JP4746840B2

JP4746840B2 - アンドロゲン受容体モジュレーターとしての２−（キノロニル）−縮合複素環化合物

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Publication number: JP4746840B2
Application number: JP2003587311A
Authority: JP
Inventors: ランター，ジエイムズ・シー; スイ，ジフア; フイオルデリソ，ジエイムズ・ジエイ
Original assignee: オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド
Priority date: 2002-04-26
Filing date: 2003-04-11
Publication date: 2011-08-10
Anticipated expiration: 2023-04-11
Also published as: JP2005529883A; EP1501835A2; WO2003090672A2; AU2003230869A1; US20050107372A1; AU2003230869B2; WO2003090672A3; US20040014743A1; US6858621B2; CN1315836C; CA2484340C; CA2484340A1; CN1662540A

Description

関連出願についてのクロス・リファレンス
本出願は２００２年４月２６日提出のＵ．Ｓ．暫定出願６０／３７６，０９５を特許請求しており、これは引用によって完全に本明細書に組み入れられている。

本発明は、新規な２−（キノロニル）−縮合ヘテロシクリル誘導体、該誘導体を含有する製薬学的組成物ならびにアンドロゲン受容体によって調節される障害および症状の処置におけるそれらの使用に対向する。より具体的には、本発明の化合物は、前立腺癌腫、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、粗毛症（ｈｉｓｉｕｔｉｓｍ）、脱毛症、神経性食欲不良、乳癌、座瘡、ＡＩＤＳ、悪液質の処置において、男性避妊薬として、および男性の行為増強剤（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｅｎｈａｎｃｅｒ）として有用である。

アンドロゲンは筋肉および骨格の量（ｍａｓｓ）、生殖系の成熟、二次性徴の発現および雄性における生殖力の維持を制御する、動物の同化ステロイドホルモンである。女性では、テストステロンがほとんどの標的組織においてエストロゲンに変換されるが、アンドロゲンそれ自体は正常な女性の生理において、例えば、脳において役割を演じることができる。血清中に見いだされる主アンドロゲンはテストステロンであり、そしてこれは精巣および脳下垂体のような組織における有効化合物である。前立腺および皮膚では、テストステロンは５α−レダクターゼの作用によってジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変換される。ＤＨＴはアンドロゲン受容体に比較的強く結合するので、それはテストステロンよりも強力なアンドロゲンである。

すべてのステロイドホルモンに類似して、アンドロゲンは標的組織の細胞内部の特異的受容体、この場合アンドロゲン受容体に結合する。これは核受容体転写因子ファミリーの一員である。受容体へのアンドロゲンの結合はそれを活性化し、そしてそれを標的遺伝子に隣接するＤＮＡ結合部位に結合させる。そこから、それはコアクチベータータンパク質および基礎転写因子と相互作用して遺伝子の発現を調節する。かくして、その受容体を介して、アンドロゲンは細胞における遺伝子発現に変化をもたらす。これらの変化は最終的に、標的組織の生理において見ることができる代謝アウトプット、細胞の分化または増殖において影響力を有する。

アンドロゲン受容体機能のモジュレーターがある時期に臨床的に使用されたけれども、ステロイド系（非特許文献１；非特許文献２）および非ステロイド系（非特許文献３）両化合物は、女性型乳房、乳房脆弱および肝臓毒性を含む、それらの薬理学的パラメーターに関連する有意な責任を有する。それに加えて、薬物−薬物相互作用が、クマリンを用いる抗凝固治療を受けている患者において観察された。最後に、アニリン感受性を有する患者は非ステロイド系抗アンドロゲンの代謝物によって悪影響を受けることがある。

アンドロゲン受容体の非ステロイド系アゴニストおよびアンタゴニストは、種々の障害および疾病の処置において有用である。より具体的には、アンドロゲン受容体のアゴニストは、前立腺がん、良性前立腺過形成、女性の粗毛症、脱毛症、神経性食欲不良、乳癌および座瘡の処置において使用することができる。アンドロゲン受容体のアンタゴニストは、男性避妊、男性の行為増強において、ならびにがん、ＡＩＤＳ、悪液質および他の障害の処置において使用することができる。

Ｅｄｗａｒｄｓらは特許文献１および特許文献２において、アンドロゲン受容体に対して高い親和力、高い選択性のモジュレーターである非ステロイド系化合物を開示している。

Ｊｏｎｅｓらは特許文献３において、アンドロゲン受容体に対して高い親和力、高い選択性のモジュレーターである三環式の非ステロイド系化合物を開示している。

Ｊｏｎｅｓらは特許文献４および特許文献５において、非ステロイド系のアンドロゲン受容体アンタゴニストを開示している。

Ｆｒｉｅｂｅらは特許文献６および特許文献７において、ＰＬＡ_２インヒビターとしてのクマリンおよびカルボスチリルを開示している。

Ｇａｓｔｅｒらは特許文献８において、ＣＮＳ障害の処置において有用な、キノリンピペラジンおよびキノリンピペリジン誘導体および併用５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用を開示している。

最近ではＨｉｇｕｃｈｉらは特許文献９において、アンドロゲン受容体のモジュレーターである非ステロイド系化合物を開示している。

それににもかかわらず、アンドロゲン受容体の低分子で、非ステロイド系のアンタゴニストに対するニーズが存在する。本発明者らは、アンドロゲン受容体モジュレーターとしての新規な一連の（２−キノロニル）−縮合複素環式誘導体をここに記述する。
ＷＩＰＯ公開ＷＯ９７／４９７０９米国特許第６，０１７，９２４号米国特許第５，６９６，１３０号ＷＩＰＯ公開ＷＯ９５／１１２１５米国特許第５，６７７，３３６号ＷＩＰＯ公開ＷＯ９５／０２５８８米国特許第５，７１６，９８３号ＷＩＰＯ公開ＷＯ９９／３１０８６ＷＩＰＯ公開ＷＯ０１／１６１３９Ｂａｓａｒｉａ，Ｓ．，Ｗａｈｌｓｔｒｏｍ，Ｊ．Ｔ．，Ｄｏｂｓ，Ａ．Ｓ．，Ｊ，ＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ（２００１）、８６，ｐｐ５１０８−５１１７Ｓｈａｈｉｄｉ，Ｎ．Ｔ．，ＣｌｉｎＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，（２００１），２３，ｐｐ１３５５−１３９０Ｎｅｗｌｉｎｇ，Ｄ．Ｗ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１９９６，７７（６），ｐｐ７７６−７８４

本発明は、式（Ｉａ）

［式中、
Ｒ^１は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群から選ばれ；
Ｒ^２は、水素、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ^３は、水素およびフッ素化アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ^３ａは不存在であるかまたはヒドロキシであり；

は、Ｒ^３ａが不存在である場合には、二重結合がＲ^２に結合した環の炭素原子からＲ^３に結合した環の炭素原子まで伸びるように、場合によっては二重結合を表し；
Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ，ＮおよびＳからなる群から選ばれる少なくとも２個のヘテロ原子を含有する５〜８員のヘテロシクリル基を形成し；この場合ヘテロシクリル基は、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルもしくはオキソから独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換され；ただし、ここで、置換基がオキソである場合、置換基はヘテロシクリル基のＳ原子に結合しており；
Ｒ^６およびＲ^７は各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、カルボキサミド、ホルミル、シアノ、メルカプト、チオアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選ばれ；
ただし、ここで、Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^３ａが不存在であり、

が二重結合を表し、Ｒ^６が水素であり、Ｒ^７が水素であり、そしてＲ^４およびＲ^５が、それらが結合している炭素原子と一緒になってヘテロシクリル基を形成する場合、該ヘテロシクリル基は３，５−ジオキシン−１−イルが１〜２個のアルキル基により場合によっては置換されている３，５−ジオキシン−１−イルではなく；
ただし、さらにここで、Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^３ａが不存在であり、

が二重結合を表し、Ｒ^６が水素であり、Ｒ^７が水素であり、そしてＲ^４およびＲ^５が、それらが結合している炭素原子と一緒になってヘテロシクリル基を形成する場合、該ヘテロシクリル基は４Ｈ−イミダゾリルが１〜２個のアルキル基により場合によっては置換されている４Ｈ−イミダゾリルではない］
の化合物、またはそれらの製薬学的に許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグに対向する。

さらに本発明は、式（Ｉｂ）

は、場合によっては二重結合を表し；（かくして、Ｒ^３ａが不存在である場合には、二重結合はＲ^２に結合した環の炭素原子からＲ^３に結合した環の炭素原子まで伸びる）；
Ｒ^４およびＲ^５は各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、カルボキサミド、ホルミル、シアノ、メルカプト、チオアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選ばれ；
Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ，ＮおよびＳからなる群から選ばれる少なくとも２個のヘテロ原子を含有する５〜８員のヘテロシクリル基を形成し；この場合ヘテロシクリル基は、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルもしくはオキソから独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換され；ただし、ここで、置換基がオキソである場合、置換基はヘテロシクリル基のＳ原子に結合しており；
ただし、ここで、Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３がトリフルオロメチルであり、Ｒ^３ａが不存在であり、

が二重結合を表し、Ｒ^４が水素を表し、Ｒ^５がアルコキシを表し、そしてＲ^６およびＲ^７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってヘテロシクリル基を形成する場合、該ヘテロシクリル基は２，４−ジオキソル−１−イルではない］の化合物、またはそれらの製薬学的に許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグに対向する。

さらに本発明は、式（Ｉｃ）

［式中、
Ｒ^２は、水素、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ^３は、水素およびフッ素化アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ^３ａは不存在であるかまたはヒドロキシであり；

は、場合によっては二重結合を表し；（かくして、Ｒ^３ａが不存在である場合には、二重結合はＲ^２に結合した環の炭素原子からＲ^３に結合した環の炭素原子まで伸びる）；
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、カルボキサミド、ホルミル、シアノ、メルカプト、チオアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選ばれ；
Ｒ^７およびＲ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ，ＮおよびＳからなる群から選ばれる少なくとも２個のヘテロ原子を含有する５〜８員のヘテロシクリル基を形成し；この場合ヘテロシクリル基は、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルもしくはオキソから独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換され；ただし、ここで、置換基がオキソである場合、置換基はヘテロシクリル基のＳ原子に結合している］
の化合物、またはそれらの製薬学的に許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグに対向する。

本発明の具体的説明は、製薬学的に許容しうる担体および上記化合物のいずれかを含んでなる製薬学的組成物である。本発明の具体的説明は、上記化合物のいずれかと製薬学的に許容しうる担体を混合することによって作成される製薬学的組成物である。本発明の具体的説明は、上記化合物のいずれかと製薬学的に許容しうる担体を混合することを含む、製薬学的組成物の製造方法である。

本発明の例証は、上記化合物または製薬学的組成物のいずれかの治療学的有効量を被験者に投与することを含む、それらを必要とする被験者におけるアンドロゲン受容体によって調節される障害および症状を処置する方法である。

本発明の例は、上記化合物または製薬学的組成物のいずれかの治療学的有効量を被験者に投与することを含む、それらを必要とする被験者における、前立腺癌腫、良性前立腺過形成、粗毛症からなる群から選ばれるアンドロゲン受容体調節性障害を治療するため、あるいは男性避妊のための方法である。

本発明のその他の例は、薬物を必要とする被験者における、（ａ）前立腺癌腫、（ｂ）良性前立腺過形成、（ｃ）粗毛症、（ｄ）脱毛症、（ｅ）神経性食欲不良、（ｆ）乳癌、（ｇ）座瘡、（ｈ）ＡＩＤＳ、（ｉ）悪液質：を処置するため、（ｆ）男性避妊のため、または（ｋ）男性の行為増強のための薬物の製造における本明細書に記述した化合物のいずれかの使用である。

本発明は、アンドロゲン受容体によって調節される障害および症状の処置のために有用な式（Ｉ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は本明細書で定義されたとおりである］
の化合物に対向する。

より具体的には、本発明は、（Ｒ^４およびＲ^５）もしくは（Ｒ^６およびＲ^７）もしくは（Ｒ^７およびＲ^１）の１つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ，ＮおよびＳからなる群から選ばれる少なくとも２個のヘテロ原子を含有する５〜８員のヘテロシクリル基を形成し；この場合ヘテロシクリル基は、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルもしくはオキソから独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換され；ただし、ここで、置換基がオキソである場合、置換基はヘテロシクリル基のＳ原子に結合している、式（Ｉ）の化合物に対向する。

より具体的には、本発明は、式（Ｉａ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^６およびＲ^７は先に定義されたとおりであり、そしてＲ^４およびＲ^５はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｏ，ＮおよびＳからなる群から選ばれる少なくとも２個のヘテロ原子を含有する５〜８員のヘテロシクリル基を形成し；この場合ヘテロシクリル基は、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルもしくはオキソから独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換され；ただし、ここで、置換基がオキソである場合、置換基はヘテロシクリル基のＳ原子に結合している］
の化合物に対向する。

本発明の実施態様には、式（Ｉａａ）

［式中、

は、それが結合している原子と一緒になって、Ｏ，ＮおよびＳからなる群から選ばれる少なくとも２個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロシクリル基を表し；この場合ヘテロシクリル基は、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルもしくはオキソから独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換され；ただし、ここで、置換基がオキソである場合、置換基はヘテロシクリル基のＳ原子に結合していて；ＸおよびＹは、各々独立してＯ，ＮおよびＳからなる群から選ばれ；そしてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^６およびＲ^７は先に定義されたとおりである］
の化合物がある。

さらに本発明は、式（Ｉｂ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^４およびＲ^５は先に定義されたとおりであり、そしてＲ^６およびＲ^７はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｏ，ＮおよびＳからなる群から選ばれる少なくとも２個のヘテロ原子を含有する５〜８員のヘテロシクリル基を形成し；この場合ヘテロシクリル基は、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルもしくはオキソから独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換され；ただし、ここで、置換基がオキソである場合、置換基はヘテロシクリル基のＳ原子に結合している］
の化合物に対向する。

本発明の実施態様には、式（Ｉｂａ）

［式中、

は、それが結合している原子と一緒になって、Ｏ，ＮおよびＳからなる群から選ばれる少なくとも２個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロシクリル基を表し；この場合ヘテロシクリル基は、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルもしくはオキソから独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換され；ただし、ここで、置換基がオキソである場合、置換基はヘテロシクリル基のＳ原子に結合していて；ＸおよびＹは、各々独立してＯ，ＮおよびＳからなる群から選ばれ；そしてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^４およびＲ^５は先に定義されたとおりである］
の化合物がある。

さらに本発明は、式（Ｉｃ）

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は先に定義されたとおりであり、そしてＲ^７およびＲ^１はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｏ，ＮおよびＳからなる群から選ばれる少なくとも２個のヘテロ原子を含有する５〜８員のヘテロシクリル基を形成し；この場合ヘテロシクリル基は、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルもしくはオキソから独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換され；ただし、ここで、置換基がオキソである場合、置換基はヘテロシクリル基のＳ原子に結合している］
の化合物に対向する。

本発明の実施態様には、式（Ｉｃａ）

［式中、

は、それが結合している原子と一緒になって、Ｏ，ＮおよびＳからなる群から選ばれる少なくとも２個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロシクリル基を表し；この場合ヘテロシクリル基は、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルもしくはオキソから独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換され；ただし、ここで、置換基がオキソである場合、置換基はヘテロシクリル基のＳ原子に結合していて；Ｘは、Ｏ，ＮおよびＳからなる群から選ばれ；そしてＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は先に定義されたとおりである］
の化合物がある。

本発明の実施態様では、Ｒ^１は水素である。本発明のその他の実施態様では、Ｒ^２は水素である。本発明のなおその他の実施態様では、Ｒ^５は水素である。本発明のなおその他の実施態様では、Ｒ^６は水素である。

本発明の実施態様では、Ｒ^３はハロゲン化低級アルキルであり、好ましくはＲ^３はトリフルオロメチルである。本発明の実施態様では、Ｒ^３ａは不存在である。その他の実施態様では、Ｒ^３ａはヒドロキシである。本発明の実施態様では、Ｒ^３ａは不存在であり、そして

は、Ｒ^２に結合した環の炭素原子からＲ^３に結合した環の炭素原子まで伸びる二重結合を表す。本発明のその他の実施態様では、Ｒ^３ａはヒドロキシであり、そして

は、Ｒ^２に結合した環の炭素原子からＲ^３に結合した環の炭素原子まで伸びる単一の二重結合を表す。

本発明の実施態様では、Ｒ^４は、水素、アミノ、低級アルキルアミノもしくはジ（低級アルキル）アミノからなる群から選ばれる。好ましくは、Ｒ^４はアミノである。本発明のその他の実施態様では、Ｒ^７は、水素および低級アルキルからなる群から選ばれる。好ましくは、Ｒ^７は水素およびメチルからなる群から選ばれる。

本発明の実施態様では、Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ，ＮおよびＳからなる群から選ばれる２個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロシクリル基を形成し；この場合ヘテロシクリル基は、ハロゲンもしくはオキソから独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換され；ただし、ここで、置換基がオキソである場合、置換基はヘテロシクリル基のＳ原子に結合している。好ましくはＲ^４およびＲ^５は、それらが結合している原子と一緒になって、［１，４］−ジオキサニル、２，２，３，３−テトラフルオロ−［１，４］−ジオキサニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−１，１−ジオキシド、チオモルホリニル−１−オキシドおよびモルホリニルから選ばれるヘテロシクリル基を形成する。

本発明の実施態様では、Ｒ^７およびＲ^１は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ，ＮおよびＳからなる群から選ばれる２個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロシクリル基を形成する。好ましくはＲ^１およびＲ^７は、それらが結合している原子と一緒になって、チオモルホリニルもしくはモルホリニルを形成する。

本発明の実施態様では、Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成するが、この場合該ヘテロシクリル基は２，４−ジオキソル−１−イルではない。

本発明のその他の実施態様では、Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している炭素原子と一緒になってヘテロシクリル基を形成するが、この場合該ヘテロシクリル基は、１〜２個のアルキル基により場合によっては置換されている３，５−ジオキシン−１−イルではない。本発明のなおその他の実施態様では、Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している炭素原子と一緒になってヘテロシクリル基を形成するが、この場合該ヘテロシクリル基は、１〜２個のアルキル基により場合によっては置換されている４Ｈ−イミダゾリルではない。

本発明の代表的化合物は、表１および２に挙げられるような式（Ｉａ）および（Ｉｃ）の化合物である。表記「−」は、Ｒ^３ａ基の欠如ならびに

表記によって示されるように、Ｒ^２に結合した炭素原子からＲ^３に結合した炭素原子まで伸びる二重結合の存在を示す。

本明細書で使用されるように、「ハロゲン」は塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。

本明細書で使用されるように、用語「アルキル」は、単独でも置換基の一部として使用されても、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝鎖を含む。例えば、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどを含む。別に注意しなければ、アルキルについて使用される場合の「低級」は、１〜４個の炭素原子の炭素鎖構成を意味する。

本明細書で使用されるように、別に注意しなければ、「アルコキシ」は、前記直鎖もしくは分枝鎖アルキル基の酸素エーテル基を示す。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。

本明細書で使用されるように、別に注意しなければ、「アリール」は、フェニル、ナフチルなどのような非置換の炭素環式芳香族基を指す。

本明細書で使用されるように、別に注意しなければ、「アラルキル」は、フェニル、ナフチルなどのようなアリール基によって置換されたすべての低級アルキル基を意味する。例えば、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチルなど。

本明細書で使用されるように、別に注意しなければ、用語「シクロアルキル」は、すべての安定な３〜８員の単環式飽和環系、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを意味する。

本明細書で使用されるように、別に注意しなければ、「ヘテロアリール」は、Ｏ，ＮおよびＳからなる群から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、場合によっては、Ｏ，ＮおよびＳからなる群から独立して選ばれる１〜３個のさらなるヘテロ原子を含有する、すべての５または６員の単環式芳香族環構造；あるいはＯ，ＮおよびＳからなる群から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、場合によっては、Ｏ，ＮおよびＳからなる群から独立して選ばれる１〜４個のさらなるヘテロ原子を含有する、９または１０員の二環式芳香族環構造を指す。ヘテロアリール基は、結果が安定な構造になるように環のいずれかヘテロ原子または炭素原子に結合されていてもよい。

適当なヘテロアリール基の例は、限定されるものではないが、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、プラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニルなどを含む。

本明細書で使用されるように、用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ，ＮおよびＳからなる群から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、場合によっては、Ｏ，ＮおよびＳからなる群から独立して選ばれる１〜３個のさらなるヘテロ原子を含有する、すべての５〜７員の単環式、飽和、部分不飽和または部分芳香族の環構造；あるいはＯ，ＮおよびＳからなる群から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、場合によっては、Ｏ，ＮおよびＳからなる群から独立して選ばれる１〜４個のさらなるヘテロ原子を含有する、９または１０員の飽和、部分不飽和または部分芳香族の二環式環系を指す。ヘテロシクロアルキル基は、結果が安定な構造になるように環のいずれかヘテロ原子または炭素原子に結合されていてもよい。

適当なヘテロアリール基の例は、限定されるものではないが、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキサラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、インドリニル、クロメニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、［１，４−ジオキサニル］などを含む。好適なヘテロシクロアルキル基は［１，４−ジオキサニル］、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペラジニルを含む。

本明細書で使用されるように、別に注意しなければ、用語「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」または「ヘテロシクリル」は、ここで定義されるようなすべてのヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を意味する。

本明細書、特に下記のスキームで使用されるように、記号

は、ＸおよびＹがＯ，ＮおよびＳからなる群から独立して選ばれる５〜８員の環構造を表す。適当な例は、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、１，３−チオラン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジオキサラン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，４−ジオキサン、１，４−ジチアン、１，４−オキサチアン、［１，４］ジオキセパン、［１，４］オキサゼパン、［１，４］オキサチエパン、［１，４］ジアゼパン、［１，４］チアゼパン、［１，４］ジチエパン、［１，４］ジオキソカン、［１，４］オキサゾカン、［１，４］オキサチオカン、［１，４］ジアゾカン、［１，４］チアゾカン、［１，４］ジチオカンなどを含む。

本明細書で使用されるように、表記「＊」は立体中心の存在を示す。

特定の基が「置換されて」いる場合（例えば、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル）、その基は、置換基のリストから独立して選ばれる１個以上の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、もっとも好ましくは１〜２個の置換基を有してもよい。

置換基に関して、用語「独立して」は、そのような置換基の１個以上が可能な場合、そのような置換基は同じでも、または互いに異なっていてもよいことを意味する。

本開示をとおして使用される基準の命名法の下では、指定された側鎖の末端部分が最初に記述され、続いて結合点方向に隣接する官能基が記される。かくして、例えば、「フェニルアルキルアミノカルボニルアルキル」置換基は、式

の基を指す。

別に注意しなければ、Ｒ^４とＲ^５またはＲ^６とＲ^７またはＲ^７とＲ^１が、それらが結合している原子と一緒になって、環構造を形成する場合、環構造は、それぞれＲ^４、Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^７に対する結合点が、時計回りに数えた環構造の残り部分に対して、位置１として数えられるように命名される。例えば、化合物

では、Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合している原子と一緒になって、２−チオモルホリニルを形成し、この場合、数字は指示されたとおりである。

本明細書、特にスキームおよび実施例で使用される略語は次のとおりである：

本明細書で使用されるような用語「被験者」は、動物、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトを指し、処置、観察または実験の対象であった。

本明細書で使用されるような用語「治療学的有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって探求されつつある組織系、動物またはヒトにおいて、処置されつつある疾病または障害の症候の緩和を含む、生物学的または医学的応答を引き出す活性化合物または製薬学的薬剤の量を意味する。

本明細書で使用されるように、用語「組成物」は、特定の量において特定の成分を含んでなる生産物、ならびに特定の量において特定の成分の組み合わせ物から直接または間接的にもたらされるすべての生産物を包含することを意図する。

本発明の化合物は、既知の化合物または既知の方法によって調製される化合物から調製されてもよい。例えば、２個の隣接するＲ基（すなわち、Ｒ^４とＲ^５；Ｒ^６とＲ^７；またはＲ^７とＲ^１）が一緒になって、６員のヘテロシクリル環を形成する本発明の式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ１）〜（Ｓ９）と標識した出発材料から調製されてもよい。

式（Ｓ１），（Ｓ２）および（Ｓ３）の化合物は既知化合物である。

式（Ｓ４），（Ｓ５）および（Ｓ６）の化合物は、既知化合物から既知の方法によって調製されてもよい。例えば、化合物（Ｓ４）および（Ｓ６）は、それぞれ７−アミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンおよび６−アミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンから既知の方法によって調製できる。式（Ｓ５）の化合物は、７−アミノ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンから既知の方法によって調製できる。

式（Ｓ７），（Ｓ８）および（Ｓ９）の化合物は、既知の方法によって調製されてもよい。例えば、式（Ｓ７），（Ｓ８）および（Ｓ９）の化合物は、それぞれ対応する２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジチインおよび２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサチイン（ｏｘａｚｔｈｉｉｎｅ）から、ニトロ化し、次いでニトロ基を対応するアミンに還元することによって調製されてもよい。

当業者は、式（Ｉａ），（Ｉｂ）および／または（Ｉｃ）の化合物のいずれのヘテロシクリル環部分の置換も、場合によっては、既知の方法によるヘテロシクリル部分の環化前に導入されてもよいことを認識している。

式（Ｉａ）および（Ｉｃ）の化合物は、スキーム１に略記した方法にしたがって調製されてもよい。

より具体的には、適当に置換された式（ＩＩ）の化合物、既知の化合物または既知の方法によって調製された化合物が、有機溶媒、例えばトルエン、キシレン、デカリンなどの中で有機塩基、例えばピリジン、ＤＢＵ、ＤＩＥＡ、Ｋ_２ＣＯ_３などの存在下で、１，１，１−トリフルオロ−ヘプタン−２，４−ジオンと反応されて式（ＩＩＩ），（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の混合物、およびＹがＮである場合、式（ＶＩ）の化合物を生成する。（ここで、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物、Ｒ^４およびＲ^５が一緒になってヘテロシクリル環を形成する式（Ｉ）の化合物の調製における中間体であり；そしてＹがＮである場合、式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｉｃ）の化合物、Ｒ^７およびＲ^１が一緒になってヘテロシクリル環を形成する式（Ｉ）の化合物の調製における中間体である。）
好ましくは、式（ＩＩＩ），（ＩＶ），（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物の混合物は分離されて所望の成分を生成する。

当業者は、Ｒ^３ａが不存在である式（Ｉａ）および（Ｉｃ）の化合物が、Ｒ^３ａがヒドロキシである式（Ｉａ）または（Ｉｃ）の対応する化合物から、酸、例えば硫酸、塩酸などと反応させることによって調製できることを認識できる。あるいはまた、Ｒ^３ａがヒドロキシ基である場合、ヒドロキシ基は既知の脱水方法によって除去されてもよい。

さらに当業者は、Ｒ^３がトリフルオロメチル以外のハロゲン化アルキルである式（Ｉａ）および（Ｉｃ）の化合物が、１，１，１−トリフルオロ−ヘプタン−２，４−ジオンを適当に置換された試薬と置き換えることにより先に略記した方法にしたがって同様に調製できることを認識できる。

さらに当業者は、Ｒ^１、Ｒ^６および／またはＲ^７が水素以外である式（Ｉａ）の化合物、および／またはＲ^４、Ｒ^５および／またはＲ^６が水素以外である式（Ｉｃ）の化合物が、既知の方法、例えば適当に置換された出発材料または試薬を用いることによって調製できることを認識できる。さらに、水素以外のＲ^１基は、Ｒ^１が水素である対応する式（Ｉ）の化合物の生成後、既知の方法によって式（Ｉ）の化合物に組み入れられてもよい。

Ｒ^６およびＲ^７が一緒になって６員のヘテロシクリル環を形成する式（Ｉｂ）の化合物は、スキーム２に略記される方法にしたがって調製されてもよい。

したがって、２−フルオロ−１，３−ジニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン、既知の化合物は、塩基、例えばＮａＨ、Ｋ_２ＣＯ_３などの存在下、有機溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの中で、適当に置換された式（ＶＩＩ）の化合物、既知の化合物または既知の方法によって調製された化合物と反応されて対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成する。

式（ＶＩＩＩ）の化合物は、既知の方法によって、例えば、有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチルなど中で、触媒、例えば炭素担持のＰｄの存在下の水素化によって還元されて、対応する式（ＩＸ）の化合物を生成する。

式（ＩＸ）の化合物は、有機溶媒、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテルなど中で適当な還元剤、例えばボラン、ＬｉＡＨなどにより選択的に還元されて対応する式（Ｘ）の化合物を生成する。

式（Ｘ）の化合物は、有機溶媒、例えばトルエン、キシレン、デカリンなどの中で有機塩基、例えばピリジン、ＤＢＵ、ＤＩＥＡ、Ｋ_２ＣＯ_３などの存在下で、１，１，１−トリフルオロ−ヘプタン−２，４−ジオンと反応されて、対応する式（ＸＩ）の化合物および対応する式（ＸＩＩ）の化合物の混合物を生成する。（ここで、式（ＸＩＩ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物、または式（Ｉｂ）の化合物の生成における中間体である。）
好ましくは、式（ＸＩ）の化合物および式（ＸＩＩ）の化合物は既知の方法によって分離される。

当業者は、前記化合物以外の、Ｒ^６およびＲ^７が一緒になって６員のヘテロシクリル環を形成する式（Ｉｂ）の化合物が、スキーム２における式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩＩＩ）

［式中、ＸおよびＹはＯ，ＮおよびＳから独立して選ばれる］の適当に置換された試薬と置き換えることにより、既知の方法によって同様に調製できることを認識できる。

Ｒ^３ａが不存在である式（Ｉｂ）の化合物が、Ｒ^３ａがヒドロキシである式（Ｉｂ）の対応する化合物から、例えば、酸、例えば硫酸、塩酸などと反応させることにより既知の方法によって調製されてもよい。あるいはまた、Ｒ^３ａがヒドロキシ基である場合、ヒドロキシ基は既知の脱水方法によって除去されてもよい。

さらに当業者は、Ｒ^３がトリフルオロメチル以外のハロゲン化アルキルである式（Ｉｂ）の化合物が、１，１，１−トリフルオロ−ヘプタン−２，４−ジオンを適当に置換された試薬と置き換えることにより先に略記した方法にしたがって同様に調製できることを認識できる。

さらに当業者は、Ｒ^１、Ｒ^４および／またはＲ^５が水素以外である式（Ｉｂ）の化合物が、既知の方法、例えば、適当に置換された出発材料または試薬を用いることによって調製できることを認識できる。さらに、水素以外のＲ^１基は、Ｒ^１が水素である対応する式（Ｉ）の化合物の生成後、既知の方法によって式（Ｉ）の化合物中に組み入れられてもよい。

当業者は、２個の隣接するＲ基（すなわち、Ｒ^４とＲ^５；Ｒ^６とＲ^７；またはＲ^７とＲ^１）が一緒になって、５，７または８員のヘテロシクリル環を形成する式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および／または（Ｉｃ）の化合物が、それぞれ式（ＩＩ）の化合物および式（ＶＩＩ）の化合物の適当に選ばれた置換により、スキーム１および２において略記した方法にしたがって調製されてもよいことを認識できる。例えば、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の

部分が４〜６個の原子の鎖であるように選ばれてもよい。同様に、式（ＶＩＩ）の化合物は、ＸとＣＯ_２部分の間に見いだせる式（ＶＩＩ）の化合物の−ＣＨ_２−部分が−ＣＨ_２ＣＨ_２−部分または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−部分で置き換えられるように選ばれて、それぞれ７員または８員の基を生成してもよい。

さらに当業者は、Ｒ^４とＲ^５またはＲ^６とＲ^７またはＲ^７とＲ^１が一緒になって、５員のヘテロシクリル基を形成する式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および／または（Ｉｃ）の化合物が、同様に、適当に置換した既知の出発材料、例えば、アミン置換したベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリルなどから調製されてもよい。

次の実施例は本発明の理解を助けるために記述され、そして以降の請求項に記述される本発明をいかなる点においても限定することを意図せず、かつそのように考えてはならない。

６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン

２−アミノ−４−ニトロフェノール（７．７ｇ，５０ｍｍｏｌ）の懸濁液を１２５ｍｌクロロホルム中に調製した。この懸濁液に塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１１．４ｇ，５０ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１６．８０ｇ，２００ｍｍｏｌ）を添加し、そして懸濁液を氷浴において冷却した。クロロホルム（１０ｍｌ）中塩化クロロアセチル（４．８ｍｌ，６０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。溶液を一夜室温で撹拌し、次いで３時間還流し、そして再び室温で一夜放置した。溶媒を真空下で除去し、残渣に水を添加した。固形物を濾過し、水で洗浄し、そしてエタノールから再結晶させた。再結晶固体を濾過し、冷エタノールで洗浄し、次いで乾燥して固体生成物として６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを得た。若干のさらなる生成物を２次生成物としてエタノール濾液から沈殿させ、そして濾過によって回収した。

収量：５．５ｇ，５７％

６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン

テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（７．８４ｇ，４０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、テトラヒドロフラン中２．０Ｍボラン−硫化メチル錯体溶液（９１ｍｌ，１８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を４．５時間加熱還流し、次いで一夜室温で撹拌させた。メタノールを徐々に添加して未反応のボラン−硫化メチル錯体と反応させたが、これはガスの激しい発生をもたらした。これが沈静した時、過剰のメタノールを添加し、そして溶液を加熱還流した。２時間後、溶液を冷却し、溶媒を真空蒸発し、そして残渣を酢酸エチル／ヘキサンとともに粉砕した。橙色固体を濾取し、これをヘキサンで洗浄して固体生成物として６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンを得た。さらなる固体を濾液から２次生成物として回収した。

収量：５．６ｇ，７７％

３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルアミン

メタノール（１５０ｍｌ）中６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（１．８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）溶液を触媒として炭素担持の１０％パラジウム（１．０６ｇ）を用いて６時間Ｐａｒｒヒドロゲネーターで水素化した。反応混合液をセライトをとおして濾過して触媒を除去し、セライトをメタノールで洗浄した。濾液を真空蒸発させて固体生成物として３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルアミンを得た。

収量：１．４８ｇ，９９％

５−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−３，４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−１−オキサ−４，８−ジアザ−フェナントレン−７−オン
７−アミノ−６−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−４−オン
６−エトキシ−８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５−ジアザ−アントラセン

トルエン（２０ｍｌ）中３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルアミン（０．５６ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）溶液に、４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．５５ｍｌ，３．７３ｍｍｏｌ）およびピリジン６滴を添加した。溶液を６時間加熱還流し、次いで室温で一夜撹拌した。溶媒を真空除去し、そして残渣をジエチルエーテルとともに粉砕した。固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して灰色固体を得たが、これは^１ＨＮＭＲによって粗Ｎ−（３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−ブチルアミドを含有することが決定した。また、濾液中の物質の試験では、ＨＮＭＲによって粗Ｎ−（３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−ブチルアミドがあることが決定したが、濾取した灰色固体よりもずっと低い純度であった。混合物をエーテルを蒸発させることによって回収した。この混合物（０．８ｇ）を室温で一夜、濃硫酸（８ｍｌ）中で撹拌した。次いで、反応混合液を氷上に注入し、そして１Ｎ炭酸ナトリウムを添加して中和した。得られる溶液を酢酸エチルで３回抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空蒸発させて褐色オイルを得た。褐色オイル（粗物質）を４％メタノール／酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅシステムにおけるカラムクロマトグラフィーによって精製して、主生成物として８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−１−オキサ−４，５−ジアザ−アントラセン−６−オンを得た。

収量：６７ｍｇ，９％（ＲＷＪ−３９２７１５）
ｌｉｎｅａｒ，ＭＨ^＋＝２８９
若干早い、不純なフラクションを２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーによって再精製して次の生成物を得た：
（ａ）６−エトキシ−８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５−ジアザ−アントラセン
収量：２４．３ｍｇ，３％，ＭＨ^＋＝２９９
（ｂ）５−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−３，４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−１−オキサ−４，８−ジアザ−フェナントレン−７−オン
収量：２３０ｍｇ，２９％
（ｃ）７−アミノ−６−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−４−オンおよび５−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−３，４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−１−オキサ−４，８−ジアザ−フェナントレン−７−オンの混合物
収量：０．２ｇ，２５％

５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−１−オキサ−４，８−ジアザ−フェナントレン−７−オン

濃硫酸（３ｍｌ）中５−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−３，４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−１−オキサ−４，８−ジアザ−フェナントレン−７−オン化合物の溶液を調製し、一夜撹拌させ、次いで２時間１４０℃に加熱した。溶液を氷に添加し、１Ｍ炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を真空蒸発させて、黄色固体として５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−１−オキサ−４，８−ジアザ−フェナントレン−７−オンを得た。

収量：０．１６ｇ，８４％
ＭＨ^＋＝２７１

７−アミノ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−４−オン
５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−１−オキサ−４，８−ジアザ−フェナントレン−７−オン

不純な７−アミノ−６−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−４−オン（０．２ｇ）を１．５時間１４０℃に加熱し、次いで室温で一夜撹拌した。反応混合液を氷に注入し、１Ｍ炭酸ナトリウムで塩基性にして、酢酸エチルで３回抽出し、有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、黄色固形物まで蒸発させた。黄色固形物（粗物質）を３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅ４０Ｓシステムを使用して精製して、７−アミノ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−４−オンを生成し、
収量：３７．２ｍｇ，２０％
ＭＨ^＋＝２７１
そして５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した時、５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−１−オキサ−４，８−ジアザ−フェナントレン−７−オンを得た。

収量：８０ｍｇ，４２％

（２，４−ジニトロ−フェニルスルファニル）−酢酸エチルエステル

テトラヒドロフラン（３２ｍｌ）中２，４−ジニトロフルオロベンゼン（１５．７ｍｌ，１２４．８ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。この溶液に、トリエチルアミン（１７．４ｍｌ，１２４．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を氷浴で冷却した。次いで、この溶液にテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中２−メルカプト酢酸エチル（１５ｇ，１２４．８ｍｍｏｌ）溶液を徐々に滴下した。反応混合液を窒素雰囲気下で一夜放置して室温まで暖めた。次いで、溶液を氷２００ｍｌ上に注入し、そして氷が解けるまで撹拌した。得られる溶液を酢酸エチルで２回抽出し、そして有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、そして濾液を真空蒸発させて褐色オイルを得た。このオイルをヘキサンと少量のジエチルエーテルを用いて粉砕した。粘着性の固形物を濾別し、次いでヘキサンで洗浄して（２，４−ジニトロ−フェニルスルファニル）−酢酸エチルエステルを得た。

収量：３７．２ｇ

６−アミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン

鉄（３０．２ｇ，５４０ｍｍｏｌ）、氷酢酸（２ｍｌ）および水（４０ｍｌ）の混合液を、滴下ロートと上部撹拌機を備えた５００ｍｌ三口丸底フラスコ中に調製した。氷酢酸（４０ｍｌ）と酢酸エチル（４０ｍｌ）中（２，４−ジニトロ−フェニルスルファニル）−酢酸エチルエステル（１１．７９ｇ，４１．２ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。添加後、滴下ロートをコンデンサーに置き換え、溶液を８０℃で３．５時間加熱し、次いで室温で一夜撹拌させた。混合液をセライトをとおして濾過し、そしてセライトを酢酸エチルおよび水で洗浄した。分液ロート中で層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で、飽和重炭酸ナトリウムで２回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空蒸発させて褐色固体として６−アミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンを得た。

収量：３．９ｇ，５２％

３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルアミン

５０ｍｌテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中６−アミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（１．９５ｇ，１０．８２ｍｍｏｌ）溶液を調製した。この溶液にテトラヒドロフラン（２４ｍｌ，４８．６９ｍｍｏｌ）中２Ｍボラン−硫化ジメチル錯体（２４ｍｌ）を添加した。溶液を５時間窒素雰囲気下で加熱還流し、次いで一夜室温に冷却した。メタノールを少量づつ添加して未反応のボラン−硫化ジメチル錯体を反応停止させた。次いで、この溶液を０．５時間還流した。溶媒を真空除去し、そして残渣を２０、４０および６０％酢酸エチル／ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有するもっとも純粋なフラクションを回収して、緑色オイルとして３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルアミンを得た。

収量：１．０ｇ，５８％

５−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−３，４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−１−チア−４，８−ジアザ−フェナントレン−７−オン
８−ヒドロキシ−８−トリフルオロメチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−１−チア−４，５−ジアザ−アントラセン−６−オン

トルエン２０ｍｌ中３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルアミン（０．９５ｇ，５．７２ｍｍｏｌ）、４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．８４ｍｌ，５．７２ｍｍｏｌ）およびピリジン４滴の溶液を調製し、次いで加熱還流した。若干の固形物が溶液から沈殿するのが観察された。５時間後、反応混合液を冷却し、そして溶媒を真空蒸発させた。この物質を５０％および７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅシステムを用いて精製して、２つの生成物を得た：
５−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−３，４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−１−チア−４，８−ジアザ−フェナントレン−７−オン
収量：０．７２ｇ
ＭＨ^＋＝３０５
および８−ヒドロキシ−８−トリフルオロメチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−１−チア−４，５−ジアザ−アントラセン−６−オン
収量：８０ｍｇ
ＭＨ^＋＝３０５

５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−１−チア−４，８−ジアザ−フェナントレン−７−オン

５−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−３，４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−１−チア−４，８−ジアザ−フェナントレン−７−オン（６９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の脱水を濃硫酸中１５０℃で実施した。溶液を約室温まで冷却し、氷水に添加し、１Ｍ炭酸ナトリウムで塩基性にさせ、酢酸エチルで３回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を蒸発させて、緑色固体として５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−１−チア−４，８−ジアザ−フェナントレン−７−オンを得た。

収量：定量的収率
ＭＮａ^＋＝３０９

５−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−５−トリフルオロメチル−１，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１λ ^６ −チア−４，８−ジアザ−フェナントレン−７−オン

５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−１−チア−４，８−ジアザ−フェナントレン−７−オン（０．１６ｇ，０．５５９ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（２０ｍｌ）およびジクロロメタン（２ｍｌ）中にそれを溶解することによって調製した。この溶液に、最少量の水に溶解したオキソーン（ｏｘｏｎｅ）（１．０３ｇ，１．６７７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液は不透明になるので少量のＴＨＦを添加し、そして混合液を室温で一夜撹拌させた。溶液を減圧下で蒸発させた。次いで、酢酸エチルをこの残渣に添加した。溶液を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この物質を６０％および７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅ４０Ｓシステムを用いて精製して、黄色固体として５−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−５−トリフルオロメチル−１，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１λ^６−チア−４，８−ジアザ−フェナントレン−７−オンを得た。

収量：０．１１ｇ，６１％
ＭＨ^＋＝３１９

イン・ビトロのアッセイ−アンドロゲン受容体濾過結合アッセイ
アッセイは、５ｐｍｏｌアンドロゲン受容体ＬＢＤ（Ｐａｎｖｅｒａ）または新しく調製したラットのサイトゾル３０Ｌ、０．５ｎＭ［^３Ｈ］Ｒ１８８１トレーサー（ＮＥＮ）、１．５μｌ（１０μＭ）試験化合物または媒質（３０％ＤＭＳＯ中に希釈された、ＤＭＳＯの最終濃度０．７５％）およびＴＥＤバッファー１５０μｌを含有する溶液の、総反応容量１５０μｌで満たした各ウエルを有する９６穴プレートにおいて実施した。（ＴＥＤバッファーは、１０ｍＭＴｒｉｓ．ＨＣｌｐＨ７．４、１ｍＭモリブデン酸ナトリウム（６０ｍｇ／２５０ｍｌ）、１．５ｍＭＥＤＴＡ、１ｍＭＤＴＴおよび１０％（ｖ／ｖ）グリセロールを含有する。）
１日目に、受容体、トレーサーおよびＴＥＤバッファーを含有する溶液を９６穴プレート上に分配した。次いで、希釈した試験化合物または対照の媒質を個々のウエルに添加し、そしてプレートを４℃で一夜インキュベートした。

２日目に、次に各ウエルに、ＴＥｐＨ８．０中２５ｍｇ／ｍｌにおいて調製した２０μｌのヒトγ−グロブリン（ＩＣＮ８２３１０２）およびＴＥｐＨ８．０中に調製した５５μｌの４０％ポリエチレングリコール８０００（ＪＴＢａｋｅｒＵ２２２−０８）を添加した。プレートを４℃で６０分間インキュベートした。インキュベーションの間、ハーベスターを、ＴＥｐＨ８．０中に調製した１０％ＰＥＧ８０００で洗浄し、そしてＧＦ／ＣＵｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６を１０％ＰＥＧで予め湿らした。結合反応液を濾過し、保持物（ｒｅｔｅｎｔａｔｅ）を１０％ＰＥＧで３回洗浄し、そして約４分間真空下で乾燥し、次いで５０℃で５分間乾燥し、次いで、下部を密閉した。Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０（Ｐａｃｋａｒｄ）２５μｌをフィルターウエルに添加し、そして上部を密閉した。次いで、プレートのウエルをＴｏｐＣｏｕｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）においてカウントした。

本発明の代表的化合物を上記操作にしたがってアンドロゲン受容体への結合について試験して表３に挙げたような結果を得た。０％以下の％阻害値は１μＭレベルにおいて結合がないことを示している。マイナスの数は、検出したカウントの低い数からの実験誤差の結果である。

前述の明細書は、具体的説明の目的のために提供される実施例とともに本発明の原理を教示しているので、本発明の実施は、次に示す請求項およびそれらの等価物の範囲内に入るような通常の変更、適応および／または改変のすべてを包含することを理解すべきである。

Claims

から選択される化合物、またはそれらの製薬学的に許容しうる塩もしくはエステル。
製薬学的に許容しうる担体および請求項１の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
請求項１の化合物の治療学的有効量を含む、アンドロゲン受容体によって媒介される障害を処置するための製薬学的組成物。