JP5147156B2

JP5147156B2 - Corneal disorder inhibitor

Info

Publication number: JP5147156B2
Application number: JP2003290844A
Authority: JP
Inventors: 周井上; 由佳清林; 三起藤塚
Original assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-08-08
Filing date: 2003-08-08
Publication date: 2013-02-20
Anticipated expiration: 2023-08-08
Also published as: JP2005060279A

Description

本発明は、角膜障害抑制剤に関する。更に本発明は、紫外線により引き起こされる角膜障害の予防又は治療剤。 The present invention relates to a corneal disorder inhibitor. Furthermore, the present invention is a preventive or therapeutic agent for corneal injury caused by ultraviolet rays.

角膜は、眼の最外層にあり、外界の環境の影響を直接受けるため、様々な障害が生じやすい器官である。角膜障害の病因として、主として、紫外線等の光線の暴露、涙液の減少、異物・病原菌の付着、コンタクトレンズ脱着時の損傷等が挙げられる。特に、近年、オゾン層の破壊により、環境中の紫外線量が増加しており、紫外線暴露によって引き起こされる角膜障害が増大することが懸念されている。 The cornea is an organ that is prone to various disorders because it is in the outermost layer of the eye and directly affected by the external environment. The etiology of corneal disorders mainly includes exposure to light such as ultraviolet rays, decrease in tears, adhesion of foreign substances and pathogens, and damage during contact lens removal. In particular, due to the destruction of the ozone layer in recent years, the amount of ultraviolet rays in the environment has increased, and there is a concern that corneal damage caused by ultraviolet exposure will increase.

紫外線等の光線の曝露による角膜障害の代表的なものとしては、紫外線眼炎（いわゆる雪盲、雪目炎、ゆきめ）や電気性眼炎等があり、その症状は、疼痛や羞明、流涙等が強いことが特徴である。多くの場合、紫外線暴露後、８時間前後で急に強い羞明、流涙、眼痛が起こり、眼瞼、結膜は充血、腫脹し、びまん性表層角膜炎、角膜上皮剥離をきたす。強い刺激症状のために眼瞼痙攣を起こすこともある。 Typical examples of corneal damage caused by exposure to light such as ultraviolet rays include ultraviolet ophthalmitis (so-called snow blindness, snow eye flames, and snow licking) and electric ophthalmitis. Symptoms include pain, photophobia, lacrimation, etc. It is characterized by being strong. In many cases, strong photophobia, lacrimation, and eye pain occur suddenly around 8 hours after exposure to ultraviolet rays, and the eyelid and conjunctiva are congested and swollen, resulting in diffuse superficial keratitis and corneal epithelial detachment. May cause eyelid spasm due to strong irritation.

紫外線が角膜に障害を引き起こすメカニズムについては、未だ完全には解明されていないが、紫外線暴露によって角膜上皮細胞の分裂抑制、代謝障害、又は細胞死が誘発されていることが関与していると考えられている。 Although the mechanism by which ultraviolet rays cause damage to the cornea has not yet been fully elucidated, it is thought that the exposure to UV rays induces corneal epithelial cell division inhibition, metabolic disorders, or cell death. It has been.

従来、角膜障害治療・予防剤としては、レシチン化スーパーオキシドディスムターゼを有効成分とするものが知られている（特許文献１）。しかし、特許文献１に記載の製剤は、有効成分として酵素を用いており、安定な製剤として供給することが困難である。また、アスコルビン酸とトコフェロールとのリン酸ジエステル化合物を含有してなる角膜障害治療剤も報告されている（特許文献２）。しかし、特許文献２に記載の製剤は、有効成分の分解や容器への吸着によって、効果を安定的に維持しえないという欠点がある。 Conventionally, as a corneal disorder treatment / prevention agent, one having lecithinized superoxide dismutase as an active ingredient is known (Patent Document 1). However, the preparation described in Patent Document 1 uses an enzyme as an active ingredient and is difficult to supply as a stable preparation. In addition, a corneal disorder therapeutic agent containing a phosphoric diester compound of ascorbic acid and tocopherol has also been reported (Patent Document 2). However, the preparation described in Patent Document 2 has a drawback that the effect cannot be stably maintained due to decomposition of active ingredients and adsorption to containers.

一方、プラノプロフェンは、非ステロイド性抗炎症剤として知られており、眼科用組成物の成分として汎用されている。当該プラノプロフェンについては、強制的に角膜上皮を剥離した角膜上皮剥離眼において、角膜上皮の修復には寄与しないことが既に明らかにされている（非特許文献１参照）。しかしながら、プラノプロフェンに角膜障害を抑制する作用があることについては、これまで報告されていない。 On the other hand, pranoprofen is known as a non-steroidal anti-inflammatory agent and is widely used as a component of ophthalmic compositions. It has already been clarified that the pranoprofen does not contribute to the repair of the corneal epithelium in the corneal epithelial exfoliated eye forcibly exfoliating the corneal epithelium (see Non-Patent Document 1). However, it has not been reported so far that pranoprofen has an action of suppressing corneal damage.

ところで、角膜の上皮障害は種々の原因によって引き起こされ、その症状も多様であり、それぞれの角膜障害にあわせた予防、治療が必要である。非特許文献1のように強制的に角膜上皮を剥離した上皮障害は、残存する細胞は障害を受けていない為、比較的早期に創傷は治癒する。一方、紫外線による障害は眼表面全体に影響を及ぼすため、残存する上皮細胞においても増殖が遅延したり、創傷治癒に最も重要な基底細胞にまで影響を及ぼすことも考えられる。このような、紫外線障害により発症する角膜障害に対して、プラノプロフェンがいかなる作用を及ぼすかについては、これまで知られていない。
特開平9-124505号公報特開平7-291870号公報寺嶋啓子ら、「非ステロイド性抗炎症剤プラノプロフェン点眼液の家兎角膜創傷治癒に及ぼす影響」、薬理と治療、１９８８年６月、第１６巻、第６号、第１３１−１３５頁 By the way, corneal epithelial disorders are caused by various causes, and their symptoms are various, and prevention and treatment according to each corneal disorder is necessary. In the epithelial disorder in which the corneal epithelium is forcibly detached as in Non-Patent Document 1, the remaining cells are not damaged, so the wound heals relatively early. On the other hand, since damage caused by ultraviolet rays affects the entire ocular surface, proliferation of the remaining epithelial cells may be delayed, or even the most important basal cells for wound healing may be affected. Until now, it has not been known what effect pranoprofen exerts on such corneal damage caused by UV damage.
JP-A-9-124505 Japanese Unexamined Patent Publication No. 7-291870 Keiko Terashima et al., “Effect of non-steroidal anti-inflammatory agent, pranoprofen ophthalmic solution on rabbit corneal wound healing”, Pharmacology and Treatment, June 1988, Vol. 16, No. 6, pp. 131-135

本発明は、角膜障害、特に紫外線により引き起こされる角膜障害を抑制することができる角膜障害抑制剤を提供することを目的とする。更に、本発明は、紫外線により引き起こされる角膜障害の予防又は治療に有効である該角膜障害の予防又は治療剤を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a corneal disorder inhibitor capable of suppressing a corneal disorder, particularly a corneal disorder caused by ultraviolet rays. Furthermore, an object of the present invention is to provide a preventive or therapeutic agent for corneal injury that is effective for the prevention or treatment of corneal injury caused by ultraviolet rays.

本発明者らは、鋭意研究を進めた結果、プラノプロフェン又はその塩には、角膜上皮細胞の生存能を高めて角膜障害を抑制する作用があること、及び紫外線により引き起こされる角膜障害を予防乃至治療する作用があることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることによって完成したものである。 As a result of diligent research, the present inventors have found that pranoprofen or a salt thereof has an action of suppressing corneal damage by increasing the viability of corneal epithelial cells and preventing corneal damage caused by ultraviolet rays. It was found that there is an action to treat. The present invention has been completed by further studies based on this finding.

即ち、本発明は、下記に掲げる角膜障害抑制剤である：
項１．プラノプロフェン又はその塩を有効成分とする角膜障害抑制剤。
項２．角膜障害が紫外線によるものである、項１に記載の角膜障害抑制剤。 That is, the present invention is a corneal disorder inhibitor listed below:
Item 1. A corneal disorder inhibitor comprising pranoprofen or a salt thereof as an active ingredient.
Item 2. Item 5. The corneal disorder inhibitor according to Item 1, wherein the corneal disorder is caused by ultraviolet rays.

また本発明は、下記に掲げる角膜保護剤である：
項３．プラノプロフェン又はその塩を有効成分とする角膜保護剤。
項４．紫外線暴露に対する角膜保護のために使用される、項３に記載の角膜保護剤。 The present invention also provides the following corneal protective agents:
Item 3. A corneal protective agent comprising pranoprofen or a salt thereof as an active ingredient.
Item 4. Item 4. The cornea protective agent according to Item 3, which is used for protecting the cornea against exposure to ultraviolet rays.

更に本発明は、下記に掲げる角膜障害の予防又は治療剤である：
項５．プラノプロフェン又はその塩を有効成分とする、紫外線により引き起こされる角膜障害の予防又は治療剤。 Furthermore, the present invention is a preventive or therapeutic agent for corneal disorders listed below:
Item 5. A preventive or therapeutic agent for corneal damage caused by ultraviolet rays, comprising pranoprofen or a salt thereof as an active ingredient.

以下に、発明を詳細に説明する。
（Ｉ）角膜障害抑制剤
本発明の角膜障害抑制剤は、プラノプロフェン又はその塩を有効成分とすることを特徴とするものである。 The invention is described in detail below.
(I) Corneal disorder inhibitor The corneal disorder inhibitor of the present invention comprises pranoprofen or a salt thereof as an active ingredient.

本発明において抑制対象となる角膜障害としては特に制限されないが、例えば、紫外線、太陽光、溶接光、殺菌灯、レーザー光線等の各種光線の暴露、涙液の減少、異物・病原菌の付着、コンタクトレンズ脱着時の損傷等の原因によって生じる角膜障害を挙げることができる。中でも、好適な抑制対象となる角膜障害として、各種光線の暴露、特に紫外線暴露により生じる角膜障害を挙げることができる。 The corneal disorder to be suppressed in the present invention is not particularly limited. For example, exposure to various rays such as ultraviolet rays, sunlight, welding light, germicidal lamp, laser beam, reduction of tears, adhesion of foreign substances and pathogens, contact lenses Mention may be made of corneal damage caused by causes such as damage during desorption. Among them, examples of corneal disorders that are suitable for suppression include corneal disorders caused by exposure to various light rays, particularly ultraviolet exposure.

本発明の抑制対象となる角膜障害として、具体的には、角膜潰瘍、角膜上皮剥離、角膜炎、びまん性表層角膜炎、点状表層角膜炎、眼球乾燥症等を挙げることができる。これらの中でも、紫外線暴露によって誘発され易い角膜障害、具体的には角膜上皮剥離及びびまん性表層角膜炎は、本発明の角膜障害抑制剤の好適な抑制対象である。 Specific examples of the corneal disorder to be suppressed by the present invention include corneal ulcer, corneal epithelial detachment, keratitis, diffuse superficial keratitis, punctate superficial keratitis, and xerophthalmia. Among these, corneal disorders that are easily induced by UV exposure, specifically, corneal epithelial detachment and diffuse superficial keratitis are suitable suppression targets of the corneal disorder inhibitor of the present invention.

また、特に制限されないが、角膜上皮細胞の生存能を高めるというプラノプロフェン又はその塩の作用に鑑みれば、好ましい抑制対象角膜障害として、角膜上皮障害を挙げることができる。なお、本発明でいう「角膜上皮細胞の生存能」とは、角膜上皮細胞が外界から悪影響を受けても、該細胞の増殖能を維持し、生存を維持し続ける能力を意味する。 Although not particularly limited, corneal epithelial disorders can be mentioned as preferable corneal disorders to be suppressed in view of the action of pranoprofen or a salt thereof for enhancing the viability of corneal epithelial cells. The term “viability of corneal epithelial cells” as used in the present invention means the ability to maintain the proliferative ability of the cells and continue to survive even if the corneal epithelial cells are adversely affected by the outside world.

本発明の角膜障害抑制剤の有効成分であるプラノプロフェン、即ち2-(5 H-[1]benzopyrano[2,3- b]pyridin-7-yl)propionic acidは、プロピオン酸系の酸性非ステロイド性抗炎症剤として既に公知の化合物である。 Planoprofen, that is, 2- (5 H- [1] benzopyrano [2,3-b] pyridin-7-yl) propionic acid, which is an active ingredient of the corneal injury inhibitor of the present invention, is a propionic acid-based acid non-acidic compound. It is a compound already known as a steroidal anti-inflammatory agent.

本発明には、上記プラノプロフェンの代わりに、又は上記プラノプロフェと組み合わせて、プラノプロフェンの塩を使用してもよい。プラノプロフェンの塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。このような塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩等の金属塩、トリエチルアミン、ジエチルアミン、モルホリン、ピペラジン等の有機塩基との塩などが挙げられる。これらのプラノプロフェンの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。 In the present invention, a salt of pranoprofen may be used in place of or in combination with the above-described planoprofen. The salt of pranoprofen is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable. Examples of such salts include metal salts such as sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts, and aluminum salts, and salts with organic bases such as triethylamine, diethylamine, morpholine, and piperazine. These pranoprofen salts may be used alone or in any combination of two or more.

本発明には、上記プラノプロフェン又はその塩は、公知の方法により合成したものを使用してもよいし、また簡便には市販品を使用してもよい。 In the present invention, the above pranoprofen or a salt thereof may be synthesized by a known method, or a commercially available product may be used conveniently.

本発明の角膜障害抑制剤は、後述する公知の基材、担体又はその他成分を配合して、眼科用製剤に用いられる任意の形態に製剤化することができる。本発明の角膜障害抑制剤の製剤形態の一例として、点眼薬、洗眼薬、眼軟膏、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用剤等の眼科用局所適用製剤；液剤、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒等の内用剤；及びその他外用剤等を挙げることができる。ここで、「コンタクトレンズ用剤」とは、コンタクトレンズを保存、洗浄、消毒するための組成物である。本発明の角膜障害抑制剤は、眼科用局所適用製剤、特に点眼薬又は洗眼薬として使用されることが好ましい。 The corneal injury inhibitor of the present invention can be formulated into an arbitrary form used for ophthalmic preparations by blending a known base, carrier or other components described later. As an example of the preparation form of the corneal disorder inhibitor of the present invention, topical ophthalmic preparations such as eye drops, eyewashes, eye ointments, contact lens mounting liquids, contact lens preparations; liquids, capsules, tablets, powders, granules And other external preparations. Here, the “contact lens agent” is a composition for storing, cleaning, and disinfecting a contact lens. The corneal disorder inhibitor of the present invention is preferably used as an ophthalmic topical preparation, particularly an eye drop or eye wash.

上記各種製剤に配合されるプラノプロフェン又はその塩の割合については、製剤の剤型、種類、角膜障害の程度等によって異なり一律に規定することはできないが、例えば眼科用局所適用製剤の場合であれば、該製剤の総重量に対してプラノプロフェン又はその塩が0.005〜2重量％、好ましくは0.005〜0.5重量％となる割合を挙げることができる。より具体的には、角膜障害抑制剤を点眼剤、眼軟膏剤、コンタクトレンズ用点眼剤、コンタクトレンズ用装着液、又はコンタクトレンズ用剤（保存剤、洗浄剤、殺菌剤）として調製する場合、該製剤の総重量に対してプラノプロフェン又はその塩が0.01〜0.5重量％、より好ましくは0.01〜0.1％；洗眼剤として調製する場合、該製剤の総重量に対してプラノプロフェン又はその塩が0.005〜0.05重量％、より好ましくは0.005〜0.02％となる割合を例示できる。また、内用剤の場合、液剤であれば、該製剤の総重量に対してプラノプロフェン又はその塩が0.01〜10重量％、好ましくは0.1〜5重量％、より好ましくは0.5〜3重量％となる割合を挙げることができ、一方、固形剤であれば、例えば１日あたりの投与量が10〜1000ｍｇ、好ましくは30〜300ｍｇとなるように適宜製剤設定すればよい。また、外用剤の場合であれば、該製剤の総重量に対してプラノプロフェン又はその塩が0.001〜10重量％、好ましくは0.005〜5重量％、より好ましくは0.01〜1重量％となる割合を挙げることができる。 The ratio of pranoprofen or a salt thereof to be blended in the above-mentioned various preparations varies depending on the dosage form, type, degree of corneal disorder, etc. of the preparation and cannot be defined uniformly. For example, in the case of a topical application for ophthalmology If present, the proportion of pranoprofen or a salt thereof is 0.005 to 2% by weight, preferably 0.005 to 0.5% by weight, based on the total weight of the preparation. More specifically, when preparing a corneal disorder inhibitor as eye drops, eye ointments, eye drops for contact lenses, contact lens mounting liquids, or contact lens preparations (preservatives, cleaning agents, bactericides), Planoprofen or a salt thereof is 0.01 to 0.5% by weight, more preferably 0.01 to 0.1% based on the total weight of the preparation; when prepared as an eyewash, pranoprofen or a salt thereof is based on the total weight of the preparation May be 0.005 to 0.05% by weight, more preferably 0.005 to 0.02%. In the case of an internal preparation, pranoprofen or a salt thereof is 0.01 to 10% by weight, preferably 0.1 to 5% by weight, more preferably 0.5 to 3% by weight with respect to the total weight of the preparation if it is a liquid. On the other hand, in the case of a solid preparation, for example, the preparation may be appropriately set so that the dose per day is 10 to 1000 mg, preferably 30 to 300 mg. In the case of an external preparation, the proportion of pranoprofen or a salt thereof is 0.001 to 10% by weight, preferably 0.005 to 5% by weight, more preferably 0.01 to 1% by weight, based on the total weight of the preparation. Can be mentioned.

本発明の角膜障害抑制剤を眼科用局所適用製剤として調製する場合、そのｐＨ及び浸透圧については、眼科用局所適用製剤として許容されることを限度として、特に制限されない。該剤のｐＨとしては、例えばｐＨ5〜9.5、好ましくは6〜9、特に好ましくは7〜9を例示できる。該剤（眼軟膏剤以外の場合）の生理食塩液に対する浸透圧比としては、例えば0.3〜4.3、好ましくは0.3〜2.2、特に好ましくは0.5〜1.5程度を例示できる。ｐＨや浸透圧の調節は、後述するｐＨ調整剤、等張化剤、塩類等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。 When the corneal disorder inhibitor of the present invention is prepared as a topical ophthalmic preparation, its pH and osmotic pressure are not particularly limited as long as it is acceptable as a topical ophthalmic preparation. Examples of the pH of the agent include pH 5 to 9.5, preferably 6 to 9, and particularly preferably 7 to 9. As an osmotic pressure ratio with respect to the physiological saline of this agent (in the case other than eye ointment), for example, 0.3 to 4.3, preferably 0.3 to 2.2, particularly preferably about 0.5 to 1.5 can be exemplified. The pH and osmotic pressure can be adjusted by a method known in the art using a pH adjuster, an isotonic agent, salts and the like described later.

本発明の角膜障害抑制剤を製剤化する際には、本発明の効果を妨げないことを限度として、プラノプロフェン又はその塩の他に、種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を組み合わせて配合することができる。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、充血除去成分、眼調節薬成分、抗炎症薬成分または収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分、殺菌薬成分、糖類、多糖類またはその誘導体、セルロース又はその誘導体又はそれらの塩、前述以外の水溶性高分子、局所麻酔薬成分、ステロイド成分、緑内障治療成分、白内障治療成分などが例示できる。好適な成分としては、例えば、次のような成分が挙げられる。 In formulating the corneal disorder inhibitor of the present invention, various components (including pharmacologically active components and physiologically active components) in addition to pranoprofen or a salt thereof are used, as long as the effects of the present invention are not hindered. ) In combination. The type of such components is not particularly limited, and examples thereof include, for example, a decongestant component, an eye regulator component, an anti-inflammatory component or an astringent component, an antihistamine component or an antiallergic component, vitamins, amino acids, and antibacterial agents. Ingredients, bactericidal components, saccharides, polysaccharides or derivatives thereof, cellulose or derivatives thereof or salts thereof, water-soluble polymers other than those described above, local anesthetic components, steroid components, glaucoma treatment components, cataract treatment components, etc. . Examples of suitable components include the following components.

充血除去成分：α−アドレナリン作動薬、例えば、イミダゾリン誘導体（ナファゾリン、テトラヒドロゾリンなど）、β−フェニルエチルアミン誘導体（フェニレフリン、エピネフリン、エフェドリン、メチルエフェドリンなど）、及びそれらの薬学上又は生理的に許容される塩（例えば、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリンなどの無機酸塩；酒石酸水素エピネフリンなどの有機酸塩など）など。 Decongestant: α-adrenergic drugs such as imidazoline derivatives (naphazoline, tetrahydrozoline, etc.), β-phenylethylamine derivatives (phenylephrine, epinephrine, ephedrine, methylephedrine, etc.), and their pharmaceutically or physiologically acceptable Salts (eg, inorganic acid salts such as naphazoline hydrochloride, naphazoline nitrate, tetrahydrozoline hydrochloride, tetrahydrozoline nitrate, phenylephrine hydrochloride, epinephrine hydrochloride, ephedrine hydrochloride, and methylephedrine hydrochloride; organic acid salts such as epinephrine hydrogen tartrate).

眼筋調節薬成分：アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、例えばメチル硫酸ネオスチグミン等の第4級アンモニウム化合物及びそれらの塩等。 Eye muscle modulator component: Cholinesterase inhibitor having an active center similar to acetylcholine, for example, quaternary ammonium compounds such as neostigmine methyl sulfate and salts thereof.

抗炎症薬成分または収斂薬成分：セレコキシブ（celecoxib）、ロフェコキシブ（rofecoxib）、インドメタシン、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、ピロキシカム、メロキシカム（meloxicam）、アスピリン、メフェナム酸、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、イブプロフェン、チアプロフェン酸、ロキソプロフェンナトリウム、塩酸チアラミド、イプシロン−アミノカプロン酸、ベルベリンおよび薬理学的に許容される塩（例えば、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン）、アズレンスルホン酸および薬理学的に許容される塩（例えば、アズレンスルホン酸ナトリウム、など）、亜鉛塩（例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、など）、リゾチーム、塩化リゾチーム、サリチル酸メチル、アラントイン、グリチルリチン酸および薬理学的に許容される塩（例えば、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、など）など。 Anti-inflammatory or astringent ingredients: celecoxib, rofecoxib, indomethacin, diclofenac, diclofenac sodium, piroxicam, meloxicam, aspirin, mefenamic acid, indomethacin farnesyl, acemetacin, ibuprofen sodium, thiaprofen acid , Thiaramide hydrochloride, epsilon-aminocaproic acid, berberine and pharmacologically acceptable salts (eg, berberine chloride, berberine sulfate), azulene sulfonic acid and pharmacologically acceptable salts (eg, sodium azulene sulfonate, etc.) ), Zinc salts (eg, zinc sulfate, zinc lactate, etc.), lysozyme, lysozyme chloride, methyl salicylate, allantoin, glycyrrhizic acid and pharmacologically acceptable Salts (e.g., dipotassium glycyrrhizinate, ammonium glycyrrhizinate, etc.).

抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分：例えば、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、イプロヘプチン、ケトチフェン、エメダスチン、クレマスチン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパタジン、クロモグリク酸、トラニラスト、アンレキサノクス、メキタジン、ロラタジン（loratadine）、フェキソフェナジン（fexofenadine）、セチリジン（cetirizine）、イブジラスト、スプラタスト、ペミロラスト、レピリナスト、タザノラスト、オキサトミド、テルフェナジン、エピナスチン、アステミゾール、エバスチンまたはその塩（例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イプロヘプチン、フマル酸ケトチフェン、フマル酸エメダスチン、フマル酸クレマスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸レボカバスチン、塩酸オロパタジン、クロモグリク酸ナトリウムなど）など。 Antihistamine component or antiallergic component: for example, chlorpheniramine, diphenhydramine, iproheptin, ketotifen, emedastine, clemastine, azelastine, levocabastine, olopatadine, cromoglycic acid, tranilast, amlexanox, mequitazine, loratadine (loratadine) fexofenadine), cetirizine, ibudilast, suplatast, pemirolast, repirinast, tazanolast, oxatomide, terfenadine, epinastine, astemizole, ebastine or a salt thereof (e.g., chlorpheniramine maleate, diphenhydramine hydrochloride, iproheptiline fumarate, Emedastine acid, clemastine fumarate, azelastine hydrochloride, levocabasti hydrochloride , Olopatadine hydrochloride, sodium cromoglycate) and the like.

ビタミン類：例えば、ビタミンＡ類［例えば、レチナール、レチノール、レチノイン酸、カロチン、デヒドロレチナール、リコピン及びその薬理学的に許容される塩類（例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールなど）など］、ビタミンＢ類[チアミン、ジセチアミン、塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジスルフィド、チアミンジセチル硝酸エステル塩、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン、ピリドキシン、塩酸ピリドキシン、ピリドキサール、リン酸ピリドキサール、リン酸ピリドキサールカルシウム、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、メチルコバラミン、デオキシアデノコバラミン、葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチニックアルコール、パンテノール、パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ビオチン、コリン、イノシトールなど]、ビタミンＣ類［アスコルビン酸及びその誘導体、エリソルビン酸及びその誘導体及びその薬理学的に許容される塩類（例えば、アスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウムなど）など］、ビタミンＤ類［例えば、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロール及びその薬理学的に許容される塩類など）など］、ビタミンＥ類［例えば、トコフェロール及びその誘導体、ユビキノン誘導体及びその薬理学的に許容される塩類（酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウムなど）など］、その他のビタミン類［例えば、カルニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、オロチン酸、シアノコバラミン、ルチン、エリオシトリン、ヘスペリジン及びその薬理学的に許容される塩類（塩化カルニチンなど）など］。 Vitamins: For example, vitamins A [eg, retinal, retinol, retinoic acid, carotene, dehydroretinal, lycopene and pharmacologically acceptable salts thereof (eg, retinol acetate, retinol palmitate, etc.), vitamin B [Thiamine, dicetiamine, thiamine hydrochloride, thiamine nitrate, bisthiamine nitrate, thiamine disulfide, thiamine dicetyl nitrate ester salt, dicetiamine hydrochloride, fursultiamine hydrochloride, octothiamine, chicotiamine, bisibtiamine, bisbenchamine, fursultiamine, Prosultiamine, benfotiamine, riboflavin, flavin adenine dinucleotide, flavin adenine dinucleotide sodium, riboflavin, sodium riboflavin phosphate, riboflavin butyrate, pyridox Syn, pyridoxine hydrochloride, pyridoxal, pyridoxal phosphate, pyridoxal phosphate calcium, hydroxocobalamin hydrochloride, hydroxocobalamin acetate, cyanocobalamin, hydroxocobalamin, methylcobalamin, deoxyadenocobalamin, folate, tetrahydrofolate, dihydrofolate, nicotinic acid, nicotinamide Nicotinic alcohol, panthenol, pantothenic acid, calcium pantothenate, sodium pantothenate, biotin, choline, inositol, etc.], vitamin C [ascorbic acid and derivatives thereof, erythorbic acid and derivatives thereof and pharmacologically acceptable Salts (eg, sodium ascorbate, sodium erythorbate, etc.)], vitamin D [eg, ergocalciferol, cholecalc Cipherol, hydroxycholecalciferol, dihydroxycholecalciferol, dihydrotaxosterol and pharmacologically acceptable salts thereof, etc.], vitamin E [for example, tocopherol and its derivatives, ubiquinone derivatives and their pharmacologically acceptable Salts such as tocopherol acetate, tocopherol nicotinate, tocopherol succinate, calcium tocopherol succinate, etc.], other vitamins [eg carnitine, ferulic acid, γ-oryzanol, orotic acid, cyanocobalamin, rutin, eriocitrin, Hesperidin and pharmacologically acceptable salts thereof (such as carnitine chloride).

アミノ酸類：例えば、ロイシン、イソイロイシン、バリン、メチオニン、トレオニン、アラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、グリシン、アスパラギン、アスパラギン酸、セリン、グルタミン、グルタミン酸、プロリン、チロシン、システイン、ヒスチジン、オルニチン、ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、グリシルグリシン、アミノエチルスルホン酸（タウリン）またはその塩（例えばアスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、塩酸システインなど）など。 Amino acids: for example, leucine, isoleucine, valine, methionine, threonine, alanine, phenylalanine, tryptophan, lysine, glycine, asparagine, aspartic acid, serine, glutamine, glutamic acid, proline, tyrosine, cysteine, histidine, ornithine, hydroxyproline, hydroxy Lysine, glycylglycine, aminoethylsulfonic acid (taurine) or a salt thereof (for example, potassium aspartate, magnesium aspartate, cysteine hydrochloride, etc.) and the like.

抗菌薬成分または殺菌薬成分：スルホンアミド類（例えば、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルフイソミジン及び薬理学的に許容される塩（スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウムなど）、アクリノール、第4級アンモニウム化合物（例えば、ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、セチルピリジニウム、及び薬理学的に許容される塩（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウムなど）、アルキルポリアミノエチルグリシン、ニューキノロン剤（ロメフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフロキサシンなど）、ベルベリン又はその塩（例えば、硫酸ベルベリンなど）、βラクタム系抗菌薬（スルベニシリン、セフメノキシムなど）、アミノグリコシド系抗菌薬（カナマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、シソマイシン、ミクロノマイシンなど）、テトラサイクリン系抗菌薬（オシテトラサイクリンなど）、マクロライド系抗菌薬（エリスロマイシンなど）、クロラムフェニコール系抗菌薬（クロラムフェニコールなど）、ポリペプトド系抗菌薬（コリスチンなど）など。また、抗ウイルス薬（ドクスウリジン、アシクロビル、アデニンアラビノシド、ガンシクロビル、ホスカルネット、バラシクロビル、トリフルオロチミジン、シドフォビア、カルボサイクリック・オキセタノシンＧなど）、抗真菌薬（ピマリシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ミコナゾール、フルシトシン、アムホテリシンＢなど）など。 Antibacterial component or bactericidal component: Sulfonamides (for example, sulfamethoxazole, sulfisoxazole, sulfisomidine and pharmacologically acceptable salts (sulfamethoxazole sodium, sulfisomidine sodium, etc.) ), Acrinol, quaternary ammonium compounds (eg, benzalkonium, benzethonium, cetylpyridinium, and pharmacologically acceptable salts (benzalkonium chloride, benzethonium chloride, cetylpyridinium chloride, cetylpyridinium bromide, etc.), Alkylpolyaminoethylglycine, new quinolone (lomefloxacin, levofloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, norfloxacin, ciprofloxacin hydrochloride, etc.), berberine or a salt thereof (eg, berberine sulfate), β-lac Antibiotics (such as sulbenicillin, cefmenoxime), aminoglycoside antibiotics (such as kanamycin, gentamicin, tobramycin, sisomycin, micronomycin), tetracycline antibiotics (such as oxytetracycline), macrolide antibiotics (such as erythromycin), Chloramphenicol antibiotics (such as chloramphenicol), polypeptodo antibiotics (such as colistin), etc. Antiviral drugs (doxuridine, acyclovir, adenine arabinoside, ganciclovir, foscarnet, valacyclovir, trifluoro Thymidine, cidophobia, carbocyclic oxetanocin G, etc.), antifungal drugs (pimaricin, fluconazole, itraconazole, miconazole, flucytosine, amphotericin B) ), And the like.

糖類：単糖類（例えば、グルコースなど）、二糖類（例えば、トレハロース、ラクトース、フルクトースなど）、オリゴ糖類（例えば、ラクツロース、ラフィノース、プルランなど）、糖アルコール類（例えば、マンニトール、キシリトール、ソルビトールなど）など。 Saccharides: monosaccharides (eg glucose), disaccharides (eg trehalose, lactose, fructose etc.), oligosaccharides (eg lactulose, raffinose, pullulan etc.), sugar alcohols (eg mannitol, xylitol, sorbitol etc.) Such.

多糖類又はその誘導体：アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、キャロブガム、グアーガム、グアヤク脂、クインスシード、ダルマンガム、トラガント、ベンゾインゴム、ローカストビーンガム、カゼイン、寒天、アルギン酸、デキストリン、デキストラン、カラギーナン、ゼラチン、コラーゲン、ペクチン、デンプン、ポリガラクツロン酸（アルギン酸）、キチン及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、エラスチン、ヘパリン、ヘパリノイド、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸またはその塩（アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど）など。 Polysaccharides or derivatives thereof: gum arabic, karaya gum, xanthan gum, carob gum, guar gum, guaiac gum, quince seed, dalman gum, tragacanth, benzoin gum, locust bean gum, casein, agar, alginic acid, dextrin, dextran, carrageenan, gelatin, collagen, Pectin, starch, polygalacturonic acid (alginate), chitin and derivatives thereof, chitosan and derivatives thereof, elastin, heparin, heparinoid, heparin sulfate, heparan sulfate, hyaluronic acid, chondroitin sulfate or a salt thereof (sodium alginate, sodium hyaluronate, chondroitin) Such as sodium sulfate).

セルロース又はその誘導体又はそれらの塩：セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ニトロセルロース、など。 Cellulose or a derivative thereof or a salt thereof: cellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, carboxyethyl cellulose, nitrocellulose, and the like.

前述以外の水溶性高分子：ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドンなど。 Water-soluble polymers other than those described above: polyvinyl alcohol (completely or partially saponified product), polyvinylpyrrolidone, and the like.

局所麻酔薬成分：リドカイン、オキシブプロカイン、ジプカイン、プロカイン、アミノ安息香酸エチル、メプリルカイン、メピバカイン、ブピバカイン、コカイン及びそれらの塩（塩酸リドカイン、塩酸オキシブプロカインなど）など。 Local anesthetic ingredients: lidocaine, oxybuprocaine, dipcaine, procaine, ethyl aminobenzoate, meprilucaine, mepivacaine, bupivacaine, cocaine and their salts (such as lidocaine hydrochloride, oxybuprocaine hydrochloride).

ステロイド成分：ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、コルチゾール、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、パラメタゾン、ベタメタゾン及びそれらの塩など。 Steroid component: hydrocortisone, prednisolone, cortisol, methylprednisolone, triamcinolone, parameterzone, betamethasone and their salts.

緑内障治療成分：マレイン酸チモロール、塩酸カルテオロール、塩酸ベタキソロール、ラタノプロスト、ウノプロストン、塩酸ジピベフリン、エピネフリン、塩酸アプラクロニジン、塩酸ピロカルピン、カルバコール、塩酸ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド及びそれらの塩など。 Glaucoma treatment ingredients: timolol maleate, carteolol hydrochloride, betaxolol hydrochloride, latanoprost, unoprostone, dipivefrine hydrochloride, epinephrine, apraclonidine hydrochloride, pilocarpine hydrochloride, carbachol, dorzolamide hydrochloride, acetazolamide, metazolamide and their salts.

白内障治療成分：ピレノキシン、グルタチオン、唾液腺ホルモン、チオプロニン、Dihydro azapentacene disulfonate及びそれらの塩（例えばSodium5,12-dihydro azapentacene disulfonateなど）など。 Cataract treatment ingredients: pirenoxine, glutathione, salivary gland hormone, thiopronin, dihydro azapentacene disulfonate and salts thereof (for example, Sodium 5,12-dihydro azapentacene disulfonate).

これらの成分の配合割合は、製剤の種類、活性成分の種類等に応じて選択でき、眼科用局所適用製剤、内用剤、外用剤等における各種成分の配合割合は当該技術分野で既知である。例えば、製剤総重量に対して０．０００１〜３０％、好ましくは、０．００１〜１０％程度の範囲から選択できる。より具体的には，製剤の総重量に対して各成分を以下に例示する割合で含有させることができる。
充血除去成分（血管収縮薬又は交感神経興奮薬）：例えば、０．０００１〜０．５重量％、好ましくは、０．０００５〜０．３重量％、さらに好ましくは０．００１〜０．１重量％。
眼筋調節薬成分：例えば、０．０００１〜０．５重量％、好ましくは、０．０００５〜０．１重量％、さらに好ましくは０．０００５〜０．０１重量％。
抗炎症薬成分または収斂薬成分：例えば、０．０００１〜１０重量％、好ましくは０．０００１〜５重量％。
抗ヒスタミン薬成分または抗アレルギー薬成分：例えば、０．０００１〜１０重量％、好ましくは０．００１〜５重量％。
ビタミン類：例えば、０．０００１〜１重量％、好ましくは、０．０００１〜０．５重量％。
アミノ酸類：例えば、０．０００１〜１０重量％、好ましくは０．００１〜３重量％。
抗菌薬成分または殺菌薬成分：例えば、０．００００１〜１０重量％、好ましくは、０．０００１〜１０重量％。
糖類：例えば、０．０００１〜５重量％、好ましくは０．００１〜５重量％、さらに好ましくは０．０１〜２重量％。
多糖類又はその誘導体：例えば、０．０００１〜２重量％、好ましくは０．０１〜２重量％、さらに好ましくは０．０１〜１重量％。
セルロース又はその誘導体又はそれらの塩：例えば、０．００１〜５重量％、好ましくは０．０１〜１重量％。
前述以外の水溶性高分子：例えば、０．００１〜１０重量％、好ましくは０．００１〜５重量％、さらに好ましくは０．０１〜３重量％。
局所麻酔薬成分：例えば、０．００１〜１重量％、好ましくは０．０１〜１重量％。
ステロイド成分：例えば、０．００１〜１重量％、好ましくは０．０１〜１重量％。
緑内障治療成分：例えば、０．００１〜５重量％、好ましくは０．０１〜１重量％。
白内障治療成分：例えば、０．０００１〜１０重量％、好ましくは０．００１〜５重量％。 The mixing ratio of these components can be selected according to the type of preparation, the type of active ingredient, etc., and the mixing ratios of various components in ophthalmic topical preparations, internal preparations, external preparations and the like are known in the art. . For example, it can be selected from a range of about 0.0001 to 30%, preferably about 0.001 to 10% with respect to the total weight of the preparation. More specifically, each component can be contained in the proportions exemplified below with respect to the total weight of the preparation.
Decongestant component (vasoconstrictor or sympathomimetic drug): for example, 0.0001 to 0.5 wt%, preferably 0.0005 to 0.3 wt%, more preferably 0.001 to 0.1 wt% %.
Ocular muscle modulator component: For example, 0.0001 to 0.5% by weight, preferably 0.0005 to 0.1% by weight, and more preferably 0.0005 to 0.01% by weight.
Anti-inflammatory component or astringent component: for example 0.0001 to 10% by weight, preferably 0.0001 to 5% by weight.
Antihistamine component or antiallergic agent component: for example, 0.0001 to 10% by weight, preferably 0.001 to 5% by weight.
Vitamins: For example, 0.0001 to 1% by weight, preferably 0.0001 to 0.5% by weight.
Amino acids: For example, 0.0001 to 10% by weight, preferably 0.001 to 3% by weight.
Antibacterial component or bactericidal component: for example, 0.00001 to 10% by weight, preferably 0.0001 to 10% by weight.
Sugars: For example, 0.0001 to 5% by weight, preferably 0.001 to 5% by weight, and more preferably 0.01 to 2% by weight.
Polysaccharide or derivative thereof: for example, 0.0001 to 2% by weight, preferably 0.01 to 2% by weight, more preferably 0.01 to 1% by weight.
Cellulose or a derivative thereof or a salt thereof: For example, 0.001 to 5% by weight, preferably 0.01 to 1% by weight.
Water-soluble polymers other than those described above: for example, 0.001 to 10% by weight, preferably 0.001 to 5% by weight, and more preferably 0.01 to 3% by weight.
Local anesthetic component: For example, 0.001-1% by weight, preferably 0.01-1% by weight.
Steroid component: For example, 0.001-1% by weight, preferably 0.01-1% by weight.
Glaucoma treatment component: for example, 0.001 to 5% by weight, preferably 0.01 to 1% by weight.
Cataract treatment component: for example, 0.0001 to 10% by weight, preferably 0.001 to 5% by weight.

本発明において、各種所望の形態の製剤を調製するために、本発明の効果を損なわない範囲で、その用途や形態に応じて、常法に従い、様々な成分や添加物を適宜選択し、一種またはそれ以上を併用して配合させてもよい。それらの成分または添加物として、例えば、眼科用局所適用製剤、半固形剤、液剤などの調製に一般的に使用される担体（水、水性溶媒、水性または油性基剤など）、増粘剤、糖類、界面活性剤、防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、香料または清涼化剤、キレート剤、緩衝剤などの各種添加剤を挙げることができる。以下に、使用できる代表的な成分を例示するが、これらに限定されない。 In the present invention, in order to prepare formulations of various desired forms, various components and additives are appropriately selected according to conventional methods according to the use and form within a range not impairing the effects of the present invention. Or you may mix | blend more than it together. As those components or additives, for example, carriers (water, aqueous solvents, aqueous or oily bases, etc.) commonly used in the preparation of topical ophthalmic preparations, semisolid preparations, liquid preparations, thickeners, Various additives such as sugars, surfactants, preservatives, bactericides or antibacterial agents, pH adjusters, tonicity agents, fragrances or refreshing agents, chelating agents, and buffering agents can be mentioned. Although the typical component which can be used is illustrated below, it is not limited to these.

増粘剤：例えば、多糖類又はその誘導体（アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、キャロブガム、グアーガム、グアヤク脂、クインスシード、ダルマンガム、トラガントガム、ベンゾインゴム、ローカストビーンガム、カゼイン、寒天、アルギン酸、デキストリン、デキストラン、カラギーナン、ゼラチン、コラーゲン、ペクチン、デンプン、ポリガラクツロン酸、キチン及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、エラスチン、ヘパリン、ヘパリノイド、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸など）、セラミド、セルロース誘導体（メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、セルロース、ニトロセルロースなど）、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、ポリビニルメタアクリレート、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンイミン、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレングリコール、リボ核酸、デオキシリボ核酸、メチルビニルエーテル・無水マレイン酸共重合体など、及びその薬理学的に許容される塩類（例えば、アルギン酸ナトリウム）など。 Thickeners: for example, polysaccharides or derivatives thereof (gum arabic, karaya gum, xanthan gum, carob gum, guar gum, guayac fat, quince seed, dalman gum, tragacanth gum, benzoin gum, locust bean gum, casein, agar, alginic acid, dextrin, dextran, Carrageenan, gelatin, collagen, pectin, starch, polygalacturonic acid, chitin and its derivatives, chitosan and its derivatives, elastin, heparin, heparinoid, heparin sulfate, heparan sulfate, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, etc., ceramide, cellulose derivative (methylcellulose) , Ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose , Carboxyethyl cellulose, cellulose, nitrocellulose, etc.), polyvinyl alcohol (completely or partially saponified product), polyvinylpyrrolidone, macrogol, polyvinyl methacrylate, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer, polyethyleneimine, polyethylene oxide, polyethylene glycol, ribo Nucleic acids, deoxyribonucleic acid, methyl vinyl ether / maleic anhydride copolymer, and pharmacologically acceptable salts thereof (for example, sodium alginate).

糖類：例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、リボース、リブロース、アラビノース、キシロース、リキソース、デオキシリボース、マルトース、トレハロース、スクロース、セロビオース、ラクトース、プルラン、ラクツロース、ラフィノース、マルチトールなど、及びその薬理学的に許容される塩類など。 Sugars: for example, glucose, fructose, galactose, mannose, ribose, ribulose, arabinose, xylose, lyxose, deoxyribose, maltose, trehalose, sucrose, cellobiose, lactose, pullulan, lactulose, raffinose, maltitol and the like Acceptable salts.

界面活性剤：例えば、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）−ポリオキシプロピレン（ＰＯＰ）ブロックコポリマー (例えば、ポロクサマー407 、ポロクサマー235 、ポロクサマー188 など) 、エチレンジアミンのポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー付加物（例えば、ポロキサミン）、モノラウリル酸ＰＯＥ(20)ソルビタン（ポリソルベート20) 、モノオレイン酸ＰＯＥ(20)ソルビタン (ポリソルベート80) 、ポリソルベート60などのＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥ(60)硬化ヒマシ油などのＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥ(9) ラウリルエーテルなどのＰＯＥアルキルエーテル類、ＰＯＥ(20)ＰＯＰ(4) セチルエーテルなどのＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類、ＰＯＥ(10)ノニルフェニルエーテルなどのＰＯＥアルキルフェニルエーテル類、ＰＯＥ（10）ノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類などの非イオン性界面活性剤；アルキルジアミノエチルグリシンなどのグリシン型、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタインなどの酢酸ベタイン型、イミダゾリン型などの両性界面活性剤；ＰＯＥ(10)ラウリルエーテルリン酸ナトリウムなどのＰＯＥアルキルエーテルリン酸及びその塩、ラウロイルメチルアラニンナトリウムなどのＮ−アシルアミノ酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩、Ｎ−ココイルメチルタウリンナトリウムなどのＮ−アシルタウリン塩、テトラデセンスルホン酸ナトリウムなどのスルホン酸塩、ラウリル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸塩、ＰＯＥ(3) ラウリルエーテル硫酸ナトリウムなどのＰＯＥアルキルエーテル硫酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩などの陰イオン界面活性剤；アルキルアミン塩、アルキル４級アンモニウム塩（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなど）、アルキルピリジニウム塩（塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウムなど）などの陽イオン界面活性剤など。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。 Surfactant: For example, polyoxyethylene (POE) -polyoxypropylene (POP) block copolymer (for example, Poloxamer 407, Poloxamer 235, Poloxamer 188, etc.), polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer adduct of ethylenediamine (for example, , Poloxamine), POE sorbitan fatty acid esters such as POE (20) sorbitan monolaurate (polysorbate 20), POE (20) sorbitan monooleate (20) sorbitan (polysorbate 80), polysorbate 60, POE such as POE (60) hydrogenated castor oil Hardened castor oil, POE alkyl ethers such as POE (9) lauryl ether, POE / POP alkyl ethers such as POE (20) POP (4) cetyl ether, POE alkyl phenyl ethers such as POE (10) nonylphenyl ether, etc. Nonionic surfactants such as tellurium and POE alkylphenyl ethers such as POE (10) nonylphenyl ether; glycine type such as alkyldiaminoethylglycine, betaine acetate type such as lauryldimethylaminoacetic acid betaine, imidazoline type Amphoteric surfactants; POE alkyl ether phosphates such as POE (10) sodium lauryl ether phosphate and salts thereof, N-acyl amino acid salts such as sodium lauroylmethylalanine, alkyl ether carboxylates, N-cocoyl methyl taurate sodium, etc. N-acyl taurine salt of sodium, sulfonate such as sodium tetradecene sulfonate, alkyl sulfate such as sodium lauryl sulfate, POE (3) POE alkyl ether sulfate such as sodium lauryl ether sulfate, α-o Anionic surfactants such as fin sulfonates; cations such as alkylamine salts, alkyl quaternary ammonium salts (benzalkonium chloride, benzethonium chloride, etc.), alkyl pyridinium salts (cetylpyridinium chloride, cetylpyridinium bromide, etc.) Surfactant etc. The numbers in parentheses indicate the number of added moles.

防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、ソルビン酸またはその塩（ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸トリクロカルバンなど）、パラオキシ安息香酸エステル（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルなど）、アクリノール、塩化メチルロザニリン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン又はその塩、ポリヘキサメチレンビグアニド、アルキルポリアミノエチルグリシン、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、クロロブタノール、イソプロパノール、エタノール、フェノキシエタノール、リン酸ジルコニウムの銀、マーキュロクロム、ポピヨンヨードなどの担持体、チメロサール、デヒドロ酢酸、クロルキシレノール、クロロフェン、レゾルシン、オルトフェニルフェノール、イソプロピルメチルフェノール、チモール、ヒノキチオール、スルファミン、リゾチーム、ラクトフェリン、トリクロサン、８−ヒドロキシキノリン、ウンデシレン酸、カプリル酸、プロピオン酸、安息香酸、プロピオン酸、ハロカルバン、チアベンダゾール、ポリミキシンＢ、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、ポリリジン、過酸化水素、塩化ポリドロニウム、Glokill（商品名例えばGlokill PQ、ローディア社製）、ポリジアリルジメチルアンモニウムクロライド、ポリ[オキシエチレン（ジメチルイミニオ）エチレン−（ジメチルイミニオ）エトレンジクロリド]、ポリエチレンポリアミン・ジメチルアミンエピクロルヒドリン重縮合物（商品名例えばBusan1157、バックマン社製）、ビグアニド化合物（コスモシルＣＱ（商品名、ポリヘキサメチレンビグアニド塩酸塩を約20重量％含有、アピシア社製））など、及びその薬理学的に許容される塩類等。 Preservatives, bactericides or antibacterial agents: for example, sorbic acid or a salt thereof (such as sorbic acid, potassium sorbate, sodium sorbate, triclocarban sorbate), paraoxybenzoic acid ester (methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, Propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, etc.), acrinol, methylrosaniline chloride, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, cetylpyridinium chloride, cetylpyridinium bromide, chlorhexidine or its salts, polyhexamethylene biguanide, alkylpolyaminoethylglycine, benzyl Alcohol, phenethyl alcohol, chlorobutanol, isopropanol, ethanol, phenoxyethanol, silver zirconium phosphate, mercurochrome, poppyon Supports such as card, thimerosal, dehydroacetic acid, chlorxylenol, chlorophene, resorcin, orthophenylphenol, isopropylmethylphenol, thymol, hinokitiol, sulfamine, lysozyme, lactoferrin, triclosan, 8-hydroxyquinoline, undecylenic acid, caprylic acid , Propionic acid, benzoic acid, propionic acid, halocarban, thiabendazole, polymyxin B, 5-chloro-2-methyl-4-isothiazolin-3-one, 2-methyl-4-isothiazolin-3-one, polylysine, peroxidation Hydrogen, polydronium chloride, Glokill (trade name such as Glokill PQ, manufactured by Rhodia), polydiallyldimethylammonium chloride, poly [oxyethylene (dimethyliminio) ethylene- (dimethyliminio Ethylene dichloride], polyethylene polyamine / dimethylamine epichlorohydrin polycondensate (trade name, for example, Busan 1157, manufactured by Bachman), biguanide compound (cosmosyl CQ (trade name, containing polyhexamethylene biguanide hydrochloride, about 20% by weight, manufactured by Apsia) )) And pharmacologically acceptable salts thereof.

ｐＨ調整剤：例えば、無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、ホウ酸など）、有機酸（乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、プロピオン酸、酢酸、アスパラギン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、グルタミン酸、アミノエチルスルホン酸など）、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム、無機塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなど）、有機塩基（モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、リジンなど）、ホウ砂、及びその薬理学的に許容される塩類など。 pH adjusters: For example, inorganic acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, boric acid, etc.), organic acids (lactic acid, acetic acid, citric acid, tartaric acid, malic acid, succinic acid, oxalic acid, gluconic acid, fumaric acid , Propionic acid, acetic acid, aspartic acid, epsilon-aminocaproic acid, glutamic acid, aminoethylsulfonic acid, etc.), gluconolactone, ammonium acetate, inorganic base (sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, hydroxide) Calcium, magnesium hydroxide, etc.), organic bases (monoethanolamine, triethanolamine, diisopropanolamine, triisopropanolamine, lysine, etc.), borax, and pharmacologically acceptable salts thereof.

等張化剤：例えば、無機塩類（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、チオ硫酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど）、多価アルコール類（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコール、１，３−ブチレングリオールなど）、糖類（例えば、ブトウ糖，マンニトール，ソルビトールなど）など。 Isotonizing agents: for example, inorganic salts (eg, sodium chloride, potassium chloride, sodium carbonate, sodium bicarbonate, calcium chloride, magnesium sulfate, sodium hydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, thiosulfuric acid Sodium, sodium acetate, etc.), polyhydric alcohols (eg, glycerin, propylene glycol, ethylene glycol, 1,3-butyleneglycol, etc.), saccharides (eg, buttosugar, mannitol, sorbitol, etc.).

香料又は清涼化剤：テルペン類（例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、アネトール、リモネン、オイゲノールなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。）精油（ユーカリ油、ベルガモット油、ペパーミント油、クールミント油、スペアミント油、ウイキョウ油、ハッカ油、ケイヒ油、ローズ油など）など。 Perfume or refreshing agent: terpenes (for example, menthol, camphor, borneol, geraniol, cineol, anethole, limonene, eugenol, etc. These may be d-form, l-form or dl-form) essential oil (eucalyptus oil, bergamot Oil, peppermint oil, cool mint oil, spearmint oil, fennel oil, mint oil, cinnamon oil, rose oil, etc.).

キレート剤：例えば、エデト酸、クエン酸、ポリリン酸、ヘキサメタリン酸、メタリン酸、アスコルビン酸、コハク酸、トリヒドロキシメチルアミノメタン、ニトリロトリ酢酸、1-ヒドロキシエタン-1，1-ジホスホン酸等、及びその薬理学的に許容される塩類等。 Chelating agents: for example, edetic acid, citric acid, polyphosphoric acid, hexametaphosphoric acid, metaphosphoric acid, ascorbic acid, succinic acid, trihydroxymethylaminomethane, nitrilotriacetic acid, 1-hydroxyethane-1,1-diphosphonic acid, and the like Pharmacologically acceptable salts and the like.

緩衝剤：ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸塩など。例えば、ホウ酸またはその塩(ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウムなど) 、リン酸又はその塩 (リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなど)、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなど）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウムなど）など。 Buffer: borate buffer, phosphate buffer, carbonate buffer, citrate buffer, acetate buffer, epsilon-aminocaproic acid, aspartate and the like. For example, boric acid or a salt thereof (sodium borate, potassium tetraborate, potassium metaborate, etc.), phosphoric acid or a salt thereof (sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, etc.), carbonic acid or a salt thereof Salt (sodium bicarbonate, sodium carbonate, etc.), citric acid or a salt thereof (sodium citrate, potassium citrate, etc.), etc.

これらの各種成分や添加物の配合割合は、製剤の種類等に応じて適宜設定すればよい。以下に、製剤総重量に対するこれらの成分又は添加物の配合割合の一例を示すが、これに制限されるものではない。
増粘剤：例えば、０．０００５〜５０重量％、好ましくは、０．００１〜１０重量％
糖類：例えば、０．００１〜１０重量％、好ましくは、０．０１〜５重量％
界面活性剤：例えば、０．０００１〜１０重量％、好ましくは、０．００５〜５重量％
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、０．００００１〜５重量％、好ましくは、０．０００１〜２重量％
ｐＨ調整剤：例えば、０．００００１〜５重量％、好ましくは、０．０００１〜２重量％
等張化剤：例えば、０．００１〜１０重量％、好ましくは、０．０１〜５重量％
香料または清涼化剤：例えば、０．００００１〜５重量％、好ましくは、０．０００１〜２重量％
キレート剤：例えば、０．００００１〜５重量％、好ましくは、０．０００１〜２重量％
緩衝剤：例えば、０．００１〜１０重量％、好ましくは、０．０１〜５重量％
本発明の角膜障害抑制剤の製剤化は、その形態等に応じて、公知の方法で実施することができる。例えば、点眼薬、洗眼薬、コンタクトレンズ装着液、又はコンタクトレンズ用剤とする場合であれば、蒸留水または精製水等の適当な希釈剤中で、プラノプロフェンと任意の配合成分とを混合して、上記の浸透圧及びｐＨに調整し、無菌環境下、ろ過滅菌処理し、洗浄滅菌済みの容器に無菌充填することにより製造できる。また、例えば、眼軟膏とする場合であれば、通常用いられる眼軟膏用基剤中に、プラノプロフェン又はその塩と任意の配合成分とを混和し、常法に従って無菌的に調製することができる。なお、眼軟膏を調製する場合には、プラノプロフェン又はその塩の溶解性を高めるために、界面活性剤を添加することが望ましい。 What is necessary is just to set suitably the mixture ratio of these various components and additives according to the kind etc. of a formulation. Below, although an example of the mixture ratio of these components or additives with respect to a formulation total weight is shown, it is not restrict | limited to this.
Thickener: for example 0.0005 to 50% by weight, preferably 0.001 to 10% by weight
Saccharides: for example 0.001 to 10% by weight, preferably 0.01 to 5% by weight
Surfactant: For example, 0.0001 to 10% by weight, preferably 0.005 to 5% by weight
Preservative, bactericidal agent or antibacterial agent: for example, 0.00001 to 5% by weight, preferably 0.0001 to 2% by weight
pH adjuster: for example, 0.00001 to 5% by weight, preferably 0.0001 to 2% by weight
Isotonizing agent: for example 0.001 to 10% by weight, preferably 0.01 to 5% by weight
Perfume or refreshing agent: for example, 0.00001 to 5% by weight, preferably 0.0001 to 2% by weight
Chelating agent: for example, 0.00001 to 5% by weight, preferably 0.0001 to 2% by weight
Buffer: for example 0.001 to 10% by weight, preferably 0.01 to 5% by weight
The preparation of the corneal disorder inhibitor of the present invention can be carried out by a known method according to the form and the like. For example, in the case of eye drops, eyewashes, contact lens mounting solutions, or contact lens preparations, mix pranoprofen and optional ingredients in a suitable diluent such as distilled water or purified water. And it can manufacture by adjusting to said osmotic pressure and pH, carrying out the filter sterilization process in an aseptic environment, and aseptically filling the container after washing | cleaning sterilization. In addition, for example, in the case of an eye ointment, pranoprofen or a salt thereof and an optional compounding component may be mixed in a commonly used eye ointment base and prepared aseptically according to a conventional method. it can. When preparing an eye ointment, it is desirable to add a surfactant in order to increase the solubility of pranoprofen or a salt thereof.

本発明の角膜障害抑制剤は、角膜障害の予防、角膜障害の軽減、角膜障害の進行の減退・停止、及び角膜障害の治癒の促進等の目的で、適用することができる。本発明の角膜障害抑制剤は、好ましくは角膜障害の予防、角膜障害の軽減及び角膜障害の進行の減退・停止、更に好ましくは角膜障害の予防を目的として適用することができる。 The corneal disorder inhibitor of the present invention can be applied for the purpose of preventing corneal disorder, reducing corneal disorder, reducing / stopping progression of corneal disorder, and promoting healing of corneal disorder. The corneal disorder inhibitor of the present invention can be preferably applied for the purpose of preventing corneal disorder, reducing corneal disorder and reducing / stopping the progression of corneal disorder, and more preferably preventing corneal disorder.

本発明の角膜障害抑制剤の適用方法については特に制限されない。例えば角膜障害の予防を目的とする場合であれば、角膜障害の誘発が懸念される時期の前後に該剤を適用すればよい。より具体的には、適当量の角膜障害抑制剤を紫外線等への曝露の約３日前から最終曝露の約１週間後までの間に任意の回数で適用する方法を例示できる。また日常的に角膜障害の誘発が懸念される場合には、日常的に適用することも可能である。一方、角膜障害の治療（軽減や治癒）を目的とする場合であれば、角膜障害が発症した後に、角膜障害抑制剤を任意の回数で適用すればよい。 The method for applying the corneal disorder inhibitor of the present invention is not particularly limited. For example, in the case of the purpose of preventing corneal injury, the agent may be applied before and after the time when the induction of corneal injury is a concern. More specifically, a method of applying an appropriate amount of a corneal disorder inhibitor at an arbitrary number of times from about 3 days before exposure to ultraviolet rays or the like to about 1 week after the final exposure can be exemplified. Moreover, when there is a concern about the induction of corneal damage on a daily basis, it can also be applied on a daily basis. On the other hand, if the purpose is to treat (relieve or cure) a corneal disorder, the corneal disorder inhibitor may be applied any number of times after the corneal disorder has developed.

適用量は、点眼剤、コンタクトレンズ用点眼剤の場合、１回の点眼で両眼あわせて0.2 ml程度；コンタクト用装着液の場合、１回の使用量で両眼あわせて0.05〜0.2ml程度；コンタクトレンズ用剤の場合、１回の使用量で両眼レンズあわせて0.05〜10ml程度；洗眼剤の場合、両眼で10ml程度；眼軟膏の場合、両眼で0.1g程度を例示できる。また、その他外用剤及び内用剤の場合についても、症状、適用対象者の年齢、期待される効果等に応じて、適宜設定することができる。なお、本発明の角膜障害抑制剤の適用時期、適用回数、適用量等は、角膜障害の原因、症状の程度、適用者の年齢等に応じて適宜調整されるべきであり、上記に限定されるものではない。 In the case of eye drops and eye drops for contact lenses, the applied amount is about 0.2 ml for both eyes in one eye drop; for contact mounting solutions, about 0.05 to 0.2 ml for both eyes in a single use amount In the case of a contact lens preparation, about 0.05 to 10 ml for a binocular lens in a single use; in the case of an eye wash, about 10 ml for both eyes; in the case of an eye ointment, about 0.1 g can be exemplified for both eyes. In addition, in the case of other external preparations and internal preparations, it can be appropriately set according to the symptoms, the age of the application target person, expected effects, and the like. It should be noted that the application time, the number of applications, the application amount, and the like of the corneal disorder inhibitor of the present invention should be appropriately adjusted according to the cause of corneal disorder, the degree of symptoms, the age of the user, etc. It is not something.

また、プラノプロフェン又はその塩には、紫外線暴露等による悪影響から、角膜を保護、特に角膜上皮を保護する作用がある。故に、別の観点から、本発明の角膜障害抑制剤は、角膜保護剤、角膜上皮の保護剤、角膜上皮細胞の保護剤ということもできる。 In addition, pranoprofen or a salt thereof has an effect of protecting the cornea, particularly protecting the corneal epithelium from adverse effects due to exposure to ultraviolet rays or the like. Therefore, from another viewpoint, the corneal disorder inhibitor of the present invention can also be called a corneal protective agent, a corneal epithelial protective agent, or a corneal epithelial cell protective agent.

（II）角膜障害の予防又は治療剤
また、後述する試験例に示すように、プラノプロフェン又はその塩には、紫外線により引き起こされる角膜障害を予防又は治療する作用がある。故に、本発明は、更に、プラノプロフェン又はその塩を有効成分とする紫外線により引き起こされる角膜障害の予防又は治療剤を提供する。 (II) Preventive or therapeutic agent for corneal disorder In addition, as shown in the test examples described later, pranoprofen or a salt thereof has an action of preventing or treating corneal disorder caused by ultraviolet rays. Therefore, the present invention further provides a preventive or therapeutic agent for corneal damage caused by ultraviolet rays containing pranoprofen or a salt thereof as an active ingredient.

当該予防又は治療剤の対象となる角膜障害は、紫外線暴露により生じる角膜障害であれば、特に制限されず、例えば、角膜潰瘍、角膜上皮剥離、角膜炎、びまん性表層角膜炎、点状表層角膜炎、眼球乾燥症等を挙げることができる。これらの中でも、角膜上皮剥離及びびまん性表層角膜炎は、好適な予防・治療対象の角膜障害である。 The corneal disorder that is the target of the prophylactic or therapeutic agent is not particularly limited as long as it is a corneal disorder caused by exposure to ultraviolet rays. For example, corneal ulcer, corneal epithelial detachment, keratitis, diffuse superficial keratitis, punctate superficial cornea Examples include inflammation and xerophthalmia. Among these, corneal epithelial detachment and diffuse superficial keratitis are suitable corneal disorders for prevention and treatment.

また、特に制限されないが、好ましい予防・治療対象の角膜障害として、角膜上皮障害を挙げることができる。 Further, although not particularly limited, corneal epithelial disorders can be mentioned as preferable corneal disorders to be prevented or treated.

なお、本発明の角膜障害の予防又は治療剤で使用されるプラノプロフェン又はその塩、該予防又は治療剤の製剤形態、製剤中でのプラノプロフェン又はその塩の配合割合、配合される任意成分、該予防又は治療剤の適用方法、適用量等については、前記角膜障害抑制剤の場合と同様である。 In addition, pranoprofen or a salt thereof used in the preventive or therapeutic agent for corneal disorders of the present invention, a preparation form of the prophylactic or therapeutic agent, a blending ratio of pranoprofen or a salt thereof in the formulation, any of which is blended The components, the method of applying the prophylactic or therapeutic agent, the application amount, etc. are the same as in the case of the corneal disorder inhibitor.

本発明の角膜障害抑制剤によれば、角膜上皮細胞の生存能を高めることができ、それによって、種々の要因によって引き起こされる角膜障害、特に紫外線によって生じる角膜上皮細胞のダメージを抑制することができる。故に、本発明の角膜障害抑制剤は、角膜障害の発症のおそれがある場合にその発症を予防したり、既に発症した角膜障害の悪化を軽減乃至治癒を促進するのに有用である。 According to the corneal injury inhibitor of the present invention, the viability of corneal epithelial cells can be increased, thereby suppressing corneal injury caused by various factors, particularly damage to corneal epithelial cells caused by ultraviolet rays. . Therefore, the corneal disorder inhibitor of the present invention is useful for preventing the development of a corneal disorder when it is likely to develop, or reducing the deterioration of an already developed corneal disorder or promoting healing.

また、本発明の角膜障害抑制剤は、点眼剤や洗眼剤等の形態に調製できるので、角膜障害が誘発される前後に、例えば紫外線等に被曝する恐れがある場合や紫外線被曝後早期に、使用者自身が該剤を角膜に適用することができる。これによって、角膜障害の発症や症状の悪化をより効果的に抑制することが可能となる。 In addition, since the corneal injury inhibitor of the present invention can be prepared in the form of eye drops, eyewashes, etc., before and after corneal injury is induced, for example, when there is a risk of exposure to ultraviolet rays or early, after exposure to ultraviolet rays, The user himself can apply the agent to the cornea. This makes it possible to more effectively suppress the onset of corneal disorders and the deterioration of symptoms.

また、本発明の角膜保護剤によれば、角膜、特に角膜上皮を保護して、角膜を正常な状態に保つことができるので、該剤を日常的に適用することによって眼を健康に保つことが可能となる。 Further, according to the corneal protective agent of the present invention, the cornea, particularly the corneal epithelium, can be protected and the cornea can be kept in a normal state, so that the eyes can be kept healthy by daily application of the agent. Is possible.

更に、本発明の角膜障害の予防又は治療剤によれば、紫外線照射により生じる角膜細胞障害を未然に防ぎ、また軽減乃至緩和することができるので、紫外線により惹起される角膜障害の予防又は治療に有用である。 Furthermore, according to the preventive or therapeutic agent for corneal injury of the present invention, corneal cell injury caused by ultraviolet irradiation can be prevented and reduced or alleviated, so that the corneal injury caused by ultraviolet rays can be prevented or treated. Useful.

以下に、試験例および実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in detail based on test examples and examples, but the present invention is not limited thereto.

試験例１紫外線照射ウサギ角膜上皮細胞に及ぼすプラノプロフェンの作用
プラノプロフェンの紫外線による角膜障害に対する作用を確認するために、以下に記載の方法に従い試験を行った。 Test Example 1 Action of Planoprofen on Rabbit Corneal Epithelial Cells Irradiated with Ultraviolet Ray In order to confirm the action of pranoprofen on corneal damage caused by ultraviolet light, a test was conducted according to the method described below.

（方法）
ウサギ角膜上皮細胞（NRCE2、クラボウ（株））を96穴マイクロプレートに播種し（5000 cells/well）、37℃、5% CO₂でコンフレントになるまで、無血清培地（RCGM2、クラボウ（株））で予備培養を行った。90％コンフレントになった細胞にＰＢＳ（−）［Ca²⁺及びMg²⁺を含まないPBS（phosphate buffered saline）］に溶解したプラノプロフェンを終濃度が0.01％になるように添加した（処置群）。対照群として、非ステロイド性抗炎症剤であり、角膜上皮細胞の増殖を抑制することが知られているジクロフェナックナトリウムを終濃度が0.002％になるように添加した。無処置対照群にはＰＢＳ（−）のみを添加した。直ちに250mJ/cm²のＵＶ（ＵＶ-Ｂ、302nm）を約4分間かけて照射し、さらに72時間培養を続けた。その後、ＭＴＴ（3-(4,5-Dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2H tetrazolium bromide）法により、細胞生存能の指標となる生細胞の呼吸量を測定した。ＭＴＴ（和光純薬より入手）は細胞内ミトコンドリアの脱水素酵素の基質であり、生存能の高い細胞ほど還元されるＭＴＴ量が多く、その結果生じるホルマザン量が生存細胞数とよく対応する。ＭＴＴ溶液を0.5mg/mlになるように各ウェルに添加し、4時間のインキュベート後、２−プロパノールでＭＴＴ及びホルマザンを溶解した。５７０ｎｍの吸光度を測定して細胞生存能とした。 (Method)
Rabbit corneal epithelial cells (NRCE2, Kurabo Corp.) are seeded in a 96-well microplate (5000 cells / well) and serum-free medium (RCGM2, Kurabo Corp.) until confluent at 37 ° C, 5% CO ₂ ) Was pre-cultured. Planoprofen dissolved in PBS (-) [PBS (phosphate buffered saline) without Ca ²⁺ and Mg ²⁺ ]] was added to the 90% confluent cells so that the final concentration was 0.01% (treatment) group). As a control group, diclofenac sodium, which is a nonsteroidal anti-inflammatory agent and is known to suppress the proliferation of corneal epithelial cells, was added to a final concentration of 0.002%. Only PBS (-) was added to the untreated control group. Immediately, 250 mJ / cm ² of UV (UV-B, 302 nm) was irradiated for about 4 minutes, and the culture was further continued for 72 hours. Thereafter, the respiration rate of living cells serving as an indicator of cell viability was measured by the MTT (3- (4,5-Dimethyl-2-thiazolyl) -2,5-diphenyl-2H tetrazolium bromide) method. MTT (obtained from Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) is a substrate for intracellular mitochondrial dehydrogenase. The more viable cells, the more MTT is reduced, and the resulting amount of formazan corresponds well with the number of viable cells. MTT solution was added to each well at 0.5 mg / ml, and after incubation for 4 hours, MTT and formazan were dissolved in 2-propanol. Absorbance at 570 nm was measured to determine cell viability.

（結果）
得られた結果を表１に示す。表１において、紫外線無照射の細胞を７２時間培養した細胞の生存能（生細胞の呼吸量）を100％とした場合の、紫外線照射後さらに７２時間培養した各群での細胞生存能の割合（以下、細胞生存率（％）という）を示している。表１に示すように、0.01％プラノプロフェン添加群では、無添加群及び0.002％ジクロフェナックナトリウム添加群に比して、細胞生存率が顕著に高いことが確認された。 (result)
The obtained results are shown in Table 1. In Table 1, the percentage of cell viability in each group cultured for 72 hours after UV irradiation, assuming that the viability (respiration rate of living cells) of cells cultured for 72 hours without UV irradiation was 100% (Hereinafter referred to as cell viability (%)). As shown in Table 1, it was confirmed that the cell survival rate was significantly higher in the 0.01% pranoprofen added group than in the non-added group and the 0.002% diclofenac sodium added group.

試験例１の実験結果から、プラノプロフェンには紫外線曝露後の角膜上皮細胞の細胞生存率を向上させる作用があることが確認された。即ち、本結果から、プラノプロフェンはＵＶ等による角膜上皮障害の抑制に有効であることが明らかである。この結果はまた、プラノプロフェンには、紫外線暴露等による悪影響から角膜上皮細胞を保護する作用があることを示している。

From the experimental results of Test Example 1, it was confirmed that pranoprofen has an effect of improving cell viability of corneal epithelial cells after exposure to ultraviolet rays. That is, it is clear from this result that pranoprofen is effective in suppressing corneal epithelial damage by UV or the like. This result also shows that pranoprofen has an effect of protecting corneal epithelial cells from adverse effects caused by ultraviolet exposure or the like.

更にこの結果は、プラノプロフェンに紫外線暴露により引き起こされる角膜障害の症状の治癒を促進又は悪化を軽減する作用があることを示しており、プラノプロフェンが紫外線により惹起される角膜障害の予防又は治療剤として有用であることが明らかである。 Furthermore, this result shows that pranoprofen has an action of promoting or reducing the cure of symptoms of corneal disorders caused by exposure to ultraviolet rays, and pranoprofen prevents or prevents corneal disorders caused by ultraviolet rays. It is clear that it is useful as a therapeutic agent.

加えて、プラノプロフェンと同様の非ステロイド性抗炎症剤であるジクロフェナックナトリウム添加群では、無添加群よりも、細胞生存率が低下しているのに対して、プラノプロフェンは無添加群よりも細胞生存率は高いことから、抗炎症剤の中でも、特にプラノプロフェンが紫外線等による角膜上皮障害の抑制、保護、予防・治療に有用であることが確認された。 In addition, in the group with diclofenac sodium, a non-steroidal anti-inflammatory agent similar to pranoprofen, the cell survival rate was lower than in the no-addition group, whereas pranoprofen was lower than the no-addition group However, since the cell viability was high, it was confirmed that, among anti-inflammatory agents, pranoprofen is particularly useful for the suppression, protection, prevention and treatment of corneal epithelial damage caused by ultraviolet rays.

実施例１−１１
常法により、以下の表２及び３に記載の処方の点眼剤、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液（表中、CL装着液という）、コンタクトレンズ用消毒剤（表中、CL消毒剤という）、及びコンタクトレンズ用保存剤（表中、CL保存剤という）を調製した。 Example 1-11
According to conventional methods, eye drops, eyewashes, contact lens mounting liquids (in the table, referred to as CL mounting liquids), contact lens disinfectants (in the table, referred to as CL disinfectants), as prescribed in Tables 2 and 3 below. And a contact lens preservative (referred to as CL preservative in the table).

Claims

An agent for preventing corneal epithelial damage caused by ultraviolet rays, comprising pranoprofen or a salt thereof as an active ingredient.

The preventive agent according to claim 1, wherein the corneal epithelial disorder caused by ultraviolet rays is a dream.

The preventive agent according to claim 1 or 2, wherein the pH is 5 to 9.5.

The prophylactic agent according to any one of claims 1 to 3, which is an eye drop containing pranoprofen or a salt thereof in an amount of 0.01 to 0.5% by weight based on the total weight.

The preventive agent according to any one of claims 1 to 3, which is an ophthalmic solution for contact lenses containing pranoprofen or a salt thereof in an amount of 0.01 to 0.5% by weight based on the total weight.

The preventive agent according to any one of claims 1 to 3, which is an eye wash containing pranoprofen or a salt thereof in an amount of 0.005 to 0.05% by weight based on the total weight.

A corneal protective agent used for protecting the cornea against exposure to ultraviolet rays, comprising pranoprofen or a salt thereof as an active ingredient.