JP4521899B2

JP4521899B2 - Clotamiton-containing skin external solution

Info

Publication number: JP4521899B2
Application number: JP24130499A
Authority: JP
Inventors: 一久佐村
Original assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 1999-08-27
Filing date: 1999-08-27
Publication date: 2010-08-11
Anticipated expiration: 2019-08-27
Also published as: JP2001064165A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、クロタミトンを含有する物理化学的に安定であり、且つ、刺激性の少ない外用液剤、特にローション剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
痒みを伴なう乾燥性皮膚疾患の治療薬として、尿素に抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、清涼化剤を配合したローション剤等の外用液剤、及び、尿素にクロタミトンを配合した乳剤等の外用液剤が知られている。
しかし、尿素に抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、清涼化剤等を配合したローション剤等の外用液剤は、主剤の溶解補助剤として添加する場合が多いアルコールに由来する皮膚刺激性や、添加したリドカイン等の局所麻酔剤由来の刺激臭が強い等の問題がある。また、例えば特公平７ー７４１４４には、クリーム剤等の尿素含有製剤剤におけるエーテル型非イオン性界面活性剤の添加による乳化が記載されているが、安定性確保の観点から高級アルコールや炭化水素を多量に配合している為、刺激性があり、クリーム剤においては高粘度に由来するべたつき感があり、いずれも使用感において満足がいくものではなかった。
さらに、クロタミトン含有の外用液剤は、例えば特開平７ー１２６１５９に開示されている方法により調製可能であるが、その安定性確保の観点から高粘度のクリーム剤及び軟膏剤としている為、皮膚の広範囲への塗布や毛髪部への塗布には使いにくい。
一方、尿素とクロタミトンを配合した乳剤等の外用液剤は、現在、市販品が存在するが、例えば４０℃のような高温下でクリーミングや相分離を生じることが多く、流通過程及び保管過程における安定性に問題のある場合が多い。また、特開平９ー１９９３０６には、クロタミトンのアルコールやグリコール類への溶解性を利用した技術が開示されているが、一般にアルコールやグリコール類を多量に配合した場合は、べたつき感や皮膚刺激性が強く塗布使用感は良好とは言えない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
痒みを伴なう乾燥性皮膚疾患の治療薬として、使用時のべたつき、皮膚刺激性及び刺激臭が少なく塗布使用感に優れ、且つ、製剤の物理化学的安定性に優れる全身に塗布可能な外用液剤の開発が求められている。
特に、鎮痒剤として有用性の高いクロタミトン、乾皮症及び角化症治療剤の尿素の両者を含有する外用液剤においては、現在市販品は存在するものの、１）クロタミトンはエステル油に溶解しやすいが低級アルコールやグリコール類との共存により水に溶解しやすいという物性を有する為、乳化されにくいこと２）尿素及びその安定化の為に配合するｐＨ調製剤や緩衝剤などの配合は、乳化系を不安定にしやすいという特性を有すること、の２点の理由により、高温保存下での相分離を生じることが多く、物理化学的に安定な外用液剤の開発が期待されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、クロタミトン及び尿素を含有する外用液剤において、非イオン性界面活性剤及び油脂を配合してなる外用液剤である。本発明に係るクロタミトンと尿素を含有する外用液剤は、高温保存下での相分離を生じることがなく物理化学的に安定であり、特にローション剤の良好な安定性と塗布使用感の確保を可能とするものである。同時に、本発明に係るクロタミトン及び尿素を含有する外用液剤においては、非イオン性界面活性剤及び油脂の配合により良好な乳化状態の達成が可能であり、アルコールやグリコール酸を多量に添加する必要がない為、使用時のべたつき、皮膚刺激性及び刺激臭が少なく塗布使用感に優れるという極めて優れた特徴を有する。
【０００５】
本発明に係る非イオン性活性剤は親水性の非イオン性界面活性剤が望ましく、ＨＬＢが１０以上であることがさらに望ましい。また、ＨＬＢが１０以上である非イオン性界面活性剤に、ＨＬＢ１０未満の非イオン性界面活性剤を併用してもよい。非イオン性界面活性剤は、エーテル型非イオン性界面活性剤及び/又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が望ましい。
エーテル型非イオン性界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルが挙げられるが、望ましくは、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル及び/又はポリオキシエチレンベヘニルエーテルである。エーテル型非イオン性界面活性剤以外の非イオン性界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられ、特にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が望ましい。
【０００６】
油脂としては、合成エステル油、天然トリグリセライド、炭化水素、シリコーン油などが挙げられ、これらのうち１種類又は２種類以上を混合して使用してもよい。
本発明に係る油脂は、室温で液状のものが望ましく、特に、室温で液状のエステル油を使用することが望ましい。油脂として、１種類のエステル油単独でもよいし、２種類以上のエステル油を併用してもよいし、エステル油と他の油脂を１種類以上組み合わせて使用してもよい。また、油脂基剤として、高級アルコールや高級脂肪酸を添加してもよい。
尚、室温で液状の合成エステル油とは、例えば、中鎖脂肪酸トリグリセライド（ＯＤＯ）、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、オレイン酸オレイル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、ジカプリル酸プロピレングリコールが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。天然トリグリセライドは、例えば、オリーブ油、大豆油、月見草油が挙げられ、炭化水素は、例えば、流動パラフィン、スクワラン、ポリイソブテンが挙げられる。高級アルコールとは、例えば、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等が挙げられるが、もちろんこれらに限定される訳ではない。
【０００７】
外用液剤とは、例えば、ローション剤、乳剤、懸濁剤などが挙げられる。ローション剤は、通常、医薬品を水性の液中に溶解又は微細均等に分散して製した、皮膚に塗布する液状の外用剤であり、例えば、薬剤を水、エタノール、グリセリン、グリコール類等の水性の液体中に完全に溶解させた溶液性ローション、水難溶性の固体又は液体の薬剤を水性の液中に微細均等に分散させた懸濁性ローション又は乳剤性ローション等がある。
【０００８】
本発明に係る外用液剤、特にローション剤におけるクロタミトンと油脂との配合比率は、クロタミトン１重量部に対して油脂１．２〜４重量部であることが望ましい。また、油脂としては、室温で液状のエステル油の使用が望ましいが、本発明に係る外用液剤、特にローション剤におけるクロタミトンと室温で液状のエステル油との配合比率は、クロタミトン１重量部に対してエステル油０．６〜３重量部であることが望ましい。
さらに、本発明に係る外用液剤、特にローション剤における非イオン性界面活性剤の配合比率は、外用液剤の総量１重量部に対して０．０３〜０．１重量部であることが望ましい。
【０００９】
本発明に係る痒みを伴なう乾燥性皮膚の治療薬としての外用液剤中のクロタミトンの配合量は、０．５〜１０重量％であり、望ましくは、５〜１０重量％である。
また外用液剤中の尿素の配合量は、１〜２５重量％であり、望ましくは５〜２０重量％であり、更に望ましくは１０〜２０重量％である。
【００１０】
本発明に係る外用液剤中には、クロタミトン、尿素の他に、抗ヒスタミン剤であるジフェンヒドラミン又はその塩酸塩、マレイン酸クロルフェニラミン、タンニン酸塩、プレドニゾロン等のステロイド剤、リドカイン等の局所麻酔剤、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、インドメタシン等の抗炎症剤、酢酸トコフェロール、ビタミンＡ油、コレカルシフェロール等のビタミン剤を配合してもよい。
また、本発明に係る外用液剤には、非薬効成分として、保湿剤、防腐剤、抗酸化剤、キレート剤等を配合してもよい。保湿剤とは、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１,３ーブチレングリコール等の多価アルコール、ソルビトール、還元麦芽糖水飴、キシリトール、エリスリトール等の糖類、アラニン、グリシン、プロリン等のアミノ酸類、アラビアゴム、ムコ多糖類などの高分子を配合してもよい。防腐剤としては、例えば、パラベン類、安息香酸塩を、抗酸化剤は、例えば、トコフェロール（ビタミンＥ）、ＢＨＴを、キレート剤としては、例えば、ＥＤＴＡ又はそのアルカリ塩等が挙げられる。
【００１１】
本発明に係る外用液剤、特にローション剤は、加温条件下及び低温条件下のいずれにおいても、その相分離を起こすことなく物理化学的に安定であり、また、塗布使用性は良好でべたつき感は少なく、さらに刺激臭もないという際立って優れた物性を有している。
【００１２】
本発明に係る外用液剤は通常用いられる方法により製造することができる。
例えば、流動パラフィン５０ｇ、セバシン酸ジイソプロピル５０ｇ、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル６０ｇを入れて十分に撹拌混合後、酢酸トコフェロール５ｇ、クロタミトン５０ｇを溶解させる。別に、適量の精製水にグリセリン６０ｇと適量のクエン酸を添加し撹拌混合して溶解させ、さらに尿素１００ｇを添加して溶解させる。
次に、この両液を混合して乳化させ、主成分としてクロタミトン、尿素を配合してなる乳剤性ローションを製造することができる。
【００１３】
【発明の効果】
本発明によると、クロタミトン及び尿素を含有する物理化学的安定性に優れ、使用時のべたつき、皮膚刺激性及び刺激臭が少なく塗布使用感に優れ、且つ、全身に塗布可能な外用液剤とすることが可能である。その効果例を以下に示す。
【００１４】
実験例
（１）外用液剤中の油脂の効果
下記に示す実施例４及び実施例６で得られた添加した油脂の種類と添加量の異なる外用液剤を、対照例１、対照例２及び対照例３と比較して、物性評価を行なった。評価項目は、目視による外観評価（製造初期、４５℃と冷所（５℃）で各々１ヶ月保存）、製造初期における刺激臭の有無及び塗布使用感の官能検査である。その結果を表１に示した。
【００１５】
【表１】

【００１６】
実施例４及び実施例６のいずれにおいても、目視による外観評価（製造初期、４５℃と冷所（５℃）で各々１ヶ月保存）では均一で良好な乳化状態が保たれて、いた。また、製造初期における刺激臭はなく、さらにべたつき感や皮膚刺激性もなく塗布使用感は良好であった。
【００１７】
ａ）油脂の配合比率の効果
実施例４と対照例３の外用液剤では、油脂として流動パラフィンと室温で液状のエステル油であるセバシン酸ジイソプロピル（ＤＩＳ）を配合しているが、その配合量が異なる。油脂の配合量は、実施例４では６％（流動パラフィン３％、ＤＩＳ３％）、対照例３では１．５％（流動パラフィン１％、ＤＩＳ０．５％）であり、室温で液状のエステル油の配合量は、実施例４では３％、対照例３では０．５％である。したがって、クロタミトン１重量部に対する油脂の配合比率は、実施例４では１．２重量部、対照例３では０．３重量部である。また、クロタミトン１重量部に対する室温で液状のエステル油の配合比率は、実施例４では０．６重量部、対照例３では０．１重量部である。
実施例４と対照例３の比較評価の結果、油脂の配合比率が大きい実施例３では、製造初期、４５℃と冷所（５℃）における各々１ヶ月保存品のいずれにおいても、均一で良好な乳化状態の外観が保たれていたが、油脂の配合比率が小さい対照例３（クロタミトン１重量部に対する油脂の配合比率は０．３重量部、クロタミトン１重量部に対する室温で液状のエステル油の配合比率は０．１重量部）では、製造初期において既に水相と油相の相分離が生じていた。
以上から、本発明における油脂の配合効果は明らかであり、クロタミトン１重量部に対して油脂を少なくとも０．３重量部より多く配合することにより良好な乳剤が得られることは明白である。同時に、クロタミトン１重量部に対して室温で液状のエステル油を少なくとも０．１重量部より多く配合することにより良好な乳剤が得られることは明らかである。
ｂ）室温で液状であるエステル油の効果
実施例６の外用液剤では、油脂として流動パラフィンと室温で液状のエステル油である中鎖脂肪酸トリグリセライド（ＯＤＯ）を配合しているが、対照例１及び対照例２では、油脂としては流動パラフィンのみを配合している。なお、油脂の配合量は、実施例６では１０％（流動パラフィン５％、ＯＤＯ５％）、対照例１では１０％（流動パラフィン１０％）、対照例２では６％（流動パラフィン６％）であり、したがって、クロタミトン１重量部に対する油脂の配合比率は、実施例６では２重量部であり、対照例１及び対照例２では、各々２重量部、１．２重量部である。
実施例６と対照例１及び対照例２の評価の結果、油脂として室温で液状であるエステル油を配合した実施例６では、製造初期、４５℃と冷所（５℃）における各々１ヶ月保存品のいずれにおいても、均一で良好な乳化状態の外観が保たれていたが、エステル油を配合していない対照例１及び対照例２では、製造初期において既に水相と油相の相分離又は液剤表面における油浮きが生じていた。
以上から、本発明における室温で液状であるエステル油の配合による乳化安定化効果は明らかである。
【００１８】
（２）外用液剤中の非イオン性界面活性剤の効果
下記に示す非イオン性界面活性剤（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル）を６％添加した実施例６で得られた外用液剤を、対照例４（添加量１．５％）と比較して、物性評価を行なった。評価項目は、目視による外観評価（製造初期、４５℃と冷所（５℃）で各々１ヶ月保存）、製造初期における刺激臭の有無及び塗布使用感の官能検査である。その結果を同様に表１に示した。
【００１９】
実施例６と対照例４の比較評価の結果、非イオン性界面活性剤の配合比率が外用液剤の総量１重量部に対して０．０６重量部である実施例６の外用液剤では、製造初期、４５℃と冷所（５℃）における各々１ヶ月保存品のいずれにおいても、均一で良好な乳化状態の外観が保たれていたが、非イオン性界面活性剤の配合比率が小さい（外用液剤の総量１重量部に対して０．０１５重量部配合）対照例４では、製造初期において既に外用液剤の表面に油浮きが生じていた。
以上から、本発明における非イオン性界面活性剤の配合による乳化安定化効果は明らかであり、外用液剤の総量１重量部に対してポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル等の非イオン性界面活性剤を少なくとも０．０１５重量部より多く、望ましくは０．０２重量部以上配合することにより良好な乳剤が得られることは明白である。
【００２０】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるわけではない。
【００２１】
実施例１
溶解槽Ａに、流動パラフィン５０ｇ、セバシン酸ジイソプロピル（ＤＩＳ）５０ｇ、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル（ＰＢＣ）６０ｇを入れて８０℃にて十分に撹拌混合後、酢酸トコフェロール５ｇ、クロタミトン５０ｇ、ジフェンヒドラミン１０ｇ、ｄーδートコフェロール（ＥmixＤ）０．５ｇを溶解させた。別に溶解槽Ｂに、適量の精製水、適量のクエン酸及びグリセリン６０ｇを入れて撹拌混合後、グリチルリチン酸ジカリウム５ｇを添加して８７℃にて撹拌溶解させ、さらに尿素１００ｇを添加して溶解させた。
次に、７５℃で、乳化槽Ｃ中に溶解槽Ａ中の溶液を吸引濾過し、さらに溶解槽Ｂ中の溶液を吸引濾過した後に、７５℃で１０分間の乳化を行ない、その後、撹拌を継続しながら冷却して、クロタミトン、非イオン性界面活性剤、油脂を配合してなる乳剤性ローションを得た。処方を表２に示した。
【００２２】
【表２】

【００２３】
実施例２〜実施例７
溶解槽Ａに、流動パラフィン０〜１０ｇ、セバシン酸ジイソプロピル（ＤＩＳ）０〜５ｇ、ミリスチン酸オクチルドデシル（ＭＯＤ）０〜１６ｇ、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ−ＥＸ）０〜１０ｇ、プロピレングリコールジカプリレート（Ｓｅｆｓｏｌ２２８）０〜５ｇ、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル（ＰＢＣ）０〜８ｇ、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル（ＢＢ）０〜３ｇを入れて８０℃にて十分に撹拌混合後、酢酸トコフェロール０．５ｇ、クロタミトン５〜１０ｇ、ジフェンヒドラミン０〜１ｇ、ｄーδートコフェロール（ＥmixＤ）０．０５ｇを溶解させた。別に溶解槽Ｂに、適量の精製水、適量のクエン酸、グリセリン４〜８ｇ、メチルパラベン０．２ｇを入れて撹拌混合後、グリチルリチン酸ジカリウム０．５ｇを添加して８７℃にて撹拌溶解させ、さらに尿素１０ｇを添加して溶解させた。
次に、７５℃で、乳化槽Ｃ中に溶解槽Ａ中の溶液を吸引濾過し、さらに溶解槽Ｂ中の溶液を吸引濾過した後に、７５℃で１０分間の乳化を行ない、その後、撹拌を継続しながら冷却して、クロタミトン、非イオン性界面活性剤、油脂を配合してなる乳剤性ローションを得た。各処方は、先述したように表１に示した。
【００２４】
実施例２〜実施例７のいずれにおいても、目視による外観評価（製造初期、４５℃と冷所（５℃）で各々１ヶ月保存）では均一で良好な乳化状態が保たれており、また製造初期における刺激臭はなく、さらに塗布使用感はべたつき感がなく良好であった。
【００２５】
実施例８〜実施例１０
溶解槽Ａに、流動パラフィン５ｇ、中鎖脂肪酸トリグリセライド（ＯＤＯ）５ｇ、セトステアリルアルコール０〜１．２ｇ、ベヘニルアルコール０〜０．５ｇ、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル（ＰＢＣ）５ｇを入れて８０℃にて十分に撹拌混合後、酢酸トコフェロール０．５ｇ、クロタミトン５ｇ、ジフェンヒドラミン１ｇ、ｄーδートコフェロール（ＥmixＤ）０．０５ｇを溶解させた。別に溶解槽Ｂに、適量の精製水、適量のクエン酸、グリセリン８ｇ、メチルパラベン０．２ｇを入れて撹拌混合後、グリチルリチン酸ジカリウム０．５ｇを添加して８７℃にて撹拌溶解させ、さらに尿素１０ｇを添加して溶解させた。
次に、７５℃で、乳化槽Ｃ中に溶解槽Ａ中の溶液を吸引濾過し、さらに溶解槽Ｂ中の溶液を吸引濾過した後に、７５℃で１０分間の乳化を行ない、その後、撹拌を継続しながら冷却して、クロタミトン、非イオン性界面活性剤、油脂を配合してなる乳剤性ローションを得た。各処方を表３に示した。
【００２６】
【表３】

【００２７】
実施例８〜実施例１０のいずれにおいても、目視による外観評価（製造初期、４５℃と冷所（５℃）で各々１ヶ月保存）では均一で良好な乳化状態が保たれており、また製造初期における刺激臭はなく、さらに塗布使用感はべたつき感がなく良好であった。
【００２８】
実施例１１〜１６
溶解槽Ａに、流動パラフィン５ｇ、中鎖脂肪酸トリグリセライド（ＯＤＯ）５ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ）０〜５ｇ、レシチン０〜０．５ｇ、ステアリン酸ポリオキシル（ＭＹＳ）０〜０．５ｇ、グリセリン脂肪酸エステル０〜１ｇ、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル０〜５ｇを入れて８０℃にて十分に撹拌混合後、酢酸トコフェロール０．５ｇ、クロタミトン５ｇ、ジフェンヒドラミン１ｇ、ｄーδートコフェロール（ＥmixＤ）０．０５ｇを溶解させた。別に溶解槽Ｂに、適量の精製水、適量のクエン酸、グリセリン２〜４ｇ、メチルパラベン０．２ｇを入れて撹拌混合後、グリチルリチン酸ジカリウム０．５ｇを添加して８７℃にて撹拌溶解させ、さらに尿素１０ｇを添加して溶解させた。
次に、７５℃で、乳化槽Ｃ中に溶解槽Ａ中の溶液を吸引濾過し、さらに溶解槽Ｂ中の溶液を吸引濾過した後に、７５℃で１０分間の乳化を行ない、その後、撹拌を継続しながら冷却して、クロタミトン、非イオン性界面活性剤、油脂を配合してなる乳剤性ローションを得た。各処方を表４に示した。
【００２９】
【表４】

【００３０】
実施例１１〜実施例１６のいずれにおいても、目視による外観評価（製造初期、４５℃と冷所（５℃）で各々１ヶ月保存）では均一で良好な乳化状態が保たれており、また製造初期における刺激臭はなく、さらに塗布使用感は、べたつき感及び皮膚刺激性がなく良好であった。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a physicochemically stable clotamiton-containing externally applied liquid preparation, particularly a lotion preparation, which is less irritating.
[0002]
[Prior art]
Known as therapeutic agents for dry skin diseases with itching are topical solutions such as antihistamines, local anesthetics, and lotions containing refreshing agents in urea, and emulsions such as emulsions containing crotamiton in urea. It has been.
However, topical liquids such as lotions that contain antihistamines, local anesthetics, and refreshing agents in urea are often used as a solubilizing agent for the skin, such as skin irritation derived from alcohol, added lidocaine, etc. There are problems such as a strong irritating odor derived from a local anesthetic. Further, for example, Japanese Patent Publication No. 7-74144 describes emulsification by adding an ether type nonionic surfactant in a urea-containing preparation such as a cream. From the viewpoint of ensuring stability, higher alcohols and hydrocarbons are described. In addition, the cream formulation was irritating, and the cream preparation had a sticky feeling derived from high viscosity, and none of them was satisfactory in use feeling.
Furthermore, clotamiton-containing liquid preparations for external use can be prepared by, for example, the method disclosed in JP-A-7-126159. From the viewpoint of ensuring stability, however, they are made into creams and ointments with high viscosity. Difficult to use for application to hair and hair.
On the other hand, there are currently commercially available liquid preparations such as emulsions containing urea and crotamiton, but creaming and phase separation often occur at high temperatures such as 40 ° C., which are stable in distribution and storage processes. Often there is a problem with sex. Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-199306 discloses a technique using the solubility of crotamiton in alcohols and glycols. Generally, when a large amount of alcohol or glycols is blended, stickiness or skin irritation However, it cannot be said that the application feeling is good.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
As a remedy for dry skin diseases accompanied by itchiness, external use that can be applied to the whole body with less stickiness, skin irritation and irritating odor, excellent application feeling, and excellent physicochemical stability of the preparation There is a need for the development of solutions.
In particular, in the topical solution containing both crotamiton, which is highly useful as an antipruritic agent, and urea, a therapeutic agent for xeroderma and keratosis, although there are currently commercially available products, 1) crotamiton is easily dissolved in ester oil. It is difficult to emulsify because it has the property of being easily dissolved in water due to the coexistence with lower alcohols and glycols. 2) The formulation of pH adjusters and buffering agents blended for stabilization of urea is an emulsifying system. In many cases, phase separation occurs under high temperature storage, and the development of a physicochemically stable liquid for external use is expected.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The present invention is an external liquid preparation comprising a nonionic surfactant and an oil / fat in an external liquid preparation containing crotamiton and urea. The liquid preparation for external use containing crotamiton and urea according to the present invention is physicochemically stable without causing phase separation under high-temperature storage, and in particular, it is possible to ensure good stability of the lotion agent and the feeling of application. It is what. At the same time, in the liquid preparation for external use containing crotamiton and urea according to the present invention, it is possible to achieve a good emulsified state by blending a nonionic surfactant and oil and fat, and it is necessary to add a large amount of alcohol or glycolic acid. Therefore, it has extremely excellent characteristics such as less stickiness during use, skin irritation and irritating odor, and excellent application feeling.
[0005]
The nonionic active agent according to the present invention is preferably a hydrophilic nonionic surfactant, and more preferably has an HLB of 10 or more. Moreover, you may use together the nonionic surfactant below HLB10 with the nonionic surfactant whose HLB is 10 or more. The nonionic surfactant is preferably an ether type nonionic surfactant and / or polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
Examples of the ether type nonionic surfactant include polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether, polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene alkylphenyl ether, and preferably polyoxyethylene polyoxypropylene cetyl ether. And / or polyoxyethylene behenyl ether. Nonionic surfactants other than ether type nonionic surfactants include, for example, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbit fatty acid ester, polyethylene glycol fatty acid ester, polyglycerin fatty acid Examples include esters, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil is particularly desirable.
[0006]
Examples of the fats and oils include synthetic ester oils, natural triglycerides, hydrocarbons, silicone oils, and the like, and one or more of these may be used in combination.
The fats and oils according to the present invention are preferably liquid at room temperature, and particularly preferably ester oil that is liquid at room temperature. As fats and oils, one type of ester oil may be used alone, two or more types of ester oils may be used in combination, or one or more types of ester oils and other types of fats and oils may be used in combination. Moreover, you may add a higher alcohol and a higher fatty acid as an oil base.
Synthetic ester oils that are liquid at room temperature include, for example, medium-chain fatty acid triglycerides (ODO), isopropyl palmitate, octyldodecyl myristate, oleyl oleate, diethyl sebacate, diisopropyl sebacate, dibutyl sebacate, diisopropyl adipate And propylene glycol dicaprylate, but are not limited thereto. Examples of natural triglycerides include olive oil, soybean oil, and evening primrose oil. Examples of hydrocarbons include liquid paraffin, squalane, and polyisobutene. Examples of the higher alcohol include cetostearyl alcohol and behenyl alcohol, but of course, the higher alcohol is not limited thereto.
[0007]
Examples of the external solution include lotions, emulsions, suspensions and the like. Lotions are liquid external preparations applied to the skin, which are usually prepared by dissolving or finely dispersing pharmaceuticals in aqueous liquids. For example, drugs are aqueous such as water, ethanol, glycerin and glycols. There are a solution lotion completely dissolved in a liquid, a suspension lotion in which a slightly water-soluble solid or liquid drug is finely and evenly dispersed in an aqueous liquid, or an emulsion lotion.
[0008]
The blending ratio of crotamiton and fats and oils in an externally applied liquid preparation according to the present invention, particularly a lotion agent, is desirably 1.2 to 4 parts by weight of fats and oils per 1 part by weight of crotamiton. Moreover, as fats and oils, it is desirable to use ester oil that is liquid at room temperature. However, the blending ratio of crotamiton in a liquid preparation for external use according to the present invention, particularly a lotion agent, and ester oil that is liquid at room temperature is 1 part by weight of crotamiton. The ester oil is preferably 0.6 to 3 parts by weight.
Furthermore, it is desirable that the blending ratio of the nonionic surfactant in the external preparation according to the present invention, particularly the lotion preparation, is 0.03 to 0.1 parts by weight with respect to 1 part by weight of the external liquid.
[0009]
The amount of crotamiton in the external preparation as a therapeutic agent for dry skin with itch according to the present invention is 0.5 to 10% by weight, and preferably 5 to 10% by weight.
Moreover, the compounding quantity of the urea in a liquid for external use is 1 to 25 weight%, Preferably it is 5 to 20 weight%, More preferably, it is 10 to 20 weight%.
[0010]
In addition to crotamiton and urea, diphenhydramine as an antihistamine or its hydrochloride, steroids such as chlorpheniramine maleate, tannate and prednisolone, local anesthetics such as lidocaine, glycyrrhetin Anti-inflammatory agents such as acid, dipotassium glycyrrhizinate and indomethacin, and vitamin agents such as tocopherol acetate, vitamin A oil and cholecalciferol may be added.
Moreover, you may mix | blend a moisturizer, antiseptic | preservative, an antioxidant, a chelating agent, etc. as a non-medicine ingredient with the external preparation based on this invention. Examples of humectants include polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, dipropylene glycol, and 1,3-butylene glycol, saccharides such as sorbitol, reduced maltose starch syrup, xylitol, and erythritol, and amino acids such as alanine, glycine, and proline. Further, polymers such as gum arabic and mucopolysaccharides may be blended. Examples of the preservative include parabens and benzoates, examples of the antioxidant include tocopherol (vitamin E) and BHT, and examples of the chelating agent include EDTA or an alkali salt thereof.
[0011]
The liquid preparation for external use according to the present invention, especially the lotion agent, is physicochemically stable without causing phase separation under both warming and low temperature conditions, and has good useability and stickiness. And has outstanding physical properties that it has no irritating odor.
[0012]
The external liquid preparation according to the present invention can be produced by a commonly used method.
For example, 50 g of liquid paraffin, 50 g of diisopropyl sebacate, and 60 g of polyoxyethylene polyoxypropylene cetyl ether are mixed with sufficient stirring, and then 5 g of tocopherol acetate and 50 g of crotamiton are dissolved. Separately, 60 g of glycerin and an appropriate amount of citric acid are added to an appropriate amount of purified water and dissolved by stirring and mixing, and further 100 g of urea is added and dissolved.
Next, these two liquids are mixed and emulsified to produce an emulsion lotion comprising crotamiton and urea as main components.
[0013]
【The invention's effect】
According to the present invention, an external liquid preparation containing crotamiton and urea is excellent in physicochemical stability, has little stickiness during use, skin irritation and irritating odor, is excellent in application feeling, and can be applied to the whole body. Is possible. The effect example is shown below.
[0014]
Experimental Example (1) Effect of Oils and Fats in Externally Used Liquid Agents Externally applied liquid agents having different types and added amounts of the oils and fats obtained in Examples 4 and 6 shown below were used as Control Example 1, Control Example 2 and Control Example. In comparison with 3, physical properties were evaluated. Evaluation items are visual appearance evaluation (manufacturing initial stage, each stored at 45 ° C. and cold place (5 ° C.) for 1 month), presence or absence of irritating odor at the initial stage of manufacture, and sensory inspection of coating use feeling. The results are shown in Table 1.
[0015]
[Table 1]

[0016]
In both Example 4 and Example 6, a uniform and good emulsified state was maintained in visual appearance evaluation (initial stage of production, each stored at 45 ° C. and a cold place (5 ° C.) for 1 month). Further, there was no irritating odor at the initial stage of manufacture, and there was no stickiness or skin irritation, and the application feeling was good.
[0017]
a) Effect of blending ratio of fat and oil In the liquid preparation for external use of Example 4 and Control Example 3, liquid paraffin and diisopropyl sebacate (DIS) which is liquid ester oil at room temperature are blended as fat and oil. Different. The amount of fats and oils was 6% in Example 4 (3% liquid paraffin, 3% DIS), 1.5% in control example 3 (1% liquid paraffin, 0.5% DIS), and liquid ester oil at room temperature. Is 3% in Example 4 and 0.5% in Control Example 3. Therefore, the blending ratio of fats and oils to 1 part by weight of crotamiton is 1.2 parts by weight in Example 4 and 0.3 parts by weight in Control Example 3. The blending ratio of the ester oil that is liquid at room temperature to 1 part by weight of crotamiton is 0.6 parts by weight in Example 4 and 0.1 parts by weight in Control Example 3.
As a result of the comparative evaluation between Example 4 and Control Example 3, in Example 3 where the blending ratio of fats and oils is large, it is uniform and good in each of the products stored for one month at 45 ° C. and cold place (5 ° C.) at the initial stage of production. The appearance of a simple emulsified state was maintained, but the blending ratio of fats and oils was small. Comparative Example 3 When the blending ratio was 0.1 parts by weight, phase separation of the water phase and the oil phase had already occurred in the initial stage of production.
From the above, the blending effect of fats and oils in the present invention is clear, and it is clear that a good emulsion can be obtained by blending more than 0.3 parts by weight of fats and oils with respect to 1 part by weight of crotamiton. At the same time, it is clear that a good emulsion can be obtained by blending at least 0.1 part by weight of liquid ester oil at room temperature with 1 part by weight of crotamiton.
b) Effect of ester oil which is liquid at room temperature In the external preparation of Example 6, liquid paraffin and medium chain fatty acid triglyceride (ODO) which is liquid ester oil at room temperature are blended as fats and oils. In the control example 2, only liquid paraffin is mix | blended as fats and oils. The amount of fats and oils was 10% in Example 6 (5% liquid paraffin, 5% ODO), 10% in Control Example 1 (10% liquid paraffin), and 6% in Control Example 2 (6% liquid paraffin). Therefore, the blending ratio of fats and oils to 1 part by weight of crotamiton is 2 parts by weight in Example 6, and 2 parts by weight and 1.2 parts by weight in Control Example 1 and Control Example 2, respectively.
As a result of evaluation of Example 6, Control Example 1 and Control Example 2, in Example 6 in which ester oil that was liquid at room temperature was blended as fats and oils, each was stored at 45 ° C. and cold place (5 ° C.) for 1 month at the initial stage of production. In all of the products, the appearance of a uniform and good emulsified state was maintained, but in Control Example 1 and Control Example 2 in which no ester oil was blended, the phase separation of the water phase and the oil phase was already performed in the initial stage of production. Oil floating occurred on the surface of the liquid agent.
From the above, the emulsion stabilization effect by the blending of ester oil which is liquid at room temperature in the present invention is clear.
[0018]
(2) Effect of Nonionic Surfactant in External Solution The external solution obtained in Example 6 to which 6% of the nonionic surfactant (polyoxyethylene polyoxypropylene cetyl ether) shown below was added, The physical properties were evaluated in comparison with Control Example 4 (added amount 1.5%). Evaluation items are visual appearance evaluation (manufacturing initial stage, each stored at 45 ° C. and cold place (5 ° C.) for 1 month), presence or absence of irritating odor at the initial stage of manufacture, and sensory inspection of coating use feeling. The results are also shown in Table 1.
[0019]
As a result of comparative evaluation between Example 6 and Control Example 4, in the external preparation of Example 6 in which the blending ratio of the nonionic surfactant was 0.06 parts by weight with respect to 1 part by weight of the total amount of the external preparation, In each of the products stored at 45 ° C. and in a cold place (5 ° C.) for 1 month, the appearance of a uniform and good emulsified state was maintained, but the blending ratio of the nonionic surfactant was small (external solution) In Comparative Example 4, oil floatation had already occurred on the surface of the external liquid preparation in the initial stage of production.
From the above, the emulsion stabilization effect by blending the nonionic surfactant in the present invention is clear, and nonionic surfactants such as polyoxyethylene polyoxypropylene cetyl ether with respect to 1 part by weight of the total amount of the liquid for external use It is obvious that a good emulsion can be obtained by blending at least 0.015 part by weight, desirably 0.02 part by weight or more.
[0020]
【Example】
The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited thereto.
[0021]
Example 1
In dissolving tank A, 50 g of liquid paraffin, 50 g of diisopropyl sebacate (DIS), 60 g of polyoxyethylene polyoxypropylene cetyl ether (PBC) were mixed with sufficient stirring at 80 ° C., then 5 g of tocopherol acetate, 50 g of crotamiton, diphenhydramine 10 g, d-δ tocopherol (EmixD) 0.5 g was dissolved. Separately, in a dissolution tank B, an appropriate amount of purified water, an appropriate amount of citric acid and 60 g of glycerin are mixed with stirring, 5 g of dipotassium glycyrrhizinate is added and dissolved at 87 ° C., and 100 g of urea is added and dissolved. It was.
Next, the solution in dissolution tank A is suction filtered into emulsification tank C at 75 ° C., and the solution in dissolution tank B is suction filtered, followed by emulsification at 75 ° C. for 10 minutes, followed by stirring. While continuing to cool, an emulsion lotion comprising crotamiton, a nonionic surfactant, and an oil and fat was obtained. The formulation is shown in Table 2.
[0022]
[Table 2]

[0023]
Example 2 to Example 7
In dissolving tank A, liquid paraffin 0-10 g, diisopropyl sebacate (DIS) 0-5 g, octyldodecyl myristate (MOD) 0-16 g, isopropyl myristate (IPM-EX) 0-10 g, propylene glycol dicaprylate ( Sefsol 228) 0 to 5 g, polyoxyethylene polyoxypropylene cetyl ether (PBC) 0 to 8 g, polyoxyethylene behenyl ether (BB) 0 to 3 g, and after thorough mixing at 80 ° C., tocopherol acetate 0.5 g 5-10 g of crotamiton, 0-1 g of diphenhydramine, and 0.05 g of d-δ tocopherol (EmixD) were dissolved. Separately, in a dissolution tank B, an appropriate amount of purified water, an appropriate amount of citric acid, 4 to 8 g of glycerin, and 0.2 g of methylparaben were mixed with stirring, and then 0.5 g of dipotassium glycyrrhizinate was added and dissolved at 87 ° C. with stirring. Further, 10 g of urea was added and dissolved.
Next, the solution in dissolution tank A is suction filtered into emulsification tank C at 75 ° C., and the solution in dissolution tank B is suction filtered, followed by emulsification at 75 ° C. for 10 minutes, followed by stirring. While continuing to cool, an emulsion lotion comprising crotamiton, a nonionic surfactant, and an oil and fat was obtained. Each formulation is shown in Table 1 as described above.
[0024]
In any of Examples 2 to 7, a uniform and good emulsified state was maintained in the visual appearance evaluation (initial stage of manufacture, each stored at 45 ° C. and a cold place (5 ° C.) for 1 month). There was no irritating odor at the initial stage, and the coating feeling was good without stickiness.
[0025]
Example 8 to Example 10
In dissolving tank A, 5 g of liquid paraffin, 5 g of medium-chain fatty acid triglyceride (ODO), 0 to 1.2 g of cetostearyl alcohol, 0 to 0.5 g of behenyl alcohol, and 5 g of polyoxyethylene polyoxypropylene cetyl ether (PBC) are added. After sufficiently stirring and mixing at 0 ° C., 0.5 g of tocopherol acetate, 5 g of crotamiton, 1 g of diphenhydramine, and 0.05 g of d-δ tocopherol (EmixD) were dissolved. Separately, in a dissolution tank B, an appropriate amount of purified water, an appropriate amount of citric acid, 8 g of glycerin, and 0.2 g of methylparaben were mixed with stirring, 0.5 g of dipotassium glycyrrhizinate was added and dissolved by stirring at 87 ° C., and urea 10 g was added and dissolved.
Next, the solution in dissolution tank A is suction filtered into emulsification tank C at 75 ° C., and the solution in dissolution tank B is suction filtered, followed by emulsification at 75 ° C. for 10 minutes, followed by stirring. While continuing to cool, an emulsion lotion comprising crotamiton, a nonionic surfactant, and an oil and fat was obtained. Each formulation is shown in Table 3.
[0026]
[Table 3]

[0027]
In any of Examples 8 to 10, a uniform and good emulsified state was maintained in visual appearance evaluation (initial stage of manufacture, each stored at 45 ° C. and a cold place (5 ° C.) for 1 month), and also manufactured. There was no irritating odor at the initial stage, and the coating feeling was good without stickiness.
[0028]
Examples 11-16
In dissolving tank A, liquid paraffin 5g, medium chain fatty acid triglyceride (ODO) 5g, polyoxyethylene hydrogenated castor oil (HCO) 0-5g, lecithin 0-0.5g, stearic acid polyoxyl (MYS) 0-0.5g, 0 to 1 g of glycerin fatty acid ester and 0 to 5 g of polyoxyethylene polyoxypropylene cetyl ether are mixed with sufficient stirring at 80 ° C., and then tocopherol acetate 0.5 g, crotamiton 5 g, diphenhydramine 1 g, d-δ tocopherol (EmixD) ) 0.05 g was dissolved. Separately, in a dissolution tank B, an appropriate amount of purified water, an appropriate amount of citric acid, 2 to 4 g of glycerin, and 0.2 g of methylparaben were stirred and mixed, and then 0.5 g of dipotassium glycyrrhizinate was added and dissolved by stirring at 87 ° C. Further, 10 g of urea was added and dissolved.
Next, the solution in dissolution tank A is suction filtered into emulsification tank C at 75 ° C., and the solution in dissolution tank B is suction filtered, followed by emulsification at 75 ° C. for 10 minutes, followed by stirring. While continuing to cool, an emulsion lotion comprising crotamiton, a nonionic surfactant, and an oil and fat was obtained. Each formulation is shown in Table 4.
[0029]
[Table 4]

[0030]
In any of Examples 11 to 16, a uniform and good emulsified state was maintained in visual appearance evaluation (initial stage of production, each stored at 45 ° C. and a cold place (5 ° C.) for 1 month), and also produced. There was no irritating odor in the initial stage, and the feeling of application and use was good with no stickiness and skin irritation.

Claims

A lotion containing crotamiton and urea, an emulsion lotion comprising a nonionic surfactant and a liquid ester oil at room temperature,
The nonionic surfactant is one or more ether type nonionic surfactants selected from the group consisting of polyoxyethylene polyoxypropylene cetyl ether and polyoxyethylene behenyl ether and / or polyoxyethylene. Hardened castor oil,
The ester oil which is liquid at room temperature is medium chain fatty acid triglyceride, isopropyl palmitate, octyldodecyl myristate, isopropyl myristate, oleyl oleate, diethyl sebacate, diisopropyl sebacate, dibutyl sebacate, diisopropyl adipate, propylene dicaprylate Any one or more selected from the group consisting of glycol,
The blending ratio of the nonionic surfactant is 0.03 to 0.1 parts by weight with respect to 1 part by weight of the total amount of the lotion agent,
An emulsion lotion wherein the blending ratio of the ester oil which is liquid at room temperature is 0.6 to 3 parts by weight per 1 part by weight of crotamiton.

The emulsion lotion according to claim 1, wherein the blending ratio of the polyoxyethylene hydrogenated castor oil is 0.04 to 0.1 parts by weight with respect to 1 part by weight of the total amount of the lotion.