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JP5016922B2 - ４−（（フェノキシアルキル）チオ）−フェノキシ酢酸および類似化合物 - Google Patents

４−（（フェノキシアルキル）チオ）−フェノキシ酢酸および類似化合物 Download PDF

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Description

関連特許出願との関係
本出願は、引用することによりその全体を本明細書中に編入される、２００３年９月１９日付け出願の米国特許仮出願第６０／５０４０８９号の優先権を主張する。
＜連邦政府援助の研究または開発に関する宣言＞
以下に記載する本発明の研究および開発は、連邦政府の援助を受けていない。
心臓血管系疾患（ＣＶＤ）は、世界的にみられそしてその他の疾患状態、例えば糖尿病および肥満としばしば関連する。多数の研究がＣＤＶへの危険因子を同定するために試みられている。その中で、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の高い血漿レベル、トリグリセリドの高い血漿レベル（＞２００ｍｇ／ｄｌ）、および高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）の低いレベルが、なかでも最も重要と考えられている。現在、低ＨＤＬ−Ｃおよびトリグリセリドを標的とした治療は少ない。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）はグルコースおよび脂質ホメオスタシスに関与する遺伝子の発現を調節する代謝センサーである。ＰＰＡＲαサブタイプのアゴニスト、例えばＬＯＰＩＤ（Ｒ）（ジェムフィロジル）およびＴＲＩＣＯＲ（Ｒ）（フェノフィブラート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ））、およびＰＰＡＲγサブタイプのアゴニスト、例えばＡＶＡＮＤＩＡ（Ｒ）（マレイン酸ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ ｍａｌｅａｔｅ））は、それぞれ脂質代謝異常（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）および糖尿病の処置に使用される。この核受容体ファミリーの他の別のメンバーであるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ（ＰＰＡＲデルタまたはＰＰＡＲδ）も、脂質代謝およびエネルギー消費に関係する遺伝子の調節に関与すると報告されている必須転写因子である。ＰＰＡＲデルタは、他のＰＰＡＲの発現を調節する「ゲートウエイ」受容体として作動することが示されている（非特許文献１）。それぞれの受容体サブタイプは異なる組織分布を有する：１）ＰＰＡＲαは肝臓内で最高の発現を示し、２）ＰＰＡＲγは主として脂肪組織中に出現し、そして３）ＰＰＡＲδは最も広く分布し、成体ラット内に遍在し（非特許文献２）、そして現在まで試験された肝臓、腎臓、腹部脂質および骨格筋を含むヒト組織のすべての中に存在した（非特許文献３）。
最近、ＰＰＡＲδへの強力なリガンドが公開され、脂質代謝におけるその機能のより良い理解を提供した。ｄｂ／ｄｂマウス（非特許文献４）および肥満したリーサス種サル（非特許文献５）におけるそれら化合物の主要な効果は、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）の増加およびトリグリセリドの低下であって、グルコースには殆ど効果がなかった（しかしサルではインスリンレベルが低下した）。ＨＤＬ−Ｃは、逆コレステロール輸送（ｒｅｖｅｒｓｅ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ）と呼ばれるプロセスを介して末端細胞からコレルテロールを除去する。第一でそして律速段階であるＨＤＬのアポリポタンパク質Ａ−Ｉ成分への細胞コレステロールおよびリン脂質の輸送は、ＡＴＰ結合カセット輸送体Ａ１（ＡＢＣＡ１）により媒介される（非特許文献６）。ＰＰＡＲδ活性化は、ＡＢＣＡ１の転写調節を介してＨＤＬ−Ｃレベルを増加することが示された（非特許文献５）。マクロファージ中のＡＢＣＡ１ ｍＲＮＡ発現の誘導を介して、ＰＰＡＲδアゴニストは患者内のＨＤＬ−Ｃレベルを上昇し、そして脂質付加マクロファージから過剰のコレステロールを除去し、それによりアテローム性病変の発展を阻害するらしい。高コレステロール血症への現在の治療は、ＬＤＬ−Ｃを低下するがＨＤＬ−Ｃにはほとんど影響しないスタチン（ｓｔａｔｉｎ）薬剤、および低い効力を有しそして温和なＨＤＬ−Ｃ上昇のみを誘導するＰＰＡＲαアゴニストであるフィブラート（ｆｉｂｒａｔｅ）である。さらに、フィブラートと同様に、ＰＰＡＲδアゴニストは、心臓血管疾患および糖尿病の別の危険因子であるトリグリセリドも低下するらしい。上昇した遊離脂肪酸レベルは、インスリン耐性および糖尿病の進行に貢献すると示されている（非特許文献７）。
高脂血症、糖尿病、またはアテローム性硬化症に対して多様で有用な公知のＰＰＡＲデルタアゴニストの例には、Ｌ−１６５０４１（非特許文献４）およびＧＷ５０１５１６（非特許文献５）が含まれる。ＧＷ５０１５１６を用いる分化ＴＨＰ−１単球の処置は、ＡＢＣＡ１ ｍＲＮＡの発現を誘導しそしてそれらの細胞からのコレステロール排出を増加する。
Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ，９９（５）：２６１３−２６１８ Ｂｒａｉｓｓａｎｔ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３７（１）：３５４−３６６ Ａｕｂｏｅｕｆ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４６（８）：１３１９−１３２７ Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，２０００，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．４７３（３）：３３３−３３６ Ｏｌｉｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９８（９）：５３０６−５３１１ Ｌａｗｎ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｊ，Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ １０４（８）：Ｒ２５−Ｒ３１ Ｂｏｄｅｎ，Ｇ．ＰＲＯＣＥＥＤＩＮＧＳ ＯＦ ＴＨＥ ＡＳＳＯＣＩＡＴＩＯＮ ＯＦ ＡＭＥＲＩＣＡＮ ＰＨＹＳＩＣＩＡＮＳ（１９９９ Ｍａｙ−Ｊｕｎ）、１１１（３）、２４１−８
発明の概要
本発明は、下記の式（Ｉ）：
Figure 0005016922
〔式中、
Ｘは共有結合、Ｓ、およびＯから選択され、
ＹはＳまたはＯであり、
ＺはＯまたはＣＨ２であり、ただしＹがＯの場合には、ＺはＯであり、
Ｒ１およびＲ２はＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロ、およびＮＲａＲｂから独立して選択され、ここでＲａおよびＲｂは独立してＨまたはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４はＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１−５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ２−４アシル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＮＲｃＲｄから独立して選択され、ここでＲｃおよびＲｄは独立してＨまたはＣ１−３アルキルであり、ただしＲ３およびＲ４は双方がＨではなく、
Ｒ５およびＲ６はハロ、フェニル、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−９アルケニル、Ｃ２−９アルケニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−７アルコキシから独立して選択されるか、または
Ｒ５およびＲ６は、一緒になってＣ１−９アルキリデニル、もしくはＣ３−９アルケニリデニルを形成するか、またはＲ５、Ｒ６およびそれらが結合している炭素原子が一緒になってＣ３−７シクロアルキルもしくは５員もしくは６員ヘテロシクリルを形成し、
ｎは０、１または２であり、そして
ｍは０、１または２である〕
の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩を特徴とする。
本発明は、１種もしくはそれ以上の式（Ｉ）の化合物および製薬学的な担体もしくは賦形剤を含む組成物も特徴とする。
それらの組成物および下記の方法は、別の製薬学的活性薬剤、例えば脂質低下剤もしくは血圧低下剤、またはその両者をさらに含んでもよい。
本発明の別の局面では、ＰＰＡＲδにより間接もしくは直接的に媒介される状態の処置、予防、または進行の阻害のための各種の方法における開示された化合物または組成物の使用の方法を含む。該状態には、糖尿病、心臓血管疾患、代謝Ｘ症候群、高コレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、脂質代謝異常症、アテローム性硬化症、および肥満を含むが、それらに限定はされない。
本発明の一つの態様は、ＰＰＡＲデルタ媒介状態を処置する方法であり、該方法は、処置を必要とする患者に、本明細書中に記載の化合物または組成物の製薬学的に有効な量を投与することを含んでなる。
本発明の別の態様は、ＰＰＡＲデルタ媒介状態の発生の阻害および／または進行の阻害のための方法であり、該方法は、処置を必要とする患者に、本明細書中に記載の化合物または組成物の製薬学的に有効な量を投与することを含んでなる。
ＰＰＡＲデルタ−アゴニストを用いて処置できる状態の例には、糖尿病、心臓血管疾患、代謝Ｘ症候群、高コレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、脂質代謝異常症、アテローム性硬化症、おおび肥満を含むが、限定はされない。脂質代謝異常症には、高トリグリセリド症、および混合型脂質代謝異常症を含む。例えば、脂質代謝異常症（高脂血症も含む）は、下記状態の１種もしくはそれ以上であることができる：低ＨＤＬ（＜３５または４０ｍｇ／ｄｌ）、高トリグリセリド（＞２００ｍｇ／ｄｌ）、および高ＬＤＬ（＞１５０ｍｇ／ｄｌ）。
本発明のその他の特徴および利益は、下記の詳細な説明、考察、および特許請求により明らかになるであろう。
詳細な説明
本発明は、上記の概要の部における式（Ｉ）の化合物を含む組成物、およびそれらを使用する方法を特徴とする。
本発明の好ましい化合物は、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ−Ｃ、肥満、糖尿病および／または代謝Ｘ症候群を有する患者へ投与された場合に下記の特徴の少なくとも一種、好ましくは二、もしくは三種を有する強力なＰＰＡＲデルタアゴニストである：１）ＨＤＬ−Ｃレベルを上昇する。２）トリグリセリドを低下する。３）遊離脂肪酸を低下する。および４）インスリンレベルを低下する。ＨＤＬ−Ｃおよびトリグリセリドレベルの改善は、心臓血管の健康に有益である。さらに、トリグリセリドおよび遊離脂肪酸の低下レベルは、肥満の低下および糖尿病の改善および防止に寄与する。
遍在的に発現されるＰＰＡＲデルタは、他の核受容体、例えば他のＰＰＡＲの発現／活性を調節するゲートウエイ受容体として作動できる。例えば、ＰＰＡＲデルタはＰＰＡＲγ媒介脂肪生成およびアシル−ＣｏＡオキシダーゼ発現を遮断することが示された。またそれは核受容体コリプレッサーであるＳＭＲＴ（レチノイドおよびサイロイドホルモン受容体に対するサイレンシング媒介体）、ＳＨＡＲＰ（ＳＭＡＲＴおよびヒストンデアセチラーゼ随伴リプレッサータンパク質）、およびＨＤＡＣ（ヒストンデアセチラーゼ）に随伴することが示された。従って、それらの核リセプターにより直接媒介される状態、例えば肥満およびＩＩ型糖尿病は、ＰＰＡＲデルタにより間接的に媒介される（例えば、Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９９（５）：２６１３−２６１８参照）。
本発明のある局面は、高血糖症を処置、ＨＤＬレベルの上昇、ＬＤＬレベルの低下、および／または全コレステロールの低下の処置に関する。好ましくは、処置の方法は、副作用、例えば現在の治療方法に通常関連する水腫の範囲、持続期間、または程度における改善と関連する。
本発明は、さらに以下に説明される。本明細書は、下記のように配列される：Ａ）用語、Ｂ）化合物、Ｃ）合成、Ｄ）製剤および投与、Ｅ）使用、Ｆ）生物学的実施例、Ｇ）その他の態様、および特許請求範囲。
Ａ 用語
本明細書中で使用される場合の「対象者」という用語は、処置、観察または実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
本明細書中で使用される場合の「治療的に有効な量」という用語は、研究者、獣医師、医師またはその他の臨床関係者により追求される組織系、動物またはヒト内の生物学的または医学的反応を誘発する活性化合物または製薬学的薬剤の量を意味し、それは、処置される疾患または障害の症状の発生または進行の軽減、防止、処置または遅延を含む。
ＰＰＡＲデルタにより直接もしくは間接に媒介される状態には、糖尿病、心臓血管疾患、代謝Ｘ症候群、高コレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、脂質代謝異常症、アテローム性硬化症、および肥満を含むが、これらに限はされない。
治療の目的で、本明細書中で使用される場合の「併用して有効な量」という用語は、研究者、獣医師、医師またはその他の臨床関係者により追求される組織系、動物またはヒト内の生物学的または医学的反応を誘発する単独または併用するそれぞれの活性化合物または製薬学的薬剤の量を意味し、それは、処置される疾患または障害の症状の軽減を含む。予防目的（すなわち障害の発生または進行を阻害）のために、「併用して有効な量」という用語は、研究者、獣医師、医師またはその他の臨床関係者により求められる障害の発生または進行を対象者内で処置または阻害する、単独もしくは併用するそれぞれの有効な化合物または製薬学的薬剤の量を指す。従って、本発明は、２種もしくはそれ以上の薬剤の併用を提供し、ここで例えば、（ａ）それぞれの薬剤が独立して治療的もしくは予防的に有効な量で投与される、（ｂ）単独で投与された場合には治療量以下もしくは予防量以下の量で少なくとも１種の併用薬剤が投与されるが、しかし本発明による第二もしくは追加の薬剤と併用して投与された場合には治療的もしくは予防的である、または（ｃ）単独で投与された場合には治療量以下または予防量以下であるが、しかし一緒に投与される治療的もしくは予防的である。
別途に記載しない限り、本明細書中で使用されそして単独もしくは置換基の一部分としてのいずれかで使用される場合に、「アルキル」および「アルコキシ」は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖、例えばＣ１−６、Ｃ１−４、Ｃ３−８、Ｃ２−５もしくはいずれかのその他の範囲を含み、そして別途に記載しない限り、置換および非置換部分の双方を含む。例えば、Ｃ１−６アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−（２−メチル）ブチル、２−ペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシルおよび２−メチルペンチルを含む。アルコキシ基は、前記の直鎖または分枝鎖アルキル基から形成される。「アルキル」および「アルコキシ」は、非置換または１個もしくはそれ以上、例えば１〜５個、１〜３個、もしくは２個〜４個の範囲の置換基を有する置換部分を含む。置換基は、同一（ジヒドロキシ、ジメチル）、類似（クロロ、フルオロ）、または相違（クロロベンジル−またはアミノメチル−置換）であってもよい。置換されたアルキルの例は、ハロアルキル（例えばフルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、ペルクロロメチル、２−ブロモメチル、トリフルオロメチル、および３−ヨードシクロペンチル）、ヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル）、アミノアルキル（例えばアミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、および２−アミノプロピル）、アルコキシアルキル、ニトロアルキル、アルキルアルキル、シアノアルキル、フェニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、フェノキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル（例えば２−ピリジルオキシアルキル）、ヘテロシクリルオキシ−アルキル（例えば２−テトラヒドロピラノキシ−アルキル）、チオアルキルアルキル（例えばＭｅＳ−アルキル）、チオフェニルアルキル、（例えばｐｈＳ−アルキル）、カルボキシルアルキル、などを含む。ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基は、同一のアルキル基２個を有するジアルキルアミノ基、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノに加えて、独立して選択されたアルキル基を含み、例えばメチルプロピルアミノおよびイソプロピルメチルアミノを形成する。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の二重結合を有する場合により置換されている上記のような直鎖または分枝鎖状炭化水素基を含む（ｓｐ２）。アルケニルは、エテニル（またはビニル）、プロプ−１−エニル、プロプ−２−エニル（またはアリル）、イソプロペニル（または１−メチルビニル）、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ブタジエニル、ペンテニル、ヘキサ−２，４−ジエニル、などを含む。二重結合および三重結合の混合を有する炭化水素基、例えば２−ペンテン−４−イニル、は、本明細書中ではアルキニルとして分類される。アルケニルは、シクロアルケニルを含む。シスおよびトランスまたは（Ｅ）および（Ｚ）形態は、本発明内に含まれる。「アルケニル」は、１個もしくはそれ以上の置換基で置換れてもよく、シアノアルケニルおよびチオアルケニルを含むがこれらに限定はされない。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する場合により置換されている上記のような直鎖および分枝鎖炭化水素基を含む（ｓｐ）。アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、およびペンチニルを含む。二重結合および三重結合の混合を有する炭化水素基、例えば２−ペンテン−４−イニル、はアルキニルとして分類される。アルキニルはシクロアルキニルを含まない。
本明細書中で使用される場合に「Ａｃ」という用語は、単独または置換基の一部分のいずれかとして使用されても、アセチル（ＣＨ３ＣＯ−）を意味する。本明細書中で使用される場合に「アシル」という用語は、１個のカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）および１個もしくはそれ以上のアルキルもしくはアルキレン基を有する置換基を指す。例えば、Ｃ２−４アシルは、限定されることなく、アセチル、ＣＨ３ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−、およびＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−を含む。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、ヨード、ブロモ、クロロおよびフルオロを含むものとする。
本明細書中で使用される場合に「アリール」または「Ａｒ」という用語は、非置換または置換されている芳香族炭化水素環系、例えばフェニルおよびナフチルを指す。Ａｒもしくはアリール基が置換されている場合には、それはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、フッ化Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えばトリフルオロメチル）、フッ化Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ）、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基、例えばアセチル、カルボキシル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ（すなわち−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノ（すなわち−ＮＨ−〔Ｃ１〜Ｃ４アルキル〕２ここでアルキル基は同一でも異なってもよい）、または非置換、モノ−、ジ−もしくはトリ置換フェニルであり、ここでフェニル上の置換基はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、フッ化Ｃ１〜Ｃ８アルキル、フッ化Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アセチル、カルボキシル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたは５もしくは６員で、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであるものを有してもよい。
本明細書中で使用される場合に「ヘテロアリール」という用語は、安定で、非置換または置換された５または６員の単環または二環式であって、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子からなる芳香族環系である。ヘテロアリール基は安定な構造の創成をもたらすいかなるヘテロ原子または炭素に結合されてもよい。ヘテロアリール基の例は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フラニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソチアゾリル、イソオキゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリニル、キノリニル、キノリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、またはトリアゾリルを含むが、これらに限定はされない。ヘテロアリール基が置換されている場合には、ヘテロアリール基は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン、およびアリールを含みこれらに限定はされない１〜３個の置換基を有してもよい。
「ヘテロシクリル」といいう用語は、炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）またはヘテロ原子部分（ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＯ）を環内に有する、場合により置換されている非芳香族環を含む。ヘテロシクリルは、飽和、部分飽和、非芳香族、または縮合されていてもよい。ヘテロシクリルの例は、シクロヘキシルイミノ、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、およびチエニルを含む。
別途に記載しない限り、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、例えば３−フリルもしくは２−イミダゾリルのように炭素原子を介して、または例えばＮ−ピペリジニルもしくは１−ピラゾリルのようにヘテロ原子を介して、それを分子の他の部分に結合させる原子価を有してもよい。好ましくは、単環式ヘテロシクリルは、５〜７個の環原子、または５および６個の環原子を有する。環内には１〜５個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子部分、そして好ましくは１〜３個、または１および２個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子部分が存在してもよい。
ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、縮合、例えば二環式の環、例えば場合により置換された炭素環式または複素環式５または６員芳香族環と場合により縮合したものを含んでもよい。例えば、「ヘテロアリール」は、場合により置換された５員もしくは６員炭素環もしくは複素芳香族環と縮合され、場合により置換され、１、２もしくは３個の窒素原子を含む６員複素芳香族環を含む。該５員もしくは６員芳香族環と縮合した、該複素環式５員または６員芳香族環は、６員環の場合には１、２もしくは３個の窒素原子、または５員環の場合には１、２もしくは３個の酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでもよい。
分子中の特定の位置におけるいかなる置換基または変数の定義も、該分子中の他の位置におけるその定義とは独立であると意図する。本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定でありそして当該技術分野の技術者には公知の技術ならびに本明細書中に記載の方法により容易に合成できる化合物を提供するように、当該技術分野の通常の専門家により選択できると理解される。
化学的部分、例えばエトキシメチルまたはフェニルエチルが複合される場合、その用語は、末端から分子の他の部分との結合点の方向に記載される、例えば、エトキシメチルはＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２−でありそしてフェニルエチルは分子の他の部分に−ＣＨ２−ＣＨ２−により結合されたフェニル基である（フェニル上の置換基としてＣＨ３ＣＨ２基を有する分子に結合したフェニル基ではない）。括弧が使用される場合には、それらは末端置換を指示する。
本明細書中に使用される場合に、「組成物」という用語は、指定量の特定の成分を含んでなる製品、ならびに指定量の特定の成分の組み合わせから直接または間接的にもたらされるいずれの製品も包含することを意図する。
本発明の化合物は次の部分でさらに説明される。
Ｂ．化合物
本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物を含む組成物およびそれを使用する方法を特徴とする。別途に記載しない限り、式（Ｉ）中において、それぞれのヒドロカルビル（アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルなど）またはヘテロカルビル（ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロ原子部分、例えばスルホニル、アミノ、アミドなど）は、置換または非置換であってもよく、例えば「アルキル」は置換または非置換のアルキルを含みそして「ヘテロシクリル」および「アリール」および「アルコキシ」なども置換または非置換であってもよい。例えばＲ４が「メチルまたはメトキシ〕である場合は、別途に指定しない限り、それらの用語は、集合的に下記を表す：メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、クロロジフルオロメチル、クロロジフルオロメトキシ、ジクロロフルオロメチル、およびジクロロフルオロメトキシ、など。
本発明の例は、以下の化合物を含む：（ａ）ＸがＳまたはＯである；（ｂ）Ｘが共有結合である；（ｃ）ＸがＯである；（ｄ）ＹがＯである；（ｅ）ＹがＳである；（ｆ）ＺがＯである；（ｇ）ＺがＣＨまたはＣＨ２である；（ｈ）ｍが１である；（ｉ）ｍが２である；（ｋ）ｎが１である；（ｌ）Ｒ１およびＲ２がＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから独立して選択される；（ｍ）Ｒ１およびＲ２がＨ、メチル、メトキシ、Ｆ、およびＣｌから独立して選択される；（ｎ）Ｒ３およびＲ４がＨ、ハロ、シアノ、アセチル、Ｃ１−２アルキル、およびＣ１−２アルコキシから独立して選択される；（ｏ）Ｒ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、およびメトキシから独立して選択される；（ｐ）Ｒ４がＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１−２アルキル、およびＣ１−２アルコキシから独立して選択される；（ｑ）Ｒ３がＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１−２アルキル、およびＣ１−２アルコキシから独立して選択され，そしてＲ４がＦ、Ｃｌ、メチルおよびメトキシから独立して選択される；（ｒ）Ｒ３がメチル、メトキシ、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−ＣＨ（ＣＦ３）２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ２ＣＯＯＨ、および−ＣＯＣＨ３から選択され、そしてＲ４がＨ、Ｃｌ、およびメチルから選択される；（ｓ）Ｒ５およびＲ６が、一緒になってＣ１−９アルキリデニルもしくはＣ３−９アルケニリデニルを形成するか、またはＲ５、Ｒ６およびそれらが結合している炭素原子が一緒になってＣ３−７シクロアルキルを形成する；（ｔ）Ｒ５およびＲ６が、ハロ、フェニル、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−９アルケニル、Ｃ２−９アルケニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−７アルコキシから独立して選択される；（ｕ）Ｒ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチルおよびメトキシから選択され、そしてＲ４がＦ、Ｃｌ、アセチル、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、から選択される；（ｖ）Ｒ１がＨ、ＣＦ３、メチル、Ｃｌ、およびメトキシから選択され、そしてＲ２がＨ、Ｃｌ、およびメチルから選択される；（ｗ）ＸがＯでありそしてＹがＯである；（ｘ）ＺがＯでありそしてＹがＯである；（ｙ）Ｒ１がＨ、ＣＦ３、メチル、Ｃｌ、およびメトキシから選択され、Ｒ２がＨ、Ｃｌ、およびメチルから選択され、Ｒ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、およびメトキシから選択され、そしてＲ４がＦ、Ｃｌ、メチル、およびメトキシから選択される；（ｚ）ＸがＯであり、ＹがＯであり、Ｒ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、およびメトキシから選択され、そしてＲ４がＦ、Ｃｌ、メチル、およびメトキシから選択される；（ｚ２）ＺがＯであり、ＹがＯであり、Ｒ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、およびメトキシから選択され、そしてＲ４がＦ、Ｃｌ、メチル、およびメトキシ選択される；（ａａ）Ｒ１がＨ、ＣＦ３、メチル、Ｃｌ、およびメトキシから選択され、Ｒ２がＨ、Ｃｌ、およびメチルから選択され、Ｒ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、およびメトキシから選択され、Ｒ４がＦ、Ｃｌ、メチル、およびメトキシから選択され、そしてＲ５およびＲ６が、一緒になってＣ１−９アルキリデニルもしくはＣ３−９アルケニリデニルを形成するか、またはＲ５、Ｒ６およびそれらが結合している炭素原子が一緒になってＣ３−７シクロアルキルを形成する；（ｂｂ）ＸがＯであり、ＹがＯであり、ＺがＯであり、Ｒ１がＨ、ＣＦ３、メチル、Ｃｌ、およびメトキシから選択され、Ｒ２がＨ、Ｃｌ、およびメチルから選択され、Ｒ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、およびメトキシから選択され、そしてＲ４がＦ、Ｃｌ、メチル、およびメトキシから選択され、Ｒ５およびＲ６が、ハロ、フェニル、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−９アルケニル、Ｃ２−９アルケニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−７アルコキシから独立して選択される；（ｃｃ）ＸがＯであり、ＹがＯであり、ＺがＯであり、Ｒ１がＨ、ＣＦ３、メチル、Ｃｌ、およびメトキシから選択され、Ｒ２がＨ、Ｃｌ、およびメチルから選択され、Ｒ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、およびメトキシから選択され、そしてＲ４がＦ、Ｃｌ、メチル、およびメトキシから選択される；（ｄｄ）ＸがＯであり、ＹがＯであり、ＺがＯであり、Ｒ１がＨ、ＣＦ３、メチル、Ｃｌ、およびメトキシから選択され、Ｒ２がＨ、Ｃｌ、およびメチルから選択され、Ｒ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、およびメトキシから選択され、そしてＲ４がＦ、Ｃｌ、メチル、およびメトキシから選択され、そしてＲ５およびＲ６が、一緒になってＣ１−９アルキリデニルもしくはＣ３−９アルケニリデニルを形成するか、またはＲ５、Ｒ６およびそれらが結合している炭素原子が一緒になってＣ３−７シクロアルキルを形成する；（ｅｅ）ＸがＯであり、ＹがＯであり、ＺがＯであり、Ｒ１がＨ、ＣＦ３、メチル、Ｃｌ、およびメトキシから選択され、Ｒ２がＨ、Ｃｌ、およびメチルから選択され、Ｒ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、およびメトキシから選択され、そしてＲ４がＦ、Ｃｌ、メチル、およびメトキシから選択され、そしてＲ５およびＲ６が、ハロ、フェニル、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−９アルケニル、Ｃ２−９アルケニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−７アルコキシから独立して選択される；（ｆｆ）ＸがＯであり、ＹがＯまたはＳであり、ＺがＯであり、Ｒ１がＨ、ＣＦ３、メチル、Ｃｌ、およびメトキシから選択され、Ｒ２がＨ、Ｃｌ、およびメチルから選択され、Ｒ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、およびメトキシから選択され、Ｒ４がＦ、Ｃｌ、メチル、およびメトキシから選択され、ｍが１であり、そしてｎが１である；（ｇｇ）ＸがＯであり、ＹがＯまたはＳであり、ＺがＯであり、Ｒ１がＨ、ＣＦ３、メチル、Ｃｌ、およびメトキシから選択され、Ｒ２がＨ、Ｃｌ、およびメチルから選択され、Ｒ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、およびメトキシから選択され、Ｒ４がＦ、Ｃｌ、メチル、およびメトキシから選択され、ｍが１であり、ｎが１であり、そしてＲ５およびＲ６が、ハロ、フェニル、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−９アルケニル、Ｃ２−９アルケニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−７アルコキシから独立して選択される；または上記の組み合わせ；
本発明の化合物は、さらに下記から選択できる：
｛２−メチル−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸、
（２−メチル−４−｛２−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル〕−アリルスルファニル｝−フェノキシ）−酢酸、
｛２−メチル−４−〔２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸、
｛２−クロロ−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸、
｛２−メチル−４−〔３−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ブト−２−エニルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸、
｛４−〔３，３−ジフルオロ−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸、
｛３−クロロ−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−フェニル｝−酢酸、
｛２−メチル−４−〔１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−シクロプロピルメチルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸、
｛２−メチル−４−〔２−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ペンチルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸、
｛４−〔２−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸、
｛４−〔２−（４−クロロ−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸、
｛４−〔２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸、
｛４−〔２−（２，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸、
｛４−〔３−シアノ−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸、
｛２−メチル−４−〔３−フェニル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸、
｛２−メチル−４−〔３−ナフタレン−１−イル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸、
｛４−〔２，２−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸、
｛２−メチル−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−〔１．３〕ジオキサン−２−イルメチルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸、
｛４−〔２，２−ジメチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−〔１．３〕ジオキサン−４−イルメチルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸、〔２−メチル−４−（２−フェノキシメチル−アリルスルファニル）−フェノキシ〕−酢酸、
｛４−〔２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸、
｛４−〔２−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸、
｛４−〔２−（４−ジメチルアミノ−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸、
｛２−トリフルオロメチル−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸、
｛３−クロロ−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸、
｛２−メトキシ−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸、
｛２−メチル−４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ブト−３−エニルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸、
｛２−メチル−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸、
｛４−〔２−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ブチルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸、
｛４−〔２−（４−ｔ−ブチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸、
｛４−〔２−（４−イソプロピル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸、
｛２−クロロ−４−〔２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸、
｛２−クロロ−４−〔２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸、
｛４−〔２，２−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸、
｛２−クロロ−４−〔２，２−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸、
｛２−クロロ−４−〔１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−シクロプロピルメチルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸、
｛３−クロロ−４−〔２，２−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルスルファニル〕−フェニル｝−酢酸、
｛２−メチル−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸、
｛３−クロロ−４−〔２，２−ジメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロピルスルファニル〕−フェニル｝−酢酸、および
｛３−クロロ−４−〔３−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ブト−２−エニルスルファニル〕−フェニル｝−酢酸。
さらに下記が本発明の化合物である：酢酸、〔２−メチル−４−〔〔２−〔〔４−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕メチル〕−２−プロペニル〕チオ〕フェノキシ〕−。
本発明は式（Ｉ）の化合物を含む組成物およびそれを用いる方法も提供する。具体的には、本発明は上記に例示したような式（Ｉ）の化合物を含む組成物およびそれを用いる方法を提供する。
好ましい化合物の例には、下記の表１に記載のものを含む。
Figure 0005016922
Figure 0005016922
Figure 0005016922
Figure 0005016922
Figure 0005016922
本発明は、式（ＩＩ）：
Figure 0005016922
〔式中、
Ｘは共有結合、Ｓ、およびＯから選択され、
ＹはＳまたはＯであり、
Ｒ１およびＲ２はＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロ、およびＮＲａＲｂから独立して選択され、ここでＲａおよびＲｂは独立してＨまたはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４はＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１−５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ２−４アシル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＮＲｃＲｄから独立して選択され、ここでＲｃおよびＲｄは独立してＨまたはＣ１−３アルキルであり、ただしＲ３およびＲ４は双方がＨではなく、
Ｒ５およびＲ６はハロ、フェニル、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−９アルケニル、Ｃ２−９アルケニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−７アルコキシから独立して選択されるか、または
Ｒ５およびＲ６は、一緒になってＣ１−９アルキリデニルもしくはＣ３−９アルケニリデニルを形成するか、またはＲ５、Ｒ６およびそれらが結合している炭素原子が一緒になってＣ３−７シクロアルキルもしくは５員もしくは６員ヘテロシクリルを形成し、
ｎは０、１または２であり、そして
ｍは０、１または２である〕
の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩も特徴とする。
かかる化合物の特定の例は、〔２−メチル−４−〔〔２−〔〔〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕チオ〕メチル〕−２−プロペニル〕チオ〕フェノキシ〕−酢酸である。
Figure 0005016922
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ１０．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋Ｎａ＋）；（ＰＰＡＲｄｌｅｔａ ＥＣ５０：８０，４５，３８ｎＭ）。
本発明の化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合に、それに応じてそれらは胸像異性体として存在してもよい。化合物が２個もしくはそれ以上のキラル中心を有する場合には、それらはさらにジアステレオマーとして存在してもよい。すべてのかかる異性体およびそれらの混合物は本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。さらに、結晶形の化合物の一部は、多形体として存在してもよく、そしてそのままで本発明内に含まれると意図する。さらに、化合物の一部は水（すなわち水和物）または通常の有機溶剤と溶剤和物を形成してもよく、そしてかかる溶剤和物も本発明の範囲内に包含されると意図する。
下記の化合物が重要である。
Figure 0005016922
｛４−〔２−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６７（Ｍ＋Ｎａ＋）；（ＰＰＡＲｄｌｅｔａ ＥＣ５０：１３，１８ｎＭ）。
Figure 0005016922
〔２−メチル−４−〔〔２−〔〔４−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕メチル〕−２−プロペニル〕スルフィニル〕フェノキシ〕−酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４２７（Ｍ−Ｈ＋）；（ＰＰＡＲｄｌｅｔａ ＥＣ５０：＞３０００ｎＭ）。
Figure 0005016922
〔２−メチル−４−〔〔２−〔〔〔５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル〕オキシ〕メチル〕−２−プロペニル〕チオ〕フェノキシ〕−酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋Ｈ＋）。分析：Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３ＮＯ４Ｓ＋０．４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５４．２６；Ｈ，４．５１； Ｎ，３．３３、実験値：Ｃ，５４．１２；Ｈ，４．２８； Ｎ，３．５６；（ＰＰＡＲｄｌｅｔａ ＥＣ５０：＞３０００ｎＭ）。
Figure 0005016922
〔５−クロロ−２−〔〔２−〔〔４−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕メチル〕−２−プロペニル〕チオ〕フェノキシ〕−酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ９．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９１（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋Ｎａ＋）。分析：Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦ３Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，５２．７２；Ｈ，３．７３、実験値：Ｃ，５２．５３；Ｈ，３．５２；（ＰＰＡＲｄｌｅｔａ ＥＣ５０：＞３０００ｎＭ）、および
Figure 0005016922
〔２−メチル−４−〔〔２−〔〔〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕アミノ〕メチル〕−２−プロペニル〕チオ〕フェノキシ〕−酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４） δ７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１２（Ｍ＋Ｈ＋）；（ＰＰＡＲｄｌｅｔａ ＥＣ５０：＞５００ｎＭ）。
本発明は、開示された化合物および開示された化合物と緊密に関連し製薬学的に許容できる形態、例えばそれらの塩、エステル、アミド、水和物または溶媒和形態、マスキングまたは保護された形態；およびラセミ混合物、または胸像異性体的または光学的に純粋な形を提供する。
製薬学的に許容され得る塩、エステル、およびアミドには、合理的な利益／危険性の比率内、製薬学的に有効でそして不当な毒性、刺激、またはアレルギー反応を起こさないで患者の組織との接触に適するカルボン酸塩（例えばＣ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または非芳香族複素環）アミノ酸付加塩、エステル、およびアミドを含む。代表的な塩は、臭酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、おおびラウリルスルホン酸塩を含む。それらは、アルカリ金属およびアルカリ土類金属陽イオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム、ならびに無毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオン、例えばテトラメチルアンモニウム、メチルアミン、トリメチルアミン、およびエチルアミンを含んでもよい。例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６：１−１９（引用することにより本明細書に編入される）参照。代表的な製薬学的に許容できる本発明のアミドは、アンモニア、第一級Ｃ１−６アルキルアミンおよび第二級ジ（Ｃ１−６アルキル）アミンから選択されるものを含む。第二級アミンは、少なくとも１個の窒素原子および場合により１〜２個の個のヘテロ原子を含む５または６員の複素環式または複素芳香族環部分を含む。好ましいアミドは、アンモニア、Ｃ１−３アルキル第一級アミン、およびジ（Ｃ１−２アルキル）アミンから誘導される。代表的な製薬学的に許容できる本発明のエステルは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、フェニル、およびフェニル（Ｃ１−６）アルキルエステルを含む。好ましいエステルはメチルエステルを含む。
本発明は、保護基によりマスキングされた１個もしくはそれ以上の官能基（例えばアミノ、またはカルボキシル）を有する開示された化合物を含む。それらのマスキングまたは保護された化合物の一部は、製薬学的に許容できる。他のものは中間体として有用であろう。本明細書中に指示する合成中間体およびプロセス、およびそれらの小さい変更も、本発明の範囲内である。
ヒドロキシル保護基
ヒドロキシル基のための保護は、メチルエーテル、置換されたメチルエーテル、置換されたエチルエーテル、置換されたベンジルエーテル、およびシリルエーテルを含む。
置換されたメチルエーテル
置換されたメチルエーテルの例は、メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアイアコルメチル、ｔ−ブトキシメチル。４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１−〔（２−クロロ−４−メチル）フェニル〕−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル および２，３，３ａ，４，５，６、７、７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イルを含む。
置換されたエチルエステル
置換されたエチルエステルの例は、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、およびベンジルを含む。
置換されたベンジルエステル
置換されたベンジルエステルの例は、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−および４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリル Ｎ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ．ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシクロキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチル）ビス（４’−４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、およびベンソイソチアゾリル Ｓ，Ｓ−ジオキシドを含む。
シリルエーテル
シリルエーテルの例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルエチルシリル（ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｅｘｙｌｓｉｌｙｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、およびｔ−ブチルメトキシフェニルシリルを含む。
エステル
エーテルに加えて、ヒドロキシル基はエステルとして保護されてもよい。エステルの例は、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、ｐ−Ｐ−フェニル酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル（レブリン酸エステル）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバロン酸エステル、アダマンタン酸エステル、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−フェニル安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステル（メシト酸エステル）を含む。
炭酸エステル
炭酸エステルの例は、メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジル、チオ炭酸エステル、４−エトキシ−１−ナフチル、およびメチルジチオ炭酸エステルを含む。
援助された開裂（ａｓｓｉｓｔｅｄ ｃｌｅａｖａｇｅ）
援助された開裂の例は、２−ヨード安息香酸エステル、４−アジド酪酸エステル、４−ニトロ−４−メチルペンタン酸エステル、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸エステル、２−ホルミルベンゼンスルホン酸エステル、２−（メチルチオメトキシ）エチル炭酸エステル、４−（メチルチオメトキシ）酪酸エステル、および２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸エステルを含む。
各種エステル
各種エステルの例は、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸エステル、２，６ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸エステル、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸エステル、クロロジフェニル酢酸エステル、イソ酪酸エステル、モノコハク酸エステル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸エステル（チグリン酸エステル）、ｏ−（メトキシカルボニル）安息香酸エステル、ｐ−Ｐ−安息香酸エステル、α−ナフトエ酸エステル、硝酸エステル、アルキル Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミドリン酸エステル、Ｎ−フェニルカルバミン酸エステル、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオイル、および２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸エステルを含む。
スルホン酸エステル
スルホン酸エステルの例は、硫酸エステル、メタンスルホン酸エステル（メシル酸エステル）、ベンジルスルホン酸エステル、およびトシル酸エステルを含む。
アミノ保護基
アミノ基のための保護は、カルバミン酸エステル、アミド、および特殊な−ＮＨ保護基を含む。
カルバミン酸エステルの例は、メチルおよびエチルカルバミン酸エステル、置換エチルカルバミン酸エステル、援助された開裂カルバミン酸エステル、光分解開裂性カルバミン酸エステル、尿素タイプ誘導体、およびその他のカルバミン酸エステルを含む。
カルバミン酸エステル
カルバミン酸メチルおよびエチルの例は、メチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−〔９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）〕メチル、および４−メトキシフェナシルを含む。
置換されたエチル
置換されたカルバミン酸エチルの例は、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（２−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−および４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチルおよびジフェニルメチルを含む。
援助された開裂
援助された開裂の例は、２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、〔２−（１，３−ジチアニル）〕メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンゾイソオキサゾリルメチル、および２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルを含む。
光分解開裂
光分解開裂の例は、ｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、およびフェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルを含む。
尿素型誘導体
尿素型誘導体の例は、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、およびＮ’−フェニルアミノチオカルボニルを含む。
各種のカルバミン酸エステル
各種のカルバミン酸エステルの例は、ｔ−アミル、Ｓ−ベンジル、チオカルバミン酸エステル、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシクロキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル、および２，４，６−トリメチルベンジルを含む。
アミドの例は下記を含む：
アミド
Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル。
援助された開裂
Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル、および４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン。
環状イミド誘導体
Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１．３−ジベンジル−１．３．５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、および１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドニル。
特殊−ＮＨ保護基
特殊ＮＨ保護基の例は下記を含む：
Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン
Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、およびＮ−２−ピコリルアミン Ｎ’オキシド。
イミン誘導体
Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−〔（２−ピリジル）メシチル〕メチレン、およびＮ−（Ｎ’．Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）。
カルボキシル基のための保護
エステル
エステルの例は、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、安息香酸エステルを含む。
置換されたメチルエステル
置換されたメチルエステルの例は、９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、カルボキサミドメチル、およびＮ−フタルイミドメチルを含む。
２−置換されたエチルエステル
２−置換されたエチルエステルの例は、２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、ω−クロロアルキル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、１，３−ジチアニル−２−メチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（２’−ピリジル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、３−ブテン−１−イル、４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イル、シンナミル、α−メチルシンナミル、フェニル、ｐ−（メチルメリカプト）フェニル、およびベンジルを含む。
置換されたベンジルエステル
置換されたベンジルエステルの例は、トリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチル、９−アントリルメチル、２−（９，１０−ジオキソ）アントリルメチル、５−ジベンゾスベリル、１−ピレニルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロミルメチル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルホベンジル、ピペロニル、４−ピコリルおよびｐ−Ｐ−ベンジルを含む。
シリルエステル
シリルエステルの例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｉ−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリルおよびジ−ｔ−ブチルメチルシリルを含む。
活性化エステル
活性化エステルの例は、チオールを含む。
各種誘導体
各種誘導体の例は、オキサゾール、２−アルキル−１，３−オキサゾリン、４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリン、５−アルキル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基およびペンタアミノコバルト（ＩＩＩ）錯体を含む。
スタンニルエステル
スタンニルエステルの例は、トリエチルスタンニルおよびトリｎ−ブチルスタンニルを含む。
Ｃ．合成
本発明は、伝統的な有機合成の方法ならびにマトリックスまたは組合わせ合成方法に従って開示された化合物を製造する方法を提供する。スキームＡ〜Ｇは示唆する合成経路を記載する。これらのスキーム、下記のガイドライン、および化合物１〜２８の実施例を用いて、当該技術分野の専門家は、本発明の範囲内にある与えられた化合物のための類似または同様の方法を開発できるであろう。これらの方法は、好ましい合成スキームの代表であるが、しかし本発明の範囲を限定すると考えてはならない。
当該技術分野の専門家は、本発明の化合物の合成が本明細書中に開示するいずれかのスキーム中に記載された中間体または保護された中間体化合物を購入して実行できるであろうことを認めるであろう。当該技術分野の専門家は、本発明中の化合物のいずれかの製造プロセスの間に、関係する分子のいずれかの上の感受性または反応性の基を保護することが必要および／または望ましいことも認めるであろう。これは慣用の保護基、例えば「有機合成における保護基」（”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１）中に記載のものを用いて達成できるであろう。それらの保護基は、当該技術分野では公知の方法を用いて好都合な段階で除去してもよい。
本発明による化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生成する場合には、それらの異性体は慣用の技術、例えば分取クロマトグラフィーにより分離してもよい。化合物はラセミ形態で製造されても、または個別の胸像異性体を胸像異性体特異性合成もしくは分割のいずれかにより製造してもよい。例えば、該化合物は、標準の技術、例えば塩形成によるジアステレオマー対の形成によりそれらの成分胸像異性体に分割してもよい。化合物は、ジアステレオマー性エステルもしくはアミドの形成により、次いでクロマトグラフィー分離により、そしてキラル補助体を除去することにより分割してもよい。あるいは、化合物はキラルＨＰＬＣカラムを用いて分割してもよい。
記載の合成経路の例示（スキーム）は、例示１〜７を含む。それらの例示の目的化合物に類似の化合物は、類似の経路で製造できる。開示された化合物は、基本研究においても、そして、次のセクションに記載のように製薬学的薬剤としても有用である。
一般的ガイダンス
式（Ｉ）の好ましい合成をスキームＡ〜Ｇに示す。
Figure 0005016922
スキームＡに従って、その各種製品が市場で入手できるフェノールＡ−Ａ（例えば３−メチルフェノール、２−エチルフェノール、２−プロピルフェノール、２，３−ジメチルフェノール、２−クロロフェノール、２，３−ジクロロフェノール、２−ブロモフェノール、および２−アミノフェノール）を、適切なハロ酢酸エステル、例えばブロモ酢酸エチルエステルを用い、適切な塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、またはＮａＨの存在下、適切な溶剤、例えばＣＨ３ＣＮまたはＴＨＦ中でアルキル化してフェノキシ酢酸エチルエステルＡ−Ｂを形成する。適切なスルホン化剤、例えばクロロスルホン酸を用いるフェノキシ酢酸エチルエステルＡ−Ｂのスルホン化は、パラ位に選択的に起き、４−クロロスルホニルフェノキシ酢酸エチルエステルＡ−Ｃを生成する。スルホニルクロリドＡ−ＣのベンゼンチオールＡ−Ｄへの変換は、還元剤として金属、例えばスズまたは亜鉛を用い、酸性媒体、例えばエタノールまたはジオキサン中で達成される。
スキームＢ、Ｄ、およびＥにおいて、Ｒ８およびＲ９は、例えばＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、フェニル、ハロ、およびシアノから選択できる。
Figure 0005016922
スキームＢにおいて、１，３−ジオールＢ−ＢとフェノールＢ−Ａとのミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応は、適切な溶剤、例えばＴＨＦ中でトリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン、およびアゾジカルボニル試薬、例えばアゾジカルボン酸ジイソプロピルを用いてアルコールＢ−Ｃを生成する。フェノキシ酢酸エチルエステルＢ−Ｄは、２工程で得られる：（１）適切な溶剤、例えばＣＨ２Ｃｌ２中でメタンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミンを用いて標準条件下でのアルコールＢ−Ｃのメシラートへの転化、および（２）窒素中、適切な溶剤、例えばＣＨ３ＣＮまたはＴＨＦ中で適切な塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨを用いてメシラート中間体との上記スキームＡで製造されたベンゼンチオールＢ−Ｄのアルキル化。標準の鹸化条件下で、フェノキシ酢酸エチルエステルＢ−Ｄは窒素中で酸Ｂ−Ｅに転化される。好ましい加水分解条件は、水性アルコール溶剤系、例えば水−メタノール中で塩基としてＮａＯＨを用いるか、または温和な水−ＴＨＦ系中で塩基としてＬｉＯＨを用いることを含む。
Figure 0005016922
スキームＣにおいて、適切な還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて、Ｒ５およびＲ６置換マロン酸エステルＣ−Ａをプロパン−１，３−ジオールＣ−Ｂに還元する。適切な溶剤、例えばＣＨ２Ｃｌ２中でメタンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミンを用い、プロパン−１，３−ブタンジオールＣ−ＢをジメシラートＣ−Ｃへ転化した後、適切な溶剤、例えばＣＨ３ＣＮまたはＴＨＦ中の適切な塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、またはＮａＨの存在下で、Ｃ−ＣをフェノールＢ−Ａと反応させてメシラートＣ−Ｄを製造する。フェノキシ酢酸エチルエテルＣ−Ｅは、窒素中で適切な溶剤、例えばＣＨ３ＣＮまたはＴＨＦ中、適切な塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、またはＮａＨを用い、メシラートＣ−Ｄを用いて上記のスキームＡで製造したベンゼンチオールＡ−Ｄをアルキル化して得られる。標準鹸化条件下で、フェノキシ酢酸エチルエテルＣ−Ｅは、窒素中で酸Ｃ−Ｆに転化される。好ましい加水分解条件は、水性アルコール溶剤系、例えば水−メタノール中で塩基としてＮａＯＨを用いるか、または温和な水−ＴＨＦ系中で塩基としてＬｉＯＨを用いることを含む。
Figure 0005016922
スキームＤに従って、アルデヒドＤ−Ｂは、メチル化剤として（トリメチルシリル）ジアゾメタンを用いる酸Ｄ−Ａのメチル化、次いで適切な還元剤、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムを用いるメチルエステル中間体の還元による２工程で製造できた。アルデヒドＤ−Ｂは、強塩基、例えばＤＭＳＯアニオンを用いるトリメチルスルホニウムヨージドの処理によりその場で生成されるジメチルスルホニウムメチリドとの反応によりエポキシドＤ−Ｃに変換される。触媒量のテトラブチルアンモニウムフルオリドの存在下でのベンゼンチオールＡ−Ｄを用いるＤ−Ｃのエポキシド開環は、アルコールＤ−Ｄを生成し、それは無水酢酸およびジメチルスルホキシドを用いる温和な酸化条件下でケトンＤ−Ｅに酸化される。ケトンＤ−Ｅの数種のオレフィン化を行ってアルケンＤ−Ｆを得てもよい。例えば、ウィッティッヒ反応およびテッベ（Ｔｅｂｂｅ）試薬を用いるＤ−Ｅのオレフィン化はＤ−Ｆを生成する。最後に、標準条件下でのエチルエステルＤ−Ｆの鹸化は、酸Ｄ−Ｇを生成する。
Figure 0005016922
スキームＥは、スキームＢに記載した酸Ｅ−Ｅを製造する別の経路を示す。スキームＥにおいて、エポキシドＥ−Ｂは、適切な塩基、例えば炭酸セシウムを用いるフェノールＢ−Ａの処理、次いで２−クロロメチル−オキシランＥ−Ａを用いるアルキル化により得られる。触媒量のテトラブチルアンモニウムフルオリドの存在下での上記スキームＡで製造したベンゼンチオールＡ−Ｄを用いるＥ−Ｂのエポキシド開環は、アルコールＥ−Ｃを生成し、それは無水酢酸およびジメチルスルホキシドを用いて温和な酸化条件下でケトンＥ−Ｄに酸化される。ケトンＥ−Ｄの数種のオレフィン化はアルケンＢ−Ｄを生成するように行ってもよい。例えば、ウィッティッヒ反応およびテッベ試薬を用いるＥ−Ｄのオレフィン化はＢ−Ｄを生成する。最後に、標準条件下でのエチルエステルＢ−Ｄの鹸化は、酸Ｂ−Ｅを生成する。
Figure 0005016922
スキームＦに従って、その各種製品が市場で入手できる（４−ヒドロキシフェニル）酢酸Ｆ−Ａ（例えば３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル酢酸、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル酢酸、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル酢酸、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸、および４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル酢酸）を、メタノール中、触媒量の適切な酸、例えば硫酸または塩酸の存在下でメチル化して（４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステルＦ−Ｂを形成する。ある種の適切な塩基、例えばトリエチルアミンおよび４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下でフェノールＦ−Ｂをジメチルチオカルバモイルクロリドと反応させて、（４−ジメチルチオカルバモイルオキシフェニル）酢酸メチルエステルＦ−Ｃに転化する。２５０〜３００℃の好ましい範囲の高温で、テトラデカンのような高い沸点の溶剤中で、Ｆ−Ｃは（４−ジメチルカルバモイルスルファニルフェニル）酢酸メチルエステルＦ−Ｄに転位される。適切な塩基、例えばナトリウムメトキシドを用いる処理により、Ｆ−Ｄは（４−メルカプトフェニル）酢酸メチルエステルＦ−Ｅに変換される。
Figure 0005016922
スキームＧにおいて、酢酸メチルエステルＧ−Ａは、窒素中、適切な溶剤、例えばＣＨ３ＣＮまたはＴＨＦ中で、適切な塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、またはＮａＨを用い、メシラートＣ−Ｄを用いる上記のスキームＦで製造されたベンゼンチオールＦ−Ｅのアルキル化により得られる。標準の鹸化条件下で、メチルエステルＧ−Ａは、酸Ｇ−Ｂに加水分解される。
実施例
［実施例Ｉ］
Figure 0005016922
（４−クロロスルホニル−２−メチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
４℃のクロロスルホン酸（１５．０ｍＬ，２２６ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、（２−メチルフェノキシ）酢酸エチル１−Ａ（１０．０ｇ，５１．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を４℃で３０分間、そして室温で２時間攪拌し、次いで氷水上に注加した。沈降した白色固体を濾過し、水を用いて洗浄し、そして減圧下で一晩乾燥すると、１−Ｂの１４．０ｇ（９３％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．８７−７．８４（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３１５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の１−Ｂ（４．７０ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）、次いで１００メッシュスズ粉末（９．８０ｇ，８２．６ ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を２時間還流し、ＣＨ２Ｃｌ２／氷（１００ｍＬ）中に注加し、そして濾過した。濾液を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。一緒にした有機相を水を用いて洗浄、乾燥、そして濃縮すると、１−Ｃの３．５６ｇ（９８％）が黄色油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１４−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0005016922
２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−プロプ−２−エン−１−オール
ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中の４−トリフルオロメチルフェノール（４９．０ｇ，３０２ｍｍｏｌ）、２−メチレン−１，３−プロパンジオール（４０．０ｇ，４５４ｍｍｏｌ）、およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（６７．４ｇ，３３３ｍｍｏｌ）の０℃の混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（８７．２ｇ，３３３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を０℃で攪拌し次いで一晩で室温まで加温した後、ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で蒸発させた。残留物にＥｔ２Ｏおよびヘキサンを加え、そして混合物を０℃に冷却した。沈降した固体を濾過し、そして濾液を濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４）処理すると、２−Ａの３５．２ｇ（５０％ ）が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
Figure 0005016922
｛２−メチル−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
チオエーテル形成のための一般手順１
ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中の２−Ａ（１８．１ｇ，７８．２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２３．０ｍＬ，１６５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１３．４ｇ，１１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間および室温で一晩攪拌しそして飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を用いて希釈した。有機層を分離しそして水層をＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した（３回）。一緒にした有機相を乾燥および濃縮すると、粗製品２４．２ｇが得られた。
ＣＨ３ＣＮ（２９０ｍＬ）中の上記の粗製品（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル１−Ｃ（２１．２ｇ，９３．８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（７６．２ｇ，２３４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。水を加えそして混合物をＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。一緒にした有機層を乾燥、濃縮、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／１０）処理すると２−Ｂの２８．８ｇ（８４％）が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
｛２−メチル−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸
エチルおよびメチルエステルの加水分解のための一般手順２
ＴＨＦ（５７６ｍＬ）中の２−Ｂ（２８．８ｇ，６５．５ｍｍｏｌ）の窒素中、０℃の溶液に、１．０Ｍ ＬｉＯＨ（１３１ｍＬ，１３１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で４５分間および室温で２．５時間攪拌した後、混合物を０℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌを用いて酸性化し、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した（３回）。抽出液を乾燥、濃縮、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物１の２６．７ｇ（９９％）が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，４Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋Ｎａ＋）。分析：Ｃ２０Ｈ１９Ｏ４Ｆ３Ｓ．０．１Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５７．９９；Ｈ，４．６７；Ｓ，７．７４；Ｆ，１３．７６、実験値：Ｃ，５８．０６；Ｈ，４．６４；Ｓ，７．４６；Ｆ，１３．９１。
［実施例ＩＩ］
Figure 0005016922
３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−Ａ（１．００ｇ，４．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中の１．０Ｍ（トリメチル）ジアゾメタン（９．１６ｍＬ，９．１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、溶剤を減圧下で除去した。残留物をＥｔ２Ｏ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインを用いて洗浄し、乾燥、および濃縮すると４−Ｂの１．０４ｇ（９８％）が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２５５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアルデヒド
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の４−Ｂ（１．１０ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム（４．７４ｍＬ，４．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１０分間攪拌しそしてＭｅＯＨ中の１０％ＨＣｌ（５ｍＬ）を用いてクエンチした。室温まで加温した後、混合物を濾過しそして濾液を濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー処理すると、４−Ｃの７９６ｍｇ（８３％）が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ９．８２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）。
Figure 0005016922
２−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル〕−オキシラン
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中のＮａＨ（５２ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ；鉱油中６０％）の混合物を７０℃で３０分間加熱し、そして室温まで放冷した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）を用いて希釈した後、０℃の混合物にＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のトリメチルスルホニウムヨージド（３０６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。１０分間、０℃で攪拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−Ｃ（２０２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の溶液を導入した。１時間、０℃で攪拌を続けそして混合物を水を用いて希釈しそしてＥｔ２Ｏを用いて抽出した。抽出液を乾燥、濃縮、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／７）処理すると、４−Ｄの１４７ｍｇ（６８％）が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．７３（ｍ，２Ｈ）。
Figure 0005016922
｛４−〔２−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−Ｄ（２５１ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、（４−メルカプト−２−メチルフェノキシ）酢酸エチルエステル１−Ｃ（３９４ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．１２ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中１．０Ｍ）の混合物を室温で一晩攪拌しそして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／５）により精製すると、４−Ｅの２５０ｍｇ（４９％）が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
｛２−メチル−４−〔２−オキソ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
Ａｃ２Ｏ（２．５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の４−Ｅ（３７０ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間攪拌し、水を用いて希釈し、そしてＥｔ２Ｏを用いて抽出した。抽出液を乾燥、濃縮、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４−Ｆの２７８ｍｇ（７５％）が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｓ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
（２−メチル−４−｛２−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル〕−アリルスルファニル｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−Ｆ（５３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、トルエン中の０．５Ｍテッベ試薬（０．２４ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を０℃まで徐々に加温し、その温度で４．５時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３を用いて希釈し、そしてＥｔ２Ｏを用いて抽出した。一緒にした有機層を乾燥、濃縮、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／１０）処理すると、４−Ｇの１０ｍｇ（１９％）が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
（２−メチル−４−｛２−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル〕−アリルスルファニル｝−フェノキシ）−酢酸
手順２に従って化合物２が得られた（８５％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
［実施例ＩＩＩ］
Figure 0005016922
メタンスルホン酸 ２−クロロメチル−アリルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の２−メチレンプロパン−１，３−ジオール（２５７ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．７６ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１．０１ｇ，８．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間攪拌し次いで室温まで一晩で加温した後、飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。有機層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。一緒にした有機層を乾燥、濃縮、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／３）処理すると、５−Ａの３１３ｍｇ（５８％）が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ５．４７（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２０７（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
（２−クロロメチル−アリルオキシ）−ベンゼン
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮａＨ（４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ；鉱油中６０％）の懸濁液にＴＨＦ（１ｍＬ）中のフェノール（９４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で１５分間攪拌した後、混合物をＴＨＦ（２ｍＬ）中のメタンスルホン酸２−クロロメチルアリルエステル５−Ａ（１８５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の溶液に移した。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで４０℃で一晩加熱し、水を用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。抽出液を乾燥、濃縮、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／９）処理すると、５−Ｂの１４８ｍｇ（８１％）が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．３０−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９１（ｍ，３Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ）。
Figure 0005016922
〔２−メチル−４−（２−フェノキシメチル−アリルスルファニル）−フェノキシ〕−酢酸エチルエステル
チオエーテル形成のための一般手順３
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の５−Ｂ（９６ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル１−Ｃ（１４５ｍｇ，０．６４２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４１７ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）の混合物を５時間、室温で攪拌した。水を加えそして混合物をＥｔ２Ｏを用いて抽出した。一緒にした有機層を乾燥、濃縮、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／１０）処理すると、５−Ｃの１６８ｍｇ（８５％）が得られた； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８９（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
〔２−メチル−４−（２−フェノキシメチル−アリルスルファニル）−フェノキシ〕酢酸
一般手順２に従って化合物３が得られた（８６％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．８９（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋Ｎａ＋）。
［実施例ＩＶ］
Figure 0005016922
２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−プロプ−２−エン−１−オール
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の４−トリフルオロメトキシフェノール（２．３７ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）、２−メチレン−プロパン−１，３−ジオール（１．７３ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）、およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．９６ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬ中のＰｈ３Ｐ（５．１３ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間で加えた。５時間攪拌した後、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を用いて希釈し、１Ｎ ＮａＯＨを用いて洗浄、乾燥、濃縮、そしてクロマトグラフィー処理すると、６−Ａの１．７ｇ（５１％）が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．１３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．３Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0005016922
｛２−メチル−４−〔２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
一般手順１従って、６−Ｂが得られた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ７．２１−７．１１（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，４Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
〔２−メチル−４−（２−ｐ−トリルオキシメチル−アリルスルファニル）−フェノキシ〕−酢酸
一般手順２に従って化合物４が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．１９−７．１０（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，４Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４２８（Ｍ＋Ｈ＋）。分析：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｏ５Ｓ・０．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５５．６０；Ｈ，４．５３、実験値：Ｃ，５５．６１；Ｈ，４．３６。
［実施例Ｖ］
Figure 0005016922
｛４−〔２−（４−クロロ−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
エーテルおよびチオエーテル双方の形成のための一般手順４
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮａＨ（２８ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ；鉱油中６０％）の懸濁液にＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−クロロフェノール（８９ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３メタンスルホン酸２−クロロメチルアリルエステル５−Ａ（１２８ｍｇ，０．６９３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして混合物を一晩５０℃に加熱した。混合物に（４−メルカプト−２−メチルフェノキシ）酢酸エチルエステル１−Ｃ（２０４ｍｇ，０．９０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４５０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、およびＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）を順番に加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を水を用いて希釈しそしてＥｔ２Ｏを用いて抽出した。有機相を乾燥、濃縮、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）処理すると、７−Ａの１８０ｍｇ（６４％）が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．２０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
｛４−〔２−（４−クロロ−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
一般手順２に従って化合物５が得られた（９３％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．２２−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４０１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
［実施例ＶＩ］
Figure 0005016922
｛４−〔２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
一般手順４に従って８−Ａが得られた（６２％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
｛４−〔２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
一般手順２に従って化合物６が得られた（９０％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
［実施例ＶＩＩ］
Figure 0005016922
｛４−〔２−（２，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
一般手順４に従って化合物９−Ａが得られた（５６％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．３４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｎａ＋）。分析：Ｃ２１Ｈ２２Ｃｌ２Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，５７．１５；Ｈ，５．０２、実験値：Ｃ，５７．５２；Ｈ，４．９２。
Figure 0005016922
｛４−〔２−（２，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
一般手順２に従って化合物７が得られた（９１％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．３５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
［実施例ＶＩＩＩ］
Figure 0005016922
｛４−〔２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
一般手順４に従って標題化合物１０Ａが得られた（８３％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４９７（Ｍ＋Ｎａ＋）。分析：Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＦ３Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，５５．６４；Ｈ，４．６７、実験値：Ｃ，５５．７６；Ｈ，４．５２。
Figure 0005016922
｛４−〔２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
一般手順２に従って化合物８が得られた（８６％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
［実施例ＩＸ］
Figure 0005016922
｛４−〔２−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
一般手順４に従って標題化合物１１−Ａが得られた（６０％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．７７（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４２５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
｛４−〔２−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
一般手順２に従って化合物９が得られた（９０％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋Ｎａ＋）。
［実施例Ｘ］
Figure 0005016922
｛４−〔２−（４−ジメチルアミノ−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
一般手順４に従って化合物１２−Ａが得られた（８０％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１６（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
｛４−〔２−（４−ジメチルアミノ−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
一般手順２に従って化合物１０が得られた（８５％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−１ｄ４０） δ７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３８８（Ｍ＋Ｈ＋）。
［実施例ＸＩ］
Figure 0005016922
１−（２−クロロメチル−アリルオキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンゼン
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮａＨ（６０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ；鉱油中６０％）の懸濁液にＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−トリフルオロメチルフェノール（１６２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で１５分間攪拌した後、混合物をＴＨＦ（３ｍＬ）中のメタンスルホン酸２−クロロメチルアリルエステル５−Ａ（１８５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に移した。混合物を６０〜７０℃で３時間そして４０〜５０℃で一晩加熱し、水を用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。抽出液を乾燥、濃縮、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／１０）処理すると、１３−Ａの２２１ｍｇ（８８％）が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ）。
Figure 0005016922
｛２−クロロ−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル１−Ｃを（２−クロロ−４−メルカプト−フェノキシ）酢酸エチルエステル１３−Ｂに代えそして一般手順３に従って１３−Ｃが得られた（８０％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４８３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
｛２−クロロ−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸
一般手順２に従って化合物１１が得られた（９５％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋Ｎａ＋）。分析：Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦ３Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，５２．７２；Ｈ，３．７２、実験値：Ｃ，５２．７９；Ｈ，３．５９。
［実施例ＸＩＩ］
Figure 0005016922
（４−クロロスルホニル−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の２−トリフルオロメチルフェノール（４．６６ｇ，２８．８ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチルエステエル（４．０１ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１８．８ｇ，５７．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌、濾過、そしてＣＨ３ＣＮを用いて洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏ中に溶かしそして１Ｎ ＮａＯＨ（３回）およびＨ２Ｏ（２回）で洗浄した。有機相を乾燥および濃縮すると、アルキル化生成物、（２−トリフルオロメチルフェノキシ）酢酸メチルエステルの５．８７ｇ（８７％）が得られた。
クロロスルホン酸（５．９３ｇ，５０．９ｍｍｏｌ）を入れた０℃のフラスコに、上記で製造した化合物（２．６５ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた溶液を０℃で３０分間および室温で２時間攪拌した後、それを氷に攪拌しながら注加した。沈降した固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶かし、ブラインを用いて洗浄し、乾燥、そして濃縮すると、１４−Ａの２．５０ｇ（６６％）が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
（４−メルカプト−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の１４−Ａ（２．３０ｇ，６．９１ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１２ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）の溶液、次いでスズ粉末（４．１０ｇ，３４．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を３時間還流し、氷／ＣＨ２Ｃｌ２に注加した。水層を分離しそしてＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。有機抽出液を乾燥しそして濃縮すると１４−Ｂが得られた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ８．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２８９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
｛２−トリフルオロメチル−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル
（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル１−Ｃを（４−メルカプト−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル１４−Ｂに代え、一般手順３に従って、１４−Ｃ（８５％）が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
｛２−トリフルオロメチル−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸
一般手順２に従って化合物１２が得られた（９０％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．６３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋Ｎａ＋）。分析：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ６Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，５２．７２；Ｈ，３．７３、実験値：Ｃ，５２．５３；Ｈ，３．５２。
［実施例ＸＩＩＩ］
Figure 0005016922
（３−クロロ−４−クロロスルホニル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
１４−ａの製造と同じ手順に従って、１５−Ａが得られた（７５％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．０９（ｄ，Ｊ ０＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
（３−クロロ−４−メルカプト−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
１４−Ｂの製造と同じ手順に従って標題化合物１５−Ｂが得られた（９４％）；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２３１（Ｍ−Ｈ＋）。
Figure 0005016922
｛３−クロロ−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル
（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル１−Ｃを３−クロロ−４−メルカプト−フェノキシ）酢酸メチルエステル１５−Ｂに代えそして一般手順３に従って標題化合物１５−Ｃが得られた（８８％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６９（Ｍ＋Ｎａ＋）。分析：Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦ３Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，５３．７６；Ｈ，４．０６、実験値：Ｃ，５４．０５；Ｈ，３．７８。
Figure 0005016922
｛３−クロロ−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸
一般手順２に従って、化合物１３が得られた（９５％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９４（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
［実施例ＸＩＶ］
Figure 0005016922
｛２−メトキシ−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル
一般手順３に従って標題化合物１６−Ａが得られた（８７％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，４Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
｛２−メトキシ−４−〔２−（４−トルフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸
一般手順２に従って、化合物１４が得られた（９４％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４） δ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），７．０３−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
［実施例ＸＶ］
Figure 0005016922
２−イソプロピリデン−プロパンー１，３−ジオール
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の水素化ジイソブチルアルミニウム（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ，６．７５ｍＬ，６．７５ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２−イソプロピリデンマロン酸ジエチルエステル（３００ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を０℃まで加温し、この温度で１時間攪拌し、そしてＭｅＯＨ（８ｍＬ）を用いてクエンチした。沈降した固体をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過しそしてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いて洗浄した。濾液を濃縮すると１７−Ａの６１ｍｇ（３５％）が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ４．２７（ｓ，４Ｈ），３．２５（ｂｒｓ，２Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ）。
Figure 0005016922
１−クロロ−２−クロロメチル−３−メチル−ブト−２−エン
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の１７−Ａ（２００ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．９６０ｍＬ，６．９０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（５９２ｍｇ，５．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで加温させ、その温度で３時間攪拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ３を用いて希釈した。有機層を分離しそして水層をＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。一緒にした有機相を乾燥、濃縮、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／７）処理すると、１７−Ｂの１７１ｍｇ（６５％）が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ４．２６（ｓ，４Ｈ），１．８７（ｓ，６Ｈ）。
Figure 0005016922
〔４−（２−クロロメチル−３−メチル−ブト−２−エニルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ〕−酢酸エチルエステル
一般手順３に従って１７−Ｃが得られた（３８％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３６５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
｛２−メチル−４−〔３−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ブト−２−エニルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル１−Ｃを４−トリフルオロメチル−フェノールに代え、そして一般手順３に従って１７−Ｄ（６８％）が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋Ｎａ＋）。分析：Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，６１．５２；Ｈ，５．８１、実験値：Ｃ，６１．６９；Ｈ，５．９９。
Figure 0005016922
｛２−メチル−４−〔３−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ブト−２−エニルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸
一般手順２に従って化合物１５が得られた（９５％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
［実施例ＸＶＩ］
Figure 0005016922
２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−オキシラン
ジオキサン（８ｍＬ）中の４−トリフルオロメチルフェノール（７．８０ｇ，４８．１ｍｍｏｌ）、２−クロロメチルオキシラン（１１．２ｇ，１２１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１５．７ｇ，４８．２ｍｍｏｌ）の混合物を３〜４時間還流し次いで室温まで冷却させた。水およびＥｔ２Ｏを加え、有機相を分離し、そして水相をＥｔ２Ｏを用いて抽出した。一緒にした有機層を乾燥、濃縮、そしてカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン：１／１）処理すると、１８−Ａの８．４０ｇ（８０％）が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0005016922
｛４−〔２−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１８−Ａ（２．５７ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）および（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル１−Ｃ（４．００ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）の混合物にＴＨＦ中の１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．４４ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、６０℃に１時間加熱し、濃縮、そしてカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると１８−Ｂの４．４５ｇ（８５％）が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−４．００（ｍ，３Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６７（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
｛２−メチル−４−〔２−オキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
１８−Ｂ（１．０８ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）、Ａｃ２Ｏ（２．５６ｍＬ，２７．２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（３．８４ｍＬ）の反応混合物を室温で２４時間攪拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔ２Ｏを用いて希釈した。有機相を分離し、水を用いて洗浄し（３回）、乾燥、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４）処理すると、１８−Ｃの８９２ｍｇ（８３％）が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
｛４−〔３，３−ジフルオロ−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
０℃でＴＨＦ（３ｍＬ）を含むフラスコにＢｒ２ＣＦ２（０．０９１ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）次いでＨＭＰＴ（０．３６４ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）を注入した。混合物を室温まで加温させ、そしてＴＨＦ（２ｍＬ）中の１８−Ｃ（２２１ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。一晩攪拌した後、混合物を水を用いて希釈しそしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。抽出液を乾燥、濃縮、そしてクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／９）処理すると、１０−Ｄの１８６ｍｇ（７８％）が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４９９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
｛４−〔３，３−ジフルオロ−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
一般手順２に従って化合物１６が得られた（９１％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，４Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
［実施例ＸＶＩＩ］
Figure 0005016922
｛４−〔３−シアノ−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の１８−Ｃ（８０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および（トリフェニルホスホラニリデン）アセトニトリル（１０９ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌しそして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン：１／１）により精製すると、１９−Ａの７６ｍｇ（９０％）が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
｛４−〔３−シアノ−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
一般手順２に従って化合物１７が得られた（８５％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
［実施例ＸＶＩＩＩ］
Figure 0005016922
｛２−メチル−４−〔３−フェニル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド（９８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ中の１．０Ｍ ＮａＨＭＤＳ（０．２３０ｍＬ，０．２３０ｍｍｏｌ）を用いて０℃で３０分間処理し、次いでＴＨＦ（１ｍＬ）中の１８−Ｃ（１００ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温まで加温させ、２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３を用いて希釈し、そしてＥｔ２Ｏを用いて抽出した。抽出液を乾燥、濃縮、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／９）処理すると、２０−Ａの５２ｍｇ（４４％）がＥ−およびＺ−異性体の混合物として得られた。主要成分（混合物の５８％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．１７（ｍ，５Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５３９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
少量成分（混合物の４２％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．１７（ｍ，５Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0005016922
｛２−メチル−４−〔３−フェニル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸
一般手順２に従って、化合物１８が得られた（９０％）。主要成分（Ｅ−およびＺ−異性体混合物の５８％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．４６−６．４０（ｍ，１３Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５１１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
少量成分（Ｅ−およびＺ−異性体混合物の４２％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．４９−６．４７（ｍ，１３Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）。
［実施例ＸＩＸ］
Figure 0005016922
｛２−メチル−４−〔３−ナフタレン−１−イル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（１−ナフチルメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１１１ｍｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ中の１．０Ｍ ＮａＨＭＤＳ（０．２３０ｍＬ，０．２３０ｍｍｏｌ）を用いて０℃で２０分間処理し。次いで，ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１８−Ｃ（１００ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温まで加温させ、３時間攪拌し、濃縮、そしてクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／１０）処理すると、２１−Ａの４９ｍｇ（３８％）がＥ−およびＺ−異性体の１：１混合物として得られた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．１５（ｍ，１３Ｈ），７．０９−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９５−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．８０（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｑ， Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５８９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
｛２−メチル−４−〔３−ナフタレン−１−イル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸
一般手順２に従って、化合物１９（９１％）がＥ−およびＺ−異性体の混合物として得られた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．６４−６．６６（ｍ，３０Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，４Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５３７（Ｍ−Ｈ＋）。
［実施例ＸＸ］
Figure 0005016922
アクリル酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のトリフルオロメチルフェノール（２．００ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、３−ブロモプロピオニルクロリド（２．５５ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後に、溶剤を減圧下で蒸発した。残留物にＥｔ２Ｏを加え、そして固体を濾過しＥｔ２Ｏを用いてリンスした。濾液を水を用いて洗浄し、乾燥、濃縮、そしてカラムクロマトグラフィにより精製すると、２２−Ａの２．０４ｇ（７７％）が黄色油状物として得られた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0005016922
２−（４−エトキシカルボニルメトキシ−３−メチル−フェニルスルファニル）−プロピオン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニル エステル
一般手順３に従って、２２−Ｂが得られた（７０％、透明油状物）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
｛２−メチル−４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ブト−３−エニルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２２−Ｂ（５４０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）の−２０℃の溶液に、トルエン中の０．５Ｍテッベ試薬（３．０ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−２０℃で１時間攪拌し次いで０℃に加温させ、飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチし、そしてＥｔ２Ｏと水との間に分配した。有機層を乾燥、濃縮、そしてカラムクロマトグラフィーおよび分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）により２回精製すると、２２−Ｃの４４ｍｇ（８％）が透明油状物として得られた；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
｛２−メチル−４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ブト−３−エニルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸
一般手順２に従って、化合物２０が得られた（１００％，透明油状物）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
［実施例ＸＸＩ］
Figure 0005016922
クロロ−酢酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のトリフルオロメチルフェノール（３００ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液にクロロアセチルクロリド（２５５ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２９０ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を水を用いて希釈しそしてＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。抽出液を乾燥、濃縮、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製すると、２３−Ａの３７０ｍｇ（８４％）が黄色油状物として得られた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ）。
Figure 0005016922
〔２−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシカルボニルメチルスルファニル）−フェノキシ〕−酢酸エチルエステル
一般手順３に従って、２３−Ｂが得られた（７５％、透明油状物）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
｛２−メチル−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２３−Ｂ（１８０ｍｇ，０．４２１ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液にトルエン中の０．５Ｍテッベ試薬（１．０ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８〜０℃で１時間攪拌し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液６滴を用いてクエンチし、そしてセライトを通して濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製すると、２３−Ｃの３７ｍｇ（２１％）が透明油状物として得られた；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４４９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
｛２−メチル−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸
一般手順２に従って化合物２１が得られた（１００％、透明油状物）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋Ｎａ＋）；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ（Ｍ＋）、計算値３９８．０８００、実験値３９８．０８００。
［実施例ＸＸＩＩ］
Figure 0005016922
｛３−クロロ−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−フェニル｝−酢酸メチルエステル
（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル１−Ｃを（３−クロロ−４−メルカプトフェニル）酢酸メチルエステル２６−Ａ（ＷＯ９９３２４６５参照）に代えそして一般手順３に従って標題化合物２６−Ｂが得られた（８０％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，５Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５３（Ｍ＋Ｎａ＋）。分析：Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦ３Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ，５５．７５；Ｈ，４．２１、実験値：Ｃ，５５．５８；Ｈ，３．８６。
Figure 0005016922
｛３−クロロ−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−フェニル｝−酢酸
一般手順２に従って化合物２２が得られた（９３％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋Ｎａ＋）。分析：Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦ３Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ，５４．７５；Ｈ，３．８７、実験値：Ｃ，５４．４５；Ｈ，３．５４・
［実施例ＸＸＩＩＩ］
Figure 0005016922
（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−メタノール
Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の１，１−シクロプロパンジカルボン酸ジメチル２８−Ａ（７９１ｍｇ，５．０１ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（５６９ｍｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌しそして０℃で飽和Ｎａ２ＳＯ４を用いてクエンチした。沈降した固体を濾過しそしてＴＨＦを用いて洗浄した。濾液を濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製すると２８−Ｂの４４０ｍｇ（８６％）が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ４．０２（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，４Ｈ），０．４８（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：１２５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
メタンスルホン酸 １−メタンスルホニルオキシメチル−シクロプロピルメチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の２８−Ｂ（４４０ｍｇ，４．３１ｍｍｏｌ）の０℃の溶液にＥｔ３Ｎ（２．５９ｍＬ，１７．２ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（１．４８ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で２時間攪拌しそして１．０Ｎ ＨＣｌを用いて希釈した。有機層を分離しそして水層をＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した（３回）。一緒にした有機相を乾燥、濃縮、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／１）処理すると、２８−Ｃの９０１ｍｇ（８１％）が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ４．１７（ｓ，４Ｈ），３．０６（ｓ，６Ｈ），０．８３（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２８１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
メタンスルホン酸 １−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−シクロプロピルメチル エステル
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮａＨ（４４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ；鉱油中６０％）の懸濁液にＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−トリフルオロメチルフェノール（１７８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で３０分間攪拌した後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２８−Ｃ（３１０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）の溶液を含むフラスコ中に混合物を移した。得られた混合物を６時間還流しそして室温まで放冷し、水を用いて希釈し、そしてＥｔ２Ｏを用いて抽出した。抽出液を乾燥、濃縮、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４）処理すると、２８−Ｄの１４１ｍｇ（４０％）が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），０．８０２（ｓ，２Ｈ），０．７９８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
｛２−メチル−４−〔１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−シクロプロピルメチルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
一般手順３に従って２８−Ｅが得られた（５５％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．６５−０．５５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４７７（Ｍ＋Ｎａ＋）。分析：Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，６０．７８；Ｈ，５．５４、実験値：Ｃ，６０．９８；Ｈ，５．４３。
Figure 0005016922
｛２−メチル−４−〔１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−シクロプロピルメチルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸
一般手順２に従って、化合物２３が得られた（９２％）； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ９．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），０．６６−０．５６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４４９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
［実施例ＸＸＩＶ］
Figure 0005016922
２，２−ジプロピル−マロン酸ジエチルエステル
２−ブタノン（５ｍＬ）中のプロピルマロン酸ジエチル（２．０２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、１−ヨードプロパン（２５５ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４２４ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１５時間加熱しそして濾過した。濾液を濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／１９）処理すると、２９−Ａの１７０ｍｇ（７０％）が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），１．８８−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．１２（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２６７（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
２，２−ジプロピル−プロパン−１，３−ジオール
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（５２ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁液にＴＨＦ中の２９−Ａ（１６７ｍｇ，０．６８４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、０℃で水（０．１ｍＬ）を用いてクエンチし、そして５．０Ｍ ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）および水（１ｍＬ）を用いて希釈した。沈降した固体を濾過しそしてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて洗浄した。濾液を濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／１）により精製すると、２９−Ｂの１０１ｍｇ（９２％）が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ３．５７（ｓ，４Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ），１．２６−１．２３（ｍ，８Ｈ），０．９５−０．９０（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：１８３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
メタンスルホン酸 ２−メタンスルホニルオキシメチル−２−プロピル−ペンチル エステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の２９−Ｂ（９６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液にＥｔ３Ｎ（０．３３４ｍＬ，２．４０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（２０７ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌しそして飽和ＮａＨＣＯ３を用いて希釈した。有機層を分離しそして水層をＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した（３回）。一緒にした有機相を乾燥、濃縮、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／１）処理すると、２９−Ｃの１８２ｍｇ（９６％）が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ４．０４（ｓ，４Ｈ），３．０４（ｓ，６Ｈ），１．３１−１．２８（ｍ，８Ｈ），０．９６−０．９１（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
〔４−（２−メタンスルホニルオキシメチル−２−プロピル−ペンチルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ〕−酢酸エチルエステル
一般手順３に従って２９−Ｄが得られた（３５％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．３６−１．２４（ｍ，８Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
｛２−メチル−４−〔２−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ペンチルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の２９−Ｄ（７８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１１ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロメチルフェノール（８５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。さらにＣｓ２ＣＯ３（１１１ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメチルフェノール（８５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を２４時間還流した。ＴＬＣによると非常に少量の所望の化合物および大量の出発物質が示された。さらにＣｓ２ＣＯ３（１１１ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメチルフェノール（８５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加えそしてさらに２４時間還流した。水を加え、そして混合物をＥｔ２Ｏを用いて抽出した（３回）。抽出液を乾燥、濃縮、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／９）処理すると、２９−Ｅの３ｍｇ（３％）が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｓ，２Ｈ），１．４３−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，７Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５３５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
｛２−メチル−４−〔２−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ペンチルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸
一般手順２に従って化合物２４が得られた（９０％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．３３−１．１９（ｍ，５Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５０７（Ｍ＋Ｎａ＋）。
［実施例ＸＸＶ］
Figure 0005016922
｛４−〔２，２−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の１８−Ｃ（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、〔ビス（２−メトキシエチル）アミノ〕硫黄トリフルオリド（４９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、およびエタノール（０．００１２ｍＬ，０．０２２ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で１４時間攪拌し、次いでＣＯ２の発生が終わるまで飽和ＮａＨＣＯ３を用いて希釈した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、そして抽出液を乾燥、濃縮、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／７）処理すると、３０−Ａの４７ｍｇ（９２％）が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．２９−４．２２（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４８７（Ｍ＋Ｎａ＋）。分析：Ｃ２１Ｈ２１Ｆ５Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，５４．３１；Ｈ，４．５６、実験値：Ｃ，５４．５２；Ｈ，４．５５。
Figure 0005016922
｛４−〔２，２−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
一般手順２に従って化合物２５が得られた（９１％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ１０．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
［実施例ＸＸＶＩ］
Figure 0005016922
｛２−メチル−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−〔１，３〕ジオキサン−２−イルメチルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
１，３−プロパンジオール（１ｍＬ）中の１８−Ｃ（２７０ｍｇ，０．６１１ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（２６５ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌し、５％ ＮａＨＣＯ３を用いて希釈し、そしてＥｔ２Ｏを用いて抽出した。抽出液を５％ ＮａＨＣＯ３およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し、そして濃縮すると、粗３１−Ａが得られた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５２３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
｛２−メチル−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−〔１，３〕ジオキサン−２−イルメチルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸
一般手順２に従って、化合物２６が得られた（９０％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４９５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
［実施例ＸＸＶＩＩ］
Figure 0005016922
｛２−メチル−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−オキシラニルメチルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（６９ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ；鉱油中６０％）の混合物を室温で１時間攪拌し、次いでＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の１８−Ｃ（１００ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を約６０℃に２時間加熱し、水を用いてクエンチし、そしてＥｔ２Ｏを用いて抽出した。抽出液を乾燥、濃縮、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４）により精製すると３２−Ａの４１ｍｇ（４０％）が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ， Ｊ ＝５．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
｛４−〔２，２−ジメチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメチルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
アセトン（５ｍＬ）中の３２−Ａ（８０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を５Ｎ Ｈ２ＳＯ４（０．１ｍＬ）を用いて室温で２４時間処理し、そして濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を乾燥、濃縮、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１：７）処理すると３２−Ｂの５５ｍｇ（６０％）が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０８−３．９５（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５３７（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
｛４−〔２，２−ジメチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメチルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
一般手順２に従って化合物２７が得られた（９０％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ９．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．１４ ３．９３（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５０９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
［実施例ＸＸＶＩＩＩ］
Figure 0005016922
｛４−〔２−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ブチルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
Ｅｔ２Ｏ（０．８ｍＬ）中のＣｕＩ（６１ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁液にＴＨＦ中の１．４Ｍ ＭｅＬｉ（０．４５７ｍＬ，０．６４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌した後、Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中の３２−Ａ（１４５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温まで２時間で加温しそしてＥｔ２Ｏと水との間に分配した。一緒にした有機層を乾燥、濃縮、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／７）処理すると、３３−Ａの９８ｍｇ（６５％）が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４９５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
｛４−〔２−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ブチルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
一般手順２に従って、化合物２８が得られた（９１％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６７（Ｍ＋Ｎａ＋）。
［実施例ＸＸＩＸ］
Figure 0005016922
１−〔４−（２−クロロメチル−アリルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル〕−エタノン
２−ブタノン（３ｍＬ）中の１−（２，４−ジヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−エタノン（１５８ｍｇ，０．８１４ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸２−クロロメチル−アリルエステル５−Ａ（７５０ｍｇ，４．０６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（６６２ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化し、そしてＥｔ２Ｏを用いて抽出した。抽出液を乾燥、濃縮、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／７）処理すると標題化合物３５−Ａの１９０ｍｇ（８３％）が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３０５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
［実施例ＸＸＸ］
Figure 0005016922
（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル１−Ｃを、例えばＳｚｎａｉｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １３（２００３）１５１７−１５２１により容易に製造できる（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル３６−Ａに代えそして一般手順３に従って標題化合物３６−Ｂが得られた（７６％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Figure 0005016922
一般手順２に従って化合物２９が得られた（９６％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Ｄ．調剤および投与
本化合物は、ＰＰＡＲデルタアゴニストであり従ってＰＰＡＲデルタ媒介状態、例えば糖尿病、心臓血管疾患、代謝Ｘ症候群、高コレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、脂質代謝異常、アテローム性硬化症、肥満、およびそれらの合併症の処置または進行の阻害に有用である。例えば、糖尿病の合併症は、神経障害、腎障害、および網膜障害などの状態を含む。
本発明は、ＰＰＡＲデルタ媒介疾患を有する対象者を処置する方法を特徴とし、該方法は本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる。本発明は、対象者内の糖尿病もしくは血糖耐性障害の処置または進行の阻害の方法も提供し、ここで該方法は本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる。
本発明の化合物は、投与の目的でさまざまな製薬学的剤型に調剤されてもよい。それらの製薬学的組成物を製造するために、有効成分として塩基または酸付加塩形態での特定の化合物の有効量を製薬学的に許容できる担体と緊密に混合する。
担体は、投与のために望ましい製剤の剤型に依存してさまざまな剤型をとってもよい。それらの製薬学的組成物は、好ましくは経口投与または非経口注入に適する単位投与剤型が望ましい。例えば、経口投与剤型の組成物を製造する際に、いかなる通常の製薬学的媒体を使用してもよい。それらには、経口液体製剤、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液剤の場合には水、グリコール、油、アルコールなど；または散剤、カプセル剤および錠剤の場合には固体担体、例えばデンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。それらの投与を容易にする観点では、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投与単位剤型であり、その場合に固体製薬学的担体が一般に使用される。非経口組成物のためには、担体は通常少なくとも大部分は滅菌水を含んでなるが、しかし例えば溶解を助けるために他の成分が含まれてもよい。例えば、注入可能な溶液剤は、担体が生理食塩水、グルコース溶液または生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含んでなる物の中で製剤してもよい。注入可能な懸濁剤を製剤してもよく、その場合に適切な液体担体、懸濁剤などを使用してもよい。経皮投与に適する組成物の場合には、担体は場合により透過助剤および／または適切な湿潤剤を場合により適切ないずれかの性質の添加剤の少量を一緒に含んでなり、その添加剤は、皮膚に対して著しく有害な作用を起こさないものである。かかる添加剤は、皮膚への投与を容易とし、および／または所望の組成物を製剤するための助けとなるであろう。それらの組成物は、さまざまな方法、例えば経皮貼付剤として、スポット−オン（ｓｐｏｔ−ｉｎ）として、軟膏として投与されてもよい。式Ｉの化合物の酸付加塩は、対応する塩基形態よりも高い水溶解性のために、水性組成物の製剤の場合にさらに適する。
投与の容易さおよび投与の均一性のために、投与単位剤型で上記の製薬学的組成物を調剤すると特に有利である。本明細書中で使用される場合の投与単位剤型とは、単位投与として適する物理的に分離した単位を指し、それぞれの単位は所要の製薬学的担体と関連して所望の治療作用を発生するように算出された有効成分の所定の量を含む。かかる単位投与剤型の例は、錠剤（割れ線付または被覆錠剤を含む）、カプセル剤、丸薬、散剤包装、カシェ剤、注入可能な液剤または懸濁剤、茶さじ用、テーブルスプーン用など、およびそれらの分離された複数剤型である。
製薬学的に許容できる酸付加塩は、開示された化合物の治療的に有効な無毒性付加塩を含む。後者は、塩基形を適切な酸で処理すると都合よく得られる。適当な酸は、例えば、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；または有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パルモ酸（ｐａｌｍｏｉｃ
ａｃｉｄ）などを含んでなってもよい。付加塩という用語は、開示された化合物、ならびにそれらの塩が形成できる溶剤和物も含んでなる。かかる溶剤和物は、例えば水和物、アルコール和物、などである。反対に、塩形は、アルカリを用いる処理により遊離塩基形に転化できる。
立体異性体形は、式（Ｉ）の化合物が持つであろうすべての可能な異性体形を定義する。別途に記載または指定しない限り、化合物の化学的名称は、すべての可能な立体化学的異性体形の混合物を指し、かかる混合物は基本の分子構造のすべてのジアステレオマーおよび胸像異性体を含む。さらに具体的には、ステレオジェン中心は、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置を有してもよく、二価環状飽和基上の置換基はシス−またはトランス−配置のいずれを有してもよい。本発明は、開示された化合物のジアステレオマー、ならびにそれらのあらゆる比率での混合物を含む立体化学的異性体形を包含する。開示された化合物は、それらの互変異性体形で存在してもよい。かかる形は、上記および下記の式中に明示的には示されてはいないけれども、本発明の範囲内に含まれると意図する。
ＰＰＡＲデルタにより媒介される障害または状態の処置における熟練者は、本明細書の下記またはその他の情報に示される試験結果から、有効な日用量を容易に決定できるであろう。一般に、治療的に有効な投与量は、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ（体重）、さらに好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ（体重）と考えられる。治療的に有効な投与量を２、３、４またはそれ以上の分割投与量で一日中の適切な間隔で投与すると適切であろう。該分割投与量は、単位投与剤型あたりに有効成分を例えば０．０５ｍｇ〜２５０ｍｇまたは７５０ｍｇ、そして特には０．５〜５０ｍｇ含む単位投与剤型として調剤されてもよい。その例は、２ｍｇ、４ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇ、および３５ｍｇ投与剤型を含む。本発明の化合物は、徐放性または皮下または経皮貼付製剤として製剤されてもよい。開示された化合物は、スプレーまたはその他の局所もしくは吸入可能な調剤として調剤されてもよい。
正確な投与量および投与の頻度は、使用する特定の式（Ｉ）の化合物、処置される特定の状態、処置される状態の重症度、特定の患者の年齢、体重および全般的な身体状態ならびに患者が服用しているその他の薬剤に依存し、それは当該技術分野の専門家には周知である。さらに、該有効日用量は、処置する患者の反応に依存しておよび／または本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して減少もしくは増加させてもよいことは明らかである。従って、本明細書中に記載する有効日用量範囲は、ガイドラインに過ぎない。
次の部分には、開示された化合物および組成物の使用に関連する詳細な情報を含む。
Ｅ．使用
本発明の化合物は、例えばＰＰＡＲデルタアゴニストとして製薬学的に活性である。本発明の一つの局面によると、該化合物は、好ましくは、１０を越え、そして好ましくは１５、２５、３０、５０または１００またはそれ以上の活性指数（例えばＰＰＡＲアルファ／ガンマ効力に対するＰＰＡＲデルタ効力）を有する選択的ＰＰＡＲデルタアゴニストである。
本発明によると、開示された化合物および組成物は、下記の状態および疾患と関連する症状の軽減、その処置、およびその予防のために有用である：第一相高脂血症、臨床前高脂血症、第二相高脂血症、高血圧、ＣＡＤ（冠動脈疾患）、冠動脈性心疾患、および高グリセリド血症。本発明の好ましい化合物は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ）、および／もしくは小密度（ｓｍａｌｌ−ｄｅｎｓｉｔｙ）ＬＤＬおよびその他のアテローム生成性分子、もしくはアテローム性硬化合併症を起こす分子の血清濃度低下に有用であり、それにより心臓血管合併症を軽減する。好ましい化合物は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の血清レベルの上昇、トリグリセリド、ＬＤＬ、および／または遊離脂肪酸の血清レベルの低下にも有用である。それは空腹時血漿グルコース（ＦＢＧ）／ＨｂＡ１ｃの低下にも望ましい。
本発明は、１種もしくはそれ以上の開示された化合物、および製薬学的に許容できる担体または賦形剤を含み、それらに限定はされない製薬学的組成物も特徴とする。
１．投与量
当該技術分野の熟練者は、公知技術に従って、年齢、体重、全般的健康状態、処置を要する症状のタイプ、およびその他の投薬の存在などの因子を考慮に入れて、患者への適当な投与量を決定できるであろう。一般に、有効量は、一日あたりに０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇの間、好ましくは１〜３００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間であり、そして日用量は、通常の体重の成熟対象者に対して１０〜５０００ｍｇであろう。カプセル剤、錠剤またはその他の調剤（例えば液剤および被覆錠剤）は、５〜２００ｍｇの間、例えば１０、１５、２５、３５、５０ｍｇ、６０ｍｇ、および１００ｍｇであってもよくそして開示された方法に従って投与できる。
２．調剤
投与単位剤型は、錠剤、カプセル剤、丸薬、散剤、顆粒剤、水性および非水性経口溶液剤および懸濁剤、および個別の投与量への分割に適する容器内に包装された非経口溶液剤を含む。投与単位剤型は、制御された徐放性調剤、例えば皮下インプラントを含み、投与の種々の方法に適合できる。投与方法には、経口、直腸経由、非経口（静脈内、筋肉内、皮下）、延髄槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所（滴下剤、散剤、膏薬、ゲルもしくはクリーム剤）、および吸入（口内または鼻スプレー）が含まれる。
非経口調剤は、製薬学的に許容できる水性または非水性溶液剤、分散剤、懸濁剤、乳剤、およびそれらの調製のための滅菌粉末を含む。担体の例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、植物油、および注入可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルを含む。流動性は、レクチンなどの被覆、界面活性剤、または適切な粒径の維持を用いて維持できる。固体投与剤型のための担体は、（ａ）充填剤または増量剤 、（ｂ）結合剤、（ｃ）湿潤剤、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）溶解遅延剤、（ｆ）吸収促進剤、（ｇ）吸収剤、（ｈ）滑沢剤、（ｉ）緩衝剤、および（ｊ）噴射剤を含む。
また組成物は、アジュバント、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤、および崩壊剤；抗微生物剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、およびソルビン酸；等張剤、例えば糖類または塩化ナトリウム；吸収延長剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン；および吸収促進剤を含んでもよい。
３．併用治療
本発明の化合物は、他の製薬学的に有効な薬剤と併用して使用してもよい。それらの薬剤は、脂質低下剤、および血圧低下剤、例えばスタチン（ｓｔａｔｉｎ）薬剤およびフィブラート（ｆｉｂｒａｔｅ）を含む。
開示された製薬学的組成物または開示された薬剤併用のための治療および予防目的での有効投与量を決定するための方法は、同一組成物内で調剤されるかいなかを問わず、当該技術分野で公知である。治療目的のために、本明細書中で使用される「併用して有効な量」という用語は、研究者、獣医師、医師またはその他の臨床関係者により求められる組織系、動物またはヒト内での生物学的または医学的反応を誘発する単独または併用されるそれぞれの有効化合物または製薬学的薬剤の量を意味し、それは処置される疾患または障害の症状の軽減を含む。予防目的（すなわち障害の発生または進行を阻害する）のために、「併用して有効な量」という用語は、研究者、獣医師、医師またはその他の臨床関係者により求められる障害の発生または進行を対象者内で処置または阻害する、単独もしくは併用するそれぞれの有効化合物または製薬学的薬剤の量を指す。従って、本発明は、２種またはそれ以上の併用を提供し、ここで例えば（ａ）それぞれの薬剤が独立して治療的または予防的に有効な量で投与される；（ｂ）単独で投与された場合には治療量以下または予防量以下の量で少なくとも１種の併用薬剤が投与されるが、しかし本発明による第二もしくは追加の薬剤と併用して投与された場合に治療的もしくは予防的である；（ｃ）単独で投与された場合には治療量以下または予防量以下であるが、しかし一緒に投与されると治療的または予防的である量で双方（またはそれ以上）の薬剤を投与する。
抗糖尿病薬剤は、チアゾリジンジオン（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ）および非チアゾリジンジオンのインスリン増感剤（ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）を含み、それは標的器官および組織におけるインスリンの効果を増強することにより末端インスリン抵抗性を低下する。
下記薬剤のあるものは、特定のインスリン対応遺伝子の転写を増加する核受容体ペロキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）を結合および活性化することが知られている。ＰＰＡＲガンマアゴニストの例は、チアゾリジンジオンであり、例えば
（１）ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（２，４−チアゾリジンジオン、５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−、（Ｚ）−２−ブテン二酸（１：１）または５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン、ＡＶＡＮＤＩＡとしても知られる；またＢＲＬ ４９６５３、ＢＲＬ ４９６５３Ｃ、ＢＲＬ ４９６５３ｃ、ＳＢ ２１０２３２、またはマレイン酸ロシグリタゾンとしても知られる）；
（２）ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（２，４−チアゾリジンジオン、５−（（４−（２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ）フェニル）メチル）−、一塩酸塩、（＋−）または５−（（４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン、ＡＣＴＯＳ、ＺＡＣＴＯＳ、またはＧＬＵＳＴＩＮとして知られる；ＡＤ ４８３３、Ｕ ７２１０７、Ｕ ７２１０７Ａ、Ｕ ７２１０７Ｅ、ピオグリタゾン塩酸塩（ＵＳＡＮ）としても知られる）；
（３）トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（５−（（４−（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン、ＮＯＳＣＡＬ、ＲＥＺＵＬＩＮ、ＲＯＭＯＺＩＮ、またはＰＲＥＬＡＹとして知られる；ＣＩ ９９１、ＣＳ ０４５、ＧＲ ９２１３２、ＧＲ ９２１３２Ｘとしても知られる）；
（４）イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（（＋）−５−〔〔６−〔（２−フルオロフェニル）メトキシ〕−２−ナフタレニル〕メチル〕−２，４−チアゾリジンジオンまたは５−（（６−（（２−フルオロフェニル）メトキシ）−２−ナフタレニル）メチル−２，４−チアゾリジンジオン、または５−（６−（２−フルオロベンジルオキシ）ナフタレン−２−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン、ＭＣＣ−５５５またはネオグリタゾン（ｎｅｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）として知られる）；および
（５）５−ＢＴＺＤ。
さらに、インスリン増感剤として作用する非チアゾリジンジオンは下記を含むが、これらに限定はされない。
（１）ＪＴ−５０１（ＪＴＴ ５０１、ＰＮＵ−１８２７、ＰＮＵ−７１６−ＭＥＴ−００９６、またはＰＮＵ １８２７１６：イソオキサゾリジン−３，５−ジオン、４−（（４−（２−フェニル−５−メチル）−１，３−オキサゾリル）エチルフェニル−４）メチル−）；
（２）ＫＲＰ−２９７（５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミドまたは５−（（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル）−２−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ベンズアミド）；および
（３）ファルグリタザール（Ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）（Ｌ−チロシン、Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル））−ｏ−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル）またはＮ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｏ−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル）−Ｌ−チロシン、またはＧＷ２５７０またはＧＩ−２６２５７０）。
その他の薬剤もＰＰＡＲモジュレーター活性、例えばＰＰＡＲガンマ、ＳＰＰＡＲガンマ、および／またはＰＰＡＲデルタ／ガンマアゴニスト活性を有することが示された。その例を以下に記載する；
（１）ＡＤ ５０７５；
（２）Ｒ １１９７０２（（＋−）−５−（４−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル）チアゾリン−２，４−ジオン塩酸塩、またはＣＩ
１０３７またはＣＳ ０１１）；
（３）ＣＬＸ−０９４０（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファアゴニスト／ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマアゴニスト）；
（４）ＬＲ−９０（２，５，５−トリス（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−カルボン酸、ＰＰＡＲデルタ／γアゴニスト）；
（５）ツラリク（Ｔｕｌａｒｉｋ）（ＰＰＡＲγアゴニスト）；
（６）ＣＬＸ−０９２１（ＰＰＡＲγアゴニスト）；
（７）ＣＧＰ−５２６０８（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（８）ＧＷ−４０９８９０（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（９）ＧＷ−７８４５（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１０）Ｌ−７６４４０６（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１１）ＬＧ−１０１２８０（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１２）ＬＭ−４１５６（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１３）リサレスタト（Ｒｉｓａｒｅｓｔａｔ）（ＣＴ−１１２）；
（１４）ＹＭ ４４０（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１５）ＡＲ−Ｈ０４９０２０（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１６）ＧＷ ００７２（４−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−（ビス（フェニルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−ヘプチル−４−オキソ−３−チアゾリジニル）ブチル）安息香酸）；
（１７）ＧＷ ４０９５４４（ＧＷ−５４４またはＧＷ−４０９５４４）；
（１８）ＮＮ ２３４４（ＤＲＦ ２５９３）；
（１９）ＮＮ ６２２（ＤＲＦ ２７２５）；
（２０）ＡＲ−Ｈ０３９２４２（ＡＺ−２４２）；
（２１）ＧＷ ９８２０（フィブラート）；
（２２）ＧＷ １９２９（Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｏ−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エチル）−Ｌ−チロシン、ＧＷ ２３３１、ＰＰＡＲアルファ／γアゴニストとして知られる）；
（２３）ＳＢ ２１９９９４（（Ｓ）−４−（２−（２−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）−アルファ−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンプロパン酸または３−（４−−（２−（Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）フェニル）−２（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピオン酸またはベンゼンプロパン酸、４−（２−（２−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）−アルファ−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−、（アルファＳ）−、ＰＰＡＲアルファ／γアゴニスト）；
（２４）Ｌ−７９６４４９（ＰＰＡＲアルファ／γアゴニスト）；
（２５）フェノフィブラート（Ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）（プロパン酸、２−〔４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ〕−２−メチル−、１−メチルエチル エステル、ＴＲＩＣＯＲ、ＬＩＰＣＯＲ、ＬＩＰＡＮＴＩＬ、ＬＩＰＩＤＩＬ ＭＩＣＲＯ ＰＰＡＲ
アルファアゴニストとして知られる）；
（２６）ＧＷ−９５７８（ＰＰＡＲアルファアゴニスト）；
（２７）ＧＷ−２４３３（ＰＰＡＲアルファ／γアゴニスト）；
（２８）ＧＷ−０２０７（ＰＰＡＲγアゴニスト）；
（２９）ＬＧ−１００６４１（ＰＰＡＲγアゴニスト）；
（３０）ＬＹ−３００５１２（ＰＰＡＲγアゴニスト）；
（３１）ＮＩＤ５２５−２０９（ＮＩＤ−５２５）；
（３２）ＶＤＯ−５２（ＶＤＯ−５２）；
（３３）ＬＧ １００７５４（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト）；
（３４）ＬＹ−５１０９２９（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト）；
（３５）ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）（４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）エテニル）安息香酸、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ、ＴＡＲＧＲＥＴＹＮ、ＴＡＲＧＲＥＸＩＮとして知られる；ＬＧＤ １０６９、ＬＧ １０００６９、ＬＧ １０６９、ＬＤＧ １０６９、ＬＧ ６９、ＲＯ ２６４４５５としても知られる）；および
（３６）ＧＷ−１５３６（ＰＰＡＲアルファ／γアゴニスト）。
（Ｂ）その他のインスリン増感剤は下記を含むがそれらに限定はされない：
（１）ＩＮＳ−１（Ｄ−カイロ イノシトールまたはＤ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロキシシクロヘキサン）；
（２）プロテインチロシンホスファターゼ １Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（３）グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤；
（４）ベータ ３ アドレナリン受容体アゴニスト、例えばＺＤ ２０７９（（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−（カルボキシメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェネチル）アンモニウムクロリド、ＩＣＩ Ｄ ２０７９としても知られている）またはＡＺ ４０１４０；
（５）グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；
（６）フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤；
（７）ピコリン酸クロム、硫酸バナジル（酸化硫酸バナジウム）；
（８）ＫＰ １０２（有機バナジウム化合物）；
（９）ポリニコチン酸クロム；
（１０）カリウムチャンネルアゴニストＮＮ ４１４；
（１１）ＹＭ ２６８（５，５’−メチレン−ビス（１，４−フェニレン）ビスメチレンビス（チアゾリジン−２，４−ジオン）；
（１２）ＴＳ ９７１；
（１３）Ｔ １７４（（＋−）−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−（２−ナフチルメチル）ベンゾオキサゾール）；
（１４）ＳＤＺ ＰＧＵ ６９３（（＋）−トランス−２（Ｓ−（（４−クロロフェノキシ）メチル）−７アルファ−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロピロロ（２，１−ｂ）オキサゾール−５（６Ｈ）−オン）；
（１５）Ｓ １５２６１（（−）−４−（２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イルアセチル）アミノ）エチル）安息香酸 ２−（（２−メトキシ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）エチル エステル）；
（１６）ＡＺＭ １３４（アリザイム（Ａｌｉｚｙｍｅ））；
（１７）ＡＲＩＡＤ；
（１８）Ｒ １０２３８０；
（１９）ＰＮＵ １４０９７５（１−（ヒドラジノイミノメチル）ヒドラジノ）酢酸；
（２０）ＰＮＵ １０６８１７（２−（ヒドラジノイミノメチル）ヒドラジノ）酢酸；
（２１）ＮＣ ２１００（５−（（７−（フェニルメトキシ）−３−キノリニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン）；
（２２）ＭＸＣ ３２５５；
（２３）ＭＢＸ １０２；
（２４）ＡＬＴ ４０３７；
（２５）ＡＭ ４５４；
（２６）ＪＴＰ ２０９９３（２−（４−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ）ベンジル）−マロン酸ジメチルエステル）；
（２７）デキスリポタム（Ｄｅｘｌｉｐｏｔａｍ）（５（Ｒ）−（１，２−ジチオラン−３−イル）ペンタン酸、（Ｒ）−アルファリポ酸または（Ｒ）−チオクト酸としても知られている）；
（２８）ＢＭ １７０７４４（２，２−ジクロロ−１２−（ｐ−クロロフェニル）ドデカン酸）；
（２９）ＢＭ １５２０５４（５−（４−（２−（５−メチル−２−（２−チエニル）オキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンゾチエン−７−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン）；
（３０）ＢＭ １３１２５８（５−（４−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンゾチエン−７−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン）；
（３１）ＣＲＥ １６３３６（ＥＭＬ １６３３６）；
（３２）ＨＱＬ ９７５（３−（４−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ）フェニル）−２（Ｓ）−（プロピルアミノ）プロピオン酸）；
（３３）ＤＲＦ ２１８９（５−（（４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル）メチル）チアゾリジン−２，４ジオン）；
（３４）ＤＲＦ ５５４１５８；
（３５）ＤＲＦ−ＮＰＣＣ；
（３６）ＣＬＸ ０１００、ＣＬＸ ０１０１、ＣＬＸ ０９００、またはＣＬＸ ０９０１；
（３７）ＩカッパＢキナーゼ（ＩＫＫ Ｂ）阻害剤
（３８）マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）阻害剤
ｐ３８ ＭＡＰＫ刺激剤
（３９）ホスファチジル−イノシチド三リン酸
（４０）インスリンリサイクリング受容体阻害剤
（４１）グルコーストランスポーター４ 調節剤
（４２）ＴＮＦ−αアンタゴニスト
（４３）プラズマ細胞分化抗原−１（ＰＣ−１）アンタゴニスト
（４４）脂肪細胞 脂質結合タンパク質（ＡＬＢＰ／ａＰ２）阻害剤
（４５）ホスホグリカン
（４６）ガルパラン（Ｇａｌｐａｒａｎ）；
（４７）レセプトロン（Ｒｅｃｅｐｔｒｏｎ）；
（４８）島細胞成熟因子
（４９）インスリン増強因子（ＩＰＦまたはインスリン増強因子−１）；
（５０）結合タンパク質とカップリングしたソマトメジンＣ（ＩＧＦ−ＢＰ３、ＩＧＦ−ＢＰ３、ソマトカイン（ＳｏｍａｔｏＫｉｎｅ）としても知られている）；
（５１）ダイアブ（Ｄｉａｂ）ＩＩ（Ｖ−４１１として知られる）またはグルカニン（Ｇｌｕｃａｎｉｎ）、Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｌｔｄ．またはＶｏｌｑｕｅ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌにより製造される；
（５２）グルコース−６ホスファターゼ阻害剤；
（５３）脂肪酸グルコース輸送タンパク質；
（５４）グルココルチコイド受容体アンタゴニスト；および
（５５）グルタミン：フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）モジュレーター。
（Ｃ）ビグアニド、これは肝臓のグルコース産生を低下しそしてグルコースの取り入れを増加する。その例にはメトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）が含まれ例えば下記である：
（１）１，１ジメチルビグアニド（例えばメトホルミン−ＤｅｐｏＭｅｄ、Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ−Ｂｉｏｖａｉｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、またはＭＥＴＦＯＲＭＩＮ ＧＲ（メトホルミン胃滞留ポリマー））；および
（２）メトホルミン塩酸塩（Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミディックジアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｉｍｉｄｏｄｉｃａｒｂｏｎｉｍｉｄｉｃ ｄｉａｍｉｄｅ）、一塩酸塩、ＬＡ ６０２３、ＢＭＳ ２０７１５０、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ、またはＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ ＸＲとしても知られている。
（Ｄ）アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、これはアルファ−グルコシダーゼを阻害する。アルファ−グルコシダーゼはフルクトースをグルコースに変換し、これにより炭水化物の消化を遅延させる。未消化の炭水化物は次いで消化管内で砕かれ、食後のグルコースピークを低下する。その例には下記があるがこれらに限定はされない：
（１）アカルボース（Ｄ−グルコース、Ｏ−４，６−ジデオキシ−４−（（（１Ｓ−（１アルファ、４アルファ、５ベータ、６アルファ））−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−シクロヘキセン−１−イル）アミノ）−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｏ−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−、ＡＧ−５４２１、Ｂａｙ−ｇ−５４２、ＢＡＹ−ｇ−５４２、ＧＬＵＣＯＢＡＹ、ＰＲＥＣＯＳＥ、ＧＬＵＣＯＲ、ＰＲＡＮＤＡＳＥ、ＧＬＵＭＩＤＡ、またはＡＳＣＡＲＯＳＥとしても知られている）；
（２）ミグリトール（Ｍｉｇｌｉｔｏｌ）（３，４，５−ピペリジントリオール、１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−、（２Ｒ（２アルファ、３ベータ、４アルファ、５ベータ））または（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル−３，４，５−ピペリジントリオール、ＢＡＹ １０９９、ＢＡＹ Ｍ １０９９、ＢＡＹ−ｍ−１０９９、ＢＡＹＧＬＩＴＯＬ、ＤＩＡＳＴＡＢＯＬ、ＧＬＹＳＥＴ、ＭＩＧＬＩＢＡＹ、ＭＩＴＯＬＢＡＹ、ＰＬＵＭＡＲＯＬとしても知られている）；
（３）ＣＫＤ−７１１（０−４−デオキシ−４−（（２，３−エポキシ−３−ヒドロキシメチル−４，５，６−トリヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）アミノ）−アルファ−ｂ−グルコピラノシル−（１−４）−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｄグルコピラノース）；
（４）エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）（４−（２−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル）エトキシ）安息香酸エチルエステル、ＢＡＹ ｏ １２４８またはＭＫＣ ５４２としても知られている）；
（５）ＭＯＲ １４（３，４，５−ピペリジントリオール、２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−、（２Ｒ−（２アルファ、３ベータ、４アルファ、５ベータ））−、Ｎ−メチルデオキシノジリマイシン（ｎｏｊｉｒｉｍｙｃｉｎ）またはＮ−メチルモラノリン（ｍｏｒａｎｏｌｉｎｅ）としても知られている）；および
（６）ボグリボース（Ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）（３，４−ジデオキシ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ）−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エピ−イノシトールまたはＤ−エピ−イノシトール、３，４−ジデオキシ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ）−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−、Ａ ７１１００、ＡＯ １２８、ＢＡＳＥＮ、ＧＬＵＳＴＡＴ、ＶＯＧＬＩＳＴＡＴとしても知られている。
（Ｅ）インスリンは、標準、すなわち短期作用性、中間作用性、および長期作用性インスリン、注入不可または吸入用インスリン、組織選択性インスリン、グルコホスホキニン（Ｄ−カイロイノシトール）、インスリン類似体、例えば天然のアミノ酸配列とは僅かな相違があるインスリン分子およびインスリンの小分子擬似体（インスリン擬似体）、およびエンドソームモジュレーターを含む。その例は下記であるがこれらに限定はされない：
（１）ビオタ（Ｂｉｏｔａ）；
（２）ＬＰ １００；
（３）（ＳＰ−５−２１）−オキソビス（１−ピロリジンカルボジチアト−Ｓ，Ｓ’）バナジウム；
（４）インスリン・アスパルト（ｉｎｓｕｌｉｎ ａｓｐａｒｔ）（ヒトインスリン（２８Ｂ−Ｌ−アスパルギン酸）またはＢ２８−Ａｓｐ−インスリン、ｉｎｓｕｌｉｎ Ｘ１４、ＩＮＡ−Ｘ１４、ＮＯＶＯＲＡＰＩＤ、ＮＯＶＯＭＩＸ、またはＮＯＶＯＬＯＧとしても知られている）；
（５）インスリン・デテミール（ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｔｅｍｉｒ）（ヒト ２９Ｂ−（Ｎ６−（１−オキソテトラデシル）−Ｌ−リシン）−（１Ａ−２１Ａ）、（１Ｂ−２９Ｂ）−インスリンまたはＮＮ ３０４）；
（６）インスリン・リスプロ（ｉｎｓｕｌｉｎ ｌｉｓｐｒｏ）（”２８Ｂ−Ｌ−リシン−２９Ｂ−Ｌ−プロリン ヒトインスリン、またはＬｙｓ（Ｂ２８）、Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒト インスリン類似体、ｌｙｓ−ｐｒｏ ｉｎｓｕｌｉｎ、ＬＹ ２７５５８５、ＨＵＭＡＬＯＧ、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ７５／２５、またはＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ５０／５０としても知られている）；
（７）インスリン・グラルジン（ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌａｒｇｉｎｅ）（ヒト（Ａ２１−グリシン、Ｂ３１−アルギニン、Ｂ３２−アルギニン）インスリン ＨＯＥ ９０１、ＬＡＮＴＵＳ、ＯＰＴＩＳＵＬＩＮとしても知られている）；
（８）インスリン亜鉛希釈懸濁液（Ｕｌｔｒａｌｅｎｔｅ）、ＨＵＭＵＬＩＮ ＵまたはＵＬＴＲＡＬＥＮＴＥとしても知られている；
（９）インスリン亜鉛懸濁液（Ｌｅｎｔｅ）、７０％結晶性および３０％無定形インスリン懸濁液、ＬＥＮＴＥ ＩＬＥＴＩＮ ＩＩ、ＨＵＭＵＬＩＮ Ｌ、またはＮＯＶＯＬＩＮ Ｌとしても知られている；
（１０）ヒューマリン（ＨＵＭＵＬＩＮ）５０／５０（５０％イソファン（ｉｓｏｐｈａｎｅ）インスリンおよび５０％インスリン注入用）；
（１１）ヒューマリン７０／３０（７０％イソファンインスリンＮＰＨおよび３０％インスリン注入用）、ノボリン（ＮＯＶＯＬＩＮ）７０／３０、ノボリン７０／３０ ＰｅｎＦｉｌｌ、ノボリン７０／３０ Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄとしても知られている；
（１２）インスリンイソファン懸濁液、例えばＮＰＨ イレチン（ＩＬＥＴＩＮ）ＩＩ、ノボリンＮ、ノボリン Ｎ ＰｅｎＦｉｌｌ、ノボリンＮ Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ、ヒューマリンＮ；
（１３）標準インスリン注入剤、例えばイレチンＩＩ Ｒｅｇｕｌａｒ、ノボリンＲ、ベロスリン（ＶＥＬＯＳＵＬＩＮ）ＢＲ、ノボリンＲ ＰｅｎＦｉｌｌ、ノボリンＲ Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ、ヒューマリンＲ、またはＲｅｇｕｌａｒ Ｕ−５００（濃縮）；
（１４）アリアド（ＡＲＩＡＤ）；
（１５）ＬＹ １９７５３５；
（１６）Ｌ−７８３２８１；および
（１７）ＴＥ−１７４１１。
（Ｆ）インスリン分泌モジュレーター、例えば：
（１）グルカゴン類似ペプチド−１（ＧＬＰ−１）およびその擬似体；
（２）グルコース−インスリン向性ペプチド（ＧＩＰ）およびその擬似体；
（３）エクセンジン（ｅｘｅｎｄｉｎ）およびその擬似体；
（４）ジペプチル プロテアーゼ（ＤＰＰまたはＤＰＰＩＶ）阻害剤、例えば
（４ａ）ＤＰＰ−７２８またはＬＡＦ ２３７（２−ピロリジンカルボニトリル、１−（（（２−（（５−シアノ−２−ピリジニル）アミノ）エチル）アミノ）アセチル）、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＤＰＰ−７２８Ａ、ＬＡＦ−２３７として知られている）；
（４ｂ）Ｐ ３２９８またはＰ３２／９８（ジ−（３Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンタノイル）−１，３−チアゾリジン）フマル酸エステル）；
（４ｃ）ＴＳＬ ２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸）；
（４ｄ）バリン ピロリジン（ｖａｌｐｙｒ）；
（４ｅ）１−アミノアルキルイソキノリノン−４−カルボキシラートおよびそれらの類似体；
（４ｆ）ＳＤＺ ２７２−０７０（１−（Ｌ−バリル）ピロリジン）；
（４ｇ）ＴＭＣ−２Ａ、ＴＭＣ−２Ｂ、またはＴＭＣ−２Ｃ；
（４ｈ）ジペプチド ニトリル（２−シアノピロリジド）；
（４ｉ）ＣＤ２６阻害剤；および
（４ｊ）ＳＤＺ ２７４−４４４；
（５）グルカゴンアンタゴニスト、例えばＡＹ−２７９９５５；および
（６）アミリンアゴニスト、これにはプラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）（ＡＣ−１３７、シムリン（Ｓｙｍｌｉｎ）、トリプロ−アミリン（ｔｒｉｐｒｏ−ａｍｙｌｉｎ）または酢酸プラムリンチドが含まれるが、これらに限定はされない）。
本化合物は、現存のＰＰＡＲγアゴニストの使用の際に見られるよりも体重増加が少ないかまたはそれがなくてインスリン感受性も増加する。経口抗糖尿病薬剤には、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、ＡＧＩ、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、およびＰＰＡＲガンマアゴニスト、および二重ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニストが含まれてもよい。
本化合物は、脂肪および／または脂質代謝を上昇して、体重減少、脂肪量減少、ボディマス指数低下、脂質減少（例えばトリグリセリドの減少）、または肥満もしくは体重過大状態の処置のための方法を提供する。脂質減少剤の例には、胆汁酸封鎖剤、フィブリル酸（ｆｉｂｒｉｃ ａｃｉｄ）誘導体、ニコチン酸、およびＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤が含まれる。特定の例には、スタチン、例えばリピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ（Ｒ））、ゾコール（ＺＯＣＯＲ（Ｒ））、プラバコール（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（Ｒ））、レスコール（ＬＥＳＣＯＬ（Ｒ））、およびメバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ（Ｒ））、およびピタバスタチン（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）（ニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ））（ニッサン、コーワ コウギョウ、サンキョウ、ノヴァルチス）およびそれらの徐放剤型、例えばＡＤＸ−１５９（徐放性ロバスタチン）、ならびにコレスチド（Ｃｏｌｅｓｔｉｄ）、ロコレスト（Ｌｏｃｈｏｌｅｓｔ）、クエストラン（Ｑｕｅｓｔｒａｎ）、アトロミド（Ａｔｒｏｍｉｄ）、ロピド（Ｌｏｐｉｄ）、およびトリコール（Ｔｒｉｃｏｒ）が含まれる。
血圧低下剤の例には、抗−高血圧剤、例えばアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（アキュプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ）、アルタス（Ａｌｔａｃｅ）、カプトプリル（Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、ロテンシン（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ）、マビク（Ｍａｖｉｋ）、モノプリル（Ｍｏｎｏｐｒｉｌ）、プリニビル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ）、ウニバスク（Ｕｎｉｖａｓｃ）、バソテク（Ｖａｓｏｔｅｃ）、およびゼストリル（Ｚｅｓｔｒｉｌ））、アドレナリン作動遮断剤（例えばカルズラ（Ｃａｒｄｕｒａ）、ジベンジリン（Ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｎｅ）、ハイロレル（Ｈｙｌｏｒｅｌ）、ハイトリン（Ｈｙｔｒｉｎ）、ミニプレス（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ）、およびミニジド（Ｍｉｎｉｚｉｄｅ））、アルファ／ベータアドレナリン作動遮断剤（例えばコレグ（Ｃｏｒｅｇ）、ノルモダイン（Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ）、およびトランデート（Ｔｒａｎｄａｔｅ））、カルシウムチャンネル遮断剤（例えばアダラート（Ａｄａｌａｔ）、カラン（Ｃａｌａｎ）、カルデン（Ｃａｒｄｅｎｅ）、カルジゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ）、コベラ（Ｃｏｖｅｒａ）−ＨＳ、ジラコール（Ｄｉｌａｃｏｒ）、ダイナサーク（ＤｙｎａＣｉｒｃ）、イソプチン（Ｉｓｏｐｔｉｎ）、ニモトプ（Ｎｉｍｏｔｏｐ）、ノルバス（Ｎｏｒｖａｃｅ）、プレンジル（Ｐｌｅｎｄｉｌ）、プロカルジア（Ｐｒｏｃａｒｄｉａ）、プロカルジアＸＬ、スラ（Ｓｕｌａ）、チアザック（Ｔｉａｚａｃ）、バスコール（Ｖａｓｃｏｒ）およびベレラン（Ｖｅｒｅｌａｎ））、利尿剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えばアタカンド（Ａｔａｃａｎｄ）、アバプロ（Ａｖａｐｒｏ）、コザール（Ｃｏｚａａｒ）、およびジオバン（Ｄｉｏｖａｎ））、ベータアドレナリン作動遮断剤（例えばベータペース（Ｂｅｔａｐａｃｅ）、ブロカドレン（Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ）、ブレビブロック（Ｂｒｅｖｉｂｌｏｃ）、カルトロール（Ｃａｒｔｒｏｌ）、インデラル（Ｉｎｄｅｒａｌ）、ケルロン（Ｋｅｒｌｏｎｅ）、ラバトール（Ｌａｖａｔｏｌ）、ロプレッサー（Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ）、セクトラル（Ｓｅｃｔｒａｌ）、テノルミン（Ｔｅｎｏｒｍｉｎ）、トプロール（Ｔｏｐｒｏｌ）−ＸＬ、およびゼベタ（Ｚｅｂｅｔａ））、血管拡張剤（例えばデポニット（Ｄｅｐｏｎｉｔ）、ジラトラート（Ｄｉｌａｔｒａｔｅ）ＳＲ、イムズル（Ｉｍｄｕｒ）、イスモ（Ｉｓｍｏ）、イソルジル（Ｉｓｏｒｄｉｌ）、イソルジル・チトラドース（Ｉｓｏｒｄｉｌ Ｔｉｔｒａｄｏｓｅ）、モノケット（Ｍｏｎｏｋｅｔ）、ニトロ−ビッド（Ｎｉｔｒｏ−Ｂｉｄ）、ニトロ−ヅル（Ｎｉｔｒｏ−Ｄｕｒ）、ニトロリンガル（Ｎｉｔｒｏｌｉｎｇｕａｌ）スプレー、ニトロスタット（Ｎｉｔｒｏｓｔａｔ）、およびソルビトラート（Ｓｏｒｂｉｔｒａｔｅ））、およびそれらの併用剤（例えばレクセル（Ｌｅｘｘｅｌ）、ロトレル（Ｌｏｔｒｅｌ）、タルカ（Ｔａｒｋａ）、テクゼム（Ｔｅｃｚｅｍ）、ロテンシン（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ）ＨＣＴ、プリンジド（Ｐｒｉｎｚｉｄｅ）、ユニレチック（Ｕｎｉｒｅｔｉｃ）、バセレチック（Ｖａｓｅｒｅｔｉｃ）、ゼストレチック（Ｚｅｓｔｏｒｅｔｉｃ））が含まれる。
Ｆ．生物学的実施例
ＰＰＡＲ受容体に対するトランスフェクションアッセイ方法
ＨＥＫ２９３細胞を１０％ＦＢＳおよびグルタミンを補足したＤＭＥＭ／Ｆ−１２媒体（ＧＩＢＣＯＢＲＬ）中で増殖した。ＤＭＲＩＥ−Ｃ試薬を用いて、ＰＰＡＲ−Ｇａｌ４（ＰＰＡＲα、γ、またはδ）受容体およびＧａｌ４−ルシフェラーゼレポーターに対するＤＮＡを細胞に同時トランスフェクションした。次の日に、媒体をＦＢＳ増殖媒体で処理した５％活性炭と交換した。６時間後に、細胞をトリプシン処理しそして９６ウエルプレートに５０，０００細胞／ウエルの密度で接種しそして３７℃で５％ＣＯ２培養器内でインキュベーションした。次いで試験化合物またはベヒクルを用いて細胞を処理しそして２４時間、３７℃で５％ＣＯ２培養器内でインキュベーションした。ルシフェラーゼ活性は、プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）からのＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイキットを用いてアッセイした。ＤＭＲＩＥ−Ｃ試薬は、ジブコ（ＧＩＢＣＯ）カタログ番号１０４５９−０１４から購入した。ＯＰＴＩ−ＭＥＭ Ｉ還元血清媒体は、ジブコカタログ番号３１９８５から購入した。Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイキットは、プロメガ部品＃ Ｅ２５４Ｂから購入した。
各種の供試化合物を作成し、試験して実験室である範囲の結果を得た。下記は代表的な化合物およびデータであり、いくつかの場合には、複数のＥＣ５０データを記載し。複数の測定を行った。当然ながら、式（Ｉ）の異なる化合物は下記のどの化合物とも同じ活性を有することはないであろう。
Figure 0005016922
Figure 0005016922
Ｇ．その他の態様
本発明の特徴および原理は、本明細書中の考察、実施例、および特許請求範囲に示されている。本発明の種々の適応および変更は、当該技術分野の熟練者には明らかでありそしてかかる他の態様も本発明の範囲内にある。本明細書中で引用した出版物は、その全体を引用して編入される。

Claims (55)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0005016922
    〔式中、
    Ｘは共有結合、およびＯから選択され、
    ＹはＳまたはＯであり、
    ＺはＯまたはＣＨ2であり、ただしＹがＯの場合には、ＺはＯであり、
    Ｒ1およびＲ2はＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ハロ、およびハロ置換Ｃ1-3アルキルであり、
    Ｒ3およびＲ4はＨ、ハロ、Ｃ1-5アルキル、ハロ置換Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、およびハロ置換Ｃ1-4アルコキシから独立して選択され、ただしＲ3およびＲ4は双方が同時にＨとはならず、
    Ｒ5およびＲ6はハロ、フェニル、Ｃ1-9アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ2-9アルケニル、Ｃ2-9アルケニルオキシ、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ−Ｃ1-6アルキル、およびＣ3-7シクロアルキルオキシ−Ｃ1-7アルコキシから独立して選択されるか、または
    Ｒ5およびＲ6は、一緒になってＣ1-9アルキリデニル、もしくはＣ3-9アルケニリデニルを形成するか、または
    Ｒ5、Ｒ6およびそれらが結合している炭素原子が一緒になってＣ3-7シクロアルキルもしくは５員もしくは６員の酸素原子２個を有するヘテロシクリルを形成し、
    ｎは０、１または２であり、そして
    ｍは０、１または２である〕
    の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
  2. ＸがＯである、請求項１記載の化合物。
  3. ＹがＯである、請求項１記載の化合物。
  4. ＹがＳである、請求項１記載の化合物。
  5. ＺがＯである、請求項１記載の化合物。
  6. ＺがＣＨ2である、請求項１記載の化合物。
  7. ｍが１である、請求項１記載の化合物。
  8. ｍが２である、請求項１記載の化合物。
  9. ｎが１である、請求項１記載の化合物。
  10. Ｒ1およびＲ2がＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから独立して選択される、請求項１記載の化合物。
  11. Ｒ1およびＲ2がＨ、メチル、メトキシ、Ｆ、およびＣｌから独立して選択される、請求項１０記載の化合物。
  12. Ｒ4がＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、およびトリフルオロメチルから選択される、請求項１１記載の化合物。
  13. Ｒ3がメチル、メトキシ、およびＨから選択され、そしてＲ4がＨ、Ｃｌ、およびメチルから選択される、請求項１記載の化合物。
  14. Ｒ5およびＲ6が、一緒になってＣ1-9アルキリデニルもしくはＣ3-9アルケニリデニルを形成するか、またはＲ5およびＲ6とそれらが結合している炭素原子が一緒になってＣ3-7シクロアルキルを形成する、請求項１記載の化合物。
  15. Ｒ5およびＲ6が、ハロ、フェニル、Ｃ1-9アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ2-9アルケニル、Ｃ2-9アルケニルオキシ、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ−Ｃ1-6アルキル、およびＣ3-7シクロアルキルオキシ−Ｃ1-7アルコキシから独立して選択される請求項１記載の化合物。
  16. Ｒ3がＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチルおよびメトキシから選択され、そしてＲ4がＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、クロロジフルオロメチル、クロロジフルオロメトキシ、ジクロロフルオロメチル、およびジクロロフルオロメトキシから選択される、請求項１記載の化合物。
  17. Ｒ1がＨ、ＣＦ3、メチル、Ｃｌ、およびメトキシから選択され、そしてＲ2がＨ、Ｃｌ、およびメチルから選択される、請求項１記載の化合物。
  18. ＸがＯであり、そしてＹがＯである、請求項１記載の化合物。
  19. ＺがＯであり、そしてＹがＳである、請求項１記載の化合物。
  20. ＸがＯであり、そしてＹがＳである、請求項１記載の化合物。
  21. Ｘが共有結合であり、そしてＹがＳである、請求項１記載の化合物。
  22. Ｒ1がＨ、ＣＦ3、メチル、Ｃｌ、およびメトキシから選択され、
    Ｒ2がＨ、Ｃｌ、およびメチルから選択され、
    Ｒ3がＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、およびメトキシから選択され、そして
    Ｒ4がＦ、Ｃｌ、メチル、およびメトキシから選択される、
    請求項１記載の化合物。
  23. ＸがＯであり、
    ＹがＯであり、
    Ｒ3がＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、およびメトキシから選択され、そして
    Ｒ4がＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、フルオロメチル、およびフルオロメトキシから選択される、請求項１記載の化合物。
  24. ＸがＯであり、
    ＹがＳであり、
    Ｒ3がＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、およびメトキシから選択され、そして
    Ｒ4がＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、フルオロメチル、およびフルオロメトキシから選択される、請求項１記載の化合物。
  25. ＹがＯであり、
    ＺがＯであり、
    Ｒ3がＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、およびメトキシから選択され、そして
    Ｒ4がＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、フルオロメチル、およびフルオロメトキシから選択される、請求項１記載の化合物。
  26. Ｒ1がＨ、ＣＦ3、メチル、Ｃｌ、およびメトキシから選択され、
    Ｒ2がＨ、Ｃｌ、およびメチルから選択され、
    Ｒ3がＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、およびメトキシから選択され、
    Ｒ4がＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、フルオロメチル、およびフルオロメトキシから選択され、そして
    Ｒ5およびＲ6が、一緒になってＣ1-9アルキリデニルもしくはＣ3-9アルケニリデニルを形成するか、またはＲ5、Ｒ6およびそれらが結合している炭素原子が一緒になってＣ3-7シクロアルキルを形成する、請求項１記載の化合物。
  27. ＸがＯであり、
    ＹがＯまたはＳであり、そして
    ＺがＯである、請求項２２記載の化合物。
  28. Ｒ5およびＲ6が、一緒になってＣ1-9アルキリデニルもしくはＣ3-9アルケニリデニルを形成するか、またはＲ5、Ｒ6およびそれらが結合している炭素原子が一緒になってＣ3-7シクロアルキルを形成する、請求項２２記載の化合物。
  29. Ｒ5およびＲ6が、ハロ、フェニル、Ｃ1-9アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ2-9アルケニル、Ｃ2-9アルケニルオキシ、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ−Ｃ1-6アルキル、およびＣ3-7シクロアルキルオキシ−Ｃ1-7アルコキシから独立して選択される請求項２２記載の化合物。
  30. ｍが１でありそしてｎが１である、請求項２５記載の化合物。
  31. ＹがＳである、請求項２５記載の化合物。
  32. ｛２−メチル−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸、
    （２−メチル−４−｛２−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル〕−アリルスルファニル｝−フェノキシ）−酢酸、
    ｛２−メチル−４−〔２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸、
    ｛２−クロロ−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸、
    ｛２−メチル−４−〔３−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ブト−２−エニルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸、
    ｛４−〔３，３−ジフルオロ−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸、
    ｛３−クロロ−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−フェニル｝−酢酸、
    ｛２−メチル−４−〔１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−シクロプロピルメチルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸、
    ｛２−メチル−４−〔２−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ペンチルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸、
    ｛４−〔２−（４−クロロ−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸、
    ｛４−〔２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸、
    ｛４−〔２−（２，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸、
    ｛４−〔３−シアノ−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸、
    ｛２−メチル−４−〔３−フェニル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸、
    ｛２−メチル−４−〔３−ナフタレン−１−イル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸、
    ｛４−〔２，２−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸、
    ｛２−メチル−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−〔１．３〕ジオキサン−２−イルメチルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸、
    ｛４−〔２，２−ジメチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−〔１．３〕ジオキサン−４−イルメチルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸、
    〔２−メチル−４−（２−フェノキシメチル−アリルスルファニル）−フェノキシ〕−酢酸、
    ｛４−〔２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸、
    ｛４−〔２−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸、
    ｛４−〔２−（４−ジメチルアミノ−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸、
    ｛２−トリフルオロメチル−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸、
    ｛３−クロロ−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸、
    ｛２−メトキシ−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシチル）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸、
    ｛２−メチル−４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ブト−３−エニルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸、
    ｛２−メチル−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸、および
    ｛４−〔２−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ブチルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
    から選択される化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
  33. ｛４−〔２−（４−ｔ−ブチル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸、
    ｛４−〔２−（４−イソプロピル−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸、
    ｛２−クロロ−４−〔２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸、
    ｛２−クロロ−４−〔２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−アリルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸、
    ｛４−〔２，２−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸、
    ｛２−クロロ−４−〔２，２−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸、
    ｛２−クロロ−４−〔１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−シクロプロピルメチルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸、
    ｛３−クロロ−４−〔２，２−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルスルファニル〕−フェニル｝−酢酸、
    ｛３−クロロ−４−〔２，２−ジメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロピルスルファニル〕−フェニル｝−酢酸、および
    ｛３−クロロ−４−〔３−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ブト−２−エニルスルファニル〕−フェニル｝−酢酸
    から選択される化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
  34. 〔２−メチル−４−〔〔２−〔〔４−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕メチル〕−２−プロペニル〕チオ〕フェノキシ〕−酢酸である化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
  35. 請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物を含んでなる、製薬学的組成物。
  36. 式（ＩＩ）：
    Figure 0005016922
    〔式中、
    Ｘは共有結合、およびＯから選択され、
    ＹはＳまたはＯであり、
    Ｒ1およびＲ2はＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ハロ、およびハロ置換Ｃ1-3アルキルから独立して選択され、
    Ｒ3およびＲ4はＨ、ハロ、Ｃ1-5アルキル、ハロ置換Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、およびハロ置換Ｃ1-8アルコキシから独立して選択され、ただしＲ3およびＲ4は双方が同時にＨとはならず、
    Ｒ5およびＲ6は、ハロ、フェニル、Ｃ1-9アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ2-9アルケニル、Ｃ2-9アルケニルオキシ、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルコキシ−Ｃ1-6アルキル、およびＣ3-7シクロアルコキシ−Ｃ1-7アルコキシから独立して選択されるか、または
    Ｒ5およびＲ6は、一緒になってＣ1-9アルキリデニルもしくはＣ3-9アルケニリデニルを形成するか、または
    Ｒ5、Ｒ6およびそれらが結合している炭素原子が一緒になってＣ3-7シクロアルキルまたは５員もしくは６員の酸素原子２個を有するヘテロシクリルを形成し、
    ｎは０、１または２であり、そして
    ｍは０、１または２である〕
    の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
  37. ＸがＯである、請求項３６記載の化合物。
  38. ＹがＯである、請求項３６記載の化合物。
  39. ＹがＳである、請求項３６記載の化合物。
  40. ｍが１である、請求項３６記載の化合物。
  41. ｍが２である、請求項３６記載の化合物。
  42. ｎが１である、請求項３６記載の化合物。
  43. Ｒ1およびＲ2がＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから独立して選択される、請求項３６記載の化合物。
  44. Ｒ1およびＲ2がＨ、メチル、メトキシ、Ｆ、およびＣｌから独立して選択される、請求項４３記載の化合物。
  45. Ｒ4がＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される、請求項４４記載の化合物。
  46. Ｒ3がメチル、メトキシおよびＨから独立して選択される、請求項３６記載の化合物。
  47. Ｒ5およびＲ6が、一緒になってＣ1-9アルキリデニルもしくはＣ3-9アルケニリデニルを形成するか、またはＲ5、Ｒ6およびそれらが結合している炭素原子が一緒になってＣ3-7シクロアルキルを形成する、請求項３６記載の化合物。
  48. Ｒ5およびＲ6が、ハロ、フェニル、Ｃ1-9アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ2-9アルケニル、Ｃ2-9アルケニルオキシ、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ−Ｃ1-6アルキル、およびＣ3-7シクロアルキルオキシ−Ｃ1-7アルコキシから独立して選択される請求項３６記載の化合物。
  49. Ｒ3がＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチルおよびメトキシから選択され、そしてＲ4がＦ、Ｃｌ、アセチル、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、クロロジフルオロメチル、クロロジフルオロメトキシ、ジクロロフルオロメチル、およびジクロロフルオロメトキシから選択される、請求項３６記載の化合物。
  50. Ｒ1がＨ、ＣＦ3、メチル、Ｃｌ、およびメトキシから選択され、そしてＲ2がＨ、Ｃｌ、およびメチルから選択される、請求項３６記載の化合物。
  51. ＸがＯでありそしてＹがＯである、請求項３６記載の化合物。
  52. ＸがＯでありそしてＹがＳである、請求項３６記載の化合物。
  53. Ｘが共有結合でありそしてＹがＳである、請求項３６記載の化合物。
  54. 〔２−メチル−４−〔〔２−〔〔〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕チオ〕メチル〕−２−プロペニル〕チオ〕フェノキシ〕−酢酸である化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
  55. 請求項３６〜５４のいずれかに記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
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