JP4582918B2

JP4582918B2 - 造影剤

Info

Publication number: JP4582918B2
Application number: JP2000615375A
Authority: JP
Inventors: エク、フレデリック; アルメン、トルステン
Original assignee: ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ
Priority date: 1999-04-30
Filing date: 2000-04-28
Publication date: 2010-11-17
Anticipated expiration: 2020-04-28
Also published as: DE60020960D1; DE60020960T2; AU4588100A; US6448442B1; JP2002543175A; ATE298320T1; EP1175392A1; ES2243263T3; WO2000066544A1; EP1175392B1

Description

【０００１】
本発明は、造影剤におけるそして関する改善に関し、特に、ヨウ素化されたＸ線造影剤に関する。
【０００２】
造影剤は、一般的にヒトまたはヒトでない動物の身体の主体の画像における画像コントラストを高めるために、例えば、Ｘ線、磁気共鳴および超音波画像形成のような医療画像形性手順において投与され得る。得られる高められたコントラストは、異なる器官、組織のタイプまたは身体の区分がより明確に観察されるか確認されることを可能とする。Ｘ線画像形成において、造影剤は、それが分布する身体部位のＸ線吸収特性を変えることにより機能する。
【０００３】
しかしながら、明らかに、造影剤としての材料の有用性は、その診断上の有用性、その毒性、およびそれが投与される主体に対してそれが有しうるいずれか他の悪影響、およびその貯蔵の容易さおよび投与の容易さにより大きく支配される。
【０００４】
そのような造影剤は従来直接の治療効果を達成するよりもむしろ診断目的のために用いられるので、新たな造影剤を開発するとき、それは一般的に動物の毒性をより小さくし、臨床上の悪影響をより小さく導くので、細胞または身体の様々の生物学的機構に対して可能な限り小さな影響を有する造影剤を開発する一般的な希望が存在する。
【０００５】
造影剤の毒性及び生物への悪影響は、例えば、溶媒または担体ならびに造影成分及びその構成成分（例えば、イオン性であるイオン）および代謝産物のような造影剤の成分と関係がある。
【０００６】
造影剤の毒性及び悪影響に寄与する以下の主要要因が確認されてきた。
【０００７】
−造影成分の化学的毒性。
【０００８】
−造影剤の浸透圧モル濃度。
【０００９】
−造影剤のイオン組成（またはその欠如）。
【００１０】
例えば、冠状動脈血管造影法において、造影剤の循環系への注入は、心臓の機能に対していくつかの重大な影響と結びついてきた。それらの影響は、ある種の造影剤の血管造影法における使用に対して限定を施すほど十分に重大である。
【００１１】
この手順において、短期間に、循環系を通る血流よりもむしろ造影剤の固まり、および造影剤と即時に置換する造影剤と血液の化学的及び物理化学的性質の差異は、例えば、不整脈、ＱＴ延長、および特に心臓収縮力の減少および心室の繊維化の発生のような望ましからぬ影響を生じ得る。例えば血管造影法の間のような循環系への造影剤の注入の心臓機能に対するそれらの好ましくない影響への多数の研究が存在し、それらの影響を減少させるか除去するための手段が広く探索されてきた。
【００１２】
トリヨードフェニルカルボキシレート塩に基づく初期の注入性イオン性Ｘ線造影成分は特に、注入される造影剤の高張性に由来する浸透圧毒性効果と結びついていた。
【００１３】
この高張性は、赤血球、内皮細胞、心臓及び血管筋肉細胞からの水の排出のような浸透圧効果を引き起こす。水の損失は、赤血球を硬化させ、高張性、化学毒性および最適でないイオン状態を別々に引き起こし、または筋肉細胞の収縮力をともに減少させ、そして小血管の拡張およびその結果の血圧の減少を引き起こす。
【００１４】
浸透圧毒性の問題は、イオへキソールのような非イオン性トリヨードフェニルモノマーの開発により対処され、それは、同じ造影効果のヨウ素濃度が、大きく減少した付随する浸透圧毒性効果を達成することを可能とした。
【００１５】
浸透圧毒性の減少に向かう動きはやがて、イオジキサノールのような非イオン性ビス（トリヨードフェニル）ダイマーの開発に導き、それは、造影効果ヨウ素濃度が低張溶液により達成されることを更に可能として浸透圧毒性に関連する問題を減少させる。
【００１６】
溶液の浸透圧モル濃度を等張レベル（約３００Ｏｓｍ／ｋｇＨ₂ Ｏ）にすることなく造影有効ヨウ素濃度を達成するこの能力は更に、イオン不均衡の毒性に対する寄与を、たとえばナイコムド・イメージングＡＳについてのＷＯ−９０／０１１９４およびＷＯ−９１／１３６３６において検討されているように様々の血漿カチオンの包含により対処することを可能とした。
【００１７】
しかしながら、約３００ｍｇＩ／ｍＬの商業的に高いヨウ素濃度のＸ線造影剤は、モノマー製剤より一般的に粘性であるダイマー製剤で、周囲温度で約１５から約６０ｍＰａｓの範囲の相対的に高い粘性を有する。そのような粘度は、造影剤の投与に対して問題を提起し、相対的に大きな穴の針または大きな適用圧力を要求し、特に、小児ラジオグラフィーおよび例えば血管造影法のような高速の塊の投与を必要とするラジオグラフィー技術において強調される。
【００１８】
実際には、体温（３７℃）で３０ｍＰａｓを超える粘度は、日常的なＸ線検査、特に小児検査にとっては許容不可能に高い。したがって、非イオン性ヨウ素化Ｘ線造影成分で達成可能な最大の実践的ヨウ素濃度は、一般的に、約３００〜３５０ｍｇＩ／ｍｌである。もし許容可能な粘度で到達可能であれば、より高いヨウ素濃度は、造影性の高められた画像について診断上の有効性を高めるであろう。別の観点からは、いずれか所定のヨウ素濃度についてより低い造影剤粘度は、投与の容易さを高め、造影剤が用いられうるであろう研究と患者の範囲を広げるであろう。
【００１９】
更に、ヨウ素化された造影成分は、やはりナイコムド・イメージングＡＳについてＷＯ９６／０９２８２において記載されていた。それらの化合物は、比較可能な非イオン性造影剤より一般的に優れたレベルの粘度を示す。それらの化合物の低粘度は、特に、少なくとも１つの水酸基により置換され、任意にカルボニルスルホンまたはスルホキシド基によりフェニル環に結合する１以上のＣ_1-4 アルキル基のフェニル基上の存在による。低粘度を有するヨウ素化非イオン性造影成分の提供もまたソバックの米国特許第５，６９８，７３９号においてなされている。ここでは、アミノおよびアミド窒素の１つがアルキルまたはヒドロキシアルキル基により置換されているトリヨード５−アミノイソフタルジアミドが記載されている。その化合物は、少なくとも２つの水酸基を有する。しかしながら、許容不可能なレベルまで粘性、毒性または浸透圧モル濃度を増加させることなくより大きな濃度のヨウ素の提供を可能とする造影成分を作ることの希望は続いている。
【００２０】
驚くべきことに、このたび、化合物の更なる基、マンデリックアミドが低粘度と高親水性を組み合わせることが見出された。
【００２１】
したがって、１つの側面から見て、本発明は、式Ｉ
【化３】

【００２２】
（式中、ｎは０または１、好ましくは０であり、ｎが１の場合、それぞれのＣ₆Ｒ₅ 部分は同じか異なり得るものであり、Ｘは、結合または２つのＣ₆ Ｒ₅ 部分を結合する１から７、例えば１、２、３または４原子鎖を供する基を表し、またはｎが０の場合Ｘは基Ｒを表し、それぞれの基Ｒは、水素原子、ヨウ素原子または親水性部分ＭまたはＭ₁ であり、それぞれのＣ₆ Ｒ₅ 部分における２または３の非隣接Ｒ基はヨウ素であり、それぞれのＣ₆ Ｒ₅ 部分における少なくとも１つ、好ましくは２つ、より好ましくは３つのＲ基はＭまたはＭ₁ 部分であり、好ましくは異なる、同じか異なり得るそれぞれのＭは非イオン性親水性部分であり、それぞれのＭ₁ は独立に−ＣＨＯＨＣＯＮ（Ｒ₁ ）₂ 基を表し、式中それぞれのＲ₁ は同じか異なり得るものであり、水素原子、ＯＨ基またはＣ_1-6 アルコキシまたは任意にヒドロキシル化されたＣ_1-5 アルキル基、好ましくは分子全体において水素原子、少なくとも１つのＲ基であり、ｎ＝１の場合、好ましくはそれぞれのＣ₆ Ｒ₅ 部分における少なくとも１つのＲ基はＭ₁ 部分及びその異性体である）のＸ線造影成分として有用なヨウ素化されたアリール化合物を提供する。
【００２３】
本発明の化合物の低粘度は、α−ヒドロキシアミド側鎖に由来すると思われる。
本発明の化合物は、Ｘ線造影成分としての使用のために現在商業的に入手可能な製品と比較して有利に低粘度を有する。低粘度は、特に化合物が子供に投与されるべきときに、Ｘ線造影剤にとって一般的に極めて望ましい特性である。本発明の化合物は、好ましくは、２０℃の水溶液で３５０ｍｇＩ／ｍｌの濃度で２０未満、より好ましくは１８未満、特に１５ｍＰａｓを超えない粘度を有する。
【００２４】
本発明の化合物はまた、有利に高い親水性も示し、低粘度と高い親水性のこの組み合わせは、本発明の化合物を造影剤としての使用にとって非常に望ましいものとする。
【００２５】
可溶化基Ｍは、水溶性を高めるために従来用いられた非イオン化基のいずれでもありうる。適切な基には、例えば、酸素または窒素原子により置換され、任意に、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル誘導体、およびオキソ置換イオウおよびリン原子から選択される１以上の基により置換された１以上のＣＨ₂ またはＣＨ部分を任意に有する直鎖または分岐鎖Ｃ_1-10アルキル基、好ましくはＣ_1-5 基が含まれる。特定例には、ポリヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、およびヒドロキシポリアルコキシアルキルおよびヒドロキシアルキルアミノカルボニル、Ｎ−アルキルヒドロキシアルキルアミノカルボニルおよびビスヒドロキシアルキルアミノカルボニル基のようなアミノ結合を介してフェニル基に結合するような基が含まれる。そのような基の中で好ましいものは、例えば、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＯＨ
−ＣＯＮＨ−ＣＨ₂ ＣＨＯＨＣＨ₂ ＯＨ
−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂ ＯＨ）₂
−ＣＯＮ（ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＯＨ）₂
ならびに
−ＣＯＮＨ₂
−ＣＯＮＨＣＨ₃
−ＯＣＯＣＨ₃
−ＮＨＣＯＣＨ₂ ＯＨ
−ＮＨＣＯＣＨＯＨＣＨ₃
−ＮＨ（ＣＯＣＨＯＨＣＨ₂ ＯＨ）
−ＮＨ（ＣＯＣＨＯＨＣＨＯＨＣＨ₂ ＯＨ）
−ＮＨ（ＣＯＣＨＯＨＣＨＯＨＣＨ₃ ）
−ＮＨ（ＣＯＣＨＯＨＣＨ₂ ＣＨ₂ ＯＨ）
−ＮＨ（ＣＯＣＨ（ＣＨ₂ ＯＨ）₂ ）
−Ｎ（ＣＨ₃ ）ＣＯＣＨＯＨＣＨ₂ ＯＨ
−Ｎ（ＣＨ₃ ）ＣＯＣＨＯＨＣＨＯＨＣＨ₂ ＯＨ
−Ｎ（ＣＨ₃ ）ＣＯＣＨＯＨＣＨＯＨＣＨ₃
−Ｎ（ＣＨ₃ ）ＣＯＣＨＯＨＣＨ₂ ＣＨ₂ ＯＨ
−Ｎ（ＣＨ₃ ）ＣＯＣＨ（ＣＨ₂ ＯＨ）₂
−Ｎ（ＣＯＣＨ₃ ）Ｈ
−Ｎ（ＣＯＣＨ₃ ）Ｃ_1-3 アルキル
−Ｎ（ＣＯＣＨ₃ ）−モノ、ビスまたはトリス−ヒドロキシＣ_1-4 アルキル
−Ｎ（ＣＯＣＨ₂ ＯＨ）−モノ、ビスまたはトリス−ヒドロキシＣ_1-4 アルキル
−Ｎ（ＣＯＣＨ₂ ＯＨ）₂
−ＣＯＮ（ＣＨ₂ ＣＨＯＨＣＨ₂ ＯＨ）（ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＯＨ）
−ＣＯＮＨ−Ｃ（ＣＨ₂ ＯＨ）₃ および
−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂ ＯＨ）（ＣＨＯＨＣＨ₂ ＯＨ）
−ＣＯＮ（ＣＨ₃ ）ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＯＨ
−ＣＯＮ（ＣＨ₃ ）ＣＨ₂ ＣＨＯＨＣＨ₂ ＯＨ
のような他の基のような１、２、３、４、５または６、特に１、２または３水酸基を含むものである。
【００２６】
一般的に、Ｍ基は、好ましくは、それぞれ、１級アミド基に結合するモノまたはポリヒドロキシＣ_1-4 アルキル基を含み、そこでは１級アミド基はカルボニル基の中の炭素原子または窒素のいずれかによりフェニル環に結合している。
【００２７】
代わりに、１以上のＭ基は、少なくとも１つのヒドロキシル基により置換され、任意に、カルボニル基、好ましくは−ＣＨ₂ ＯＨまたはプロパンジオールを介してフェニル環に結合するＣ_1-4 アルキル基でありうる。
【００２８】
トリヨードフェニルＸ線造影成分の分野で従来からある他のそのようなＭ基もまた用いられ得るものであり、ヨードフェニル構造へのＭ基の導入は、従来技術により達成され得る。
【００２９】
典型的には、本発明のモノマーは、１つのＭ₁ 基を含み得る。しかしながら、それは２または３のＭ₁ 基を含み得る。同様に、ダイマーは、典型的にはＣ₆ Ｒ₅ 部分あたり１つのＭ₁ 基を含むが、しかしそれぞれのＣ₆ Ｒ₅ 部分は、２または３のＭ₁ 基を有しうる。モノマーとダイマーの両方について、Ｃ₆ Ｒ₅ 部分は、ヨウ素原子である３つのＲ基を含むことが好ましい。
【００３０】
本発明のダイマー化合物において、リンカー基Ｘは、便利には、例えば、
結合、
Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＣ１原子鎖、
ＮＮ、ＮＣ、ＮＳ、ＣＣまたはＣＯ２原子鎖、
またはＮＣＮ、ＯＣＮ、ＣＮＣ、ＯＣＯ、ＮＳＮ、ＣＳＮ、ＣＯＣ、ＯＣＣまたはＣＣＣ３原子鎖、
例えば、
酸素原子または基ＮＲ¹ 、ＣＯ、ＳＯ₂ またはＣＲ₂ ¹ 、
基ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ¹ 、ＣＯＣＲ₂ ¹ 、ＳＯＣＲ₂ ¹ 、ＳＯ₂ ＮＲ¹ 、ＣＲ₂ ¹ ＣＲ₂ ¹ 、ＣＲ₂ ¹ ＮＲ¹ またはＣＲ¹ ₂ Ｏ、
基ＮＲ¹ ＣＯＮＲ¹ 、ＯＣＯＮＲ¹ 、ＣＯＮＲ¹ ＣＯ、ＣＯＮＲ¹ ＣＲ¹ ₂ 、ＯＣＯＯ、ＣＲ¹ ₂ ＯＣＲ¹ ₂ 、ＯＣＲ¹ ₂ ＣＯ、ＣＲ¹ ₂ ＣＯＮＲ¹ 、ＣＲ¹ ₂ ＣＲ¹ ₂ ＣＲ¹ ₂ 、ＣＯＣＲ¹ Ｒ¹ ＣＯ、ＣＲ¹ ₂ ＮＲ¹ ＣＲ¹ ₂ 、ＣＲ¹ ₂ ＳＯ₂ ＮＲ¹ 、ＣＲ¹ ₂ ＯＣＯ、またはＮＲ¹ ＳＯ₂ ＮＲ¹ 、
（式中Ｒ¹ は水素またはヒドロキシ、アルコキシ、オキサまたはオキソにより任意に置換されたＣ_1-6 アルキルまたはアルコキシ基（例えば、ポリヒドロキシアルキル、ホルミル、アセチル、ヒドロキシル、アルコキシまたはヒドロキシアルコキシ基）であり、それはＲ¹ もまたヒドロキシ基でありうる炭素原子に結合する）
のような結合または炭素、窒素、酸素または硫黄原子を含む１から７、例えば、１、２、３または４員鎖である。
【００３１】
Ｘが２から７員鎖である場合、それは好ましくは非対称である。
【００３２】
Ｘが４〜７原子結合を提供するとき、例えば、ジュステサのＷＯ−９３／１００７８またはブラッコのＵＳ−Ａ−４３４８３７７およびＷＯ−９４／１４４７８において示唆されているもののような通常のリンカー基が用いられ得る。
【００３３】
一般的にそのような結合は、任意にＲ¹ 置換基を有するアザまたはオキサ置換アルキレン鎖を任意に含み、特にそのような基は、イミン窒素またはより好ましくはカルボニル炭素原子で終止し、好ましくは、鎖の中のアミノカルボニル官能ユニットに属する。イオジキサノールにおいて見出されるようなヒドロキシレート鎖は特に好ましい。
【００３４】
そのような鎖の例は、ＮＣＣＮ、ＮＣＣＣＮ、ＣＮＣＣＣＮＣ、およびＣＮＣＣＮ、たとえば、
−ＮＲ¹ ＣＯＣＯＮＲ¹ −
−ＮＲ¹ ＣＯＣＲ¹ ₂ ＣＯＮＲ¹ −
−ＮＲ¹ ＣＲ¹ ₂ ＣＲ¹ ＯＨＣＲ¹ ₂ ＮＲ¹ −
−ＣＯＮＲ¹ ＣＲ¹ ₂ ＣＯＮＲ¹ −および
−Ｎ（ＣＯＲ¹ ）ＣＲ¹ ₂ ＣＲ¹ ＯＨＮ（ＣＯＲ¹ ）−、
たとえば、イオトロラン（ｉｏｔｒｏｌａｎ）、イオフラトール（ｉｏｆｒａｔｏｌ）、イオキサグリック酸（ｉｏｘａｇｌｉｃａｃｉｄ）およびイオジキサノール（ｉｏｄｉｘａｎｏｌ）において見出されるものまたはＷＯ−９４／１４４７８において示されるものである。
【００３５】
好ましくは、本発明の化合物はモノマー、すなわちｎ＝０であり、本発明の化合物の中で好ましいものは、式ＩＩ
【化４】

【００３６】
（式中、それぞれの基Ｒ’は水素原子またはすでに定義された親水性部分ＭまたはＭ₁ であり、Ｒ₁ はすでに定義されている。好ましくは、それぞれの基Ｒ’はＭまたはＭ₁ 部分である）のものである。
【００３７】
本発明の化合物の中で特に好ましいものは、式ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ
【化５】

【００３８】
【化６】

【００３９】
【化７】

【００４０】
（式中、Ｒ₁ はすでに定義されており、同じか異なり得るそれぞれのＲ₂ はＣ_1-4 ヒドロキシアルキル基であり、好ましくは、少なくとも１つのＲ₂ 基はＣ_2-4 ポリヒドロキシアルキル基である。）の化合物である。
【００４１】
それらの間の２つのＲ₂ 基は、好ましくは、３から５、より好ましくは４ヒドロキシル基を含む。ヒドロキシル基の好ましい数は、典型的にはＲ₁ 基の水溶性への寄与に依存し、したがってそれゆえ、調節され得る。
【００４２】
式（Ｖ）の化合物において、Ｒ₂ 基は、好ましくは、それぞれ偶数のヒドロキシル基を含む。
【００４３】
式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ₂ 基は、好ましくは異なる。
【００４４】
本発明の特に好ましい化合物には、
（Ｎ，Ｎ’−ビス（ヒドロキシアセチル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）、
（Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）−Ｎ’−ヒドロキシアセチル−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）、
（Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）、
（Ｎ−（２，３，４−トリヒドロキシブチリル）−Ｎ’−ヒドロキシアセチル−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）、特に、（Ｎ−（２Ｒ，３Ｓ，４−トリヒドロキシブチリル））−Ｎ’−ヒドロキシアセチル−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）および（Ｎ−（２Ｒ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチリル））−Ｎ’−ヒドロキシアセチル−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）、
（Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシブチリル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）、
（Ｎ，Ｎ’−ビス（２，４−ジヒドロキシブチリル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）、
（Ｎ，Ｎ’−ビス（２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−アセチル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）、
（Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３，４−トリヒドロキシブチリル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）、特に、（Ｎ，Ｎ’−ビス（２Ｒ，３Ｓ，４−トリヒドロキシブチリル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）、および
（５−（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）アミノ−３−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバミド−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）
が含まれる。
【００４５】
特に好ましい化合物は、Ｎ−（２Ｒ，３Ｓ，４−トリヒドロキシブチリル）−Ｎ’−ヒドロキシアセチル−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデルアミドである。
【００４６】
本発明は、本明細書で定義される式Ｉで与えられる化合物のすべての立体異性形態に関連することが理解されるべきである。本明細書で定義されるＭ₁ 基は１つのキラル中心を含み、Ｍ基もまたキラル中心を有しうるものであり、異なるジアステレオマー及びエナンシオマーを生じる。一般的に、異なる立体異性体の物理的及び生物学的特性は大きく異ならず、特定の造影剤は、活性成分の異性体の混合物を含み得る。例えば、調節許可（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙａｐｐｒｏｖａｌ）を得ることに関するある種の環境においては、限定された数の立体異性体を含む造影成分を調製することはより簡便であり得る。最終造影剤において存在する立体異性体についての制限は、典型的には、エナンシオマーについて純粋な形態で容易に入手可能であり得る選ばれた出発材料の結果であり得る。
【００４７】
本発明の化合物は、当該技術において公知で、文献に記載されている有機分子の合成の方法のいずれかにより調製され得る。有利には、化合物は、マンデリックアミドの初期形成、次いで、フェニル環のヨウ素化そして最終的には可溶化基Ｍによるフェニル環の置換により調製されうる。所望であれば、リンカー基Ｘは、例えば、前駆体モノマーにおける前駆体リンカーの例えば置換、酸化または還元のような修飾（ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）により作り出され得る。
【００４８】
本発明の化合物は、保護基を付加的に含む式Ｉの化合物からヒドロキシまたはアミノ保護基を除去することにより調製されうる。そのような調製の方法は、本発明の更なる側面を構成する。
【００４９】
本発明による化合物の調製のための典型的な反応スキームを以下に示す。
【化８】

【００５０】
本発明の化合物は、Ｘ線造影剤として用いられ得るものであり、この目的のために、それは、診断用造影剤を作るために通常の担体および賦形剤により製剤化されうる。
【００５１】
したがって、更なる側面から見ると、本発明は、例えば、任意に加えられた血漿のイオンまたは溶存酸素とともに注射のための水溶液として少なくとも１種の生理学的に許容可能な担体または賦形剤とともに式Ｉの化合物を含む診断用組成物を提供する。
【００５２】
本発明の造影剤組成物は、即座に使用できる濃度で存在しうるかまたは投与の前に希釈するための濃縮形態で製剤化されうる。一般的に、即座に使用できる形態の組成物は、少なくとも１００ｍｇＩ／ｍｌ、好ましくは少なくとも１５０ｍｇＩ／ｍｌのヨウ素濃度を有し、例えば３２０から６００ｍｇＩ／ｍｌまたは４００から５５０ｍｇＩ／ｍｌのような少なくとも３００ｍｇＩ／ｍｌの濃度が一般的に好ましい。ヨウ素濃度が高いと診断上の価値も高いが、等しく、溶液の粘度と浸透圧モル濃度も高い。通常、所定の化合物についての最大ヨウ素濃度は、その溶解性および粘度と浸透圧モル濃度についての上方許容限界により決定される。
【００５３】
注射により投与される造影剤については、周囲温度（２０℃）で溶液粘度についての望ましい上方限界は、３０ｍＰａｓである。しかしながら、５０までまたはさらに６０ｍＰａｓまでの粘度は、許容され得る。しかしながら、小児のラジオグラフィーにおけるその使用はこの場合一般的に禁忌であるであろう。例えば、血管造影手順において固まりの注射により与えられるべきである造影剤については、浸透圧毒性効果が考慮されねばならず、好ましくは、浸透圧モル濃度は、１Ｏｓｍ／ｋｇＨ₂ Ｏ、特に８５０ｍＯｓｍ／ｋｇＨ₂ Ｏ未満であるべきである。
【００５４】
本発明の化合物については、そのような粘度、浸透圧モル濃度、およびヨウ素濃度の目標は、容易に得られる。しかしながら、その心臓保護効果のためには、血漿カチオンを含むことが望ましいであろう。そのようなカチオンは、望ましくは、ＷＯ−９０／０１１９４およびＷＯ−９１／１３６３６において示唆される範囲で含まれるであろう。
【００５５】
本発明の造影剤、特に血管造影法のための造影剤にとって好ましい血漿カチオン含有量は以下のとおりである。
【００５６】
ナトリウム２から１００、特に１５から７５、特に２０から７０、より特定すれば２５から３５ｍＭ。
【００５７】
カルシウム３．０まで。好ましくは０．０５から１．６、特に０．１から１．２、特に０．１５から０．７ｍＭ。
【００５８】
カリウム２まで、好ましくは０．２から１．５、特に０．３から１．２、特に０．４から０．９ｍＭ。
【００５９】
マグネシウム０．８まで。好ましくは０．０５から０．６、特に０．１から０．５、特に０．１から０．２５ｍＭ。
【００６０】
血漿カチオンは、イオン性造影成分において対イオンとして全体的にか部分的にか存在し得る。でなければ、それらは、一般的に、例えば、塩化物、硫酸塩、リン酸塩、炭酸水素塩などのような生理学的に許容可能な対イオンとともに塩の形態で提供され得るものであり、血漿アニオンは特に好ましく用いられる。
【００６１】
血漿カチオンに加えて、造影剤は、式Ｉの化合物がイオン性であり、対イオンがもちろん好ましく生理学的に許容可能である場合、他の対イオンを含み得る。そのようなイオンの例には、アルカリ金属イオンおよびアルカリ土類金属イオン、アンモニウム、メグルミン（ｍｅｇｌｕｍｉｎｅ）、エタノールアミン、ジエタノールアミン、クロライド、ホスフェート、および炭酸水素が含まれる。製薬製剤において通常の他の対イオンもまた用いられ得る。更に、組成物は、例えば緩衝剤などのようなＸ線造影剤において通常用いられる更なる成分も含み得る。
【００６２】
さらなる側面から見ると、本発明は、式Ｉの化合物を身体に投与することを含む、人または人でない動物の身体の少なくとも一部の優れた画像を発生させ、少なくとも前記化合物が分布する身体の部分の画像を発生させる方法を提供する。
【００６３】
更なる側面において、本発明は、画像を発生させることを含む診断の方法における使用のための診断用組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００６４】
本明細書で言及される刊行物が参照により本明細書に組み込まれる。
【００６５】
本発明は、これから、以下の発明を限定しない例を参照して更に記載される。立体化学がいくつかの例に付いて示されるがしかし、このことは本発明の化合物を限定するものとしていかなる意味でもみなされるべきではない。
【００６６】
例１
（３，５−ジニトロベンズアルデヒド）
ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （６００ｍｌ）のオキサリルクロライド（２６ｍｌ、０．３０ｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＳＯ（４３ｍｌ、０．６０ｍｏｌ）を加え、−５０℃ないし−６５℃の温度に維持した。ついで、反応溶液に、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の３，５−ジニトロベンジルアルコール（５０ｇ）を加え、温度を−５０℃ないし−６５℃に維持した。反応混合物を−６５℃で３０分間攪拌し、次いで、トリエチルアミン（１７０ｍｌ）を−５０℃ないし−６５℃で加えた。次いで、反応温度を室温に調節し、Ｈ₂ Ｏ（８００ｍｌ）を加えた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃ （５００ｍｌ）、希塩酸（３００ｍｌ）で５回、最後に食塩水で洗浄した。次いで、有機相をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥させ、揮発性溶媒を減圧下で除去した。次いで、粗生成物をヘプタンで研和し、それにより４５．８ｇ（８９％）の３，５−ジニトロベンザルデヒドを得た。
【００６７】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１０．２２（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｄ，１Ｈ）、９．０５（ｔ，２Ｈ）。
【００６８】
例２
（３，５−ジニトロ−Ｏ−トリメチルシリルマンデロニトリル）
３，５−ジニトロベンズアルデヒド（１６．０ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）およびＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１６ｍｌ）の混合物に、Ｚｎ（ＣＮ）₂ （３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ついでトリメチルシリルシアナイド（１２ｍｌ、９０．０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で０℃で加えた。混合物を室温で一昼夜攪拌した。溶媒及び残留トリメチルシリルシアナイドを減圧で除去し、２３．４ｇ（９７％）の３，５−ジニトロ−Ｏ−トリメチルシリルマンデロニトリルを得た。
【００６９】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：９．０９（ｔ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，２Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、０．３５（ｓ，９Ｈ）。
【００７０】
例３
（３，５−ジニトロマンデロアミド）
３，５−ジニトロ−Ｏ−トリメチルシリルマンデロニトリル（５．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）およびＢＦ₃ −酢酸錯体（３０ｍｌ）を室温でＨ₂ Ｏ（５ｍｌ）中に溶解した。反応温度を即座に１１５℃に上昇させ、１０分間攪拌した。次いで、反応溶液を０℃に冷却した。Ｈ₂ Ｏ（１００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）を加えた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃ （１００ｍｌ）と食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥させ、続いて減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸イソプロピルにより結晶化させた。結晶残渣を分取ＨＰＬＣに掛け、そうして２．２ｇ（５４％）の３，５−ジニトロマンデロアミドを得た。
【００７１】
¹−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：８．７４（ｄ，１Ｈ）、８．６８（ｔ，２Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ）、５．２３（ｄ，１Ｈ）。
【００７２】
例４
（２，４，６−トリヨード−３，５−ジアミノマンデロアミド）
３，５−ジニトロマンデロアミド（５．０ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ₂ （５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および濃塩酸（５ｍｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）およびＨ₂ Ｏ（１０ｍｌ）に加えた。１．５時間の水素化の後、触媒をろ過し、残留溶液をＨ₂ Ｏ（５０ｍｌ）中のＬｉＩＣｌ₂ （Ｈ₂ Ｏ中に７０％、２４．３ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。茶色の沈殿が生成した。反応を飽和ＮａＨＳＯ₃ （２０ｍｌ）で停止させ、沈殿をろ過し、Ｈ₂ Ｏで数回、最後にエーテルで洗浄し、９．２ｇ（７９％）の２，４，６−トリヨード−３，５−ジアミノマンデロアミドを得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）。
【００７３】
例５
（Ｏ−アセチル−２，４，６−トリヨード−３，５−ジアミノマンデロアミド）４０ｍｌピリジン中の２，４，６−トリヨード−３，５−ジアミノマンデロアミド（１．２１ｇ、２．１６５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（１４ｍｇ）に無水酢酸（１．３３ｍｌ）を加えた。溶液を２時間２０分攪拌し、ついで、揮発性物質を減圧下で除去した。Ｈ₂ Ｏ（４０ｍｌ）を加え、固体をろ過し、水洗した。粗材料を２：３ＣＨ₃ ＣＮ／Ｈ₂ Ｏ（２５ｍｌ）中で１０分間超音波処理した。固体をろ過し、２：３ＣＨ₃ ＣＮ／Ｈ₂ Ｏ（２ｍｌ）で２回洗浄し、０．８６ｇ（６４％）のＯ−アセチル−２，４，６−トリヨード−３，５−ジアミノマンデロアミドを得た。
【００７４】
¹−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，４Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）。
【００７５】
例６
（Ｏ−アセチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（アセトキシアセチル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミドおよびＯ−アセチル−Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピオニル）−Ｎ’−アセトキシアセチル−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）
Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセタミド（ＤＭＡＣ）（５ｍｌ）中のＯ−アセチル−２，４，６−トリヨード−３，５−ジアミノマンデロアミド（５３０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下で０℃でアセトキシアセチルブロマイド（２０４ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。８分後２，３−ジアセトキシプロピオニルブロマイド（４７８ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を全体で１時間攪拌し、次いで、等量のＮａＨＣＯ₃ 水溶液に注いだ。溶液をＮａＣｌで飽和させ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出した。組み合わせられた酢酸エチル相をＮａ₂ ＳＯ₄ 上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣに掛け、それにより３７５ｍｇ（４９％）のＯ−アセチル−Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピオニル）−Ｎ’−アセトキシアセチル−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド（Ａ）および１４０ｍｇ（２０％）のＯ−アセチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（アセトキシアセチル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド（Ｂ）を得た。ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：（Ａ），８７３（Ｍ）、８９０（Ｍ＋Ｈ₂ Ｏ）、８９５（Ｍ＋Ｎａ）。（Ｂ）、８０１（Ｍ）、８１８（Ｍ＋Ｈ₂ Ｏ）、８２３（Ｍ＋Ｎａ）。
【００７６】
¹−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＣＮ，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：（Ｂ）８．７０（ｓ，２Ｈ）、６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．３２（ｍ，２Ｈ）、４．７２（ｓ，４Ｈ）、２．１７（ｍ，９Ｈ）。
【００７７】
例７
（Ｏ−アセチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（アセトキシアセチル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミドおよびＯ−アセチル−Ｎ−（２Ｒ，３Ｓ，４−トリアセトキシブチリル）−Ｎ’−アセトキシアセチル−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）
ＤＭＡＣ（６ｍｌ）中のＯ−アセチル−２，４，６−トリヨード−３，５−ジアミノマンデロアミド（６６０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）にアルゴン雰囲気下で０℃でアセトキシアセチルブロマイド（２５３ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。７分後、２Ｒ，３Ｓ，４−トリアセトキシブチリルブロマイド（７６５ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃で３０分間、室温で５５分間攪拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃ に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で３回抽出した。組み合わせられたＥｔＯＡｃ相をＮａ₂ ＳＯ₄ 上で乾燥させ、溶媒を減圧で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣに掛け、それにより３６０ｍｇ（３５％）のＯ−アセチル−Ｎ−（２Ｒ，３Ｓ，４−トリアセトキシブチリル）−Ｎ’−アセトキシアセチル−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド（Ａ）および２００ｍｇ（２３％）のＯ−アセチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（アセトキシアセチル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド（Ｂ）を得た。ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：（Ａ）、９４５（Ｍ）、９６２（Ｍ＋Ｈ₂ Ｏ）、９６７（Ｍ＋Ｎａ）。（Ｂ）、例６参照。
【００７８】
例８
（Ｏ−アセチル−Ｎ−（２，２−ビス（アセトキシメチル）−アセチル）−Ｎ’−アセトキシアセチル−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）
ＤＭＡＣ（１ｍｌ）中のＯ−アセチル−２，４，６−トリヨード−３，５−ジアミノマンデロアミド（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）にアルゴン雰囲気下で０℃でアセトキシアセチルブロマイド（２８μｌ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後２，２−ビス（アセトキシメチル）−アセチルブロマイド（１６０μｌ）を加え、反応溶液を０℃で４０分間攪拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃ に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で３回抽出した。組み合わせられたＥｔＯＡｃ相Ｎａ₂ ＳＯ₄ 上で乾燥させ、溶媒を減圧で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣに掛け、それにより３０ｍｇ（２１％）のＯ−アセチル−Ｎ−（２，２−ビス（アセトキシメチル）−アセチル）−Ｎ’−アセトキシアセチル−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミドを得た。ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：８８７（Ｍ）、９０４（Ｍ＋Ｈ₂ Ｏ）、９０９（Ｍ＋Ｎａ）。
【００７９】
例９
（Ｏ，Ｎ，Ｎ’−トリスクロトニル−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）
クロトニルブロマイド（２．４１ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）にＤＭＡＣ（１５ｍｌ）中のトリヨード−３，５−ジアミノマンデロアミド（１．５ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で０℃で加えた。反応溶液を２．５時間攪拌し、揮発物質を減圧で除去した。希釈ＮａＨＣＯ₃ （４０ｍｌ）およびＣＨ₂ Ｃｌ₂ （７０ｍｌ）を残渣に加え、水相を更にＣＨ₂ Ｃｌ₂ （３０ｍｌ）で抽出した。組み合わせられた有機相を希塩酸（５０ｍｌ）でおよびＨ₂ Ｏで２回洗浄した。Ｎａ₂ ＳＯ₄ 上での乾燥の後、減圧で溶媒を除去し、生成した粗生成物を分取ＨＰＬＣに掛け、それにより１．１５ｇ（５８％）のＯ，Ｎ，Ｎ’−トリスクロトニル−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミドを得た。ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：７６３（Ｍ）、７８０（Ｍ＋Ｈ₂ Ｏ）、７８５（Ｍ＋Ｎａ）。
【００８０】
例１０
（Ｏ，Ｎ，Ｎ’−トリス（２，３−ジヒドロキシブチリル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）
アセトン／Ｈ₂ Ｏ（８ｍｌ）中のＯ，Ｎ，Ｎ’−トリスクロトニル−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド（０．４２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）にＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．３９ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温でＯｓＯ₄ （０．０２ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、Ｈ₂ Ｏ（４ｍｌ）を加え、混合物を一昼夜攪拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＳＯ₃ （０．２ｍｌ）を加え、揮発性材料を減圧で除去した。残渣をＭｅＯＨ／Ｈ₂ Ｏ（１：３、１５ｍｌ）中に採取し、ｐＨが２〜３に達するまでアンバーリスト１５を加えた。樹脂をろ過し、ｐＨが６〜７に達するまでアンバーリストＡ２６を加えた。樹脂をろ過し、溶媒を減圧で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣに掛け、それにより、０．３３ｇ（６９％）のＯ，Ｎ，Ｎ’−トリス（２，３−ジヒドロキシブチリル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミドを得た。ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：８６５（Ｍ）。
【００８１】
例１１
（Ｏ，Ｎ，Ｎ’−トリス（２，３−ジアセトキシプロピオニル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）
２，３−ジアセトキシプロピオニルブロマイド（２６．５ｇ、９８．４ｍｍｏｌ）にアルゴン雰囲気下で０℃でＤＭＡＣ（１００ｍｌ）中の２，４，６−トリヨード−３，５−ジアミノマンデロアミド（９．２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１時間攪拌し、次いで、希釈ＮａＨＣＯ₃ （３００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）に加えた。水相をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で２回抽出し、組み合わせられた有機相を、食塩水（２００ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ₄ 上での乾燥および減圧での溶媒の除去の後、残渣を酢酸イソプロピル（２０ｍｌ）中に溶解し、氷冷イソプロピルエーテル（２００ｍｌ）に加えた。生成した沈殿をろ過し、分取ＨＰＬＣに掛け、それにより１４．０ｇ（７９％）のＯ，Ｎ，Ｎ’−トリス（２，３−ジアセトキシプロピオニル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミドを得た。ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：１０７５（Ｍ）、１０９３（Ｍ＋Ｈ₂ Ｏ）、１０９７（Ｍ＋Ｎａ）、１１６２（Ｍ＋ＤＭＡＣ）。
【００８２】
例１２
（Ｏ，Ｎ，Ｎ’−トリス（２Ｒ、３Ｓ、４−トリアセトキシブチリル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）
２Ｒ，３Ｓ，４−トリアセトキシブチリルブロマイド（３．１５ｇ，９．７ｍｍｏｌ）にアルゴン雰囲気下で０℃でＤＭＡＣ（１０ｍｌ）中の２，４，６−トリヨード−３，５−ジアミノマンデロアミド（０．６７６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌し、次いで、希釈ＮａＨＣＯ₃ （１００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に加えた。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で２回抽出し、組み合わせられた有機相を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ₄ 上での乾燥と減圧での溶媒の除去の後、残渣を分取ＨＰＬＣに掛け、それにより２５０ｍｇ（１６％）のＯ，Ｎ，Ｎ’−トリス（２Ｒ，３Ｓ，４−トリアセトキシブチリル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミドを得た。ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：１１６５（Ｍ−Ｉ），１３０７（Ｍ＋Ｈ₂ Ｏ）。
【００８３】
例１３
（Ｏ，Ｎ，Ｎ’−トリス（２，４−ジアセトキシブチリル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）
２，４−ジアセトキシブチリルブロマイド（４．３７ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）にアルゴン雰囲気下で０℃でＤＭＡＣ（６ｍｌ）中の２，４，６−トリヨード−３，５−ジアミノマンデロアミド（１．０ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で２．５時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ₃ （６０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に加えた。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で２回抽出し、組み合わせられた有機相を食塩水（５０ｍｌ）で３回洗浄した。ＭｇＳＯ₄ 上での乾燥と減圧での溶媒の除去後、残渣を分取ＨＰＬＣに掛け、それにより６７０ｍｇ（３３％）のＯ，Ｎ，Ｎ’−トリス（２，４−ジアセトキシブチリル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミドを得た。
【００８４】
例１４
（Ｏ，Ｎ，Ｎ’−トリス（２，２−ビス（アセトキシメチル）−アセチル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）
２，２−ビス（アセトキシメチル）−アセチルブロマイド（４．３０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下で０℃でＤＭＡＣ（５ｍｌ）中の２，４，６−トリヨード−３，５−ジアミノマンデロアミド（０．９ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ₃ （６０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に加えた。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で２回抽出し、組み合わせられた有機相を食塩水（５０ｍｌ）で３回洗浄した。ＭｇＳＯ₄ 上での乾燥と減圧での溶媒の除去の後、残渣を分取ＨＰＬＣに掛け、それにより６２０ｍｇ（３４％）のＯ，Ｎ，Ｎ’−トリス（２，２−ビス（アセトキシメチル）−アセチル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミドを得た。ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：１１１７（Ｍ）、１１３５（Ｍ＋Ｈ₂ Ｏ）。
【００８５】
ポリアシル化化合物の加水分解についての一般的手順
ポリアシル化化合物をメタノールとＮａＯＨを含む水（１Ｍ、１．２モル当量／アシル化水酸基）の混合物中に溶解した。１時間後アンバーリスト１５をｐＨが２〜３に達するまで加えた。樹脂をろ過し、アンバーリストＡ２１をｐＨが６〜７に達するまで加えた。樹脂をろ過し、溶媒を減圧で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣに掛けた。
【００８６】
例１５
（Ｎ，Ｎ’−ビス（ヒドロキシアセチル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）
Ｏ−アセチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（アセトキシアセチル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド（２９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から２１０ｍｇ（８６％）のＮ，Ｎ’−ビス（ヒドロキシアセチル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミドを得た。
【００８７】
¹−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ 、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：９．７６（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｍ，１Ｈ）、５．８３（ｄ，１Ｈ）、５．５７（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：６７５（Ｍ）、６９２（Ｍ＋Ｈ₂ Ｏ）、６９７（Ｍ＋Ｎａ）。
【００８８】
例１６
（Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）−Ｎ’−ヒドロキシアセチル−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）
Ｏ−アセチル−Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピオニル）−Ｎ’−アセトキシアセチル−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド（３７５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）から２５０ｍｇ（８２％）のＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）−Ｎ’−ヒドロキシアセチル−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミドを得た。
【００８９】
¹−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ 、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：９．７５（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｍ，１Ｈ）、５．８３（ｄ，１Ｈ）、５．７２（ｍ，１Ｈ）、５．５７（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：７０５（Ｍ）、７２３（Ｍ＋Ｈ₂ Ｏ）、７２７（Ｍ＋Ｎａ）。
【００９０】
例１７
（Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）
Ｏ，Ｎ，Ｎ’−トリス（２，３−ジアセトキシプロピオニル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド（４３．５ｇ，４０．４ｍｍｏｌ）から１８．４ｇ（６２％）のＮ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミドを得た。
【００９１】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ 、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：９．７０（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｍ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，１Ｈ）、５．７０（ｍ，２Ｈ）、４．７７（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：７３５（Ｍ）、７５２（Ｍ＋Ｈ₂ Ｏ）、７５６（Ｍ＋Ｎａ）。
【００９２】
例１８
（Ｎ−（２Ｒ，３Ｓ，４−トリヒドロキシブチリル）−Ｎ’−ヒドロキシアセチル−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）
Ｏ−アセチル−Ｎ−（２Ｒ，３Ｓ，４−トリアセトキシブチリル）−Ｎ’−アセトキシアセチル−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド（３６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から２５０ｍｇ（９０％）のＮ−（２Ｒ，３Ｓ，４−トリヒドロキシブチリル）−Ｎ’−ヒドロキシアセチル−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミドを得た。 ¹−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ 、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：９．７２（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｍ，１Ｈ）、５．８３（ｄ，１Ｈ）、５．５８（ｍ，１Ｈ）、５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：７５７（Ｍ＋Ｎａ）。
【００９３】
例１９
（Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシブチリル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）
Ｏ，Ｎ，Ｎ’−トリス（２，３−ジヒドロキシブチリル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド（１．１９ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）から１００ｍｇ（１０％）のＮ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシブチリル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミドを得た。
【００９４】
¹−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ 、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：９．６８（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｍ，１Ｈ）、５．８４（ｄ，１Ｈ）、５．４３（ｍ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、１．１８（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：７６３（Ｍ）、７８０（Ｍ＋Ｈ₂ Ｏ）、７８５（Ｍ＋Ｎａ）。
【００９５】
例２０
（Ｎ，Ｎ’−ビス（２，４−ジヒドロキシブチリル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）
Ｏ，Ｎ，Ｎ’−トリス（２，４−ジアセトキシブチリル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド（０．６７ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）から４３０ｍｇ（９３％）のＮ，Ｎ’−ビス（２，４−ジヒドロキシブチリル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミドを得た。
【００９６】
¹−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ 、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：９．６５（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｍ，１Ｈ）、５．８３（ｄ，１Ｈ）、５．５７（ｍ，２Ｈ）、５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｍ，４Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：７６３（Ｍ）、７８０（Ｍ＋Ｈ₂ Ｏ）、７８５（Ｍ＋Ｎａ）。
【００９７】
例２１
（Ｎ，Ｎ’−ビス（２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−アセチル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）
Ｏ，Ｎ，Ｎ’−トリス（２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−アセチル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド（６２０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）から１８２ｍｇ（４３％）のＮ，Ｎ’−ビス（２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−アセチル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミドを得た。
【００９８】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ 、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：９．９０（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｍ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，１Ｈ）、４，５７（ｓ，４Ｈ）、３．８２（ｍ，４Ｈ）、３．６７（ｍ，４Ｈ）、２，６８（ｍ，２Ｈ）。
【００９９】
例２２
（Ｎ，Ｎ’−ビス（２Ｒ，３Ｓ，４−トリヒドロキシブチリル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）
Ｏ，Ｎ，Ｎ’−トリス（２Ｒ，３Ｓ，４−トリアセトキシブチリル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド（２５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）から１２０ｍｇ（７５％）のＮ，Ｎ’−ビス（２Ｒ，３Ｓ，４−トリヒドロキシブチリル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミドを得た。
【０１００】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ 、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：９．６９（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｍ，１Ｈ）、５．８４（ｄ，１Ｈ）、５．２２（ｍ，２Ｈ）、４．５８（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）。
【０１０１】
例２３
（Ｏ−アセチル−Ｎ−（２Ｒ，３Ｒ，４−トリアセトキシブチリル）−Ｎ’−アセトキシアセチル−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）
Ｏ−アセチル−２，４，６−トリヨード−３，５−ジアミノマンデロアミド（３１．９ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）をまずアセトキシアセチルブロマイド（１４．１ｇ，７９．５ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、例７の手順により２Ｒ，３Ｒ，４−トリアセトキシブチリルブロマイド（４３．１ｇ、０．１３ｍｏｌ）と反応させた。単離された生成物の量は、２２．３ｇ（４４％）であった。
ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：９４５（Ｍ）、９６２（Ｍ＋Ｈ₂ Ｏ）。
【０１０２】
例２４
（Ｎ−（２Ｒ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチリル）−Ｎ’−ヒドロキシアセチル−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨード−マンデロアミド）
Ｏ−アセチル−Ｎ−（２Ｒ，３Ｒ，４−トリアセトキシブチリル）−Ｎ’−アセトキシアセチル−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド（１６．８ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）を例１４の上記一般的方法に従って加水分解し、１２．４ｇ（９５％）の生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：７３５（Ｍ）、７４３（Ｍ＋Ｈ₂ Ｏ）。
【０１０３】
例２５
（５−アミノ−３−アセトキシメチル−２，４，６−トリヨード安息香酸）
５−アミノ−３−ヒドロキシメチル−２，４，６−トリヨード安息香酸（１４０．５ｇ、０．２６ｍｏｌ）をピリジン（４５０ｍｌ）に溶解し、ジメチルアミノピリジン（０．１０ｇ）を加えた。この溶液に、十分な攪拌と氷浴での冷却とともに無水酢酸（３００ｍｌ）を滴下して加えた。添加の後、反応混合物を周囲温度になるようにさせ、４時間後混合物を乾燥状態に蒸発させた。茶色の残渣をアセトン（３×１５０ｍｌ）で研和し、ろ過し、ポンプで乾燥させた。１４１ｇ（９３％）の黄色い粉末を単離した。
ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：５８７（Ｍ）。
【０１０４】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ 、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：５．４３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、３．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０１０５】
例２６
（５−［Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピオニル）アミノ］−３−アセトキシメチル−２，４，６−トリヨード安息香酸）
５−アミノ−３−アセトキシメチル−２，４，６−トリヨード安息香酸（１４１．０ｇ，０．２４ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（２５０ｍｌ）中に溶解し、十分な攪拌と氷浴中での冷却とともに２，３−ジアセトキシプロピオニルブロマイドにゆっくりと加えた。ついで、温度を周囲温度になるようにさせ、５時間後、反応混合物を強い減圧下で６０℃未満でその体積のほぼ３分の１に濃縮した。オイルの残渣をよく攪拌された水の溶液（２．５Ｌ、ｐＨ＝２）にゆっくりと加えた。固体残渣を酢酸エチル（１．０Ｌ）に溶解し、溶液を酸性水（２×１．０Ｌ、ｐＨ＝２）および中性水（１．０Ｌ）で洗浄した。次いで、有機相を水相のｐＨが８に達するまでＮａＨＣＯ₃ （１０％、ほぼ１．５Ｌ）の溶液で抽出した。次いで、水相をｐＨ＝２まで濃塩酸（ほぼ５０ｍｌ）でゆっくりと酸性化し、酢酸エチル（２×０．７Ｌ）で抽出した。有機相を活性炭（３ｇ）で処理し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、溶媒を蒸発させて明るい茶色の発泡体を得た。この発泡体をアセトン（７０ｍｌ）に溶解し、溶液がにごるまでトルエン（ほぼ１５０ｍｌ）を加え、溶液をその体積のほぼ４分の１まで≦３０℃の温度でロータリーエバポレーターで真空中で蒸発させた。生成した沈殿をろ過した。ろ過ケーキを再びアセトン（７０ｍｌ）に溶解し、一回反復された手順により乾燥後重量１６０ｇ（８８％）のほぼ白色の粉末を得た。
【０１０６】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：８．０５＆８．２４（２ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．６７（ｍ，１Ｈ）、５．５６（ｓ，２Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０１０７】
例２７
（５−［Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピオニル）アミノ］−３−アセトキシメチル−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロライド）
５−［Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピオニル）アミノ］−３−アセトキシメチル−２，４，６−トリヨード安息香酸（１６０ｇ、０．２１ｍｏｌ）をアセトニトリル（１８０ｍｌ）に懸濁させた。チオニルクロライド（６１ｍｌ，０．８４ｍｏｌ）を加え、１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと混合物を十分な攪拌とともに５５℃に加熱した。２．５時間後、混合物をオイルに蒸発させ、それを塩化メチレン（１．０Ｌ）に溶解させた。有機溶液を水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、次いで、ＮａＨＣＯ₃ の希釈溶液（２％、２００ｍｌ）とともに１０分間攪拌した。相を分離させ、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、溶媒を蒸発させて固体残渣を得、それを酢酸エチル（２５０ｍｌ）で採取し、シリカのパッドを通してろ過した。溶媒の蒸発と真空下での乾燥の後、１４１ｇ（８６％）の発泡体が存在した。
【０１０８】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：７．９９（ｓ，１Ｈ）、５．６８（ｍ，１Ｈ）、５．５７（ｓ，２Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，６Ｈ）。
【０１０９】
例２８
５−［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）アミノ］−３−ヒドロキシメチル−２，４，６−トリヨード−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンザミド
５−［Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピオニル）アミノ］−３−アセトキシメチル−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロライド（７．７１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロキシプロピルアミン（１．４８ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（９０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２７ｍｌ、１６．２ｍｍｏｌ）を周囲温度でテトラヒドロフラン（５５ｍｌ）中で混合した。温度を６５℃まで上昇させ、十分な攪拌とともに２６時間その温度に保持し、次いでその混合物を乾燥状態まで蒸発させた。残渣を水とメタノールの混合物（６：１、７０ｍｌ）中に溶解し、２．５時間強塩基アニオン交換樹脂（ダウエックス１×８）で処理した。樹脂をろ過し、溶液を更に水（５０ｍｌ）で希釈し、溶液のｐＨを５．５〜６．０にするために強酸カチオン交換樹脂（アンバーリスト１５）で処理した。樹脂をろ過し、溶液を活性炭（０．３５ｇ）で処理し、ろ過し、明るい黄色から白色の固体残渣に蒸発させた。それを１２時間アセトニトリル（２０ｍｌ）で研和し、５．８ｇ（７０％）の白色結晶残渣を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：７０６（Ｍ）。
【０１１０】
例２９
（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバミド）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メチル）−２，４，６−トリヨードベンザミド）
５−（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）アミノ−３−ヒドロキシメチル−２，４，６−トリヨード−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）ベンザミド（２６．０ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）、アセトン（４７０ｍｌ）、２，２−ジメトキシプロパン（５０ｍｌ）および強酸イオン交換樹脂（アンバーリスト１５）を全て混合し、清澄な溶液を生成するまで（ほぼ１時間）周囲温度で攪拌した。樹脂をろ過し、次いでろ液を乾燥ＮａＨＣＯ₃ のパッドを通してろ過し、ついで蒸発させてオイルを得た。ジイソプロピルエーテル（８０ｍｌ）で研和して白色沈殿を得、それをろ過して２８．３ｇ（９８％）を得た。
【０１１１】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：８．３５（ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｍ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、４．６６（ｔ，１Ｈ）、４．３６（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０１１２】
例３０
（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバミド）−３−ホルミル−Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メチル）−２，４，６−トリヨードベンザミド）
５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバミド）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランー４−メチル）−２，４，６−トリヨードベンザミド（８２．６ｇ、０．１１ｍｏｌ）、ピリジニウムクロロクロメート（４０．１ｇ、０．１９ｍｏｌ）および分子ふるい（４Ａ、粉末、８０．２ｇ）をすべて塩化メチレン（３．２Ｌ）中に混合し、周囲温度でよく攪拌した。２．５時間後、混合物をろ過し、ろ液を１時間ＮａＨＣＯ₃ の溶液（１０％、２Ｌ）とともに攪拌した。相を分離し、水相をさらに塩化メチレン（２×０．５Ｌ）で洗浄した。有機相を水（１．０Ｌ）で逆抽出（ｂａｃｋｅｘｔｒａｃｔ）し、次いで、シリカのパッドを通してろ過した。溶媒を蒸発させ、残渣をポンプで真空化におき、５９．５ｇ（７２％）のわずかに緑色の粉末を得た。
【０１１３】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：９．５３（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｔ，１Ｈ）、４．３９（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０１１４】
例３１
（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバミド）−３−（Ｏ−トリメチルシリル−シアノメチル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メチル）−２，４，６−トリヨードベンザミド）
５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバミド）−３−ホルミル−Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メチル）−２，４，６−トリヨードベンザミド（５８．４ｇ，７４．５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアナイド（４０ｍｌ，０．３２ｍｏｌ）および触媒量のヨウ化亜鉛（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を全て混合し、６時間周囲温度で攪拌した。次いで、混合物を乾燥状態まで蒸発させ、一昼夜ポンプで強い減圧下に置いた。収率は、（ＮＭＲによれば）定量的であるように思われ、生成物（６０．４ｇ）を次の工程で直接用いた。
【０１１５】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ 、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：８．３１（ｓ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、５．９１−６．２０（ｍ，１Ｈ）、４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，１Ｈ）、３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）、１．６６、１．６９（２ｓ，３Ｈ）、１．４７、１．４５（２ｓ，６Ｈ）、１．３５、１．２５（２ｓ、３Ｈ）、０．２７（ｂｒｓ，９Ｈ）。
【０１１６】
例３２
（５−（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）アミノ−３−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバミド−２，４，６−トリヨードマンデロアミドおよび５−（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）アミノ−３−カルバミド−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）
例３１由来の反応生成物（６０．４ｇ）を５時間濃塩酸（１００ｍｌ）で処理した。混合物をまずその体積の３分の１まで蒸発させ、次いで水（７００ｍｌ）で希釈し、塩基性イオン交換樹脂（アンバーライトＡ）によりｐＨ＝７に中和し、乾燥状態まで蒸発させ、次いで、分取ＨＰＬＣ精製に掛けた。２２．５ｇ（２工程に渡って４０．３％）の５−（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）アミノ−３−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−カルバミド−２，４，６−トリヨードマンデロアミドを単離した。
ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：７４９（Ｍ）、７６７（Ｍ＋Ｈ₂ Ｏ）。
【０１１７】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ 、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：９．７１（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４１、７．２４（２ｓ，２Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，２Ｈ）、４．７９（ｓ，１Ｈ）、４．６８（ｄ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．３９−３．７８（ｍ，５Ｈ）、３．１３−３．２６（ｍ，２Ｈ）。
【０１１８】
また、１．４ｇの５−（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）アミノ−３−カルバミド−２，４，６−トリヨードマンデロアミドも単離した。
ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：６７５（Ｍ）。
【０１１９】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ 、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：９．６８（ｓ，１Ｈ）、７．９３、７．８３（２ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，１Ｈ）。
【０１２０】
例３３
（５−（２，３−ジアセトキシプロピオニル）アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ジベンジルアセテート）
フラスコの中の２，３−ジアセトキシプロピオニルブロマイド（１０．５ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）に氷浴中で冷却されているＤＭＡＣ（１５ｍｌ）に溶けている５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ジベンジルアセテート（９．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加えた。温度は、十分な攪拌とともに周囲温度に達するようにした。４時間後、混合物をよく攪拌されたＮａＨＣＯ₃ の水溶液（５％、１００ｍｌ）にゆっくりと加えた。明るい褐色の沈殿を生成し、ろ過した。ろ過ケーキを塩化メチレン（４０ｍｌ）に溶かし、アルミナのカラムに注入した。溶出と溶媒の蒸発後、９．６ｇ（８４％）の白色化合物が存在した。
【０１２１】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：７．９６（ｓ，１Ｈ）、５．６８（ｍ，５Ｈ）、４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，６Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：７８７（Ｍ）、８０４（Ｍ＋Ｈ₂ Ｏ）。
【０１２２】
例３４
（５−（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ジベンジルアルコール）
５−（２，３−ジアセトキシプロピオニル）アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ジベンジルアセテート（６．７６ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶かし、水（５ｍｌ）に溶けた水酸化ナトリウム（１．３８ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を攪拌とともに滴下して加えた。１．５時間後、混合物を水（６０ｍｌ）で希釈し、次いで、強酸性イオン交換樹脂（アンバーリスト１５ほぼ４５ｇ）により処理し、ｐＨを中性にした。樹脂をろ過し、ろ液を乾燥状態まで蒸発させ、５．５８ｇの結晶生成物を得た（定量的収率）。
ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：６１９（Ｍ）。
【０１２３】
例３５
（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバミド）−２，４，６−トリヨード−１，３−ジベンジルアルコール）
５−（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ジベンジルアルコール（１０．４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をアセトン（２７０ｍｌ）中に懸濁し、濃硫酸（３ｍｌ）を加えた。混合物を清澄な溶液を生成するまで周囲温度で４０時間攪拌した。混合物をほぼ７０〜８０ｍｌに濃縮し、ＮａＨＣＯ₃ の溶液（５％、１００ｍｌ）で希釈し、得られた溶液を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥させ（ＮａＳＯ₄ ）、溶媒を蒸発させ、７．１ｇ（８２％）の白色結晶生成物を得た。
【０１２４】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：８．３８（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，４Ｈ）、４．６６（ｔ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：６５９（Ｍ）、６７６（Ｍ＋Ｈ₂ Ｏ）。
【０１２５】
例３６
（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキサミド）−２，４，６−トリヨード−１，３−ジベンズアルデヒド）
５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキサミド）−２，４，６−トリヨード−１，３−ジベンジルアルコール（１．４０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、クロロクロム酸ピリジニウム（１．７８ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）および分子ふるい（４Ａパウダー、４．０ｇ）を全て塩化メチレン（４０ｍｌ）中で混合し、４時間還流し、次いで４５℃で一昼夜攪拌した。混合物をろ過し、例３０において上記されたように操作した。操作後、０．８０ｇ（５８％）の明るい黄色の結晶生成物が存在した。
【０１２６】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：９．６１（ｓ，２Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：６５５（Ｍ）、６７２（Ｍ＋Ｈ₂ Ｏ）。
【０１２７】
例３７
（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキサミド）−２，４，６−トリヨード−１，３−ビス（Ｏ−トリメチル−シリルシアノメチル）−ベンゼン）
５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキサミド）−２，４，６−トリヨード−１，３−ジベンズアルデヒド（０．１２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアナイド（２．０ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化亜鉛（０．０２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を全て混合し、２４時間周囲温度で攪拌した。次いで、混合物を乾燥状態に蒸発させ、１０時間ポンプで強い減圧の下に置いた。粗生成物（０．１６ｇ）を精製せずに次の工程で直接用いた。
【０１２８】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：６．５９（ｍ，３Ｈ）、４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、０．０９（ｓ，９Ｈ）、０．０５（ｓ，９Ｈ）。
【０１２９】
例３８
（５−（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ビス（ヒドロキシ−カルバミドメチル）ベンゼン）
５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバミド）−２，４，６−トリヨード−１，３−ビス−（Ｏ−トリメチルシリル−シアノメチル）ベンゼンを処理し、例３２における手順に従って操作した。生成物を７％収率で単離した。
ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：７０５（Ｍ）、７２３（Ｍ＋Ｈ₂ Ｏ）。
【０１３０】
例３９
粘度の定量
装置は、円錐形１００μｌサンプルバイアル壜に接続された温度調節された１０μｌの目盛りのついたサンプルシリンジからなるものであった。シリンジの針ならびに温度測定（±０．２℃）のための探針がバイアル壜の頂部の気密性隔壁を通して挿入されていた。また、隔壁を通して、ＰＴＦＥチューブを介して空気シリンジに接続された小さなチューブも挿入されていた。
【０１３１】
粘度を定量するために、１５〜７５μｌの試料液体をサンプルバイアル壜の底部に配置した。液体を空気シリンジにより手で発生するわずかに大きな圧力により試料シリンジに入れた。シリンジがほとんど満たされたとき、過剰圧力を解放し、そうして重力のみにより力を加えられる液体は、シリンジからバイアル壜に逆に自由に流出しえた。液体表面がシリンジのたとえば５から１０μｌのしるしの間を通過する時間が測定された。
【０１３２】
粘度が以下のように計算された。
【０１３３】
η_S ＝η_R ＊（ｄ_S ／ｄ_R ）＊（ｔ_S ／ｔ_R ）
η_S ＝試料の粘度
η_R ＝公知の粘度を有し、例えばイオヘキソールまたはイオジキサノールのような試料と同様の組成を有する対照試料の粘度
ｄ_S ＝試料溶液の密度
ｄ_R ＝対照溶液の密度
ｔ_S ＝試料表面がシリンジの２つのしるしの間を通過する平均時間
ｔ_R ＝対照試料についての対応する時間。
【０１３４】
様々の本発明の例と２つの商業的に入手可能なＸ線造影剤についての粘度の定量値の結果が以下の表１において示されている。全ての事例において、値は２０℃の温度で３５０ｍｇＩ／ｍｌの濃度に言及する。
【表１】

【０１３５】
¹ Ｍ．Ｊ．カーン、Ｒ．Ａ．ロス、Ｆ．Ｖ．アギーレ、Ｇ．ボーマン、Ｒ．フォーゲル：アメリカン・ハート・ジャーナル、第１２３巻（１）、１６０〜１６５ページ、１９９２年由来のデータ。
【０１３６】
² Ａ．ガロッティ、Ｆ．ウゲリ，Ａ．ファビラ、Ｍ．カブリーニ、Ｃ．ド・ハーン：ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ラジオロジー、第１８巻（増補１）、Ｓ１〜Ｓ１２、１９９４年由来のデータ。

Claims

次の式Ｉの化合物。

（式中、ｎは０又は１であり、ｎが１である場合、各Ｃ₆Ｒ₅部分は同一又は異なるものであり、Ｘは結合又は２つのＣ₆Ｒ₅部分を連結する炭素、窒素、酸素又は硫黄原子を含む１〜７原子鎖の基を表し、ｎが０である場合、ＸはＲ基を表し、各Ｒ基は水素原子、ヨウ素原子又は親水性部分ＭもしくはＭ₁であり、各Ｃ₆Ｒ₅部分の２又は３の非隣接Ｒ基はヨウ素であり、各Ｃ₆Ｒ₅部分の少なくとも１つのＲ基はＭ又はＭ₁部分であり、各Ｍは同一又は異なるもので、酸素又は窒素原子で置換され、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル誘導体及びオキソ置換イオウ及びリン原子から選択される１以上の基で置換された１以上のＣＨ ₂ 又はＣＨ部分を有する直鎖又は分岐鎖Ｃ _1-10 アルキル基であり、各Ｍ₁は独立に−ＣＨＯＨＣＯＮ（Ｒ₁）₂基を表し（式中、各Ｒ₁は同一又は異なるもので、水素原子、ＯＨ基又はＣ_1-5アルコキシ又は任意にヒドロキシル化されたＣ_1-5アルキル基である。）、分子の中の少なくとも１つのＲ基は、Ｍ₁部分及びその異性体である。）
ｎ＝０である、請求項１記載の化合物。
３つの非隣接Ｒ基はヨウ素であり、２つのＲ基はＭ基である、請求項２記載の化合物。
２つのＭ基が異なる、請求項３記載の化合物。
Ｒ₁基の少なくとも１つが水素原子である、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の化合物。
両方のＲ₁基が水素原子である、請求項５記載の化合物。
Ｍ基がアミド結合でフェニル基に結合したヒドロキシ又はポリヒドロキシアルキル基である、請求項１乃至請求項６のいずれか１項記載の化合物。
次の式ＩＩのものである、請求項１記載の化合物。

（式中、各Ｒ’基は請求項１で定義される親水性部分Ｍ又はＭ₁であり、Ｒ₁は請求項１記載のものである。）
Ｒ₁が水素である、請求項８記載の化合物。
各Ｒ’基がアミド結合でフェニル基に結合したヒドロキシ又はポリヒドロキシアルキル基である、請求項８又は請求項９記載の化合物。
少なくとも１つのＲ’基がアミド結合でフェニル基に結合したＣ_2-4ポリヒドロキシアルキル基である、請求項１０記載の化合物。
（Ｎ−（２Ｒ，３Ｓ，４−トリヒドロキシブチリル）−Ｎ’−ヒドロキシアセチル−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）、（Ｎ−（２Ｒ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチリル）−Ｎ’−ヒドロキシアセチル−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）及び（５−（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）−アミノ−３−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバミド−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）からなる群より選択される、請求項１乃至請求項１１のいずれか１項記載の化合物。
少なくとも１種の生理学的に許容可能な担体又は賦形剤とともに請求項１記載の式Ｉの化合物を含む診断用組成物。
画像を発生させることを含む診断方法における使用のための診断用組成物の製造のための請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。