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JP4842262B2 - レニン阻害剤としてのピペリジン誘導体 - Google Patents

レニン阻害剤としてのピペリジン誘導体 Download PDF

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JP4842262B2 JP2007519812A JP2007519812A JP4842262B2 JP 4842262 B2 JP4842262 B2 JP 4842262B2 JP 2007519812 A JP2007519812 A JP 2007519812A JP 2007519812 A JP2007519812 A JP 2007519812A JP 4842262 B2 JP4842262 B2 JP 4842262B2
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Description

本発明は、新規の置換型ピペリジン、それらの製造方法、及び医薬品としての、特にレニン阻害剤としての化合物の使用に関する。
医薬品として使用するためのピペリジン誘導体は、例えば、ＷＯ９７／０９３１１より既知である。しかしながら、特にレニン阻害に関しては、高度に有効な活性成分が依然として必要とされている。この点に関して、薬物動態学的特性の改良は、最も重要である。より良好な生物学的利用能に向けたこれらの特性は、例えば吸収、代謝的安定性、可溶性又は親油性である。
従って、本発明は、一般式：
Figure 0004842262
［ここで、
（Ａ）Ｒ１は、Ｒ２がハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、もしくはＣ１−６アルコキシ基１〜３個、又はＣ１−６アルキレンジオキシ基、及び／もしくはＬ１−Ｔ１−Ｌ２−Ｔ２−Ｌ３−Ｔ３−Ｌ４−Ｔ４−Ｌ５−Ｕ基により置換されていてもよい、テトラゾリルもしくはイミダゾリルである場合、アリールであるか；あるいは
（Ｂ）Ｒ１は、Ｘが−ＯＣＨ−Ｒ１１−ＣＯ−ＮＲ９−である場合、アリールであるか；あるいは
（Ｃ）Ｒ１は、Ｚが−ａｌｋ−ＮＲ９−（ここで、ａｌｋは、Ｃ１−６アルキレンを意味する）であり、かつｎが１である場合、アリールであるか；あるいは、
（Ｄ）Ｒ１は、アセトアミジニル−Ｃ１−６−アルコキシ、アセトアミジニル−Ｃ１−６−アルキル、アシル−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、（Ｎ−アシル）−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、（Ｎ−Ｃ１−６−アルコキシ）−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−６−アルコキシ）−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルカルバモイル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、１−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルイミダゾール−２−イル、２−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル−４−オキソイミダゾール−１−イル、１−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルテトラゾール−５−イル、５−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルテトラゾール−１−イル、６−アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、（Ｎ−Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルカルバモイル、（Ｎ−Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ１−６−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ０−６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ０−６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、（Ｎ−Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミジニル、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、ジ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、ジ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ２−６−アルコキシ、ジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ２−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、ジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ１−６−アルキルカルバモイル、Ｃ０−６−アルキルカルボニル、Ｃ０−６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ０−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−カルボニルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、カルバモイル、カルバモイル−Ｃ１−６−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、シクロプロピル−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１−６−アルコキシ、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−メチルオキシミル−Ｃ１−６−アルキル又はトリフルオロメチル１〜４個により置換されているフェニルであるか；あるいは
（Ｅ）Ｒ１は、３−アセトアミドメチルピロリジニル３−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル−ピロリジニル、３，４−ジヒドロキシピロリジニル、２，６−ジメチルモルホリニル、３，５−ジメチル−モルホリニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、４，４−ジオキソチオモルホリニル、ジチアニル、ジチオラニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、イミダゾリルアルコキシ、イミダゾリルアルキル、２−メチルイミダゾリルアルコキシ、２−メチルイミダゾリルアルキル、３−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアルコキシ、５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルアルコキシ、３−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアルキル、５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルアルキル、４−メチルピペラジニル、５−メチルテトラゾール−１−イルアルコキシ、５−メチルテトラゾール−１−イルアルキル、モルホリニル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアルコキシ、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアルキル、オキサゾール−４−イルアルコキシ、オキサゾール−４−イルアルキル、２−オキソ［１，３］オキサジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソピロリジニル、４−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニルアルコキシ、２−オキソピロリジニルアルキル、２−オキソテトラヒドロピリミジニル、４−オキソチオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリル、［１，２，４］トリアゾール−１−イルアルコキシ、［１，２，４］トリアゾール−４−イルアルコキシ、［１，２，４］トリアゾール−１−イルアルキル、［１，２，４］トリアゾール−４−イルアルキル、テトラゾール−１−イルアルコキシ、テトラゾール−２−イルアルコキシ、テトラゾール−５−イルアルコキシ、テトラゾール−１−イルアルキル、テトラゾール−２−イルアルキル、テトラゾール−５−イルアルキル、チアゾール−４−イルアルコキシ、チアゾール−４−イルアルキル、チオモルホリニルにより置換されているアリールであるか；あるいは
（Ｆ）Ｒ１は、場合により置換されている、特に（Ｄ）もしくは（Ｅ）において特定されたように置換されているヘテロシクリルであり、特にベンゾ［１，３］ジオキソイル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、２，３−ジヒドロインドリル、ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、１，１−ジオキソジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、インダゾリル、インドリル、［１，５］ナフトピリジル、オキサゾリル、２−オキソアゼパニル、３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、２−オキソベンゾオキサゾリル、３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、２−オキソジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、２−オキソジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジニル、２−オキソジヒドロ−１Ｈ−キナゾリニル、４−オキソジヒドロイミダゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドリル、１−オキソ−３Ｈ−イソベンゾフラニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、１−オキソピリジル、２−オキソテトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、４−オキソ−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５−オキソ−４Ｈ−［１，２，４］トリアジニル、フタラジニル、ピラゾリル、１Ｈ−ピロリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ピロリル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロピラニル、トリアジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル又は１，１，３−トリオキソジヒドロ−２Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジニルであり；
Ｒ２は、フェニル、ナフチル、アセナフチル、シクロヘキシル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、オキソピリジニル、ジアジニル、トリアゾリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピロリル、フリル、テトラゾリル又はイミダゾリルであり、これらの基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルカノイルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、もしくはＣ１−６−アルコキシ基１〜３個又はＣ１−６−アルキレンジオキシ基により、及び／あるいはＬ１−Ｔ１−Ｌ２−Ｔ２−Ｌ３−Ｔ３−Ｌ４−Ｔ４−Ｌ５−Ｕにより置換されていてもよく；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４及びＬ５は、各々独立に、結合、Ｃ１−８−アルキレン、Ｃ２−８−アルケニレンもしくはＣ２−８−アルキニレンであるか、又は存在せず；
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４は、各々独立に、
（ａ）結合であるか、もしくは存在しないか、又は以下の基
（ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）−
（ｃ）−ＣＨ（ＯＲ６）−
（ｄ）−ＣＨ（ＮＲ５Ｒ６）−
（ｅ）−ＣＯ−
（ｆ）−ＣＲ７Ｒ８−
（ｇ）−Ｏ−又は−ＮＲ６−
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）０−２−
（ｉ）−ＳＯ２ＮＲ６−
（ｊ）−ＮＲ６ＳＯ２−
（ｋ）−ＣＯＮＲ６−
（ｌ）−ＮＲ６ＣＯ−
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ−
（ｎ）−ＣＯ−Ｏ−
（ｏ）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−
（ｐ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ６−
（ｑ）−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６）−
（ｒ）−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−Ｏ−
（ｓ）ピロリジニレン、ピペリジニレン又はピペラジニレン
（ｔ）−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−、
のうちの１つであり（ここで、（ｂ）〜（ｔ）から出発する結合は、結合がヘテロ原子から出発する場合、隣接する基の飽和又は芳香族の炭素原子につながり、かつ２個以下の基（ｂ）〜（ｆ）、３個の基（ｇ）〜（ｈ）、及び１個の基（ｉ）〜（ｔ）が存在する）；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−アルケニルオキシであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル化されているアミノ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル化されているアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、場合によりＮ−Ｃ１−６−アルキル化されているＣ１−６−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、場合によりＮ−Ｃ１−６アルキル化されているＣ１−６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、場合によりＮ−Ｃ１−６−アルキル化されているＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルオキシ、アリール−Ｃ１−６−アルコキシ、アリールオキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル化されているカルバモイル−Ｃ１−６−アルコキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル化されているカルバモイル−Ｃ１−６−アルコキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル化されているカルバモイルオキシ、シアノアルキルオキシ、Ｃ３−８−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ又はオキソであり；
Ｒ５及びＲ６は、各々独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、アリール−Ｃ１−６−アルキル、もしくはアシルであるか、又はそれらに結合しているＮ原子と共に、付加的なＮ、Ｏ、もしくはＳ原子、又は−ＳＯ−もしくは−ＳＯ２−基を含有していてもよい５〜６員複素環式環であり（ここで、付加的なＮ原子は、場合によりＣ１−６−アルキルラジカルにより置換されていてもよい）；
Ｒ７及びＲ８は、それらに結合している炭素原子と共に、−Ｏ−もしくは−Ｓ−原子又は−ＳＯ−もしくは−ＳＯ２−基１個又は２個を含有していてもよい３〜７員環であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、アシル、アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル又はＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ１０は、カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、又は水素であり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１２は、水素、ハロゲン又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、それらに結合しているＣ原子と共に、Ｃ３−８−シクロアルキルであってもよく；
Ｕは、水素、Ｃ１−６−アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、場合により置換されているＣ３−１２−シクロアルキル、アリール 又はヘテロシクリルであり；
Ｘは、結合、酸素、もしくは硫黄であるか、又は＞ＣＲ１１Ｒ１２、＞ＣＨＯＲ９、−Ｏ−ＣＯ−、＞ＣＯ、＞Ｃ＝ＮＯＲ１０、−Ｏ−ＣＲ１１Ｒ１２−、−Ｏ−ＣＲ１１Ｒ１２−ＣＯ−ＮＲ９−、−ＣＯ−ＮＲ９−もしくは−ＮＲ９−（ここで、窒素、酸素、もしくは硫黄原子から出発する結合は、Ｚ基の飽和Ｃ原子もしくはＲ１につながる）であり；
Ｗは、酸素又は硫黄であり；
Ｚは、Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ２−６−アルケニレン、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキリデン、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｏ−ａｌｋ−、−ＮＲ９−ａｌｋ、−Ｓ−ａｌｋ−、−ａｌｋ−Ｏ−、−ａｌｋ−Ｓ−又は−ａｌｋ−ＮＲ９−（ここで、ａｌｋは、Ｃ１−６−アルキレンを意味する）であり；ここで
（ａ）Ｚが−Ｏ−又は−Ｓ−である場合には、Ｘは、−ＣＲ１１Ｒ１２−であり、かつＲ２がＬ１−Ｔ１−Ｌ２−Ｔ２−Ｌ３−Ｔ３−Ｌ４−Ｔ４−Ｌ５−Ｕ置換基を含有しているか、又はＲ４が前義のような水素以外の置換基のいずれかであり；
（ｂ）Ｚが−Ｏ−ａｌｋ−又は−Ｓ−ａｌｋ−である場合には、Ｘは−ＣＲ１１Ｒ１２−であり；かつ
（ｃ）Ｘが結合である場合には、Ｚは、Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ２−６−アルケニレン、−ＮＲ９−ａｌｋ−、−ａｌｋ−ＮＲ９−、−ａｌｋ−Ｏ−又は−ａｌｋ−Ｓ−であり；
ｎは、１であるか、又はＸが−Ｏ−ＣＯ−である場合には、０もしくは１であり；
ｍは、０又は１である］
で示される置換型ピペリジン；及びそれらの塩、好ましくは薬剤学的に許容される塩を提供する。
Ｃ１−６−アルキル及びアルコキシル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ならびにメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシである。Ｃ１−６−アルキレンジオキシラジカルは、好ましくは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及びプロピレンジオキシである。Ｃ１−６−アルカノイルラジカルの例は、アセチル、プロピオニル及びブチリルである。シクロアルキルとは、炭素原子３〜１２個までを有する飽和環式炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル及びアダマンチルである。Ｃ１−８−アルキレン基は、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、テトラ−、ペンタ−及びヘキサメチレンであり、これらの基は、アシル、Ｃ１−６−アルコキシ、アリール、Ｃ３−８−シクロアルキル、又はハロゲン１〜３個によりさらに置換されていてもよく；Ｃ２−８−アルケニレン基は、例えば、ビニレン及びプロペニレンであり；Ｃ２−８−アルキニレン基は、例えば、エチニレンであり；アシル基は、アルカノイル基、好ましくはＣ１−６−アルカノイル基、又はベンゾイルなどのアロイル基である。アリールとは、一置換又は多置換されていてもよい単環式又は多環式の芳香族基、例えば、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、テトラヒドロナフチル又は置換テトラヒドロナフチルを意味し、特に好ましいのは、フェニル及び置換フェニルである。そのようなアリール基上の置換基の例は、Ｃ１−６−アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、カルボキシル及びＣ１−６−アルキレンジオキシであり、各々、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はジヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニルで場合により置換されている、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル−Ｃ１−６−アルキルもしくはフェニル−Ｃ１−６−アルコキシである。アリール又はヘテロシクリル基上の置換基のさらなる例は、Ｃ１−６−アルコキシカルボニルフェニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルフェニル、ベンジルオキシ、ピリジルカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケニルオキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、メトキシベンジルオキシ、ヒドロキシベンジルオキシ、フェネチルオキシ、メチレンジオキシベンジルオキシ、ジオキソラニル−Ｃ１−６−アルコキシ、シクロプロピル−Ｃ１−６−アルキル、シクロプロピル−Ｃ１−６−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルバモイルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、ピリジルカルバモイルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、ベンゾイルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ０−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ０−６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、（Ｎ−Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ０−６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、ジ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、ジ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、シアノ−Ｃ１−６−アルコキシ、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１−６−アルキル、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、（Ｎ−Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ２−６−アルコキシ、ジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、ジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ２−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルカルボニル、アシル−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、（Ｎ−Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ１−６−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、６−アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−６−アルコキシ）−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、（Ｎ−Ｃ１−６−アルコキシ）−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、（Ｎ−アシル）−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルカルバモイル、（Ｎ−Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルカルバモイル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、１−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルイミダゾール−２−イル、１−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルテトラゾール−５−イル、５−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルテトラゾール−１−イル、２−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル−４−オキソイミダゾール−１−イル、カルバモイル−Ｃ１−６−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ１−６−アルキルカルバモイル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルアミジニル、アセトアミジニル−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−メチルオキシミル−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルカノイル、アリール−Ｃ１−６−アルカノイル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルカノイルであり；ならびに各々ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はジヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニルで場合により置換されている、ピリジル、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、ピリジルアミノ、ピリジル−Ｃ１−６−アルキル、ピリジル−Ｃ１−６−アルコキシ、ピリミジニル、ピリミジニルオキシ、ピリミジニルチオ、ピリミジニルアミノ、ピリミジニル−Ｃ１−６−アルキル、ピリミジニル−Ｃ１−６−アルコキシ、チエニル、チエニル−Ｃ１−６−アルキル、チエニル−Ｃ１−６−アルコキシ、フリル、フリル−Ｃ１−６−アルキル、フリル−Ｃ１−６−アルコキシである。
ヘテロシクリルという用語は、特に、（不飽和ヘテロシクリルラジカルの場合）アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、オキシド、ニトロもしくは水素、あるいはアリール基について上記に定義されたような置換基により、又は（飽和ヘテロシクリル基の場合）アルキルもしくはアルコキシにより、一置換又は多置換されていてもよい、窒素１〜４個及び／又は硫黄もしくは酸素原子１もしくは２個を有する、単環式又は二環式の、飽和及び不飽和の複素環式基を意味する。ヘテロシクリル基の例は、ピリジル、チエニル、ピラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、フリル、ピラニル、ピリミジニル、モルホリニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、イソキノリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、２−オキソベンズイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、２−オキソジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジニル、４−オキソジヒドロイミダゾリル、５−オキソ−４Ｈ−［１，２，４］トリアジニル、３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、テトラヒドロキノキサリニル、２−オキソジヒドロ−１Ｈ−キナゾリニル、１，１，３−トリオキソジヒドロー２Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジニル、１−オキソピリジル、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、２−オキソテトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、２−オキソジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１Ｈ−ピロリジニル、フタラジニル、１−オキソ−３Ｈ−イソベンゾフラニル、４−オキソ−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、［１，５］ナフトピリジル、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、１，１−ジオキソジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、２−オキソ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、２−オキソベンゾオキサゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、インダゾリル又はベンゾフラニルである。置換されているヘテロシクリル基の例は、ニトロベンゾチアゾリル、フェニルテトラゾリル、フェニルオキサジアゾリル、フェニルピペリジニル、フェニルピペラジニル、フェニルピロリジニル、チエニルオキサジアゾリル、フラニルオキサジアゾリル、ベンジルオキサジアゾリル又はフェニルオキサゾリルである。飽和ヘテロシクリル基の例は、アゼチジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチオラニル、ジチアニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、３，４−ジヒドロキシピロリジニル、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、４−オキソピペリジニル、３，５−ジメチルモルホリニル、４，４−ジオキソチオモルホリニル、４−オキソチオモルホリニル、２，６−ジメチルモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソ［１，３］オキサジニル、２−オキソアゼパニル、２−オキソテトラヒドロピリミジニル等である。
Ｒ１、Ｒ４、及びＲ９の場合、アリール、アロイル、及びヘテロシクリル基は、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシアルキル又はヘテロシクリルによりさらに置換されていてもよく、例えばピペリジノアルキル、ピペリジノアルコキシ、ピペリジノアルコキシアルキル、モルホリノアルキル、モルホリノアルコキシ、モルホリノアルコキシアルキル、ピペラジノアルキル、ピペラジノアルコキシ、ピペラジノアルコキシアルキル、［１，２，４］トリアゾール−１−イルアルキル、［１，２，４］トリアゾール−１−イルアルコキシ、［１，２，４］トリアゾール−４−イルアルキル、［１，２，４］トリアゾール−４−イルアルコキシ、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアルキル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアルコキシ、３−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアルキル、３−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアルコキシ、５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルアルキル、５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルアルコキシ、テトラゾール−１−イルアルキル、テトラゾール−１−イルアルコキシ、テトラゾール−２−イルアルキル、テトラゾール−２−イルアルコキシ、テトラゾール−５−イルアルキル、テトラゾール−５−イルアルコキシ、５−メチル−テトラゾール−１−イルアルキル、５−メチルテトラゾール−１−イルアルコキシ、チアゾール−４−イルアルキル、チアゾール−４−イルアルコキシ、オキサゾール−４−アルキル、オキサゾール−４−イルアルコキシ、２−オキソピロリジニルアルキル、２−オキソピロリジニルアルコキシ、イミダゾリルアルキル、イミダゾリルアルコキシ、２−メチルイミダゾリルアルキル、２−メチルイミダゾリルアルコキシ又はＮ−メチルピペラジノアルキル、Ｎ−メチルピペラジノアルコキシ、Ｎ−メチルピペラジノアルコキシアルキル、及びまたアルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルキル、モノ−及びポリヒドロキシアルキル、−アルコキシ、−アルコキシアルキル及び−アルコキシアルコキシ、カルバモイルアルキルオキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチオラニル、ジチアニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、４−メチルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、３，４−ジヒドロキシピロリジニル、３−アセトアミドメチルピロリジニル、３−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−オキソピペリジニル、３，５−ジメチルモルホリニル、４，４−ジオキソチオモルホリニル、４−オキソチオモルホリニル、２，６−ジメチルモルホリニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソ［１，３］オキサジニル、２−オキソテトラヒドロピリミジニル等、あるいは−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲｘ基により置換されていてもよい（ここで、ＮＲｘは、モノもしくはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノもしくはＮ−メチルピペラジノ基である）。
ＮＲ５Ｒ６により表わされる５及び６員複素環式環の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、３，４−ジヒドロキシピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−オキソピペリジニル、３，５−ジメチルモルホリニル、４，４−ジオキソチオモルホリニル、４−オキソチオモルホリニル、２，６−ジメチルモルホリニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソ［１，３］オキサジニル、２−オキソテトラヒドロピリミジニル等である。ＣＲ７Ｒ８により表わされる３〜７員環の例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジチオラニル及び１，３−ジチアニルである。
ハロゲンは、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
ポリヒドロキシアルキルという用語は、ヒドロキシル基２〜６個により置換されていてもよいＣ１−Ｃ７アルキル基、例えば、グリセリル、アラビチル、ソルビチル等を意味する。
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも３個の不斉炭素原子を有し、従って、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ化合物、ジアステレオマーラセミ化合物の混合物の形態で、又はメソ化合物として存在してもよい。本発明はこれらの形態を全て包含する。ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ化合物又はジアステレオマーラセミ化合物の混合物は、慣習的な方法により、例えば、カラムクロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ、ＨＰＬＣ等により分離してもよい。
「薬剤学的に許容される塩」という表現には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような無機又は有機の酸との塩が包含される。
好ましい本発明の化合物は、一般式（ＩＡ）：
Figure 0004842262
［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｘ、及びＺ、ｎ及びｍは、各々、式（Ｉ）の化合物に関して既に定義された通りである］で示されるものである。
式（Ｉ）の化合物、又はより好ましくは式（ＩＡ）の化合物のさらなる好ましい群は、
Ｒ１が、（Ａ）、（Ｂ）もしくは（Ｃ）に特定されたような条件の下でアリールであるか、又は（Ｄ）もしくは（Ｅ）に特定されたように置換されたヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルが、より好ましくは、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、２，３−ジヒドロインドリル、ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、１，１−ジオキソジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、インダゾリル、インドリル、［１，５］ナフトピリジル、オキサゾリル、２−オキソアゼパニル、３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、２−オキソベンゾオキサゾリル、３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、２−オキソジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、２−オキソジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジニル、２−オキソジヒドロ−１Ｈ−キナゾリニル、４−オキソジヒドロイミダゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドリル、１−オキソ−３Ｈ−イソベンゾフラニル、２−オキソピペリジニル ２−オキソ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、１−オキソピリジル、２−オキソテトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、４−オキソ−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５−オキソ−４Ｈ−［１，２，４］トリアジニル、フタラジニル、ピラゾリル、１Ｈ−ピロリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ピロリル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロピラニル、トリアジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル又は１，１，３−トリオキソジヒドロ−２Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジニルより選択される化合物のものである。
式（Ｉ）の化合物、又はより好ましくは式（ＩＡ）の化合物のさらなる好ましい群は、
Ｒ１が、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）又は（Ｆ）について特定されたような、より好ましくは（Ｂ）、（Ｄ）、（Ｅ）又は（Ｆ）について特定されたような、請求項１において定義されたようなものであり；
Ｒ２が、フェニル、ピリジル、シクロヘキシル、テトラゾリルであるか、あるいは、各々、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルカノイルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキレンジオキシにより、又はＬ１−Ｔ１−Ｌ２−Ｔ２−Ｌ３−Ｔ３−Ｌ４−Ｔ４−Ｌ５−Ｕ基により置換されている、フェニル、ピリジル、シクロヘキシル、もしくはテトラゾリルであるか；あるいはナフチルもしくはアセナフチルであり；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４及びＬ５が、各々独立に、結合、Ｃ１−８−アルキレン、Ｃ２−８−アルケニレンもしくはＣ２−８−アルキニレンであるか、又は存在せず；
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４が、各々独立に、
（ａ）結合であるか、もしくは存在しないか、又は以下の基
（ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）−
（ｃ）−ＣＨ（ＯＲ６）−
（ｄ）−ＣＨ（ＮＲ５Ｒ６）−
（ｅ）−ＣＯ−
（ｆ）−ＣＲ７Ｒ８−
（ｇ）−Ｏ−又は−ＮＲ６−
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）０−２−
（ｉ）−ＳＯ２ＮＲ６−
（ｊ）−ＮＲ６ＳＯ２−
（ｋ）−ＣＯＮＲ６−
（ｌ）−ＮＲ６ＣＯ−
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ−
（ｎ）−ＣＯ−Ｏ−
（ｏ）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−
（ｐ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ６−
（ｑ）−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６）−
（ｒ）−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−Ｏ−
（ｓ）ピロリジニレン、ピペリジニレン又はピペラジニレン
（ｔ）−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−、
のうちの１つであり（ここで、（ｂ）〜（ｔ）から出発する結合は、結合がヘテロ原子から出発する場合、隣接する基の飽和又は芳香族の炭素原子につながり、かつ２個以下の基（ｂ）〜（ｆ）、３個以下の基（ｇ）〜（ｈ）、及び１個以下の基（ｉ）〜（ｔ）が存在する）；
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−アルケニルオキシであり；
Ｒ４が、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシであり、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル化されているアミノ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル化されているアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、場合によりＮ−Ｃ１−６−アルキル化されているＣ１−６−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、場合によりＮ−Ｃ１−６アルキル化されているＣ１−６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、場合によりＮ−Ｃ１−６−アルキル化されているＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルオキシ、アリール−Ｃ１−６−アルコキシ、アリールオキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル化されているカルバモイル−Ｃ１−６−アルコキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル化されているカルバモイル−Ｃ１−６−アルコキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル化されているカルバモイルオキシ、シアノアルキルオキシ、Ｃ３−８−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、又はオキソであり；
Ｒ５及びＲ６が、各々独立に、水素、Ｃ１−６−アルキルもしくはアシルであるか、又はそれらに結合しているＮ原子と共に、付加的なＮ、Ｏ、もしくはＳ原子を含有していてもよい５もしくは６員複素環式環であり；
Ｒ７及びＲ８が、それらに結合している炭素原子と共に、−Ｏ−もしくは−Ｓ−原子１個又は２個を含有していてもよい３〜７員環であり；
Ｒ９が、水素、Ｃ１−６−アルキル、アシル、アリールアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、又はＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ１１が、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１２が、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２が、それらに結合しているＣ原子と共に、Ｃ３−８−シクロアルキルであってもよく；
Ｕが、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１２−シクロアルキル、シアノ、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｘが、酸素、硫黄、又は−ＣＲ１１Ｒ１２−、−ＣＨＯＲ９−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＲ１１Ｒ１２−、−Ｏ−ＣＲ１１Ｒ１２−ＣＯ−ＮＲ９−もしくは−ＣＯ−ＮＲ９−基であり；
Ｗが、酸素又は硫黄であり；
Ｚが、Ｃ１−６−アルキレン、Ｏ、−ａｌｋ−Ｏ−（ここで、ａｌｋは、Ｃ１−６−アルキレンを意味する）であり；
ｎが、１であるか、又はＸが−Ｏ−ＣＯ−である場合には、０もしくは１であり；
ｍが、０であるか、又はＲ３が水素である場合には、１である、
化合物ならびにその薬剤学的に許容される塩のものである。
Ｗが存在しない（ｍは、０である）式（Ｉ）及び（ＩＡ）の化合物は、さらに好ましい。Ｘは、好ましくは、酸素、硫黄、−Ｏ−ＣＲ１１Ｒ１２−、−ＯＣＲ１１Ｒ１２−ＣＯ−ＮＲ９−、−ＣＲ１１Ｒ１２−又は−ＣＯ−であり；Ｚは、好ましくは、メチレン、Ｏ又は−ａｌｋ−Ｏ−である。
好ましいＲ１基の群には、上記の置換されたフェニル及びナフチル基が含まれ、またテトラヒドロナフチル及びメチル置換テトラヒドロナフチルも含まれる。同様に好ましいＲ１基は、各々、１−４ シアノ、ヒドロキシ、オキシド、オキソ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、カルバモイル、カルボキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、ジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、２，３−ジメトキシプロポキシ、メトキシベンジルオキシ、ヒドロキシベンジルオキシ、フェネチルオキシ、メチレンジオキシベンジルオキシ、ジオキソラニル−Ｃ１−６−アルコキシ、シクロプロピル−Ｃ１−６−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、ピリジルカルバモイルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロポキシ、ベンジルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、ピコリルオキシ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ０−６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、（Ｎ−Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ０−６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、ジ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、ジ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、シアノ−Ｃ１−６−アルコキシ、２−オキソキサゾリジニル−Ｃ１−６−アルキル、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、（Ｎ−Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、ジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、ジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルカルボニル、アシル−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、（Ｎ−Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ１−６−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、６−アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−６−アルコキシ）−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、（Ｎ−Ｃ１−６−アルコキシ）−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、（Ｎ−アシル）−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルカルバモイル、（Ｎ−Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルカルバモイル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、１−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルイミダゾール−２−イル、１−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルテトラゾール−５−イル、５−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルテトラゾール−１−イル、２−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル−４−オキソイミダゾール−１−イル、カルバモイル−Ｃ１−６−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ１−６−アルキルカルバモイル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、ピペリジノアルキル、ピペリジノアルコキシ、ピペリジノアルコキシアルキル、モルホリノアルキル、モルホリノアルコキシ、モルホリノアルコキシアルキル、ピペラジノアルキル、ピペラジノアルコキシ、ピペラジノアルコキシアルキル、［１，２，４］トリアゾール−１−イルアルキル、［１，２，４］トリアゾール−１−イルアルコキシ、［１，２，４］トリアゾール−４−イルアルキル、［１，２，４］トリアゾール−４−イルアルコキシ、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアルキル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアルコキシ、３−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアルキル、３−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアルコキシ、５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルアルキル、５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルアルコキシ、テトラゾール−１−イルアルキル、テトラゾール−１−イルアルコキシ、テトラゾール−２−イルアルキル、テトラゾール−２−イルアルコキシ、テトラゾール−５−イルアルキル、テトラゾール−５−イルアルコキシ、５−メチル−テトラゾール−１−イルアルキル、５−メチルテトラゾール−１−イルアルコキシ、チアゾール−４−イルアルキル、チアゾール−４−イルアルコキシ、オキサゾール−４−イルアルキル、オキサゾール−４−イルアルコキシ、２−オキソピロリジニルアルキル、２−オキソピロリジニルアルコキシ、イミダゾリルアルキル、イミダゾリルアルコキシ、２−メチルイミダゾリルアルキル、２−メチルイミダゾリルアルコキシ、Ｎ−メチルピペラジノアルキル、Ｎ−メチルピペラジノアルコキシ、Ｎ−メチルピペラジノアルコキシアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、４−メチルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、３，４−ジヒドロキシピロリジニル、３−アセトアミドメチルピロリジニル、３−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−オキソピペリジニル、３，５−ジメチルモルホリニル、４，４−ジオキソチオモルホリニル、４−オキソチオモルホリニル、２，６−ジメチルモルホリニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソ［１，３］オキサジニル又は２−オキソテトラヒドロピリミジニルにより置換されている、ピリジル、ベンゾイミダゾリル、ジ−Ｃ１−６−アルコキシピリミジニル、２−及び５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−及び７−キノリル、６−及び７−イソキノリル、６−及び７−テトラヒドロキノリル、６−及び７−テトラヒドロイソキノリル、６−キノキサリニル、６−及び７−キナゾリニル、インドリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、２−オキソベンゾオキサゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、インダゾリル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル又はベンゾフラニル、である。
Ｒ１は、最も好ましくは、置換された３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルである。
好ましいＲ２基は、フェニルもしくはピリジルであるか、又は、各々、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルカノイルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−アルキレンジオキシにより置換されている、フェニルもしくはピリジルである。
同様に好ましいＲ２基は、各々、Ｌ１−Ｔ１−Ｌ２−Ｔ２−Ｌ３−Ｔ３−Ｌ４−Ｔ４−Ｌ５−Ｕ基（ここで、Ｌ１及びＬ２は、好ましくは存在しないか、又はＣ１−８アルキレンであり、かつＬ３は、存在せず、かつＵは、水素、Ｃ１−６−アルキル、シクロ−Ｃ３−６−アルキル、フェニルピペリジニル、フェニルピペラジニル、フェニルピロリジニル、フェニル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−６−アルキレンジオキシ、ハロゲン、ベンゾイル−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルカノイルオキシもしくはヒドロキシルにより置換されているフェニルであるか；又はナフチルであるか；又はピリジル、チエニル、ピラジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フェニルオキサジアゾリル、チエニルオキサジアゾリル、フリルオキサジアゾリル、フェニルオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、フリル、ピリミジニル、ニトロベンゾチアゾリル、フェニルテトラゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、もしくはモルホリニルである）により置換されている、フェニル又はピリジルである。
Ｔ１〜Ｔ４基の場合には、定義（ａ）〜（ｃ）、（ｅ）〜（ｈ）、（ｋ）〜（ｎ）及び（ｒ）〜（ｔ）が好ましい。
特に好ましいＲ２基の例は、フェニルであるか、あるいは
２−ベンゾチアゾリルチオ−Ｃ１−６−アルキル、
２−ベンジルオキシ−３−メトキシプロポキシ、
２−ベンゾイルオキシ−３−メトキシプロポキシ、
２，３−ジヒドロキシプロポキシ、
２−ヒドロキシ−３−ベンジルアミノプロポキシ、
２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロポキシ、
２−ヒドロキシ−３−フェニルチオプロポキシ、
２−メトキシ−３−フェノキシプロポキシ、
２−メトキシ−３−ベンジルオキシプロポキシ、
２−メチル−３−フルオロフェニルブチリルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
２−メチル−３−フェノキシプロポキシ、
２−Ｃ１−６−アルケニルオキシ−４−フェニルブチル、
３，４，５−トリメトキシフェニルオキサジアゾリル−Ｃ１−６−アルコキシ、
６−ニトロ−２−ベンゾチアゾリルチオ−Ｃ１−６−アルキル、
アダマンチルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
アダマンチル−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ベンズアミド−Ｃ１−６−アルコキシ、
ベンズアミド−Ｃ１−６−アルキル、
ベンゾ［１，３］ジオキソリルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ベンゾイル−Ｃ１−６−アルコキシ及びそのケタール、
ベンゾイル−Ｃ１−６−アルキル及びそのケタール、
ベンゾイル−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、
ベンゾイル−Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、
ベンゾイル−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、
ベンゾイルオキシ、
ベンゾイルオキシ−Ｃ１−６−アルキルベンゾイルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ベンゾイルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ベンゾイルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ベンゾチアゾリルチオ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ベンゾチアゾリルチオ−Ｃ１−６−アルキル、
ベンジルカルバモイル−Ｃ１−６−アルコキシ、
ベンジルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ベンジルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ベンジルチオ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ビシクロオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ビシクロ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
カルバモイルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
カルバモイルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
カルボキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、
シアノ、
シアノ−Ｃ１−６−アルコキシ、
シアノ−Ｃ１−６−アルキル、
シアノフェニル−Ｃ１−６−アルコキシ、
シクロヘキシルカルボニルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
シクロヘキシルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
シクロプロピルカルボニルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ジオキソラニル−Ｃ１−６−アルコキシ、
フリルオキサジアゾリル−Ｃ１−６−アルコキシ、
フロイルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロフェノキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ハロベンゾイル−Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロベンゾイルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ハロベンゾイルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロベンジルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロゲン、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ハロフェノキシ、
ハロフェノキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロフェノキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ハロフェニル−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ハロフェニルオキサジアゾリル−Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｎ−ハロフェニルピロリジン−３−イルオキシ、
ヒドロキシル、
ヒドロキシベンゾイルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ヒドロキシベンゾイルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
イミダゾリルカルボニルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
メトキシベンゾイル−Ｃ１−６−アルキル、
メトキシベンジルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
メチレンジオキシベンゾイル−Ｃ１−６−アルコキシ、
モルホリノ−Ｃ１−６−アルコキシ、
モルホリノカルボニルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
モルホリノカルボニルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｎ−メチルアミノフェニルカルボニルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｎ−メチルベンジルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、
１−メチルシクロヘキシルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
１−メチルシクロヘキシル−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｎ−メチルピロリルカルボニルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
４−メチルテトラヒドロピラン−４−イルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
４−メチルテトラヒドロピラン−４−イル−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｎ−Ｃ１−６−アルキルベンズアミド−Ｃ１−６−アルキル、
ナフチル−Ｃ１−６−アルコキシ、
ニコチノイルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ニコチノイルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルカノイルベンゾイルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルカノイルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−アルカノイルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ２−６−アルケニルベンジルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ２−６−アルケニルオキシ、
Ｃ２−６−アルケニルオキシベンジルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−アルコキシベンゾイルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシベンゾイルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシベンジルカルボニルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシベンジルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−アルコキシベンジルチオ−Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシフェニルオキサジアゾリル−Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−アルコキシフェニルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルキルベンジルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−アルキルフェノキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−アルキレンジオキシ、
Ｃ１−６−アルキレンジオキシベンジルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−アルキルスルホニルベンゾイル−Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−アルキルチオベンゾイルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−アルキルチオベンジルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ベンゾイルオキシベンジル−Ｃ１−６−アルコキシ、
ヒドロキシベンジル−Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−アルコキシベンジル−Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−アルコキシベンジルカルボニルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
フェノキシベンジルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
フェノキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、
フェノキシ−Ｃ２−６−アルケニルオキシ、
フェノキシ−Ｃ２−６−アルキニルオキシ、
フェニル−Ｃ１−６−アルカノイルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
フェニル−Ｃ２−６−アルケニルオキシ、
フェニル−Ｃ１−６−アルコキシ、
フェニル−Ｃ１−６−アルキル、
フェニル−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、
フェニル−Ｃ１−６−アルキルカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、
フェニル−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、
フェニルアミノカルボニルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
フェニルアミノカルボニルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
フェニルヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
フェニルオキサジアゾリル−Ｃ１−６−アルコキシ、
フェニルオキサジアゾリル−Ｃ１−６−アルキル、
フェニルオキサゾリル−Ｃ１−６−アルコキシ、
フェニルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
フェニルスルファモイル−Ｃ１−６−アルキル、
フェニルスルフィニル−Ｃ１−６−アルキル、
フェニルスルホニル−Ｃ１−６−アルコキシ、
フェニルスルホニル−Ｃ１−６−アルキル、
フェニルテトラゾリルチオ−Ｃ１−６−アルキル、
フェニルチオ−Ｃ１−６−アルコキシ、
フェニルチオ−Ｃ１−６−アルキル、
ピラジニルカルボニルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ピリジルアミノカルボニルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ピリジルアミノカルボニルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ピリジルカルバモイルオキシ、
ピリジル−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ピリジル−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ピリジルオキサジアゾリル−Ｃ１−６−アルコキシ、
ピリジルチオ−Ｃ１−６−アルキル、
ピリミジニルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ピリミジニルチオ−Ｃ１−６−アルキル、
チエノイルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
チエノイルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
チエニルオキサジアゾリル−Ｃ１−６−アルコキシ、
トリアゾリル−Ｃ１−６−アルコキシ、
トリフルオロメチルベンジルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、又は
トリフルオロメチル
により置換されたフェニルである。
極めて特に好ましいＲ２基の例は、
アダマンチルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
アダマンチル−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ビシクロオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ビシクロ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロベンジルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロフェノキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロフェノキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ハロフェニル−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｎ−ハロフェニルピロリジン−３−イルオキシ、
１−メチルシクロヘキシルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
１−メチルシクロヘキシル−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
４−メチルテトラヒドロピラン−４−イルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
４−メチルテトラヒドロピラン−４−イル−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−アルコキシベンジルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−アルキルベンジルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ又は
Ｃ１−６−アルキルフェノキシ−Ｃ１−６−アルコキシ
により置換されたフェニルである。
上記に明示された化合物群は、限定的なものと見なされるべきではなく、むしろ、例えば、一般的な定義をより具体的な定義に置き換えるため、これらの化合物群の一部を相互に、もしくは与えられた定義に交換すること又はそれらを省略することが、実際的に可能である。
式（Ｉ）の化合物は、文献から既知の調製法に類似した様式で調製してよい。類似の調製方法は、例えば、ＷＯ９７／０９３１１に記載されている。特定の調製方法の変形の詳細は、実施例から得ることができる。
式（Ｉ）の化合物は、光学的に純粋な形態で調製されてもよい。鏡像体への分離は、自体既知の方法により、好ましくは、合成の初期段階で光学的に活性な酸、例えば（＋）−もしくは（−）−マンデル酸との塩形成、かつ分別結晶によるジアステレオマー塩の分離によるか、あるいは好ましくは、後期段階でキラル補助基ビルディングブロック、例えば（＋）−もしくは（−）−カンファノイルクロリドによる誘導体化、かつクロマトグラフィ及び／又は結晶化によるジアステレオマー生成物の分離、かつその後のキラル補助基との結合の切断のいずれかにより、達成され得る。存在するピペリジンの絶対的な配置を決定するため、純粋なジアステレオマー塩及び誘導体は、一般的な分光学的方法により分析され得、その中でも、単結晶に対するＸ線分光法は、特に適当な方法を構成する。
式（Ｉ）及び（ＩＡ）の化合物には、１個以上の原子が安定な非放射性同位体に交換された化合物；例えば、水素原子が重水素に交換された化合物も含まれる。
本明細書に記載された化合物のプロドラッグ誘導体とは、インビボ適用時に、化学的又は生理学的な方法により元の化合物を放出する誘導体である。プロドラッグは、例えば、生理学的ｐＨが達成された時に、又は酵素的変換により、元の化合物に変換され得る。プロドラッグ誘導体は、例えば、容易に入手可能なカルボン酸のエステル、チオール、アルコール又はフェノールのＳ−アシル及びＯ−アシル誘導体であり得る（ここで、アシル基は本明細書において定義された通りである）。生理学的な媒体におけるソルボリシスにより元のカルボン酸に変換される薬剤学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、低級ω−（アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル）アルキルエステルもしくは低級α−（アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル又はジアルキルアミノカルボニル）アルキルエステルなどの、一置換又は二置換された低級アルキルエステルが好ましく；従って、ピバロイルオキシメチルエステル及び類似のエステルが、従来の様式で利用される。
遊離化合物とプロドラッグ誘導体と塩化合物との密接な関係のため、本発明におけるある種の化合物には、可能でありかつ適切である場合には、そのプロドラッグ誘導体及び塩形態も包含される。
式（Ｉ）又は（ＩＡ）の化合物及びそれらの薬剤学的に許容される塩は、天然酵素レニンに対する阻害作用を有する。後者は、腎臓から血液へ移り、そこで、アンジオテンシノーゲンを切断してデカペプチドアンジオテンシンＩを形成させ、次いで、それが、肺、腎臓及びその他の器官においてオクタペプチドアンジオテンシンＩＩへと切断される。アンジオテンシンＩＩは、動脈収縮により直接的にも血圧を増加させるし、細胞外液の容量の増大に関連している、副腎からのナトリウムイオンの放出を阻害するホルモンアルドステロンの放出によって間接的にも血圧を増加させる。この増大は、アンジオテンシンＩＩ自体の作用、又は切断産物としてそれから形成されるヘプタペプチドアンジオテンシンＩＩＩの作用に起因し得る。レニンの酵素活性の阻害剤は、アンジオテンシンＩの形成を低下させ、その結果として、より少ない量のアンジオテンシンＩＩを形成させる。この活性ペプチドホルモンの低下した濃度が、レニン阻害剤の降血作用の直近の原因である。
レニン阻害剤の作用を検出する１つの実験的方法は、異なる系（ヒト血漿、合成又は天然のレニン基質と共に使用される精製されたヒトレニン）においてアンジオテンシンＩの形成の低下が測定されるインビトロ試験による。使用される１つのインビトロ試験は、以下のようなNussberger et al. (1987) J. Cardiovascular Pharmacol., Vol.9, p.39-44によるものである。この試験は、ヒト血漿におけるアンジオテンシンＩの形成を測定する。形成されたアンジオテンシンＩの量が、その後のラジオイムノアッセイにおいて決定される。阻害剤がアンジオテンシンＩの形成に対して如何なる作用を及ぼすかが、異なる濃度のこれらの物質の添加により、この系において試験される。ＩＣ５０とは、アンジオテンシンＩの形成を５０％低下させる特定の阻害剤の濃度をさす。本発明の化合物は、約１０−６〜１０−１０mol/lの最小濃度でインビトロ系における阻害作用を示す。
塩枯渇動物において、レニン阻害剤は、血圧減少をもたらす。ヒトレニンは、他の種のレニンと異なる。ヒトレニンと霊長類レニンとは酵素活性領域において実質的に相同的であるため、ヒトレニンの阻害剤を試験するためには、霊長類（マーモセット、カリスリックスジャッカス（Callithrixjacchus））が使用される。使用される１つのインビボ試験は、以下の通りである：試験化合物は、通常のケージ内を自由に動くことができる意識のある約３５０gの体重を有する両方の性別の正常血圧マーモセットで試験される。血圧及び心拍数が、下行大動脈のカテーテルを使用して測定され、放射測定により記録される。内因性のレニンの放出が、１週間の減塩食と、フロセミド（５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸）（５mg/kg）の単回筋肉内注射との組み合わせにより、刺激される。フロセミドの注射から１６時間後に、試験物質が、注射カニューレによって大腿動脈へと直接投与されるか、又は懸濁物もしくは溶液として胃管栄養法により胃へと投与されるかのいずれかにより、血圧及び心拍数に対するそれらの効果が評価される。本発明の化合物は、i.v.では約０．００３〜約０．３mg/kgの用量で、そしてｐ．ｏ．では約０．３〜約３０mg/kgの用量で、記載されたインビボ試験において効果的に血圧を低下させる。
式（Ｉ）、又は好ましくは式（ＩＡ）の化合物及びそれらの薬剤学的に許容される塩は、医薬として、例えば、医薬組成物の形態で使用され得る。医薬組成物は、経腸的に、例えば、経口的に、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、もしくは懸濁剤の剤形で、経鼻的に、例えば、点鼻薬の形態で、経直腸的に、例えば、坐剤の形態で、又は経皮的に、例えば、軟膏もしくはパッチの形態で、投与され得る。投与は、非経口的に、例えば、注射剤の形態で、筋肉内又は静脈内になされてもよい。
錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤を製造するため、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物及びそれらの薬剤学的に許容される塩は、薬剤学的に不活性の無機又は有機の賦形剤により製剤化され得る。例えば、錠剤、コーティング錠、及び硬ゼラチンカプセル剤のために使用されるそのような賦形剤は、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等であり得る。軟ゼラチンカプセル剤のための適当な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体のポリオール等である。液剤及びシロップ剤の製造のための適当な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。注射剤のための適当な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油、胆汁酸、レシチン等である。坐剤のための適当な賦形剤は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体のポリオール等である。医薬組成物は、さらに、保存剤、可溶化剤、粘性増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を改変させるための塩、緩衝液、コーティング又は抗酸化剤を含んでもよい。それらは、その他の治療的に有益な物質も含み得る。
本発明は、さらに、高血圧及び心不全、ならびに緑内障、心筋梗塞、腎不全及び再狭窄の治療又は予防における、式（Ｉ）、又は好ましくは式（ＩＡ）の化合物及びその薬剤学的に許容される塩の使用を提供する。
式（Ｉ）、又は好ましくは式（ＩＡ）の化合物及びそれらの薬剤学的に許容される塩は、心血管作用を有する１つ以上の薬剤、例えば、フェントラミン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、テラゾシン、トラジン（tolazine）、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロール等などのα−及びβ−遮断薬；ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、ニトロプルシド、フロセキナン（flosequinan）等などの血管拡張薬；アムリノン、ベンシクラン、ジルチアゼム、フェンジリン（fendiline）、フルナリジン、ニカルジピン、ニモジピン、パーヘキシレン（perhexilene）、ベラパミル、ガロパミル（gallopamil）、ニフェジピン等などのカルシウム拮抗薬；シラザプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル等などのＡＣＥ阻害剤；ピナシジルのようなカリウム活性化剤；ケタンセリンなどの抗セロトニン作動薬；トロンボキサン合成酵素阻害剤；中性エンドペプチターゼ阻害剤（ＮＥＰ阻害剤）；アンジオテンシンＩＩ拮抗薬；及びヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾラミド、アミロライド、ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリン酸、フロセミド、インダクリノン（indacrinone）、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロルサリドン等などの利尿薬；メチルドパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピンなどの交感神経遮断薬；ならびに糖尿病又は急性もしくは慢性の腎不全などの腎障害に関連しているヒト及び動物における高血圧、心不全又は血管疾患の処置のために適しているその他の薬剤と組み合わせて投与されてもよい。そのような組み合わせは、別々に、又は複数の成分を含む調製物において、利用してもよい。
式（Ｉ）又は（ＩＡ）の化合物と組み合わせて使用され得るさらなる物質は、ＷＯ０２／４０００７の１頁のクラス（ｉ）〜（ｉｘ）の化合物（ならびにその中にさらに掲載された優先及び例）、ならびにＷＯ０３／０２７０９１の２０頁及び２１頁に明示された物質である。
用量は、広い範囲内で変動し得、当然、個々の各症例における個々の状況に適応させられなければならない。一般に、経口投与の場合、成人（７０kg）１人当たり約３mg〜約３g、好ましくは約１０mg〜約１g、例えば約３００mgという１日用量が適切であり得、これが、例えば等しいサイズである１〜３回分に好ましくは分割されるが、適切であることが見出された場合には、明示された上限を超えてもよく；典型的には、子供は、年齢及び体重に応じてより低い用量を受容する。
以下の実施例は、本発明を例示するものである。全ての温度が摂氏温度で、圧力はｍｂａｒで報告される。特に断りない限り、反応は室温で行われる。略語「Ｒｆ＝ｘｘ（Ａ）」とは、例えば、Ｒｆ値ｘｘが溶媒系Ａにおいて決定されることを意味する。溶媒の相互比率は、常に、容量部により報告される。最終生成物及び中間体の化学名は、プログラムオートナム（AutoNom）２０００（自動命名法）の補助によって作成された。特に断りない限り、３−ヒドロキシ（又はアルコキシ）−４−フェニル−５−アルコキシピペリジン単位の絶対的な立体化学は、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）（又は、３−アルコキシ基に依っては３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）である。
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薄層クロマトグラフィ溶離剤系：
Ａ ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：２０：１
Ｂ ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：２０：０．５
Ｃ ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：１０：１
Ｄ ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝９０：１０：１
Ｅ ジクロロメタン−メタノール−水−濃酢酸＝７５０：２７０：５０：５
Ｆ ジクロロメタン−メタノール＝１：４
Ｇ ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：５：１
Ｈ ジクロロメタン−メタノール＝９：１
Ｉ ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝４０：１０：１
Ｊ ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝８０：１０：１
Ｋ ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝６０：１０：１
Ｌ ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝９０：２０：１
Ｍ ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：４０：１
Ｎ ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：２０：１＋１０％
メタノール
Ｏ ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：１００：２
Ｐ ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝９５：５：１
Ｑ ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：１５：２
Ｒ ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：２０：２
Ｓ ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：１５：１
Ｔ ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：５０：１
ハイパーシル（Hypersil）ＢＤＳ Ｃ−１８（５μm）；カラム：４×１２５mmにおけるＨＰＬＣ勾配
Ｉ ５分＋２．５分（１．５ml／分）で９０％水＊／１０％アセトニトリル＊〜０％水＊／１００％アセトニトリル＊
ＩＩ ４０分（０．８ml／分）で９５％水＊／５％アセトニトリル＊〜０％水＊／１００％アセトニトリル＊
＊０．１％トリフルオロ酢酸を含有
以下の略語が使用される：
Ｒｆ 薄層クロマトグラフィにおける、物質が移動した距離と、出発点から溶離剤の前端線までの間隔との比率
Ｒｔ ＨＰＬＣにおける物質の保持時間（分単位）
ｍ．ｐ． 融点（温度）
一般的方法Ａ：（Ｎ−ＢＯＣ脱保護）
１mmolの「Ｎ−ＢＯＣ誘導体」を含むクロロホルム溶液５mlを、メタノール１５ml及び２N ＨＣｌ ２．５mlと連続的に混和し、６０℃で１８時間かけて撹拌する。反応混合物を室温にまで冷却し、１M 炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ml）へと注ぎ入れ、tert−ブチルメチルエーテル（２×６０ml）で抽出する。有機相をブライン（１×６０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）によって残渣から標記化合物を得る。
一般的方法Ｂ：（Ｎ−Ｃｂｚ脱保護）
１mmolの「Ｎ−Ｃｂｚ誘導体」を含むテトラヒドロフラン溶液１５mlを、１５〜２０℃で１０％ Ｐｄ／Ｃ １００〜２００mgの存在下で２〜２０時間かけて水素化する。反応混合物を濾過により清浄化し、濾液を蒸発により濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により残渣から標記化合物が得られる。
一般的方法Ｃ：（９−ＢＢＮ還元）
１mmolの「ラクタム」を含むテトラヒドロフラン溶液３mlを、９−ＢＢＮ（テトラヒドロフラン中０．５M）（３．２〜６．４当量）と混和し、（ＨＰＬＣにより変換を確認しながら）１〜２時間かけて還流下撹拌する。反応混合物を室温にまで冷却し、エタノールアミン（３．２〜６．４当量）と混和し、蒸発により濃縮する。残渣を、０℃で１：１酢酸エチル−ヘプタン（３０ml）中で一夜撹拌し、濾過により清浄化し、濾液を蒸発により濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により残渣から標記化合物が得られる。
一般的方法Ｄ：（Ｏ−アルキル化）
１mmolの「アルコール」、１．０〜２．０mmolの「ハロゲン化ベンジル」を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液２．０mlを、１．１mmolの水素化ナトリウム分散物（６０％）と、−１０℃で撹拌しながら混和する。反応混合物を、−１０℃で１時間、室温で１８時間かけて撹拌する。混合物を、１M 炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ml）へと注ぎ入れ、tert−ブチルメチルエーテル（２×５０ml）で抽出する。有機相を、水（１×５０ml）及びブライン（１×６０ml）で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により残渣から標記化合物が得られる。
一般的方法Ｅ：（塩素化）
４０mmolの「ベンジルアルコール」を含むピリジン６．４０ml及びジクロロメタン１００mlの溶液を、塩化チオニル７．６５mlを含むジクロロメタン２０mlの予冷された溶液に、０〜５℃で、滴下にてゆっくりと加える。反応混合物を、０℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌し、その後、氷水２００mlに注入する。混合物をジクロロメタン（２×２００ml）で抽出する。有機相を、１M 炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２００ml）及びブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により残渣から標記化合物が得られる。
一般的方法Ｆ：（フェノールアルキル化Ｉ）
２０mmolの「フェノール」を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０mlの混合物を、炭酸カリウム４．１５g及び３０mmolの「ハロゲン化物」又は「トシラート」と共に１００℃で２４時間かけて撹拌する。次いで、反応混合物を蒸発により濃縮する。残渣を、１M 炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ml）と混和し、酢酸エチル（２×６０ml）で抽出する。有機相をブライン（１×６０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により残渣から標記化合物が得られる。
一般的方法Ｇ：（フェノールアルキル化ＩＩ）
１mmolの「トシラート」、２mmolの「フェノール」、２mmolの炭酸カリウム及びアセトニトリル２０mlの懸濁液を、９０℃で２４時間かけて撹拌する。次いで、反応混合物を蒸発により濃縮する。次いで、残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と混和し、酢酸エチル（２×）で抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により残渣から標記化合物が得られる。
一般的方法Ｈ：（トシル化）
１２mmolのｐ−トルエンスルホニルクロリドを含むジクロロメタン１５mlの溶液を、１０mmolの「アルコール」、１５mmolのトリエチルアミン、１mmolの４−ジメチルアミノピリジンを含むジクロロメタン９０mlの溶液に、０℃で、滴下にて添加する。反応混合物を室温で２〜１８時間かけて撹拌する。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、その後、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により残渣から標記化合物が得られる。
一般的方法Ｉ：（フェノールアルキル化ＩＩＩ）
１mmolの「フェノール」、１．０〜１．５mmolの「トシラート」又は「臭化物」、１．５mmolの炭酸セシウム及びアセトニトリル２mlの懸濁液を、８０℃で２時間かけて撹拌する。反応混合物を冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×）で抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により残渣から標記化合物が得られる。
一般的方法Ｊ：（アルコール脱シリル化）
１mmolの「シリルエーテル」を含むテトラヒドロフラン５mlの溶液を、１．５〜２．０mmolのテトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１M溶液）と混和し、その溶液を室温で１〜２時間かけて撹拌する。その後、反応溶液を、水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで２回抽出する。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により残渣から標記化合物が得られる。
一般的方法Ｋ：（ボラン還元）
１mmolの「ラクタム」を含むテトラヒドロフラン３mlの溶液を、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１M）（３．０〜６．０当量）と混和し、（ＨＰＬＣ又はＴＬＣによって変換をモニタリングしながら）室温で１〜３時間かけて撹拌する。反応混合物を室温にまで冷却し、メタノール（３．０〜６．０当量）と混和し、蒸発により濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により残渣から標記化合物が得られる。
実施例１
４−｛４−［１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
方法Ｂと同様にして、ベンジル４−｛４−［１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート０．３７３ｇを使用して、標記化合物を調製した。
出発物質を下記の通り調製した：
ａ）ベンジル４−｛４−［１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｊと同様にして、４−｛４−［１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸０．５９０ｇを反応させた。標記化合物を、無色の固体として得た。Ｒｆ＝０．１４（１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝５．５７。
ｂ）ベンジル４−｛４−［１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｋと同様にして、ベンジル４−｛４−［１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート０．７４０ｇを反応させた。標記化合物を、無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４５（１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）。
ｃ）ベンジル４−｛４−［１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｄと同様にして、ベンジル４−｛４−［１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−３−ヒドロキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート０．８５２ｇと６−クロロメチル−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンズ［１，４］オキサジン−３−オン０．５０７ｇを反応させた。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として得た。Ｒｆ＝０．４５（１：２ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）。
ｄ）ベンジル４−｛４−［１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−３−ヒドロキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｉと同様にして、ベンジル３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート０．５００ｇと１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル−ｐ−トルエン−４−スルホナート０．４５５ｇを反応させた。標記化合物を、無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４３（１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝７．４２。
ｅ）ベンジル３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート
酢酸エチル９０ml中の４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−オール３．１４０ｇの溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液９０ml及びクロロギ酸ベンジル１．５７mlと混和した。混合物を３０分間激しく撹拌し、次に相を分離した。水相を酢酸エチル１００mlで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 Ｆ６０）により、残渣から、無色の固体として得た。Ｒｆ＝０．４９（ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア＝２００：２０：１）；Ｒｔ＝５．８９。
ｆ）４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−オール
方法Ｂと同様にして、４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（１−フェニルエチル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−オール５．２１０ｇを反応させた。標記化合物を、無色の固体として得た。Ｒｆ＝０．１９（ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア＝２００：２０：１）；Ｒｔ＝３．８０。
ｇ）４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（１−フェニルエチル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−オール
ボラン−テトラヒドロフラン錯体１５０ml（テトラヒドロフラン中１M）を、０℃で、１，２−ジメトキシエタン２８０ml中の４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（１−フェニルエチル）−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン２０．００ｇの溶液に滴下により加えた。その後、反応溶液を３０℃で３時間かけて撹拌した。溶液を室温に冷却し、水７０mlで加水分解した。加水分解した溶液を更に５分間撹拌し、その後過炭酸ナトリウム５６．００ｇと混和し、懸濁液を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水６００mlに注ぎ、酢酸エチル２×５００mlで抽出した。合わせた有機相を水及びブライン、各々４００mlで洗浄し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 Ｆ６０）により、残渣から、黄色を帯びた油状物として得た。Ｒｆ＝０．２３（１：２ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝５．７５。
ｈ）４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（１−フェニルエチル）−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン
ジクロロメタン２５０ml中の４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−３−オール［257928-45-3］１４．７０ｇの懸濁液を２，６−ルチジン６．８０mlと混和し、０℃まで冷却した。トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホナート１２．６０mlを滴下により加え、混合物を０℃で更に１時間撹拌した。反応溶液を水４００mlに注ぎ、相を分離した。水相をジクロロメタン２００mlで抽出した；合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 Ｆ６０）により、残渣から、黄−褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．６６（１：２ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝５．８３。
ｉ）１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルｐ−トルエン−４−スルホナート
ｐ−トルエンスルホニルクロリドを少量ずつ、ジクロロメタン１５ml中の１−（３−フルオロフェニル）−ピロリジン−３−オール０．３２０ｇ、トリエチルアミン０．４０ml及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピリジン０．０２２ｇの溶液に加えた。溶液を室温で２４時間かけて放置し、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０mlに注いだ。混合物をtert−ブチルメチルエーテル２×５０mlで抽出し、合わせた有機相をブライン３０mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 Ｆ６０）により、残渣から、明褐色の固体として得た。Ｒｆ＝０．４５（１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝５．１５。
ｊ）１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール
シュレンク（Schlenk）フラスコ５０mlに、最初に、（Ｒ）−（−）−３−ピロリジノール塩酸塩０．８００ｇ及びナトリウムtert−ブトキシド１．３５０ｇを仕込み、アルゴン下、脱気したトルエン５mlと混和した。懸濁液を室温で３０分間かけて撹拌した。３−フルオロブロモベンゼン１．０００ｇを加え、混合物を９０℃まで加熱した。脱気したトルエン５ml中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム錯体０．２７２ｇと（±）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチルとの混合物を９０℃で加え、混合物をこの温度で３時間かけて撹拌した。反応混合物をHyfloで濾過し、濾液をシリカゲル５ｇと混和し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 Ｆ６０）により、残渣から、暗褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２１（２：３ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝３．５５。
ｋ）６−クロロメチル−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
方法Ｅと同様にして、６−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン０．３７ｇを反応させた。標記化合物を、無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．６０（２：１ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）。Ｒｔ＝４．０５。
ｌ）６−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
アセトニトリル１５０ml中の６−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ベンゾール［１，４］オキサジン−３−オン１．７９ｇ、１−クロロ−３−メトキシプロパン２．２０ml、アルミナに担持されたＫＦ１０ｇ及びヨウ化カリウム０．０３３ｇの懸濁液を７２時間かけて撹拌還流した。混合物を冷却し、濾過により清浄化し、濾液を蒸発乾固により濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、残渣から得た。Ｒｆ＝０．６０（９：１ ジクロロメタン−メタノール）；Ｒｔ＝２．７４。
ｍ）６−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
テトラヒドロフラン２３０ml中のメチル３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボキシラート６．９ｇの混合物を−４０℃まで冷却した。３０分間かけて、水素化ジイソブチルアルミニウム８８．９ml（トルエン中１．５M）を、−４０℃で滴下により加えた。反応混合物を、−４０℃〜−２０℃で、１．５時間かけて撹拌し、その後注意深く２N ＨＣｌ（冷）１５０mlに注いだ。有機相を除去し、水相をテトラヒドロフラン（５×１００ml）で抽出した。有機相をブライン（１×１００ml）で洗浄し、脱脂綿で濾過し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、結晶化（エタノールから）により、残渣から、ベージュ色の結晶として得た。Ｒｆ＝０．１６（２：１ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝２．２３；融点：１８６〜１８７℃。
実施例１に記載の方法に従って、下記の化合物を同様の方法で調製した：
実施例
８：４−｛４−［３−（３−フルオロフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
９：５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（３−ｏ−トリルオキシプロポキシ）フェニル］ピペリジン−３−オール
１２：４−｛４−［３−（２−フルオロフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
１６：４−｛４−［１−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ− ２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
１７：４−｛４−［１−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
２０：４−｛４−［３（Ｒ）−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ブトキシ］フェニル｝−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
出発物質を下記の通り調製した：
ａ）（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸３−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ブチルエステル
一般手順Ｈに従って、（Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ブタン−１−オール０．８ｇから出発して、標記化合物を、黄色を帯びた油状物として得た。Ｒｆ＝０．４５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：２）；Ｒｔ＝５．１０。
ｂ）（Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ブタン−１−オール
一般手順Ｊに従って、（Ｒ）−［３−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ブトキシ］−トリイソプロピル−シラン２ｇから出発して、標記化合物を、黄色を帯びた油状物として得た。Ｒｆ＝０．２５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：２）；Ｒｔ＝３．７３。
ｃ）（Ｒ）−［３−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ブトキシ］−トリイソプロピル−シラン
一般手順Ｉに従って、（Ｓ）−メタンスルホン酸１−メチル−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−プロピルエステル１．８５ｇを２，５−ジフルオロフェノール０．８５９ｇと反応させた。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として得た。Ｒｆ＝０．２６（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：５）；Ｒｔ＝７．０９。
ｄ）（Ｓ）−メタンスルホン酸１−メチル−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−プロピルエステル
メタンスルホニルクロリド（０．８３７ｇ）を、−１５℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン４０ml中の４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ブタン−２−オール１．４７ｇ及びトリエチルアミン０．９０５ｇの溶液に、滴下により加えた。混合物をその温度で１５分間、次に室温で２時間撹拌した。次に、それを氷／水５０mlに注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル（２×１００ ml）で抽出した。合わせた有機相を１N ＨＣｌ ３０ml及びブライン３０mlで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させて、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：５）。
ｅ）（Ｓ）−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ブタン−２−オール
トリエチルアミン（１．１７３ｇ）を、乾燥テトラヒドロフラン１５ml中のトリイソプロピルクロロシラン２．２４６ｇ及び（Ｓ）−（＋）−１，３−ブタンジオール１ｇの溶液に、滴下により加えた。混合物を室温で４８時間撹拌し、次にtert−ブチルメチルエーテル４００mlで希釈し、各々１N ＨＣｌ ３０ml、水５０ml及びブライン５０mlで洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を、無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３１（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：５）。
２３：５−［４−（３メトキシプロピル）−３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−｛４−［２−（２−メチル−ベンジルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ピペリジン−３−オール
出発物質を下記の通り調製した：
ａ）トルエン−４−スルホン酸２−（２−メチル−ベンジルオキシ）−エチルエステル
標記化合物を、方法Ｈに従って、２−（２−メチル−ベンジルオキシ）−エタノール２．９００ｇから出発して、明黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３２（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：２）；Ｒｔ＝４．９９。
ｂ）２−（２−メチル−ベンジルオキシ）−エタノール
ジブチルスズオキシド（６．１００ｇ）を、トルエン（２５０ml）中のエチレングリコール（１．５００ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を、Dean-Stark装置中で２４時間加熱還流した。反応混合物を９０℃まで冷却し、テトラブチルアンモニウムブロミド（１．５５０ｇ）及び２−メチルベンジルブロミド（６．６２ml）を加えた。トルエン約５０mlを留去し、次に残留反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を、明黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝３．２０。
実施例２
４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシイルピペリジン−３−オール
方法Ｂと同様にして、ベンジル３−ヒドロキシ−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］フェニル｝−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート１．０００ｇを使用して、標記化合物を調製した。
出発物質を下記の通り調製した：
ａ）ベンジル３−ヒドロキシ−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｊに従って、ベンジル４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート３．１００ｇを反応させた。標記化合物を、黄色の樹脂として得た。Ｒｆ＝０．２５（３：１ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝５．５０。
ｂ）ベンジル４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｃに従って、ベンジル４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート３．８００ｇを反応させた。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として得た。Ｒｆ＝０．３３（１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）。
ｃ）ベンジル４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｄに従って、ベンジル３−ヒドロキシ−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］フェニル｝−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート３．１５０ｇ及び６−クロロメチル−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例１ｋ）１．５８３ｇを反応させた。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として得た。Ｒｆ＝０．３３（１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝７．６４。
ｄ）ベンジル３−ヒドロキシ−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］フェニル｝−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｉに従って、ベンジル３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１ｅ）２．５００ｇと３−（２−メトキシベンジルオキシ）プロピルｐ−トルエン−４−スルホナート２．０１７ｇを反応させた。標記化合物を、黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４３（１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝７．４２。
ｅ）３−（２−メトキシベンジルオキシ）プロピルｐ−トルエン−４−スルホナート
方法Ｊに従って、 ３−（２−メトキシベンジルオキシ）プロパン−１−オール［188879-03-0］５９．００ｇを反応させた。標記化合物を、無色の固体として得た。Ｒｆ＝０．２１（１：４ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝５．０５。
実施例３
４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
方法Ｂと同様にして、ベンジル３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート０．０３５２ｇを使用して、標記化合物を調製した。
出発物質を下記の通り調製した：
ａ）ベンジル３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｊに従って、ベンジル４−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート０．１７０ｇを反応させた。標記化合物を、白色を帯びた油状物として得た。Ｒｆ＝０．０５（１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝４．７２。
ｂ）ベンジル４−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｋに従って、ベンジル４−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート０．２００ｇを６０℃で反応させた。標記化合物を、無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．５０（１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝５．１０。
ｃ）ベンジル４−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート
実施例１ｃに従って、ベンジル３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート０．３７５ｇと６−クロロメチル−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン０．２１０ｇを反応させた。標記化合物を、無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４６（１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝７．０２。
ｄ）ベンジル３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート
アセトン６ml中のベンジル３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１ｅ）０．４４０ｇの溶液を、硫酸ジメチル０．０８８ml及び炭酸カリウム０．１６３ｇと混和した。懸濁液を６５℃で１８時間撹拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、蒸発により濃縮した。残渣を水３０mlと混和し、tert−ブチルメチルエーテル１００mlで抽出した。有機相をブライン３０mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 Ｆ６０）により、残渣から、無色の油状物として得た。Ｒｔ＝６．４７。
実施例４
６−［５−メトキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
方法Ｂと同様にして、ベンジル３−メトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート０．０６７２ｇを使用して、標記化合物を調製した。
出発物質を下記の通り調製した：
ａ）ベンジル３−メトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｄに従って、ベンジル３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３ａ）０．０７５８ｇを反応させた。標記化合物を、無色の油状物として得た。Ｒｔ＝５．２９。
実施例５
６−（５−メトキシ−４−｛４−［３−［２−メトキシベンジルオキシ］プロポキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イルオキシメチル）−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
方法Ｂと同様にして、ベンジル３−メトキシ−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート０．１４５ｇを使用して、標記化合物を調製した。
出発物質を下記の通り調製した：
ａ）ベンジル３−メトキシ−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．０ml中のベンジル３−ヒドロキシ−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２ａ）０．２７６ｇ及びヨウ化メチル０．０７０mlの溶液を、−１０℃で撹拌しながら、水素化ナトリウム分散液（６０％）０．０１９ｇと混和した。反応混合物を−１０℃で１時間かけて、かつ室温で１８時間撹拌した。混合物を１Ｍ 炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ml）に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル（２×５０ml）で抽出した。有機相を水（１×５０ml）及びブライン（１×６０ml）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、残渣から、無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３７（２：１ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝５．９２。
実施例６
４−｛４−［３−（２−クロロフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシピペリジン−３−オール
ベンジル４−｛４−［３−（２−クロロフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート０．１２５ｇをジオキサン３．８mlに溶解した。メタノール及び４０％水酸化カリウム水溶液各々３．８mlを加え、反応混合物を密閉したフラスコ中で１４時間かけて撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、水３０mlで希釈し、酢酸エチル（３×６０ml）で抽出した。合わせた有機相を水５０mlで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、残渣から得た。
出発物質を下記の通り調製した：
ａ）ベンジル４−｛４−［３−（２−クロロフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｊと同様にして、ベンジル４−｛４−［３−（２−クロロフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒロド−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−カルボキシラート０．３８６ｇを反応させた。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として得た。Ｒｆ＝０．１６（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；Ｒｔ＝５．６４。
ｂ）ベンジル４−｛４−［３−（２−クロロフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｋと同様にして、ベンジル４−｛４−［３−（２−クロロフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート０．５２５ｇを６０℃で反応させた。標記化合物を、橙色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．０８（１：３ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。
ｃ）ベンジル ４−｛４−［３−（２−クロロフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート
実施例１ｃと同様にして、ベンジル４−｛４−［３−（２−クロロフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝−３−ヒドロキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート０．４６０ｇ及び６−クロロメチル−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン０．２１３ｇを反応させた。標記化合物を、橙色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１０（１：３ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；Ｒｔ＝７．６８。
ｄ）ベンジル４−｛４−［３−（２−クロロフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝３−ヒドロキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｉと同様にして、ベンジル３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１ｅ）０．４００ｇと１−（３−ブロモプロポキシ）−２−クロロベンゼン［50912-59-9］０．２４１ｇを反応させた。標記化合物を、橙色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１０（１：３ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；Ｒｔ＝７．００。
実施例７
６−（４−｛４−［１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−５−メトキシピペリジン−３−イルオキシメチル−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
実施例５と同様にして、ベンジル４−｛４−［１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートを使用して、標記化合物を調製した。
実施例１０
４−｛４−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
方法Ｂと同様にして、ベンジル４−｛４−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート０．１４４ｇを使用して、標記化合物を調製した。
出発物質を下記の通り調製した：
ａ）ベンジル４−｛４−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｊと同様にして、ベンジル４−｛４−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート０．５２２ｇを反応させた。標記化合物を、白色を帯びた油状物として得た。Ｒｆ＝０．１５（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；Ｒｔ＝５．５１。
ｂ）ベンジル４−｛４−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｋと同様にして、ベンジル４−｛４−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート０．６８８ｇを６０℃で反応させた。標記化合物を、無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４９（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。
ｃ）ベンジル４−｛４−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピル−シラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート
実施例１ｃと同様にして、ベンジル４−｛４−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−３−ヒドロキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート０．５４８ｇと６−クロロメチル−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン０．２３６ｇを反応させた。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として得た。Ｒｔ＝７．５７。
ｄ）ベンジル４−｛４−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−３−ヒドロキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｉと同様にして、ベンジル３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１ｅ）０．４００ｇと３−（２−フルオロベンジルオキシ）プロピルｐ−トルエン−４−スルホナート０．２９８ｇを反応させた。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として得た。Ｒｆ＝０．５４（１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝６．８９。
ｅ）３−（２−フルオロベンジルオキシ）プロピルｐ−トルエン−４−スルホナート
方法Ｈと同様にして、３−（２−フルオロベンジルオキシ）プロパン−１−オール５．９４ｇを反応させた。標記化合物を、白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．２７（１：４ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝４．９９。
ｆ）３−（２−フルオロベンジルオキシ）プロパン−１−オール
ヘキサン１２０ml中の２−フルオロベンズアルデヒド１０ｇ、プロパンジオール７．２１ｇ及びピリジニウムｐ−トルエンスルホナート０．２０ｇの溶液を、水分離漏斗中で９０℃にて１７時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をトルエン９０mlに溶解し、０℃で冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中２５%）１５０mlをゆっくりと滴下により加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。水１２０ml中のクエン酸一水和物３３ｇの溶液を、続いて２N ＨＣｌ １２０mlを滴下により加えた。混合物を０℃で更に１時間撹拌し、水１５０mlに注ぎ、トルエンで２回抽出した。合わせた有機相を１M炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 Ｆ６０）により、残渣から、無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３９（２：１ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝３．２２。
実施例１１
４−｛４−［３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
方法Ｂと同様にして、ベンジル４−｛４−［３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート０．１４０ｇを使用して、標記化合物を調製した。
出発物質を下記の通り調製した：
ａ）ベンジル４−｛４−［３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｊと同様にして、ベンジル４−｛４−［３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート０．４２１ｇを反応させた。標記化合物を、白色を帯びた油状物として得た。Ｒｆ＝０．１５（１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝５．４７。
ｂ）ベンジル４−｛４−［３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｋと同様にして、ベンジル４−｛４−［３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート０．６２０ｇを６０℃で反応させた。標記化合物を、無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４７（１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）。
ｃ）ベンジル４−｛４−［３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート
実施例１ｃと同様にして、ベンジル４−｛４−［３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝−３−ヒドロキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート０．４５３ｇと６−クロロメチル−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン０．２０９ｇを反応させた。標記化合物を、黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４７（１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）。Ｒｔ＝７．２６。
ｄ）ベンジル４−｛４−［３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝−３−ヒドロキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｉと同様にして、ベンジル３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１ｅ）０．４００ｇと２−（３−ブロモプロポキシ）−１，４−ジフルオロベンゼン０．２３６ｇを反応させた。標記化合物を、無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．０９（１：３ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）。Ｒｔ＝６．７４。
ｅ）２−（３−ブロモプロポキシ）−１，４−ジフルオロベンゼン
アセトニトリル１６０ml中の２，５−ジフルオロフェノール９．７８ｇ、１，３−ジブロモプロパン１５０．２４ｇ及び炭酸カリウム１５．５８５ｇとの混合物を、還流下、１６時間かけて撹拌した。反応混合物を冷却し、水４００mlで希釈し、tert−ブチルメチルエーテル４００mlで２回抽出した。合わせた有機相を１N ＮａＯＨ ４００ml及びブライン３００mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、残渣から、無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．６６（１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝４．８９。
実施例１３
４−｛４−［２−（３−フルオロベンジルオキシ）エトキシ］フェニル｝−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
方法Ｂと同様にして、ベンジル４−｛４−［２−（３−フルオロベンジルオキシ）エトキシ］フェニル｝−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート０．２００ｇを使用して、標記化合物を調製した。
出発物質を下記の通り調製した：
ａ）ベンジル４−｛４−［２−（３−フルオロベンジルオキシ）エトキシ］フェニル｝−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｊと同様にして、ベンジル４−｛４−［２−（３−フルオロベンジルオキシ）エトキシ］フェニル｝−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート０．４１０ｇを反応させた。標記化合物を、黄色を帯びた樹脂として得た。Ｒｆ＝０．１３（２：１ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝５．３１。
ｂ）ベンジル４−｛４−［２−（３−フルオロベンジルオキシ）エトキシ］フェニル｝−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｋと同様にして、ブチル４−｛４−［２−（３−フルオロベンジルオキシ）エトキシ］フェニル｝−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート０．５９０ｇを反応させた。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として得た。Ｒｆ＝０．４０（１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）。
ｃ）ベンジル４−｛４−［２−（３−フルオロベンジルオキシ）エトキシ］フェニル｝−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｄと同様にして、ベンジル４−｛４−［２−（３−フルオロベンジルオキシ）エトキシ］フェニル｝−３−ヒドロキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート０．５７５ｇと６−クロロメチル−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンズ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例１ｋ）０．３００ｇを反応させた。標記化合物を、鮮黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２９（１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝７．１８。
ｄ）ベンジル４−｛４−［２−（３−フルオロベンジルオキシ）エトキシ］フェニル｝−３−ヒドロキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｉと同様にして、ベンジル３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１ｅ）０．５００ｇと２−（３−フルオロベンジルオキシ）エチルｐ−トルエン−４−スルホナート２．０１７ｇを反応させた。標記化合物を、黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４３（１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝７．４２。
ｅ）２−（３−フルオロベンジルオキシ）エチルｐ−トルエン−４−スルホナート
方法Ｊと同様にして、２−（３−フルオロベンジルオキシ）エタノール３．０１０ｇを反応させた。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として得た。Ｒｆ＝０．３２（１：２ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝４．８２。
ｆ）２−（３−フルオロベンジルオキシ）エタノール
トルエン３６０ml中のエチレングリコール１．４７mlの溶液を、ジブチルスズオキシド６．６５０ｇと混和し、その後反応溶液を水分離漏斗上で２０時間かけて加熱還流した。反応溶液を穏やかに冷却し、テトラブチルアンモニウムブロミド３．３８０ｇ及び３−フルオロベンジルブロミド１０．００ｇと混和した。トルエン５０mlを留去し、その後反応混合物を２時間かけて加熱還流した。反応混合物を蒸発により濃縮し、標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、残渣から、黄色を帯びた液体として得た。Ｒｆ＝０．２３（１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝３．０４。
実施例１３に記載の方法に従って、下記の化合物を同様の方法で調製した：
実施例
１４：４−｛４−［２−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）エトキシ］フェニル｝−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
１５：４−｛４−［２−（２−フルオロベンジルオキシ）エトキシ］フェニル｝−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
２４：４−｛４−［３−（アダマンタン−１−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−オール
出発物質を下記の通り調製した：
ａ）トルエン−４−スルホン酸３−（アダマンタン−１−イルオキシ）−プロピルエステル
ジクロロメタン１２ml中の３−（アダマンタン−１−イルオキシ）−プロパン−１−オール０．９４１ｇの溶液を、トリエチルアミン０．９９ml、４−ジメチルアミノピリジン０．０６１ｇ、ｐ−トルエンスルホニルクロリド１．０７ｇと混和し、次に室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物を水５０mlに注ぎ、ジクロロメタン５０mlで２回抽出した。合わせた有機相をブライン５０mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、残渣から、無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３３（１：３ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝５．９１。
ｂ）３−（アダマンタン−１−イルオキシ）−プロパン−１−オール
テトラヒドロフラン８５ml中の１−アリルオキシ−アダマンタン１．２５ｇの撹拌溶液を、０℃にて、ボラン−メチルスルフィド錯体１．６２mlで処理した。反応溶液を、１．５時間かけて加熱還流し、その後５℃に冷却し、２M ＮａＯＨ １．６１ml及び過酸化水素（３０％）０．３３mlと混和した。混合物を加熱還流し、更に１．５時間撹拌し、その後室温まで冷却し、１M 炭酸カリウム溶液８５mlと混和した。混合物をtert−ブチルメチルエーテル（２×８０ml）で抽出し、合わせた有機相をブライン４０mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、残渣から、無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３８（１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）。
ｃ）１−アリルオキシアダマンタン
水素化ナトリウム０．４３４ｇと無水テトラヒドロフラン７５mlとの混合物と１−アダマントール１．０ｇ及び臭化アリル０．９３６mlと混和した。反応混合物を加熱還流し、更に１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水１５０mlに注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル（２×１５０ml）で抽出した。合わせた有機相をブライン１００mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、残渣から、黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．７９（１：２ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）。
２５：５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−｛４−［３−（１−メチル−シクロヘキシルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペリジン−３−オール
実施例１８
６−［５−（２−メトキシエトキシ）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
方法Ｂと同様にして、ベンジル３−（２−メトキシエトキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート０．０２７ｇを使用して、標記化合物を調製した。
出発物質を下記の通り調製した：
ａ）ベンジル３−（２−メトキシエトキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４，ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
無水テトラヒドロフラン４ml中のベンジル３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４，ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３ａ）０．１５６ｇの溶液を、水素化ナトリウム（パラフィン中６０％分散）０．０２８ｇと混和した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、その後加熱還流した。テトラヒドロフラン２ml中の２−メトキシエチルｐ−トルエンスルホナート０．０８３ｇの溶液を、５分間かけて滴下により加え、その後反応混合物を１６時間かけて加熱還流した。反応混合物を冷却し、水１０mlと混和し、tert−ブチルメチルエーテル（２×２０ml）で抽出した。合わせた有機相をブライン２０mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、残渣から、無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３０（２：１ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝５．２１。
実施例１９
６−［５−シクロヘキシルオキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
標記化合物を、方法Ｃに従って、３−（シクロヘキ−２−エニルオキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル０．０３９ｇから出発して、調製した。
出発物質を下記の通り調製した：
ａ）３−（シクロヘキ−２−エニルオキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
方法Ｄに従って、３−ヒドロキシ−４−（４−メトキ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例３ａ）０．１０５ｇを、３−ブロモシクロヘキセン０．０６５ｇと反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝５．８５。
実施例２１
６−［５−シクロペンチルオキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
標記化合物を、方法Ｃに従って、３−（シクロペンタ−２−エニルオキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル０．０３５ｇから出発して、調製した。
出発物質を下記の通り調製した：
ａ）３−（シクロペンタ−２−エニルオキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン６ml中の３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例３ａ）０．１０５ｇ及び２，２，２−トリクロロ−アセトイミド酸シクロペンタ−２−エニルエステル（CAS 748780-85-0）０．０６１ｇの溶液を、アルゴン下、−６０℃まで冷却した。ボロントリフルオロエチルエーテラート（０．０２３ml）を滴下により加え、反応混合物を−６０℃〜−４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を、無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．５０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝５．６９。
実施例２２
４−｛４−［２−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−エトキシメチル］−フェニル｝−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−オール
標記化合物を、方法Ｂに従って、４−｛４−［２−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−エトキシメチル］−フェニル｝−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル０．０８ｇから出発して、調製した。
出発物質を下記の通り調製した：
ａ）４−｛４−［２−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−エトキシメチル］−フェニル｝−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
方法Ｊに従って、４−｛４−［２−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−エトキシメチル］−フェニル｝−３−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル０．２４１ｇを反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝５．２６。
ｂ）４−｛４−［２−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−エトキシメチル］−フェニル｝−３−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
方法Ｄに従って、４−（４−クロロメチル−フェニル）−３−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル０．４５８ｇを、２−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−エタノール０．１５９ｇと反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：２）。
ｃ）４−（４−クロロメチル−フェニル）−３−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
クロレンアミン２．８２ｇを、０℃に冷却した乾燥塩化メチレン２０ml中の４−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル１ｇの溶液に滴下により加えた。反応混合物を０℃で５分間、かつ室温で１８時間撹拌した。次に、それを水１００ml及びtert−ブチルメチルエーテル１００mlに注いだ。混合物を室温で１時間激しく撹拌した。有機相を分離し、ブライン７５mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を、黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１．５）。
ｄ）４−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
方法Ｃに従って、４−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−３−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル６．２５ｇを、還流下で４８時間ＢＢＮ−Ｈ（テトラヒドロフラン中４N）３００mlと、次にエタノールアミン５．０４mlと反応させた。標記化合物を橙色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１６（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：２）。
ｅ）４−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−３−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
方法Ｄに従って、３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル７．９７ｇを、６−クロロメチル−４−（３−メトキシ−プロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン４．４８６ｇと反応させた。標記化合物を橙色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：２）；Ｒｔ＝６．８１。
ｆ）３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
アルゴン下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ml及びメタノール６０mlを含有するオートクレーブに、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン０．４０２ｇ及び酢酸パラジウム（ＩＩ）０．２１７ｇを充填した。混合物を室温で２０分間撹拌し、次に３−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル１１．９５ｇ及びトリエチルアミン５．４６９ｇを加えた。混合物を、５barの一酸化炭素雰囲気下、７０℃で３時間撹拌し、次に室温まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ml及びメタノール３０ml中の酢酸パラジウム（ＩＩ）０．１０９ｇ及び１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン０．２０１ｇの溶液を加え、混合物を５barの一酸化炭素雰囲気下、３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノールの蒸留により減圧下で濃縮し、水２００mlに注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル２×２５０mlで抽出した。合わせた有機相をブライン５０mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を、無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３１（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：３）；Ｒｔ＝６．３６。
ｇ）３−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
トリエチルアミン（３．０５ml）及びＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホニルイミド）７．６６ｇを、乾燥ジクロロメタン８０ml中の３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−炭酸ベンジルエステル（実施例１ｅ）１０ｇの溶液に加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を、黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１７（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：３）；Ｒｔ＝６．６０。
ｈ）２−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−エタノール
方法Ｊに従って、［２−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−トリイソプロピル−シラン１．３１ｇを反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝３．１８。
ｉ）［２−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−トリイソプロピル−シラン
アセトン１０ml中の２，５−ジフルオロフェノール０．８００ｇ、炭酸カリウム１．６５ｇと１−ヨード−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）エタン（CAS 93550-77-7）１．９８ｇとの混合物を８０℃で３０時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液７５mlに注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル２×７５ mlで抽出した。合わせた有機相をブライン７５mlで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を、黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．７５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１０）；Ｒｔ＝６．６７。
実施例２２に記載の方法に従って、下記の化合物を同様の方法で調製した：
実施例２６
４−｛４−［２（Ｓ）−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−プロポキシメチル］−フェニル｝−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−オール
４−｛４−［２（Ｓ）−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−プロポキシメチル］−フェニル｝−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル０．０６９ｇ、４０％水酸化カリウム水溶液（２ml）、メタノール（２ml）とジオキサン（３ml）との混合物を密閉管中で１００℃まで１４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ml）に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル（２×５０ml）で洗浄した。合わせた有機相を水（１５ml）、ブライン（１０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を得た。
出発物質を下記の通り調製した：
ａ）（Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−プロパン−１−オール
方法Ｋに従って、（Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル１．３３ｇを６０℃で５時間反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２１（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：３）；Ｒｔ＝３．５１。
ｂ）（Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
方法Ｉに従って、Ｌ−（−）−乳酸メタンスルホニル２．００ｇ及び２，５−ジフルオロフェノール１．２５６ｇを室温で４８時間反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３９（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：５）；Ｒｔ＝４．５３。
３５ ４−｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシメチル］−フェニル｝−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−オール
実施例２７
４−｛４−［２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−オール
４−｛４−［２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−エトキシ］フェニル｝−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル０．１２５ｇ、４０％水酸化カリウム水溶液（８ml）及びメタノール（８ml）との混合物を密閉管中で１０５℃まで６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（４０ml）及び酢酸エチル（４０ml）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を得た。
出発物質を、実施例１と同様にして、２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−エタノール（CAS 1199-30-0）から出発して調製した。
実施例２８
ジメチル−カルバミン酸４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ−ピペリジン−３−イルエステル
標記化合物を、方法Ｃに従って、３−ジメチルカルバモイルオキシ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル０．０２９ｇから出発して、調製した。
出発物質を下記の通り調製した：
ａ）３−ジメチルカルバモイルオキシ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
水素化ナトリウム（０．００７ｇ）を、テトラヒドロフラン２ml中の３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例３ａ）０．１０５ｇの溶液に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（０．０２９ml）を加え、混合物を２時間加熱還流した。更なる水素化ナトリウム（０．００７ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（０．０１０ml）を加え、混合物を更に１時間加熱還流した。反応混合物を水でクエンチし、tert−ブチルメチルエーテル（２×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を、無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ３：１）；Ｒｔ＝５．２６。
実施例２９
４−｛４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３（Ｒ）−イルオキシ］−フェニル｝−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−オール
標記化合物を、方法Ｃに従って、４−｛４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−３−（Ｒ）−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル０．０２２ｇから出発して、調製した。
出発物質を下記の通り調製した：
ａ）４−｛４−［１−［３−フルオロ−フェニル］−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−３（Ｒ）−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
テトラヒドロフラン１ml中のジイソプロピルアゾジカルボキシラート０．０２５mlの溶液を、テトラヒドロフラン１ml中の４−｛４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１ａ）０．０４５ｇ、安息香酸０．０１５ｇ及びトリフェニルホスフィン０．０３２ｇの溶液に滴下により加えた。反応溶液を室温で３時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ2の短パッドで精製した。次に、粗物質をメタノール／テトラヒドロフラン ４：１ ２．５mlに溶解した。炭酸カリウム（０．０３４ｇ）を溶液に加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、tert−ブチルメチルエーテル（２×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。標記化合物を、無色のガラスとして得て、更に精製しないで使用することができた。Ｒｆ＝０．５１（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝５．５９。
実施例３０
酢酸４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イルエステル
標記化合物を、方法Ｃに従って、３−アセトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル０．０３８ｇから出発して、調製した。
出発物質を下記の通り調製した：
ａ）３−アセトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
無水酢酸（０．０１８ml）を、ジクロロメタン２ml中の３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例３ａ）０．０５１ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．００２ｇ及びトリエチルアミン０．０３６mlの溶液に加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、tert−ブチルメチルエーテル（２×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を、無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２２（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．３１。
実施例３１
４−｛４−［１−（３−フルオロ−フェニル）ピロリジン−イルオキシ］−フェニル｝−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３（Ｒ）−イルアミン
標記化合物を、方法Ｃに従って、３（Ｒ）−アジド−４−｛４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル０．１０６ｇから出発して、調製した。
出発物質を下記の通り調製した：
ａ）３（Ｒ）−アジド−４−｛４−［１−［３−フルオロ−フェニル］−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジメチルホルムアミド４ml中の４−｛４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−３−メタンスルホニルオキシ−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル０．１７４ｇとアジ化ナトリウム０．１４１ｇとの混合物を、１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル（２×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を、無色のロウとして得た。Ｒｆ＝０．３９（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．９８。
ｂ）４−［４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル］−３−メタンスルホニルオキシ−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
メタンスルホニルクロリド（０．０４０ml）を、ジクロロメタン１ml中の４−｛４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１ａ）０．２６１ｇ、トリエチルアミン０．０９０ml及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．００５ｇの溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル（２×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。標記化合物を、ベージュ色の泡状物として得て、更に精製しないで次の工程に使用することができた。Ｒｔ＝５．７６。
実施例３２
２，２−ジメチルプロピオン酸４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イルエステル
標記化合物を、方法Ｃに従って、３−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル０．０４２ｇから出発して、調製した。
出発物質を下記の通り調製した：
ａ）３−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
塩化ピバロイル（０．０２０ml）を、ピリジン２ml中の３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例３ａ）０．０５２ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．００３ｇの溶液に加えた。混合物を還流下で４時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、tert−ブチルメチルエーテル（２×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を、無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３１（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．８９。
実施例３２に記載の方法に従って、下記の化合物を同様の方法で調製した：
実施例３３
イソ酪酸４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イルエステル
実施例３４
４−｛４−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロポキシメチル］−フェニル｝−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−オール
標記化合物を、実施例２６に従って、４−｛４−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロポキシメチル］−フェニル｝−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル０．１６０ｇから出発して、調製した。
出発物質を、実施例２２と同様にして、３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロパン−１−オールから出発して、調製した。
出発物質を下記の通り調製した：
ａ）３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロパン−１−オール
方法Ｋに従って、３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）プロピオン酸（CAS: 130408-15-0）２．１０ｇを反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２１（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：３）；Ｒｔ＝３．５４。
実施例３６
６−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−フェノキシ−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
標記化合物を、方法Ｃに従って、３−（４−クロロ−フェノキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル０．０２３ｇから出発して、調製した。
出発物質を下記の通り調製した：
ａ）３−（４−クロロ−フェノキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
水素化ナトリウム（０．０１２ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml中の３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例３ａ）０．０５０ｇの冷却（０℃）溶液に加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、１−クロロ−４−フルオロベンゼン（０．０１３ml）を加えた。混合物を７０℃まで２時間加熱した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、tert−ブチルメチルエーテル（２×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ml）で溶解した。飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ml）を加え、混合物を０℃まで冷却した。クロロギ酸ベンジル（０．０１５ml）を加え、次に反応混合物を３０分間激しく撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル（１×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を、無色のロウとして得た。Ｒｆ＝０．１２（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：２）；Ｒｔ＝５．９４。
実施例３７
４−｛４−［１−（３−フルオロ−フェニル）ピロリジン−イルオキシ］−フェニル｝−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３（Ｓ）−イルアミン
標記化合物を、実施例３１と同様にして、４−｛４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−３−（Ｒ）−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例２９ａ）から出発して、調製した。
実施例３８
｛４−｛４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−イルオキシ］−フェニル｝−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イル−メチル−アミン
標記化合物を、方法Ｃに従って、３−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−４−｛４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸−ベンジルエステル０．０４６ｇから出発して、調製した。
出発物質を下記の通り調製した：
ａ）３−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−４−｛４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
水素化ナトリウム（０．０１１ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml中の３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−｛４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル０．０８７ｇの冷却（０℃）溶液に加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次にヨウ化メチル（０．０２３ml）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、tert−ブチルメチルエーテル（２×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を、無色のロウとして得た。Ｒｆ＝０．１５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝６．０９。
ｂ）３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−｛４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
飽和炭酸ナトリウム水溶液（３ml）を、酢酸エチル（３ml）中の４−｛４−［１−（３−フルオロ−フェニル）ピロリジン−イルオキシ］−フェニル｝−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３（Ｓ）−イルアミン（実施例３７）０．０９０ｇの溶液に加え、混合物を０℃まで冷却した。クロロギ酸ベンジル（０．０５６ml）を加え、次に反応混合物を３０分間激しく撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル（１×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を、無色のロウとして得た。Ｒｆ＝０．２３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．８８。
実施例３９
（２−｛４−｛４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イルオキシ｝−エチル）−メチル−アミン
メタノール／テトラヒドロフラン ６：１ １４ml中のＮ−｛２−［４−｛４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−エチル｝−４，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド０．５００ｇ及びリン酸二水素ナトリウム一水和物０．３４１ｇの懸濁液を、Ｎａ／Ｈｇ ３．２００ｇで２時間かけて少量ずつ処理した。最後の部分を加えた後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をHyfloで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／飽和重炭酸ナトリウム水溶液の２：１の混合物に取った。層を分離し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により精製した。
出発物質を下記の通り調製した：
ａ）Ｎ−｛２−［４−｛４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−１−［トルエン−４−スルホニル］−ピペリジン−３−イルオキシ］−エチル｝−４，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
水素化ナトリウム（０．３０６ｇ）を、乾燥テトラヒドロフラン１０ml中の４−｛４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−オール１，４３０ｇの溶液に加えた。混合物を５０℃まで温め、テトラヒドロフラン１０ml中のトルエン−４−スルホン酸２−［メチル−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−エチルエステル（CAS 3559-06-6）４．７７０ｇの溶液を加えた。反応溶液を５０℃で２０時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、tert−ブチルメチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を、無色の泡状物として得た。Ｒｆ＝０．４７（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝５．９５。
ｂ）４−｛４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−オール
飽和炭酸ナトリウム水溶液（２５ml）を、酢酸エチル（２５ml）中の４−｛４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−オール（実施例１）１．２８０ｇの溶液に加え、混合物を０℃まで冷却した。４−トルエンスルホニルクロリド（０．４６０ｇ）を加え、次に反応混合物を１時間激しく撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル（１×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を、無色の泡状物として得た。Ｒｆ＝０．１６（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．４０。
実施例４０
４−（４−イソブチル−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−オール
エタノール４ml中の３−ヒドロキシ−４−｛４−［１−（２−メトキシ−アセトキシ）−２−メチル−プロピル］−フェニル｝−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（ジアステレオ異性体混合物）１０２．５mgの撹拌溶液に、エタノールアミン１０μl及びＰｄ／Ｃ（１０％、Engelhard）を加えた。混合物を０℃で１４時間水素化した。次に、反応混合物をセライトパッドで濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を、無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２２（ジクロロメタン−メタノール−アンモニア ２００：２０：１）；Ｒｔ＝４．２８。
出発物質を下記の通り調製した：
ａ）３−ヒドロキシ−４−｛４−［１−（２−メトキシ−アセトキシ）−２−メチル−プロピル］−フェニル｝−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（ジアステレオ異性体混合物）
テトラヒドロフラン１．５ml中の４−｛４−［１−（２−メトキシ−アセトキシ）−２−メチル−プロピル］−フェニル｝−３−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（ジアステレオ異性体混合物）１８２．３mgの撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１M）０．５８mlを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を、白色の泡状物として得た。Ｒｆ＝０．１８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝５．１１。
ｂ）４−｛４−［１−（２−メトキシ−アセトキシ）−２−メチル−プロピル］−フェニル｝−３−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（ジアステレオ異性体混合物）
トルエン３．５ml中の４−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−３−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（ジアステレオ異性体混合）１９４mgの撹拌溶液に、０℃で、ピリジン５３μl、４−ジメチルアミノピリジン３．１mg及びメトキシアセチルクロリド５６μlを加えた。溶液を室温まで温め、２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を、明黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２６（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：３）。
ｃ）４−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−３−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（ジアステレオ異性体混合物）
テトラヒドロフラン５ml中の４−（４−ホルミル−フェニル）−３−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル３２０mgの撹拌溶液に、０℃で、臭化イソプロピルマグネシウム（テトラヒドロフラン中１M）０．４９mlを加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を室温まで温めた。反応混合物を１M ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を、黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２７（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：２）。
ｄ）４−（４−ホルミル−フェニル）−３−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジメチルスルホキシド３ml中のｏ−ヨードオキシ安息香酸（ＩＢＸ）２３０mgの撹拌溶液に、室温で、ジメチルスルホキシド３ml中の４−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例２２）５００mgの溶液を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次に０．５N ＮａＯＨを加えた。得られた混合物をtert−ブチルメチルエーテル（２×）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を、黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．５４（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝６．０９。
実施例４１
６−｛４−｛４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−ピペリジン−３−イルオキシメチル｝−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
標記化合物を、実施例３９に従って、６−［４−｛４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン０．６００ｇから出発して、調製した。
出発物質を下記の通り調製した：
ａ）６−［４−｛４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルオキシ−フェニル｝−５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
ジブチルスズオキシド（０．０６８６ｇ）を、乾燥トルエン１５ml中の３−［４−｛４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−プロピオニトリル１．２０ｇ及びトリメチルシリルアジド２．３６ｇの溶液に加えた。混合物を１００℃で１９時間撹拌し、次に室温に冷却し、酢酸エチル１００mlで希釈し、１N ＨＣｌ ３０mlで洗浄した。水相を酢酸エチル １００ml（２×）で抽出した。合わせた有機相を水５０ml及びブライン５０mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を、無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１０（ＥｔＯＡｃ）；Ｒｔ＝５．１９。
ｂ）３−［４−｛４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−プロピオニトリル
２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン（ＤＢＵ）０．３７８ｇを、光から保護された密閉管中の乾燥アセトニトリル１２ml中の４−｛４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−オール（実施例３９ｂ）１．８５ｇ及びアクリロニトリル０．６５８ｇの溶液に加えた。混合物を５０℃で４８時間撹拌し、次に室温まで冷却した。アクリロニトリル０．６５８ｇ及びＤＢＵ ０．３７８ｇを加え、反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。この方法を１回繰り返し、次に混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を、無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．７４。

Claims (1)

  1. 下記式の化合物から選択される化合物、又は薬剤学的に許容されるその塩：
    Figure 0004842262
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