JP4943826B2 - 医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は優れた中枢性カンナビノイド（ＣＢ１）受容体拮抗作用を有する新規ピロリジン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。

大麻を摂取すると、時間・空間感覚の混乱、多幸感、記憶の障害、痛覚の低下、幻覚など多様な精神神経反応がみられることはよく知られている。これらの作用の多くは、デルタ９−テトラヒドロカンナビノール（デルタ９−ＴＨＣ）をはじめとするカンナビノイドと総称される化合物によるものである。カンナビノイドの効果は、体内に存在する特異的な高親和性受容体との相互作用に因るものと考えられている。これまで、２つのカンナビノイド受容体（ＣＢ１受容体、ＣＢ２受容体）が同定・遺伝子クローニングされており、ＣＢ１受容体は脳などの中枢神経系（ＣＮＳ）に分布し（非特許文献１）、ＣＢ２受容体は脾臓などの免疫組織に分布する（非特許文献２）。

これらカンナビノイド受容体に対して親和性を有する物質（作動物質、拮抗物質、逆作動物質）は、大麻同様多様な薬理作用を示し、特に中枢性のＣＢ１受容体に対して親和性を有する物質は、精神病学的障害、神経学的障害などのＣＮＳ疾患の治療に有用である。
ＣＢ１受容体に対し親和性を有する物質としては、特許文献１〜３記載の４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体、特許文献４〜７記載の１Ｈ−イミダゾール誘導体、特許文献８、９記載のピラジン誘導体、特許文献１０、１１記載の１Ｈ−ピラゾール誘導体、特許文献１２〜１４記載のピリジン誘導体、特許文献１５、１６記載のアゼチジン誘導体、特許文献１７，１８記載のアリールアミド誘導体、特許文献１９記載の１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体、特許文献２０記載のピロール誘導体、特許文献２１記載の１，２，４−トリアゾール誘導体などが知られている。

一方、特許文献２２には、特定のピロリジン誘導体４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（ジフェニルメチル）−５−ヒドロキシメチルピロリジン−３−イル］ベンズアミドが、マウスの胃排出能を促進することが記載されているが、ＣＢ１受容体に対する拮抗作用に関しては一切記載されていない。

ＷＯ０１／７０７００ ＷＯ０３／０２６６４８ ＷＯ０３／０２６６４７ ＷＯ０３／０２７０７６ ＷＯ０３／００７８８７ ＷＯ０３／０６３７８１ ＷＯ０３／０４０１０７ ＷＯ０３／０５１８５０ ＷＯ０３／０５１８５１ ＵＳ５６２４９４１ ＵＳ６５０９３６７ ＷＯ０３／０８４９３０ ＷＯ０３／０８４９４３ ＷＯ０３／０８２１９１ ＷＯ０１／６４６３２ ＷＯ０３／０２０３１４ ＷＯ０３／０８７０２７ ＷＯ０３／０８２１９０ ＷＯ０３／０２７１１４ ＷＯ０３／０２７０６９ ＷＯ０３／０８２８３３ 特開平５−１７４３４ ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ），３４６巻，５６１−５６４頁，１９９０年 ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ），３６５巻，６１−６５頁，１９９３年

本発明の目的は、優れたＣＢ１受容体拮抗作用を有する新規ピロリジン誘導体を有効成分としてなる医薬組成物を提供するものである。

本発明は、一般式［Ｉ］：

［式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、
（Ａ）それぞれ独立して、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ハロゲン原子およびアルキルオキシ基から選ばれる同一又は異なる１乃至３個の基で置換されていてもよいアルキル基、
（４）ハロゲン原子、シクロアルキル基、アルキルオキシ基、モノもしくはジアルキルアミノ基、ピロリジニル基およびモルホリノ基から選ばれる同一又は異なる１乃至３個の基で置換されていてもよいアルキルオキシ基、
（５）アルキル基、アルキルオキシアルキル基、シクロアルキル基およびモノもしくはジアルキルアミノアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（６）１もしくは２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、
（７）アルキルスルホニル基、
（８）シクロアルキルオキシ基、
（９）１もしくは２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、
（１０）ニトロ基、
（１１）アルキルチオ基、
（１２）１もしくは２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基、
（１３）アルキルスルフィニル基、
（１４）アルキレンオキシ基、および
（１５）アルキレンジオキシ基
からなる群から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいアリール（もしくはヘテロアリール）基、或いは
（Ｂ）互いに結合して隣接するＣＨ基と共に式：

で示される環式基を形成し、
Ｒ^３およびＲ^４は、一方が水素原子で、他方が水素原子、水酸基、ヒドロキシアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アルキルオキシ基、アルキルオキシアルキル基、アルキルオキシアルキルオキシ基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、飽和もしくは不飽和４〜１０員含窒素（もしくは含酸素）ヘテロ環式基、カルバモイル基またはモノもしくはジアルキルカルバモイル基（該基のアルキル部分はハロゲン原子、水酸基、モノもしくはジアルキルアミノ基および飽和もしくは不飽和４〜１０員含窒素（もしくは含酸素）へテロ環式基から選ばれる基で置換されていてもよい）であるか、或いは両者が一緒になってオキソ基、
Ｒ^５は水素原子またはアルキル基、
Ｙは単結合手、酸素原子または式：−Ｎ（Ｒ^７）−で示される基、
Ｒ^６は（１）置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状炭化水素基（該炭化水素基は分子内に１以上の二重もしくは三重結合を含んでいてもよい）、或いは（２）置換基を有していてもよい環式基（該環式基は硫黄原子、酸素原子及び窒素原子から選ばれる１以上の異項原子を含有していてもよい）、
Ｒ^７はアルキル基またはアルキルオキシカルボニルアルキル基を表す。但し、Ｙが単結合手であって、Ｒ^３及びＲ^４の一方が水素原子、他方がヒドロキシメチル基である場合、Ｒ^６が４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル基となることはない。］
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。

上記化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、ＣＢ１受容体に対して優れた拮抗作用を有することから、本発明の医薬組成物は、当該受容体が関与する各種疾患（例えば、精神分裂病を包含する精神病、食欲障害（過食症、食欲不振）等）の予防・治療に有用である。また、本発明の化合物［Ｉ］は、慢性処置及びアルコールもしくは薬物乱用（例えば、オピオイド等）からの離脱に有用である。更に、本発明の医薬組成物は、鎮痛活性の増強剤又は禁煙補助剤としても有用である。加えて、本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、低毒性であり、医薬として安全性が高いという特長をも有する。

本発明の有効成分である化合物［Ｉ］において、Ｒ^１及びＲ^２におけるアリール基の具体例としては、例えば、フェニル基などの如き５〜６員アリール基があげられ、ヘテロアリール基の具体例としては、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル、ピラジニル基、チアゾリル基、ベンゾフリル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、ベンゾチアゾリル基等の如き、硫黄原子、酸素原子及び窒素原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基があげられる。当該アリール（もしくはヘテロアリール）基は、（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子、アルキルオキシ基から選ばれる同一又は異なる１乃至３個の基で置換されていてもよいアルキル基、（４）ハロゲン原子、シクロアルキル基、アルキルオキシ基、モノもしくはジアルキルアミノ基、ピロリジニル基およびモルホリノ基から選ばれる同一又は異なる１乃至３個の基で置換されていてもよいアルキルオキシ基、（５）アルキル基、アルキルオキシアルキル基、シクロアルキル基およびモノもしくはジアルキルアミノアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、（６）１もしくは２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、（７）アルキルスルホニル基、（８）シクロアルキルオキシ基、（９）１もしくは２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、（１０）ニトロ基、（１１）アルキルチオ基、（１２）１もしくは２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基、（１３）アルキルスルフィニル基、（１４）アルキレンオキシ基、および（１５）アルキレンジオキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい。

Ｒ^３及びＲ^４における飽和もしくは不飽和４〜１０員含窒素（もしくは含酸素）へテロ環式基としては、例えば、ピロリジニル基、モルホリニル基又はピリジル基等のヘテロ環式基があげられ、このうち、飽和もしくは不飽和５〜６員含窒素へテロ環式基が好ましい。

Ｒ^６が置換基を有していてもよい直鎖状もしくは分岐鎖状炭化水素基である場合、このような炭化水素基としては、Ｃ_１−１２の直鎖状もしくは分岐鎖状炭化水素基があげられ、より具体的には、（１）置換基を有していてもよいＣ_１−１２の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基、（２）置換基を有していてもよいＣ_２−１２の直鎖状もしくは分岐鎖状アルケニル基または（３）置換基を有していてもよいＣ_２−１２の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキニル基があげられる。

Ｒ^６が置換基を有する直鎖状もしくは分岐鎖状炭化水素基である場合、このような炭化水素基としては、例えば、下記（１）〜（１５）：
（１）ベンゼン環と縮合していてもよいシクロアルキル基、
（２）アミノ基（該アミノ基は、アルキル基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、モルホリノカルボニル基、モノもしくはジアルキルカルバモイル基、モノもしくはジアルキルアミノスルホニル基、ハロゲノアルキルカルボニル基及びアルキルオキシカルボニルカルバモイル基から選ばれる同一又は異なる１乃至２個の基で置換されていてもよい）、
（３）アリール（もしくはビアリール）基（該基はハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アルキルオキシ基、トリハロゲノアルキル基、トリハロゲノアルキルオキシ基、アルキルオキシアルキルオキシ基、モルホリノアルキルオキシ基、アルキルオキシカルボニル基、モノもしくはジアルキルアミノ基及びアルキルオキシカルボニルアミノ基から選ばれる同一又は異なる１乃至３個の基で置換されていてもよい）、
（４）飽和もしくは不飽和の３〜１４員、含硫、含酸素もしくは含窒素へテロ環式基（該へテロ環式基は、ハロゲン原子、オキソ基、アルキル基、アルキルオキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、トリハロゲノアルキル基、アルキルチオ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる１乃至３個の基で置換されていてもよい）、
（５）水酸基、
（６）アルキルオキシ基（該基のアルキル部分はアルキルオキシ及びアリール基から選ばれる同一又は異なる１乃至３個の基で置換されていてもよい）、
（７）アルケニルオキシ基、
（８）アリールオキシ基（該基のアリール部分はシクロアルキル環と縮合していてもよく、かつハロゲン原子、アルキル基及びトリハロゲノアルキルオキシ基から選ばれる同一又は異なる１乃至３個の基で置換されていてもよい）、
（９）式：−ＳＲ_ａで示される基（式中、Ｒ_ａはアリール基、アリールアルキル基または飽和もしくは不飽和の４〜１０員含窒素（もしくは含酸素）へテロ環式基を表す）、
（１０）アルキルオキシカルボニル基、
（１１）アリールアルキルオキシカルボニル基、
（１２）シクロアルキルカルボニル基、
（１３）アリールカルボニル基（該基のアリール部分はハロゲン原子及びトリハロゲノアルキル基から選ばれる同一又は異なる１乃至３個の基で置換されていてもよい）、
（１４）アリールスルホニル基、および
（１５）ハロゲン原子
からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１乃至３個の基で置換された炭化水素基があげられる。

上記において、Ｒ^６が飽和もしくは不飽和の３〜１４員含硫、含酸素もしくは含窒素へテロ環式基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状炭化水素基である場合、当該へテロ環式基の具体例としては、例えば、式：

で示される基から選ばれるヘテロ環式基（該へテロ環式基は更に一部が水素化されていてもよい）があげられる。

Ｒ^６が置換基を有していてもよい環式基である場合、当該環式基としては、例えば、（１）６〜１４員の単環式、二環式もしくは三環式アリール基、（２）Ｃ_３−１０のモノシクロ、ビシクロもしくはトリシクロアルキル基（該シクロアルキル基はベンゼン環と縮合していてもよい）、および（３）飽和もしくは不飽和の３〜１４員、含硫、含酸素もしくは含窒素へテロ環式基（該へテロ環式基はシクロアルキル環とスピロ結合していてもよい）からなる群より選ばれる環式基があげられる。

Ｒ^６で示される環式基がアリール基である場合、当該アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、フルオレニル基等があげられる。

また、Ｒ^６で示される環式基がモノシクロ、ビシクロもしくはトリシクロアルキル基である場合、当該シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、トリシクロ［２．２．１．０］へプチル基等があげられる。

更に、Ｒ^６で示される環式基がヘテロ環式基である場合、当該へテロ環式基としては、例えば、（１）ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、３Ｈ−ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、チアゾリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、アゼチジニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チエニル基、チアゾリル基、フリル基、ピラニル基およびモルホリニル基から選ばれる単環式ヘテロ環式基、（２）１Ｈ−インダゾリル基、インドリジニル基、インドリル基、３Ｈ−インドリル基、イソインドリル基、インドリニル基、イソインドリニル基、プリニル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、ピラゾロピリミジニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、クロメニル基、ベンゾトリアゾリル基、２Ｈ−ベンゾトリアゾリル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、フタルイミド基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾオキサジニル基、ベンズイミダゾリル基、フロピリジル基および式：

で示される基から選ばれる二環式へテロ環式基、（３）フロナフチル基、ジヒドロフロナフチル基、カルバゾリル基、βーカルボリニル基および式：

で示される基から選ばれる三環式へテロ環式基、並びに（４）オキサスピロデシル基から選ばれる飽和もしくは不飽和ヘテロ環式基があげられ、該ヘテロ環式基は一部が更に水素化されていてもよい。

上記のうち、好ましいヘテロ環式基としては、例えば、式：

で示されるヘテロ環式基（当該へテロ環式基は一部が更に水素化されていてもよい）があげられる。

Ｒ^６が置換された環式基である場合、当該環式基としては、
（１）ハロゲン原子、
（２）オキソ基、
（３）ニトロ基、
（４）シアノ基、
（５）アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、アリールカルボニル基、モノ、ジもしくはトリハロゲノアリールカルボニル基、アリール基、水酸基、オキソ基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和４〜１０員含窒素（もしくは含酸素）へテロ環式基、アルキルオキシ基およびイミノ基から選ばれる同一又は異なる１乃至３個の基で置換されていてもよい）、
（６）アミノアルキル基（該基のアミノ部分は、アルキルオキシカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、アルキル基、アルキルオキシアルキル基およびシクロアルキル基から選ばれる同一又は異なる１乃至２個の基で置換されていてもよい）
（７）シクロアルキル基、
（８）アルキルオキシカルボニルアルケニル基、
（９）アミノ基（該アミノ基は、アルキル基、アルキルオキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、アルキルオキシアルキル基及びハロゲノアルキルカルボニル基から選ばれる同一又は異なる１乃至２個の基で置換されていてもよい）、
（１０）アリール基（該アリール基は、ハロゲン原子及び飽和もしくは不飽和４〜１０員含窒素（もしくは含酸素）へテロ環式基から選ばれる同一又は異なる１乃至３個の基で置換されていてもよい）、
（１１）飽和もしくは不飽和４〜１０員含窒素（もしくは含酸素）へテロ環式基（該へテロ環式基は、ハロゲン原子、オキソ基及び飽和もしくは不飽和４〜１０員含窒素（もしくは含酸素）へテロ環式基から選ばれる同一又は異なる１乃至３個の基で置換されていてもよい）、
（１２）アルキルオキシ基（該基のアルキル部分は、ハロゲン原子、アルキルオキシ基、アリール基、飽和もしくは不飽和４〜１０員含窒素（もしくは含酸素）へテロ環式基及びモノもしくはジアルキルアミノ基から選ばれる同一又は異なる１乃至３個の基で置換されていてもよい）、
（１３）シクロアルキルオキシ基、
（１４）シクロアルケニルオキシ基、
（１５）アリールオキシ基、
（１６）アリールカルボニル基（該基のアリール部分は、同一又は異なる１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（１７）アルキルカルボニル基、
（１８）アルキルオキシカルボニル基、
（１９）アリールアルキルオキシカルボニル基、
（２０）式：−ＳＯ_２Ｒ_ｂで示される基（式中、Ｒ_ｂはアルキル基、１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、または同一もしくは異なる１乃至３個のアルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和４〜１０員含窒素（もしくは含酸素）へテロ環式基を表す）、
（２１）アルキニル基（該アルキニル基はモノもしくはジアルキルアミノ基及び飽和もしくは不飽和４〜１０員含窒素（もしくは含酸素）へテロ環式基から選ばれる基で置換されていてもよい）、
（２２）アルキルチオ基（該基のアルキル部分は水酸基及びアルキルオキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい）、
（２３）カルバモイル基（該カルバモイル基はアルキル基で置換されていてもよい）、及び
（２４）カルバモイルオキシ基（該基は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる同一又は異なる１乃至４個の置換基を有する環式基があげられる。

本発明の有効成分である上記化合物［Ｉ］において、Ｒ^６で示される直鎖状もしくは分岐鎖状炭化水素基または環式基上の置換基がアリール基またはアリール基を含む基である場合、当該アリール基の具体例としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、フルオレニル基等の如き６〜１４員単環式、二環式もしくは三環式アリール基があげられ、このうちフェニル基が好ましい。また、ビアリール基としては、例えばビフェニル基等があげられる。

Ｒ^６で示される直鎖状もしくは分岐鎖状炭化水素基または環式基上の置換基が、飽和もしくは不飽和４〜１０員含窒素（もしくは含酸素）へテロ環式基または当該環式基を含む基である場合、このようなヘテロ環式基の具体例としては、例えば、フリル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピペラジニル基、ベンズイミダゾリル基等があげられる。

本発明の有効成分である上記化合物［Ｉ］をより具体的に説明すれば、例えば、一般式［Ｉ］において、
（ａ）Ｒ^１及びＲ^２が、（ｉ）同一又は異なって、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキルオキシ基及びシアノ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいフェニル基であるか、或いは（ｉｉ）両者が隣接するＣＨ基と一緒になって式：

で示される基を形成し、Ｒ^３及びＲ^４の一方が水素原子であり、他方が水素原子又は水酸基、Ｒ^５が水素原子またはＣ_１−６アルキル基、Ｙが単結合手または−Ｏ−、並びにＲ^６が下記（１）〜（１７）：
（１）Ｃ_３−８シクロアルキル基；（２）ベンゾ−Ｃ_３−８シクロアルキル基；（３）アミノ基（該基は、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルオキシ−カルボニル−カルバモイル基、Ｃ_１−６アルキルオキシ−カルボニル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、トリハロゲノ−Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、フェニル−Ｃ_１−６アルキルオキシ−カルボニル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、モルホリノカルボニル基、１〜２個のＣ_１−６アルキル基で置換されたカルバモイル基、及び１〜２個のＣ_１−６アルキル基で置換されたアミノスルホニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）；（４）フェニル基、ナフチル基及びフルオレニル基から選ばれるアリール基（該アリール基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルオキシ基、トリハロゲノ−Ｃ_１−６アルキル基、トリハロゲノ−Ｃ_１−６アルキルオキシ基、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基及びＣ_１−６アルキルオキシ−カルボニル−アミノ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）；（５）ハロゲン原子で置換されていてもよいビフェニル基；（６）飽和もしくは不飽和５〜１４員含硫、含窒素もしくは含酸素ヘテロ環式基（当該へテロ環式基は、ハロゲン原子、オキソ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルオキシ−カルボニル基、フェニル−Ｃ_１−６アルキルオキシ−カルボニル基、トリハロゲノ−Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルチオ基及びフェニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）；（７）水酸基；（８）Ｃ_１−６アルキルオキシ基（該基は、Ｃ_１−６アルキルオキシ基及びフェニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）；（９）Ｃ_２−６アルケニルオキシ基；（１０）フェノキシ基及びナフチルオキシ基から選ばれるアリールオキシ基（該基のアリール部分は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基及びトリハロゲノ−Ｃ_１−６アルキルオキシ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよく、かつＣ_３−８シクロアルキル基と縮合していてもよい）；（１１）フェニルチオ基；（１２）ピリジルチオ基；（１３）Ｃ_１−６アルキルオキシ−カルボニル基（該基のアルキル部分はフェニル基で置換されていてもよい）；（１４）Ｃ_３−８シクロアルキルカルボニル基；（１５）ベンゾイル基；（１６）ベンゼンスルホニル基；及び（１７）ハロゲン原子；
からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖状Ｃ_１−１０アルキル基であるである化合物、
（ｂ）Ｒ^１及びＲ^２が、同一又は異なって、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、Ｒ^３及びＲ^４がともに水素原子、Ｒ^５が水素原子、Ｙが単結合手、Ｒ^６が下記（１）〜（３）：
（１）フェニル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、トリハロゲノ−Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルオキシ基、Ｃ_１−６アルキルオキシ−カルボニル基、Ｃ_１−６アルキルオキシ−Ｃ_１−６アルキルオキシ基及びモルホリノ−Ｃ_１−６アルキルオキシ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）；
（２）飽和又は不飽和５〜１０員含窒素もしくは含酸素ヘテロ環式基（該ヘテロ環式基はハロゲン原子で置換されていてもよい）；及び
（３）フェニル−Ｃ_１−６アルキルチオ基；
からなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖状Ｃ_２−６アルケニル（もしくはＣ_２−６アルキニル）基である化合物、
（ｃ）Ｒ^１及びＲ^２が、同一又は異なって、（ｉ）下記（１）〜（１６）：
（１）ハロゲン原子；（２）シアノ基；（３）ニトロ基；（４）Ｃ_１−６アルキル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）；（５）Ｃ_１−６アルキルオキシ−Ｃ_１−６アルキル基；（６）Ｃ_１−６アルキルオキシ基（該基は、ハロゲン原子、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基、ピロリジニル基及びモルホリノ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）；（７）Ｃ_１−６アルキルオキシ−Ｃ_１−６アルキルオキシ基；（８）アミノ基（該基は、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルオキシ−Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基及びジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ−Ｃ_１−６アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）；（９）ジ（Ｃ_１−６アルキル）カルバモイル基；（１０）Ｃ_１−６アルキルチオ基；（１１）Ｃ_１−３アルキレンオキシ基；（１２）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ基；（１３）ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノスルホニル基；（１４）Ｃ_１−６アルキルスルホニル基；（１５）ジ（Ｃ_１−６アルキル）カルバモイルオキシ基；及び（１６）Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基；
からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいフェニル基、或いは（ｉｉ）下記（１）〜（６）：
（１）ハロゲン原子；（２）シアノ基；（３）Ｃ_１−６アルキル基（該基はハロゲン原子及びＣ_１−６アルキルオキシ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）；（４）ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基；（５）Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ基；及び（６）Ｃ_１−６アルキルオキシ基（該基はハロゲン原子、Ｃ_３−８シクロアルキル基及びＣ_１−６アルキルオキシ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）；
からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい含硫、含窒素もしくは含酸素５〜１０員の単環もしくは二環式へテロアリール基、Ｒ^３及びＲ^４が（ｉ）一方が水素原子で、他方が水素原子、水酸基、カルボキシル基、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルオキシ基、Ｃ_１−６アルキルオキシ−Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルオキシ−カルボニル基、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ−Ｃ_１−６アルキル基、カルバモイル基（該基は、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ−Ｃ_１−６アルキル基、モルホリノ−Ｃ_１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキル基、ハロゲノ−Ｃ_１−６アルキル基およびピリジル−Ｃ_１−６アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルキルオキシ−Ｃ_１−６アルキルオキシ基、モルホリノ基又はピロリジニル基であるか、或いは（ｉｉ）Ｒ^３及びＲ^４の両者が一緒になってオキソ基、Ｒ^５が水素原子又はＣ_１−６アルキル基、Ｙが単結合手、Ｒ^６が下記（１）〜（２５）：
（１）ハロゲン原子；（２）オキソ基；（３）ニトロ基；（４）シアノ基；（５）Ｃ_１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキルオキシ基、フェニル基、モルホリノ基、ピロリジニル基、オキソピロリジニル基及びベンズイミダゾリル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）；（６）アミノ−Ｃ_１−６アルキル基（該基のアミノ部分はＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルオキシ−Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルキルオキシ−カルボニル基及びフェニル−Ｃ_１−６アルキルオキシ−カルボニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）；（７）Ｃ_３−８シクロアルキル基；（８）Ｃ_１−６アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ_２−６アルケニル基；（９）アミノ基（該基は、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルオキシ−Ｃ_１−６アルキル基、トリハロゲノ−Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ_１−６アルキルオキシ−カルボニル基およびフェニル−Ｃ_１−６アルキルオキシ−カルボニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）；（１０）フェニル基；（１１）ピラゾリル基、ピロリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基及びモルホリノ基から選ばれるヘテロ環式基（該ヘテロ環式基は、ハロゲン原子、オキソ基及びピリミジニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）；（１２）Ｃ_１−９アルキルオキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキルオキシ基、フェニル基、モルホリノ基および１〜２個のＣ_１−６アルキル基で置換されたアミノ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）；（１３）Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ基；（１４）Ｃ_３−８シクロアルケニルオキシ基；（１５）フェノキシ基；（１６）ベンゾイル基；（１７）Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基；（１８）Ｃ_１−６アルキルオキシ−カルボニル基；（１９）アミノスルホニル基（該基は１〜２個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい）；（２０）ピペラジニルスルホニル基（該基は１〜３個のアルキル基で置換されていてもよい）；（２１）Ｃ_２−６アルキニル基（該基は、１もしくは２個のＣ_１−６アルキル基で置換されたアミノ基およびピロリジニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）；（２２）水酸基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ基；（２３）Ｃ_１−６アルキルオキシ−Ｃ_１−６アルキルチオ基；（２４）１〜２個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；および（２５）ジ（Ｃ_１−６アルキル）カルバモイルオキシ基；
からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい６〜１１員単環式、二環式もしくは三環式アリール基である化合物、
（ｄ）Ｒ^１およびＲ^２が、同一又は異なって、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、Ｒ^３およびＲ^４の一方が水素原子で、他方が水素原子またはＣ_１−６アルキルオキシ基、Ｒ^５が水素原子、Ｙが単結合手、Ｒ^６が下記（１）〜（６）：
（１）オキソ基；（２）Ｃ_１−６アルキル基（該基はハロゲノフェニルカルボニル基で置換されていてもよい）；（３）アミノ−Ｃ_１−６アルキル基（該基のアミノ部分は、Ｃ_１−６アルキルオキシ−カルボニル基で置換されていてもよい）；（４）アミノ基（該基はＣ_１−６アルキルオキシ−カルボニル基で置換されていてもよい）；（５）フェニル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）；および（６）ベンゾイル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）；
からなる群より選ばれる１〜４個の基で置換されていてもよいＣ_３−１０モノ−、ビ−もしくはトリシクロアルキル基（該シクロアルキル基はベンゼン環と縮合していてもよい）である化合物、
（ｅ）Ｒ^１及びＲ^２が、同一又は異なって、（ｉ）下記（１）〜（６）：
（１）ハロゲン原子；（２）シアノ基；（３）Ｃ_１−６アルキルオキシ基；（４）トリフルオロ−Ｃ_１−６アルキル基；（５）Ｃ_１−６アルキル基及びＣ_１−６アルキルオキシ−Ｃ_１−６アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されたアミノ基；及び（６）ジ（Ｃ_１−６アルキル）カルバモイルオキシ基；
からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいフェニル基、或いは、（ｉｉ）下記（１）〜（５）：
（１）Ｃ_１−６アルキルオキシ基；（２）ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基；（３）Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ基；（４）Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキルオキシ基；及び（５）トリハロゲノ−Ｃ_１−６アルキルオキシ基；
からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい含硫、含酸素もしくは含窒素５〜１０員の単環もしくはニ環式ヘテロアリール基、Ｒ^３及びＲ^４の一方が水素原子で、他方が水素原子又はＣ_１−６アルキルオキシ基、Ｒ^５が水素原子、Ｙが単結合手、Ｒ^６が下記（１）〜（１５）：
（１）オキソ基；（２）ハロゲン原子；（３）シアノ基；（４）Ｃ_１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキルオキシ基、イミノ基、フェニル基及びピロリジニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）；（５）アミノ−Ｃ_１−６アルキル基（該基のアミノ部分は１〜２個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい）；（６）アミノ基（該基は１〜２個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい）；（７）フェニル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）；（８）フリル基、ピリジル基及びピリミジニル基から選ばれるヘテロ環式基；（９）Ｃ_１−６アルキルオキシ基（該基は、ハロゲン原子及びフェニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）；（１０）Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基；（１１）Ｃ_１−６アルキルオキシ−カルボニル基；（１２）Ｃ_１−６アルキルスルホニル基；（１３）アミノスルホニル基；（１４）ベンゼンスルホニル基（該基のベンゼン部分は１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）；及び（１５）モルホリノスルホニル基；
からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい飽和又は不飽和３〜１４員単環式、二環式もしくは三環式ヘテロ環式基（該ヘテロ環式基はＣ_３−８シクロアルキル環とスピロ結合していてもよい）である化合物、又は、
（ｆ）Ｒ^１及びＲ^２が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、Ｒ^３及びＲ^４が共に水素原子、Ｒ^５が水素原子、Ｙが式：−ＮＲ^７−で示される基、Ｒ^６がフェニル基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、Ｒ^７がＣ_１−６アルキル基又はＣ_１−６アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ_１−６アルキル基である化合物、
等があげられる。

本発明の有効成分である上記化合物［Ｉ］において、Ｒ^６で示される環式基が置換基を有するアリール基である場合、このようなアリール基の好ましい例としては、例えば、オキソ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、トリフルオロ−Ｃ_１−６アルキル基、ジフェニル−Ｃ_１−６アルキル基、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ−Ｃ_１−６アルキル基、フェニル−Ｃ_１−６アルキル基、ピロリジニル−Ｃ_１−６アルキル基、ベンズイミダゾリル−Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−９アルキルオキシ基、ジ−もしくはトリフルオロ−Ｃ_１−６アルキルオキシ基、フェニルオキシ基、フェニル−Ｃ_１−６アルキルオキシ基、Ｃ_１−６アルキルオキシ−Ｃ_１−６アルキルオキシ基、アミノスルホニル基、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノスルホニル基、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基、Ｃ_１−６アルキルオキシ−カルボニルアミノ基、Ｃ_１−６アルキルオキシ−カルボニル基、フェニル−Ｃ_１−６アルキルオキシ−カルボニルアミノ基、Ｃ_１−６アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、フェニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_３−８シクロアルケニルオキシ基、Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ基、ピロリル基、オキソピロリジニル基、ピペリジル基、Ｃ_１−６アルキルピペラジニルスルホニル基、ピリミジニル置換ピラゾリル基、Ｃ_１−６アルキルオキシ−カルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル基、フェニル−Ｃ_１−６アルキルオキシ−カルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル基、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ−Ｃ_２−６アルキニル基、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキルオキシ−Ｃ_１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ−Ｃ_１−６アルキル基、Ｎ−（Ｃ_３−８シクロアルキル）−Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ−Ｃ_１−６アルキル基、Ｎ−（トリフルオロ−Ｃ_１−６アルキルカルボニル）−Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基、ピロリジニル−Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルキルオキシ−Ｃ_１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル基、モルホリノ−Ｃ_１−６アルキル基、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ−Ｃ_１−６アルキルオキシ基、モルホリノ−Ｃ_１−６アルキルオキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、Ｃ_１−６アルキルオキシ−Ｃ_１−６アルキルチオ基、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキルチオ基、ジ（Ｃ_１−６アルキル）カルバモイル基、及びジ（Ｃ_１−６アルキル）カルバモイルオキシ基から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されたアリール基があげられる。

また、Ｒ^６で示される環式基が置換基を有するシクロアルキル基である場合、このようなシクロアルキル基の好ましい例としては、例えば、オキソ基、Ｃ_１−６アルキル基、ハロゲノベンゾイル−Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルオキシ−カルボニルアミノ基、ハロゲノベンゾイル基、フェニル基、ハロゲノフェニル基及びＣ_１−６アルキルオキシ−カルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル基からなる群から選ばれる同一又は異なる１〜４個の基で置換されたモノシクロ−、ビシクロ−もしくはトリシクロアルキル基（該シクロアルキル基はベンゼン環と縮合していてもよい）があげられる。

更に、Ｒ^６で示される環式基が置換基を有するヘテロ環式基である場合、このようなヘテロ環式基の好ましい例としては、例えば、オキソ基、塩素原子、臭素原子、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルオキシ基、ジフェニル−Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基、トリフルオロ−Ｃ_１−６アルキル基、トリフルオロ−Ｃ_１−６アルキルオキシ基、Ｃ_１−６アルキルオキシ−カルボニル基、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ−Ｃ_１−６アルキル基、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基、フェニル基、クロロフェニル基、ピロリジニル−Ｃ_１−６アルキル基、ピリジル基、ピリミジニル基、フリル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、モルホリノスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、クロロベンゼンスルホニル基、ベンジル基、ベンジルオキシ基及びＣ_１−６アルキルオキシ−イミノ−Ｃ_１−６アルキル基からなる群から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されたヘテロ環式基があげられる。

本発明の有効成分である上記化合物［Ｉ］のうち、好ましい化合物としては、例えば、Ｒ^１が式：

で示される基、Ｒ^２が式：

で示される基、Ｒ^１１およびＲ^２１がそれぞれ独立して水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキルオキシ基（該基はハロゲン原子及びＣ_１−６アルキルオキシ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルキル基（該基はハロゲン原子及びＣ_１−６アルキルオキシ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）、ジ（Ｃ_１−６アルキル）カルバモイルオキシ基、Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキルオキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキルオキシ基または式：

で示される基、Ｒ^１２およびＲ^２２がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子またはモルホリノ−Ｃ_１−６アルキルオキシ基、Ｒ^１３およびＲ^２３がそれぞれ独立して水素原子またはハロゲン原子、Ｒ^１４およびＲ^１５が同一または異なって水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルオキシ−Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基およびジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ−Ｃ_１−６アルキル基から選ばれる基、Ｙが単結合手である化合物があげられる。

上記のうち、より好ましい化合物としては、例えば、Ｒ^３およびＲ^４の一方が水素原子で、他方が水素原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキルオキシ基またはモルホリノ基である化合物があげられる。

本発明の有効成分である上記化合物［Ｉ］のうち、更に好ましい化合物としては、例えば、下記一般式［Ｉ−Ａ］：

［式中、
環Ａは式：

で示される基、
環Ｂは式：

で示される基、
Ｚ^１およびＺ^２は、一方が式：＝Ｎ−で示される基、他方が式：＝ＣＨ−または＝Ｎ−で示される基、
Ｒ^１１ａ及びＲ^２１ａは同一もしくは異なって（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）Ｃ_１−６アルキルオキシ基（該基はハロゲン原子及びＣ_１−６アルキルオキシ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）、（５）モノもしくはトリフルオロ−Ｃ_１−６アルキル基、（６）ジ（Ｃ_１−６アルキル）カルバモイルオキシ基、（７）Ｃ_１−６アルキルチオ基、（８）Ｃ_１−６アルキル基およびＣ_１−６アルキルオキシ−Ｃ_１−６アルキル基で置換されたアミノ基、（９）Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ基、（１０）Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキルオキシ基、または（１１）Ｃ_１−６アルキルオキシ−Ｃ_１−６アルキル基、
Ｒ^１４ａはＣ_１−６アルキルオキシ基、
Ｒ^１３ａは水素原子またはハロゲン原子、
Ｒ^３１は水素原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキルオキシ基またはモルホリノ基、
Ｒ^６１は（１）ハロゲン原子、トリフルオロ−Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルオキシ基、トリフルオロ−Ｃ_１−６アルキルオキシ基、ジ（Ｃ_１−６アルキル）カルバモイルオキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基及びシアノ基から選ばれる同一又は異なる１乃至２個の基で置換されたフェニル基、（２）ハロゲン原子及びシアノ基から選ばれる１乃至２個で置換されたピリジル基、或いは（３）ハロゲン原子またはトリフルオロ−Ｃ_１−６アルキル基で置換されたチエニル基、
を表す。］
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。

本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、特に好ましい化合物の具体例としては、例えば、
１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
１−［ビス−（４−エチルオキシフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
１−［ビス−（４−イソプロピルオキシフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
１−［（４−クロロフェニル）［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルオキシエチル）アミノ］フェニル］メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチルオキシ−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチルオキシ−４−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
１−［ビス−（４−シアノフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
１−［（２−クロロフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−モルホリノ−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−［（２−フルオロ−４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチルオキシ−４−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［（２−フルオロ−４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−モルホリノ−４−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−イソプロピルオキシフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−メチルオキシ−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−メチルオキシ−４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［（２−フルオロ−４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−メチルオキシ−４−［（２−フルオロ−４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−メチルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−メチルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−イソプロピルオキシフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−イソプロピルオキシフェニル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−イソプロピルオキシフェニル）メチル］−３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−エチルオキシフェニル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−エチルオキシフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−エチルオキシフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−エチルオキシフェニル）メチル］−３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］メチル］−３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）［４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−テノイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−メチルチオフェニル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−エチルオキシフェニル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−イソプロピルオキシフェニル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−エチルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（２，２−ジフルオロエチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−エチルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（２，２−ジフルオロエチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−［２−（メチルオキシ）エチルオキシ］ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−イソプロピルオキシピリミジン−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−フルオロメチルフェニル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−フルオロメチルフェニル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）（２−イソプロピルオキシピリミジン−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）（２−イソプロピルオキシピリミジン−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（２−イソプロピルオキシピリミジン−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（２−イソプロピルオキシピリミジン−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−イソプロピルオキシピリミジン−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［６−（イソプロピルオキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−エチルオキシチアゾール−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−イソプロピルオキシチアゾール−５−イル）メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）［６−（メチルオキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［６−（メチルオキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（メチルオキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（２−フルオロエチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−［（４−エチルオキシベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−［（４−メチルチオベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−［（５−ブロモ−２−テノイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−イソプロピルオキシチアゾール−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−イソプロピルオキシチアゾール−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−メチルオキシフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−メチルオキシフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−メチルオキシフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−エチルオキシフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−エチルオキシフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−エチルオキシフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−イソプロピルオキシフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−イソプロピルオキシフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−イソプロピルオキシフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）ピリミジン−５−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）ピリミジン−５−イル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）ピリミジン−５−イル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−エチルオキシピリミジン−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−エチルオキシピリミジン−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（１−フルオロメチル−２−フルオロエチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［［４−（ジメチルカルバモイルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−［［４−（ジメチルカルバモイルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［ビス−（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−エチルオキシチアゾール−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−エチルオキシチアゾール−５−イル）メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［ビス−（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［ビス−（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（ジメチルカルバモイルオキシ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（ジメチルカルバモイルオキシ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（ジメチルカルバモイルオキシ）フェニル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−（ジエチルアミノ）ピリミジン−５−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−（ジエチルアミノ）ピリミジン−５−イル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−（ジエチルアミノ）ピリミジン−５−イル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルオキシエチル）アミノ］フェニル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルオキシエチル）アミノ］フェニル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルオキシエチル）アミノ］フェニル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）フェニル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）フェニル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（シクロブチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（シクロブチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（シクロブチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（シクロプロピルメチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（シクロプロピルメチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（シクロプロピルメチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（１−エチル−ｎ−プロピルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（１−エチル−ｎ−プロピルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（１−エチル−ｎ−プロピルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；および
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
から選ばれる化合物またはその薬理的に許容し得る塩などがあげられる。

本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、不斉炭素原子を有する場合、当該不斉炭素原子に基づく複数の立体異性体（ジアステレオマー異性体、光学異性体）として存在しうるが、本発明の有効成分はこれらのうちのいずれか１個の立体異性体またはその混合物のいずれをも含むものである。

本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、遊離の形でも、それらの薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。薬理的に許容しうる塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、該化合物がその分子内にカルボキシル基を有する場合には、薬理的に許容し得る塩としては、塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩またはカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩）が挙げられる。

本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含むものである。

上記化合物［Ｉ］又はその薬理的的に許容し得る塩は、ＣＢ１受容体に対して優れた拮抗作用を有することから、本発明の医薬組成物は、当該受容体が関与する各種疾患、例えば、精神分裂病を包含する精神病、不安障害、ストレス、鬱病、癲癇、神経変性、小脳及び旧小脳（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ）障害、認識障害、頭蓋外傷、パニック発作、末梢ニューロパシー、緑内障、片頭痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、レイノー症候群、振せん、強迫性障害、健忘症、老年痴呆、胸腺障害、ツーレット症候群、遅発性ジスキネシア、双極性障害、癌、薬剤誘発性運動障害、失調症、内毒素血症性ショック、出血性ショック、低血圧症、不眠症、炎症を包含する免疫学的疾患、多発性硬化症、嘔吐、下痢、喘息、食欲障害（過食症、食欲不振）、肥満症、非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、耐糖能障害、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、動脈硬化、高血圧、冠疾患、記憶障害、泌尿器疾患、心血管疾患、不妊、感染症、髄鞘脱落性疾患、神経炎、ウィルス性脳炎、脳血管障害、肝硬変、又は腸通過障害（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｎｓｉｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）を包含する消化管疾患等の予防・治療に有用である。

また、本発明の医薬組成物は、慢性処置及び物質（アルコール等）もしくは薬物乱用（例えば、オピオイド、バービツレート、大麻、コカイン、アンフェタミン、フェンシクリド、幻覚誘発薬、ベンゾジアゼピン）からの離脱に有用である。

更に、本発明の医薬組成物は、鎮痛薬もしくは麻酔性及び非麻酔性の薬剤の鎮痛活性の増強剤や禁煙補助剤（喫煙からの離脱）としても有用である。

本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は低毒性であり、医薬として安全性が高いという特長をも有する。

本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。

本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、注射剤とすれば、通常、１日当り約０．０００１〜１．０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ程度、経口剤とすれば、通常、１日当り約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。

本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、下記の方法により製することができるが、これらに限定されるものではない。

（Ａ法）
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、一般式［ＩＩ］：

［式中、記号は前記と同一意味を有する］
で示される化合物と一般式［ＩＩＩ］：
Ｒ^６−Ｙ−ＣＯＯＲ^０ ［ＩＩＩ］
［式中、Ｒ^０は水素原子、アルキル基又はベンジル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物又はその塩とを反応させることにより製することができる。

Ｒ^０が水素原子である場合、本反応は、溶媒中、縮合剤の存在下、活性化剤の存在下又は非存在下、塩基の存在下又は非存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、１，２−ジクロロエタン、１−メチルピロリジノン、１，２−ジメトキシエタン等があげられる。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、カルボニルジトリアゾール、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−Ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリスピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ）、テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）、ヘキサクロロアンチモン酸クロロ−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＡＣＴＵ）等があげられる。活性化剤としては、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、ペンタフルオロフェノール（Ｐｆｐ−ＯＨ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−６−スルホンアミドメチルポリスチレン（ＰＳ−ＨＯＢｔ）等があげられる。塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデセン（ＤＢＵ）、等があげられる。

上記本反応において、化合物［ＩＩ］の使用量は、化合物［ＩＩＩ］に対して０．３３〜１．５当量、好ましくは０．５〜１．０当量とすることができる。縮合剤の使用量は、化合物［ＩＩ］又は［ＩＩＩ］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．２当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ］又は［ＩＩＩ］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．２当量とすることができる。活性化剤の使用量は、化合物［ＩＩ］又は［ＩＩＩ］に対して０．１〜２．０当量、好ましくは０．２〜１．０当量とすることができる。本反応は、０〜１５０℃、好ましくは２０〜８０℃で実施することができる。

一般式［ＩＩＩ］において、Ｒ^０が水素原子である場合、当該化合物を対応する酸ハライド又は混合酸無水物等の反応性誘導体に変換した後、該反応性誘導体を上記塩基の存在下、溶媒中又は無溶媒で化合物［ＩＩ］と反応させることにより化合物［Ｉ］を製することもできる。

また、一般式［ＩＩＩ］において、Ｒ^０がアルキル基又はベンジル基である場合、本反応は、該エステル化合物を常法の加水分解、塩酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等による酸分解、又は還元反応により対応するカルボン酸化合物に変換した後、当該カルボン酸化合物と化合物［ＩＩ］とを上記と同様に処理することにより実施することもできる。

（Ｂ法）
また、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、一般式［ＩＶ］：

［式中、Ｘは反応性残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する］
で示される化合物と一般式［Ｖ］：

［式中、記号は前記と同一意味を有する］
で示される化合物とを反応させることにより製することもできる。

本反応は、溶媒中、塩基の存在下、添加剤の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等が挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等があげられ、添加剤としては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、銅粉、ヨウ化カリウム、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラエチルアンモニウムクロライド等のテトラアルキルアンモニウムハライド等が挙げられる。

なお、反応性残基Ｘとしては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、水酸基等が挙げられる。

反応性残基Ｘが水酸基の場合は、トリフェニルホスフィンージエチルアゾジカルボキシレート、トリフェニルホスフィンージイソプロピルアゾジカルボキシレート等の光延試薬を用いることもできる。

上記本反応において、化合物［ＩＶ］の使用量は、化合物［Ｖ］に対して０．３３〜３．０当量、好ましくは０．６６〜１．５当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ＩＶ］又は［Ｖ］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．２当量とすることができる。添加剤の使用量は、化合物［ＩＶ］又は［Ｖ］に対して０．１〜２．０当量、好ましくは０．２〜１．０当量とすることができる。本反応は、５０〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃で実施することができる。

（Ｃ法）
本発明の有効成分化合物のうち、一般式［Ｉ−ａ］：

［式中、Ｒ^８及びＲ^９は、それぞれ独立してアルキル基、アリールアルキル基、アルキルオキシカルボニルアルキル基及びハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基から選ばれる基、或いは互いに結合して隣接する窒素原子と共にヘテロ環式基を形成していてもよく（該ヘテロ環式基はベンゼン環と縮合していてもよく、かつハロゲノアリール基で置換されていてもよい）、他の記号は、前記と同一意味を有する］
で示される化合物は、化合物［ＩＩ］と一般式［ＶＩ］：
（Ｒ^８）（Ｒ^９）Ｎ−Ｈ ［ＶＩ］
［式中、記号は前記と同一意味を有する］
で示される化合物とを一般式［ＶＩＩ］：

［式中、Ｗ^１およびＷ^２は、同一または異なって脱離基を表す］
で示される化合物の存在下で反応させることにより製することもできる。
化合物［ＶＩＩ］におけるＷ^１およびＷ^２としては、例えば、イミダゾリル基、ハロゲン原子またはフェノキシ基等が挙げられ、このような化合物［ＶＩＩ］の具体例としては、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トリホスゲン等があげられる。また、本反応に使用する溶媒は、反応に悪影響を与えるものでなければよく、このような溶媒としては、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等があげられる。

上記本反応において、化合物［ＩＩ］の使用量は、化合物［ＶＩ］に対して０．３３〜２．０当量、好ましくは０．６６〜１．０当量とすることができる。化合物［ＶＩＩ］の使用量は、化合物［ＩＩ］又は［ＶＩ］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．２当量とすることができる。本反応は、０〜１５０℃、好ましくは２０〜８０℃で実施することができる。

さらに、上記化合物［Ｉ−ａ］は、化合物［ＩＩ］と化合物［ＶＩＩ］を反応させて、一般式［ＶＩＩＩ］

［式中、記号は前記と同一意味を有する］
とし、化合物［ＶＩＩＩ］を要すればその反応性誘導体へ変換した後、化合物［ＶＩ］と反応させるか、または、化合物［ＶＩ］と化合物［ＶＩＩ］とを反応させて、一般式［ＩＸ］：

［式中、記号は前記と同一意味を有する］
とし、化合物［ＩＸ］を要すればその反応性誘導体へ変換した後、化合物［ＩＩ］と反応させることにより製することもできる。

化合物［ＶＩＩＩ］または化合物［ＩＸ］の反応性誘導体としては、例えば、Ｗ^２を式：

で示される基に変換した化合物等が挙げられ、当該反応性誘導体は、例えば、Ｗ^２がイミダゾリル基である化合物［ＩＸ］とヨウ化メチルとを反応させることにより得ることができる。

化合物［ＩＩ］または化合物［ＶＩ］と化合物［ＶＩＩ］の反応は、例えば０〜１５０℃、好ましくは、２０〜８０℃で実施することができ、化合物［ＶＩＩ］の使用量は、化合物［ＩＩ］または［ＶＩ］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．２当量とすることができる。また、溶媒としては、反応に影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等を適宜用いることができる。

化合物［ＶＩＩＩ］または化合物［ＩＸ］をその反応性誘導体へ変換する反応は、例えば、当該化合物をヨウ化メチル等で処理すればよく、本反応は、例えば０〜１５０℃、好ましくは、４０〜８０℃で実施することができる。化合物［ＶＩＩ］の使用量は、化合物［ＶＩＩＩ］または［ＩＸ］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．２当量とすることができる。溶媒としては、反応に影響を与えるものでなければよく、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等があげられる。

化合物［ＶＩＩＩ］（もしくはその反応性誘導体）と化合物［ＶＩ］との反応、または化合物［ＩＸ］（もしくはその反応性誘導体）と化合物［ＩＩ］との反応は、塩基の存在下、例えば、０〜１５０℃、好ましくは、２０〜８０℃で実施することができる。反応性誘導体の使用量は、化合物［ＶＩ］または［ＩＩ］に対して０．３３〜３．０当量、好ましくは０．６６〜１．５当量とすることができる。また、塩基としては、例えば、トリエチルアミンなどを用いることができ、溶媒としては、反応に影響を与えるものでなければよく、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等があげられる。

本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、上述の如くして得られる化合物のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^６上の置換基またはＲ^３、Ｒ^４を、さらに目的とする他の置換基へ変換することによっても製造することができる。このような置換基の変換方法は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよいが、例えば（ａ法）〜（ｌ法）の如く実施することができる。

（ａ法）
Ｒ^１及び／又はＲ^２上の置換基がシアノ基である本発明の有効成分化合物［Ｉ］は、Ｒ^１及び／又はＲ^２上の置換基がハロゲン原子である本発明の有効成分化合物［Ｉ］とシアン化亜鉛とを触媒および添加剤の存在下に反応させることにより製造できる。触媒としては、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、トランス−ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム触媒等があげられる。添加剤としては、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ラセミック−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ビフェニル、トリ−ｔ−ブチルホスフィン等のホスフィン化合物等があげられる。

（ｂ法）
Ｒ^１及び／又はＲ^２上の置換基がアルキルアミノ基又はシクロアルキルアミノ基である本発明の有効成分化合物［Ｉ］は、Ｒ^１及び／又はＲ^２上の置換基がハロゲン原子である対応化合物［Ｉ］とモノもしくはジアルキルアミン又はシクロアルキルアミンとを適当な溶媒中、触媒、添加剤および塩基の存在下反応させることにより得られる。触媒としては、前記（ａ）記載のパラジウム系触媒があげられる。添加剤としては、前記（ａ）記載のホスフィン化合物があげられ、塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどがあげられる。

（ｃ法）
Ｒ^３及びＲ^４が一緒になってオキソ基である本発明の有効成分化合物［Ｉ］は、Ｒ^３およびＲ^４のどちらか一方が水素原子で、他方が水酸基である対応化合物［Ｉ］を酸化することによって得られる。本酸化反応は、適当な溶媒中、活性化ジメチルスルホキシド等の酸化剤の存在下で実施することができる。尚、ジメチルスルホキシドの活性化は、オキザリルクロリド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、塩素、三酸化硫黄−ピリジン錯体等を用いて実施することができる。

（ｄ法）
Ｒ^３又はＲ^４がアルキルオキシ基である本発明の有効成分化合物［Ｉ］は、Ｒ^３又はＲ^４が水酸基である対応化合物［Ｉ］と、アルキルハライドとを適当な溶媒中、反応させることにより得られる。

（ｅ法）
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉ−ｂ］：

［式中、記号は前記と同一意味を有する］
で示される化合物は、一般式［Ｉ−ｃ］：

で示される本発明の有効成分化合物を塩化メタンスルホニルで処理後、加熱して一般式［Ｘ］：

で示される化合物とし、これを加水分解することによって得られる。

（ｆ法）
Ｒ^３又はＲ^４がヒドロキシアルキル基である本発明の有効成分化合物［Ｉ］は、Ｒ^３又はＲ^４がアルキルオキシカルボニル基である対応化合物［Ｉ］を還元することにより製することができる。本還元反応は、水素化ホウ素リチウム等の還元剤の存在下で実施できる。

（ｇ法）
Ｒ^６がアルキルアミノ基で置換されたヘテロ環式基（例えば、アルキルアミノピリジル基）である本発明の有効成分化合物［Ｉ］は、Ｒ^６がハロゲン原子で置換されたヘテロ環式基である対応化合物［Ｉ］とアルキルアミンとを、溶媒中、塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）の存在下反応させることにより得られる。

（ｈ法）
Ｒ^６がアルキルオキシ基で置換されたヘテロ環式基（例えば、アルキルオキシピリジル基）である本発明の有効成分化合物［Ｉ］は、Ｒ^６がハロゲン原子で置換されたヘテロ環式基である対応化合物［Ｉ］とアルコールとを、溶媒中、塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）の存在下反応させることにより得られる。

（ｉ法）
Ｒ^６上の置換基として、アルキルオキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、モルホリノカルボニル基、モノもしくはジアルキルカルバモイル基、モノもしくはジアルキルアミノスルホニル基、ハロゲノアルキルカルボニル基などのアシル基で置換されたアミノ基を含む基を有する本発明の有効成分化合物［Ｉ］は、Ｒ^６上の置換基としてアミノ基を含む基を有する対応化合物［Ｉ］と、目的とする置換基を有するアシル化剤とを前記Ａ法と同様に処理することにより得られる。

（ｊ法）
Ｒ^３又はＲ^４が１−ピロリジニル基などの含窒素ヘテロ環式基、即ち式：

［式中、環Ａは４〜１０員含窒素ヘテロ環式基を表す］
で示される基である本発明の有効成分化合物［Ｉ］は、Ｒ^３又はＲ^４が水酸基である本発明の有効成分化合物［Ｉ］を、その水酸基における反応性誘導体（例えば、Ｒ^３又はＲ^４がメタンスルホニルオキシ基などである化合物）に変換した後、該反応性誘導体と式：

［式中、記号は前記と同一意味を有する］
で示される環状アミン化合物とを塩基の存在下、反応させることにより得られる。

（ｋ法）
Ｒ^３又はＲ^４がモノもしくはジアルキルカルバモイル基である本発明の有効成分化合物［Ｉ］は、Ｒ^３又はＲ^４がカルボキシル基である対応化合物［Ｉ］とモノもしくはジアルキルアミン化合物とを、前記Ａ法と同様に反応させることにより製造することができる。

（ｌ法）
Ｒ^１及び／又はＲ^２上の置換基がアルキルスルフィニル基（もしくはアルキルスルホニル基）である本発明の有効成分化合物［Ｉ］は、Ｒ^１及び／又はＲ^２上の置換基がアルキルチオ基である対応化合物を酸化することによって得られる。酸化は、溶媒（例えば、塩化メチレンなど）中、酸化剤（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸など）の存在下、実施することができる。

上述の［Ａ法］〜［Ｃ法］および［ａ］〜［ｌ］法等の如くして得られる本発明の有効成分化合物［Ｉ］は、所望により、薬理的に許容しうる塩に変換することもできる。薬理的に許容しうる塩への変換は、当業者に公知の方法に従って行なえばよい。

本発明の有効成分化合物［Ｉ］の合成中間体である上記化合物［ＩＩ］は、化合物［ＩＶ］と一般式［ＸＩ］：

［式中、Ｇはアミノ基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する］
で示される化合物とを反応させ、次いで、生成物からアミノ基の保護基を除去することにより製することができる。化合物［ＩＶ］と［ＸＩ］の反応は、前記（Ｂ法）に準じて実施することができる。アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基等のアリールアルキルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基等の如きアルキルオキシカルボニル基などがあげられる。

上記化合物［Ｖ］は、一般式［ＸＩＩ］：

［式中、記号は前記と同一意味を有する］
で示される化合物と化合物［ＩＩＩ］とを反応させ、次いで、生成物からアミノ基の保護基を除去することにより製することができる。化合物［ＸＩＩ］と［ＩＩＩ］の反応は、前記（Ａ法）に準じて実施することができる。

上記化合物［ＩＶ］のうち、反応性残基Ｘが水酸基である化合物［ＩＶ−ａ］は、例えば、下記反応スキームに従い、（１）アルデヒド化合物［ＶＩＩＩ］とグリニャール試薬（もしくは有機リチウム試薬）［ＸＩＶ］とを反応させるか、或いは、（２）ケトン化合物［ＸＶ］を還元することにより製することができる。

［式中、Ｍはハロゲン化マグネシウムまたはリチウムを表し、他の記号は前記と同一意味を有する］
化合物［ＸＩＩＩ］とグリニャール試薬（もしくは有機リチウム試薬）［ＸＩＶ］との反応は、溶媒の存在下、非存在下に実施することができ、溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、テトラヒドフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジメトキシエタン等があげられる。

また、化合物［ＸＶ］の還元反応は、慣用の還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、ビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム等）の存在下で実施することができ、その反応生成物（化合物［ＩＶ−ａ］）における水酸基（基Ｘ）は、常法により、容易に他の反応性残基（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、水酸基等）に変換することができる。

本発明の有効成分化合物およびその合成中間体の製造に際し、原料化合物ないし各中間体が官能基を有する場合、上記で示した以外にも合成化学の常法により各官能基に適切な保護基を導入し、また、必要が無くなればそれらの保護基を適宜除去してもよい。

本発明の有効成分化合物において、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子があげられる。アルキルとしては、Ｃ_１−１２、好ましくはＣ_１−６の直鎖状または分岐鎖状のものがあげられる。アルケニルとしては、Ｃ_２−１２、好ましくはＣ_２−６の直鎖状または分岐鎖状のものがあげられる。アルキニルとしては、Ｃ_２−１２、好ましくはＣ_２−６の直鎖状または分岐鎖状のものがあげられる。シクロアルキルとしては、Ｃ_３−１０、好ましくはＣ_３−８のものがあげられる。シクロアルケニルとしては、Ｃ_３−１０、好ましくはＣ_３−８のものがあげられる。アルキレンオキシとしては、Ｃ_１−６、好ましくはＣ_１−３の直鎖状または分岐鎖状のものがあげられる。アルキレンジオキシとしては、Ｃ_１−６、好ましくはＣ_１−３の直鎖状または分岐鎖状のものがあげられる。

前記例示の各方法で合成される本発明の有効成分化合物［Ｉ］の具体例（製造例）を下記に示すが、これにより本発明が限定されるものではない。

製造例１
（１）（３Ｒ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−アミノピロリジン（参考例１１で得られる化合物）２．０５ｇ、トリエチルアミン１．３５ｍＬの塩化メチレン３０ｍＬ溶液に、氷冷下、４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイルクロリド１．２１ｍＬを滴下し、室温にて１時間撹拌する。反応液に水を加え、クロロホルムにて２回抽出する。有機層をＮＨシリカゲル（富士シリシアケミカル製Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨシリカゲル）１０ｇにてろ過した後、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンにてトリチレーションすることにより（３Ｒ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（２．７０ｇ、収率８３％）を結晶として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０８／５１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２
（１）参考例８で得られる化合物２．０１ｇを参考例１１（２）、参考例６（２）と同様に処理し、（３，４−トランス）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−アミノピロリジン・２塩酸塩（２．１３ｇ、収率５１％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３７／３３９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られる化合物１．５０ｇ、炭酸水素ナトリウム１．５５ｇの酢酸エチル５０ｍＬ、水５０ｍＬの混合溶液に、氷冷下、４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイルクロリド６３５μＬを滴下し、同温１時間撹拌する。反応液から有機層を分取し、ＮＨシリカゲル（富士シリシアケミカル製Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨシリカゲル）５ｇにてろ過した後、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンにてトリチレーションすることにより（３，４−トランス）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（１．６１ｇ、収率８４％）を結晶として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２５／５２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３
参考例１１で得られる化合物２６．９ｍｇ、６−メチルニコチン酸２０．５ｍｇのクロロホルム１ｍＬ溶液に０．５Ｍの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−ジメチルホルムアミド溶液０．４ｍＬを加えた後、０．５Ｍの１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩−クロロホルム溶液０．４ｍＬを加え、室温にて終夜攪拌する。反応液に飽和重曹水１ｍＬ、水２ｍＬ、クロロホルム２ｍＬを加え１５分間攪拌する。クロロホルム層を分取し、溶媒を減圧濃縮する。得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ＸＴｅｒｒａ ＰｒｅｐＭＳ Ｃ１８カラム、溶媒；１０ｍＭ炭酸アンモニウム／メタノール＝８０：２０〜５：９５）で精製した後、ｔ−ブチルアルコール１．５ｍＬに溶解し、凍結乾燥することにより（３Ｒ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（６−メチルニコチノイル）アミノ］ピロリジン（４０．７ｍｇ、収率９２％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４４０／４４２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例４
６−メチルオキシニコチン酸メチル３５ｍｇのエタノール１ｍＬ溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液０．１４ｍＬを加え６０℃にて２時間攪拌する。反応液を室温まで冷却した後、５規定塩酸水０．０６ｍＬを加え、溶媒を減圧留去することにより、６−メチルオキシニコチン酸を得る。次いで、該化合物を製造例３と同様に処理することにより（３Ｒ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（６−メチルオキシニコチノイル）アミノ］ピロリジン（２８．０ｍｇ、収率６１％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４５６／４５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例５
（１）対応原料化合物を参考例２、参考例４（３）と同様に処理することにより、ビス−（４−エチルオキシフェニル）メチルクロライドを得る。

（２）上記（１）で得られる化合物５４５ｍｇを参考例１１と同様に処理し、（３Ｒ）−１−［ビス−（４−エチルオキシフェニル）メチル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン（６７１ｍｇ、収率７６％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）上記（２）で得られる化合物５２ｍｇ、１．５Ｍ ２，６−ルチジン−塩化メチレン１ｍＬの溶液に、１．０Ｍ トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル−塩化メチレン溶液１ｍＬを加え、室温にて２５時間撹拌する。反応液にメタノール５００μＬを加え、クロロホルムで希釈した後、飽和重曹水にて洗浄する。有機層をＮＨシリカゲルでろ過し、溶媒を減圧留去する。得られる残渣の塩化メチレン２ｍＬ溶液に、トリエチルアミン２８μＬ、４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリド２６μＬを加え、室温にて１５時間攪拌する。反応液に水を加えてクロロホルムにて抽出し、溶媒を減圧留去した後、得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ＸＴｅｒｒａ ＰｒｅｐＭＳ Ｃ１８カラム；ウォーターズ製、溶媒；水／メタノール＝１：１〜５：９５）で精製することにより（３Ｒ）−１−［ビス−（４−エチルオキシフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（２７．２ｍｇ、収率３８％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例６
［ビス−（４−クロロフェニル）］クロロメタン（参考例１１（１）で得られる化合物）３４２ｍｇ、（３，４−トランス）−３−（エチルオキシカルボニル）−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（参考例７で得られる化合物）３７５ｍｇ、ジイソプロピルアミン０．４４ｍＬをジオキサン中８５℃で終夜攪拌する。反応液からジオキサンを留去後、シリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、（３，４−トランス）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−（エチルオキシカルボニル）−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（２４９ｍｇ、収率５１％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５８１／５８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例７
（１）４−メチルオキシベンズアルデヒド２４３μＬを参考例５（１）と同様に処理し、（４−クロロフェニル）（４−メチルオキシフェニル）メタノール（２７９ｍｇ、収率５６％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２３１／２３３［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋。

（２）上記（１）で得られる化合物２２０．６ｍｇ、トリエチルアミン２５０μＬ、塩化メチレン２ｍＬの溶液に氷冷下、塩化メタンスルホニル８２μＬを加える。同温１時間攪拌した後、（３Ｒ）−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（参考例６で得られる化合物）３６４ｍｇ、アセトニトリル３ｍＬを加え８０℃にて１６時間攪拌する。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出し溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製した後、ｔ−ブチルアルコール１．５ｍＬに溶解し、凍結乾燥することにより（３Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−メチルオキシフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（２４１．５ｍｇ、収率５４％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；５０５／５０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例８
製造例１で得られる化合物６０ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム８．６ｍｇ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン１０．４ｍｇ、シアン化亜鉛１６．６ｍｇ、亜鉛末３．７ｍｇのジメチルアセトアミド０．５ｍＬ溶液をマイクロ波合成システム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒ、ＣＥＭ社製）にて２００℃、１０分間攪拌する。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水を加えて有機層を分取する。溶媒を減圧留去した後、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製する。得られる生成物をｔ−ブチルアルコールに溶解し、凍結乾燥することにより（３Ｒ）−１−［ビス−（４−シアノフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（３２．１ｍｇ、収率５６％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例９
製造例１で得られる化合物５０ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム０．９ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル１．５ｍｇ、シクロペンチルアミン２４μＬ、１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド−テトラヒドロフラン溶液０．３５ｍＬの混合物をマイクロ波合成システム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒ、ＣＥＭ社製）にて１１０℃、１０分間攪拌する。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水を加えて有機層を分取する。溶媒を減圧留去した後、得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ＸＴｅｒｒａ ＰｒｅｐＭＳ Ｃ１８カラム；ウォーターズ製、溶媒；水／メタノール＝１：１〜５：９５）で精製する。得られる生成物をｔ−ブチルアルコールに溶解し、凍結乾燥することにより（３Ｒ）−１−［ビス−［４−（シクロペンチルアミノ）フェニル］メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（１８．７ｍｇ、収率３２％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；６３９［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＯＨ］^＋。

製造例１０
製造例１で得られる化合物５０ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム０．９ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル１．５ｍｇ、ｎ−ブチルメチルアミン２９μＬ、１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド−テトラヒドロフラン溶液０．３５ｍＬの混合物をマイクロ波合成システム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒ、ＣＥＭ社製）にて１１０℃、１０分間攪拌する。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水を加えて有機層を分取する。溶媒を減圧留去した後、得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ＸＴｅｒｒａ ＰｒｅｐＭＳ Ｃ１８カラム；ウォーターズ製、溶媒；水／メタノール＝１：１〜５：９５）で精製する。得られる生成物をｔ−ブチルアルコールに溶解し、凍結乾燥することにより（３Ｒ）−１−［［４−（ｎ−ブチルメチルアミノ）フェニル］（４−クロロフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（１２．６ｍｇ、収率２３％、化合物ａ）および（３Ｒ）−１−［ビス−［４−（ｎ−ブチルメチルアミノ）フェニル］メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（１８．０ｍｇ、収率３０％、化合物ｂ）をそれぞれ粉末として得る。
化合物ａ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；５６０／５６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；６４３［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＯＨ］^＋。

製造例１１
窒素雰囲気下、ジメチルスルホキシド５４μＬの塩化メチレン２ｍＬ溶液にドライアイス−アセトン冷却下、トリフルオロ酢酸無水物８６μＬ加える。１０分間攪拌した後、製造例２で得られる化合物９９ｍｇの塩化メチレン４ｍＬ懸濁液を加え、同温１時間攪拌する。反応液にジイソプロピルエチルアミン２１５μＬを加え、４０分間攪拌後、メタノール０．２ｍＬを加え、室温にて３時間攪拌する。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９：１〜２：１）で精製することにより１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−オキソ−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（４１．５ｍｇ、収率４３％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；５２３／５２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１２
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（製造例２で得られる化合物の光学活性体）７５．６ｍｇ、アセトニトリル８ｍＬ、ジメチルホルムアミド２ｍＬの溶液にヨウ化メチル２３３μＬ、酸化銀２１６．８ｍｇを順に加え室温にて２３時間攪拌する。反応液をセライトにてろ過し、アセトニトリルで洗浄後、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製することにより（３Ｓ，４Ｒ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチルオキシ−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（３９．５ｍｇ、収率５１％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；５３９／５４１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１３
（１）窒素雰囲気下、製造例２で得られる化合物４００ｍｇ、トリエチルアミン２１５μＬのクロロホルム８ｍＬ溶液に、氷冷下塩化メタンスルホニル８３μＬを滴下し、６０℃にて２時間撹拌する。反応液を室温まで放冷後、水を加えて有機層を分取し、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物をＮＨシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨシリカゲル；富士シリシアケミカル製、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝２：１〜０：１）で精製することにより５−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−２−［４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］−３ａ，６ａ−ジヒドロ−３−ピロリノ［３，４−ｄ］オキサゾール（３６１ｍｇ、収率９４％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０７／５０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られる化合物３６０ｍｇのメタノール２．５ｍＬ溶液に６規定塩酸水１．５ｍＬを加え６５℃にて３０分間攪拌する。反応液を室温まで放冷後、テトラヒドロフランにて希釈し、カチオン交換樹脂（ＩＳＴ社製ＩＳＯＬＵＴＥ ＳＣＸ、メタノール／テトラヒドロフラン＝１：１〜１規定アンモニア／メタノール）で処理する。溶媒を減圧留去することにより（３，４−シス）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（３０１ｍｇ、収率８１％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２５／５２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１４
製造例４８２で得られる化合物１００ｍｇのテトラヒドロフラン／エタノール溶液に水素化ホウ素リチウム１３ｍｇを加え室温にて１５時間撹拌する。反応液を減圧留去した後、硫酸水素カリウム水を加え、酢酸エチルにて抽出する。有機層を減圧留去した後、得られる粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）で精製することにより（２Ｓ，４Ｒ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシメチル−４−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピロリジン（７２ｍｇ、収率７３％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８９／４９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１５
製造例２７で得られる化合物３２ｍｇのＮ−メチルピロリドン溶液に炭酸カリウム２６ｍｇ、１規定ジメチルアミンメタノール溶液０．５ｍＬを加え、１００℃にて１５時間撹拌する。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出する。有機層を減圧留去した後、得られる粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）で精製することにより（３Ｒ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［［６−（ジメチルアミノ）ニコチノイル］アミノ］ピロリジン（８ｍｇ、収率３７％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６９／４７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１６
（３Ｒ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（５−ブロモニコチノイル）アミノ］ピロリジン５０ｍｇのトルエン溶液にヨウ化銅７ｍｇ、炭酸セシウム１５ｍｇ、ヨウ化ナトリウム１５ｍｇ、フェナントロリン１４ｍｇ、エタノール０．１ｍＬを加え、１００℃にて１５時間撹拌する。反応液を減圧濃縮した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出する。有機層を減圧留去した後、得られる粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）で精製することにより（３Ｒ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（５−エチルオキシニコチノイル）アミノ］ピロリジン（１２ｍｇ、収率２６％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７０／４７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１７
製造例４６で得られる化合物２０ｍｇに４規定塩酸ジオキサン溶液を加え室温で１５時間撹拌した後、溶媒を減圧留去して（３Ｒ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニル）アミノ］ピロリジンを得る。そこに、トリエチルアミン０．０５ｍＬとクロロホルムを加えた溶液に、４−モルホリンカルボニルクロライド０．０３ｍＬを氷冷下、滴下した後、室温にて１５時間撹拌する。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を分取し、溶媒を減圧留去した後、得られる粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）で精製することにより（３Ｒ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（モルホリノカルボニルアミノ）−３−フェニルプロピオニル］アミノ］ピロリジン（１２ｍｇ、収率５８％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；５８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１８
（１）製造例１３で得られる化合物６０ｍｇ、トリエチルアミン２４μＬの塩化メチレン１ｍＬ溶液に、氷冷下塩化メタンスルホニル１１μＬを滴下し、３０分間撹拌する。酢酸エチルで希釈した後、水を加えて有機層を分取し、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物をＮＨシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨシリカゲル；富士シリシアケミカル製、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝４：１〜０：１）で精製した後、ｔ−ブチルアルコール１．５ｍＬに溶解し、凍結乾燥することにより（３，４−シス）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−メタンスルホニルオキシ−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（３８．２ｍｇ、収率５６％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６０３／６０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られる化合物３１．３ｍｇのジメチルホルムアミド０．３ｍＬ溶液にピロリジン４５μＬを加え、マイクロ波合成システム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒ、ＣＥＭ社製）にて１５０℃、１０分間攪拌する。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水を加えて有機層を分取する。溶媒を減圧留去した後、得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ＸＴｅｒｒａ ＰｒｅｐＭＳ Ｃ１８カラム；ウォーターズ製、溶媒；水／メタノール＝１：１〜５：９５）で精製した後、ｔ−ブチルアルコールに溶解し、凍結乾燥することにより（３，４−トランス）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−（１−ピロリジニル）−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（１３．２ｍｇ、収率４４％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５７８／５８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１９
（１）製造例６で得られる化合物２４８．８ｍｇをメタノール３ｍＬ、テトラヒドロフラン３ｍＬの混合溶媒に溶解し氷冷下１規定水酸化ナトリウム水溶液０．８６ｍＬを加えた後、室温下４時間攪拌する。溶媒を減圧下留去後、飽和クエン酸水溶液にてｐＨ＝３前後に調整、酢酸エチルにて抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮する。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、固形物を濾取することにより（３，４−トランス）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−カルボキシ−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（１８１．１ｍｇ、収率７６％）を固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５５３／５５５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られる化合物３０．０ｍｇのジメチルホルムアミド１．０ｍＬ溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１７ｍｇ、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩２１ｍｇを加え、室温にて３０分間攪拌する。反応液にＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン０．０１１ｍＬを加え、室温下終夜攪拌する。反応液を水と酢酸エチルに注ぎ、有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られる固体を濾取することにより（３，４−トランス）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル］−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（２５．１ｍｇ、収率７５％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６２３／６２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２０
参考例１１で得られる化合物３２ｍｇのテトラヒドロフラン溶液を、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１６ｍｇのテトラヒドロフラン溶液に氷冷下滴下し、３０分撹拌した後、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１３ｍｇを滴下し、室温にて１５時間撹拌する。反応液を減圧留去した後、飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出する。抽出液から溶媒を減圧留去した後、得られる粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンにてシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（３Ｒ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（２−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）カルボニルアミノ］ピロリジン（３０ｍｇ、収率６２％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８０／４８２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２１
参考例１１で得られる化合物３２．１ｍｇ、４−シアノ安息香酸２９．４ｍｇ、１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール２０．４ｍｇ、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）２７５ｍｇ、ジメチルホルムアミド２ｍＬを加え、並列反応装置（ＭｉｎｉＢｌｏｃｋ；メトラートレド社製）を用いて室温にて終夜攪拌する。反応液を濾過し、樹脂残渣をジメチルホルムアミド１ｍＬにて２回洗浄する。濾液にマクロポーラストリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート（２６５．２ｍｇ）、トリス（２−アミノエチル）アミノメチルポリスチレン（８２．９ｍｇ）を加えて室温にて終夜攪拌する。反応液をカチオン交換樹脂（ＩＳＴ社製ＩＳＯＬＵＴＥ ＳＣＸ）に通してジメチルホルムアミドにて洗浄した後、１０％アンモニア−メタノール溶液で目的物を溶出した。窒素パージにて溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラム（ＩＳＴ社製ＩＳＯＬＵＴＥ ＳＩ、クロロホルム：ヘキサン＝２０：１→クロロホルム→クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１）にて精製する。溶出液から溶媒を減圧留去後、残渣を凍結乾燥することにより（３Ｒ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン（３０．９ｍｇ、収率６９％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５０／４５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２２
（１）４−ブロモベンズアルデヒド４．０ｇを参考例５と同様に処理し、クロロ（４−クロロフェニル）（４−ブロモフェニル）メタン（５．０８ｇ、収率７５％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２７９／２８１［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］^＋。

（２）上記（１）で得られる化合物１．７３ｇを製造例６と同様に処理することにより、
１−［（４−ブロモフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（１．６５ｇ、収率８２％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５５３／５５５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）上記（２）で得られる化合物６０ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム４．０ｍｇ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン４．８ｍｇ、シアン化亜鉛７．６ｍｇ、水５０μＬのジメチルホルムアミド０．５ｍＬ溶液をマイクロ波合成システム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒ、ＣＥＭ社製）にて２００℃、１０分間攪拌する。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水を加えて有機層を分取する。溶媒を減圧留去した後、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）で精製する。得られる生成物をｔ−ブチルアルコールに溶解し、凍結乾燥することにより１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（１３．４ｍｇ、収率２５％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５００／５０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２３〜４３１
対応原料化合物を製造例１〜５のいずれかと同様に処理することにより、下記第１表記載の化合物を得る。

製造例４３２〜４７５
対応原料化合物を製造例１〜５のいずれかと同様に処理した後、製造例８〜１９のいずれかと同様に処理することにより下記第２表記載の化合物を得る。

製造例４７６〜４９９
対応原料化合物を製造例６または７と同様に処理することにより、下記第３表記載の化合物を得る。

製造例５００〜５０７
対応原料化合物を製造例６または７のいずれかと同様に処理した後、製造例８〜１９の
いずれかと同様に処理することにより下記第４表記載の化合物を得る。

製造例５０８〜５１２
対応原料化合物を製造例２０と同様に処理することにより、下記第５表記載の化合物を得る。

製造例５１３
製造例１で得られる化合物６４ｍｇの水−メタノールの溶液に６規定塩酸水２１μＬを加えた。溶媒を減圧留去することにより（３Ｒ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン・塩酸塩（６８ｍｇ、収率１００％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０９／５１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例５１４
（１）参考例１３で得られる化合物９２ｍｇを製造例６と同様の方法で処理し、（３Ｓ，４Ｒ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−エチルオキシカルボニル−４−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン（２４ｍｇ、収率１５％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２２／５２４［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）上記（１）で得られる化合物２００ｍｇを水素化ホウ素ナトリウム２８．３ｍｇとテトラヒドロフラン中で加熱還流する。ここにメタノール０．５ｍＬを３０分間かけて滴下し、終了後１時間同温にて攪拌する。溶媒を留去後、水と酢酸エチルを加えて分液、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥する。乾燥剤を濾去後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して（３Ｓ，４Ｒ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−ヒドロキシメチル−４−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン（１２３．１ｍｇ、収率６７％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８０／４８２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）上記（２）で得られる化合物６０ｍｇをアセトニトリル７ｍＬに溶解し、ヨードエタン０．２６ｍＬ、酸化銀１８８ｍｇを加えて室温にて３日間攪拌する。不溶物を濾去した後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルプレート精製して（３Ｓ，４Ｒ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−エチルオキシメチル−４−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン（１３．２ｍｇ、収率２１％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０８／５１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例５１５〜５９４
対応原料化合物を製造例１〜５、２１のいずれかと同様に処理し、必要に応じ、さらに製造例８〜１９、２２、５１３のいずれかと同様に処理することにより下記第６表記載の化合物を得る。

製造例５９５〜６１９
対応原料化合物を製造例６または７のいずれかと同様に処理し、必要に応じ、さらに製造例８〜１９、２２、５１４のいずれかと同様に処理することにより下記第７表記載の化合物を得る。

製造例６２０〜６３１
対応原料化合物を製造例１〜５のいずれかと同様に処理することにより、下記第８表記載の化合物を得る。

製造例６３２〜７０８
対応原料化合物を製造例６または７のいずれかと同様に処理することにより、下記第９表記載の化合物を得る。

製造例７０９
対応原料化合物を製造例８と同様に処理することにより、（３Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）（２−シアノフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジンを粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５００／５０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例７１０
参考例２１で得られる化合物（５０ｍｇ）とジメチルアミンとを製造例１９（２）と同様に処理することにより、（３Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）（３−ジメチルカルバモイルフェニル）メチル］−３−［［（４−トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（５２ｍｇ、収率：９９％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５４６／５４８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例７１１
（３Ｒ）−１−［（４−メチルチオフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン４５．３ｍｇの塩化メチレン２ｍＬ溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸３１μＬを加え、室温にて３０分攪拌する。該混液に氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸２３ｍｇを加え、同温で１時間攪拌した後、室温にてさらに４時間攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、珪藻土カラム（ＣｈｅｍＥｌｕｔ）にて有機層を抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝９８／２〜９０／１０）にて精製する。得られる生成物をｔ−ブチルアルコールに溶解し、凍結乾燥することにより（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−メチルスルフィニルフェニル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン（４２．６ｍｇ、収率９１％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例７１２
（３Ｒ）−１−［（４−メチルチオフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン４５．３ｍｇの塩化メチレン２ｍＬ溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸３１μＬを加え、室温で３０分攪拌する。該混液に氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸４６ｍｇを加え、同温で１時間攪拌した後、室温で更に２時間攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、珪藻土カラム（ＣｈｅｍＥｌｕｔ）にて有機層を抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜６０／４０）にて精製する。得られる生成物をｔ−ブチルアルコールに溶解し、凍結乾燥することにより（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン（２７．４ｍｇ、収率５７％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例７１３
［（４−クロロフェニル）（４−クロロ−２−メチルフェニル）］メタノール４０．１ｍｇの塩化メチレン０．６５ｍＬ溶液に、三臭化リン２０μＬを加え、室温にて終夜攪拌する。反応液に水、クロロホルムを加え、撹拌した後、珪藻土カラム（ＣｈｅｍＥｌｕｔ）にて有機層を抽出し、溶媒を減圧留去する。得られる残渣にジイソプロピルエチルアミン１０５μＬ、アセトニトリル１ｍＬを加え、２日間加熱還流する。反応液を室温まで冷却後、水、酢酸エチルを加え、有機層を分取し、減圧濃縮する。得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ＸＴｅｒｒａ ＰｒｅｐＭＳ Ｃ１８カラム、溶媒；水／メタノール＝１：１〜５：９５）で精製する。得られる生成物をｔ−ブチルアルコールに溶解し、凍結乾燥することにより（３Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン（３７．３ｍｇ、収率５４％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６４／４６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例７１４〜７１６
対応原料化合物を製造例７１２と同様に処理することにより、下記第１０表記載の化合物を得る。

製造例７１７
対応原料化合物を製造例１と同様に処理することにより、下記第１１表記載の化合物を得る。

製造例７１８〜７６６
対応原料化合物を製造例６、７のいずれかと同様に処理することにより、下記第１２表記載の化合物を得る。

製造例７６７〜７６９
対応原料化合物を製造例３と同様に処理することにより、下記第１３表記載の化合物を得る。

製造例７７０〜７８６
対応原料化合物を製造例６と同様に処理することにより，下記第１４表記載の化合物を得る。

製造例７８７〜７９１
対応原料化合物を製造例１と同様に処理することにより、下記第１５表記載の化合物を得る。

製造例７９２〜８２９
対応原料化合物を製造例６と同様に処理することにより、下記第１６表記載の化合物を得る。

参考例１
（１）４−ヒドロキシベンズアルデヒド２．０ｇ、ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩２．８３ｇ、ジメチルホルムアミド８ｍＬ、ジイソプロピルエーテル１ｍＬの懸濁液に、炭酸カリウム５．５３ｇを加え、６０℃にて終夜攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて２回抽出する。有機層を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製することにより４−［２−（ジメチルアミノ）エチルオキシ］ベンズアルデヒド（６７４ｍｇ、収率２１％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）窒素雰囲気下、１．０Ｍの臭化４−クロロフェニルマグネシウム−ジエチルエーテル溶液２ｍＬに、ドライアイス−アセトン冷却下、上記（１）で得られる化合物３８６．５ｍｇのテトラヒドロフラン４ｍＬ溶液を加え、室温にて終夜攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて２回抽出する。有機層を減圧濃縮し、得られる粗生成物をＮＨシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨシリカゲル；富士シリシアケミカル製、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１：１〜０：１）で精製することにより、（４−クロロフェニル）［４−［２−（ジメチルアミノ）エチルオキシ］フェニル］メタノール（２０８ｍｇ、収率３４％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０６／３０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例２
（１）ビス（４−ヒドロキシフェニル）ケトン１．０ｇのジメチルホルムアミド１０ｍＬの溶液に炭酸カリウム２．５４ｇ、ヨウ化イソプロピル１．４０ｍＬを順次加え室温にて１８時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて２回抽出する。有機層を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜６０／４０）で精製することによりビス（４−イソプロピルオキシフェニル）ケトン（１．３３ｇ、収率９６％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られる化合物１．３３ｇ、エタノール１８ｍＬ、テトラヒドロフラン２ｍＬの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム２３５ｍｇを加え、室温にて１８時間攪拌する。反応液を濃縮した後、酢酸エチル、水を加え、酢酸エチルにて２回抽出する。有機層を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜４０／６０）で精製することによりビス（４−イソプロピルオキシフェニル）メタノール（１．３０ｇ、収率９７％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例３
（１）窒素雰囲気下、４−ブロモベンジルアルコール９．９８ｇ、トリエチルアミン１１．２ｍＬの酢酸エチル１００ｍＬ溶液に、氷冷下、塩化メタンスルホニル７．３５ｇを滴下し、氷冷下１時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて２回抽出する。水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を減圧留去することにより得られる粗生成物を酢酸エチル−ヘキサンにてトリチレーションすることによりメタンスルホン酸４−ブロモベンジル（１３．５４ｇ、収率９１％）を結晶として得る。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ；２６４／２６６［Ｍ＋］^＋。

（２）上記（１）で得られる化合物１．２ｇのメタノール懸濁液を８５℃にて４時間攪拌する。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸エチルにて２回抽出する。有機層を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６０／４０）で精製することにより４−ブロモベンジルメチルエーテル（０．７６ｇ、収率８３％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２００／２０２［Ｍ＋］^＋。

（３）窒素雰囲気下、上記（２）で得られる化合物５１５ｍｇのテトラヒドロフラン４ｍＬの溶液にドライアイス−アセトン冷却下、１．５９Ｍブチルリチウム−ヘキサン溶液１．６１ｍＬを滴下し、１０分間攪拌する。４−クロロベンズアルデヒド３６０ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍＬ溶液を加え、室温にて終夜攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて２回抽出し、有機層を減圧濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６０／４０）で精製することにより（４−クロロフェニル）［４−（メチルオキシメチル）フェニル］メタノール（４５９ｍｇ、収率６８％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２４７／２０２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋。

参考例４
（１）窒素雰囲気下、ビス−（４−カルボキシフェニル）ケトン５．０ｇの塩化メチレン１００ｍＬの懸濁液に氷冷下、塩化オギザリル３．４ｍＬ、ジメチルホルムアミド２００μＬを加え、室温にて４時間攪拌する。テトラヒドロフラン５０ｍＬを加え、さらに室温にて１８時間攪拌する。反応液から溶媒を減圧留去した後、残渣にテトラヒドロフラン１００ｍＬ、トリエチルアミン７．７５ｍＬ、ｔｅｒｔ−ブチルアミン４．８６ｍＬを順次加え、室温にて１時間３０分間攪拌する。反応液に水を加え、析出する結晶をろ取することによりビス［４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）フェニル］ケトン（６．４４ｇ、収率９２％）を結晶として得る。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ；３８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られる化合物２．９ｇ、２−プロパノール１５．２ｍＬ、水０．９ｍＬの懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム２３２ｍｇを加え、８５℃にて３０分間攪拌する。室温まで放冷した後、水を加え、析出する結晶をろ取することによりビス［４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）フェニル］メタノール（２．８５ｇ、収率９７％）を結晶として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）上記（２）で得られる化合物４．９６ｇの塩化チオニル４０ｍＬの溶液を５時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮後、水を加え、酢酸エチルにて抽出する。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去することによりクロロ［ビス−（４−シアノフェニル）］メタン（３．５９ｇ、収率１００％）を油状物として得る。

参考例５
（１）窒素雰囲気下およびドライアイス−メタノールによる冷却下、４−シアノベンズアルデヒド３．９３ｇのテトラヒドロフラン溶液に１．０Ｍ臭化４−クロロフェニルマグネシウム−ジエチルエーテル溶液３０ｍＬを滴下し、同温にて１０分間攪拌する。反応液に１０％塩酸水を加え、水層を酢酸エチルにて２回抽出する。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られる粗生成物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取することにより（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メタノールを淡黄色固体として得る（６．９８ｇ、９６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２６８，２８０［Ｍ＋Ｃｌ］^＋。

（２）上記（１）で得られる化合物１２．４ｇと塩化チオニル３０ｍＬを３時間還流する。反応液を減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルで希釈し、次いで飽和重曹水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製することによりクロロ（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メタン（１２．４ｇ、収率９３％）を油状物として得る。

参考例６
（１）窒素雰囲気下、（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン１０．０ｇ、トリエチルアミン５．４３ｇの塩化メチレン１００ｍＬの溶液に氷冷下、塩化ベンジルオキシカルボニル７．７ｍＬの塩化メチレン２０ｍＬ溶液を１５分かけて滴下し、室温にて１時間攪拌する。反応液に水７０ｍＬを加え、クロロホルムにて抽出する。水７０ｍＬ、５％クエン酸水溶液７０ｍＬ、飽和食塩水７０ｍＬにて順次洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を減圧留去し、得られる粗生成物をジイソプロピルエーテルによりトリチレーションすることにより（３Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン（１１．８ｇ、収率７０％）を結晶として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られる化合物１２．１ｇの１，４−ジオキサン１００ｍＬ溶液に、４規定塩酸−ジオキサン５０ｍＬを加え、室温にて１９時間攪拌する。反応液を減圧濃縮して得られる粗生成物をジイソプロピルエーテルによりトリチレーションすることにより（３Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン・１塩酸塩（９．２ｇ、収率９４％）を結晶として得る
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）上記（２）で得られる化合物８．２３ｇ、４−（トリフルオロメチルオキシ）安息香酸６．６１ｇ、トリエチルアミン６．７ｍＬ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール６．３８ｇの塩化メチレン８２．３ｍＬの懸濁液に１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩７．４０ｇを加え、室温にて終夜攪拌する。反応液に水５８ｍＬを加え１０分間攪拌する。クロロホルム層を分取し、飽和重曹水５８ｍＬ、飽和食塩水５８ｍＬにて順次洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を減圧留去し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製することにより（３Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（１１．２９ｇ、収率８７％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）上記（３）で得られる化合物１１．２９ｇのメタノール１１４ｍＬ溶液に１０％パラジウム−炭素０．３２ｇを加え、常圧水素雰囲気下、室温にて１．５時間撹拌する。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮することにより、（３Ｒ）−３−［［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（７．７６ｇ、収率８７％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２７５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例７
（１）（３，４−トランス）−４−アミノ−３−エチルオキシカルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン１．０４ｇの塩化メチレン２０ｍＬの溶液にトリエチルアミン０．６７ｍＬ加えて氷冷、ここに４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイルクロライドを滴下、室温にて２４時間攪拌する。反応液にクロロホルムを加え、飽和クエン酸水、飽和重曹水にて洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥する。有機層を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝１０／１）で精製することにより（３，４−トランス）−３−エチルオキシカルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（１．３４ｇ、収率７５％）を油状物質として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られる化合物（１．３４ｇ）のクロロホルム１５ｍＬ溶液に、４規定塩酸−酢酸エチル５ｍＬを加え、室温にて３時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、得られる残渣を１規定水酸化ナトリウム水溶液にて中和する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝４９／１）で精製することにより（３，４−トランス）−３−エチルオキシカルボニル−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（９４３ｍｇ、９１％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例８
（１）１−ベンジルオキシカルボニル−３−ピロリン５．０ｇの塩化メチレン１２５ｍＬの溶液に、メタクロロ過安息香酸１２．１７ｇを加え、室温にて３日間攪拌する。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液１００ｍＬを加え、３０分間攪拌する。反応液をクロロホルムにて２回抽出した後、抽出液を２規定水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬで２回、飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を減圧留去することにより６−オキサ−３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジル（５．５８ｇ、収率１００％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られる化合物５．５８ｇ、２８％アンモニア水溶液１００ｍＬの混合液を４０℃にて２日間攪拌する。２規定水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬを加えクロロホルムにて３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を減圧留去することにより（３，４−トランス）−４−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジン（５．３４ｇ、収率９２％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）上記（２）で得られる化合物５．３４ｇのクロロホルム５０ｍＬの溶液に、氷冷下二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル７．４０ｇのクロロホルム１０ｍＬ溶液を滴下し、室温にて１９時間攪拌する。反応液を水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製することにより（３，４−トランス）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン（５．５５ｇ、収率７３％）を結晶として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）上記（３）で得られる化合物３．５４ｇ、メタノール３１ｍＬ、テトラヒドロフラン７ｍＬの混合液に２０％水酸化パラジウム炭素５００ｍｇを加え、水素加圧下（４０−４５Ｐａｒｒ）、室温にて終夜攪拌する。不溶物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮する。得られる粗生成物を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルでトリチレーションすることにより（３，４−トランス）−３−ヒドロキシ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン（２．０ｇ、収率９４％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例９
（１）窒素雰囲気下、参考例８（１）で得られる化合物２６．５ｇ、塩化（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−［１，２−シクロヘキサンジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）］クロム１．５７ｇ、トリメチルシリルアジド１７．７ｍＬの混合液を室温にて２日間攪拌する。反応液にクロロホルムを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を減圧留去することにより得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜２／１次いでクロロホルム／メタノール＝２０／１〜９／１）で精製することにより（３Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−１−ベンジルオキシカルボニル−３−トリメチルシリルオキシピロリジン（化合物ａ、２０．６ｇ、収率５５％）および（３Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジン（化合物ｂ、８．１６ｇ、収率２８％）をそれぞれ油状物として得る。
化合物ａ：ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物ｂ：ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られる化合物ａおよびｂそれぞれ２０．６ｇ、８．１６ｇのテトラヒドロフラン７４０ｍＬの溶液にトリフェニルホスフィン２６．６７ｇを加え、室温にて終夜攪拌する。反応液を減圧濃縮して得られる残渣にメタノール３８０ｍＬ、０．５規定水酸化ナトリウム水溶液３８０ｍＬを加え、室温にて終夜攪拌する。反応液を減圧濃縮し、６規定塩酸水を加えｐＨ３としてクロロホルムで洗浄する。水層を５規定水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ９とした後、クロロホルムにて３回抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジン（１９．６ｇ、収率９０％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）上記（２）で得られる化合物１４．６１ｇを参考例８（３）と同様に処理することにより（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン（１８．５９ｇ、収率９４％）を結晶として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）上記（３）で得られる化合物１８．５６ｇのメタノール２００ｍＬ溶液に１０％パラジウム炭素１．１６ｇを加え、常圧水素雰囲気下、室温にて３時間攪拌する。不溶物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮する。得られる祖生成物をメタノール−ジイソプロピルエーテルでトリチレーションすることにより（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン（１０．８ｇ、収率９７％）を結晶として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１０
（１）（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルボキシ−４−［（９−フルオレニル）メチルオキシカルボニルアミノ］−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピロリジン１２２ｍｇのジクロロメタン溶液にジメチルアミノピリジン6ｍｇを加え、氷冷下１−エチル−3−（3’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１２０ｍｇのジクロロメタン溶液、メタノール０．５ｍＬを滴下し、同温にて２時間撹拌する。反応液に水を加えた後、珪藻土カラム（ケムエルート、バリアン社製）にて有機層を抽出する。抽出液を減圧濃縮し、粗生成物（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（９−フルオレニル）メチルオキシカルボニルアミノ］−２−メチルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピロリジンを得る。得られた粗生成物に２０％ピペリジン／ジクロロメタン溶液５ｍＬを加え、室温にて１時間撹拌する。反応液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メチルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピロリジン（３８ｍｇ、収率３８％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２４５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られる化合物３６ｍｇ、４−クロロ安息香酸３０ｍｇ、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール３０ｍｇ、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド４３ｍｇのジメチルホルムアミド０．５ｍＬ溶液を室温にて１５時間撹拌する。反応液に飽和食塩水を加え、水層を酢酸エチルにて２回抽出する。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−２−メチルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピロリジン（３７ｍｇ、収率６４％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３８３、３８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）上記（２）で得られる化合物３７ｍｇと４規定塩酸／ジオキサン溶液５ｍＬを室温にて１５時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−２−メチルオキシカルボニルピロリジンを得る。

参考例１１
（１）ビス−（４−クロロフェニル）メタノール１００ｇを参考例５（２）と同様に処理し、クロロ［ビス（４−クロロフェニル）］メタン（１００．５ｇ、収率９４％）を得る。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ；２７０［Ｍ＋］^＋。

（２）上記（１）で得られる化合物１４．５ｇと（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピロリジン１０ｇとを製造例５と同様に処理して（３Ｒ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピロリジン（１８．８ｇ、収率８３％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２１［Ｍ＋H］^＋。

（３）上記（２）で得られる化合物１８ｇとトリフルオロ酢酸３０ｍＬを塩化メチレン１００ｍＬ中、室温にて３時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣に塩酸水を加えて不溶物を溶解後、ジエチルエーテルにて洗浄する。水層に炭酸カリウムを加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、（３Ｒ）−３−アミノ−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］ピロリジン粗生成物を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３２１、３２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１２
４−オキソ−３−エチルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピロリジンを、ＷＯ０３／０２４４７７公報第２７頁記載の方法と同様に処理し、（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−エチルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピロリジンを得る。

参考例１３
（１）参考例１２で得られる化合物１．０４ｇと４−シアノベンゾイルクロリド６６２ｍｇを参考例７（１）と同様に処理することにより、（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−エチルオキシカルボニル−４−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン（６２４ｍｇ、収率４０％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られる化合物６２４ｍｇを参考例７（２）と同様に処理し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチルオキシカルボニル−４−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン（９４ｍｇ、収率２０％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１４
（１）参考例１２で得られる化合物２．０７ｇと４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイルクロリド１．５１ｍＬを参考例７と同様の方法で処理し、（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−エチルオキシカルボニル−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（３．３ｇ、収率９２％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られる化合物３．３ｇを製造例５１４（２）、（３）と同様に処理し、（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−エチルオキシメチル−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（１．１４ｇ、３５％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）上記（２）で得られる化合物１．１４ｇを参考例７（２）と同様に処理し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチルオキシメチル−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（８３２．５ｍｇ、収率９５％）を得る。

参考例１５
（１）参考例５で得られる化合物４８．８ｇと（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン２８．８７ｇを製造例６と同様に処理し、（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジンのジアステレオ混合物（５８．１ｇ、収率９０．１％）を得る。

（２）上記（１）で得た混合物をキラムカラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ ＡＤ−Ｈ；ダイセル化学）にて分割し、光学活性体（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン（２２．２ｇ、収率３８．２％）および（３Ｒ）−１−［（Ｒ）−（４−シアノフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン（２２．４ｇ、３８．６％）を得る。

参考例１６
（１）氷冷下、水素化ナトリウム０．５ｇのジメチルホルムアミド１５ｍＬの溶液に参考例９（１）で得られる化合物ｂ２．２１ｇのジメチルホルムアミド１０ｍＬ溶液を加え、室温にて１時間攪拌する。臭化２−メトキシエチル１．５９ｍＬを加え、室温にて終夜攪拌する。氷冷後、水素化ナトリウム０．５ｇを加え、室温にて１時間攪拌する。さらに臭化２−メトキシエチル１．５９ｍＬを加え、室温にて２時間攪拌する。ジエチルエーテルにて希釈後、水を加え、酢酸エチルにて２回抽出する。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５〜６５：３５）で精製することにより（３Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−１−ベンジルオキシカルボニル−３−［２−（メチルオキシ）エチルオキシ］ピロリジン（１．７８ｇ、収率６６％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られる化合物２．０３ｇを参考例９（２）と同様に処理することにより（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニル−３−［２−（メチルオキシ）エチルオキシ］ピロリジン（１．８２ｇ、収率９８％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）上記（２）で得られる化合物１．８２ｇを参考例８（３）と同様に処理することにより（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−［２−（メチルオキシ）エチルオキシ］−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン（２．２５ｇ、収率９２％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）上記（３）で得られる化合物２．２５ｇのメタノール４０ｍＬ溶液に１０％パラジウム炭素２００ｍｇを加え、常圧水素雰囲気下、室温にて４時間攪拌する。不溶物をセライトろ過し、ろ液を減圧留去することにより（３Ｓ，４Ｓ）−３−［２−（メチルオキシ）エチルオキシ］−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン（１．４６ｇ、収率９８％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１７
（１）４−ブロモベンズアルデヒド５５５ｍｇに氷冷下、［ビス（２−メトキシエチル）−アミノ］硫黄＝トリフルオリド５５５μＬを加え、室温（要時、氷冷下）にて３０分攪拌後、更に６０℃で２時間攪拌する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜９５／５）にて精製することにより１−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ベンゼン（３２８ｍｇ、収率５３％）を得る。
ＧＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ；２０８／２１０。

（２）上記（１）で得られる化合物３１０ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍＬ溶液に窒素雰囲気下、−７８℃で１．５８Ｍ ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液２．３７ｍＬを滴下し、同温で１時間攪拌する。該反応液に４−シアノベンズアルデヒド１９７ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍＬ溶液を滴下し、同温で３時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣に水、酢酸エチルを加え、攪拌した後、酢酸エチルにて抽出する。有機層をＮＨシリカゲル（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨシリカゲル）２ｇでろ過した後、ろ液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６５／３５）にて精製することにより（４−シアノフェニル）［４−（ジフルオロメチル）フェニル］メタノール（８３．２ｍｇ、収率２１％）を得る。

（３）上記（２）で得られる化合物３８．９ｍｇに塩化チオニル２ｍＬを加え、８５℃で２時間攪拌した後、濃縮することにより、クロロ（４−シアノフェニル）［４−（ジフルオロメチル）フェニル］メタンを得る。

参考例１８
（１）６−メチルニコチン酸１ｇのテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液に水素化アルミニウムリチウム２７７ｍｇを加え、室温にて１時間攪拌する。反応液に水酸化ナトリウム水溶液、水を加えて攪拌後、ろ過する。ろ液から有機層を分離して減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝９８／２〜９０／１０）で精製することにより６−メチルピリジン−３−イルメタノール（４３４ｍｇ、収率４９％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られる化合物４３０ｍｇの塩化メチレン１０ｍＬ溶液に１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オン１．４８ｇを加え、室温にて３０分間攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて攪拌後、クロロホルムで抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜５０／５０）で精製することにより、６−メチルピリジン−３−カルバルデヒド（２２４ｍｇ、収率５３％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）４−ヨードベンゾニトリル４６０ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で１．５８Ｍ ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液１．２５ｍＬを滴下し、同温にて３０分間攪拌する。これに上記（２）で得られる化合物２２０ｍｇを加え、同温で１時間攪拌する。反応液を室温まで加温し、水、酢酸エチルを加え、攪拌する。有機層を分取、減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製することにより（４−シアノフェニル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノール（１１１ｍｇ、収率２７％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１９
（１）４−ジメチルスルファモイル安息香酸６８８ｍｇ、塩化チオニル５ｍＬの混合溶液を９０℃で終夜撹拌する。反応液を濃縮することにより、４−ジメチルスルファモイル安息香酸クロリド４９５ｍｇを白色固体として得る。

（２）４−シアノフェニルホウ酸３５３ｍｇ、［ビス−（トリフェニルホスフィノ）−ジクロロ］パラジウム２８ｍｇ、リン酸カリウム・三水和物６９２ｍｇのトルエン５ｍＬ溶液に上記（１）で得られる化合物４９５ｍｇを加え、１１０℃で１．５時間撹拌する。反応液を室温まで冷却後、シリカゲル５ｇでろ過し、ろ液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３３／６７〜６５／３５）にて精製することにより、（４−シアノフェニル）（４−ジメチルスルファモイルフェニル）ケトン２３４ｍｇを白色固体として得る。

（３）上記（２）で得られる化合物２３４ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍＬ／メタノール１ｍＬ溶液に０℃にて水素化ホウ素ナトリウム５６ｍｇを加え、同温で１０分間撹拌した後、室温にてさらに２時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣に水、酢酸エチルを加えて撹拌後、珪藻土カラム（ＣｈｅｍＥｌｕｔ）にて有機層を抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜５０／５０）にて精製することにより、（４−シアノフェニル）（４−ジメチルスルファモイルフェニル）メタノールを粘性液体として得る。

参考例２０
（１）５−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン２ｇ、炭酸銀４．３ｇのクロロホルム４０ｍＬ溶液にヨウ化イソプロピル１１．５ｍＬを加え、室温にて２時間攪拌する。反応液をシリカゲル２０ｇでろ過した後、ろ液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜９０／１０）にて精製することにより５−ブロモ−２−イソプロピルオキシピリジン（２．４１ｇ、収率９７％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１６／２１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られる化合物２．４ｇを参考例１７（２）と同様に処理することにより、（４−シアノフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メタノール（１．８８ｇ、収率６３％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例２１
（１）対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、（４−クロロフェニル）（３−メトキシカルボニルフェニル）メタノールを得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２５９，２６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られる化合物と三臭化リンを反応させることにより、ブロモ（４−クロロフェニル）（３−メトキシカルボニルフェニル）メタンを得る。次いで、該化合物を参考例６で得られる化合物と製造例６と同様に処理することにより、（３Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）（３−メトキシカルボニルフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（４２７ｍｇ）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５３３、５３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）上記（２）で得られる化合物を製造例１９（１）と同様に処理することにより、（３Ｒ）−１−［（３−カルボキシフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（３４４ｍｇ）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５１９、５２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例２２
（１）５−メチル−２−ピラジンカルボン酸１．０ｇのテトラヒドロフラン溶液１０ｍＬにトリエチルアミン１．１ｍＬ、クロロギ酸イソブチル１．０ｍＬを添加し、０℃にて３０分間撹拌する。−７８℃にて、反応液に水素化ホウ素ナトリウム６０３ｍｇ、メタノール５ｍｌを加え、撹拌後、塩化アンモニウム水溶液を加え、反応液を酢酸エチルにて抽出する。有機層を分取し、減圧濃縮して得られる粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝９０：１０）にて精製することにより、５−メチルピラジン−２−イルメタノールを得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られる化合物を参考例１８（２）、（３）と同様に処理することにより、（４−シアノフェニル）（５−メチルピラジン−２−イル）メタノールを得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例２３
（１）ナトリウムイソプロピルオキシド９８４ｍｇのイソプロパノール溶液１０ｍＬに、２−クロロ−５−ブロモピリミジン１．９３４ｇを加え、窒素雰囲気下、室温にて２時間攪拌する。水、酢酸エチルを加え、攪拌した後、酢酸エチルで有機層を抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜９０／１０）にて精製することにより２−イソプロピルオキシ−５−ブロモピリミジン（１．７ｇ、収率７８％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１７／２１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られる化合物４３４ｍｇのテトラヒドロフラン／ジエチルエーテル２０ｍＬ／２０ｍＬ溶液に窒素雰囲気下、＜−１００℃でブチルリチウム（ヘキサン溶液、１．５８Ｍ）１．２７ｍＬを５分以上かけて滴下し、同温３０分間攪拌する。４−シアノベンズアルデヒド２６２ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液を滴下し、同温３時間攪拌。室温にした後、水、酢酸エチルを加え、攪拌した後、酢酸エチルにて有機層を抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜３０／７０）にて精製することにより（４−シアノフェニル）（２−イソプロピルオキシピリミジン−５−イル）メタノール（１７４ｍｇ、収率３２％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例２４
（１）４−ブロモベンジルアルコール５６１ｍｇの塩化メチレン溶液３ｍＬに、氷冷下、［ビス（２−メトキシエチル）−アミノ］硫黄＝トリフルオリド５９０μＬを５分以上かけて加え、同温１時間攪拌する。さらに室温にて１時間攪拌した後、減圧濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜９５／５）にて精製することにより１−ブロモ−４−フルオロメチルベンゼン（３４０ｍｇ、収率６０％）を得る。
ＧＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ；１８８／１９０。

（２）上記（１）で得られる化合物３００ｍｇを製造例３（３）と同様に処理することにより、（４−シアノフェニル）（４−フルオロメチルフェニル）メタノール（２２７ｍｇ、収率５９％）を得る。

参考例２５
（１）５−ブロモ−２−メチルピリジン５．０ｇの四塩化炭素５０ｍＬ溶液にＮ−ブロモスクシンイミド６．２ｇ、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）２３９ｍｇを加え、８５℃にて１時間攪拌する。放冷後、不溶物をろ去し、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜９２／８）にて精製することにより５−ブロモ−２−ブロモメチルピリジン（３．７ｇ、収率５１％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５０／２５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）ナトリウムイソプロピルオキシド１．８２ｇの２−プロパノール２４ｍｌ溶液に８５℃にて上記（１）で得られる化合物１．８５ｇの２−プロパノール１０ｍＬ溶液を加え、３０分間攪拌する。放冷後、溶媒を減圧濃縮し、水を加えクロロホルムにて抽出した後、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１〜９０／１０）にて精製することにより５−ブロモ−２−イソプロピルオキシメチルピリジン（１．４７ｇ、収率８７％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２３０／２３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）上記（２）で得られる化合物４００ｍｇを参考例３（３）と同様に処理することにより（６−イソプロピルオキシメチルピリジン−３−イル）（４−トリフロオロメチルフェニル）メタノール（３３３ｍｇ、収率５７％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例２６
（１）ナトリウムイソプロピルオキシド１０．０ｇの２−プロパノール１００ｍｌ溶液に８５℃にて２−ブロモチアゾール１０．０ｇを加え、１５時間攪拌する。放冷後、溶媒を減圧濃縮し、水を加えジエチルエーテルにて抽出する。水、飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去することにより２−イソプロピルオキシチアゾール（６．３９ｇ、収率７３％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られる化合物１．０ｇを製造例３（３）と同様に処理することにより、（４−シアノフェニル）（２−イソプロピルオキシチアゾール−５−イル）メタノール（１．６２ｇ、収率８５％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２７５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例２７
２，２，２−トリフルオロエタノール３．１ｇのジオキサン２０溶液ｍＬに、０℃で水素化ナトリウム１．４ｇを加え、窒素雰囲気下、室温にて３０分間攪拌する。２−クロロ−５−ブロモピリミジン３．０ｇを加え、室温にて終夜攪拌する。水、酢酸エチルを加え、攪拌した後、酢酸エチルで有機層を抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、溶媒を減圧留去する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜９０／１０）にて精製することにより２−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）−５−ブロモピリミジン（３．０ｇ、収率３８％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５７／２５９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例２８
（１）参考例２０（１）で得られる化合物１．０ｇのテトラヒドロフラン１０ｍＬの溶液に窒素雰囲気下、−７８℃でブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５８Ｍ）３．０ｍＬを滴下し、同温１時間攪拌する。６−クロロ−３−ホルミルピリジン６６０ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍＬ溶液を加え、同温１時間攪拌。室温にした後、水を加え酢酸エチルにて抽出する。溶媒を減圧留去した後、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６０／４０）にて精製することにより（６−クロロピリジン−３−イル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メタノール（７３３ｍｇ、収率５７％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２７９／２８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られる化合物７３３ｍｇ、トリエチルアミン７３５μＬの塩化メチレン１２ｍＬの溶液に氷冷下、塩化メタンスルホニル２４５μＬを滴下し、同温１時間攪拌する。（３Ｒ）−（＋）−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン６３７ｍｇ、アセトニトリル２５ｍＬを加え、８５℃１８時間攪拌する。水を加え酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を減圧留去した後、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜６７／３３）にて精製することにより（３Ｒ）−１−［（６−クロロピリジン−３−イル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン（６３５ｍｇ、収率５４％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４７／４４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）上記（２）で得られる化合物５０６ｍｇの２−プロパノール１５ｍＬ溶液にナトリウムイソプロピルオキシド４１１ｍｇを加え、マイクロウェーブ反応装置（バイオタージ社製）を用い、１５５℃にて２時間攪拌する。飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を減圧留去することにより（３Ｒ）−１−［ビス−（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン４７６ｍｇを褐色油状物として得る。

参考例２９
４−フルオロベンズアルデヒド１．５ｇ、メチルエチルアミン１．５６ｍＬのジメチルスルフィド９ｍＬ溶液に炭酸カリウム２．１７ｇを加え、マイクロウェーブ反応装置（バイオタージ社製）を用い、１２０℃にて２時間攪拌する。水を加え、酢酸エチルにて抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を減圧留去した後、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８０／２０）にて精製することにより４−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）ベンズアルデヒド（１．８９ｇ、収率９６％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例３０
４−ヒドロキシベンズアルデヒド１．２２ｇのピリジン５ｍＬ溶液に、ジメチルカルバミルクロライド１．０ｍＬを加え、６０℃で終夜加熱攪拌する。希塩酸、酢酸エチルを加え、攪拌した後、脱水用珪藻土カラムにて有機層を抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６０／４０）にて精製することにより４−（ジメチルカルバモイルオキシ）ベンズアルデヒド（１．６７ｇ、収率８６％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実験例
〔ヒトＣＢ１受容体結合試験〕
（１）ヒトＣＢ１受容体細胞膜画分の調製
（材料及び試薬）
細胞膜画分の調製の為の材料及び試薬は下記の通りである。
ヒトＣＢ１受容体発現細胞株： ｈＣＢ１−ｃ３（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ社）
細胞株培養用培地： Ｆ−１２（ＧＩＢＣＯ社）〔１０％ウシ胎児血清、４００μｇ／ｍＬ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬ Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ Ｇ及び１００μｇ／ｍＬ Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎを含む〕
細胞膜画分調製用緩衝液： ５０ｍＭトリス塩酸緩衝液〔ｐＨ７．５、２．５ｍＭエチレンジアミン四酢酸、５ｍＭ塩化マグネシウム及び２００ｍＭショ糖を含む〕
（操作手順）
細胞株培養用培地で培養したヒトＣＢ１受容体発現細胞株を氷冷リン酸緩衝液で２回洗浄後、細胞膜画分調製用緩衝液２ｍＬを加え、ｃｅｌｌ ｓｃｒａｐｅｒで細胞を回収した。マイクロチップ型超音波装置で２０秒間処理した後、遠心分離（５００×ｇ、１５分）した。上清を採取して更に遠心分離（４３０００×ｇ、６０分）後、上清を除去した。沈殿に細胞膜画分調製用緩衝液を加えた後、ホモジナイズし、得られた細胞膜懸濁液に等量の８０％グリセロール含有緩衝液を添加することにより、ヒトＣＢ１受容体細胞膜画分を得た。
（２）ヒトＣＢ１受容体結合反応
（材料及び試薬）
本反応において使用した反応用緩衝液、洗浄用緩衝液、コーティング液及び標識リガンドは、それぞれ下記の通りである。
反応用緩衝液： ５０ｍＭトリス塩酸緩衝液〔ｐＨ７．５、５ｍＭ塩化マグネシウム、２．５ｍＭエチレンジアミン四酢酸及び２ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン（脂肪酸フリー、ＳＩＧＭＡ社）を含む〕
洗浄用緩衝液： ５０ｍＭトリス塩酸緩衝液〔ｐＨ７．５、５ｍＭ塩化マグネシウム、２．５ｍＭエチレンジアミン四酢酸及び２ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン（脂肪酸フリー、ＳＩＧＭＡ社製）を含む〕
コーティング液： ０．３％エチレンイミンポリマー〔蒸留水で希釈して調製〕
標識リガンド： ［^３Ｈ］ＣＰ５５９４０〔反応用緩衝液で３０ｎＭ（７９９２ｄｐｍ／μＬ）となるよう希釈〕。
（操作手順）
アッセイプレート（９６ウェル、Ｃｏｓｔｅｒ社）に反応用緩衝液１４０μＬ、検体のジメチルスルホキシド溶液（終濃度０．１％）、標識リガンド２０μＬ（３０ｎＭ）及び上記（１）で調製した細胞膜画分２０μＬ（０．４−０．５μｇ／μＬ）を加え、室温で９０分間インキュベートした。反応終了後、コーティング液で処理したマイクロプレート（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６ ＧＦ／Ｂ、Ｐａｃｋａｒｄ社）に播種した。氷冷した洗浄用緩衝液２００μＬで洗浄（×１０）し、３７℃で１晩乾燥後、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔｉ ４０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）を添加し、マイクロシンチレーションカウンタ（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）で放射活性を測定した。検体のＩＣ_５０値は、前記の放射活性測定値をもとに、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ３．０２（Ｇｒａｐｈｐａｄ社）を用いて算出した。
（結果）
結果は下記第１７表の通りである。

Claims (2)

1. 一般式［Ｉ−Ａ］：
   

   

   ［式中、
   環Ａは式：
   

   

   で示される基、
   環Ｂは式：
   

   

   で示される基、
   Ｚ^１およびＺ^２は、一方が式：＝Ｎ−で示される基、他方が式：＝ＣＨ−または＝Ｎ−で示される基、
   Ｒ^１１ａ及びＲ^２１ａは同一もしくは異なって（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）Ｃ_１−６アルキルオキシ基（該基はハロゲン原子及びＣ_１−６アルキルオキシ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）、（５）モノもしくはトリフルオロ−Ｃ_１−６アルキル基、（６）ジ（Ｃ_１−６アルキル）カルバモイルオキシ基、（７）Ｃ_１−６アルキルチオ基、（８）Ｃ_１−６アルキル基およびＣ_１−６アルキルオキシ−Ｃ_１−６アルキル基で置換されたアミノ基、（９）Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ基、（１０）Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキルオキシ基、または（１１）Ｃ_１−６アルキルオキシ−Ｃ_１−６アルキル基、
   Ｒ^１３ａは水素原子またはハロゲン原子、
   Ｒ^１４ａはＣ_１−６アルキルオキシ基、
   Ｒ^３１は水素原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキルオキシ基またはモルホリノ基、
   Ｒ^６１は（１）ハロゲン原子、トリフルオロ−Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルオキシ基、トリフルオロ−Ｃ_１−６アルキルオキシ基、ジ（Ｃ_１−６アルキル）カルバモイルオキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基及びシアノ基から選ばれる同一又は異なる１乃至２個の基で置換されたフェニル基、（２）ハロゲン原子及びシアノ基から選ばれる１乃至２個で置換されたピリジル基、或いは（３）ハロゲン原子またはトリフルオロ−Ｃ_１−６アルキル基で置換されたチエニル基を表す。］
   で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
2. １−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
   １−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   １−［ビス−（４−エチルオキシフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
   １−［ビス−（４−イソプロピルオキシフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
   １−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
   １−［（４−クロロフェニル）［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルオキシエチル）アミノ］フェニル］メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
   １−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチルオキシ−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
   １−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチルオキシ−４−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   １−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
   １−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   １−［ビス−（４−シアノフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
   １−［（２−クロロフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
   １−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   １−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
   （３Ｓ，４Ｓ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−モルホリノ−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
   （３Ｓ，４Ｓ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−［（２−フルオロ−４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
   （３Ｓ，４Ｓ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｓ，４Ｓ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチルオキシ−４−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｓ，４Ｓ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｓ，４Ｓ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［（２−フルオロ−４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｓ，４Ｓ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−モルホリノ−４−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−イソプロピルオキシフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
   （３Ｓ，４Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−メチルオキシ−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
   （３Ｓ，４Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−メチルオキシ−４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
   （３Ｓ，４Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｓ，４Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
   （３Ｓ，４Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
   （３Ｓ，４Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
   （３Ｓ，４Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［（２−フルオロ−４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｓ，４Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−メチルオキシ−４−［（２−フルオロ−４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−メチルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−メチルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−イソプロピルオキシフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−イソプロピルオキシフェニル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−イソプロピルオキシフェニル）メチル］−３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−エチルオキシフェニル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−エチルオキシフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−エチルオキシフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−エチルオキシフェニル）メチル］−３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］メチル］−３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）［４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−テノイル］アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−メチルチオフェニル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−エチルオキシフェニル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−イソプロピルオキシフェニル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−エチルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（２，２−ジフルオロエチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−エチルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（２，２−ジフルオロエチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−［２−（メチルオキシ）エチルオキシ］ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−イソプロピルオキシピリミジン−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−フルオロメチルフェニル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−フルオロメチルフェニル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）（２−イソプロピルオキシピリミジン−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）（２−イソプロピルオキシピリミジン−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（２−イソプロピルオキシピリミジン−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（２−イソプロピルオキシピリミジン−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−イソプロピルオキシピリミジン−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［６−（イソプロピルオキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−エチルオキシチアゾール−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−イソプロピルオキシチアゾール−５−イル）メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）［６−（メチルオキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［６−（メチルオキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（メチルオキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（２−フルオロエチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−［（４−エチルオキシベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−［（４−メチルチオベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−［（５−ブロモ−２−テノイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−イソプロピルオキシチアゾール−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−イソプロピルオキシチアゾール−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−メチルオキシフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−メチルオキシフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−メチルオキシフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−エチルオキシフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−エチルオキシフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−エチルオキシフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−イソプロピルオキシフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−イソプロピルオキシフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−イソプロピルオキシフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）ピリミジン−５−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）ピリミジン−５−イル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）ピリミジン−５−イル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−エチルオキシピリミジン−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−エチルオキシピリミジン−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（１−フルオロメチル−２−フルオロエチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［［４−（ジメチルカルバモイルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−［［４−（ジメチルカルバモイルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［ビス−（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−エチルオキシチアゾール−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−エチルオキシチアゾール−５−イル）メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［ビス−（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［ビス−（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（ジメチルカルバモイルオキシ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（ジメチルカルバモイルオキシ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（ジメチルカルバモイルオキシ）フェニル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−（ジエチルアミノ）ピリミジン−５−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−（ジエチルアミノ）ピリミジン−５−イル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−（ジエチルアミノ）ピリミジン−５−イル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルオキシエチル）アミノ］フェニル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルオキシエチル）アミノ］フェニル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルオキシエチル）アミノ］フェニル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）フェニル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）フェニル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（シクロブチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（シクロブチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（シクロブチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（シクロプロピルメチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（シクロプロピルメチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（シクロプロピルメチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（１−エチル−ｎ−プロピルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（１−エチル−ｎ−プロピルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（１−エチル−ｎ−プロピルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；および
   （３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
   から選ばれる化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。