JP4576642B2 - 光学活性な菊酸の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学活性な菊酸すなわち、光学活性シクロプロパンカルボン酸誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
光学活性シクロプロパンカルボン酸誘導体は医薬、農薬の中間体として重要な化合物である。例えば，第一菊酸（以下、単に菊酸と記す。）として知られている(+)-2,2-ジメチル-3-(2-メチル-1-プロペニル）シクロプロパンカルボン酸は、合成ピレスロイド系殺虫剤（エステル）の酸成分を構成するものである。
殺虫効力はシス体のエステルよりもトランス体のエステルの方が強く、特に（＋）−トランス第一菊酸もしくは（＋）−シス体を含む（＋）−トランス体からなるエステルが際だって優れた殺虫効果を示す。従って、工業的に有利に（＋）−トランス体もしくは（＋）−トランス体に富む菊酸を製造することは非常に重要である。
これまでに、合成的手法により、光学活性な菊酸誘導体を製造する方法としては、例えば、（±）−トランス体もしくはトランス体に富む第一菊酸に光学活性なアミンである光学分割剤を作用させて光学活性な菊酸を取得する方法が知られている（特公昭４６−２０３８２号公報、特公昭５４-３７１３０号公報、特開昭４９-１０９３４４号公報、特公昭５１−２３４９７号公報）。しかしながら、かかる光学分割の方法では、光学活性な菊酸の収率が低く必ずしも満足できるものとは言い難かった。
また、光学活性な菊酸を不斉合成する方法として、光学活性なサリチリデンアミノアルコール銅錯体触媒存在下に２，５−ジメチル−２，４−ヘキサジエンとジアゾ酢酸エステルを反応させる方法（Pure & Appl. Chem., Vol.57, No.12, 1839, 1985）、また、配位子に光学活性ビス[2-(4,5-ジフェニル-1,3-オキサゾリニル)]メタンを用いた不斉銅錯体の存在下に反応させる方法（Tetrahedron Lett.,32,7373(1991)）、また光学活性なジアミンを用いた不斉銅錯体の存在下に反応させる方法（Tetrahedron Lett.,35,7985(1994)等が知られている。
しかしながら、これらの方法では、いずれもジアゾ酢酸メンチルエステルなどの高価なエステル残基を用いた場合は比較的高い反応結果が得られるが、より安価な低級アルキル基を持つジアゾ酢酸エステルを用いた場合には、トランス／シス選択性、光学純度はともに十分満足のいくものとは言い難いものであった。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは、種々検討した結果、光学活性な菊酸を製造する際に、光学的に一方の異性体、例えば(+)-体に富む菊酸を特定の光学分割剤を用いて晶析精製すると、ラセミの菊酸を用いる場合に比し、予想外に効率よく光学純度の優れた(+)-体が得られることを見いだした。この場合、トランス体比率が50%以上であると、トランス体比率がより優れた菊酸が得られることも併せて見いだし、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、トランス体比率50%以上かつ光学純度が10%e.e.以上である菊酸に光学活性有機アミンを作用させて光学分割することを特徴とする光学純度が向上した光学活性な菊酸の製造方法を提供するものである。
また、上記製造方法においてトランス体比率50%以上で光学純度が 10%e.e.以上である菊酸を用いるとトランス体比率および光学純度が向上した光学活性な菊酸が得られる。
【０００４】
かかる光学純度が10%e.e.以上である菊酸（光学活性な菊酸）は、どのような方法によって調達してもよいが例えば、以下のようにして製造することができる。
不斉銅錯体の存在下、２，５−ジメチルー２，４−ヘキサジエンと一般式（5）
N2CHC02R7 （5）
（式中、Ｒ7は炭素数１−６のアルキル基またはシクロアルキル基を示す。）
で示されるジアゾ酢酸エステル類とを反応させ光学活性な菊酸エステル類を製造し（シクロプロパン化工程）、これをアルカリまたは酸分解（分解工程）することにより光学活性な菊酸を得ることができる。
【０００５】
次に上記で得られた光学活性な菊酸を光学活性有機アミンを用いて光学分割する場合の光学活性有機アミンとしては、一般式（1）
（式中、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ水素原子、アルキル基、アラルキル基またはアリール基を示し、Ｘ、Ｙはそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す。＊は不斉炭素であることを表わす。）
で示される光学活性有機アミンまたは一般式（2）
（式中、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ水素原子、アルキル基、アラルキル基またはアリール基を示し、Ｒ3は炭素数１−６のアルキル基を示す。＊は不斉炭素であることを表わす。）
で示される光学活性有機アミンまたは一般式（３）
（式中、Ｒ4はナフチル基、シクロヘキシル基；またはハロゲン、ニトロ、低級アルキル基もしくは低級アルコキシで置換されていてもよいフェニル基を表わし、Ｒ5は低級アルキル基または低級アルキル基で置換されていてもよいベンジル基を表わす。Ｒ6は、Ｒ5が低級アルキル基である場合はp-ヒドロキシフェニル基または2-ヒドロキシ-3-低級アルコキシフェニル基を表わし、Ｒ5が低級アルキル基で置換されていてもよいベンジル基である場合はp-ヒドロキシフェニル基を表わす。＊は不斉炭素であることを表わす。）
で示される光学活性有機アミンまたは、一般式（４）
（式中、Ｒ1，Ｒ2はそれぞれ水素原子、アルキル基、アラルキル基、アリール基を示す。＊は不斉炭素であることを表わす。）
で示される光学活性有機アミンが挙げられる。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
まず、不斉銅錯体の存在下、２，５−ジメチル−２，４−ヘキサジエンと一般式（5）
N2CHC02R7 （5）
（式中、Ｒ7は炭素数１−６のアルキル基またはシクロアルキル基を示す。）
で示されるジアゾ酢酸エステル類とを反応させ光学活性な菊酸エステルを製造し（シクロプロパン化工程）、これをアルカリまたは酸分解する（分解工程）ことにより、より効率的な光学活性な菊酸の製造法について述べる。
上記シクロプロパン化工程に用いられるジアゾ酢酸エステルのアルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル基などが挙げられる。
【０００７】
また上記シクロプロパン化工程に用いる不斉銅錯体としては銅化合物と光学活性な有機化合物（以下、光学活性な有機化合物を光学活性な配位子と記す。）から調製される。
銅化合物としては、例えばナフテン酸銅、トリフルオロメタンスルホン酸銅、酢酸銅、臭化銅、塩化銅などの１価または２価の銅化合物が挙げられる。これらは、それぞれ単独または２種以上を混合して用いることができる。
【０００８】
光学活性な配位子としては、光学活性なビスオキサゾリン化合物、光学活性なサリチリデンアミノアルコール化合物、光学活性なジアミン化合物、光学活性なセミコリン化合物、光学活性なカンファー化合物などが挙げられるが、好ましくは光学活性なサリチリデンアミノアルコール化合物、光学活性なビスオキサゾリン化合物、光学活性なエチレンジアミン化合物が挙げられる。
【０００９】
光学活性なビスオキサゾリン化合物は一般式（６）
（式中、Ｒ8、Ｒ9は相異なり、置換されていてもよいフェニル基または水素原子を示し、Ｒ10、Ｒ11は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基またはアラルキル基を示し、あるいはＲ10とＲ11が結合して環状アルキレン基を形成してもよい。Ｒ12は水素原子またはアルキル基を示す。
）
で示される化合物である。
【００１０】
かかる光学活性なビスオキサゾリン化合物（６）としては、例えば、２，２’−メチレンビス[（４Ｒ）−フェニル−５，５−ジメチルオキサゾリン]、２，２’−メチレンビス[（４Ｒ）−フェニル−５，５−ジエチルオキサゾリン]、 ２，２’−メチレンビス[（４Ｒ）−フェニル−５，５−ジ−ｎ−プロピルオキサゾリン]、２，２’−メチレンビス[（４Ｒ）−フェニル−５，５−ジ−i−プロピルオキサゾリン]、２，２’−メチレンビス[（４Ｒ）−フェニル−５，５−ジシクロヘキシルオキサゾリン]、２，２’−メチレンビス[（４Ｒ）−フェニル−５，５−ジフェニルオキサゾリン]、２，２’−メチレンビス[（４Ｒ）−フェニル−５，５−ジ−（２−メチルフェニル）オキサゾリン]、 ２，２’−メチレンビス[（４Ｒ）−フェニル−５，５−ジ−（３−メチルフェニル）オキサゾリン]、２，２’−メチレンビス[（４Ｒ）−フェニル−５，５−ジ−（４−メチルフェニル）オキサゾリン]、２，２’−メチレンビス[（４Ｒ）−フェニル−５，５−ジ−（２−メトキシフェニル）オキサゾリン]、 ２，２’−メチレンビス[（４Ｒ）−フェニル−５，５−ジ−（３−メトキシフェニル）オキサゾリン]、２，２’−メチレンビス[（４Ｒ）−フェニル−５，５−ジ−（４−メトキシフェニル）オキサゾリン]、２，２’−メチレンビス［スピロ｛（４Ｒ）-フェニルオキサゾリン−５，１’−シクロブタン｝］、２，２’−メチレンビス［スピロ｛（４Ｒ）-フェニルオキサゾリン−５，１’−シクロペンタン｝］、２，２’−メチレンビス［スピロ｛（４Ｒ）-フェニルオキサゾリン−５，１’−シクロヘキサン｝］、２，２’−メチレンビス［スピロ｛（４Ｒ）-フェニルオキサゾリン−５，１’−シクロヘプタン｝］、および上記各化合物における（４Ｒ）が（４Ｓ）に相当する化合物などが挙げられる。
【００１１】
光学活性なサリチリデンアミノアルコール化合物は、一般式（７）
（式中、Ｒ13、Ｒ14はそれぞれアルキル基、アラルキル基またはアリール基を示し、Ｚは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アラルキル基またはアリール基を示す。＊は不斉炭素であることを表わす。）
で示される化合物である。
【００１２】
光学活性なサリチリデンアミノアルコール化合物（７）のＲ13としては、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニル基が挙げられ、Ｒ14としては例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ベンジルあるいは、アルキル基、ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基を挙げることができる。
【００１３】
一般式（７）で示される化合物の具体例としては以下のものを挙げることができ、その(R)あるいは（S）体のいずれを用いてもよい。すなわち、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジフェニル-1-プロパノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（3-メチルフェニル）-1-プロパノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（4-メチルフェニル）-1-プロパノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（２−メトキシフェニル）-1-プロパノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（２−メトキシフェニル）-1-プロパノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（２−イソプロポキシフェニル）-1-プロパノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（２−n-ブトキシ-5-ｔ−ブチルフェニル）-1-プロパノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジフェニル-3-メチル-1-ブタノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（3-メチルフェニル）-3-メチル-1-ブタノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（4-メチルフェニル）-3-メチル-1-ブタノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（２−メトキシフェニル）-3-メチル-1-ブタノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（２−メトキシフェニル）-3-メチル-1-ブタノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（２−イソプロポキシフェニル）3-メチル-1-プロパノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（２−n-ブトキシ-5-ｔ−ブチルフェニル）-3-メチル-1-ブタノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジフェニル-4-メチル-1-ペンタノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（3-メチルフェニル）-4-メチル-1-ペンタノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（4-メチルフェニル）-4-メチル-1-ペンタノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（２−メトキシフェニル）-4-メチル-1-ペンタノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（２−メトキシフェニル）-４-メチル-1-ペンタノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（２−イソプロポキシフェニル）-4-メチル-1-ペンタノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（２−n-ブトキシ-5-ｔ−ブチルフェニル）-4-メチル-1-ペンタノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジフェニル-3-フェニル-1-プロパノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（3-メチルフェニル）-3-フェニル-1-プロパノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（4-メチルフェニル）-3-フェニル-1-プロパノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（２−メトキシフェニル）-1-プロパノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（２−メトキシフェニル）-3-フェニル-1-プロパノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（２−イソプロポキシフェニル）-3-フェニル-1-プロパノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（２−n-ブトキシ-5-ｔ−ブチルフェニル）-3-フェニル-1-プロパノールなどが挙げられる。
【００１４】
光学活性なエチレンジアミン化合物は、一般式（８）
（式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示し、ｍは１〜３の整数を示す。
＊は不斉炭素であることを表わす。）
で示される化合物である。
【００１５】
光学活性なエチレンジアミン化合物（８）の具体的化合物としては、例えばＲが水素原子、メチル基等であり、ｍが１〜３の整数である化合物が挙げられる。
【００１６】
かかる化合物の具体的な例としては、ビス[N-(2,4,6-トリメチルフェニル)メチル-(1R),(2R)-ジフェニルエチレンジアミン、および(1R)、2(R)が(1S),（2S）に相当する化合物などが挙げられる。
【００１７】
不斉銅錯体を調製するにあたっては、前記銅化合物と光学活性な配位子を溶媒中で混合することにより得ることができる。ここで用いられる溶媒はトルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどの脂肪族ハロゲン化物などが挙げられる。また、２，５−ジメチル−２，４−ヘキサジエンを溶媒として使用してもよい。
溶媒の使用量は銅化合物に対し、通常、10〜500重量倍程度である。
【００１８】
光学活性な配位子の使用量は、銅化合物に対し、通常、０．８〜５モル倍程度であり、好ましくは１〜２モル倍程度である。
なお、上記反応においては水が存在しない方が、反応収率の点で好ましい。
上記反応温度は特に限定されないが通常０〜５０℃程度の範囲で実施される。
また、本発明においては、２価の銅化合物を用いて錯体を調整する場合は、フェニルヒドラジン等の還元剤で１価の銅化合物に還元しなくても充分目的を達することができる。
また、銅化合物に光学活性なビスオキサゾリン化合物（６）を反応させる際には、通常、アルゴン、窒素等不活性ガスの雰囲気下で実施される。
【００１９】
かくして、不斉銅錯体が得られるが、銅錯体は単離してもよいし、単離することなく、２，５−ジメチル−２，４−ヘキサジエンとジアゾ酢酸エステル（１）との反応にそのまま使用することができる。
２，５−ジメチル−２，４−ヘキサジエンとジアゾ酢酸エステル類（１）との反応に用いられる不斉銅錯体の使用量は、ジアゾ酢酸エステル類（１）に対し、銅化合物換算量で通常、0.0001〜0.01当量倍程度であり、好ましくは、0.0005〜0.01当量倍程度である。
【００２０】
不斉銅錯体の存在下に２，５−ジメチル−２，４−ヘキサジエンとジアゾ酢酸エステル類（1）とを反応させる具体的な方法としては、例えば、前記のようにして得られた不斉銅錯体と２，５−ジメチル−２，４−ヘキサジエンの混合物に、溶媒に溶解させたジアゾ酢酸エステル類（1）を加える方法が挙げられる。ここで溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類が挙げられ、２，５−ジメチル−２，４−ヘキサジエンを溶媒として用いることもできる。また、これらは混合して用いることもできる。
溶媒の使用量は、ジアゾ酢酸エステル類（1）に対し、通常、１〜３０重量倍程度、好ましくは５〜２０重量倍程度である。
【００２１】
２，５−ジメチル−２，４−ヘキサジエンとジアゾ酢酸エステル類（1）とを反応させる際には、通常、アルゴン、窒素等不活性ガスの雰囲気下で実施される。
２，５−ジメチル−２，４−ヘキサジエンはジアゾ酢酸エステル類に対し、通常１〜５０モル倍程度、好ましくは５〜３０モル倍程度使用される。
なお、上記反応においては水が存在しない方が、反応収率の点で好ましい。
上記反応温度は、特に限定されず、溶媒を用いた場合には、該溶媒の沸点以下で実施することができるが、通常、０〜１２０℃程度で、好ましくは５〜１００℃程度で実施される。
上記反応で得られた光学活性な菊酸エステル類は、溶媒を留去することによってかなり優れた純度で得られるが必要に応じ、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の通常の方法により単離することができる。
【００２２】
上記反応で得られる光学活性な菊酸エステル類のエステル残基としては、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、i-ブチル、ｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
【００２３】
得られた光学活性な菊酸エステル類は酸分解あるいはアルカリ水溶液で加水分解する（分解工程）ことによって対応する菊酸に変換することができる。アルカリ水溶液のアルカリ化合物の使用量は菊酸エステル類に対し、通常１〜２０モル倍程度、好ましくは１〜１０モル倍程度用いられる。
【００２４】
かくして得られたトランス体比率50%以上、かつその光学純度が20%e.e.以上である菊酸を次の光学分割工程にそのまま使用してもよいし、所望によってはトランスリッチラセミ菊酸と混合して用いてもよい。
かかるトランスリッチラセミ菊酸は、たとえば（−）−シス菊酸、または（−）−トランス体に富む菊酸をトルエン溶媒下にてt-ブチルハイドロパーオキシドと臭化アルミニウムを作用させることによって取得することができる（特公平 5-37137号公報参照）。用いるトランスリッチラセミ菊酸のトランス体比率は、80%以上、好ましくは85%以上である。
【００２５】
かくして得られる光学活性な菊酸に、前記一般式（１）、一般式（２）、一般式（３）または一般式（４）で示される光学活性アミン（分割剤）を作用させて光学分割を行うことによってさらにトランス／シス比率、光学純度を向上させることができる。光学分割を行う場合のより好ましいトランス体比率は60-95%であり、光学純度は15-90%e.e.である。
【００２６】
上記光学活性アミンとしては、例えば、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン、α−（１−ナフチル）−エチルアミン、α−（２−ナフチル）−エチルアミン、１−フェニルエチルアミン、エリトロ−α，β−ジフェニル−β−ヒドロキシエチルアミン、Ｎ−メチルエフェドリン、Ｎ−（２，２，２−トリクロロ−１−フォルムアミドエチル）ピペリジン、２−ベンジルアミノ−１−ブタノール、エフェドリン、シス−Ｎ−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルアミン、Ｎ−（ｐ-ヒドロキシベンジル）−１−フェニルエチルアミン、Ｎ−（ｐ-ヒドロキシベンジル）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン、Ｎ−（ｐ-ヒドロキシベンジル）−１−（ｐ−イソプロピルフェニル）エチルアミン、Ｎ−（ｐ-ヒドロキシベンジル）−１−（ｐ−ニトロフェニル）エチルアミン、Ｎ−（ｐ-ヒドロキシベンジル）−１−（ｐ−ブロモフェニル）エチルアミン、Ｎ−（ｐ-ヒドロキシベンジル）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、Ｎ−（ｐ-ヒドロキシベンジル）−１−シクロヘキシルエチルアミン、Ｎ−（ｐ-ヒドロキシベンジル）−１−（ｐ−メトキシフェニル）エチルアミン、Ｎ−（ｐ-ヒドロキシベンジル）−１−フェニルプロピルアミン、Ｎ−（ｐ-ヒドロキシベンジル）−２−メチル−１−フェニルプロピルアミン、Ｎ−（２-ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミン、Ｎ−（２-ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン、Ｎ−（２-ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１−（ｐ−イソプロピルフェニル）エチルアミン、Ｎ−（２-ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１−（ｐ−ニトロフェニル）エチルアミン、Ｎ−（２-ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１−（ｐ−ブロモフェニル）エチルアミン、Ｎ−（２-ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、Ｎ−（２-ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１−シクロヘキシルエチルアミン、Ｎ−（２-ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１−（ｐ−メトキシフェニル）エチルアミン、Ｎ−（２-ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１−フェニルプロピルアミン、Ｎ−（２-ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−１−フェニルプロピルアミン、Ｎ−ｐ−ヒドロキシベンジル−α−フェニル−β−パラトリルエチルアミン、エリトロ−１−ｐ−ニトロフェニル−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン−１，３−ジオール、トレオ−１−ｐ−ニトロフェニル−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン−１，３−ジオール等の光学活性体が挙げられる。
【００２７】
光学分割は通常、溶媒中で行われ、該溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素、水、メタノール、エタノールなどのアルコール類、アセトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類が使用され、これらはそれぞれ単独あるいは２種類以上の混合溶媒として使用される。かかる溶媒の使用量は使用する溶媒や後の処理条件等によっても異なり特に限定されず、それぞれの条件によって最適量が選択される。
【００２８】
菊酸に対する分割剤の使用量は、通常0.2〜1.2モル倍程度、好ましくは0.3〜1.1モル倍程度である。分割操作は、通常、上記溶媒中で菊酸と分割剤とを混合溶解し、その後、静置もしくは攪拌することにより行われる。このときの温度は、通常-20℃〜150℃程度、好ましくは-10℃〜100℃程度の範囲である。上記の処理において、処理温度が高いときにはその後冷却し、また、温度が低い場合にはそのまま、あるいは結晶が析出したのち昇温して析出結晶の一部または全部を溶解させたのち冷却して結晶を析出させるなどの適宜の方法により結晶を析出させたのち、析出結晶を濾過等により分離する。
かかる処理によって得られたジアステレオマー塩を結晶として分離し、該塩を酸またはアルカリで分解処理し、その後抽出処理を行なうことによって光学活性な菊酸が得られ、また、使用した分割剤が回収される。
例えば、上記方法によって得たジアステレオマー塩を塩酸、硫酸などで分解し、分解処理後有機溶媒によって抽出することにより光学活性な菊酸が得られ、また、このときの水層を弱アルカリ性としたのち抽出処理を行なうことにより分割剤が回収される。
【００２９】
または、上記方法によって得たジアステレオマー塩を水酸化ナトリウムなどの塩基で分解し、次いで弱アルカリ性下に有機溶媒で抽出処理を行なうことにより分割剤が回収され、その後、水層を酸性にしたのち抽出処理を行なうことにより、光学活性な菊酸を得ることができる。
これらの処理によって回収された分割剤は再使用することができる。
【００３０】
【発明の効果】
本発明によって、より向上したトランス／シス比率を有し、かつより向上した光学純度を持つ菊酸を工業的に有利に製造することができる。
【００３１】
【実施例】
以下、実施例を挙げ本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものでない。
（実施例１）
トランス／シス比＝78／22、トランス体の光学純度は72%e.e.,シス体の光学純度は52%e.e.の菊酸20.0gに対し、トルエン228gを加えて攪拌溶解し、次いで（S）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン（分割剤）20.4gを加え加熱溶解し、室温まで冷却した後、析出した結晶を濾取、トルエンで洗浄後、５％苛性ソーダ水溶液に溶解した。次いで、トルエンで分割剤を抽出し、水層を５％硫酸水で酸性にした後、トルエンで抽出し、トルエンを留去するとトランス／シス比＝81／19、トランス体の光学純度は98%e.e.,シス体の光学純度は98%e.e.の菊酸が14.3g(収率71.5%)得られた。
【００３２】
（実施例２）
トランス／シス比＝77／23、トランス体の光学純度は40%e.e.,シス体の光学純度は1.3%e.e.の菊酸30.0gに対し、トルエン210gを加えて攪拌溶解し、次いで（S）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン（分割剤）24.7gを加え加熱溶解し、室温まで冷却した後、析出した結晶を濾取、トルエンで洗浄後、５％苛性ソーダ水溶液に溶解した。次いで、トルエンで分割剤を抽出し、水層を５％硫酸水で酸性にした後、トルエンで抽出し、トルエンを留去するとトランス／シス比＝85／15、トランス体の光学純度は96%e.e.,シス体の光学純度は95%e.e.の菊酸が15.1g(収率50.3%)得られた。
【００３３】
（実施例３）
窒素置換された５０mlシュレンク管にトリフルオロメタンスルホン酸銅18.05mg（0.05mmol）、ビス[4(R)-フェニル-2-オキサゾリン]メタン19.9mg(0.055mmol)、n-塩化ブチル５ml加えた後、室温にて10分攪拌した。この後2,5−ジメチル−2,4−ヘキサジエン30.0g(275mmol)をさらに添加した後，50℃にてジアゾ酢酸エチル5.70g(50mmol)を２時間かけて滴下した。ジアゾ酢酸エチル滴下終了後，さらに１時間50℃にて攪拌した。菊酸エチルエステルの生成量をガスクロマトグラフィーにより定量すると8.43gであり，ジアゾ酢酸エチルに対する収率は86.0%，トランス/シス比＝72/28であった。反応混合物より2,5-ジメチル−2,4−ヘキサジエン（沸点51℃/30mmHg)を留去後，濃縮液1gを分取し、１規定水酸化ナトリウム水溶液10ml、エタノール5mlを加え，１００℃にて１時間攪拌しアルカリ加水分解した。得られた菊酸をｌ−メントールと反応させ生成するジアステレオマーエステルをガスクロマトグラフィーで分析した。トランス体の光学純度は60%e.e.,シス体の光学純度は27%e.e.であった。
この菊酸エステルをアルカリ加水分解して得られる菊酸とトランスリッチなラセミ菊酸（トランス／シス比＝95／5）を重量比６：４の割合で混合すると、トランス/シス比=82/18、トランス体の光学純度は27%e.e.、シス体の光学純度は25%e.e.でとなった。この混合された菊酸10.0gに、トルエンを104.5g加えて攪拌溶解し、次いで（S）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン（分割剤）を7.48g加え加熱溶解し、室温まで冷却した後、析出した結晶を濾取、トルエンで洗浄後、５％苛性ソーダ水溶液に溶解した。次いで、トルエンで分割剤を抽出し、水層を５％硫酸水で酸性にした後、トルエンで抽出し、トルエンを留去するとトランス／シス比＝87／13、トランス体の光学純度は95%e.e.,シス体の光学純度は97%e.e.の菊酸を4.19g(収率41.9%)得た。
【００３４】
（実施例４）
窒素置換された５０mlシュレンク管に酢酸銅一水和物9.98mg(0.05mmol)と、（Ｒ）−Ｎ−サリチリデン−２−アミノ−１，１−ジ（２−メトキシフェニル）プロパノール21.5mgとから調製した銅錯体22.6mg(0.05mmol)、2,5−ジメチル−2,4−ヘキサジエン6.0g(55mmol)を加え、フェニルヒドラジン5.4mg添加した後，80℃にてジアゾ酢酸エチル1.14g(10mmol)を２時間かけて滴下した。ジアゾ酢酸エチル滴下終了後，さらに１時間25℃にて攪拌した。菊酸エチルエステルの生成量をガスクロマトグラフィーにより定量すると1.76gであり，ジアゾ酢酸エチルに対する収率は90.0%，トランス/シス比＝58/42であった。反応混合物より2,5-ジメチル−2,4−ヘキサジエン（沸点51℃/30mmHg)を留去後，濃縮液1gを分取し、１規定水酸化ナトリウム水溶液10ml、エタノール5mlを加え，１００℃にて１時間攪拌しアルカリ加水分解した。得られた菊酸をｌ−メントールと反応させ生成するジアステレオマーエステルをガスクロマトグラフィーで分析した。
トランス体の光学純度は63%e.e.,シス体の光学純度は63%e.e.であった。
この菊酸エステルをアルカリ加水分解して得られる菊酸とトランスリッチなラセミ菊酸（トランス／シス比＝95／5）を重量比４：６の割合で混合すると、トランス/シス比=81/19、トランス体の光学純度は15%e.e.、シス体の光学純度は53%e.e.となった。この混合された菊酸10.0gにトルエンを106.2g加えて攪拌溶解し、次いで（S）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン（分割剤）を7.40g加え加熱溶解し、室温まで冷却した後、析出した結晶を濾取、トルエンで洗浄後、５％苛性ソーダ水溶液に溶解した。次いで、トルエンで分割剤を抽出し、水層を５％硫酸水で酸性にした後、トルエンで抽出し、トルエンを留去するとトランス／シス比＝81／19、トランス体の光学純度は96%e.e.,シス体の光学純度は99%e.e.の菊酸が4.02g(収率40.2%)得られた。
【００３５】
（実施例５）
窒素置換された５０mlシュレンク管に酢酸銅一水和物9.98mg(0.05mmol)と、（Ｒ）−Ｎ−サリチリデン−２−アミノ−１，１−ジフェニルプロパノール18.23mgとから調製した銅錯体19.64mg(0.05mmol)、2,5−ジメチル−2,4−ヘキサジエン6.0g(55mmol)を加え、フェニルヒドラジン5.4mg添加した後，５０℃にてジアゾ酢酸エチル1.14g(10mmol)を２時間かけて滴下した。ジアゾ酢酸エチル滴下終了後，さらに１時間25℃にて攪拌した。菊酸エチルエステルの生成量をガスクロマトグラフィーにより定量すると1.52gであり，ジアゾ酢酸エチルに対する収率は77.7%，トランス/シス比＝61/39であった。反応混合物より2,5-ジメチル−2,4−ヘキサジエン（沸点51℃/30mmHg)を留去後，濃縮液1gを分取し、１規定水酸化ナトリウム水溶液10ml、エタノール5mlを加え，１００℃にて１時間攪拌しアルカリ加水分解した。得られた菊酸をｌ−メントールと反応させ生成するジアステレオマーエステルをガスクロマトグラフィーで分析した。
トランス体の光学純度は69%e.e.,シス体の光学純度は68%e.e.であった。
アルカリ加水分解して得られる菊酸とトランスリッチなラセミ菊酸（トランス／シス比＝95／5）を重量比４６：５４の割合で混合すると、トランス/シス比=78/22、トランス体の光学純度は24%e.e.、シス体の光学純度は59%e.e.となる。この混合された菊酸に対し、トルエンを約１０重量倍加えて攪拌溶解し、次いで（S）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン（分割剤）を菊酸の約0.69モル倍加え加熱溶解し、室温まで冷却した後、析出した結晶を濾取、トルエンで洗浄後、５％苛性ソーダ水溶液に溶解する。次いで、トルエンで分割剤を抽出し、水層を５％硫酸水で酸性にした後、トルエンで抽出し、トルエンを留去するとトランス／シス比＝約78／22、トランス体の光学純度は約95%e.e.,シス体の光学純度は約99%e.e.の菊酸を収率約46%で得ることができる。
【００３６】
（実施例６）
窒素置換された５０mlシュレンク管に酢酸銅一水和物9.98mg(0.05mmol)と、（Ｒ）−Ｎ−サリチリデン−２−アミノ−１，１−ジ（２−ｎ−ブトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）プロパノール32.33mg(0.055mmol)とから調製した銅錯体32.47mg(0.05mmol)を使用し、実施例５に準拠して行った。菊酸エチルエステルの生成量をガスクロマトグラフィーにより定量すると1.64gであり，ジアゾ酢酸エチルに対する収率は83.7%，トランス/シス比＝57/43であった。反応混合物より2,5-ジメチルー2,4ーヘキサジエン（沸点51℃/30mmHg)を留去した後，濃縮液1gを分取し、１規定水酸化ナトリウム水溶液10ml、エタノール5mlを加え，１００℃にて１時間攪拌しアルカリ加水分解した。得られた菊酸をｌ−メントールと反応させ生成するジアステレオマーエステルをガスクロマトグラフィーで分析した。トランス体の光学純度は86%e.e.,シス体の光学純度は84%e.e.であった。
アルカリ加水分解して得られる菊酸とトランスリッチなラセミ菊酸（トランス／シス比＝95／5）を重量比５１：４９の割合で混合すると、トランス/シス比=76/24、トランス体の光学純度は33%e.e.、シス体の光学純度は76%e.e.となる。この混合された菊酸に対し、トルエンを約10重量倍加えて攪拌溶解し、次いで（S）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン（分割剤）を菊酸の約0.68モル倍加え加熱溶解し、室温まで冷却した後、析出した結晶を濾取、トルエンで洗浄後、５％苛性ソーダ水溶液に溶解する。次いで、トルエンで分割剤を抽出し、水層を５％硫酸水で酸性にした後、トルエンで抽出し、トルエンを留去するとトランス／シス比＝約72／28、トランス体の光学純度は約95%e.e.,シス体の光学純度は約99%e.e.の菊酸を収率約51%で得ることができる。
【００３７】
（比較例１）
ラセミ菊酸（トランス／シス比=75/25）100gに対し、トルエン390gを加えて攪拌溶解し、次いで（S）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン（分割剤）47.0gを加え加熱溶解し、室温まで冷却した後、析出した結晶を濾取、トルエンで洗浄後、５％苛性ソーダ水溶液に溶解した。次いで、トルエンで分割剤を抽出し、水層を５％硫酸水で酸性にした後、トルエンで抽出し、トルエンを留去するとトランス／シス比＝80/20、トランス体の光学純度は96%e.e.,シス体の光学純度は98%e.e.の菊酸が20.8g(収率20.8%)得られた。
【００３８】
（実施例７）
窒素置換された５０mlシュレンク管にトリフルオロメタンスルホン酸銅18.05mg（0.05mmol）、ビス[2-[4(R)-フェニル−５，５−ジメチル-2-オキサゾリン]]メタン19.9mg(0.055mmol)、n-塩化ブチル５ml加えた後、室温にて10分攪拌した。この後2,5−ジメチル−2,4−ヘキサジエン6.0g(55mmol)をさらに添加した後，25℃にてジアゾ酢酸（t-ブチル）1.41g(10mmol)を２時間かけて滴下した。ジアゾ酢酸t-ブチル滴下終了後，さらに１時間25℃にて攪拌した。菊酸t-ブチルエステルの生成量をガスクロマトグラフィーにより定量すると1.86gであり，ジアゾ酢酸t-ブチルに対する収率は83.1%，トランス/シス比＝85/15であった。反応混合物より2,5-ジメチル−2,4−ヘキサジエン（沸点51℃/30mmHg)を留去した後，濃縮液を液体クロマトグラフィーで光学純度を測定するとトランス体の光学純度は86%e.e.,シス体の光学純度は67%e.e.であった。
菊酸ｔ−ブチルをトリフルオロ酢酸で分解して得られる菊酸とトランスリッチなラセミ菊酸（トランス／シス比＝95／5）を重量比60：40の割合で混合すると、トランス/シス比=89/11、トランス体の光学純度は49%e.e.、シス体の光学純度は48%e.e.となる。この混合された菊酸に対し、トルエンを約10重量倍を加えて攪拌溶解し、次いで（S）−α−（１−ナフチル）−エチルアミン（分割剤）を菊酸の約1.0モル倍、水を菊酸に対し8重量%加えて加熱溶解し、室温まで冷却した後、析出した結晶を濾取、トルエンで洗浄後、５％苛性ソーダ水溶液に溶解する。次いで、トルエンで分割剤を抽出し、水層を５％硫酸水で酸性にした後、トルエンで抽出し、トルエンを留去するとトランス／シス比＝約98／2、トランス体の光学純度約96%e.e.の菊酸を収率約57%で得ることができる。
【００３９】
（実施例８）
窒素置換された５０mlシュレンク管に酢酸銅一水和物9.98mg(0.05mmol)と、（Ｒ）−Ｎ−サリチリデン−２−アミノ−１，１−ジフェニルプロパノール18.23mgとから調製した銅錯体19.64mg(0.05mmol)、2,5−ジメチル−2,4−ヘキサジエン6.0g(55mmol)を加え、フェニルヒドラジン5.4mg添加した後，５０℃にてジアゾ酢酸エチル1.14g(10mmol)を２時間かけて滴下した。ジアゾ酢酸エチル滴下終了後，さらに１時間25℃にて攪拌した。菊酸エチルエステルの生成量をガスクロマトグラフィーにより定量すると1.52gであり，ジアゾ酢酸エチルに対する収率は77.7%，トランス/シス比＝61/39であった。反応混合物より2,5-ジメチル−2,4−ヘキサジエン（沸点51℃/30mmHg)を留去後，濃縮液1gを分取し、１規定水酸化ナトリウム水溶液10ml、エタノール5mlを加え，１００℃にて１時間攪拌しアルカリ加水分解した。得られた菊酸をｌ−メントールと反応させ生成するジアステレオマーエステルをガスクロマトグラフィーで分析した。
トランス体の光学純度は69%e.e.,シス体の光学純度は68%e.e.であった。
アルカリ加水分解して得られる菊酸とトランスリッチなラセミ菊酸（トランス／シス比＝95／5）を重量比43：57の割合で混合すると、トランス/シス比=80/20、トランス体の光学純度は23%e.e.、シス体の光学純度は74%e.e.となる。この混合された菊酸に対し、トルエンを菊酸の約7重量倍を加えて攪拌溶解し、次いで（S）−α−（１−ナフチル）−エチルアミン（分割剤）を菊酸の約1.0モル倍、水を菊酸に対し8重量%加えて加熱溶解し、室温まで冷却した後、析出した結晶を濾取、トルエンで洗浄後、５％苛性ソーダ水溶液に溶解する。次いで、トルエンで分割剤を抽出し、水層を５％硫酸水で酸性にした後、トルエンで抽出し、トルエンを留去するとトランス／シス比＝約98／2、トランス体の光学純度約96%e.e.の菊酸を収率約40%で得ることができる。
【００４０】
（比較例２）
ラセミ菊酸（トランス／シス比=79/21）16.3gに対し、トルエン65.0gを加えて攪拌溶解し、次いで（S）−α−（１−ナフチル）−エチルアミン（分割剤）16.0g、および水1.3gを加えて加熱溶解し、室温まで冷却した後、析出した結晶を濾取、トルエンで洗浄後、５％苛性ソーダ水溶液に溶解した。次いで、トルエンで分割剤を抽出し、水層を５％硫酸水で酸性にした後、トルエンで抽出し、トルエンを留去するとトランス／シス比＝98/2、トランス体の光学純度は97%e.e.,シス体の光学純度は73%e.e.の菊酸の菊酸が4.13g(収率25.3%)得られた。
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学活性な菊酸すなわち、光学活性シクロプロパンカルボン酸誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
光学活性シクロプロパンカルボン酸誘導体は医薬、農薬の中間体として重要な化合物である。例えば，第一菊酸（以下、単に菊酸と記す。）として知られている(+)-2,2-ジメチル-3-(2-メチル-1-プロペニル）シクロプロパンカルボン酸は、合成ピレスロイド系殺虫剤（エステル）の酸成分を構成するものである。
殺虫効力はシス体のエステルよりもトランス体のエステルの方が強く、特に（＋）−トランス第一菊酸もしくは（＋）−シス体を含む（＋）−トランス体からなるエステルが際だって優れた殺虫効果を示す。従って、工業的に有利に（＋）−トランス体もしくは（＋）−トランス体に富む菊酸を製造することは非常に重要である。
これまでに、合成的手法により、光学活性な菊酸誘導体を製造する方法としては、例えば、（±）−トランス体もしくはトランス体に富む第一菊酸に光学活性なアミンである光学分割剤を作用させて光学活性な菊酸を取得する方法が知られている（特公昭４６−２０３８２号公報、特公昭５４-３７１３０号公報、特開昭４９-１０９３４４号公報、特公昭５１−２３４９７号公報）。しかしながら、かかる光学分割の方法では、光学活性な菊酸の収率が低く必ずしも満足できるものとは言い難かった。
また、光学活性な菊酸を不斉合成する方法として、光学活性なサリチリデンアミノアルコール銅錯体触媒存在下に２，５−ジメチル−２，４−ヘキサジエンとジアゾ酢酸エステルを反応させる方法（Pure & Appl. Chem., Vol.57, No.12, 1839, 1985）、また、配位子に光学活性ビス[2-(4,5-ジフェニル-1,3-オキサゾリニル)]メタンを用いた不斉銅錯体の存在下に反応させる方法（Tetrahedron Lett.,32,7373(1991)）、また光学活性なジアミンを用いた不斉銅錯体の存在下に反応させる方法（Tetrahedron Lett.,35,7985(1994)等が知られている。
しかしながら、これらの方法では、いずれもジアゾ酢酸メンチルエステルなどの高価なエステル残基を用いた場合は比較的高い反応結果が得られるが、より安価な低級アルキル基を持つジアゾ酢酸エステルを用いた場合には、トランス／シス選択性、光学純度はともに十分満足のいくものとは言い難いものであった。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは、種々検討した結果、光学活性な菊酸を製造する際に、光学的に一方の異性体、例えば(+)-体に富む菊酸を特定の光学分割剤を用いて晶析精製すると、ラセミの菊酸を用いる場合に比し、予想外に効率よく光学純度の優れた(+)-体が得られることを見いだした。この場合、トランス体比率が50%以上であると、トランス体比率がより優れた菊酸が得られることも併せて見いだし、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、トランス体比率50%以上かつ光学純度が10%e.e.以上である菊酸に光学活性有機アミンを作用させて光学分割することを特徴とする光学純度が向上した光学活性な菊酸の製造方法を提供するものである。
また、上記製造方法においてトランス体比率50%以上で光学純度が 10%e.e.以上である菊酸を用いるとトランス体比率および光学純度が向上した光学活性な菊酸が得られる。
【０００４】
かかる光学純度が10%e.e.以上である菊酸（光学活性な菊酸）は、どのような方法によって調達してもよいが例えば、以下のようにして製造することができる。
不斉銅錯体の存在下、２，５−ジメチルー２，４−ヘキサジエンと一般式（5）
N2CHC02R7 （5）
（式中、Ｒ7は炭素数１−６のアルキル基またはシクロアルキル基を示す。）
で示されるジアゾ酢酸エステル類とを反応させ光学活性な菊酸エステル類を製造し（シクロプロパン化工程）、これをアルカリまたは酸分解（分解工程）することにより光学活性な菊酸を得ることができる。
【０００５】
次に上記で得られた光学活性な菊酸を光学活性有機アミンを用いて光学分割する場合の光学活性有機アミンとしては、一般式（1）
で示される光学活性有機アミンまたは一般式（2）
で示される光学活性有機アミンまたは一般式（３）
で示される光学活性有機アミンまたは、一般式（４）
で示される光学活性有機アミンが挙げられる。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
まず、不斉銅錯体の存在下、２，５−ジメチル−２，４−ヘキサジエンと一般式（5）
N2CHC02R7 （5）
（式中、Ｒ7は炭素数１−６のアルキル基またはシクロアルキル基を示す。）
で示されるジアゾ酢酸エステル類とを反応させ光学活性な菊酸エステルを製造し（シクロプロパン化工程）、これをアルカリまたは酸分解する（分解工程）ことにより、より効率的な光学活性な菊酸の製造法について述べる。
上記シクロプロパン化工程に用いられるジアゾ酢酸エステルのアルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル基などが挙げられる。
【０００７】
また上記シクロプロパン化工程に用いる不斉銅錯体としては銅化合物と光学活性な有機化合物（以下、光学活性な有機化合物を光学活性な配位子と記す。）から調製される。
銅化合物としては、例えばナフテン酸銅、トリフルオロメタンスルホン酸銅、酢酸銅、臭化銅、塩化銅などの１価または２価の銅化合物が挙げられる。これらは、それぞれ単独または２種以上を混合して用いることができる。
【０００８】
光学活性な配位子としては、光学活性なビスオキサゾリン化合物、光学活性なサリチリデンアミノアルコール化合物、光学活性なジアミン化合物、光学活性なセミコリン化合物、光学活性なカンファー化合物などが挙げられるが、好ましくは光学活性なサリチリデンアミノアルコール化合物、光学活性なビスオキサゾリン化合物、光学活性なエチレンジアミン化合物が挙げられる。
【０００９】
光学活性なビスオキサゾリン化合物は一般式（６）
）
で示される化合物である。
【００１０】
かかる光学活性なビスオキサゾリン化合物（６）としては、例えば、２，２’−メチレンビス[（４Ｒ）−フェニル−５，５−ジメチルオキサゾリン]、２，２’−メチレンビス[（４Ｒ）−フェニル−５，５−ジエチルオキサゾリン]、 ２，２’−メチレンビス[（４Ｒ）−フェニル−５，５−ジ−ｎ−プロピルオキサゾリン]、２，２’−メチレンビス[（４Ｒ）−フェニル−５，５−ジ−i−プロピルオキサゾリン]、２，２’−メチレンビス[（４Ｒ）−フェニル−５，５−ジシクロヘキシルオキサゾリン]、２，２’−メチレンビス[（４Ｒ）−フェニル−５，５−ジフェニルオキサゾリン]、２，２’−メチレンビス[（４Ｒ）−フェニル−５，５−ジ−（２−メチルフェニル）オキサゾリン]、 ２，２’−メチレンビス[（４Ｒ）−フェニル−５，５−ジ−（３−メチルフェニル）オキサゾリン]、２，２’−メチレンビス[（４Ｒ）−フェニル−５，５−ジ−（４−メチルフェニル）オキサゾリン]、２，２’−メチレンビス[（４Ｒ）−フェニル−５，５−ジ−（２−メトキシフェニル）オキサゾリン]、 ２，２’−メチレンビス[（４Ｒ）−フェニル−５，５−ジ−（３−メトキシフェニル）オキサゾリン]、２，２’−メチレンビス[（４Ｒ）−フェニル−５，５−ジ−（４−メトキシフェニル）オキサゾリン]、２，２’−メチレンビス［スピロ｛（４Ｒ）-フェニルオキサゾリン−５，１’−シクロブタン｝］、２，２’−メチレンビス［スピロ｛（４Ｒ）-フェニルオキサゾリン−５，１’−シクロペンタン｝］、２，２’−メチレンビス［スピロ｛（４Ｒ）-フェニルオキサゾリン−５，１’−シクロヘキサン｝］、２，２’−メチレンビス［スピロ｛（４Ｒ）-フェニルオキサゾリン−５，１’−シクロヘプタン｝］、および上記各化合物における（４Ｒ）が（４Ｓ）に相当する化合物などが挙げられる。
【００１１】
光学活性なサリチリデンアミノアルコール化合物は、一般式（７）
で示される化合物である。
【００１２】
光学活性なサリチリデンアミノアルコール化合物（７）のＲ13としては、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニル基が挙げられ、Ｒ14としては例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ベンジルあるいは、アルキル基、ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基を挙げることができる。
【００１３】
一般式（７）で示される化合物の具体例としては以下のものを挙げることができ、その(R)あるいは（S）体のいずれを用いてもよい。すなわち、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジフェニル-1-プロパノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（3-メチルフェニル）-1-プロパノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（4-メチルフェニル）-1-プロパノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（２−メトキシフェニル）-1-プロパノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（２−メトキシフェニル）-1-プロパノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（２−イソプロポキシフェニル）-1-プロパノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（２−n-ブトキシ-5-ｔ−ブチルフェニル）-1-プロパノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジフェニル-3-メチル-1-ブタノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（3-メチルフェニル）-3-メチル-1-ブタノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（4-メチルフェニル）-3-メチル-1-ブタノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（２−メトキシフェニル）-3-メチル-1-ブタノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（２−メトキシフェニル）-3-メチル-1-ブタノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（２−イソプロポキシフェニル）3-メチル-1-プロパノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（２−n-ブトキシ-5-ｔ−ブチルフェニル）-3-メチル-1-ブタノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジフェニル-4-メチル-1-ペンタノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（3-メチルフェニル）-4-メチル-1-ペンタノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（4-メチルフェニル）-4-メチル-1-ペンタノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（２−メトキシフェニル）-4-メチル-1-ペンタノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（２−メトキシフェニル）-４-メチル-1-ペンタノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（２−イソプロポキシフェニル）-4-メチル-1-ペンタノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（２−n-ブトキシ-5-ｔ−ブチルフェニル）-4-メチル-1-ペンタノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジフェニル-3-フェニル-1-プロパノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（3-メチルフェニル）-3-フェニル-1-プロパノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（4-メチルフェニル）-3-フェニル-1-プロパノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（２−メトキシフェニル）-1-プロパノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（２−メトキシフェニル）-3-フェニル-1-プロパノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（２−イソプロポキシフェニル）-3-フェニル-1-プロパノール、N-サリチリデン-２−アミノ-1,1-ジ（２−n-ブトキシ-5-ｔ−ブチルフェニル）-3-フェニル-1-プロパノールなどが挙げられる。
【００１４】
光学活性なエチレンジアミン化合物は、一般式（８）
＊は不斉炭素であることを表わす。）
で示される化合物である。
【００１５】
光学活性なエチレンジアミン化合物（８）の具体的化合物としては、例えばＲが水素原子、メチル基等であり、ｍが１〜３の整数である化合物が挙げられる。
【００１６】
かかる化合物の具体的な例としては、ビス[N-(2,4,6-トリメチルフェニル)メチル-(1R),(2R)-ジフェニルエチレンジアミン、および(1R)、2(R)が(1S),（2S）に相当する化合物などが挙げられる。
【００１７】
不斉銅錯体を調製するにあたっては、前記銅化合物と光学活性な配位子を溶媒中で混合することにより得ることができる。ここで用いられる溶媒はトルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどの脂肪族ハロゲン化物などが挙げられる。また、２，５−ジメチル−２，４−ヘキサジエンを溶媒として使用してもよい。
溶媒の使用量は銅化合物に対し、通常、10〜500重量倍程度である。
【００１８】
光学活性な配位子の使用量は、銅化合物に対し、通常、０．８〜５モル倍程度であり、好ましくは１〜２モル倍程度である。
なお、上記反応においては水が存在しない方が、反応収率の点で好ましい。
上記反応温度は特に限定されないが通常０〜５０℃程度の範囲で実施される。
また、本発明においては、２価の銅化合物を用いて錯体を調整する場合は、フェニルヒドラジン等の還元剤で１価の銅化合物に還元しなくても充分目的を達することができる。
また、銅化合物に光学活性なビスオキサゾリン化合物（６）を反応させる際には、通常、アルゴン、窒素等不活性ガスの雰囲気下で実施される。
【００１９】
かくして、不斉銅錯体が得られるが、銅錯体は単離してもよいし、単離することなく、２，５−ジメチル−２，４−ヘキサジエンとジアゾ酢酸エステル（１）との反応にそのまま使用することができる。
２，５−ジメチル−２，４−ヘキサジエンとジアゾ酢酸エステル類（１）との反応に用いられる不斉銅錯体の使用量は、ジアゾ酢酸エステル類（１）に対し、銅化合物換算量で通常、0.0001〜0.01当量倍程度であり、好ましくは、0.0005〜0.01当量倍程度である。
【００２０】
不斉銅錯体の存在下に２，５−ジメチル−２，４−ヘキサジエンとジアゾ酢酸エステル類（1）とを反応させる具体的な方法としては、例えば、前記のようにして得られた不斉銅錯体と２，５−ジメチル−２，４−ヘキサジエンの混合物に、溶媒に溶解させたジアゾ酢酸エステル類（1）を加える方法が挙げられる。ここで溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類が挙げられ、２，５−ジメチル−２，４−ヘキサジエンを溶媒として用いることもできる。また、これらは混合して用いることもできる。
溶媒の使用量は、ジアゾ酢酸エステル類（1）に対し、通常、１〜３０重量倍程度、好ましくは５〜２０重量倍程度である。
【００２１】
２，５−ジメチル−２，４−ヘキサジエンとジアゾ酢酸エステル類（1）とを反応させる際には、通常、アルゴン、窒素等不活性ガスの雰囲気下で実施される。
２，５−ジメチル−２，４−ヘキサジエンはジアゾ酢酸エステル類に対し、通常１〜５０モル倍程度、好ましくは５〜３０モル倍程度使用される。
なお、上記反応においては水が存在しない方が、反応収率の点で好ましい。
上記反応温度は、特に限定されず、溶媒を用いた場合には、該溶媒の沸点以下で実施することができるが、通常、０〜１２０℃程度で、好ましくは５〜１００℃程度で実施される。
上記反応で得られた光学活性な菊酸エステル類は、溶媒を留去することによってかなり優れた純度で得られるが必要に応じ、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の通常の方法により単離することができる。
【００２２】
上記反応で得られる光学活性な菊酸エステル類のエステル残基としては、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、i-ブチル、ｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
【００２３】
得られた光学活性な菊酸エステル類は酸分解あるいはアルカリ水溶液で加水分解する（分解工程）ことによって対応する菊酸に変換することができる。アルカリ水溶液のアルカリ化合物の使用量は菊酸エステル類に対し、通常１〜２０モル倍程度、好ましくは１〜１０モル倍程度用いられる。
【００２４】
かくして得られたトランス体比率50%以上、かつその光学純度が20%e.e.以上である菊酸を次の光学分割工程にそのまま使用してもよいし、所望によってはトランスリッチラセミ菊酸と混合して用いてもよい。
かかるトランスリッチラセミ菊酸は、たとえば（−）−シス菊酸、または（−）−トランス体に富む菊酸をトルエン溶媒下にてt-ブチルハイドロパーオキシドと臭化アルミニウムを作用させることによって取得することができる（特公平 5-37137号公報参照）。用いるトランスリッチラセミ菊酸のトランス体比率は、80%以上、好ましくは85%以上である。
【００２５】
かくして得られる光学活性な菊酸に、前記一般式（１）、一般式（２）、一般式（３）または一般式（４）で示される光学活性アミン（分割剤）を作用させて光学分割を行うことによってさらにトランス／シス比率、光学純度を向上させることができる。光学分割を行う場合のより好ましいトランス体比率は60-95%であり、光学純度は15-90%e.e.である。
【００２６】
上記光学活性アミンとしては、例えば、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン、α−（１−ナフチル）−エチルアミン、α−（２−ナフチル）−エチルアミン、１−フェニルエチルアミン、エリトロ−α，β−ジフェニル−β−ヒドロキシエチルアミン、Ｎ−メチルエフェドリン、Ｎ−（２，２，２−トリクロロ−１−フォルムアミドエチル）ピペリジン、２−ベンジルアミノ−１−ブタノール、エフェドリン、シス−Ｎ−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルアミン、Ｎ−（ｐ-ヒドロキシベンジル）−１−フェニルエチルアミン、Ｎ−（ｐ-ヒドロキシベンジル）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン、Ｎ−（ｐ-ヒドロキシベンジル）−１−（ｐ−イソプロピルフェニル）エチルアミン、Ｎ−（ｐ-ヒドロキシベンジル）−１−（ｐ−ニトロフェニル）エチルアミン、Ｎ−（ｐ-ヒドロキシベンジル）−１−（ｐ−ブロモフェニル）エチルアミン、Ｎ−（ｐ-ヒドロキシベンジル）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、Ｎ−（ｐ-ヒドロキシベンジル）−１−シクロヘキシルエチルアミン、Ｎ−（ｐ-ヒドロキシベンジル）−１−（ｐ−メトキシフェニル）エチルアミン、Ｎ−（ｐ-ヒドロキシベンジル）−１−フェニルプロピルアミン、Ｎ−（ｐ-ヒドロキシベンジル）−２−メチル−１−フェニルプロピルアミン、Ｎ−（２-ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミン、Ｎ−（２-ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン、Ｎ−（２-ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１−（ｐ−イソプロピルフェニル）エチルアミン、Ｎ−（２-ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１−（ｐ−ニトロフェニル）エチルアミン、Ｎ−（２-ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１−（ｐ−ブロモフェニル）エチルアミン、Ｎ−（２-ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、Ｎ−（２-ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１−シクロヘキシルエチルアミン、Ｎ−（２-ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１−（ｐ−メトキシフェニル）エチルアミン、Ｎ−（２-ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１−フェニルプロピルアミン、Ｎ−（２-ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−１−フェニルプロピルアミン、Ｎ−ｐ−ヒドロキシベンジル−α−フェニル−β−パラトリルエチルアミン、エリトロ−１−ｐ−ニトロフェニル−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン−１，３−ジオール、トレオ−１−ｐ−ニトロフェニル−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン−１，３−ジオール等の光学活性体が挙げられる。
【００２７】
光学分割は通常、溶媒中で行われ、該溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素、水、メタノール、エタノールなどのアルコール類、アセトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類が使用され、これらはそれぞれ単独あるいは２種類以上の混合溶媒として使用される。かかる溶媒の使用量は使用する溶媒や後の処理条件等によっても異なり特に限定されず、それぞれの条件によって最適量が選択される。
【００２８】
菊酸に対する分割剤の使用量は、通常0.2〜1.2モル倍程度、好ましくは0.3〜1.1モル倍程度である。分割操作は、通常、上記溶媒中で菊酸と分割剤とを混合溶解し、その後、静置もしくは攪拌することにより行われる。このときの温度は、通常-20℃〜150℃程度、好ましくは-10℃〜100℃程度の範囲である。上記の処理において、処理温度が高いときにはその後冷却し、また、温度が低い場合にはそのまま、あるいは結晶が析出したのち昇温して析出結晶の一部または全部を溶解させたのち冷却して結晶を析出させるなどの適宜の方法により結晶を析出させたのち、析出結晶を濾過等により分離する。
かかる処理によって得られたジアステレオマー塩を結晶として分離し、該塩を酸またはアルカリで分解処理し、その後抽出処理を行なうことによって光学活性な菊酸が得られ、また、使用した分割剤が回収される。
例えば、上記方法によって得たジアステレオマー塩を塩酸、硫酸などで分解し、分解処理後有機溶媒によって抽出することにより光学活性な菊酸が得られ、また、このときの水層を弱アルカリ性としたのち抽出処理を行なうことにより分割剤が回収される。
【００２９】
または、上記方法によって得たジアステレオマー塩を水酸化ナトリウムなどの塩基で分解し、次いで弱アルカリ性下に有機溶媒で抽出処理を行なうことにより分割剤が回収され、その後、水層を酸性にしたのち抽出処理を行なうことにより、光学活性な菊酸を得ることができる。
これらの処理によって回収された分割剤は再使用することができる。
【００３０】
【発明の効果】
本発明によって、より向上したトランス／シス比率を有し、かつより向上した光学純度を持つ菊酸を工業的に有利に製造することができる。
【００３１】
【実施例】
以下、実施例を挙げ本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものでない。
（実施例１）
トランス／シス比＝78／22、トランス体の光学純度は72%e.e.,シス体の光学純度は52%e.e.の菊酸20.0gに対し、トルエン228gを加えて攪拌溶解し、次いで（S）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン（分割剤）20.4gを加え加熱溶解し、室温まで冷却した後、析出した結晶を濾取、トルエンで洗浄後、５％苛性ソーダ水溶液に溶解した。次いで、トルエンで分割剤を抽出し、水層を５％硫酸水で酸性にした後、トルエンで抽出し、トルエンを留去するとトランス／シス比＝81／19、トランス体の光学純度は98%e.e.,シス体の光学純度は98%e.e.の菊酸が14.3g(収率71.5%)得られた。
【００３２】
（実施例２）
トランス／シス比＝77／23、トランス体の光学純度は40%e.e.,シス体の光学純度は1.3%e.e.の菊酸30.0gに対し、トルエン210gを加えて攪拌溶解し、次いで（S）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン（分割剤）24.7gを加え加熱溶解し、室温まで冷却した後、析出した結晶を濾取、トルエンで洗浄後、５％苛性ソーダ水溶液に溶解した。次いで、トルエンで分割剤を抽出し、水層を５％硫酸水で酸性にした後、トルエンで抽出し、トルエンを留去するとトランス／シス比＝85／15、トランス体の光学純度は96%e.e.,シス体の光学純度は95%e.e.の菊酸が15.1g(収率50.3%)得られた。
【００３３】
（実施例３）
窒素置換された５０mlシュレンク管にトリフルオロメタンスルホン酸銅18.05mg（0.05mmol）、ビス[4(R)-フェニル-2-オキサゾリン]メタン19.9mg(0.055mmol)、n-塩化ブチル５ml加えた後、室温にて10分攪拌した。この後2,5−ジメチル−2,4−ヘキサジエン30.0g(275mmol)をさらに添加した後，50℃にてジアゾ酢酸エチル5.70g(50mmol)を２時間かけて滴下した。ジアゾ酢酸エチル滴下終了後，さらに１時間50℃にて攪拌した。菊酸エチルエステルの生成量をガスクロマトグラフィーにより定量すると8.43gであり，ジアゾ酢酸エチルに対する収率は86.0%，トランス/シス比＝72/28であった。反応混合物より2,5-ジメチル−2,4−ヘキサジエン（沸点51℃/30mmHg)を留去後，濃縮液1gを分取し、１規定水酸化ナトリウム水溶液10ml、エタノール5mlを加え，１００℃にて１時間攪拌しアルカリ加水分解した。得られた菊酸をｌ−メントールと反応させ生成するジアステレオマーエステルをガスクロマトグラフィーで分析した。トランス体の光学純度は60%e.e.,シス体の光学純度は27%e.e.であった。
この菊酸エステルをアルカリ加水分解して得られる菊酸とトランスリッチなラセミ菊酸（トランス／シス比＝95／5）を重量比６：４の割合で混合すると、トランス/シス比=82/18、トランス体の光学純度は27%e.e.、シス体の光学純度は25%e.e.でとなった。この混合された菊酸10.0gに、トルエンを104.5g加えて攪拌溶解し、次いで（S）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン（分割剤）を7.48g加え加熱溶解し、室温まで冷却した後、析出した結晶を濾取、トルエンで洗浄後、５％苛性ソーダ水溶液に溶解した。次いで、トルエンで分割剤を抽出し、水層を５％硫酸水で酸性にした後、トルエンで抽出し、トルエンを留去するとトランス／シス比＝87／13、トランス体の光学純度は95%e.e.,シス体の光学純度は97%e.e.の菊酸を4.19g(収率41.9%)得た。
【００３４】
（実施例４）
窒素置換された５０mlシュレンク管に酢酸銅一水和物9.98mg(0.05mmol)と、（Ｒ）−Ｎ−サリチリデン−２−アミノ−１，１−ジ（２−メトキシフェニル）プロパノール21.5mgとから調製した銅錯体22.6mg(0.05mmol)、2,5−ジメチル−2,4−ヘキサジエン6.0g(55mmol)を加え、フェニルヒドラジン5.4mg添加した後，80℃にてジアゾ酢酸エチル1.14g(10mmol)を２時間かけて滴下した。ジアゾ酢酸エチル滴下終了後，さらに１時間25℃にて攪拌した。菊酸エチルエステルの生成量をガスクロマトグラフィーにより定量すると1.76gであり，ジアゾ酢酸エチルに対する収率は90.0%，トランス/シス比＝58/42であった。反応混合物より2,5-ジメチル−2,4−ヘキサジエン（沸点51℃/30mmHg)を留去後，濃縮液1gを分取し、１規定水酸化ナトリウム水溶液10ml、エタノール5mlを加え，１００℃にて１時間攪拌しアルカリ加水分解した。得られた菊酸をｌ−メントールと反応させ生成するジアステレオマーエステルをガスクロマトグラフィーで分析した。
トランス体の光学純度は63%e.e.,シス体の光学純度は63%e.e.であった。
この菊酸エステルをアルカリ加水分解して得られる菊酸とトランスリッチなラセミ菊酸（トランス／シス比＝95／5）を重量比４：６の割合で混合すると、トランス/シス比=81/19、トランス体の光学純度は15%e.e.、シス体の光学純度は53%e.e.となった。この混合された菊酸10.0gにトルエンを106.2g加えて攪拌溶解し、次いで（S）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン（分割剤）を7.40g加え加熱溶解し、室温まで冷却した後、析出した結晶を濾取、トルエンで洗浄後、５％苛性ソーダ水溶液に溶解した。次いで、トルエンで分割剤を抽出し、水層を５％硫酸水で酸性にした後、トルエンで抽出し、トルエンを留去するとトランス／シス比＝81／19、トランス体の光学純度は96%e.e.,シス体の光学純度は99%e.e.の菊酸が4.02g(収率40.2%)得られた。
【００３５】
（実施例５）
窒素置換された５０mlシュレンク管に酢酸銅一水和物9.98mg(0.05mmol)と、（Ｒ）−Ｎ−サリチリデン−２−アミノ−１，１−ジフェニルプロパノール18.23mgとから調製した銅錯体19.64mg(0.05mmol)、2,5−ジメチル−2,4−ヘキサジエン6.0g(55mmol)を加え、フェニルヒドラジン5.4mg添加した後，５０℃にてジアゾ酢酸エチル1.14g(10mmol)を２時間かけて滴下した。ジアゾ酢酸エチル滴下終了後，さらに１時間25℃にて攪拌した。菊酸エチルエステルの生成量をガスクロマトグラフィーにより定量すると1.52gであり，ジアゾ酢酸エチルに対する収率は77.7%，トランス/シス比＝61/39であった。反応混合物より2,5-ジメチル−2,4−ヘキサジエン（沸点51℃/30mmHg)を留去後，濃縮液1gを分取し、１規定水酸化ナトリウム水溶液10ml、エタノール5mlを加え，１００℃にて１時間攪拌しアルカリ加水分解した。得られた菊酸をｌ−メントールと反応させ生成するジアステレオマーエステルをガスクロマトグラフィーで分析した。
トランス体の光学純度は69%e.e.,シス体の光学純度は68%e.e.であった。
アルカリ加水分解して得られる菊酸とトランスリッチなラセミ菊酸（トランス／シス比＝95／5）を重量比４６：５４の割合で混合すると、トランス/シス比=78/22、トランス体の光学純度は24%e.e.、シス体の光学純度は59%e.e.となる。この混合された菊酸に対し、トルエンを約１０重量倍加えて攪拌溶解し、次いで（S）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン（分割剤）を菊酸の約0.69モル倍加え加熱溶解し、室温まで冷却した後、析出した結晶を濾取、トルエンで洗浄後、５％苛性ソーダ水溶液に溶解する。次いで、トルエンで分割剤を抽出し、水層を５％硫酸水で酸性にした後、トルエンで抽出し、トルエンを留去するとトランス／シス比＝約78／22、トランス体の光学純度は約95%e.e.,シス体の光学純度は約99%e.e.の菊酸を収率約46%で得ることができる。
【００３６】
（実施例６）
窒素置換された５０mlシュレンク管に酢酸銅一水和物9.98mg(0.05mmol)と、（Ｒ）−Ｎ−サリチリデン−２−アミノ−１，１−ジ（２−ｎ−ブトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）プロパノール32.33mg(0.055mmol)とから調製した銅錯体32.47mg(0.05mmol)を使用し、実施例５に準拠して行った。菊酸エチルエステルの生成量をガスクロマトグラフィーにより定量すると1.64gであり，ジアゾ酢酸エチルに対する収率は83.7%，トランス/シス比＝57/43であった。反応混合物より2,5-ジメチルー2,4ーヘキサジエン（沸点51℃/30mmHg)を留去した後，濃縮液1gを分取し、１規定水酸化ナトリウム水溶液10ml、エタノール5mlを加え，１００℃にて１時間攪拌しアルカリ加水分解した。得られた菊酸をｌ−メントールと反応させ生成するジアステレオマーエステルをガスクロマトグラフィーで分析した。トランス体の光学純度は86%e.e.,シス体の光学純度は84%e.e.であった。
アルカリ加水分解して得られる菊酸とトランスリッチなラセミ菊酸（トランス／シス比＝95／5）を重量比５１：４９の割合で混合すると、トランス/シス比=76/24、トランス体の光学純度は33%e.e.、シス体の光学純度は76%e.e.となる。この混合された菊酸に対し、トルエンを約10重量倍加えて攪拌溶解し、次いで（S）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン（分割剤）を菊酸の約0.68モル倍加え加熱溶解し、室温まで冷却した後、析出した結晶を濾取、トルエンで洗浄後、５％苛性ソーダ水溶液に溶解する。次いで、トルエンで分割剤を抽出し、水層を５％硫酸水で酸性にした後、トルエンで抽出し、トルエンを留去するとトランス／シス比＝約72／28、トランス体の光学純度は約95%e.e.,シス体の光学純度は約99%e.e.の菊酸を収率約51%で得ることができる。
【００３７】
（比較例１）
ラセミ菊酸（トランス／シス比=75/25）100gに対し、トルエン390gを加えて攪拌溶解し、次いで（S）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン（分割剤）47.0gを加え加熱溶解し、室温まで冷却した後、析出した結晶を濾取、トルエンで洗浄後、５％苛性ソーダ水溶液に溶解した。次いで、トルエンで分割剤を抽出し、水層を５％硫酸水で酸性にした後、トルエンで抽出し、トルエンを留去するとトランス／シス比＝80/20、トランス体の光学純度は96%e.e.,シス体の光学純度は98%e.e.の菊酸が20.8g(収率20.8%)得られた。
【００３８】
（実施例７）
窒素置換された５０mlシュレンク管にトリフルオロメタンスルホン酸銅18.05mg（0.05mmol）、ビス[2-[4(R)-フェニル−５，５−ジメチル-2-オキサゾリン]]メタン19.9mg(0.055mmol)、n-塩化ブチル５ml加えた後、室温にて10分攪拌した。この後2,5−ジメチル−2,4−ヘキサジエン6.0g(55mmol)をさらに添加した後，25℃にてジアゾ酢酸（t-ブチル）1.41g(10mmol)を２時間かけて滴下した。ジアゾ酢酸t-ブチル滴下終了後，さらに１時間25℃にて攪拌した。菊酸t-ブチルエステルの生成量をガスクロマトグラフィーにより定量すると1.86gであり，ジアゾ酢酸t-ブチルに対する収率は83.1%，トランス/シス比＝85/15であった。反応混合物より2,5-ジメチル−2,4−ヘキサジエン（沸点51℃/30mmHg)を留去した後，濃縮液を液体クロマトグラフィーで光学純度を測定するとトランス体の光学純度は86%e.e.,シス体の光学純度は67%e.e.であった。
菊酸ｔ−ブチルをトリフルオロ酢酸で分解して得られる菊酸とトランスリッチなラセミ菊酸（トランス／シス比＝95／5）を重量比60：40の割合で混合すると、トランス/シス比=89/11、トランス体の光学純度は49%e.e.、シス体の光学純度は48%e.e.となる。この混合された菊酸に対し、トルエンを約10重量倍を加えて攪拌溶解し、次いで（S）−α−（１−ナフチル）−エチルアミン（分割剤）を菊酸の約1.0モル倍、水を菊酸に対し8重量%加えて加熱溶解し、室温まで冷却した後、析出した結晶を濾取、トルエンで洗浄後、５％苛性ソーダ水溶液に溶解する。次いで、トルエンで分割剤を抽出し、水層を５％硫酸水で酸性にした後、トルエンで抽出し、トルエンを留去するとトランス／シス比＝約98／2、トランス体の光学純度約96%e.e.の菊酸を収率約57%で得ることができる。
【００３９】
（実施例８）
窒素置換された５０mlシュレンク管に酢酸銅一水和物9.98mg(0.05mmol)と、（Ｒ）−Ｎ−サリチリデン−２−アミノ−１，１−ジフェニルプロパノール18.23mgとから調製した銅錯体19.64mg(0.05mmol)、2,5−ジメチル−2,4−ヘキサジエン6.0g(55mmol)を加え、フェニルヒドラジン5.4mg添加した後，５０℃にてジアゾ酢酸エチル1.14g(10mmol)を２時間かけて滴下した。ジアゾ酢酸エチル滴下終了後，さらに１時間25℃にて攪拌した。菊酸エチルエステルの生成量をガスクロマトグラフィーにより定量すると1.52gであり，ジアゾ酢酸エチルに対する収率は77.7%，トランス/シス比＝61/39であった。反応混合物より2,5-ジメチル−2,4−ヘキサジエン（沸点51℃/30mmHg)を留去後，濃縮液1gを分取し、１規定水酸化ナトリウム水溶液10ml、エタノール5mlを加え，１００℃にて１時間攪拌しアルカリ加水分解した。得られた菊酸をｌ−メントールと反応させ生成するジアステレオマーエステルをガスクロマトグラフィーで分析した。
トランス体の光学純度は69%e.e.,シス体の光学純度は68%e.e.であった。
アルカリ加水分解して得られる菊酸とトランスリッチなラセミ菊酸（トランス／シス比＝95／5）を重量比43：57の割合で混合すると、トランス/シス比=80/20、トランス体の光学純度は23%e.e.、シス体の光学純度は74%e.e.となる。この混合された菊酸に対し、トルエンを菊酸の約7重量倍を加えて攪拌溶解し、次いで（S）−α−（１−ナフチル）−エチルアミン（分割剤）を菊酸の約1.0モル倍、水を菊酸に対し8重量%加えて加熱溶解し、室温まで冷却した後、析出した結晶を濾取、トルエンで洗浄後、５％苛性ソーダ水溶液に溶解する。次いで、トルエンで分割剤を抽出し、水層を５％硫酸水で酸性にした後、トルエンで抽出し、トルエンを留去するとトランス／シス比＝約98／2、トランス体の光学純度約96%e.e.の菊酸を収率約40%で得ることができる。
【００４０】
（比較例２）
ラセミ菊酸（トランス／シス比=79/21）16.3gに対し、トルエン65.0gを加えて攪拌溶解し、次いで（S）−α−（１−ナフチル）−エチルアミン（分割剤）16.0g、および水1.3gを加えて加熱溶解し、室温まで冷却した後、析出した結晶を濾取、トルエンで洗浄後、５％苛性ソーダ水溶液に溶解した。次いで、トルエンで分割剤を抽出し、水層を５％硫酸水で酸性にした後、トルエンで抽出し、トルエンを留去するとトランス／シス比＝98/2、トランス体の光学純度は97%e.e.,シス体の光学純度は73%e.e.の菊酸の菊酸が4.13g(収率25.3%)得られた。
Claims (6)
- トランス体比率６０−９５％かつ光学純度が１５−９０％e.e.である菊酸に、光学活性有機アミンを作用させて光学分割することを特徴とする光学活性な菊酸の製造方法。
- 光学活性有機アミンが一般式（１）
（式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ はそれぞれ水素原子、アルキル基、アラルキル基またはアリール基を示し、Ｘ、Ｙはそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す。＊は不斉炭素であることを表わす。）
で示される光学活性有機アミンまたは一般式（２）
（式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ はそれぞれ水素原子、アルキル基、アラルキル基またはアリール基を示し、Ｒ ３ は炭素数１−６のアルキル基を示す。＊は不斉炭素であることを表わす。）
で示される光学活性有機アミンまたは一般式（３）
（式中、Ｒ ４ はナフチル基、シクロヘキシル基；またはハロゲン、ニトロ、低級アルキル基もしくは低級アルコキシで置換されていてもよいフェニル基を表わし、Ｒ ５ は低級アルキル基または低級アルキル基で置換されていてもよいベンジル基を表わす。Ｒ ６ は、Ｒ ５ が低級アルキル基である場合はｐ−ヒドロキシフェニル基または２−ヒドロキシ−３−低級アルコキシフェニル基を表わし、Ｒ ５ が低級アルキル基で置換されていてもよいベンジル基である場合はｐ−ヒドロキシフェニル基を表わす。＊は不斉炭素であることを表わす。）で示される光学活性有機アミンまたは、一般式（４）
（式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ はそれぞれ水素原子、アルキル基、アラルキル基、アリール基を示す。＊は不斉炭素であることを表わす。）
で示される光学活性有機アミンである請求項１記載の光学活性な菊酸の製造方法。 - 不斉銅錯体の存在下、２，５−ジメチル−２，４−ヘキサジエンと一般式（５）
Ｎ ２ ＣＨＣＯ ２ Ｒ ７ （５）
（式中、Ｒ ７ は炭素数１−６のアルキル基またはシクロアルキル基を示す。）
で示されるジアゾ酢酸エステル類とを反応させて、菊酸エステル類を製造し（シクロプロパン化工程）、これをアルカリまたは酸分解によってトランス体比率６０−９５％かつ光学純度が１５−９０％e.e.である菊酸とし（分解工程）、つづいて一般式（１）
（式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ はそれぞれ水素原子、アルキル基、アラルキル基またはアリール基を示し、Ｘ、Ｙはそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す。＊は不斉炭素であることを表わす。）
で示される光学活性有機アミンまたは一般式（２）
（式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ はそれぞれ水素原子、アルキル基、アラルキル基またはアリール基を示し、Ｒ ３ は炭素数１−６のアルキル基を示す。＊は不斉炭素であることを表わす。）
で示される光学活性有機アミンまたは一般式（３）
（式中、Ｒ ４ はナフチル基、シクロヘキシル基；またはハロゲン、ニトロ、低級アルキル基もしくは低級アルコキシで置換されていてもよいフェニル基を表わし、Ｒ ５ は低級アルキル基または低級アルキル基で置換されていてもよいベンジル基を表わす。Ｒ ６ は、Ｒ ５ が低級アルキル基である場合はｐ−ヒドロキシフェニル基または２−ヒドロキシ−３−低級アルコキシフェニル基を表わし、Ｒ ５ が低級アルキル基で置換されていてもよいベンジル基である場合はｐ−ヒドロキシフェニル基を表わす。＊は不斉炭素であることを表わす。）で示される光学活性有機アミンまたは、一般式（４）
（式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ はそれぞれ水素原子、アルキル基、アラルキル基、アリール基を示す。＊は不斉炭素であることを表わす。）
から選ばれる少なくとも一つの光学活性有機アミンを用いて光学分割（光学分割工程）することを特徴とする光学活性な菊酸の製造方法。 - 不斉銅錯体の配位子が一般式（６）
（式中、Ｒ ８ 、Ｒ ９ は相異なり、置換されていてもよいフェニル基または水素原子を示し、Ｒ １０ 、Ｒ １１ は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基またはアラルキル基を示し、あるいはＲ １０ とＲ １１ が結合して環状アルキレン基を形成していてもよい。Ｒ １２ は水素原子またはアルキル基を示す。）
で示される光学活性なビスオキサゾリン化合物である請求項３記載の製造方法。 - 不斉銅錯体の配位子が一般式（７）
（式中、Ｒ １３ 、Ｒ １４ はそれぞれアルキル基、アラルキル基またはアリール基を示し、Ｚは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アラルキル基またはアリール基を示す。＊は不斉炭素であることを表わす。）
で示される光学活性なサリチリデンアミノアルコール化合物である請求項３記載の製造方法。 - 不斉銅錯体の配位子が一般式（８）
（式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示し、ｍは１〜３の整数を示す。＊は不斉炭素であることを表わす。）
で示される光学活性なエチレンジアミン化合物である請求項３記載の製造方法。
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