JP4603803B2

JP4603803B2 - 放出制御医薬組成物およびこれを用いる製剤

Info

Publication number: JP4603803B2
Application number: JP2004023499A
Authority: JP
Inventors: 克弘吉村; 和子岩屋; 季之山根
Original assignee: Taiyo Pharmaceutical Industry Co Ltd
Current assignee: Taiyo Pharmaceutical Industry Co Ltd
Priority date: 2004-01-30
Filing date: 2004-01-30
Publication date: 2010-12-22
Anticipated expiration: 2024-01-30
Also published as: JP2005213220A

Description

本発明は、タムスロシンまたはその医薬として許容しうる塩等の生理活性物質を含む徐放性医薬組成物およびこれを用いる製剤に関する。

近年の高齢化等によって、前立腺肥大症の患者は増大しつつある。この前立腺肥大症にには、排尿障害が伴うことが多く、その治療のため、タムスロシン等の排尿障害を処置する薬剤の需要も高まっている。また、当該疾患等においては、薬物を連用する必要があり、現在、タムスロシンを含有する薬剤として市販されているハルナールカプセルは、その目的に合わせて徐放性製剤として製剤設計されており、１日１回の投与で有効性を示すものである。

上記のハルナールカプセルに関する徐放技術は、製剤単位中の重量比率で実質的には７０％以上の結晶セルロースを加え、この混合物にアクリル酸系重合体、共重合体およびセルロース誘導体から選択される一種または二種以上の溶出制御剤を加え造粒して得られる粒状物（粒子）よりなるものである（特許文献１）。

特公平７−７２１２９号公報

しかしながら、上記の技術では結晶セルロースを多量に使用する必要があり、そのため他の添加剤の種類、量等に制限が出ると共に、自ずと薬剤を含む粉体の大きさを一定以上にしなければならず、徐放化の制御に制限があった。そのため、結晶セルロースの量に関係なく、タムスロシンの徐放化の制御ができる技術の開発が求められていた。

本発明者らは、タムスロシンの徐放化に関し、鋭意研究を行ったところ、無機酸または有機酸もしくはそれらの金属塩より選ばれる一種以上の成分および放出制御基剤を配合することで、意外にも結晶セルロースの量に制限されることなく、製剤からの薬物の溶出を制御でき、徐放化能を付与できることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、タムスロシンまたはその医薬として許容しうる塩、無機酸または有機酸もしくはそれらの金属塩より選ばれる一種以上の成分および放出制御基剤を含むことを特徴とする放出制御医薬組成物を提供するものである。

また本発明は、上記の放出制御医薬組成物を造粒して得られる細粒または顆粒およびこれらを打錠して得られる製剤を提供するものである。

本発明の放出制御医薬組成物は、タムスロシンまたはその医薬として許容しうる塩を製剤中の結晶セルロースの量に制限されることなく、溶出を制御することのできるものである。

また、本発明の放出制御医薬組成物を造粒して得られる顆粒または細粒は、球状であり、かつ、その粒径の分布の幅も小さいものとなる。

従って、本発明の放出制御医薬組成物またはこれを細粒または顆粒したものを利用して調製されたタムスロシン製剤は、徐放性製剤として優れた性能を有するものである。

本発明の放出制御医薬組成物（以下、「本発明組成物」という）は、タムスロシンまたはその医薬として許容しうる塩（以下、「タムスロシン類」ということもある）、無機酸または有機酸もしくはそれらの金属塩より選ばれる一種以上の成分および放出制御基剤を添加することにより調製されるものである。

本発明組成物に用いる、タムスロシンは、その化学名が５−［２−［［２−（ｏ−エトキシフエノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルフオンアミドである化合物であり、前記のとおり排尿障害改善作用を有するものである。また、その医薬として許容しうる塩としては、塩酸タムスロシンが好ましい。本発明組成物におけるタムスロシン類の含有量は特に制限されないが、その薬効を鑑みると０.１〜１.０ｍｇ程度である。なお、他の生理活性物質としては、医薬として使用しうるものであれば特段限定の必要はない。

また、本発明組成物に用いる、無機酸または有機酸のうち、無機酸としては硫酸、リン酸、硝酸が挙げられる。また、有機酸としては、硫酸、リン酸、硝酸、ケイ酸、酢酸、蓚酸、クエン酸、安息香酸が挙げられる。更に、これらの金属塩としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、アルミニウム等の金属と前記無機酸または有機酸との塩が挙げられる。これらは、他の添加剤との組合せ、目的とするタムスロシン類の徐放の程度等によって、その種類および量を適宜選択することができるが、リン酸、ケイ酸が好ましく、その金属塩類が更に好ましく、特にリン酸水素カルシウムおよび／または合成ケイ酸アルミニウムが好ましい。本発明組成物におけるこれらの含有量は、目的とする溶出の程度に併せてその量を適宜調整できるが、最終製品の単位製剤１重量部に対して、０.００１〜０.９重量部が好ましく、０.３〜０.６重量部がより好ましい。

更に、本発明組成物に用いる、放出制御基剤としては、セルロースアセテートフタレート、酢酸フタル酸セルロース、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸共重合体、カルボキシメチルエチルセルロース、エチルセルロース等が挙げられる。これらの放出制御基剤の中でも、胃溶性もしくは腸溶性のものを適宜選択して使用することが好ましく、特に薬効との関係から、腸溶性の放出制御基剤を使用することが好ましい。このような腸溶性の放出制御基剤としては、メタクリル酸コポリマーＬ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネートが挙げられる。本発明組成物におけるこれらの含有量は、選択した放出制御基剤の種類によって適宜調整できるが、最終製品の単位製剤１重量部に対して、０.０１〜０.５重量部が好ましく、０.０５〜０.３重量部がより好ましい。

本発明組成物は、上記した各成分に、更に必要により本発明の効果を損なわない範囲において、通常医薬の製剤化に用いられる種々の不活性担体を添加し、常法に従って混合することにより製造することができる。このような不活性担体の例としては、結晶セルロ−ス、ヒドロキシプロピロセルロ−ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス等のセルロース類、乳糖、Ｄ−マンニト−ル、トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、硬化油、ポリエチレングリコ−ル、酸化チタン、タ−ル色素等が挙げられ、これらは単独あるいは混合して使用することができる。これらの不活性担体の中でもセルロース類が好ましく、結晶セルロースがより好ましい。

かくして得られた本発明組成物は、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル剤等、特に制限無く経口投与可能な固形製剤とすることができる。具体的に、錠剤、カプセル剤とする場合には、顆粒または細粒を上記組成物から予め製した上で、他の添加剤と共に圧縮成型して錠剤とするか、カプセルに充填としてカプセル剤とすることが好ましい。

上記組成物から細粒または顆粒を製するには、撹拌造粒、転動流動層造粒等が使用できるが、撹拌造粒がより好しい。このようにして得られる細粒または顆粒は、例えば、真円度（球の長径／短径の比）が約０.７５以上、好ましくは０.８以上の球状であり、粒径が０.２〜２.０ｍｍ、好ましくは０.３〜１.５ｍｍ、より好ましくは０.５〜１.０ｍｍのものとなる。また、この細粒または顆粒の粒径の分布はある大きさに揃ったものとなる。

また、上記顆粒には適宜コーティング剤を用いてコーティングをすることも可能である。コーティング剤の基剤は使用する目的により異なるが、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース等のセルロース系コーティング基剤、アクリル酸メチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ等のアクリル系コーティング基剤等が挙げられる。

なお、本発明組成物の製剤化にあたっては、可溶化、安定化、着色、重量調整等の為に適宜他の添加剤を加えることができる。可溶化に寄与する添加剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、シクロデキストリン等が挙げられる。また、安定化に寄与する添加剤としては、例えば、アスコルビン酸、トコフェノール、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。更に、着色剤としてはタール色素、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄等が挙げられる。また更に、重量調整等に使用する添加剤としては賦形剤、崩壊剤、結合剤等が挙げられる。賦形剤としては乳糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−マンニトール等の糖アルコール、精製白糖、コーンスターチ、バレイショデンプン等が挙げられる。崩壊剤としては部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスポビドン等が挙げられる。また、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、ゼラチン、プルラン等が挙げられる。

斯くして得られる製剤は、本発明組成物中に無機酸または有機酸と放出制御基剤が含まれているため、十分な徐放性を有するものである。特に、本発明製剤を細粒または顆粒にした場合、その形状が後記電顕写真で示すように球状に極めて近いものであり、かつ、その粒径の分布の幅が小さいため、溶出の制御が優れ、ロット間のバラツキが防止されたものとなる。

次に実施例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例になんら制約されるものではない。

実施例１
５−［２−［［２−（ｏ−エトキシフエノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルフオンアミド塩酸塩（以下、「塩酸タムスロシン」という）を０.５ｇ、結晶セルロースを１６５.５ｇ、リン酸水素カルシウムを１９１ｇ、メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５：Ｒｏｈｍ製）を３４.５ｇ加え撹拌造粒機にて造粒した。得られた顆粒を流動層造粒機にて乾燥した。得られた顆粒を電子顕微鏡で観察したところ真円度が０.９５程度の球状をしていた。

実施例２
実施例１におけるリン酸水素カルシウムをリン酸水素カルシウム５１ｇ、合成ケイ酸アルミニウムを２５.４ｇに変更した以外は実施例１と同様の条件で細粒を得た。得られた細粒を電子顕微鏡で観察したところ、実施例１とほぼ同様の真円度であった。

実施例３
実施例１におけるリン酸水素カルシウムをリン酸水素カルシウム１９.２ｇ、合成ケイ酸アルミニウムを５７.２ｇに変更した以外は実施例１と同様の条件で細粒を得た。得られた細粒を電子顕微鏡で観察したところ、実施例１とほぼ同様の真円度であった。

実施例４
実施例１におけるリン酸水素カルシウムをリン酸水素カルシウム１２.８ｇ、合成ケイ酸アルミニウムを６３.６ｇに変更した以外は実施例１と同様の条件で細粒を得た。得られた細粒を電子顕微鏡で観察したところ、実施例１とほぼ同様の真円度であった。

実施例５
実施例１におけるリン酸水素カルシウムをリン酸水素カルシウム４.８ｇ、合成ケイ酸アルミニウムを７１.６ｇに変更した以外は実施例１と同様の条件で細粒を得た。得られた細粒を電子顕微鏡で観察したところ、実施例１とほぼ同様の真円度であった。

実施例６
実施例１におけるリン酸水素カルシウムをリン酸水素カルシウム１.６ｇ、合成ケイ酸アルミニウムを７４.８ｇに変更した以外は実施例１と同様の条件で細粒を得た。得られた細粒を電子顕微鏡で観察したところ、実施例１とほぼ同様の真円度であった。

実施例７
実施例１におけるリン酸水素カルシウムを合成ケイ酸アルミニウムに変更した以外は実施例１と同様の条件で細粒を得た。得られた細粒を電子顕微鏡で観察したところ、実施例１とほぼ同様の真円度であった。

比較例１
実施例１におけるリン酸水素カルシウムを低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに変更した以外は実施例１と同様の条件で細粒を得た。

試験例１
本発明製剤における活性物質の溶出を、下記に示す溶出試験方法で試験した。その結果は図１に示した。

（溶出試験方法）
日本薬局方の溶出試験第２法パドル法に従い、活性成分として０.２ｍｇに相当する塩酸タムスロシンを用い、パドル回転数を５０ｒｐｍ、溶出試験液（水）を９００ｍｌとして試験を実施した。なお、塩酸タムスロシンの検出方法はＨＰＬＣ法を用いた。ＨＰＬＣ法の操作条件については下記に示した。

（操作条件）
検出器：紫外吸光光度計（２２５ｎｍ）
カラム：内径約３.０ｍｍ×長さ１５０ｍｍのステンレス管に充填剤としてオクタデシ
ルシリル化シリカゲルを充填した。
カラム温度：３５℃
移動相：０.０５ｍｏｌ／Ｌ過塩素酸溶液／アセトニトリル混液（７：３）
流量：約０.５ｍＬ／ｍｉｎ

（結果）
図１に示すように、本発明製剤は製剤中のリン酸水素カルシウムと合成ケイ酸アルミニウムの比率を変化させることによって、塩酸タムスロシンの溶出時間を制御することができた。

試験例２
各実施例および比較例で得られた顆粒を１４メッシュ（Ｍ）、２０メッシュ、３２メッシュおよび４２メッシュのふるいを用い粒度分布を測定した。なお、測定方法は、第１４改正日本薬局方に記載の製剤の粒度の試験方法に準じて実施した。その結果を表１に示した。

本試験の結果より、本発明製剤は製剤中に有機酸塩もしくは無機塩等を含有せしめることにより、ある程度大きな球形顆粒となり、かつ、ある大きさの粒径にその分布が揃っていたことが判った。

試験例３
実施例１の製剤を電子顕微鏡で観察した結果を図２に示した。その結果、実施例１の製剤は、真円度が０.９５の非常にきれいな球形で、その粒径の大きさが揃っていたことが判った。

本発明の放出制御医薬組成物はタムスロシン類を徐放させることができるので、これを利用して得られる製剤等は、前立腺肥大症における排尿障害の治療に効果的に利用することができる。

図１は、実施例１〜７で製造した製剤の塩酸タムスロシンの時間と溶出率の関係を示す図面である。図２は、実施例１で製造した製剤の電子顕微鏡写真である（×５０）。以上

Claims

タムスロシンもしくはその医薬として許容しうる塩；硫酸、リン酸、硝酸、ケイ酸、酢酸、蓚酸、クエン酸、安息香酸より選ばれる無機酸もしくは有機酸またはそれらの金属塩より選ばれる一種以上の成分；およびセルロースアセテートフタレート、酢酸フタル酸セルロース、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸共重合体、カルボキシメチルエチルセルロースおよびエチルセルロースより選ばれる放出制御基剤を含み；かつ、撹拌造粒法または転動流動層造粒法によって形成された細粒または顆粒からなることを特徴とする放出制御医薬組成物。
無機酸もしくは有機酸の金属塩が、アルカリ金属、アルカリ土類金属またはアルミニウムから選ばれる金属の塩である請求項１に記載の放出制御医薬組成物。
更に、セルロース系添加剤を含むものである請求項１または請求項２に記載の放出制御医薬組成物。
セルロース系添加剤が、結晶セルロースである請求項３に記載の放出制御医薬組成物。
無機酸がリン酸もしくはケイ酸である請求項１に記載の放出制御医薬組成物。
粒径が０.５〜２.０ｍｍである細粒または顆粒からなる請求項１ないし５のいずれかに記載の放出制御医薬組成物。
真円度が０．７５以上である細粒または顆粒からなる請求項１ないし６のいずれかに記載の放出制御医薬組成物。
タムスロシンもしくはその医薬として許容しうる塩；硫酸、リン酸、硝酸、ケイ酸、酢酸、蓚酸、クエン酸、安息香酸より選ばれる無機酸もしくは有機酸またはそれらの金属塩より選ばれる一種以上の成分；およびセルロースアセテートフタレート、酢酸フタル酸セルロース、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸共重合体、カルボキシメチルエチルセルロースおよびエチルセルロースより選ばれる放出制御基剤を含み；かつ、撹拌造粒法または転動流動層造粒法によって形成された細粒または顆粒を打錠して得られる製剤。