JP4974057B2 - 血糖降下剤を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症の改善ないし治療用医薬組成物 - Google Patents
血糖降下剤を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症の改善ないし治療用医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4974057B2 JP4974057B2 JP2007500648A JP2007500648A JP4974057B2 JP 4974057 B2 JP4974057 B2 JP 4974057B2 JP 2007500648 A JP2007500648 A JP 2007500648A JP 2007500648 A JP2007500648 A JP 2007500648A JP 4974057 B2 JP4974057 B2 JP 4974057B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- hyperinsulinemia
- insulin resistance
- diabetes
- glucose tolerance
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 title claims description 39
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 title claims description 31
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims description 27
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 title claims description 25
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 title claims description 25
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 title claims description 25
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 title claims description 22
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 title claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 16
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 title claims description 15
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 title claims description 13
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 35
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 32
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 32
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 26
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 26
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 26
- WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N mitiglinide Chemical compound C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N 0.000 claims description 22
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 11
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims 2
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 claims 1
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 claims 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 33
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- 229960003365 mitiglinide Drugs 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 7
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 3
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- -1 etc. Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 2
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-OFLPRAFFSA-N (2R)-2-[[oxo-(4-propan-2-ylcyclohexyl)methyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C1CC(C(C)C)CCC1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-OFLPRAFFSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- SIVFQKCLFRMMSZ-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-methylurea Chemical compound CCCCNC(=O)NC SIVFQKCLFRMMSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNSCCNJWTJUGNQ-UHFFFAOYSA-N Glyclopyramide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCC1 HNSCCNJWTJUGNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 1
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002888 effect on disease Effects 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、境界型の糖尿病の治療または境界型の糖尿病から糖尿病あるいは動脈硬化や心筋梗塞などの大血管障害の発症および進展を予防のための治療剤に関する。
平成14年の11月に厚生労働省によって実施された糖尿病実態調査によれば、日本国内において糖尿病が強く疑われる人は現在治療中の人を含めて約740万人と推定されているが、そのほかに糖尿病の可能性を否定できない人が約880万人おり、両者をあわせると約1620万人であることが報告されている（非特許文献１）。糖尿病の可能性を否定できない人とはヘモグロビンA1cが5.6％以上6.1％未満で糖尿病治療を受けていない人を示す。
近年、糖尿病患者では非糖尿病患者に比べて動脈硬化による心血管イベントの発生リスクが有意に高いことが知られるようになってきていることから、最近の糖尿病治療の最終目的は血糖を低下させることにとどまらず、その先にある動脈硬化による心血管イベントの抑制に主眼がおかれるようになってきた。最近、アメリカ糖尿病学会（ADA）、世界保健機構（WHO）、日本糖尿病学会（JDS）より臨床的、疫学的研究の成果を考慮した新たな糖尿病の診断基準が発表され、血糖値に関しては空腹時血糖≧126mg/dl、随時血糖値≧200mg/dl、75g経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）での2時間血糖値≧200mg/dlのいずれかが確認されれば糖尿病と診断される（Diabetes Care 20: 1183 (1997), Diabet Med 15: 539 (1998), 糖尿病 42: 385 (1999)、非特許文献2−4）。しかしながら随時血糖値の値が食事のタイミングで大きく変動すること、75ｇ経口ブドウ糖負荷試験実施には手間がかかることなどの簡便性や経済性の観点から空腹時血糖値の測定が優先されてきた。このような現状の中で、糖尿病の可能性を否定できない人あるいは境界型の糖尿病と言われる人の場合は空腹時血糖値が正常範囲内であるにもかかわらず食後の高血糖が特徴であるため、糖尿病と診断されずに治療を施されていない場合が多い。ヨーロッパにおける約25000症例を対象にしたフォローアップ平均約7年間の前向き研究（DECODE研究）では、食後2時間血糖値の上昇が死亡リスクの増大と強く関連することが示された（Lancet 354: 617 (1999)、非特許文献5）。また、日本における山形県船形町の疫学調査でも食後の高血糖が心筋梗塞や脳梗塞をおこすリスクが正常な人の2倍に上ることが報告されている（Diabetes Care 22: 920 (1999)、非特許文献6）。さらに重要なこととしてこれらの調査では、空腹時血糖が正常レベルで食後血糖が140mg/dl以上200mg/dl未満を示すいわゆる境界型といわれる人でも心血管イベント発生のリスクが上昇することが示され、糖尿病と診断されるよりも前の早い段階からの治療の重要性が報告されている。
近年、糖尿病患者では非糖尿病患者に比べて動脈硬化による心血管イベントの発生リスクが有意に高いことが知られるようになってきていることから、最近の糖尿病治療の最終目的は血糖を低下させることにとどまらず、その先にある動脈硬化による心血管イベントの抑制に主眼がおかれるようになってきた。最近、アメリカ糖尿病学会（ADA）、世界保健機構（WHO）、日本糖尿病学会（JDS）より臨床的、疫学的研究の成果を考慮した新たな糖尿病の診断基準が発表され、血糖値に関しては空腹時血糖≧126mg/dl、随時血糖値≧200mg/dl、75g経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）での2時間血糖値≧200mg/dlのいずれかが確認されれば糖尿病と診断される（Diabetes Care 20: 1183 (1997), Diabet Med 15: 539 (1998), 糖尿病 42: 385 (1999)、非特許文献2−4）。しかしながら随時血糖値の値が食事のタイミングで大きく変動すること、75ｇ経口ブドウ糖負荷試験実施には手間がかかることなどの簡便性や経済性の観点から空腹時血糖値の測定が優先されてきた。このような現状の中で、糖尿病の可能性を否定できない人あるいは境界型の糖尿病と言われる人の場合は空腹時血糖値が正常範囲内であるにもかかわらず食後の高血糖が特徴であるため、糖尿病と診断されずに治療を施されていない場合が多い。ヨーロッパにおける約25000症例を対象にしたフォローアップ平均約7年間の前向き研究（DECODE研究）では、食後2時間血糖値の上昇が死亡リスクの増大と強く関連することが示された（Lancet 354: 617 (1999)、非特許文献5）。また、日本における山形県船形町の疫学調査でも食後の高血糖が心筋梗塞や脳梗塞をおこすリスクが正常な人の2倍に上ることが報告されている（Diabetes Care 22: 920 (1999)、非特許文献6）。さらに重要なこととしてこれらの調査では、空腹時血糖が正常レベルで食後血糖が140mg/dl以上200mg/dl未満を示すいわゆる境界型といわれる人でも心血管イベント発生のリスクが上昇することが示され、糖尿病と診断されるよりも前の早い段階からの治療の重要性が報告されている。
境界型あるいは糖尿病の可能性を否定できない人の場合、食後血糖が高値を示す以外に血漿中のインスリン値も高値を示すのが特徴であり、この高インスリン血症やそれによるインスリン抵抗性は動脈硬化を含むメタボリックシンドロームの進展のリスクファクターであることが知られている。高インスリン血症を引きおこす要因としては健常人でみられるようなインスリンの食後早期分泌の減弱といわゆる遅延過剰型分泌が重要であると考えられている。したがって食後早期インスリン分泌を回復させることは境界型の段階からなされるべき重要な治療方法である。
ところでミチグリニド、ナテグリニド、レパグリニドからなるグリニド系の経口血糖降下薬は速効型のインスリン分泌促進剤として広く用いられており、糖尿病患者において減弱している食後早期のインスリン分泌を回復させて食後血糖の上昇を抑制することを特徴とする薬剤である。しかしながら、境界領域の人たちへのこれらの薬剤の投与がその後の病態進展に対して有効であるかどうかについては臨床的に確かめられていない。糖尿病の可能性を否定できない人として挙げられた約880万人は糖尿病治療を受けていないにもかかわらず動脈硬化のリスクが高まっていることが様々な検討結果から明らかにされつつあることから、これらの人たちに対して早い段階から薬剤による介入治療を施すことが高インスリン血症やインスリン抵抗性の改善を介してメタボリックシンドロームの進展を阻止するための非常に重要なポイントである。
ところでミチグリニド、ナテグリニド、レパグリニドからなるグリニド系の経口血糖降下薬は速効型のインスリン分泌促進剤として広く用いられており、糖尿病患者において減弱している食後早期のインスリン分泌を回復させて食後血糖の上昇を抑制することを特徴とする薬剤である。しかしながら、境界領域の人たちへのこれらの薬剤の投与がその後の病態進展に対して有効であるかどうかについては臨床的に確かめられていない。糖尿病の可能性を否定できない人として挙げられた約880万人は糖尿病治療を受けていないにもかかわらず動脈硬化のリスクが高まっていることが様々な検討結果から明らかにされつつあることから、これらの人たちに対して早い段階から薬剤による介入治療を施すことが高インスリン血症やインスリン抵抗性の改善を介してメタボリックシンドロームの進展を阻止するための非常に重要なポイントである。
厚生労働省健康局総務課生活習慣病対策室 平成14年糖尿病実態調査、2003
Diabetes Care 20: 1183 (1997)
Diabet Med 15: 539 (1998)
糖尿病 42: 385 (1999)
Lancet 354: 617 (1999)
Diabetes Care 22: 920 (1999)
本発明は、耐糖能異常（IGT）、境界型糖尿病と言われる人たちに対して食後早期のインスリン分泌を回復させることによる高インスリン血症、インスリン抵抗性、食後高血糖の改善を介して動脈硬化をはじめとするメタボリックシンドロームへの進展を阻止するための薬剤の提供を課題とする。
本発明者らは、上記問題点に鑑み、鋭意検討を行った結果、ミチグリニドをはじめとするグリニド系の薬剤がIGTの段階からの投与により高インスリン血症、インスリン抵抗性を改善することを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明者らは、グリニド系の薬剤が食後早期インスリン分泌を回復させることに着目し、IGTの段階から投与を開始することにより、食後の遅延過剰型インスリン分泌を改善して高インスリン血症を是正すること、また全身のインスリン感受性も改善されることにより少ないインスリン量で血糖を低下させられることを見出した。
具体的には、本発明者らは、グリニド系薬剤としてミチグリニドをIGTのモデル動物であるZucker Fattyラットに投与し、血糖、インスリンの日内変動や全身のインスリン感受性を検討した。
その結果4週間にわたるミチグリニドの投与が、食後のインスリンの過剰分泌を抑制すること、また全身のインスリン感受性を改善することを見出した。
そこで本発明者らは、かかる知見に基づき、境界型の糖尿病の進展予防または治療剤に係る本発明を完成させた。
すなわち、本発明者らは、グリニド系の薬剤が食後早期インスリン分泌を回復させることに着目し、IGTの段階から投与を開始することにより、食後の遅延過剰型インスリン分泌を改善して高インスリン血症を是正すること、また全身のインスリン感受性も改善されることにより少ないインスリン量で血糖を低下させられることを見出した。
具体的には、本発明者らは、グリニド系薬剤としてミチグリニドをIGTのモデル動物であるZucker Fattyラットに投与し、血糖、インスリンの日内変動や全身のインスリン感受性を検討した。
その結果4週間にわたるミチグリニドの投与が、食後のインスリンの過剰分泌を抑制すること、また全身のインスリン感受性を改善することを見出した。
そこで本発明者らは、かかる知見に基づき、境界型の糖尿病の進展予防または治療剤に係る本発明を完成させた。
即ち、本発明は、有効成分として血糖降下剤を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症の改善ないし治療用医薬組成物を提供する。
本発明はまた、有効成分として血糖降下剤を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症から、真性糖尿病（DM）又はメタボリックシンドロームへの進展の予防ないし遅延用医薬組成物を提供する。
本発明はまた、有効成分として血糖降下剤を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症から、大血管障害、心血管イベント及び虚血性心疾患を起こしやすい状態への進展の予防ないし遅延用医薬組成物を提供する。
本発明はまた、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症を改善ないし治療するための医薬組成物を製造するための血糖降下剤の使用を提供する。
本発明はまた、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症から、真性糖尿病又はメタボリックシンドロームへの進展の予防ないし遅延させるための医薬組成物を製造するための血糖降下剤の使用を提供する。
本発明はまた、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症から、大血管障害、心血管イベント及び虚血性心疾患を起こしやすい状態への進展を予防ないし遅延させるため医薬組成物を製造するための血糖降下剤の使用を提供する。
本発明はまた、有効成分として血糖降下剤を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症から、真性糖尿病（DM）又はメタボリックシンドロームへの進展の予防ないし遅延用医薬組成物を提供する。
本発明はまた、有効成分として血糖降下剤を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症から、大血管障害、心血管イベント及び虚血性心疾患を起こしやすい状態への進展の予防ないし遅延用医薬組成物を提供する。
本発明はまた、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症を改善ないし治療するための医薬組成物を製造するための血糖降下剤の使用を提供する。
本発明はまた、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症から、真性糖尿病又はメタボリックシンドロームへの進展の予防ないし遅延させるための医薬組成物を製造するための血糖降下剤の使用を提供する。
本発明はまた、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症から、大血管障害、心血管イベント及び虚血性心疾患を起こしやすい状態への進展を予防ないし遅延させるため医薬組成物を製造するための血糖降下剤の使用を提供する。
本発明により、現在動脈硬化などの血管合併症の発症のリスクを高い割合で持っているにもかかわらず治療が施されていなかった境界型の糖尿病患者に対してその病態の進展を予防または治療するための薬剤の提供が可能となった。
血糖降下剤としては、投与後１時間の血漿中インスリン値を、本発明の医薬組成物を投与しない場合と比較して15ng/mL以上低下させる血糖降下剤であるのが好ましい。投与後１時間の血漿中インスリン値を45ng/mL以下にする血糖降下剤であるのもまた好ましい。
具体的には、α-グルコシダーゼ阻害剤（α-GI）、速効性インスリン分泌促進剤（グリニド製剤）、スルホニル尿素剤（SU剤）、ビグアナイド（BG）剤等を使用することができる。
α-グルコシダーゼ阻害剤としては、ボグリボースやアカルボース等があげられる。
速効性インスリン分泌促進剤としては、(2S)-2-ベンジル-4-[(3aR,7aS)-オクタヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]-4-オキソブタン酸（一般名：ミチグリニド）、Ｎ-（トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）-D-フェニルアラニン（一般名：ナテグリニド）、(Ｓ)-２-エトキシ-４-{２-[[３-メチル-１-[２-(１-ピペリジニル)フェニル]ブチル]アミノ]-２-オキソエチル}安息香酸（一般名：レパグリニド）等があげられる。
スルホニル尿素剤（SU剤）としては、トルブタミド; クロルプロパミド; トラザミド; アセトヘキサミド;グリクラジド； ４-クロロ-Ｎ-[(１-ピロリジニルアミノ)カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド(グリコ-ピラミド); 1-ブチル-3-メタニリル尿素; グリピジド;
グリキドン等があげられる。
チアゾリジン系薬剤としては、ピオグリタゾンやロジグリタゾン等のグリタゾン系の薬剤があげられる。
ビグアナイド剤としては、メトホルミンやブホルミン等があげられる。
上記血糖降下剤の結晶型、溶媒和物、医薬的に許容できる塩等もまた使用できる。このうち、速効性インスリン分泌促進剤が好ましく、特にミチグリニド又はその医薬的に許容できる塩が好ましい。
具体的には、α-グルコシダーゼ阻害剤（α-GI）、速効性インスリン分泌促進剤（グリニド製剤）、スルホニル尿素剤（SU剤）、ビグアナイド（BG）剤等を使用することができる。
α-グルコシダーゼ阻害剤としては、ボグリボースやアカルボース等があげられる。
速効性インスリン分泌促進剤としては、(2S)-2-ベンジル-4-[(3aR,7aS)-オクタヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]-4-オキソブタン酸（一般名：ミチグリニド）、Ｎ-（トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）-D-フェニルアラニン（一般名：ナテグリニド）、(Ｓ)-２-エトキシ-４-{２-[[３-メチル-１-[２-(１-ピペリジニル)フェニル]ブチル]アミノ]-２-オキソエチル}安息香酸（一般名：レパグリニド）等があげられる。
スルホニル尿素剤（SU剤）としては、トルブタミド; クロルプロパミド; トラザミド; アセトヘキサミド;グリクラジド； ４-クロロ-Ｎ-[(１-ピロリジニルアミノ)カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド(グリコ-ピラミド); 1-ブチル-3-メタニリル尿素; グリピジド;
グリキドン等があげられる。
チアゾリジン系薬剤としては、ピオグリタゾンやロジグリタゾン等のグリタゾン系の薬剤があげられる。
ビグアナイド剤としては、メトホルミンやブホルミン等があげられる。
上記血糖降下剤の結晶型、溶媒和物、医薬的に許容できる塩等もまた使用できる。このうち、速効性インスリン分泌促進剤が好ましく、特にミチグリニド又はその医薬的に許容できる塩が好ましい。
本発明の組成物は、耐糖能異常（IGT）、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症の改善ないし治療；これらの状態ないし疾患から、真性糖尿病又はメタボリックシンドロームへの進展の予防ないし遅延；特に、これらの状態ないし疾患によって、なかでもインスリン抵抗性及び高インスリン血症によって引き起こされる狭心症、心筋梗塞及び動脈硬化といった大血管障害、心血管イベント及び虚血性心疾患を起こしやすい状態への進展の予防ないし遅延及び治療に有効である。さらに特に、IGT、インスリン抵抗性及び高インスリン血症の改善ないし治療、IGTから糖尿病又はメタボリックシンドロームへの進展の予防ないし遅延に有効である。なかでも特に、IGT及び高インスリン血症の改善ないし治療に有効である。
なお、本明細書において、メタボリックシンドロームなる語は、当業界において知られている通りの意義を有し、具体的には、2001年にNational Cholesterol Education Program の Adult Treatment Panel IIIにより提言された、インスリン抵抗性に基づく心血管系疾患の危険因子（インスリン抵抗性、肥満、トリグリセライド高値、HDLコレステロール低値、高血圧）が３項目以上集積した状態をいう。
なお、本明細書において、メタボリックシンドロームなる語は、当業界において知られている通りの意義を有し、具体的には、2001年にNational Cholesterol Education Program の Adult Treatment Panel IIIにより提言された、インスリン抵抗性に基づく心血管系疾患の危険因子（インスリン抵抗性、肥満、トリグリセライド高値、HDLコレステロール低値、高血圧）が３項目以上集積した状態をいう。
本発明の組成物は、単回投与量が２０ｍｇ未満、好ましくは１０ｍｇ以下となる量の血糖降下剤を含有するのが好ましい。
本発明の組成物は、経口投与もしくは非経口投与（筋肉内、皮下、静脈内等）により投与される。経口投与が好ましい。上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重などにより決定されるが、経口もしくは非経口のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で好ましくは３０〜６０ｍｇ、より好ましくは１５〜３０ｍｇ、さらに好ましくは７．５〜１５ｍｇを、非経口投与の場合で好ましくは100μｇ〜６０ｍｇ以下を用いる。毎食直前に投与するのが好ましい。
本発明の組成物は、経口投与もしくは非経口投与（筋肉内、皮下、静脈内等）により投与される。経口投与が好ましい。上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重などにより決定されるが、経口もしくは非経口のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で好ましくは３０〜６０ｍｇ、より好ましくは１５〜３０ｍｇ、さらに好ましくは７．５〜１５ｍｇを、非経口投与の場合で好ましくは100μｇ〜６０ｍｇ以下を用いる。毎食直前に投与するのが好ましい。
さらに、本発明の組成物を経口用製剤として調製する場合には賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤、デボー剤、またはシロップ剤などとする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブトウ糖、ソルビット、結晶セルロースなどが、結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としては例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤または顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差しつかえない。
注射剤を調整する場合には必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とすることができる。
注射剤を調整する場合には必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とすることができる。
以下、実施例を示して本発明をさらに詳しく説明するが、実施例は本発明の説明のために記載するものであり、本発明を限定するものではない。
実施例１
＜Zucker Fattyラットの病態進展に対する影響＞
肥満・インスリン抵抗性の特徴を有するZucker Fatty（ZF）ラットを用いてミチグリニドの有効性を検討した。ZFラットは高インスリン血症、耐糖能異常を示すものの空腹時血糖は正常範囲であり、ヒトにおいて定義されるIGTと似た病態を示すことが知られている（Br J Pharmacol １２５、１７０８−１４、１９９８）。
6週齢の雄性Zucker Fattyラットを導入し、1日2回、各1時間（午前9：00-10：00、午後15:00-16：00）の制限給餌に馴化させた。1週間の馴化期間の後ラットを無作為に2群に分け、4週間にわたって薬物の投与をおこなった。一方の群には薬物として0.5％メチルセルロースに懸濁したミチグリニドを3mg/kgの用量になるように、もう一方の群には投与媒体である0.5％メチルセルロース溶液のみを1日2回の毎食直前に強制経口投与した。投与開始時と開始後4週目に1日2回の制限給餌のもとでおこる血糖およびインスリンの日内変動を測定した。測定日には薬物の投与はおこなわず、午前の給餌前（9：00）、給餌後1時間（10：00）、給餌後2時間（11：00）、午後の給餌前（15：00）、給餌後1時間（16:00）、給餌後2時間（17：00）に尾静脈より採血をおこない血糖およびインスリンの測定を実施した。血糖、およびインスリン測定は定法にしたがって行った。
また、4週目の別の日には、全身のインスリン抵抗性の改善度合いを検討する目的でインスリントレランステスト（ITT）を実施した。一晩絶食したZFラットに、生理食塩水で0.5U/mlに希釈した市販のインスリン製剤（NOVORIN R、NOVO）を0.5U/kgになるように背部皮下に注射し、投与後15分、30分、60分、120分、180分で尾静脈より採血して血糖の測定をおこなった。血糖測定は定法に従って行った。
実施例１
＜Zucker Fattyラットの病態進展に対する影響＞
肥満・インスリン抵抗性の特徴を有するZucker Fatty（ZF）ラットを用いてミチグリニドの有効性を検討した。ZFラットは高インスリン血症、耐糖能異常を示すものの空腹時血糖は正常範囲であり、ヒトにおいて定義されるIGTと似た病態を示すことが知られている（Br J Pharmacol １２５、１７０８−１４、１９９８）。
6週齢の雄性Zucker Fattyラットを導入し、1日2回、各1時間（午前9：00-10：00、午後15:00-16：00）の制限給餌に馴化させた。1週間の馴化期間の後ラットを無作為に2群に分け、4週間にわたって薬物の投与をおこなった。一方の群には薬物として0.5％メチルセルロースに懸濁したミチグリニドを3mg/kgの用量になるように、もう一方の群には投与媒体である0.5％メチルセルロース溶液のみを1日2回の毎食直前に強制経口投与した。投与開始時と開始後4週目に1日2回の制限給餌のもとでおこる血糖およびインスリンの日内変動を測定した。測定日には薬物の投与はおこなわず、午前の給餌前（9：00）、給餌後1時間（10：00）、給餌後2時間（11：00）、午後の給餌前（15：00）、給餌後1時間（16:00）、給餌後2時間（17：00）に尾静脈より採血をおこない血糖およびインスリンの測定を実施した。血糖、およびインスリン測定は定法にしたがって行った。
また、4週目の別の日には、全身のインスリン抵抗性の改善度合いを検討する目的でインスリントレランステスト（ITT）を実施した。一晩絶食したZFラットに、生理食塩水で0.5U/mlに希釈した市販のインスリン製剤（NOVORIN R、NOVO）を0.5U/kgになるように背部皮下に注射し、投与後15分、30分、60分、120分、180分で尾静脈より採血して血糖の測定をおこなった。血糖測定は定法に従って行った。
（結果）
血糖およびインスリンの日内変動に対するミチグリニド治療の影響を調べた結果を図１、図２、図３、表１、表２に示す。図1には9:00-10:00と15:00-16:00に給餌したときの血糖変動を示す。血糖の日内変動については両群ともに変化はなく、表１に示すように一日の血糖総和値についてもほぼ同様であった。一方、図2にはそのときの血漿インスリン値を示したが、明らかにミチグリニド投与群で低下が認められ、表1に示すごとく一日のインスリン総和値ではミチグリニド群のインスリン値が有意に低くなっていた。これは、ミチグリニドによる長期治療がインスリン抵抗性を改善した結果、より少ないインスリン値で血糖の上昇を抑制することができるようになった結果であることを示唆している。
そこで全身のインスリン感受性の改善度合いをより正確に定量化するためにITTを実施した。インスリンを注射することにより血糖は一過性に低下を示すが、インスリン抵抗性が強い場合にはインスリンを注射しても顕著な血糖低下は示さないことを特徴とする。図3に示すとおり、ZFラットの場合インスリンを投与しても血糖は投与60分後に投与前値の約70％程度までしか低下しなかった。しかし、ミチグリニド治療によりインスリン投与60分後には投与前の50％程度まで血糖が低下した。インスリン投与後の血糖総和値を比べてみても表2に示すごとく明らかにミチグリニド投与群で低値を示し、インスリン抵抗性の改善が示唆された。
以上の実験結果より、IGTの段階からのミチグリニド治療は動脈硬化の進展促進因子であると考えられているインスリン抵抗性、あるいは高インスリン血症の改善をもたらすことが明らかとなり、IGTからDMあるいはいわゆるメタボリックシンドロームへの進展を抑制できるものと考えられた。
血糖およびインスリンの日内変動に対するミチグリニド治療の影響を調べた結果を図１、図２、図３、表１、表２に示す。図1には9:00-10:00と15:00-16:00に給餌したときの血糖変動を示す。血糖の日内変動については両群ともに変化はなく、表１に示すように一日の血糖総和値についてもほぼ同様であった。一方、図2にはそのときの血漿インスリン値を示したが、明らかにミチグリニド投与群で低下が認められ、表1に示すごとく一日のインスリン総和値ではミチグリニド群のインスリン値が有意に低くなっていた。これは、ミチグリニドによる長期治療がインスリン抵抗性を改善した結果、より少ないインスリン値で血糖の上昇を抑制することができるようになった結果であることを示唆している。
そこで全身のインスリン感受性の改善度合いをより正確に定量化するためにITTを実施した。インスリンを注射することにより血糖は一過性に低下を示すが、インスリン抵抗性が強い場合にはインスリンを注射しても顕著な血糖低下は示さないことを特徴とする。図3に示すとおり、ZFラットの場合インスリンを投与しても血糖は投与60分後に投与前値の約70％程度までしか低下しなかった。しかし、ミチグリニド治療によりインスリン投与60分後には投与前の50％程度まで血糖が低下した。インスリン投与後の血糖総和値を比べてみても表2に示すごとく明らかにミチグリニド投与群で低値を示し、インスリン抵抗性の改善が示唆された。
以上の実験結果より、IGTの段階からのミチグリニド治療は動脈硬化の進展促進因子であると考えられているインスリン抵抗性、あるいは高インスリン血症の改善をもたらすことが明らかとなり、IGTからDMあるいはいわゆるメタボリックシンドロームへの進展を抑制できるものと考えられた。
Claims (8)
- 有効成分として(2S)-2-ベンジル-4-[(3aR,7aS)-オクタヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]-4-オキソブタン酸又は医薬的に許容できるその塩を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症の改善ないし治療用医薬組成物。
- 有効成分として(2S)-2-ベンジル-4-[(3aR,7aS)-オクタヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]-4-オキソブタン酸又は医薬的に許容できるその塩を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症から、真性糖尿病又はメタボリックシンドロームへの進展の予防ないし遅延用医薬組成物。
- 有効成分として(2S)-2-ベンジル-4-[(3aR,7aS)-オクタヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]-4-オキソブタン酸又は医薬的に許容できるその塩を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症から、大血管障害、心血管イベント及び虚血性心疾患を起こしやすい状態への進展の予防ないし遅延用医薬組成物。
- 前記有効成分が、投与後１時間の血漿中インスリン値を、本発明の医薬組成物を投与しない場合と比較して15ng/mL以上低下させる血糖降下剤である、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物。
- 前記有効成分が、投与後１時間の血漿中インスリン値を45ng/mL以下にする血糖降下剤である、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物。
- 耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症を改善ないし治療するための医薬組成物を製造するための(2S)-2-ベンジル-4-[(3aR,7aS)-オクタヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]-4-オキソブタン酸又は医薬的に許容できるその塩の使用。
- 耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症から、真性糖尿病又はメタボリックシンドロームへの進展の予防ないし遅延させるための医薬組成物を製造するための(2S)-2-ベンジル-4-[(3aR,7aS)-オクタヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]-4-オキソブタン酸又は医薬的に許容できるその塩の使用。
- 耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症から、大血管障害、心血管イベント及び虚血性心疾患を起こしやすい状態への進展を予防ないし遅延させるための医薬組成物を製造するための(2S)-2-ベンジル-4-[(3aR,7aS)-オクタヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]-4-オキソブタン酸又は医薬的に許容できるその塩の使用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2007500648A JP4974057B2 (ja) | 2005-01-31 | 2006-01-31 | 血糖降下剤を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症の改善ないし治療用医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005023289 | 2005-01-31 | ||
| JP2005023289 | 2005-01-31 | ||
| JP2007500648A JP4974057B2 (ja) | 2005-01-31 | 2006-01-31 | 血糖降下剤を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症の改善ないし治療用医薬組成物 |
| PCT/JP2006/301548 WO2006080524A1 (ja) | 2005-01-31 | 2006-01-31 | 血糖降下剤を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症の改善ないし治療用医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2006080524A1 JPWO2006080524A1 (ja) | 2008-06-19 |
| JP4974057B2 true JP4974057B2 (ja) | 2012-07-11 |
Family
ID=36740540
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007500648A Expired - Fee Related JP4974057B2 (ja) | 2005-01-31 | 2006-01-31 | 血糖降下剤を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症の改善ないし治療用医薬組成物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070275999A1 (ja) |
| EP (1) | EP1891971A4 (ja) |
| JP (1) | JP4974057B2 (ja) |
| KR (1) | KR20070102694A (ja) |
| CN (1) | CN101111266A (ja) |
| WO (1) | WO2006080524A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0300325A3 (en) * | 2000-03-17 | 2004-08-30 | Ajinomoto Kk | Drugs for complications of diabetes and neuropathy and utilization thereof and their preparation |
| MY152749A (en) | 2008-05-16 | 2014-11-28 | Takeda California Inc | Pyrazole and fused pyrazole glucokinase activators |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11236337A (ja) * | 1997-12-10 | 1999-08-31 | Takeda Chem Ind Ltd | 耐糖能異常改善剤 |
| JP2000273043A (ja) * | 1993-09-15 | 2000-10-03 | Sankyo Co Ltd | ピオグリタゾンを含有する耐糖能不全治療剤 |
| JP2003518496A (ja) * | 1999-12-23 | 2003-06-10 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | グルコース代謝障害を処置するための血糖降下薬の使用 |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6354321A (ja) * | 1985-03-27 | 1988-03-08 | Ajinomoto Co Inc | 血糖降下剤 |
| AU654331B2 (en) * | 1991-03-30 | 1994-11-03 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Succinic acid compounds |
| NO179246C (no) * | 1991-11-20 | 1996-09-04 | Sankyo Co | Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav |
| US5457109A (en) * | 1993-09-15 | 1995-10-10 | Warner-Lambert Company | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| NO305987B1 (no) * | 1994-04-11 | 1999-08-30 | Sankyo Co | Heterosykliske forbindelser med antidiabetisk aktivitet, deres anvendelse og farmasoeytisk preparat inneholdende disse |
| US6006753A (en) * | 1996-08-30 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery |
| CA2271865C (en) * | 1996-11-15 | 2003-10-14 | Ajinomoto Co., Inc. | Tablet composition |
| TW589174B (en) * | 1997-12-10 | 2004-06-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Agent for treating high-risk impaired glucose tolerance |
| US6100300A (en) * | 1998-04-28 | 2000-08-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Metformin formulations and method for treating intermittent claudication employing same |
| US6559188B1 (en) * | 1999-09-17 | 2003-05-06 | Novartis Ag | Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes |
| ATE257480T1 (de) * | 1999-09-30 | 2004-01-15 | Pfizer Prod Inc | Bicyclische pyrrolylamide als glycogenphosphorylase-inhibitoren |
| US6586438B2 (en) * | 1999-11-03 | 2003-07-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Antidiabetic formulation and method |
| CA2395993A1 (en) * | 1999-12-28 | 2001-07-05 | Ajinomoto Co., Inc. | Antidiabetic preparation for oral administration |
| HUP0300325A3 (en) * | 2000-03-17 | 2004-08-30 | Ajinomoto Kk | Drugs for complications of diabetes and neuropathy and utilization thereof and their preparation |
| JP4114200B2 (ja) * | 2000-10-18 | 2008-07-09 | 味の素株式会社 | ナテグリニド結晶の製造方法 |
| CN1273442C (zh) * | 2000-10-18 | 2006-09-06 | 味之素株式会社 | 酰基苯丙氨酸的制备方法 |
| EP1334964B1 (en) * | 2000-10-24 | 2007-08-15 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for producing b-form nateglinide crystal |
| RU2271805C2 (ru) * | 2000-10-24 | 2006-03-20 | Адзиномото Ко., Инк. | Препарат, содержащий натеглинид |
| EP1345890A1 (en) * | 2000-11-17 | 2003-09-24 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| US6652838B2 (en) * | 2001-04-05 | 2003-11-25 | Robert E. Weinstein | Method for treating diabetes mellitus |
| FR2834214B1 (fr) * | 2001-12-28 | 2004-09-24 | Lipha | Composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur d'alpha-glucosidase et un acide 4-oxo-butanoique et son utilisation pour traiter le diabete |
| US6830759B2 (en) * | 2002-06-28 | 2004-12-14 | Ajinomoto Co., Inc. | Antidiabetic preparation for oral administration |
| US7071341B2 (en) * | 2003-02-28 | 2006-07-04 | Council Of Scientific And Industrial Research | α-Glucosidase inhibitors and their synthesis from a natural source |
-
2006
- 2006-01-31 WO PCT/JP2006/301548 patent/WO2006080524A1/ja active Application Filing
- 2006-01-31 KR KR1020077017470A patent/KR20070102694A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-01-31 EP EP06712691A patent/EP1891971A4/en not_active Withdrawn
- 2006-01-31 CN CNA2006800036755A patent/CN101111266A/zh active Pending
- 2006-01-31 JP JP2007500648A patent/JP4974057B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-07-31 US US11/831,211 patent/US20070275999A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000273043A (ja) * | 1993-09-15 | 2000-10-03 | Sankyo Co Ltd | ピオグリタゾンを含有する耐糖能不全治療剤 |
| JPH11236337A (ja) * | 1997-12-10 | 1999-08-31 | Takeda Chem Ind Ltd | 耐糖能異常改善剤 |
| JP2003518496A (ja) * | 1999-12-23 | 2003-06-10 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | グルコース代謝障害を処置するための血糖降下薬の使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20070102694A (ko) | 2007-10-19 |
| JPWO2006080524A1 (ja) | 2008-06-19 |
| US20070275999A1 (en) | 2007-11-29 |
| EP1891971A4 (en) | 2010-02-03 |
| EP1891971A1 (en) | 2008-02-27 |
| CN101111266A (zh) | 2008-01-23 |
| WO2006080524A1 (ja) | 2006-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1011673B1 (en) | Novel niddm regimen | |
| Culy et al. | Repaglinide: a review of its therapeutic use in type 2 diabetes mellitus | |
| US5859037A (en) | Sulfonylurea-glitazone combinations for diabetes | |
| ES2302702T3 (es) | Composicion farmaceutica que comprende una combinacion de metformina y glibenclamida. | |
| EA015382B1 (ru) | Применение рофлумиласта для лечения сахарного диабета типа 2 | |
| KR20120016051A (ko) | 제약 조성물 | |
| US20010031790A1 (en) | Treatment for complications of type 2 diabetes | |
| WO2005110394A1 (ja) | 糖尿病治療薬 | |
| US20190134023A1 (en) | Method of Restoring the Incretin Effect | |
| JP4974057B2 (ja) | 血糖降下剤を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症の改善ないし治療用医薬組成物 | |
| KR20230143978A (ko) | 시클로-히스프로를 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약제학적 제제 | |
| US20050222262A1 (en) | Novel NIDDM regimen | |
| US20130030053A1 (en) | Novel niddm regimen | |
| CN111432812A (zh) | 用于预防、减轻或治疗失神发作或显示失神发作的癫痫的氨基甲酸酯化合物的用途 | |
| Kumar | Sugar The Killer Of Life | |
| JP2000351731A (ja) | 糖尿病治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090128 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110912 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111111 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120110 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120127 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120319 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4974057 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120401 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150420 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150420 Year of fee payment: 3 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |