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、留去して得られたオイルをＥｔＯＡｃイソヘキサンから結晶化し、白色固体を得た。（８．０ｇ） １Ｈ ＮＭＲδ（ppm）（ＣＤＣｌ３）：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Hz），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Hz），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Hz），６．３７（１Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Hz），２．５７−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．３１（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．４３（２Ｈ，ｓ），０．７７−０．６９（１Ｈ，ｍ），０．５８−０．５４（２Ｈ，ｍ），０．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．０Hz）．ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３５４．
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］メチル｝ベンズアミド：
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−オキソシクロヘキシル］メチル｝ベンズアミド（１ｇ；２．８２mmol）のエタノール（２０ml）攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１４９５ｇ；３．９５mmol）を４回に分けて３０分以上で加え、溶液を周囲温度で２時間攪拌した。水（１ml）を加え、メタノールを留去した。残渣をＤＣＭ（５０ml）と水（２０ml）間で分配した。水相をＤＣＭ（２０ml）で抽出し、混合有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、留去してオイルを得た。粗生成物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、約１：１比の２つの異性体アルコールを、３５０mgの各異性体は白色泡沫状固体として、および約１５０mgは混合フラクションとして得た。
極性のより弱いアルコール： １Ｈ ＮＭＲδ（ppm）（ＣＤＣｌ３）：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Hz），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Hz），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Hz），６．２７（１Ｈ，ｓ），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Hz），３．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Hz），１．８３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．１Hz），１．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Hz），１．４６−１．３２（６Ｈ，ｍ），０．７２−０．６６（１Ｈ，ｍ），０．５２−０．４８（２Ｈ，ｍ），０．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．０Hz）．ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３５４．
極性のより強いアルコール： １Ｈ ＮＭＲδ（ppm）（ＣＤＣｌ３）：７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Hz），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Hz），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Hz），６．２６（１Ｈ，ｓ），３．６９−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Hz），１．８３−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Hz），０．７２−０．６４（１Ｈ，ｍ），０．５１−０．４７（２Ｈ，ｍ），０．０４（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３５４
２，４−ジクロロ−Ｎ−（｛１−シクロプロピルメチル−４−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）チオ］シクロヘキシル｝メチル）ベンズアミド：
０℃の２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］メチル｝ベンズアミド（０．１ｇ；０．２８mmol；極性のより弱いアルコール異性体）のピリジン（５ml）溶液に、塩化メタンスルフォニル（０．０３５ｇ ０．０２４ml；０．３１mmol）を滴下し、溶液を周囲温度で１時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳはメシレートが完全に形成されたことを示した。４，４’−ジチオビス（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール）（１００mg；０．４４mmol）の乾燥エタノール（２ml）溶液を分離フラスコに入れ、水素化ホウ素ナトリウム（０．０１７ｇ；０．４４mmol）で処理し、混合物を３０分間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、チオールを生じるジスルフィドがないことを示した。チオール溶液をメシレートに加え、反応液を５０℃に加熱して１８時間攪拌した。ピリジンを留去し、残渣をトルエンで共蒸発した。その固体を水（５ml）とＤＣＭ（２０ml）間で分配し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して留去してオイルを得た。粗生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて無色オイル（１００mg）を得た。１Ｈ ＮＭＲδ（ppm）（ＣＤＣｌ３）：７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Hz），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Hz），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．３Hz），６．２３（１Ｈ，ｓ），４．０９（３Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Hz），３．１６−３．１０（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．６９（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，２０．５Hz），１．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．７Hz），１．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Hz），０．６９−０．６１（１Ｈ，ｍ），０．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Hz），０．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Hz）．ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４５３．
２，４−ジクロロ−Ｎ−（｛１−シクロプロピルメチル−４−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）ベンズアミド：
２，４−ジクロロ−Ｎ−（｛１−シクロプロピルメチル−４−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）チオ］シクロヘキシル｝メチル）ベンズアミド（０．１ｇ；０．２２mmol）のアセトン（５ml）溶液に、オキソン（０．５ｇ；０．６６mmol）の水（１ml）溶液を加え、溶液を加熱して２時間還流した。反応液を水（５ml）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３溶液（２Ｍ）でpH７に調整した。水性混合液をＤＣＭ（１０ml）で抽出して有機物を分離し、食塩水（３０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、留去して白色泡状物質（８５mg）を得た。１Ｈ ＮＭＲδ（ppm）（ＣＤＣｌ３）：８．１２（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Hz），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Hz），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Hz），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Hz），４．２１（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Hz），３．１９−３．１３（１Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Hz），１．８９−１．７９（４Ｈ，ｍ），１．３７−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Hz），０．６９−０．６１（１Ｈ，ｍ），０．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Hz），０．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Hz）．ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８５．
Figure 0005281395
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチルシクロヘキシル−メチル）ベンズアミド（化合物２）：
チオ酢酸４−シクロプロピルメチル−４−［（２，４−ジクロロベンゾイルアミノ）メチル］−シクロヘキシルエステル：
０℃のトリフェニルホスフィン（０．４４ｇ；１．６８mmol）のＴＨＦ（２０ml）攪拌溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．３４ｇ；１．６８mmol）を加え、溶液を０℃で９０分間攪拌した。２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］メチル｝ベンズアミド（０．３０ｇ；０．８４mmol；極性のより弱いアルコール異性体）のＴＨＦ（１０ml）攪拌溶液に、チオ酢酸（０．１２ml；１．６８mmol）を加えた。得られた溶液を、トリフェニルホスフィン溶液に０℃で滴下した。完全に加えた後、溶液を０℃で１時間攪拌し、次に１８時間攪拌しながら放置して暖め周囲温度にした。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ml）と水（１００ml）間で分配した。有機相を食塩水（１００ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して留去し、黄色油状固体を得た。粗生成物を、１０−３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、トリフェニルホスフィンオキシドを不純物として含む粗生成物を得た。不純物を含む生成物を、１％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンを用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物をオイルとして得た（２２０mg）。１Ｈ ＮＭＲδ（ppm）（ＣＤＣｌ３）：７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Hz），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Hz），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Hz），６．２６（１Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Hz），３．４５−３．５２（１Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），１．８３−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．７４（４Ｈ，ｍ），１．４４−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Hz），０．６４−０．７１（１Ｈ，ｍ），０．４７−０．５２（２Ｈ，ｍ），０．００−０．０６（２Ｈ，ｍ）．
２，４−ジクロロ−Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−４−シクロプロピルメチルスルファニルシクロヘキシル−メチルベンズアミド：
チオ酢酸４−シクロプロピルメチル−４−［（２，４−ジクロロベンゾイルアミノ）メチル］シクロヘキシルエステル（２２０mg；０．５３mmol）の脱気したＩＰＡ（３ml）攪拌溶液に、水酸化リチウム（５１mg；２．１２mmol）の水（１ml）溶液を加え、混合物を周囲温度で２時間攪拌した。（ブロモメチル）シクロプロパン（０．１０ml；１．０６mmol）を加え、反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合物を留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）で希釈した。有機相を水（５０ml）と食塩水（２０ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、留去して黄色オイルを得た。粗生成物を、１５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いて溶出するシリカゲル分取−プレートクロマトグラフィーで精製し、黄色オイルとして所望の生成物（６５mg）を得た。１Ｈ ＮＭＲδ（ppm）（ＣＤＣｌ３）：７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Hz），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Hz），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Hz），６．２１−６．２３（１Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Hz），２．６７−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Hz），１．８７−１．９２（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．７６（４Ｈ，ｍ），１．３２−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Hz），０．９１−１．０２（１Ｈ，ｍ），０．６４−０．７５（１Ｈ，ｍ），０．５７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．９Hz），０．４６−０．４９（２Ｈ，ｍ），０．１８−０．２８（２Ｈ，ｍ），０．０３−０．０４（２Ｈ，ｍ）．
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチルシクロヘキシル−メチル）ベンズアミド：
２，４−ジクロロ−Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−４−シクロプロピルメチルスルファニルシクロヘキシルメチルベンズアミド（６５mg；０．１５２mmol）のアセトン（２ml）攪拌溶液に、オキソン（２８１mg；０．４５７mmol）の水（２ml）溶液を加え、溶液を加熱して１時間還流した。反応液を水（８ml）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でpH７に調整した。混合液を水性ＥｔＯＡｃ（２×５０ml）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、留去して無色オイルを得た。オイルは１０％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンを用いて溶出する分取−プレートクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色泡状物質（３７mg）として得た。１Ｈ ＮＭＲδ（ppm）（ＣＤＣｌ３）：７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Hz），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Hz），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Hz），６．２１−６．２９（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Hz），２．８４−２．９５（３Ｈ，ｍ），２．０４−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．９５（４Ｈ，ｍ），１．３５−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．１３−１．２７（３Ｈ，ｍ），０．６６−０．８０（３Ｈ，ｍ），０．４８−０．５２（２Ｈ，ｍ），０．４０−０．４３（２Ｈ，ｍ），０．０４−０．０８（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４５９．
以下の化合物は、適切なカルボン酸／酸塩化物を用いて実施例２の方法で調製することができる：
Figure 0005281395
Figure 0005281395
Figure 0005281395
Figure 0005281395
Figure 0005281395
Figure 0005281395
Ｎ−（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルメチル）−２−メチル−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホン酸４−シアノ−４−シクロプロピルメチル−１−シクロヘキセニルエステル：
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液３３．９ml，８４．６mmol）を、冷却した（０℃）ジイソプロピルアミン（１１．９ml，８４．６mmol）のテトラヒドロフラン（８０ml）溶液に、１５分かけて滴下した。滴下終了後、淡黄色の溶液を１５分間攪拌し、続いて−７８℃に冷却した。１−シクロプロピルメチル−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（１５．０ｇ，８４．６mmol）のテトラヒドロフラン（５０ml）溶液を、カニューレを経て冷却した溶液に３０分かけて滴下し、得られたオレンジ色の溶液を３０分間攪拌した。ニートのノナブチルスルホニルフルオリド（２５．６ｇ，８４．６mmol）を、攪拌しながら２０分かけて滴下し、得られた溶液を放置して暖めゆっくりと一晩で周囲温度にした。反応混合物を氷（２００ｇ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ml）を加えた。混合物をセライトで濾過し、層分離した。水相を酢酸エチル（２００ml）で抽出し、有機層と混合した。有機層を食塩水（２００ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、留去してオレンジ色オイルを得た。オイルは、イソヘキサン／ジクロロメタン（１０−３０％）のグラジエントで溶出するドライ・フラッシュ・シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。適切な部分を集め、淡黄色オイルを得た（２４．６ｇ，７９％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ppm）（ＣＤＣｌ３）：５．７５（１Ｈ，ｓ），２．７８−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．１６（３Ｈ，ｍ），１．８３−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．４６（２Ｈ，ｍ），０．９３−０．８３（１Ｈ，ｍ），０．６３−０．５５（２Ｈ，ｍ），０．２０（２Ｈ，ｍ）。
１−シクロプロピルメチル−４−トリイソプロピルシラニルスルファニル−３−シクロヘキセンカルボニトリル：
０℃に冷却し、脱気したトリイソプロピルシリルスルフィド（１１．１ｇ，５８．６mmol）のテトラヒドロフラン（６０ml）溶液に、水素化ナトリウム（２．３４ｇ，オイルに６０％分散）を１０分間で分けて加え、混合物が透明になるまで攪拌した。１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホン酸４−シアノ−４−シクロプロピルメチル−１−シクロヘキセニルエステル（２６．９ｇ，５８．６mmol）を無水トルエン（１７０ml）に溶解し、３０分間脱気した後に、ＴＩＰＳ硫化ナトリウム溶液およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３．３８ｇ，２．９３mmol）を加えた。完全に加えた後、混合物を、９０℃に予熱したオイルバスに速やかに入れた。１５分後、混合物は暗褐色に変化した。さらに１５分後、混合物を放置して冷却し周囲温度にした。混合物を氷（２００ｇ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×２００ml）で抽出した。混合した有機層を水（２００ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して留去し、茶色オイルを得た。オイルは、イソヘキサン／ジクロロメタン（５−３０％）のグラジエントで溶出するドライ・フラッシュ・シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。適切な部分を集めて留去し茶色オイルを得た（２０．５ｇ，１００％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ppm）（ＣＤＣｌ３）：５．９２（１Ｈ，ｓ），２．６１−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．１０（３Ｈ，ｍ），１．６７−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．３３−１．２３（３Ｈ，ｍ），１．１４（１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Hz），０．９５−０．８５（１Ｈ，ｍ），０．５８−０．５５（２Ｈ，ｍ），０．２０−０．１８（２Ｈ，ｍ）。
１−シクロプロピルメチル−４−シクロプロピルメチルスルファニル−３−シクロヘキセンカルボニトリル：
１−シクロプロピルメチル−４−トリイソプロピルシラニルスルファニル−３−シクロヘキセンカルボニトリル（２０．５ｇ，５８．５mmol）および（ブロモメチル）シクロプロパン（１５．８ｇ，１１７mmol）の無水Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（６５ml）溶液に、フッ化セシウム（１７．８ｇ，１１７mmol）を加え、混合物を１５時間攪拌しながら放置して周囲温度にした。混合物を水（５００ml）で希釈し、ジエチルエーテル（３×２００ml）で抽出した。混合した有機層を水（２×３００ml）および食塩水（２００ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して留去し、オレンジ色オイルを得た。オイルは、イソヘキサン／ジクロロメタン（１０−４０％）のグラジエントで溶出するドライ・フラッシュ・シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。適切な部分を集めて無色オイルを得た（１０．７ｇ，７４％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ppm）（ＣＤＣｌ３）：５．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Hz），２．６９−２．５１（４Ｈ，ｍ），２．３０−２．１１（３Ｈ，ｍ），１．７１−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．０５−０．９９（１Ｈ，ｍ），０．９２−０．８８（１Ｈ，ｍ），０．６０−０．５６（４Ｈ，ｍ），０．２６−０．１８（４Ｈ，ｍ）。
４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチル−３−シクロヘキセンカルボニトリル：
４−シクロプロピルメチル−４−シクロプロピルメチルスルファニル−３−シクロヘキセンカルボニトリル（１０．７ｇ，４３．１mmol）のアセトン（２００ml）溶液を、オキソン（７９．４ｇ，１２９mmol）の水（３００ml）溶液で処理し、混合物を加熱して１時間還流した。その混合物を放置して冷却し周囲温度にし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて混合物をpH７に調整した。混合物を水（２００ml）で希釈し、酢酸エチル（２×４００ml）で抽出した。混合した有機層を水（２５０ml）および食塩水（２００ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して留去し、白色固体を得た（１１．２ｇ，９３％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ppm）（ＣＤＣｌ３）：６．９１（１Ｈ，ｓ），２．９８−２．７４（４Ｈ，ｍ），２．６６−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．２５（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．６７（３Ｈ，ｍ），１．１３−１．０５（１Ｈ，ｍ），０．９７−０．８７（１Ｈ，ｍ），０．７３−０．５９（４Ｈ，ｍ），０．４５−０．３５（２Ｈ，ｍ），０．２３−０．１８（２Ｈ，ｍ）。
４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチル−３−シクロヘキセンカルボニトリル：
４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチル−３−シクロヘキセンカルボニトリル（１１．２ｇ，４０．１mmol）をメタノール（１００ml）に溶解し、窒素で脱気した後に、ギ酸アンモニウム（２５．３ｇ，４０１mmol）とパラジウム／カーボン（１０％ｗ／ｗ，２．８ｇ）を加え、混合物を加熱して８０分間還流した。その混合物を放置して冷却し周囲温度にし、グラスファイバー濾紙で濾過した。濾液を留去して残渣を、酢酸エチル（２００ml）と水（２００ml）間で分配した。水相を酢酸エチル（２００ml）で抽出した。混合した有機層を食塩水（１００ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して留去し、無色オイルを得て、それはすぐに固化した。得られた個体は異性体の９：１混合物であった。固体を酢酸エチル／イソヘキサンで再結晶し、所望の生成物を白色固体として得た（７．０ｇ，６２％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ppm）（ＣＤＣｌ３）：２．９１−２．８５（３Ｈ，ｍ），２．３４−２．２３（４Ｈ，ｍ），２．０４−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Hz），１．４０−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．２３−１．１３（１Ｈ，ｍ），０．９１−０．８５（１Ｈ，ｍ），０．７８−０．７４（２Ｈ，ｍ），０．６１−０．５７（２Ｈ，ｍ），０．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．３Hz），０．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．３Hz）。
Ｃ−（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチルシクロヘキシル）メチルアミン：
０℃に冷却した４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチルシクロヘキシ−３−エンカルボニトリル（３．５ｇ，１２．４mmol）のテトラヒドロフラン（１０ml）溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、６２ml）を２０分かけて滴下した。完全に加えた後、混合物を４時間攪拌しながら放置して暖め周囲温度にした。溶液を０℃まで冷却し、冷却した（０℃）メタノール（３０ml）にゆっくりと加えてクエンチした。完全に加えた後、濃塩酸（３．５ml）を加え、混合物を１時間攪拌しながら放置して暖め周囲温度にした。溶媒を留去し、残渣をトルエンで共沸して白色固体を得た。固体をメタノール：ジクロロメタン（１：１）に溶かし、ＳＣＸカートリッジを用いて精製した。生成物をメタノールで洗浄し、次に２Ｍアンモニア／メタノールで溶出し、所望の生成物を無色オイルとして得た（２．８７ｇ，８１％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ppm）（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．２１（２Ｈ，ｓ），３．０５−２．９８（３Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｓ），１．８８−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．２８−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Hz），１．１０−１．０２（１Ｈ，ｍ），０．６４−０．６２（３Ｈ，ｍ），０．４３−０．３６（４Ｈ，ｍ），０．１３−０．０６（２Ｈ，ｍ）。
Ｎ−（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルメチル）−２−メチル−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
Ｃ−（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチルシクロヘキシル）メチルアミン（２００mg；０．７０１mmol）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１５ml；０．８４１mmol）のＤＣＭ（５ml）攪拌溶液に、２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチノイルクロライド（１７２mg；０．７７１mmol）を加えた。混合物を９０分間攪拌した。水（４ml）およびＤＣＭ（４ml）を加え、混合物を５分間激しく攪拌し、次いでＰＴＦＥ分離フリットを通した。有機相を集めて減圧下留去し、オイルを得た。粗生成物を、１５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて黄色オイルを得たが、それはまだ不純物を含んでいた。オイルを、２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに再度かけて黄色オイルを得た。オイルをヘキサンを用いてＥｔＯＡｃから結晶化し、白色固体を得た（１７０mg）。１Ｈ ＮＭＲ（５００MHz，ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．９），５．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．０），３．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．４），２．９８−２．８８（３Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｓ），２．０７−１．８５（６Ｈ，ｍ），１．４３−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．６），１．２０−１．１２（１Ｈ，ｍ），０．７７−０．６９（３Ｈ，ｍ），０．５４−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．４２−０．４０（２Ｈ，ｍ），０．０６−０．０４（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４７３．ＭＰｔ＝１４８−１５１℃．
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド
Ｃ−（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチル−シクロヘキシル）メチルアミン（６４mg；０．２２４mmol）のＤＣＭ（１ml）の攪拌溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドメチオジド（１００mg；０．３３６mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（５mg；０．０３３６mmol）、および３−クロロ−５−トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸（６５mg；０．２８８mmol）を加えた。混合物を２０時間攪拌した。水（５ml）およびＤＣＭ（５ml）を加え、混合物を５分間激しく攪拌し、次いでＰＴＦＥ分離フリットを通した。有機相を集めて減圧下留去した。残渣をＭｅＯＨに溶かし、ＭｅＯＨで溶出するＳｉ−炭酸塩カートリッジに通した。濾液を減圧下留去し、オイルを得た。粗生成物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出する分取ＴＬＣで精製し、無色オイルを得た。オイルをヘキサンを用いてＥｔＯＡｃから結晶化し、白色固体を得た（５７mg）。１Ｈ ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ３）：δ８．７２（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．５），３．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．６），２．９４−２．８８（３Ｈ，ｍ），２．０９−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８６（４Ｈ，ｍ），１．４１−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．２６−１．１６（３Ｈ，ｍ），０．７８−０．７０（３Ｈ，ｍ），０．５６−０．５２（２Ｈ，ｍ），０．４４−０．４０（２Ｈ，ｍ），０．０９−０．０７（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４９３．
２−クロロ−Ｎ−（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチルシクロヘキシルメチル−６−トリフルオロメチルニコチンアミド：
２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（３４８mg，１．５４mmol）を、塩化チオニル（２ml）中で懸濁し、加熱して３０分間還流した。溶液を放置して冷却し周囲温度にし、留去した。残渣をトルエンで共沸し（２×５ml）、残渣をジクロロメタン（５ml）に溶かした。淡黄色の溶液をゆっくりと、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２６mg，１．７５mmol）とＣ−（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチルシクロヘキシル）メチルアミン（４００mg，１．４mmol）のジクロロメタン（３０ml）溶液に加え、混合物を３０分間攪拌しながら放置して周囲温度にした。水（５０ml）とジクロロメタン（５０ml）を加え、層分離した。水相をジクロロメタン（５０ml）でさらに抽出し、有機層と混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濾液を留去し、淡黄色オイルを得た。オイルは、ジクロロメタン／酢酸エチル（５−１０％）のグラジエントで溶出するフラッシュ・シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。適切な部分を集めて留去し、白色泡状物質を得た（５６７mg，８２％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ppm）（ＣＤＣｌ３）：８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Hz），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Hz），６．４９（１Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Hz），２．９８−２．８９（３Ｈ，ｍ），２．０７−１．８８（６Ｈ，ｍ），１．４３−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Hz），１．２２−１．１４（１Ｈ，ｍ），０．７７−０．６９（３Ｈ，ｍ），０．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Hz），０．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．２Hz），０．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．８Hz）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４９３．
Ｎ−（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチルシクロヘキシルメチル）−２−メトキシ−６−トリフルオロメチルニコチンアミド：
２−クロロ−Ｎ−（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチルシクロヘキシルメチル−６−トリフルオロメチルニコチンアミド（５０mg，０．１０mmol）のメタノール（５ml）溶液を、ナトリウムメトキシド（１１mg，０．２０mmol）で処理し、混合物を１時間攪拌しながら放置して周囲温度にし、続いて加熱して４時間還流した。水（１ml）を加えて溶媒を留去した。残渣を、ジクロロメタン（５ml）と水（５ml）間で分配し、５ミクロンＰＴＦＥフリットを用いて層分離し、濾液を留去した。残渣は１０％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いて溶出する分取−プレートシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。適切なバンドを集め、酢酸エチルでシリカを粉末化し、濾過し、留去して無色オイルを得た（４７mg，９５％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ppm）（ＣＤＣｌ３）：８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Hz），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Hz），４．１５（３Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Hz），２．９４−２．８９（３Ｈ，ｍ），２．０７−１．８４（６Ｈ，ｍ），１．４０−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．２５−１．１５（３Ｈ，ｍ），０．７８−０．７０（３Ｈ，ｍ），０．５７−０．５３（２Ｈ，ｍ），０．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．３Hz），０．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．０Hz）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８９．
以下の化合物は、適切なカルボン酸／酸塩化物を用いて実施例６の方法で調製することができる：
Figure 0005281395
Ｎ−（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチルシクロヘキシルメチル）−２−メチルスルファニル−６−トリフルオロメチルニコチンアミド：
２−クロロ−Ｎ−（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチルシクロヘキシルメチル）−６−トリフルオロメチルニコチンアミド（７５mg，０．１５mmol）のプロパン−２−オール（５ml）溶液を、ナトリウムチオメトキシド（２１mg，０．３０mmol）で処理し、混合物を加熱して４時間還流した。水（１ml）を加えて溶媒を留去した。残渣を、ジクロロメタン（５ml）と水（５ml）間で分配し、５ミクロンＰＴＦＥフリットを用いて層を分離し、濾液を留去した。残渣は１０％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いて溶出する分取−プレートクロマトグラフィーで精製した。適切なバンドを集め、酢酸エチルでシリカを粉末化し、濾過し、留去して淡黄色泡状物質を得た（７４mg，９７％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ppm）（ＣＤＣｌ３）：８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Hz），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Hz），６．４０（１Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Hz），２．９８−２．８９（３Ｈ，ｍ），２．６３（３Ｈ，ｓ），２．０９−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．４６−１．１６（５Ｈ，ｍ），０．７９−０．６９（３Ｈ，ｍ），０．５５−０．５１（２Ｈ，ｍ），０．４５−０．４０（２Ｈ，ｍ），０．０９−０．０６（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０５．
Ｎ−（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチルシクロヘキシルメチル）−２−メチルスルホニル−６−トリフルオロメチルニコチンアミド：
Ｎ−（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチルシクロヘキシルメチル−２−メチルスルファニル−６−トリフルオロメチルニコチンアミド（４４mg，０．０８７mmol）のアセトン（２ml）溶液を、オキソン（１６１mg，０．２６mmol）の水（２ml）溶液で処理し、混合物を加熱して２時間還流した。その混合物を放置して冷却し周囲温度にし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて混合物をpH７に調整した。混合物を水（５ml）で希釈し、ジクロロメタン（５ml）で抽出した。混合物を５ミクロンＰＴＦＥフリットを用いて分離し、濾液を留去した。無色オイルは１０％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いて溶出する分取−プレートシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。適切なバンドを集め、酢酸エチルでシリカを粉末化し、濾過し、留去して白色泡状物質を得た（３６mg，８０％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ppm）（ＣＤＣｌ３）：８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Hz），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Hz），７．０６（１Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Hz），３．４８（３Ｈ，ｓ），２．９４−２．８９（３Ｈ，ｍ），２．０６−１．９１（６Ｈ，ｍ），１．４１−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Hz），１．２２−１．１５（１Ｈ，ｍ），０．７６−０．６６（３Ｈ，ｍ），０．４９−０．４１（４Ｈ，ｍ），０．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．９Hz）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３７．
Ｎ−（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチルシクロヘキシルメチル）−２−ジメチルアミノ−６−トリフルオロメチルニコチンアミド：
２−クロロ−Ｎ−（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチルシクロヘキシルメチル）−６−トリフルオロメチルニコチンアミド（５０mg，０．１０mmol）を、２Ｍジメチルアミンのテトラヒドロフラン（２ml，４mmol）に溶解し、封管中で７０℃で２時間加熱した。混合物を放置して冷却し周囲温度にし、次いで留去した。残渣は１０％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いて溶出する分取−プレートクロマトグラフィーで精製した。適切なバンドを集め、酢酸エチルでシリカを粉末化し、濾過し、留去して白色泡状物質を得た（４９mg，９６％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ppm）（ＣＤＣｌ３）：８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Hz），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Hz），３．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Hz），２．９４−２．８９（９Ｈ，ｍ），２．０７−１．８１（６Ｈ，ｍ），１．３９−１．３１（２Ｈ，ｍ），１．２８−１．１４（３Ｈ，ｍ），０．７９−０．６７（３Ｈ，ｍ），０．５５−０．４９（２Ｈ，ｍ），０．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．３Hz），０．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Hz）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０３．
２−シクロプロピル−Ｎ−（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチルシクロヘキシルメチル）−６−トリフルオロメチルニコチンアミド：
２−クロロ−Ｎ−（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチルシクロヘキシルメチル）−６−トリフルオロメチルニコチンアミド（５０mg，０．１０mmol）、シクロプロピルボロン酸（４４mg，０．５１mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（５．７mg，０．０２mmol）およびリン酸カリウム（７５mg，０．３５mmol）をトルエン（１ml）と水（０．０５ml）に溶解し、窒素で５分間脱気した。酢酸パラジウム（２．３mg，０．０１mmol）を加え、混合物を１００℃で５時間加熱した。酢酸パラジウム（２．３mg，０．０１mmol）とトリシクロヘキシルホスフィン（５．７mg，０．０２mmol）を加え、反応液をさらに３時間加熱した。粗反応混合物をジクロロメタン（３ml）で希釈し、Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ ａｂｗカートリッジを通した。化合物はジクロロメタン（１０ml）で溶出し、濾液を留去した。残渣は１０％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いて溶出する分取−プレートシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。適切なバンドを集め、酢酸エチルでシリカを粉末化し、濾過し、留去して無色オイルを得た（１５mg，３０％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ppm）（ＣＤＣｌ３）：７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Hz），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Hz），６．００（１Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Hz），２．９７−２．８９（３Ｈ，ｍ），２．３８−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．０７−１．８６（６Ｈ，ｍ），１．４３−１．３６（２Ｈ，ｍ），１．２８−１．１４（５Ｈ，ｍ），１．０７−１．０５（２Ｈ，ｍ），０．７８−０．６８（３Ｈ，ｍ），０．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Hz），０．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．３Hz），０．０５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．０，４．８Hz）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４９９．
以下の化合物は、適切なカルボン酸／酸塩化物を用いて実施例１０の方法で調製することができる：
Figure 0005281395
Ｎ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−メトキシ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
メチル２−メトキシ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチネート：
エチル２−クロロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチネート（１ｇ，３．７mmol）の溶液をメタノール（２０mL）で作った。ナトリウムメトキシド（８０８mg，１７mmol）を加えて、混合物を加熱して６時間還流した。溶液を室温まで冷却し、水（５０ml）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。混合した有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して留去し、茶色オイルを得た。オイルは、１０％酢酸エチル：９０％イソ−ヘキサン混合物を用いてフラッシュ・シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル２−メトキシ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチネートを黄色オイルとして得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ７．１３（１Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ＝２５０（Ｍ＋Ｈ＋）。
２−メトキシ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸：
メチル２−メトキシ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチネート（４００mg，１．６mmol）のエタノール溶液（１０mL）を作った。水酸化カリウム（４００mg，７mmol）の水（１０mL）溶液を加え、混合物を６０℃で３時間加熱した。混合物を氷浴で冷やし、塩酸水（２Ｎ）で約pH３の酸性にし、次いで酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。混合した有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して留去し、茶色固体として２−メトキシ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ７．２０（１Ｈ，ｓ），４．０９（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ＝２３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−メトキシ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
塩化チオニル（２mL）を２−メトキシ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６８mg，０．２９mmol）に加え、混合物を６０℃で１時間加熱した。混合物を乾燥するまで留去し、次いでジクロロメタン（３mL）に再溶解し、（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）アミン（７０mg，０．２５mmol）とトリエチルアミン（０．１mL）のジクロロメタン（３mL）溶液に加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、１５％酢酸エチル：８５％ジクロロメタン混合物を用いてフラッシュ・シリカゲルカラムクロマトグラフィーで直接精製し、Ｎ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−メトキシ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを白色泡状物質として得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ７．１６（１Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．４），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．４），２．９４−２．８７（３Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．０９−２．０３（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．８９（４Ｈ，ｍ），１．４０−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．７），１．２０−１．１３（１Ｈ，ｍ），０．７８−０．６８（３Ｈ，ｍ），０．５２−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ５．３），０．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ５．０）；ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
２，４−ジクロロ−Ｎ−（１−｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝エチル）ベンズアミド
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルエタンチオエート
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルメタンスルホネート（２９．５ｇ，１２５mmol）のＤＭＳＯ（３１．２ml）攪拌混合物に、チオ酢酸カリウム（２１．３９ｇ，１８７mmol）を加え、混合物を４０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、食塩水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。混合した有機物部分を食塩水で洗浄し、乾燥し、留去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いて溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅ ６５ｉカートリッジを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルエタンチオエートを赤色オイルとして得た（１７．５ｇ，８１mmol，収率６４．８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ３．９２（４Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．００−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．６３（６Ｈ，ｍ）。
８−［（シクロプロピルメチル）チオ］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルエタンチオエート（１６．３ｇ，７５mmol）を、シクロプロピルメチルブロミド（２０．３５ｇ，１５１mmol）と水酸化リチウム（７．２２ｇ，３０１mmol）の水（１５ml）と２−プロパノール（７５ml）の攪拌混合物に加え、室温で一晩攪拌した。食塩水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。混合した有機物部分を食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過して溶媒を減圧下留去して粗生成物を得て、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いて溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅ ６５ｉカートリッジを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、８−［（シクロプロピルメチル）チオ］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンをオレンジ色オイルとして得た（１４．１ｇ，６１．７mmol，収率８２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ３．９２（４Ｈ，ｓ），２．８２−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．０），２．０１−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．６９（４Ｈ，ｍ），１．００−０．８２（１Ｈ，ｍ），０．５７−０．５３（２Ｈ，ｍ），０．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ５．１）。
４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキサノン
１Ｍ塩酸（１２０ml，１２０mmol）とアセトン（３００ml）の攪拌混合物に、８−［（シクロプロピルメチル）チオ］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（１４．１ｇ，６１．７mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。アセトンを留去して除去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、留去して、次のステップで精製せずに用いるオイルを得た。４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキサノン（１１．５ｇ，６２．４mmol，収率１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ３．１３（１Ｈ，ｓ），２．４９−２．４３（４Ｈ，ｍ），２．２８−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｓ），１．８３（２Ｈ，ｍ），０．９５−０．８７（１Ｈ，ｍ），０．５１（２Ｈ，ｍ），０．１４（２Ｈ，ｍ）。
４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキサンカルボニトリル
０℃に冷却したＴＯＳＭＩＣ（１５．８４ｇ，８１mmol）と４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキサン（１１．５ｇ，６２．４mmol）のＤＭＥ（１２５ml）攪拌混合物に、カリウム−ｔ−ブトキシド（１６．１０ｇ，１４４mmol）を加え、室温で３時間攪拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過して溶媒を減圧下留去した。残渣をＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いて溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅ ６５ｉカートリッジを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２つの分離した異性体を得た。４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキサンカルボニトリルの合わせた収率（７．１ｇ，３６．３mmol，収率５８．３％）
極性のより少ない異性体： １Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ２．７７（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．４６（３Ｈ，ｍ），２．１６−２．０８（４Ｈ，ｍ），１．６７（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．３５（２Ｈ，ｍ），０．９８−０．９０（１Ｈ，ｍ），０．５６（２Ｈ，ｍ），０．１９（２Ｈ，ｍ）。
極性のより強い異性体： １Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ２．７３（２Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．９），１．９７（２Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｍ），１．７０（４Ｈ，ｍ），０．９２−０．８４（１Ｈ，ｍ），０．４９（２Ｈ，ｍ），０．１３（２Ｈ，ｍ）。
１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキサンカルボニトリル
４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキサンカルボニトリル（どちらかの異性体）（１．９５ｇ；１０mmol）をＴＨＦ（１０mL）に溶解し、シクロプロピルメチルブロミド（２．７ｇ；２０mmol）を加え、次いでナトリウムヘキサメチルジシラジド（２Ｍ，１０mL，２０mmol）を滴下した。反応液を３０分攪拌し、食塩水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、生成物をＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いて溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅ ６５ｉカートリッジを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりその極性のより少ない異性体から厳密に精製し、１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキサンカルボニトリルをオイルとして得た。（２ｇ，８０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０MHz、ＣＤＣｌ３）：δ２．５７−２．４１（３Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｍ），１．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．９），１．２９−１．２１（２Ｈ，ｍ），０．９３−０．７５（２Ｈ，ｍ），０．５１−０．４５（４Ｈ，ｍ），０．１５−０．０７（４Ｈ，ｍ）。
（１−｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝エチル）アミン
１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキサンカルボニトリル（２ｇ；８．０３２１mmol）をトルエン（３０mL）に溶かし、臭化メチルマグネシウム（８．６ml；１．４Ｍトルエン／ヘキサン３：１溶液１２mL）を加え、反応混合物を加熱して１６時間還流した。反応液を０℃まで冷却し、メタノール（１２mL）を加え、混合物を１５分間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（．３１５ｇ；８．５１４０２６mmol）を加え、室温で０．５時間攪拌した。反応液を１Ｍ塩酸（２４mL）で注意深くクエンチし、酢酸エチルで抽出し、５％（２Ｍアンモニア／メタノール）／ＤＣＭを用いて溶出する４０Ｍ Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジを使用して精製し、（１−｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝エチル）アミンを得た。（１．６ｇ，７５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ０．０６（２Ｈ，ｍ），０．１８（２Ｈ，ｍ），０．４４（２Ｈ，ｍ），０．５１−０．６５（３Ｈ，ｍ），０．９２−０．９６（１Ｈ，ｍ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．６），１．１７−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．４３（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．８６（３Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｑ，Ｊ６．６）。
２，４−ジクロロ−Ｎ−（１−｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝エチル）ベンズアミド
２，４−ジクロロ−Ｎ−（１−｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝エチル）ベンズアミド
（１−｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝エチル）アミン（．１ｇ；．３７４５mmol）、２，４−ジクロロベンゾイルクロリド（．１１７４ｇ；．５６１７５mmol）およびトリエチルアミン（．０５６７ｇ；．５６１７５mmol）を、ジクロロメタンに溶解し、室温で１時間攪拌した。反応液を留去して、酢酸エチルと飽和重炭酸塩溶液間で分配した。有機層を乾燥し、留去して、残渣を酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカクロマトグラフィーで精製し、２，４−ジクロロ−Ｎ−（１−｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝エチル）ベンズアミド（１３０mg，７９％）を得た。
２，４−ジクロロ−Ｎ−（１−｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝エチル）ベンズアミド
２，４−ジクロロ−Ｎ−（１−｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝エチル）ベンズアミド（．１２ｇ；．２７３３mmol）をアセトン（２ml）に溶解し、ペルオキソ一硫酸カリウム（ｏｘｏｎｅ）（．５０４ｇ；．８１９９mmol）の水（１mL）溶液を加えた。反応液を加熱して４時間還流し、その後に冷却して酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、２，４−ジクロロ−Ｎ−（１−｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝エチル）ベンズアミド（４５mg，３５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ７．５９（１Ｈ，ｄ．Ｊ８．３），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．８），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．８，８．３），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．７），４．７６−４．７０（１Ｈ，ｍ），２．９６−２．８６（３Ｈ，ｍ），２．２３−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．８），２．０１（２Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｍ），１．４２（１Ｈ，ｍ），１．３１（１Ｈ，ｍ），１．２１（５Ｈ，ｍ），０．７７−０．６７（３Ｈ，ｍ），０．５７−０．５３（１Ｈ，ｍ），０．４７（３Ｈ，ｍ），０．４１（１Ｈ，ｍ），０．１−０．０４（２Ｈ，ｍ）
２−クロロ−Ｎ−（１−｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝エチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（１−｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝エチル）アミン（．５３４ｇ；２mmol）をジクロロメタン（５mL）に溶解し、２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド（．６２１ｇ；３mmol）を加えた。反応液を１時間攪拌し、溶媒を留去して残渣を得て、酢酸エチルに加えて飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、クロマトグラフィーで精製し、アミドを得た。これをジクロロメタンに加えてクロロペルオキシ安息香酸（１．０５７２ｇ ７７％のもので１．３７３ｇ；６mmol）で１時間処理し、その後、水酸化カルシウム（．６６６９ｇ；９mmol）でクエンチした。濾過した溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−クロロ−Ｎ−（１−｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝エチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（．６５ｇ，６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．８），４．７８−４．７２（１Ｈ，ｍ），２．９７−２．８７（３Ｈ，ｍ），２．２６−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．５１（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．４２（１Ｈ，ｍ），１．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．９，１４．３），１．２４−１．１８（５Ｈ，ｍ），０．７９−０．７５（２Ｈ，ｍ），０．７２−０．６５（１Ｈ，ｍ），０．５８−０．５４（１Ｈ，ｍ），０．４８−０．４０（３Ｈ，ｍ），０．１１−０．０４（２Ｈ，ｍ）。
このうち１５０mgをキラルＨＰＬＣにより純粋なエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーＡ：（５１mg）
エナンチオマーＢ：（４７mg）
以下の化合物は、適切なカルボン酸／酸塩化物を用いて実施例１４の方法で調製することができる：
Figure 0005281395
４−クロロ−Ｎ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸：
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（２ｇ，８．９mmol）とナトリウムメトキシド（１．９ｇ，３６mmol）のメタノール（２０mL）混合物を加熱して４８時間還流した。混合物を放置して冷却し室温にし、水（５０mL）に注いだ。これを氷浴で冷やし、塩酸（２Ｎ，ａｑ）で酸性にした。得られた沈殿物を濾過し、乾燥して２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸を白色固体として得た（１．１ｇ）： １Ｈ ＮＭＲ（４００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．７），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．７），４．２５（３Ｈ，ｓ）。
４−クロロ−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸：
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（８６２mg，６．１mmol）のＴＨＦ（５mL）溶液を−５０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．４mLの２．５Ｍヘキサン溶液，６．１mmol）溶液を滴下し、混合物を１０分間−５０℃で攪拌して、ＬｉＴＭＰ溶液を作った。この溶液を次に−７８℃に冷却し、２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（３００mg，１．３５mmol）のＴＨＦ（５mL）溶液を滴下した。この混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次いでカニューレを経て前もって冷却したヘキサクロロエタン（１．４４ｇ，６．１mmol）のＴＨＦ（５mL）溶液に−５０℃で加えた。この混合物を１時間放置して暖め室温にし、水（２０mL）に注ぎ、酢酸エチル（１００mL）を加え、次いで塩酸（２Ｎ，ａｑ，１００mL）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して留去し、４−クロロ−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（３１２mg）をオレンジ色固体として得た： １Ｈ ＮＭＲ（３６０MHz、ＣＤＣｌ３）：δ７．３６（１Ｈ，ｓ），４．０８（３Ｈ，ｓ）。
４−クロロ−Ｎ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
４−クロロ−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（３１２mg，１．２mmol）を（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）アミン（２３２mg，０．８mmol）と、実施例１１の方法を用いてカップリングし、４−クロロ−Ｎ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１００mg）を白色固体として得た： １Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ７．３３（１Ｈ，ｓ），５．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．２），４．０２（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．４），２．９４−２．８８（３Ｈ，ｍ），２．０７−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．９７−１．８９（４Ｈ，ｍ），１．４２−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．２），１．２１−１．１３（１Ｈ，ｍ），０．７５（２Ｈ，ｑ，Ｊ６．４），０．７２−０．６６（１Ｈ，ｍ），０．５３−０．４９（２Ｈ，ｍ），０．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ５．３），０．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ４．９）；ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２、４−ジメトキシ−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
４−クロロ−Ｎ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（５０mg，０．１mmol）のメタノール（５mL）溶液を作った。ナトリウムメトキシド（５４mg，１mmol）を加えて、混合物を加熱して２時間還流した。室温まで冷却した後、混合物を水（２０ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ml）で抽出した。混合した有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して留去し、オイルを得た。１５％酢酸エチル／ＤＣＭを溶離液として用いてフラッシュ・シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルからヘキサンで再結晶し、Ｎ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２、４−ジメトキシ−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（３０mg）を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ６．９３（１Ｈ，ｓ），５．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．４），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．４），２．９１−２．８６（３Ｈ，ｍ），２．０７−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．９７−１．８９（４Ｈ，ｍ），１．３９−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．６），１．２０−１．１４（１Ｈ，ｍ），０．７５（２Ｈ，ｑ，Ｊ６．４），０．７２−０．６６（１Ｈ，ｍ），０．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ５．９），０．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ５．３），０．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ４．９）；ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
ジメチルアミン（ＴＨＦ溶液中２mLの２Ｍ）溶液を、４−クロロ−Ｎ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（５０mg，０．１mmol）に加えた。混合物を封管中で室温で２時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を１０％酢酸エチル／ＤＣＭを溶離液として用いてフラッシュ・シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを白色固体として得た： １Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ６．７１（１Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．２），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．２），３．０３（６Ｈ，ｓ），２．９３−２．８９（３Ｈ，ｍ），２．０５−２．０３（２Ｈ，ｍ），１．９７−１．８９（４Ｈ，ｍ），１．３７−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．６），１．２０−１．１２（１Ｈ，ｍ），０．７７−０．６９（３Ｈ，ｍ），０．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ５．９），０．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ５．３），０．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ５．３）；ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−エトキシ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
エチル ２−エトキシ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチネート：
エチル ４−メチル−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラート（５００mg，２mmol）のアセトン（２０mL）溶液を作った。ヨードエタン（０．８mL，１０mmol）と炭酸カリウム（２７７mg，２mmol）を加え、混合物を加熱して１８時間還流した。混合物を濃縮し、水（３０ml）と酢酸エチル（３０mL）間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して留去し、オイルを得た。６０％酢酸エチル：４０％ＤＣＭを溶離液として用いてフラッシュ・シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル ２−エトキシ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチネートを無色オイルとして得た（４５０mg）： １Ｈ ＮＭＲδ（ppm）（ＣＤＣｌ３）： ７．０９（１Ｈ，ｓ），４．４６−４．４０（４Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），１．３８（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Hz）。
Ｎ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−エトキシ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
エチル ２−エトキシ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチネートを加水分解し、（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）アミンに実施例１１の方法を用いてカップリングし、Ｎ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−エトキシ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを白色固体として得た： １Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ７．１４（１Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．０），３．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．３），２．９４−２．８９（３Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．０７−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．９８−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．３９−１．３５（５Ｈ，ｍ），１．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．７），１．２１−１．１６（１Ｈ，ｍ），０．７８−０．７０（３Ｈ，ｍ），０．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ６．２），０．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ５．２），０．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ４．７）；ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−イソプロポキシ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
実施例１８の方法を、ヨードエタンの代わりに２−ヨードプロパンを用いて繰り返し、Ｎ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−イソプロポキシ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを白色固体として得た： １Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ７．１１（１Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．４６−５．４０（１Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．３），２．９３−２．８９（３Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．０７−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．９１（４Ｈ，ｍ），１．４０−１．３３（８Ｈ，ｍ），１．２７−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．２３−１．１５（１Ｈ，ｍ），０．７６（２Ｈ，ｑ，Ｊ６．４），０．７２−０．６６（１Ｈ，ｍ），０．５３−０．４９（２Ｈ，ｍ），０．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ５．３），０．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ４．９）；ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−（ジフルオロメトキシ）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
エチル ２−（ジフルオロメトキシ）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチネート：
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１０mL）でエチル ４−メチル−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラート（５００mg，２mmol）の溶液を調製した。水（０．５mL）、炭酸セシウム（９７７mg，３mmol）およびナトリウムクロロジフルオロアセテート（７６２mg，５mmol）を加え、混合物を１００℃で２時間加熱した。その混合物を放置して冷却し室温にし、食塩水（７０mL）に注いで酢酸エチル（３×７０mL）で抽出した。混合した有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して留去し、オイルを得た。４０％酢酸エチル：６０％ＤＣＭを溶離液として用いてフラッシュ・シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル ２−（ジフルオロメトキシ）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチネートを無色オイルとして得た（２８０mg）： １Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ７１．７），７．３６（１Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１），２．４６（３Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．１）。
Ｎ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−（ジフルオロメトキシ）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
エチル ２−（ジフルオロメトキシ）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチネートを加水分解し、（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）アミンに実施例１１の方法を用いてカップリングし、Ｎ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−（ジフルオロメトキシ）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを白色固体として得た： １Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ７１．７），７．３８（１Ｈ，ｓ），５．９９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．３），２．９６−２．８９（３Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．０７−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．９８−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．４４−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．９），１．２２−１．１４（１Ｈ，ｍ），０．７６（２Ｈ，ｑ，Ｊ６．４），０．７２−０．６６（１Ｈ，ｍ），０．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ５．９），０．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ５．３），０．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ４．９）；ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
エチル ２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチネート：
ジメチルアミン（５mLの２Ｍ ＴＨＦ溶液）の溶液をエチル ２−クロロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチネート（５００mg，１．９mmol）に加え、封管中で２４時間攪拌した。混合物を、酢酸エチル（３０ml）と水（３０ml）間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して留去し、エチル ２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチネートを無色オイルとして得た（４５０mg）： １Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ６．７９（１Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１），３．０５（６Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．１）。
Ｎ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
エチル ２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチネートを加水分解し、（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）アミンに実施例１１の方法を用いてカップリングし、Ｎ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを白色固体として得た： １Ｈ ＮＭＲ（４００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ６．９２（１Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．３），３．０１（６Ｈ，ｓ），２．９４−２．９０（３Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．０７−２．０２（２Ｈ，ｍ），１．９７−１．８１（４Ｈ，ｍ），１．４２−１．３４（２Ｈ，ｍ），１．２０−１．１６（３Ｈ，ｍ），０．７６（２Ｈ，ｑ，Ｊ６．４），０．７０−０．６６（１Ｈ，ｍ），０．５２−０．４０（４Ｈ，ｍ），０．０５−０．００（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
エチル ２，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチネート：
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（５mL）で、エチル ２−クロロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチネート（５００mg，１．９mmol）の溶液を作り、脱気した。塩化リチウム（２３７mg，５．６mmol）、テトラメチルスズ（０．２８mL，２mmol）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１３３mg，０．２mmol）を加え、混合物を封管中で１６時間１００℃で加熱した。封管を氷浴で冷やし、内圧を制御された方法で開放した。混合物を水酸化アンモニウム溶液（１０％ａｑ，３０mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ml）で抽出した。混合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して留去し、オイルを得た。１０％ヘキサン／ＤＣＭを溶離液として用いてフラッシュ・シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル ２，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチネートを無色オイルとして得た（３８０mg）： １Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（１Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．１）。
Ｎ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
エチル ２，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチネートを加水分解し、（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）アミンに実施例１１の方法を用いてカップリングし、Ｎ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを白色固体として得た： １Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（１Ｈ，ｓ），５．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．０），３．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．３），２．９８−２．９２（１Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．１），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．０７−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．４４−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．３），１．２０−１．１２（１Ｈ，ｍ），０．７６（２Ｈ，ｑ，Ｊ６．４），０．７２−０．６５（１Ｈ，ｍ），０．５３−０．５１（２Ｈ，ｍ），０．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ５．３），０．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ４．９）；ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋Ｈ＋）。
以下の化合物は、適切なアミンを用いて実施例２２の方法で調製することができる：
Figure 0005281395
Ｎ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
エチル ４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチネート：
ＴＨＦ（１０mL）で水素化ナトリウム（１５０mgの６０％ミネラルオイル液，３．７mmol）の懸濁液を作り、氷浴中冷却した。２，２，２−トリフルオロエタノール（０．３４mL，４．７mmol）を滴下し、混合物を０℃で５分間攪拌した。エチル ２−クロロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチネート（５００mg，１．９mmol）のＴＨＦ（１０mL）溶液を加え、混合物を加熱して１８時間還流し、次いで室温まで冷却した。混合物を、酢酸エチル（１００mL）と水（１００mL）間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して留去し、オイルを得た。４０％ヘキサン：６０％ＤＣＭを溶離液として用いてフラッシュ・シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル ４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチネートを無色オイルとして得た（３５０mg）： １Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ７．２４（１Ｈ，ｓ），４．８３−４．７７（２Ｈ，ｑ，Ｊ８．３），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１），２．４３（３Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．１）。
Ｎ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
エチル ４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチネートを加水分解し、（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）アミンに実施例１１の方法を用いてカップリングし、Ｎ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを白色固体として得た： １Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ７．２８（１Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．８２（２Ｈ，ｑ，Ｊ８．４），３．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．３），２．９５−２．８８（３Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．０６−２．０３（２Ｈ，ｍ），１．９８−１．８８（４Ｈ，ｍ），１．４１−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．２３−１．１５（３Ｈ，ｍ），０．７６（２Ｈ，ｑ，Ｊ６．３），０．６９−０．６５（１Ｈ，ｍ），０．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．４），０．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ５．２），０．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ４．７）；ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋Ｈ＋）。
６−シアノ−Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
６−クロロ−Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（３７mg，０．０７６mmol）、シアン化亜鉛（４４mg，０．３８mmol）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（８．７mg，０．００８mmol）のＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１．５mL）混合物を、マイクロ波照射下で１５０℃で６００秒加熱した。混合物を放置して冷却し周囲温度にし、上清層を除去し、留去した。残渣を、ジクロロメタン（５ml）と水（５ml）間で分配し、５分間激しく攪拌した。混合物を５ミクロンＰＴＦＥフリットを用いて分離し、濾液を留去した。黄色オイルを１０％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いて溶出する分取−プレートクロマトグラフィーで精製した。適切なバンドを集め、酢酸エチルで粉末化し、固体を濾過し、濾液を留去して白色固体を得た。固体を酢酸エチル／イソヘキサンから再結晶し、６−シアノ−Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを白色固体で得た（２１mg，５７％）： １Ｈ ＮＭＲ（４００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Hz），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Hz），５．９８（１Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Hz），２．９８−２．８８（３Ｈ，ｍ），２．０４−２．０１（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．８４（４Ｈ，ｍ），１．４３−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Hz），１．１８−１．１２（１Ｈ，ｍ），０．７６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Hz），０．６８−０．６４（１Ｈ，ｍ），０．５３−０．４９（２Ｈ，ｍ），０．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．３Hz），０．０６−０．０５（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝シクロプロピル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝シクロプロパンアミン：
乾燥ジエチルエーテル（１０mL）でシス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキサンカルボニトリル（５００mg，２mmol）の溶液を作った。チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（０．６６mL，２．２mmol）を加え、次いでエチルマグネシウムブロミド（１．３mLの３Ｍジエチルエーテル溶液，４mmol）を滴下した。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．５mL）を、激しく攪拌しながら滴下した。室温でさらに２時間後、反応液を水酸化ナトリウム溶液（５mL，２Ｍ ａｑ）を滴下してクエンチした。さらに５mLの水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ，ａｑ）を加え、次いでジエチルエーテル（２０mL）を加えた。溶液を固体残渣からデカントし、ジエチルエーテル（２×２０mL）で抽出した。混合した有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して留去し、オイルを得た。精製は、２０％酢酸エチル／ヘキサン−１００％酢酸エチルのグラジエントで溶出するフラッシュ・シリカゲルカラムクロマトグラフィーで行い、１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝シクロプロパンアミンを黄色オイルで得た（９０mg）： １Ｈ ＮＭＲδ（ppm）（ＣＤＣｌ３）：３．１２−３．０８（１Ｈ， ｍ），２．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Hz），１．８２−１．７４（４Ｈ，ｍ），１．７０−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．３５（４Ｈ，ｍ），１．００−０．７２（４Ｈ，ｍ），０．５７−０．５３（２Ｈ，ｍ），０．４８−０．４２（４Ｈ，ｍ），０．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Hz），０．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．９Hz）。
Ｎ−（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝シクロプロピル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝シクロプロパンアミン（４５mg，０．１６mmol）を、２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチノイルクロライド（５４mg，０．２４mmol）と実施例３の方法で反応し、次いでオキソンにより実施例１の方法で酸化し、Ｎ−（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝シクロプロピル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを白色固体として得た（３０mg）： １Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），６．１０（１Ｈ，ｓ），３．０７−３．０１（１Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．１），２．６９（３Ｈ，ｓ），２．２１−２．１４（２Ｈ，ｍ），１．９７−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．４１（４Ｈ，ｍ），１．２１−１．１３（３Ｈ，ｍ），０．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．４），０．８９−０．８３（２Ｈ，ｍ），０．７５（２Ｈ，ｑ，Ｊ６．４），０．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ５．９），０．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ５．３），０．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ４．９）；ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝シクロプロピル）−２−メトキシ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
２−メトキシ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸を、１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝シクロプロパンアミンに実施例１１の方法を用いてカップリングし、次いでオキソンにより実施例１の方法で酸化し、Ｎ−（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝シクロプロピル）−２−メトキシ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを白色固体として得た： １Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ７．１３（１Ｈ，ｓ），６．２２（１Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．０４−２．９８（１Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．１），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．１４（２Ｈ，ｍ），１．９８−１．８８（４Ｈ，ｍ），１．４８−１．４１（４Ｈ，ｍ），１．２０−１．１３（３Ｈ，ｍ），０．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．４），０．７４（２Ｈ，ｑ，Ｊ６．４），０．５１−０．４９（２Ｈ，ｍ），０．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ５．３），０．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ４．９）；ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル)チオ]シクロヘキサンカルバルデヒド:
乾燥トルエン（４０mL）でシス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキサンカルボニトリル（２．０ｇ，８mmol）の溶液を作り、−７８℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（９．６mLの１Ｍトルエン溶液，９．６mmol）の溶液を滴下し、混合物を−７８℃で２時間攪拌した。反応液をロッシェル塩（５mL，ｓａｔ．）水溶液を滴下して加えることでクエンチし、次いで放置して暖め室温にした。混合物を酢酸エチル（１００mL）と食塩水（５０ml）間で分配した。水性物を酢酸エチル（１００mL）で抽出し、混合した有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して留去し、オイルを得た。２％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いてフラッシュ・シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキサンカルバルデヒドを淡黄色オイルとして得た（１．９ｇ）。
Ｎ−（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド：
ＴＨＦ（１５mL）で、シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキサンカルバルデヒド（１．９ｇ，７．５mmol）の溶液を作った。２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．１８ｇ，９．８mmol）を加え、次いでチタン（ＩＶ）エトキシド（４．７mL）を加えた。この混合物を６０℃で６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０mL）と食塩水（３０mL）で希釈した。得られた白色懸濁液を室温で１０分間攪拌し、次いでＨｙｆｌｏのパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。水性物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出し、混合した有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して留去し、オイルを得た。１５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いてフラッシュ・シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを淡黄色オイルとして得た（２．０ｇ）： １Ｈ ＮＭＲ（４００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ７．８９（１Ｈ，ｓ），２．６９−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．０），２．３４−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．１２（１Ｈ，ｍ），１．９４−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．２９（６Ｈ，ｍ），１．２４（９Ｈ，ｓ），０．９９−０．８９（１Ｈ，ｍ），０．６４−０．５３（３Ｈ，ｍ），０．４８−０．４０（２Ｈ，ｍ），０．２２−０．１７（２Ｈ，ｍ），０．０３−（−０．０８）（２Ｈ，ｍ）。
Ｎ−（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝プロプ−２−エン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド：
ＴＨＦ（２０mL）でＮ−（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８００mg，２．２mmol）の溶液を作った。ビニルマグネシウムブロミド（６．７mLの１Ｍ ＴＨＦ，６．７mmol）の溶液を滴下し、混合物を室温で２時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム溶液水溶液（１０mL）を滴下することでクエンチし、次いで混合物を酢酸エチル（１００ml）と水（２０ml）間で分配した。水性物を酢酸エチル（５０mL）で抽出し、混合した有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して留去し、オイルを得た。５０％酢酸エチル：５０％ヘキサンを溶離液として用いてフラッシュ・シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝プロプ−２−エン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを淡黄色オイルとして得た（６００mg）： １Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ５．９５−５．８８（１Ｈ，ｍ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１７．０），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．３），４．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ９．０），３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．２），２．８１−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．４），２．０６−１．９８（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．２８−１．１９（１０Ｈ，ｍ），１．１８−１．１０（１Ｈ，ｍ），１．０１−０．９３（１Ｈ，ｍ），０．７２−０．６４（１Ｈ，ｍ），０．５８−０．４８（４Ｈ，ｍ），０．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ５．０），０．１０−０．０４（２Ｈ，ｍ）。
（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝プロプ−２−エン−１−アミン：
Ｎ−（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝プロプ−２−エン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６００mg，１．９mmol）をメタノール（５mL）に溶解した。塩化水素（２mLの４Ｎジオキサン溶液）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。混合した有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して留去し、オイルを得た。その物質をＳＣＸ カートリッジに導入し、メタノールで洗浄し、次いで１Ｎアンモニアのメタノール溶液で溶出し（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝プロプ−２−エン−１−アミンを黄色オイルとして得た（４３０mg）： １Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ５．９３−５．８６（１Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１７．０），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．３），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６），２．８２−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．８），１．９２−１．８２（３Ｈ，ｍ），１．７０−１．４０（５Ｈ，ｍ），１．２９−１．１３（２Ｈ，ｍ），１．０１−０．９３（１Ｈ，ｍ），０．７０−０．６２（１Ｈ，ｍ），０．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ６．１），０．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），０．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ５．０），０．０４−０．００（２Ｈ，ｍ）。
Ｎ−（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝プロプ−２−エン−１−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝プロプ−２−エン−１−アミン（３００mg，１．１mmol）を２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチノイルクロリド（３６０mg，１．６mmol）と実施例３の方法を用いて反応し、Ｎ−（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝プロプ−２−エン−１−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを白色固体として得た（３００mg）： １Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６），５．９４−５．８７（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１７．０），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．４），５．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．２），２．９０−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．９），１．９０−１．７８（４Ｈ，ｍ），１．７１−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．４９−１．３９（３Ｈ，ｍ），１．１８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．６，１４．５），１．０１−０．９３（１Ｈ，ｍ），０．７５−０．６８（１Ｈ，ｍ），０．５８−０．５２（３Ｈ，ｍ），０．４５−０．３８（１Ｈ，ｍ），０．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ４．９），０．１２−０．０５（２Ｈ，ｍ）。
Ｎ−（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
三口フラスコ中で、Ｎ−（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝プロプ−２−エン−１−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１５０mg，０．３２mmol）をメタノール（１０mL）とＤＣＭ（２mL）に溶解した。溶液を−７８℃に冷却しながら窒素を溶液中に吹き込み、次いで気体をオゾンに交換して飽和するまで−７８℃で溶液中に吹き込んだ（５〜１０分間）。オゾン発生器のスイッチを切り、酸素を溶液中に吹き込むことが可能になり、過剰のオゾンを除去した。気体を次に窒素と交換し、水素化ホウ素ナトリウム（３０mg，０．８mmol）を加え、混合物を放置して暖め室温にし、さらに１時間攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次いで水（３０ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。混合した有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して留去し、Ｎ−（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルフィニル］シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを白色泡状物質として得た。これをアセトン（５mL）に再溶解し、水（２．５mL）とオキソン（２９５mg，０．４８mmol）を加え、混合物を加熱して１時間還流した。混合物を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、水（３０mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×３０mL）で抽出した。混合した有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して留去し、オイルを得た。７０％酢酸エチル：３０％ヘキサンを溶離液として用いてフラッシュ・シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを白色泡状物質（７０mg）として得た： １Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６），４．６７−４．６３（１Ｈ，ｍ），４．００−３．９４（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．０５−２．９８（１Ｈ，ｍ），２．９４−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｓ），２．２３−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．０２−１．９３（４Ｈ，ｍ），１．６３−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．４２（１Ｈ，ｍ），１．３９−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．１８−１．１４（１Ｈ，ｍ），０．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），０．７０−０．６３（１Ｈ，ｍ），０．５７−０．５１（１Ｈ，ｍ），０．５０−０．３８（３Ｈ，ｍ），０．１２−０．０６（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−［｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝（オキシラン−２−イル）メチル］−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
Ｎ−（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝プロプ−２−エン−１−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１００mg，０．２１mmol）溶液をＤＣＭ（５mL）に溶解した。ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７７％のもので２１６mg，０．９６mmol）を加え、混合物を２４時間室温で攪拌した。混合物を次いで炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。混合した有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して留去し、オイルを得た。２０％酢酸エチル：８０％ＤＣＭを溶離液として用いてフラッシュ・シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−［｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝（オキシラン−２−イル）メチル］−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを白色固体（５６mg）として得た： １Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．９），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．９），３．２６（１Ｈ，ｓ），３．０６−３．０２（１Ｈ，ｍ），２．９７−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ４．２），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．０４−１．９６（３Ｈ，ｍ），１．７７−１．７１（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．３，１４．６），１．２３−１．１５（１Ｈ，ｍ），０．７９−０．７２（３Ｈ，ｍ），０．６１−０．５５（１Ｈ，ｍ），０．５０−０．３９（３Ｈ，ｍ），０．２１−０．１５（１Ｈ，ｍ），０．１４−０．０７（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
ジエチルエーテル（５mL）でＮ−［｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝（オキシラン−２−イル）メチル］−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（４５mg，０．０９mmol）の溶液を作った。メタノール（５μＬ，０．１３mmol）と水素化ホウ素リチウム（３mg，０．１３mmol）を加え、混合物を２時間室温で攪拌した。混合物を水（１０mL）に注ぎ、塩酸（１Ｍ，ａｑ）で酸性にし、次いで酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。混合した有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して留去し、オイルを得た。４０％酢酸エチル：６０％ＤＣＭを溶離液として用いてフラッシュ・シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを白色固体（２１mg）として得た： １Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．７），４．４０−４．３２（２Ｈ，ｍ），３．０７−３．０１（１Ｈ，ｍ），２．９６−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．７６（３Ｈ，ｓ），２．３４−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ１１．２），２．０１−１．８６（３Ｈ，ｍ），１．７４−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．４３（３Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．２），１．１９−１．１３（１Ｈ，ｍ），０．７８−０．７３（２Ｈ，ｍ），０．７１−０．６４（１Ｈ，ｍ），０．５６−０．５２（１Ｈ，ｍ），０．４８−０．３８（３Ｈ，ｍ），０．１１−０．０３（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ＋）.
Ｎ−（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
Ｎ−（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド：
ＴＨＦ（７０mL）でＮ−（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０ｇ，２．８mmol）の溶液を作った。テトラメチルアンモニウムフルオライド（２８８mg，３．１mmol）を加え、得られた懸濁液を−２０℃に冷却した。トリフルオロメチルトリメチルシラン（０．５４mL，３．７mmol）のＴＨＦ（１０mL）溶液を滴下した。この混合物を−２０℃で３０分間攪拌した後、放置して暖め室温にした。反応液を塩化アンモニウム水溶液（５０mL）でクエンチし、酢酸エチル（１００mL×２）で抽出した。混合した有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して留去し、オイルを得た。２０％酢酸エチル：８０％ヘキサンを溶離液として用いてフラッシュ・シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを無色オイルとして得た（１．１ｇ）： １Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ４．１５−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．００（１Ｈ，ｍ），２．８８−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．６），２．３１−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．００−１．８６（３Ｈ，ｍ），１．４３−１．３７（６Ｈ，ｍ），１．２５（９Ｈ，ｓ），１．００−０．９２（１Ｈ，ｍ），０．７９−０．７３（１Ｈ，ｍ），０．５９−０．５１（４Ｈ，ｍ），０．２２−０．１２（４Ｈ，ｍ）。
（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝−２，２，２−トリフルオロエタンアミン：
Ｎ−（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを実施例ＬＬの方法を用いて加水分解し、（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝−２，２，２−トリフルオロエタンアミンを無色オイルとして得た（１．１ｇ）： １Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ３．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ８．９），２．８３−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．０），２．１４−２．０８（１Ｈ，ｍ），１．９７−１．８８（３Ｈ，ｍ），１．６５−１．３３（６Ｈ，ｍ），１．０１−０．９１（１Ｈ，ｍ），０．７０−０．６３（１Ｈ，ｍ），０．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ６．１），０．５１−０．４４（２Ｈ，ｍ），０．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ５．０），０．１０−０．０４（２Ｈ，ｍ）。
Ｎ−（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝−２，２，２−トリフルオロエタンアミン（１７０mg，０．５３mmol）を、２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチノイルクロリド（３６０mg，１．６mmol）と実施例３の方法を用いて反応し、Ｎ−（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを無色オイルとして得た（２２０mg）： １Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．３），５．２５−５．１８（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．７４（３Ｈ，ｓ），２．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．９），２．０２−１．８８（４Ｈ，ｍ），１．７９−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．０１−０．９３（１Ｈ，ｍ），０．７５−０．６９（１Ｈ，ｍ），０．６２−０．５６（３Ｈ，ｍ），０．４６−０．４０（１Ｈ，ｍ），０．２４−０．２０（２Ｈ，ｍ），０．１８−０．１４（２Ｈ，ｍ）。
Ｎ−（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
Ｎ−（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（２２０mg，０．４３mmol）を実施例２の方法を用いてオキソン（７９３mmol，１．２９mmol）と反応してＮ−（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを白色固体として得た（２２０mg）： １Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．３），５．３０−５．２２（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．０２（１Ｈ，ｍ），２．９７−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｓ），２．２０−１．９８（６Ｈ，ｍ），１．７１−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．４２（３Ｈ，ｍ），１．２２−１．１４（１Ｈ，ｍ），０．８０−０．７２（３Ｈ，ｍ），０．６５−０．５９（１Ｈ，ｍ），０．４８−０．４０（３Ｈ，ｍ），０．２１−０．１３（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ＝５４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−４−イソプロピル−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
エチル ４−イソプロピル−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラート：
１，１，１−トリフルオロ−４−メトキシ−５−メチル−３−ヘキセン−２−オン（５ｇ，２５．５mmol）とエチルマロナートモノアミド（３．３ｇ，２５．５mmol）のエタノール（３０mL）溶液を作った。ナトリウムエトキシド（９ｇの２１％エタノール溶液，２８mmol）溶液を加えて、混合物を加熱して８５℃で１８時間攪拌した後、室温まで冷却した。塩酸（１０mLの５Ｎａｑ）を加え、次いで水（１０mL）を加えた。次いでこれをクロロホルム（２×１００mL）で抽出した。混合した有機物を食塩水（５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して留去し、黒色オイルを得た。１０％酢酸エチル：９０％ＤＣＭを溶離液として用いてフラッシュ・シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、以下の両方が得られた。エチル ４−イソプロピル−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラートを白色固体として得た（３ｇ）−極性のより少ない： １Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ６．９８（１Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１），３．３２−３．２６（１Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．１），１．２４（６Ｈ，ｄ，６．８）。
およびエチル ６−イソプロピル−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラートを白色固体として得た（６５０mg）−極性のより高い： １Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ６．２４（１Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１），２．９６−２．８８（１Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．１），１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ７．０）。
Ｎ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−４−イソプロピル−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
エチル ４−イソプロピル−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラートを実施例１１の反応にて処理しＮ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−４−イソプロピル−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを白色固体として得た： １Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ７．２４（１Ｈ，ｓ），５．７９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．３），３．２３−３．１７（１Ｈ，ｍ），２．９５−２．８９（３Ｈ，ｍ），２．０９−２．０１（２Ｈ，ｍ），１．９８−１．８８（４Ｈ，ｍ），１．４２−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．２８−１．１６（９Ｈ，ｍ），０．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．６），０．７３−０．６７（１Ｈ，ｍ），０．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．５），０．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．０），０．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ４．６）；ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−６−イソプロピル−２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
エチル ６−イソプロピル−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラート（実施例ＰＰから）を実施例１１の反応にて処理しＮ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−６−イソプロピル−２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを白色固体として得た： １Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ６．９８（１Ｈ，ｓ），５．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．６），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．４），３．０４−２．９８（１Ｈ，ｍ），２．９３−２．８５（３Ｈ，ｍ），２．１０−２．０３（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．８８（４Ｈ，ｍ），１．４２−１．３４（２Ｈ，ｍ），１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ６．８），１．２３−１．１５（３Ｈ，ｍ），０．７５（２Ｈ，ｑ，Ｊ６．４），０．７０−０．６４（１Ｈ，ｍ），０．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ５．９），０．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ５．３），０．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ４．９）；ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋Ｈ＋）。
２−アミノ−Ｎ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
エチル ２−アミノ−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ニコチネートを加水分解し、さらに実施例１１の方法を用いて（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）アミンとカップリングして、２−アミノ−Ｎ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを白色固体として得た： １Ｈ ＮＭＲ（４００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ７．２０（１Ｈ，ｓ），６．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．５３（２Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．３），２．９７−２．８９（３Ｈ，ｍ），２．０９−２．００（２Ｈ，ｍ），１．９７−１．８３（４Ｈ，ｍ），１．４２−１．３４（２Ｈ，ｍ），１．２８−１．１４（３Ｈ，ｍ），０．７６（２Ｈ，ｑ，Ｊ６．４），０．７１−０．６０（１Ｈ，ｍ），０．５２−０．４８（２Ｈ，ｍ），０．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ５．３），０．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ５．０）；ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−１，４−ジメチル−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：
エチル １，４−ジメチル−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラートを加水分解し、さらに実施例１１の方法を用いて（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）アミンとカップリングして、Ｎ−（｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−１，４−ジメチル−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを白色固体として得た： １Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ９．０１（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｓ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．８），２．９５−２．８７（３Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），２．０７−２．００（２Ｈ，ｍ），１．９１（４Ｈ，ｑ，Ｊ１１．９），１．３９−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．７），１．２０−１．１４（１Ｈ，ｍ），０．７６−０．６７（３Ｈ，ｍ），０．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ５．８），０．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ５．２），０．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ４．７）；ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
Ｎ−（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝プロプ−２−エン−１−イル）−２−メトキシ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝プロプ−２−エン−１−アミン（２７０mg，０．９７mmol）を、２−メトキシ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（３４１mg，１．４mmol）と実施例１１の方法を用いて反応し、Ｎ−（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝プロプ−２−エン−１−イル）−２−メトキシ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを白色固体として得た（３６０mg）： １Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ７．１６（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６），５．９６−５．８９（１Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１７．０），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．５），５．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．６），３．９９（３Ｈ，ｓ），２．８３−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．９），２．４４（３Ｈ，ｓ），１．９６−１．７８（５Ｈ，ｍ），１．７１−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．５，１４．３），１．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．６，１４．４），１．０１−０．９３（１Ｈ，ｍ），０．７４−０．６６（１Ｈ，ｍ），０．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ６．０），０．５３−０．４７（１Ｈ，ｍ），０．４４−０．３８（１Ｈ，ｍ），０．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ４．９），０．０９−０．０３（２Ｈ，ｍ）。
Ｎ−（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
Ｎ−（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝プロプ−２−エン−１−イル）−２−メトキシ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドに実施例２６の反応にて処理し、Ｎ−（１−｛シス−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを白色固体として得た： １Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ７．１７（１Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６），４．７３−４．６７（１Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．８），３．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ９．８），３．００−２．８６（３Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．２１−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．６２−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．４７−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．３４−１．１４（３Ｈ，ｍ），０．７８−０．７２（２Ｈ，ｍ），０．７１−０．６３（１Ｈ，ｍ），０．５７−０．５３（１Ｈ，ｍ），０．４８−０．３９（３Ｈ，ｍ），０．１１−０．０３（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ＝５３３（Ｍ＋Ｈ＋）。
２−シアノ−２，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド：
２−メタンスルホニル−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド
４，６−ジメチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１４１mg；０．３０３mmol）のアセトン（３ml）攪拌溶液に、オキソン（５５８mg；０．９０８mmol）水（１．５ml）溶液のスラリーを加えた。混合物を加熱して９０分間還流し、次いで１８時間静置して冷却した。水（８ml）を加え、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液でpH７に調整した。混合物をＤＣＭ（２×２５ml）で抽出した。混合した有機物を食塩水（２０mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下留去した。得られたオイルはＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉末化し、白色の粘着性固体を得た。それを真空下で乾燥して生成物を白色泡沫状固体として得た（９４mg）： １Ｈ ＮＭＲ（４００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ６．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．１），３．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．３），３．２３（３Ｈ，ｓ），２．９７−２．８５（３Ｈ，ｍ），２．６３（６Ｈ，ｓ），２．０５−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．８２（４Ｈ，ｍ），１．４８−１．３６（２Ｈ，ｍ），１．２８−１．２４（２Ｈ，ｍ），１．１７−１．１３（１Ｈ，ｍ），０．７８−０．７０（３Ｈ，ｍ），０．５４−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．４５−０．３６（２Ｈ，ｍ），０．０９−０．０２（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
２−シアノ−２，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド
２−メタンスルホニル−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（８２mg；０．１６５mmol）のＤＭＦ（２ml）攪拌溶液に、シアン化ナトリウム（１２mg；０．２４７mmol）を加え、混合物を室温で９０分間攪拌した。混合物を減圧下留去し、トルエンで共蒸発してオレンジ色オイルを得た。オイルを、ＥｔＯＡｃ（２０ml）と水（２０ml）間で分配した。有機相を分離し、水（２０ml）と食塩水（２０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下留去して黄色オイルを得た。粗生成物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出する分取ＴＬＣで精製し、白色泡状物質を得た（４３mg）。１Ｈ ＮＭＲ（４００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ５．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．２），３．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．４），２．９９−２．９３（１Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．１），２．５７（６Ｈ，ｓ），２．０４−１．８４（６Ｈ，ｍ），１．４７−１．３９（２Ｈ，ｍ），１．２７−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．１６−１．０８（１Ｈ，ｍ），０．７９−０．６７（３Ｈ，ｍ），０．５５−０．５１（２Ｈ，ｍ），０．４２−０．３８（２Ｈ，ｍ），０．０５−０．０３（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ＋）。
２，４−ジクロロ−Ｎ−［１−（シクロプロピル−ヒドロキシル−メチル）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド：
１−（シクロプロピル−ヒドロキシ−メチル）−４−シクロプロピルメチルスルファニル−シクロヘキサンカルボニトリル
０℃のジイソプロピルアミン（１．５９ml；１１．３mmol）のＴＨＦ（１０ml）攪拌溶液に、ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液；４．５１ml；１１．３mmol）を滴下した。混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで−７８℃に冷却した。４−シクロプロピルメチルスルファニル−シクロヘキサンカルボニトリル（２ｇ；１０．２mmol）のＴＨＦ（１０ml）溶液を滴下した。完全に加えた後、混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．９１ml；１２．２mmol）を滴下し、混合物を放置して暖めゆっくりと室温にし、６４時間攪拌した。混合物を食塩水（５０ml）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×７５ml）で抽出した。混合した有機物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ml）と食塩水（５０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下留去してオレンジ色オイルを得た。粗生成物を、２５−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにかけ、生成物をオレンジ色オイルとして得た（１．９３３９ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００MHz、ＤＭＳＯ）：δ５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．９），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．９，７．８），２．６８−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．０４−１．９８（４Ｈ，ｍ），１．５６−１．３８（４Ｈ，ｍ），０．９８−０．８８（２Ｈ，ｍ），０．５２−０．４８（３Ｈ，ｍ），０．４５−０．３７（１Ｈ，ｍ），０．３４−０．２８（２Ｈ，ｍ），０．１９−０．１７（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ＝２６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１−（シクロプロピル−ヒドロキシ−メチル）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−シクロヘキサンカルボニトリル
１−（シクロプロピル−ヒドロキシ−メチル）−４−シクロプロピルメチルスルファニル−シクロヘキサンカルボニトリル（１．９３ｇ；７．２７mmol）のアセトン（１５ml）攪拌溶液に、オキソン（１３．４ｇ；２１．８mmol）水（１０ml）溶液のスラリーを加えた。混合物を６０℃で１時間加熱して次いで放置して室温まで冷却した。水（５０ml）を加え、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液でpH７に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（８０ml）とＤＣＭ９５０ml）で抽出した。混合した有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下留去して白色固体の生成物を得た（１．９０１５ｇ）。 １Ｈ ＮＭＲ（４００MHz、ＤＭＳＯ）：δ５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．０），３．１１−３．０５（３Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．８，７．８），２．２６−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．０８（３Ｈ，ｍ），１．６７−１．４３（４Ｈ，ｍ），１．０８−０．８４（２Ｈ，ｍ），０．６２−０．５８（２Ｈ，ｍ），０．５３−０．４９（１Ｈ，ｍ），０．４６−０．３０（５Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
（１−アミノメチル−４−シクロプロピルメタンスルホニル−シクロヘキシル）−シクロプロピル−メタノール
窒素雰囲気下１−（シクロプロピル−ヒドロキシ−メチル）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−シクロヘキサンカルボニトリル（１．９０ｇ；６．３９mmol）の２Ｍアンモニアのメタノール溶液（２０ml）（ニトリルは溶解しなかった）に、ラネーニッケル（約１mlの５０％水性スラリー）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）４０時間、パール装置で振盪した。ＭＳにより、ニトリルのほんのわずかな還元しか生じていないことが示された。混合物を触媒フイルターで濾過し、触媒をＭｅＯＨ（３００ml，何回かに分けて）で充分に洗浄した。濾液を減圧下留去し、緑がかった白色固体を得た。それをＥｔＯＨ（２０ml）懸濁液としてパーフラスコ（Ｐａｒｒ ｆｌａｓｋ）に移した。アンモニア水溶液（１．５ml）を加え、次いでラネーニッケル（約１mlの５０％水性スラリー）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）２４時間、パール装置で振盪した。ＭＳは、出発物質の存在（ｍ／ｚ＝３２０，［Ｍ＋Ｎａ］＋）、少量の生成物（ｍ／ｚ＝３０２）および水が脱離した生成物（ｍ／ｚ＝２８４）を示した。混合物を濾過し、触媒を前述のように洗浄した。濾液を減圧下留去し、緑がかった白色固体を得た。それをＭｅＯＨで粉末化し、濾過により集めて白色固体を得た（７７５mg）。ＮＭＲは、これが回収された出発物質であると示した。粉末の濾液を減圧下留去し、残渣をＭｅＯＨでＳＣＸ カートリッジに導入した。カートリッジを、数カラム長のＭｅＯＨで洗浄し、次いで２Ｍアンモニアのメタノール溶液で洗浄し、アミンを溶出した。所望の生成物は適切な部分を留去して緑色オイルとして得られた（２２９mg）。ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋Ｈ＋）。
２，４−ジクロロ−Ｎ−［１−（シクロプロピル−ヒドロキシル−メチル）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド
（１−アミノメチル−４−シクロプロピルメタンスルホニル−シクロヘキシル）−シクロプロピル−メタノール（２２９mg；０．７６０mmol）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ml；０．９１２mmol）のＤＣＭ（５ml）溶液に２，４−ジクロロベンゾイルクロリド（０．１２ml；０．８３６mmol）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。ＭＳは、ｍ／ｚ＝４７５（［Ｍ＋Ｈ］＋）、４９６（［Ｍ＋Ｎａ］＋）および４５６（［Ｍ−Ｈ２０］）に新しいピークがあり、出発物質がないことを示した。水（５ml）とＤＣＭ（３ml）を加え、混合物を５分間激しく攪拌し、次いでＰＴＦＥ分離フリットを通した。有機相を集めて減圧下留去し、茶色オイルを得た。オイルを、３０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを用いて溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにかけた。得られた白色泡状物質はＮＭＲにより不純物を有することが示され、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて溶出する分取ＴＬＣで精製した。白色泡状物質（８６mg）を得た。ＮＭＲおよびＨＰＬＣは不純物を有することを示し（約２０％）、それは水が脱離して二重結合を生じた化合物と考えられる。その物質をＡｇｉｌｅｎｔで精製し、技術的困難さから生成物の大部分を損失した。１Ｈ ＮＭＲδ（ppm）（ＣＤＣｌ３）：７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Hz），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Hz），７．３１（５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．３Hz），７．２２−７．１８（１Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝６．３，１４．３，６４．５Hz），２．９３−２．８７（３Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Hz），２．１４−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．０４−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．９３−１．７９（３Ｈ，ｍ），１．４４−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．２３−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．０６−０．９９（１Ｈ，ｍ），０．７７−０．６７（３Ｈ，ｍ），０．５９−０．５３（１Ｈ，ｍ），０．４４−０．４２（２Ｈ，ｍ），０．３７−０．３１（１Ｈ，ｍ），０．２９−０．２３（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−ピロリジン−１−イルメチル−シクロヘキシルメチル）−２−メトキシ−４−メチル−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド：
４−シクロプロピルメタンスルファニル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−シクロヘキサンカルボニトリル
−７８℃の４−シクロプロピルメチルスルファニル−シクロヘキサンカルボニトリル（５０４mg；２．５８mmol）のＴＨＦ（６ml）攪拌溶液に、ＫＨＭＤＳ（０．５Ｍトルエン溶液；５．１６ml；２．５８mmol）を加え、溶液を−７８℃で１時間攪拌した。ピロリジンカルボニルクロリド（０．２９ml；２．５８mmol）を加え、溶液を−７８℃で１時間攪拌し、次いで１８時間攪拌し放置して暖め室温にした。反応液を水（２０ml）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ml）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して留去して淡黄色オイルを得た。粗生成物を、３０−４６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにかけ、生成物を白色固体として得た（５８１mg）。１Ｈ ＮＭＲ（４００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．６），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．０），２．７１−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．０），２．１９−２．１１（４Ｈ，ｍ），２．０４−１．７１（８Ｈ，ｍ），１．０１−０．９１（１Ｈ，ｍ），０．５９−０．５５（２Ｈ，ｍ），０．２３−０．１９（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋Ｈ＋）。
４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−シクロヘキサンカルボニトリル
４−シクロプロピルメタンスルファニル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−シクロヘキサンカルボニトリル（２６２mg；０．８９６mmol）のアセトン（６ml）攪拌溶液にオキソン（１．６５ｇ；２．６９mmol）水（３ml）溶液のスラリーを加えた。混合物を加熱して２時間還流し、次いで放置して冷却した。混合物を水（１０ml）で希釈し、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液でpH７に調整した。ＥｔＯＡｃ（２０ml）で、そのｍｉｓｔｕｒｅを抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下留去して白色固体の生成物を得た（２４６mg）。１Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．６），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．０），３．０１−２．９５（１Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．１），２．３３−２．２７（４Ｈ，ｍ），２．１０−１．９６（６Ｈ，ｍ），１．９２−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．２２−１．１４（１Ｈ，ｍ），０．７９−０．７５（２Ｈ，ｍ），０．４３−０．４１（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ＝３２５（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｃ−（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−ピロリジン−１−イルメチル−シクロヘキシル）−メチルアミン
４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−シクロヘキサンカルボニトリル（２４６mg；．０７５８mmol）とボランＴＨＦ錯体（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液；１０ml；１０mmol）を室温で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応がまだ完了していないことを示した。混合物を加熱して２時間還流し、次いで放置して室温まで冷却した。混合物を氷浴で冷やし、ＭｅＯＨ（３ml）でクエンチし、次いで減圧下で乾燥するまで留去した。残渣をＭｅＯＨ（７ml）に溶かし、濃塩酸で酸性にした。混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物をＳＣＸ カートリッジに導入した。カートリッジを、数カラム長分のＭｅＯＨで洗浄し、次いで２Ｍアンモニアのメタノール溶液で洗浄し、アミンを溶出した。所望の生成物は適切な部分を留去して無色オイルとして得られた（４４mg）。ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−ピロリジン−１−イルメチル−シクロヘキシルメチル）−２−メトキシ−メチル−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
Ｃ−（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−ピロリジン−１−イルメチル−シクロヘキシル）−メチルアミン（４４mg；０．１４０mmol）のＤＣＭ（１．５ml）攪拌溶液に、ＷＳＣＤＩ（６２mg；０．２１０mmol）、ＨＯＢＴ（２．８mg；０．０２１０mmol）および酸（４９mg；０．２１０mmol）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。水（５ml）およびＤＣＭ（５ml）を加え、混合物を５分間激しく攪拌し、次いでＰＴＦＥ分離フリットを通した。有機層を集め、減圧下留去して白色泡状物質を得た。泡状物質をＭｅＯＨに溶かし、ＳＣＸ カートリッジに導入した。カートリッジを、数カラム長分のＭｅＯＨで洗浄し、次いで２Ｍアンモニアのメタノール溶液で洗浄し、生成物を溶出した。所望の生成物は適切な部分を留去して白色泡状物質として得られた（４６mg）。１Ｈ ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ３）：δ８．３３（１Ｈ，ｂｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．１），２．９０−２．８４（３Ｈ，ｍ），２．５６（４Ｈ，ｂｓ），２．４７（２Ｈ，ｂｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．１０−２．０８（２Ｈ，ｍ），１．９７−１．８３（４Ｈ，ｍ），１．６２（４Ｈ，ｂｓ），１．２１−１．１５（３Ｈ，ｍ），０．７７−０．７５（２Ｈ，ｍ），０．４４−０．４２（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋Ｈ＋）。
以下の化合物は、適切な塩化カルボニルおよびカルボン酸を用いて実施例３８の方法で調製することができる：
Figure 0005281395
Ｎ−［４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−２−メトキシ−４−メチル−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド：
（１−アミノメチル−４−シクロプロピルメタンスルホニル−シクロヘキシル）−ピロリジン−１−イル−メタノン
窒素雰囲気下４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−シクロヘキサンカルボニトリル（２３１mg；０．７１２mmol）の２Ｍアンモニアのメタノール溶液（１５ml）に、ラネーニッケル（約１mlの５０％水性スラリー）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）１８時間、パール装置で振盪した。混合物を触媒フイルターで濾過し、触媒をＭｅＯＨ（２００ml，何回かに分けて）で充分に洗浄した。濾液を減圧下留去し、淡緑色オイル（２４１mg）を得た。ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−［４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−２−メトキシ−４−メチル−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
（１−アミノメチル−４−シクロプロピルメタンスルホニル−シクロヘキシル）−ピロリジン−１−イル−メタノン（５０mg；０．１５２mmol）のＤＣＭ（２ml）攪拌溶液に、ＷＳＣＤＩ（６８mg；０．２２８mmol）、ＨＯＢＴ（３mg；０．０２２８mmol）および酸（５４mg；０．２２８mmol）を加えた。得られた混合物を室温で６４時間攪拌した。水（５ml）およびＤＣＭ（５ml）を加え、混合物を５分間激しく攪拌し、次いでＰＴＦＥ分離フリットを通した。有機層を集め、減圧下留去した。粗生成物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて溶出する分取ＴＬＣで精製し、泡状物質を得て、それをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから晶出し、生成物を白色固体として得た（３６mg）。
１Ｈ ＮＭＲδ（ppm）（ＣＤＣｌ３）：７．１２（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Hz），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Hz），３．５９（４Ｈ，ｂｓ），３．００−２．９２（３Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．１１−１．８７（１０Ｈ，ｍ），１．２３−１．１７（１Ｈ，ｍ），０．７８−０．７４（２Ｈ，ｍ），０．４５−０．４３（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ＝５４６（Ｍ＋Ｈ＋）。

Claims (10)

  1. 下記式Ｉの化合物、
    Figure 0005281395
     ［式中、
    Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１ａであり、ここでｎは独立して０〜６であり、およびＲ１ａは：
    （１） 無置換または１〜６個のハロゲン、ヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキル、
    （２） Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されているフェニル、
    （３） Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されているヘテロ環、
    （４） 無置換またはＣ１−６アルキル、１〜６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ３−６シクロアルキル、
    （５） 無置換または１〜６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    （６） −ＣＯ２Ｒ９、
    （７） −ＮＲ１０Ｒ１１、
    （８） −ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され；
    Ｒ２は：
    （１） Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されているフェニル、
    （２） Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されているヘテロ環、
    （３） 無置換または１〜６個のハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、フェニルまたはヘテロ環で置換されているＣ１−８アルキルであり、ここで該フェニルまたはヘテロ環はＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換され、
    （４） 無置換または１〜６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換さ
    れているＣ３−６シクロアルキル、および
    （５） 無置換または１〜６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−６シクロアルキル）からなる群から選択され；
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは：
    （１） 水素、
    （２） ハロゲン、
    （３） 無置換または
    （ａ） １〜６個のハロゲン、
    （ｂ） フェニル、
    （ｃ） Ｃ３−６シクロアルキル、または
    （ｄ） −ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ１−６アルキル、
    （４） 無置換または１〜６個のハロゲンで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    （５） ヒドロキシ、
    （６） −ＳＣＦ３、
    （７） −ＳＣＨＦ２、
    （８） −ＳＣＨ３、
    （９） −ＣＯ２Ｒ９、
    （１０） −ＣＮ、
    （ｌｌ） −ＳＯ２Ｒ９、
    （１２） −ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１、
    （１３） −ＮＲ１０Ｒ１１、
    （１４） −ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、および
    （１５） −ＮＯ２からなる群から独立して選択され、あるいはＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃのうち２つが結合して
    Figure 0005281395
     基を形成し、ここでｒは１〜３であり；
    Ｒ３は：
    （１） 無置換または１〜６個のハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＲ１０Ｒ１１またはヘテロ環で置換されているＣ１−６アルキルであり、該ヘテロ環はＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換され、
    （２） 無置換または１〜６個のハロゲン、ヒドロキシルまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ３−６シクロアルキル、
    （３） 無置換または１〜６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−６シクロアルキル）、および
    （４） −ＮＲ１０Ｒ１１、および
    （５） Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されているヘテロ環からなる群から選択され；
    Ｒ４およびＲ５は：
    （１） 水素、および
    （２） 無置換またはハロゲンまたはヒドロキシルで置換されているＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択され、
    あるいはＲ４およびＲ５が共にＣ３−６シクロアルキル環を形成し；
    Ｒ９は：
    （ａ） 水素、
    （ｂ） 無置換または１〜６個のフッ素で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
    （ｃ） ベンジル、および
    （ｄ） フェニル、
    から独立して選択され；
    Ｒ１０およびＲ１１は：
    （ａ） 水素、
    （ｂ） 無置換またはヒドロキシ、１〜６個のフッ素または−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されている−Ｃ１−６アルキルであり、
    （ｃ） 無置換またはヒドロキシ、１〜６個のフッ素または−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
    （ｄ） ベンジル、および
    （ｅ） フェニルから独立して選択され；
    Ｒｌ２およびＲｌ３は：
    （ａ）水素、および
    （ｂ）Ｃ１−６アルキル
    から独立して選択され、
    Ａは：
    （１） −Ｏ−、および
    （２） −ＮＲ１０−からなる群から選択され；
    ｍは０または１であり、ｍが０の場合にはＲ２は該カルボニルに直接結合する］；
    若しくはその薬学的に許容できる塩、またはその個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
  2. Ｒ３が−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−６シクロアルキル）である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１がＣ３−６シクロアルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ２が、水素、フッ素、塩素、臭素、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＮＨ２から独立して選択されるＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されているフェニルである、請求項１、２または３に記載の化合物。
  5. Ｒ４およびＲ５が水素である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
  6. ｎが０または１である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
  7. 下記式Ｉｄの請求項１に記載の化合物であって：
    Figure 0005281395
     式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１で定義したものであり、ならびにＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは水素、フッ素、塩素、臭素、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＮＨ２から選択されたものである化合物。
  8. 下記式Ｉｅの請求項１に記載の化合物であって：
    Figure 0005281395
     式中、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは請求項１で定義したものであり；
    Ｒ１ｂは、無置換またはＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されているＣ３−６シクロアルキルであり；
    ＤおよびＥはそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり；および
    Ｒ３ａは、無置換、またはハロゲン、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６ハロアルキル基で置換されている不飽和ヘテロ環である化合物。
  9. 下記式Ｉｆの請求項１に記載の化合物であって：
    Figure 0005281395
     式中、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは請求項１で定義したものであり；Ｒ１ｂ、ＤおよびＥは請求項８で定義したものであり；ならびにＲ３ａは、ＣＨ２Ｒ３ｂの基であり、ここでＲ３ｂはメチル、エチルまたはシクロプロピルである化合物。
  10. 請求項１に記載の化合物であって、
    ２，４−ジクロロ−Ｎ−（｛１−シクロプロピルメチル）−４−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ２，４−ジクロロ−Ｎ−（｛１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）ベンズアミド；
    ２，４−ジクロロ−Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）ベンズアミド；
    ２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチルシクロヘキシル−メチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−クロロ−Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）
    スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−４−フルオロベンズアミド；
    ２，６−ジクロロ−Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］ シクロヘキシル｝メチル）ニコチンアミド；
    ２，４，６−トリクロロ−Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
    Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
    ４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−メチルベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
    Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２，４，６−トリメチルベンズアミド；
    Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２，６−ジメチルベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−（{１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−６−メチルベンズアミド；
    Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
    ２−クロロ−Ｎ−｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−（プロピルスルホニル）シクロヘキシル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ２，４−ジクロロ−Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）ベンズアミド；
    ２，６−ジクロロ−Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−５−フルオロニコチンアミド；
    ２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−（プロピルスルホニル）シクロヘキシル］メチル｝ベンズアミド；
    ２，６−ジクロロ−Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）ベンズアミド；
    ２，４−ジクロロ−Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−３−フルオロベンズアミド；
    Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−（メチルチオ）ニコチンアミド；
    Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ２，４，６−トリクロロ−Ｎ−｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−（プロピルスルホニル）シクロヘキシル］メチル｝ベンズアミド；
    ２，４−ジクロロ−Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−５−フルオロベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−４−ニトロベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−（エチルスルホニル）シクロヘキシル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−６−フルオロベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−（プロピルスルホニル）シクロヘキシル］メチル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−３，６−ジフルオロベンズアミド；
    Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２，４−ジメチルベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−６−メチルニコチンアミド；
    Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−（トリフルオロメチル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−４−メチル−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３−フルアミド；
    Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−メチルベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２，５−ジフルオロベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−６−フルオロ−３−メチルベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−フルオロベンズアミド；
    ２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−（エチルスルホニル）シクロヘキシル］メチル｝ベンズアミド；
    ４−ブロモ−Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
    ２，５−ジクロロ−Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）ニコチンアミド；
    ３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−４，６−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（｛４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−１−エチルシクロヘキシル｝メチル）−２−メトキシ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    Ｎ−｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−（プロピルスルホニル）シクロヘキシル］メチル｝−２−メトキシ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    Ｎ−｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−（エチルスルホニル）シクロヘキシル］メチル｝−２−メトキシ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    ６−クロロ−Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル−２−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    Ｎ−｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−（プロピルスルホニル）シクロヘキシル］メチル｝−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    Ｎ−｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−（エチルスルホニル）シクロヘキシル］メチル｝−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    ２，６−ジメチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド；
    ２−クロロ−４，６，ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド；
    ２−シクロプロピル−４，６，ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド；
    ２−クロロ−Ｎ−（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルメチル）−４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド；
    ３−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド；
    Ｎ−（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルメチル）−２−メチル−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド；
    ３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド；
    ２−クロロ−Ｎ−（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチルシクロヘキシルメチル）−６−トリフルオロメチルニコチンアミド；
    Ｎ−（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチルシクロヘキシルメチル）−２−メトキシ−６−トリフルオロメチルニコチンアミド；
    Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    Ｎ−｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−（プロピルスルホニル）シクロヘキシル］メチル｝−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチルシクロヘキシルメチル）−２−メチルスルファニル−６−トリフルオロメチルニコチンアミド；
    Ｎ−（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチルシクロヘキシルメチル）−２−メチルスルホニル−６−トリフルオロメチルニコチンアミド；
    Ｎ−（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチルシクロヘキシルメチル）−２−ジメチルアミノ−６−トリフルオロメチルニコチンアミド；
    ２−シクロプロピル−Ｎ−（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチルシクロヘキシルメチル）−６−トリフルオロメチルニコチンアミド；
    ６−シクロプロピル−Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（｛ｃｉｓ−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−メトキシ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    ２，４−ジクロロ−Ｎ−（１−｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）チオ］シクロヘキシル｝エチル）ベンズアミド；
    ２，４−ジクロロ−Ｎ−（１−｛１−（シクロプロピルメチル）−４［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝エチル）ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−（１−｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝エチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（１−｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝エチル）−２−メトキシ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（１−｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝エチル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（１−｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝エチル）−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（｛ｃｉｓ−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（｛ｃｉｓ−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２，４−ジメトキシ−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（｛ｃｉｓ−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（｛ｃｉｓ−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−エトキシ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（｛ｃｉｓ−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−イソプロポキシ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（｛ｃｉｓ−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−（ジフルオロメトキシ）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（｛ｃｉｓ−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（｛ｃｉｓ−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    Ｎ−｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−（エチルスルホニル）シクロヘキシル］メチル｝−２，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（｛ｃｉｓ−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    ６−シアノ−Ｎ−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（１−｛ｃｉｓ−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝シクロプロピル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（１−｛ｃｉｓ−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝シクロプロピル）−２−メトキシ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（１−｛ｃｉｓ−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    Ｎ−［｛ｃｉｓ−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝（オキシラン−２−イル）メチル］−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（１−｛ｃｉｓ−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（１−｛ｃｉｓ−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（｛ｃｉｓ−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−４−イソプロピル−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（｛ｃｉｓ−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−６−イソプロピル−２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    ２−アミノ−Ｎ−（｛ｃｉｓ−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（｛ｃｉｓ−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］シクロヘキシル｝メチル）−１，４−ジメチル−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−｛ｃｉｓ−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］ シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    ２−シアノ−２，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド；
    ２，４−ジクロロ−Ｎ−［１−（シクロプロピル−ヒドロキシル−メチル）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−ピロリジン−１−イルメチル−シクロヘキシルメチル）−２−メトキシ−４−メチル−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド；
    ２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−モルホリン−４−イルメチル−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−モルホリン−４−イルメチル−シクロヘキシルメチル）−２−メトキシ−４−メチル−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド；
    Ｎ−（４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−モルホリン−４−イルメチル−シクロヘキシルメチル）−２−メチル−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド；
    Ｎ−［４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−２−メトキシ−４−メチル−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド；
    である化合物またはその薬学的に許容できる塩、あるいはそのエナンチオマーまたはジアステレオマー。
JP2008514201A 2005-06-06 2006-06-05 統合失調症の治療用のｇｌｙｔ１阻害剤としてのシクロヘキサンスルホニル誘導体 Expired - Fee Related JP5281395B2 (ja)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0511452.5 2005-06-06
GB0511452A GB0511452D0 (en) 2005-06-06 2005-06-06 Therapeutic agents
GB0516787A GB0516787D0 (en) 2005-08-17 2005-08-17 Therapeutic agents
GB0516787.9 2005-08-17
GB0524968A GB0524968D0 (en) 2005-12-08 2005-12-08 Therapeutic agents
GB0524968.5 2005-12-08
PCT/GB2006/002035 WO2006131711A1 (en) 2005-06-06 2006-06-05 Cyclohexanesulfonyl derivatives as glyt1 inhibitors to treat schizophrenia

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2008542348A JP2008542348A (ja) 2008-11-27
JP5281395B2 true JP5281395B2 (ja) 2013-09-04

Family

ID=36636407

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008514201A Expired - Fee Related JP5281395B2 (ja) 2005-06-06 2006-06-05 統合失調症の治療用のｇｌｙｔ１阻害剤としてのシクロヘキサンスルホニル誘導体

Country Status (10)

Country Link
US (2) US7626056B2 (ja)
EP (2) EP1893566B1 (ja)
JP (1) JP5281395B2 (ja)
AR (1) AR057350A1 (ja)
AU (1) AU2006256583B2 (ja)
CA (1) CA2609969C (ja)
DO (1) DOP2006000125A (ja)
PE (1) PE20061490A1 (ja)
TW (1) TW200716531A (ja)
WO (2) WO2006131711A1 (ja)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005046601A2 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 Merck & Co., Inc. 4-phenyl piperdine sulfonyl glycine transporter inhibitors
US7825135B2 (en) * 2004-03-24 2010-11-02 Merck Sharp & Dohme Limited Heteroaryl piperidine glycine transporter inhibitors
CN1946685A (zh) * 2004-04-29 2007-04-11 默克公司 氮杂环丁烷甘氨酸转运蛋白抑制剂
US7576083B2 (en) * 2004-05-05 2009-08-18 Merck & Co., Inc. Morpholinyl piperidine glycine transporter inhibitors
EP1797035B1 (en) * 2004-09-30 2010-11-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclopropyl piperidine glycine transporter inhibitors
DE602005022764D1 (de) * 2004-12-21 2010-09-16 Merck Sharp & Dohme Piperidin- und azetidinderivate als glyt1-inhibitoren
JP5281395B2 (ja) 2005-06-06 2013-09-04 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド 統合失調症の治療用のｇｌｙｔ１阻害剤としてのシクロヘキサンスルホニル誘導体
CA2611376C (en) * 2005-06-13 2013-09-10 Merck Sharp & Dohme Limited Therapeutic agents
GB0523998D0 (en) * 2005-11-25 2006-01-04 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2707447C (en) * 2007-12-26 2016-03-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonyl-substituted 6-membered ring derivative
US20120245137A1 (en) * 2009-09-18 2012-09-27 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Aryl sulphone derivatives as calcium channel blockers
RU2576611C2 (ru) * 2010-07-20 2016-03-10 Сиренейк Фармасьютикалз, Инк. Способы применения производных циклического амида для лечения шизофрении
US8937900B2 (en) 2010-07-20 2015-01-20 Qualcomm Incorporated Enhancing pilot channel transmission in TD-SCDMA multicarrier systems using secondary carrier frequencies
JPWO2014199960A1 (ja) * 2013-06-10 2017-02-23 大正製薬株式会社 グリシントランスポーター阻害物質
MA39888A (fr) 2014-04-24 2017-03-01 Dart Neuroscience Cayman Ltd Composés de 2,4,5,6-tétrahydropyrrolo[3,4-c] pyrazole et 4,5,6,7-tétrahydro-2 h-pyrazolo [4,3-c] pyridine utilisés comme inhibiteurs de glyt1
US10040759B2 (en) 2014-11-05 2018-08-07 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Substituted azetidinyl compounds as GlyT1 inhibitors
WO2016089766A1 (en) 2014-12-02 2016-06-09 Minerva Neurosciences, Inc. Compositions comprising 2-((1-(2(4-fluorophenyl)-2-oxoethyl)piperidin-4-yl)methyl)isoindolin-1-one for treating schizophrenia
CN106467477A (zh) * 2016-08-26 2017-03-01 天津雅奥科技发展有限公司 一种合成化合物（1‑环丙基‑1‑氰基‑4‑环己酮）的新方法
CN106916089B (zh) * 2017-03-14 2018-10-19 大连九信精细化工有限公司 一种选择性合成顺式4-正戊基环己硫醇的制备方法
CN111511353A (zh) 2017-06-21 2020-08-07 田边三菱制药株式会社 耐胃液的控释口服剂型
EP3840835A1 (en) 2018-08-21 2021-06-30 Minerva Neurosciences, Inc. Use of roluperidone to treat negative symptoms and disorders, increase neuroplasticity, and promote neuroprotection
CN115038690A (zh) 2020-01-31 2022-09-09 索尔维公司 用于制造卤代烷基取代的吡啶化合物的方法
CN114426494B (zh) * 2022-01-13 2023-09-15 江苏海洋大学 一种具有作用于taar激动剂的取代甲胺类衍生物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6127191A (en) * 1996-12-03 2000-10-03 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Aminobenzenedicarboxylic acid-based combinatorial libraries
SE9704544D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
JP4124736B2 (ja) 2001-12-12 2008-07-23 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 置換シクロヘキサン誘導体
GB0223039D0 (en) * 2002-10-04 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
FR2861073B1 (fr) 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-[heteroaryl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005046601A2 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 Merck & Co., Inc. 4-phenyl piperdine sulfonyl glycine transporter inhibitors
US7825135B2 (en) 2004-03-24 2010-11-02 Merck Sharp & Dohme Limited Heteroaryl piperidine glycine transporter inhibitors
CN1946685A (zh) 2004-04-29 2007-04-11 默克公司 氮杂环丁烷甘氨酸转运蛋白抑制剂
US7576083B2 (en) 2004-05-05 2009-08-18 Merck & Co., Inc. Morpholinyl piperidine glycine transporter inhibitors
EP1797035B1 (en) 2004-09-30 2010-11-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclopropyl piperidine glycine transporter inhibitors
DE602005022764D1 (de) 2004-12-21 2010-09-16 Merck Sharp & Dohme Piperidin- und azetidinderivate als glyt1-inhibitoren
JP5281395B2 (ja) 2005-06-06 2013-09-04 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド 統合失調症の治療用のｇｌｙｔ１阻害剤としてのシクロヘキサンスルホニル誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006256583A1 (en) 2006-12-14
WO2006131713A1 (en) 2006-12-14
WO2006131711A1 (en) 2006-12-14
JP2008542348A (ja) 2008-11-27
CA2609969A1 (en) 2006-12-14
AU2006256583B2 (en) 2012-01-12
PE20061490A1 (es) 2007-02-09
CA2609969C (en) 2015-10-27
US20060276655A1 (en) 2006-12-07
EP1893566A1 (en) 2008-03-05
EP1891002A1 (en) 2008-02-27
US20100029726A1 (en) 2010-02-04
US7851638B2 (en) 2010-12-14
TW200716531A (en) 2007-05-01
DOP2006000125A (es) 2006-12-31
US7626056B2 (en) 2009-12-01
AR057350A1 (es) 2007-11-28
EP1891002B1 (en) 2012-05-30
EP1893566B1 (en) 2013-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5281395B2 (ja) 統合失調症の治療用のｇｌｙｔ１阻害剤としてのシクロヘキサンスルホニル誘導体
JP5340729B2 (ja) 治療剤
JP2007512251A (ja) ４−フェニルピペリジンスルホニルグリシン輸送体インヒビター
TW200911254A (en) Oxadiazole derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators-842
JP5175736B2 (ja) ピペリジングリシン輸送体阻害剤
JP2012524798A (ja) ２−アルキルピペリジンｍｇｌｕｒ５受容体モジュレーター
JP4756031B2 (ja) ヘテロアリールピペリジングリシン輸送体インヒビター
US7572792B2 (en) Azetidine glycine transporter inhibitors
JP5055493B2 (ja) Ｇｌｙｔ１阻害薬としてのピペリジンおよびアゼチジン誘導体
RU2387644C2 (ru) Циклопропилпиперидиновые ингибиторы транспортера глицина
JP2012514006A (ja) ３．１．０二環式ＧｌｙＴ１阻害剤ならびにその作製および使用の方法
JP2018531253A (ja) トリアゾール誘導体
JP2018531253A6 (ja) トリアゾール誘導体
US20100222317A1 (en) Azetidine Derivatives as GlyT1 Inhibitors
EP3009421A1 (en) Glycine transporter inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20090522

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120110

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20120404

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20120411

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120705

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20120712

RD07 Notification of extinguishment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7427

Effective date: 20120712

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20121009

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20130107

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20130115

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130403

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20130430

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20130524

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Ref document number: 5281395

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees