JP4416198B2 - Anilide derivatives, their production and use - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ＭＣＰ−１（monocyte chemoattractant protein−１：単球化学吸引性蛋白質−１）受容体拮抗作用を有するアニリド誘導体あるいはその塩、その製造法およびその用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＭＣＰ−１は、炎症性疾患に関与する単球細胞の遊走因子として知られ、ＣＣケモカインサブファミリーに属する。ＭＣＰ−１は単球ばかりでなく、心筋細胞、血管内皮細胞、線維芽細胞、軟骨細胞、平滑筋細胞、メサンギウム細胞、肺胞上皮細胞、Ｔリンパ球、マクロファージなどから、様々な病態（具体的には、血管再狭窄、動脈硬化巣、リウマチ性関節炎、糖尿病性細小血管症、肉芽腫性炎症（結核、サルコイドーシスなど）、固形癌、拡張型心筋症（慢性心不全など）、糸球体腎炎等）において発現しており、ＭＣＰ−１は、これら病変の発症・進展に深く関与している。従って、ＭＣＰ−１受容体拮抗剤は、かかる病態の予防・治療薬として用いられる。これまで本ＭＣＰ−１受容体拮抗作用を有する低分子化合物の報告は、ほとんどなく、特開平７−２５７５６号公報にはβ−遮断作用を有するアリールオキシプロパノールアミン誘導体が、特開平７−２５７５７号公報には交感神経興奮作用及び交感神経抑制作用を有するフェニルエタノールアミン誘導体がそれぞれ弱いながらもＭＣＰ−１結合阻害活性を有することが開示されている。
また、骨形成促進作用を示すホスホン酸誘導体が特開平８−７３４７６号公報に開示されているが、ＭＣＰ−１受容体拮抗作用に関する記載はない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ＭＣＰ−１受容体拮抗作用を示し、心筋梗塞，心筋炎，心筋症，慢性心不全，血管形成術後再狭窄，肺・心臓における再潅流障害，炎症性疾患（例えば、動脈硬化症、心臓移植後に発症する動脈硬化、（慢性）関節リウマチ、腎炎など）、臓器移植後拒絶反応、肺線維症、腎不全、糖尿病性疾患（例えば、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症など）、腫瘍（例えば、膀胱ガン、乳ガン、子宮けいガン、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、大腸ガン、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、前立腺ガン、肺ガン、胃ガン、ホジキン病など）、感染性疾患（例えば、結核、侵襲性ブドウ状球菌感染症など）等の予防及び治療効果を有する新規アニリド誘導体またはその塩、その製造法およびその用途を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ＭＣＰ−１受容体拮抗作用を有する化合物につき鋭意検討した結果、下記一般式〔I〕で表わされるアニリド誘導体又はその塩（以下、化合物〔I〕と略称する）が、優れたＭＣＰ−１受容体拮抗作用を示し、臨床上望ましい医薬効果を有することを見い出し、これに基づいて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）式
【化１６】
［式中、Ｒ1は置換されていてもよい５〜６員環を示し、Ｗは式
【化１７】
（式中、環Ａは置換されていてもよい５〜６員芳香環を示し、Ｘは置換されていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素原子、硫黄原子または酸素原子を示し、環Ｂは置換されていてもよい５〜７員環を示す）で表される二価の基を示し、Ｚは結合手または二価の基を示し、Ｒ2は（１）置換されていてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化されていてもよいアミノ基、（２）置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化されていてもよい含窒素複素環基、（３）硫黄原子を介して結合する基または（４）式
【化１８】
（式中、ｋは０または１を示し、ｋが０の時、燐原子はホスホニウム塩を形成していてもよく、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ5およびＲ6は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を形成していてもよい）で表される基を示す］で表される化合物またはその塩；
【０００５】
（２）Ｒ1がそれぞれ置換されていてもよいベンゼン、フラン、チオフェン、ピリジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンまたはテトラヒドロピランである上記（１）記載の化合物；
（３）Ｒ1が置換されていてもよいベンゼンである上記（１）記載の化合物；
（４）環Ａがそれぞれ置換されていてもよいフラン、チオフェン、ピロール、ピリジンまたはベンゼンである上記（１）記載の化合物；
（５）環Ａが置換されていてもよいベンゼンである上記（１）記載の化合物；
（６）Ｗが式
【化１９】
で表される基（各記号は上記（１）記載と同意義）である上記（１）記載の化合物；
（７）Ｗが式
【化２０】
で表される基（各記号は上記（１）記載と同意義）である上記（１）記載の化合物；
（８）環Ｂが式
【化２１】
（式中、Ｙは−Ｙ'−（ＣＨ2）m−（Ｙ'は−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ2−を示し、ｍは０〜２の整数を示す）、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−を示す）で表される骨格を有し、置換可能な任意の位置に置換基を有していてもよい５〜７員環である上記（７）記載の化合物；
（９）Ｙが−Ｙ'−（ＣＨ2）2−（Ｙ'は−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ2−を示す）である上記（８）記載の化合物；
【０００６】
（１０）Ｙが−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−または−Ｏ−（ＣＨ2）2−である上記（８）記載の化合物；
（１１）環Ａが置換されていてもよいベンゼンである上記（１０）記載の化合物；
（１２）Ｚが置換されていてもよいＣ1-3アルキレンである上記（１）記載の化合物；
（１３）Ｚが−Ｚ’−（ＣＨ2）n−（Ｚ'は−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ2−を示し、ｎは０〜２の整数を示す）で表される骨格を有し、任意のメチレン基に置換基を有していてもよい二価の基である上記（１）記載の化合物；
（１４）Ｚがメチレンである上記（１）記載の化合物；
（１５）Ｚの置換位置がパラ位である上記（１）記載の化合物；
（１６）Ｒ2が（１）置換されていてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化されていてもよいアミノ基、（２）置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化されていてもよい含窒素複素環基または（３）式
【化２２】
（式中、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ5およびＲ6は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を形成していてもよい）で表される基である上記（１）記載の化合物；
（１７）式
【化２３】
（式中、Ｘ-はアニオンを示す）で表される化合物；
（１８）Ｘがハロゲン原子である上記（１７）記載の化合物；
（１９）ヨウ化 N-メチル-N-[4-[[[2-(4-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-8-イル]カルボニル]アミノ]ベンジル]ピペリジニウム、ヨウ化 N-メチル-N-[4-[[[7-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-イル]カルボニル]アミノ]ベンジル]ピペリジニウム、N-[4-[N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノメチル]フェニル]-7-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボキサミド、N-[4-[N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノメチル]フェニル]-7-(4-モルホリノフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボキサミド、7-(4-エトキシフェニル)-N-[4-[N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノメチル]フェニル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボキサミド、ヨウ化 N,N-ジメチル-N-[4-[[[2-(4-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-8-イル]カルボニル]アミノ]ベンジル]-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アンモニウム、ヨウ化 N-メチル-N-[4-[[[7-(4-メチルフェニル)-3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル]カルボニル]アミノ]ベンジル]ピペリジニウム、またはそれらの塩；
【０００７】
（２０）式 Ｒ1−Ｗ−ＣＯＯＨ（ＩＩ）（式中、各記号は上記（１）記載と同意義）で表される化合物、その塩またはその反応性誘導体と式
【化２４】
（式中、Ｚは上記（１）記載と同意義、Ｒ2'はそれぞれ保護されていてもよい
（１）置換されていてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化されていてもよいアミノ基、（２）置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化されていてもよい含窒素複素環基、（３）硫黄原子を介して結合する基または（４）式
【化２５】
（式中、ｋは０または１を示し、ｋが０の時、燐原子はホスホニウム塩を形成していてもよく、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ5およびＲ6は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を形成していてもよい）で表される基を示す）で表される化合物またはその塩とを縮合反応に付し、所望により、脱保護反応、酸化・還元反応及び／又は四級化反応に付すことを特徴とする式
【化２６】
（式中、各記号は上記（１）記載と同意義）で表される化合物またはその塩の製造法；
（２１）3-(4-メチルフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-カルボン酸またはその塩；
（２２）上記（１）記載の化合物またはその塩を含有する医薬組成物；
（２３）ＭＣＰ−１受容体拮抗剤である上記（２２）記載の組成物；
（２４）心筋梗塞または心筋炎の予防・治療剤である上記（２２）記載の組成物；
【０００８】
（２５）式
【化２７】
［式中、Ｒ1は置換されていてもよい５〜６員環を示し、Ｗは式
【化２８】
または
【化２９】
（式中、環Ａは置換されていてもよい５〜６員芳香環を示し、Ｘは置換されていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素原子、硫黄原子または酸素原子を示し、環Ｂは置換されていてもよい５〜７員環を示す）で表される二価の基を示し、Ｚは結合手または二価の基を示し、Ｒ2は（１）置換されていてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化されていてもよいアミノ基、（２）置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化されていてもよい含窒素複素環基、（３）硫黄原子を介して結合する基または（４）式
【化３０】
（式中、ｋは０または１を示し、ｋが０の時、燐原子はホスホニウム塩を形成
していてもよく、Ｒ5'およびＲ6'はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ5'およびＲ6'は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を形成していてもよい）で表される基を示す］で表される化合物またはその塩を含有するＭＣＰ−１受容体拮抗のための医薬組成物；などに関する。
【０００９】
上記式［Ｉ］中、Ｒ1で示される「置換されていてもよい５〜６員環」の「５〜６員環」としては、ベンゼンなどの６員の芳香族炭化水素、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタンジエン、シクロヘキサンジエンなどの５〜６員の脂肪族炭化水素、
フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１〜４個を含有する５〜６員の芳香族複素環、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、オキサチオラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピランなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１〜４個を含有する５〜６員の非芳香族複素環などが挙げられるが、なかでもベンゼン、フラン、チオフェン、ピリジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン（好ましくは、６員環）などが好ましく、とりわけベンゼンが好ましい。
Ｒ1で示される「置換されていてもよい５〜６員環」の「５〜６員環」が有していてもよい「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基（硫黄原子は酸化されていてもよく、置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホニル基を形成していてもよい）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよい芳香族基などが用いられる。
Ｒ1の置換基としてのハロゲンの例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられ、とりわけフッ素および塩素が好ましい。
【００１０】
Ｒ1の置換基としての置換されていてもよいアルキルにおけるアルキルとしては、直鎖状または分枝状の炭素数１〜１０のアルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ1-10アルキル、好ましくは低級（Ｃ1-6）アルキルが挙げられる。該置換されていてもよいアルキルにおける置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、Ｃ2-4アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
Ｒ1の置換基としての置換されていてもよいシクロアルキルにおけるシクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ3-7シクロアルキルなどが挙げられる。該置換されていてもよいシクロアルキルにおける置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、Ｃ2-4アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
【００１１】
Ｒ1の置換基としての置換されていてもよい水酸基における置換基としては、（１）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ1-10アルキル、好ましくは低級（Ｃ1-6）アルキルなどが挙げられる）；
（２）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ3-7シクロアルキルなどが挙げられる）；
（３）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリル(allyl)、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなど炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級（Ｃ2-6）アルケニルなどが挙げられる）；
（４）置換されていてもよいシクロアルケニル（例えば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられる）；
（５）置換されていてもよいアラルキル（例えば、フェニル−Ｃ1-4アルキル（例、ベンジル、フェネチルなど）などが挙げられる）；
（６）置換されていてもよいアシル（例えば、炭素数２〜４のアルカノイル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、炭素数１〜４のアルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられる）；
（７）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる）などの置換基が挙げられ、
上記した（１）置換されていてもよいアルキル、（２）置換されていてもよいシクロアルキル、（３）置換されていてもよいアルケニル、（４）置換されていてもよいシクロアルケニル、（５）置換されていてもよいアラルキル、（６）置換されていてもよいアシル、および（７）置換されていてもよいアリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、Ｃ2-4アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
【００１２】
Ｒ1の置換基としての置換されていてもよいチオール基における置換基としては、上記した「Ｒ1の置換基としての置換されていてもよい水酸基における置換基」と同様なものが挙げられるが、なかでも
（１）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ1-10アルキル、好ましくは低級（Ｃ1-6）アルキルなどが挙げられる）；
（２）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ3-7シクロアルキルなどが挙げられる）；
（３）置換されていてもよいアラルキル（例えば、フェニル−Ｃ1-4アルキル（例、ベンジル、フェネチルなど）などが挙げられる）；
（４）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、ナフチルなど）などが好ましく、
上記した（１）置換されていてもよいアルキル、（２）置換されていてもよいシクロアルキル、（３）置換されていてもよいアラルキル、および（４）置換されていてもよいアリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、Ｃ2-4アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
【００１３】
Ｒ1の置換基としての置換されていてもよいアミノ基の置換基としては、上記した「Ｒ1の置換基としての置換されていてもよい水酸基における置換基」と同様な置換基を１〜２個有していてもよいアミノ基などが挙げられるが、なかでも
（１）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ1-10アルキル、好ましくは低級（Ｃ1-6）アルキルなどが挙げられる）；
（２）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ3-7シクロアルキルなどが挙げられる）；
（３）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリル(allyl)、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなど炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級（Ｃ2-6）アルケニルなどが挙げられる）；
（４）置換されていてもよいシクロアルケニル（例えば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられる）；
（５）置換されていてもよいアシル（例えば、炭素数２〜４のアルカノイル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、炭素数１〜４のアルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられる）；
（６）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる）などが好ましく、
上記した（１）置換されていてもよいアルキル、（２）置換されていてもよいシクロアルキル、（３）置換されていてもよいアルケニル、（４）置換されていてもよいシクロアルケニル、（５）置換されていてもよいアシル、および（６）置換されていてもよいアリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、Ｃ2-4アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
また、Ｒ1の置換基としての置換されていてもよいアミノ基は、アミノ基の置換基同士が結合して、環状のアミノ基（例えば、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノなど）を形成していてもよい。該環状アミノ基は、置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、Ｃ2-4アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
【００１４】
Ｒ1の置換基としての置換されていてもよいアシルとしては、
（１）水素、
（２）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ1-10アルキル、好ましくは低級（Ｃ1-6）アルキルなどが挙げられる）；
（３）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ3-7シクロアルキルなどが挙げられる）；
（４）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリル(allyl)、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなど炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級（Ｃ2-6）アルケニルなどが挙げられる）；
（５）置換されていてもよいシクロアルケニル（例えば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられる）；
（６）置換されていてもよい５〜６員の単環の芳香族基（例えば、フェニル、ピリジルなどが挙げられる）などがカルボニル基またはスルホニル基と結合したもの（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル、クロトニル、２−シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイル、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）が挙げられ、上記した（２）置換されていてもよいアルキル、（３）置換されていてもよいシクロアルキル、（４）置換されていてもよいアルケニル、（５）置換されていてもよいシクロアルケニル、および（６）置換されていてもよい５〜６員の単環の芳香族基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、Ｃ2-4アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
【００１５】
Ｒ1の置換基としてのエステル化されていてもよいカルボキシル基としては、
（１）水素、
（２）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ1-10アルキル、好ましくは低級（Ｃ1-6）アルキルなどが挙げられる）；
（３）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ3-7シクロアルキルなどが挙げられる）；
（４）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリル(allyl)、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなど炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級（Ｃ2-6）アルケニルなどが挙げられる）；
（５）置換されていてもよいシクロアルケニル（例えば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられる）；
（６）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、ナフチルなど）などがカルボニルオキシ基と結合したもの、好ましくはカルボキシル、低級（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニルなど）などが挙げられ、上記した（２）置換されていてもよいアルキル、（３）置換されていてもよいシクロアルキル、（４）置換されていてもよいアルケニル、（５）置換されていてもよいシクロアルケニル、および（６）置換されていてもよいアリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、Ｃ2-4アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
【００１６】
Ｒ1の置換基としての置換されていてもよい芳香族基における芳香族基としては、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル等の５〜６員の同素または複素環芳香族基などが挙げられる。これらの芳香族基の置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、Ｃ2-4アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
かかるＲ1の置換基は、１〜４個（好ましくは、１〜２個）同一または異なって環のいずれの位置に置換していてもよい。また、Ｒ1で示される「置換されていてもよい５〜６員環」の「５〜６員環」が２個以上の置換基を有する場合、これらのうち、２個の置換基が互いに結合して、例えば、低級（Ｃ1-6）アルキレン（例、トリメチレン、テトラメチレンなど）、低級（Ｃ1-6）アルキレンオキシ（例、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−など）、低級（Ｃ1-6）アルキレンジオキシ（例、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−など）、低級（Ｃ2-6）アルケニレン（例、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−など）、低級（Ｃ4-6）アルカジエニレン（例、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−など）などを形成していてもよい。
Ｒ1で示される「置換されていてもよい５〜６員環」の「５〜６員環」が有していてもよい「置換基」としては、とりわけ、ハロゲン化されていてもよい低級（C1-4）アルキル（例、メチル、エチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチルなど）、ハロゲン化されていてもよい低級（C1-4）アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシなど）、ハロゲン（例、フッ素、塩素など）、ニトロ、シアノ、１〜２個の低級（Ｃ1-4）アルキルで置換されていてもよいアミノ（例、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノなど）、５〜６員の環状アミノ（例、１−ピロリジニル、１−ピペラジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリノ、４−チオモルホリノ、１−イミダゾリル、４−テトラヒドロピラニルなど）などが挙げられ、Ｒ1がベンゼンである場合の置換位置としては、パラ位が好ましい。
上記式［Ｉ］中、Ａで示される「置換されていてもよい５〜６員芳香環」の「５〜６員芳香環」としては、ベンゼンなどの６員の芳香族炭化水素、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１〜３個を含有する５〜６員の芳香族複素環などが挙げられるが、なかでもベンゼン、フラン、チオフェン、ピリジン（好ましくは、６員環）などが好ましく、とりわけベンゼンが好ましい。
【００１７】
Ａで示される「置換されていてもよい５〜６員芳香環」の「５〜６員芳香環」が有していてもよい「置換基」としては、Ｒ1で示される「置換されていてもよい５〜６員環」の「５〜６員環」が有していてもよい「置換基」と同様なものが挙げられる。また、かかるＡの置換基は、１〜４個（好ましくは、１〜２個）同一または異なって環のいずれの位置に置換していてもよく、Ｘで示される位置あるいはその他の位置の何れであっても、置換可能な位置であればいずれの位置に置換基を有していてもよい。
上記式［Ｉ］中、Ｗで示される
【化３１】
で表される基および
【化３２】
で表される基は、それぞれ
【化３３】
および
【化３４】
のような様式で隣接する基と結合していることを示す。
上記式［Ｉ］中、Ｂで示される「置換されていてもよい５〜７員環」の「５〜７員環」としては、例えば
式
【化３５】
で表される骨格を有し、置換可能な任意の位置に置換基を有していてもよい５〜７員環などが挙げられる。
【００１８】
上記式中、Ｙで示される２価の基は、環Ｂが置換されていてもよい５〜７員環を形成する２価の基を示し、例えば、
（1）−(ＣＨ2)a1−Ｏ−(ＣＨ2)a2−（ａ1およびａ2は同一または異なって０，１または２を示す。但し、ａ1およびａ2との和は２以下である）、
−Ｏ−(ＣＨ＝ＣＨ)−、−(ＣＨ＝ＣＨ)−Ｏ−、
（2）−(ＣＨ2)b1−Ｓ−(ＣＨ2)b2−（ｂ1およびｂ2は同一または異なって０，１または２を示す。但し、ｂ1およびｂ2との和は２以下である）、
−Ｓ−(ＣＨ＝ＣＨ)−、−(ＣＨ＝ＣＨ)−Ｓ−、
（3）−(ＣＨ2)d1−（ｄ1は１，２または３を示す）、−ＣＨ2−(ＣＨ＝ＣＨ)−、−（ＣＨ＝ＣＨ）−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−
（4）−(ＣＨ2)e1−ＮＨ−(ＣＨ2)e2−（ｅ1およびｅ2は同一または異なって０，１または２を示す。但し、ｅ1およびｅ2との和は２以下である）、−ＮＨ−(ＣＨ＝ＣＨ)−、−(ＣＨ＝ＣＨ)−ＮＨ−、−(ＣＨ2)e6−(Ｎ＝ＣＨ)−(ＣＨ2)e7−、−(ＣＨ2)e7−(ＣＨ＝Ｎ)−(ＣＨ2)e6−（ｅ6およびｅ7はいずれかが０を示し、他方は１を示す）、−(ＣＨ2)e8−(Ｎ＝Ｎ)−(ＣＨ2）e9−（ｅ8およびｅ9はいずれかが０を示し、他方は１を示す）などが挙げられる。具体的には、例えば、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ2−、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−（それぞれ、環Ａを起点とした結合を示す）などの２価の基が挙げられる。
また、該２価の基は、置換基を有していてもよく、該置換基としては、Ｒ1で示される「置換されていてもよい５〜６員環」の「５〜６員環」が有していてもよい「置換基」と同様なものおよびオキソなどが挙げられるが、なかでも、低級（Ｃ1-3）アルキル（例、メチル、エチル、プロピルなど）、フェニル、オキソ、水酸基などが好ましい。さらに、該２価の基としては、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−（環Ａを起点とした結合を示す）などのようなものでもよい。かかる２価の基の置換基は、１〜４個（好ましくは、１〜２個）同一または異なって置換していてもよい。置換位置は、該２価の基に結合可能であればいずれでもよい。
【００１９】
Ｙで示される２価の基としては、環Ａを起点として−Ｙ'−（ＣＨ2）m−（Ｙ'は−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ2−を示し、ｍは０〜２の整数を示す）、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）m−Ｙ'−（Ｙ'は−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ2−を示し、ｍは０〜２の整数を示す）、−ＣＨ＝Ｎ−などの基が好ましく、なかでも環Ａを起点として−Ｙ'−（ＣＨ2）m−（Ｙ'は−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ2−を示し、ｍは０〜２の整数を示す）、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−などの基が好ましく、とりわけ環Ａを起点として−Ｙ'−（ＣＨ2）2−（Ｙ'は−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ2−；好ましくは−Ｓ−、−Ｏ−または−ＣＨ2−；さらに好ましくは−Ｏ−または−ＣＨ2−を示す）などの基（環Ｂは７員環を示す）が好ましい。また、Ｙが環Ａを起点として−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−Ｏ−（ＣＨ2）2−である基も好ましい２価の基として挙げられる。
Ｂで示される「置換されていてもよい５〜７員環」の「５〜７員環」が有していてもよい「置換基」としては、Ｒ1で示される「置換されていてもよい５〜６員芳香環」の「５〜６員環」が有していてもよい「置換基」と同様なものおよびオキソなどが挙げられる。また、かかるＡの置換基は、１〜４個（好ましくは、１〜２個）同一または異なって環のいずれの位置に置換していてもよいが、Ｗで示される
【化３６】
で表される基において、ａの位置の炭素原子は無置換であることが好ましい。
【００２０】
上記式［Ｉ］中、Ｚで示される２価の基は、置換基を有していてもよい鎖長１ないし４原子の炭素鎖を有する２価の基（例、Ｃ1-4アルキレン、Ｃ2-4アルケニレンなど、好ましくは、Ｃ1-3アルキレン、さらに好ましくはメチレン）などが挙げられ、Ｚの結合位置は、ベンゼン環の任意の位置でよいが、パラ位であることが好ましい。
Ｚで示される２価の基としては、直鎖部分を構成する原子数が１ないし４原子である２価の鎖であればいずれでもよく、例えば−(ＣＨ2)k1−（ｋ1は１〜４の整数）で表されるアルキレン鎖、−(ＣＨ2)k2−(ＣＨ＝ＣＨ)−(ＣＨ2)k3−（ｋ2およびｋ3は同一または異なって０，１または２を示す。但し、ｋ2とｋ3との和は２以下である）で表されるアルケニレン鎖などが挙げられる。
Ｚで示される２価の基が有する置換基としては、直鎖部分を構成する２価の鎖に結合可能なものであればいずれでもよいが、例えば、炭素数１〜６の低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなど）、低級（Ｃ3-7）シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）、エステル化されていてもよいホスホノ基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、水酸基、オキソなどが挙げられ、好ましくは、炭素数１〜６の低級アルキル（好ましくは、Ｃ1-3アルキル）、水酸基、オキソなどが挙げられる。
【００２１】
該エステル化されていてもよいホスホノ基としては、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ7)(ＯＲ8) ［式中、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ水素、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキル基を示し、Ｒ7およびＲ8は互いに結合して５〜７員環を形成していてもよい］で表されるものが挙げられる。
上記式中、Ｒ7およびＲ8で表される炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、炭素数３〜７のシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、好ましくは、鎖状の炭素数１〜６の低級アルキル、さらに好ましくは炭素数１〜３の低級アルキルが挙げられる。Ｒ7およびＲ8としては、同一であっても異なっていてもよいが、同一であることが好ましい。また、Ｒ7およびＲ8は互いに結合して５〜７員環を形成する場合、Ｒ7とＲ8とが互いに結合して、−(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)3−、−(ＣＨ2)4−で表される直鎖状のＣ2-4アルキレン側鎖を形成する。該側鎖は置換基を有していてもよく、例えばかかる置換基としては、水酸基、ハロゲンなどが挙げられる。
該エステル化されていてもよいカルボキシル基のエステル体としては、カルボキシル基と炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキル基とが結合したもの、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００２２】
Ｚで示される２価の基としては、置換されていてもよいＣ1-3アルキレン、なかでもＣ1-3アルキル、水酸基またはオキソで置換されていてもよいＣ1-3アルキレンが好ましい。
さらに、Ｚで示される２価の基としては、ベンゼン環を起点として−Ｚ’−（ＣＨ2）n−または−（ＣＨ2）n−Ｚ’−（Ｚ'は−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ2−を示し、ｎは０〜２の整数を示し、各メチレン基は１〜２個の同一または異なった置換基を有していてもよい）で表される基、なかでも、ベンゼン環を起点として−Ｚ’−（ＣＨ2）n−（Ｚ'は−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ2−を示し、ｎは０〜２の整数（好ましくは、ｎは０を示す）を示し、各メチレン基は１〜２個の同一または異なった置換基を有していてもよい）で表される基、とりわけ、メチレンが好ましい。
上記式（Ｉ）中、Ｒ2で示される「置換されていてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化されていてもよいアミノ基」の「アミノ基」としては、１〜２個の置換基を有していてもよいアミノ基、３個の置換基を有し、窒素原子が４級アンモニウム化されているアミノ基などが挙げられる。窒素原子上の置換基が２個以上である場合、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよく、窒素原子上の置換基が３個である場合、−Ｎ+Ｒ3、−Ｎ+Ｒ2Ｒ’および−Ｎ+ＲＲ’Ｒ''（Ｒ、Ｒ’およびＲ'' はそれぞれ異なって、水素または置換基を示す）のいずれのタイプのアミノ基であってもよい。また、窒素原子が４級アンモニウム化されているアミノ基のカウンター・アニオンとしては、ハロゲン原子の陰イオン（例、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-など）などの他に、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸から誘導される陰イオン、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などの有機酸から誘導される陰イオン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸から誘導される陰イオンなどが挙げられるが、なかでも、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-などが好ましい。
【００２３】
該アミノ基の置換基としては、
（１）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ1-10アルキル、好ましくは低級（Ｃ1-6）アルキルなどが挙げられる）；
（２）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどのＣ3-8シクロアルキルなどが挙げられる）；
（２−１）該シクロアルキルは、硫黄原子、酸素原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１個含有し、オキシラン、チオラン、アジリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン １−オキシド、ピペリジンなど（好ましくは、６員環のテトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピペリジンなど）を形成していてもよく、アミノ基との結合位置は３位または４位（好ましくは、４位）が好ましい；
（２−２）また、該シクロアルキルは、ベンゼン環と縮合し、インダン、テトラヒドロナフタレンなど（好ましくは、インダンなど）を形成していてもよく；
（２−３）さらに、該シクロアルキルは、炭素数１〜２の直鎖状の原子鎖を介して架橋し、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニルなど（好ましくは、炭素数１〜２の直鎖状の原子鎖を介した架橋を有するシクロヘキシルなど、さらに好ましくは、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルなど）の架橋環式炭化水素残基を形成していてもよい；
（３）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリル(allyl)、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなど炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級（Ｃ2-6）アルケニルなどが挙げられる）；
（４）置換されていてもよいシクロアルケニル（例えば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられる）；
（５）置換されていてもよいアラルキル（例えば、フェニル−Ｃ1-4アルキル（例、ベンジル、フェネチルなど）などが挙げられる）；
（６）置換されていてもよいアシル（例えば、炭素数２〜４のアルカノイル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、炭素数１〜４のアルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられる）；
（７）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、ナフチルなど）；
（８）置換されていてもよい複素環基（例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１〜４個を含有する５〜６員の芳香族複素環、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、オキサチオラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、テトラヒドロピランなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１〜４個を含有する５〜６員の非芳香族複素環など；好ましくは、５〜６員の非芳香族複素環など；さらに好ましくは、テトラヒドロフラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピランなどの１個のヘテロ原子を含有する５〜６員の非芳香族複素環など）などの置換基が挙げられる。
【００２４】
上記した（１）置換されていてもよいアルキル、（２）置換されていてもよいシクロアルキル、（３）置換されていてもよいアルケニル、（４）置換されていてもよいシクロアルケニル、（５）置換されていてもよいアラルキル、（６）置換されていてもよいアシル、（７）置換されていてもよいアリール、および（８）置換されていてもよい複素環基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、Ｃ1-4アルキレンジオキシ（例、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−など）、Ｃ2-4アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）、フェニル−低級（Ｃ1-4）アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、シアノ、ニトロ、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル（好ましくは、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルコキシ、フェニル−低級（Ｃ1-4）アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、シアノ、水酸基など）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
上記式（Ｉ）中、Ｒ2で示される「置換されていてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化されていてもよいアミノ基」としては、
（１）ハロゲン、シアノ、水酸基またはＣ3-7シクロアルキルを１〜３個有していてもよい直鎖または分枝状の低級（Ｃ1-6）アルキル；
（２）ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキルまたはフェニル−低級（Ｃ1-4）アルキルを１〜３個有していてもよく、硫黄原子、酸素原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１個含有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよく、炭素数１〜２の直鎖状の原子鎖を介して架橋していてもよいＣ5-8シクロアルキル（例、それぞれ置換されていてもよいシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、ピペリジニル、インダニル、テトラヒドロナフタレニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルなど）；
（３）ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキルまたはハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルコキシを１〜３個有していてもよいフェニル−低級（Ｃ1-4）アルキル；
（４）ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキルまたはハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルコキシを１〜３個有していてもよいフェニル；および
（５）ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルコキシ、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルコキシ−低級（Ｃ1-4）アルコキシ、フェニル−低級（Ｃ1-4）アルキル、シアノまたは水酸基を１〜３個有していてもよい５〜６員の芳香族複素環（例、フラン、チオフェン、ピロール、ピリジンなど）から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいアミノ基が好ましい。
【００２５】
上記式（Ｉ）中、「置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化されていてもよい含窒素複素環基」の「含窒素複素環」としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾールなどの１個の窒素原子の他に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１〜３個を含有する５〜６員の芳香族複素環、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、アザシクロヘプタン、アザシクロオクタン（アゾカン）などの１個の窒素原子の他に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１〜３個を含有する５〜８員の非芳香族複素環などが挙げられ、これらの含窒素複素環は、炭素数１〜２の直鎖状の原子鎖を介して架橋し、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン（キヌクリジン）など（好ましくは、炭素数１〜２の直鎖状の原子鎖を介した架橋を有するピペリジンなど）の架橋環式含窒素複素環を形成していてもよい。
上記した含窒素複素環の具体例のなかでも、ピリジン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン（好ましくは、６員環）が好ましい。
【００２６】
該「含窒素複素環」の窒素原子は、４級アンモニウム化されていてもよく、あるいは酸化されていてもよい。該「含窒素複素環」の窒素原子が４級アンモニウム化されている場合、「窒素原子が４級アンモニウム化されている含窒素複素環基」のカウンター・アニオンとしては、ハロゲン原子の陰イオン（例、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-など）などの他に、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸から誘導される陰イオン、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などの有機酸から誘導される陰イオン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸から誘導される陰イオンなどが挙げられるが、なかでも、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-などが好ましい。
該「含窒素複素環」は、炭素原子または窒素原子のいずれを介してＺで示される二価の基に結合していてもよく、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピペリジニルなどのように炭素原子を介して結合していてもよいが、
【化３７】
などのように窒素原子を介して結合するのが好ましい。
【００２７】
該「含窒素複素環」が有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキル、置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいモノまたはジフェニル−低級（Ｃ1-4）アルキル、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、シアノ、ニトロ、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル、低級（Ｃ2-4）アルカノイル、低級（Ｃ1-4）アルキルスルホニル、置換されていてもよい複素環基（例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１〜４個を含有する５〜６員の芳香族複素環、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、オキサチオラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピランなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１〜４個を含有する５〜６員の非芳香族複素環などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。該「含窒素複素環」が有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキル」、「置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルコキシ」、「置換されていてもよいフェニル」、「置換されていてもよいモノまたはジフェニル−低級（Ｃ1-4）アルキル」、「置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル」および「置換されていてもよい複素環基」がそれぞれ有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、Ｃ2-4アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）、Ｃ1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、シアノ、ニトロ、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニルなどが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
【００２８】
上記式（Ｉ）中、「置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化されていてもよい含窒素複素環基」の「含窒素複素環」が有していてもよい置換基としては、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）水酸基、（４）カルボキシル基、（５）低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル、（６）ハロゲン、水酸基または低級（Ｃ1-4）アルコキシで置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキル、（７）ハロゲン、水酸基または低級（Ｃ1-4）アルコキシで置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルコキシ、（８）ハロゲン、低級（Ｃ1-4）アルキル、水酸基、低級（Ｃ1-4）アルコキシまたはＣ1-3アルキレンジオキシで置換されていてもよいフェニル、（９）ハロゲン、低級（Ｃ1-4）アルキル、水酸基、低級（Ｃ1-4）アルコキシまたはＣ1-3アルキレンジオキシで置換されていてもよいモノまたはジフェニル−低級（Ｃ1-4）アルキル、（１０）フラン、チオフェン、ピロール、ピリジンなどの５〜６員の芳香族複素環などが好ましい。
【００２９】
上記式（Ｉ）中、Ｒ2で示される「硫黄原子を介して結合する基」としては、式−Ｓ(Ｏ)m−ＲS（式中、ｍは０〜２の整数を示し、ＲSは置換基を示す）で表される基が挙げられる。上記式中、ＲSで示される置換基としては、例えば
（１）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ1-10アルキル、好ましくは低級（Ｃ1-6）アルキルなどが挙げられる）；
（２）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ3-7シクロアルキルなどが挙げられる）；
（３）置換されていてもよいアラルキル（例えば、フェニル−Ｃ1-4アルキル（例、ベンジル、フェネチルなど）などが挙げられる）；
（４）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる）などが好ましく、上記した（１）置換されていてもよいアルキル、（２）置換されていてもよいシクロアルキル、（３）置換されていてもよいアラルキル、および（４）置換されていてもよいアリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、Ｃ2-4アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
【００３０】
上記式（Ｉ）中、Ｒ2で示される「式
【化３８】
（式中、ｋは０または１を示し、ｋが０の時、燐原子はホスホニウム塩を形成していてもよく、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ5およびＲ6は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を形成していてもよい）で表される基」において、Ｒ5およびＲ6で示される置換されていてもよい炭化水素基における「炭化水素基」としては、
（１）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ1-10アルキル、好ましくは低級（Ｃ1-6）アルキルなどが挙げられる）；
（２）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ3-7シクロアルキルなどが挙げられる）；
（３）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリル(allyl)、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなどの炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級（Ｃ2-6）アルケニルなどが挙げられる）；
（４）置換されていてもよいシクロアルケニル（例えば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられる）；
（５）置換されていてもよいアルキニル（例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ペンチニル、３−ヘキシニルなどの炭素数２〜１０のアルキニル、好ましくは低級（Ｃ2-6）アルキニルなどが挙げられる）；
（６）置換されていてもよいアラルキル（例えば、フェニル−Ｃ1-4アルキル（例、ベンジル、フェネチルなど）などが挙げられる）；
（７）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる）などが挙げられ、上記した（１）置換されていてもよいアルキル、（２）置換されていてもよいシクロアルキル、（３）置換されていてもよいアルケニル、（４）置換されていてもよいシクロアルケニル、（５）置換されていてもよいアルキニル、（６）置換されていてもよいアラルキル、および（７）置換されていてもよいアリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、Ｃ2-4アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
【００３１】
Ｒ5およびＲ6で示される置換されていてもよいアミノ基としては、
（１）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ1-10アルキル、好ましくは低級（Ｃ1-6）アルキルなどが挙げられる）；
（２）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ3-7シクロアルキルなどが挙げられる）；
（３）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリル(allyl)、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなど炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級（Ｃ2-6）アルケニルなどが挙げられる）；
（４）置換されていてもよいシクロアルケニル（例えば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられる）；
（５）置換されていてもよいアシル（例えば、炭素数２〜４のアルカノイル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、炭素数１〜４のアルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられる）；
（６）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる）などを１〜２個有していてもよいアミノ基などが挙げられる。
【００３２】
上記した（１）置換されていてもよいアルキル、（２）置換されていてもよいシクロアルキル、（３）置換されていてもよいアルケニル、（４）置換されていてもよいシクロアルケニル、（５）置換されていてもよいアシル、および（６）置換されていてもよいアリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、Ｃ2-4アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
また、上記式中、Ｒ5およびＲ6は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基（好ましくは、５〜７員環）を形成していてもよい。かかる環状基は、置換基を有していてもよく、当該置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、Ｃ2-4アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
上記式中、燐原子がホスホニウム塩を形成する場合のカウンター・アニオンとしては、ハロゲン原子の陰イオン（例、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-など）などの他に、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸から誘導される陰イオン、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などの有機酸から誘導される陰イオン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸から誘導される陰イオンなどが挙げられるが、なかでも、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-などが好ましい。
【００３３】
Ｒ2としては、（１）置換されていてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化されていてもよいアミノ基、（２）置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化されていてもよい含窒素複素環基、（３）式
【化３９】
（式中、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ5およびＲ6は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を形成していてもよい）で表される基などが好ましい。
上記式（Ｉ’）中、Ｒ2で示される「式
【化４０】
（式中、ｋは０または１を示し、ｋが０の時、燐原子はホスホニウム塩を形成していてもよく、Ｒ5'およびＲ6'はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ5'およびＲ6'は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を形成していてもよい）で表される基」において、Ｒ5'およびＲ6'で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、Ｒ5およびＲ6で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様なものが挙げられ、Ｒ5'およびＲ6'で示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、Ｒ5およびＲ6で示される「置換されていてもよいアミノ基」と同様なものが挙げられる。
【００３４】
上記式（Ｉ’）中、Ｒ5'およびＲ6'で示される「置換されていてもよい水酸基」としては、例えば、
（１）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ1-10アルキル、好ましくは低級（Ｃ1-6）アルキルなどが挙げられる）；
（２）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ3-7シクロアルキルなどが挙げられる）；
（３）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリル(allyl)、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなど炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級（Ｃ2-6）アルケニルなどが挙げられる）；
（４）置換されていてもよいシクロアルケニル（例えば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられる）；
（５）置換されていてもよいアラルキル（例えば、フェニル−Ｃ1-4アルキル（例、ベンジル、フェネチルなど）などが挙げられる）；
（６）置換されていてもよいアシル（例えば、炭素数２〜４のアルカノイル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、炭素数１〜４のアルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられる）；
（７）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる）などを有していてもよい水酸基などが挙げられる。
【００３５】
上記した（１）置換されていてもよいアルキル、（２）置換されていてもよいシクロアルキル、（３）置換されていてもよいアルケニル、（４）置換されていてもよいシクロアルケニル、（５）置換されていてもよいアラルキル、（６）置換されていてもよいアシル、および（７）置換されていてもよいアリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、Ｃ2-4アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
また、上記式中、Ｒ5’およびＲ6’は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基（好ましくは、５〜７員環）を形成していてもよい。かかる環状基は、置換基を有していてもよく、当該置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、Ｃ2-4アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
上記式（Ｉ’）中、燐原子がホスホニウム塩を形成する場合のカウンター・アニオンとしては、ハロゲン原子の陰イオン（例、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-など）などの他に、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸から誘導される陰イオン、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などの有機酸から誘導される陰イオン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸から誘導される陰イオンなどが挙げられるが、なかでも、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-などが好ましい。
【００３６】
Ｒ2としては、（１）置換されていてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化されていてもよいアミノ基が好ましく、式−Ｎ+ＲＲ'Ｒ”で表される基（式中、Ｒ，Ｒ’およびＲ”はそれぞれ置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換されていてもよい脂環式複素環基を示す）がさらに好ましい。
式(I')で表される化合物としては、式
【化４１】
［式中、Ｒ1は置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいチエニル基を示し、Ｙ”は−ＣＨ2−，−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ｒ，Ｒ’およびＲ”はそれぞれ置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換されていてもよい脂環式複素環基を示す］で表される化合物が好ましい。
上記式中、Ｒ，Ｒ’およびＲ”で示される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」および「置換されていてもよい脂環式複素環基」としては、置換基Ｒ2で示される「置換されていてもよいアミノ基」が有していてもよい置換基として例示された「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」および「置換されていてもよい脂環式複素環基」と同様なものが挙げられる。
なかでも、ＲおよびＲ’としては、置換されていてもよい鎖状炭化水素基が好ましく、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基がさらに好ましく、置換されていてもよいメチル基がとりわけ好ましい。
Ｒ”としては、置換されていてもよい脂環式炭化水素基（好ましくは、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル基；さらに好ましくは置換されていてもよいシクロヘキシル）または置換されていてもよい脂環式複素環基（好ましくは、置換されていてもよい飽和の脂環式複素環基（好ましくは６員環基）；さらに好ましくは、置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、置換されていてもよいテトラヒドロチオピラニルまたは置換されていてもよいピペリジル；とりわけ好ましくは、置換されていてもよいテトラヒドロピラニル）が好ましい。
式(I')で表される化合物としては、式
【化４２】
（式中、Ｘ-はアニオンを示す）で表される化合物が好ましい。
上記式中、Ｘ-で示されるアニオンとしては、例えば、ハロゲン原子の陰イオン；塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸から誘導される陰イオン、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などの有機酸から誘導される陰イオン；アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸から誘導される陰イオン；などが挙げられるが、なかでも、ハロゲン原子の陰イオンが好ましい。
式(I')で表される化合物としては、以下に示す化合物が好ましい。
ヨウ化 N-メチル-N-[4-[[[2-(4-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-8-イル]カルボニル]アミノ]ベンジル]ピペリジニウム；
ヨウ化 N-メチル-N-[4-[[[7-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-イル]カルボニル]アミノ]ベンジル]ピペリジニウム；
N-[4-[N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノメチル]フェニル]-7-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボキサミド；
N-[4-[N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノメチル]フェニル]-7-(4-モルホリノフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボキサミド；
7-(4-エトキシフェニル)-N-[4-[N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノメチル]フェニル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボキサミド；
ヨウ化 N,N-ジメチル-N-[4-[[[2-(4-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-8-イル]カルボニル]アミノ]ベンジル]-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アンモニウム；
塩化 N,N-ジメチル-N-[4-[[[7-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-イル]カルボニル]アミノ]ベンジル]-N-(4-オキソシクロヘキシル)アンモニウム；
塩化 N,N-ジメチル-N-[4-[[[7-(4-エトキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-イル]カルボニル]アミノ]ベンジル]-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アンモニウム；
ヨウ化 N-メチル-N-[4-[[[7-(4-メチルフェニル)-3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル]カルボニル]アミノ]ベンジル]ピペリジニウム；など
本発明の一般式（Ｉ）（一般式（Ｉ'）を含む）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。本発明の一般式（Ｉ）（一般式（Ｉ'）を含む）で表される化合物は、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。また、本発明の一般式（Ｉ）（一般式（Ｉ'）を含む）で表される化合物が、コンフィグレーショナル・アイソマー（配置異性体）、ジアステレオーマー、コンフォーマーなどとして存在する場合には、所望により、自体公知の分離・精製手段でそれぞれを単離することができる。また、一般式（Ｉ）（一般式（Ｉ'）を含む）で表される化合物がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段により、（Ｓ）体、（Ｒ）体に分離することができ、各々の光学活性体ならびにラセミ体のいずれについても、本発明に包含される。
【００３７】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩（以下、略して一般式（Ｉ）で表される化合物という場合、その塩および一般式（Ｉ'）で表される化合物およびその塩を含むものとする）は、単独で、または薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤；またはシロップ剤、注射剤などの液状製剤として経口または非経口的に投与することができる。
非経口的投与の形態としては、注射剤、点滴、坐剤、膣坐剤などが挙げられる。
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ-マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ-マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
【００３８】
本発明は、さらに一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の製造法を提供する。
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は自体公知の方法によって製造できる。例えば下記の方法にしたがって製造できる。また、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は特開平８−７３４７６号公報に記載の方法またはそれに準じた方法によって製造できる。
下記の一般式（II），（III），（IV），（V），（Ｉ−1），（Ｉ−2）および（Ｉ−3）で表される化合物の塩は、化合物（Ｉ）との塩と同様なものが用いられる。
また、下記各反応において、原料化合物は、置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば置換基を有していてもよいＣ1-6アルキルカルボニル（例えば、ホルミル、メチルカルボニル、エチルカルボニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル（例えば、ベンズオキシカルボニルなど）、Ｃ7-10アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、トリチル、フタロイルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ1-6アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、トリチル、シリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ1-6アルキルカルボニル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
【００３９】
ヒドロキシル基の保護基としては、例えば置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、Ｃ7-10アラルキル（例えば、ベンジルなど）、Ｃ1-6アルキルカルボニル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ7-10アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、ピラニル、フラニル、シリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ1-6アルキル、フェニル、Ｃ7-10アラルキル、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
また、保護基の導入および除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じる方法〔例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・ケミストリー（J.F.W.McOmieら、 プレナムプレス社）に記載の方法〕が用いられるが、除去方法としては、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
【００４０】
［Ａ法］
【化４３】
［式中の各記号は、前記と同意義を有する］
本法では化合物［II］をアニリン誘導体［III］と反応させることによりアニリド化合物［I-1］を製造することができる。
［II］と［III］の縮合反応は通常のペプチド合成手段により行われる。該ペプチド合成手段は、任意の公知の方法に従えばよく、例えば M. Bodansky および M. A. Ondetti 著、ペプチド・シンセシス（Peptide Synthesis）、インターサイエンス、ニューヨーク、１９６６年；F. M. Finn 及び K. Hofmann 著ザ・プロテインズ（The Proteins）、第２巻、H .Nenrath, R. L. Hill 編集、アカデミック プレス インク．、ニューヨーク、１９７６年；泉屋信夫他著“ペプチド合成の基礎と実験”、丸善（株）、１９８５年などに記載された方法、例えば、アジド法、クロライド法、酸無水物法、混酸無水物法、ＤＣＣ法、活性エステル法、ウッドワード試薬Ｋを用いる方法、カルボニルジイミダゾール法、酸化還元法、ＤＣＣ／ＨＯＮＢ法などの他、ＷＳＣ法，シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）を用いる方法等があげられる。本縮合反応は溶媒中で行うことができる。溶媒としては、例えば無水または含水のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルあるいはこれらの適宜の混合物があげられる。反応温度は、通常約−２０℃〜約５０℃、好ましくは約−１０℃〜約３０℃である。反応時間は約１〜約１００時間、好ましくは約２〜約４０時間である。このようにして得られるアニリド誘導体［I-1］は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００４１】
［Ｂ法］
【化４４】
▲１▼ 化合物［I-2］で表わされるＲ2”が例えば第３級アミン残基である場合、化合物［I-2］とハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アラルキルとを反応させることにより４級化された化合物［I-1］を製造することができる。ここで、ハロゲン原子としては塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられ、ハロゲン化アルキル（例、ハロゲン化低級（Ｃ1-6）アルキルなど）またはハロゲン化アラルキル（例、ハロゲン化低級（Ｃ1-4）アルキル−フェニルなど）は化合物［I-2］１モルに対して通常約１から５モル用いる。本反応は、不活性溶媒、例えば、トルエン，ベンゼン，キシレン，ジクロロメタン，クロロホルム，１,２−ジクロロエタン，ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），ジメチルアセタミド等、あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことができる。反応温度は、約１０℃ないし約１６０℃の温度範囲で、好ましくは約２０℃ないし約１２０℃である。反応時間は約１時間ないし約１００時間、好ましくは約２時間ないし約４０時間である。また、本反応は好ましくは、不活性ガス（例えば窒素、アルゴン等）雰囲気下で行われる。
【００４２】
▲２▼ 化合物［I-2］で表わされるＲ2”が例えば第２級アミン残基である場合、化合物［I-2］とハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アラルキルとを反応させることにより、３級化された化合物［I-1］を製造することができる。ここで、ハロゲン原子としては塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられ、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アラルキルは化合物［I-2］１モルに対して通常約１から２モル用いる。この反応は、必要に応じ、等量から３倍モル程度のトリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，ピリジン，水素化リチウム，水素化ナトリウム，ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム等を塩基として添加することにより、さらにヨウ化ナトリウム，ヨウ化カリウム等を添加することにより、円滑に反応を進行させることもできる。
本三級アミノ化反応は、不活性溶媒、例えば、メタノール，エタノール，プロパノール，イソプロパノール，ｎ−ブタノール，テトラヒドロフラン，ジエチルエーテル，ジメトキシエタン，１,４−ジオキサン，トルエン，ベンゼン，キシレン，ジクロロメタン，クロロホルム，１,２−ジクロロエタン，ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ），ピリジン等、あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことができる。反応は約０℃ないし１８０℃の温度範囲で、約１時間ないし約４０時間行われる。また、本反応は好ましくは、不活性ガス（例えば窒素、アルゴン等）雰囲気下で行われる。
【００４３】
▲３▼ 化合物［I-2］で表わされるＲ2”が例えば第２級アミン残基である場合、化合物［I-2］とアルデヒド化合物とをトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、または水素化ホウ素ナトリウム等の還元的アミノ試薬の存在下、反応させることにより、３級化された化合物［I-1］を製造することができる。本還元的アミノ化反応は、使用する試薬により反応条件を変えることが望ましく、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合、不活性溶媒、例えばジクロロメタン，クロロホルム，１,２−ジクロロエタン，テトラヒドロフラン，ジエチルエーテル，ジオキサン，アセトニトリル，ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等、あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことができる。本試薬は化合物［I-2］１モルに対して約１から２モル等量用いる。反応は通常約０℃から約８０℃の温度範囲で約１時間ないし約４０時間行われる。また、本反応は好ましくは、不活性ガス（例えば窒素、アルゴン等）雰囲気下で行われる。
▲４▼ 化合物［I-2］で表わされるＲ2”が例えばスルフィド残基、第３級アミン残基である場合、化合物［I-2］をｍ−クロロ過安息香酸，過安息香酸，パラニトロ過安息香酸，マグネシウム・モノパーオキシフタレート，過酢酸，過酸化水素，過ヨウ素酸ナトリウム，過ヨウ素酸カリウムなどの酸化剤と反応させることによって、スルフィニル基，スルホニル基，アミンオキシド基を有する化合物［I-1］を製造することができる。この酸化反応は、使用する酸化剤により反応条件を変えることが望ましく、例えばｍ−クロロ過安息香酸を用いる場合、不活性溶媒、例えばジクロロメタン，クロロホルム，１,２−ジクロロエタン，ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，アセトン，酢酸エチルなど、あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことができる。酸化剤は化合物［I-2］１モルに対して約１から３モル等量用いる。反応は、通常−約２５℃から約８０℃（好ましくは−２５℃から２５℃）の温度範囲で、約１時間から約４０時間行われる。
【００４４】
［Ｃ法］
【化４５】
化合物［IV］におけるＶは、ハロゲン原子（塩素、臭素、ヨウ素など）、スルホニルオキシ基（メタンスルホニルオキシ基，トリフルオロメタンスルホニルオキシ基，ベンゼンスルホニルオキシ基，トルエンスルホニルオキシ基など）を示し、他の記号は前記と同意義を示す。
▲１▼ 化合物［IV］と第３級アミンを反応させることにより、４級化された化合物［I-1］を製造することができる。本反応は、不活性溶媒、例えばトルエン，ベンゼン，キシレン，ジクロロメタン，クロロホルム，１,２−ジクロロエタン，ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），ジメチルアセタミド等、あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことができる。第３級アミンは化合物［IV］１モルに対して約１から３モル用いる。本反応は約１０℃ないし約１２０℃の温度範囲で、約１時間ないし約４０時間行われる。また、本反応は好ましくは、不活性ガス（例えば窒素、アルゴン等）雰囲気下で行われる。
【００４５】
▲２▼ 化合物［IV］と第３級ホスフィンを反応させることにより、４級化された化合物［I-1］を製造することができる。本反応は、不活性溶媒、例えばトルエン，ベンゼン，キシレン，ジクロロメタン，クロロホルム，１,２−ジクロロエタン，アセトニトリル，ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等、あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことができる。第３級ホスフィンは、化合物［IV］１モルに対して約１から２モル用いる。本反応は約２０℃ないし約１５０℃の温度範囲で、約１時間ないし約５０時間行われる。また、本反応は好ましくは、不活性ガス（例えば窒素、アルゴン等）雰囲気下で行われる。
▲３▼ 化合物［IV］と第１級ないし第２級アミン化合物またはチオール化合物とを反応させることにより、第２級ないし第３級アミノ基またはチオ基を有する化合物［I-1］を製造することができる。第１級ないし第２級アミン化合物またはチオール化合物は、化合物［IV］１モルに対して、通常約１から３モル用いる。この反応は、必要に応じ等量から３倍モル程度のトリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，ピリジン，水素化リチウム，水素化ナトリウム，ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム等を塩基として添加することにより、さらにヨウ化ナトリウム，ヨウ化カリウム等を添加することにより、円滑に反応を進行させることもできる。本置換反応は、不活性溶媒、例えば、メタノール，エタノール，プロパノール，イソプロパノール，ｎ−ブタノール，テトラヒドロフラン，ジエチルエーテル，ジメトキシエタン，１,４−ジオキサン，トルエン，ベンゼン，キシレン，ジクロロメタン，クロロホルム，１,２−ジクロロエタン，ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ），ピリジン等、あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことができる。反応は約−１０℃ないし約１８０℃の温度範囲で、約１時間ないし約４０時間行われる。また、本反応は、好ましくは不活性ガス（例えば窒素、アルゴン等）雰囲気下で行われる。
【００４６】
［Ｄ法］
【化４６】
化合物［V］［式中、V'はハロゲン原子（臭素、ヨウ素等）、スルホニルオキシ基（トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等）を示し、他の記号は前記と同意義を示す。］を例えば Suzuki 反応〔アリールホウ酸と、例えばアリールハライドまたはアリールオキシトリフルオロメタンスルホネートとのパラジウム触媒による交叉縮合反応；A. Suzuki ら, Synth. Commun. １９８１，１１，５１３〕に付し、Ｒ1'が５〜６員環芳香族基を示す化合物［I-3］を製造することができる。アリールホウ酸は、化合物［V］１モルに対して、約等量ないし１.５倍モル用いることにより、化合物［I-3］を得ることができる。
出発物質として用いる化合物［II］は、公知の方法（例えば、特開平８−７３４７６号公報に記載の方法など）またはそれに準じた方法により製造することができ、例えば反応式Ｉで示す方法並びに後述の参考例に示す方法またはそれに準じた方法により製造することができる。
反応式Ｉ
【化４７】
［式中、Ｒ9はＣ1-4アルキル基を、Ｙ''は環Ｂが５ないし７員環を形成する、不飽和結合を含まない２価の基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。］
【００４７】
本法では、まず一般式［VI］で表される化合物をポリリン酸と共に加熱するか、あるいは化合物［VI］を塩化チオニル、オキサリルクロリド、オキシ塩化リンまたは五塩化リン等で酸クロリドとして後、通常のフリーデル−クラフツ（Friedel・Crafts）反応により環化して化合物［VII］を製造する。ついで化合物［VII］を塩基の存在下、炭酸エステルと反応させケトエステル［VIII］を製造する。化合物［VIII］は、接触水素添加または水素化ホウ素ナトリウム等による還元反応により化合物［IX］とする。化合物［IX］は常法により脱水反応ついでエステル加水分解反応に付して、不飽和カルボン酸［II-1］を製造することができる。
また、化合物［III］も、公知の方法（例えば、特開平８−７３４７６号公報に記載の方法など）またはそれに準じた方法により製造することができ、例えば反応式 II で示す方法並びに後述の参考例に示す方法またはそれに準じた方法により製造することができる。
反応式ＩＩ
【化４８】
【００４８】
化合物［X］の還元反応は、自体公知の方法で行うことができる。例えば、金属による還元、金属水素化物による還元、金属水素錯化合物による還元、ジボランおよび置換ボランによる還元、接触水素添加等が用いられる。すなわち、この反応は化合物［X］を還元剤で処理することにより行われる。還元剤としては、還元鉄、亜鉛末などの金属、水素化ホウ素アルカリ金属（例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等）、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素錯化合物、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、有機スズ化合物（水素トリフェニルスズ等）、ニッケル化合物、亜鉛化合物などの金属および金属塩、パラジウム、白金、ロジウムなどの遷移金属触媒と水素とを用いる接触還元剤およびジボランなどが挙げられるが、パラジウム、白金、ロジウムなどの遷移金属触媒と水素とを用いる接触還元、還元鉄などの金属による還元により有利に行われる。この反応は、反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、１,１,２,２−テトラクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸あるいはこれらの混合溶媒などが還元剤の種類により適宜選択して用いられる。反応温度は約−２０℃〜約１５０℃，とくに約０℃〜約１００℃が好適であり、反応時間は、約１〜約２４時間程度である。
このようにして得られる化合物［III］は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、強いＭＣＰ−１受容体拮抗作用を有するので、人および動物（例、マウス、ラット、ネコ、イヌ、ウサギ、ウシ、ブタなど）における種々の炎症性疾患、あるいは心筋梗塞、心筋炎などの予防ならびに治療のために使用される。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、低毒性で安全に使用することができる。
本発明の一般式(Ｉ)で表される化合物またはその塩は、ＭＣＰ−１受容体拮抗剤として、例えば心筋梗塞予防治療剤および心筋炎予防治療剤として使用することができる。
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の１日当たりの投与量は、患者の状態や体重、投与の方法により異なるが、経口投与の場合成人（体重５０Ｋｇ）１人当たり活性成分［一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩］として約５から１０００ｍｇ、好ましくは約１０から６００ｍｇであり、さらに好ましくは約１５〜１５０ｍｇであり、１日当たり１を１回又は２から３回にわけて投与する。
【００４９】
【発明の効果】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、強いＭＣＰ−１受容体拮抗作用を有するので、人および動物における種々の炎症性疾患、あるいは心筋梗塞、心筋炎などの予防ならびに治療のために有利に使用できる。
【００５０】
【発明の実施の形態】
以下に実験例、参考例、実施例を示し、本願発明をさらに詳しく説明する。しかし、これらは、単なる例であって本発明を何ら限定するものではない。
【００５１】
実験例１ ＭＣＰ−１受容体結合阻害活性の測定
特開平９−２３８６８８号公報の実施例１記載の方法により調製された、ヒト型ＭＣＰ−１受容体遺伝子挿入プラスミド pＭＣＲを導入したＣＨＯ細胞［ＣＨＯ（ＭＣＲ）；ＦＥＲＭ ＢＰ−５４４６；ＩＦＯ ５０４６１］を使用した。
ヒト型ＭＣＰ−１受容体発現ＣＨＯ細胞を９６ウエル カルチャー プレート（Packard Instrument Company）に７×１０4 cell／well まき、３７℃で一晩培養した。培地を吸引除去後、緩衝液（０.５％ＢＳＡ，２０mＭ ＨＥＰＥＳを含むＤ−ＭＥＭ，pＨ７.４）、試験化合物（１μＭ）および125Ｉ−Human recombinant ＭＣＰ−１（アマシャム、終濃度１００pＭ）を加え、室温で４０分反応させた。緩衝液を吸引除去し、ＰＢＳで２回洗った後、ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ−２０（Packard Instrument Company）を入れ、Topcount（Packard）で125Ｉ（cpm）を測定した。
ヒト型ＭＣＰ−１受容体発現ＣＨＯ細胞に結合した125Ｉのカウント数（cpm）から、vector のみを導入したＣＨＯ細胞（mock）に結合した125Ｉのカウント数（non-specific binding：非特異的結合）を差し引いた値を１００％に換算し、試験化合物のＭＣＰ−１結合阻害率を算出した。
結果を〔表１〕に示す。
【表１】
【００５２】
実験例２ 細胞遊走阻害活性の測定
９６well ケモタキシスチャンバー（Neuro Probe，ＡＢ９６）の下室に、ＭＣＰ−１（遊走惹起剤）２０nＭを溶解した buffer（０.５％ＢＳＡ，２０mＭ ＨＥＰＥＳを含むＤ−ＭＥＭ，pＨ７.４）を入れ、ウシフィブロネクチンをコートした専用フィルターをかぶせた後、チャンバーの上室にヒト型ＭＣＰ−１受容体発現ＣＨＯ細胞（２×１０5 cell／well）と試験化合物（１μＭ）を入れた。３７℃、５％ＣＯ2で４時間インキュベートした後、フィルターの下面に遊走した細胞を Diff Quick で染色し、マイクロプレートリーダーで６００nm 波長における吸光度（Ｏ. Ｄ at ６００nm）を測定した。下室ＭＣＰ−１存在下での吸光度からＭＣＰ−１非存在下での吸光度を差し引いた値（△ Ｏ. Ｄ，ＭＣＰ−１惹起遊走反応）を１００％に換算し、試験化合物の細胞遊走阻害率を算出した。
結果を〔表２〕に示す。
【表２】
【００５３】
本発明における一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を有効成分として含有するＭＣＰ−１受容体拮抗剤（例、心筋梗塞・心筋炎予防治療剤など）は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和後、顆粒化する。これに残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【００５４】
【実施例】
参考例１
塩化４−ニトロベンジル（５．００ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解させ、ピペリジン（６．２０ｇ）を加えた。この反応液を室温で２０時間撹拌した後、水（５００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製することにより、１−（４−ニトロベンジル）ピペリジン（６．４１ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.38-1.70 (6H, m), 2.30-2.45 (4H, m), 3.55 (2H, s), 7.51 (2H, d, J=8.8Hz), 8.17 (2H, d, J=8.8Hz).
参考例２
１−（４−ニトロベンジル）ピペリジン（６．４１ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解させ、乾燥１０％パラジウム炭素（０．３３ｇ）を加え、水素雰囲気下、常温常圧で２４時間撹拌した。パラジウム炭素を濾過操作により除き、濾液を濃縮した後、残渣をヘキサンで再結晶して、１−（４−アミノベンジル）ピペリジン（１．０１ｇ）を淡黄色結晶として得た。
mp 87-88℃
元素分析 C12H18N2として
Calcd: C, 75.74; H, 9.53; N, 14.72.
Found: C, 75.82; H, 9.58; N, 14.61.
IR (KBr) cm-1: 3417, 2935, 1614, 1518, 1290, 1117, 1038, 991
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.35-1.65 (6H, m), 2.28-2.45 (4H, m), 3.37 (2H, s), 3.61 (2H, br s), 6.64 (2H, d, J=8.6Hz), 7.09 (2H, d, J=8.6Hz).
【００５５】
参考例３
７−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボン酸（１００ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解させ、塩化オキサリル（４１μｌ）とＤＭＦ１滴を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解させ、室温で４−アミノベンジルホスホン酸ジエチル（９９ｍｇ）とトリエチルアミン（６０μｌ）を加えた。この反応液を室温で３時間撹拌した後、水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３／１）で精製することにより、７−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（ジエトキシホスホリル）ベンジル］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（８５ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 169-170℃
元素分析 C27H34NO4P・0.2H2Oとして
Calcd: C, 68.83; H, 7.32; N, 2.97.
Found: C, 68.83; H, 7.34; N, 3.00.
IR (KBr) cm-1: 3301, 2927, 1670, 1591, 1522, 1317, 1227, 1136, 1053, 1026, 966
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.05-1.95 (16H, m), 2.40-2.56 (1H, m), 2.60-2.73 (2H, m), 2.80-3.00 (2H, m), 4.00-4.22 (4H, m), 7.05-7.15 (3H, m), 7.31 (1H, s), 7.68-7.88 (5H, m).
【００５６】
参考例４
４−ニトロベンジルホスホン酸（１．５０ｇ）を塩化チオニル（５．８ｍｌ）に溶解させ、ＤＭＦ１滴を加えて５時間加熱還流した。塩化チオニルを減圧留去した後、残渣をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解させ、−７８℃でエチルアミン（過剰量）とピリジン（１．２ｍｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液を滴下した。この反応液を室温で２４時間撹拌した後、沈殿物を濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝５／１）で精製することにより、Ｎ，Ｎ’−ジエチル−Ｐ−（４−ニトロベンジル）ホスホンジアミド（１．８８ｇ）を無色結晶として得た。
mp 102-103℃
元素分析 C11H18N3O3Pとして
Calcd: C, 48.71; H, 6.69; N, 15.49.
Found: C, 48.51; H, 6.40; N, 15.37.
IR (KBr) cm-1: 3244, 2970, 1520, 1348, 1173, 1128, 966
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 0.99 (6H, t, J=7.1Hz), 2.65-2.85 (4H, m), 3.11 (2H, d, J=18.8Hz), 3.99-4.15 (2H, m) , 7.52 (2H, dd, J=2.2, 8.6Hz) , 8.15 (2H, d, J=8.6Hz).
【００５７】
参考例５
Ｎ，Ｎ’−ジエチル−Ｐ−（４−ニトロベンジル）ホスホンジアミド（１．７１ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、乾燥１０％パラジウム炭素（０．０９ｇ）を加え、水素雰囲気下、常温常圧で７２時間撹拌した。パラジウム炭素を濾過操作により除き、濾液を濃縮した後、残渣をジイソプロピルエーテルで再結晶して、Ｐ−（４−アミノベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ジエチルホスホンジアミド（１．２８ｇ）を無色結晶として得た。
mp 109-111℃
元素分析 C11H20N3OP・0.1H2Oとして
Calcd: C, 54.35; H, 8.46; N, 17.29.
Found: C, 54.39; H, 8.42; N, 17.00.
IR (KBr) cm-1: 3205, 2968, 1518, 1408, 1182, 1122, 1074, 829, 785
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.10 (6H, t, J=7.1Hz), 1.95-2.10 (2H, m), 2.80-3.03 (6H, m), 3.30-3.90 (2H, br), 6.64 (2H, d, J=8.4Hz) , 7.07 (2H, d, J=8.4Hz).
参考例６
アルゴン雰囲気下、７−メトキシ−１−テトラロン（５０．０ｇ）をキシレン（４５０ｍｌ）に溶解させ、３塩化アルミニウム（７５．７ｇ）を加えて、４．５時間加熱還流した。室温に冷却し、３Ｎ塩酸（５００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、７−ヒドロキシ−１−テトラロン（３６．４ｇ）を暗緑色結晶として得た。
mp 162-163℃
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.02-2.20 (2H, m), 2.65 (2H, t, J=6.6Hz), 2.90 (2H, t, J=6.0Hz), 6.00-6.20 (1H, br), 7.04 (1H, dd, J=2.8, 8.4Hz), 7.16 (1H, d, J=8.4Hz), 7.61 (1H, d, J=2.8Hz).
【００５８】
参考例７
アルゴン雰囲気下、７−ヒドロキシ−１−テトラロン（１５．０ｇ）とトリエチルアミン（３８．９ｍｌ）をジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１５．６ｍｌ）を０℃で滴下した。この反応液を０℃で２時間撹拌した後、水（５００ｍｌ）を加えた。有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／７）で精製することにより、７−（トリフルオロメタンスルホキシ）−１−テトラロン（２３．３ｇ）を淡褐色油状物として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.10-2.25 (2H, m), 2.69 (2H, t, J=6.6Hz), 3.00 (2H, t, J=6.0Hz), 7.37 (2H, s), 7.91 (1H, s).
参考例８
アルゴン雰囲気下、７−（トリフルオロメタンスルホキシ）−１−テトラロン（２３．３ｇ）、フェニルホウ酸（１１．８ｇ）、炭酸カリウム（２１．９ｇ）、トルエン（５００ｍｌ）、エタノール（５０ｍｌ）、および水（５０ｍｌ）からなる混合物を室温で３０分撹拌し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．６６ｇ）を加え、２０時間加熱還流した。この反応液を室温に冷却し、有機層を分離、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／トルエン／ヘキサン＝１／５／５）で精製することにより、７−フェニル−１−テトラロン（１５．１ｇ）を淡褐色油状物として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.10-2.25 (2H, m), 2.65-2.75 (2H, m), 2.96-3.05 (2H, m), 7.31-7.50 (4H, m), 7.57-7.67 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 8.30 (1H, d, J=2.2Hz).
【００５９】
参考例９
ナトリウムメトキシド（１８．３ｇ）、炭酸ジメチル（１０７ｍｌ）および７−フェニル−１−テトラロン（１５．１ｇ）からなる混合物を３０分間加熱還流した。この反応液を０℃に冷却した後、３Ｎ塩酸（２００ｍｌ）を少しずつ加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して褐色固体を得た。これをジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１．６０ｇ）を加え、メタノール（１０ｍｌ）を３０分かけて滴下した。この反応液を０℃で４時間撹拌した後、水（５００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノール（４５ｍｌ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えて２時間加熱還流した。この反応液を室温に冷却し、濃塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジグライム（５０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（１０ｍｌ）を加え、１００℃で２時間撹拌した後、水（５００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄後、水層に濃塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をエタノール−水で再結晶することにより、７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボン酸（７．４７ｇ）を褐色結晶として得た。
mp 204-208℃
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.61-2.73 (2H, m), 2.88-3.00 (2H, m), 7.23-7.60 (8H, m), 7.74 (1H, s).
【００６０】
参考例１０
臭化４−ニトロベンジル（２５．０ｇ）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）に溶解させ、０℃でモルホリン（２５．２ｍｌ）を加えた。この反応液を室温で１５時間撹拌した後、水（５００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、４−（４−ニトロベンジル）モルホリン（２５．５ｇ）を淡黄色結晶として得た。一部をジイソプロピルエーテルで再結晶して淡黄色結晶を得、各種測定に用いた。
mp 79-80℃
元素分析 C11H14N2O3として
Calcd: C, 59.45; H, 6.35; N, 12.60.
Found: C, 59.68; H, 6.25; N, 12.75.
IR (KBr) cm-1: 3350, 1518, 1344, 1111, 1009, 864, 744
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.37-2.55 (4H, m), 3.59 (2H, s), 3.65-3.80 (4H, m), 7.53 (2H, d, J=8.4Hz), 8.18 (2H, d, J=8.4Hz).
【００６１】
参考例１１
４−（４−ニトロベンジル）モルホリン（２５．８ｇ）をエタノール（３００ｍｌ）に溶解させ、乾燥１０％パラジウム炭素（１．００ｇ）を加え、水素雰囲気下、常温常圧で２０時間撹拌した。パラジウム炭素を濾過操作により除き、濾液を濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、４−（４−アミノベンジル）モルホリン（４３０ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
mp 98-99℃
元素分析 C11H16N2Oとして
Calcd: C, 68.72; H, 8.39; N, 14.57.
Found: C, 68.57; H, 8.25; N, 14.59.
IR (KBr) cm-1: 3350, 2804, 1635, 1516, 1282, 1111, 1005, 860
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.32-2.52 (4H, m), 3.39 (2H, s), 3. 45-3.80 (6H, m), 6.64 (2H, d, J=8.2Hz), 7.09 (2H, d, J=8.2Hz).
参考例１２
臭化４−ニトロベンジル（２５．０ｇ）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）に溶解させ、０℃でピロリジン（２４．１ｍｌ）を加えた。この反応液を室温で６０時間撹拌した後、水（５００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、１−（４−ニトロベンジル）ピロリジン（２３．５ｇ）を橙色油状物として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.75-1.85 (4H, m), 2.43-2.58 (4H, m), 3.71 (2H, s), 7.51 (2H, d, J=8.6Hz), 8.18 (2H, d, J=8.6Hz).
【００６２】
参考例１３
１−（４−ニトロベンジル）ピロリジン（２３．５ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解させ、乾燥１０％パラジウム炭素（１．００ｇ）を加え、水素雰囲気下、常温常圧で２０時間撹拌した。パラジウム炭素を濾過操作により除き、濾液を濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／トリエチルアミン＝１０／１）で精製することにより、１−（４−アミノベンジル）ピロリジン（８．５４ｇ）を橙色油状物として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.60-1.90 (4H, m), 2.35-2.55 (4H, m), 3.45-3.70 (4H, m), 6.64 (2H, d, J=8.4Hz), 7.11 (2H, d, J=8.4Hz).
参考例１４
臭化４−ニトロベンジル（２５．０ｇ）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）に溶解させ、０℃で５０％ジメチルアミン水溶液（２９ｍｌ）を加えた。この反応液を室温で６０時間撹拌した後、水（５００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、ジメチル−４−ニトロベンジルアミン（２０．７ｇ）を橙色油状物として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.26 (6H, s), 3.52 (2H, s), 7.50 (2H, d, J=8.8Hz), 8.19 (2H, d, J=8.8Hz).
【００６３】
参考例１５
ジメチル−４−ニトロベンジルアミン（２０．７ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解させ、乾燥１０％パラジウム炭素（１．００ｇ）を加え、水素雰囲気下、常温常圧で２０時間撹拌した。パラジウム炭素を濾過操作により除き、濾液を濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、４−アミノベンジルジメチルアミン（８．７５ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.21 (6H, s), 3.31 (2H, s), 3.53-3.70 (2H, br), 6.65 (2H, d, J=8.4Hz), 7.08 (2H, d, J=8.4Hz).
参考例１６
塩化３−ニトロベンジル（２５．０ｇ）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）に溶解させ、ピペリジン（３６ｍｌ）を加えた。この反応液を室温で２０時間撹拌した後、水（５００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、１−（３−ニトロベンジル）ピペリジン（３２．２ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.40-1.66 (6H, m), 2.33-2.44 (4H, m), 3.54 (2H, s), 7.47 (1H, t, J=8.0Hz), 7.67 (1H, d, J=8.0Hz), 8.10 (1H, d, J=8.0Hz), 8.20 (1H, s).
【００６４】
参考例１７
１−（３−ニトロベンジル）ピペリジン（３２．２ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解させ、乾燥１０％パラジウム炭素（１．６１ｇ）を加え、水素雰囲気下、常温常圧で２４時間撹拌した。パラジウム炭素を濾過操作により除き、濾液を濃縮した後、残渣をジイソプロピルエーテル−ヘキサンで再結晶することにより、１−（３−アミノベンジル）ピペリジン（１５．８ｇ）を無色結晶として得た。
mp 109-110℃
元素分析 C12H18N2として
Calcd: C, 75.74; H, 9.53; N, 14.72.
Found: C, 75.81; H, 9.13; N, 14.87.
IR (KBr) cm-1: 3398, 3184, 2948, 1643, 1606, 1454, 1302, 1101, 995, 795, 775, 698
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.35-1.65 (6H, m), 2.25-2.45 (4H, m), 3.38 (2H, s), 3.50-3.75 (2H, br), 6.57 (1H, br d, J=7.9Hz), 6.65-6.75 (2H, m), 7.08 (1H, t, J=7.9Hz).
【００６５】
参考例１８
４−（２−ブロモエチル）ニトロベンゼン（２５．０ｇ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解させ、ピペリジン（１２．９ｍｌ）と炭酸カリウム（１８．０ｇ）を加えた。７０℃で１５時間撹拌した後、水（９００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］ピペリジン（２４．８ｇ）を橙色油状物として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.39-1.75 (6H, m), 2.35-2.65 (6H, m) , 2.85-3.00 (2H, m), 7.36 (2H, d, J=8.8Hz), 8.14 (2H, d, J=8.8Hz).
参考例１９
１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］ピペリジン（２４．８ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解させ、乾燥１０％パラジウム炭素（１．２４ｇ）を加え、水素雰囲気下、常温常圧で８６時間撹拌した。パラジウム炭素を濾過操作により除き、濾液を濃縮することにより、１−［２−（４−アミノフェニル）エチル］ピペリジン（２１．７ｇ）を淡褐色油状物として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.40-1.80 (6H, m), 2.35-2.60 (6H, m), 2.60-2.80 (2H, m), 3.40-3.70 (2H, br), 6.62 (2H, d, J=8.4Hz), 7.00 (2H, d, J=8.4Hz).
【００６６】
参考例２０
７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボン酸（１．５０ｇ）をメタノール（３５ｍｌ）に溶解させ、濃硫酸（０．１ｍｌ）を加え、９時間加熱還流した。この反応液を室温に冷却後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解させ、二酸化マンガン（９ｇ）を加えて４８時間加熱還流した。この反応液を室温に冷却後、マンガンを濾過操作により除き、濾液を濃縮した。得られた残渣をメタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え４時間加熱還流した。この反応液を室温に冷却後、希塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、７−フェニルナフタレン−２−カルボン酸（７８３ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 244-245℃
元素分析 C17H12O2として
Calcd: C, 82.24; H, 4.87.
Found: C, 82.10; H, 4.85.
IR (KBr) cm-1: 3053, 1701, 1684, 1429, 1302, 860, 756, 696
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.57 (3H, m), 7.70-7.77 (2H, m), 7.86-8.02 (3H, m), 8.10-8.20 (2H, m) , 8.77 (1H, s).
【００６７】
参考例２１
４−ニトロベンジルアルコール（４．５９ｇ）のメタノール（３００ｍｌ）溶液に塩化銅（Ｉ）（１７．８ｇ）を室温で加え、続いて水素化ホウ素カリウム（１１．３ｇ）を４０分かけて少しずつ加えた。この反応液を室温で２時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３／１）で精製することにより、４−アミノベンジルアルコール（１．３１ｇ）を淡黄色結晶として得た。
mp 53-55℃
元素分析 C7H9NOとして
Calcd: C, 68.27; H, 7.37; N, 11.37.
Found: C, 68.43; H, 7.43; N, 11.49.
IR (KBr) cm-1: 3375, 3219, 1614, 1514, 1470, 1259, 1041, 854, 827, 748, 509
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 3.50-3.85 (2H, br), 4.56 (2H, s), 6.68 (2H, d, J=8.4Hz), 7.17 (2H, d, J=8.4Hz).
【００６８】
参考例２２
７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボン酸（５００ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、塩化オキサリル（２６２μｌ）とＤＭＦ１滴を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させ、０℃で４−アミノベンジルアルコール（２４６ｍｇ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液を滴下した。この反応液を０℃で３時間撹拌した後、水（５００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−アセトンで再結晶することにより、Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（４８６ｍｇ）を淡褐色結晶として得た。
mp 207-210℃
元素分析 C24H21NO2・0.5H2Oとして
Calcd: C, 79.10; H, 6.08; N, 3.84.
Found: C, 79.35; H, 5.97; N, 3.86.
IR (KBr) cm-1: 3332, 1651, 1618, 1597, 1527, 1412, 1317, 831, 764, 700
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 2.50-2.66 (2H, m), 2.80-2.95 (2H, m), 4.46 (2H, s), 7.23-7.72 (13H, m), 9.91 (1H, s).
【００６９】
参考例２３
アルゴン雰囲気下、７−（トリフルオロメタンスルホキシ）−１−テトラロン（９．０２ｇ）、４−メチルフェニルホウ酸（５．００ｇ）、炭酸カリウム（８．４６ｇ）、トルエン（３００ｍｌ）、エタノール（３０ｍｌ）、および水（３０ｍｌ）からなる混合物を室温で３０分撹拌し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．０６ｇ）を加え、１４時間加熱還流した。この反応液を室温に冷却し、有機層を分離、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／トルエン＝１／１０）で精製することにより、７−（４−メチルフェニル）−１−テトラロン（５．２３ｇ）を無色結晶として得た。
mp 86-87℃
元素分析 C17H16Oとして
Calcd: C, 86.41; H, 6.82.
Found: C, 86.30; H, 6.69.
IR (KBr) cm-1: 2947, 1682, 1606, 1489, 1435, 1323, 1223, 1178, 810
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.10-2.24 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.69 (2H, t, J=6.6Hz), 3.00 (2H, t, J=6.0Hz), 7.21-7.35 (3H, m), 7.52 (2H, d, J=8.4Hz), 7.71 (1H, dd, J=2.2, 8.2Hz), 8.27 (1H, d, J=2.2Hz).
【００７０】
参考例２４
アルゴン雰囲気下、７−（トリフルオロメタンスルホキシ）−１−テトラロン（１７．５ｇ）、４−フルオロフェニルホウ酸（１０．０ｇ）、炭酸カリウム（１６．６ｇ）、トルエン（５００ｍｌ）、エタノール（５０ｍｌ）、および水（５０ｍｌ）からなる混合物を室温で３０分撹拌し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．０８ｇ）を加え、１４時間加熱還流した。この反応液を室温に冷却し、有機層を分離、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／トルエン＝１／１０）で精製することにより、７−（４−フルオロフェニル）−１−テトラロン（１３．８ｇ）を褐色油状物として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.10-2.24 (2H, m), 2.70 (2H, t, J=6.6Hz), 3.01 (2H, t, J=6.0Hz), 7.07-7.19 (2H, m), 7.30 (1H, d, J=7.6Hz), 7.53-7.62 (2H, m),7.67 (1H, dd, J=2.2, 8.2Hz), 8.23 (1H, d, J=2.2Hz).
【００７１】
参考例２５
ナトリウムメトキシド（５．６３ｇ）、炭酸ジメチル（３３ｍｌ）および７−（４−メチルフェニル）−１−テトラロン（４．９３ｇ）からなる混合物を３０分間加熱還流した。この反応液を０℃に冷却した後、３Ｎ塩酸（８０ｍｌ）を少しずつ加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（４９４ｍｇ）を加え、メタノール（３ｍｌ）を３０分かけて滴下した。この反応液を０℃で４時間撹拌した後、水（５００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて４時間加熱還流した。この反応液を冷却した後濃塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。これをジグライム（２０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（４ｍｌ）を加え、１００℃で２時間撹拌した後、水（５００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍｌ）に溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄後、水層を分離し、濃塩酸で酸性とした。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボン酸（１．９６ｇ）を淡褐色結晶として得た。
mp 230-231℃
元素分析 C18H16O2として
Calcd: C, 81.79; H, 6.10.
Found: C, 81.62; H, 6.11.
IR (KBr) cm-1: 3023, 2908, 1697, 1682, 1626, 1431, 1300, 928, 810
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.40 (3H, s), 2.61-2.71 (2H, m), 2.89-2.98 (2H, m), 7.22-7.28 (3H, m), 7.45-7.51 (4H, m), 7.73 (1H, s).
【００７２】
参考例２６
ナトリウムメトキシド（１５．５ｇ）、炭酸ジメチル（９１ｍｌ）および７−（４−フルオロフェニル）−１−テトラロン（１３．８ｇ）からなる混合物を３０分間加熱還流した。この反応液を０℃に冷却した後、３Ｎ塩酸（２００ｍｌ）を少しずつ加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＴＨＦ（９０ｍｌ）に溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１．３６ｇ）を加え、メタノール（９ｍｌ）を３０分かけて滴下した。この反応液を０℃で４時間撹拌した後、水（５００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノール（８０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加えて４時間加熱還流した。この反応液を室温に冷却し、濃塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。これをジグライム（５０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（１０ｍｌ）を加え、１００℃で２時間撹拌した後、水（５００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍｌ）に溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄後、水層を分離し、濃塩酸で酸性とした。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、７−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボン酸（６．０１ｇ）を淡褐色結晶として得た。
mp 213-214℃
元素分析 C17H13O2Fとして
Calcd: C, 76.11; H, 4.88.
Found: C, 76.02; H, 4.97.
IR (KBr) cm-1: 2953, 1695, 1518, 1431, 1300, 1281, 1246, 930, 824
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.61-2.72 (2H, m), 2.90-2.99 (2H, m), 7.08-7.19 (2H, m), 7.23-7.29 (1H, m), 7.41-7.58 (4H, m), 7.72 (1H, s).
【００７３】
参考例２７
Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（５６６ｍｇ）、塩化リチウム（１３５ｍｇ）、トリエチルアミン（４４６μｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）からなる混合物に塩化メタンスルホニル（１７２μｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。この反応液に希塩酸を加え、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することにより、 Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（４９４ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 176-177℃
元素分析 C24H20NOClとして
Calcd: C, 77.10; H, 5.39; N, 3.75.
Found: C, 76.95; H, 5.47; N, 3.82.
IR (KBr) cm-1: 3327, 1649, 1618, 1527, 1412, 1317, 831, 764, 700
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 2.55-2.68 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 4.74 (2H, s), 7.30-7.80 (13H, m), 10.05 (1H, s).
【００７４】
参考例２８
４−ニトロベンジルアルコール（１０．０ｇ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１１．８ｇ）、イミダゾール（１１．２ｇ）およびＤＭＦ（５０ｍｌ）からなる混合物を室温で１．５時間撹拌した後、水（５００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／７）で精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−４−ニトロベンジロキシシラン（１７．５ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 0.13 (6H, s), 0.96 (9H, s), 4.83 (2H, s), 7.48 (2H, d, J=8.6Hz), 8.20 (2H, d, J=8.6Hz).
参考例２９
ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−４−ニトロベンジロキシシラン（１６．５ｇ）をエタノール（８０ｍｌ）に溶解させ、乾燥５％パラジウム炭素（０．８３ｇ）を加え、水素雰囲気下、常温常圧で７．５時間撹拌した。パラジウム炭素を濾過操作により除き、濾液を濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）で精製することにより、４−アミノベンジロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１３．８ｇ）を無色油状物として得た。
IR (neat) cm-1: 3359, 2954, 2856, 1626, 1518, 1471, 1375, 1257, 1072, 837, 777
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 0.07 (6H, s), 0.92 (9H, s), 3.50-3.70 (2H, br), 4.62 (2H, s), 6.65 (2H, d, J=8.4Hz), 7.11 (2H, d, J=8.4Hz).
【００７５】
参考例３０
７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボン酸（４．０２ｇ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解させ、塩化オキサリル（１．９９ｍｌ）とＤＭＦ１滴を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解させ、室温で４−アミノベンジロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（３．９７ｇ）とトリエチルアミン（２．５６ｍｌ ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を滴下した。この反応液を室温で１９時間撹拌した後、水（３００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／トルエン／ヘキサン＝１／５／５）で精製した。得られた油状物をアセトン（６０ｍｌ）に溶解させ、６Ｎ塩酸（２ｍｌ）を加えて室温で３０分撹拌した。この反応液に０．５％水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）とジイソプロピルエーテル（２００ｍｌ）を加え、室温で５分撹拌した。生じた沈殿を濾取し、アセトン−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（４．５４ｇ）を淡褐色結晶として得た。
mp 219-220℃
元素分析 C25H23NO2として
Calcd: C, 81.27; H, 6.27; N, 3.79.
Found: C, 81.23; H,5.99; N, 3.80.
IR (KBr) cm-1: 3315, 1647, 1618, 1597, 1531, 1414, 1321, 810
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 2.35 (3H, s), 2.55-2.65 (2H, m), 2.83-2.93 (2H, m), 4.46 (2H, d, J=5.6Hz), 5.13 (1H, t, J=5.6Hz), 7.23-7.33 (5H, m), 7.44-7.58 (5H, m), 7.69 (2H, d, J=8.4Hz), 9.93 (1H, s).
【００７６】
参考例３１
Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（２．２０ｇ）、塩化リチウム（５０５ｍｇ）、トリエチルアミン（１．６７ｍｌ）、ＤＭＡＰ（触媒量）およびジクロロメタン（２００ｍｌ）からなる混合物に塩化メタンスルホニル（６４５μｌ）を加え、室温で４２時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、０．５Ｎ塩酸（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することにより、Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（９７３ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 178-179℃
元素分析 C25H22NOClとして
Calcd: C, 77.41; H, 5.72; N, 3.61.
Found: C, 77.34; H, 5.89; N, 3.65.
IR (KBr) cm-1: 3332, 1651, 1620, 1529, 1412, 1319, 812
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 2.35 (3H, s), 2.55-2.68 (2H, m), 2.83-2.93 (2H, m), 4.74 (2H, s), 7.24-7.60 (10H, m), 7.76 (2H, d, J=8.6Hz), 10.04 (1H, s).
【００７７】
参考例３２
アルゴン雰囲気下、６−メトキシ−１−インダノン（１０．０ｇ）をキシレン（１００ｍｌ）に溶解させ、３塩化アルミニウム（１６．４ｇ）を加えて、２時間加熱還流した。この反応液を室温に冷却し、３Ｎ塩酸（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、６−ヒドロキシ−１−インダノン（７．３６ｇ）を淡褐色結晶として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.67-2.76 (2H, m), 3.02-3.11 (2H, m), 5.61 (1H, s), 7.10-7.21 (2H, m), 7.36 (1H, d, J=8.0Hz).
参考例３３
アルゴン雰囲気下、６−ヒドロキシ−１−インダノン（７．３６ｇ）とトリエチルアミン（２０．９ｍｌ）をジクロロメタン（１２０ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８．７８ｍｌ）を０℃で滴下した。この反応液を０℃で１時間撹拌した後、水（２００ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）で精製することにより、６−（トリフルオロメタンスルホキシ）−１−インダノン（１１．５ｇ）を褐色油状物として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.75-2.83 (2H, m), 3.17-3.24 (2H, m), 7.50 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 7.60 (1H, d, J=8.4Hz), 7.64 (1H, d, J=2.4Hz).
【００７８】
参考例３４
アルゴン雰囲気下、６−（トリフルオロメタンスルホキシ）−１−インダノン（１１．５ｇ）、４−メチルフェニルホウ酸（６．６９ｇ）、炭酸カリウム（１１．３ｇ）、トルエン（４００ｍｌ）、エタノール（４０ｍｌ）、および水（４０ｍｌ）からなる混合物を室温で３０分撹拌し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．４２ｇ）を加え、１７時間加熱還流した。この反応液を室温に冷却し、有機層を分離、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／トルエン＝１／１０）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することにより、６−（４−メチルフェニル）−１−インダノン（５．２０ｇ）を淡褐色結晶として得た。mp 121-122℃
元素分析 C16H14Oとして
Calcd: C, 86.45; H, 6.35.
Found: C, 86.46; H,6.23.
IR (KBr) cm-1: 1703, 1614, 1483, 1448, 1404, 1304, 814
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.40 (3H, s), 2.70-2.79 (2H, m), 3.13-3.22 (2H, m), 7.23-7.29 (2H, m), 7.48-7.57 (3H, m), 7.83 (1H, dd, J=1.8, 8.0Hz), 7.96 (1H, s).
【００７９】
参考例３５
６−（４−メチルフェニル）−１−インダノン（４．９７ｇ）のＴＨＦ（３３ｍｌ）溶液を、加熱還流させた６０％水素化ナトリウム（３．２６ｇ）、水素化カリウム（触媒量）、炭酸ジメチル（６．６５ｍｌ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）からなる混合物中に滴下し、６時間加熱還流させた。この反応液を０℃に冷却し、２Ｎ塩酸（１５０ｍｌ）を少しずつ加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／トルエン＝１／３）で精製して褐色固体を得た。これをジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（３９１ｍｇ）を加え、メタノール（１０ｍｌ）を滴下した。この反応液を０℃で１．５時間撹拌した後、水（５００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）を加えて２時間加熱還流した。この反応液を室温に冷却し、水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を濃塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。これをジグライム（３０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（６ｍｌ）を加え、１００℃で２時間撹拌した後、０．５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）とヘキサン（５００ｍｌ）を加え、生じた沈殿物を濾取することにより、５−（４−メチルフェニル）インデン−２−カルボン酸（２．７２ｇ）を褐色結晶として得た。
mp 226-229℃（分解）
元素分析 C17H14O2・0.1H2Oとして
Calcd: C, 80.99; H, 5.68.
Found: C, 80.92; H,5.55.
IR (KBr) cm-1: 2999, 1670, 1572, 1259, 808
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 2.35 (3H, s), 3.63-3.70 (2H, m), 7.28 (2H, d, J=8.0Hz), 7.53-7.73 (5H, m), 7.83 (1H, d, J=6.0Hz).
【００８０】
参考例３６
ヘキサメチレンイミン（１５．０ｇ）、ヨウ化エチル（１４．５ｍｌ）、炭酸カリウム（３１．３ｇ）およびエタノール（３００ｍｌ）からなる混合物を６時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残渣にジエチルエーテルを加え、不溶物を濾過操作により除いた。濾液を濃縮後、減圧蒸留を行うことにより、１−エチルペルヒドロアゼピン（４．５６ｇ）を無色油状物として得た。
bp 73-76℃/70mmHg
IR (neat) cm-1: 2927, 1452, 1352, 1190, 1140, 1093
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.05 (3H, t, J=7.2Hz), 1.55-1.72 (8H, m), 2.47-2.65 (6H, m).
参考例３７
ヘキサメチレンイミン（１５．０ｇ）、１−ヨウ化プロピル（２９．５ｍｌ）、炭酸カリウム（３１．３ｇ）およびエタノール（３００ｍｌ）からなる混合物を４２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残渣にジエチルエーテルを加え、不溶物を濾過操作により除いた。濾液を濃縮後、減圧蒸留を行うことにより、１−プロピルペルヒドロアゼピン（２．５０ｇ）を無色油状物として得た。
bp 70-74℃/50mmHg
IR (neat) cm-1: 2926, 1749, 1458, 1375, 1259, 1184, 1138, 1082
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 0.87 (3H, t, J=7.5Hz), 1.40-1.80 (10H, m), 2.36-2.46 (2H, m), 2.55-2.67 (4H, m).
【００８１】
参考例３８
ヘプタメチレンイミン（１０．０ｇ）、ヨウ化エチル（８．４８ｍｌ）、炭酸カリウム（１８．３ｇ）およびエタノール（２００ｍｌ）からなる混合物を１３時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残渣にジエチルエーテルを加え、不溶物を濾過操作により除いた。濾液を濃縮後、減圧蒸留を行うことにより、１−エチルペルヒドロアゾシン（２．２９ｇ）を無色油状物として得た。
bp 76-78℃/40mmHg
IR (neat) cm-1: 2920, 1475, 1446, 1371, 1252, 1225, 1161, 1093
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.03 (3H, t, J=6.9Hz), 1.48-1.72 (10H, m), 2.42-2.60 (6H, m).
【００８２】
参考例３９
アルゴン雰囲気下、（Ｅ）−３−（トリフルオロメタンスルホキシ）桂皮酸メチル（９．００ｇ）、４−メチルフェニルホウ酸（４．７３ｇ）、炭酸カリウム（８．０２ｇ）、トルエン（３００ｍｌ）、エタノール（３０ｍｌ）、および水（３０ｍｌ）からなる混合物を室温で３０分撹拌し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．０１ｇ）を加え、２４時間加熱還流した。この反応液を室温に冷却し、有機層を分離、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／トルエン／ヘキサン＝１／５／５）で精製することにより、無色油状物を得た。これをメタノール（５０ｍｌ）に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え１時間加熱還流した。この反応液を室温に冷却後、濃塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、（Ｅ）−３−（４−メチルフェニル）桂皮酸（５．１５ｇ）を無色結晶として得た。
mp 192-194℃
元素分析 C16H14O2・0.1H2Oとして
Calcd: C, 80.04; H, 5.96.
Found: C, 80.13; H, 5.94.
IR (KBr) cm-1: 2922, 1687, 1628, 1435, 1321, 1282, 1225, 798
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.41 (3H, s), 6.52 (1H, d, J=16.0Hz), 7.23-7.30 (2H, m), 7.40-7.53 (4H, m), 7.56-7.65 (1H, m), 7.73 (1H, s), 7.85 (1H, d, J=16.0Hz).
【００８３】
参考例４０
（Ｅ）−３−（４−メチルフェニル）桂皮酸（５．００ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解させ、塩化オキサリル（２．３８ｍｌ）とＤＭＦ１滴を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解させ、室温で４−アミノベンジロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（５．４８ｇ）とトリエチルアミン（３．５３ｍｌ ）を加えた。この反応液を室温で３時間撹拌した後、水（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／トルエン／ヘキサン＝１／５／５）で精製した。得られた油状物をアセトン（５０ｍｌ）に溶解させ、６Ｎ塩酸（１ｍｌ）を加えて室温で３０分撹拌した。この反応液に０．５％水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）とジイソプロピルエーテル（２００ｍｌ）を加え、室温で５分撹拌した。生じた沈殿を濾取し、アセトン−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、（Ｅ）−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）桂皮アミド（６．１８ｇ）を淡黄色結晶として得た。
mp 220-223℃
元素分析 C23H21NO2として
Calcd: C, 80.44; H, 6.16; N, 4.08.
Found: C, 80.12; H, 6.15; N, 4.00.
IR (KBr) cm-1: 3294, 1662, 1624, 1603, 1541, 1516, 1414, 1346, 1250, 1184, 999, 787
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 2.36 (3H, s), 4.46 (2H, s), 6.93 (1H, d, J=15.4Hz), 7.22-7.33 (4H, m), 7.46-7.71 (8H, m), 7.89 (1H, s), 10.18 (1H, s).
【００８４】
参考例４１
（Ｅ）−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）桂皮アミド（３．００ｇ）、塩化リチウム（７４１ｍｇ）、トリエチルアミン（３．０６ｍｌ）、ＤＭＡＰ（触媒量）およびジクロロメタン（３００ｍｌ）からなる混合物に塩化メタンスルホニル（１．１５ｍｌ）を加え、室温で１３時間撹拌した。この反応液に４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液（３．３ｍｌ）を加え、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、（Ｅ）−Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）桂皮アミド（２．００ｇ）を無色結晶として得た。
mp 178-180℃
元素分析 C23H20NOCl・0.1H2Oとして
Calcd: C, 75.96; H, 5.60; N, 3.85.
Found: C, 75.93; H, 5.50; N, 3.88.
IR (KBr) cm-1: 3344, 3045, 1664, 1628, 1531, 1412, 1338, 1248, 1176, 968, 793, 658
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.41 (3H, s), 4.58 (2H, s), 6.61 (1H, d, J=15.6Hz), 7.25-7.31 (2H, m), 7.33-7.53 (7H, m), 7.55-7.67 (3H, m), 7.74 (1H, s), 7.83 (1H, d, J=15.6Hz).
【００８５】
参考例４２
−７８℃に冷却した２−ブロモピリジン（１０．０ｇ）のジエチルエーテル（２００ｍｌ）溶液に、１．６Ｍブチルリチウムヘキサン溶液（３９．６ｍｌ）を１０分かけて滴下し、−７８℃で１時間撹拌した後、４−ニトロベンズアルデヒドのＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を滴下した。この反応液を−７８℃で３時間撹拌した後、水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／トルエン＝１／２）で精製し、ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、（４−ニトロフェニル）（２−ピリジル）メタノール（４．５０ｇ）を橙色結晶として得た。
mp 114-115℃
元素分析 C12H10N2O3として
Calcd: C, 62.61; H, 4.38; N, 12.17.
Found: C, 62.61; H, 4.27; N, 12.16.
IR (KBr) cm-1: 3113, 2852, 1595, 1506, 1437, 1336, 1267, 1068, 1047, 1007, 847, 814, 777, 756, 743, 706
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 5.44 (1H, br s), 5.86 (1H, s), 7.14-7.29 (2H, m), 7.55-7.73 (3H, m), 8.20 (2H, d, J=8.8Hz), 8.59 (1H, d, J=5.0Hz).
【００８６】
参考例４３
（４−ニトロフェニル）（２−ピリジル）メタノール（２．３０ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解させ、乾燥１０％パラジウム炭素（０．１２ｇ）を加え、水素雰囲気下、常温常圧で１９時間撹拌した。パラジウム炭素を濾過操作により除き、濾液を濃縮した後、残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して、（４−アミノフェニル）（２−ピリジル）メタノール（１．９０ｇ）を淡黄色結晶として得た。
mp 139-140℃
元素分析 C12H12N2Oとして
Calcd: C, 71.98; H, 6.04; N, 13.99.
Found: C, 71.76; H, 6.01; N, 13.82.
IR (KBr) cm-1: 3292, 1612, 1589, 1512, 1473, 1439, 1263, 1055, 816, 752, 569
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 3.65 (2H, br s), 5.14 (1H, br s), 5.65 (1H, s), 6.65 (2H, d, J=8.8Hz), 7.10-7.22 (4H, m), 7.61 (1H, dt, J=1.8, 7.6Hz) 8.55 (1H, d, J=4.8Hz).
【００８７】
参考例４４
アルゴン雰囲気下、３−ヒドロキシけい皮酸エチル（ｍｐ８８−８９℃；２０．０ｇ）とトリエチルアミン（３４．５ｍｌ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３１．６ｇ）を−５℃で滴下（４０分）した。この反応液を−５℃から０℃で２０分間撹拌した後、水（２００ｍｌ）を加えた。有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）で精製しヘキサンで結晶化することにより、３−（トリフルオロメタンスルホキシ）けい皮酸エチル（３３．５ｇ）を得た。
mp 52-53℃
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 3.83 (3H, s), 6.48 (1H, d, J=16.0Hz), 7.30 (1H, m), 7.41 (1H, t, J=1.6Hz), 7.51 (2H, m), 7.67 (1H, d, J=16.0Hz).
【００８８】
参考例４５
アルゴン雰囲気下、３−（トリフルオロメタンスルホキシ）けい皮酸エチル（３．１０ｇ）、４−メチルフェニルホウ酸（１．６３ｇ）、炭酸カリウム（２．７６ｇ）、トルエン（１００ｍｌ）、エタノール（１０ｍｌ）、および水（１０ｍｌ）からなる混合物を室温で３０分撹拌し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４６ｇ）を加え、１８時間加熱還流した。この反応液を室温に冷却し、有機層を分離、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／６）で精製することにより、３−（４−メチルフェニル）けい皮酸エチル（２．２１ｇ）を無色油状物として得た。この油状物（２．２０ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８．７ｍｌ）を加えて５０℃で２時間撹拌した。この反応液を冷却し硫酸水素カリウムを加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をイソプロピルエーテルで洗浄して、３−（４−メチルフェニル）けい皮酸（１．５４ｇ）を無色結晶として得た。
mp 186-187℃
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.41 (3H, s), 6.53 (1H, d, J=16.0Hz), 7.28 (2H, d, J=7.4Hz), 7.46-7.52 (4H, m), 7.50 (1H, s), 7.63 (1H, m), 7.86 (1H, d, J=16.0Hz).
【００８９】
参考例４６
アルゴン雰囲気下、３−（トリフルオロメタンスルホキシ）けい皮酸エチル（３．１０ｇ）、２−メチルフェニルホウ酸（ ｍｐ１６５−１６６℃；１．６３ｇ）、炭酸カリウム（２．７６ｇ）、トルエン（１００ｍｌ）、エタノール（１０ｍｌ）、および水（１０ｍｌ）からなる混合物を室温で３０分撹拌し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４６ｇ）を加え、１８時間加熱還流した。この反応液を室温に冷却し、有機層を分離、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／６）で精製することにより、３−（４−メチルフェニル）けい皮酸エチル（２．５１ｇ）を淡黄色油状物として得た。この油状物（２．５０ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．０ｍｌ）を加えて５０℃で２時間撹拌した。この反応液を冷却し硫酸水素カリウムを加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をイソプロピルエーテルで洗浄して、３−（２−メチルフェニル）けい皮酸（１．９６ｇ）を無色結晶として得た。
mp 124-125℃
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.27 (3H, s), 6.49 (1H, d, J=16.0Hz), 7.23-7.30 (4H, m), 7.36-7.57 (4H, m), d, J=7.4Hz), 7.84 (1H, d, J=16.0Hz).
【００９０】
参考例４７
アルゴン雰囲気下、３−（トリフルオロメタンスルホキシ）けい皮酸エチル（３．１０ｇ）、２, ５−ジメチルフェニルホウ酸（ｍｐ１８４−１８６℃；１．８０ｇ）、炭酸カリウム（２．７６ｇ）、トルエン（１００ｍｌ）、エタノール（１０ｍｌ）、および水（１０ｍｌ）からなる混合物を室温で３０分撹拌し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４６ｇ）を加え、２７時間加熱還流した。この反応液を室温に冷却し、有機層を分離、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／６）で精製することにより、３−（２, ５−ジメチルフェニル）けい皮酸エチル（２．６６ｇ）を淡黄色油状物として得た。この油状物（２．５０ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．０ｍｌ）を加えて５０℃で２時間撹拌した。この反応液を冷却し硫酸水素カリウムを加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をイソプロピルエーテルで洗浄して、３−（２, ５−ジメチルフェニル）けい皮酸（１．９６ｇ）を無色結晶として得た。
mp 156-157℃
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.23 (3H, s), 2.60 (3H, s), 6.49 (1H, d, J=16.0Hz), 7.06 (1H, s), 7.14 (2H, ABq, J=7.8Hz), 7.35-7.55 (4H, m), 7.36-7.57 (4H, m), 7.84 (1H, d, J=16.0Hz).
【００９１】
参考例４８
アルゴン雰囲気下、３−（トリフルオロメタンスルホキシ）けい皮酸エチル（３．１０ｇ）、３−ニトロフェニルホウ酸（２．００ｇ）、炭酸カリウム（２．７６ｇ）、トルエン（１００ｍｌ）、エタノール（１０ｍｌ）、および水（１０ｍｌ）からなる混合物を室温で３０分撹拌し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４６ｇ）を加え、２４時間加熱還流した。この反応液を室温に冷却し、有機層を分離、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／６）で精製することにより、３−（３−ニトロフェニル）けい皮酸エチル（２．４０ｇ）を淡黄色結晶として得た。この結晶（２．４０ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８．５ｍｌ）を加えて５０℃で２時間撹拌した。この反応液を冷却し硫酸水素カリウムを加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をイソプロピルエーテルで洗浄して、３−（３−ニトロフェニル）けい皮酸（１．８８ｇ）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ２４７−２４８℃
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 6.59 (1H, d, J=16.0Hz), 7.51-7.76 (4H, m), 7.70 (1H, d, J=16.0Hz), 7.96 (1H, d, J=9.0Hz), 8.09 (1H, m), 8.22 (1H, m), 8.49 (1H, d, J=1.8Hz).
【００９２】
実施例１（化合物１の製造）
７−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボン酸（２００ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させ、塩化オキサリル（８２μｌ）とＤＭＦ１滴を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させ、室温で１−（４−アミノベンジル）ピペリジン（１６４ｍｇ）とトリエチルアミン（４８４μｌ）を加えた。この反応液を室温で３時間撹拌した後、水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、７−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（ピペリジノメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（化合物１）（２２３ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 180-181℃
元素分析 C29H36N2O2として
Calcd: C, 81.27; H, 8.47; N, 6.54.
Found: C, 81.03; H, 8.42; N, 6.53.
IR (KBr) cm-1: 3430, 2931, 1645, 1597, 1514, 1412, 1317, 824
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.20-1.90 (16H, m), 2.30-2.57 (5H, m), 2.60-2.72 (2H, m), 2.85-2.97 (2H, m), 3.46 (2H, s), 7.05-7.15 (3H, m), 7.25-7.34 (3H, m), 7.50-7.60 (3H, m).
【００９３】
実施例２（化合物２の製造）
７−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（ピペリジノメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１２０ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させ、ヨウ化メチル（４５μｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチルで再結晶することにより、ヨウ化１−［４−（７−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド）ベンジル］−１−メチルピペリジニウム（化合物２）（１４８ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 188-191℃
元素分析 C30H39N2OIとして
Calcd: C, 63.15; H, 6.89; N, 4.91; I, 22.24.
Found: C, 63.03; H, 6.93; N, 5.03; I, 22.22.IR (KBr) cm-1: 3430, 2929, 1649, 1599, 1520, 1417, 1321, 1248
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.20-1.90 (16H, m), 2.40-2.65 (3H, m), 2.75-2.95 (5H, m), 3.20-3.45 (4H, m), 4.53 (2H, s), 7.14 (3H, s), 7.38 (1H, s), 7.49 (2H, d, J=8.6Hz), 7.88 (2H, d, J=8.6Hz), 10.12 (1H, s).
【００９４】
実施例３（化合物３の製造）
７−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボン酸（１００ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解させ、塩化オキサリル（４１μｌ）とＤＭＦ１滴を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解させ、室温でＰ−（４−アミノベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ジエチルホスホンジアミド（１０４ｍｇ）とトリエチルアミン（６０μｌ）を加えた。この反応液を室温で７２時間撹拌した後、水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製し、ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、７−シクロヘキシル−Ｎ−［４−［ビス（エチルアミノ）ホスホリルメチル］フェニル］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（化合物３）（１４０ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 163-165℃
元素分析 C28H38N3O2Pとして
Calcd: C, 70.12; H, 7.99; N, 8.76.
Found: C, 70.01; H, 7.99; N, 8.93.
IR (KBr) cm-1: 3250, 2926, 1645, 1599, 1514, 1414, 1321, 1250, 1182, 1126
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.10 (6H, t, J=7.1Hz), 1.20-1.90 (10H, m), 1.95-2.20 (2H, m), 2.40-2.57 (1H, m), 2.60-2.72 (2H, m), 2.80-3.05 (7H, m), 3.12 (1H, s), 7.05-7.15 (3H, m), 7.22-7.32 (3H, m), 7.59 (2H, d, J=8.2Hz), 7.83 (1H, s).
【００９５】
実施例４（化合物４の製造）
７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボン酸（１．００ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、塩化オキサリル（５２３μｌ）とＤＭＦ１滴を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、室温で１−（４−アミノベンジル）ピペリジン（８３７ｍｇ）とトリエチルアミン（６７３μｌ）を加えた。この反応液を室温で２時間撹拌した後、水（１５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、７−フェニル−Ｎ−［４−（ピペリジノメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（化合物４）（１．１５ｇ）を淡褐色結晶として得た。
mp 163-164℃
元素分析 C29H30N2O・0.1H2Oとして
Calcd: C, 82.08; H, 7.17; N, 6.60.
Found: C, 81.94; H, 7.22; N, 6.49.
IR (KBr) cm-1: 3336, 2935, 1651, 1527, 1412, 1317, 762, 698
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.35-1.70 (6H, m), 2.30-2.45 (4H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 2.92-3.04 (2H, m), 3.46 (2H, s), 7.23-7.62 (14H, m).
【００９６】
実施例５（化合物５の製造）
７−フェニル−Ｎ−［４−（ピペリジノメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（２４０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、ヨウ化メチル（１０６μｌ）を加え、室温で６０時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチルで再結晶することにより、ヨウ化１−メチル−１−［４−（７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド）ベンジル］ピペリジニウム（化合物５）（２４７ｍｇ）を無色結晶として得た。mp 183-186℃
元素分析 C30H33N2OIとして
Calcd: C, 63.83; H, 5.89; N, 4.96.
Found: C, 63.54; H, 5.82; N, 5.05.
IR (KBr) cm-1: 3450, 1649, 1599, 1520, 1417, 1319
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.40-2.00 (6H, m), 2.55-2.70 (2H, m), 2.80-3.00 (5H, m), 3.20-3.45 (4H, m), 4.53 (2H, s), 7.30-7.70 (11H, m), 7.89 (2H, d, J=8.6Hz), 10.18 (1H, s).
【００９７】
実施例６（化合物６の製造）
７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボン酸（５００ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、塩化オキサリル（２６２μｌ）とＤＭＦ１滴を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、室温で４−アミノベンジルジメチルアミン（３３０ｍｇ）とトリエチルアミン（３３７μｌ ）を加えた。この反応液を室温で３時間撹拌した後、水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／トリエチルアミン＝２０／１）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することにより、Ｎ−［４−（ジメチルアミノメチル）フェニル］−７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（化合物６）（１３１ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 182-184℃
元素分析 C26H26N2O・0.2H2Oとして
Calcd: C, 80.88; H, 6.89; N, 7.26.
Found: C, 81.00; H, 6.90; N, 7.19.
IR (KBr) cm-1: 3328, 1649, 1529, 1410, 1317, 762, 698
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.24 (6H, s), 2.65-2.80 (2H, m), 2.94-3.03 (2H, m), 3.41 (2H, s), 7.25-7.63 (14H, m).
【００９８】
実施例７（化合物７の製造）
７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボン酸（５００ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、塩化オキサリル（２６２μｌ）とＤＭＦ１滴を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、室温で１−（４−アミノベンジル）ピロリジン（３８８ｍｇ）とトリエチルアミン（３３７μｌ ）を加えた。この反応液を室温で３時間撹拌した後、水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／トリエチルアミン＝２０／１）で精製し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、７−フェニル−Ｎ−［４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（化合物７）（１０７ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 186-187℃
元素分析 C28H28N2O・0.1H2Oとして
Calcd: C, 81.96; H, 6.93; N, 6.83.
Found: C, 81.78; H, 6.84; N, 6.89.
IR (KBr) cm-1: 3329, 2962, 1649, 1529, 1410, 1319, 762, 698
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.75-1.85 (4H, m), 2.45-2.55 (4H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 2.90-3.05 (2H, m), 3.60 (2H, s), 7.25-7.60 (14H, m).
【００９９】
実施例８（化合物８の製造）
７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボン酸（５００ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、塩化オキサリル（２６２μｌ）とＤＭＦ１滴を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、室温で１−（４−アミノベンジル）モルホリン（４２３ｍｇ）とトリエチルアミン（３３７μｌ ）を加えた。この反応液を室温で２時間撹拌した後、水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することにより、Ｎ−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（６５９ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 186-187℃
元素分析 C28H28N2O2として
Calcd: C, 79.22; H, 6.65; N, 6.60.
Found: C, 78.89; H, 6.50; N, 6.66.
IR (KBr) cm-1: 3450, 1651, 1620, 1597, 1527, 1412, 1319, 1113, 764, 700
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.38-2.47 (4H, m), 2.66-2.78 (2H, m), 2.92-3.03 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.67-3.75 (4H, m), 7.25-7.60 (14H, m).
【０１００】
実施例９（化合物９の製造）
７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボン酸（５００ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、塩化オキサリル（２６２μｌ）とＤＭＦ１滴を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、室温で１−［２−（４−アミノフェニル）エチル］ピペリジン（４５０ｍｇ）とトリエチルアミン（３３７μｌ ）を加えた。この反応液を室温で１時間撹拌した後、水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、７−フェニル−Ｎ−［４−（２−ピペリジノエチル）フェニル］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（化合物９）（５７６ｍｇ）を淡褐色結晶として得た。
mp 157-159℃
元素分析 C30H32N2Oとして
Calcd: C, 82.53; H, 7.39; N, 6.42.
Found: C, 82.29; H, 7.24; N, 6.32.
IR (KBr) cm-1: 3332, 2933, 1651, 1524, 1412, 1317, 1257, 1117, 762, 698
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.40-1.80 (6H, m), 2.40-2.60 (6H, m), 2.65-2.85 (4H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 7.15-7.60 (14H, m).
【０１０１】
実施例１０（化合物１０の製造）
Ｎ−［４−（ジメチルアミノメチル）フェニル］−７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（８０ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させ、ヨウ化メチル（３９μｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をメタノール−酢酸エチルで再結晶することにより、ヨウ化トリメチル［４−（７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド）ベンジル］アンモニウム（化合物１０）（９２ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 190-192℃
元素分析 C27H29N2OI・0.5H2Oとして
Calcd: C, 60.79; H, 5.67; N, 5.25.
Found: C, 60.81; H, 5.59; N, 5.30.
IR (KBr) cm-1: 3450, 1662, 1595, 1520, 1483, 1416, 1319, 1250, 764, 700
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.65-2.80 (2H, m), 2.80-2.95 (2H, m), 3.23 (9H, s), 4.98 (2H, s), 7.18 (1H, d, J=8.0Hz), 7.30-7.60 (9H, m), 7.69 (1H, s), 7.82-7.90 (2H, m), 8.71 (1H, s).
【０１０２】
実施例１１（化合物１１の製造）
７−フェニル−Ｎ−［４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（７０ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させ、ヨウ化メチル（３２μｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をメタノール−酢酸エチルで再結晶することにより、ヨウ化１−メチル−１−［４−（７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド）ベンジル］ピロリジニウム（化合物１１）（７８ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
mp 156-160℃
元素分析 C29H31N2OI・1.0H2Oとして
Calcd: C, 61.27; H, 5.85; N, 4.93.
Found: C, 61.23; H, 5.89; N, 5.04.
IR (KBr) cm-1: 3442, 1655, 1593, 1520, 1416, 1317, 1248, 766, 700
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.05-2.40 (4H, m), 2.65-2.76 (2H, m), 2.82-2.95 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.43-3.57 (2H, m), 3.80-4.00 (2H, m), 4.98 (2H, s), 7.18 (1H, d, J=8.0Hz), 7.30-7.56 (9H, m), 7.70 (1H, s), 7.80-7.90 (2H, m), 8.74 (1H, s).
【０１０３】
実施例１２（化合物１２の製造）
Ｎ−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（４５０ｍｇ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解させ、ヨウ化メチル（１９８μｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチルで再結晶することにより、ヨウ化４−メチル−４−［４−（７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド）ベンジル］モルホリニウム（化合物１２）（５７５ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
mp 166-170℃
元素分析 C29H31N2O2I・0.5H2Oとして
Calcd: C, 60.53; H, 5.60; N, 4.87.
Found: C, 60.41; H, 5.61; N, 4.74.
IR (KBr) cm-1: 3450, 1653, 1593, 1520, 1481, 1416, 1317, 1246, 1122, 887, 764, 698
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.60-2.75 (2H, m), 2.75-2.90 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.35-3.50 (2H, m), 3.55-3.75 (2H, m), 3.80-4.05 (4H, m), 5.13 (2H, s), 7.12 (1H, d, J=7.6Hz), 7.25-7.55 (9H, m), 7.71 (1H, s), 7.80-7.87 (2H, m), 8.95 (1H, s).
【０１０４】
実施例１３（化合物１３の製造）
７−フェニル−Ｎ−［４−（２−ピペリジノエチル）フェニル］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（３５０ｍｇ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解させ、ヨウ化メチル（１５０μｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をメタノール−酢酸エチルで再結晶することにより、ヨウ化１−メチル−１−［２−［４−（７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド）フェニル］エチル］ピペリジニウム（化合物１３）（４１０ｍｇ）を淡褐色結晶として得た。
mp 219-220℃
元素分析 C31H35N2OI・0.2H2Oとして
Calcd: C, 63.96; H, 6.13; N, 4.81.
Found: C, 63.91; H, 6.06; N, 4.89.
IR (KBr) cm-1: 2941, 1666, 1595, 1520, 1313, 1240, 1205, 837, 768, 702
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.45-1.90 (6H, m), 2.55-2.70 (2H, m), 2.80-3.17 (7H, m), 3.25-3.60 (6H, m), 7.25-7.80 (13H, m), 9.95 (1H, s).
【０１０５】
実施例１４（化合物１４の製造）
７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボン酸（５００ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、塩化オキサリル（２４８μｌ）とＤＭＦ１滴を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、室温で１−（４−アミノベンジル）ピペリジン（３９６ｍｇ）とトリエチルアミン（３１８μｌ ）を加えた。この反応液を室温で１４時間撹拌した後、水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、７−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（ピペリジノメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（化合物１４）（６１６ｍｇ）を淡褐色結晶として得た。
mp 187-189℃
元素分析 C30H32N2Oとして
Calcd: C, 82.53; H, 7.39; N, 6.42.
Found: C, 82.26; H, 7.36; N, 6.37.
IR (KBr) cm-1: 3310, 2931, 1643, 1599, 1527, 1412, 1315, 1255, 806
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.38-1.65 (6H, m), 2.32-2.42 (7H, m), 2.65-2.77 (2H, m), 2.92-3.02 (2H, m), 3.46 (2H, s), 7.20-7.34 (6H, m), 7.40-7.58 (7H, m).
【０１０６】
実施例１５（化合物１５の製造）
７−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボン酸（５００ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、塩化オキサリル（２４３μｌ）とＤＭＦ１滴を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、室温で１−（４−アミノベンジル）ピペリジン（３８９ｍｇ）とトリエチルアミン（３１３μｌ）を加えた。この反応液を室温で１４時間撹拌した後、水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（ピペリジノメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（化合物１５）（７３６ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
mp 175-176℃
元素分析 C29H29N2OF・0.2H2Oとして
Calcd: C, 78.42; H, 6.67; N, 6.31.
Found: C, 78.36; H, 6.68; N, 6.23.
IR (KBr) cm-1: 3329, 2935, 1649, 1595, 1518, 1319, 1244, 824
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.35-1.65 (6H, m), 2.34-2.41 (4H, m), 2.67-2.77 (2H, m), 2.92-3.02 (2H, m), 3.46 (2H, s), 7.07-7.58 (13H, m).
【０１０７】
実施例１６（化合物１６の製造）
７−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（ピペリジノメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（４００ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、ヨウ化メチル（１７１μｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチルで再結晶することにより、ヨウ化１−メチル−１−［４−［７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド］ベンジル］ピペリジニウム（化合物１６）（４９０ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 202-204℃
元素分析 C31H35N2OI・0.5H2Oとして
Calcd: C, 63.37; H, 6.18; N, 4.77.
Found: C, 63.69; H, 5.98; N, 4.87.
IR (KBr) cm-1: 3450, 3294, 2941, 1649, 1622, 1599, 1520, 1417, 1319, 1248, 812
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.40-2.00 (6H, m), 2.35 (3H, s), 2.55-2.67 (2H, m), 2.82-2.95 (5H, m), 3.22-3.35 (4H, m), 4.53 (2H, s), 7.24-7.35 (3H, m), 7.46-7.60 (7H, m), 7.89 (2H, d, J=8.8Hz), 10.15 (1H, s).
【０１０８】
実施例１７（化合物１７の製造）
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（ピペリジノメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（５００ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、ヨウ化メチル（２１２μｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチルで再結晶することにより、ヨウ化１−［４−［７−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド］ベンジル］−１−メチルピペリジニウム（６１０ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 177-180℃
元素分析 C30H32N2OFI・0.2H2Oとして
Calcd: C, 61.48; H, 5.57; N, 4.78.
Found: C, 61.38; H, 5.50; N, 4.81.
IR (KBr) cm-1: 3450, 3310, 2947, 1651, 1597, 1518, 1416, 1319, 1246, 1225, 824
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.40-2.00 (6H, m), 2.55-2.67 (2H, m), 2.85-2.96 (5H, m), 3.20-3.38 (4H, m), 4.53 (2H, s), 7.25-7.38 (3H, m), 7.46-7.60 (5H, m), 7.67-7.76 (2H, m), 7.89 (2H, d, J=8.6Hz), 10.17 (1H, s).
【０１０９】
実施例１８（化合物１８の製造）
Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ）、トリエチルアミン（１５８μｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）からなる混合物にメタンスルホン酸無水物（１１８ｍｇ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。この反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、ピリジン（１３７μｌ）を加え、室温で９６時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチル−メタノールで再結晶することにより、塩化１−［４−（７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド）ベンジル］ピリジニウム（化合物１８）（９５ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 162-164℃
元素分析 C29H25N2OCl・1.0H2Oとして
Calcd: C, 73.95; H, 5.78; N, 5.95; Cl, 7.53.
Found: C, 74.25; H, 5.94; N, 5.92; Cl, 7.12.
IR (KBr) cm-1: 3450, 3030, 1653, 1595, 1520, 1416, 1323, 1254, 1213, 762
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.50-2.75 (4H, m), 5.92 (2H, br s), 7.00 (1H, d, J=8.0Hz), 7.15-7.40 (9H, m), 7.60-7.85 (5H, m), 8.08-8.25 (1H, br), 9.21 (2H, br s), 9.73 (1H, br s).
【０１１０】
実施例１９（化合物１９の製造）
Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ）、塩化リチウム（９５ｍｇ）、トリエチルアミン（１８２μｌ）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）からなる混合物に塩化メタンスルホニル（１７４μｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。この反応液に希塩酸を加え、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、３−ピコリン（１６７μｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチル−メタノールで再結晶することにより、塩化３−メチル−１−［４−（７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド）ベンジル］ピリジニウム（９０ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 136-140℃
元素分析 C30H27N2OCl・1.5H2Oとして
Calcd: C, 72.94; H, 6.12; N, 5.67.
Found: C, 73.19; H, 6.37; N, 5.61.
IR (KBr) cm-1: 3450, 3030, 1653, 1597, 1520, 1416, 1319, 1250, 1213, 764
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.48 (3H, s), 2.65-2.90 (4H, m), 6.03 (2H, br s), 7.12-7.20 (1H, m), 7.25-7.55 (9H, m), 7.70-7.82 (4H, m), 7.95-8.07 (1H, m), 9.29 (2H, br s), 9.35-9.50 (1H, br).
【０１１１】
実施例２０（化合物２０の製造）
Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ）、塩化リチウム（４８ｍｇ）、トリエチルアミン（１５８μｌ）およびジクロロメタン（３０ｍｌ）からなる混合物に塩化メタンスルホニル（６１μｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。この反応液に希塩酸を加え、有機層を分離後飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、３，５−ルチジン（１９３μｌ）を加え、室温で６５時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチル−メタノールで再結晶することにより、塩化３，５−ジメチル−１−［４−（７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド）ベンジル］ピリジニウム（化合物２０）（１８６ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 163-165℃
元素分析 C31H29N2OCl・1.3H2Oとして
Calcd: C, 73.81; H, 6.31; N, 5.55.
Found: C, 73.85; H, 6.29; N, 5.49.
IR (KBr) cm-1: 3450, 3030, 1655, 1597, 1520, 1483, 1416, 1319, 1252, 766
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.44 (6H, s), 2.67-2.92 (4H, m), 5.99 (2H, s), 7.16 (1H, d, J=7.6Hz), 7.25-7.55 (9H, m), 7.77-7.90 (4H, m), 9.20 (1H, s), 9.72 (1H, br s).
【０１１２】
実施例２１（化合物２１の製造）
Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１４０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、４−シアノピリジン（１１７ｍｇ）を加え、７０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチル−メタノールで再結晶することにより、塩化４−シアノ−１−［４−（７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド）ベンジル］ピリジニウム（化合物２１）（１４１ｍｇ）を淡褐色結晶として得た。
mp 163-165℃
元素分析 C30H24N3OCl・0.5H2Oとして
Calcd: C, 73.99; H, 5.17; N, 8.63.
Found: C, 73.71; H, 5.29; N, 8.47.
IR (KBr) cm-1: 3430, 3024, 1653, 1597, 1524, 1416, 1319, 1252, 829, 764
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 2.50-2.65 (2H, m), 2.82-2.93 (2H, m), 5.92 (2H, s), 7.29-7.67 (11H, m), 7.85 (2H, d, J=8.6Hz), 8.73 (2H, d, J=6.8Hz), 9.54 (2H, d, J=6.8Hz), 10.19 (1H, s).
【０１１３】
実施例２２（化合物２２の製造）
Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１６０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、３−シアノピリジン（１３３ｍｇ）を加え、７０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチル−メタノールで再結晶することにより、塩化３−シアノ−１−［４−（７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド）ベンジル］ピリジニウム（化合物２２）（５８ｍｇ）を淡橙色結晶として得た。
mp 158-161℃
元素分析 C30H24N3OCl・1.5H2Oとして
Calcd: C, 71.35; H, 5.39; N, 8.32.
Found: C, 71.28; H, 5.49; N, 8.40.
IR (KBr) cm-1: 3450, 3028, 1653, 1597, 1520, 1416, 1319, 1252, 766
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 2.55-2.68 (2H, m), 2.82-2.95 (2H, m), 5.88 (2H, s), 7.30-7.90 (13H, m), 8.32-8.42 (1H, m), 9.13 (1H, d, J=8.0Hz), 9.47 (1H, d, J=5.8Hz), 10.05 (1H, s), 10.21 (1H, s).
【０１１４】
実施例２３（化合物２３の製造）
Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１６０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、３−クロロピリジン（１２２μｌ）を加え、７０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチル−メタノールで再結晶することにより、塩化３−クロロ−１−［４−（７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド）ベンジル］ピリジニウム（化合物２３）（１１０ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
mp 136-139℃
元素分析 C29H24N2OCl2・0.5H2Oとして
Calcd: C, 70.16; H, 5.08; N, 5.64.
Found: C, 70.13; H, 5.03; N, 5.68.
IR (KBr) cm-1: 3450, 3028, 1653, 1597, 1520, 1483, 1416, 1317, 1252, 1213, 1165, 766, 700
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 2.55-2.68 (2H, m), 2.82-2.95 (2H, m), 5.85 (2H, s), 7.30-7.70 (11H, m), 7.86 (2H, d, J=8.4Hz), 8.16-8.26 (1H, m), 8.81 (1H, d, J=7.6Hz), 9.24 (1H, d, J=6.0Hz), 9.72 (1H, s), 10.21 (1H, s).
【０１１５】
実施例２４（化合物２４の製造）
Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１４０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、１−エチルピペリジン（１５４μｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチル−メタノールで再結晶することにより、塩化１−エチル−１−［４−（７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド）ベンジル］ピペリジニウム（化合物２４）（１２５ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 153-156℃
元素分析 C31H35N2OCl・1.5H2Oとして
Calcd: C, 72.42; H, 7.45; N, 5.45.
Found: C, 72.14; H, 7.41; N, 5.32.
IR (KBr) cm-1: 3450, 2943, 1655, 1595, 1520, 1483, 1416, 1319, 1255, 1217, 766, 700
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.30-1.42 (3H, m), 1.60-1.90 (6H, m), 2.68-2.95 (4H, m), 3.27-3.45 (4H, m), 3.55-3.70 (2H, m), 4.75 (2H, s), 7.17 (1H, d, J=7.8Hz), 7.25-7.60(9H, m), 7.90 (1H, s), 8.03 (2H, d, J=8.6Hz), 10.00 (1H, s).
【０１１６】
実施例２５（化合物２５の製造）
Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１６０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（１８０μｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチルで再結晶することにより、塩化トリエチル［４−（７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド）ベンジル］アンモニウム（化合物２５）（１７６ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 205-206℃
元素分析 C30H35N2OCl・0.2H2Oとして
Calcd: C, 75.28; H, 7.45; N, 5.85.
Found: C, 75.10; H, 7.38; N, 5.91.
IR (KBr) cm-1: 3450, 3007, 1655, 1599, 1519, 1483, 1416, 1319, 1252, 1215, 768, 704
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.37 (9H, t, J=6.9Hz), 2.72-2.96 (4H, m), 3.22 (6H, q, J=6.9Hz), 4.62 (2H, s), 7.15-7.45 (7H, m), 7.50-7.60 (3H, m), 7.99 (1H, s), 8.12 (2H, d, J=8.6Hz), 10.19 (1H, s).
【０１１７】
実施例２６（化合物２６の製造）
Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１６０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、トリプロピルアミン（２４４μｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチルで再結晶することにより、塩化［４−（７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド）ベンジル］トリプロピルアンモニウム（化合物２６）（２０５ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 206-207℃
元素分析 C33H41N2OCl・0.5H2Oとして
Calcd: C, 75.33; H, 8.05; N, 5.32.
Found: C, 75.59; H, 7.88; N, 5.63.
IR (KBr) cm-1: 3450, 2970, 1649, 1595, 1524, 1481, 1417, 1317, 1252, 1217, 770, 708
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 0.94 (9H, t, J=7.2Hz), 1.60-1.90 (6H, m), 2.79-3.10 (10H, m), 4.64 (2H, s), 7.07 (2H, d, J=8.4Hz), 7.20 (1H, d, J=7.8Hz), 7.31-7.45 (4H, m), 7.54-7.60 (3H, m), 8.10 (1H, s), 8.19 (2H, d, J=8.6Hz), 10.43 (1H, s).
【０１１８】
実施例２７（化合物２７の製造）
Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１６０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、３−エチルピリジン（１４６μｌ）を加え、７０℃で７２時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチル−メタノールで再結晶することにより、塩化３−エチル−１−［４−（７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド）ベンジル］ピリジニウム（化合物２７）（１８５ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 142-145℃
元素分析 C31H29N2OCl・0.5H2Oとして
Calcd: C, 75.98; H, 6.17; N, 5.72.
Found: C, 75.96; H, 6.13; N, 5.99.
IR (KBr) cm-1: 3381, 1657, 1597, 1520, 1416, 1317, 1252, 762
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J=7.6Hz), 2.64-2.88 (6H, m), 6.09 (2H, s), 7.14 (1H, d, J=7.8Hz), 7.25-7.52 (9H, m), 7.71-7.88 (4H, m), 8.04 (1H, d, J=8.0Hz), 9.37 (1H, d, J=6.0Hz), 9.43 (1H, s), 9.81 (1H, s).
【０１１９】
実施例２８（化合物２８の製造）
Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１６０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、２−ピコリン（１２６μｌ）を加え、７０℃で６３時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチル−メタノールで再結晶することにより、塩化２−メチル−１−［４−（７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド）ベンジル］ピリジニウム（化合物２８）（１４０ｍｇ）を淡褐色結晶として得た。
mp 152-155℃
元素分析 C30H27N2OCl・1.0H2Oとして
Calcd: C, 74.29; H, 6.03; N, 5.78.
Found: C, 74.56; H, 5.93; N, 5.80.
IR (KBr) cm-1: 3402, 1630, 1597, 1520, 1414, 1319, 1250, 764, 700
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.60-2.90 (7H, m), 6.07 (2H, s), 7.04-7.15 (3H, m), 7.25-7.50 (7H, m), 7.65 (1H, d, J=7.8Hz), 7.72-7.92 (4H, m), 8.12-8.22 (1H, m), 9.63 (1H, d, J=6.2Hz), 9.86 (1H, s).
【０１２０】
実施例２９（化合物２９の製造）
Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１６０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、チアゾール（９１μｌ）を加え、１００℃で４８時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチル−メタノールで再結晶することにより、塩化３−［４−（７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド）ベンジル］チアゾリウム（化合物２９）（１３３ｍｇ）を淡褐色結晶として得た。
mp 149-152℃
元素分析 C27H23N2OSCl・0.5H2Oとして
Calcd: C, 69.29; H, 5.17; N, 5.99.
Found: C, 69.43; H, 4.88; N, 6.12.
IR (KBr) cm-1: 3419, 3026, 1649, 1597, 1520, 1414, 1317, 1252, 764, 698
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 2.55-2.67 (2H, m), 2.82-2.96 (2H, m), 5.78 (2H, s), 7.29-7.71 (11H, m), 7.84 (2H, d, J=8.2Hz), 8.33-8.40 (1H, m), 8.58-8.66 (1H, m), 10.18 (1H, s), 10.42 (1H, s).
【０１２１】
実施例３０（化合物３０の製造）
Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１６０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、キヌクリジン（２８５ｍｇ）を加え、１００℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチル−メタノールで再結晶することにより、塩化１−［４−（７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド）ベンジル］キヌクリジニウム（化合物３０）（６２ｍｇ）を無色結晶として得た。mp 250-252℃
元素分析 C31H33N2OCl・0.9H2Oとして
Calcd: C, 74.28; H, 7.00; N, 5.59.
Found: C, 74.48; H,7.01; N, 5.56.
IR (KBr) cm-1: 3425, 2945, 1655, 1595, 1520, 1416, 1319, 1255, 833, 766, 700
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.75-2.15 (7H, m), 2.68-2.90 (4H, m), 3.40-3.70 (6H, m), 4.73 (2H, s), 7.15 (1H, d, J=7.8Hz), 7.25-7.56 (9H, m), 7.88 (1H, s), 7.96 (2H, d, J=8.0Hz), 9.93 (1H, s).
【０１２２】
実施例３１（化合物３１の製造）
Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、１−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチル（２０６ｍｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチル−メタノールで再結晶することにより、塩化４−エトキシカルボニル−１−メチル−１−［４−（７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド）ベンジル］ピペリジニウム（化合物３１）（１８５ｍｇ、異性体比３７：６３）を無色結晶として得た。
mp 153-156℃
元素分析 C33H37N2O3Cl・0.5H2Oとして
Calcd: C, 71.53; H, 6.91; N, 5.06.
Found: C, 71.69; H,6.76; N, 5.11.
IR (KBr) cm-1: 3388, 1726, 1655, 1595, 1520, 1483, 1416, 1319, 1254, 1214, 766, 700
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.15-1.30 (3H, m), 2.05-2.22 (3H, m), 2.65-2.92 (6H, m), 3.02 (1.11H, s), 3.13 (1.89H, s), 3.38-3.75 (3.26H, m), 3.88-4.22 (2.74H, m), 4.76 (1.26H, s), 5.09 (0.74H, s), 7.15 (1H, dd, J=4.4, 7.6Hz), 7.25-7.55 (9H, m), 7.83 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=8.4Hz), 8.00 (1H, d, J=8.4Hz), 9.74 (0.63H, s), 9.84 (0.37H, s).
【０１２３】
実施例３２（化合物３２の製造）
Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（３００ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、ヘキサメチレンイミン（２７０μｌ）を加え、３．５時間加熱還流した。この反応液を室温に冷却し、水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／トリエチルアミン＝２０／１）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することにより、Ｎ−［４−（１−ペルヒドロアゼピニルメチル）フェニル］−７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（化合物３２）（２５７ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 168-170℃
元素分析 C30H32N2Oとして
Calcd: C, 82.53; H, 7.39; N, 6.42.
Found: C, 82.28; H, 7.26; N, 6.37.
IR (KBr) cm-1: 3304, 2924, 1645, 1601, 1520, 1410, 1317, 1254, 831, 762, 698
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.61 (8H, s), 2.56-2.76 (6H, m), 2.92-3.03 (2H, m), 3.61 (2H, s), 7.23-7.61 (14H, m).
【０１２４】
実施例３３（化合物３３の製造）
Ｎ−［４−（１−ペルヒドロアゼピニルメチル）フェニル］−７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、ヨウ化メチル（６４μｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチル−メタノールで再結晶することにより、ヨウ化１−メチル−１−［４−（７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド）ベンジル］ペルヒドロアゼピニウム（１８０ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 197-199℃
元素分析 C31H35N2OI・0.5H2Oとして
Calcd: C, 63.37; H, 6.18; N, 4.77.
Found: C, 63.39; H, 6.31; N, 4.71.
IR (KBr) cm-1: 3427, 3267, 2937, 1660, 1593, 1520, 1481, 1417, 1313, 1250, 694
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.50-1.70 (4H, m), 1.80-1.96 (4H, m), 2.55-2.68 (2H, m), 2.83-2.97 (5H, m), 3.22-3.36 (2H, m), 3.40-3.60 (2H, m), 4.50 (2H, s), 7.30-7.70 (11H, m), 7.89 (2H, d, J=8.4Hz), 10.19 (1H, s).
【０１２５】
実施例３４（化合物３４の製造）
Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、１−エチルピペリジン（１５９μｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。この反応液に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、生じた沈殿物を濾取することにより、塩化１−エチル−１−［４−［７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド］ベンジル］ピペリジニウム（化合物３４）（１５６ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 207-209℃
元素分析 C32H37N2OClとして
Calcd: C, 76.70; H, 7.44; N, 5.59.
Found: C, 76.33; H, 7.22; N, 5.67.
IR (KBr) cm-1: 3440, 2945, 1651, 1595, 1520, 1416, 1321, 1248, 808
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J=6.0Hz), 1.60-1.90 (6H, m), 2.37 (3H, s), 2.68-2.92 (4H, m), 3.26-3.42 (4H, m), 3.52-3.70 (2H, m), 4.76 (2H, s), 7.11-7.23 (3H, m), 7.31-7.52 (6H, m), 7.90 (1H, s), 8.04 (2H, d, J=8.4Hz), 10.07 (1H, s).
【０１２６】
実施例３５（化合物３５の製造）
Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（３００ｍｇ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解させ、４−ベンジルピペリジン（４０８μｌ）を加え、１９時間加熱還流した。この反応液を室温に冷却した後、水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することにより、Ｎ−［４−（４−ベンジルピペリジノメチル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（化合物３５）（２５９ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 199-201℃
元素分析 C37H38N2Oとして
Calcd: C, 84.37; H, 7.27; N, 5.32.
Found: C, 84.34; H, 7.18; N, 5.39.
IR (KBr) cm-1: 3439, 2920, 1647, 1520, 1412, 1315, 808, 700
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.20-1.70 (5H, m), 1.80-1.97 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.53 (2H, d, J=6.2Hz), 2.65-2.78 (2H, m), 2.80-3.02 (4H, m), 3.45 (2H, s), 7.09-7.36 (11H, m), 7.40-7.63 (7H, m).
【０１２７】
実施例３６（化合物３６の製造）
Ｎ−［４−（４−ベンジルピペリジノメチル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、ヨウ化メチル（５３μｌ）を加え、室温で２３時間撹拌した。この反応液に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、生じた沈殿物を濾取することにより、ヨウ化４−ベンジル−１−メチル−１−［４−［７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド］ベンジル］ピペリジニウム（化合物３６）（１４１ｍｇ、異性体比１９：８１）を無色結晶として得た。
mp 209-212℃
元素分析 C38H41N2OI・0.5H2Oとして
Calcd: C, 67.35; H, 6.25; N, 4.13.
Found: C, 67.28; H, 6.33; N, 4.08.
IR (KBr) cm-1: 3439, 1659, 1593, 1520, 1416, 1317, 1250, 812
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.55-2.00 (5H, m), 2.35 (3H, s), 2.52-2.75 (4H, m), 2.80-3.00 (5H, m), 3.20-3.40 (4H, m), 4.49 (1.62H, s), 4.60 (0.38H, s), 7.13-7.60 (15H, m), 7.80-7.90 (2H, m), 10.15 (1H, s).
【０１２８】
実施例３７（化合物３７の製造）
Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、１−エチルペルヒドロアゼピン（９８ｍｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。この反応液に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、生じた沈殿物を濾取し、酢酸エチル−メタノールで再結晶することにより、塩化１−エチル−１−［４−［７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド］ベンジル］ペルヒドロアゼピニウム（化合物３７）（１３７ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 207-210℃
元素分析 C33H39N2OCl・0.5H2Oとして
Calcd: C, 75.62; H, 7.69; N, 5.34.
Found: C, 75.82; H, 7.69; N, 5.42.
IR (KBr) cm-1: 3431, 2931, 1653, 1597, 1520, 1325, 1255, 808
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.40 (3H, t, J=7.1Hz), 1.50-1.65 (4H, m), 1.70-1.90 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.55-2.67 (2H, m), 2.80-2.93 (2H, m), 3.12-3.35 (4H, m), 3.40-3.57 (2H, m), 4.47 (2H, s), 7.23-7.35 (3H, m), 7.50-7.60 (7H, m), 7.91 (2H, d, J=8.4Hz), 10.26 (1H, s).
【０１２９】
実施例３８（化合物３８の製造）
Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、１−プロピルペルヒドロアゼピン（１０９ｍｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。この反応液に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、生じた沈殿物を濾取することにより、塩化１−［４−［７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド］ベンジル］−１−プロピルペルヒドロアゼピニウム（化合物３８）（１６３ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 195-199℃
元素分析 C34H41N2OCl・0.5H2Oとして
Calcd: C, 75.88; H, 7.87; N, 5.21.
Found: C, 76.07; H, 7.83; N, 5.21.
IR (KBr) cm-1: 3423, 2937, 1651, 1595, 1520, 1317, 1250, 814
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 0.93 (3H, t, J=7.2Hz), 1.52-1.65 (4H, m), 1.75-1.93 (6H, m), 2.35 (3H, s), 2.55-2.68 (2H, m), 2.80-2.95 (2H, m), 3.00-3.13 (2H, m), 3.22-3.40 (2H, m), 3.40-3.58 (2H, m), 4.49 (2H, s), 7.23-7.35 (3H, m), 7.46-7.60 (7H, m), 7.90 (2H, d, J=8.0Hz), 10.22 (1H, s).
【０１３０】
実施例３９（化合物３９の製造）
Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、１−エチルペルヒドロアゾシン（１０９ｍｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。この反応液に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、生じた沈殿物を濾取し、酢酸エチル−メタノールで再結晶することにより、塩化１−エチル−１−［４−［７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド］ベンジル］ペルヒドロアゾシニウム（化合物３９）（１４２ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 197-199℃
元素分析 C34H41N2OCl・0.5H2Oとして
Calcd: C, 75,88; H, 7.87; N, 5.21.
Found: C, 75.67; H, 7.88; N, 5.30.
IR (KBr) cm-1: 3437, 2926, 1655, 1595, 1520, 1489, 1416, 1321, 1252, 812
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.30-2.00 (13H, m), 2.35 (3H, s), 2.55-2.70 (2H, m), 2.85-3.00 (2H, m), 3.05-3.50 (6H, m), 4.44 (2H, s), 7.20-7.37 (3H, m), 7.40-7.60 (7H, m), 7.92 (2H, d, J=8.6Hz), 10.28 (1H, s).
【０１３１】
実施例４０（化合物４０の製造）
Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ）をＴＨＦ（７ｍｌ）に溶解させ、１−メチルピペラジン（１２９μｌ）を加え、２４時間加熱還流した。この反応液を室温に冷却した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／トリエチルアミン＝２０／１）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することにより、７−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（４−メチル−１−ピペラジニルメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（化合物４０）（１０５ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 174-175℃
元素分析 C30H33N3Oとして
Calcd: C, 79.79; H, 7.37; N, 9.30.
Found: C, 79.43; H, 7.41; N, 9.28.
IR (KBr) cm-1: 3327, 2941, 2794, 1643, 1524, 1315, 1163, 1011, 808
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.29 (3H, s), 2.35-2.60 (8H, m), 2.40 (3H, s), 2.65-2.78 (2H, m), 2.90-3.02 (2H, m), 3.48 (2H, s), 7.20-7.35 (6H, m),
7.39-7.63 (7H, m).
【０１３２】
実施例４１（化合物４１の製造）
Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（９７ｍｇ）と炭酸カリウム（２６８ｍｇ）を加え、室温で１３時間撹拌した。この反応液に水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、Ｎ−［４−［１−（２−メトキシフェニル）−４−ピペラジニルメチル］フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（化合物４１）（１４２ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 202-205℃
元素分析 C36H37N3O2として
Calcd: C, 79.53; H, 6.86; N, 7.73.
Found: C, 79.28; H, 6.68; N, 7.66.
IR (KBr) cm-1: 3350, 2933, 2812, 1649, 1595, 1520, 1500, 1313, 1240, 812, 746
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.40 (3H, s), 2.60-2.75 (6H, m), 2.90-3.12 (6H, m), 3.57 (2H, s), 3.86 (3H, s), 6.80-7.03 (4H, m), 7.20-7.28 (3H, m), 7.30-7.38 (3H, m), 7.40-7.51 (4H, m), 7.53-7.63 (3H, m).
【０１３３】
実施例４２（化合物４２の製造）
Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ）をＴＨＦ（７ｍｌ）に溶解させ、１−（２−ピリミジル）ピペラジン（１９０ｍｇ）を加え、２４時間加熱還流した。この反応液を室温に冷却した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することにより、７−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−［１−（２−ピリミジル）−４−ピペラジニルメチル］フェニル］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（化合物４２）（１６６ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 203-204℃
元素分析 C33H33N5Oとして
Calcd: C, 76.87; H, 6.45; N, 13.58.
Found: C, 76.77; H, 6.40; N, 13.60.
IR (KBr) cm-1: 3367, 2935, 1649, 1585, 1516, 1448, 1358, 1313, 1255, 984, 808
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.40 (3H, s), 2.47-2.54 (4H, m), 2.65-2.78 (2H, m), 2.93-3.03 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.79-3.87 (4H, m), 6.47 (1H, t, J=4.8Hz), 7.23-7.28 (3H, m), 7.30-7.38 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 7.54-7.62 (3H, m), 8.30 (2H, d J=4.8Hz).
【０１３４】
実施例４３（化合物４３の製造）
Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、１−ベンズヒドリルピペラジン（１２７ｍｇ）と炭酸カリウム（２６８ｍｇ）を加え、室温で２４時間撹拌した。この反応液に水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアセトン−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、Ｎ−［４−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニルメチル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（化合物４３）（１４０ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 217-218℃
元素分析 C42H41N3Oとして
Calcd: C, 83.55; H, 6.84; N, 6.96.
Found: C, 83.25; H, 6.86; N, 7.06.
IR (KBr) cm-1: 3417, 2954, 2812, 1659, 1618, 1520, 1410, 1313, 1007, 810, 706
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 2.20-2.65 (13H, m), 2.80-2.93 (2H, m), 3.42 (s, 2H), 4.26 (1H, s), 7.10-7.70 (22H, m), 9.90 (1H, s).
【０１３５】
実施例４４（化合物４４の製造）
Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、１−（２−フロイル）ピペラジン塩酸塩（１０９ｍｇ）と炭酸カリウム（２６８ｍｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。この反応液に水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、Ｎ−［４−［１−（２−フロイル）−４−ピペラジニルメチル］フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（化合物４４）（１１２ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
IR (KBr) cm-1: 3309, 2920, 1618, 1518, 1489, 1437, 1313, 1184, 1001, 812, 754
元素分析 C34H33N3O3として
Calcd: C, 76.81; H, 6.26; N, 7.90.
Found: C, 76.60; H, 6.02; N, 7.61.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.40 (3H, s), 2.43-2.55 (4H, m), 2.65-2.78 (2H, m), 2.90-3.03 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.73-3.87 (4H, m), 6.44-6.49 (1H, m), 6.98 (1H, d, J=3.2Hz), 7.20-7.68 (14H, m).
【０１３６】
実施例４５（化合物４５の製造）
Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン（１３８ｍｇ）と炭酸カリウム（２６８ｍｇ）を加え、室温で４８時間撹拌した。この反応液に水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、Ｎ−［４−［１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−４−ピペラジニルメチル］フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（化合物４５）（１５５ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
mp 143-144℃
元素分析 C39H43N3O4として
Calcd: C, 75.82; H, 7.02; N, 6.80.
Found: C, 75.74; H, 6.85; N, 6.75.
IR (KBr) cm-1: 3425, 2935, 2806, 1649, 1593, 1520, 1458, 1421, 1313, 1236, 1128, 1009, 810
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.40 (3H, s), 2.40-2.55 (8H, m), 2.65-2.77 (2H, m), 2.90-3.03 (2H, m), 3.45 (2H, s), 3.51 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.86 (6H, s), 6.56 (2H, s), 7.20-7.36 (6H, m), 7.40-7.62 (7H, m).
【０１３７】
実施例４６（化合物４６の製造）
Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ）をＴＨＦ（７ｍｌ）に溶解させ、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１４２μｌ）を加え、２２時間加熱還流した。この反応液を室温に冷却した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することにより、Ｎ−［４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペラジニルメチル］フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（化合物４６）（１５８ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 185-187℃
元素分析 C31H35N3O2・0.3H2Oとして
Calcd: C, 76.45; H, 7.37; N, 8.63.
Found: C, 76.64; H, 7.13; N, 8.35.
IR (KBr) cm-1: 3319, 2937, 2816, 1649, 1597, 1520, 1412, 1317, 812
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.40 (3H, s), 2.43-2.61 (10H, m), 2.65-2.78 (2H, m), 2.92-3.03 (2H, m), 3.50 (2H, s), 3.61 (2H, t, J=5.5Hz), 7.21-7.36 (6H, m), 7.40-7.63 (7H, m).
【０１３８】
実施例４７（化合物４７の製造）
Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ）をＴＨＦ（７ｍｌ）に溶解させ、３−アミノピリジン（１０９ｍｇ）を加え、４５時間加熱還流した。この反応液を室温に冷却した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３／１）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することにより、７−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−［Ｎ−（３−ピリジル）アミノメチル］フェニル］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（化合物４７）（１４ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 212-214℃
IR (KBr) cm-1: 3383, 3022, 1655, 1591, 1516, 1412, 1315, 1254, 808, 708
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.40 (3H, s), 2.66-2.78 (2H, m), 2.92-3.03 (2H, m), 4.05-4.18 (1H, br), 4.30-4.37 (2H, m), 6.88 (1H, ddd, J=1.4, 2.8, 8.0Hz), 7.08 (1H, dd, J=4.8, 8.0Hz), 7.23-7.30 (3H, m), 7.32-7.39 (3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 7.58-7.65 (3H, m), 7.98 (1H, dd, J=1.4, 4.8Hz), 8.09 (1H, d, J=2.8Hz).
【０１３９】
実施例４８（化合物４８の製造）
Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、２−アミノ−１，３−プロパンジオール（１０６ｍｇ）を加え、室温で７２時間撹拌した。この反応液に水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、Ｎ−［４−［（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）アミノメチル］フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（化合物４８）（６０ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 189-193℃
元素分析 C28H30N2O3として
Calcd: C, 75.99; H, 6.83; N, 6.33.
Found: C, 75.64; H, 6.86; N, 6.11.
IR (KBr) cm-1: 3332, 2931, 1649, 1620, 1597, 1520, 1412, 1319, 1255, 1045, 812
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 2.35 (3H, s), 2.53-2.65 (2H, m), 2.80-2.93 (2H, m), 3.28-3.45 (5H, m), 3.73 (2H, s), 4.43 (2H, s), 7.20-7.35 (5H, m), 7.43-7.59 (5H, m), 7.67 (2H, d, J=8.4Hz), 9.90 (1H, s).
【０１４０】
実施例４９（化合物４９の製造）
Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（３００ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、４−ヒドロキシピペリジン（２３５ｍｇ）を加え、２４時間加熱還流した。この反応液を室温に冷却した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することにより、Ｎ−［４−（４−ヒドロキシピペリジノメチル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（化合物４９）（２７１ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 223-224℃
元素分析 C30H32N2O2として
Calcd: C, 79.61; H, 7.13; N, 6.19.
Found: C, 79.54; H, 7.00; N, 6.15.
IR (KBr) cm-1: 3321, 2937, 1651, 1622, 1597, 1520, 1412, 1319, 1070, 812
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.28-1.47 (2H, m), 1.63-1.78 (2H, m), 1.88-2.08 (2H, m), 2.25-2.70 (7H, m), 2.80-2.92 (2H, m), 3.23-3.50 (2H, m), 4.50-4.58 (1H, m), 7.17-7.33 (5H, m), 7.45 (1H, s), 7.48-7.60 (4H, m), 7.67 (2H, d, J=8.0Hz), 9.92 (1H, s).
【０１４１】
実施例５０（化合物５０の製造）
Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（３００ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、チオモルホリン（２３３μｌ）を加え、２０時間加熱還流した。この反応液を室温に冷却した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することにより、７−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（チオモルホリノメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（化合物５０）（３０９ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 178-180℃
元素分析 C29H30N2OSとして
Calcd: C, 76.61; H, 6.65; N, 6.16.
Found: C, 76.39; H, 6.71; N, 5.94.
IR (KBr) cm-1: 3307, 2910, 2810, 1648, 1599, 1520, 1412, 1315, 1257, 8061H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.40 (3H, s), 2.57-2.75 (10H, m), 2.90-3.03 (2H, m), 3.50 (2H, s), 7.22-7.62 (13H, m).
【０１４２】
実施例５１（化合物５１の製造）
Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（３００ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、ジエタノールアミン（２２２μｌ）を加え、３４時間加熱還流した。この反応液を室温に冷却した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／トリエチルアミン＝１０／１）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することにより、Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル］フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（化合物５１）（１４８ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 150-151℃
元素分析 C29H32N2O3として
Calcd: C, 76.29; H, 7.06; N, 6.14.
Found: C, 75.90; H, 7.10; N, 6.18.
IR (KBr) cm-1: 3307, 2943, 1645, 1599, 1524, 1412, 1321, 1255, 1036, 804
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.40 (3H, s), 2.64-2.75 (6H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.58-3.70 (6H, m), 7.20-7.37 (6H, m), 7.40-7.51 (4H, m), 7.58 (2H, d, J=8.4Hz), 7.67-7.77 (1H, m).
【０１４３】
実施例５２（化合物５２の製造）
Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させ、ピリジン（９４μｌ）を加え、７０℃で２４時間撹拌した。この反応液に水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を室温で３時間放置した後、生じた沈殿物を濾取し、酢酸エチル−メタノールで再結晶することにより、塩化１−［７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド）ベンジル］ピリジニウム（化合物５２）（７４ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
元素分析 C30H27N2OCl・0.5H2Oとして
Calcd: C, 75.70; H, 5.93; N, 5.88.
Found: C, 75.83; H, 6.02; N, 5.63.
IR (KBr) cm-1: 3413, 1655, 1595, 1518, 1414, 1317, 1248, 810
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 2.35 (3H, s), 2.55-2.67 (2H, m), 2.80-2.93 (2H, m), 5.85 (2H, s), 7.24-7.34 (3H, m), 7.50-7.60 (7H, m), 7.85 (2H, d, J=8.6Hz), 8.14-8.25 (2H, m), 8.64 (1H, t, J=7.7Hz), 9.20-9.30 (2H, m),
10.18 (1H, s).
【０１４４】
実施例５３（化合物５３の製造）
Ｎ−（４−クロロメチルフェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド （０．２ｇ）、ナトリウム シクロヘキシル スルフィド（０．０８ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（シクロヘキシルチオメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物５３）（０．１９ｇ）を無色結晶として得た。
mp 161-162℃.
1H-NMR (δppm, CDCl3): 1.23-1.42 (6H, m), 1.63-1.75 (2H, m), 1.92-2.05 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.49-2.59 (1H, m), 3.07 (2H, t, J=4.5Hz), 3.73 (2H, s), 4.36 (2H, t, J=4.5Hz), 7.06 (1H, d, J=8.2Hz), 7.22-7.34 (5H, m), 7.44-7.59 (7H, m).
IR(KBr) ν: 2928, 2851, 1651cm-1.
Anal. for C31H33NO2S:
Calcd. C,76.98; H,6.88; N,2.90.
Found C,76.65; H,6.59; N,3.09.
【０１４５】
実施例５４（化合物５４の製造）
３，４−ジヒドロ−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシピペリジノメチル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）ナフタレン−２−カルボキサミド（１３０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、ヨウ化メチル（５４μｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。この反応液に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、生じた沈殿物を濾取し、酢酸エチル−メタノールで再結晶することにより、ヨウ化４−ヒドロキシ−１−メチル−１−［４−［７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド］ベンジル］ピペリジニウム（化合物５４）（１３８ｍｇ、異性体比５８：４２）を無色結晶として得た。
mp 157-161℃
元素分析 C31H35N2O2I・0.5H2Oとして
Calcd: C, 61.69; H, 6.01; N, 4.64.
Found: C, 61.75; H, 5.84; N, 4.64.
IR (KBr) cm-1: 3396, 1655, 1595, 1520, 1416, 1319, 1250, 812
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.65-1.90 (2H, m), 1.96-2.20 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.55-2.68 (2H, m), 2.82-3.00 (5H, m), 3.10-3.57 (4H, m), 3.70-3.90 (1H, m), 4.50-4.60 (2H, m), 5.05 (0.42H, d, J=2.8Hz), 5.12 (0.58H, d, J=3.6Hz), 7.22-7.35 (3H, m), 7.42-7.60 (7H, m), 7.83-7.93 (2H, m), 10.18 (1H, s).
【０１４６】
実施例５５（化合物５５の製造）
７−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（チオモルホリノメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１６０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、ヨウ化メチル（６６μｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。この反応液に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、生じた沈殿物を濾取し、酢酸エチル−メタノールで再結晶することにより、ヨウ化４−メチル−４−［４−［７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド］ベンジル］チオモルホリニウム（化合物５５）（１６５ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 183-185℃
元素分析 C30H33N2OSI・0.2H2Oとして
Calcd: C, 60.04; H, 5.61; N, 4.67.
Found: C, 59.91; H, 5.52; N, 4.66.
IR (KBr) cm-1: 3423, 1651, 1597, 1520, 1416, 1319, 1250, 812
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 2.35 (3H, s), 2.55-2.68 (2H, m), 2.83-3.30 (9H, m), 3.40-3.65 (4H, m), 4.62 (2H, s), 7.25-7.35 (3H, m), 7.45-7.61 (7H, m), 7.90 (2H, d, J=8.6Hz), 10.19 (1H, s).
【０１４７】
実施例５６（化合物５６の製造）
Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル］フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、ヨウ化メチル（４１μｌ）を加え、室温で２２時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチル−メタノールで再結晶することにより、ヨウ化ビス（２−ヒドロキシエチル）メチル［４−［７−（４−メチルフェニル）−３，４−ナフタレン−２−カルボキサミド］ベンジル］アンモニウム（化合物５６）（１０１ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
元素分析 C30H35N2O3I・0.5H2Oとして
Calcd: C, 59.31; H, 5.97; N, 4.61.
Found: C, 59.19; H, 5.74; N, 4.68.
IR (KBr) cm-1: 3365, 1651, 1593, 1520, 1416, 1319, 1250, 810
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 2.35 (3H, s), 2.55-2.67 (2H, m), 2.84-3.01 (5H, m), 3.27-3.55 (4H, m), 3.88-3.98 (4H, m), 4.62 (2H, s), 5.33 (2H, t, J=4.8Hz), 7.25-7.35 (3H, m), 7.47-7.60 (7H, m), 7.88 (2H, d, J=8.4Hz),
10.18 (1H, s).
【０１４８】
実施例５７（化合物５７の製造）
（Ｅ）−Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）桂皮アミド（２００ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピペラジン（１５８ｍｇ）と炭酸カリウム（３８２ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。この反応液に水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、（Ｅ）−Ｎ−［４−［１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−４−ピペラジニルメチル］フェニル］−３−（４−メチルフェニル）桂皮アミド（化合物５７）（２６６ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 204-207℃
元素分析 C35H35N3O3・0.5H2Oとして
Calcd: C, 75.79; H, 6.54; N, 7.58.
Found: C, 76.19; H, 6.48; N, 7.83.
IR (KBr) cm-1: 2939, 2806, 1664, 1626, 1524, 1491, 1246, 1041, 1007, 970, 824, 795
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.30-2.60 (8H, m), 2.41 (3H, s), 3.41 (2H, s), 3.48 (2H, s), 5.93 (2H, s), 6.61 (1H, d, J=15.6Hz), 6.73 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.23-7.32 (4H, m), 7.35-7.60 (8H, m), 7.72 (1H, s), 7.81 (1H, d, J=15.6Hz).
【０１４９】
実施例５８（化合物５８の製造）
７−フェニルナフタレン−２−カルボン酸（３５０ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、塩化オキサリル（１８４μｌ）とＤＭＦ１滴を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、室温で１−（４−アミノベンジル）ピペリジン（２９５ｍｇ）とトリエチルアミン（２３７μｌ ）を加えた。この反応液を室温で２時間撹拌した後、水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、Ｎ−［４−（ピペリジノメチル）フェニル］−７−フェニルナフタレン−２−カルボキサミド（化合物５８）（４９１ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
mp 177-178℃
元素分析 C29H28N2O・0.2H2Oとして
Calcd: C, 82.12; H, 6.75; N, 6.60.
Found: C, 82.26; H, 6.80; N, 6.62.
IR (KBr) cm-1: 3313, 2933, 1649, 1527, 1317, 849, 754, 692
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.37-1.65 (6H, m), 2.35-2.45 (4H, m), 3.48 (2H, s), 7.33-7.57 (5H, m), 7.62-7.77 (4H, m), 7.83-8.01 (5H, m), 8.15 (1H, s), 8.44 (1H, s).
【０１５０】
実施例５９（化合物５９の製造）
Ｎ−［４−（ピペリジノメチル）フェニル］−７−フェニルナフタレン−２−カルボキサミド（３００ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、ヨウ化メチル（１３３μｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチルで再結晶することにより、ヨウ化１−［４−（７−フェニルナフタレン−２−カルボキサミド）ベンジル］−１−メチルピペリジニウム（化合物５９）（３７４ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
mp 203-207℃
元素分析 C30H31N2OI・1.0H2Oとして
Calcd: C, 62.07; H, 5.73; N, 4.83.
Found: C, 61.82; H, 5.43; N, 4.87.
IR (KBr) cm-1: 3450, 1655, 1597, 1520, 1417, 1317, 1250, 700
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.40-2.00 (6H, m), 2.94 (3H, s), 3.25-3.40 (4H, m), 4.56 (2H, s), 7.40-7.60 (5H, m), 7.84-7.89 (2H, m), 7.95-8.17 (6H, m), 8.40 (1H, s), 8.66 (1H, s), 10.68 (1H, s).
【０１５１】
実施例６０（化合物６０の製造）
５−（４−メチルフェニル）インデン−２−カルボン酸（５００ｍｇ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解させ、塩化オキサリル（２６２μｌ）とＤＭＦ１滴を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解させ、室温で１−（４−アミノベンジル）ピペリジン（４１９ｍｇ）とトリエチルアミン（３３６μｌ）を加えた。この反応液を室温で１６時間撹拌した後、水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することにより、Ｎ−［４−（ピペリジノメチル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）インデン−２−カルボキサミド（化合物６０）（５４９ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 219-220℃
元素分析 C29H30N2Oとして
Calcd: C, 82.43; H, 7.16; N, 6.63.
Found: C, 82.17; H, 7.13; N, 6.56.
IR (KBr) cm-1: 3346, 2935, 1645, 1597, 1516, 1408, 1315, 1250, 808
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.34-1.57 (6H, m), 2.25-2.40 (7H, m), 3.30-3.43 (2H, m), 3.80-3.90 (2H, m), 7.20-7.32 (4H, m), 7.56-7.68 (4H, m), 7.72 (2H, d, J=8.4Hz), 7.83 (2H, s), 9.96 (1H, s).
【０１５２】
実施例６１（化合物６１の製造）
Ｎ−［４−（ピペリジノメチル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）インデン−２−カルボキサミド（４００ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、ヨウ化メチル（１７７μｌ）を加え、室温で８６時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチルで再結晶することにより、ヨウ化１−［４−［５−（４−メチルフェニル）インデン−２−カルボキサミド］ベンジル］−１−メチルピペリジニウム（化合物６１）（５１６ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
mp 199-201℃
元素分析 C30H33N2OI・0.5H2Oとして
Calcd: C, 62.83; H, 5.98; N, 4.88.
Found: C, 62.56; H, 5.87; N, 4.97.
IR (KBr) cm-1: 3450, 2947, 1651, 1595, 1520, 1416, 1322, 1246, 808
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.40-2.00 (6H, m), 2.36 (3H, s), 2.92 (3H, s), 3.20-3.40 (4H, m), 3.80-3.90 (2H, m), 4.54 (2H, s), 7.30 (2H, d, J=8.0Hz), 7.52 (2H, d, J=8.0Hz), 7.55-7.70 (4H, m), 7.85-7.97 (4H, m), 10.20-10.25 (1H, m).
【０１５３】
実施例６２（化合物６２の製造）
（Ｅ）−Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）桂皮アミド（２００ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン二塩酸塩（１９０ｍｇ）と炭酸カリウム（３８２ｍｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。この反応液に水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、（Ｅ）−Ｎ−［４−［１−（４−メトキシフェニル）−４−ピペラジニルメチル］フェニル］−３−（４−メチルフェニル）桂皮アミド（化合物６２）（２２４ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 207-208℃
元素分析 C34H35N3O2として
Calcd: C, 78.89; H, 6.81; N, 8.12.
Found: C, 78.59; H, 6.65; N, 8.13.
IR (KBr) cm-1: 2937, 2812, 1662, 1626, 1512, 1248, 820, 795
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.41 (3H, s), 2.56-2.65 (4H, m), 3.04-3.13 (4H, m), 3.54 (2H, s), 3.76 (3H, s), 6.61 (1H, d, J=15.6Hz), 6.78-6.94 (4H, m), 7.23-7.63 (12H, m), 7.73 (1H, s), 7.82 (1H, d, J=15.6Hz).
【０１５４】
実施例６３（化合物６３の製造）
（Ｅ）−Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）桂皮アミド（２００ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルメチルアミン（１３２μｌ）と炭酸カリウム（３８２ｍｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した。この反応液に水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより無色アモルファスを得た。これを酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液（０．５ｍｌ）を加えた。生じた沈殿物を濾取し、酢酸エチル−メタノールで再結晶することにより、（Ｅ）−Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアミノメチル］フェニル］−３−（４−メチルフェニル）桂皮アミド塩酸塩（化合物６３）（２４５ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 214-217℃
元素分析 C34H36N2O3・1.0HClとして
Calcd: C, 73.30; H, 6.69; N, 5.03; Cl, 6.36.
Found: C, 73.00; H, 6.66; N, 4.99; Cl, 6.20.IR (KBr) cm-1: 3427, 2941, 1682, 1601, 1518, 1417, 1344, 1259, 1174, 1026, 793
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 2.37 (3H, s), 2.66-2.75 (3H, m), 2.95-3.40 (4H, m), 3.73 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.15-4.28 (1H, m), 4.32-4.46 (1H, m), 6.77 (1H, dd, J=1.8, 8.2Hz), 6.84-6.94 (2H, m), 7.02 (1H, d, J=16.0Hz), 7.31 (2H, d, J=7.8Hz), 7.48-7.75 (8H, m), 7.79-7.93 (3H, m), 10.56 (2H, s).
【０１５５】
実施例６４（化合物６４の製造）
（Ｅ）−Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）桂皮アミド（２００ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、メチルアミノアセトニトリル塩酸塩（７７ｍｇ）と炭酸カリウム（３８２ｍｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。この反応液に水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、（Ｅ）−Ｎ−［４−［Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチルアミノメチル］フェニル］−３−（４−メチルフェニル）桂皮アミド（化合物６４）（１２９ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 163-165℃
元素分析 C26H25N3O・0.1H2Oとして
Calcd: C, 78.60; H, 6.39; N, 10.58.
Found: C, 78.44; H, 6.32; N, 10.35.
IR (KBr) cm-1: 3250, 3055, 1662, 1626, 1599, 1535, 1516, 1412, 1344, 1184, 982, 822, 791
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.42 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.46 (2H, s), 3.59 (2H, s), 6.61 (1H, d, J=15.4Hz), 7.23-7.65 (12H, m), 7.74 (1H, s), 7.83 (1H, d, J=15.4Hz).
【０１５６】
実施例６５（化合物６５の製造）
（Ｅ）−Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）桂皮アミド（２００ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、イミダゾール（４９ｍｇ）と炭酸カリウム（３８２ｍｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。この反応液に水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、（Ｅ）−Ｎ−［４−［（イミダゾール−１−イル）メチル］フェニル］−３−（４−メチルフェニル）桂皮アミド（化合物６５）（９０ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 198-200℃
元素分析 C26H23N3O・0.3H2Oとして
Calcd: C, 78.29; H, 5.96; N, 10.53.
Found: C, 78.26; H, 5.92; N, 10.17.
IR (KBr) cm-1: 3026, 1674, 1628, 1601, 1539, 1518, 1416, 1342, 1182, 1080, 787
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.41 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.67 (1H, d, J=15.4Hz), 6.91 (1H, s), 7.09-7.16 (3H, m), 7.23-7.30 (2H, m), 7.35-7.66 (8H, m), 7.72 (1H, s), 7.82 (1H, d, J=15.4Hz), 8.00 (1H, br s).
【０１５７】
実施例６６（化合物６６の製造）
（Ｅ）−Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）桂皮アミド（２００ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（１９１ｍｇ）を加え、室温で７２時間撹拌した。この反応液に水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、（Ｅ）−Ｎ−［４−［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジノメチル］フェニル］−３−（４−メチルフェニル）桂皮アミド（化合物６６）（１６０ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 153-154℃
元素分析 C29H32N2O2・0.1H2Oとして
Calcd: C, 78.74; H, 7.34; N, 6.33.
Found: C, 78.51; H, 7.32; N, 6.25.
IR (KBr) cm-1: 3290, 2924, 1664, 1626, 1603, 1543, 1514, 1412, 1346, 1186, 789
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.50-1.90 (3H, m), 2.05-2.35 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.50-2.63 (1H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 3.46 (2H, s), 3.50-3.71 (2H, m), 6.65 (1H, d, J=15.6Hz), 7.23-7.31 (4H, m), 7.36-7.61 (7H, m), 7.70-7.87 (3H, m).
【０１５８】
実施例６７（化合物６７の製造）
（Ｅ）−Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）桂皮アミド（２００ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、３−ヒドロキシピペリジン（１６８ｍｇ）を加え、室温で１３時間撹拌した。この反応液に水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、（Ｅ）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシピペリジノメチル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）桂皮アミド（化合物６７）（１７４ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 132-134℃
元素分析 C28H30N2O2として
Calcd: C, 78.84; H, 7.09; N, 6.57.
Found: C, 78.58; H, 7.08; N, 6.54.
IR (KBr) cm-1: 3427, 2937, 1660, 1628, 1601, 1539, 1412, 1344, 1184, 791
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.28-1.90 (6H, m), 2.36 (3H, s), 2.59-2.68 (1H, m), 2.72-2.85 (1H, m), 3.33 (2H, s), 4.56 (1H, d, J=4.8Hz), 6.93 (1H, d, J=15.8Hz), 7.20-7.35 (4H, m), 7.46-7.71 (8H, m), 7.89 (1H, s), 10.19 (1H, s).
【０１５９】
実施例６８（化合物６８の製造）
（Ｅ）−Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）桂皮アミド（２００ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、２−ピペリジンメタノール（１９１ｍｇ）を加え、室温で１３時間撹拌した。この反応液に水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、（Ｅ）−Ｎ−［４−［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノメチル］フェニル］−３−（４−メチルフェニル）桂皮アミド（化合物６８）（１２０ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 137-139℃
元素分析 C29H32N2O2として
Calcd: C, 79.06; H, 7.32; N, 6.36.
Found: C, 78.73; H, 7.38; N, 6.37.
IR (KBr) cm-1: 3325, 2922, 1664, 1630, 1601, 1531, 1412, 1338, 1174, 974, 793
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.30-1.80 (6H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.40-2.57 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.82-2.93 (1H, m), 3.33 (1H, d, J=13.5Hz), 3.53 (1H, dd, J=4.0, 10.8Hz), 3.88 (1H, dd, J=4.0, 10.8Hz), 4.04 (1H, d, J=13.5Hz), 6.61 (1H, d, J=15.4Hz), 7.23-7.33 (4H, m), 7.37-7.62 (8H, m), 7.74 (1H, s), 7.82 (1H, d, J=15.4Hz).
【０１６０】
実施例６９（化合物６９の製造）
（Ｅ）−Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）桂皮アミド（２００ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（２１４ｍｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。この反応液に水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、（Ｅ）−Ｎ−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジノメチル］フェニル］−３−（４−メチルフェニル）桂皮アミド（化合物６９）（２０２ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 142-143℃
元素分析 C30H34N2O2として
Calcd: C, 79.26; H, 7.54; N, 6.16.
Found: C, 79.00; H, 7.27; N, 6.19.
IR (KBr) cm-1: 3300, 2935, 1666, 1628, 1603, 1541, 1516, 1412, 1344, 1182, 789
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.30-2.13 (8H, m), 2.20-2.35 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.73-2.87 (1H, m), 2.92-3.07 (1H, m), 3.48 (1H, d, J=13.0Hz), 3.70-3.83 (1H, m), 3.90-4.02 (1H, m), 4.14 (1H, d, J=13.0Hz), 6.65 (1H, d, J=15.4Hz), 7.23-7.33 (4H, m), 7.38-7.64 (7H, m), 7.72-7.87 (3H, m).
【０１６１】
実施例７０（化合物７０の製造）
３−（４−メチルフェニル）けい皮酸（０．４８ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、塩化オキサリル（０．３５ｍｌ）とＤＭＦ１滴を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、室温で１−（４−アミノベンジル）ピペリジン（０．３８ｇ）とトリエチルアミン（０．３４ｍｌ）を加えた。この反応液を室温で２時間撹拌した後、水（１５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、（Ｅ）−Ｎ−［４−（ピペリジノメチル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）けい皮アミド（化合物７０）（０．６０ｇ）を淡黄色結晶として得た。
mp 154-156℃
元素分析 C28H30N2O・0.4H2Oとして
Calcd: C, 80.50; H, 7.43; N, 6.71.
Found: C, 80.60; H, 7.28; N, 6.52.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.44 (2H, m), 1.58 (4H, m), 2.39 (4H, m), 2.41 (3H, s), 3.47 (2H, s), 6.61 (1H, d, J=15.6Hz), 7.25-7.60 (12H, m), 7.73 (1H, s), 7.82 (1H, d, J=15.6Hz).
【０１６２】
実施例７１（化合物７１の製造）
３−（２−メチルフェニル）けい皮酸（０．４８ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、塩化オキサリル（０．３５ｍｌ）とＤＭＦ１滴を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、室温で１−（４−アミノベンジル）ピペリジン（０．３８ｇ）とトリエチルアミン（０．３４ｍｌ）を加えた。この反応液を室温で２時間撹拌した後、水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで洗浄し、（Ｅ）−Ｎ−［４−（ピペリジノメチル）フェニル］−３−（２−メチルフェニル）けい皮アミド（化合物７１）（０．７５ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
元素分析 C28H30N2O・0.5H2Oとして
Calcd: C, 80.16; H, 7.45; N, 6.68.
Found: C, 80.15; H, 7.38; N, 6.64.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.45 (2H, m), 1.58 (4H, m), 2.27 (3H, s), 2.39 (2H, m), 3.47 (2H, s), 6.58 (1H, d, J=15.4Hz), 7.24-7.35 (7H, m), 7.39-7.58 (6H, m), 7.80 (1H, d, J=15.6Hz).
【０１６３】
実施例７２（化合物７２の製造）
（Ｅ）−Ｎ−［４−（ピペリジノメチル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）けい皮アミド（０．４１ｇ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解させ、ヨウ化メチル（０．４３ｇ）を加え、室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチルで結晶化することにより、ヨウ化（Ｅ）−１−メチル−１−［４−（３−（４−メチルフェニル）けい皮アミド）ベンジル］ピペリジニウム（化合物７２）（０．５１ｇ）を淡黄色結晶として得た。
mp 176-178℃
元素分析 C29H33N2OI・1.5H2O として
Calcd: C, 60.10; H, 6.26; N, 4.83.
Found: C, 60.19; H, 6.25; N, 4.95.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.62 (2H, m), 1.88 (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.36 (4H, m), 4.55 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=15.8Hz), 7.31 (2H, d, J=7.6Hz), 7.50-7.90 (11H, m), 10.44 (1H, s).
【０１６４】
実施例７３（化合物７３の製造）
（Ｅ）−Ｎ−［４−（ピペリジノメチル）フェニル］−３−（２−メチルフェニル）けい皮アミド（０．６２ｇ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解させ、ヨウ化メチル（０．６４ｇ）を加え、室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチルで固化することにより、ヨウ化（Ｅ）−１−メチル−１−［４−（３−（２−メチルフェニル）けい皮アミド）ベンジル］ピペリジニウム（化合物７３）（０．７９ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
元素分析 C29H33N2OI・1.5H2O として
Calcd: C, 60.10; H, 6.26; N, 4.83.
Found: C, 60.00; H, 6.11; N, 5.00.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.62 (2H, m), 1.88 (4H, m), 2.27 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.32 (4H, m), 4.56 (2H, s), 6.94 (1H, d, J=15.6Hz), 7.27-7.73 (11H, m), 7.84 (2H, d, J=8.4Hz), 10.40 (1H, s).
【０１６５】
実施例７４（化合物７４の製造）
３−（２，５−ジメチルフェニル）けい皮酸（０．５０ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、塩化オキサリル（０．３５ｍｌ）とＤＭＦ１滴を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、室温で１−（４−アミノベンジル）ピペリジン（０．３８ｇ）とトリエチルアミン（０．３４ｍｌ）を加えた。この反応液を室温で２時間撹拌した後、水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで洗浄し、（Ｅ）−Ｎ−［４−（ピペリジノメチル）フェニル］−３−（２，５−ジメチルフェニル）けい皮アミド（化合物７４）（０．７５ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
元素分析 C29H32N2O・0.5H2Oとして
Calcd: C, 80.33; H, 7.67; N, 6.46.
Found: C, 80.25; H, 7.34; N, 6.68.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.44 (2H, m), 1.61 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.47 (4H, m), 3.55 (2H, s), 6.61 (1H, d, J=15.4Hz), 7.05-7.20 (3H, m), 7.28-7.60 (8H, m), 7.71 (1H, s), 7.79 (1H, d, J=15.4Hz).
【０１６６】
実施例７５（化合物７５の製造）
３−（３−ニトロフェニル）けい皮酸（０．５４ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、塩化オキサリル（０．３５ｍｌ）とＤＭＦ１滴を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、室温で１−（４−アミノベンジル）ピペリジン（０．３８ｇ）とトリエチルアミン（０．３４ｍｌ）を加えた。この反応液を室温で２時間撹拌した後、水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルで再結晶することにより、（Ｅ）−Ｎ−［４−（ピペリジノメチル）フェニル］−３−（３−ニトロフェニル）けい皮アミド（化合物７５）（０．６５ｇ）を淡黄色結晶として得た。
mp 178-179℃
元素分析 C27H27N3O3・0.5H2Oとして
Calcd: C, 71.98; H, 6.26; N, 9.33.
Found: C, 71.69; H, 6.38; N, 9.44.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.51 (6H, m), 2.33 (4H, m), 3.39 (2H, s), 6.96 (1H, d, J=15.8Hz), 7.24 (2H, d, J=8.0Hz), 7.59-7.83 (7H, m), 8.02 (1H, s), 8.18-8.30 (2H, m), 8.52 (1H, s), 10.18 (1H, s).
【０１６７】
実施例７６（化合物７６の製造）
（Ｅ）−Ｎ−［４−（ピペリジノメチル）フェニル］−３−（２，５−ジメチルフェニル）けい皮アミド（０．６０ｇ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解させ、ヨウ化メチル（０．６０ｇ）を加え、室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチルで結晶化することにより、ヨウ化（Ｅ）−１−メチル−１−［４−（３−（２，５−ジメチルフェニル）けい皮アミド）ベンジル］ピペリジニウム（化合物７６）（０．６６ｇ）を淡黄色結晶として得た。
mp 145-147℃
元素分析 C30H35N2OI・1.5H2O として
Calcd: C, 60.71; H, 6.45; N, 4.72.
Found: C, 61.06; H, 6.10; N, 4.74.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.62 (2H, m), 1.88 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.33 (4H, m), 4.55 (2H, s), 6.92 (1H, d, J=15.8Hz), 7.07 (1H, s), 7.15 (2H, ABq, J=7.6Hz), 7.37 (1H, d, J=7.4Hz), 7.48-7.60 (5H, m), 7.67 (1H, d, J=15.6Hz), 7.84 (2H, d, J=8.4Hz), 10.39 (1H, s).
【０１６８】
実施例７７（化合物７７の製造）
（Ｅ）−Ｎ−［４−（ピペリジノメチル）フェニル］−３−（３−ニトロフェニル）けい皮アミド（０．５９ｇ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解させ、ヨウ化メチル（０．５７ｇ）を加え、室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチルで結晶化することにより、ヨウ化（Ｅ）−１−メチル−１−［４−（３−（３−ニトロフェニル）けい皮アミド）ベンジル］ピペリジニウム（化合物７７）（０．７５ｇ）を淡黄色結晶として得た。
mp 188-190℃
元素分析 C28H30N3O3I・1.5H2O として
Calcd: C, 55.09; H, 5.45; N, 6.88.
Found: C, 54.91; H, 5.40; N, 7.23.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.65 (2H, m), 1.90 (4H, m), 2.94 (3H, s), 3.35 (4H, m), 4.56 (2H, s), 6.99 (1H, d, J=15.8Hz), 7.49-7.88 (9H, m), 8.04 (1H, s), 8.18-8.29 (2H, m), 8.53 (1H, s), 10.45 (1H, s).
【０１６９】
実施例７８（化合物７８の製造）
（Ｅ）−Ｎ−［４−（クロロメチル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）桂皮アミド（３００ｍｇ）をトルエン（１０ｍｌ）に溶解させ、トリブチルホスフィン（２４８μｌ）を加え、８０℃で３日間撹拌した後、室温に冷却した。生じた沈殿物を濾取し、酢酸エチル−メタノールで再結晶することにより、塩化（Ｅ）−トリブチル［４−［３−（４−メチルフェニル）桂皮アミド］ベンジル］ホスホニウム（化合物７８）（３８９ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 216-217℃
元素分析 C35H47NOClPとして
Calcd: C, 74.51; H, 8.40; N, 2.48.
Found: C, 74.40; H, 8.33; N, 2.63.
IR (KBr) cm-1: 3429, 2966, 1674, 1630, 1601, 1537, 1516, 1344, 1180, 789
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 0.85-1.00 (9H, m), 1.30-1.60 (12H, m), 2.05-2.25 (6H, m), 2.37 (3H, s), 3.79 (2H, d, J=15.2Hz), 7.05 (1H, d, J=15.8Hz), 7.25-7.35 (4H, m), 7.48-7.90 (9H, m), 10.61 (1H, s).
【０１７０】
実施例７９（化合物７９の製造）
（Ｅ）−３−（４−メチルフェニル）桂皮酸（４００ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、塩化オキサリル（２２０μｌ）とＤＭＦ１滴を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃で（４−アミノフェニル）（２−ピリジル）メタノール（３７０ｍｇ）とトリエチルアミン（４７１μｌ ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を滴下した。この反応液を室温で２０時間撹拌した後、水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することにより、（Ｅ）−Ｎ−［４−［ヒドロキシ（２−ピリジル）メチル］フェニル］−３−（４−メチルフェニル）桂皮アミド（化合物７９）（５１７ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 162-165℃
元素分析 C28H24N2O2・0.1H2Oとして
Calcd: C, 79.63; H, 5.78; N, 6.63.
Found: C, 79.53; H, 5.73; N, 6.58.
IR (KBr) cm-1: 3257, 1659, 1626, 1597, 1531, 1410, 1342, 1250, 1182, 787, 758
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.41 (3H, s), 5.27-5.36 (1H, m), 5.70-5.77 (1H, m), 6.60 (1H, d, J=15.4Hz), 7.12-7.86 (17H, m), 8.57 (1H, d, J=4.4Hz).
【０１７１】
実施例８０（化合物８０の製造）
（Ｅ）−Ｎ−［４−［ヒドロキシ（２−ピリジル）メチル］フェニル］−３−（４−メチルフェニル）桂皮アミド（２００ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、７０％ｍＣＰＢＡ（１５２ｍｇ）を加え、室温で６時間撹拌した。この反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）と飽和炭酸カリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−メタノールで再結晶することにより、（Ｅ）−Ｎ−［４−［ヒドロキシ（１−オキシ−２−ピリジル）メチル］フェニル］−３−（４−メチルフェニル）桂皮アミド（化合物８０）（１２３ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 165-167℃
元素分析 C28H24N2O3として
Calcd: C, 77.04; H, 5.54; N, 6.42.
Found: C, 76.85; H, 5.55; N, 6.42.
IR (KBr) cm-1: 3288, 1668, 1628, 1601, 1539, 1516, 1433, 1412, 1340, 1184, 791, 768
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.40 (3H, s), 6.05 (1H, d, J=4.4Hz), 6.37 (1H, d, J=4.4Hz), 6.65 (1H, d, J=15.8Hz), 6.99-7.06 (1H, m), 7.20-7.31 (4H, m), 7.36-7.87 (12H, m), 8.20-8.26 (1H, m).
【０１７２】
実施例８１（化合物８１の製造）
３−フェニルけい皮酸（０．６２ｇ）に塩化チオニル（５ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、４時間還流した。溶媒を留去後、テトラヒドロフランに溶かし、１−（４−アミノベンジル）ピペリジン（０．５ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）懸濁液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（メタノール／トリエチルアミン／酢酸エチル）により精製した。得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、１−（４−（３−フェニルシンナモイルアミノ）ベンジル）ピペリジン（化合物８１）（０．４５ｇ）を淡黄色結晶として得た。
mp 159-160℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.37-1.48 (2H, m), 1.49-1.63 (4H, m), 2.34-2.42 (4H, m), 3.45 (2H, s), 6.62 (1H, d, J=15.4Hz), 7.23-7.63 (13H, m), 7.76 (1H, s), 7.83 (1H, d, J=15.4Hz).
IR(KBr) ν: 2934, 1659, 1624cm-1.
Anal. for C27H28N2O・0.5H2O:
Calcd. C,79.97; H,7.21; N,6.91.
Found C,81.09; H,7.02; N,6.94.
【０１７３】
実施例８２（化合物８２の製造）
Ｎ−（４−クロロメチルフェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド （０．１５ｇ）、ナトリウム フェニル スルフィド（０．０５ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、７−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−（フェニルチオメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物８２）（０．１３ｇ）を無色結晶として得た。
mp 176-177℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 2.39 (3H, s), 3.07 (2H, t, J=4.5Hz), 4.10 (2H, s), 4.35 (2H, t, J=4.5Hz), 7.06 (1H, d, J=8.2Hz), 7.18-7.33 (9H, m), 7.43-7.53 (6H, m), 7.58 (1H, s).
IR(KBr) ν: 1652, 1515cm-1.
Anal. for C31H27NO2S:
Calcd. C,77.96; H,5.70; N,2.93.
Found C,77.72; H,5.57; N,3.07.
【０１７４】
実施例８３（化合物８３の製造）
１−（４−（３−ブロモシンナモイルアミノ）ベンジル）ピペリジン（０．４ｇ）、４−フルオロフェニルほう酸（０．１４ｇ）、１Ｍ 炭酸カリウム水溶液（２ｍｌ）、 エタノール（１ｍｌ）のトルエン（５ｍｌ） 懸濁液をアルゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０５ｇ）を加え、一晩還流した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（メタノール／トリエチルアミン／酢酸エチル）により精製した。得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、１−（４−（３−（４−フルオロフェニル）シンナモイルアミノ）ベンジル）ピペリジン（化合物８３）（０．３５ｇ）を無色結晶として得た。
mp 166-167℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.38-1.50 (2H, m), 1.52-1.65 (4H, m), 2.34-2.39 (4H, m), 3.45 (2H, s), 6.61 (1H, d, J=15.4Hz), 7.10-7.19 (2H, m), 7.30 (2H, d, J=8.0Hz), 7.40-7.58 (8H, m), 7.68 (1H, s), 7.81 (1H, d, J=15.4Hz).
IR(KBr) ν: 3262, 2936, 1663cm-1.
Anal. for C27H27FN2O・0.2H2O:
Calcd. C,77.56; H,6.61; N,6.70.
Found C,77.72; H,6.49; N,6.79.
【０１７５】
実施例８４（化合物８４の製造）
１−（４−（３−ブロモシンナモイルアミノ）ベンジル）ピペリジン（０．４ｇ）、４−メトキシフェニルほう酸（０．１４ｇ）、１Ｍ 炭酸カリウム水溶液（２ｍｌ）、 エタノール（１ｍｌ）のトルエン（５ｍｌ） 懸濁液をアルゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０５ｇ）を加え、一晩還流した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（メタノール／トリエチルアミン／酢酸エチル）により精製した。得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、１−（４−（３−（４−メトキシフェニル）シンナモイルアミノ）ベンジル）ピペリジン（化合物８４）（０．３８ｇ）を無色結晶として得た。
mp 150-151℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.38-1.50 (2H, m), 1.51-1.62 (4H, m), 2.35-2.40 (4H, m), 3.46 (2H, s), 3.87 (3H, s), 6.61 (1H, d, J=15.4Hz), 7.00 (2H, d, J=9.0Hz), 7.29-7.36 (3H, m), 7.43-7.58 (7H, m), 7.71 (1H, s), 7.82 (1H, d, J=15.4Hz).
IR(KBr) ν: 3264, 2936, 1663cm-1.
Anal. for C28H30N2O2:
Calcd. C,78.84; H,7.09; N,6.57.
Found C,79.07; H,7.12; N,6.69.
【０１７６】
実施例８５（化合物８５の製造）
１−（４−（３−フェニルシンナモイルアミノ）ベンジル）ピペリジン（０．３２ｇ）、よう化メチル（０．１５ｍｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、析出した粗結晶をろ取した。エタノールから再結晶し、よう化１−メチル−１−（４−（３−フェニルシンナモイルアミノ）ベンジル）ピペリジニウム（化合物８５）（０．２６ｇ）を無色結晶として得た。
mp 194-195℃.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6): 1.45-1.65 (2H, m), 1.75-1.95 (4H, m), 2.92 (3H, s), 3.24-3.28 (4H, m), 4.54 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=15.8Hz), 7.41-7.93 (14H, m), 10.44 (1H,s).
IR(KBr) ν: 3241, 1682cm-1.
Anal. for C28H31IN2O:
Calcd. C,62.46; H,5.80; N,5.20.
Found C,62.19; H,5.74; N,5.10.
【０１７７】
実施例８６（化合物８６の製造）
Ｎ−（４−クロロメチルフェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド （０．１５ｇ）、ナトリウム ベンジル スルフィド（０．０５５ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（ベンジルチオメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物８６）（０．１７ｇ）を無色結晶として得た。
mp 145-146℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 2.39 (3H, s), 3.07 (2H, t, J=4.7Hz), 3.59 (2H, s), 3.60 (2H, s), 4.35 (2H, t, J=4.7Hz), 7.06 (1H, d, J=8.0Hz), 7.22-7.32 (9H, m), 7.43-7.57 (6H, m), 7.61 (1H, s).
IR(KBr) ν: 3028, 1646, 1515cm-1.
Anal.for C32H29NO2S・0.5H2O:
Calcd. C,76.77; H,6.04; N,2.80.
Found C,77.07; H,5.96; N,2.95.
【０１７８】
実施例８７（化合物８７の製造）
化合物８３（０．２５ｇ）、よう化メチル（０．２ｍｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、析出した粗結晶をろ取した。エタノールから再結晶し、よう化１−メチル−１−（４−（３−（４−フルオロフェニル）シンナモイルアミノ）ベンジル）ピペリジニウム（化合物８７）（０．２７ｇ）を淡褐色結晶として得た。
mp 204-205℃.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6): 1.42-1.75 (2H, m), 1.78-1.95 (4H, m), 2.91 (3H, s), 3.22-3.32 (4H, m), 4.52 (2H, s), 6.95 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.29-7.38 (2H, m), 7.48-7.91 (11H, m), 10.44 (1H, s).
IR(KBr) ν: 3237, 1682cm-1.
Anal.for C28H30FIN2O・0.5H2O:
Calcd. C,59.47; H,5.53; N,4.95.
Found C,59.49; H,5.35; N,4.98.
【０１７９】
実施例８８（化合物８８の製造）
１−（４−（３−（４−メトキシフェニル）シンナモイルアミノ）ベンジル）ピペリジン（０．３２ｇ）、よう化メチル（０．２ｍｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、析出した粗結晶をろ取した。エタノール−ヘキサンから再結晶し、よう化１−メチル−１−（４−（３−（４−メトキシフェニル）シンナモイルアミノ）ベンジル）ピペリジニウム（化合物８８）（０．３３ｇ）を淡褐色結晶として得た。
mp 208-209℃.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6): 1.45-1.68 (2H, m), 1.78-1.95 (4H, m), 2.91 (3H, s), 3.24-3.34 (4H, m), 3.82 (3H, s), 4.53 (2H, s), 6.95 (1H, d, J=15.8Hz), 7.06 (2H, d, J=8.6Hz), 7.43-7.57 (4H, m), 7.61-7.74 (4H, m), 7.84 (2H, d, J=8.6Hz), 7.88 (1H, s), 10.45 (1H, s). IR(KBr) ν: 3243, 1682cm-1.
Anal. for C29H33IN2O2:
Calcd. C,61.27; H,5.85; N,4.93.
Found C,60.87; H,5.83; N,4.88.
【０１８０】
実施例８９（化合物８９の製造）
３，４−ジヒドロ−７−フェニルナフタレン−２−カルボン酸 （０．２５ｇ）に塩化チオニル（５ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、３時間還流した。溶媒を留去後、テトラヒドロフランに溶かし、２−（４−アミノベンジル）−１，３−ジメチル−１，３，２−ジアザホスホリナン−２−オキシド（０．２５ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）懸濁液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、析出した粗結晶をエタノール−ヘキサンから再結晶して、２−（４−（３，４−ジヒドロ−７−フェニルナフタレン−２−カルボニルアミノ）ベンジル）−１，３−ジメチル−１，３，２−ジアザホスホリナン−２−オキシド（化合物８９）（０．３５ｇ）を無色結晶として得た。
mp 249-250℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.10-1.30 (1H, m), 1.65-1.85 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.73-3.07 (8H, m), 3.17 (2H, d, J=17.4Hz), 7.18 (2H, dd, J=2.6, 8.8Hz), 7.29-7.60 (11H, m), 7.70 (1H, s).
IR(KBr) ν: 3283, 2940, 2886, 2832, 1655cm-1.
Anal. for C29H32N3O2P・0.2H2O:
Calcd. C,71.21; H,6.68; N,8.59.
Found C,71.12; H,6.57; N,8.52.
【０１８１】
実施例９０（化合物９０の製造）
３，４−ジヒドロ−７−フェニルナフタレン−２−カルボン酸 （０．３５ｇ）に塩化チオニル（１０ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、２．５時間還流した。溶媒を留去後、テトラヒドロフランに溶かし、２−（４−アミノベンジル）−１，３−ジメチル−１，３，２−ジアザホスホラン−２−オキシド（０．３３ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）懸濁液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、析出した粗結晶をエタノール−ヘキサンから再結晶して、２−（４−（３，４−ジヒドロ−７−フェニルナフタレン−２−カルボニルアミノ）ベンジル）−１，３−ジメチル−１，３，２−ジアザホスホラン−２−オキシド（化合物９０）（０．２４ｇ）を無色結晶として得た。
mp 212-213℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 2.61 (3H, s), 2.65-2.76 (2H, m), 2.66 (3H, s), 2.94-3.07 (2H, m), 3.22 (2H, d, J=18.6Hz), 7.19 (2H, dd, J=2.6, 8.6Hz), 7.29-7.60 (11H, m), 7.72 (1H, s).
IR(KBr) ν: 3254, 2928, 2897, 1655cm-1.
Anal. for C28H30N3O2P・0.5H2O:
Calcd. C,69.98; H,6.50; N,8.74.
Found C,70.27; H,6.32; N,8.53.
【０１８２】
実施例９１（化合物９１の製造）
２−（４−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボン酸（０．２５ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に氷冷下、オキサリルクロリド（０．４ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、４０℃、１時間加熱撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフランに溶かし、１−（４−アミノベンジル）ピペリジン（０．１７ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、析出した粗結晶をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶して、２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−ピペリジノメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボキサミド（化合物９１）（０．３６ｇ）を無色結晶として得た。
mp 192-193℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.38-1.50 (2H, m), 1.50-1.63 (4H, m), 2.13-2.22 (2H, m), 2.35-2.39 (4H, m), 2.40 (3H, s), 2.72 (2H, t, J=6.4Hz), 2.85-2.91 (2H, m), 3.46 (2H, s), 7.21-7.33 (5H, m), 7.41-7.57 (6H, m), 7.63 (1H, s).
IR(KBr) ν: 3352, 2932, 1647cm-1.
Anal. for C31H34N2O・0.2H2O:
Calcd. C,81.97; H,7.63; N,6.17.
Found C,81.88; H,7.52; N,6.22.
【０１８３】
実施例９２（化合物９２の製造）
２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−ピペリジノメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボキサミド（０．２６ｇ）、よう化メチル（０．１５ｍｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、析出した粗結晶をろ取した。エタノール−酢酸エチルから再結晶し、よう化１−（Ｎ−（２−（４−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボニル）−４−アミノベンジル）−１−メチルピペリジニウム（化合物９２）（０．３ｇ）を無色結晶として得た。
mp 220-221℃(dec.).
1H-NMR(δppm, DMSO-d6): 1.45-1.65 (2H, m), 1.80-1.94 (4H, m), 1.99-2.09 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=6.1Hz), 2.83-2.88 (2H, m), 2.91 (3H, s), 3.23-3.29 (4H, m), 4.53 (2H, s), 7.26-7.38 (4H, m), 7.48-7.68 (6H, m), 7.87 (2H, d, J=8.6Hz), 10.23 (1H, s).
IR(KBr) ν: 3285, 2946, 1651cm-1.
Anal. for C32H37IN2O・0.5H2O:
Calcd. C,63.89; H,6.37; N,4.66.
Found C,63.94; H,6.33; N,4.60.
【０１８４】
実施例９３（化合物９３の製造）
７−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキサミド（０．２ｇ）、トリエチルアミン（０．２１ｍｌ）、ジメチルアミノピリジン（触媒量）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に氷冷下、メタンスルホニルクロリド（０．０６ｍｌ）を滴下した。１０分間撹拌した後、ピペリジン（０．１５ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（メタノール／トリエチルアミン／酢酸エチル）により精製した。得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、７−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−ピペリジノメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキサミド（化合物９３）（０．１９ｇ）を無色結晶として得た。
mp 203-204℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.35-1.50 (2H, m), 1.55-1.63 (4H, m), 2.38-2.40 (4H, m), 2.40 (3H, s), 3.08 (2H, t, J=5.7Hz), 3.29 (2H, t, J=5.7Hz), 3.47 (2H, s), 7.24-7.46 (7H, m), 7.50-7.58 (5H, m), 7.68 (1H, s).
IR(KBr) ν: 2934, 1651cm-1.
Anal. for C30H32N2OS・0.2H2O:
Calcd. C,76.30; H,6.92; N,5.93.
Found C,76.27; H,6.77; N,6.06.
【０１８５】
実施例９４（化合物９４の製造）
７−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−ピペリジノメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキサミド（０．０８ｇ）、よう化メチル（０．０１３ｍｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、析出した粗結晶をろ取した。エタノール−ヘキサンから再結晶し、よう化１−（Ｎ−（７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボニル）−４−アミノベンジル）−１−メチルピペリジニウム（化合物９４）（０．０７７ｇ）を無色結晶として得た。
mp 196-197℃.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6): 1.45-1.65 (2H, m), 1.80-1.95 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.99-3.05 (2H, m), 3.15-3.29 (6H, m), 4.53 (2H, s), 7.29 (2H, d, J=8.2Hz), 7.46-7.63 (7H, m), 7.82-7.89 (3H, m), 10.34 (1H, s).
IR(KBr) ν: 3284, 2947, 1652cm-1.
Anal. for C31H35IN2OS・0.5H2O:
Calcd. C,60.09; H,5.86; N,4.52.
Found C,60.03; H,5.57; N,4.44.
【０１８６】
実施例９５（化合物９５の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（１．０ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）懸濁液に氷冷下、オキサリルクロリド（０．９３ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフランに溶かし、１−（４−アミノベンジル）ピペリジン（０．７５ｇ）とトリエチルアミン（１．５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、７−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−（（ピペリジノメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物９５）（１．４５ｇ）を無色結晶として得た。
mp 188-189℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.40-1.47 (2H, m), 1.52-1.60 (4H, m), 2.34-2.39 (4H, m), 2.39 (3H, s), 3.07 (2H, t, J=4.4Hz), 3.46 (2H, s), 4.36 (2H, t, J=4.4Hz), 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.22-7.33 (5H, m), 7.43-7.58 (6H, m).
IR(KBr) ν: 2935, 1652cm-1.
Anal. for C30H32N2O2:
Calcd. C,79.61; H,7.13; N,6.19.
Found C,79.53; H,6.91; N,6.22.
【０１８７】
実施例９６（化合物９６の製造）
７−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジノメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（１．４ｇ）、よう化メチル（０．５８ｍｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、析出した粗結晶をろ取した。エタノール−酢酸エチルから再結晶し、よう化１−（Ｎ−（７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボニル）−４−アミノベンジル）−１−メチルピペリジニウム（化合物９６）（１．６ｇ）を無色結晶として得た。
mp 227-228℃(dec.).
1H-NMR(δppm, DMSO-d6): 1.45-1.70 (2H, m), 1.70-1.95 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.91 (3H, s), 3.00 (2H, br), 3.24-3.34 (4H, m), 4.31 (2H, br), 4.53 (2H, s), 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.27 (2H, d, J=8.0Hz), 7.36 (1H, s), 7.48-7.59 (5H, m), 7.75 (1H, s), 7.86 (2H, d, J=8.8Hz), 10.19 (1H, s).
IR(KBr) ν: 3289, 2938, 1649cm-1.
Anal. for C31H35IN2O2:
Calcd. C,62.63; H,5.93; N,4.71.
Found C,62.43; H,5.91; N,4.52.
【０１８８】
実施例９７（化合物９７の製造）
Ｎ−（４−クロロメチルフェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド （０．１５ｇ）、１−メチルピペリジン（０．１４ｍｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、析出した粗結晶をろ取した。エタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、塩化１−（Ｎ−（７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボニル）−４−アミノベンジル）−１−メチルピペリジニウム（化合物９７）（０．１５ｇ）を無色結晶として得た。
mp 231-232℃.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6): 1.45-1.65 (2H, m), 1.80-1.95 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.97-3.05 (2H, m), 3.23-3.30 (4H, m), 4.25-4.35 (2H, m), 4.53 (2H, s), 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.27 (2H, d, J=8.4Hz), 7.38 (1H, s), 7.48-7.59 (5H, m), 7.75 (1H, s), 7.86 (2H, d, J=8.8Hz), 10.23 (1H, s).
IR(KBr) ν: 3227, 2969, 1665cm-1.
Anal. for C31H35ClN2O2・0.5H2O:
Calcd. C,72.71; H,7.09; N,5.47.
Found C,72.85; H,6.93; N,5.48.
【０１８９】
実施例９８（化合物９８の製造）
Ｎ−（４−クロロメチルフェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド （０．１８ｇ）、１−エチルピペリジン（０．３１ｍｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を５０℃、一晩加熱撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、析出した粗結晶をろ取した。エタノール−酢酸エチルから再結晶し、塩化１−（Ｎ−（７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボニル）−４−アミノベンジル）−１−エチルピペリジニウム（化合物９８）（０．１７ｇ）を無色結晶として得た。
mp 209-210℃.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6): 1.34 (3H, t, J=6.9Hz), 1.38-1.66 (2H, m), 1.80-1.99 (4H, m), 2.34 (3H, s), 3.00 (2H, t, J=4.2Hz), 3.13-3.31 (6H, m), 4.30 (2H, t, J=4.2Hz), 4.50 (2H, s), 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.27 (2H, d, J=8.0Hz), 7.39 (1H, s), 7.46-7.59 (5H, m), 7.76 (1H, d, J=2.2Hz), 7.87 (2H, d, J=8.8Hz), 10.24 (1H, s).
IR(KBr) ν: 3202, 2946, 1645cm-1.
Anal. for C32H37ClN2O2・0.3H2O:
Calcd. C,73.56; H,7.25; N,5.36.
Found C,73.59; H,7.26; N,5.32.
【０１９０】
実施例９９（化合物９９の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．１５ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）懸濁液に氷冷下、オキサリルクロリド（０．１４ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフランに溶かし、１−（２−（４−アミノフェニル）エチル）ピペリジン（０．１１ｇ）とトリエチルアミン（０．２３ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（２−ピペリジノエチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物９９）（０．１９ｇ）を無色結晶として得た。
mp 201-202℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.45-1.48 (2H, m), 1.50-1.65 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.47-2.58 (6H, m), 2.76-2.84 (2H, m), 3.07 (2H, t, J=4.4Hz), 4.36 (2H, t, J=4.4Hz), 7.05 (1H, d, J=8.0Hz), 7.17-7.26 (4H, m), 7.43-7.51 (7H, m).
IR(KBr) ν: 2933, 1652cm-1.
Anal. for C31H34N2O2:
Calcd. C,79.79; H,7.34; N,6.00.
Found C,79.63; H,7.42; N,6.07.
【０１９１】
実施例１００（化合物１００の製造）
Ｎ−（４−（２−ピペリジノエチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（０．０９ｇ）、よう化メチル（０．０６ｍｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、析出した粗結晶をろ取した。エタノール−ヘキサンから再結晶し、よう化Ｎ−（（７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボニル）−２−（４−アミノフェニル）エチル）−Ｎ−メチルピペリジニウム（化合物１００）（０．１２ｇ）を淡黄色結晶として得た。
mp 168-169℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.65-1.95 (6H, m), 2.35 (3H, s), 2.95-3.05 (4H, m), 3.25 (3H, s), 3.61-3.85 (6H, m), 4.29 (2H, t, J=4.2Hz), 7.01 (1H, d, J=8.4Hz), 7.17-7.26 (4H, m), 7.40-7.50 (4H, m), 7.58 (2H, d, J=8.4Hz), 7.70 (1H, d, J=2.2Hz), 8.49 (1H, br).
IR(KBr) ν: 2949, 1656cm-1.
Anal. for C32H37IN2O2・ 0.5H2O:
Calcd. C,62.24; H,6.20; N,4.54.
Found C,61.92; H,6.17; N,4.57.
【０１９２】
実施例１０１（化合物１０１の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．１ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）懸濁液に氷冷下、オキサリルクロリド（０．１ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフランに溶かし、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル）アニリン（０．０６ｇ）とトリエチルアミン（０．１２ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル）により精製した。得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、７−（４−メチルフェニル）−２−フェニル−Ｎ−（４−（（Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−Ｎ−メチルアミノ）メチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１０１）（０．１１ｇ）を無色結晶として得た。
mp 178-179℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.63-1.74 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.56-2.66 (1H, m), 3.15-3.43 (4H, m), 3.56 (2H, s), 4.01-4.05 (2H, m), 5.09 (1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 7.10 (1H, d, J=8.4Hz), 7.17-7.57 (16H, m).
IR(KBr) ν: 2949, 2844, 1652cm-1.
Anal. for C37H38N2O3:
Calcd. C,79.54; H,6.86; N,5.01.
Found C,79.28; H,6.96; N,4.97.
【０１９３】
実施例１０２（化合物１０２の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．１ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）懸濁液に氷冷下、オキサリルクロリド（０．１ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフランに溶かし、１−（４−アミノベンジル）ピペリジン（０．０６ｇ）とトリエチルアミン（０．１２ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル）により精製した。得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、７−（４−メチルフェニル）−２−フェニル−Ｎ−（４−（ピペリジノメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１０２）（０．１２ｇ）を無色結晶として得た。
mp 210-211℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.40-1.47 (2H, m), 1.52-1.62 (4H, m), 2.34-2.40 (4H, m), 2.40 (3H, s), 3.23-3.31 (2H, m), 3.45 (2H, s), 5.09 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 7.10 (1H, d, J=8.4Hz), 7.23-7.56 (16H, m).
IR(KBr) ν: 2935, 1652cm-1.
Anal. for C36H36N2O2:
Calcd. C,81.79; H,6.86; N,5.30.
Found C,81.45; H,6.82; N,5.28.
【０１９４】
実施例１０３（化合物１０３の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２−フェニル−Ｎ−（４−（ピペリジノメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（０．０８ｇ）、よう化メチル（０．０５ｍｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、析出した粗結晶をろ取した。エタノール−酢酸エチルから再結晶し、よう化１−（Ｎ−（７−（４−メチルフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボニル）−４−アミノベンジル）−１−メチルピペリジニウム（化合物１０３）（０．０５７ｇ）を無色結晶として得た。
mp 232-233℃(dec.).
1H-NMR(δppm, DMSO-d6): 1.45-1.70 (2H, m), 1.75-1.95 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.91 (3H, s), 3.25-3.44 (6H, m), 4.53 (2H, s), 5.12 (1H, t, J=5.0Hz), 7.09 (1H, d, J=8.4Hz), 7.28 (2H, d, J=8.2Hz), 7.37-7.61 (11H, m), 7.81-7.87 (3H, m), 10.20 (1H, s).
IR(KBr) ν: 2949, 1650cm-1.
Anal. for C37H39IN2O2・ 0.2H2O:
Calcd. C,65.91; H,5.89; N,4.15.
Found C,65.80; H,5.84; N,4.17.
【０１９５】
実施例１０４（化合物１０４の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．１ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）懸濁液に氷冷下、オキサリルクロリド（０．１ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフランに溶かし、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル）アニリン（０．０８ｇ）とトリエチルアミン（０．１４ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、７−（４−メチルフェニル）−２−メチル−Ｎ−（４−（（Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−Ｎ−メチルアミノ）メチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１０４）（０．１２ｇ）を無色結晶として得た。
mp 170-171℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.54 (3H, d, J=6.4Hz), 1.60-1.78 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.63-2.68 (1H, m), 2.85 (1H, ddd, J=2.6, 9.2, 17.6Hz), 3.14 (1H, d, J=17.6Hz), 3.37 (2H, dt, J=2.8, 11.3Hz), 3.58 (2H, s), 4.01-4.07 (2H, m), 4.24-4.30 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=8.4Hz), 7.22-7.34 (4H, m), 7.43-7.56 (7H, m).
IR(KBr) ν: 2951, 2845, 1651cm-1.
Anal. for C32H36N2O3:
Calcd. C,77.39; H,7.31; N,5.64.
Found C,77.21; H,7.43; N,5.51.
【０１９６】
実施例１０５（化合物１０５の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．１ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）懸濁液に氷冷下、オキサリルクロリド（０．１ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフランに溶かし、１−（４−アミノベンジル）ピペリジン（０．０７ｇ）とトリエチルアミン（０．１４ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、７−（４−メチルフェニル）−２−メチル−Ｎ−（４−（ピペリジノメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１０５）（０．１２ｇ）を無色結晶として得た。
mp 175-176℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.40-1.45 (2H, m), 1.54 (3H, d, J=6.2Hz), 1.53-1.61 (4H, m), 2.30-2.40 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.85 (1H, ddd, J=2.6, 8.8, 18.0Hz), 3.14 (1H, d, J=18.0Hz), 3.47 (2H, s), 4.23-4.30 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=8.8Hz), 7.16-7.36 (4H, m), 7.43-7.55 (7H, m).
IR(KBr) ν: 2936, 1651cm-1.
Anal. for C31H34N2O2:
Calcd. C,79.79; H,7.34; N,6.00.
Found C,79.53; H,7.35; N,5.82.
【０１９７】
実施例１０６（化合物１０６の製造）
Ｎ−（４−（シクロヘキシルチオメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（０．１９ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に氷冷下、７０％ｍ−クロロ過安息香酸（０．０９７ｇ）を加えた。１０分間撹拌後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（メタノール／ジクロロメタン）により精製した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶して、Ｎ−（４−（シクロヘキシルスルフィニルメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１０６）（０．０４８ｇ）を無色結晶として得た。
mp 257-258℃(dec.).
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.19-1.69 (6H, m), 1.81-1.85 (3H, m), 2.01-2.08 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.40-2.49 (1H, m), 3.08 (2H, t, J=4.6Hz), 3.90 (2H, dd, J=13.2, 24.2Hz), 4.35 (2H, t, J=4.6Hz), 7.06 (1H, d, J=8.6Hz), 7.23-7.28 (4H, m), 7.44-7.54 (4H, m), 7.60 (2H, d, J=8.4Hz), 8.07 (1H,s).
IR(KBr) ν: 2930, 2853, 1659cm-1.
Anal. for C31H33NO3S・0.3H2O:
Calcd. C,73.72; H,6.71; N,2.77.
Found C,73.66; H,6.70; N,2.80.
【０１９８】
実施例１０７（化合物１０７の製造）
Ｎ−（４−（シクロヘキシルスルフィニルメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（０．１３ｇ）のクロロホルム（４５ｍｌ）溶液に氷冷下、７０％ｍ−クロロ過安息香酸（０．０９７ｇ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、チオ硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。エタノール−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（シクロヘキシルスルホニルメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１０７）（０．１１ｇ）を無色結晶として得た。
mp 250-251℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.18-1.26 (4H, m), 1.52-1.71 (2H, m), 1.87-1.94 (2H, m), 2.09-2.17 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.65-2.83 (1H, m), 3.08 (2H, t, J=4.6Hz), 4.18 (2H, s), 4.37 (2H, t, J=4.6Hz), 7.07 (1H, d, J=8.4Hz), 7.23-7.27 (2H, m), 7.38-7.53 (6H, m), 7.65 (2H, d, J=8.6Hz), 7.70 (1H, s).
IR(KBr) ν: 2932, 2857, 1667cm-1.
Anal. for C31H33NO4S・0.2H2O:
Calcd. C,71.70; H,6.48; N,2.70.
Found C,71.70; H,6.54; N,2.79.
【０１９９】
実施例１０８（化合物１０８の製造）
７−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−（フェニルチオメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（０．１ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に−２０から−１０℃で、７０％ｍ−クロロ過安息香酸（０．０４６ｇ）を加えた。３０分間撹拌後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、７−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−（フェニルスルフィニルメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１０８）（０．１１ｇ）を無色結晶として得た。
mp 127-128℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 2.39 (3H, s), 3.06 (2H, t, J=4.6Hz), 4.01 (2H, s), 4.34 (2H, t, J=4.6Hz), 6.95 (2H, d, J=8.8Hz), 7.05 (1H, d, J=8.0Hz), 7.22-7.26 (3H, m), 7.37-7.53 (10H, m), 7.85 (1H, s).
IR(KBr) ν: 3026, 2925, 1652cm-1.
Anal. for C31H27NO3S:
Calcd. C,75.43; H,5.51; N,2.84.
Found C,75.14; H,5.55; N,2.99.
【０２００】
実施例１０９（化合物１０９の製造）
Ｎ−（４−（ベンジルチオメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（０．１２ｇ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に−２０から−１０℃で、７０％ｍ−クロロ過安息香酸（０．０６ｇ）を加えた。１０分間撹拌後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（ベンジルスルフィニルメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１０９）（０．０８ｇ）を無色結晶として得た。
mp 208-209℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 2.39 (3H, s), 3.07 (2H, t, J=4.5Hz), 3.76-3.94 (4H, m), 4.35 (2H, t, J=4.5Hz), 7.06 (1H, d, J=8.2Hz), 7.23-7.27 (6H, m), 7.35-7.53 (7H, m), 7.61 (2H, d, J=8.4Hz), 7.93 (1H, s).
IR(KBr) ν: 3030, 1662cm-1.
Anal. for C32H29NO3S・0.2H2O:
Calcd. C,75.18; H,5.80; N,2.74.
Found C,75.35; H,5.81; N,2.87.
【０２０１】
実施例１１０（化合物１１０の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．１ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）懸濁液に氷冷下、オキサリルクロリド（０．１ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフランに溶かし、４−アミノベンジル ４−メチルフェニル スルホン（０．１１ｇ）とトリエチルアミン（０．１５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）メチルフェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１１０）（０．１３ｇ）を無色結晶として得た。
mp 230-231℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 2.40 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.07 (2H, t, J=4.5Hz), 4.27 (2H, s), 4.36 (2H, t, J=4.5Hz), 7.04-7.10 (3H, m), 7.23-7.26 (5H, m), 7.43-7.55 (8H, m), 7.63 (1H, s).
IR(KBr) ν: 3027, 2884, 1663cm-1.
Anal. for C32H29NO4S・ 0.2H2O:
Calcd. C,72.90; H,5.62; N,2.66.
Found C,72.74; H,5.73; N,2.76.
【０２０２】
実施例１１１（化合物１１１の製造）
Ｎ−（４−クロロメチルフェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド （０．１ｇ）、Ｎ−メチルシクロペンチルアミン（０．０７ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。エタノール−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１１１）（０．１ｇ）を無色結晶として得た。
mp 171-172℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.45-1.75 (6H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.70-2.80 (1H, m), 3.08 (2H, t, J=4.6Hz), 3.50 (2H, s), 4.35 (2H, t, J=4.6Hz), 7.06 (1H, d, J=8.0Hz), 7.22-7.33 (4H, m), 7.43-7.58 (7H, m).
IR(KBr) ν: 3340, 2958, 1646cm-1.
Anal. for C31H34N2O2・0.2H2O:
Calcd. C,79.18; H,7.37; N,5.96.
Found C,79.15; H,7.18; N,5.96.
【０２０３】
実施例１１２（化合物１１２の製造）
Ｎ−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド （０．１５ｇ）、トリエチルアミン（０．１４ｍｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）のジクロロメタン溶液中に氷冷下、塩化メタンスルホニル（０．０４ｍｌ）を滴下した。１５分間撹拌後、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン（０．１５ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）により精製した。得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１１２）（０．０３ｇ）を無色結晶として得た。
mp 176-177℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.15-1.35 (6H, m), 1.70-1.95 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.39-2.55 (1H, m), 3.08 (2H, t, J=4.6Hz), 3.59 (2H, s), 4.37 (2H, t, J=4.6Hz), 7.06 (1H, d, J=8.0Hz), 7.23-7.35 (5H, m), 7.44-7.58 (7H, m).
IR(KBr) ν: 2930, 2853, 1651cm-1.
Anal. for C32H36N2O2・0.4H2O:
Calcd. C,78.78; H,7.60; N,5.74.
Found C,78.97; H,7.49; N,5.94.
【０２０４】
実施例１１３（化合物１１３の製造）
Ｎ−（４−クロロメチルフェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド （０．０９ｇ）、Ｎ−メチルシクロヘプチルアミン（０．０４ｇ）、炭酸カリウム（０．１ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（（Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１１３）（０．０８ｇ）を無色結晶として得た。
mp 167-168℃.
1H-NMR (δppm, CDCl3): 1.35-1.55 (8H, m), 1.55-1.80 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.55-2.70 (1H, m), 3.08 (2H, t, J=4.6Hz), 3.49 (2H, s), 4.35 (2H, t, J=4.6Hz), 7.05 (1H, d, J=8.4Hz), 7.22-7.33 (4H, m), 7.43-7.58 (7H, m).
IR(KBr) ν: 2927, 1650cm-1.
Anal. for C33H38N2O2・0.1H2O:
Calcd. C,79.83; H,7.76; N,5.64.
Found C,79.62; H,7.43; N,5.53.
【０２０５】
実施例１１４（化合物１１４の製造）
Ｎ−（４−クロロメチルフェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド （０．１５ｇ）、シクロヘキシルアミン（０．１７ｍｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）により精製した。得られた粗結晶をエタノール−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（（シクロヘキシルアミノ）メチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１１４）（０．０９ｇ）を無色結晶として得た。
mp 183-184℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.17-1.30 (6H, m), 1.58-1.82 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.45-2.60 (1H, m), 3.08 (2H, t, J=4.6Hz), 3.81 (2H, s), 4.35 (2H, t, J=4.6Hz), 7.05 (1H, d, J=8.4Hz), 7.22-7.34 (5H, m), 7.43-7.55 (6H, m), 7.72 (1H, s).
IR(KBr) ν: 2928, 2853, 1647cm-1.
Anal. for C31H34N2O2・0.5H2O:
Calcd. C,78.28; H,7.42; N,5.89.
Found C,78.56; H,7.12; N,6.01.
【０２０６】
実施例１１５（化合物１１５の製造）
Ｎ−（４−クロロメチルフェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド （０．１５ｇ）、アニリン（０．１ｍｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。得られた粗結晶をエタノール−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（（フェニルアミノ）メチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１１５）（０．１ｇ）を無色結晶として得た。
mp 157-158℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 2.39 (3H, s), 3.07 (2H, t, J=4.8Hz), 4.31 (2H, s), 4.35 (2H, t, J=4.8Hz), 6.62-6.76 (3H, m), 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.18-7.22 (5H, m), 7.36 (2H, d, J=8.4Hz), 7.43-7.60 (6H, m).
IR(KBr) ν: 1652, 1602cm-1.
Anal. for C31H28N2O2:
Calcd. C,80.84; H,6.13; N,6.08.
Found C,80.57; H,6.09; N,6.06.
【０２０７】
実施例１１６（化合物１１６の製造）
Ｎ−（４−クロロメチルフェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド （０．１５ｇ）、Ｎ−メチルアニリン（０．０６ｍｌ）、炭酸カリウム（０．１５ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）懸濁液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１１６）（０．１５ｇ）を無色結晶として得た。
mp 164-165℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 2.39 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.06 (2H, t, J=4.6Hz), 4.34 (2H, t, J=4.6Hz), 4.51 (2H, s), 6.68-6.77 (3H, m), 7.05 (1H, d, J=8.4Hz), 7.19-7.26 (6H, m), 7.43-7.54 (6H, m), 7.60 (1H, s).
IR(KBr) ν: 3344, 3020, 1644cm-1.
Anal. for C32H30N2O2:
Calcd. C,80.98; H,6.37; N,5.90.
Found C,80.64; H,6.32; N,5.85.
【０２０８】
実施例１１７（化合物１１７の製造）
Ｎ−（４−クロロメチルフェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド （０．１ｇ）、ベンジルアミン塩酸塩（０．５ｇ）、炭酸カリウム（０．６ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）懸濁液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）により精製した。得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（（ベンジルアミノ）メチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１１７）（０．０８ｇ）を無色結晶として得た。
mp 147-148℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 2.39 (3H, s), 3.08 (2H, t, J=4.6Hz), 3.80 (2H, s), 3.81 (2H, s), 4.35 (2H, t, J=4.6Hz), 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.22-7.36 (9H, m), 7.43-7.61 (7H, m).
IR(KBr) δ: 3028, 1652cm-1.
Anal. for C32H30N2O2・0.1H2O:
Calcd. C,80.68; H,6.39; N,5.88.
Found C,80.43; H,6.23; N,5.95.
【０２０９】
実施例１１８（化合物１１８の製造）
Ｎ−（４−クロロメチルフェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド （０．１ｇ）、Ｎ−メチルベンジルアミン（０．０５ｍｌ）、炭酸カリウム（０．１ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）懸濁液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１１８）（０．０９ｇ）を無色結晶として得た。
mp 157-158℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 2.18 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.06 (2H, t, J=4.6Hz), 3.50 (2H, s), 3.52 (2H, s), 4.34 (2H, t, J=4.6Hz), 7.05 (1H, d, J=8.0Hz), 7.22-7.30 (3H, m), 7.33-7.37 (5H, m), 7.43-7.57 (7H, m), 7.63 (1H, s).
IR(KBr) ν: 3336, 1643cm-1.
Anal. for C33H32N2O2・0.2H2O:
Calcd. C,80.52; H,6.63; N,5.69.
Found C,80.61; H,6.49; N,5.54.
【０２１０】
実施例１１９（化合物１１９の製造）
Ｎ−（４−クロロメチルフェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド （０．１ｇ）、ジイソプロピルアミン（０．１ｍｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（（ジイソプロピルアミノ）メチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１１９）（０．１１ｇ）を無色結晶として得た。
mp 152-153℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.02 (12H, d, J=6.6Hz), 2.39 (3H, s), 2.98-3.10 (4H, m), 3.62 (2H, s), 4.35 (2H, t, J=4.8Hz), 7.05 (1H, d, J=8.6Hz), 7.24 (2H, d, J=8.0Hz), 7.35-7.55 (9H, m).
IR(KBr) ν: 2964, 1646cm-1.
Anal. for C31H36N2O2:
Calcd. C,79.45; H,7.74; N,5.98.
Found C,79.18; H,7.66; N,5.93.
【０２１１】
実施例１２０（化合物１２０の製造）
Ｎ−（４−クロロメチルフェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド （０．１ｇ）、Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン（０．１１ｍｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１２０）（０．１ｇ）を無色結晶として得た。
mp 166-167℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 0.98 (3H, t, J=7.2Hz), 1.02-1.26 (6H, m), 1.60-1.80 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.48-2.59 (3H, m), 3.08 (2H, t, J=4.5Hz), 3.59 (2H, s), 4.36 (2H, t, J=4.5Hz), 7.05 (1H, d, J=8.4Hz), 7.24 (2H, d, J=7.6Hz), 7.35 (2H, d, J=8.4Hz), 7.43-7.56 (7H, m).
IR(KBr) ν: 2929, 1648cm-1.
Anal. for C33H38N2O2・0.2H2O:
Calcd. C,79.55; H,7.77; N,5.62.
Found C,79.65; H,7.63; N,5.66.
【０２１２】
実施例１２１（化合物１２１の製造）
Ｎ−（４−クロロメチルフェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド （０．１ｇ）、４−エチルアミノ−１−ベンジルピペリジン（０．１１ｇ）、炭酸カリウム（０．０５ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）懸濁液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。ジエチル エーテル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（（Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−エチル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）− ２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１２１）（０．１３ｇ）を無色結晶として得た。
mp 121-122℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 0.98 (3H, t, J=7.1Hz), 1.55-1.75 (4H, m), 1.87-2.00 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.49-2.60 (3H, m), 2.90-2.96 (2H, m), 3.08 (2H, t, J=4.4Hz), 3.48 (2H, s), 3.60 (2H, s), 4.36 (2H, t, J=4.4Hz), 7.06 (1H, d, J=8.2Hz), 7.23-7.35 (9H, m), 7.44-7.55 (7H, m).
IR(KBr) ν: 2939, 1652cm-1.
Anal. for C39H43N3O2:
Calcd. C,79.97; H,7.40; N,7.17.
Found C,79.95; H,7.50; N,7.28.
【０２１３】
実施例１２２（化合物１２２の製造）
Ｎ−（４−クロロメチルフェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド （０．１ｇ）、アミノメチルシクロヘキサン（０．０５ｇ）、炭酸カリウム（０．１ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）懸濁液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）により精製した。得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（（シクロヘキシルメチル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１２２）（０．０６ｇ）を無色結晶として得た。
mp 154-155℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 0.88-0.99 (2H, m), 1.17-1.26 (4H, m), 1.43-1.56 (1H, m), 1.65-1.78 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.45 (2H, d, J=6.6Hz), 3.07 (2H, t, J=4.5Hz), 3.76 (2H, s), 4.35 (2H, t, J=4.5Hz), 7.05 (1H, d, J=8.4Hz), 7.22-7.33 (5H, m), 7.43-7.61 (6H, m).
IR(KBr) ν: 3357, 2918, 1648cm-1.
Anal. for C32H36N2O2・0.2H2O:
Calcd. C,79.37; H,7.58; N,5.78.
Found C,79.58; H,7.50; N,5.80.
【０２１４】
実施例１２３（化合物１２３の製造）
Ｎ−（４−クロロメチルフェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド （０．１ｇ）、1−メチル−４−メチルアミノピペリジン（０．１ｍｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル））アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１２３）（０．０３ｇ）を無色結晶として得た。
mp 183-184℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.67-2.05 (6H, m), 2.20 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.38-2.45 (1H, m), 2.91-2.96 (1H, m), 3.08 (2H, t, J=4.6Hz), 3.56 (2H, s), 4.36 (2H, t, J=4.5Hz), 7.06 (1H, d, J=8.0Hz), 7.22-7.33 (4H, m), 7.44-7.59 (7H, m).
IR(KBr) ν: 2939, 2785, 1652cm-1.
Anal. for C32H37N3O2:
Calcd. C,77.54; H,7.52; N,8.48.
Found C,77.34; H,7.57; N,8.56.
【０２１５】
実施例１２４（化合物１２４の製造）
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１ｇ）を７−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．１２ｇ）と４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル）アニリン（０．０８ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０５ｇ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液中に氷冷下加えた。窒素雰囲気下、室温に戻し、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）と、トリエチルアミン（０．１４ｍｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）により精製した。得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、７−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（（Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−Ｎ−メチルアミノ）メチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１２４）（０．１５ｇ）を無色結晶として得た。
mp 220-221℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.64-1.75 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.58-2.71 (5H, m), 3.08 (2H, t, J=4.6Hz), 3.25-3.32 (4H, m), 3.37 (2H, dt, J=2.8, 11.4Hz), 3.58 (2H, s), 4.01-4.07 (2H, m), 4.35 (2H, t, J=4.6Hz), 6.97-7.06 (3H, m), 7.32 (2H, d, J=8.4Hz), 7.41-7.58 (7H, m).
IR(KBr) ν: 2946, 2841, 1663cm-1.
Anal. for C35H42N4O3・ 0.5H2O:
Calcd. C,73.01; H,7.53; N,9.73.
Found C,73.25; H,7.46; N,9.72.
【０２１６】
実施例１２５（化合物１２５の製造）
Ｎ−（４−（（Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ）メチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（０．１４ｇ）、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を、室温で１．５時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて反応液を中和後、溶媒を留去した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。エタノール−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル））アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１２５）（０．０８ｇ）を無色結晶として得た。
mp 129-130℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.68-1.95 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.61-2.79 (3H, m), 3.08 (2H, t, J=4.5Hz), 3.25-3.33 (2H, m), 3.58 (2H, s), 4.36 (2H, t, J=4.5Hz), 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.23-7.33 (4H, m), 7.44-7.60 (7H, m).
IR(KBr) ν: 2929, 1683cm-1.
【０２１７】
実施例１２６（化合物１２６の製造）および実施例１２７（化合物１２７の製造）
Ｎ−（４−クロロメチルフェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド （０．１ｇ）、Ｎ，４−ジメチルシクロヘキシルアミン塩酸塩（０．０８ｇ）、炭酸カリウム（０．１７ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）懸濁液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル）により精製した。得られた各粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル））アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミドの各異性体（化合物１２６（０．０５ｇ），化合物１２７（０．０３ｇ））を無色結晶として得た。
（化合物１２６）:
mp 144-145℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 0.96 (3H, d, J=6.8Hz), 1.40-1.80 (9H, m), 2.17 (3H, s), 2.20-2.40 (1H, m), 2.39 (3H, s), 3.08 (2H, t, J=4.5Hz), 3.55 (2H, s), 4.36 (2H, t, J=4.5Hz), 7.05 (1H, d, J=8.4Hz), 7.22-7.34 (4H, m), 7.43-7.58 (7H, m).
IR(KBr) ν: 2927, 1650cm-1.
Anal. for C33H38N2O2・0.2H2O:
Calcd. C,79.55; H,7.77; N,5.62.
Found C,79.59; H,7.68; N,5.84.
（化合物１２７）:
mp 183-184℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 0.87 (3H, d, J=6.6Hz), 0.89-1.02 (2H, m), 1.26-1.89 (7H, m), 2.20 (3H, s), 2.20-2.40 (1H, m), 2.39 (3H, s), 3.08 (2H, t, J=4.6Hz), 3.56 (2H, s), 4.36 (2H, t, J=4.6Hz), 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.22-7.34 (5H, m), 7.44-7.55 (6H, m).
IR(KBr) ν: 2925, 1654cm-1.
Anal. for C33H38N2O2・0.2H2O:
Calcd. C,79.55; H,7.77; N,5.62.
Found C,79.48; H,7.70; N,5.83.
【０２１８】
実施例１２８（化合物１２８の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．１５ｇ）のジクロロメタン（７ｍｌ）懸濁液に氷冷下、オキサリルクロリド（０．１４ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフランに溶かし、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル）アニリン（０．１２ｇ）とトリエチルアミン（０．２３ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶してＮ−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）− ２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１２８）（０．１９ｇ）を無色結晶として得た。
mp 162-163℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.59-1.74 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.58-2.66 (1H, m), 3.07 (2H, t, J=4.5Hz), 3.37 (2H, dt, J=2.8, 11.0Hz), 3.56 (2H, s), 4.01-4.06 (2H, m), 4.35 (2H, t, J=4.5Hz), 7.05 (1H, d, J=8.4Hz), 7.22-7.33 (4H, m), 7.43-7.56 (6H, m), 7.62 (1H, s).
IR(KBr) ν: 3296, 2950, 1654cm-1.
Anal. for C31H34N2O3・ 0.2H2O:
Calcd. C,76.58; H,7.13; N,5.76.
Found C,76.51; H,7.07; N,5.53.
【０２１９】
実施例１２９（化合物１２９の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．１５ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）懸濁液に氷冷下、オキサリルクロリド（０．１４ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフランに溶かし、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−３−イル）アミノメチル）アニリン（０．１３ｇ）とトリエチルアミン（０．２３ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル）により精製した。得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（（Ｎ−テトラヒドロピラン−３−イル−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１２９）（０．１８ｇ）を無色結晶として得た。
mp 158-159℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.57-1.75 (3H, m), 2.00-2.05 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.55-2.68 (1H, m), 3.08 (2H, t, J=4.7Hz), 3.22-3.39 (2H, m), 3.59 (2H, s), 3.84-3.90 (1H, m), 4.04-4.07 (1H, m), 4.37 (2H, t, J=4.7Hz), 7.06 (1H, d, J=8.0Hz), 7.23-7.32 (4H, m), 7.44-7.55 (7H, m).
IR(KBr) ν: 2941, 1652cm-1.
Anal. for C31H34N2O3:
Calcd. C,77.15; H,7.10; N,5.80.
Found C,77.12; H,7.02; N,5.88.
【０２２０】
実施例１３０（化合物１３０の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．１５ｇ）のジクロロメタン（７ｍｌ）懸濁液に氷冷下、オキサリルクロリド（０．１４ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフランに溶かし、４−（（Ｎ−インダン−２−イル−Ｎ−メチル）アミノメチル）アニリン（０．１４ｇ）とトリエチルアミン（０．２３ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル−エタノール−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（（Ｎ−インダン−２−イル−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１３０）（０．２３ｇ）を無色結晶として得た。
mp 204-205℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 2.19 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.94-3.18 (6H, m), 3.41-3.48 (1H, m), 3.57 (2H, s), 4.36 (2H, t, J=4.7Hz), 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.16-7.22 (6H, m), 7.33-7.57 (9H, m).
IR(KBr) ν: 1654cm-1.
Anal. for C35H34N2O2・ 0.2H2O:
Calcd. C,81.11; H,6.69; N,5.41.
Found C,81.06; H,6.57; N,5.49.
【０２２１】
実施例１３１（化合物１３１の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．１５ｇ）のジクロロメタン（６ｍｌ）懸濁液に氷冷下、オキサリルクロリド（０．１４ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフランに溶かし、（Ｅ）−４−（（Ｎ−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル−Ｎ−メチル）アミノメチル）アニリン（０．１５ｇ）とトリエチルアミン（０．２３ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、（Ｅ）−Ｎ−（４−（（Ｎ−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１３１）（０．２２ｇ）を無色結晶として得た。
mp 225-226℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 0.84 (9H, s), 0.95-1.05 (2H, m), 1.22-1.33 (2H, m), 1.82-1.95 (5H, m), 2.20 (3H, s), 2.30-2.45 (1H, m), 2.39 (3H, s), 3.08 (2H, t, J=4.6Hz), 3.55 (2H, s), 4.36 (2H, t, J=4.6Hz), 7.06 (1H, d, J=8.0Hz), 7.22-7.34 (4H, m), 7.44-7.55 (7H, m).
IR(KBr) ν: 2943, 1652cm-1.
Anal. for C36H44N2O2:
Calcd. C,80.56; H,8.26; N,5.22.
Found C,80.30; H,8.42; N,5.32.
【０２２２】
実施例１３２（化合物１３２の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．１５ｇ）のジクロロメタン（６ｍｌ）懸濁液に氷冷下、オキサリルクロリド（０．１４ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフランに溶かし、（Ｚ）−４−（（Ｎ−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル−Ｎ−メチル）アミノメチル）アニリン（０．１５ｇ）とトリエチルアミン（０．２３ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。ジエチル エーテル−ヘキサンから再結晶して、（Ｚ）−Ｎ−（４−（（Ｎ−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１３２）（０．２ｇ）を無色結晶として得た。
mp 169-170℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 0.89 (9H, s), 1.05-1.20 (1H, m), 1.36-1.50 (6H, m), 2.06 (3H, s), 2.06-2.14 (2H, m), 2.30-2.32 (1H, m), 2.39 (3H, s), 3.09 (2H, t, J=4.8Hz), 3.50 (2H, s), 4.37 (2H, t, J=4.8Hz), 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.23-7.35 (4H, m), 7.44-7.54 (7H, m).
IR(KBr) ν: 2941, 1648cm-1.
Anal. for C36H44N2O2・ 0.2H2O:
Calcd. C,80.02; H,8.28; N,5.18.
Found C,80.23; H,8.30; N,5.22.
【０２２３】
実施例１３３（化合物１３３の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．１５ｇ）のジクロロメタン（６ｍｌ）懸濁液に氷冷下、オキサリルクロリド（０．１４ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温で、２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフランに溶かし、４−（（Ｎ−（３，５−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−メチル）アミノメチル）アニリン（０．１３ｇ）とトリエチルアミン（０．２３ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。ジエチル エーテル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（３，５−ジメチルシクロヘキシル））アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１３３）（０．２２ｇ）を無色結晶として得た。
mp 135-136℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 0.45-0.68 (1H, m), 0.84 (3H, s), 0.87 (3H, s), 0.96-1.03 (2H, m), 1.65-2.05 (5H, m), 2.06 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.39-2.42 (1H, m), 3.08 (2H, t, J=4.7Hz), 3.50 (2H, s), 4.36 (2H, t, J=4.7Hz), 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.16-7.32 (4H, m), 7.44-7.54 (7H, m).
IR(KBr) ν: 2947, 1652cm-1.
Anal. for C34H40N2O2:
Calcd. C,80.28; H,7.93; N,5.51.
Found C,80.19; H,7.95; N,5.54.
【０２２４】
実施例１３４（化合物１３４の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．１５ｇ）のジクロロメタン（６ｍｌ）懸濁液に氷冷下、オキサリルクロリド（０．１４ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフランに溶かし、４−（（Ｎ−（３，５−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−メチル）アミノメチル）アニリン（０．１３ｇ）とトリエチルアミン（０．２３ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（３，５−ジメチルシクロヘキシル））アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１３４）（０．２ｇ）を無色結晶として得た。
mp 173-174℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 0.43-0.60 (1H, m), 0.81-0.99 (2H, m), 0.91 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.30-1.58 (3H, m), 1.79-1.84 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.48-2.60 (1H, m), 3.08 (2H, t, J=4.6Hz), 3.55 (2H, s), 4.36 (2H, t, J=4.6Hz), 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.22-7.33 (4H, m), 7.44-7.55 (7H, m).
IR(KBr) ν: 2950, 1652cm-1.
Anal. for C34H40N2O2・ 0.2H2O:
Calcd. C,79.71; H,7.95; N,5.47.
Found C,79.83; H,7.83; N,5.54.
【０２２５】
実施例１３５（化合物１３５の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．１２ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）懸濁液に氷冷下、オキサリルクロリド（０．１１ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフランに溶かし、４−（（Ｎ−（３，５−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−メチル）アミノメチル）アニリン（０．１ｇ）とトリエチルアミン（０．１７ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル）により精製した。得られた粗結晶をジエチル エーテル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（３，５−ジメチルシクロヘキシル））アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１３５）（０．０８ｇ）を淡黄色結晶として得た。
mp 99-100℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 0.82-1.13 (8H, m), 1.40-1.53 (2H, m), 1.64-1.85 (3H, m), 2.08-2.18 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.69-2.81 (1H, m), 3.08 (2H, t, J=4.8Hz), 3.54 (2H,s), 4.35 (2H, t, J=4.8Hz), 7.05 (1H, d, J=8.2Hz), 7.22-7.33 (4H, m), 7.43-7.58 (7H, m).
IR(KBr) ν: 2923, 1652cm-1.
Anal. for C34H40N2O2・ 0.5H2O:
Calcd. C,78.88; H,7.98; N,5.41.
Found C,78.88; H,7.74; N,5.50.
【０２２６】
実施例１３６（化合物１３６の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．１５ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）懸濁液に氷冷下、オキサリルクロリド（０．１４ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフランに溶かし、４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピル）アミノメチル）アニリン（０．１ｇ）とトリエチルアミン（０．２３ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）により精製した。得られた粗結晶をジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１３６）（０．１ｇ）を無色結晶として得た。
mp 142-143℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 0.90 (3H, t, J=7.3Hz), 1.48-1.59 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.29-2.37 (2H, m), 2.39 (3H, s), 3.08 (2H, t, J=4.4Hz), 3.47 (2H, s), 4.36 (2H, t, J=4.4Hz), 7.06 (2H, d, J=8.4Hz), 7.22-7.33 (4H, m), 7.43-7.57 (7H, m).
IR(KBr) ν: 2962, 1652, 1517cm-1.
Anal. for C29H32N2O2・ 0.2H2O:
Calcd. C,78.42; H,7.35; N,6.31.
Found C,78.41; H,7.21; N,6.26.
【０２２７】
実施例１３７（化合物１３７の製造）
Ｎ−（４−クロロメチルフェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド （０．１ｇ）、Ｎ−メチル−ｎ−ブチルアミン（０．０６ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１３７）（０．０９ｇ）を無色結晶として得た。
mp 138-139℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 0.91 (3H, t, J=7.2Hz), 1.27-1.55 (4H, m), 2.19 (3H, s), 2.33-2.39 (2H, m), 2.39 (3H, s), 3.08 (2H, t, J=4.5Hz), 3.47 (2H, s), 4.36 (2H, t, J=4.5Hz), 7.06 (1H, d, J=8.2Hz), 7.22-7.33 (4H, m), 7.44-7.58 (7H, m).
IR(KBr) ν: 2956, 2931, 1652cm-1.
Anal. for C30H34N2O2・0.2H2O:
Calcd. C,78.64; H,7.57; N,6.11.
Found C,78.83; H,7.44; N,6.19.
【０２２８】
実施例１３８（化合物１３８の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．１５ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）懸濁液に氷冷下、オキサリルクロリド（０．１４ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフランに溶かし、４−（（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル）アミノメチル）アニリン（０．１ｇ）とトリエチルアミン（０．２３ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１３８）（０．１８ｇ）を無色結晶として得た。
mp 181-182℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.07 (6H, d, J=6.6Hz), 2.15 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.83-2.96 (1H, m), 3.08 (2H, t, J=4.7Hz), 3.49 (2H, s), 4.36 (2H, t, J=4.7Hz), 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.22-7.34 (4H, m), 7.44-7.55 (7H, m).
IR(KBr) ν: 2968, 1652cm-1.
Anal. for C29H32N2O2:
Calcd. C,79.06; H,7.32; N,6.36.
Found C,78.87; H,7.30; N,6.33.
【０２２９】
実施例１３９（化合物１３９の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．１５ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）懸濁液に氷冷下、オキサリルクロリド（０．１４ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフランに溶かし、４−（（Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−メチル）アミノメチル）アニリン（０．１２ｇ）とトリエチルアミン（０．２３ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル）により精製した。得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（（Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１３９）（０．１２ｇ）を無色結晶として得た。
mp 152-153℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 0.89-1.01 (6H, m), 1.22-1.39 (1H, m), 1.50-1.67 (1H, m), 2.13 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.54-2.65 (1H, m), 3.08 (2H, t, J=4.7Hz), 3.44 (1H, d, J=13.2Hz), 3.56 (1H, d, J=13.2Hz), 4.36 (2H, t, J=4.7Hz), 7.06 (2H, d, J=8.0Hz), 7.22-7.35 (4H, m), 7.44-7.54 (7H, m).
IR(neat) ν: 2964, 1652cm-1.
Anal. for C30H34N2O2・ 0.2H2O:
Calcd. C,78.64; H,7.57; N,6.11.
Found C,78.88; H,7.39; N,6.16.
【０２３０】
実施例１４０（化合物１４０の製造）
Ｎ−（４−クロロメチルフェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド （０．１ｇ）、Ｎ−メチルイソブチルアミン（０．０６ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１４０）（０．０８ｇ）を無色結晶として得た。
mp 137-138℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 0.90 (6H, d, J=6.6Hz), 1.78-1.88 (1H, m), 2.10 (2H, d, J=7.4Hz), 2.16 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.08 (2H, t, J=4.6Hz), 3.44 (2H, s), 4.36 (2H, t, J=4.6Hz), 7.06 (1H, d, J=8.0Hz), 7.23-7.34 (4H,m), 7.44-7.57 (7H, m).
IR(KBr) ν: 2954, 1652cm-1.
Anal. for C30H34N2O2:
Calcd. C,79.26; H,7.54; N,6.16.
Found C,78.99; H,7.38; N,6.21.
【０２３１】
実施例１４１（化合物１４１の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．１ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）懸濁液に氷冷下、オキサリルクロリド（０．１ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフランに溶かし、４−（（Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチル）アミノメチル）アニリン（０．０８ｇ）とトリエチルアミン（０．１２ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（（Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１４１）（０．１２ｇ）を無色結晶として得た。
mp 122-123℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.16 (9H, s), 2.09 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.08 (2H, t, J=4.7Hz), 3.49 (2H, s), 4.36 (2H, t, J=4.7Hz), 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.23-7.36 (4H, m), 7.44-7.54 (7H, m).
IR(KBr) ν: 2971, 1651, 1599, 1516cm-1.
Anal. for C30H34N2O2:
Calcd. C,79.26; H,7.54; N,6.16.
Found C,79.16; H,7.55; N,5.98.
【０２３２】
実施例１４２（化合物１４２の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．１ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）懸濁液に氷冷下、オキサリルクロリド（０．１ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフランに溶かし、４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（ペンタン−３−イル））アミノメチル）アニリン（０．０８ｇ）とトリエチルアミン（０．１２ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（ペンタン−３−イル））アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１４２）（０．１２ｇ）を無色結晶として得た。
mp 133-134℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 0.94 (6H, t, J=7.5Hz), 1.26-1.53 (4H, m), 2.13 (3H, s), 2.24-2.31 (1H, m), 2.40 (3H, s), 3.09 (2H, t, J=4.4Hz), 3.55 (2H, s), 4.37 (2H, t, J=4.4Hz), 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.17-7.36 (4H, m), 7.44-7.54 (7H, m).
IR(KBr) ν: 2930, 1649, 1597, 1518cm-1.
Anal. for C31H36N2O2:
Calcd. C,79.45; H,7.74; N,5.98.
Found C,79.06; H,7.56; N,5.98.
【０２３３】
実施例１４３（化合物１４３の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．１ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）懸濁液に氷冷下、オキサリルクロリド（０．１ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフランに溶かし、４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（ノルボルナン−２−イル））アミノメチル）アニリン（０．０９ｇ）とトリエチルアミン（０．１２ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶かし、氷冷下、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（０．２ｍｌ）を加えた後、溶媒を留去し、粗結晶を得た。エタノール−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（ノルボルナン−２−イル））アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド塩酸塩（化合物１４３）（０．１６ｇ）を無色結晶として得た。
mp 268-269℃(dec.).
1H-NMR(δppm, DMSO-d6): 1.24-1.55 (6H, m), 1.99-2.15 (3H, m), 2.28 (1H, br), 2.34 (3H, s), 2.51-2.63 (3H, m), 2.82 (1H, br), 3.00 (2H, br), 4.04-4.45 (4H, m), 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.33 (2H, d, J=7.8Hz), 7.38 (1H, s), 7.48-7.59 (5H, m), 7.75-7.85 (3H, m), 9.52 (0.5H, br), 9.83 (0.5H, br), 10.18 (1H, s).
IR(KBr) ν: 2957, 2492, 1661cm-1.
Anal. for C33H37ClN2O2・0.2H2O:
Calcd. C,74.40; H,7.08; N,5.26.
Found C,74.34; H,7.05; N,5.19.
【０２３４】
実施例１４４（化合物１４４の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．１５ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）懸濁液に氷冷下、オキサリルクロリド（０．１４ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフランに溶かし、４−（２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル）アミノエチル）アニリン（０．１５ｇ）とトリエチルアミン（０．２３ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（２−（（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル）アミノ）エチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１４４）（０．２３ｇ）を無色結晶として得た。
mp 154-155℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.18-1.30 (6H, m), 1.65-1.80 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.39-2.50 (1H, m), 2.66-2.73 (4H, m), 3.08 (2H, t, J=4.6Hz), 4.36 (2H, t, J=4.6Hz), 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.18-7.26 (4H, m), 7.44-7.55 (7H, m).
IR(KBr) ν: 2929, 2854, 1648cm-1.
Anal. for C33H38N2O2・ 0.3H2O:
Calcd. C,79.26; H,7.78; N,5.60.
Found C,79.26; H,7.48; N,5.62.
【０２３５】
実施例１４５（化合物１４５の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．１ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）懸濁液に氷冷下、オキサリルクロリド（０．１ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフランに溶かし、４−（１−ヒドロキシ−２−ピペリジノエチル）アニリン（０．０９ｇ）とトリエチルアミン（０．１２ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（１−ヒドロキシ−２−ピペリジノエチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１４５）（０．１４ｇ）を無色結晶として得た。
mp 212-213℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.44-1.52 (2H, m), 1.56-1.69 (4H, m), 2.32-2.47 (4H, m), 2.40 (3H, s), 2.65-2.74 (2H, m), 3.08 (2H, t, J=4.5Hz), 4.37 (2H, t, J=4.5Hz), 4.72 (1H, dd, J=3.8, 10.0Hz), 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.25 (2H, d, J=7.4Hz), 7.35-7.59 (9H, m).
IR(KBr) ν: 2936, 1651, 1520cm-1.
Anal. for C31H34N2O3:
Calcd. C,77.15; H,7.10; N,5.80.
Found C,76.95; H,7.34; N,5.69.
【０２３６】
実施例１４６（化合物１４６の製造）
７−（３−ピリジル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．１５ｇ）、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル）アニリン（０．１２ｇ）とトリエチルアミン（０．１６ｍｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液中に氷冷下、シアノりん酸ジエチル（０．１ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（メタノール／酢酸エチル／トリエチルアミン）により精製し、粗結晶を得た。エタノール−ヘキサンから再結晶して、７−（３−ピリジル）−Ｎ−（４−（（Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−Ｎ−メチルアミノ）メチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１４６）（０．０６ｇ）を無色結晶として得た。
mp 158-159℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.64-1.71 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.65-2.75 (1H, m), 3.11 (2H, t, J=4.8Hz), 3.37 (2H, dt, J=2.4, 11.0Hz), 3.60 (2H, s), 4.01-4.07 (2H, m), 4.38 (2H, t, J=4.8Hz), 7.12 (1H, d, J=8.4Hz), 7.31-7.40 (3H, m), 7.44-7.58 (4H, m), 7.66 (1H, br), 7.84 (1H, d, J=7.6Hz), 8.58 (1H, d, J=4.8Hz), 8.82 (1H, d, J=2.2Hz).
IR(KBr) ν: 2949, 2845, 1661cm-1.
Anal. for C29H31N3O3・0.5H2O:
Calcd. C,72.78; H,6.74; N,8.78.
Found C,72.72; H,6.72; N,8.95.
【０２３７】
実施例１４７（化合物１４７の製造）
７−（４−ピリジル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．１５ｇ）、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル）アニリン（０．１２ｇ）とトリエチルアミン（０．１６ｍｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液中に氷冷下、シアノりん酸ジエチル（０．１ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（メタノール／酢酸エチル／トリエチルアミン）により精製し、粗結晶を得た。エタノール−ヘキサンから再結晶して、７−（４−ピリジル）−Ｎ−（４−（（Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−Ｎ−メチルアミノ）メチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１４７）（０．０７ｇ）を淡褐色結晶として得た。
mp 186-187℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.67-1.73 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.60-2.75 (1H, m), 3.11 (2H, t, J=4.6Hz), 3.37 (2H, dt, J=3.0, 11.0Hz), 3.60 (2H, s), 4.01-4.07 (2H, m), 4.38 (2H, t, J=4.6Hz), 7.12 (1H, d, J=8.0Hz), 7.34 (2H, d, J=8.4Hz), 7.45-7.51 (3H, m), 7.55-7.59 (3H, m), 7.82 (1H, br), 8.64 (2H, d, J=5.8Hz).
IR(KBr) ν: 2948, 1659cm-1.
Anal. for C29H31N3O3・ 0.5H2O:
Calcd. C,72.78; H,6.74; N,8.78.
Found C,72.64; H,6.51; N,8.85.
【０２３８】
実施例１４８（化合物１４８の製造）
７−（２−フリル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．１５ｇ）、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル）アニリン（０．１５ｇ）とトリエチルアミン（０．２５ｍｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液中に氷冷下、シアノりん酸ジエチル（０．１３ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（メタノール／酢酸エチル／トリエチルアミン）により精製し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、７−（２−フリル）−Ｎ−（４−（（Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−Ｎ−メチルアミノ）メチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１４８）（０．１ｇ）を褐色結晶として得た。
mp 166-167℃(dec.).
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.64-1.78 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.60-2.75 (1H, m), 3.06 (2H, t, J=4.6Hz), 3.37 (2H, dt, J=3.0, 11.1Hz), 3.59 (2H, s), 4.02-4.07 (2H, m), 4.33 (2H, t, J=4.6Hz), 6.46 (1H, dd, J=1.8, 3.3Hz), 6.56 (1H, d, J=3.3Hz), 7.01 (2H, d, J=8.4Hz), 7.21 (1H, s), 7.32 (2H, d, J=8.6Hz), 7.44 (1H, d, J=1.8Hz), 7.50-7.62 (4H, m), 7.73 (1H, s).
IR(KBr) ν: 2951, 1659cm-1.
Anal. for C28H30N2O4・0.5H2O:
Calcd. C,71.93; H,6.68; N,5.99.
Found C,71.97; H,6.52; N,6.08.
【０２３９】
実施例１４９（化合物１４９の製造）
７−（４−ジメチルアミノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．１５ｇ）、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル）アニリン（０．１１ｇ）とトリエチルアミン（０．２ｍｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液中に氷冷下、シアノりん酸ジエチル（０．１１ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（メタノール／酢酸エチル／トリエチルアミン）により精製し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、７−（４−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ−（４−（（Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−Ｎ−メチルアミノ）メチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１４９）（０．０７ｇ）を淡褐色結晶として得た。
mp 208-209℃(dec.).
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.63-1.78 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.59-2.70 (1H, m), 2.98 (6H, s), 3.04 (2H, t, J=4.5Hz), 3.36 (2H, dt, J=2.6, 11.0Hz), 3.56 (2H, s), 4.00-4.06 (2H, m), 4.31 (2H, t, J=4.5Hz), 6.78 (2H, d, J=8.8Hz), 7.01 (1H, d, J=8.0Hz), 7.24-7.31 (3H, m), 7.39-7.46 (4H, m), 7.55 (2H, d, J=8.4Hz), 7.79 (1H, s).
IR(KBr) ν: 2949, 2845, 1659cm-1.
Anal. for C32H37N3O3・0.3H2O:
Calcd. C,74.33; H,7.33; N,8.13.
Found C,74.11; H,7.22; N,8.21.
【０２４０】
実施例１５０（化合物１５０の製造）
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１３ｇ）を７−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．１５ｇ）、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル）アニリン（０．１ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０７ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液中に氷冷下加えた。窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌後、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）と、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（０．２ｍｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（メタノール／酢酸エチル／トリエチルアミン）により精製し、粗結晶を得た。エタノール−ヘキサンから再結晶して、７−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（（Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−Ｎ−メチルアミノ）メチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１５０）（０．０８ｇ）を無色結晶として得た。
mp 210-211℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.69-1.78 (8H, m), 1.99-2.06 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.70 (1H, m), 3.07 (2H, t, J=4.5Hz), 3.30-3.38 (4H, m), 3.38-3.57 (2H, m), 3.57 (2H, s), 4.01-4.06 (2H, m), 4.35 (2H, t, J=4.5Hz), 6.63 (2H, d, J=8.8Hz), 7.02 (1H, d, J=8.4Hz), 7.31 (2H, d, J=8.4Hz), 7.40-7.48 (4H, m), 7.54 (2H, d, J=8.4Hz), 7.61 (1H, s).
IR(KBr) ν: 2951, 2841, 1653cm-1.
Anal. for C34H39N3O3:
Calcd. C,75.95; H,7.31; N,7.81.
Found C,75.70; H,7.10; N,7.83.
【０２４１】
実施例１５１（化合物１５１の製造）
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１３ｇ）を７−（４−ピペリジノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．１５ｇ）と４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル）アニリン（０．１ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０７ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液中に氷冷下加えた。窒素雰囲気下、室温に戻し、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）と、トリエチルアミン（０．１８ｍｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、７−（４−ピペリジノフェニル）−Ｎ−（４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１５１）（０．１８ｇ）を無色結晶として得た。
mp 197-198℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.58-1.70 (2H, m), 1.70-1.73 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.70 (1H, m), 3.08 (2H, t, J=4.6Hz), 3.18-3.23 (4H, m), 3.37 (2H, dt, J=2.4, 11.0Hz), 3.57 (2H, s), 4.01-4.07 (2H, m), 4.35 (2H, t, J=4.6Hz), 6.63 (2H, d, J=8.8Hz), 6.97-7.05 (3H, m), 7.31 (2H, d, J=8.4Hz), 7.43-7.57 (7H, m).
IR(KBr) ν: 2938, 2847, 1651cm-1.
Anal. for C35H41N3O3・0.5H2O:
Calcd. C,74.97; H,7.55; N,7.49.
Found C,75.26; H,7.53; N,7.63.
【０２４２】
実施例１５２（化合物１５２の製造）
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１２ｇ）を７−（４−モルホリノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．１５ｇ）と４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル）アニリン（０．１ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０６ｇ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液中に氷冷下加えた。窒素雰囲気下、室温に戻し、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）と、トリエチルアミン（０．１８ｍｌ）を加え、一晩撹拌した。水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−モルホリノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１５２）（０．１７ｇ）を淡褐色結晶として得た。
mp 238-239℃(dec.).
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.58-1.77 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.75 (1H, m), 3.08 (2H, t, J=4.6Hz), 3.19-3.24 (4H, m), 3.37 (2H, dt, J=3.0, 11.3Hz), 3.57 (2H, s), 3.87-3.91 (4H, m), 4.01-4.11 (2H, m), 4.36 (2H, t, J=4.6Hz), 6.98 (2H, d, J=9.0Hz), 7.05 (1H, d, J=8.4Hz), 7.27-7.34 (3H, m), 7.42-7.57 (6H, m).
IR(KBr) ν: 2961, 2847, 1660cm-1.
Anal. for C34H39N3O4・0.5H2O:
Calcd. C,72.57; H,7.16; N,7.47.
Found C,72.79; H,7.08; N,7.35.
【０２４３】
実施例１５３（化合物１５３の製造）
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１３ｇ）を７−（４−（１−イミダゾリル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．１３ｇ）と４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル）アニリン（０．１１ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０７ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液中に氷冷下加えた。窒素雰囲気下、室温に戻し、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）と、トリエチルアミン（０．２ｍｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）により精製した。得られた粗結晶をエタノール−ヘキサンから再結晶して、７−（４−（１−イミダゾリル）フェニル）−Ｎ−（４−（（Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−Ｎ−メチルアミノ）メチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１５３）（０．１１ｇ）を淡黄色結晶として得た。
mp 194-195℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.63-1.80 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.59-2.70 (1H, m), 3.10 (2H, t, J=4.6Hz), 3.37 (2H, dt, J=2.6, 11.8Hz), 3.58 (2H, s), 4.00-4.08 (2H, m), 4.39 (2H, t, J=4.6Hz), 7.11 (1H, d, J=8.2Hz), 7.23-7.24 (1H, m), 7.30-7.34 (4H, m), 7.42-7.46 (3H, m), 7.51 (1H, s), 7.57 (2H, d, J=8.6Hz), 7.65 (2H, d, J=8.6Hz), 7.84 (1H, br), 7.91 (1H, s).
IR(KBr) ν: 2949, 2843, 1651cm-1.
Anal. for C33H34N4O3・0.2H2O:
Calcd. C,73.64; H,6.44; N,10.41.
Found C,73.63; H,6.23; N,10.46.
【０２４４】
実施例１５４（化合物１５４の製造）
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１ｇ）を７−（４−ジメチルアミノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．１ｇ）と１−（４−アミノベンジル）ホスホリナン−１−オキシド（０．０８ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０５ｇ）のジメチルホルムアミド（７ｍｌ）溶液中に氷冷下加えた。窒素雰囲気下、室温に戻し、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）と、トリエチルアミン（０．１５ｍｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）により精製した。得られた粗結晶をエタノール−ヘキサンから再結晶して、７−（４−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ−（４−（（１−オキソホスホリナン−１−イル）メチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１５４）（０．１２ｇ）を無色結晶として得た。
mp 293-294℃(dec.).
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.35-1.55 (2H, m), 1.60-1.75 (6H, m), 1.75-2.05 (2H, m), 3.00 (6H, s), 3.09 (2H, t, J=4.7Hz), 3.13 (2H, d, J=13.6Hz), 4.35 (2H, t, J=4.7Hz), 6.80 (2H, d, J=8.8Hz), 7.03 (1H, d, J=8.4Hz), 7.21-7.27 (3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 7.60 (2H, d, J=8.2Hz), 8.24 (1H, br).
IR(KBr) ν: 2940, 1665cm-1.
Anal. for C31H35N2O3P:
Calcd. C,72.35; H,6.86; N,5.44.
Found C,72.00; H,6.84; N,5.45.
【０２４５】
実施例１５５（化合物１５５の製造）
４Ｎ塩酸−酢酸エチル（０．２ｍｌ）を７−（４−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ−（４−（（１−オキソホスホリナン−１−イル）メチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（０．１ｇ）のエタノール溶液中に氷冷下加えた。溶媒を留去し、残渣をエタノールとジエチルエーテルを用いて結晶化し、７−（４−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ−（４−（（１−オキソホスホリナン−１−イル）メチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド塩酸塩（化合物１５５）（０．１ｇ）を無色結晶として得た。
mp 162-163℃.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6): 1.40-1.50 (2H, m), 1.50-1.90 (8H, m), 2.99 (2H, br), 3.04 (6H, s), 3.16 (2H, d, J=13.6Hz), 4.30 (2H, br), 7.05 (1H, d, J=8.8Hz), 7.20-7.25 (4H, m), 7.35 (1H, s), 7.54 (1H, dd, J=2.2, 8.2, 8.8Hz), 7.63-7.69 (4H, m), 7.74 (1H, d, J=2.2Hz), 9.97 (1H, s).
Anal. for C31H35N2O3P・HCl・2H2O:
Calcd. C,63.42; H,6.87; N,4.77.
Found C,63.45; H,6.99; N,4.39.
【０２４６】
実施例１５６（化合物１５６の製造）
Ｎ−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−イルカルボニル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（１．０ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶かし、塩酸（１７ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。濃縮後、炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。エタノール−酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（ピペリジン−２−イルカルボニル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１５６）（０．６ｇ）を無色結晶として得た。
mp 195-196℃(dec.).
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.26-1.49 (2H, m), 1.50-1.70 (2H, m), 1.87-1.94 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.79 (1H, t, J=12.0Hz), 3.08 (2H, t, J=4.4Hz), 3.26 (1H, d, J=12.0Hz), 4.26-4.37 (3H, m), 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.24 (2H, d, J=8.4Hz), 7.30 (1H, s), 7.43-7.53 (4H, m), 7.71 (2H, d, J=8.8Hz), 7.90-7.95 (3H, m).
IR(KBr) ν: 2934, 1674cm-1.
Anal. for C30H30N2O3・0.3H2O:
Calcd. C,76.34; H,6.53; N,5.94.
Found C,76.35; H,6.44; N,5.88.
【０２４７】
実施例１５７（化合物１５７の製造）
Ｎ−（４−（ピペリジン−２−イルカルボニル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（０．３ｇ）をジクロロメタン（３５ｍｌ）に溶かし、ヨードメタン（０．０８ｍｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）により精製し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（１−メチルピペリジン−２−イルカルボニル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１５７）（０．１７ｇ）を無色結晶として得た。
mp 162-163.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.27-1.45 (2H, m), 1.50-1.90 (4H, m), 2.04-2.20 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.00-3.05 (1H, m), 3.08 (2H, t, J=4.6Hz), 3.48 (1H, d, J=7.6Hz), 4.36 (2H, t, J=4.6Hz), 7.06 (1H, d, J=8.0Hz), 7.25 (2H, d, J=12.4Hz), 7.43-7.51 (4H, m), 7.69 (2H, d, J=8.8Hz), 7.81 (1H, s), 8.18 (2H, d, J=8.4Hz).
IR(KBr) ν: 2940, 1667cm-1.
Anal. for C31H32N2O3:
Calcd. C,77.47; H,6.71; N,5.83.
Found C,77.22; H,6.71; N,5.63.
【０２４８】
実施例１５８（化合物１５８の製造）
Ｎ−（４−（１−メチルピペリジン−２−イルカルボニル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（０．１ｇ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶かし、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ）を加えた。１５分間撹拌後、水を加え、濃縮した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）により精製し、粗結晶を得た。エタノール−酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（ヒドロキシ（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１５８）（０．０７ｇ）を無色結晶として得た。
mp 195-196.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 0.95-1.05 (2H, m), 1.25-1.40 (2H, m), 2.04-2.30 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.95-3.01 (1H, m), 3.08 (2H, t, J=4.6Hz), 4.36 (2H, t, J=4.6Hz), 5.16 (1H, d, J=3.0Hz), 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.24 (2H, d, J=8.0Hz), 7.33 (2H, d, J=8.4Hz), 7.43-7.52 (4H, m), 7.56 (2H, d, J=8.4Hz), 7.61 (1H, s).
IR(KBr) ν: 3287, 2938, 1647cm-1.
Anal. for C31H34N2O3・0.6H2O:
Calcd. C,75.46; H,7.19; N,5.68.
Found C,75.36; H,7.33; N,5.76.
【０２４９】
実施例１５９（化合物１５９の製造）
窒素雰囲気下、７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．６５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．３１ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加え、１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（０．６５ｍｌ）および２−（４−アミノフェニル）ピリジン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ｐ１５１１，１９６０．）（０．４４ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。析出している結晶をろ過によって集め無色の結晶としてＮ−［４−（２−ピリジル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１５９）（１８５．９ｍｇ）を得た。さらに母液を濃縮後、再結晶（酢酸エチル−テトラヒドロフラン）によって、淡黄色の結晶としてＮ−［４−（２−ピリジル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１５９）（０．５８ｇ）を得た。
m.p. 228-229℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 3.09 (2H, t, J=4.4 Hz), 4.36 (2H, t, J=4.4 Hz), 7.06 (1H, d, J=8,2 Hz), 7.16-7.32 (4H, m), 7.42-7.56 (4H, m), 7.68-7.82 (5H, m), 8.02 (2H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 8.65-8.73 (1H, dt, J=4.8, 1.4 Hz).
IR (KBr) 3338, 1645, 1593, 1516, 1493, 1466, 1435, 1323, 1248, 810, 777 cm-1
元素分析 C29H24N2O2
Calcd. C, 80.53 ; H, 5.59 ; N, 6.48 :
Found. C, 80.46 ; H, 5.62 ; N, 6.46.
【０２５０】
実施例１６０（化合物１６０の製造）
Ｎ−［４−（２−ピリジル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（４００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）懸濁液に、０℃で３−クロロ過安息香酸（７０％，０．２５ｇ）を加え、室温で７０時間撹拌した。反応系にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え数分間撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：１）で分離精製した。濃縮して生じた結晶をクロロホルムに溶解させ、濃縮した残渣にエタノールを加え、生じた結晶をろ過によって集めた。結晶をエタノールで洗浄し、無色の結晶としてＮ−［４−（１−オキシドピリジン−２−イル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１６０）（６０ｍｇ）を得た。
m.p. 254 ℃(dec.)
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.40 (3H, s), 3.06 (2H, t, J=4.4 Hz), 4.36 (2H, t, J=4.4 Hz), 7.00-7.14 (2H, m), 7.16-7.30 (4H, m), 7.38-7.51 (5H, m), 7.67 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.78 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.19 (1H, d, J=7.0 Hz), 8.38-8.48 (1H, m).
IR (KBr) 3334, 3039, 1653, 1487, 1240, 814, 760 cm-1
元素分析 C29H24N2O3・0.5H2O
Calcd. C, 76.13 ; H, 5.51 ; N, 6.12 :
Found. C, 75.82 ; H, 5.27 ; N, 6.18.
【０２５１】
実施例１６１（化合物１６１の製造）
窒素雰囲気下、７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．１９ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて、１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（６ｍｌ）に溶解させ、０℃で２−（４−アミノベンジル）ピリジン（０．２９ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液およびトリエチルアミン（０．４０ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、再結晶（酢酸エチル）によって、無色の結晶としてＮ−［４−（２−ピリジルメチル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１６１）（３０３ｍｇ）を得た。
m.p. 189-190℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 3.06 (2H, t, J=4.6 Hz), 4.14 (2H, s), 4.35 (2H, t, J=4.6 Hz), 7.03-7.16 (3H, m), 7.18-7.31 (5H, m), 7.40-7.64 (8H, m), 8.52-8.58 (1H, m).
IR (KBr) 3338, 1645, 1510, 1493, 1414, 1313, 1252, 1234, 816, 750 cm-1
元素分析 C30H26N2O2
Calcd. C, 80.69 ; H, 5.87 ; N, 6.27 :
Found. C, 80.63 ; H, 5.80 ; N, 6.37.
【０２５２】
実施例１６２（化合物１６２の製造）
Ｎ−［４−（２−ピリジルメチル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、０℃で３−クロロ過安息香酸（７０％，０．１８ｇ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応系にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え数分間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して生じた結晶をろ過によって集めた後、再結晶（エタノール）によって、無色の結晶としてＮ−［４−（１−オキシドピリジン−２−イルメチル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１６２）（１２４ｍｇ）を得た。
m.p. 188-190℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 3.09 (2H, t, J=4.6 Hz), 4.24 (2H, s), 4.36 (2H, t, J=4.6 Hz), 6.90-7.01 (1H, m), 7.06 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.11-7.16 (2H, m), 7.22-7.29 (5H, m), 7.43-7.51 (4H, m), 7.54-7.76 (3H, m), 8.24-8.31 (1H, m).
IR (KBr) 3319, 1666, 1601, 1517, 1491, 1412, 1319, 1246, 813 cm-1
元素分析 C30H26N2O3・0.3H2O
Calcd. C, 77.00 ; H, 5.73 ; N, 5.99 :
Found. C, 76.98 ; H, 5.59 ; N, 6.10.
【０２５３】
実施例１６３（化合物１６３の製造）
窒素雰囲気下、７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（１４４．８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．０７ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて、１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃で４−アミノベンジルジエチルホスフィンオキシド（１２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液およびトリエチルアミン（０．１４ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、再結晶（エタノール−テトラヒドロフラン）によって精製し、無色の結晶としてＮ−（４−ジエチルホスホリルメチルフェニル）ー７−（４−メチルフェニル）ー２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１６３）（１５７ｍｇ）を得た。
m.p. 240-241℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.13 (6H, dt, J=16.4, 8.0 Hz), 1.53-1.72 (4H, m), 2.39 (3H, s), 3.06-3.13 (4H, m), 4.36 (2H, t, J=4.8 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.22-7.27 (5H, m), 7.44-7.52 (4H, m), 7.58 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.98 (1H, s).
IR (KBr) 3263, 1653, 1599, 1516, 1491, 1410, 1319, 1250, 1173, 1132, 843, 808 cm-1
元素分析 C29H32NO3P
Calcd. C, 73.55 ; H, 6.81 ; N, 2.96 ; P, 6.54 :
Found. C, 73.23 ; H, 6.64 ; N, 3.01 ; P, 6.63.
【０２５４】
実施例１６４（化合物１６４の製造）
窒素雰囲気下、７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．６０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．２８ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（０．６０ｍｌ）および３−（４−アミノフェニル）ピリジン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ｐ１５１１，１９６０．）（０．４０ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、再結晶（エタノール）によって精製し、黄色の結晶としてＮ−［４−（３−ピリジル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１６４）（７５０ｍｇ）を得た。
m.p. 214-216℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 3.07-3.11 (2H, m), 4.34-4.39 (2H, m), 7.06 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.18-7.63 (10H, m), 7.71-7.90 (4H, m), 8.57-8.59 (1H, m), 8.85 (1H, d, J=1.8 Hz).
IR (KBr) 3313, 1666, 1524, 1493, 1321, 1244, 808 cm-1
元素分析 C29H24N2O2・0.2H2O
Calcd. C, 79.87 ; H, 5.64 ; N, 6.42 :
Found. C, 80.00 ; H, 5.59 ; N, 6.00.
【０２５５】
実施例１６５（化合物１６５の製造）
Ｎ−［４−（３−ピリジル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（４００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に０℃で、３−クロロ過安息香酸（７０％，０．３４ｇ）を加え、室温で６８時間撹拌した。反応系にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え数分間撹拌後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：１）で分離精製した。さらに再結晶（エタノール−クロロホルム）によって、淡黄色の結晶としてＮ−［４−（１−オキシドピリジン−３−イル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１６５）（２１６ｍｇ）を得た。
m.p. 262℃ (dec.)
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.40 (3H, s), 3.10 (2H, t, J=4.4 Hz), 4.38 (2H, t, J=4.4 Hz), 7.07 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.23-7.36 (4H, m), 7.42-7.58 (7H, m), 7.76 (2H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.88 (1H, br s), 8.16-8.20 (1H, m), 8.43-8.47 (1H, m).
IR (KBr) 3313, 1655, 1599, 1525, 1491, 1244, 1203, 814 cm-1
元素分析 C29H24N2O3・0.1H2O
Calcd. C, 77.35 ; H, 5.42 ; N, 6.22 :
Found. C, 77.13 ; H, 5.28 ; N, 6.21.
【０２５６】
実施例１６６（化合物１６６の製造）
窒素雰囲気下、７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロベンズオキセピン−４−カルボン酸（０．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．１９ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて、１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（０．４０ｍｌ）、（４−アミノフェニル）−（２−ピリジル）メタノール（０．３１ｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、再結晶（エタノール−酢酸エチル）によって精製し、淡黄色の結晶としてＮ−［４−［ヒドロキシ（２−ピリジル）メチル］フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロベンズオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１６６）（５４９ｍｇ）を得た。
m.p. 215-217℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 3.06 (2H, t, J=4.4 Hz), 4.34 (2H, t, J=4.4 Hz), 5.26-5.38 (1H, m), 5.70-5.78 (1H, m), 7.03-7.27 (6H, m), 7.33-7.79 (10H, m), 8.57 (1H, d, J=4.8 Hz).
IR (KBr) 3392, 1651, 1537, 1514, 1493, 1319, 1248 cm-1
元素分析 C30H26N2O3・0.2H2O
Calcd. C, 77.30 ; H, 5.71 ; N, 6.01 :
Found. C, 77.21 ; H, 5.75 ; N, 5.86.
【０２５７】
実施例１６７（化合物１６７の製造）
Ｎ−［４−［ヒドロキシ（２−ピリジル）メチル］フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロベンズオキセピン−４−カルボキサミド（３５１．３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に０℃で、３−クロロ過安息香酸（７０％，０．２８ｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応系にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え数分間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール−ジエチルエーテル１：１）で分離精製し、さらに再結晶（エタノール）によって精製し、無色の結晶としてＮ−［４−［ヒドロキシ（１−オキシドピリジン−２−イル）メチル］フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロベンズオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１６７）（１８４ｍｇ）を得た。
m.p. 208-210℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.40 (3H, s), 3.09 (2H, t, J=4.4 Hz), 4.37 (2H, t, J=4.5 Hz), 6.07 (1H, d, J=4.5 Hz), 6.41 (1H, d, J=4.6 Hz), 6.93-6.98 (1H, m), 7.06 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.20-7.31 (5H, m), 7.41-7.55 (6H, m), 7.65 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.73 (1H, br s), 8.24-8.28 (1H, m).
IR (KBr) 3427, 1645, 1599, 1531, 1514, 1491, 1317, 1263 cm-1
元素分析 C30H26N2O4・0.1H2O
Calcd. C, 75.01 ; H, 5.50 ; N, 5.83 :
Found. C, 74.96 ; H, 5.36 ; N, 5.73.
【０２５８】
実施例１６８（化合物１６８の製造）
窒素雰囲気下、７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（４００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．２ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて、１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（０．４ｍｌ）および４−アミノベンジルジプロピルホスフィンオキシド（０．３８ｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：５）で分離精製し、さらに再結晶（エタノール）によって、無色の結晶としてＮ−（４−ジプロピルホスホリルメチルフェニル）ー７−（４−メチルフェニル）ー２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１６８）（４５６ｍｇ）を得た。
m.p. 219-220℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.84-0.98 (6H, m), 1.41-1.63 (8H, m), 2.39 (3H, s), 3.02 (2H, d, J=13.2 Hz), 3.09 (2H, t, J=4.4 Hz), 4.35 (2H, t, J=4.4 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.13-7.29 (5H, m), 7.44-7.48 (3H, m), 7.53 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.64 (1H, s).
IR (KBr) 3386, 2960, 1653, 1518, 1491, 1319, 1248, 1185, 1128, 849 cm-1
元素分析 C31H36NO3P・0.3H2O
Calcd. C, 73.44 ; H, 7.28 ; N, 2.76 ; P, 6.11 :
Found. C, 73.35 ; H, 7.40 ; N, 2.62 ; P, 6.35.
【０２５９】
実施例１６９（化合物１６９の製造）
窒素雰囲気下、７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（３５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．１７ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（０．３５ｍｌ）及び（４−アミノフェニル）−（３−メトキシピリジン−２−イル）メタノール（３１６ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で分離精製し、さらに再結晶（テトラヒドロフラン−ヘキサン）によって、無色の結晶としてＮ−［４−［ヒドロキシ（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル］フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１６９）（５０９ｍｇ）を得た。
m.p. 232-233℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 3.05 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.77 (3H, s), 4.34 (2H, t, J=4.8 Hz), 5.51 (1H, d, J=6.8 Hz), 5.93 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.10-7.26 (5H, m), 7.34-7.54 (9H, m), 8.18 (1H, d, J=5.2 Hz).
IR (KBr) 3354, 1651, 1518, 1491, 1412, 1311, 1279, 1240, 1211, 1022, 816 cm-1
元素分析 C31H28N2O4
Calcd. C, 75.59 ; H, 5.73 ; N, 5.69 :
Found. C, 75.47 ; H, 5.61 ; N, 5.70.
【０２６０】
実施例１７０（化合物１７０の製造）
Ｎ−［４−［ヒドロキシ−（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル］フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（３５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に０℃で、３−クロロ過安息香酸（７０％，０．２６ｇ）を加え、室温で６４時間撹拌した。反応系にチオ硫酸ナトリウムを加え数分間撹拌した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→エタノール／酢酸エチル１：４）で分離精製し、さらに再結晶（テトラヒドロフラン−ヘキサン）によって精製し、無色の結晶としてＮ−［４−［ヒドロキシ（３−メトキシ−１−オキシドピリジン−２−イル）メチル］フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１７０）（１６８ｍｇ）を得た。
m.p. 242℃ (dec.)
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 3.06 (2H, t, J=4.4 Hz), 3.97 (3H, s), 4.35 (2H, t, J=4.4 Hz), 6.34 (1H, d, J=11.4 Hz), 6.97 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.14-7.27 (4H, m), 7.42-7.53 (8H, m), 7.61 (1H, br s), 7.84 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.87 (1H, d, J=11.2 Hz).
IR (KBr) 3493, 3294, 2953, 1657, 1601, 1516, 1493, 1323, 1207, 1184, 1088, 1043, 817 cm-1
元素分析 C31H28N2O5・0.2H2O
Calcd. C, 72.70 ; H, 5.59 ; N, 5.47 :
Found. C, 72.53 ; H, 5.64 ; N, 5.36.
【０２６１】
実施例１７１（化合物１７１の製造）
窒素雰囲気下、７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（２５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．１２ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（０．２５ｍｌ）及び１−（４−アミノベンジル）ホスホラン−１−オキシド（２０４．８ｍｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。濃縮後、再結晶（エタノール）によって精製し、無色の結晶としてＮ−（４−（テトラメチレン）ホスホリルメチルフェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１７１）（３１６ｍｇ）を得た。
m.p. 273-275℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.43-1.97 (8H, m), 2.40 (3H, s), 3.09 (2H, t, J=4.4 Hz), 3.20 (2H, d, J=14.4 Hz), 4.40 (2H, t, J=4.4 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.18-7.29 (5H, m), 7.44-7.54 (4H, m), 7.60 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.12-8.23 (1H, m).
IR (KBr) 3223, 2952, 1653, 1518, 1491, 1321, 1254, 1186, 810 cm-1
元素分析 C29H30NO3P
Calcd. C, 73.87 ; H, 6.41 ; N, 2.97 ; P, 6.57 :
Found. C, 73.79 ; H, 6.33 ; N, 3.00 ; P, 6.59.
【０２６２】
実施例１７２（化合物１７２の製造）
窒素雰囲気下、７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．４７ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、０℃でトリエチルアミン（１．０ｍｌ）及び２−（４−アミノベンジル）−３−メトキシメトキシピリジン（０．９６ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン２：１）で分離精製し、橙色の結晶としてＮ−［４−（３−メトキシメトキシピリジン−２−イルメチル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１７２）（１．６３ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 3.03 (2H, t, J=4.4 Hz), 3.37 (3H, s), 4.18 (2H, s), 4.32 (2H, t, J=4.4 Hz), 5.17 (2H, s), 7.03 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.10 (1H, dd, J=8.4, 4.8 Hz), 7.19-7.51 (12H, m), 7.62 (1H, br s), 8.20 (1H, dd, J=4.8, 1.2 Hz).
IR (KBr) 3275, 2945, 1659, 1516, 1444, 1406, 1491, 1313, 1240, 1153, 982. 814 cm-1
【０２６３】
実施例１７３（化合物１７３の製造）
Ｎ−［４−（３−メトキシメトキシピリジン−２−イルメチル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、０℃で３−クロロ過安息香酸（７０％，０．２２ｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応系にチオ硫酸ナトリウムを加え数分間撹拌した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：１５→１：１０）で分離精製し、さらに再結晶（エタノール）を行い、無色の結晶としてＮ−［４−（１−オキシド−３−メトキシメトキシピリジン−２−イルメチル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１７３）（２０３ｍｇ）を得た。
m.p. 206-208℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 3.06 (2H, t, J=4.6 Hz), 3.44 (3H, s), 4.35 (2H, t, J=4.6 Hz), 4.37 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.96-7.08 (3H, m), 7.19-7.27 (4H, m), 7.38-7.52 (7H, m), 7.62 (1H, br s), 7.99 (1H, dd, J=5.0, 2.2 Hz).
IR (KBr) 3305, 1653, 1601, 1516, 1491, 1321, 1244, 1053, 818 cm-1
元素分析 C32H30N2O5・0.2H2O
Calcd. C, 73.04 ; H, 5.82 ; N, 5.32 :
Found. C, 72.96 ; H, 5.72 ; N, 5.30.
【０２６４】
実施例１７４（化合物１７４の製造）
Ｎ−［４−（３−メトキシメトキシピリジン−２−イルメチル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（１．００ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、濃塩酸（５．０ｍｌ）を加え、室温で４日間撹拌した。反応系に０℃でｐＨが６〜７になるまで飽和重曹水を加え、析出した結晶をろ過によって集め、淡黄色の結晶としてＮ−［４−（３−ヒドロキシピリジン−２−イルメチル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１７４）（６９３ｍｇ）を得た。
m.p. 285-288℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 2.34 (3H, s), 2.97 (2H, t, J=4.4 Hz), 4.00 (2H, s), 4.28 (2H, t, J=4.4 Hz), 7.02-7.32 (8H, m), 7.49-7.64 (5H, m), 7.73 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.95 (1H, dd, J=4.4, 1.4 Hz), 9.86 (1H, br s).
IR (KBr) 3390, 3028, 1651, 1510, 1408, 1284, 1236, 808 cm-1
元素分析 C30H26N2O3・0.2H2O
Calcd. C, 77.30 ; H, 5.71 ; N, 6.01 :
Found. C, 77.20 ; H, 5.63 ; N, 5.89.
【０２６５】
実施例１７５（化合物１７５の製造）
Ｎ−［４−（３−ヒドロキシピリジン−２−イルメチル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（４００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）懸濁液に０℃で、３−クロロ過安息香酸（７０％，０．３２ｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応系にチオ硫酸ナトリウムを加え数分間撹拌した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、再結晶（エタノール）を行い、淡黄色の結晶としてＮ−［４−（１−オキシド−３−ヒドロキシピリジン−２−イルメチル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１７５）（２６２ｍｇ）を得た。
m.p. 254℃ (dec.)
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 2.34 (3H, s), 2.92-3.02 (2H, m), 4.14 (2H, s), 4.23-4.34 (2H, m), 6.87 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.04 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J=8.4, 6.6 Hz), 7.18-7.36 (5H, m), 7.48-7.61 (5H, m), 7.73 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.83 (1H, dd, J=6.4, 1.0 Hz), 9.88 (1H, s).
IR (KBr) 3180, 3102, 1651, 1601, 1537, 1516, 1493, 1437, 1227, 1036, 816 cm-1
元素分析 C30H26N2O4・0.2H2O
Calcd. C, 74.73 ; H, 5.52 ; N, 5.81 :
Found. C, 74.63 ; H, 5.35 ; N, 5.55.
【０２６６】
実施例１７６（化合物１７６の製造）
窒素雰囲気下、７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（２５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．１２ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（０．２５ｍｌ）及び１−（４−アミノベンジル）ホスホリナン−１−オキシド（２１９．０ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、再結晶（エタノール）によって精製し、無色の結晶としてＮ−（４−（ペンタメチレン）ホスホリルメチルフェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１７６）（２５３ｍｇ）を得た。
m.p. 283-286℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.32-2.09 (10H, m), 2.39 (3H, s), 3.04-3.18 (4H, m), 4.36 (2H, t, J=4.6 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.19-7.29 (5H, m), 7.44-7.48 (3H, m), 7.53 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.09 (1H, br s).
IR (KBr) 3217, 2927, 1655, 1599, 1516, 1493, 1321, 1255, 1236, 1167, 1134, 847, 810 cm-1
元素分析 C30H32NO3P
Calcd. C, 74.21 ; H, 6.64 ; N, 2.88 ; P, 6.38 :
Found. C, 73.96 ; H, 6.53 ; N, 3.11 ; P, 6.56.
【０２６７】
実施例１７７（化合物１７７の製造）
窒素雰囲気下、７−（４−エチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（１２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．０６ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（０．１２ｍｌ）、４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］アニリン（９９ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：５）及び、再結晶（酢酸エチル）によって精製し、無色の結晶としてＮ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］−７−（４−エチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１７７）（９９ｍｇ）を得た。
m.p. 181-182℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.60-1.82 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.57-2.61 (1H, m), 2.69 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.09 (2H, t, J=4.6 Hz), 3.37 (2H, dt, J=3.3, 11.1 Hz), 3.58 (2H, s), 3.98-4.09 (2H, m), 4.37 (2H, t, J=4.6 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.23-7.36 (5H, m), 7.44-7.58 (7H, m).
IR (KBr) 3305, 2960, 1647, 1539, 1514, 1491, 1321, 820 cm-1
元素分析 C32H36N2O3
Calcd. C, 77.39 ; H, 7.31 ; N, 5.64 :
Found. C, 77.38 ; H, 7.24 ; N, 5.66.
【０２６８】
実施例１７８（化合物１７８の製造）
窒素雰囲気下、７−（４−エチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（１２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．０６ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（０．１２ｍｌ）、１−（４−アミノベンジル）ホスホリナン−１−オキシド（１００ｍｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：５→１：４）及び、再結晶（エタノール）によって精製し、無色の結晶としてＮ−（４−（ペンタメチレン）ホスホリルメチルフェニル）−７−（４−エチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１７８）（８８ｍｇ）を得た。
m.p. 287-288℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.42-2.16 (10H, m), 2.70 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.05-3.19 (4H, m), 4.37 (2H, t, J=4.6 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.21-7.31 (5H, m), 7.43-7.62 (6H, m), 7.84 (1H, br s).IR (KBr) 3392, 1655, 1599, 1533, 1516, 1493, 1321, 1255, 1167, 847, 824 cm-1
元素分析 C31H34NO3P
Calcd. C, 74.53 ; H, 6.86 ; N, 2.80 ; P, 6.20 :
Found. C, 74.23 ; H, 6.78 ; N, 2.89 ; P, 6.07.
【０２６９】
実施例１７９（化合物１７９の製造）
窒素雰囲気下、７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（１３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．０６ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（０．１２ｍｌ）、４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］アニリン（９８ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：４）及び再結晶（酢酸エチル）によって精製し、無色の結晶としてＮ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］−７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１７９）（１２６ｍｇ）を得た。
m.p. 193-194℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.37 (9H, s), 1.60-1.82 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.56-2.75 (1H, m), 3.09 (2H, t, J=4.6 Hz), 3.29-3.45 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.97-4.09 (2H, m), 4.37 (2H, t, J=4.6 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.23-7.35 (3H, m), 7.41-7.58 (9H, m).
IR (KBr) 3342, 2949, 1647, 1512, 1406, 1313, 1240, 1136, 822 cm-1
元素分析 C34H40N2O3
Calcd. C, 77.83 ; H, 7.68 ; N, 5.34 :
Found. C, 77.69 ; H, 7.71 ; N, 5.39.
【０２７０】
実施例１８０（化合物１８０の製造）
窒素雰囲気下、７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（１３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．０６ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（０．１２ｍｌ）、１−（４−アミノベンジル）ホスホリナン−１−オキシド（９９ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：４）及び、再結晶（エタノール）によって精製し、無色の結晶としてＮ−（４−ペンタメチレンホスホリルメチルフェニル）−７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１８０）（１０６ｍｇ）を得た。
m.p. 292-294℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.36 (9H, s), 1.39-2.10 (10H, m), 3.04-3.19 (4H, m), 4.36 (2H, t, J=4.6 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.19-7.30 (3H, m), 7.41-7.63 (8H, m), 8.24 (1H, br s).
IR (KBr) 3236, 1664, 1516, 1491, 1311, 1252, 1232, 1163, 1132, 845, 824 cm-1
元素分析 C33H38NO3P
Calcd. C, 75.12 ; H, 7.26 ; N, 2.65 ; P, 5.87 :
Found. C, 74.82 ; H, 7.25 ; N, 2.73 ; P, 5.99.
【０２７１】
実施例１８１（化合物１８１の製造）
窒素雰囲気下、７−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（１２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．０６ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（０．１２ｍｌ）、４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］アニリン（９７ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：４）及び、再結晶（酢酸エチル−ジエチルエーテル）によって精製し、無色の結晶としてＮ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］−７−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１８１）（６７ｍｇ）を得た。
m.p. 191-192℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.61-1.83 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.54-2.74 (1H, m), 3.09 (2H, t, J=4.7 Hz), 3.31-3.44 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.97-4.09 (2H, m), 4.37 (2H, t, J=4.7 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.23-7.58 (12H, m).
IR (KBr) 3309, 1643, 1520, 1485, 1319, 1246, 816 cm-1
元素分析 C30H31N2O3Cl
Calcd. C, 71.63 ; H, 6.21 ; N, 5.57 ; Cl, 7.05 :
Found. C, 71.32 ; H, 6.21 ; N, 5.60 ; Cl, 6.81.
【０２７２】
実施例１８２（化合物１８２の製造）
窒素雰囲気下、７−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（１２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．０６ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（０．１２ｍｌ）、１−（４−アミノベンジル）ホスホリナン−１−オキシド（９８ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：４）及び、再結晶（エタノール）によって精製し、無色の結晶としてＮ−（４−（ペンタメチレン）ホスホリルメチルフェニル）−７−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１８２）（６９ｍｇ）を得た。
m.p. 270-272℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.31-2.10 (10H, m), 3.04-3.18 (4H, m), 4.37 (2H, t, J=4.6 Hz), 7.07 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.19-7.29 (3H, m), 7.38-7.52 (6H, m), 7.58 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.07 (1H, br s).
IR (KBr) 3230, 2935, 1655, 1599, 1516, 1483, 1317, 1254, 1230, 1157, 824 cm-1
元素分析 C29H29NO3ClP・0.5H2O
Calcd. C, 67.64 ; H, 5.87 ; N, 2.72 ; Cl, 6.88 ; P, 6.01 :
Found. C, 67.55 ; H, 5.81 ; N, 2.79 ; Cl, 6.67 ; P, 6.11.
【０２７３】
実施例１８３（化合物１８３の製造）
窒素雰囲気下、７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（１３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．０５ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（０．１ｍｌ）、４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］アニリン（９５ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：４）及び再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、無色の結晶としてＮ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１８３）（９１ｍｇ）を得た。
m.p. 205-209℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.69-1.82 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.74 (1H, m), 3.10 (2H, t, J=4.7 Hz), 3.31-3.44 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.99-4.11 (2H, m), 4.39 (2H, t, J=4.7 Hz), 7.11 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.25-7.34 (3H, m), 7.46-7.58 (5H, m), 7.62-7.71 (4H, m).
IR (KBr) 3315, 2958, 2846, 1643, 1522, 1327, 1165, 1115, 1072, 835, 822 cm-1
元素分析 C31H31N2O3F3
Calcd. C, 69.39 ; H, 5.82 ; N, 5.22 ; F, 10.62 :
Found. C, 69.21 ; H, 5.79 ; N, 5.24 ; F, 10.60.
【０２７４】
実施例１８４（化合物１８４の製造）
窒素雰囲気下、７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（１３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．０５ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（０．１ｍｌ）、１−（４−アミノベンジル）ホスホリナン−１−オキシド（９４．５ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：４）及び再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、無色の結晶としてＮ−（４−ペンタメチレンホスホリルメチルフェニル）−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１８４）（１１１ｍｇ）を得た。
m.p. 269℃ (dec.)
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.19-2.08 (10H, m), 3.03-3.16 (4H, m), 4.38 (2H, t, J=4.6 Hz), 7.10 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.15-7.30 (3H, m), 7.48 (1H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 7.52-7.73 (7H, m), 8.39-8.46 (1H, m).
IR (KBr) 3221, 2937, 1657, 1533, 1516, 1327, 1257, 1167, 1128, 1072, 849, 825 cm-1
元素分析 C30H29NO3F3P・0.2H2O
Calcd. C, 66.34 ; H, 5.46 ; N, 2.58 :
Found. C, 66.21 ; H, 5.62 ; N, 2.61.
【０２７５】
実施例１８５（化合物１８５の製造）
窒素雰囲気下、７−（４−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（１５４．８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．０８ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（０．２ｍｌ）、４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］アニリン（１２１ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：４）及び再結晶（エタノール）によって精製し、無色の結晶として７−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１８５）（２０２ｍｇ）を得た。
m.p. 174-176℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.44 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.62-1.82 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.72 (1H, m), 3.08 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.31-3.44 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.97-4.10 (2H, m), 4.08 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.36 (2H, t, J=4.8 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.24-7.58 (10H, m).
IR (KBr) 3327, 2947, 1645, 1608, 1514, 1495, 1240, 1180, 1051, 822 cm-1
元素分析 C32H36N2O4
Calcd. C, 74.97 ; H, 7.08 ; N, 5.46 :
Found. C, 74.88 ; H, 7.27 ; N, 5.50.
【０２７６】
実施例１８６（化合物１８６の製造）
窒素雰囲気下、７−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．０６ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（０．１２ｍｌ）、４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］アニリン（１０４ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：４）及び再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、無色の結晶としてＮ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］−７−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物１８６）（１４３ｍｇ）を得た。
m.p. 187-188℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.62-1.82 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.74 (1H, m), 3.10 (2H, t, J=4.7 Hz), 3.29-3.45 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.99-4.10 (2H, m), 4.38 (2H, t, J=4.7 Hz), 7.09 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.22-7.35 (3H, m), 7.40-7.60 (9H, m).
IR (KBr) 3319, 2960, 2845, 1643, 1520, 1493, 1319, 1261, 1205, 1163, 835, 810 cm-1
元素分析 C31H31N2O4F3
Calcd. C, 67.38 ; H, 5.65 ; N, 5.07 ; F, 10.31 :
Found. C, 67.39 ; H, 5.38 ; N, 5.07 ; F, 10.18.
【０２７７】
実施例１８７（化合物１８７の製造）
窒素雰囲気下、（Ｅ）−３−（４−メチルフェニル）ケイ皮酸（１２５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．０７ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて、１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（０．１４ｍｌ）および（４−アミノベンジル）ジエチルホスフィンオキシド（１２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、再結晶（エタノール−酢酸エチル）によって、淡黄色の結晶として（Ｅ）−Ｎ−（４−ジエチルホスホリルメチルフェニル）−３−（４−メチルフェニル）ケイ皮アミド（化合物１８７の製造）（１２５ｍｇ）を得た。
m.p. 197-198℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.13 (6H, dt, J=16.6, 8.0 Hz), 1.55-1.71 (4H, m), 2.41 (3H, m), 3.08 (2H, d, J=13.2 Hz), 6.81 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.15-7.30 (4H, m), 7.41-7.62 (7H, m), 7.74-7.84 (2H, m), 8.93-9.02 (1H, m).
IR (KBr) 3242, 1678, 1630, 1603, 1541, 1514, 1409, 1344, 1250, 1165, 1130, 985, 847, 791 cm-1
元素分析 C27H30NO2P・0.3H2O
Calcd. C, 74,22 ; H, 7.06 ; N, 3.21 ; P, 7.09 :
Found. C, 73.96 ; H, 6.77 ; N, 3.34 ; P, 7.01.
【０２７８】
実施例１８８（化合物１８８の製造）
窒素雰囲気下、（Ｅ）−３−（４−メチルフェニル）ケイ皮酸（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．２７ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．６０ｍｌ）および２−（４−アミノフェニル）ピリジン（０．３９ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮した後、再結晶（テトラヒドロフラン−ヘキサン１：１）によって精製し、淡黄色の結晶として（Ｅ）−Ｎ−［４−（２−ピリジル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）ケイ皮アミド（化合物１８８）（５６１ｍｇ）を得た。
m.p. 220-222℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.42 (3H, s), 6.63 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.18-7.31 (3H, m), 7.44-7.63 (6H, m), 7.70-7.83 (5H, m), 7.85 (1H, d, J=15.4 Hz), 8.02 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.66-8.72 (1H, m).
IR (KBr) 3286, 1657, 1622, 1597, 1524, 1462, 1333, 1180, 970, 787 cm-1
元素分析 C27H22N2O・0.1H2O
Calcd. C, 82.67 ; H, 5.70 ; N, 7.14 :
Found. C, 82.45 ; H, 5.70 ; N, 7.13.
【０２７９】
実施例１８９（化合物１８９の製造）
（Ｅ）−Ｎ−［４−（２−ピリジル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）ケイ皮アミド（３５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）及びジクロロメタン（３０ｍｌ）混合溶液に、３−クロロ過安息香酸（７０％，０．２７ｇ）を０℃で加え、室温で２日間撹拌した。反応系にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え数分間撹拌後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：１）で分離精製した。濃縮して生じた結晶を再結晶（エタノール−クロロホルム）によって精製し、淡黄色の結晶として（Ｅ）−Ｎ−［４−（１−オキシドピリジン−２−イル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）ケイ皮アミド（化合物１８９）（１８８ｍｇ）を得た。
m.p. 240-241℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.43 (3H, s), 6.63 (1H, d, J=15.4 Hz), 6.98-7.07 (1H, m), 7.24-7.35 (4H, m), 7.37-7.68 (10H, m), 7.78 (1H, d, J=15.4 Hz), 8.33-8.36 (1H, m), 8.58-8.66 (1H, m).
IR (KBr) 3300, 1680, 1630, 1595, 1529, 1475, 1342, 1225, 970, 837, 766 cm-1
元素分析 C27H22N2O2
Calcd. C, 79.78 ; H, 5.46 ; N, 6.89 :
Found. C, 79.71 ; H, 5.39 ; N, 6.93.
【０２８０】
実施例１９０（化合物１９０の製造）
窒素雰囲気下、（Ｅ）−３−（４−メチルフェニル）ケイ皮酸（０．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．２２ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて、１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃で２−（４−アミノベンジル）ピリジン（０．３４ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液およびトリエチルアミン（０．５０ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）によって、黄色の結晶として（Ｅ）−Ｎ−［４−（２−ピリジルメチル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）ケイ皮アミド（化合物１９０）（４９０ｍｇ）を得た。
m.p. 169-171℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.41 (3H, s), 4.14 (2H, s), 6.60 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.10-7.15 (2H, m), 7.22-7.28 (4H, m), 7.42-7.63 (9H, m), 7.71 (1H, br s), 7.80 (1H, d, J=15.4 Hz), 8.53-8.58 (1H, m).
IR (KBr) 3238, 1673, 1630, 1601, 1539, 1512, 1348, 1248, 1174, 976, 791,
760 cm-1
元素分析 C28H24N2O・0.1H2O
Calcd. C, 82.77 ; H, 6.00 ; N, 6.89 :
Found. C, 82.73 ; H, 5.89 ; N, 6.97.
【０２８１】
実施例１９１（化合物１９１の製造）
（Ｅ）−Ｎ−［４−（２−ピリジルメチル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）ケイ皮アミド（３０２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に０℃で、３−クロロ過安息香酸（７０％，０．２７ｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応系にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え数分間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、再結晶（エタノール）によって精製し、淡黄色の結晶として（Ｅ）−Ｎ−［４−（１−オキシドピリジン−２−イルメチル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）ケイ皮アミド（化合物１９１）（１８０ｍｇ）を得た。
m.p. 183-185℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.41 (3H, s), 4.24 (2H, s), 6.64 (1H, d, J=15.4 Hz), 6.96-7.01 (1H, m), 7.12-7.17 (2H, m), 7.22-7.30 (4H, m), 7.40-7.51 (4H, m), 7.54-7.63 (3H, m), 7.66-7.74 (2H, m), 7.82 (1H, d, J=15.4 Hz), 8.29-8.31 (1H, m).
IR (KBr) 3255, 1684, 1605, 1541, 1514, 1412, 1346, 1244, 839, 785 cm-1
元素分析 C28H24N2O2
Calcd. C, 79.98 ; H, 5.75 ; N, 6.66 :
Found. C, 80.18 ; H, 5.63 ; N, 6.69.
【０２８２】
実施例１９２（化合物１９２の製造）
窒素雰囲気下、（Ｅ）−３−（４−メチルフェニル）ケイ皮酸（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．２７ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて、１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（０．６０ｍｌ）および３−（４−アミノフェニル）ピリジン（０．３９ｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で分離精製し、黄色の結晶を得た。さらに再結晶（テトラヒドロフラン−エタノール）によって、淡黄色の結晶として（Ｅ）−Ｎ−［４−（３−ピリジル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）ケイ皮アミド（化合物１９２）（４４７ｍｇ）を得た。
m.p. 213-214℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.15 (3H, s), 6.65 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.26-7.64 (11H, m), 7.75-7.90 (5H, m), 8.59 (1H, dd, J=4.8, 1.8 Hz), 8.85 (1H, d, J=1.8 Hz).
IR (KBr) 3344, 1660, 1626, 1525, 1481, 1335, 1171, 978, 795 cm-1
元素分析 C27H22N2O
Calcd. C, 83.05 ; H, 5.68 ; N, 7.17 :
Found. C, 83.01 ; H, 5.82 ; N, 7.23.
【０２８３】
実施例１９３（化合物１９３の製造）
（Ｅ）−Ｎ−［４−（３−ピリジル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）ケイ皮アミド（２５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に０℃で、３−クロロ過安息香酸（７０％，０．２４ｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応系にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え数分間撹拌後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、再結晶（エタノール−テトラヒドロフラン−アセトン）によって、淡黄色の結晶として（Ｅ）−Ｎ−［４−（１−オキシドピリジン−３−イル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）ケイ皮アミド（化合物１９３）（２０８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 2.38 (3H, s), 6.95 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.45-7.57 (2H, m), 7.59-7.94 (12H, m), 8.19 (1H, d, J=6.5 Hz), 8.58 (1H, s).
IR (KBr) 3423, 1672, 1597, 1531, 1477, 1340, 1201, 901, 835, 793 cm-1
【０２８４】
実施例１９４（化合物１９４の製造）
窒素雰囲気下、（Ｅ）−３−（４−メチルフェニル）ケイ皮酸（３４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．１９ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（０．４ｍｌ）および４−アミノベンジルジプロピルホスフィンオキシド（０．３８ｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮後、残渣を再結晶（エタノール）によって精製し、無色の結晶として（Ｅ）−Ｎ−（４−ジプロピルホスホリルメチルフェニル）−３−（４−メチルフェニル）ケイ皮アミド（化合物１９４）（４８９ｍｇ）を得た。
m.p. 225-227℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 0.87-1.00 (6H, m), 1.37-1.63 (8H, m), 2.37 (3H, s), 3.07 (2H, d, J=15.0 Hz), 6.93 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.16-7.25 (2H, m), 7.30 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.50-7.71 (9H, m), 7.89 (1H, br s).
IR (KBr) 3232, 1676, 1624, 1605, 1545, 1512, 1338, 1151 cm-1
元素分析 C29H34NO2P
Calcd. C, 75.79 ; H, 7.46 ; N, 3.05 ; P, 6.74 :
Found. C, 75.60 ; H, 7.68 ; N, 2.99 ; P, 6.83.
【０２８５】
実施例１９５（化合物１９５の製造）
窒素雰囲気下、（Ｅ）−３−（４−メチルフェニル）ケイ皮酸（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．１１ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（０．２５ｍｌ）及び、１−（４−アミノベンジル）ホスホラン−１−オキシド（１９３ｍｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し濃縮した。残渣を再結晶（エタノール）によって精製し、無色の結晶として（Ｅ）−Ｎ−（４−（テトラメチレン）ホルホリルメチルフェニル）−３−（４−メチルフェニル）ケイ皮アミド（化合物１９５）（２２１ｍｇ）を得た。
m.p. 273-275℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.48-2.04 (8H, m), 2.41 (3H, s), 3.19 (2H, d, J=13.6 Hz), 6.78 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.14-7.31 (4H, m), 7.43-7.59 (7H, m), 7.73-7.76 (1H, m), 7.79 (1H, d, J=15.8 Hz), 8.75-8.84 (1H, m).
IR (KBr) 3232, 1676, 1628, 1603, 1543, 1512, 1410, 1341, 1171, 985, 868, 793 cm-1
元素分析 C27H28NO2P・0.3H2O
Calcd. C, 74.56 ; H, 6.62 ; N, 3.22 ; P, 7.12 :
Found. C, 74.36 ; H, 6.64 ; N, 3.20 ; P, 7.06.
【０２８６】
実施例１９６（化合物１９６の製造）
窒素雰囲気下、（Ｅ）−３−（４−メチルフェニル）ケイ皮酸（２２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．１２ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（０．２６ｍｌ）及び１−（４−アミノベンジル）ホスホリナン−１−オキシド（２２６ｍｇ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、再結晶（エタノール）によって精製し、無色の結晶として（Ｅ）−Ｎ−（４−（ペンタメチレン）ホスホリルメチルフェニル）−３−（４−メチルフェニル）ケイ皮アミド（化合物１９６）（２７１ｍｇ）を得た。
m.p. 273-276℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.43-2.08 (10H, m), 2.41 (3H, s), 3.13 (2H, d, J=12.8 Hz), 6.81 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.14-7.30 (4H, m), 7.41-7.61 (7H, m), 7.76 (1H, s), 7.80 (1H, d, J=15.8 Hz), 8.72-8.87 (1H, m).
IR (KBr) 3242, 1676, 1628, 1603, 1539, 1514, 1344, 1174, 1155, 1126, 991, 789 cm-1
元素分析 C28H30NO2P・1.5H2O
Calcd. C, 71.47 ; H, 7.06 ; N, 2.98 ; P, 6.58 :
Found. C, 71.53 ; H, 6.99 ; N, 2.87 ; P, 6.76.
【０２８７】
実施例１９７（化合物１９７の製造）
窒素雰囲気下、６−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．２０ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（０．３１ｍｌ）および１−（４−アミノベンジル）ピペリジン（０．２４ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：５）で分離精製し、黄色の結晶としてＮ−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−６−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド（化合物１９７）（３２４ｍｇ）を得た。
m.p. 196-197℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.41-1.71 (6H, m), 2.34-2.43 (7H, m), 3.46 (2H, s), 5.12 (2H, d, J=1.4 Hz), 6.95 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.14 (1H, br s), 7.23-7.29 (3H, m), 7.31-7.38 (2H, m), 7.40-7.46 (6H, m).
IR (KBr) 3361, 1643, 1601, 1529, 1485, 1317, 1254, 810 cm-1
元素分析 C29H30N2O2・0.1H2O
Calcd. C, 79.10 ; H, 6.91 ; N, 6.36 :
Found. C, 78.85 ; H, 6.90 ; N, 6.26.
【０２８８】
実施例１９８（化合物１９８の製造）
Ｎ−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−６−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に室温でヨウ化メチル（０．１ｍｌ）を加え、２０時間撹拌した。反応系に酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ過によって集めた。再結晶（クロロホルム−エタノール）によって、黄色の結晶としてヨウ化１−［４−［Ｎ−［６−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボニル］アミノ］ベンジル］−１−メチルピペリジニウム（化合物１９８）（１８８ｍｇ）を得た。
m.p. 210℃ (dec.)
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.62-2.01 (6H, m), 2.36 (3H, s), 3.06 (3H, br s), 3.34-3.49 (2H, m), 3.60-3.76 (2H, m), 4.97 (2H, br s), 5.04 (2H, br s), 6.85 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.37-7.42 (3H, m), 7.47-7.52 (3H, m), 7.83-7.91 (3H, m), 9.00 (1H, br s).
IR (KBr) 3246, 1668, 1527, 1483, 1319, 1248, 808 cm-1
元素分析 C30H33N2O2I・0.2H2O
Calcd. C, 61.69 ; H, 5.76 ; N, 4.80 :
Found. C, 61.53 ; H, 5.72 ; N, 4.85.
【０２８９】
実施例１９９（化合物１９９の製造）
窒素雰囲気下、６−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（０．５２ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．２６ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（６ｍｌ）に溶解させ、２−（４−アミノベンジル）ピリジン（０．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液およびトリエチルアミン（０．６０ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン２：１）で分離精製した。濃縮して生じた結晶を再結晶（エタノール−酢酸エチル）によって精製し、黄色の結晶としてＮ−［４−（２−ピリジルメチル）フェニル］−６−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド（化合物１９９）（３５３．２ｍｇ）を得た。同様に再結晶を行い２番晶（２０８ｍｇ）を得た。
m.p. 184-187℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, m), 4.14 (2H, s), 5.10 (2H, d, J=1.4 Hz), 6.93 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.09-7.15 (3H, m), 7.19-7.32 (5H, m), 7.37-7.66 (7H, m), 8.53-8.57 (1H, m).
IR (KBr) 3296, 1639, 1599, 1531, 1514, 1473, 1325, 1259 cm-1
元素分析 C29H24N2O2
Calcd. C, 80.53 ; H, 5.59 ; N, 6.48 :
Found. C, 80.24 ; H, 5.75 ; N, 6.43.
【０２９０】
実施例２００（化合物２００の製造）
Ｎ−［４−（２−ピリジルメチル）フェニル］−６−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド（２５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に０℃で、３−クロロ過安息香酸（７０％，０．２１ｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応系にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え数分間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：３）で分離精製した。濃縮して生じた結晶を再結晶（クロロホルム−エタノール）によって精製し、淡黄色の結晶としてＮ−［４−（１−オキシドピリジン−２−イルメチル）フェニル］−６−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド（化合物２００）（１９１ｍｇ）を得た。
m.p. 261-263℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.40 (3H, s), 4.25 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.92-7.01 (2H, m), 7.13-7.67 (14H, m), 8.29 (1H, t, J=4.2 Hz).
IR (KBr) 3302, 1660, 1605, 1537, 1520, 1250 cm-1
元素分析 C29H24N2O3
Calcd. C, 77.66 ; H, 5.39 ; N, 6.25 :
Found. C, 77.90 ; H, 5.37 ; N, 6.21.
【０２９１】
実施例２０１（化合物２０１の製造）
窒素雰囲気下、６−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（３８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．１９ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（０．４ｍｌ）および４−アミノベンジルジプロピルホスフィンオキシド（０．３８ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮後、残渣を再結晶（エタノール）によって精製し、淡黄色の結晶としてＮ−（４−ジプロピルホスホリルメチルフェニル）ー６−（４−メチルフェニル）ー２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド（化合物２０１）（４６０ｍｇ）を得た。
m.p. 192-194℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.83-0.97 (6H, m), 1.39-1.68 (8H, m), 2.39 (3H, s), 3.05 (2H, d, J=13.2 Hz), 5.12 (2H, d, J=0.8 Hz), 6.94 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.11-7.28 (4H, m), 7.31-7.50 (5H, m), 7.61 (2H, d, J=8.4 Hz), 9.13-9.24 (1H, m).
IR (KBr) 3265, 1664, 1628, 1603, 1539, 1514, 1487, 1325, 1252, 1167, 851 cm-1
元素分析 C30H34NO3P
Calcd. C, 73.90 ; H, 7.03 ; N, 2.87 ; P, 6.35 :
Found. C, 73.95 ; H, 6.87 ; N, 2.84 ; P, 6.41.
【０２９２】
実施例２０２（化合物２０２の製造）
窒素雰囲気下、６−（４−メチルフェニル）−２−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（４００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．１９ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（０．４ｍｌ）及び（４−アミノフェニル）−（２−ピリジル）メタノール（３１０ｍｇ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、生じた結晶を再結晶（テトラヒドロフラン−ヘキサン）によって精製し、黄色の結晶としてＮー［４−［ヒドロキシ（２−ピリジル）メチル］フェニル］−６−（４−メチルフェニル）−２−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド（化合物２０２）（４７０ｍｇ）を得た。
m.p. 202-205℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.47 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.39 (3H, s), 5.29-5.38 (1H, m), 5.48 (1H, q, J=6.6 Hz), 5.74 (1H, br s), 6.94 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.08-7.26 (5H, m), 7.33-7.67 (10H, m), 8.57 (1H, d, J=4.6 Hz).
IR (KBr) 3255, 1647, 1597, 1518, 1485, 1412, 1317, 1255, 812, 756 cm-1
元素分析 C30H26N2O3・0.2H2O
Calcd. C, 77.30 ; H, 5.70 ; N, 6.01 :
Found. C, 77.31 ; H, 5.60 ; N, 6.21.
【０２９３】
実施例２０３（化合物２０３の製造）
Ｎ−［４−［ヒドロキシ（２−ピリジル）メチル］フェニル］−６−（４−メチルフェニル）−２−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に０℃で、３−クロロ過安息香酸（７０％，０．２４ｇ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応系にチオ硫酸ナトリウムを加え数分間撹拌した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：２）で分離精製し、結晶を得た。さらに再結晶（エタノール−酢酸エチル）によって精製し、淡黄色の結晶としてＮー［４−［ヒドロキシ（１−オキシドピリジン−２−イル）メチル］フェニル］−６−（４−メチルフェニル）−２−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド（化合物２０３）（１２９ｍｇ）を得た。
m.p. 230-232℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.49 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.40 (3H, s), 5.50 (1H, q, J=6.6 Hz), 6.07 (1H, d, J=4.5 Hz), 6.40 (1H, d, J=4.5 Hz), 6.93-6.97 (2H, m), 7.12 (1H, s), 7.22-7.29 (4H, m), 7.35 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.42-7.50 (5H, m), 7.64 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.73 (1H, br s), 8.24-8.28 (1H, m).
IR (KBr) 3311, 1664, 1603, 1535, 1485, 1321, 1252, 812 cm-1
元素分析 C30H26N2O4・0.3H2O
Calcd. C, 74.46 ; H, 5.54 ; N, 5.79 :
Found. C, 74.41 ; H, 5.46 ; N, 5.78.
【０２９４】
実施例２０４（化合物２０４の製造）
窒素雰囲気下、６−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（２３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．１１ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（０．２５ｍｌ）及び１−（４−アミノベンジル）ホスホラン−１−オキシド（２００ｍｇ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止した。析出した結晶をろ過によって集め、無色の結晶としてＮ−（４−テトラメチレンホスホリルメチルフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド（化合物２０４）（１８１ｍｇ）を得た。
m.p. ＞300℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.49-2.04 (8H, m), 2.40 (3H, s), 3.22 (2H, d, J=14.4 Hz), 5.12 (2H, s), 6.94 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.21-7.29 (4H, m), 7.34-7.50 (5H, m), 7.58 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.04-8.07 (1H, m).
IR (KBr) 3236, 1657, 1601, 1535, 1518, 1487, 1323, 1255, 1180, 810 cm-1
元素分析 C28H28NO3P・0.3H2O
Calcd. C, 72.65 ; H, 6.23 ; N, 3.03 ; P, 6.69 :
Found. C, 72.30 ; H, 5.90 ; N, 3.00 ; P, 6.98.
【０２９５】
実施例２０５（化合物２０５の製造）
窒素雰囲気下、６−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（２４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．１２ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（０．２５ｍｌ）及び１−（４−アミノベンジル）ホスホリナン−１−オキシド（２２１ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、再結晶（エタノール）を行い、黄色の結晶としてＮ−（４−（ペンタメチレン）ホスホリルメチルフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピランー３−カルボキサミド（化合物２０５）（２５７ｍｇ）を得た。
m.p. 268℃ (dec.)
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.39-2.15 (10H, m), 2.40 (3H, s), 3.14 (2H, d, J=12.8 Hz), 5.12 (2H, s), 6.94 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.18-7.49 (9H, m), 7.59 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.54 (1H, br s).
IR (KBr) 3296, 1660, 1533, 1514, 1323, 1255, 1163, 845, 812 cm-1
元素分析 C29H30NO3P
Calcd. C, 73.87 ; H, 6.41 ; N, 2.97 ; P, 6.57 :
Found. C, 74.20 ; H, 6.39 ; N, 2.78 ; P, 6.45.
【０２９６】
実施例２０６（化合物２０６の製造）
窒素雰囲気下、６−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（１２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．０６ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（０．２ｍｌ）および４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］アニリン（１０９ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：４）及び、再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、淡黄色の結晶としてＮ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］−６−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド（化合物２０６）（１１７ｍｇ）を得た。
m.p. 143-145℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.62-1.84 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.56-2.74 (1H, m), 3.28-3.45 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.98-4.11 (2H, m), 5.12 (2H, d, J=1.0 Hz), 6.94 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.15 (1H, br s), 7.21-7.37 (5H, m), 7.39-7.59 (6H, m).
IR (KBr) 3280, 2937, 2848, 1649, 1597, 1539, 1489, 1336, 1257, 1138, 1007, 810 cm-1
元素分析 C30H32N2O3
Calcd. C, 76.90 ; H, 6.88 ; N, 5.98 :
Found. C, 76.56 ; H, 6.87 ; N, 6.00.
【０２９７】
実施例２０７（化合物２０７の製造）
窒素雰囲気下、６−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（１２０ｍ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．０６ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（０．１３ｍｌ）および４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロチオピラン−４−イル）アミノメチル］アニリン（１１７ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：４）及び再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、淡黄色の結晶としてＮ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロチオピラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］−６−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド（化合物２０７）（１２５ｍｇ）を得た。
m.p. 169-171℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.63-1.80 (2H, m), 2.09-2.24 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.42-2.56 (1H, m), 2.64-2.74 (4H, m), 3.57 (2H, s), 5.12 (2H, d, J=1.0 Hz), 6.94 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.15 (1H, br s), 7.23-7.36 (5H, m), 7.39-7.57 (6H, m).
IR (KBr) 3286, 2922, 1649, 1597, 1539, 1336, 1319, 1261, 808 cm-1
C30H32N2O2S
Calcd. C, 74.35 ; H, 6.65 ; N, 5.78 ; S, 6.62 :
Found. C, 74.25 ; H, 6.47 ; N, 5.91 ; S, 6.52.
【０２９８】
実施例２０８（化合物２０８の製造）
（Ｅ）−３−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル］アクリル酸（４００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．２２ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（０．４６ｍｌ）および４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］アニリン（０．４０ｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、再結晶（エタノール）によって精製し、黄色の結晶として（Ｅ）−Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］−３−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル］アクリルアミド（化合物２０８）（２９３ｍｇ）を得た。
m.p. 199-201℃
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ 1.57-1.95 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.74-2.96 (1H, m), 3.32-3.47 (2H, m), 3.76 (2H, s), 3.96-4.09 (2H, m), 6.55 (1H, d, J=15.2 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.29-7.36 (4H, m), 7.56 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.75 (1H, d, J=15.2Hz).
IR (KBr) 3359, 1668, 1608, 1554, 1512, 1363, 802 cm-1
元素分析 C27H30N2O2S・1.2H2O
Calcd. C, 69.26 ; H, 6.97 ; N, 5.98 :
Found. C, 69.28 ; H, 6.90 ; N, 6.06.
【０２９９】
実施例２０９（化合物２０９の製造）
（Ｅ）−３−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル］アクリル酸（１５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．１ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（０．２ｍｌ）および１−（４−アミノベンジル）ホスホリナン−１−オキシド（１５０ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、再結晶（エタノール）によって精製し、黄色の結晶として（Ｅ）−Ｎ−（４−ペンタメチレンホスホリルメチルフェニル）−３−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル］アクリルアミド（化合物２０９）（１７２ｍｇ）を得た。
m.p. 294-297℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.35-2.13 (10H, m), 2.29 (3H, s), 3.06 (2H, d, J=13.0 Hz), 6.36-6.48 (1H, m), 7.06-7.17 (6H, m), 7.38-7.49 (4H, m), 7.73 (1H, d, J=15.0 Hz).
IR (KBr) 3048, 1672, 1606, 1541, 1512, 1348, 1151, 804 cm-1
元素分析 C26H28NO2SP
Calcd. C, 69.47 ; H, 6.28 ; N, 3.12 ; P, 6.89 :
Found. C, 69.48 ; H, 6.23 ; N, 3.20 ; P, 7.17.
【０３００】
実施例２１０（化合物２１０の製造）
（Ｅ）−３−［５−（４−メチルフェニル）フラン−２−イル］アクリル酸（２００ｍｇ）、４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］アニリン（２１２ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．１５ｍｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、０℃でシアノリン酸ジエチル（０．１６ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応系に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：５０→１：２５→１：１０）で分離精製し褐色の非晶物として（Ｅ）−Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］−３−［５−（４−メチルフェニル）フラン−２−イル］アクリルアミド（化合物２１０）（８７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.53-1.85 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.38(3H, s), 2.54-2.72 (1H, m), 3.31-3.44 (2H, m), 3.56 (2H, s), 3.98-4.11 (2H, m), 6.52 (1H, d, J=15.4 Hz), 6.67-6.69 (2H, m), 7.22 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.41 (1H, s), 7.48-7.64 (5H, m).
【０３０１】
実施例２１１（化合物２１１の製造）
（Ｅ）−３−［５−（４−メチルフェニル）フラン−２−イル］アクリル酸（１５０ｍｇ）、１−（４−アミノベンジル）ホスホリナン−１−オキシド（１６１ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．１１ｍｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、０℃でシアノリン酸ジエチル（０．１２ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応系に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：１０→１：５→１：４）で分離精製し、褐色の結晶として（Ｅ）−Ｎ−（４−（ペンタメチレン）ホスホリルメチルフェニル）−３−［５−（４−メチルフェニル）フラン−２−イル］アクリルアミド（化合物２１１）（５３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.43-2.09 (10H, m), 2.39 (3H, s), 3.15 (2H, d, J=13.2 Hz), 6.58-6.70 (3H, m), 7.16-7.29 (4H, m), 7.48-7.65 (5H, m), 8.24-8.35 (1H, m).
IR (KBr) 3292, 1672, 1614, 1541, 1512, 1489, 1412, 1335, 1244, 1120, 787 cm-1
【０３０２】
実施例２１２（化合物２１２の製造）
窒素雰囲気下、（Ｅ）−３−［４−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル］アクリル酸（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．１６ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（０．４ｍｌ）および４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］アニリン（２９８ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：４）で分離精製し、さらに再結晶（エタノール）によって、淡黄色の結晶を得た。さらに再結晶（テトラヒドロフラン−ヘキサン）を行い淡黄色の結晶として（Ｅ）−Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］−３−［４−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル］アクリルアミド（化合物２１２）（２６１ｍｇ）を得た。
m.p. 188-190℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.45-1.83 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.55-2.73 (1H, m), 3.31-3.44 (2H, m), 3.56 (2H, s), 3.99-4.10 (2H, m), 6.38 (1H, d, J=15.2 Hz), 7.20-7.32 (5H, m), 7.41-7.58 (6H, m), 7.89 (1H, d, J=15.2 Hz).
IR (KBr) 3329, 2954, 1668, 1608, 1554, 1512, 1412, 1360, 1342, 1254, 1174, 1159, 984, 816 cm-1
元素分析 C27H30N2O2S1.0H2O
Calcd. C, 69.80 ; H, 6.94 ; N, 6.03 :
Found. C, 69.94 ; H, 6.85 ; N, 5.98.
【０３０３】
実施例２１３（化合物２１３の製造）
窒素雰囲気下、（Ｅ）−３−［４−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル］アクリル酸（１５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．０８ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（０．２ｍｌ）および１−（４−アミノベンジル）ホスホリナン−１−オキシド（１５０ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、再結晶（エタノール）によって精製し、淡黄色の結晶として（Ｅ）−Ｎ−（４−（ペンタメチレン）ホスホリルメチルフェニル）−３−［４−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル］アクリルアミド（化合物２１３）（１３８ｍｇ）を得た。
m.p. 279℃ (dec.)
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.49-2.23 (10H, m), 2.38 (3H, s), 3.15 (2H, d, J=12.8 Hz), 6.61 (1H, d, J=15.2 Hz), 7.13-7.28 (4H, m), 7.38-7.57 (6H, m), 7.86 (1H, d, J=15.2 Hz), 9.09-9.20 (1H, m).
IR (KBr) 3392, 2935, 1672, 1618, 1543, 1512, 1336, 1250, 1161, 818 cm-1
元素分析 C26H28NO2SP・0.3H2O
Calcd. C, 68.64 ; H, 6.34 ; N, 3.08 ; P, 6.81 :
Found. C, 68.44 ; H, 6.30 ; N, 3.06 ; P, 6.65.
【０３０４】
実施例２１４（化合物２１４の製造）
窒素雰囲気下、２−（４−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸（２５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．１２ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（０．２５ｍｌ）、４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］アニリン（２１５ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：４）及び再結晶（エタノール）によって精製し、無色の結晶としてＮ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］−２−（４−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−５−カルボキサミド（化合物２１４）（３１９ｍｇ）を得た。
m.p. 201-203℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.62-1.84 (4H, m), 2.06-2.18 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.53-2.71 (1H, m), 2.79-2.87 (2H, m), 3.06-3.15 (2H, m), 3.31-3.44 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.97-4.08 (2H, m), 7.08 (1H, s), 7.14-7.22 (3H, m), 7.30 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.50-7.56 (3H, m).
IR (KBr) 3311, 2943, 1649, 1518, 1408, 1311, 810 cm-1
元素分析 C30H34N2O2S
Calcd. C, 74.04 ; H, 7.04 ; N, 5.76 ; S, 6.59 :
Found. C, 73.92 ; H, 6.85 ; N, 5.70 ; S, 6.53.
【０３０５】
実施例２１５（化合物２１５の製造）
（Ｅ）−３−［５−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］アクリル酸（１５０ｍｇ）、４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］アニリン（１６８ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．１０ｍｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、０℃でシアノリン酸ジエチル（０．１２ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。減圧下濃縮後、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：２）で分離精製し黄色の固体として（Ｅ）−Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］−３−［５−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］アクリルアミド（化合物２１５）（２４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.66-1.83 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.53-2.74 (1H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.99-4.10 (2H, m), 6.69 (1H, d, J=15.5 Hz), 7.24-7.37 (4H, m), 7.41-7.63 (5H, m), 7.82 (1H, d, J=15.5 Hz), 7.95-8.01 (1H, m), 8.74 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.81 (1H, d, J=2.2 Hz).
IR (KBr) 3242, 3190, 1678, 1606, 1545, 1514, 1348, 976, 816 cm-1
【０３０６】
実施例２１６（化合物２１６の製造）
６−（４−メチルフェニル）−２−メチルキノリン−３−カルボン酸（１２０ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８８ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、室温で１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（１２５ｍｇ）を加え２時間撹拌した。反応系に４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］アニリン（１０５ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を加え、１８時間撹拌した。減圧下濃縮後、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：２）及び再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、淡黄色の結晶としてＮ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］−６−（４−メチルフェニル）−２−メチルキノリン−３−カルボキサミド（化合物２１６）（８２ｍｇ）を得た。
m.p. 157-160℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.49-1.85 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.54-2.76 (1H, m), 2.89 (3H, s), 3.31-3.47 (2H, m), 3.60 (2H, s), 4.00-4.11 (2H, m), 7.25-7.41 (4H, m), 7.55-7.71 (4H, m), 7.83 (1H, br s), 7.88 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.01 (1H, dd, J=8.8, 1.8 Hz), 8.09 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.21 (1H, s).
IR (KBr) 3311, 2958, 1657, 1520, 1313, 110, 847, 812 cm-1
元素分析 C31H33N3O2・0.3H2O
Calcd. C, 76.76 ; H, 6.98 ; N, 8.66 :
Found. C, 76.68 ; H, 7.07 ; N, 8.80.
【０３０７】
実施例２１７（化合物２１７の製造）
７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボン酸（１．００ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、塩化オキサリル（５２３μｌ）とＤＭＦ１滴を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、室温で１−（３−アミノベンジル）ピペリジン（８３７ｍｇ）とトリエチルアミン（６７３μｌ ）を加えた。この反応液を室温で２時間撹拌した後、水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、７−フェニル−Ｎ−［３−（ピペリジノメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（化合物２１７）（１．２９ｇ）を淡黄色結晶として得た。mp 152-153℃
元素分析 C29H30N2O・0.1H2Oとして
Calcd: C, 82.08; H, 7.17; N, 6.60.
Found: C, 81.97; H, 7.27; N, 6.47.
IR (KBr) cm-1: 3373, 2933, 1645, 1543, 1487, 1439, 770, 696
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.35-1.70 (6H, m), 2.32-2.45 (4H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 2.92-3.03 (2H, m), 3.48 (2H, s), 7.08 (1H, d, J=7.6Hz), 7.25-7.50 (10H, m), 7.52-7.67 (3H, m).
【０３０８】
実施例２１８（化合物２１８の製造）
７−フェニル−Ｎ−［３−（ピペリジノメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、ヨウ化メチル（８８μｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をメタノール−酢酸エチルで再結晶することにより、ヨウ化１−メチル−１−［３−（７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキサミド）ベンジル］ピペリジニウム（化合物２１８）（２１１ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 208-209℃
元素分析 C30H33N2OIとして
Calcd: C, 63.83; H, 5.89; N, 4.96.
Found: C, 63.58; H, 5.89; N, 4.95.
IR (KBr) cm-1: 3450, 1657, 1520, 1483, 1439, 1250, 1215, 766, 702
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.40-2.00 (6H, m), 2.55-2.70 (2H, m), 2.80-3.00 (5H, m), 3.20-3.40 (4H, m), 4.57 (2H, s), 7.20-7.82 (12H, m), 8.03 (1H, s), 10.14 (1H, s).
【０３０９】
実施例２１９（化合物２１９の製造）
２−（４−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボン酸（０．２ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に氷冷下、オキサリルクロリド（０．１９ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフランに溶かし、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル）アニリン（０．１７ｇ）とトリエチルアミン（０．３ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、析出した粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−（（Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−Ｎ−メチルアミノ）メチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボキサミド（化合物２１９）（０．２９ｇ）を無色結晶として得た。
mp 161-162℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.59-1.77 (4H, m), 2.13-2.21 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.55-2.75 (3H, m), 2.86-2.92 (2H, m), 3.37 (2H, dt, J=2.8, 10.9Hz), 3.57 (2H, s), 4.01-4.07 (2H, m), 7.21-7.33 (4H, m), 7.41-7.58 (7H, m), 7.63 (1H, s).
IR(KBr) ν: 2938, 1651cm-1.
Anal. for C32H36N2O2:
Calcd. C,79.97; H,7.55; N,5.83.
Found C,79.63; H,7.43; N,5.64.
【０３１０】
実施例２２０（化合物２２０の製造）
２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−（（Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−Ｎ−メチルアミノ）メチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボキサミド（０．１１ｇ）、よう化メチル（０．０２ｍｌ）のジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、析出した粗結晶をろ取した。エタノール−酢酸エチルから再結晶し、よう化Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−（（（２−（４−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−イル）カルボニル）アミノ）ベンジル）−Ｎ−（４−テトラヒドロピラニル）アンモニウム（化合物２２０）（０．１３ｇ）を淡黄色結晶として得た。
mp 157-158℃.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6): 1.80-2.20 (6H, m), 2.35 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=6.6Hz), 2.80-2.88 (2H, m), 2.88 (6H, s), 3.33-3.40 (2H, m), 3.50-3.65 (1H, m), 4.02-4.09 (2H, m), 4.47 (2H, s), 7.26-7.37 (4H, m), 7.50-7.60 (5H, m), 7.66 (1H, s), 7.88 (2H, d, J=8.8Hz), 10.22 (1H, s).
IR(KBr) ν: 1659cm-1.
Anal. for C33H39IN2O2・0.5H2O:
Calcd. C,62.76; H,6.38; N,4.44.
Found C,62.69; H,6.38; N,4.21.
【０３１１】
実施例２２１（化合物２２１の製造）
７−（４−ピペリジノフェニル）−Ｎ−（４−（（Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−Ｎ−メチルアミノ）メチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（０．２ｇ）、よう化メチル（０．０２５ｍｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、析出した粗結晶をろ取した。エタノール−酢酸エチルから再結晶し、よう化ジメチル（Ｎ−（７−（４−ピペリジノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボニル）−４−アミノベンジル）−４−テトラヒドロピラニルアンモニウム（化合物２２１）（０．１ｇ）を黄色結晶として得た。
mp 189-190℃.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6): 1.50-1.70 (6H, m), 1.75-2.00 (2H, m), 2.05-2.25 (2H, m), 2.88 (6H, s), 2.99 (2H, br), 3.16-3.19 (4H, m), 3.26-3.33 (2H, m), 3.50-1.70 (1H, m), 4.01-4.15 (2H, m), 4.29 (2H, br), 4.47 (2H, s), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.03 (1H, d, J=8.4Hz), 7.35 (1H, s), 7.50-7.57 (5H, m), 7.68 (1H, d, J=2.6Hz), 7.86 (2H, d, J=8.4Hz), 10.19 (1H, s).
IR(KBr) ν: 2936, 1659cm-1.
Anal. for C36H44IN3O3・H2O:
Calcd. C,60.76; H,6.51; N,5.90.
Found C,60.57; H,6.60; N,5.85.
【０３１２】
実施例２２２（化合物２２２の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．３ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）懸濁液に氷冷下、オキサリルクロリド（０．２８ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフランに溶かし、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロチオピラン−４−イル）アミノメチル）アニリン（０．２６ｇ）とトリエチルアミン（０．５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で７時間撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル）により精製し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶してＮ−（４−（（Ｎ−テトラヒドロチオピラン−４−イル−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物２２２）（０．４７ｇ）を無色結晶として得た。
mp 180-181℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.60-1.85 (2H, m), 2.10-2.15 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.40-2.50 (1H, m), 2.66-2.72 (4H, m), 3.08 (2H, t, J=4.6Hz), 3.57 (2H, s), 4.36 (2H, t, J=4.6Hz), 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.24 (2H, d, J=8.0Hz), 7.31 (2H, d, J=8.4Hz), 7.43-7.57 (7H, m).
IR(KBr) ν: 2934, 1653cm-1.
Anal. for C31H34N2O2S:
Calcd. C,74.66; H,6.87; N,5.62.
Found C,74.46; H,6.72; N,5.42.
【０３１３】
実施例２２３（化合物２２３の製造）
Ｎ−（４−（（Ｎ−テトラヒドロチオピラン−４−イル−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（０．１１ｇ）、よう化メチル（０．０２５ｍｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール）により精製し、よう化ジメチル（Ｎ−（７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボニル）−４−アミノベンジル）−４−テトラヒドロチオピラニルアンモニウム（化合物２２３）（０．０９ｇ）を無色結晶として得た。
mp 185-186℃(dec.).
1H-NMR(δppm, DMSO-d6): 1.75-2.00 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.55-2.75 (4H, m), 2.75-2.85 (2H, m), 2.90 (6H, s), 3.00 (2H, br), 3.14-3.25 (1H, m), 4.31 (2H, br), 4.47 (2H, s), 7.07 (1H, d, J=8.4Hz), 7.27 (2H, d, J=7.8Hz), 7.36 (1H, s), 7.50-7.59 (5H, m), 7.74 (1H, d, J=2.2Hz), 7.86 (2H, d, J=8.8Hz), 10.19 (1H, s).
IR(KBr) ν: 2901, 1659cm-1.
Anal. for C32H37N2O2SI・H2O:
Calcd. C,58.36; H,5.97; N,4.25.
Found C,58.62; H,6.04; N,4.29.
【０３１４】
実施例２２４（化合物２２４の製造）
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．３７ｇ）を２−（４−ピペリジノフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボン酸（０．４５ｇ）と４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル）アニリン（０．３１ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１８ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液中に氷冷下加えた。窒素雰囲気下、室温に戻し、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）と、トリエチルアミン（０．５４ｍｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）により精製し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、２−（４−ピペリジノフェニル）−Ｎ−（４−（（Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−Ｎ−メチルアミノ）メチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボキサミド（化合物２２４）（０．４４ｇ）を淡橙色結晶として得た。
mp 170-171℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.59-1.65 (2H, m), 1.65-1.80 (8H, m), 2.05-2.21 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.68 (1H, m), 2.71 (2H, t, J=6.3Hz), 2.84-2.90 (2H, m), 3.19-3.24 (4H, m), 3.37 (2H, dt, J=2.8, 11.2Hz), 4.01-4.11 (2H, m), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.20 (1H, d, J=7.6Hz), 7.31 (2H, d, J=8.4Hz), 7.41-7.51 (4H, m), 7.56 (2H, d, J=8.4Hz), 7.63 (1H, s).
IR(KBr)ν: 2936, 1661cm-1.
Anal. for C36H43N3O2・0.2H2O:
Calcd. C,78.14; H,7.91; N,7.59.
Found C,78.09; H,7.93; N,7.55.
【０３１５】
実施例２２５（化合物２２５の製造）
２−（４−ピペリジノフェニル）−Ｎ−（４−（（Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−Ｎ−メチルアミノ）メチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボキサミド（０．２ｇ）、よう化メチル（０．０２５ｍｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール）により精製し、粗結晶を得た。エタノール−ヘキサンから再結晶し、よう化ジメチル（Ｎ−（２−（４−ピペリジノフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボニル）−４−アミノベンジル）−４−テトラヒドロピラニルアンモニウム（化合物２２５）（０．１５ｇ）を淡褐色結晶として得た。
mp 177-178 ℃.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6): 1.50-1.70 (6H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.60-2.70 (2H, m), 2.75-2.87 (2H, m), 2.88 (6H, s), 3.14--3.24 (6H, m), 3.53-3.65 (1H, m), 4.00-4.15 (2H, m), 4.46 (2H, s), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.26 (1H, d, J=8.0Hz), 7.36 (1H, s), 7.46-7.62 (6H, m), 7.87 (2H, d, J=8.8Hz), 10.22 (1H, s).
IR(KBr) ν: 2934, 1655cm-1.
Anal. for C37H46IN3O2・H2O:
Calcd. C,62.62; H,6.82; N,5.92.
Found C,62.32; H,6.71; N,5.92.
実施例２２６（化合物２２６の製造）
窒素雰囲気下、７−（４−メチルチオフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（８０．６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．０５ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させ、０℃トリエチルアミン（０．１ｍｌ）、で４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］アニリン（６２．５ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：４）及び再結晶（エタノール）によって精製し、無色の結晶としてＮ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］−７−（４−メチルチオフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物２２６）（８５ｍｇ）を得た。
m.p. 180-186℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.53-1.81 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.54-2.73 (1H, m), 3.08 (2H, t, J=4.6 Hz), 3.31-3.43 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.98-4.10 (2H, m), 4.36 (2H, t, J=4.6 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.23-7.36 (4H, m), 7.41-7.63 (8H, m).
IR (KBr) 3319, 2947, 1645, 1516, 1485, 1315, 1248, 1140, 1086, 812 cm-1
元素分析 C31H34N2O3S・0.2H2O
Calcd. C, 71.84 ; H, 6.69 ; N, 5.40 ; S, 6.19 :
Found. C, 71.75 ; H, 6.70 ; N, 5.38 ; S, 6.24.
【０３１６】
参考例４９
３−ブロモけい皮酸（２．０ｇ）に塩化チオニル（２５ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、１．５時間還流した。溶媒を留去後、テトラヒドロフランに溶かし、１−（４−アミノベンジル）ピペリジン（１．７ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（４ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）懸濁液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（メタノール／トリエチルアミン／酢酸エチル）により精製した。得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、１−（４−（３−ブロモシンナモイルアミノ）ベンジル）ピペリジン（１．８ｇ）を無色結晶として得た。
mp 144-145℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.37-1.49 (2H, m), 1.52-1.63 (4H, m), 2.34-2.39 (4H, m), 3.45 (2H, s), 6.54 (1H, d, J=15.5Hz), 7.21-7.33 (3H, m), 7.41-7.57 (5H, m), 7.67 (1H, d, J=15.5Hz), 7.69 (1H, s). IR(KBr) ν: 3270, 2934, 1663cm-1.
Anal. for C21H23BrN2O・0.2H2O:
Calcd. C,62.60; H,5.85; N,6.95.
Found C,62.67; H,5.79; N,6.93.
【０３１７】
参考例５０
３−フェニルけい皮酸（０．２４ｇ）に塩化チオニル（１０ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、２時間還流した。溶媒を留去後、テトラヒドロフランに溶かし、２−（４−アミノベンジル）−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オキシド（０．２ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）懸濁液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、析出した粗結晶をエタノール−ヘキサンから再結晶して、２−（４−（３−フェニルシンナモイルアミノ）ベンジル）−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オキシド（０．３２ｇ）を無色結晶として得た。
mp 204-205℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.84-1.88 (2H, m), 3.24 (2H, d, J=21.2Hz), 4.07-4.22 (2H, m), 4.34-4.44 (2H, m), 6.74 (1H, d, J=15.8Hz), 7.23 (2H, dd, J=2.6, 8.8Hz), 7.38-7.63 (10H, m), 7.77 (1H, s), 7.81 (1H, d, J=15.8Hz), 8.16 (1H, br).
IR(KBr) ν: 3059, 1680cm-1.
Anal. for C25H24NO4P:
Calcd. C,69.28; H,5.58; N,3.23.
Found C,68.82; H,5.58; N,3.30.
【０３１８】
参考例５１
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．１５ｇ）のジクロロメタン（７ｍｌ）懸濁液に氷冷下、オキサリルクロリド（０．１４ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフランに溶かし、２−（４−アミノベンジル）−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オキシド（０．１３ｇ）とトリエチルアミン（０．２３ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル−エタノール−ヘキサンから再結晶して、２−（４−（７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボニルアミノ）ベンジル）−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オキシド（０．２３ｇ）を無色結晶として得た。
mp 268-269℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.75-1.87 (2H, m), 2.40 (3H, s), 3.09 (2H, t, J=4.5Hz), 3.24 (2H, d, J=21.6Hz), 4.02-4.19 (2H, m), 4.34-4.50 (4H, m), 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.23-7.32 (4H, m), 7.44-7.60 (6H, m), 7.81 (1H, s).
IR(KBr) ν: 1652cm-1.
Anal. for C28H28NO5P:
Calcd. C,68.70; H,5.77; N,2.86.
Found C,68.54; H,5.71; N,2.86.
【０３１９】
参考例５２
Ｎ−（４−クロロメチルフェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド （０．１８ｇ）、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルアミノピペリジン（０．１９ｇ）、炭酸カリウム（０．１８ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）懸濁液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（（Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（０．２５ｇ）を無色結晶として得た。
mp 203-204℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.37-1.70 (4H, m), 1.46 (9H, s), 1.77-1.83 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.52-2.74 (3H, m), 3.08 (2H, t, J=4.6Hz), 3.56 (2H, s), 4.18 (1H, br), 4.36 (2H, t, J=4.6Hz), 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.22-7.33 (5H, m), 7.43-7.61 (6H, m).
IR(KBr) ν: 2977, 2933, 1695, 1668cm-1.
Anal. for C36H43N3O4:
Calcd. C,74.33; H,7.45; N,7.22.
Found C,74.00; H,7.41; N,7.26.
【０３２０】
参考例５３
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．６ｇ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）懸濁液に氷冷下、オキサリルクロリド（０．５６ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフランに溶かし、（４−アミノフェニル）［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル］メタノン（０．７２ｇ）とトリエチルアミン（０．９ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−イルカルボニル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（１．１ｇ）を淡黄色結晶として得た。
mp 223-224℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.44 (9H, br), 1.44-1.65 (4H, m), 1.70-1.95 (1H, m), 2.00-2.20 (1H, m), 2.39 (3H, s), 3.08 (2H, t, J=4.4Hz), 5.60 (1H, br), 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.25 (2H, d, J=11.8Hz), 7.44-7.53 (4H, m), 7.65 (1H, br), 7.69 (1H, br), 7.82 (1H, br), 7.94 (2H, d, J=8.8Hz).
IR(KBr) ν: 2942, 1678cm-1.
Anal. for C35H38N2O5・0.3H2O:
Calcd. C,73.48; H,6.80; N,4.90.
Found C,73.51; H,6.60; N,4.68.
【０３２１】
参考例５４
３−ブロモベンズアルデヒド（１０ｇ）とメトキシカルボニルメチレントリフェニルホスフィン（２０ｇ）にトルエン（１５０ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、２時間還流した。溶媒を留去し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、３−ブロモけい皮酸メチル（１０．７ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3): 3.82 (3H, s), 6.44 (1H, d, J=16.0Hz), 7.27 (1H, d, J=15.6Hz), 7.43-7.54 (2H, m), 7.62 (1H, d, J=16.0Hz), 7.66-7.68 (1H, m).
IR(KBr) ν: 1734, 1717cm-1.
Anal. for C10H9BrO2:
Calcd. C,49.82; H,3.76.
Found C,49.90; H,3.90.
参考例５５
３−ブロモけい皮酸メチル（１０．７ｇ）をメタノール（２００ｍｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に溶かし、室温で一晩撹拌した。濃縮後、１Ｎ塩酸を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、３−ブロモフェニルけい皮酸（９．２ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3): 6.45 (1H, d, J=15.8Hz), 7.28 (1H, t, J=7.7Hz), 7.45-7.56 (2H, m), 7.67-7.75 (2H, m).
IR(KBr) ν: 1688cm-1.
Anal. for C9H7BrO2:
Calcd. C,47.61; H,3.11.
Found C,47.57; H,3.10.
【０３２２】
参考例５６
３−ブロモけい皮酸メチル（３．８ｇ）、フェニルほう酸（２．０ｇ）、１Ｍ炭酸カリウム水溶液（２０ｍｌ）、 エタノール（１０ｍｌ）のトルエン（１００ｍｌ） 懸濁液をアルゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．９ｇ）を加え、一晩還流した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無色結晶（３．６ｇ）を得た。１．８ｇをメタノール（１００ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）に溶かし、室温で一晩撹拌した。濃縮後、１Ｎ塩酸を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、３−フェニルけい皮酸（１．５ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3): 6.54 (1H, d, J=16.0Hz), 7.39-7.67 (8H, m), 7.76-7.77 (1H,m), 7.87 (1H,d,J=16.0Hz).
IR(KBr) ν 1709cm-1.
Anal. for C15H12O2:
Calcd. C,80.34; H,5.39.
Found C,80.62; H,5.40.
参考例５７
４−ニトロベンジルホスホン酸（０．５ｇ）に塩化チオニル（５ｍｌ） 、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、窒素雰囲気下、４時間還流した。溶媒を留去しトルエンを加え、再度留去後、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶かし、窒素雰囲気下、−７８℃に冷却した。テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かしたジメチルプロパンジアミン （０．３ｍｌ）、次いでトリエチルアミン（１．６ｍｌ）を滴下し、徐々に室温に戻し、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）により精製し、無色結晶を得た。エタノール（１５ｍｌ）に溶かし、１０％パラジウム炭素 （０．０４ｇ）を加え、室温で３．５時間接触還元した。触媒をろ去後、溶媒を留去し、２−（４−アミノベンジル）−１，３−ジメチル−１，３，２−ジアザホスホリナン−２−オキシド（０．３ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.09-1.27 (1H, m), 1.68-1.85 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.72-3.01 (4H, m), 3.08 (2H, d, J=17.4Hz), 6.65 (2H, d, J=8.1Hz), 6.96 (2H, dd, J=2.4, 8.1Hz).
IR(KBr) ν: 3339, 2897, 1615cm-1.
Anal. for C12H20N3OP・0.3H2O:
Calcd. C,55.72; H,8.03; N,16.24.
Found C,55.69; H,7.98; N,16.13.
【０３２３】
参考例５８
４−ニトロベンゼンホスホン酸（０．５ｇ）に塩化チオニル（５ｍｌ） 、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、窒素雰囲気下、３時間還流した。溶媒を留去しトルエンを加え、再度留去後、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶かし、窒素雰囲気下、−７８℃に冷却した。テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かしたジメチルエチレンジアミン （０．２５ｍｌ）、次いでトリエチルアミン（１．５ｍｌ）を滴下し、徐々に室温に戻し、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）により精製し、無色結晶を得た。エタノール（１５ｍｌ）に溶かし、１０％パラジウム炭素 （０．０５ｇ）を加え、室温で３時間接触還元した。触媒をろ去後、溶媒を留去し、２−（４−アミノベンジル）−１，３−ジメチル−１，３，２−ジアザホスホラン−２−オキシド（０．３ｇ）を黄色結晶として得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3): 2.61 (3H, s), 2.63-2.71 (2H, m), 2.66 (3H, s), 3.00-3.07 (2H, m), 3.13 (2H, d, J=18.2Hz), 6.63 (2H, d, J=8.5Hz), 6.97 (2H, dd, J=2.4, 8.5Hz).
IR(KBr) ν: 3341, 2895, 1632cm-1.
Anal. for C11H18N3OP・0.5H2O:
Calcd. C,53.22; H,7.71; N,16.93.
Found C,53.23; H,7.53; N,16.83.
【０３２４】
参考例５９
３−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン（４．６ｇ; L.A.M.Cornelius and D.W.Combs, Synth.Commun.(1994), 24(19), 2777-2788）、４−メチルフェニルほう酸（３．８ｇ）、２Ｍ 炭酸カリウム水溶液（３０ｍｌ）、エタノール（３０ｍｌ）のトルエン（１００ｍｌ）懸濁液をアルゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１．５ｇ）を加え、一晩還流した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、淡褐色オイル（５．７ｇ）を得た。ナトリウムメトキシド（６．２ｇ）、炭酸ジメチル（１００ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、８時間還流した。氷冷下、１Ｎ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、褐色オイル（５．５ｇ）を得た。ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし、メタノールに溶かした水素化ホウ素ナトリウムを氷冷下、滴下した。原料消失後、水を加え、濃縮した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去した。残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 （４０ｍｌ）、メタノール（４０ｍｌ）、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、５０℃ 、３０分間加熱した。濃縮後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、水を用いて抽出した。酢酸エチルで洗浄後、塩酸を用いて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去した。残渣をジグライム（２０ｍｌ）に溶かし、塩酸（５ｍｌ）を加え、１００℃、６時間加熱した。水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去し、２−（４−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボン酸（０．３ｇ）を無色結晶 として得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3): 2.07-2.16 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.70 (2H, t, J=6.6Hz), 2.86-2.91 (2H, m), 7.21-7.28 (3H, m), 7.44-7.56 (4H, m), 7.91 (1H, s).
IR(KBr) ν: 2930, 1678cm-1.
Anal. for C19H18O2:
Calcd. C,81.99; H,6.52.
Found C,81.64; H,6.41.
【０３２５】
参考例６０
４−ブロモチオフェノール（２５ｇ）をジメチルホルムアミド （１００ｍｌ）に溶かし、４−ブロモ酪酸エチル（３０ｇ）、炭酸カリウム （３６ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去した。残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２４０ｍｌ）、メタノール（１２０ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。濃縮後、残渣を水に溶かし、酢酸エチルで洗浄した。水層を氷冷下、塩酸を用いて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去し、無色結晶（３２ｇ）を得た。ポリリン酸（２５０ｇ）を加え、１００℃、１時間加熱撹拌した。氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去し、褐色結晶（１３．６ｇ）を得た。ナトリウムメトキシド（１４．２ｇ）、炭酸ジメチル（２００ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、８時間還流した。氷冷下、１Ｎ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去し、褐色結晶（１１．５ｇ）を得た。ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶かし、メタノールに溶かした水素化ホウ素ナトリウムを氷冷下、滴下した。原料消失後、水を加え、濃縮した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去した。残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、メタノール（１００ｍｌ）、ジエチルエーテル（５００ｍｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。濃縮後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、水を用いて抽出した。ジエチルエーテルで洗浄後、塩酸を用いて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去した。残渣をジグライム（１００ｍｌ）に溶かし、塩酸（２０ｍｌ）を加え、１１０℃、２．５時間加熱した。水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去し、無色結晶（１．１ｇ）を 得た。１ｇをジクロロメタン（１５ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、オキサリルクロリド（１ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフランに溶かし、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アニリン（０．７６ｇ）とトリエチルアミン（１．６ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、褐色オイル（１．８ｇ）を得た。４−メチルフェニルほう酸（０．５ｇ）、１Ｍ 炭酸カリウム水溶液（１５ｍｌ）、エタノール（１５ｍｌ）、トルエン（５００ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．２ｇ）を加え、一晩還流した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無色結晶（１．３ｇ）を 得た。酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶かし、塩酸（５ｍｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、７−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキサミド（１．０ｇ）を 無色結晶として得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3): 2.40 (3H, s), 3.08 (2H, t, J=5.8Hz), 3.29 (2H, t, J=5.8Hz), 4.69 (2H, s), 7.24-7.28 (2H, m), 7.35-7.62 (10H, m), 7.71 (1H, br).
IR(KBr) ν: 3314, 2928, 1649cm-1.
Anal. for C25H23NO2S・0.2H2O:
Calcd. C,74.12; H,5.82; N,3.46.
Found C,74.10; H,5.65; N,3.47.
【０３２６】
参考例６１
４−ブロモフェノール（１７．３ｇ）をジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶かし、４−ブロモ酪酸エチル（２１．２ｇ）、炭酸カリウム （２５ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去した。残渣に３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、メタノール（６０ｍｌ）を加え、７０℃、３０分間加熱撹拌した。濃縮後、残渣を水に溶かし、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を氷冷下、塩酸を用いて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去し、無色結晶（２３．９ｇ）を得た。１０ｇにポリリン酸（１２０ｇ）を加え、１００℃、４５分間加熱撹拌した。氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル／ヘキサン)を用いて精製し、７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾオキセピン−５−オンの黄色オイル（６．５ｇ）を得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3): 2.15-2.29 (2H, m), 2.89 (2H, t, J=7.0Hz), 4.24 (2H, t, J=6.6Hz), 6.97 (1H, d, J=8.8Hz), 7.50 (1H, dd, J=2.6, 8.1Hz), 7.87 (1H, d, J=2.6Hz).
IR(neat) ν: 2969, 1686cm-1.
【０３２７】
参考例６２
７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾオキセピン−５−オン（６．５ｇ）に４−メチルフェニルほう酸（４．１ｇ）、２Ｍ 炭酸カリウム水溶液（３０ｍｌ）、 エタノール（３０ｍｌ）、トルエン（１００ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１．３ｇ）を加え、一晩還流した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、淡黄色結晶（５．７ｇ）を得た。３．６ｇにナトリウムメトキシド（３．９ｇ）、炭酸ジメチル（５０ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、８時間還流した。氷冷下、１Ｎ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル／ヘキサン)を用いて精製し、無色結晶（３．５ｇ）を得た。１．８ｇをジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶かし、メタノールに溶かした水素化ホウ素ナトリウムを氷冷下、滴下した。原料消失後、水を加え、濃縮した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去した。残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、メタノール（２５ｍｌ）、ジエチルエーテル（２５ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。濃縮後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、水を用いて抽出した。ジエチルエーテルで洗浄後、塩酸を用いて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去した。残渣をジグライム（２５ｍｌ）に溶かし、塩酸（５ｍｌ）を加え、１００℃、４０分間加熱した。水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去し、７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（１．２ｇ）を無色結晶として得た。
mp 255-256℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 2.40 (3H, s), 3.02 (2H, t, J=4.6Hz), 4.33 (2H, t, J=4.6Hz), 7.05 (1H, d, J=8.6Hz), 7.24 (2H, d, J=8.2Hz), 7.46 (2H, d, J=8.2Hz), 7.47-7.56 (2H, m), 7.78 (1H, s). IR(KBr) ν: 2996, 1694cm-1.
Anal. for C18H16O3:
Calcd. C,77.12; H,5.75.
Found C,76.91; H,5.75.
【０３２８】
参考例６３
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（１．０ｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、オキサリルクロリド（１ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフランに溶かし、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アニリン（０．９３ｇ）とトリエチルアミン（１．５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無色オイル（１．８８ｇ）を得た。酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶かし、塩酸（５ｍｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無色結晶（０．９ｇ）を得た。ジクロロメタン（６０ｍｌ）に懸濁し、リチウムクロリド（０．１ｇ）、トリエチルアミン（１ｍｌ）を加え、氷冷下、メタンスルホニルクロリド（０．３ｍｌ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル）により精製し、Ｎ−（４−クロロメチルフェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（０．４ｇ）を得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3): 2.39 (3H, s), 3.08 (2H, t, J=4.6Hz), 4.36 (2H, t, J=4.6Hz), 4.59 (2H, s), 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.22-7.26 (2H, m), 7.36-7.53 (6H, m), 7.60 (2H, d, J=8.4Hz), 7.65 (1H, s).
IR(KBr) ν: 3025, 1649cm-1.
参考例６４
ｐ−ニトロフェネチルブロミド（２．３ｇ）、よう化ナトリウム（１．５ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に懸濁し、ピペリジン（４ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、黄色オイル（２．３ｇ）を得た。エタノール（５０ｍｌ）に溶かし、１０％パラジウム炭素 （０．２３ｇ）を加え、室温で一晩接触還元した。触媒をろ去後、溶媒を留去し、１−（２−（４−アミノフェニル）エチル）ピペリジン（２．０ｇ）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.43-1.50 (2H, m), 1.56-1.67 (4H, m), 2.42-2.53 (6H, m), 2.67-2.75 (2H, m), 3.55 (2H, br), 6.62 (2H, d, J=8.4Hz), 6.99 (2H, d, J=8.4Hz).
IR(neat) ν: 2935, 1623cm-1.
【０３２９】
参考例６５
５’−ブロモ−２’−ヒドロキシアセトフェノン（１０ｇ）に４−メチルフェニルほう酸（６．７ｇ）、２Ｍ 炭酸カリウム水溶液（７０ｍｌ）、 エタノール（７０ｍｌ）、トルエン（２００ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２．１ｇ）を加え、一晩還流した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、淡黄色結晶（７．４ｇ）を得た。２．３ｇをピリジン（１５ｍｌ）に溶かし、塩化ベンゾイル（１．４ｍｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌し、溶媒を留去した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、無色結晶（３．０ｇ）を得た。２．９ｇをピリジン（２５ｍｌ）に溶かし、５０℃で水酸化カリウム（０．７ｇ）を少量ずつ加えた。５０℃、１時間撹拌し、溶媒を留去した。氷冷下、１０％酢酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、黄色結晶（２．３ｇ）を得た。硫酸（０．３７ｍｌ）、酢酸（１５ｍｌ）を加え、１時間還流した。氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、無色結晶（２．１ｇ）を 得た。ジメチルスルホキシド（１５０ｍｌ）に溶かし、水素化ナトリウム（６０％，０．４４ｇ）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）懸濁液中によう化トリメチルスルホキソニウム（２．３ｇ）のジメチルスルホキシド（６０ｍｌ）溶液を滴下し、窒素雰囲気下、室温で４０分間撹拌した溶液を滴下した。室温で３時間撹拌した後、５０℃、２時間加熱撹拌した。水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、淡黄色結晶（１．７ｇ）を得た。水素化トリブチルすず（２．１ｍｌ）、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（０．６４ｇ）、トルエン（５０ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃、１時間加熱撹拌した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無色結晶（０．６５ｇ）を得た。ナトリウムメトキシド（０．５４ｇ）、炭酸ジメチル（２５ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、８時間還流した。氷冷下、１Ｎ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去し、淡褐色オイル（０．７６ｇ）を得た。ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶かし、メタノールに溶かした水素化ホウ素ナトリウムを−１０℃で滴下した。原料消失後、水を加え、濃縮した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去した。残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 （２０ｍｌ）、メタノール（２００ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。濃縮後、塩酸を用いて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去した。残渣をジグライム（５０ｍｌ）に溶かし、塩酸（１０ｍｌ）を加え、１００℃、３０分間加熱した。水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去し、７−（４−メチルフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．４ｇ）を無色結晶として得た。
mp 296-297℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 2.40 (3H, s), 3.10-3.39 (2H, m), 5.02 (1H, dd, J=1.8, 8.8Hz), 7.10 (1H, d, J=8.4Hz), 7.12-7.27 (2H, m), 7.35-7.53 (8H, m), 7.58 (1H, d, J=2.2Hz), 7.86 (1H, d, J=2.0Hz).
IR(KBr) ν: 1673cm-1.
Anal. for C24H20O3・0.1H2O:
Calcd. C,80.47; H,5.68.
Found C,80.41; H,5.73.
【０３３０】
参考例６６
ｐ−ニトロベンジルアミン塩酸塩（７．５ｇ）、４Ｈ−テトラヒドロピラン−４−オン（４．０ｇ）、トリエチルアミン（５．６ｍｌ）を１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１１．８ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。氷冷下、３７％ホルマリン（３．６ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１１．８ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、褐色オイル（１０ｇ）を得た。還元鉄（９ｇ）、酢酸（２００ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、析出物をろ去した。ろ液を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル）アニリン（７．３ｇ）を無色結晶として得た。
mp 93-94℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.65-1.76 (4H, m), 2.19 (3H, s), 2.58-2.68 (1H, m), 3.36 (2H, dt, J=3.2, 11.3Hz), 3.48 (2H, s), 3.60 (2H, br), 4.00-4.05 (2H, m), 6.65 (2H, d, J=8.4Hz), 7.09 (2H, d, J=8.4Hz).
IR(KBr) ν: 2952, 2844, 2788, 1613cm-1.
Anal. for C13H20N2O・0.1H2O:
Calcd. C,70.30; H,9.17; N,12.61.
Found C,70.21; H,8.85; N,12.64.
【０３３１】
参考例６７
レブリン酸エチル（１０ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶かし、−７８℃で、水素化ほう素ナトリウム（０．７ｇ）を加えた。室温に戻した後、塩化アンモニウム水溶液を加え、濃縮した。ジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒を留去し、無色オイル（９．３ｇ）を得た。テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶かし、氷冷下、トリエチルアミン（１０．６ｍｌ）を加え、メタンスルホニルクロリド（４．９ｍｌ）を滴下した。室温に戻した後、溶媒を留去し、よう化ナトリウム（１１．４ｇ）、アセトン（５０ｍｌ）を加え、５０℃で２時間加熱撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、析出物をろ去した。ろ液の溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無色オイル（７．０ｇ）を得た。ジメチルホルムアミド （２０ｍｌ）に溶かし、５−ブロモサリチル酸メチル（１．８ｇ）と水素化ナトリウム（６０％，０．３３ｇ）のジメチルホルムアミド （２０ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。５０℃で一晩加熱撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無色オイル（１．１ｇ）を得た。テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶かし、ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１．６Ｍ，２．１ｍｌ）、ジイソプロピルアミン（０．３７ｇ）から調整したリチウムジイソプロピルアミンテトラヒドロフラン溶液中に−７８℃で滴下した。室温でアルゴン雰囲気下、一晩撹拌した。水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無色オイル（０．３ｇ）を得た。ジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶かし、メタノールに溶かした水素化ホウ素ナトリウムを−１０℃で滴下した。原料消失後、水を加え、濃縮した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（０．７４ｍｌ）を加え、氷冷下、メタンスルホニルクロリド（０．１５ｍｌ）を滴下した。室温で窒素雰囲気下、一晩撹拌した。水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無色結晶（０．２ｇ）を得た。４−メチルフェニルほう酸（０．１ｇ）、１Ｍ 炭酸カリウム水溶液（２．５ｍｌ）、 エタノール（２．５ｍｌ）、トルエン（１５ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０３ｇ）を加え、一晩還流した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無色結晶（０．２ｇ）を 得た。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 （５ｍｌ）、メタノール（５０ｍｌ）を加え、３０分間還流した。濃縮後、塩酸を用いて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去し、７−（４−メチルフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．２ｇ）を 無色結晶として得た。
mp 224-225℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.53 (3H, d, J=6.2Hz), 2.40 (3H, s), 2.81 (1H, ddd, J=2.2, 8.8, 18.0Hz), 3.08 (1H, d, J=18.0Hz), 4.17-4.27 (1H, m), 7.04 (1H, d, J=8.2Hz), 7.24 (2H, d, J=7.4Hz), 7.44-7.52 (4H, m), 7.77 (1H, d, J=2.2Hz).
IR(KBr) ν: 2973, 1674cm-1.
Anal. for C19H18O3:
Calcd. C,77.53; H,6.16.
Found C,77.60; H,6.14.
【０３３２】
参考例６８
４−メチルフェニル ４−ニトロベンジル スルホン（０．５ｇ; G.Bram et al., Synthesis,1987,56-59）をエタノール（１０ｍｌ）、酢酸エチル（６０ｍｌ）に溶かし、１０％パラジウム炭素（０．０５ｇ）を加え、室温で一晩接触還元した。触媒をろ去後、溶媒を留去し、４−アミノベンジル ４−メチルフェニルスルホン（０．４ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3): 2.42 (3H, s), 4.18 (2H, s), 6.56 (2H, d, J=8.4Hz), 6.86 (2H, d, J=8.4Hz), 7.24 (2H, d, J=8.2Hz), 7.52 (2H, d, J=8.2Hz).
IR(KBr) ν: 3443, 3370, 2926, 1612cm-1.
Anal. for C14H15NO2S・0.2H2O:
Calcd. C,63.47; H,5.86; N,5.29.
Found C,63.63; H,5.86; N,5.09.
参考例６９
シクロペンタノン（１ｇ）、メチルアミン塩酸塩（１．６ｇ）、トリエチルアミン（３．４ｍｌ）を１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（３．５ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和後、濃縮した。水で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。水層を食塩で飽和しジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、Ｎ−メチルシクロペンチルアミン（０．５ｇ）を無色オイルとして得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.21-1.86 (8H, m), 2.40 (3H, s), 2.94-3.01 (1H, m).
参考例７０
シクロヘプタノン（２ｇ）、メチルアミン塩酸塩（３ｇ）、トリエチルアミン（６．２ｍｌ）を１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（５．３ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、Ｎ−メチルシクロヘプチルアミン（１．８ｇ）を無色オイルとして得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.26-1.70 (10H, m), 1.77-1.89 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.47-2.58 (1H, m).
IR(KBr) ν: 2933, 2860cm-1.
【０３３３】
参考例７１
４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（１０ｇ）、トリエチルアミン（３６ｍｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶かし、氷冷下、アセチルクロリド（４．１ｍｌ）を滴下した。室温で１時間撹拌し、溶媒を留去した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、無色結晶（２．６ｇ）を 得た。テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かし、氷冷下、ボランメチルスルフィド（２．２ｍｌ）を滴下した。窒素雰囲気下、５時間還流した。氷冷下、メタノール（１０ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。４Ｎ塩酸−酢酸エチルを加え、１時間還流した。溶媒を留去し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、４−エチルアミノ−１−ベンジルピペリジン（１．２ｇ）を無色オイルとして得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.10 (3H, t, J=7.2Hz), 1.28-1.47 (2H, m), 1.82-1.88 (2H, m), 1.95-2.07 (2H, m), 2.40-2.51 (1H, m), 2.66 (2H, q, J=7.2Hz), 2.82-2.88 (2H, m), 3.50 (2H, s), 7.20-7.33 (5H, m).
参考例７２
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（０．５ｇ）、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルほう酸（０．４４ｇ）、１Ｍ 炭酸カリウム水溶液（６ｍｌ）、 エタノール（６ｍｌ）にトルエン（５０ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０７ｇ）を加え、一晩還流した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル）により精製し、無色結晶（０．３９ｇ）を得た。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）、メタノール（１００ｍｌ）に溶かし、２時間還流した。濃縮後、塩酸を用いて中和し、析出した、７−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．３３ｇ）を無色結晶として得た。
mp 278-279℃(dec.).
1H-NMR(δppm, DMSO-d6): 2.24 (3H, s), 2.45-2.52 (4H, m), 2.87 (2H, t, J=4.0Hz), 3.15-3.20 (4H, m), 4.23 (2H, t, J=4.8Hz), 6.97-7.01 (3H, m), 7.49-7.62 (4H, m), 7.70 (1H, d, J=2.2Hz).
IR(KBr) ν: 1692cm-1.
Anal. for C22H24N2O3・0.5H2O:
Calcd. C,70.76; H,6.75; N,7.50.
Found C,70.87; H,6.50; N,7.56.
【０３３４】
参考例７３
４−メチルシクロヘキサノン（２．５ｇ）、メチルアミン塩酸塩（１．６ｇ）、トリエチルアミン（３．３ｍｌ）を１，２−ジクロロエタン（３５ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（６．６ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去した。残渣に、４Ｎ塩酸−酢酸エチルを加え、留去し、Ｎ，４−ジメチルシクロヘキシルアミン塩酸塩（２．６ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3): 0.90 (1.5H, d, J=6.6Hz), 1.01 (1.5H, d, J=6.6Hz), 1.45-2.10 (8H, m), 2.19-2.26 (1H, m), 2.61-2.68 (3H, m), 3.03 (1H, br).
Anal. for C8H18ClN:
Calcd. C,58.70; H,11.08; N, 8.56.
Found C,58.42; H,10.91; N,8.48.
参考例７４
ｐ−ニトロベンジルアミン塩酸塩（１．２ｇ）、テトラヒドロピラン−３−オン（０．６ｇ; 沼田ら、特開昭６３−１７０３７２）、トリエチルアミン（０．９ｍｌ）を１，２−ジクロロエタン（２５ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１．８ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。氷冷下、３７％ホルマリン（０．６ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１．８ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、淡黄色オイル（１．０ｇ）を得た。還元鉄（０．６ｇ）、酢酸（５０ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、析出物をろ去した。ろ液を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−３−イル）アミノメチル）アニリン（０．３ｇ）を褐色オイルとして得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.46-1.75 (3H, m), 1.95-2.01 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.55-2.68 (1H, m), 3.21-3.40 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.59 (2H, br), 3.83-3.89 (1H, m), 4.00-4.08 (1H, m), 6.64 (2H, d, J=8.4Hz), 7.07 (2H, d, J=8.4Hz).
IR(neat) ν: 2941, 2846, 1615cm-1.
【０３３５】
参考例７５
２−アミノインダン塩酸塩（１．０ｇ）、ｐ−ニトロベンズアルデヒド（０．９ｇ）、トリエチルアミン（０．９ｍｌ）を１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１．８ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。氷冷下、３７％ホルマリン（０．６ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１．８ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、無色結晶（１．７ｇ）を得た。エタノール（５０ｍｌ）、酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶かし、１０％パラジウム炭素（０．１５ｇ）を加え、室温で１時間接触還元した。触媒をろ去後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル）により精製し、４−（（Ｎ−インダン−２−イル−Ｎ−メチル）アミノメチル）アニリン（０．６ｇ）を無色結晶として得た。
mp 95-96℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 2.17 (3H, s), 2.91-3.16 (4H, m), 3.32-3.43 (1H, m), 3.47 (2H, s), 3.61 (2H, br), 6.66 (2H, d, J=8.8Hz), 7.10-7.22 (6H, m).
IR(KBr) ν: 2782, 1623cm-1.
Anal. for C17H20N2・0.2H2O:
Calcd. C,79.77; H,8.03; N,10.94.
Found C,79.87; H,8.04; N,10.75.
【０３３６】
参考例７６
ｐ−ニトロベンジルアミン塩酸塩（１．９ｇ）、４−ｔ−ブチルシクロヘキサノン（１．５ｇ）、トリエチルアミン（１．４ｍｌ）を１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（３ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。氷冷下、３７％ホルマリン（０．９ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（３ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、（Ｅ）−Ｎ−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミン（０．３ｇ）を無色結晶として、（Ｚ）−Ｎ−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミン（２．４ｇ）を黄色オイルとして得た。
（Ｅ）−Ｎ−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミン：
mp 96-97℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 0.85 (9H, s), 0.94-1.05 (3H, m), 1.20-1.40 (2H, m), 1.80-2.00 (4H, m), 2.19 (3H, s), 2.29-2.44 (1H, m), 3.65 (2H, s), 7.51 (2H, d, J=8.4Hz), 8.17 (2H, d, J=8.4Hz).
IR(KBr) ν: 2941, 1604, 1513cm-1.
Anal. for C18H28N2O2:
Calcd. C,71.02; H,9.27; N,9.20.
Found C,70.77; H,9.26; N,9.32.
（Ｚ）−Ｎ−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミン：
1H-NMR(δppm, CDCl3): 0.89 (9H, s), 1.15-1.20 (1H, m), 1.30-1.54 (6H, m), 1.97-2.10 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.38 (1H, br), 3.61 (2H, s), 7.52 (2H, d, J=8.4Hz), 8.18 (2H, d, J=8.4Hz).
IR(neat) ν: 2943, 1606, 1521cm-1.
【０３３７】
参考例７７
（Ｅ）−Ｎ−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミン（０．３ｇ）をエタノール（２５ｍｌ）、酢酸エチル（２５ｍｌ）に溶かし、１０％パラジウム炭素（０．０３ｇ）を加え、室温で１時間接触還元した。触媒をろ去後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）により精製し、（Ｅ）−４−（（Ｎ−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル−Ｎ−メチル）アミノメチル）アニリン（０．２ｇ）を無色結晶として得た。
mp 87-88℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 0.84 (9H, s), 0.93-1.03 (2H, m), 1.15-1.40 (2H, m), 1.81-1.96 (5H, m), 2.19 (3H, s), 2.30-2.45 (1H, m), 3.48 (2H, s), 3.60 (2H, br), 6.65 (2H, d, J=8.4Hz), 7.10 (2H, d, J=8.4Hz).
IR(KBr) ν: 2927, 1614, 1517cm-1.
Anal. for C18H30N2・0.2H2O:
Calcd. C,77.75; H,11.02; N,10.07.
Found C,77.87; H,10.93; N,10.16.
参考例７８
（Ｚ）−Ｎ−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミン（１．２ｇ）を酢酸（７０ｍｌ）に溶かし、還元鉄（１．１ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、析出物をろ去した。ろ液を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル）により精製し、（Ｚ）−４−（（Ｎ−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル−Ｎ−メチル）アミノメチル）アニリン（０．７ｇ）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3): 0.87 (9H, s), 1.00-1.20 (1H, m), 1.25-1.56 (6H, m), 2.04 (3H, s), 2.04-2.13 (2H, m), 2.26-2.29 (1H, m), 3.40 (2H, s), 3.58 (2H, br), 6.65 (2H, d, J=8.4Hz), 7.10 (2H, d, J=8.4Hz).
IR(neat) ν: 2941, 1623, 1515cm-1.
【０３３８】
参考例７９
ｐ−ニトロベンジルアミン塩酸塩（３．８ｇ）、３，５−ジメチルシクロヘキサノン（２．５ｇ）、トリエチルアミン（２．８ｍｌ）を１，２−ジクロロエタン（７０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（５．９ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。氷冷下、３７％ホルマリン（１．８ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（５．９ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、３種のＮ−メチル−Ｎ−（３，５−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミン（４．３ｇ; (31-a)，０．７ｇ; (31-b)，０．２ｇ; (31-c)）を各々黄色オイル得た。
31-a: 1H-NMR(δppm, CDCl3): 0.53-0.74 (1H, m), 0.84 (3H, s), 0.87 (3H, s), 0.93-1.07 (2H, m), 1.73-1.99 (5H, m), 2.06 (3H, s), 2.49 (1H, t, J=2.8Hz), 3.60 (2H, s), 7.50 (2H, d, J=8.8Hz), 8.17 (2H, d, J=8.8Hz).
IR(neat) ν: 2949, 1606, 1521cm-1.
31-b: 1H-NMR(δppm, CDCl3): 0.51 (1H, q, J=12.0Hz), 0.80-1.02 (2H, m), 0.92 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.34-1.53 (2H, m), 1.58-1.66 (1H, m), 1.78-1.84 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.53 (1H, tt, J=3.3, 11.7Hz), 3.65 (2H, s), 7.51 (2H, d, J=8.8Hz), 8.17 (2H, d, J=8.8Hz).
IR(neat) ν: 2949, 1606, 1519cm-1.
31-c: 1H-NMR(δppm, CDCl3): 0.80-1.13 (8H, m), 1.38-1.52 (2H, m), 1.62-1.68 (2H, m), 1.80-1.86 (1H, m), 2.08-2.17 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.74 (1H, tt, J=3.5, 11.9Hz), 3.64 (2H, s), 7.51 (2H, d, J=8.4Hz), 8.17 (2H, d, J=8.4Hz).
IR(neat) ν: 2920, 1606, 1521cm-1.
【０３３９】
参考例８０
Ｎ−メチル−Ｎ−（３，５−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミン（２．０ｇ; (31-a)）をエタノール（５０ｍｌ）、酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶かし、１０％パラジウム炭素 （０．２ｇ）を加え、室温で１時間接触還元した。触媒をろ去後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）により精製し、４−（（Ｎ−（３，５−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−メチル）アミノメチル）アニリン（０．２ｇ）を淡黄色オイルとして得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3): 0.58 (1H, q, J=11.7Hz), 0.83 (3H, s), 0.86 (3H, s), 0.93-1.00 (2H, m), 1.69-2.04 (5H, m), 2.04 (3H, s), 2.24-2.40 (1H, m), 3.41 (2H, s), 3.50 (2H, br), 6.64 (2H, d, J=8.6Hz), 7.08 (2H, d, J=8.6Hz).
IR(neat) ν: 2947, 1623cm-1.
参考例８１
Ｎ−メチル−Ｎ−（３，５−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミン（０．７ｇ; (31-b)）を酢酸（３０ｍｌ）に溶かし、還元鉄（０．７ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、析出物をろ去した。ろ液を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）により精製し、４−（（Ｎ−（３，５−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−メチル）アミノメチル）アニリン（０．４ｇ）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3): 0.50 (1H, q, J=12.0Hz), 0.80-1.03 (1H, m), 0.91 (3H, s), 0.94 (3H, s), 1.22-1.50 (3H, m), 1.55-1.64 (1H, m), 1.78-1.84 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.53 (1H, tt, J=3.3, 11.8Hz), 3.46 (2H, s), 3.58 (2H, br), 6.64 (2H, d, J=8.6Hz), 7.09 (2H, d, J=8.6Hz).
IR(neat) ν: 2949, 1621cm-1.
参考例８２
Ｎ−メチル−Ｎ−（３，５−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミン（０．２ｇ; (31-c)）を酢酸（１５ｍｌ）に溶かし、還元鉄（０．２ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、析出物をろ去した。ろ液を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）により精製し、４−（（Ｎ−（３，５−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−メチル）アミノメチル）アニリン（０．１ｇ）を褐色オイルとして得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3): 0.87-1.15 (7H, m), 1.35-1.55 (2H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 1.75-1.90 (1H, m), 2.05-2.19 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.75 (1H, tt, J=3.3, 12.1Hz), 3.45 (2H, s), 3.60 (2H, br), 6.64 (2H, d, J=8.3Hz), 7.09 (2H, d, J=8.3Hz).
【０３４０】
参考例８３
ｎ−プロピルアミン（１．１ｇ）、ｐ−ニトロベンズアルデヒド（２．３ｇ）を１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）に溶かし、氷冷下、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（４．５ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。氷冷下、３７％ホルマリン（１．７ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（４．５ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、淡黄色オイル（２．３ｇ）を得た。テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かし、水素化リチウムアルミニウム（０．５ｇ）を氷冷下、四塩化チタン（２ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に加え、室温で１５分間撹拌した溶液中に氷冷下、滴下した。室温で３０分間撹拌し、水（５０ｍｌ）、アンモニア水（５０ｍｌ）を加え、濃縮後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）により精製し、４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピル）アミノメチル）アニリン（０．２５ｇ）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3): 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 1.43-1.61 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.30 (2H, t, J=7.7Hz), 3.37 (2H, s), 3.59 (2H, br), 6.64 (2H, d, J=8.0Hz), 7.08 (2H, d, J=8.0Hz).
IR(neat) ν: 2960, 1623, 1517cm-1.
【０３４１】
参考例８４
イソプロピルアミン（１ｇ）、ｐ−ニトロベンズアルデヒド（２．３ｇ）を１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）に溶かし、氷冷下、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（４．５ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。氷冷下、３７％ホルマリン（１．５ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（４．５ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、黄色オイル（２．８ｇ）を得た。１．５ｇをエタノール（２５ｍｌ）、酢酸エチル（２５ｍｌ）に溶かし、１０％パラジウム炭素 （０．１５ｇ）を加え、室温で１時間接触還元した。触媒をろ去後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）により精製し、４−（（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル）アミノメチル）アニリン（０．１７ｇ）を淡黄色オイルとして得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.05 (6H, d, J=6.6Hz), 2.13 (3H, s), 2.81-2.95 (1H, m), 3.40 (2H, s), 3.60 (2H, br), 6.65 (2H, d, J=8.4Hz), 7.10 (2H, d, J=8.4Hz).
IR(neat) ν: 2966, 1623, 1517cm-1.
【０３４２】
参考例８５
１−メチルプロピルアミン（１．３ｇ）、ｐ−ニトロベンズアルデヒド（２．３ｇ）を１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）に溶かし、氷冷下、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（４．５ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。氷冷下、３７％ホルマリン（１．７ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（４．５ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、褐色オイル（３．４ｇ）を得た。２．０ｇをテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶かし、水素化リチウムアルミニウム（０．７ｇ）を氷冷下、四塩化チタン（３ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に加え、室温で１５分間撹拌した溶液中に氷冷下、滴下した。室温で一晩撹拌し、水（７５ｍｌ）、アンモニア水（７５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）により精製し、４−（（Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−メチル）アミノメチル）アニリン（０．８ｇ）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3): 0.87-0.99 (6H, m), 1.22-1.37 (1H, m), 1.53-1.63 (1H, m), 2.11 (3H, s), 2.53-2.63 (1H, m), 3.34 (1H, d, J=12.8Hz), 3.46 (1H, d, J=12.8Hz), 3.57 (2H, br), 6.64 (2H, d, J=8.4Hz), 7.11 (2H, d, J=8.4Hz).
IR(neat) ν: 2962, 2933, 2873, 1617, 1517cm-1.
【０３４３】
参考例８６
ｔ−ブチルアミン（１．６ｇ）、ｐ−ニトロベンズアルデヒド（３．０ｇ）を１，２−ジクロロエタン（７０ｍｌ）に溶かし、氷冷下、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（５．９ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。氷冷下、３７％ホルマリン（２ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（５．９ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、褐色オイル（４．４ｇ）を得た。酢酸（５０ｍｌ）に溶かし、還元鉄（３．２ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、析出物をろ去した。ろ液を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、４−（（Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチル）アミノメチル）アニリン（２．２ｇ）を褐色オイルとして得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.14 (9H, s), 2.07 (3H, s), 3.38 (2H, s), 3.57 (2H, br), 6.64 (2H, d, J=8.4Hz), 7.11 (2H, d, J=8.4Hz).
IR(neat) ν: 2971, 1622, 1516cm-1.
参考例８７
ｐ−ニトロベンジルアミン塩酸塩（３．８ｇ）、３−ペンタノン（１．７ｇ）を１，２−ジクロロエタン（７０ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（２．８ｍｌ）を加えた。氷冷下、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（５．９ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。氷冷下、３７％ホルマリン（１．８ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（５．９ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、淡黄色オイル（４．６ｇ）を得た。酢酸（１００ｍｌ）に溶かし、還元鉄（４．７ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、析出物をろ去した。ろ液を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（ペンタン−３−イル））アミノメチル）アニリン（３．３ｇ）を淡褐色オイルとして得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3): 0.92 (6H, t, J=7.3Hz), 1.20-1.59 (4H, m), 2.10 (3H, s), 2.18-2.29 (1H, m), 3.44 (2H, s), 3.57 (2H, br), 6.64 (2H, d, J=8.4Hz), 7.11 (2H, d, J=8.4Hz).
IR(neat) ν: 2959, 1622, 1516cm-1.
【０３４４】
参考例８８
ｐ−ニトロベンジルアミン塩酸塩（３．８ｇ）、ノルしょうのう（２．２ｇ）を１，２−ジクロロエタン（７０ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（２．８ｍｌ）を加えた。氷冷下、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（５．９ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。氷冷下、３７％ホルマリン（１．８ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（５．９ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、淡黄色オイル（５．２ｇ）を得た。酢酸（１００ｍｌ）に溶かし、還元鉄（５ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、析出物をろ去した。ろ液を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（ノルボルナン−２−イル））アミノメチル）アニリン（４．０ｇ）を淡褐色オイルとして得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3): 0.94-1.04 (1H, m), 1.22-1.55 (5H, m), 1.68-1.97 (2H, m), 2.00 (3H, s), 2.16 (1H, br), 2.37 (2H, br), 3.22 (1H, d, J=12.8Hz), 3.42 (1H, d, J=12.8Hz), 3.58 (2H, br), 6.64 (2H, d, J=8.4Hz), 7.09 (2H, d, J=8.4Hz).
IR(neat) ν: 2949, 1622, 1516cm-1.
参考例８９
ｐ−ニトロフェネチルブロミド（２．３ｇ）、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン（２．８ｇ）、炭酸カリウム（６．６ｇ）、ヨウ化ナトリウム（１．５ｇ）にジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）を加え、５０℃で一晩加熱撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）により精製し、黄色オイル（２．２ｇ）を得た。エタノール（５０ｍｌ）に溶かし、１０％パラジウム炭素（０．２ｇ）を加え、室温で一晩接触還元した。触媒をろ去後、溶媒を留去し、４−（２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル）アミノエチル）アニリン（１．９ｇ）を淡黄色オイルとして得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.05-1.30 (6H, m), 1.60-1.79 (4H, m), 2.33 (3H, s), 2.33-2.45 (1H, m), 2.61-2.63 (4H, m), 3.55 (2H, br), 6.63 (2H, d, J=8.4Hz), 6.99 (2H, d, J=8.4Hz).
IR(neat) ν: 2929, 1625, 1517cm-1.
【０３４５】
参考例９０
ｐ−ニトロスチレンオキシド（０．５ｇ; E.Borredon et al., J.Org.Che., 1990, 55, 501-504）とピペリジン（０．３６ｍｌ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶かし、１時間還流した。溶媒を留去し、黄色結晶（０．５３ｇ）を得た。エタノール（５０ｍｌ）に溶かし、５％パラジウム炭素 （０．０５ｇ）を加え、室温で１．５時間接触還元した。触媒をろ去後、溶媒を留去し、４−（１−ヒドロキシ−２−ピペリジノエチル）アニリン（０．４ｇ）を無色結晶として得た。
mp 75-76℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.40-1.50 (2H, m), 1.55-1.70 (4H, m), 2.31-2.41 (4H, m), 2.62-2.75 (2H, m), 3.61 (2H, br), 4.61 (1H, dd, J=6.2, 8.0Hz), 6.66 (2H, d, J=8.4Hz), 7.15 (2H, d, J=8.4Hz).
IR(KBr) ν: 2936, 1622, 1518cm-1.
Anal. for C13H20N2O:
Calcd. C,70.87; H,9.15; N,12.72.
Found C,71.02; H,9.10; N,13.01.
参考例９１
５−ブロモサリチル酸メチル（５ｇ）、４−ブロモ酪酸エチル（４．２ｇ）、炭酸カリウム（７．５ｇ）にジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無色オイル（６．５ｇ）を得た。テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶かし、ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１．６Ｍ，１３ｍｌ）、ジイソプロピルアミン（３．２ｍｌ）から調整したリチウムジイソプロピルアミンテトラヒドロフラン溶液中に−７８℃で滴下した。室温でアルゴン雰囲気下、一晩撹拌した。水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、オイルを得た。ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶かし、メタノールに溶かした水素化ホウ素ナトリウムを−１５℃で滴下した。原料消失後、水を加え、濃縮した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（７．９ｍｌ）を加え、氷冷下、メタンスルホニルクロリド（２．２ｍｌ）を滴下した。室温で窒素雰囲気下、一晩撹拌し、水を加え、濃縮した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチルを（２．３ｇ）無色結晶として得た。
mp 86-87℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.35 (3H, t, J=7.2Hz), 2.98 (2H, t, J=4.7Hz), 4.23-4.33 (4H, m), 6.86 (1H, d, J=8.8Hz), 7.32 (1H, dd, J=2.6, 8.8Hz), 7.46-7.47 (2H, m).
【０３４６】
参考例９２
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（０．５ｇ）、ジエチル（３−ピリジル）ボラン（０．２６ｇ）、１Ｍ 炭酸カリウム水溶液（６ｍｌ）、エタノール（６ｍｌ）にトルエン（５０ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０７ｇ）を加え、一晩還流した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無色結晶（０．２８ｇ）を得た。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、メタノール（５０ｍｌ）に溶かし、室温で一晩撹拌した。濃縮後、塩酸を用いて中和し、析出した、７−（３−ピリジル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．３ｇ）を 無色結晶として得た。
mp ＞300℃.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6): 2.89 (2H, t, J=4.6Hz), 4.27 (2H, t, J=4.6Hz), 7.09 (1H, d, J=8.4Hz), 7.46 (1H, dd, J=4.6, 7.8Hz), 7.64-7.69 (2H, m), 7.90 (1H, d, J=2.2Hz), 8.10 (1H, dt, J=7.8, 1.5Hz), 8.54 (1H, dd, J=1.5, 4.6Hz), 8.92 (1H, d, J=2.2Hz).
IR(KBr) ν: 1699cm-1.
Anal. for C16H13NO3・0.2H2O:
Calcd. C,70.94; H,4.99; N,5.17.
Found C,70.71; H,5.00; N,5.17.
参考例９３
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（１．０ｇ）、４−ピリジルほう酸（０．４６ｇ）、１Ｍ 炭酸カリウム水溶液（１１ｍｌ）、エタノール（１１ｍｌ）にトルエン（８０ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１６ｇ）を加え、一晩還流した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無色オイル（０．５２ｇ）を得た。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 （１８ｍｌ）、メタノール（１００ｍｌ）に溶かし、室温で一晩撹拌した。濃縮後、塩酸を用いて中和し、析出した、７−（４−ピリジル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．３４ｇ）を無色結晶として得た。
mp 277-278℃(dec.).
1H-NMR(δppm, DMSO-d6): 2.89 (2H, t, J=4.8Hz), 4.28 (2H, t, J=4.8Hz), 7.10 (1H, d, J=8.6Hz), 7.68 (1H, s), 7.74-7.79 (3H, m), 8.02 (1H, d, J=2.2Hz), 8.61 (2H, d, J=5.6Hz).
Anal. for C16H13NO3・0.1H2O:
Calcd. C,71.42; H,4.94; N,5.21.
Found C,71.30; H,4.80; N,5.05.
【０３４７】
参考例９４
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（０．５ｇ）、２−フリルほう酸（０．２２ｇ）、１Ｍ 炭酸カリウム水溶液（６ｍｌ）、エタノール（６ｍｌ）にトルエン（５０ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０７ｇ）を加え、一晩還流した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無色結晶（０．３７ｇ）を得た。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、メタノール（５０ｍｌ）に溶かし、室温で一晩撹拌した。濃縮後、塩酸酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、７−（２−フリル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．３ｇ）を無色結晶として得た。mp 234-235℃(dec.).
1H-NMR(δppm, CDCl3): 3.02 (2H, t, J=4.7Hz), 4.32 (2H, t, J=4.7Hz), 6.47 (1H, dd, J=1.5, 3.2Hz), 6.58 (1H, dd, J=0.7, 3.2Hz), 7.02 (1H, d, J=8.6Hz), 7.46 (1H, dd, J=0.7, 1.5Hz), 7.57 (1H, dd, J=2.2, 8.6Hz), 7.68 (1H, d, J=2.2Hz), 7.77 (1H, s).
IR(KBr) ν: 1686cm-1.
Anal. for C15H12O4:
Calcd. C,70.31; H,4.72.
Found C,70.31; H,4.73.
参考例９５
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（０．５ｇ）、４−ジメチルアミノフェニルほう酸（０．３ｇ）、１Ｍ 炭酸カリウム水溶液（６ｍｌ）、エタノール（６ｍｌ）にトルエン（５０ｍｌ） を加え、アルゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０７ｇ）を加え、一晩還流した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、淡黄色結晶（０．４５ｇ）を得た。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 （１５ｍｌ）、メタノール（１００ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶かし、室温で一晩撹拌した。濃縮後、塩酸を用いて中和し、析出した、７−（４−ジメチルアミノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．４ｇ）を 淡黄色結晶として得た。
mp 281-282℃(dec.).
1H-NMR(δppm, DMSO-d6): 2.87 (2H, t, J=4.6Hz), 2.93 (6H, s), 4.23 (2H, t, J=4.6Hz), 6.78 (2H, d, J=8.8Hz), 6.99 (1H, d, J=8.4Hz), 7.47-7.54 (3H, m), 7.62 (1H, s), 7.67 (1H, d, J=2.2Hz).
IR(KBr) ν: 1676cm-1.
Anal. for C19H19NO3:
Calcd. C,73.77; H,6.19; N,4.53.
Found C,73.57; H,6.22; N,4.64.
【０３４８】
参考例９６
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（０．５ｇ）、４−（ピロリジン−１−イル）フェニルほう酸（０．３５ｇ）、１Ｍ 炭酸カリウム水溶液（６ｍｌ）、エタノール（６ｍｌ）にトルエン（５０ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０７ｇ）を加え、一晩還流した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、淡黄色結晶（０．５５ｇ）を得た。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 （１５ｍｌ）、メタノール（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶かし、室温で一晩撹拌した。濃縮後、塩酸を用いて中和し、析出した、７−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．５ｇ）を淡黄色結晶として得た。
mp 266-267℃(dec.).
1H-NMR(δppm, DMSO-d6): 1.94-2.00 (4H, m), 2.87 (2H, t, J=4.4Hz), 3.25-3.30 (4H, m), 4.22 (2H, t, J=4.4Hz), 6.59 (2H, d, J=8.8Hz), 6.98 (1H, d, J=8.4Hz), 7.45-7.52 (3H, m), 7.61 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=2.2Hz).
IR(KBr) ν: 1678cm-1.
Anal. for C21H21NO3・0.2H2O:
Calcd. C,74.40; H,6.36; N,4.13.
Found C,74.49; H,6.39; N,4.47.
参考例９７
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（０．５ｇ）、４−ピペリジノフェニルほう酸（０．３８ｇ）、１Ｍ 炭酸カリウム水溶液（６ｍｌ）、エタノール（６ｍｌ）にトルエン（５０ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０７ｇ）を加え、一晩還流した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無色結晶（０．６２ｇ）を得た。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、メタノール（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶かし、室温で一晩撹拌した。濃縮後、塩酸を用いて中和し、析出した、７−（４−ピペリジノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．６ｇ）を淡黄色結晶として得た。
mp 262-263℃(dec.).
1H-NMR(δppm, DMSO-d6): 1.50-1.75 (6H, m), 2.87 (2H, t, J=4.8Hz), 3.15-3.19 (4H, m), 4.23 (2H, t, J=4.8Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8Hz), 7.00 (1H, d, J=8.4Hz), 7.51 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 7.52 (2H, d, J=8.8Hz), 7.62 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=2.4Hz).
IR(KBr) ν: 2932, 1690cm-1.
【０３４９】
参考例９８
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（０．５ｇ）、４−モルホリノフェニルほう酸（０．３９ｇ）、１Ｍ 炭酸カリウム水溶液（６ｍｌ）、 エタノール（６ｍｌ）にトルエン（５０ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０７ｇ）を加え、４時間還流した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無色結晶（０．５４ｇ）を得た。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 （１５ｍｌ）、メタノール（１００ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶かし、室温で一晩撹拌した。濃縮後、塩酸を用いて中和し、析出した、７−（４−モルホリノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．４４ｇ）を無色結晶として得た。
mp 291-292℃(dec.).
1H-NMR(δppm, DMSO-d6): 2.87 (2H, t, J=4.8Hz), 3.12-3.17 (4H, m), 3.73-3.78 (4H, m), 4.23 (2H, t, J=4.8Hz), 7.00 (3H, d, J=8.4Hz), 7.51 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8Hz), 7.60 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=2.4Hz).
Anal. for C21H21NO4:
Calcd. C,71.78; H,6.02; N,3.99.
Found C,71.42; H,6.19; N,4.16.
参考例９９
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（０．５ｇ）、４−（１−イミダゾリル）フェニルほう酸（０．３８ｇ）、１Ｍ 炭酸カリウム水溶液（７ｍｌ）、 エタノール（７ｍｌ）にトルエン（５０ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０７ｇ）を加え、４時間還流した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル）により精製し、無色結晶（０．５３ｇ）を得た。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 （１０ｍｌ）、メタノール（５０ｍｌ）に溶かし、室温で一晩撹拌した。濃縮後、塩酸を用いて中和し、析出した、７−（４−（１−イミダゾリル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．４４ｇ）を 無色結晶として得た。
mp ＞300℃.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6): 2.89 (2H, t, J=4.5Hz), 4.26 (2H, t, J=4.5Hz), 7.07 (1H, d, J=8.4Hz), 7.13 (1H, s), 7.55-7.68 (3H, m), 7.73 (2H, d, J=8.8Hz), 7.81 (1H, s), 7.85 (2H, d, J=8.8Hz), 8.33 (1H, s).
Anal. for C20H16N2O3・0.3H2O:
Calcd. C,71.12; H,4.95; N,8.29.
Found C,71.15; H,4.84; N,8.21.
【０３５０】
参考例１００
ｐ−ニトロベンジルアミン塩酸塩（８．１ｇ）、４Ｈ−テトラヒドロチオピラン−４−オン（５．０ｇ）、トリエチルアミン（６ｍｌ）を１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１２．８ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で９時間撹拌した。氷冷下、３７％ホルマリン（３．９ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１２．８ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、黄色オイル（１１．５ｇ）を得た。還元鉄（１２ｇ）、酢酸（２００ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、析出物をろ去した。ろ液を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）により精製し、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロチオピラン−４−イル）アミノメチル）アニリン（８．８ｇ）を淡黄色結晶として得た。
mp 88-89℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.65-1.84 (2H, m), 2.10-2.18 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.45 (1H, tt, J=3.2, 13.0Hz), 2.65-2.71 (4H, m), 3.47 (2H, s), 3.61 (2H, br), 6.64 (2H, d, J=8.4Hz), 7.08 (2H, d, J=8.4Hz).
IR(KBr) ν: 2932, 1620cm-1.
Anal. for C13H20N2S:
Calcd. C,66.06; H,8.53; N,11.85.
Found C,66.03; H,8.35; N,11.78.
【０３５１】
参考例１０１
３−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン（１０．８ｇ）にナトリウムメトキシド（１２．５ｇ）、炭酸ジメチル（１５０ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、８時間還流した。氷冷下、１Ｎ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去し、褐色オイル（１３．１ｇ）を得た。ジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶かし、メタノールに溶かした水素化ホウ素ナトリウムを氷冷下、滴下した。原料消失後、水を加え、濃縮した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（２９ｍｌ）を加え、氷冷下、メタンスルホニルクロリド（５．３ｍｌ）を滴下した。室温で窒素雰囲気下、一晩撹拌し、水を加え、濃縮した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボン酸メチル（１．７ｇ）を無色結晶として得た。
mp 83-84℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.97-2.10 (2H, m), 2.62 (2H, t, J=6.6Hz), 2.72-2.78 (2H, m), 3.82 (3H, s), 7.02 (1H, d, J=8.0Hz), 7.32 (1H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 7.45 (1H, d, J=2.2Hz), 7.60 (1H,s).
IR(KBr) ν: 2946, 1713cm-1.
Anal. for C13H13BrO2:
Calcd. C,55.54; H,4.66.
Found C,55.56; H,4.75.
【０３５２】
参考例１０２
２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボン酸メチル（０．５ｇ）、４−ピペリジノフェニルほう酸（０．４ｇ）、１Ｍ 炭酸カリウム水溶液（６ｍｌ）、エタノール（６ｍｌ）にトルエン（５０ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０８ｇ）を加え、一晩還流した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無色結晶（０．４５ｇ）を得た。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 （１５ｍｌ）、メタノール（５０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶かし、室温で２時間還流した。濃縮後、塩酸を用いて中和し、析出した、２−（４−ピペリジノフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボン酸（０．４６ｇ）を無色結晶として得た。
mp 219-220℃(dec.).
1H-NMR(δppm, DMSO-d6): 1.50-1.70 (6H, m), 1.85-2.05 (2H, m), 2.56 (2H, t, J=6.4Hz), 2.80-2.82 (2H, s), 3.13-3.25 (4H, m), 6.99 (2H, d, J=8.7Hz), 7.23 (1H, d, J=8.0Hz), 7.47 (1H, dd, J=1.8, 8.0Hz), 7.54 (2H, d, J=8.7Hz), 7.60 (1H, d, J=1.8Hz), 7.70 (1H, s).
Anal. for C23H25NO2・0.2H2O:
Calcd. C,78.69; H,7.29; N,3.99.
Found C,78.82; H,7.38; N,3.89.
参考例１０３
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−オン（３ｇ; M.S.Ashwood et al., J.Chem.Soc.Perkin Trans.1, 1995, 641-644）、メチルアミン塩酸塩（１ｇ）にトリエチルアミン（２．１ｍｌ）、１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）を加え、氷冷下、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（４．５ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和後、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、1−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルアミノピペリジン（３．１ｇ）を無色オイルとして得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.13-1.33 (3H, m), 1.33-1.54 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.83-1.88 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.44-2.56 (1H, m), 2.73-2.87 (2H, m), 4.01 (1H, br).
【０３５３】
参考例１０４
２−ブロモ−４’−アセトフェノン（２５．１ｇ）をクロロベンゼン（１００ｍｌ）に溶かし、ヘキサメチレンテトラミン（１５．９ｇ）のクロロベンゼン（１００ｍｌ）懸濁液中に滴下した。窒素雰囲気下、６０℃、４時間加熱撹拌した。放冷し、析出した結晶をろ取し、エタノールとジエチルエーテルで洗った。得られた結晶を少量ずつ、９５％エタノール（１００ｍｌ）と塩酸（５０ｍｌ）中に加え、室温で一晩撹拌した。析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗った。二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３２ｇ）、トリエチルアミン（２９ｍｌ）、ジクロロメタン（５００ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。水、１０％クエン酸、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、黄色固体（２４．９ｇ）を 得た。１２ｇをエタノール（２００ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶かし、１０％パラジウム炭素 （１．２ｇ）を加え、室温で６時間接触還元した。触媒をろ去後、溶媒を留去し、無色結晶（６．５ｇ）を得た。４ｇをジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶かし、−３℃で水素化ナトリウム（６０％，１．４ｇ）を加え、２０分間撹拌した。１，４−ジブロモブタン（２．１ｍｌ）を滴下し、氷冷下、１．５時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、（４−アミノフェニル）［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル］メタノン（２．１ｇ）を淡黄色結晶として得た。
mp 187-188℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3): 1.42 (9H, br), 1.43 (2H, br), 1.80 (1H, br), 2.05 (1H, br), 3.22 (1H, br), 3.95 (1H, br), 4.09 (2H, br), 5.55 (1H, br), 6.63 (2H, d, J=8.4Hz), 7.79 (2H, d, J=8.4Hz).
IR(KBr) ν: 3362, 2942, 1682cm-1.
Anal. for C17H24N2O3・0.1H2O:
Calcd. C,66.69; H,7.97; N,9.15.
Found C,66.60; H,7.91; N,8.87.
参考例１０５
２−（４−ニトロベンジル）ピリジン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ｐ５４９，１９２９．）（１．５０ｇ）及び５％Ｐｄ−Ｃ（０．１５ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）混合物を、水素雰囲気下で８時間激しく撹拌した。Ｐｄ−Ｃをろ過によって除き、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン１：１→２：１）で分離精製し、黄色の油状物として２−（４−アミノベンジル）ピリジン（１．０９ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 3.41-3.75 (2H, m), 4.05 (2H, s), 6.50-6.69 (2H, m), 6.97-7.16 (4H, m), 7.51-7.60 (1H, m), 8.48-8.57 (1H, m).
IR (neat) 3338, 3213, 3008, 1622, 1593, 1516, 1471, 1433, 1281, 754 cm-1
【０３５４】
参考例１０６
窒素雰囲気下、エチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液（１．５８Ｍ，９５ｍｌ）に、氷冷下で亜リン酸ジエチル（６．９１ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。ついで、反応系に臭化ベンジル（７．２ｍｌ）を加え、４時間加熱還流した。反応混合物を激しく撹拌した濃塩酸−氷に加え反応を停止し、ジエチルエーテルで抽出した。濃縮後、残渣にクロロホルムを加え、水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／エタノール３：１→２：１）で分離精製し、無色の結晶としてベンジルジエチルホスフィンオキシド（１．４５ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.17 (6H, dt, J=16.6, 8.0 Hz), 1.57-1.75 (4H, m), 3.14 (2H, d, J=14.4 Hz), 7.19-7.40 (4H, m).
IR (KBr) 3396, 2974, 16445, 1495, 1458, 1410, 1242, 1159, 1124, 1034, 829, 789, 702 cm-1
参考例１０７
硝酸（０．４ｍｌ）及び濃硫酸（３ｍｌ）の混合物に、０℃でベンジルジエチルホスフィンオキシド（１．０５ｇ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷水に加え、溶液が中性になるまでアンモニア水を加えた。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／エタノール３：２→１：１）で分離精製し、淡黄色の結晶として４−ニトロベンジルジエチルホスフィンオキシド（５１８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.18 (6H, dt, J=17.0, 8.0 Hz), 1.64-1.86 (4H, m), 3.23 (2H, d, J=13.6 Hz), 7.49 (2H, dd, J=8.8, 1.6 Hz), 8.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr) 1599, 1506, 1340, 1169, 864, 773, 694, 501 cm-1
【０３５５】
参考例１０８
４−ニトロベンジルジエチルホスフィンオキシド（０．４ｇ）及び１０％Ｐｄ−Ｃ（０．０６ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）混合物を、水素雰囲気下で１６時間激しく撹拌した。ＰｄーＣをろ過によって除き、ろ液を減圧下濃縮して、褐色の油状物として４−アミノベンジルジエチルホスフィンオキシド（３４９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.16 (6H, dt, J=16.6, 7.8 Hz), 1.56-1.76 (4H, m), 3.02 (2H, d, J=14.4 Hz), 6.64 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.03 (2H, dd, J=8.4, 1.8 Hz).
IR (neat) 3336, 1630, 1614, 1516, 1460, 1408, 1284, 1157, 1126, 841, 791, 768, 540 cm-1
参考例１０９
窒素雰囲気下、プロピルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ，２５０ｇ）に、氷冷下で亜リン酸ジエチル（１８．０ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。ついで、反応系に臭化ベンジル（２４．７ｍｌ）を加え、５時間加熱還流した。反応混合物を激しく撹拌した濃塩酸−氷に加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル／エタノール３：１）で分離精製し、無色の結晶としてベンジルジプロピルホスフィンオキシド（２５．３３ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.94-1.09 (6H, m), 1.49-1.75 (8H, m), 3.15 (2H, d, J=14.6 Hz), 7.19-7.39 (5H, m).
IR (KBr) 3425, 2964, 1645, 1603, 1497, 1456, 1242, 1161, 1126, 1080, 1030, 843 cm-1
【０３５６】
参考例１１０
硝酸（３．６ｍｌ）及び濃硫酸（２２ｍｌ）の混合物に、０℃でベンジルジプロピルホスフィンオキシド（１０．７５ｇ）を加え、６０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を氷水に加え、溶液が中性になるまでアンモニア水を加えた。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／エタノール９：１→４：１）で分離精製し、淡黄色の結晶として４−ニトロベンジルジプロピルホスフィンオキシド（３．７７ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.96-1.09 (6H, m), 1.51-1.75 (8H, m), 3.20 (2H, d, J=13.6 Hz), 7.47 (2H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 8.21 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr) 1527, 1431, 1352, 1028 cm-1
参考例１１１
４−ニトロベンジルジプロピルホスフィンオキシド（３．０ｇ）及び５％Ｐｄ−Ｃ（０．３ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）混合物を、水素雰囲気下で１６時間激しく撹拌した。ＰｄーＣをろ過によって除き、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：５→１：４）で分離精製し、さらに再結晶（エタノール−酢酸エチル）によって精製して、無色の結晶として４−アミノベンジルジプロピルホスフィンオキシド（１．７８ｇ）を得た。
m.p. 104-106℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.88-1.12 (6H, m), 1.43-1.72 (8H, m), 3.01 (2H, d, J=14.8 Hz), 3.52-3.76 (2H, m), 6.65 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.01 (2H, dd, J=8.6, 2.0 Hz).
IR (KBr) 3348, 3209, 2058, 1608, 1512, 1155, 1126, 852 cm-1
元素分析 C13H22NOP
Calcd. C, 65.25 ; H, 9.27 ; N, 5.85 ; P, 12.94 :
Found. C, 65.16 ; H, 9.04 ; N, 5.91 ; P, 12.94.
【０３５７】
参考例１１２
窒素雰囲気下、２−ブロモ−３−ヒドロシキシピリジン（１０．００ｇ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム２．５ｇ（６０％油性，２．５ｇ）を加え、３０分間撹拌した。反応系にヨウ化メチル（４．０ｍｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応系に水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：２）によって分離精製し、無色の結晶として２−ブロモ−３−メトキシピリジン（９．２４ｇ）を得た。
m.p.41-43℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 3.92 (3H, s), 7.15 (1H, dd, J=8.0, 1.4 Hz), 7.24 (1H, dd, J=8.0, 4.4 Hz), 7.99 (1H, dd, J=4.4, 1.4 Hz).
IR (KBr) 3055, 1562, 1468, 1414, 1298, 1205, 1078, 1049, 791, 667 cm-1
元素分析 C6H6NO
Calcd. C, 38.33 ; H, 3.22 ; N, 7.45 :
Found. C, 38.35 ; H, 3.07 ; N, 7.28.
参考例１１３
２−ブロモ−３−メトキシピリジン（１．００ｇ）のジエチルエーテル（２０ｍｌ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，３．７ｍｌ）を加え、１時間撹拌しリチウム塩を調整した。−７８℃に冷却した４−ニトロベンズアルデヒド（０．８１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、上記のリチウム塩を滴下し、そのままの温度で２時間撹拌した。反応系に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：３→１：１）で分離精製し、淡黄色の結晶として３−メトキシピリジン−２−イル）−（４−ニトロフェニル）メタノール（７４2ｍｇ）を得た。
m.p.137-138℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 3.81 (3H, s), 5.64 (1H, d, J=6.8 Hz), 6.02 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.4, 1.4 Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.4, 4.6 Hz), 7.58 (2H, dd, J=7.0, 2.0 Hz), 8.15 (2H, dd, J=7.0, 2.0 Hz), 8.21 (1H, dd, J=4.6, 1.4 Hz).
IR (KBr) 3348, 1524, 1464, 1344, 1284, 1053, 1020, 837, 797, 744, 689 cm-1
元素分析 C13H12N2O4
Calcd. C, 60.00 ; H, 4.65 ; N, 10.76 :
Found. C, 59.97 ; H, 4.57 ; N, 10.82.
【０３５８】
参考例１１４
（３−メトキシピリジン−２−イル）−（４−ニトロフェニル）メタノール（６００ｍｇ）及び５％Ｐｄ−Ｃ（０．０６ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）混合物を、水素雰囲気下で３時間激しく撹拌した。Ｐｄ−Ｃをろ過によって除いた後、減圧下濃縮して淡黄色の結晶として（４−アミノフェニル）−（３−メトキシピリジン−２−イル）メタノール（４８３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 3.51-3.65 (2H, m), 3.75 (3H, s), 5.33 (1H, d, J=7.1 Hz), 5.85 (1H, d, J=7.1 Hz), 6.60 (2H, dd, J=6.6, 1.8 Hz), 7.08-7.23 (4H, m), 8.17 (1H, dd, J=4.6, 1.4 Hz).
IR (KBr) 3458, 3463, 3323, 1626, 1614, 1518, 1454, 1427, 1279, 1178, 1038, 835, 804 cm-1
参考例１１５
ベンジルホスホン酸ジエチル（２５ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）及び濃塩酸（５００ｍｌ）溶液を４日間加熱還流した。室温まで冷却後、析出した結晶をろ過によって集め、無色の結晶としてベンジルホスホン酸（１１．１７ｇ）を得た。
m.p. 171-173℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 2.96 (2H, d, J=21.6 Hz), 7.13-7.34 (5H, m).
IR (KBr) 2779, 2330, 1497, 1458, 1263, 1074, 993, 943, 781, 694, 527, 428 cm-1
元素分析 C7H9O3P
Calcd. C, 48.85 ; H, 5.27 ; P, 18.00 : Found. C, 48.75 ; H, 5.01 ; P, 17.78.
【０３５９】
参考例１１６
窒素雰囲気下、マグネシウム（３．３９ｇ）及び１かけらのヨウ素のジエチルエーテル（１６ｍｌ）混合物に、４０℃で１，４−ジブロモブタン（５．５５ｍｌ）及び１，２−ジブロモエタン（２ｍｌ）のジエチルエーテル（８０ｍｌ）溶液を１時間かけて滴下した。さらに１時間加熱還流した後、室温まで冷却し、２時間放置した。上層のジエチルエーテルをカニュラーによって除去し、ジグリニャー試薬をジクロロメタン（２１０ｍｌ）に溶解させた。このジグリニャー試薬はこのまま次の反応に用いた。
ベンジルホスホン酸（８．０ｇ）に塩化チオニル（４０ｍｌ）を加え、さらにＤＭＦを２滴加えて４時間加熱還流した。減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタン（２１０ｍｌ）に溶解させ０℃に冷却した。この溶液に０℃に冷却した上記のジグリニャー試薬のジクロロメタン溶液をカニュラーによって１時間かけて滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応系に１０％塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）及び飽和食塩水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：４）で分離精製し無色の結晶として１−ベンジルホスホラン−１−オキシド（４．８３ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.40-2.08 (8H, m), 3.27 (2H, d, J=15.0 Hz), 7.11-7.42 (5H, m).
IR (KBr) 2951, 1643, 1495, 1454, 1406, 1265, 1236, 1165, 1120, 702 cm-1
【０３６０】
参考例１１７
１−ベンジルホスホラン−１−オキシド（４．１７ｇ）に０℃で、硝酸（１．７ｍｌ）及び、硫酸（１１ｍｌ）を加え、５０〜６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷に加え、アンモニア水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：４→１：１）で分離精製し、黄色の結晶として１−（４−ニトロベンジル）ホスホラン−１−オキシド（２．２２ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.55-2.13 (8H, m), 3.32 (2H, d, J=13.8 Hz), 7.50 (2H, dd, J=8.8, 1.8 Hz), 8.22 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr) 3402, 2954, 1514, 1346, 1171, 860, 700 cm-1
参考例１１８
１−（４−ニトロベンジル）ホスホラン−１−オキシド（１．８０ｇ）及び１０％Ｐｄ−Ｃ（０．２ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）混合物を、水素雰囲気下で２４時間激しく撹拌した。触媒をろ過によって除き、濃縮後カラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：２）で分離精製した。さらに再結晶（エタノール−ジエチルエーテル）によって無色の結晶として１−（４−アミノベンジル）ホスホラン−１−オキシド（０．９０ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.32-2.02 (8H, m), 3.16 (2H, d, J=14.6 Hz), 3.52-3.74 (2H, m), 6.65 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.04 (2H, dd, J=8.4, 2.2 Hz).
IR (KBr) 3386, 3338, 3228, 1641, 1612, 1516, 1296, 1263, 1174, 1124, 833 cm-1
【０３６１】
参考例１１９
窒素雰囲気下、２−ブロモ−３−メトキシメトキシピリジン（１０．００ｇ）のジエチルエーテル（１５０ｍｌ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，３１．５ｍｌ）を加え、１時間撹拌しリチウム塩を調整した。−７８℃に冷却した４−ニトロベンズアルデヒド（６．９３ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、上記のリチウム塩を滴下し、そのままの温度で３時間撹拌した。反応系に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：３→１：２）で分離精製し、黄色の油状物として（３−メトキシメトキシピリジン−２−イル）−（４−ニトロフェニル）メタノール（１１．７８ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 3.27 (3H, s), 5.12 (1H, d, J=7.0 Hz), 5.20 (1H, d, J=7.0 Hz), 5.70 (1H, d, J=7.0 Hz), 6.02 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.25 (1H, dd, J=8.4, 4.4 Hz), 7.42 (1H, dd, J=8.4, 1.4 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.15 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.27 (1H, dd, J=4.4, 1.4 Hz).
IR (neat) 3390, 1522, 1448, 1348, 1155, 1084, 1055, 980, 824, 849, 800, 744, 700 cm-1
参考例１２０
（３−メトキシメトキシピリジン−２−イル）−（４−ニトロフェニル）メタノール（１１．７８ｇ）及び１０％Ｐｄ−Ｃ（１．２ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）混合物を、水素雰囲気下で２４時間激しく撹拌した。触媒をろ過によって除いた後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１→２：１）で分離精製し、橙色の油状物として２−（４−アミノベンジル）−３−メトキシメトキシピリジン（２．９２ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 3.37 (3H, s), 4.08 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.59 (2H, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 7.04-7.19 (3H, m), 7.33 (1H, dd, J=8.4, 1.2 Hz), 8.18 (1H, dd, J=4.8, 1.2 Hz).
IR (neat) 3433, 3352, 3219, 1620, 1514, 1446, 1265, 1153, 1082, 985, 922, 798 cm-1
【０３６２】
参考例１２１
窒素雰囲気下、マグネシウム（３．２ｇ）及び１かけらのヨウ素のジエチルエーテル（２０ｍｌ）混合物に、４０℃で１，５−ジブロモペンタン（１３．２１ｇ）及び１，２−ジブロモエタン（１．２１ｍｌ）のジエチルエーテル（８０ｍｌ）溶液を１時間かけて滴下した。さらに１時間加熱還流した後、室温まで冷却し、２時間放置した。上層のジエチルエーテルをカニュラーによって除去し、ジグリニャー試薬をジクロロメタン（２５０ｍｌ）に溶解させた。このジグリニャー試薬はこのまま次の反応に用いた。
ベンジルホスホン酸（１０．０ｇ）に塩化チオニル（３０ｍｌ）を加え、さらにＤＭＦを１滴加えて３時間加熱還流した。減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタン（２１０ｍｌ）に溶解させ０℃に冷却した。窒素雰囲気下で、この溶液に０℃に冷却した上記のジグリニャー試薬のジクロロメタン溶液をカニュラーによって１時間かけて滴下し、室温で２０時間撹拌した。反応系に１０％塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）及び飽和食塩水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：３→１：２）で分離精製し無色の結晶として１−ベンジルホスホリナン−１−オキシド（５．３９ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.36-2.18 (10H, m), 3.17 (2H, d, J=14.0 Hz), 7.23-7.42 (5H, m).
IR (KBr) 2939, 2912, 2886, 1493, 1452, 1404, 1232, 1161, 827, 700 cm-1
【０３６３】
参考例１２２
ベンジルホスホン酸ジエチル（２．５ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）溶液に、室温でＲｅｄ−Ａｌ（７０％トルエン溶液）（３．８ｇ）を加え気体が発生しなくなるまで撹拌した。反応系に１，５−ジブロモペンタン（２５．１８ｇ）を加え、５０−６０℃で１６時間撹拌した。反応系に水（２０ｍｌ）を加え、ろ過によって沈殿を除去した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→エタノール酢酸エチル１：２）で分離精製し、無色の結晶として１−ベンジルホスホリナン−１−オキシド（８．４１ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.36-2.18 (10H, m), 3.17 (2H, d, J=14.0 Hz), 7.23-7.42 (5H, m).
IR (KBr) 2939, 2912, 2886, 1493, 1452, 1404, 1232, 1161, 827, 700 cm-1
参考例１２３
１−ベンジルホスホリナン−１−オキシド（５．３９ｇ）に０℃で、硝酸（１．９４ｍｌ）及び、硫酸（１５ｍｌ）を加え、５０〜６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷に加え、アンモニア水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：３→１：２）で分離精製し、淡黄色の結晶として１−（４−ニトロベンジル）ホスホリナン−１−オキシド（２．４７ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.46-2.18 (10H, m), 3.28 (2H, d, J=13.6 Hz), 7.48 (2H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 8.21 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr) 2926, 1599, 1516, 1348, 1230, 1159, 1132, 864, 822, 696 cm-1
【０３６４】
参考例１２４
１−（４−ニトロベンジル）ホスホリナン−１−オキシド（２．２５ｇ）及び１０％Ｐｄ−Ｃ（０．２ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）混合物を、水素雰囲気下で２４時間激しく撹拌した。触媒をろ過によって除き、濃縮後、再結晶（エタノール−ジエチルエーテル）によって淡黄色の結晶として１−（４−アミノベンジル）ホスホリナン−１−オキシド（１．５ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.27-2.16 (10H, m), 3.06 (2H, d, J=13.8 Hz), 3.53-3.80 (2H, m), 6.65 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.05 (2H, dd, J=8.3, 2.0 Hz).IR (KBr) 3386, 3334, 3224, 2939, 1639, 1612, 1514, 1296, 1225, 1153, 1120, 841 cm-1
参考例１２５
アルゴン雰囲気下、４−エチルブロモベンゼン（１０．０ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に−７８℃でｎーブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）（３７．２ｍｌ）を加え、１時間撹拌した。反応系にトリブチルホウ酸（１３．６８ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を室温まで昇温し、室温で２時間撹拌した。反応系に１０％硫酸（１００ｍｌ）を加え、１時間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣にアセトン（３０ｍｌ）に溶解させ、１０％硫酸（５０ｍｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。減圧下アセトンを留去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：２）で分離精製し、無色の固体として粗４−エチルフェニルホウ酸（０．９１ｇ）を得た。
アルゴン雰囲気下、７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（５００ｍｇ）、上記の粗４−エチルフェニルホウ酸（０．３２ｇ）及び炭酸カリウム（０．４９ｇ）のトルエン−エタノール−水（２０−２−２ｍｌ）混合溶液を、室温で１時間撹拌した。反応系にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０６ｇ）を加え１８時間加熱還流した。室温まで冷却後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１５）で分離精製し、無色の結晶として７−（４−エチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（４６４ｍｇ）を得た。
m.p. 81-83℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.36 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.69 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.00 (2H, t, J=5.2 Hz), 4.29 (2H ,q, J=7.2 Hz), 4.30 (2H, t, J=5.2 Hz), 7.04 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.44-7.51 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.65 (1H, br s).
IR (KBr) 1699, 1493, 1302, 1254, 1213, 1012, 822 cm-1
元素分析 C21H22O3
Calcd. C, 78.23 ; H, 6.88 :
Found. C, 78.05 ; H, 6.61.
【０３６５】
参考例１２６
７−（４−エチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（４３０ｍｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍｌ）を加え、２４時間撹拌した。減圧下濃縮後、残渣に１Ｎ塩酸（１５ｍｌ）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して生じた結晶をろ過によって集め、無色の結晶として７−（４−エチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（３２８ｍｇ）を得た。
m.p. 241-243℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J=7.8 Hz), 2.70 (2H, q, J=7.8 Hz), 3.02 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.33 (2H, t, J=4.8 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.0), 7.46-7.56 (4H, m), 7.78 (1H, br s).
IR (KBr) 2966, 1689, 1491, 1437, 1263, 1230, 822 cm-1
元素分析 C19H18O3
Calcd. C, 77.53 ; H, 6.16 :
Found. C, 77.52 ; H, 6.27.
参考例１２７
アルゴン雰囲気下、４−ｔｅｒｔ−ブチルブロモベンゼン（１０．０ｇ）のジエチルエーテル（５０ｍｌ）溶液に、−７８℃でｎーブチルリチウム（１．６Ｍ，ヘキサン溶液）（３２．３ｍｌ）を加え、１時間撹拌した。反応系にトリメチルホウ酸（１６ｍｌ）のジエチルエーテル（３０ｍｌ）を滴下した後、室温まで昇温し、室温で１６時間撹拌した。反応系に１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：９）で分離精製し、淡黄色の油状物として、粗４−ｔｅｒｔ−フェニルホウ酸（０．８４ｇ）を得た。
アルゴン雰囲気下、７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（５００ｍｇ）、上記の粗４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホウ酸（０．５９ｇ）及び炭酸カリウム（０．４７ｇ）のトルエン−エタノール−水（２０−２−２ｍｌ）混合溶液を、室温で１時間撹拌した。反応系にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０６ｇ）を加え２０時間加熱還流した。室温まで冷却後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１９）で分離精製し、無色の油状物として７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（５０4ｍｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.36 (9H, s), 1.36 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J=4.7 Hz), 4.29 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.30 (2H, t, J=4.7 Hz), 7.04 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.42-7.56 (6H, m), 7.65 (1H, br s).
IR (neat) 1731, 1491, 1298, 1246, 1211, 1184, 1090, 1018, 824 cm-1
【０３６６】
参考例１２８
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（５０３．８ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍ）を加え、６４時間撹拌した。減圧下濃縮後、残渣に１Ｎ塩酸（１５ｍｌ）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して生じた結晶をろ過によって集め、無色の結晶として７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（３９６ｍｇ）を得た。
m.p. 259-261℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.37 (9H, s), 3.03 (2H, t, J=4.4 Hz), 4.34 (2H, t, J=4.4 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.41-7.58 (6H, m), 7.79 (1H, br s).
IR (KBr) 2951, 1678, 1489, 1263, 829, 820 cm-1
元素分析 C21H22O3
Calcd. C, 78.23 ; H, 6.88 :
Found. C, 78.10 ; H, 6.81.
参考例１２９
アルゴン雰囲気下、７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（５００ｍｇ）、４−クロロフェニルホウ酸（２８９ｍｇ）及び炭酸カリウム（４６４ｍｇ）のトルエン−エタノール−水（２０−２−２ｍｌ）混合溶液を、室温で１時間撹拌した。反応系にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０６ｇ）を加え２４時間加熱還流した。室温まで冷却後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１９）で分離精製し、無色の結晶として７−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（４５９ｍｇ）を得た。
m.p. 131-134℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.01 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.23-4.34 (4H, m), 7.05 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.37-7.52 (6H, m), 7.64 (1H, s).
IR (KBr) 1705, 1485, 1302, 1255, 1213, 820 cm-1
元素分析 C19H17O3Cl
Calcd. C, 69.41 ; H, 5.21 ; Cl, 10.78 :
Found. C, 69.16 ; H, 5.12 ; Cl, 10.85.
【０３６７】
参考例１３０
７−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（４００ｍｇ）のテトラヒドロフラン−エタノール（１０−１０ｍｌ）混合溶液に室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ）を加え、４２時間撹拌した。減圧下濃縮後、残渣に１Ｎ塩酸（１５ｍｌ）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して生じた結晶をろ過によって集め、無色の結晶として７−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（３４２ｍｇ）を得た。
m.p. 263-264℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 3.03 (2H, t, J=4.7 Hz), 4.34 (2H, t, J=4.7 Hz), 7.07 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.35-7.55 (6H, m), 7.76 (1H, br s).
IR (KBr) 2959, 1680, 1483, 1267, 1230, 818 cm-1
元素分析 C17H13O3Cl
Calcd. C, 69.89 ; H, 4.36 ; Cl, 11.79 :
Found. C, 67.55 ; H, 4.19 ; Cl, 11.46.
参考例１３１
アルゴン雰囲気下、７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（５００ｍｇ）、４−トリフルオロメチルフェニルホウ酸（３５１．５ｍｇ）及び炭酸カリウム（０．４７ｇ）のトルエン−エタノール−水（２０−２−２ｍｌ）混合溶液を、室温で１時間撹拌した。反応系にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０６ｇ）を加え２０時間加熱還流した。室温まで冷却後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１０）で分離精製し、無色の結晶として７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（４８９ｍｇ）を得た。
m.p. 107-110℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.37 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.99-3.05 (2H, m), 4.29 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.33 (2H, t, J=4.8 Hz), 7.09 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.49 (1H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 7.58 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.62-7.73 (5H, m).
IR (KBr) 1701, 1329, 1257, 1126, 1107, 1068, 1012, 822 cm-1
元素分析 C20H17O3F3
Calcd. C, 66.30 ; H, 4.73 ; F, 15.73 :
Found. C, 66.40 ; H, 4.63 ; F, 15.44.
【０３６８】
参考例１３２
７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（４４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン−エタノール（１０−１０ｍｌ）混合溶液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍｌ）を加え、２０時間撹拌した。減圧下濃縮後、残渣に１Ｎ塩酸（５ｍｌ）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して生じた結晶をろ過によって集め、無色の結晶として７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（３９2ｍｇ）を得た。
m.p. 273-276℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 2.89 (2H, t, J=4.4 Hz), 4.28 (2H, t, J=4.4 Hz), 7.09 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.61-7.70 (2H, m), 7.78 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.92-7.96 (3H, m).
IR (KBr) 2979, 1689, 1329, 1263, 1134, 1072, 831 cm-1
元素分析 C18H13O3F 3
Calcd. C, 64.67 ; H, 3.92 :
Found. C, 64.62 ; H, 3.89.
参考例１３３
アルゴン雰囲気下、４−ブロモフェネトール（２６．４ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ，ヘキサン溶液）（９０．３ｍｌ）を５０分かけて滴下し、さらに３０分間撹拌した。反応系にトリメチルホウ酸（４０．８ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を３０分かけて滴下し、３０分間撹拌した後、室温に昇温してさらに１．５時間撹拌した。反応系に１０％硫酸（１８２ｍｌ）を４０分以上かけて加え、１．５時間撹拌した。酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮した後、ジイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化させ、無色の結晶として４−エトキシフェニルホウ酸（１５．５ｇ）を得た。
アルゴン雰囲気下、７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（５０４．５ｍｇ）、上記の４−エトキシフェニルホウ酸（３１０ｍｇ）及び炭酸カリウム（０．４７ｇ）のトルエン−エタノール−水（２０−２−２ｍｌ）混合溶液を、室温で１時間撹拌した。反応系にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０６ｇ）を加え２０時間加熱還流した。室温まで冷却後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：９→１：５）で分離精製し、無色の結晶として７−（４−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（４６８ｍｇ）を得た。
m.p. 124-127℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.44 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.00 (2H, t, J=4.0 Hz), 4.08 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.28 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.30 (2H, t, J=4.0 Hz), 6.96 (2H, dd, J=6.6, 2.2 Hz), 7.02 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.41 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.44-7.51 (3H, m), 7.65 (1H, br s).
IR (KBr) 1701, 1493, 1254, 1215, 1014, 824 cm-1
元素分析 C21H22O4
Calcd. C, 74.54 ; H, 6.55 :
Found. C, 74.42 ; H, 6.47.
【０３６９】
参考例１３４
７−（４−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（４４７．８ｍｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、室温で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ）を加え、２０時間撹拌した。減圧下濃縮後、残渣に１Ｎ塩酸（５ｍｌ）を加え酢酸エチルで抽出した。濃縮して生じた結晶をろ過によって集め、無色の結晶として７−（４−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（３８０ｍｇ）を得た。
m.p. 269-271℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.81-2.94 (2H, m), 4.06 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.18-4.31 (2H, m), 6.94-7.00 (3H, m), 7.49-7.79 (5H, m).
IR (KBr) 2980, 1678, 1610, 1493, 1431, 1265, 1232, 1182, 1049, 926, 829, 810 cm-1
元素分析 C19H18O4
Calcd. C, 73.53 ; H, 5.85 :
Found. C, 73.44 ; H, 5.77.
参考例１３５
アルゴン雰囲気下、４−トリフルオロメトキシブロモベンゼン（１０．０ｇ）のテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ，ヘキサン溶液）（２８．５ｍｌ）を２０分かけて滴下し、さらに４０分間撹拌した。反応系にトリメチルホウ酸（１２．９ｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）溶液を、１５分かけて滴下した。−７８℃で３０分間、室温で１時間撹拌した後、１０％硫酸（５７．６ｍｌ）を１５分かけて滴下し、さらに２時間撹拌した。酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、ヘキサンから結晶化させ、無色の結晶として４−トリフルオロメトキシフェニルホウ酸（２．７ｇ）を得た。
アルゴン雰囲気下、７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（５００ｍｇ）、上記の４−トリフルオロメトキシフェニルホウ酸（３８０ｍｇ）及び炭酸カリウム（０．４６ｇ）のトルエン−エタノール−水（２０−２−２ｍｌ）混合溶液を、室温で１時間撹拌した。反応系にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０６ｇ）を加え１８時間加熱還流した。室温まで冷却後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１０）で分離精製し、無色の結晶として７−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（３７９ｍｇ）を得た。
m.p. 59-63℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.01 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.24-4.34 (4H, m), 7.06 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.22-7.31 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 7.52 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.64 (1H, br s).
IR (KBr) 1701, 1489, 1304, 1257, 1227, 1211, 1182, 1134, 1014, 833, 808 cm-1
元素分析 C20H17O4F3
Calcd. C, 63.49 ; H, 4.53 :
Found. C, 63.68 ; H, 4.47.
【０３７０】
参考例１３６
７−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（３２３．９ｍｇ）のテトラヒドロフラン−エタノール（５−５ｍｌ）混合溶液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ）を加え、５日間撹拌した。減圧下濃縮後、残渣に１Ｎ塩酸（５ｍｌ）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して生じた結晶をろ過によって集め、無色の結晶として７−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（２８２ｍｇ）を得た。
m.p. 252-254℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 3.03 (2H, t, J=4.6 Hz), 4.34 (2H, t, J=4.6 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 7.54 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.78 (1H, br s).
IR (KBr) 2981, 1691, 1493, 1290, 1261, 1213, 1169, 835 cm-1
元素分析 C18H13O4F 3
Calcd. C, 61.72 ; H, 3.74 ; F, 16.27 :
Found. C, 61.61 ; H, 3.72 ; F, 16.06.
参考例１３７
５−ブロモサリチルアルデヒド（１０．０ｇ）およびアクリル酸−ｔｅｒｔ−ブチル（１７．５ｍｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍｌ）溶液に、室温でカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．６７ｇ）を加え、６６時間加熱還流した。室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１９）で分離精製し、淡黄色の結晶として６−ブロモ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．８６ｇ）を得た。
m.p. 96-97℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.53 (9H, s), 4.95 (2H, d, J=0.8 Hz), 6.72 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.21-7.30 (3H, m).
IR (KBr) 1699, 1479, 1331, 1288, 1159, 1088, 816 cm-1
元素分析 C14H15O3Br
Calcd. C, 54.04 ; H, 4.86 ; Br, 25.68 :
Found. C, 53.98 ; H, 4.86 ; Br, 25.90.
【０３７１】
参考例１３８
アルゴン雰囲気下、６−ブロモ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル（５．００ｇ）、４−メチルフェニルホウ酸（２．６２ｇ）及び炭酸カリウム（４，４４ｇ）のトルエン−エタノール−水（１６０−１６−１６ｍｌ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応系にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．５６ｇ）を加え、１４時間加熱還流した。室温まで冷却後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１９）で分離精製し、淡黄色の結晶を得た。さらに再結晶（エタノール）を行い、淡黄色の結晶として６−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル（３．８４ｇ）を得た。
m.p. 80-82℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.54 (9H, s), 2.39 (3H, s), 4.98 (2H, d, J=1.4 Hz), 6.94 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.33 (1H, d, J=2.2
Hz), 7.36-7.45 (4H, m).
IR (KBr) 1705, 1367, 1340, 1311, 1251, 1159, 1133, 1003, 808 cm-1
元素分析 C21H22O3
Calcd. C, 78.23 ; H, 6.88 :
Found. C, 78.07 ; H, 6.89.
参考例１３９
６−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル（３．００ｇ）に室温で４Ｎ塩酸−酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、１６時間撹拌した。反応系にヘキサンを加え、結晶をろ過によって集めた。結晶をヘキサンで洗浄し、淡黄色の結晶として６−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（２．１４ｇ）を得た。
m.p. 236-237℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.40 (3H, s), 5.05 (2H, d, J=1.4 Hz), 6.94 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.23-7.27 (2H, m), 7.37 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.41-7.52 (3H, m), 7.63 (1H, br s).
IR (KBr) 3022, 1689, 1633, 1485, 1442, 1306, 1242, 812 cm-1
元素分析 C17H14O3
Calcd. C, 76.68 ; H, 5.30 :
Found. C, 76.51 ; H, 5.03.
【０３７２】
参考例１４０
５−ブロモ−サリチルアルデヒド（１０．０ｇ）及びクロトン酸エチル（１１．３６ｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍｌ）溶液に室温でカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１２ｇ）を加え、３日間加熱還流した。反応系に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１０→１：５）で分離精製し、淡黄色の液体（５．７５ｇ）を得た。この化合物はこれ以上精製せず次の反応に用いた。
窒素雰囲気下、上記の粗生成物（５．５ｇ）及びトリエチルアミン（７．３ｍｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（２．０ｍｌ）を加え０℃で１０分間、さらに室温で１８時間撹拌した。反応系に水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１５）で分離精製し、淡黄色の油状物として粗生成物（４．８５ｇ）を得た。この化合物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。
アルゴン雰囲気下、上記粗生成物（４．７ｇ）、４−メチルフェニルホウ酸（２．５８ｇ）及び炭酸カリウム（４．４ｇ）のトルエン−エタノール−水（１６０−１６−１６ｍｌ）混合溶液を室温で１時間撹拌した。反応系にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．５４ｇ）を加え、２０時間加熱還流した。室温まで冷却後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１５）で分離精製し、淡黄色の結晶として６−（４−メチルフェニル）−２−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸エチル（３．６３ｇ）を得た。
m.p. 82-84℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.40 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.39 (3H, s), 4.29 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.40 (1H, q, J=6.6 Hz), 6.92 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.40-7.49 (4H, m).
IR (KBr) 1699, 1485, 1296, 1244, 1217, 1190, 1136, 1047, 804, 764, 511 cm-1
元素分析 C20H20O3
Calcd. C, 77.90 ; H, 6.54 :
Found. C, 77.79 ; H, 6.46.
【０３７３】
参考例１４１
６−（４−メチルフェニル）−２−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸エチルの（３．０ｇ）のエタノール−テトラヒドロフラン（３０−３０ｍｌ）混合溶液に室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍｌ）を加え、１６時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、１Ｎ塩酸を酸性になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、黄色の結晶として６−（４−メチルフェニル）−２−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（２．１５ｇ）を得た。
m.p. 190-192℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.43 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.39 (3H, s), 5.40 (1H, q, J=6.6 Hz), 6.94 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.38 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 7.60 (1H, s).
IR (KBr) 2983, 1680, 1635, 1485, 1421, 1298, 1261, 1190, 808 cm-1
元素分析 C18H16O3
Calcd. C, 77.12 ; H, 5.75 :
Found. C, 77.25 ; H, 5.63.
参考例１４２
５−ブロモ−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６．０８ｇ）及び（トリフェニルホスホルアニリデン）酢酸メチル（１１．１２ｇ）のトルエン（６０ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気下で２時間加熱還流した。冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１５→１：９）で分離精製し、さらに再結晶（酢酸エチル）によって、淡黄色の結晶として(Ｅ)−３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）アクリル酸メチル（７．４４ｇ）を得た。
m.p. 60-62℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 3.79 (3H, s), 6.13 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.96-7.05 (2H, m), 7.66 (1H, d, J=15.8 Hz).
IR (KBr) 1724, 1624, 1417, 1257, 1203, 1165, 968, 802, 486 cm-1
元素分析 C8H7O2SBr
Calcd. C, 38.88 ; H, 2.86 ; S, 12.98 ; Br, 32.34 :
Found. C, 38.95 ; H, 2.83 ; S, 13.13 ; Br, 32.36.
【０３７４】
参考例１４３
アルゴン雰囲気下で（Ｅ）−３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）アクリル酸メチル（４．０ｇ）、４−メチルフェニルホウ酸（２．６４ｇ）及び炭酸カリウム（４．４８ｇ）のトルエン−エタノール−水（１６０−１６−１６ｍｌ）混合溶液を室温で１時間撹拌した。反応系にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．５６ｇ）を加え、１６時間加熱還流した。室温まで冷却後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し粗生成物（５．２４ｇ）を得た。
粗カルボン酸エステル（５．２４ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、５日間撹拌した。反応系に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に濃塩酸を加え酸性にし、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、黄色の結晶として（Ｅ）−３−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル］アクリル酸（１．９ｇ）を得た。
m.p.223-225℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.38 (3H, s), 6.21 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.16-7.27 (4H, m), 7.52 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.84 (1H, d, J=15.8 Hz).
IR (KBr) 2968, 1666, 1606, 1413, 1261, 1230, 804 cm-1
元素分析 C14H12O2S
Calcd. C, 38.83 ; H, 4.95 ; S, 13.12 :
Found. C, 68.76 ; H, 5.07 ; S, 13.28.
参考例１４４
５−ブロモ−２−フランカルボン酸（５．００ｇ）及びＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（３．３１ｇ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）懸濁液に、室温で１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（５．５２ｇ）を加え、２時間撹拌した。反応系にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（２．８１ｇ）及びトリエチルアミン（１０ｍｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）懸濁液を加え、１時間撹拌した。反応系にさらに１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（４．３ｍｌ）及びＤＭＦ（５０ｍｌ）を加え、さらに３時間撹拌した。減圧下濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：４→１：３→１：２）で分離精製し、淡黄色の油状物としてＮ−メチル−Ｎ−メトキシ−５−ブロモフラン−２−カルボキサミド（２．７７ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 3.34 (3H, s), 3.77 (3H, s), 6.45 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.09 (1H, d, J=3.6 Hz).
IR (neat) 2974, 2937, 1647, 1475, 1416, 1385, 1211, 1024, 985, 926, 796, 739 cm-1
【０３７５】
参考例１４５
アルゴン雰囲気下、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−５−ブロモフラン−２−カルボキサミド（２．７７ｇ）、４−メチルフェニルホウ酸（１．９３ｇ）及び炭酸カリウム（３．２７ｇ）のトルエン−エタノール−水（１１０−１１−１１ｍｌ）混合溶液を室温で１時間撹拌した。反応系にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．４１ｇ）を加え、２０時間加熱還流した。室温まで冷却後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：５→１：２→１：１）で分離精製し、無色の結晶としてＮ−メチル−Ｎ−メトキシ−５−（４−メチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド（２．６５ｇ）を得た。
m.p.54-58℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.38 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.69 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.20-7.26 (3H, m), 7.68 (2H, d, J=8.6 Hz).
IR (neat) 1632, 1487, 1381, 1032, 987, 798, 739, 557, 494 cm-1
元素分析 C14H15NO3
Calcd. C, 68.56 ; H, 6.16 ; N, 5.71 :
Found. C, 68.22 ; H, 6.02 ; N, 5.47.
参考例１４６
窒素雰囲気下、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−５−（４−メチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド（２．５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０１Ｍトルエン溶液）（１５ｍｌ）を加え、−７８℃で１０分、さらに０℃で１５分撹拌した。反応系に１Ｎ塩酸を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：５→１：４）で分離精製し、粗生成物（１．４９ｇ）を得た。
粗アルデヒド（１．４９ｇ）及び（トリフェニルホスホルアニリデン）酢酸メチル（２．６７ｇ）のトルエン（３０ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気下で１時間加熱還流した。冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：９→１：５）で分離精製し、淡黄色の結晶として（Ｅ）−３−［５−（４−メチルフェニル）フラン−２−イル］アクリル酸メチル（１．６３ｇ）を得た。
m.p. 113-115℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.38 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.39 (1H, d, J=15.5 Hz), 6.68 (2H, s), 7.22 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.44 (1H, d, J=15.5 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.4 Hz).
IR (KBr) 1716, 1632, 1304, 1201, 1161, 798 cm-1
元素分析 C15H14O3
Calcd. C, 74.36 ; H, 5.82 :
Found. C, 74.36 ; H, 5.75.
【０３７６】
参考例１４７
（Ｅ）−３−［５−（４−メチルフェニル）フラン−２−イル］アクリル酸メチル（１．４９ｇ）のテトラヒドロフラン−エタノール（１０−１０ｍｌ）混合溶液に室温で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）を加え、２４時間撹拌した。反応系に１Ｎ塩酸を賛成になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、無色の結晶として（Ｅ）−３−［５−（４−メチルフェニル）フラン−２−イル］アクリル酸（０．９３ｇ）を得た。
m.p. 183-184℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 6.39 (1H, d, J=15.4 Hz), 6.70 (1H, d, J=3.4 Hz), 6.75 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.52 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.64 (1H, d, J=8.2 Hz).
IR (KBr) 2964, 1678, 1624, 1419, 1308, 1261, 785 cm-1
元素分析 C14H12O3
Calcd. C, 73.67 ; H, 5.30 :
Found. C, 73.42 ; H, 5.15.
参考例１４８
４−ブロモ−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（４．７７ｇ）及び（トリフェニルホスホルアニリデン）酢酸メチル（８．４４ｇ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気下で３時間加熱還流した。冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１５）で分離精製し、淡黄色の結晶として（Ｅ）−３−（４−ブロモチオフェン−２−イル）アクリル酸メチル（５．５５ｇ）を得た。
m.p. 63-67℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 3.80 (3H, s), 6.25 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.16 (1H, d, J=0.8 Hz), 7.26 (1H, d, J=0.8 Hz), 7.68 (1H, d, J=15.8 Hz).
IR (KBr) 1713, 1630, 1304, 1257, 1165, 958, 828 cm-1
元素分析 C8H7O2SBr
Calcd. C, 38.88 ; H, 2.86 ; S, 12.98 ; Br, 32.34 :
Found. C, 38.78 ; H, 2.83 ; S, 12.98 ; Br, 32.27.
【０３７７】
参考例１４９
アルゴン雰囲気下、（Ｅ）−３−（４−ブロモチオフェン−２−イル）アクリル酸メチル（３．０ｇ）、４−メチルフェニルホウ酸（１．８２ｇ）及び炭酸カリウム（３．３６ｇ）のトルエン−エタノール−水（１２０−１２−１２ｍｌ）混合溶液を室温で１時間撹拌した。反応系にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．４２ｇ）を加え、２４時間加熱還流した。室温まで冷却後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：９→１：５→１：２）で分離精製し、淡黄色の結晶として（Ｅ）−３−［４−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル）アクリル酸メチル（２．４０ｇ）を得た。
m.p. 116-118℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.38 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.27 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.21 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.43-7.50 (4H, m), 7.80 (1H, d, J=15.8 Hz).
IR (KBr) 1713, 1622, 1506, 1423, 1302, 1240, 1192, 1159, 966, 847, 916, 760 cm-1
元素分析 C15H14O2S
Calcd. C, 69.74 ; H, 5.46 ; S, 12.41 :
Found. C, 69.54 ; H, 5.47 ; S, 12.24.
参考例１５０
（Ｅ）−３−［４−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル）アクリル酸メチル（２．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、室温で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．０ｍｌ）を加え、６日間撹拌した。析出した結晶をろ過によって集め、テトラヒドロフランで洗浄した。結晶に１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、淡黄色の結晶として（Ｅ）−３−［４−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル］アクリル酸（１．２４ｇ）を得た。
m.p.206-207℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.38 (3H, s), 6.28 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.49 (1H, s), 7.55 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.90 (1H, d, J=15.6 Hz).
IR (KBr) 2970, 2918, 1682, 1622, 1306, 1196, 966, 818, 764 cm-1
元素分析 C14H12O2S
Calcd. C, 68.83 ; H, 4.95 ; S, 13.12 :
Found. C, 68.66 ; H, 4.77 ; S, 13.08.
【０３７８】
参考例１５１
窒素雰囲気下、クロロホルミル酸エチル（２５．０ｇ）の１，２−ジクロロエタン（１５０ｍｌ）溶液に、０℃で四塩化スズ（７６．６ｇ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）を滴下し、引き続き２−ブロモチオフェン（２２．８ｇ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）溶液を滴下した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を激しく撹拌した氷−濃塩酸に加えて反応を停止した。３０分間撹拌後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：５）で分離精製し、無色の結晶として５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−５−オキソ吉草酸エチル（２８．１ｇ）を得た。
m.p. 53-54℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.97-2.12 (2H, m), 2.41 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.92 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.14 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.10 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.47 (1H, d, J=4.0 Hz).
IR (KBr) 1726, 1664, 1419, 1281, 1184, 980, 812 cm-1
元素分析 C11H13O3SBr
Calcd. C, 43.29 ; H, 4.29 ; S, 10.51 ; Br, 26.18 :
Found. C, 43.54 ; H, 4.20 ; S, 10.64 ; Br, 26.24.
参考例１５２
アルゴン雰囲気下、５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−５−オキソ吉草酸エチル（１０．０９ｇ）、４−メチルフェニルホウ酸（５．３９ｇ）及び炭酸カリウム（９．１４ｇ）のトルエン−エタノール−水（３２０−３２−３２ｍｌ）混合溶液を、室温で１時間撹拌した。反応系にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１．１４ｇ）を加え８時間加熱還流した。室温まで冷却後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：４→１：３→１：２→１：１）で分離精製し、無色の結晶として５−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル］−５−オキソ吉草酸エチル（１０．２３ｇ）を得た。
m.p. 120-121℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.01-2.15 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.44 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.97 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.15 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.22 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.27 (1H, d, J=4.1 Hz), 7.55 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.68 (1H, d, J=4.1 Hz).
IR (KBr) 1722, 1647, 1448, 1286, 1173, 816 cm-1
元素分析 C18H20O3S
Calcd. C, 68.33 ; H, 6.37 ; S, 10.13 :
Found. C, 68.40 ; H, 6.26 ; S, 10.11.
【０３７９】
参考例１５３
５−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル］−５−オキソ吉草酸エチル（４．５０ｇ）のトリフルオロ酢酸（７．６６ｍｌ）溶液に室温で、トリエチルシラン（５．７ｍｌ）を加え、４日間撹拌した。反応系に酢酸エチルを加えた後、飽和重曹水をアルカリ性になるまで加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：９）で分離精製し、粗５−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル］吉草酸エチルを得た。
粗５−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル］吉草酸エチルのテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に室温で、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、２４時間撹拌した。反応系に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に１Ｎ塩酸を酸性になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、生じた結晶をろ過によって集めた。結晶をヘキサンで洗浄し、無色の結晶として５−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル］吉草酸（２．８８ｇ）を得た。
m.p.124-127℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.67-1.82 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.36-2.45 (2H, m), 2.78-2.90 (2H, m), 6.73 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.07 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.4 Hz).
IR (KBr) 2941, 1693, 1512, 1429, 1408, 1317, 1267, 1203, 945, 797, 771 cm-1
元素分析 C16H18O2S
Calcd. C, 70.04 ; H, 6.61 ; S, 11.69 :
Found. C, 69.79 ; H, 6.37 ; N, 11.62.
参考例１５４
窒素雰囲気下、５−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル］吉草酸（２．６０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（１．２４ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加え、１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解させ、０℃で四塩化スズ（１．５ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：９→１：５）で分離精製し、淡黄色の結晶として２−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン（２．０７ｇ）を得た。
m.p. 82-84℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.82-2.06 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.71-2.78 (2H, m), 3.06-3.12 (2H, m), 7.17 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.2 Hz),
7.57 (1H, s).
IR (KBr) 2927, 1662, 1390, 1176, 810cm-1
元素分析 C16H16OS
Calcd. C, 74.96 ; H, 6.29 ; S, 12.51 :
Found. C, 74.89 ; H, 6.20 ; S, 12.53.
【０３８０】
参考例１５５
２−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン（２．６２ｇ）及び炭酸ジメチル（２．６ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、室温でカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３８ｇ）を加え、１時間加熱還流した。反応系にさらにカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４ｇ）及び炭酸ジメチル（５ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。室温まで冷却後、０℃で１Ｎ塩酸（１５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、粗生成物（３．３０ｇ）を得た。
粗生成物（３．３０ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（０．７７ｇ）を加えた。次に、−１５℃でメタノール（８ｍｌ）を３０分かけて加え、さらに２時間撹拌した。反応系に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、粗生成物（２．９５ｇ）を得た。
粗生成物（２．９５ｇ）及びトリエチルアミン（７ｍｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（１．２ｍｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応系に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：９）で分離精製し、黄色の結晶として２−（４−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸メチル（８８４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.98-2.11 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.79 (2H, t, J=5.5 Hz), 3.09 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.79 (3H, s), 7.08 (1H, s), 7.17 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.60 (1H, s).
【０３８１】
参考例１５６
２−（４−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸メチル（８０３ｍｇ）のエタノール−テトラヒドロフラン（５−１０ｍｌ）溶液に室温で、２Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）を加え、５日間撹拌した。減圧下濃縮後、１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、生じた結晶をろ過によって集めた。結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し淡黄色の結晶として２−（４−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸（６５０ｍｇ）を得た。
m.p.250-251℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.00-2.14 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.75-2.85 (2H, m), 3.07-3.16 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.18 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.72 (1H, s).
IR (KBr) 2910, 2831, 1670, 1614, 1423, 1287, 1242, 810cm-1
元素分析 C17H16O2S
Calcd. C, 71.80 ; H, 5.67 ; S, 11.28 : Found. C, 71.74 ; H, 5.64 ; S, 11.06.
参考例１５７
５−ブロモニコチン酸（５．０ｇ）およびＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（４．２７ｇ）のアセトニトリル（６0ｍｌ）懸濁液に、室温で１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（７．１２ｇ）を加え３０分間撹拌した。反応系にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（２．６６ｇ）およびトリエチルアミン（１０ｍｌ）を加え、６４時間撹拌した。減圧下濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン２：１）で分離精製し、淡黄色の油状物としてＮ−メチル−Ｎ−メトキシ−５−ブロモピリジン−３−カルボキサミド（３．７１ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 3.40 (3H, s), 3.58 (3H, s), 8.19 (1H, dd, J=2.2, 1.8 Hz), 8.76 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.88 (1H, d, J=1.8 Hz).
IR (neat) 1647, 1412, 1381, 1221, 1099, 1020, 982, 897, 773, 739, 969, 667, 575, 461 cm-1
【０３８２】
参考例１５８
アルゴン雰囲気下、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−５−ブロモピリジン−３−カルボキサミド（３．７０ｇ）、４−メチルフェニルホウ酸（２．２６ｇ）及び炭酸カリウム（４．１７ｇ）のトルエン−エタノール−水（１００−１０−１０ｍｌ）混合溶液を、室温で１時間撹拌した。反応系にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．５２ｇ）を加え１６時間加熱還流した。室温まで冷却後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：２→１：１）で分離精製し、黄色の油状物としてＮ−メチル−Ｎ−メトキシ−５−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（３．９７ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.42 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.60 (3H, s), 7.30 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.20 (1H, t, J=2.1 Hz), 8.89-8.81 (2H, m).
IR (neat) 1647, 1431, 1379, 1203, 982, 818, 743, 540, 426 cm-1
参考例１５９
窒素雰囲気下、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−５−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（３．９５ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０１Ｍトルエン溶液）（３０ｍｌ）を滴下し、そのままの温度で２時間撹拌した。反応系に１Ｎ塩酸を加え反応を停止し、酢酸エチルを加えた後１Ｎ水酸化ナトリウムを加えアルカリ性にした。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：２→１：１）で分離精製し、無色の結晶として５−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（１．８２ｇ）を得た。
m.p. 60-61℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.43 (3H, s), 7.33 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.54 (2H, d, J=7.8 Hz), 8.33 (1H, dd, J=2.2, 2.0 Hz), 9.03 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.07 (1H, d, J=2.2 Hz), 10.19 (1H, s).
IR (KBr) 1701, 1186, 818, 725, 806 cm-1
元素分析 C13H11NO
Calcd. C, 79.17 ; H, 5.62 ; N, 7.10 :
Found. C, 79.24 ; H, 5.64 ; N, 7.01.
【０３８３】
参考例１６０
５−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（１．８２ｇ）及び（トリフェニルホスホルアニリデン）酢酸メチル（３．４６ｇ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気下で４時間加熱還流した。冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：２→１：１）で分離精製し、無色の結晶として（Ｅ）−３−［５−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］アクリル酸メチル（２．３４ｇ）を得た。
m.p. 141-144℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.43 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.59 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.32 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.50 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.76 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.98 (1H, dd, J=2.2, 2.0 Hz), 8.70 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.82 (1H, d, J=2.2 Hz).
IR (KBr) 1718, 1639, 1431, 1335, 1196, 1176, 995, 816 cm-1
元素分析 C16H15NO2
Calcd. C, 75.87 ; H, 5.97 ; N, 5.53 :
Found. C, 75.82 ; H, 5.86 ; N, 5.47.
参考例１６１
（Ｅ）−３−［５−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］アクリル酸メチル（２．２５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１ｍｌ）を加え、５日間撹拌した。反応系に１Ｎ塩酸（１２ｍｌ）を加え、減圧下濃縮して生じた結晶をろ過によって集めた。結晶を水およびジエチルエーテルで洗浄し、無色の結晶として（Ｅ）−３−［５−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］アクリル酸（１．９２ｇ）を得た。
m.p. 208-211℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 2.37 (3H, s), 6.85 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.66-7.74 (3H, m), 8.40-8.45 (1H, m), 8.81 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.89 (1H, d, J=2.2 Hz).
IR (KBr) 3030, 1672, 1635, 1435, 1331, 1302, 987, 820 cm-1
元素分析 C15H13NO2
Calcd. C, 75.30 ; H, 5.48 ; N, 5.85 :
Found. C, 74.99 ; H, 5.39 ; N, 5.94.
【０３８４】
参考例１６２
ＤＭＦ（７．１８ｍｌ）に０℃で塩化ホスホリル（８．６４ｍｌ）を滴下し、室温で３０分間撹拌した。次に、０℃でアセト酢酸メチル（１０ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。再び０℃に冷却し、４−ブロモアニリン（１６．７８ｇ）を加え、９０℃で４時間撹拌した。反応系にクロロホルムを加えた後８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：２）及び再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、淡黄色の結晶として６−ブロモ−２−メチルキノリン−３−カルボン酸メチル（６．０２ｇ）を得た。
m.p. 150-151℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.97 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.84 (1H, dd, J=9.0, 2.0 Hz), 7.92 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.02 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.65 (1H, s).
IR (KBr) 1726, 1423, 1396, 1277, 1238, 1219, 1134, 1074, 829 cm-1
元素分析 C12H10NO2Br
Calcd. C, 51.45 ; H, 3.60 ; N, 5.00 :
Found. C, 51.57 ; H, 3.55 ; N, 5.17.
参考例１６３
アルゴン雰囲気下、６−ブロモ−２−メチルキノリン−３−カルボン酸メチル（１．２２ｇ）、４−メチルフェニルホウ酸（０．６５ｇ）及び炭酸カリウム（１．１８ｇ）のトルエン−エタノール−水（４０−４−４ｍｌ）混合溶液を、室温で１時間撹拌した。反応系にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１５ｇ）を加え１８時間加熱還流した。室温まで冷却後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１）で分離精製し、無色の結晶として６−（４−メチルフェニル）−２−メチルキノリン−３−カルボン酸メチル（１．２７ｇ）を得た。
m.p. 84-87℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.43 (3H, s), 3.01 (3H, s), 4.00 (3H, s), 7.32 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.01-8.12 (3H, m), 8.79 (1H, s).
IR (KBr) 1732, 1440, 1277, 1213, 1068, 814 cm-1
元素分析 C19H17NO2
Calcd. C, 78.33 ; H, 5.88 ; N, 4.81 :
Found. C, 77.98 ; H, 6.02 ; N, 4.75.
【０３８５】
参考例１６４
６−（４−メチルフェニル）−２−メチルキノリン−３−カルボン酸メチル（０．９９ｇ）のテトラヒドロフラン−エタノール（５−５ｍｌ）混合溶液に、室温で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、２日間撹拌した。反応系に１Ｎ塩酸（４ｍｌ）を加え、減圧下濃縮して生じた結晶をろ過によって集めた。結晶を水、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄し無色の結晶として６−（４−メチルフェニル）−２−メチルキノリン−３−カルボン酸（６４８ｍｇ）を得た。
m.p. 273℃ (dec.)
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 2.38 (3H, s), 2.89 (3H, s), 7.34 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.74 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.02 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.15 (1H, dd, J=8.8, 2.1 Hz), 8.37 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.90 (1H, s).
IR (KBr) 2918, 1703, 1570, 1495, 1257, 1227, 1180, 1151, 1065, 812, 770 cm-1
元素分析 C18H15NO2
Calcd. C, 77.96 ; H, 5.45 ; N, 5.05 :
Found. C, 77.74 ; H, 5.34 ; N, 5.12.
参考例１６５
アルゴン雰囲気下、７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（１．０ｇ）、４−メチルチオフェニルホウ酸（６２２ｍｇ）及び炭酸カリウム（０．９３ｇ）のトルエン−エタノール−水（３０−３−３ｍｌ）混合溶液を、室温で１時間撹拌した。反応系にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１１７ｍｇ）を加え１６時間加熱還流した。さらに反応系にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１３ｇ）を加え、２４時間加熱還流した。室温まで冷却後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１０）で分離精製し、無色の結晶として７−（４−メチルチオフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（４４２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.52 (3H, s), 3.00 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.29 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.30 (2H, t, J=4.8 Hz), 7.04 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.42-7.54 (4H, m), 7.65 (1H, br s).
IR (KBr) 1705, 1489, 1302, 1250, 1230, 1200, 1090, 1063, 1011, 813 cm-1
【０３８６】
参考例１６６
７−（４−メチルチオフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（１３２ｍｇ）のエタノール−テトラヒドロフラン（５−５ｍｌ）混合溶液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ）を加え、２０時間撹拌した。減圧下濃縮後、残渣に１Ｎ塩酸（２ｍｌ）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して生じた結晶をろ過によって集め、無色の結晶として７−（４−メチルチオフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（１１３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 2.51 (3H, s,), 2.89 (2H, t, J=4.4 Hz), 4.25 (2H, t, J=4.4 Hz), 7.04 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.58 (1H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 7.61-7.70 (3H, m), 7.80 (1H, d, J=2.4 Hz).
IR (KBr) 2974, 1689, 1493, 1263, 1213, 1169, 1020, 833 cm-1
【０３８７】
参考例１６７
4-ニトロベンジルアルコール（50 g, 0.326 mol)の酢酸エチル(EtOAc)溶液(200 ml)に、室温撹拌下、3,4-ジヒドロピラン(35.7 ml, 0.392 mol), CSA(カンファースルホン酸) (379 mg, 1.63 mmol)を加え、室温にて１時間撹拌した。反応終了後、飽和NaHCO3水溶液で中和し、分液後、酢酸エチル層をMgSO4で乾燥し減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、４-(２-テトラヒドロピラニルオキシメチル)ニトロベンゼン(74.5 g, 96%)をシロップとして得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3)δ: 1.55-2.05 (6H, m), 3.51-3.62 (1H, m), 3.83-3.94 (1H, m) , 4.61 (1H, d, J=13.6Hz), 4.74 (1H, t, J=3.2Hz), 4.93 (1H, d, J=13.4Hz), 7.51-7.56 (2H, d, J=8.8Hz), 8.18-8.24 (2H, m).
【０３８８】
参考例１６８
４-(２-テトラヒドロピラニルオキシメチル)ニトロベンゼン(59.7 g, 0.256 mol)のエタノール(EtOH)溶液(300 ml)に、窒素気流下、室温にて10% Pd/C(5.97 g) を加えた後、水素置換し、室温にて24時間撹拌した。反応終了後、触媒を廬別し、得られた有機層を減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、4-(2-テトラヒドロピラニルオキシメチル)アニリン(39.7 g, 76%)をシロップとして得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3)δ: 1.45-1.95 (6H, m), 3.00-3.60 (3H, br m), 3.87-4.14 (1H, m), 4.39 (1H, d, J=11.4Hz), 4.68 (1H, d, J=11.4Hz), 4.71 (1H, m), 6.65-6.69 (2H, m), 7.15-7.19 (2H , m).
【０３８９】
参考例１６９
２−（４−メチルフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボン酸(35.0 g, 0.126 mol)のテトラヒドロフラン(THF)(280 ml)溶液に、0℃にて (COCl)2(21.9 ml, 0.251 mol)および DMF (0.7 ml)を加え、窒素気流下室温にて４時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られる残留物に THF (315 ml) を加え、この酸クロリド溶液に、４−（２−テトラヒドロピラニルオキシメチル）アニリン(28.1 g, 0.138 mol)とトリエチルアミン(Et3N)(26.3 ml, 0.189 mol)の THF (105 ml) 溶液を 0℃ にて滴下し、窒素気流下室温にて２時間撹拌した。反応終了後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和 NaCl水溶液で洗浄後、MgSO4で乾燥した。溶媒を留去して得られる残留物をメタノール(MeOH)(470 ml)に溶かし、室温にて6N HCl (5.9 ml) を滴下し １時間撹拌した。反応終了後、飽和NaHCO3水溶液にて中和後、溶媒を除去して得られる残留物を水、続いてアセトン／イソプロピルエーテル(10：1； 60 ml)にて洗浄し、生成した沈殿物をろ取した。沈殿物をＴＨＦ溶液とし、MgSO4で乾燥後、溶媒を留去して得られる粉末をヘキサン：酢酸エチル (10：1； 50 ml) で２回洗浄し、Ｎ−(４−ヒドロキシメチルフェニル)−２−（４−メチルフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボキサミド(26.8 g, 56%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3)δ: 2.10-2.22 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.71 (2H, br t, J=6.4), 2.84-2.91 (2H, m), 4.67 (2H, s), 7.20-7.26 (2H, m), 7.33-7.51 (7H, m), 7.61 (2H, d, J=8.4), 7.71 (1H, br s).
【０３９０】
参考例１７０
Ｎ−(４−ヒドロキシメチルフェニル)−２−（４−メチルフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボキサミド(10.0 g, 26.1 mmol)とピリジン(0.1 ml)のクロロホルム(150 ml)溶液に、塩化チオニル(3.4 ml, 39.2 mmol)のクロロホルム(90 ml)溶液を滴下し、窒素気流下室温にて１７時間撹拌した。反応終了後、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粉末をヘキサンで洗浄し、Ｎ−(４−クロロメチルフェニル)−２−（４−メチルフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボキサミド (10.2 g, 97%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3)δ: 2.05-2.21 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.71 (2H, br t, J=6.4), 2.84-2.91 (2H, m), 4.58 (2H, s), 7.20-7.27 (2H, m), 7.35-7.52 (7H, m), 7.59-7.65 (2H, m), 7.71 (1H, br s).
Anal. for C26H24NOCl・0.25H2O:
Calcd: C; 76.83, H; 6.08, N; 3.45.
Found: C; 76.55, H; 6.00, N; 3.53.
【０３９１】
参考例１７１
テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン(60 g, 0.6 mol)と水(5 ml)の DMF(70 ml, 0.90 mol)溶液にギ酸 (46 ml, 1.2 mol)を加え、140℃にて２３時間加熱した。反応終了後、還流装置を蒸留装置に変え、蒸留にて粗アミン(74.6 g)を得た。
沸点 117 - 123 ℃ (27 mm)。
この粗アミン(30 g)の水溶液 (100 ml)に6N HCl(5 滴)を加えジクロロメタンで二回洗浄した。水層を水酸化ナトリウムで pH 11 とし、NaCl を加えジクロロメタンで三回抽出した。有機層を炭酸カリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物を蒸留にて精製し、Ｎ,Ｎ-ジメチル−Ｎ−テトラヒドロピラン−4−イルアミン(10.4 g, 29%)を無色油状物として得た。
沸点 75-82 ℃(29 mm)。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3)δ: 1.40-1.82 (4H, m), 2.28 (6H, s), 2.25-2.40 (1H, m), 3.37 (2H, ddd, J=11.8, 11.8 and 2.2), 3.97-4.05 (2H, m).
【０３９２】
参考例１７２
７−（４−メチルフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸(0.6 g, 2.1 mmol)のテトラヒドロフラン懸濁液 (10 ml) に０℃にてオキザリルクロリド(0.33 ml, 4.3 mmol)とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド (１滴) を加え、室温にて２．５時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフラン溶液 (6 ml) とし、この溶液に、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アニリン(0.56 g, 2.4 mmol)とトリエチルアミン(0.36 ml, 2.6 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2 ml)を０℃にて滴下し、室温にて１６時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（５：１）溶出部よりアミド(1.1 g)を得た。本成績体をアセトン溶液(8 ml)とし６Ｎ塩酸を滴下した。１時間撹拌後、１％炭酸水素ナトリウム(100 ml)とジイソプロピルエーテル(100 ml)を加え、沈殿物をろ取した。アセトン溶液とした後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粉末をアセトン−ジイソプロピルエーテルより再結晶し、Ｎ−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド(0.87 g)を無色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.39 (3H, s), 3.08 (2H, br t, J=4.4), 4.36 (2H, t, J=4.4), 4.68 (2H, s), 7.06 (2H, d, J=8.4), 7.18-7.61 (10H, m), 7.24 (2H, d, J=8.4).
Anal. for C25H23NO3:
Calcd: C; 77.90, H; 6.01, N; 3.63.
Found: C; 77.91, H; 6.10, N; 3.55.
【０３９３】
参考例１７３
Ｎ−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド(412 mg, 1.07 mmol)とピリジン(1滴)のクロロホルム溶液(5 ml)にチオニルクロリド(0.14 ml, 1.61 mmol)を滴下した。２時間撹拌後、水で希釈しクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで洗浄した。溶媒を留去して得られる粉末をヘキサン−酢酸エチル（１：１）で洗浄し、Ｎ−（４−クロロメチルフェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド(380 mg, 88%)を無色粉末として得た。
融点１６４℃
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.29 (3H, s), 3.07 (2H, t, J=4.8), 4.36 (2H, t, J=4.8), 4.59 (2H, s), 7.05 (1H, d, J=8.2), 7.22-7.26 (2H, m), 7.36-7.52 (6H, m), 7.57-7.62 (3H, m).
Anal. for C25H22NO2Cl:
Calcd: C; 74.34, H; 5.49, N; 3.47.
Found: C; 74.00, H; 5.42, N; 3.29.
【０３９４】
参考例１７４
１,４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール(3.82 g, 24.6 mmol)とジメチルアミン塩酸塩(2.00 g, 24.6 mmol)の１,２−ジクロロエタン懸濁液(50 ml)にトリエチルアミン(4.2 ml, 29.6 mmol)とＤＢＵ(1,8-diazabicyclo[5.4.0]-7-undecene) (4.4 ml)滴下し１０分撹拌後、トリアセトキシボロヒドリド(7.68 g, 34.4 mmol)を加え、４．５時間撹拌した。沈殿物をろ別し、ろ液を濃縮して粗成績体 (6.34 g) を得た。この粗成績体を水(10 ml)に溶解後、濃塩酸(6 ml)を滴下し４８時間撹拌した。反応液を水で希釈し、エーテルで２回洗浄後、水層を水酸化ナトリウムで塩基性にし、エーテルで２回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、炭酸カリウムで乾燥し、蒸留にて精製し、４−ジメチルアミノシクロヘキサノン(0.59 g, 17%)を得た。
沸点１４２−５℃
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.69-2.13 (4H, m), 2.32 (6H, s), 2.20-2.41 (2H, m), 2.44-2.64 (3H, m).
【０３９５】
参考例１７５
７−（４−エトキシフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（２．３８ ｇ）のＴＨＦ（５０ ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（１．４ ｍｌ）およびＤＭＦ（２滴）を加え、１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をＴＨＦ（５０ ｍｌ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（２．１ ｍｌ）および４−アミノベンジロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（２．００ ｇ）のＴＨＦ（１０ ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１８時間撹拌した。反応系を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１:４）で分離精製し、淡黄色の結晶（３．９９ ｇ）を得た。得られた結晶（３．９９ ｇ）のアセトン（５０ ｍｌ）溶液に溶解し、室温で６Ｎ塩酸（１．３ ｍｌ）を加え、１時間撹拌した。反応系に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ ｍｌ）及びジイソプロピルエーテル（１００ ｍｌ）を加えた後、析出物をろ過によって集め、水及びジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた固体をＴＨＦに溶解させ、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し得られた結晶を再結晶（ＴＨＦ）によって精製し、無色の結晶として７−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（２．６５ ｇ）を得た。
m.p. 208-210 ℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ: 1.35 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.93-3.03 (2H, m), 4.06 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.45 (2H, br s), 5.01-5.18 (1H, m), 6.98-7.05 (3H, m), 7.25-7.34 (3H, m), 7.49-7.71 (6H, m), 9.92 (1H, s).
IR (KBr)ν: 3363, 3290, 1659, 1612, 1525, 1493, 1242, 1227, 825 cm-1
元素分析 C26H25NO4
Calcd: C, 75.16 ; H, 6.06 ; N, 3.37
Found: C, 75.16 ; H, 6.08 ; N, 3.31.
【０３９６】
参考例１７６
７−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（２．５５ ｇ）及びピリジン（２滴）のクロロホルム（５０ ｍｌ）懸濁液に、室温で塩化チオニル（０．８ ｍｌ）を加え、２０時間撹拌した。反応系に水を加えた後、ＴＨＦを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、得られた固体をＴＨＦ及び酢酸エチルに溶解させた。減圧下濃縮して生じた結晶をろ過によって集め、結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、Ｎ−（４−クロロメチルフェニル）−７−（４−エトキシフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（２．４２ ｇ）を無色の結晶として得た。
m.p. 187-189 ℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ: 1.35 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.93-3.04 (2H, m), 4.06 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.23-4.34 (2H, m), 4.74 (2H, s), 6.98-7.06 (3H, m), 7.35-7.42 (3H, m), 7.52 (1H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.70-7.74 (3H, m), 10.04 (1H, s).
IR (KBr)ν: 3400, 1659, 1610, 1525, 1493, 1242, 1047, 822 cm-1
元素分析 C26H24NO3Cl
Calcd: C, 71.97 ; H, 5.57 ; N, 3.23
Found: C, 71.96 ; H, 5.54 ; N, 3.04.
【０３９７】
実施例２２７（化合物２２７の製造）
７−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（１１１ ｍｇ）のＤＭＦ（５ ｍｌ）溶液に、室温でヨウ化メチル（０．０４ ｍｌ）を加え、８時間撹拌した。減圧下濃縮し、酢酸エチルを加えて生じた固体をろ過によって集めた。再結晶（エタノール−酢酸エチル）によって精製し、淡黄色の結晶としてヨウ化ジメチル−［４−Ｎ−［７−（４−エトキシフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボニル］アミノベンジル］−４−テトラヒドロピラニルアンモニウム（９７ ｍｇ）を得た。
m.p. 152-158 ℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ: 1.41 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.68-1.98 (2H, m), 2.10-2.26 (2H, m), 2.94 (6H, s), 2.98-3.08 (2H, m), 3.35-3.59 (3H, m), 3.96-4.16 (2H, m), 4.03 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.19-4.31 (2H, m), 4.84 (2H, s), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.97 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.38 (1H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 7.44-7.57 (5H, m), 7.69 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.80 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.01 (1H, s).
IR (KBr)ν: 3440, 1657, 1605, 1520, 1491, 1317, 1240 cm-1
元素分析 C33H39N2O4I・1.0H2O
Calcd: C, 58.93 ; H, 6.14 ; N, 4.16
Found: C, 58.86 ; H, 6.18 ; N, 4.19.
【０３９８】
実施例２２８（化合物２２８の製造）
７−（４−エチルフェニル）−Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（１２５ ｍｇ）のＤＭＦ（５ ｍｌ）溶液に、室温でヨウ化メチル（０．０４ ｍｌ）を加え、２０時間撹拌した。減圧下濃縮し、酢酸エチルを加えて生じた固体をろ過によって集めた。再結晶（アセトン−ジエチルエーテル→エタノール−ジエチルエーテル）によって精製し、淡黄色の結晶としてヨウ化ジメチル−［４−Ｎ−［７−（４−エチルフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボニル］アミノベンジル］−４−テトラヒドロピラニルアンモニウム（６８ ｍｇ）を得た。
m.p. 156-160 ℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ: 1.25 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.69-1.93 (2H, m), 2.13-2.28 (2H, m), 2.66 (2H, q, J=7.6 Hz), 2.95 (6H, s), 3.00-3.09 (2H, m), 3.39-3.56 (2H, m), 4.02-4.34 (5H, m), 4.86 (2H, s), 6.99 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.18-7.28 (3H, m), 7.39-7.56 (5H, m), 7.69-7.73 (1H, m), 7.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.78 (1H, s).
IR (KBr)ν: 3429, 1657, 1301, 1520, 1491, 1412, 1319, 1244, 827 cm-1
元素分析 C33H39N2O3I・1.0H2O
Calcd: C, 60.37 ; H, 6.29 ; N, 4.27
Found: C, 60.40 ; H, 6.24 ; N, 4.10.
【０３９９】
実施例２２９（化合物２２９の製造）
Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（１１３．６ ｍｇ）のＤＭＦ（５ ｍｌ）溶液に、室温でヨウ化メチル（０．０４ ｍｌ）を加え、２４時間撹拌した。減圧下濃縮し、酢酸エチルを加えて生じた固体をろ過によって集めた。再結晶（アセトン−ジエチルエーテル→エタノール−ジエチルエーテル）によって精製し、淡黄色の結晶としてヨウ化ジメチル−［４−Ｎ−［７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボニル］アミノベンジル］−４−テトラヒドロピラニルアンモニウム（９９ ｍｇ）を得た。
m.p. 213 ℃ (dec.)
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ: 1.42-1.66 (2H, m), 1.75-1.88 (2H, m), 2.55 (6H, s), 2.62-2.72 (2H, m), 2.94-3.35 (3H, m), 3.68-3.81 (2H, m), 3.96-4.08 (2H, m), 4.13 (2H, s), 6.80 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.05 (1H, s), 7.21 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.34-7.40 (1H, m), 7.44-7.63 (7H, m), 9.89 (1H, s).
IR (KBr)ν: 3277, 1649, 1510, 1520, 1491, 1325, 1255, 1120, 843 cm-1
元素分析 C32H34N2O3F3I・0.2H2O
Calcd: C, 56.35 ; H, 5.08 ; N, 4.11
Found: C, 56.21 ; H, 5.16 ; N, 4.11.
【０４００】
参考例１７７
ｐ−ニトロベンジルアミン塩酸塩（３０．８ ｇ）、１,４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（２５．４ ｇ）およびトリエチルアミン（２３ ｍｌ）を１,２−ジクロロエタン（４００ ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（５０．９ ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２．５時間撹拌した。氷冷下、３７％ホルマリン（１４．６ ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（５０．９ ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和後、１,２−ジクロロエタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、黄色固体（４７．５ ｇ）を得た。４４ ｇを酢酸（６６０ ｍｌ）に溶かし、還元鉄（３２ ｇ）を少量ずつ加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、析出物をろ去した。ろ液を炭酸カリウム水溶液を用いてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／トリエチルアミン／メタノール）で精製し、４−（（Ｎ−（４，４−エチレンジオキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチル）アミノメチル）アニリン（３４．１ ｇ）を茶色オイルとして得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.36-1.93 (8H, m), 2.17 (3H, s), 2.43-2.57 (1H, m), 3.46 (2H, s), 3.60 (2H, br), 3.94 (4H, s), 6.64 (2H, d, J=8.4Hz), 7.09 (2H, d, J=8.4Hz).
IR(neat)ν: 2946, 1615cm-1.
【０４０１】
実施例２３０（化合物２３０の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（１７．０ ｇ）をジクロロメタン（４００ ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、オキサリルクロリド（１０．３ ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温、２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフラン（３００ ｍｌ）に溶かし、４−（（Ｎ−（４,４−エチレンジオキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチル）アミノメチル）アニリン（１６．７５ ｇ）とトリエチルアミン（２５ ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２００ ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し粗結晶を得た。酢酸エチルから再結晶し、Ｎ−（４−（（Ｎ−（４,４−エチレンジオキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（１７．１ ｇ）を無色結晶として得た。
mp 192-193℃.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.48-1.86 (8H, m), 2.20 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.45-2.60 (1H, m), 3.08 (2H, t, J=4.5Hz), 3.56 (2H, s), 3.95 (4H, s), 4.36 (2H, t, J=4.5Hz), 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.23-7.33 (4H, m), 7.44-7.56 (7H, m).
IR(KBr)ν: 2948, 1651cm-1.
Anal. for C34H38N2O4:
Calcd: C, 75.81; H, 7.11; N, 5.20.
Found: C, 75.51; H, 6.99; N, 5.29.
【０４０２】
実施例２３１（化合物２３１の製造）
Ｎ−（４−（（Ｎ−（４,４−エチレンジオキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（１７．１ ｇ）を酢酸（１００ ｍｌ）および１Ｎ塩酸（２００ ｍｌ）に溶かし、１００℃、１．５時間加熱撹拌した。濃縮後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し粗結晶を得た。酢酸エチル−メタノールから再結晶し、Ｎ−（４−（（Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（１２ ｇ）を無色結晶として得た。
mp 149-150℃.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.78-2.13 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.25-2.35 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.45-2.57 (2H, m), 2.84-2.94 (1H, m), 3.08 (2H, t, J=4.4Hz), 3.59 (2H, s), 4.35 (2H, t, J=4.4Hz), 7.06 (1H, d, J=8.0Hz), 7.22-7.34 (4H, m), 7.43-7.57 (6H, m), 7.65 (1H, s).
IR(KBr)ν: 2946, 1713cm-1.
Anal. for C32H34N2O3
Calcd: C, 77.70; H, 6.93; N, 5.66.
Found: C, 77.45; H, 6.78; N, 5.65.
【０４０３】
参考例１７８
２−ブロモ−８,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボン酸メチル（０．５ ｇ）、４−（１−ピロリジニル）フェニルほう酸（０．３７ ｇ）、１Ｍ炭酸カリウム水溶液（６ ｍｌ）、エタノール（６ ｍｌ）にトルエン（５０ ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０８ ｇ）を加え、６時間還流した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無色結晶（０．４８ ｇ）を得た。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ ｍｌ）、メタノール（５０ ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５０ ｍｌ）に溶かし、室温で一晩撹拌した。濃縮後、塩酸を用いて中和し、析出した２−（４−（１−ピロリジニル）フェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボン酸（０．４６ ｇ）を淡黄色結晶として得た。
mp 242-243℃(dec.).
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.93-2.00 (6H ,m), 2.56 (2H, t, J=5.8Hz), 2.76-2.82 (2H, m), 3.23-3.35 (4H, m), 6.60 (2H, d, J=8.8Hz), 7.20 (1H, d, J=8.2Hz), 7.44 (1H, dd, J=1.0, 8.2Hz), 7.53 (2H, d, J=8.8Hz), 7.56 (1H, d, J=1.0Hz), 7.69 (1H, s).
Anal. for C22H23NO2・0.1H2O:
Calcd: C, 78.82; H, 6.98; N, 4.18.
Found: C, 78.92; H, 6.95; N, 4.15.
【０４０４】
実施例２３２（化合物２３２の製造）
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．３９ ｇ）を２−（４−（１−ピロリジニル）フェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボン酸（０．４５ ｇ）と４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル）アニリン（０．３３ ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１８ ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ ｍｌ）溶液中に氷冷下加えた。窒素雰囲気下、室温に戻し、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）と、トリエチルアミン（０．５６ ｍｌ）を加え、一晩撹拌した。水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）により精製し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、２−（４−（１−ピロリジニル）フェニル）−Ｎ−（４−（（Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボキサミド（０．２８ ｇ）を無色結晶として得た。
mp 124-125℃.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.66-1.77 (4H, m), 1.99-2.06 (4H, m), 2.11-2.18 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.75 (3H, m), 2.84-2.90 (2H, m), 3.30-3.44 (6H, m), 3.58 (2H, s), 4.00-4.14 (2H, m), 6.64 (2H, d, J=9.0Hz), 7.19 (1H, d, J=8.0Hz), 7.31 (2H, d, J=8.5Hz), 7.39-7.51 (4H, m), 7.57 (2H, d, J=8.5Hz), 7.64 (1H, s).
IR(KBr)ν: 2946, 2843, 1651, 1611cm-1.
Anal. for C35H41N3O2・0.2H2O
Calcd: C, 77.95; H, 7.74; N, 7.79.
Found: C, 77.76; H, 7.59; N, 7.79.
【０４０５】
参考例１７９
ｐ−ニトロベンズアルデヒド（５ ｇ）、３−アミノ−１−プロパノール（２．５ ｇ）を１,２−ジクロロエタン（５０ ｍｌ）に溶かし、氷冷下、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（９．８ ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。氷冷下、３７％ホルマリン（３ ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（９．８ ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。水を加え、濃縮後、水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）により精製し、黄色オイル（５．０ ｇ）を得た。２．５ｇをエタノール（５０ ｍｌ）に溶かし、５％パラジウム炭素（０．２ ｇ）を用いて、１．５時間、接触還元した。触媒をろ去後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）により精製し、４−（（Ｎ−３−ヒドロキシプロピル−Ｎ−メチル）アミノメチル）アニリン（１．５ ｇ）を淡黄色オイルとして得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.67-1.78 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.62 (2H, t, J=5.5Hz), 3.41 (2H, s), 3.65 (2H, br), 3.77 (2H, t, J=5.1Hz), 6.65 (2H, d, J=8.4Hz), 7.07 (2H, d, J=8.4Hz).
IR(neat)ν: 3347, 2948, 2799, 1615cm-1.
【０４０６】
実施例２３３（化合物２３３の製造）
２−（４−メチルフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボン酸（０．３ ｇ）をジクロロメタン（５ ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、オキサリルクロリド（０．２８ ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶かし、４−（（Ｎ−３−ヒドロキシプロピル−Ｎ−メチル）アミノメチル）アニリン（０．２３ ｇ）とトリエチルアミン（０．４５ ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１５ ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）により精製し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、Ｎ−（４−（（Ｎ−３−ヒドロキシプロピル−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−２−（４−メチルフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボキサミド（０．３２ ｇ）を無色結晶として得た。
mp 139-140℃.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.72-1.81 (2H, m), 2.13-2.19 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.63-2.75 (4H, m), 2.86-2.92 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.79 (2H, t, J=5.4Hz), 7.21-7.32 (3H, m), 7.42-7.52 (6H, m), 7.58 (2H, d, J=8.4Hz), 7.66 (1H, s).
IR(KBr)ν: 2936, 1651cm-1.
Anal. for C30H34N2O2・0.5H2O:
Calcd: C, 77.72; H, 7.61; N, 6.04.
Found: C, 77.94; H, 7.62; N, 6.15.
【０４０７】
実施例２３４（化合物２３４の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．４ ｇ）をジクロロメタン（１２ ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、オキサリルクロリド（０．３７ ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温、２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフラン（１５ ｍｌ）に溶かし、４−（（Ｎ−３−ヒドロキシプロピル−Ｎ−メチル）アミノメチル）アニリン（０．３３ ｇ）とトリエチルアミン（０．６ ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１５ ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）により精製し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、Ｎ−（４−（（Ｎ−３−ヒドロキシプロピル−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（０．３９ ｇ）を無色結晶として得た。
mp 119-120℃.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.68-1.80 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=5.8Hz), 3.07 (2H, t, J=4.6Hz), 3.52 (2H, s), 3.77 (2H, t, J=5.2Hz), 4.35 (2H, t, J=4.6Hz), 7.05 (1H, d, J=8.4Hz), 7.22-7.31 (3H, m), 7.43-7.52 (5H, m), 7.57 (2H, d, J=8.4Hz), 7.78 (1H,s). IR(KBr)ν: 3287, 2948, 1649cm-1.
Anal. for C29H32N2O3・0.2H2O:
Calcd: C, 75.69; H, 7.10; N, 6.09.
Found: C, 75.58; H, 6.93; N, 6.08.
【０４０８】
実施例２３５（化合物２３５の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸（０．３ ｇ）をジクロロメタン（１０ ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、オキサリルクロリド（０．２７ ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフラン（１５ ｍｌ）に溶かし、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル）アニリン（０．２５ ｇ）とトリエチルアミン（０．４２ ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１５ ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、７−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−（（Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキサミド（０．４５ ｇ）を無色結晶として得た。
mp 177-178℃.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.63-1.77 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.57-2.70 (1H, m), 3.08 (2H, t, J=5.8Hz), 3.26-3.44 (4H, m), 3.57 (2H, s), 4.01-4.11 (2H, m), 7.24-7.34 (3H, m), 7.40-7.57 (8H, m), 7.70 (1H, s).
IR(KBr)ν: 2949, 1651cm-1.
Anal. for C31H34N2O2S・0.3H2O:
Calcd: C, 73.86; H, 6.92; N, 5.56.
Found: C, 73.93; H, 6.73; N, 5.82.
【０４０９】
実施例２３６（化合物２３６の製造）
２−（４−メチルフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボン酸（０．２５ ｇ）のジクロロメタン（６ ｍｌ）懸濁液に氷冷下、オキサリルクロリド（０．２４ ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶かし、４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（ペンタン−３−イル））アミノメチル）アニリン（０．２ ｇ）とトリエチルアミン（０．３８ ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１５ ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（ペンタン−３−イル））アミノメチル）フェニル）−２−（４−メチルフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボキサミド（０．２３ ｇ）を無色結晶として得た。
mp 112-113℃.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.94 (6H, t, J=7.3Hz), 1.26-1.54 (4H, m), 2.14 (3H, s), 2.14-2.32 (3H, m), 2.40 (3H, s), 2.72 (2H, t, J=6.4Hz), 2.86-2.91 (2H, m), 3.55 (2H, s), 7.21-7.27 (3H, m), 7.31-7.56 (8H, m), 7.62 (1H, s).
IR(KBr)ν: 2930, 1651cm-1.
Anal. for C32H38N2O:
Calcd: C, 82.36; H, 8.21; N, 6.00.
Found: C, 82.30; H, 8.05; N, 5.90.
【０４１０】
参考例１８０
３−（４−メチルフェニル）−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプタン−５−オン（０．５ ｇ）、炭酸カリウム（１．６５ ｇ）、１８−クラウン−６（１．０５ ｇ）にジメチルスルホキシド（１０ ｍｌ）を加え、二酸化炭素雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。水中に注ぎ、塩酸酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、水酸化ナトリウム水溶液、水で逆抽出した。水層を合わせて、塩酸酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去し、析出した無色結晶（０．４２ ｇ）をヘキサンを用いてろ取した。エタノール（４０ ｍｌ）に溶かし、水素化ほう素ナトリウム（０．５４ ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。水を加え、濃縮後、塩酸酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去し、無色結晶（０．４１ ｇ）を得た。８０％ぎ酸（４０ ｍｌ）に溶かし、１００℃で２．５時間加熱撹拌した。濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２−（４−メチルフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボン酸（０．１４ ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.04-2.18 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.70 (2H, t, J=6.8Hz), 2.86-2.91 (2H, m), 7.21-7.28 (3H, m), 7.44-7.56 (4H, m), 7.91 (1H, s).
【０４１１】
参考例１８１
３−（４−メチルフェニル）−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプタン−５−オン（０．５ ｇ）、１８−クラウン−６（１．０５ ｇ）をジメチルスルホキシド（１５ ｍｌ）に溶かし、氷冷下、カリウムｔ−ブトキシド（１．６５ ｇ）を加え、二酸化炭素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。水中に注ぎ、塩酸酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、水酸化ナトリウム水溶液、水で逆抽出した。水層を合わせて、塩酸酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去し、析出した無色結晶（０．４７ ｇ）をヘキサンを用いてろ取した。エタノール（４０ ｍｌ）に溶かし、水素化ほう素ナトリウム（０．５８ ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。水を加え、濃縮後、塩酸酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去し、析出した無色結晶（０．４６ ｇ）をヘキサンを用いてろ取した。８０％ぎ酸（１０ｍｌ）を加え、１．５時間還流した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、水酸化ナトリウム水溶液、水で逆抽出した。水層を合わせて、塩酸酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去し、析出した２−（４−メチルフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボン酸（０．２２ ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.04-2.16 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.69 (2H, t, J=6.7Hz), 2.86-2.91 (2H, m), 7.21-7.278 (3H, m), 7.44-7.56 (4H, m), 7.89 (1H, s).
【０４１２】
実施例２３７（化合物２３７の製造）
７−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−（（Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（７．５ ｇ）をジメチルホルムアミド（１００ ｍｌ）に溶かし、よう化メチル（４．７ ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、アセトンを加え、よう化ジメチル−（Ｎ−（７−（４−メチルフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボニル）−４−アミノベンジル）−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）アンモニウム（８．９ ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.09-2.24 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.41-2.61 (6H, m), 2.97 (6H, s), 2.97-3.00 (2H, m), 3.79-3.90 (1H, m), 4.31 (2H, t, J=4.4Hz), 4.56 (2H, s), 7.07 (1H, d, J=8.4Hz), 7.27 (2H, d, J=8.2Hz), 7.37 (1H, s), 7.55-7.60 (5H, m), 7.75 (1H, d, J=2.2Hz), 7.88 (2H, d, J=8.8Hz), 10.20 (1H, s).
【０４１３】
実施例２３８（化合物２３８の製造）
２−（４−（１−ピロリジニル）フェニル）−Ｎ−（４−（（Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボキサミド（０．１５ ｇ）をジメチルホルムアミド（５ ｍｌ）に溶かし、よう化メチル（０．０２ ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温、一晩撹拌した。酢酸エチルを加え、粗結晶をろ取した。エタノール−酢酸エチルから再結晶し、よう化ジメチル−（Ｎ−（２−（４−（１−ピロリジニル）フェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボニル）−４−アミノベンジル）−４−テトラヒドロピラニルアンモニウム（０．０５ ｇ）を淡褐色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.80-2.20 (10H, m), 2.63 (2H, t, J=5.6Hz), 2.81-2.84 (2H, m), 2.88 (6H, s), 3.24-3.44 (6H, m), 3.54-3.65 (1H, m), 4.02-4.11 (2H, m), 4.46 (2H, s), 6.62 (2H, d, J=9.0Hz), 7.25 (1H, d, J=7.8Hz), 7.36-7.60 (7H, m), 7.88 (2H, d,J=8.4Hz), 10.22 (1H, s).
IR(KBr)ν: 2967, 1663, 1609cm-1.
Anal. for C36H44IN3O2・H2O:
Calcd: C, 62.15; H, 6.66; N, 6.04.
Found: C, 61.89; H, 6.30; N, 5.97.
【０４１４】
実施例２３９（化合物２３９の製造）
Ｎ−（４−（（Ｎ−３−ヒドロキシプロピル−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−２−（４−メチルフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボキサミド（０．２ ｇ）をジメチルホルムアミド（５ ｍｌ）に溶かし、よう化メチル（０．０４ ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、粗結晶をろ取した。エタノール−酢酸エチルから再結晶し、よう化 Ｎ−(３−ヒドロキシプロピル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−（Ｎ−（２−（４−メチルフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボニル）−４−アミノベンジル）アンモニウム（０．０５ ｇ）を無色結晶として得た。
mp 210-213℃.
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ: 2.00-2.20 (4H, m), 2.40 (3H, s), 2.71 (2H, t, J=6.6Hz), 2.87-2.92 (2H, m), 3.10 (6H, s), 3.54-3.65 (2H, m), 3.73 (2H, t, J=5.3Hz), 4.63 (2H, s), 7.22-7.27 (3H, m), 7.43-7.58 (7H, m), 7.80 (2H, d, J=8.4Hz), 9.21 (1H, s).
IR(KBr)ν: 3337, 2934, 1653cm-1.
Anal. for C31H37IN2O2・0.5H2O:
Calcd: C, 61.49; H, 6.33; N, 4.63.
Found: C, 61.55; H, 6.22; N, 4.74.
【０４１５】
実施例２４０（化合物２４０の製造）
Ｎ−（４−（（Ｎ−３−ヒドロキシプロピル−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（０．１４ ｇ）をジメチルホルムアミド（５ ｍｌ）に溶かし、よう化メチル（０．０４ ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、粗結晶をろ取した。エタノール−酢酸エチルから再結晶し、よう化ジメチル−３−ヒドロキシプロピル−（Ｎ−（７−（４−メチルフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボニル）−４−アミノベンジル）アンモニウム（０．１５ ｇ）を無色結晶として得た。
mp 216-219℃.
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ: 2.00-2.20 (2H, m), 2.40 (3H, s), 3.06-3.10 (2H, m), 3.10 (6H, s), 3.51-3.61 (2H, m), 3.73 (2H, t, J=5.4Hz), 4.37 (2H, t, J=4.6Hz), 4.61 (2H, s), 7.07 (1H, d, J=8.4Hz), 7.25 (2H, d, J=8.2Hz), 7.46-7.59 (7H, m), 7.81 (2H, d, J=8.2Hz) , 9.54 (1H, s).
IR(KBr)ν: 3306, 1651cm-1.
Anal. for C30H35IN2O3・0.5H2O:
Calcd: C, 59.31; H, 5.97; N, 4.61.
Found: C, 59.36; H, 5.95; N, 4.75.
【０４１６】
実施例２４１（化合物２４１の製造）
７−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−（（Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキサミド（０．１９ ｇ）をジメチルホルムアミド（５ ｍｌ）に溶かし、よう化メチル（０．０３ ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、粗結晶をろ取した。エタノール−ヘキサンから再結晶し、よう化ジメチル−（Ｎ−（７−（４−メチルフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボニル）−４−アミノベンジル）−Ｎ−（４−テトラヒドロピラニル）アンモニウム（０．２ ｇ）を無色結晶として得た。
mp 220-222℃(dec.).
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.78-1.95 (2H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.88 (6H, s), 2.95-3.05 (2H, m), 3.21-3.32 (4H, m), 3.50-3.65 (1H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 4.46 (2H, s), 7.29 (2H, d, J=8.0Hz), 7.46-7.63 (7H, m),
7.81-7.90 (3H, m), 10.34 (1H, s).
IR(KBr)ν: 2924, 1657cm-1.
【０４１７】
実施例２４２（化合物２４２の製造）
Ｎ−（４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（ペンタン−３−イル））アミノメチル）フェニル）−２−（４−メチルフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボキサミド（０．１７ ｇ）をジメチルホルムアミド（５ ｍｌ）に溶かし、よう化メチル（０．０８ ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、４５℃で一晩加熱撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、粗結晶をろ取した。エタノール−酢酸エチルから再結晶し、よう化ジメチル−（Ｎ−（２−（４−メチルフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボニル）−４−アミノベンジル）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アンモニウム（０．１５ ｇ）を無色結晶として得た。
mp 190-194℃(dec.).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.15 (6H, t, J=7.4Hz), 1.67-1.82 (2H, m), 2.05-2.25 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.73 (2H, t, J=6.6Hz), 2.80-2.90 (2H, m), 3.11 (6H, s), 3.40-3.51 (1H, m), 4.91 (2H, s), 7.18-7.26 (3H, m), 7.44 (1H, dd, J=1.8, 8.4Hz), 7.49 (2H, d, J=8.4Hz), 7.57-7.62 (4H, m), 7.80 (2H, d, J=8.4Hz), 8.35 (1H,s).
IR(KBr)ν: 2936, 1659cm-1.
Anal. for C33H41IN2O・0.5H2O:
Calcd: C, 64.18; H, 6.85; N, 4.54.
Found: C, 63.84; H, 6.73; N, 4.47.
【０４１８】
参考例１８２
N-シクロヘキシル- N-メチルアミン(12.5 g, 0.11 mol)をDMF(50 ml)に溶解し、炭酸カリウム(27.6 g, 0.20 mol)、４-ニトロベンジルブロミド（21.6 g, 0.10 mol)を順次加えて室温で５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残査に酢酸エチル、水を加えて抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（MgSO4）し減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、 N-シクロヘキシル- N-メチル- N-(４-ニトロベンジル)アミン(24.8 g)を得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3)δ: 1.0-1.95 (10H, m), 2.19 (3H, s), 3.66 (2H, s) , 7.51 (2H, d, J=8.8Hz), 8.17 (2H, d, J=8.8Hz).
【０４１９】
参考例１８３
N-シクロヘキシル- N-メチル- N-(４-ニトロベンジル)アミン(12.4 g, 50.0 mmol)のメタノール溶液(250 ml)に、0℃で臭化ニッケル(1.09 g, 5.0 mmol)、水素化ほう素ナトリウム(7.57 g, 200 mmol)を順に加え室温で３０分撹拌した。さらに0℃で臭化ニッケル(0.55 g, 2.5 mmol)、水素化ほう素ナトリウム(3.78 g, 100 mmol)を順に加え室温で３０分撹拌した。反応液に水(100 ml)を加え減圧濃縮し、残査に酢酸エチル加えた。不溶物をセライトを通してろ別し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液の酢酸エチル層を乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮した。残査をヘキサンで洗浄して、４-（N-シクロヘキシル- N-メチルアミノメチル)アニリン(3.99 g, 37%)を得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1.0-1.95 (10H, m), 2.17 (3H, s), 2.3-2.55 (1H, m), 3.46 (2H, s), 3.59 (2H, br s) , 6.65 (2H, d, J=8.5Hz), 7.10 (2H, d, J=8.5Hz).
【０４２０】
実施例２４３（化合物２４３の製造）
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２９ ｇ）を７−（４−メチルフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．２８ ｇ）と４-（N-シクロヘキシル- N-メチルアミノメチル)アニリン（０．２４ ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１５ ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ ｍｌ）溶液中に氷冷下加えた。窒素雰囲気下、室温に戻し、４−ジメチルアミノピリジン（３ ｍｇ）とトリエチルアミン（０．４２ ｍｌ）を加え、２０時間撹拌した。水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで洗浄、乾燥して、Ｎ−（４−（Ｎ−シクロヘキシル- N-メチルアミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（０．４０ ｇ）を得た。 1H-NMR(CDCl3)δ: 1.0-1.95 (10H, m), 2.20 (3H, s), 2.35-2.55 (1H, m), 2.40 (3H, s), 3.0-3.15 (2H, m), 3.56 (2H, s), 4.3-4.45 (2H, m), 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.2-7.6 (11H, m).
【０４２１】
実施例２４４（化合物２４４の製造）
Ｎ−（４−（Ｎ−シクロヘキシル- N-メチルアミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（０．１５ ｇ）をジメチルホルムアミド（７ ｍｌ）に溶かし、よう化メチル（０．０６ ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、粗結晶をろ取した。エタノールから再結晶し、よう化 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（（７−（４−メチルフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボニル）−４−アミノベンジル）アンモニウム（０．１５ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.0-1.8 (6H, m), 1.9-2.05 (2H, m), 2.25-2.45 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.95-3.15 (8H, m), 3.45-3.7 (1H, m), 4.2-4.35 (2H, m), 4.83 (2H, s), 6.99 (1H, d, J=8.4Hz), 7.21 (2H, d, J=7.6Hz), 7.35-7.6 (6H, m), 7.74 (1H, d, J=2.2Hz), 7.85 (2H, d, J=8.6Hz), 8.79 (1H, s).
IR(KBr)ν: 1659, 1609, 1593, 1518, 1493cm-1.
【０４２２】
実施例２４５（化合物２４５の製造）
Ｎ−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−モルフォリノフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（０．２０ ｇ）をジメチルホルムアミド（５ ｍｌ）に溶かし、よう化メチル（０．０３ ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３２時間撹拌した。溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）に付した。目的画分を濃縮し酢酸エチルを加え、不溶物をろ取した。不溶物をエタノールから再結晶し、よう化ジメチル−Ｎ−（７−（４−モルフォリノフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボニル）−４−アミノベンジル−Ｎ−（４−テトラヒドロピラニル）アンモニウム（０．１８ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.6-2.0 (2H, m), 2.1-2.3 (2H, m), 2.92 (6H, s), 2.95-3.2 (6H, m), 3.35-3.55 (2H, m), 3.8-3.9 (4H, m), 4.0-4.35 (5H, m), 4.84 (2H, s), 6.85-7.05 (3H, m), 7.35-7.85 (9H, m), 8.92 (1H, s).
IR(KBr)ν: 1659, 1609, 1520, 1495cm-1.
【０４２３】
参考例１８４
１,２−メチレンジオキシ−４−ブロモベンゼン（２４．０ ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ ｍｌ）に溶かし、−５５℃以下でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍへキサン溶液、８２ ｍｌ）を滴下し−７０℃以下で３０分攪拌した。得られた溶液を−６０℃以下でほう酸トリメチル（１８．６ ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ ｍｌ）溶液にカニュラを用いて滴下し−７０℃以下で１時間攪拌した。反応液を室温まで昇温させながら２時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（１３０ ｍｌ）、ジエチルエーテル（１５０ ｍｌ）を加え有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下、溶媒を留去した。残査をジイソプロピルエーテルで洗浄して、３,４−メチレンジオキシフェニルほう酸（６．７９ ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 5.99 (2H, s), 6.8-6.95 (1H, m), 7.25-7.45 (2H, m).
【０４２４】
参考例１８５
７−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸メチル（０．５７ ｇ）、３,４−メチレンジオキシフェニルほう酸（０．４７ ｇ）、炭酸ナトリウム（０．４２ ｇ）に、水（２ ｍｌ）、１,２−ジメトキシエタン（１２ ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１６ ｇ）を加え、８０℃で１４時間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、７−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸メチル（０．４３ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.95-3.10 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.25-4.35 (2H, m), 6.01 (2H, s), 6.87 (1H, d, J=8.6Hz), 6.95-7.10 (3H, m), 7.40 (1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 7.47 (1H, d, J=2.2Hz), 7.65 (1H, s).
【０４２５】
参考例１８６
７−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸メチル（０．４０ ｇ）にメタノール（５ ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．７ ｍｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。１Ｎ塩酸（３．７ ｍｌ）を加えて減圧濃縮し、析出物を水、ジエチルエーテルで順次洗浄後、減圧乾燥して、７−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．３２ ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.80-2.95 (2H, m), 4.15-4.35 (2H, m), 6.05 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=8.1Hz), 7.01 (1H, d, J=8.4Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.1, 1.7Hz), 7.29 (1H, d, J=1.7Hz), 7.53 (2H, dd, J=8.4, 2.3Hz), 7.63 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=2.3Hz).
【０４２６】
実施例２４６（化合物２４６の製造）
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１３ ｇ）を７−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．１４ ｇ）と４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル）アニリン（０．１１ ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１５ ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ ｍｌ）溶液中に氷冷下加えた。窒素雰囲気下、室温に戻し、４−ジメチルアミノピリジン（３ ｍｇ）と、トリエチルアミン（０．１９ ｍｌ）を加え、１８時間撹拌した。水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル）により精製して、７−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル）フェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（０．１９ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.55-1.85 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.80 (1H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.95-4.15 (2H, m), 4.30-4.45 (2H, m), 6.01 (2H, s), 6.88 (1H, d, J=8.6Hz), 6.95-7.10 (3H, m), 7.20-7.65 (7H, m).
IR(KBr)ν: 1653, 1597, 1514, 1483cm-1.
【０４２７】
実施例２４７（化合物２４７の製造）
７−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル）フェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（９５ ｍｇ）をジメチルホルムアミド（５ ｍｌ）に溶かし、よう化メチル（０．０１２ ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。溶媒を留去し、残査に酢酸エチルを加え、不溶物をろ取した。不溶物をエタノールから再結晶し、よう化ジメチル−Ｎ−（７−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボニル）−４−アミノベンジル−Ｎ−（４−テトラヒドロピラニル）アンモニウム（１０１ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.7-2.0 (2H, m), 2.15-2.3 (2H, m), 2.85-3.1 (8H, m), 3.4-3.55 (2H, m), 4.0-4.35 (5H, m), 4.85 (2H, s), 5.96 (2H, s), 6.81 (1H, d, J=7.8Hz), 6.9-7.1 (3H, m), 7.25-7.7 (5H, m), 7.83 (2H, d, J=8.2 Hz), 8.89 (1H, s).
IR(KBr)ν: 1659, 1609, 1520, 1495cm-1.
【０４２８】
実施例２４８（化合物２４８の製造）
よう化Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−（（（２−（４−メチルフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−イル）カルボニル）アミノ）ベンジル）−Ｎ−（４−テトラヒドロピラニル）アンモニウム（１９ ｇ）を含水メタノールに溶解し、イオン交換樹脂（DOWEX１−ｘ８、１００−２００メッシュ、Ｃｌ−型）カラムに付した。含水メタノールで溶出し、得られた画分の溶媒を留去した。アセトンを加え、粗結晶を得た。エタノールから再結晶し、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−（（（２−（４−メチルフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−イル）カルボニル）アミノ）ベンジル）−Ｎ−（４−テトラヒドロピラニル）アンモニウム（１０．１ ｇ）を無色結晶として得た。
mp 226-232℃(dec.).
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ: 1.80-2.00 (2H, m), 2.07-2.26 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.72 (2H, t, J=6.6Hz), 2.85-2.91 (2H, m), 3.00 (6H, s), 3.54 (2H, t, J=11.3Hz), 4.00-4.21 (3H, m), 4.70 (2H, s), 7.21-7.29 (3H, m), 7.42-7.56 (7H, m), 7.81 (2H, d, J=8.4Hz), 9.06 (1H, s).
IR(KBr)ν: 2934, 1655cm-1.
Anal. for C33H39ClN2O2:
Calcd: C, 74.62; H, 7.40; N, 5.27; Cl, 6.67.
Found: C, 74.35; H, 7.33; N, 5.20; Cl, 6.80.
【０４２９】
実施例２４８ａ（化合物２４８の製造）
Ｎ−(４−クロロメチルフェニル)−２−（４−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボキサミド(9.38 g, 23.3 mmol) の DMF (50 ml) 溶液に、 N,N-ジメチル- N-テトラヒドロピラン-4-イルアミン(4.5 g, 35.0 mmol) の DMF (50 ml)溶液を滴下し窒素気流下 23 時間撹拌した。溶媒を留去して得られる粉末をろ取し、アセトンで洗浄後、乾燥した。得られた無色粉末をエタノールから再結晶し、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−（（（２−（４−メチルフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−イル）カルボニル）アミノ）ベンジル）−Ｎ−（４−テトラヒドロピラニル）アンモニウム（化合物２４８）(10.6 g, 86%) を無色粉末として得た。
【０４３０】
実施例２４９（化合物２４９の製造）
よう化Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−（（（７−（４−メチルフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−イル）カルボニル）アミノ）ベンジル）−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）アンモニウム（２２．８ ｇ）を含水アセトニトリルに溶かし、イオン交換樹脂（DOWEX―ＳＢＲ、Ｃｌ−型）カラムに付した。含水アセトニトリルで溶出し、得られた画分の溶媒を留去した。水に溶かし、凍結乾燥により、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−（（（７−（４−メチルフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−イル）カルボニル）アミノ）ベンジル）−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）アンモニウム（化合物２４９）（１６．１ ｇ）を無色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.05-2.25 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.41-2.61 (6H, m), 2.97 (6H, s), 2.97-3.00 (2H, m), 3.75-3.90 (1H, m), 4.30 (2H, t, J=4.4Hz), 4.57 (2H, s), 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.27 (2H, d, J=7.8Hz), 7.45 (1H, s), 7.53-7.60 (5H, m), 7.78 (1H, d, J=2.2Hz), 7.92 (2H, d, J=8.4Hz), 10.34 (1H, s).
IR(KBr)ν: 3025, 2967, 1717, 1655cm-1.
Anal. for C33H37ClN2O3・0.5H2O:
Calcd: C, 71.53; H, 6.91; N, 5.06; Cl, 6.40.
Found: C, 71.21; H, 6.94; N, 4.94; Cl, 6.24.
【０４３１】
実施例２４９ａ（化合物２４９の製造）
Ｎ−（４−クロロメチルフェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド(214 mg, 0.530 mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(1 ml)に４−ジメチルアミノシクロヘキサノン(112 mg, 0.795 mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(1 ml)を滴下し窒素気流下、１４時間撹拌した。溶媒を留去して得られる粗成績体をエーテルで洗浄し、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−（（（７−（４−メチルフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−イル）カルボニル）アミノ）ベンジル）−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）アンモニウム（化合物２４９）(305 mg)を無色粉末として得た。
【０４３２】
実施例２５０（化合物２５０の製造）
Ｎ−（４−クロロメチルフェニル）−７−（４−エトキシフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（２．３８ ｇ）のＤＭＦ（２０ ｍｌ）溶液に、室温でＮ,Ｎ−ジメチル−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イルアミン（１．４２ ｇ）を加え、１４時間撹拌した。反応系に酢酸エチル（１００ ｍｌ）を加え、析出している結晶をろ過によって集めた。結晶を酢酸エチルで洗浄し、粗生成物を淡黄色の結晶として得た。再結晶（エタノール）によって精製し、無色の結晶として塩化Ｎ−（４−（（（７−（４−エトキシフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−イル）カルボニル）アミノ）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−テトラヒドロピラニル）アンモニウム（化合物２５０）（１．２９ ｇ）を得た。
m.p. 200-204 ℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ: 1.35 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.75-1.98 (2H, m), 2.06-2.24 (2H, m), 2.88 (6H, s), 2.94-3.05 (2H, m), 3.28-3.43 (2H, m), 3.49-3.69 (1H, m), 3.99-4.13 (2H, m), 4.07 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.23-4.35 (2H, m), 4.47 (2H, s), 6.98-7.07 (3H, m), 7.37 (1H, s), 7.50-7.61 (5H, m), 7.72 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.87 (2H, d, J=8.4 Hz), 10.22 (1H, s).
IR (KBr)ν: 3425, 1647, 1603, 1520, 1489, 1407, 1317, 1294, 1240, 831 cm-1
元素分析 C33H39N2O4Cl
Calcd: C, 70.38 ; H, 6.98 ; N, 4.97 ; Cl, 6.30
Found: C, 70.49 ; H, 7.08 ; N, 4.94 ; Cl, 6.19.
【０４３３】
実施例２５０ａ（化合物２５０の製造）
よう化Ｎ−（４−（（（７−（４−エトキシフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−イル）カルボニル）アミノ）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−テトラヒドロピラニル）アンモニウム（２６．６ ｇ）を含水メタノールに溶解し、イオン交換樹脂（DOWEX―ＳＢＲ、Ｃｌ−型）カラムに付した。含水メタノールで溶出し、得られた画分の溶媒を留去した。アセトンを加え、粗結晶を得た。エタノールから再結晶し、塩化Ｎ−（４−（（（７−（４−エトキシフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−イル）カルボニル）アミノ）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−テトラヒドロピラニル）アンモニウム（化合物２５０）（１６．６ ｇ）を無色結晶として得た。
【０４３４】
実施例２５１（化合物２５１の製造）
Ｎ−（４−（（Ｎ−テトラヒドロチオピラン−４−イル−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（０．２ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に−１０から−２０℃でｍＣＰＢＡ（０．１ｇ）を加え、３０分間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（メタノール／トリエチルアミン／酢酸エチル）により精製し、Ｎ−（４−（（Ｎ−（１−オキソテトラヒドロチオピラン−４−イル）−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物２５１）（Ｅ，Ｚ混合物：０．１２ｇ）を無色粉末として得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.80-1.97(2H,m), 2.17(1.4H,S), 2.28(1.6H,s), 2.37-2.51(3H,m), 2.39(3H,S), 2.56-2.73(2H,m), 3.08(2H,t,J=4.7Hz), 3.15-3.28(2H,m), 3.54(0.9H,s), 3.63(1.1H,s), 4.36(2H,t,J=4.7Hz), 7.06(1H,d,J=8.4Hz), 7.23-7.34(4H,m), 7.44-7.57(6H,m), 7.64(1H,s).
IR(KBr) ν: 3279, 2946, 1651cm-1.
Anal. Calcd. for C31H34N2O3S: C,72.34; H,6.66; N,5.44.
Found: C,72.31; H,6.66; N,5.35.
【０４３５】
実施例２５２（化合物２５２の製造）
２−（４−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボン酸（０．１５ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）懸濁液に氷冷下、オキサリルクロリド（０．１５ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温で、２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶かし、１−（４−アミノベンジル）ホスホリナン−１−オキシド（０．１３ｇ）とトリエチルアミン（０．２３ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。エタノール／ヘキサンから再結晶して、２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−（（１−オキソホスホリナン−１−イル）メチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボキサミド（化合物２５２）（０．１６ｇ）を無色結晶として得た。
mp 282-283℃(dec.).
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.40-1.60(2H,m), 1.70-1.80(6H,m), 1.80-2.20(4H,m), 2.40(3H,s), 2.72(2H,t,J=6.6Hz), 2.86-2.95(2H,m), 3.16(2H,d,J=13.6Hz), 7.15-7.26(4H,m), 7.42-7.52(5H,m), 7.60(2H,d,J=8.0Hz), 7.80(1H,s).
IR(KBr) ν: 2932, 1659cm-1.
Anal. Calcd. for C31H34NO2P・0.2H2O: C,76.43; H,7.12; N,2.87.
Found: C,76.20; H,7.31; N,3.00.
【０４３６】
実施例２５３（化合物２５３の製造）
２−（４−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボン酸（０．３ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）懸濁液に氷冷下、オキサリルクロリド（０．３ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温で、２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かし、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロチオピラン−４−イル）アミノメチル）アニリン（０．２７ｇ）とトリエチルアミン（０．４５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（（Ｎ−テトラヒドロチオピラン−４−イル−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−２−（４−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボキサミド（化合物２５３）（０．４５ｇ）を無色結晶として得た。
mp 177-178℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.65-1.85(2H,m), 2.14-2.20(2H,m), 2.22(3H,s), 2.40(3H,s), 2.47-2.53(1H,m), 2.68-2.72(6H,m), 2.86-2.92(2H,m), 3.58(2H,s), 7.21-7.27(2H,m), 7.31(2H,d,J=8.4Hz), 7.42-7.52(5H,m), 7.56(2H,d,J=8.4Hz), 7.63(1H,s).
IR(KBr) ν: 2932, 1651cm-1.
Anal. Calcd. for C32H36N2OS・0.2H2O: C,76.82; H,7.33; N,5.60.
Found: C,76.89; H,7.35; N,5.64.
【０４３７】
実施例２５４（化合物２５４ａ，２５４ｂの製造）
Ｎ−（４−（（Ｎ−テトラヒドロチオピラン−４−イル−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−２−（４−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボキサミド（０．３ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に−１０から−２０℃でｍＣＰＢＡ（０．１８ｇ）を加え、１．５時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（メタノール／トリエチルアミン／酢酸エチル）により精製し、２種の粗結晶を得た。それぞれを酢酸エチル／エタノール／ヘキサンから再結晶し、（Ｅ）ｏｒ（Ｚ）−Ｎ−（４−（（Ｎ−（１−オキソテトラヒドロチオピラン−４−イル）−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−２−（４−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボキサミド（化合物２５４ａ）（７６ｍｇ）、（Ｚ）ｏｒ（Ｅ）−Ｎ−（４−（（Ｎ−（１−オキソテトラヒドロチオピラン−４−イル）−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−２−（４−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボキサミド（化合物２５４ｂ）（０．１１ｇ）を無色結晶として得た。
化合物２５４ａ:
mp 218-219℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.80-2.00(2H,m), 2.10-2.20(2H,m), 2.19(3H,s), 2.25-2.39(2H,m), 2.40(3H,S), 2.61-2.76(5H,m), 2.86-2.92(2H,m), 3.23-3.33(2H,m), 3.57(2H,s), 7.22-7.31(4H,m), 7.42-7.52(5H,m), 7.58(2H,d,J=8.4Hz), 7.66(1H,s).
Anal. Calcd. for C32H36N2O2S・0.2H2O: C,74.44; H,7.11; N,5.43.
Found: C,74.43; H,7.18; N,5.66.
化合物２５４ｂ:
mp 216-218℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.80-2.00(3H,m), 2.10-2.25(3H,m), 2.35(3H,s), 2.40(3H,S), 2.44-2.53(2H,m), 2.69-2.76(3H,m), 2.86-2.92(2H,m), 3.07-3.17(2H,m), 3.71(2H,s), 7.22-7.27(2H,m), 7.35-7.52(7H,m), 7.60(2H,d,J=8.4Hz), 7.73(1H,s).
【０４３８】
実施例２５５（化合物２５５の製造）
２−（４−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボン酸（０．３ｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、オキサリルクロリド（０．３ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温、２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶かし、４−（Ｎ−エチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル）アニリン（０．２７ｇ）とトリエチルアミン（０．４５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル）により精製し粗結晶を得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、Ｎ−（４−（（Ｎ−エチル−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル）フェニル）−２−（４−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボキサミド（化合物２５５）（０．３８ｇ）を無色結晶として得た。
mp 122-123℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.01(3H,t,J=7.1Hz), 1.62-1.72(4H,m), 2.13-2.19(2H,m), 2.40(3H,s), 2.57(2H,q,J=7.1Hz), 2.69-2.76(3H,m), 2.86-2.92(2H,m), 3.34(2H,dt,J=3.4, 10.9Hz), 3.62(2H,s), 3.97-4.04(2H,m), 7.21-7.28(3H,m), 7.35(2H,d,J=8.6Hz), 7.42-7.57(6H,m), 7.62(1H,s).
IR(KBr) ν: 2936, 1651cm-1.
Anal. Calcd. for C33H38N2O2: C,80.13; H,7.74; N,5.66.
Found: C,79.96; H,7.77; N,5.38.
【０４３９】
実施例２５６（化合物２５６の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸（０．３ｇ）のジクロロメタン（６ｍｌ）懸濁液に氷冷下、オキサリルクロリド（０．２５ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温で、１．５時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶かし、４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（ペンタン−３−イル））アミノメチル）アニリン（０．２３ｇ）とトリエチルアミン（０．４２ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アミノ）メチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキサミド（化合物２５６）（０．３４ｇ）を無色結晶として得た。
mp 136-137℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 0.94(6H,t,J=7.3Hz), 1.26-1.54(4H,m), 2.13(3H,s), 2.17-2.32(1H,m), 2.40(3H,s), 3.08(2H,t,J=5.9Hz), 3.29(2H,t,J=5.9Hz), 3.55(2H,s), 7.24-7.28(2H,m), 7.31-7.40(3H,m), 7.44-7.57(6H,m), 7.66(1H,s).
IR(KBr) ν: 2959, 2928, 1651cm-1.
Anal. Calcd. for C31H36N2OS: C,76.82; H,7.49; N,5.78.
Found: C,76.77; H,7.21; N,5.63.
【０４４０】
実施例２５７（化合物２５７の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．２５ｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、オキサリルクロリド（０．２３ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温、２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶かし、２−（Ｎ−（４−アミノベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）−１，３−プロパンジオール（０．２１ｇ）とトリエチルアミン（０．３７ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（メタノール／トリエチルアミン／酢酸エチル）により精製し、粗結晶を得た。酢酸エチル／エタノール／ヘキサンから再結晶し、Ｎ−（４−（（Ｎ−ビス（ヒドロキシメチル）メチル−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物２５７）（０．２２ｇ）を無色結晶として得た。
mp 199-201℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 2.30(3H,s), 2.39(3H,s), 2.96-3.03(1H,m), 3.08(2H,t,J=4.5Hz), 3.61-3.73(4H,m), 3.78(2H,s), 4.36(2H,t,J=4.5Hz), 7.06(1H,d,J=8.4Hz), 7.23-7.32(4H,m), 7.44-7.58(6H,m), 7.62(1H,s).
IR(KBr) ν: 3260, 2928, 1653cm-1.
Anal. Calcd. for C29H32N2O4・0.2H2O: C,73.15; H,6.86; N,5.88.
Found: C,73.20; H,6.86; N,5.91.
【０４４１】
実施例２５８（化合物２５８の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．３ｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、オキサリルクロリド（０．２８ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温、２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶かし、Ｎ−（４−アミノベンジル）サルコシンメチルエステル（０．２５ｇ）とトリエチルアミン（０．４５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、粗結晶を得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、Ｎ−（４−（（Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物２５８）（０．３８ｇ）を無色結晶として得た。
mp 135-136℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 2.39(3H,s), 2.39(3H,s), 3.08(2H,t,J=4.4Hz), 3.26(2H,s), 3.65(2H,s), 3.72(3H,s), 4.36(2H,t,J=4.4Hz), 7.06(1H,d,J=8.4Hz), 7.22-7.36(4H,m), 7.43-7.60(7H,m).
IR(KBr) ν: 3262, 2951, 1740cm-1.
Anal. Calcd. for C29H30N2O4: C,74.02; H,6.43; N,5.95.
Found: C,74.07; H,6.47; N,5.94.
【０４４２】
実施例２５９（化合物２５９の製造）
Ｎ−（４−（（Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（０．２４ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）とＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。濃縮後、１Ｎ塩酸を用いて中和、析出物をろ取した。メタノールに溶かし、ろ過後、４Ｎ塩酸−酢酸エチルを加え、溶媒を留去した。メタノール／ジエチルエーテルを用いて粉末とし、 Ｎ−（４−（（Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド塩酸塩（化合物２５９）（０．２１ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 2.34(3H,s), 2.76(3H,s), 2.99(2H,br), 3.36(2H,br), 4.02(2H,s), 4.30(2H,br), 7.06(1H,d,J=8.4Hz), 7.27(2H,d,J=7.8Hz), 7.38(1H,s), 7.48(2H,d,J=8.6Hz), 7.55-7.59(3H,m), 7.76(1H,d,J=2.2Hz), 7.82(2H,d,J=8.6Hz), 10.18(1H,s).
IR(KBr) ν: 1744cm-1.
Anal. Calcd. for C28H29ClN2O4・0.5H2O: C,66.99; H,6.02; N,5.58.
Found: C,66.93; H,5.87; N,5.11.
【０４４３】
実施例２６０（化合物２６０の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸（０．３ｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、オキサリルクロリド（０．２５ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温、２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶かし、Ｎ−（４−アミノベンジル）サルコシンメチルエステル（０．２３ｇ）とトリエチルアミン（０．４２ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、Ｎ−（４−（（Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキサミド（化合物２６０）（０．４３ｇ）を無色結晶として得た。
mp 148-150℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 2.39(3H,s), 2.40(3H,s), 3.08(2H,t,J=6.0Hz), 3.26(2H,s), 3.29(2H,t,J=6.0Hz), 3.66(2H,s), 3.72(3H,s), 7.24-7.58(11H,m), 7.67(1H,s).
IR(KBr) ν: 1738cm-1.
Anal. Calcd. for C29H30N2O3S: C,71.58; H,6.21; N,5.76.
Found: C,71.75; H,5.95; N,5.60.
【０４４４】
実施例２６１（化合物２６１の製造）
Ｎ−（４−（（Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキサミド（０．２３ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）とＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．４ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。濃縮後、１Ｎ塩酸を用いて中和、析出物をろ取し水洗した。エタノール／ヘキサンから再結晶し、Ｎ−（４−（（Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキサミド（化合物２６１）（０．１６ｇ）を無色結晶として得た。
mp 243-245℃.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 2.34(6H,br), 3.00(2H,br), 3.16(2H,br), 3.22(2H,br), 3.80(2H,br), 7.20-7.35(4H,m), 7.45-7.72(7H,m), 7.82(1H,s), 10.14(1H,s).
Anal. Calcd. for C28H28N2O3S・0.5H2O: C,69.83; H,6.07; N,5.82.
Found: C,69.62; H,5.92; N,5.58.
【０４４５】
実施例２６２（化合物２６２の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸（０．２ｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、オキサリルクロリド（０．１８ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温、２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶かし、１−（Ｎ−（４−アミノベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−プロパノ−ル（０．１５ｇ）とトリエチルアミン（０．２８ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（メタノール／トリエチルアミン／酢酸エチル）により精製し、粗結晶を得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、Ｎ−（４−（（Ｎ−３−ヒドロキシプロピル−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキサミド（化合物２６２）（０．１６ｇ）を無色結晶として得た。
mp 147-148℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.69-1.80(2H,m), 2.25(3H,s), 2.40(3H,s), 2.67(2H,t,J=5.6Hz), 3.08(2H,t,J=5.9Hz), 3.28(2H,t,J=5.9Hz), 3.53(2H,s), 3.78(2H,t,J=5.3Hz), 7.24-7.32(3H,m), 7.41-7.50(4H,m), 7.53-7.60(4H,m), 7.81(1H,s).
IR(KBr) ν: 3266, 2948, 1649cm-1.
Anal. Calcd. for C29H32N2O2S・0.3H2O: C,72.86; H,6.87; N,5.86.
Found: C,72.90; H,6.70; N,6.05.
【０４４６】
実施例２６３（化合物２６３の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．２ｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、オキサリルクロリド（０．１９ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温、２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶かし、４−（（Ｎ−３−メトキシプロピル−Ｎ−メチル）アミノメチル）アニリン（０．１６ｇ）とトリエチルアミン（０．３ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、Ｎ−（４−（（Ｎ−３−メトキシプロピル−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物２６３）（０．２８ｇ）を無色結晶として得た。
mp 121-123℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.75-1.84(2H,m), 2.19(3H,s), 2.40(3H,s), 2.45(2H,t,J=7.3Hz), 3.09(2H,t,J=4.6Hz), 3.33(3H,s), 3.43(2H,t,J=6.6Hz), 3.47(2H,s), 4.37(2H,t,J=4.6Hz), 7.06(1H,d,J=8.2Hz), 7.23-7.33(4H,m), 7.44-7.56(7H,m).
IR(KBr) ν: 2934, 1653cm-1.
Anal. Calcd. for C30H34N2O3: C,76.57; H,7.28; N,5.95.
Found: C,76.41; H,7.24; N,6.02.
【０４４７】
実施例２６４（化合物２６４の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸（０．１５ｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、オキサリルクロリド（０．１５ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温、２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶かし、４−（（Ｎ−３−メトキシプロピル−Ｎ−メチル）アミノメチル）アニリン（０．１２ｇ）とトリエチルアミン（０．２１ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、Ｎ−（４−（（Ｎ−３−メトキシプロピル−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキサミド（化合物２６４）（０．１８ｇ）を無色結晶として得た。
mp 128-129℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.70-1.87(2H,m), 2.19(3H,s), 2.40(3H,s), 2.45(2H,t,J=8.4Hz), 3.08(2H,t,J=5.6Hz), 3.29(2H,t,J=5.6Hz), 3.33(3H,s), 3.43(2H,t,J=6.4Hz), 3.47(2H,s), 7.24-7.33(3H,m), 7.40-7.58(8H,m), 7.68(1H,s).
IR(KBr) ν: 2924, 1651cm-1.
Anal. Calcd. for C30H34N2O2S: C,74.04; H,7.04; N,5.76.
Found: C,73.80; H,6.95; N,5.87.
【０４４８】
実施例２６５（化合物２６５の製造）
２−（４−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボン酸（０．２ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）懸濁液に氷冷下、オキサリルクロリド（０．１９ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温で、２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶かし、（４−アミノフェニル）−（２−ピリジル）メタノ−ル（０．１５ｇ）とトリエチルアミン（０．３ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ（２−ピリジル）メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボキサミド（化合物２６５）（０．３０ｇ）を無色結晶として得た。
mp 195-196℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 2.12-2.18(2H,m), 2.39(3H,s), 2.71(2H,t,J=6.2Hz), 2.85-2.91(2H,m), 5.31(1H,d,J=3.8Hz), 5.75(1H,d,J=3.8Hz), 7.12-7.26(4H,m), 7.35-7.67(11H,m), 8.57(1H,d,J=5.4Hz).
IR(KBr) ν: 2930, 1651cm-1.
Anal. Calcd. for C31H28N2O2・0.2H2O: C,80.21; H,6.17; N,6.04.
Found: C,80.15; H,6.05; N,6.13.
【０４４９】
実施例２６６（化合物２６６の製造）
２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ（２−ピリジル）メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボキサミド（０．２ｇ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶かし、氷冷下、ｍＣＰＢＡ（０．１４ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（メタノール／トリエチルアミン／酢酸エチル）により精製し、粗結晶を得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ（１−オキシドピリジン−２−イル）メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボキサミド（化合物２６６）（０．１２ｇ）を無色結晶として得た。
mp 127-128℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 2.14-2.20(2H,m), 2.40(3H,s), 2.73(2H,t,J=6.4Hz), 2.87-2.92(2H,m), 6.07(1H,s), 6.40(1H,br), 6.93-6.98(1H,m), 7.22-7.28(4H,m), 7.43-7.53(7H,m), 7.67(2H,d,J=8.8Hz), 7.75(1H,s), 8.24-8.28(1H,m).
IR(KBr) ν: 2928, 1651cm-1.
Anal. Calcd. for C31H28N2O3・0.5H2O: C,76.68; H,6.02; N,5.77.
Found: C,76.59; H,6.00; N,5.65.
【０４５０】
実施例２６７（化合物２６７の製造）
Ｎ−（４−（ピペリジン−２−イルカルボニル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（０．２ｇ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶かし、炭酸水素ナトリウム（０．０５ｇ）、よう化メチル（０．１ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温、一晩撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、粗結晶を得た。エタノール／酢酸エチルから再結晶し、よう化Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（（７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボニル）アミノ）ベンゾイル）ピペリジニウム（化合物２６７）（０．１６ｇ）を無色粉末として得た。
mp 236-237℃(dec.).
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.75-2.10(4H,m), 2.15-2.38(2H,m), 2.38(3H,s), 3.07(2H,t,J=4.6Hz), 3.43(3H,s), 3.53(3H,s), 3.62-3.68(1H,m), 4.34(2H,t,J=4.6Hz), 4.68(1H,br), 6.41-6.45(1H,m), 7.03(1H,d,J=8.4Hz), 7.22(2H,d,J=8.0Hz), 7.43-7.52(4H,m), 7.73(1H,d,J=2.2Hz), 7.95(2H,d,J=9.2Hz), 8.34(2H,d,J=8.8Hz), 8.59(1H,s).
IR(KBr) ν: 2955, 1674cm-1.
Anal. Calcd. for C32H35IN2O3・0.5H2O: C,60.86; H,5.75; N,4.44.
Found: C,60.89; H,5.49; N,4.52.
【０４５１】
実施例２６８（化合物２６８の製造）
２−メチル−６−（４−メチルフェニル）キノリン−３−カルボン酸（１２０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８８ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、室温で１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（１２５ｍｇ）を加え１時間撹拌した。反応系に１−（４−アミノベンジル）ホスホリナン−１−オキシド（１０９ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．１ｍｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液を加え、さらに３日間撹拌した。減圧下濃縮後水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：２）で分離精製し、さらに再結晶（エタノール／酢酸エチル）によって、淡黄色の結晶として２−メチル−６−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（ペンタメチレンホスホリルメチルフェニル）キノリン−３−カルボキサミド（化合物２６８）（１１６．１ｍｇ）を得た。
m.p. 273-275 ℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.01-1.84 (10H, m), 2.44 (3H, s), 2.90 (3H, s), 3.04 (2H, d, J=12.6 Hz), 7.17-7.25 (2H, m), 7.32 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.61 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.69 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.99-8.13 (3H, m), 8.30 (1H,
s), 9.44 (1H, br s).
IR (KBr) 3024, 1664, 1601, 1539, 1516, 1319, 1159, 847, 816 cm-1
元素分析 C30H31N2O2P・0.3H2O
Calcd. C, 73.84 ; H, 6.53 ; N, 5.74 ; P, 6.35:
Found. C, 73.67 ; H, 6.58 ; N, 5.67 ; P, 6.27.
【０４５２】
実施例２６９（化合物２６９の製造）
窒素雰囲気下、（Ｅ）−３−［５−（４−イソプロピルフェニル）チオフェン−２−イル］アクリル酸（１３０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．０７ｍｌ）を加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、０℃で１−（４−アミノベンジル）ホスホリナン−１−オキシド（１１７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１５ｍｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：４）及び、再結晶（エタノール／酢酸エチル）によって精製し、黄色の結晶として（Ｅ）−３−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル］−Ｎ−（ペンタエチレンホスホリルメチルフェニル）アクリルアミド（化合物２６９）（６０．５ｍｇ）を得た。
m.p. 295 ℃(dec.)
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ1.28 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.51-2.10 (10H, m), 2.89-3.00 (1H, m), 3.15 (2H, d, J=13.2 Hz), 6.48 (1H, d, J=15.0 Hz), 7.15-7.33 (6H, m), 7.50-7.62 (4H, m), 7.82 (1H, d, J=15.0 Hz), 8.37-8.59 (1H, m).
IR (KBr) 3057, 1672, 1618, 1543, 1510, 1412, 1356, 1327, 1250, 1232, 1165, 960, 852, 829, 793 cm-1
元素分析 C28H32NO2SP
Calcd. C, 70.41 ; H, 6.75 ; N, 2.93 :
Found. C, 70.06 ; H, 6.82 ; N, 2.98.
【０４５３】
実施例２７０（化合物２７０の製造）
窒素雰囲気下、（Ｅ）−３−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チオフェン−２−イル］アクリル酸（１２０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．０６ｍｌ）及びＤＭＦ１滴を加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、０℃で１−（４−アミノベンジル）ホスホリナン−１−オキシド（１０４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１２ｍｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：４）及び再結晶（エタノール）によって精製し、黄色の結晶として（Ｅ）−Ｎ−（４−ペンタメチレンホスホリルメチルフェニル）−３−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チオフェン−２−イル］アクリルアミド（化合物２７０）（８２．１ｍｇ）を得た。
m.p. >300 ℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.35 (9H, s), 1.50-2.22 (10H, m), 3.15 (2H, d, J=13.2 Hz), 6.53 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.12-7.30 (4H, m), 7.42 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.49-7.60 (4H, m), 7.82 (1H, d, J=15.4 Hz), 8.79-8.98 (1H, m).
IR (KBr) 3238, 1672, 1618, 1543, 1514, 1358, 1252, 1167, 852, 793 cm-1
元素分析 C29H34NO2SP
Calcd. C, 70.85 ; H, 6.97 ; N, 2.85 ; P, 6.30 :
Found. C, 70.61 ; H, 6.90 ; N, 2.89 ; P, 6.17.
【０４５４】
実施例２７１（化合物２７１の製造）
窒素雰囲気下、２−（４−メチルフェニル）ベンゾフラン−５−カルボン酸（１３０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．０７ｍｌ）及びＤＭＦ１滴を加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、０℃で１−（４−アミノベンジル）ホスホリナン−１−オキシド（１２６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１５ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、生じた結晶を再結晶（エタノール）によって精製し、無色の結晶として２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−ペンタメチレンホスホリルメチルフェニル）ベンゾフラン−５−カルボキサミド（化合物２７１）（１３４．６ｍｇ）を得た。
m.p. 297-296 ℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.42-2.16 (10H, m), 2.42 (3H, s), 3.17 (2H, d, J=13.2 Hz), 7.04 (1H, s), 7.24-7.33 (4H, m), 7.58 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.67 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.76-7.85 (3H, m), 8.14 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.15-8.19 (1H, m).
IR (KBr) 3390, 2929, 1657, 1524, 1323, 1230, 1161, 1132, 849, 824, 800, 760 cm-1
元素分析 C28H28NO3P
Calcd. C, 73.51 ; H, 6.17 ; N, 3.06 :
Found. C, 73.45 ; H, 5.89 ; N, 2.83.
【０４５５】
実施例２７２（化合物２７２の製造）
２−（４−メチルフェニル）ベンゾフラン−６−カルボン酸（１３０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．０７ｍｌ）及びジメチルホルムアミドを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、０℃で１−（４−アミノベンジル）ホスホリナン−１−オキシド（１２６ｍｇ）、およびトリエチルアミン（０．１５ｍｌ)を加え、室温で２０時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、減圧下濃縮し、残渣を再結晶（エタノール）によって精製し、淡黄色の結晶として２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−ペンタメチレンホスホリルメチルフェニル）ベンゾフラン−６−カルボキサミド（化合物２７２）（１４９．９ｍｇ）を得た。
m.p. >300 ℃
IR (KBr) 3224, 1651, 1535, 1512, 1323, 1165, 845,. 820 cm-1
元素分析 C28H28NO3P
Calcd. C, 73.51 ; H, 6.17 ; N, 3.06 :
Found. C, 73.50 ; H, 6.17 ; N, 2.92.
【０４５６】
実施例２７３（化合物２７３の製造）
７−（４−メチルスルホニルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（１００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．０５ｍｌ）及びＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、０℃で４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］アニリン（７１ｍｇ）、およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ)を加え、室温で１６時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：３）で分離精製し、さらに再結晶（エタノール）によって、無色の結晶として７−（４−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物２７３）（１２３ｍｇ）を得た。
m.p. 233-235 ℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.62-1.82 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.56-2.73 (1H, m), 3.04-3.15 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.31-3.43 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.99-4.09 (2H, m), 4.39 (2H, t, J=4.5 Hz), 7.12 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.24-7.35 (3H, m), 7.46-7.60 (5H, m), 7.74 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.00 (2H, d, J=8.6 Hz).
IR (KBr) 3292, 1645, 1524, 1308, 1144 cm-1
元素分析 C31H34N2O5S
Calcd. C, 68.11 ; H, 6.27 ; N, 5.12 ; S, 5.87:
Found. C, 67.94 ; H, 6.40 ; N, 5.09 ; S, 5.90.
【０４５７】
実施例２７４（化合物２７４の製造）
窒素雰囲気下、（Ｅ）−３−［５−（４−イソプロピルフェニル）チオフェン−２−イル］アクリル酸（１３０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．０７ｍｌ）及びＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、０℃で４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］アニリン（１１６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１５ｍｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：４）及び、再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、黄色の結晶として（Ｅ）−３−［５−（４−イソプロピルフェニル）チオフェン−２−イル］−Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］アクリルアミド（化合物２７４）（１６２．９ｍｇ）を得た。
m.p. 187-189 ℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ1.27 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.54-1.84 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.72 (1H, m), 2.84-3.01 (1H, m), 3.30-3.44 (2H, m), 3.56 (2H, s), 3.97-4.10 (2H, m), 6.31 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.19-7.35 (7H, m), 7.49-7.61 (4H, m), 7.84 (1H, d, J=15.4 Hz).
IR (KBr) 3315, 1664, 1606, 1535, 1512, 1408, 1335, 1169, 829, 804 cm-1
元素分析 C29H34N2O2S
Calcd. C, 73.38 ; H, 7.22 ; N, 5.90 ; S, 6.76 :
Found. C, 73.12 ; H, 7.34 ; N, 5.88 ; S, 6.83.
【０４５８】
実施例２７５（化合物２７５の製造）
７−（４−メチルチオフェニル）−Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（１１０ｍｇ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（４８ｍｇ）のメタノール／水（４０／１５ｍｌ）混合溶液を室温で２日間撹拌した。減圧下濃縮後、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：１）及び再結晶（エタノール／酢酸エチル）で精製し、無色の結晶として７−（４−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物２７５）（１５．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.52-1.83 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.52-2.74 (1H, m), 2.77 (3H, s), 3.10 (2H, t, J=4.4 Hz), 3.29-3.43 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.98-4.10 (2H, m), 4.39 (2H, t, J=4.4 Hz), 7.11 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.23-7.35 (3H, m), 7.44-7.63 (5H, m), 7.71 (4H, s).
IR (KBr) 3327, 1649, 1515, 1410, 1315, 1240, 1038, 822 cm-1
【０４５９】
実施例２７６（化合物２７６の製造）
窒素雰囲気下、（Ｅ）−３−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チオフェン−２−イル］アクリル酸（１３０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．０６ｍｌ）及びＤＭＦ１滴を加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、０℃で４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］アニリン（１０９ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１３ｍｌ）を加え、室温で６日間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：４）及び再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、黄色の結晶として（Ｅ）−３−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チオフェン−２−イル］−Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］アクリルアミド（化合物２７６）（１０７．３ｍｇ）を得た。
m.p. 216-220 ℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.35 (9H, s), 1.50-1.86 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.51-2.76 (1H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.99-4.10 (2H, m), 6.32 (1H, d, J=14.8 Hz), 7.21-7.35 (5H, m), 7.43 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.51-7.61 (4H, m), 7.84 (1H, d, J=14.8 Hz).
IR (KBr) 3320, 1666, 1606, 1535, 1335, 831 cm-1
元素分析 C30H36N2O2S・0.1H2O
Calcd. C, 73.46 ; H, 7.44 ; N, 5.71 :
Found. C, 73.41 ; H, 7.41 ; N, 5.83.
【０４６０】
実施例２７７（化合物２７７の製造）
窒素雰囲気下、２−（４−メチルフェニル）ベンゾフラン−５−カルボン酸（２００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．１ｍｌ）及びＤＭＦ１滴を加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、０℃で４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］アニリン（１９２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２２ｍｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、生じた結晶を再結晶（エタノール）によって精製し、無色の結晶として２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル）フェニル］ベンゾフラン−５−カルボキサミド（化合物２７７）（２９５．８ｍｇ）を得た。
m.p. 233-236 ℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ1.62-1.83 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.57-2.72 (1H, m), 3.32-3.44 (2H, m), 3.59 (2H, s), 3.99-4.09 (2H, m), 7.03 (1H, s), 7.31-7.36 (4H, m), 7.56-7.64 (3H, m), 7.76-7.82 (3H, m), 7.87 (1H, s), 8.11 (1H, d, J=1.4 Hz).
IR (KBr) 3388, 2943, 1647, 1597, 1525, 1408, 1319, 1148, 794 cm-1
元素分析 C29H30N2O3
Calcd. C, 76.63 ; H, 6.65 ; N, 6.16 :
Found. C, 76.61 ; H, 6.47 ; N, 6.00.
【０４６１】
実施例２７８（化合物２７８の製造）
２−（４−メチルフェニル）ベンゾフラン−６−カルボン酸（２００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．１ｍｌ）及びＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、０℃で４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］アニリン（１９２ｍｇ）、およびトリエチルアミン（０．２２ｍｌ)を加え、室温で４時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：４→１：２→２：１）及び再結晶（エタノール）によって精製し、淡黄色の結晶として２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］ベンゾフラン−６−カルボキサミド（化合物２７８）（２８０ｍｇ）を得た。
m.p. 224-227 ℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.41-1.82 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.56-2.74 (1H, m), 3.32-3.44 (2H, m), 3.59 (2H, s), 3.98-4.12 (2H, m), 7.02 (1H, s), 7.25-7.37 (4H, m), 7.61-7.66 (3H, m), 7.72-7.81 (3H, m), 7.92 (1H, s), 8.07 (1H, s).
IR (KBr) 3304, 1647, 1520, 1313, 822 cm-1
元素分析 C29H30N2O3
Calcd. C, 76.63 ; H, 6.65 ; N, 6.16 :
Found. C, 76.79 ; H, 6.39 ; N, 6.13
【０４６２】
実施例２７９（化合物２７９の製造）
（Ｅ）−３−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル］−Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］アクリルアミド（１００ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、室温でヨウ化メチル（０．５ｍｌ）を加え２日間撹拌した。減圧下濃縮後、残渣にアセトニトリルを加え、生じた結晶をろ過によって集め、黄色の結晶としてヨウ化 Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［４−［［（Ｅ）−３−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル］−２−プロペノイル］アミノ］ベンジル］−４−テトラヒドロピラニルアンモニウム（化合物２７９）（１０１．１ｍｇ）を得た。
m.p. 212-216 ℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ1.74-1.99 (2H, m), 2.09-2.22 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.87 (6H, br s), 3.24-3.42 (2H, m), 3.48-3.66 (1H, m), 4.00-4.11 (2H, m), 4.46 (2H, s), 6.58 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.27 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.44-7.58 (4H, m), 7.61 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.76 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 10.43 (1H, s).
IR (KBr) 3165, 1675, 1606, 1525, 1155, 814 cm-1
元素分析 C28H33N2O2SI・0.5H2O
Calcd. C, 56.28 ; H, 5.74 ; N, 4.69 :
Found. C, 56.04 ; H, 5.71 ; N, 4.71.
【０４６３】
実施例２８０（化合物２８０の製造）
（Ｅ）−Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］−３−［５−（４−イソプロピルフェニル）チオフェン−２−イル］アクリルアミド（８０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、室温でヨウ化メチル（０．０４ｍｌ）を加え、３日間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣にアセトニトリルを加えて生じた結晶をろ過によって集め、黄色の結晶としてヨウ化 Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［４−［［（Ｅ）−３−［５−（４−イソプロピルフェニル）チオフェン−２−イル］−２−プロペノイル］アミノ］ベンジル］−４−テトラヒドロピラニルアンモニウム（化合物２８０）（７６．９ｍｇ）を得た。
m.p. 217-220 ℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ1.23 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.72-2.01 (2H, m), 2.08-2.23 (2H, m), 2.79-3.01 (1H, m), 2.87 (6H, s), 3.25-3.44 (2H, m), 3.49-3.68 (1H, m), 3.99-4.12 (2H, m), 4.46 (2H, s), 6.58 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.33 (2H, d J=8.5 Hz), 7.44-7.57 (4H, m), 7.63 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.76 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 10.42 (1H, s).
IR (KBr) 3298, 1654, 1608, 1527, 1452, 1417, 1323, 1252, 1163, 843, 802 cm-1
元素分析 C30H37N2O2SI
Calcd. C, 58.44 ; H, 6.05 ; N, 4.54 :
Found. C, 58.24 ; H, 5.83 ; N, 4.27.
【０４６４】
実施例２８１（化合物２８１の製造）
２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル）フェニル］ベンゾフラン−５−カルボキサミド（１２０ｍｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、室温でヨウ化メチル（０．０４ｍｌ）を加え、２４時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣にエタノールを加えて生じた結晶をろ過によって集め、黄色の結晶としてヨウ化 Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［４−［［２−（４−メチルフェニル）ベンゾフラン−５−カルボニル］アミノ］ベンジル］−４−テトラヒドロピラニルアンモニウム（化合物２８１）（１４２．１ｍｇ）を得た。
m.p. 208-212 ℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ1.71-2.01 (2H, m), 2.12-2.23 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.89 (6H, s), 3.10-3.43 (2H, m), 3.48-3.69 (1H, m), 4.03-4.15 (2H, m), 4.48 (2H, s), 7.36 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.53-7.59 (3H, m), 7.77 (1H, d J=8.4 Hz), 7.85-7.99 (5H, m), 8.29 (1H, d, J=1.8 Hz), 10.52 (1H, s).
IR (KBr) 3277, 1643, 1595, 1525, 1468, 1416, 1325, 842, 820, 789, 762 cm-1
元素分析 C30H33N2O3I・1.0H2O
Calcd. C, 58.64 ; H, 5.74 ; N, 4.56 :
Found. C, 58.98 ; H, 5.62 ; N, 4.55.
【０４６５】
実施例２８２（化合物２８２の製造）
７−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．１３ｍｌ）及びＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、０℃で４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］アニリン（１１６ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ)を加え、室温で４時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：４）及び再結晶（エタノール／ジエチルエーテル）によって精製し、淡黄色の結晶として７−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキサミド（化合物２８２）（１２８．５ｍｇ）を得た。
m.p.162-164 ℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.61-1.83 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.72 (1H, m), 3.05-3.10 (2H, m), 3.26-3.44 (4H, m), 3.57 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.96-4.09 (2H, m), 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.35-7.43 (2H, m), 7.48-7.57 (6H, m), 7.68 (1H, br s).
IR (KBr) 3332, 1647, 1515, 1248, 818 cm-1
元素分析 C31H34N2O3S
Calcd. C, 72.34 ; H, 6.66 ; N, 5.44 :
Found. C, 72.25 ; H, 6.67 ; N, 5.43.
【０４６６】
実施例２８３（化合物２８３の製造）
７−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸（２００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．３０ｍｌ）及びＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、０℃で４−［Ｎ−（４，４−エチレンジオキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチルアミノメチル］アニリン（０．２０ｇ）およびトリエチルアミン（０．３ｍｌ)を加え、室温で４時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣の固体を再結晶（アセトン／ジエチルエーテル）によって精製し、淡黄色の結晶としてＮ−［４−［Ｎ−（４，４−エチレンジオキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチルアミノメチル］フェニル］−７−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキサミド（化合物２８３）（２２６．４ｍｇ）を得た。
m.p. 198-201 ℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.45-1.91 (8H, m), 2.21 (3H, s), 2.44-2.65 (1H, m), 3.03-3.10 (2H, m), 3.26-3.31 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.95 (4H, s), 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.37-7.43 (2H, m), 7.46-7.60 (6H, m), 7.68 (1H, br s).
IR (KBr) 3359, 1651, 1514, 1252, 1103, 1030, 926, 830 cm-1
元素分析 C34H38N2O4S・0.3H2O
Calcd. C, 70.88 ; H, 6.75 ; N, 4.86 :
Found. C, 70.86 ; H, 6.70 ; N, 4.77.
【０４６７】
実施例２８４（化合物２８４の製造）
Ｎ−［４−［Ｎ−（４，４−エチレンジオキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチルアミノメチル］フェニル］−７−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキサミド（１３０ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に室温で６Ｎ塩酸（１ｍｌ）を加え、６６時間撹拌した。反応系に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで洗浄した。減圧下濃縮し、生じた固体を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、淡黄色の結晶として７−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）アミノメチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキサミド（化合物２８４）（７８．３ｍｇ）を得た。
m.p. 133-139 ℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.74-2.19 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.30-2.59 (4H, m), 2.81-2.97 (1H, m), 3.04-3.10 (2H, m), 3.26-3.32 (2H, m), 3.60 (2H, s), 3.86 (3H, s), 6.98 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.38-7.43 (2H, m), 7.48-7.58 (6H, m), 7.71 (1H, br s).
IR (KBr) 3273, 1711, 1651, 1605, 1515, 1408, 1317, 1248, 1180, 820 cm-1
元素分析 C32H34N2O3S・0.2H2O
Calcd. C, 72.48 ; H, 6.54 ; N, 5.28 :
Found. C, 72.33 ; H, 6.42 ; N, 5.13.
【０４６８】
実施例２８５（化合物２８５の製造）
７−（４−モルホリノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１１ｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、室温で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（０．１６ｇ）を加え１時間撹拌した。反応系に４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］アニリン（１３５ｍｇ）、及びトリエチルアミン（０．１１ｍｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を加え、１８時間撹拌した。減圧下濃縮した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：２）で精製し、黄色の結晶としてＮ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］−７−（４−モルホリノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキサミド（化合物２８５）（１１３．９ｍｇ）を得た。
m.p. 255-259 ℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.63-1.84 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.76 (1H, m), 3.02-3.10 (2H, m), 3.19-3.46 (8H, m), 3.58 (2H, s), 3.85-3.93 (4H, m), 3.98-4.10 (2H, m), 6.99 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.37-7.45 (2H, m), 7.49-7.58 (6H, m), 7.67 (1H, br s).
IR (KBr) 3288, 1653, 1606, 1522, 1232, 1119, 928, 816 cm-1
元素分析 C34H39N3O3S・0.5H2O
Calcd. C, 70.56 ; H, 6.97 ; N, 7.26 :
Found. C, 70.43 ; H, 6.83 ; N, 7.22.
【０４６９】
実施例２８６（化合物２８６の製造）
７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．０８ｍｌ）及びＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、０℃で４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］アニリン（１１２ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍｌ)を加え、室温で１８時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：３）及び再結晶（エタノール）によって精製し、無色の結晶として７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキサミド（化合物２８６）（１８３．２ｍｇ）を得た。
m.p. 193-194 ℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.52-1.83 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.54-2.72 (1H, m), 3.04-3.10 (2H, m), 3.23-3.44 (4H, m), 3.57 (2H, s), 3.98-4.09 (2H, m), 6.01 (2H, s), 6.88 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.01-7.07 (2H, m), 7.29-7.38 (4H, m), 7.46-7.58 (4H, m), 7.68 (1H, br s).
IR (KBr) 3334, 1647, 1506, 1475, 1408, 1313, 1232, 1041, 818 cm-1
元素分析 C31H32N2O4S
Calcd. C, 70.43 ; H, 6.10 ; N, 5.30 :
Found. C, 70.28 ; H, 5.94 ; N, 5.14.
【０４７０】
実施例２８７（化合物２８７の製造）
７−（４−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（２００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．１１ｍｌ）およびＤＭＦ１滴を加え１時間撹拌した。減圧下濃縮した後、残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、０℃で４−［Ｎ−（４，４−エチレンジオキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチルアミノメチル］アニリン（０．１９ｇ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に加え、室温で１６時間撹拌した。反応系に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：３）および再結晶（酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル）で精製し、無色の結晶として７−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［４−［Ｎ−（４，４−エチレンジオキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチルアミノメチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物２８７）（１１９．１ｍｇ）を得た。さらに母液を濃縮し粗生成物（９１．５ｍｇ）を得た。
m.p. 172-174 ℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.44 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.51-1.88 (8H, m), 2.20 (3H, s), 2.44-2.64 (1H, m), 3.08 (2H, t, J=4.6 Hz), 3.56 (2H, s), 3.95 (4H, s), 4.08 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.36 (2H, t, J=4.6 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.40-7.56 (8H, m).
IR (KBr) 3350, 1651, 1515, 1493, 1242, 1101, 922, 829, 802 cm-1
元素分析 C35H40N2O5
Calcd. C, 73.92 ; H, 7.09 ; N, 4.93 :
Found. C, 73.82 ; H, 7.01 ; N, 4.90.
【０４７１】
実施例２８８（化合物２８８の製造）
７−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［４−［Ｎ−（４，４−エチレンジオキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチルアミノメチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（１５１．５ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に室温で３Ｎ塩酸（２ｍｌ）を加え、２２時間撹拌した。反応系に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し得られた、無色の固体を再結晶（酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル）によって精製し、無色の結晶として７−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）アミノメチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物２８８）（１０３．５ｍｇ）を得た。
m.p. 146-148 ℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.44 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.80-2.19 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.29-2.59 (4H, m), 2.83-2.98 (1H, m), 3.04-3.12 (2H, m), 3.61 (2H, s), 4.08 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.34-4.39 (2H, m), 6.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.41-7.57 (8H, m).
IR (KBr) 3329, 1709, 1645, 1518, 1495, 1242, 825 cm-1
元素分析 C33H36N2O4・0.25H2O
Calcd. C, 74.91 ; H, 6.95 ; N, 5.29 :
Found. C, 74.68 ; H, 6.92 ; N, 5.28.
【０４７２】
実施例２８９（化合物２８９の合成）
４−［１−（４−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボン酸（２００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．０８ｍｌ）及びＤＭＦ１滴を加え１時間撹拌した。減圧下濃縮した後、残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、０℃で４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］アニリン（１１４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に加えた。室温で３時間撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：３）及び再結晶（エタノール）で精製し、無色の結晶として４−［１−（４−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボキサミド（化合物２８９）（２０３．５ｍｇ）を得た。
m.p. 175-176 ℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.66-1.81 (4H, m), 1.83-1.92 (4H, m), 2.04-2.17 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.26-2.43 (3H, m), 2.45 (3H, s), 2.65-2.71 (2H, m), 2.76-2.86 (2H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.87-4.10 (4H, m), 6.97-7.13 (3H, m), 7.29-7.37 (5H, m), 7.55 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.58 (1H, s), 7.68 (2H, d, J=8.2 Hz).
IR (KBr) 3346, 1647, 1518, 1344, 1159, 926, 725, 546 cm-1
元素分析 C37H45N3O4S
Calcd. C, 70.78 ; H, 7.22 ; N, 6.69 :
Found. C, 70.71 ; H, 7.14 ; N, 6.46.
【０４７３】
実施例２９０（化合物２９０の製造）
7−（5−メチル−2−チエニル）−２，3−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−4−カルボン酸（340ｍｇ）をTHF （3．4ｍｌ）に溶解し、室温撹拌下、オキサリルクロライド（0．198ｍｌ）、DMF（一滴）を加え、室温にて２時間撹拌した。減圧下溶媒を除去し、得られた残渣のTHF溶液（5．1ｍｌ）を、４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−4−イル）アミノメチル］アニリン（308ｍｇ）、トリエチルアミン（0．473ｍｌ）の THF溶液（5．1ｍｌ）中に、氷冷撹拌下滴下し、室温にて13時間撹拌した。反応液を水中に加え、 酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／エタノール＝2／1）にて精製し、ヘキサン/酢酸エチルにて再結晶し、Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−4−イル）アミノメチル］フェニル］−7−（5−メチル−2−チエニル）−2，3−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−4−カルボキサミド（化合物２９０）（20ｍｇ）を得た。
ｍ.p. 129−130℃
1H−NMR（200MHz，CDCl3）δ1.50−1.82（4H，m），2.21（3H，s），2.31（3H，s），2.65（1H，m），3.08（2H，t，J=4.6Hz），3.37（2H，dt，J=11.2, 3.2Hz），3.58（2H，s），4.04（2H，m），4.37（2H，t，J=4.6Hz），6.92（1H，d，J=5.2Hz），7.04（1H，d，J=5.2Hz），7.18−7.52（7H，m），7.51−7.56（2H，m）
IR（KBr）3294，1653，1597，1514，1498，1456，1406，1315，1248，733ｃｍ-1
【０４７４】
実施例２９１（化合物２９１の製造）
7−（3−チエニル）−2，3−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−4−カルボン酸（240ｍｇ）をTHF（10ｍｌ）に溶解し、室温撹拌下、オキサリルクロライド（0．15ｍｌ）、DMF（一滴）を加え、室温にて1.5時間撹拌した。減圧下溶媒を除去し、得られた残渣のTHF溶液（6ｍｌ）を、４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−4−イル）アミノメチル］アニリン（247ｍｇ）、トリエチルアミン（0．35ｍｌ）の THF溶液（10ｍｌ）中に、氷冷撹拌下滴下し、室温にて14時間撹拌した。反応液を水中に加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／エタノール＝2／1）にて精製し、 ヘキサン／酢酸エチルにて再結晶し、Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−4−イル）アミノメチル］フェニル］−7−（3−チエニル）−2，3−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−4−カルボキサミド(化合物２９１）(180ｍｇ）を得た。
m.p. 194−195℃
1H−NMR（200MHz，CDCl3）δ1.60−1.84（4H，m），2.22（3H，s），2.69（1H，m），3.09（2H，t，J=4.6Hz）, 3.36(2H, dt, J=11.2, 2.6Hz）, 3.60(2H, s）, 4.04(2H, m）, 4.34(2H, t, J=4.6Hz）, 7.03(1H, d, J=8.4Hz）, 7.25−7.42(7H, m）, 7.47(1H, dd, J=8.4, 2.2Hz）, 7.54(1H, s）, 7.58(1H, s）, 7.67(1H, s）
IR（KBr）3306，1645，1604，1514，1496，1456，1408，1321，1230，781cｍ-1
元素分析 C28H30N2O3S
Calcd. Ｃ，70.86；Ｈ，6.37；Ｎ，5.90：
Found．Ｃ，70.74；Ｈ，6.16；Ｎ，5.92
【０４７５】
実施例２９２（化合物２９２の製造）
7−（4−メチル−2−チエニル）−2，3−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−4−カルボン酸（250ｍｇ）をTHF 10ｍｌに溶解し、室温撹拌下、オキサリルクロライド（0．145ｍｌ）、DMF（一滴）を加え、室温にて２時間撹拌した。減圧下溶媒を除去し、得られた残渣の塩化メチレン溶液（10ｍｌ）を、４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−4−イル）アミノメチル］アニリン（250ｍｇ）、トリエチルアミン（0．35ｍｌ）の THF溶液（5ｍｌ）中に、氷冷撹拌下滴下し、室温にて13時間撹拌した。反応液を水中に加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／エタノール＝2／1）にて精製し、ヘキサン／酢酸エチルにて再結晶し、Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−4−イル）アミノメチル］フェニル］−7−（4−メチル−2−チエニル）−2，3−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−4−カルボキサミド（化合物２９２）（185ｍｇ）を得た。
m.p. 147−148℃
1H−NMR（200MHz，CDCl3）δ1.60−1.80（4H，m），2.21（3H，s），2.31（3H，s），2.64（1H，m），3.06（2H，t，J=4.2Hz），3.37（2H，dt，J=11.4，2.8Hz），3.57（2H，s），4.04（2H，m），4.33（2H，t，J=4.2Hz），6.82（1H，d，J=1.2Hz），6.99（1H，d，J=8.4Hz），7.04（1H，d，J=1.2Hz），7.19（1H，s），7.41−7.57（5H，m），7.67（1H，s）
IR（KBr）3292, 1653, 1597, 1514, 1456, 1406, 1315, 1246, 733cm-1
元素分析 C29H32N2O3S・0.5H2O
Calcd. Ｃ，69.99；Ｈ，6.68；Ｎ，5.63：
Found．Ｃ，69.85；Ｈ，6.43；Ｎ，5.68
【０４７６】
実施例２９３（化合物２９３の製造）
７−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（137mg）をＴＨＦ（5.0ml）に溶かし、ＤＭＦ（１滴）、オキサリルクロリド（0.085ml）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下、除去し、残渣をＴＨＦ（5.0ml）に溶かした。この溶液にＴＨＦ（5.0ml）に溶かした４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］アニリン（117mg）及びトリエチルアミン（0.135ml）を加え、室温で１時間撹拌した。水（50ml）を加え、酢酸エチル（100ml及び50ml）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下、除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、さらに、再結晶を行い、７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸アミド（化合物２９３）（149mg、64%）を淡黄色針状結晶として得た。
mp 177-178 ℃.
IR (KBr) 3351, 2938, 1649, 1632, 1595, 1518, 1491, 1412, 1316, 1219, 829cm-1.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.69-1.77 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.60-2.70 (1H, m), 3.09 (2H, t, J=4.2Hz), 3.37 (2H, td, J=11.1, 2.9Hz), 3.58 (2H, s), 4.04 (2H, d, J=10.6Hz), 4.37 (2H, t, J=4.7Hz), 7.04-7.16 (3H, m), 7.29-7.56 (8H, m).
Anal. Calcd. for C30H31FN2O3; C, 74.05, H, 6.42, N, 5.76.
Found; C, 73.90, H, 6.35, N, 5.53.
【０４７７】
実施例２９４（化合物２９４の製造）
６−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸(0.36 g, 1.28 mmol) のジクロロメタン (5 ml) 懸濁液に０℃にてシュウ酸クロリド (0.33 ml, 3.84 mmol) とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド (1 滴) を加え室温にて１時間撹拌した。溶媒を留去しテトラヒドロフラン (3 ml) 溶液とし、この溶液にアニリン (0.31 g, 1.41 mmol) とトリエチルアミン (0.54 ml, 3.84 mmol) のテトラヒドロフラン (2 ml) 溶液を滴下し３時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粉末をヘキサンで洗浄し、６−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボキサミド（化合物２９４）(0.45 g, 72%) を淡黄色粉末として得た。
融点２００℃。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.32-7.36 (3H, m), 7.21-7.28 (4H, m), 7.07 (1H, d, J=8.2), 6.92-6.99 (4H, m), 3.50-3.66 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.20 (2H, s), 2.86-3.00 (2H, m), 2.20-2.37 (1H, m), 2.03 (3H, s), 1.78 (3H, s), 1.08-1.46 (4H, m).
Anal. Calcd for C30H32N2O2S・0.25H2O: C; 73.66, H; 6.70, N; 5.73.
Found: C; 73.84, H; 6.60, N; 5.84.
【０４７８】
実施例２９５（化合物２９５の製造）
６−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸 (226 mg, 0.785 mmol) のテトラヒドロフラン懸濁液 (7 ml) にオキザリルクロリド (0.21 ml, 2.35 mmol) とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (1 滴)を加え、室温にて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、テトラヒドロフラン溶液 (5 ml) とし、この溶液に（Ｅ）−４−（（Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチル）アミノメチル）アニリン (202 mg, 0.864 mmol) とトリエチルアミン (0.33 ml, 2.35 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (2 ml) を滴下し、１５時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：エタノール（２：１）溶出部より（Ｅ）−Ｎ−（４−（（Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチル）アミノ）メチル）フェニル−６−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボキサミド（化合物２９５）(160 mg, 41%) を得、酢酸エチル／ヘキサンより再結晶し、融点１４９℃の黄色結晶を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.73 (1H, br s), 7.42-7.58 (6H, m), 7.22-7.38 (5H, m), 3.81 (2H, d, J=0.8), 3.59 (2H, s), 3.55-3.68 (1H, m), 2.42-2.61 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.21 (3H, s), 1.86-2.20 (4H, m), 1.23-1.57 (4H, m).
Anal. Calcd for C31H34N2O4S・1.25H2O: C; 71.44, H; 7.06, N; 5.37.
Found: C; 71.12, H; 6.53, N;5.51.
【０４７９】
実施例２９６（化合物２９６の製造）
６−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸 (204 mg, 0.708 mmol) のテトラヒドロフラン懸濁液 (6 ml) にオキザリルクロリド (0.19 ml) とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (1 滴)を加え、室温にて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、テトラヒドロフラン溶液 (5 ml) とし、この溶液に４−（（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル）アミノメチル）アニリン(153 mg, 0.802 mmol) とトリエチルアミン (0.30 ml) のテトラヒドロフラン溶液 (2 ml) を滴下し、１５時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：エタノール（２：１）溶出部よりＮ−（４−（Ｎ−（４−メトキシエチル）−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル−６−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボキサミド（化合物２９６）(170 mg, 52%) を得、酢酸エチル/ヘキサンより再結晶し、融点１０１℃の黄色結晶を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.67 (1H, br s), 7.41-7.57 (6H, m), 7.20-7.38 (5H, m), 3.82 (2H, t, J=0.8), 3.56 (2H, s), 3.53 (2H, t, J=5.8), 3.35 (3H, s), 2.61 (2H, t, J=5.8), 2.40 (3H, s), 2.28 (3H, s).
Anal. Calcd for C28H30N2O2S・0.25H2O: C; 72.62, H; 6.64, N; 6.05.
Found: C; 72.43, H; 6.39, N; 6.36.
【０４８０】
実施例２９７（化合物２９７の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸 (292 mg, 0.987 mmol) のテトラヒドロフラン懸濁液 (10 ml) に０℃にてオキザリルクロリド (0.26 ml) とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (１滴)を加え、室温にて１．５時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフラン溶液 (8 ml) とし、この溶液に、４−（（Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−Ｎ−メチル）アミノメチル）アニリン (233 mg, 0.987 mmol)とトリエチルアミン (0.42 ml) のテトラヒドロフラン溶液 (2 ml) を０℃にて滴下し、室温にて１７時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部よりＮ−（４−（Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキサミド（化合物２９７）(408 mg, 80%) を得、アセトン／エタノールより再結晶し、融点１２４℃の無色結晶を得た。
1H-NMR (CDCl3) d: 7.89 (1H, br s), 7.38-7.58 (7H, m), 7.22-7.30 (4H, m),4.14 (2H, q, J=7.4), 3.48 (2H, s), 3.25 (2H, dt, J=5.4,1.4) 3.05 (2H, t, J=5.4), 2.74 (2H, t, J=6.8), 2.51 (2H, t, J=6.8), 2.39 (3H, s), 2.19 (3H, s), 1.25 (3H, t, J=7.4).
Anal. Calcd for C31H34N2O3S: C; 72.34, H; 6.66, N; 5.44.
Found: C; 72.32, H; 6.43, N; 5.45.
【０４８１】
実施例２９８（化合物２９８の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸 (222 mg, 0.750 mmol) のテトラヒドロフラン懸濁液 (7 ml) に０℃にてオキザリルクロリド (0.26 ml, 2.97 mmol) とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (１滴) を加え、室温にて２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフラン溶液 (5 ml) とし、この溶液に、２−［（４−アミノベンジル）（メチル）アミノ］エタノール (149 mg, 0.825 mmol) とトリエチルアミン (0.31 ml, 2.25 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (2 ml) を０℃にて滴下し、室温にて３日撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン（５：１：０．６）溶出部よりＮ−（４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキサミド（化合物２９８） (310 mg, 90%) を得た。融点１３８℃。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.62 (2H, t, J=5.2 Hz), 3.07 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.28 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.58(2H, s), 3.64 (2H, t, J=5.2 Hz), 7.23-7.32 (4H, m), 7.40-7.59 (7H, m), 7.74 (1H, br s).
【０４８２】
実施例２９９（化合物２９９の製造）
6-(4-メチルフェニル)-2-ピリジンアクリル酸(160mg, 0.67mmol)をDMF(5ml)に懸濁し0℃で1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(99mg, 0.73mmol)、4-[N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノメチル]アニリン(162mg, 0.74mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(192mg, 1.00mmol)、トリエチルアミン(0.28ml, 2.01mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(10mg)を順に加えて室温で17時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し残留物に酢酸エチル(40ml)を加え水(5ml, 3ml×2)、飽和重曹水(3ml×3)、飽和食塩水(3ml)で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル15g, 酢酸エチル/メタノール=9/1)に付した。目的画分を減圧濃縮してN-[4-[N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノメチル]フェニル]-6-(4-メチルフェニル)-2-ピリジンアクリルアミド（化合物２９９）(259mg, 0.59mmol, 88%)を得た。
IR (KBr): 1667, 1634, 1601, 1537, 1514 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.55-1.85 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.55-2.75 (1H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.95-4.10 (2H, m), 7.20-7.50 (5H, m), 7.45-7.85 (6H, m), 7.98 (2H, d, J=8.2Hz).
【０４８３】
実施例３００（化合物３００の製造）
7-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸をDMF(5ml)に溶解し1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(67mg, 0.50mmol)、4-[N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノメチル]アニリン(109mg, 0.49mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(130mg, 0.68mmol)、トリエチルアミン(0.189ml, 1.36mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(3mg)を加えて室温で18時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し酢酸エチル(60m)を加えて水(5ml×3)、飽和重曹水(3ml×3)、飽和食塩水(5ml)で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル15g, 酢酸エチル)に付した。目的画分を減圧濃縮し酢酸エチルを加え不溶物を濾取した。不溶物を酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥して7-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-N-[4-[N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノメチル]フェニル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボキサミド（化合物３００）(187mg, 0.36mmol, 81%)を得た。
IR (KBr): 1653, 1597, 1514 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.55-1.85 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.80 (1H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.95-4.15 (2H, m), 4.30-4.45 (2H, m), 6.01 (2H, s), 6.88 (1H, d, J=8.6Hz), 6.95-7.10 (3H, m), 7.20-7.65 (7H, m).
【０４８４】
実施例３０１（化合物３０１の製造）
7-モルホリノ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸(200mg, 0.73mmol)をDMF(6ml)に溶解し0℃で1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(108mg, 0.80mmol)、4-[N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノメチル]アニリン(176mg, 0.80mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(209mg, 1.09mmol)、トリエチルアミン(0.304ml, 2.18mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(3mg)を加えて室温で13時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し残留物に酢酸エチル(40ml)を加え水(5ml×3)、飽和重曹水(5ml×3)、飽和食塩水(5ml)で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル15g, 酢酸エチル/メタノール=1/0→9/1)に付した。目的画分を減圧濃縮しジエチルエーテルを加え不溶物を濾取した。不溶物をジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥してN-[4-[N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノメチル]フェニル]-7-モルホリノ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボキサミド（化合物３０１）(248mg, 0.52mmol, 71%)を得た。
IR (KBr): 1655, 1597, 1507 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.5-1.85 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.75 (1H, m), 3.0-3.15 (6H, m), 3.3-3.45 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.8-3.9 (4H, m), 3.95-4.1 (2H, m), 4.29 (2H, t, J=4.7Hz), 6.8-7.0 (3H, m), 7.15-7.35 (3H,m), 7.5-7.6 (2H+1H(amide-H), m).
【０４８５】
実施例３０２（化合物３０２の製造）
7-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸(140mg, 0.50 mmol)をDMF(6ml)に溶解し0℃で1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(74mg, 0.55mmol)、4-[N-(2-ピリミジニル)アミノメチル]アニリン(100mg, 0.50mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(144mg, 0.75mmol)を加えて室温で22時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し残留物に酢酸エチル(40ml)を加え水(5ml)、飽和重曹水(5ml×3)、飽和食塩水(5ml)で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、約3mlまで減圧濃縮し析出した不溶物を濾取した。不溶物を酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥してN-[4-[N-(2-ピリミジニル)アミノメチル]フェニル]-7-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボキサミド（化合物３０２）(129mg, 0.28mmol, 56%)を得た。
IR (KBr): 1647, 1591, 1518 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.34 (3H, s), 2.9-3.05 (2H, m), 4.2-4.35 (2H, m), 4.46 (2H, d, J=6.6Hz), 6.57 (1H, t, J=4.8Hz), 7.04 (1H, d, J=8.4Hz), 7.2-7.35 (5H, m), 7.5-7.75 (7H, m), 8.27 (2H, d, J=4.8Hz), 9.91 (1H, s).
【０４８６】
実施例３０３（化合物３０３の製造）
7-(2-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸(180mg, 0.66mmol)、4-[N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノメチル]アニリン(160mg, 0.73mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(98mg, 0.73mmol)、DMF(10ml)の混合物に0℃で1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(190mg, 0.99mmol)、トリエチルアミン(0.276ml, 1.98mmol)を加えて室温で24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し酢酸エチル(40m)を加えて飽和重曹水(5ml×3)、飽和食塩水(5ml)で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル15g, 酢酸エチル)に付した。目的画分を減圧濃縮し酢酸エチルを加え不溶物を濾取した。不溶物を酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥して7-(2-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-N-[4-[N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノメチル]フェニル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボキサミド（化合物３０３）(217mg, 0.46 mmol, 69%)を得た。
IR (KBr): 1647, 1628, 1611, 1595, 1522 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.35-1.8 (4H, m), 2.10 (3H, s), 2.4-2.7 (1H, m), 2.9-3.1 (2H, m), 3.15-3.4 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.8-4.0 (2H, m), 4.25-4.45 (2H, m), 4.42 (3H, s), 7.16 (1H, d, J=8.4Hz), 7.26 (2H, d, J=8.4Hz), 7.40 (1H, s), 7.66 (2H, d, J=8.4Hz), 7.92 (1H, dd, J=1.9, 8.4Hz), 8.19 (1H, d, J=1.9Hz).
【０４８７】
実施例３０４（化合物３０４の製造）
7-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸(69mg, 0.25mmol)、4-[N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノメチル]アニリン(61mg, 0.28mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(38mg, 0.28mmol)、DMF(4ml)の混合物に0℃で1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(97mg, 0.51mmol)、トリエチルアミン(0.106ml, 0.76mmol)を加えて室温で2日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し酢酸エチルを加えて飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル10g, 酢酸エチル)に付した。目的画分を減圧濃縮し酢酸エチルを加え不溶物を濾取した。不溶物を酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥して7-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-N-[4-[N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノメチル]フェニル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボキサミド（化合物３０４）(84mg, 0.18mmol, 70%)を得た。
IR (KBr): 1649, 1630, 1597, 1518 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.35-1.8 (4H, m), 2.10 (3H, s), 2.45-2.7 (1H, m), 2.95-3.1 (2H, m), 3.15-3.4 (2H, m), 3.51 (2H, s), 3.8-4.0 (2H, m), 4.20 (3H, s), 4.3-4.45 (2H, m), 7.22 (1H, d, J=8.4Hz), 7.26 (2H, d, J=8.6Hz), 7.35 (1H, s), 7.64 (2H, d, J=8.6Hz), 7.76 (1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 7.99 (1H, d, J=2.2Hz).
【０４８８】
実施例３０５（化合物３０５の製造）
１−メチル−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸塩酸塩（386mg）をＤＭＦ（12.0ml）に溶解し、塩化チオニル（0.26ml）を加え、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下、留去し、残査をジクロロメタン（10.0ml）に溶解した。４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］アニリン（310mg）とトリエチルアミン（0.82ml）をジクロロメタン（4.0ml）に溶解し、先に調製した酸クロリド溶液を０℃で滴下した。混合物を０℃で１０分間撹拌した後、室温で２２時間撹拌した。反応混合物に水（100ml）を加え、ジクロロメタン（100mlエ2）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下、留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（75g、酢酸エチル：エタノール＝９：１）で精製し、さらにエタノールから再結晶を行うことにより１−メチル−７−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸アミド（化合物３０５）（250mg、43%）を得た。
mp 178-181℃.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.64-1.76 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.66 (1H, septet, J=5.3Hz), 2.96 (2H, t, J=4.4Hz), 3.09 (3H, s), 3.30-3.43 (2H + 2H, m), 3.58 (2H, s), 4.01-4.06 (2H, m), 6.88 (1H, d, J=8.6Hz), 7.23 (2H, d, J=8.0Hz), 7.30 (2H, d, J=8.4Hz), 7.42, (1H, s), 7.461 (2H, d, J=8.2Hz), 7.466 (1H, dd, J=8.3, 2.3Hz), 7.535 (2H, d, J=8.4Hz), 7.539 (1H, d, J=2.6Hz), 7.58 (1H, s).
IR (KBr) 3337, 2949, 2851, 1653, 1516, 1501, 1341, 1304, 1238, 818, 521 cm-1.
Anal. Calcd. for C32H27N3O2: C, 77.54; H, 7.52; N, 8.48.
Found: C, 77.51; H, 7.43; N, 8.44.
【０４８９】
実施例３０６（化合物３０６の製造）
４−エトキシフェニルボロン酸（252mg）と７−ブロモ−１−メチル−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸アミド（613mg）を水：エタノール：トルエン（１：１：１０、18.0ml）に溶解し、炭酸カリウム（420mg）を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で３０分間撹拌し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（59mg）を加え、アルゴン雰囲気下で１７時間加熱還流をした。反応混合物を酢酸エチル（200ml）で希釈し、水（50ml）及び飽和食塩水（50ml）でそれぞれ洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下、留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（75g、酢酸エチル：エタノール＝9：１）で精製し、さらにエタノールから再結晶を行うことにより７−（４−エトキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸アミド（化合物３０６）（230mg、35%）を得た。
mp 150.5-152℃.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.44 (3H, t, J=7.0Hz), 1.64-1.77 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.57-2.72 (1H, m), 2.96 (2H, t, J=4.5Hz), 3.08 (3H, s), 3.31-3.43 (2H + 2H, m), 3.57 (2H, s), 4.01-4.09 (2H, m), 4.07 (2H, q, J=7.0Hz), 6.88 (1H, d, J=8.4Hz), 6.95 (2H, d, J=8.8Hz), 7.30 (2H, d, J=8.6Hz), 7.40-7.55 (1H + 1H + 1H + 1H, concealed under 7.45 and 7.53), 7.47 (2H, d, J=9.0Hz), 7.53 (2H, d, J=8.8Hz).
IR (KBr) 3372, 2955, 2847, 1680, 1605, 1595, 1518, 1503, 1314, 1240, 1194, 812 cm-1.
Anal. Calcd. for C33H39N3O30.5H2O: C, 74.13; H, 7.54; N, 7.86.
Found: C, 74.34; H, 7.31; N, 7.96.
【０４９０】
実施例３０７（化合物３０７の製造）
４−エチルフェニルボロン酸（227mg）と７−ブロモ−１−メチル−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸アミド（611mg）を水：エタノール：トルエン（１：１：１０、18.0ml）に溶解し、炭酸カリウム（418mg）を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で３０分間撹拌し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（59mg）を加え、アルゴン雰囲気下で１７時間加熱還流をした。反応混合物を酢酸エチル（200ml）で希釈し、水（50ml）及び飽和食塩水（50ml）でそれぞれ洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下、留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（75g、酢酸エチル：エタノール＝9：１）で精製し、さらにエタノールから再結晶を行うことにより７−（４−エチルフェニル）−１−メチル−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸アミド（化合物３０７）（252mg、39%）を得た。
mp 164-165℃.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J=7.6Hz), 1.66-1.76 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.54-2.70 (1H, m), 2.69 (2H, q, J=7.7Hz), 2.96 (2H, t, J=4.7Hz), 3.09 (3H, s), 3.29-3.43 (4H, m), 3.57 (2H, s), 4.01-4.06 (2H, m), 6.89 (1H, d, J=8.6Hz), 7.26 (2H, d, J=8.4Hz), 7.30 (2H, d, J=8.8Hz), 7.40 (1H, s), 7.48 (1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 7.49 (2H, d, J=9.2Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8Hz), 7.55 (1H, d, J=2.2Hz), 1H was concealed under 7.40-7.56.
IR (KBr) 3364, 2946, 2851, 1653, 1514, 1341, 1304, 1233, 1188, 824, 575, 519 cm-1.
Anal. Calcd. for C33H39N3O2: C, 77.76; H, 7.71; N, 8.24.
Found: C, 77.81; H, 7.64; N, 8.27.
【０４９１】
実施例３０８（化合物３０８の製造）
４−トリフルオロフェニルボロン酸（190mg）と７−ブロモ−１−メチル−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸アミド（403mg）を水：エタノール：トルエン（１：１：１０、18.0ml）に溶解し、炭酸カリウム（276mg）を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で３０分間撹拌し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（39mg）を加え、アルゴン雰囲気下で１７時間加熱還流をした。反応混合物を酢酸エチル（200ml）で希釈し、水（50ml）及び飽和食塩水（50ml）でそれぞれ洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下、留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（75g、酢酸エチル：エタノール＝9：１）で精製し、さらにエタノールから再結晶を行うことにより１−メチル−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸アミド（化合物３０８）（177mg、39%）を得た。
mp 187.5-188.5℃
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.69-1.77 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.57-2.72 (1H, m), 2.98 (2H, t, J=4.6Hz), 3.12 (3H, s), 3.37 (2H, td, J=11.2, 3.3Hz), 3.38 (2H, t, J=4.7Hz), 3.57 (2H, s), 4.01-4.06 (2H, m), 6.91 (1H, d, J=8.4Hz), 7.30 (2H, d, J=8.4Hz), 7.42 (1H, s), 7.49 (1H, dd, J=8.4, 2.2Hz), 7.54 (2H, d, J=8.4Hz), 7.55 (1H, s), 7.58 (1H, d, J=2.2Hz), 7.66 (4H, s).
IR (KBr) 2949, 2847, 1651, 1603, 1516, 1325, 1163, 1115, 1073, 847, 812cm-1.
Anal. Calcd. for C32H33F3N3O2: C, 69.93; H, 6.24; N, 7.65.
Found: C, 69.66; H, 6.20; N, 7.71.
【０４９２】
実施例３０９（化合物３０９の製造）
４−（４−モルホリノ）フェニルボロン酸（208mg）と７−ブロモ−１−メチル−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸アミド（406mg）を水：エタノール：トルエン（１：１：１０、18.0ml）に溶解し、炭酸カリウム（278mg）を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で３０分間撹拌し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（39mg）を加え、アルゴン雰囲気下で１７時間加熱還流をした。反応混合物を酢酸エチル（200ml）で希釈し、水（50ml）及び飽和食塩水（50ml）でそれぞれ洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下、留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（75g、酢酸エチル：エタノール＝9：１）で精製し、さらにエタノールから再結晶を行うことにより１−メチル−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−７−［４−（４−モルホリノ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸アミド（化合物３０９）（247mg、52%）を得た。
mp 209-211℃.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.64-1.77 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.57-2.75 (1H, m), 2.96 (2H, t, J=5.2Hz), 3.09 (3H, s), 3.20 (2H, t, J=4.8Hz), 3.18-3.22 (2H, m), 3.33-3.43 (4H, m), 3.58 (2H, s), 3.89 (4H, t, J=4.8Hz), 4.01-4.06 (2H, m), 6.88 (1H, d, J=8.4Hz), 6.97 (2H, d, J=8.8Hz), 7.30 (2H,d, J=8.8Hz), 7.41-7.56 (8H, m).
IR (KBr) 2953, 2847, 1653, 1607, 1514, 1505, 1311, 1232, 1119, 926, 814,735cm-1.
Anal. Calcd. for C35H42N4O5: C, 74.18; H, 7.47; N, 9.89.
Found: C, 74.17; H, 7.39; N, 9.98
【０４９３】
参考例１８７
ｐ−ニトロベンジルアミン塩酸塩（３．７７ｇ）、４Ｈ−テトラヒドロピラン−４−オン（２ｇ）、トリエチルアミン（２．８ｍｌ）を１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（５．９２ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。氷冷下、アセトアルデヒド（１．５ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（５．９２ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、Ｎ−（４−ニトロベンジル）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチルアミン（４．０ｇ）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.01(3H,t,J=6.9Hz), 1.52-1.73(4H,m), 2.59(2H,q,J=6.9Hz), 2.68-2.83(1H,m), 3.34(2H,dt,J=3.6, 11.2Hz), 3.73(2H,s), 3.99-4.06(2H,m), 7.54(2H,d,J=9.0Hz), 8.16(2H,d,J=9.0Hz).
IR(neat) ν: 2951, 2841, 1599, 1520cm-1.
【０４９４】
参考例１８８
Ｎ−（４−ニトロベンジル）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチルアミン（４．０ｇ）を酢酸（１００ｍｌ）に溶かし、還元鉄（４．２ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、析出物をろ去した。ろ液を水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（メタノール／トリエチルアミン／酢酸エチル）により精製し、４−（Ｎ−エチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル）アニリン（２．３ｇ）を赤色オイルとして得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.00(3H,t,J=7.1Hz), 1.52-1.70(4H,m), 2.54(2H,q,J=7.1Hz), 2.66-2.82(1H,m), 3.26-3.39(2H,m), 3.52(2H,s), 3.59(2H,br), 3.95-4.04(2H,m), 6.64(2H,d,J=8.5Hz), 7.12(2H,d,J=8.5Hz).
【０４９５】
参考例１８９
ｐ−ニトロベンズアルデヒド（５ｇ）、２−アミノ−１，３−プロパンジオール（３．０ｇ）を１，２−ジクロロエタン（７５ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（９．８ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３．５時間撹拌した。氷冷下、３７％ホルマリン（３ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（９．８ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。水を加え、濃縮後、水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和、食塩で飽和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル）により精製し、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノ）−１，３−プロパンジオール（３．０ｇ）を淡黄色結晶として得た。
mp 65-66℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 2.31(3H,s), 2.93-3.06(1H,m), 3.64-3.80(4H,m), 3.92(2H,s), 7.49(2H,d,J=8.8Hz), 8.20(2H,d,J=8.8Hz).
IR(KBr)ν: 3349, 2942, 2884, 1520cm-1.
Anal. Calcd. for C11H16N2O4: C,54.99; H,6.71; N,11.66.
Found: C,55.14; H,6.61; N,11.55.
【０４９６】
参考例１９０
２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノ）−１，３−プロパンジオール（２．９ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶かし、５％パラジウム炭素（０．１５ｇ）を用いて、室温で２時間接触還元した。触媒をろ去後、ろ液の溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（メタノール／トリエチルアミン／酢酸エチル）により精製し、２−（Ｎ−（４−アミノベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）−１，３−プロパンジオール（０．６ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3) 2.26(3H,s), 2.37(2H,br), 2.91-2.99(1H,m), 3.55-3.73(6H,m), 6.65(2H,d,J=8.4Hz), 7.08(2H,d,J=8.4Hz).
IR(KBr)ν: 3347, 2942, 2880, 1615cm-1.
Anal. Calcd. for C11H18N2O2・0.1H2O: C,62.30; H,8.65; N,13.21.
Found: C,62.37; H,8.79; N,13.24.
【０４９７】
参考例１９１
ｐ−ニトロベンズアルデヒド（５ｇ）、サルコシンメチルエステル塩酸塩（４．６ｇ）、トリエチルアミン（４．６ｍｌ）を１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（９．８ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。水を加え、濃縮後、水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、Ｎ−（４−ニトロベンジル）サルコシンメチルエステル（６．３ｇ）を無色オイルとして得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3) 2.39(3H,m), 3.33(2H,s), 3.73(3H,s), 3.80(2H,s), 7.55(2H,d,J=8.8Hz), 8.19(2H,d,J=8.8Hz). IR(neat) ν: 2951, 2847, 1748cm-1.
【０４９８】
参考例１９２
Ｎ−（４−ニトロベンジル）サルコシンメチルエステル（５．９６ｇ）を酢酸（１００ｍｌ）に溶かし、還元鉄（７ｇ）を少量ずつ加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、析出物をろ去した。ろ液を水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、Ｎ−（４−アミノベンジル）サルコシンメチルエステル（３．０ｇ）を赤色オイルとして得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3) 2.36(3H,m), 3.22(2H,s), 3.55(2H,s), 3.65(2H,br), 3.70(3H,s), 6.65(2H,d,J=8.6Hz), 7.11(2H,d,J=8.6Hz).
IR(neat) ν:3364, 2949, 1744cm-1.
【０４９９】
参考例１９３
ｐ−ニトロベンズアルデヒド（５ｇ）、３−メトキシプロピルアミン（３．１ｇ）を１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）に溶かし、氷冷下、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（９．８ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。氷冷下、３７％ホルマリン（３ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（９．８ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。水を加え、濃縮後、水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、１Ｎ塩酸で逆抽出した。水層を酢酸エチルで洗浄後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンジルアミン（５．６ｇ）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.72-1.85(2H,m), 2.20(3H,s), 2.47(2H,t,J=7.3Hz), 3.33(3H,s), 3.43(2H,t,J=6.4Hz), 3.58(2H,s), 7.50(2H,d,J=9.0Hz), 8.18(2H,d,J=9.0Hz).
IR(neat) ν: 2805, 1605, 1520cm-1.
【０５００】
参考例１９４
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンジルアミン（５．５ｇ）を酢酸（７０ｍｌ）に溶かし、還元鉄（６．４ｇ）を少量ずつ加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、析出物をろ去した。ろ液を水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、４−（（Ｎ−３−メトキシプロピル−Ｎ−メチル）アミノメチル）アニリン（４．４ｇ）を赤色オイルとして得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.71-1.85(2H,m), 2.16(3H,s), 2.42(2H,t,J=7.4Hz), 3.32(3H,s), 3.37(2H,s), 3.41(2H,t,J=6.6Hz), 3.61(2H,br), 6.64(2H,d,J=8.4Hz), 7.08(2H,d,J=8.4Hz).
IR(neat) ν: 2946, 2795, 1615cm-1.
【０５０１】
参考例１９５
７−（４−メチルフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５−オン（１ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶かし、氷冷下、水素化ほう素ナトリウム（０．３ｇ）を加えた。室温で３０分間撹拌し、水を加え濃縮した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後、濃縮した。残渣をビス（２−メトキシエチル）エーテル（２０ｍｌ）に溶かし、塩酸（５ｍｌ）を加え、７５℃、１時間加熱撹拌した。水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去した。析出した７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン（０．７８ｇ）をヘキサンを用いてろ取、無色結晶として得た。
mp 98-100℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 2.38(3H,s), 2.65-2.74(2H,m), 4.27(2H,t,J=4.9Hz), 6.01(1H,dt,J=11.7, 4.4Hz), 6.39(1H,d,J=11.7Hz), 7.01(1H,d,J=8.0Hz), 7.23(2H,d,J=8.2Hz), 7.31-7.38(2H,m), 7.45(2H,d,J=8.0Hz).
IR(KBr) ν: 3025, 1491cm-1.
Anal. Calcd. for C17H16O: C,86.41; H,6.82.
Found: C,86.17; H,6.61.
【０５０２】
参考例１９６
氷冷下、ジメチルホルムアミド（０．２ｍｌ）に塩化スルフリル（０．１７ｍｌ）を滴下し、窒素雰囲気下、室温で10分間撹拌した。７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン（０．３ｇ）を加え、窒素雰囲気下、９０℃、３時間加熱した。氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去し、７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−スルホニルクロリド（０．３６ｇ）を淡黄色結晶として得た。
mp 162-166℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 2.40(3H,s), 3.27(2H,t,J=4.7Hz), 4.41(2H,t,J=4.7Hz), 7.11(1H,d,J=9.6Hz), 7.26(2H,d,J=8.2Hz), 7.44(2H,d,J=8.2Hz), 7.57-7.62(2H,m), 7.70(1H,s).
IR(KBr) ν: 3027, 1634, 1493cm-1.
Anal. Calcd. for C17H15ClO3S: C,60.98; H,4.52.
Found: C,61.14; H,4.26.
【０５０３】
参考例１９７
アルゴン雰囲気下、（Ｅ）−３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）アクリル酸エチル（１．００ｇ）、４−イソプロピルフェニルホウ酸（０．８６ｇ）及び炭酸カリウム（１．１２ｇ）のトルエン／エタノール／水（４０／４／４ｍｌ）混合溶液を、室温で１時間撹拌した。反応系にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１４ｇ）を加え１８時間加熱還流した。室温まで冷却後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：９）で分離精製し、淡黄色の結晶として（Ｅ）−３−［５−（４−イソプロピルフェニル）チオフェン−２−イル］アクリル酸メチル（０．８３ｇ）を得た。
m.p. 117-119 ℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.27 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.94-3.00 (1H, m), 3.80 (3H, s), 6.22 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.24-7.28 (4H, m), 7.54 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.76 (1H, d, J=15.8 Hz).
IR (KBr) 1718, 1622, 1436, 1306, 1230, 1203, 1165, 806 cm-1
元素分析 C17H18O2S
Calcd. C, 71.30 ; H, 6.33 ; S, 11.20 :
Found. C, 71.22 ; H, 6.33 ; S, 11.23.
【０５０４】
参考例１９８
（Ｅ）−３−［５−（４−イソプロピルフェニル）チオフェン−２−イル］アクリル酸メチル（０．７５ｍｇ）のＴＨＦ／エタノール（１０／１０ｍｌ）混合溶液に、室温で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ）を加え、２０時間撹拌した。減圧下濃縮後、残渣に１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して生じた結晶をろ過によって集め、淡黄色の結晶として（Ｅ）−３−［５−（４−イソプロピルフェニル）チオフェン−２−イル］アクリル酸（６３９．７ｍｇ）を得た。
m.p. 216-219 ℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.28 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.86-3.01 (1H, m), 6.22 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.23-7.33 (4H, m), 7.56 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.85 (1H, d, J=15.7 Hz).
IR (KBr) 2966, 1668, 1608, 1414, 1302, 1263, 1228, 804 cm-1
元素分析 C16H16O2S
Calcd. C, 70.56 ; H, 5.92 ; S, 11.77 :
Found. C, 70.23 ; H, 5.94 ; S, 11.62.
【０５０５】
参考例１９９
アルゴン雰囲気下、（Ｅ）−３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）アクリル酸メチル（０．２３ｇ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホウ酸（０．３ｇ）及び炭酸カリウム（０．２６ｇ）のトルエン／エタノール／水（２０／２／２ｍｌ）混合物を、室温で１時間撹拌した。反応系にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３２ｍｇ）を加え、１８時間加熱還流した。室温まで冷却後、有機層に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：９）で分離精製し、淡黄色の結晶として（Ｅ）−３−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チオフェン−２−イル］アクリル酸メチル（２４０ｍｇ）を得た。この化合物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.34 (9H, s), 3.80 (3H, s), 6.22 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.21-7.30 (2H, m), 7.42 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.76 (1H, d, J=15.8 Hz).
IR (KBr) 1716, 1622, 1436, 1302, 1232, 1207, 1165, 972, 806 cm-1
【０５０６】
参考例２００
（Ｅ）−３−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チオフェン−２−イル］アクリル酸メチル（１９０ｍｇ）のＴＨＦ／エタノール（１５／１５ｍｌ）混合溶液に、室温で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ）を加え１８時間撹拌した。反応系に１Ｎ塩酸（５ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をヘキサンで洗浄し、黄色の結晶として（Ｅ）−３−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チオフェン−２−イル］アクリル酸（１４９．７ｍｇ）を得た。この化合物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。
1H-NMR (200MHz, CDCl) δ 1.35 (9H, s), 6.22 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.20-7.29 (2H, m), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.85 (1H, d, J=15.6 Hz).
IR (KBr) 2962, 1678, 1612, 1414, 1302, 1232, 806 cm-1
【０５０７】
参考例２０１
４’−メチルアセトフェノン（１０．０ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に室温で塩酸ヒドロキシアミン（７．７７ｇ）及び酢酸ナトリウム（９．６３ｇ）の水溶液（５０ｍｌ）を加え、２４時間加熱還流した。冷却後濃縮し、１Ｎ塩酸（１５０ｍｌ）を加えた。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：３）で分離精製し、無色の結晶として４’−メチルアセトフェノンオキシム（１０．８９ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ2.28 (3H, s), 2.37 (3H, s), 7.19 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.55-8.69 (1H, m).
【０５０８】
参考例２０２
４’−メチルアセトフェノンオキシム（１０．４６ｇ）のＤＭＦ（２５０ｍｌ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％，３．０８ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応系に４−フルオロベンズアルデヒド（９．５７ｇ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）を加え５日間撹拌した。反応系に１Ｎ塩酸（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：５）で分離精製し無色の結晶として４−（４’−メチル−α−メチルベンジリデンアミノオキシ）ベンズアルデヒド（１１．２３ｇ）を得た。
m.p. 96-98 ℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ2.41 (3H, s), 2.47 (3H, s), 7.25 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 9.93 (1H, s).
IR (KBr) 1699, 1597, 1576, 1498, 1232, 1207, 1149, 916, 820 cm-1
元素分析 C16H15NO2
Calcd. C, 75.87 ; H, 5.97 ; N, 5.53 :
Found. C, 75.73 ; H, 6.04 ; N, 5.48.
【０５０９】
参考例２０３
４−（４’−メチル−α−メチルベンジリデンアミノオキシ）ベンズアルデヒド（５．０ｇ）の１Ｎ塩酸／酢酸（８０ｍｌ）溶液を１００−１１０℃で２４時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：９）で分離精製し、無色の結晶として２−（４−メチルフェニル）ベンゾフラン−５−アルデヒド（１．５０ｇ）を得た。
m.p. 162-164 ℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.41 (3H, s), 7.06 (1H, s), 7.28 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.77 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.84 (1H, dd, J=8.4, 1.8 Hz), 8.11 (1H, d, J=1.8 Hz), 10.06 (1H, s).
IR (KBr) 1697, 1292, 1271, 824, 798 cm-1
元素分析 C16H12O2
Calcd. C, 81.34 ; H, 5.12 :
Found. C, 81.21 ; H, 5.11.
【０５１０】
参考例２０４
２−（４−メチルフェニル）ベンゾフラン−５−カルボアルデヒド（５００ｍｇ）及び１−メチルシクロヘキセン（１．２ｍｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に室温で亜塩素酸ナトリウム（８０％，１．５ｇ）及びリン酸二水素ナトリウム（１．５ｇ）の水溶液（９ｍｌ）を加え、３時間撹拌した。反応系に１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をジエチルエーテルで洗浄し、無色の結晶として２−（４−メチルフェニル）ベンゾフラン−５−カルボン酸（３９５ｍｇ）を得た。
m.p. 279-283 ℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.38 (3H, s), 7.34 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.48 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.84 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.92 (1H, dd, J=8.8, 1.2 Hz), 8.26 (1H, d, J=1.2 Hz).
IR (KBr) 2989, 1689, 1416, 1291, 768 cm-1
元素分析 C16H12O3
Calcd. C, 76.18 ; H, 4.79 :
Found. C, 76.11 ; H, 4.74.
【０５１１】
参考例２０５
バニリン酸エチル（２．５０ｇ）及びトリエチルアミン（３．６ｍｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．６ｍｌ）を加え１．５時間撹拌した。反応系を水（１５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１５）で分離精製し、黄色の油状物として３−メトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸エチル（３．９６ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.99 (3H, s), 4.41 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.28 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.67-7.72 (2H, m).
IR (neat) 1726, 1606, 1502, 1466, 1427, 1292, 1246, 1207, 1142, 1109, 1030, 833, 768, 617 cm-1
【０５１２】
参考例２０６
３−メトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸エチル（３．９５ｇ）、４−メチルフェニルアセチレン（１．５４ｇ）及びトリエチルアミン（５．０ｍｌ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液にビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（０．２５ｇ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：９）及び再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、淡黄色の結晶として３−メトキシ−４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］安息香酸エチル（２．０２ｇ）を得た。
m.p. 71-73 ℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.37 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.39 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.16 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.47 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.53 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.57 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.63 (1H, dd, J=8.0, 1.6 Hz).
IR (KBr) 1711, 1410, 1294, 1236, 1099, 1036, 812, 762 cm-1
元素分析 C19H18O3
Calcd. C, 77.53 ; H, 6.16 :
Found. C, 77.48 ; H, 6.01.
【０５１３】
参考例２０７
３−メトキシ−４−（４−メチルフェニル）エチニル安息香酸エチル（１．５ｇ）及び塩化ピリジニウム（９．０ｇ）の混合物を２００℃で２時間撹拌した。１００℃まで冷却後、ＤＭＦ（２０ｍｌ）を加えた。さらに室温まで冷却し、１Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をジエチルエーテル及びヘキサンで洗浄し、淡黄色の結晶として２−（４−メチルフェニル）ベンゾフラン−６−カルボン酸（０．８４ｇ）を得た。
m.p. 270-272 ℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 2.38 (3H, s), 7.35 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.47 (1H, s), 7.72 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.85-7.89 (3H, m), 8.11 (1H, s).
IR (KBr) 2972, 1677, 1612, 1498, 1413, 1300, 1230, 798 cm-1
元素分析 C16H12O3
Calcd. C, 76.18 ; H, 4.79 :
Found. C, 76.05 ; H, 4.54.
【０５１４】
参考例２０８
７−（４−メチルチオフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（１９８．５ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、０℃で７０％３−クロロ過安息香酸（３１７ｍｇ）を加えた。０℃で３０分、さらに室温で１時間撹拌した。反応系にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え数分間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１）で分離精製し、無色の結晶として７−（４−メチルスルホニルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（２２１．８ｍｇ）を得た。
m.p. 150-153 ℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ1.37 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.03 (2H, t, J=4.5 Hz), 3.10 (3H, s), 4.30 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.33 (2H, t, J=4.5 Hz), 7.10 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.50 (1H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 7.60 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.65 (1H, s), 7.75 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.01 (2H, d, J=8.4 Hz).
IR (KBr) 1693, 1595, 1485, 1302, 1252, 1230, 1213, 1146, 1092, 825 cm-1元素分析 C20H20O5S
Calcd. C, 64.50 ; H, 5.41 ; S, 8.61 :
Found. C, 64.36 ; H, 5.40 ; S, 8.53.
【０５１５】
参考例２０９
７−（４−メチルスルホニルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチルの（１８０ｍｇ）のＴＨＦ／エタノール（５／５ｍｌ）混合溶液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え４日間撹拌した。反応系に１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出した後、減圧下濃縮し、生じた結晶をろ過によって集めた。結晶を水、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、無色の結晶として７−（４−メチルスルホニルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（１４８．２ｍｇ）を得た。
m.p. 275 ℃ (dec.)
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ2.84-2.94 (2H, m), 3.25 (3H, s), 4.23-4.34 (2H, m), 7.10 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.64-7.75 (2H, m), 7.92-8.04 (5H, m).
IR (KBr) 3018, 1674, 1308, 1267, 1147, 829, 783, 760, 636, 546cm-1
元素分析 C18H16O5S・0.2H2O
Calcd. C, 62.13 ; H, 4.75 ; S, 9.21 :
Found. C, 62.19 ; H, 4.69 ; S, 9.06.
【０５１６】
参考例２１０
４−ブロモチオフェノール（２４，８ｇ）、４−ブロモ酪酸エチル（３０．７ｇ）及び炭酸カリウム（３６．２ｇ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）混合物を、室温で終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮した後、残渣にメタノール（１２０ｍｌ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２４０ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応系に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に濃塩酸を酸性になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、無色のプリズム晶として４−（４−ブロモフェニルチオ）酪酸（３１．８ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.87-2.02 (2H, m), 2.53 (2H, t, Ｊ＝7.1 Hz), 2.96 (2H, t, J=7.2 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr) 1699 cm-1
元素分析 C10H11O2BrS
Calcd. C, 43.65 ; H, 4.03 :
Found. C, 43.70 ; H, 3.93.
【０５１７】
参考例２１１
４−（４−ブロモフェニルチオ）酪酸（３１．８ｇ）及びポリリン酸（２５０ｇ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷／水に加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、褐色のプリズム晶として７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−５−オン（１３．６ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ2.22-2.35 (2H, m), 2.94-3.08 (4H, m), 7.33 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J=8.0, 2.6 Hz), 7.96 (1H, d, J=2.6 Hz).
IR (KBr) 1682 cm-1
元素分析 C10H9OBrS
Calcd. C, 46.71 ; H, 3.53 :
Found. C, 46.71 ; H, 3.45.
【０５１８】
参考例２１２
７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−５−オン（１３．５ｇ）の炭酸ジメチル（２００ｍｌ）溶液に室温で、ナトリウムメトキシド（１４．２ｇ）を加え、窒素雰囲気下で８時間加熱還流した。反応系に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、褐色のプリズム晶とし７−ブロモ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（１１．５ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ2.40-2.84 (6H, m), 3.16-3.27 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.47-4.56 (1H, m), 7.33 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J=8.4, 2.6 Hz), 7.99 (1H, d, J=2.6 Hz).
IR (KBr) 1750 cm-1
元素分析 C12H11O3BrS
Calcd. C, 45.73 ; H, 3.52 :
Found. C, 46.01 ; H, 3.48.
【０５１９】
参考例２１３
７−ブロモ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（２４．９４ｇ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液を−２０℃に冷却した。反応系に水素化ホウ素ナトリウム（２．９９ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液を滴下した。反応系の温度を−１５〜−２０℃に保ち１時間撹拌後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣（２４．３８ｇ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（２６ｍｌ）を加えた。０℃で塩化メタンスルホニル（９．２ｍｌ）を滴下し、０℃で３０分、室温で１５時間撹拌した。反応系に１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（１７．９ｇ）を滴下し３時間撹拌後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１０）で分離精製した。減圧下濃縮し、生じた結晶を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、淡黄色の結晶として７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（１１．００ｇ）を得た。
m.p. 94-95 ℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ2.94-3.00 (2H, m), 3.15-3.21 (2H, m), 3.83 (3H, s), 7.28-7.33 (2H, m), 7.51 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.70 (1H, s).
元素分析 C12H11O2BrS
Calcd. C, 48.17 ; H, 3.71 :
Found. C, 48.37 ; H, 3.77.
【０５２０】
参考例２１４
アルゴン雰囲気下、７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（１．５ｇ）、４−メトキシフェニルホウ酸（０．８４ｇ）及び炭酸カリウム（１．３９ｇ）のトルエン／エタノール／水（５０／５／５ｍｌ）混合物を、室温で１時間撹拌した。反応系にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１７ｇ）を加え、２４時間加熱還流した。冷却後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１５→１：９→１：４→１：２）で分離精製し、淡黄色の結晶として７−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（１．４０ｇ）を得た。
m.p. 117-120 ℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ2.97-3.04 (2H, m), 3.19-3.25 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.39 (1H, dd, J=8.0, 2.2 Hz), 7.48-7.54 (3H, m), 7.57 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.88 (1H, br s).
IR (KBr) 1716, 1630, 1606, 1520, 1479, 1431, 1281, 1250, 1221, 1186, 1020, 835, 814 cm-1
元素分析 C19H18O3S
Calcd. C, 69.91 ; H, 5.56 :
Found. C, 70.22 ; H, 5.65.
【０５２１】
参考例２１５
７−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（０．５０ｇ）のエタノール／ＴＨＦ（１０／１０ｍｌ）溶液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え１８時間撹拌した。反応系に１Ｎ塩酸（２ｍｌ）を加え、減圧下濃縮した。水を加え、析出物をろ過によって集めた。２−プロパノール、ジエチルエーテル及びヘキサンで洗浄し、淡黄色の固体として７−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸（５０８ｍｇ）を得た。この化合物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ2.87 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.11 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.80 (3H, s), 7.01 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.33-7.42 (2H, m), 7.50-7.55 (2H, m), 7.62 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr) 3356, 1633, 1608, 1518, 1358, 1246, 1178, 1020, 825 cm-1
【０５２２】
参考例２１６
アルゴン雰囲気下、７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（０．７０ｇ）、４−モルホリノフェニルホウ酸（５８１．３ｍｇ）及び炭酸カリウム（０．６５ｇ）のトルエン／エタノール／水（２０／２／２ｍｌ）混合物を、室温で１時間撹拌した。反応系にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１４ｇ）を加え、２０時間加熱還流した。冷却後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン１：４）で分離精製し、黄色の結晶として７−（４−モルホリノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（６６４．４ｍｇ）を得た。
m.p. 154-156 ℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ2.97-3.02 (2H, m), 3.20-3.25 (6H, m), 3.84 (3H, s), 3.87-3.91 (4H, m), 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.35-7.43 (1H, m), 7.49-7.58 (4H, m), 7.88 (1H, s).
IR (KBr) 1709, 1606, 1520, 1448, 1274, 1242, 1232, 120, 926, 816 cm-1
元素分析 C22H23NO3S
Calcd. C, 69.26 ; H, 6.08 ; N, 3.67 :
Found. C, 69.43 ; H, 6.01 ; N, 3.81.
【０５２３】
参考例２１７
７−（４−モルホリノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル （０．５５ｇ）のエタノール／ＴＨＦ（３０／３０ｍｌ）溶液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．８ｍｌ）を加え６日間撹拌した。さらに２時間加熱還流した後、１Ｎ塩酸（１．８ｍｌ）を加え、生じた固体をろ過によって集めた。エタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、黄色の粉末として７−（４−モルホリノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸（５０２．２ｍｇ）を得た。
m.p. 280 ℃（dec.）
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ2.88 (2H, t, J=5.3 Hz), 3.05-3.25 (6H, m), 3.67-3.82 (4H, m), 7.02 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.43-7.54 (2H, m), 7.61 (2H, d,J=8.7 Hz), 7.75 (1H, s), 7.81 (1H, s).
IR (KBr) 2967, 1709, 1684, 1608, 1520, 1232, 1120, 926, 814 cm-1
元素分析 C21H21NO3S
Calcd. C, 68.64 ; H, 5.76 ; N, 3.81 :
Found. C, 68.68 ; H, 5.62 ; N, 3.69.
【０５２４】
参考例２１８
アルゴン雰囲気下、７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（１．５ｇ）、３，４−メチレンジオキシフェニルホウ酸（０．９２ｇ）及び炭酸カリウム（１．３９ｇ）のトルエン／エタノール／水（５０／５／５ｍｌ）混合物を、室温で１時間撹拌した。反応系にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．２９ｇ）を加え、１６時間加熱還流した。冷却後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：２）で分離精製し、淡黄色の結晶として７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（１．５５ｇ）を得た。
m.p. 126-129 ℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ2.97-3.06 (2H, m), 3.19-3.24 (2H, m), 3.84 (3H, s), 6.01 (2H, s), 6.88 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.02-7.08 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J=8.0, 1.8 Hz), 7.50 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.53 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.87 (1H, br s).
IR (KBr) 1709, 1471, 1435, 1248, 1223, 1186, 1034, 928, 804 cm-1
元素分析 C19H16O4S
Calcd. C, 67.04 ; H, 4.74 :
Found. C, 67.19 ; H, 4.61.
【０５２５】
参考例２１９
７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（０．６ｇ）のエタノール／ＴＨＦ（１０／１０ｍｌ）溶液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え６４時間撹拌した。１Ｎ塩酸（３ｍｌ）を加え、濃縮後、生じた固体をろ過によって集めた。水、２−プロパノール及びジイソプロピルエーテルで洗浄し、淡黄色の粉末として７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸（５１０．６ｍｇ）を得た。
m.p. 227-229 ℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ2.86-2.92 (2H, m), 3.14-3.20 (2H, m), 6.07 (2H, s), 6.99 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.21 (1H, dd, J=8.2, 1.8 Hz), 7.33 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.44-7.53 (2H, m), 7.77-7.82 (2H, m).
IR (KBr) 2895, 1672, 1473, 1288, 1252, 1225, 1039, 933, 806 cm-1
元素分析 C18H14O4S
Calcd. C, 66.24 ; H, 4.32 :
Found. C, 66.01 ; H, 4.44.
【０５２６】
参考例２２０
４−フェニルピペリジン（５．０ｇ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン（８．６４ｍｌ）を加え、引き続き０℃で塩化ｐ−トルエンスルホニル（６．５０ｇ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液を滴下した。０℃で２時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、生じた結晶をろ過によって集めた。結晶をヘキサンで洗浄し、無色の結晶として１−（４−メチルフェニルスルホニル）−４−フェニルピペリジン（８．９３ｇ）を得た。
m.p. 153-154 ℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.83-1.95 (4H, m), 2.26-2.43 (3H, m), 2.45 (3H, s), 3.87-3.99 (2H, m), 7.13-7.30 (5H, m), 7.35 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.69 (2H, d, J=8.0 Hz).
IR (KBr) 1336, 1165, 1092, 933, 725, 700, 651, 577, 546 cm-1
元素分析 C18H21NO2S
Calcd. C, 68.54 ; H, 6.71 ; N, 4.44 :
Found. C, 68.31 ; H, 6.64 ; N, 4.40.
【０５２７】
参考例２２１
１−（４−メチルフェニルスルホニル）−４−フェニルピペリジン（１．０ｇ）および１，１−ジクロロメチルメチルエーテル（０．５７ｍｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、０℃で四塩化チタン（０．７ｍｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を加え、室温で２時間撹拌した。反応系を撹拌した氷／水に加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を重曹水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：４→１：２）で分離精製し、淡黄色の結晶として４−［１−（４−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ベンズアルデヒド（０．３８１ｇ）を得た。（原料回収４６９．４ｍｇ）
m.p. 134-137 ℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.75-1.96 (4H, m), 2.29-2.58 (3H, m), 2.46 (3H, s), 3.90-4.03 (2H, m), 7.29-7.37 (4H, m), 7.69 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.4 Hz), 9.97 (1H, s).
IR (KBr) 1697, 1603, 1333, 1159, 937, 721, 581, 546 cm-1
元素分析 C19H21NO3S
Calcd. C, 66.45 ; H, 6.16 ; N, 4.08 :
Found. C, 66.31 ; H, 6.08 ; N, 4.38.
【０５２８】
参考例２２２
臭化（３−カルボキシプロピル）トリフェニルホスホニウム（１６．５ｇ）のＴＨＦ（１７０ｍｌ）懸濁液に室温でカリウムｔ−ブトキシド（８．６３ｇ）を加え、６０℃で１０分間撹拌した。室温に冷却後、４−［１−（４−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ベンズアルデヒド（４．４０ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を加え、６０℃で１時間撹拌した。水（８０ｍｌ）を加え、トルエン（８０ｍｌ）で抽出した。水層にｐＨが３になるまで１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を２％重曹水で３回洗浄し、さらに１Ｎ塩酸および飽和食塩水（ｘ３）で洗浄した。減圧下濃縮した後、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解させ、Ｐｄ−Ｃ（０．５ｇ）を加えて、水素雰囲気下で５時間撹拌した。ろ過によってＰｄ−Ｃを除き、減圧下濃縮した。生じた結晶をろ過によって集めた。結晶をヘキサンで洗浄し、無色の結晶として５−［４−［１−（４−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］フェニル］ペンタン酸（４．６３ｇ）を得た。
m.p. 164-170 ℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.58-1.70 (4H, m), 1.79-1.91 (4H, m), 2.25-2.42 (5H, m), 2.45 (3H, s), 2.54-2.65 (2H, m), 3.84-3.97 (2H, m), 7.04 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.10 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.3 Hz).
IR (KBr) 2937, 1703, 1335, 1163, 926, 725, 546 cm-1
元素分析 C23H29NO4S
Calcd. C, 66.48 ; H, 7.03 ; N, 3.37 :
Found. C, 66.66 ; H, 7.00 ; N, 3.50.
【０５２９】
参考例２２３
５−［４−［１−（４−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］フェニル］ペンタン酸（０．５０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．２１ｍｌ）およびＤＭＦを１滴加え、１時間撹拌した。減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃で塩化アルミニウム（０．３５ｇ）を加え、０℃で３０分、室温で５分間撹拌した。反応系を氷／水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：２）で分離精製し、無色の結晶として３−［１−（４−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン（０．３２ｇ）を得た。
m.p. 165-169 ℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.74-1.93 (8H, m), 2.24-2.43 (3H, m), 2.46 (3H, s), 2.68-2.76 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.85-4.00 (2H, m), 7.14 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.0, 1.8 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.50 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.2 Hz).
IR (KBr) 1674, 1333, 1242, 1161, 1093, 933, 721, 546 cm-1
元素分析 C23H27NO3S
Calcd. C, 69.49 ; H, 6.85 ; N, 3.52 :
Found. C, 69.10 ; H, 6.62 ; N, 3.71.
【０５３０】
参考例２２４
３−［１−（４−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン（３．２５ｇ）の炭酸ジメチル（５０ｍｌ）溶液に、室温でナトリウムメトキシド（２．２１ｇ）を加え、４．５時間加熱還流した。室温まで冷却後、１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、粗生成物（３．９１ｇ）を得た。得られた粗生成物を、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解させ、−４０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．３１ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液を加えた。−１０〜−２０℃で１時間撹拌した後、さらに水素化ホウ素ナトリウム（０．３１ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液を加え、１．５時間撹拌した。反応系にアセトン（２ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮した後、残渣をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（３．４２ｍｌ）を加えた。反応系に０℃で塩化メタンスルホニル（０．９５ｍｌ）を加え、０℃で３０分、室温で３０分間撹拌した。反応系に１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（３．７ｍｌ）を加え、さらに１４時間撹拌した。反応系に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：２）で分離精製し、無色の結晶として２−［１−（４−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボン酸メチル（２．０１ｇ）を得た。
m.p. 169-173 ℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.75-1.92 (2H, m), 1.95-2.09 (2H, m), 2.26-2.43(3H, m), 2.45 (3H, s), 2.62 (2H, t, J=6.2 Hz), 2.75-2.80 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.87-3.98 (2H, m), 6.98-7.10 (3H, m), 7.35 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.65 (1H, s), 7.68 (2H, d, J=8.6 Hz).
IR (KBr) 1709, 1433, 1336, 1234, 1198, 1161, 1092, 933, 721, 548 cm-1
元素分析 C25H29NO4S
Calcd. C, 68.31 ; H, 6.65 ; N, 3.19 :
Found. C, 68.23 ; H, 6.60 ; N, 3.04
【０５３１】
参考例２２５
２−［１−（４−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボン酸メチル（１．０ｇ）のエタノール／ＴＨＦ（２０／４０ｍｌ）混合溶液に室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．７ｍｌ）を加え、１３時間撹拌した。減圧下濃縮した後、水を加え酢酸エチルで洗浄した。水層に１Ｎ塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル／ＴＨＦで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、生じた無色の結晶をろ過によって集めた。結晶をヘキサンで洗浄し、無色の結晶として２−［１−（４−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボン酸（５６５．４ｍｇ）を得た。
m.p. 255-257 ℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.74-1.94 (4H, m), 1.96-2.11 (2H, m), 2.28-2.48(3H, m), 2.46 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=6.6 Hz), 2.78-2.84 (2H, m), 3.87-4.01 (2H, m), 7.00-7.12 (3H, m), 7.35 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.77 (1H, s).
IR (KBr) 3008, 1674, 1352, 1294, 1273, 1255, 1163, 931, 721, 548 cm-1
元素分析 C24H27NO4S Calcd. C, 67.74 ; H, 6.40 ; N, 3.29 : Found. C, 67.97 ; H, 6.69 ; N, 311
【０５３２】
参考例２２６
５−ブロモ−2−メチルチオフェン（10．5g）をTHF（126ｍｌ）に溶解し、−78℃にて1.6N n−ブチルリチウム／ヘキサン（40．8ｍｌ）を摘下し、1時間撹拌後、トリメチルほう酸（18．5g）のTHF溶液（40ｍｌ）を滴下した。15分撹拌した後、室温まで自然昇温し、10%硫酸（63ｍｌ）を加えて15分撹拌した。酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を除去し、得られた残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、５−メチル−2−チエニルほう酸（4．6g）を得た。
1H−NMR（200MHz，CDCl3）δ2.59（3H，s），6.93（1H，d，J=3.4Hz），7.79（1H，d，J=3.4Hz）
【０５３３】
参考例２２７
7−ブロモ−2，3−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−4−カルボン酸メチル（560ｍｇ）をトルエン／エタノール／水（10／1／1）（24ｍｌ）に溶解させ、 ５−メチル−2−チエニルほう酸（875ｍｇ）、 炭酸カリウム（1．56g）を加え、室温にて30分撹拌した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（260ｍｇ）を加え、100℃にて24時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン＝12／1）にて精製し、7−（5−メチル−2−チエニル）−２，3−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−4−カルボン酸メチル（345ｍｇ）を得た。
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ2.28（3H，s），2.99（2H，t，J=4.8Hz），3.83（3H，s），4.28（2H，t，J=4.8Hz）， 6.82（1H，d，J=1.2Hz），7.05（1H，d，J=8.4Hz），7.45（1H，dd，J=8.4, 2.4），7.54（1H，d，J=2.4Hz）， 7.61（1H，s）
【０５３４】
参考例２２８
7−（5−メチル−2−チエニル）−２，3−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン4−カルボン酸メチル（525ｍｇ）をTHF（10．5ｍｌ）、 メタノール（5．2ｍｌ）に溶解し、1N水酸化ナトリウム （10．5ｍｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。減圧下有機溶媒を除去し、 酢酸エチルを加え、水抽出した。6N塩酸を加え、pHを４−５とし、 酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を除去し、 7−（5−メチル−2−チエニル）−２，3−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−4−カルボン酸（410ｍｇ）を得た。
1H−NMR（200MHz，DMSO−d6）δ2.23（3H，s），2.87（2H，t，J=4.4Hz），4.24（2H，t，J=4.4Hz），6.99（1H，d，J=8.4Hz），7.07（1H，s），7.31（1H，d，J=1.4Hz），7.49（1H，dd，J=8.4，2.2Hz），7.58（1H，s），7.74（1H，d，J=2.2Hz）．
【０５３５】
参考例２２９
7−ブロモ−２，3−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−4−カルボン酸メチル（700ｍｇ）をトルエン／エタノール／水（10／1／1）（12ｍｌ）に溶解させ、3−チエニルほう酸（422ｍｇ）、炭酸カリウム（0．98g）を加え、室温にて30分撹拌した。 テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（136ｍｇ）を加え、100℃にて13時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン＝3／1）にて精製し、7−（3−チエニル）−2，3−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−4−カルボン酸メチル（610ｍｇ）を得た。
1H−NMR（200MHz，CDCl3）δ3.00（2H，t，J=4.2Hz），3.83（3H，s），4.30（2H，t，J=4.2Hz），7.01（1H，d，J=8.4Hz），7.33−7.40（3H，m），7.49（1H，dd，J=8.4, 2.4），7.66（1H，d，J=2.4Hz），7.64（1H，s）
【０５３６】
参考例２３０
7−（3−チエニル）−2，3−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−4−カルボン酸メチル（610ｍｇ）をTHF（24ｍｌ）、メタノール（6ｍｌ）に溶解し、1N水酸化ナトリウム（12ｍｌ）を加え、室温にて3時間撹拌した。減圧下有機溶媒を除去し、 酢酸エチルを加え、水抽出した。6N塩酸を加え、pHを４−５とし、酢酸エチル抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を除去して7−（3−チエニル）−2，3−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−4−カルボン酸（500ｍｇ）を得た。
1H−NMR（200MHz，DMSO-d6）δ2.87（2H，t，J=4.6Hz），4.24（2H，t，J=4.6Hz），7.00（1H，d，J=8.4Hz），7.60-7.85（4H，m），7.84-7.89（2H，m）
【０５３７】
参考例２３１
3−メチルチオフェン（20g）をエーテル（160ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン（26g）を加えた。室温にて1.6N n-ブチルリチウム／ヘキサン（140ｍｌ）を摘下した後、30分間加熱還流した。反応液を−70℃に冷却し、トリメチルほう酸（63．5g）のTHF溶液（64ｍｌ）を滴下した。30分撹拌した後、室温まで自然昇温し、10%硫酸（285ｍｌ）を加えて15分撹拌した。水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を除去し、得られた残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、4−メチル−2−チエニルほう酸（6．0g）を得た。
1H−NMR(200MHz，CDCl3）δ2.36（3H，ｓ），7.35（1H，），7.78（1H，s）
【０５３８】
参考例２３２
7−ブロモ−２，3−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−4−カルボン酸メチル（500ｍｇ）をトルエン／エタノール／水（10／1／1）（8．4ｍｌ）に溶解させ、4−メチル−2−チエニルほう酸（334ｍｇ）、炭酸カリウム（651g）を加え、室温にて30分撹拌した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（97ｍｇ）を加え、100℃にて24時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン＝8／1）にて精製し、7−（4−メチル−2−チエニル）−2，3−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−4−カルボン酸メチル（432ｍｇ）を得た。
1H−NMR（200MHz, CDCl3）δ2.28（3H，s），2.99（2H，t，J=4.8Hz），3.83（3H，s），4.28（2H，t，J=4.8Hz），6.82（1H，d，J=1.2Hz），7.05（1H，d,，J=8.4Hz），7.45（1H，dd，J=8.4，2.4Hz），7.54（1H，d，J=2.4Hz），7.61（1H，s）
【０５３９】
参考例２３３
7−（4−メチル−2−チエニル）−2，3−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−4−カルボン酸メチル（420ｍｇ）をＴＨＦ(10ml) に溶解し、1N水酸化ナトリウム（8．4ｍｌ）を加え、室温にて15時間撹拌した。減圧下有機溶媒を除去し、 酢酸エチルを加え、水抽出した。6N塩酸を加え、pHを４−５とし、 酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を除去して7−（4−メチル−2−チエニル）−2，3−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−4−カルボン酸（320ｍｇ）を得た。
1H−NMR（200MHz，DMSO-d6）δ2.23（3H，s），2.87（2H，t，J=4.4Hz），4.24（2H，t，J=4.4Hz），6.99（1H，d，J=8.4Hz），7.07（1H，s），7.31（1H，d，J=1.4Hz），7.49（1H，dd，J=8.4，2.2Hz），7.58（1H，s），7.74（1H，d，J=2.2Hz）
【０５４０】
参考例２３４
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸メチルエステル（500mg）に４−フルオロフェニルほう酸（272mg）、炭酸カリウム（537mg）、水（1.5ml）、エタノール（1.5ml）、トルエン（15ml）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で１時間撹拌した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（61mg、3mol%）を加えて、アルゴン雰囲気下、２１時間加熱還流をした。酢酸エチル（100ml）を加え、水（50ml）、飽和食塩水（50ml）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、７−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸メチルエステル（310mg、59%）を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 3.01 (2H, t, J=4.1Hz), 3.83 (3H, s), 4.31 (2H, t, J=4.8Hz), 7.03-7.17 (3H, m), 7.40-7.54 (4H, m), 7.66 (1H, s).
【０５４１】
参考例２３５
７−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸メチルエステル（0.27g）にＴＨＦ（5.0ml）、エタノール（10.0ml）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（1.0ml）を加え、室温で１９時間撹拌した。減圧下、溶媒を除去し、残渣を水（100ml）を用いて希釈した。水層を塩酸を用いて酸性とし、酢酸エチル（100ml）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、溶媒を減圧下、除去した。結晶化した後、ヘキサンを用いて洗浄し、７−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（0.22g、86%）を白色結晶として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 3.03 (2H, t, J=4.8Hz), 4.33 (2H, t, J=4.6Hz), 7.05-7.17 (3H, m), 7.43-7.55 (4H, m), 7.76 (1H, s).
【０５４２】
参考例２３６
４−ブロモフェノキシ酪酸（75.0g）にポリリン酸（873g）を加え、１００℃、４５分間撹拌した。氷（約1.5kg）に注ぎ、酢酸エチル（1.5Ｌ及び0.5Ｌ）で抽出した。有機層を水（400mlエ3）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（400mlエ2）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（400mlエ2）、水（400mlエ3）、飽和食塩水（400mlエ3）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下、除去し、減圧蒸留により精製し、７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５−オン（38.6g、55%、132.5℃/0.33mmHg）を淡黄色油状として得た。
【０５４３】
参考例２３７
５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド (0.49 g, 2.62 mmol) と３−メルカプトプロピオン酸エチル (0.37 ml, 2.88 mmol) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液に炭酸カリウム (0.90 g, 6.55 mmol) を加え室温にて１時間撹拌後、７０℃にて１５時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、１Ｎ塩酸にてｐＨ４にした。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（５：１）溶出部より６−ブロモ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸エチル (0.45 g, 58%) を黄色粉末として得た。一部をエタノールから再結晶し、融点８７℃の淡黄色針状晶を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47 (1H, br s), 7.26-7.38 (2H, m), 7.14 (1H, d, J=8.0), 4.31 (2H, q, J=7.4), 3.73 (2H, d, J=1.2), 1.36 (3H, d, J=7.4).
Anal. Calcd for C12H11BrO2S: C; 48.17, H; 3.71.
Found: C; 48.07, H; 3.77.
【０５４４】
参考例２３８
６−ブロモ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸エチル(1.00 g, 3.34 mmol) と４−メチルフェニルほう酸 (0.55 g, 4.01 mmol) およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (0.19 g, 0.167 mmol) の２Ｍ炭酸ナトリウム (3.5 ml) とエタノール (3 ml) とトルエン (25 ml) 混合液を８０℃ にて２４時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を０．５N 塩酸と飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（５：１）溶出部より６−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸エチル(1.02 g, 99%) を黄色粉末として得た。融点８７℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.62 (1H, br s), 7.40-7.46 (4H, m), 7.22-7.31 (3H, m), 4.31 (2H, q, J=7.0), 3.77 (2H, d, J=1.0), 2.40 (3H, s), 1.37 (3H, t, J=7.0).
Anal. Calcd for C19H18O2S: C; 73.52, H; 5.84.
Found: C; 73.51, H; 5.65.
【０５４５】
参考例２３９
６−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸エチル(2.12 g, 6.84 mmol) のテトラヒドロフラン (20 ml) とアセトニトリル (20 ml) 溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム (7 ml) を滴下し、６０℃にて２．５時間撹拌した。溶媒を留去して得られる残留物をジエチルエーテルに溶解し、水で抽出した。有機層を０．５N 水酸化ナトリウムで抽出し、合わせた水層を６Ｎ塩酸でｐＨ３にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して６−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸(1.83 g, 95%) を黄色粉末として得た。
融点２４４℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.44 (1H, d, J=1.8), 7.21-7.32 (4H, m), 7.05 (1H, d, J=8.4), 6.95 (2H, d, J=8.2), 3.41 (2H, d, J=1.0), 2.02 (3H, s).
Anal. Calcd for C17H14O2S・0.25H2O: C; 71.18, H; 5.09.
Found: C; 70.90, H; 4.80.
【０５４６】
参考例２４０
４−ニトロベンズアルデヒド (6.0 g, 37.7 mmol) とβ−アラニン酸エチル塩酸塩 (6.1 g, 37.7 mmol) の１，２−ジクロロエタン溶液 (120 ml) にトリエチルアミン (5.3 ml, 37.7 mmol) を加え０℃とした後、トリアセトキシボロヒドリド (11.8 g, 52.8 mmol) を少しづつ加えた。室温にて１時間撹拌後、３７％ホルマリン (4.0 ml, 49.0 mmol) を加え０℃とし、トリアセトキシボロヒドリド (11.8 g, 52.8 mmol) を加え室温にて１４時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（３：２）溶出部より３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジル））アミノプロピオン酸エチル (9.34 g, 93%) を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.17 (2H, dd, J=8.8, 1.8), 7.49 (2H, d, J=8.8), 4.15 (2H, q, J=7.4), 3.61 (2H, s), 2.76 (2H, t, J=7.2), 2.52 (2H, t, J=7.2), 2.22 (3H, s), 1.26 (3H, t, J=7.4).
Anal. Calcd for C13H18N2O4: C; 58.63, H; 6.81, N; 10.52.
Found: C; 58.24, H; 6.78, N; 10.23.
【０５４７】
参考例２４１
４−ニトロベンズアルデヒド (2.0 g, 13.2 mmol) と２−メトキシエチルアミン (1.15 ml, 13.2 mmol) の１，２−ジクロロエタン溶液 (40 ml) にトリエチルアミン (1.9 ml) を加え０℃とした後、トリアセトキシボロヒドリド (4.1 g)を少しづつ加えた。室温にて１時間撹拌後、３７％ホルマリン (1.4 ml) を加え０℃とし、トリアセトキシボロヒドリド (4.1 g) を加え室温にて１４時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（１：２）溶出部より ４−（（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル）アミノメチル）ニトロベンゼン(2.75 g, 93%) を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.18 (2H, d, J=8.8), 7.53 (2H, d, J=8.8), 3.66 (2H, s), 3.53 (2H, t, J=5.6), 3.35 (3H, s), 2.63 (2H, t, J=5.6), 2.28 (3H, s).
Anal. Calcd for C14H20N2O3: C; 63.62, H; 7.63, N; 10.60.
Found: C; 63.54, H; 7.59, N; 10.51.
【０５４８】
参考例２４２
４−ニトロベンズアルデヒド (1.76 g, 11.7 mmol) と４−アミノシクロヘキサノール (1.34 g, 13.2 mmol) の１，２−ジクロロエタン溶液 (30 ml) にトリエチルアミン (1.6 ml) を加え０℃とした後、トリアセトキシボロヒドリド (3.7 g) を少しづつ加えた。室温にて１時間撹拌後、３７％ホルマリン (1.2ml) を加え０℃とし、トリアセトキシボロヒドリド (3.7 g) を加え室温にて１４時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：エタノール（２：１）溶出部より （Ｅ）−４−（（Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチル）アミノメチル）ニトロベンゼン(2.08 g, 67%) を淡黄色結晶として得た。一部をエーテル／ヘキサンから再結晶し、融点８７℃の淡黄色針状晶を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.17 (2H, d, J=8.6), 7.51 (2H, d, J=8.6), 3.51-3.65 (1H, m), 2.39-2.56 (1H, m), 2.18 (3H, s), 1.83-2.12 (4H, m), 1.20-1.51 (4H, m).
Anal. Calcd for C14H20N2O3: C; 63.62, H; 7.63, N; 10.68.
Found: C; 63.54, H; 7.59, N; 10.51.
【０５４９】
参考例２４３
（Ｅ）−４−（（Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチル）アミノメチル）ニトロベンゼン(1.07 g, 4.05 mmol) の酢酸エチル溶液 (30 ml) に５％−Ｐｄ／Ｃ (0.43 g) を加え水素気流下３．５時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン（９：１：０．０２）溶出部より（Ｅ）−４−（（Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチル）アミノメチル）アニリン (0.27 g, 28%) を黄色粉末として得た。融点１０５℃。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.09 (2H, d, J=8.6), 6.65 (2H, d, J=8.6), 3.46-3.70 (1H, m), 3.45 (2H, s), 2.35-2.53 (1H, m), 2.16 (3H, s), 1.84-2.10 (4H, m), 1.19-1.51 (4H, m).
【０５５０】
参考例２４４
３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジル））アミノプロピオン酸エチル（１．５１ｇ、５．６８mmol）の酢酸溶液（３０ml）に鉄（１．２７ｇ、２２．７mmol）を加え１４時間攪拌した。溶媒を留去後沈殿物をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水で希釈し炭酸カリウムで塩基性とし酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：エタノール（２：１）溶出部より３−（N-メチル−N-（４−アミノベンジル））アミノプロピオン酸エチル（０．７０ｇ、５２％）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.07 (2H, d, J=8.6), 6.64 (2H, d, J=8.6), 4.13 (2H, q, J=6.8), 3.41 (2H, s), 3.30-3.60 (2H, m), 2.73 (2H, t, J=7.4), 2.51 (2H, t, J=7.4), 2.19 (3H, s), 1.25 (3H, t, J=6.8).
【０５５１】
参考例２４５
４−（（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル）アミノメチル）ニトロベンゼン(1.1 g, 4.91 mmol) の酢酸溶液 (20 ml) に鉄 (1.1 g, 19.6 mmol) を加え１５時間撹拌した。溶媒を留去後沈殿物をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水で希釈後、炭酸カリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン（７：１：０．０２）溶出部より４−（（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル）アミノメチル）アニリン(880 mg, 92%) を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.09 (2H, d, J=8.4), 6.64 (2H, d, J=8.4), 3.50 (2H, t, J=5.8), 3.45 (2H, s), 3.33 (3H, s), 2.57 (2H, t, J=5.8), 2.24 (3H, s).
【０５５２】
参考例２４６
４−ニトロベンズアルデヒド (6.04 g, 40.0 mmol) とＮ−メチルエタノールアミン (3.00 g, 40.0 mmol) とトリエチルアミン (5.6 ml, 40.0 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (200 ml) にトリアセトキシボロヒドリド (26.8 g, 120 mmmol) を加え２１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄した。抽出液を乾燥後、溶媒を留去して得られる粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：エタノール（４：１）溶出部より４−（（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル）アミノメチル）ニトロベンゼン (7.08 g, 84%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.20 (2H, d, J=8.8), 7.50 (2H, d, J=8.8), 3.68 (2H, s), 3.68 (2H, t, J=5.6), 2.64 (2H, t, J=5.6), 2.52-2.70 (1H, m), 2.26 (3H, s).
【０５５３】
参考例２４７
４−（（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル）アミノメチル）ニトロベンゼン(2.95 g, 14.1 mmol) の酢酸溶液 (60 ml) に鉄 (3.14 g, 56.2 mmol) を加え２３時間撹拌した。溶媒を留去し沈殿物をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水で希釈後、炭酸カリウムでｐＨ１０とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン（５：１：０．３）溶出部より４−（（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル）アミノメチル）アニリン (1.25 g, 49%)を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.07 (2H, d, J=8.4), 6.65 (2H, d, J=8.4), 3.61(2H, t, J=5.2), 3.46 (2H, s), 2.57 (2H, t, J=5.2), 2.20 (3H, s).
【０５５４】
参考例２４８
THF(60ml)に-70℃でn-ブチルリチウム(1.59Mヘキサン溶液, 63ml, 100mmol)を加えた。続いて2,6-ジブロモピリジン(23.69g, 100mmol)のTHF(140ml)溶液を-60℃以下で滴下し(約1時間を要する)、-70℃で15分間撹拌した。続いてDMF(12ml)を加え同温度で15分間撹拌した。20%塩化アンモニウム水溶液(100ml)を加え有機層を分取した。水層を酢酸エチル(100ml)で抽出し先に分取した有機層と混ぜた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル150g, 酢酸エチル/ヘキサン=1/20)に付した。目的画分を減圧濃縮しジイソプロピルエーテル(15ml)を加え不溶物を濾取した。不溶物をジイソプロピルエーテル(5ml×3)で洗浄後、減圧乾燥して6-ブロモ-2-ピリジンカルバルデヒド(2.05g, 11.0mmol, 11%)を得た。
IR (KBr): 1732 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.65-8.00 (3H, m), 10.01 (1H, s).
【０５５５】
参考例２４９
水素化ナトリウム(60%, 440mg, 11.0mmol)をTHF(10ml)に懸濁し-30℃でジエチルホスホノ酢酸エチル(2.47g, 11.0mmol)のTHF(10ml)溶液を加えて同温度で30分間撹拌した。続いて-30℃で6-ブロモ-2-ピリジンカルバルデヒド(1.86g, 10.0mmol)のTHF(10ml)溶液を加えて-30℃から-10℃まで昇温させながら1.5時間撹拌した。反応液にジエチルエーテル(40ml)を加えて水(20ml, 5ml×2)、飽和食塩水(5ml)で順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮しヘキサン(10ml)を加え0℃に冷却し析出した不溶物を濾取した。不溶物を0℃に冷却したヘキサンで洗浄後、減圧乾燥して6-ブロモ-2-ピリジンアクリル酸エチル(2.00g, 7.81mmol, 78%)を得た。
IR (KBr): 1717, 1703 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.34 (3H, t, J=7.1Hz), 4.28 (2H, q, J=7.1Hz), 6.96 (1H, d, 15.8Hz), 7.30-7.65 (4H, m).
【０５５６】
参考例２５０
6-ブロモ-2-ピリジンアクリル酸エチル(512mg, 2.00mmol)、4-メチルフェニルボロン酸(299mg, 2.20mmol)を1,2-ジメトキシエタン(4ml)に溶解し炭酸ナトリウム(424mg, 4.00 mmol)、水(2ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(116mg, 0.10mmol)を加え80℃で10時間撹拌した。反応を完結させるために4-トリルボロン酸(150mg, 1.10mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(116mg, 0.10mmol)を加え80℃で14時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(30ml)を加えて水(5ml×2)、飽和食塩水(5ml)で順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル15g, 酢酸エチル/ヘキサン=1/19)に付した。目的画分を減圧濃縮して6-(4-メチルフェニル)-2-ピリジンアクリル酸エチル(495mg, 1.85mmol, 93%)を得た。
IR (KBr): 1713 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.36 (3H, t, J=7.1Hz), 2.42 (3H, s), 4.30 (2H, q, J=7.1Hz), 7.10 (1H, d, 15.6Hz), 7.25-7.35 (3H, m), 7.65-7.85 (3H, m), 7.99 (2H, d, J=8.2Hz).
【０５５７】
参考例２５１
6-(4-メチルフェニル)-2-ピリジンアクリル酸エチル(465mg, 1.74mmol)をメタノール(5ml)に懸濁し0℃で1N水酸化ナトリウム水溶液(5.22ml)を加えて室温で20時間撹拌後した。0℃で1N塩酸(5.22ml)を加えメタノールを減圧留去し水層を酢酸エチル(30ml, 20ml)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮しジイソプロピルエーテル(5ml)を加え不溶物を濾取した。不溶物をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して6-(4-メチルフェニル)-2-ピリジンアクリル酸(344mg, 1.44mmol, 83%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.43 (3H, s), 7.15 (1H, d, 15.5Hz), 7.25-7.40 (1H, m), 7.31 (2H, d, J=8.5Hz), 7.70-7.85 (2H, m), 7.84 (1H, d, J=15.5Hz), 8.00 (2H, d, J=8.5Hz).
【０５５８】
参考例２５２
7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸メチル(566mg, 2.00mmol)、3,4-メチレンジオキシフェニルボロン酸(465mg, 2.80mmol)を1,2-ジメトキシエタン(12ml)に溶解し炭酸ナトリウム(424mg, 4.00mmol)、水(2ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(162mg, 0.14mmol)を加え80℃で14時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(30ml)を加えて水(5ml×2)、飽和食塩水(5ml)で順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル15g, 酢酸エチル/ヘキサン=1/19)に付した。目的画分を減圧濃縮しジイソプロピルエーテルを加え不溶物を濾取した。不溶物をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して7-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸メチル(434mg, 1.34mmol, 67%)を得た。
IR (KBr): 1705 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.95-3.10 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.25-4.35 (2H, m), 6.01 (2H, s), 6.87 (1H, d, J=8.6Hz), 6.95-7.10 (3H, m), 7.40 (1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 7.47 (1H, d, J=2.2Hz), 7.65 (1H, s).
【０５５９】
参考例２５３
7-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸メチル(399mg, 1.23mmol)をメタノール(5ml)に懸濁し1N水酸化ナトリウム水溶液(3.69ml)を加え室温で20時間撹拌した。1N塩酸(3.69ml)を加えて減圧濃縮し水を加え不溶物を濾取した。不溶物を水、ジエチルエーテルで順に洗浄後、減圧乾燥して7-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸(321mg, 1.03mmol, 84%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.80-2.95 (2H, m), 4.15-4.35 (2H, m), 6.05 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=8.1Hz), 7.01 (1H, d, J=8.4Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.1, 1.7Hz), 7.29 (1H, d, J=1.7Hz), 7.53 (1H, dd, J=8.4, 2.3Hz), 7.63 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=2.3Hz).
【０５６０】
参考例２５４
1,2-メチレンジオキシ-4-ブロモベンゼン(24.00g, 119mmol)をTHF(100ml)に溶解し、-55℃以下でn-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液, 82ml, 131mmol)を滴下して-70℃で30分間撹拌した。得られた溶液を-60℃以下でホウ酸トリメチル(18.61g, 179mmol)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液にカニュラを用いて滴下して-70℃で1時間撹拌後、室温まで上昇させながら2時間撹拌した。反応液に1N塩酸(130ml)、ジエチルエーテル(150ml)を加え有機層を分取した。有機層を水(50×2ml)、飽和食塩水(50ml)で順に洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮しジイソプロピルエーテル(40ml)を加えて不溶物を濾取した。不溶物をジイソプロピルエーテル(30ml×4)で洗浄後、減圧乾燥して3,4-メチレンジオキシフェニルボロン酸(6.79g, 40.9mmol, 34%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 5.99 (2H, s), 6.8-6.95 (1H, m), 7.25-7.45 (2H, m).
【０５６１】
参考例２５５
5-ニトロサリチル酸(50.0g, 273mmol)をメタノール(250ml)に懸濁し、硫酸(6ml)を加えて100℃で24時間撹拌した。室温まで冷却し析出した不溶物を濾取した。不溶物を含水メタノール(20%の水を含む)、メタノールで順に洗浄後、減圧乾燥して5-ニトロサリチル酸メチル(38.5g, 195mmol, 72%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.04 (3H, s), 7.10 (1H, d, J=9.5Hz), 8.35 (1H, dd, J=2.7, 9.5Hz), 8.81 (1H, d, J=2.7Hz), 11.45 (1H, s, OH).
【０５６２】
参考例２５６
5-ニトロサリチル酸メチル(1.97g, 10.0mmol)をDMF(50ml)に溶解し、4-ブロモ酪酸エチル(1.57ml, 11.0mmol)、炭酸カリウム(2.76g, 20.0mmol)を加えて110℃で5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し酢酸エチルを加えて水、10%炭酸カリウム水溶液で順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル30g, 酢酸エチル/ヘキサン=1/5→1/3)に付した。目的画分を減圧濃縮して4-(2-メトキシカルボニル-4-ニトロフェノキシ)酪酸エチル(2.51g, 8.06mmol, 81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.26 (3H, t, J=7.2Hz), 2.1-2.3 (2H, m), 2.60 (2H, t, J=7.1Hz), 3.93 (3H, s), 4.15 (2H, q, J=7.2Hz), 4.23 (2H, t, J=6.1Hz), 7.06 (1H, d, J=9.4Hz), 8.35 (1H, dd, J=2.8, 9.4Hz), 8.71 (1H, d, J=2.8Hz).
【０５６３】
参考例２５７
4-(2-メトキシカルボニル-4-ニトロフェノキシ)酪酸エチル(2.37g, 7.61mmol)をTHF(25ml)に溶解し、10%パラジウム-カーボン(50%含水品, 0.94g)を加えて室温で4時間、接触水素添加を行った。不溶物を濾去し、濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して4-(4-アミノ-2-メトキシカルボニルフェノキシ)酪酸エチル(2.20g)を得た。
IR (KBr): 1730 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.25 (3H, t, J=7.2Hz), 2.0-2.2 (2H, m), 2.56 (2H, t, J=7.3Hz), 3.88 (3H, s), 4.00 (2H, t, J=6.0Hz), 4.14 (2H, q, J=7.2Hz), 6.75-6.9 (2H, m), 7.1-7.2 (1H, m).
【０５６４】
参考例２５８
4-(4-アミノ-2-メトキシカルボニルフェノキシ)酪酸エチル(2.20g)、ビス(2-クロロエチル)エーテル(0.915ml, 7.81mmol)、炭酸カリウム(3.24g, 23.4mmol)、ヨウ化ナトリウム(2.34g, 15.6mmol)、DMF(20ml)の混合物を70℃で24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル30g, 酢酸エチル/ヘキサン=1/4)に付した。目的画分を減圧濃縮して4-(2-メトキシカルボニル-4-モルホリノフェノキシ)酪酸エチル(2.18g)を得た。
IR (KBr): 1732 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.25 (3H, t, J=7.1Hz), 2.0-2.2 (2H, m), 2.57 (2H, t, J=7.1Hz), 3.0-3.15 (4H, m), 3.8-3.9 (4H, m), 3.89 (3H, s), 4.04 (2H, t, J=6.0Hz), 4.14 (2H, q, J=7.1Hz), 6.92 (1H, d, J=9.0Hz), 7.04 (1H, dd, J=3.1, 9.0Hz), 7.36 (1H, d, J=3.1Hz).
【０５６５】
参考例２５９
ジイソプロピルアミン(1.018ml)をTHF(15ml)に溶解し、0℃でn-ブチルリチウム(4.2ml)を滴下して同温度で30分間撹拌した。続いて4-(2-メトキシカルボニル-4-モルホリノフェノキシ)酪酸エチル(1829mg, 5.18mmol)のTHF(5ml)溶液を-78℃で滴下した。冷却浴を外しそのまま7時間撹拌した。0℃で10%塩化アンモニウム水溶液(30ml)を加え酢酸エチル(30ml×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル50g, 酢酸エチル/ヘキサン=1/5)に付した。目的画分を減圧濃縮して7-モルホリノ-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸エチル(924mg, 2.89mmol, 56%)を得た。
【０５６６】
参考例２６０
7-モルホリノ-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸エチル(924mg, 2.89mmol)をTHF(10ml)に溶解し、-30℃で水素化ホウ素ナトリウム(164mg, 4.34mmol)のメタノール(3ml)溶液を加えて-20℃〜-15℃で30分間撹拌した。反応液を-50℃まで冷却し水(15ml)を加え酢酸エチル(15ml×3)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をTHF(10ml)に溶解し0℃でトリエチルアミン(2.02ml, 14.5mmol)、メタンスルホニルクロリド(0.336ml, 4.34mmol)を加えて室温で17時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し水(15ml)を加え酢酸エチル(20ml×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル30g, 酢酸エチル/ヘキサン=1/5)に付した。目的画分を減圧濃縮して7-モルホリノ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸エチル(691mg, 2.28mmol, 79%)を得た。
IR (KBr): 1703 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.35 (3H, t, J=7.2Hz), 2.9-3.0 (2H, m), 3.05-3.15 (4H, m), 3.8-3.9 (4H, m), 4.22 (2H, t, J=4.8Hz), 4.28 (2H, q, J=7.2Hz), 6.8-7.0 (3H, m), 7.54 (1H, s).
【０５６７】
参考例２６１
7-モルホリノ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸エチル(800mg, 2.64mmol)をメタノール(8ml)に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(8ml)を加えて室温で12時間撹拌後した。反応液に1N塩酸(8ml)を加え有機溶媒を減圧留去し析出した不溶物を濾取した。不溶物を水、ジイソプロピルエーテルで順に洗浄後、減圧乾燥して7-モルホリノ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸(649mg, 2.36mmol, 89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.97 (2H, t, J=4.5Hz), 3.05-3.15 (4H, m), 3.8-3.95 (4H, m), 4.25 (2H, t, J=4.5Hz), 6.8-7.0 (3H, m), 7.67 (1H, s).
【０５６８】
参考例２６２
4-ニトロベンジルアミン(6.09g, 40.0mmol)、2-クロロピリミジン(4.82g, 42.1mmol)、トリエチルアミン(11.2ml, 80.4mmol)、エタノール(120ml)の混合物を110℃で24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し水を加え酢酸エチル-THF混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物を酢酸エチル-エタノール混合溶媒より再結晶してN-(4-ニトロベンジル)-N-(2-ピリミジニル)アミン(0.99g, 4.3mmol, 11%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.77 (2H, d, J=6.4Hz), 5.59 (1H, m), 6.62 (1H, t, J=4.9Hz), 7.51 (2H, d, J=8.6Hz), 8.19 (2H, d, J=8.6Hz), 8.30 (2H, d, J=4.9Hz).
【０５６９】
参考例２６３
N-(4-ニトロベンジル)-N-(2-ピリミジニル)アミン(921mg, 4.00mmol)をTHF(20ml)とメタノール(20ml)の混合溶媒に溶解し、0℃で臭化ニッケル(137mg)、水素化ホウ素ナトリウム(955mg)を順に加え室温で30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し酢酸エチル、THF、水を加え不溶物を濾去した。水層を酢酸エチル-THF混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル30g, 酢酸エチル/ヘキサン=1/1)に付した。目的画分を減圧濃縮しジエチルエーテルを加え不溶物を濾取した。不溶物をジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して4-[N-(2-ピリミジニル)アミノメチル]アニリン(208mg, 1.04mmol, 26%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.50 (2H, d, J=5.4Hz), 5.32 (1H, m), 6.54 (1H, t, J=4.7Hz), 6.66 (2H, d, J=8.3Hz), 7.15 (2H, d, J=8.3Hz), 8.29 (2H, d, J=4.7Hz).
【０５７０】
参考例２６４
7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸メチル(1416mg, 5.00 mmol)、シアン化亜鉛(352mg, 3.00mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(347mg, 0.30mmol)、DMF(10ml)の混合物を80℃で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し酢酸エチルを加えて不溶物を濾去した。不溶物を酢酸エチルで洗浄し濾液を減圧濃縮した。得られた粗製物を酢酸エチルより再結晶して7-シアノ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸メチル(800mg, 3.49mmol, 70%)を得た。
IR (KBr): 2222, 1721 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.95-3.1 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.3-4.4 (2H, m), 7.05 (1H, d, J=8.8Hz), 7.50 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 7.52 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=2.0Hz).
【０５７１】
参考例２６５
7-シアノ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸メチル(642mg, 2.80mmol)をトルエン(15ml)に懸濁しトリメチルシリルアジド(0.929ml, 7.00mmol)、ジブチル酸化スズ(70mg, 0.28mmol)を加えて100℃で24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮しメタノールを加えて減圧濃縮した。残留物に酢酸エチルを加えて飽和重曹水(30ml, 10ml×2)で抽出した。水層に6N塩酸を加えpHを約1とし酢酸エチルとTHFの混合溶媒((30ml/50ml), (10ml/10ml)×2)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し酢酸エチルを加え不溶物を濾取した。不溶物を酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥して7-(1H-テトラゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸メチル(662mg, 2.43mmol, 87%)を得た。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.85-3.0 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.25-4.4 (2H, m), 7.21 (1H, d, J=8.6Hz), 7.60 (1H, s), 7.94 (1H, dd, J=2.1, 8.6Hz), 8.16 (1H, d, J=2.1Hz).
【０５７２】
参考例２６６
7-(1H-テトラゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸メチル(400mg, 1.47mmol)をDMF(6ml)に溶解し0℃で水素化ナトリウム(60%, 90mg, 2.3mmol)を加え同温度で15分間撹拌した。0℃でヨウ化メチル(0.28ml, 4.4mmol)を加え0℃から室温まで上昇させながら3時間撹拌した。0℃で水(30ml)を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル40g, 酢酸エチル/ヘキサン=1/8→1/2)に付した。最初に溶出された目的画分を減圧濃縮して7-(2-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸メチル(334mg, 1.17mmol, 79%)を得た。次に溶出された目的画分を減圧濃縮して7-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸メチル(76mg, 0.27mmol, 18%)を得た。
7-(2-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸メチル；IR (KBr): 1705 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.95-3.1 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.25-4.4 (2H, m), 4.39 (3H, s), 7.09 (1H, d, J=8.4Hz), 7.69 (1H, s), 8.00 (1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 8.15 (1H, d, J=2.2Hz).
7-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸メチル；IR (KBr): 1705 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.0-3.1 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.3-4.45 (2H, m), 4.20 (3H, s), 7.17 (1H, d, J=8.4Hz), 7.61 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 7.75 (1H, d, J=2.2Hz).
【０５７３】
参考例２６７
7-(2-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸メチル(324mg, 1.13mmol)をメタノール(7ml)とTHF(7ml)の混合溶媒に懸濁し1N水酸化ナトリウム水溶液(3.4ml)を加え50℃で4時間撹拌した。氷冷下、1N塩酸(3.4ml)を加えて減圧濃縮し水を加え不溶物を濾取した。不溶物を水で洗浄後、減圧乾燥して7-(2-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸(295mg, 1.08mmol, 96%)を得た。
【０５７４】
参考例２６８
7-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸メチル(76mg, 0.27mmol)をメタノール(3ml)とTHF(3ml)の混合溶媒に溶解し1N水酸化ナトリウム水溶液(0.8ml)を加え50℃で4時間撹拌した。氷冷下、1N塩酸(0.8ml)を加えて減圧濃縮し水を加え不溶物を濾取した。不溶物を水で洗浄後、減圧乾燥して7-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸(69mg, 0.25 mmol, 95%)を得た。
【０５７５】
参考例２６９
４−［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ酪酸（25.0g）をＴＨＦ（500ml）に溶解し、−５℃でヨウ化メチル（37.4g）を徐々に加えた。窒素雰囲気下、混合物を０℃で１５分間撹拌し、さらに室温で２４時間撹拌した。酢酸エチル（300ml）を反応混合物に加えた後、水（800ml）を加えた。水酸化ナトリウムを用いてｐＨ１１にし、エーテル（400ml×２）で洗浄した。水層を濃塩酸を用いてｐＨ２にし、酢酸エチル（1000ml及び500ml×3）で抽出した。有機層を１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（300ml）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下、留去し、４−［（ベンジロキシ）カルボニル］−４−メチルアミノ酪酸（26.3g）を得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.88 (2H, m), 2.35-2.37 (2H, m), 2.93 (3H, s), 3.36 (2H, t, J=6.6Hz), 5.13 (2H, s), 7.35 (5H, s).
【０５７６】
参考例２７０
室温で無水硫酸マグネシウム（50.6g）をジクロロメタン（1000ml）に加え、さらに濃硫酸（6.0ml）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、４−［（ベンジロキシ）カルボニル］−４−メチルアミノ酪酸（26.3g）を加え、最後にtert-ブタノール（50.5ml）を加えた。混合物をしっかりと栓を閉め、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を全ての硫酸マグネシウムが溶けるまで加え、攪拌した。有機層を分取し、飽和食塩水（400ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下、留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（250g、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、４−［（ベンジロキシ）カルボニル］−４−メチルアミノ酪酸tert-ブチルエステル（17.2g、53%）を得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 1.82 (2H, quint, J=6.6Hz), 2.21 (2H, t, J=6.2Hz), 2.93 (3H, s), 3.31 (2H, t, J=7.1Hz), 5.13 (2H, s), 7.35 (5H, s).
【０５７７】
参考例２７１
４−［（ベンジロキシ）カルボニル］−４−メチルアミノ酪酸tert-ブチルエステル（6.06g）をメタノール（70ml）に溶解し、10％パラジウム−炭素（580mg）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。10％パラジウム−炭素を除き、溶媒を減圧下、留去し、４−メチルアミノ酪酸tert-ブチルエステル（3.35g、98%）を得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 1.72 (1H, brs), 1.77 (2H, quint, J=7.2Hz), 2.27 (2H, t, J=7.3Hz), 2.43 (3H, s), 2.61 (2H, t, J=7.1Hz).
【０５７８】
参考例２７２
４−メチルアミノ酪酸tert-ブチルエステル（1050mg）をＤＭＦ（5.0ml）に溶解し、室温で５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（1025mg）をＤＭＦ（1.0ml）に溶解したものを加え、さらに炭酸カリウム（837mg）を加えた。混合物を７０℃で６０時間撹拌した。反応混合物に室温で水（50ml）を加え、酢酸エチル（50ml×3）で抽出した。有機層を飽和食塩水（50ml×3）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下、留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（75g、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、４−(４−ブロモ−２−ホルミル−Ｎ−メチルアニリノ）酪酸tert-ブチルエステル（1620mg、90%）を得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.42 (9H, s), 1.88 (2H, quint, J=7.4Hz), 2.22 (2H, t, J=7.3Hz), 2.88 (3H, s), 3.14 (2H, t, J=7.3Hz), 7.01 (1H, d, J=8.6Hz), 7.55 (1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.88 (1H, d, J=2.6Hz), 10.19 (1H, s).
【０５７９】
参考例２７３
４−(４−ブロモ−２−ホルミル−Ｎ−メチルアニリノ）酪酸tert-ブチルエステル（4.54g）とtert-ブトキシカリウム（1.43g）をtert-ブタノール（250ml）に溶解し、１時間加熱還流した。空冷後、反応混合物に水（500ml）を加え、酢酸エチル（500ml×2）で抽出した。水層を１Ｎ塩酸（約12.5ml）で弱酸性にし、酢酸エチル（500ml）で抽出した。これらの有機層を併せ、飽和食塩水（250ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下、留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（200g、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１ョ１：１）で精製し、７−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸tert-ブチルエステル（3.33g、77%）と７−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸（0.60g、17%）を得た。
７−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸tert-ブチルエステル；
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.53 (9H, s), 2.80 (2H, t, J=4.8Hz), 3.00 (3H, s), 3.21 (2H, t, J=4.7Hz), 6.65 (1H, d, J=8.8Hz), 7.25 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 7.39 (1H, d, J=2.6Hz), 7.46 (1H, s).
７−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸；
1H NMR (200MHz, CDCl3)δ 2.85 (2H, t, J=4.8Hz), 3.03 (3H, s), 3.25 (2H, t, J=4.9Hz), 6.67 (1H, d, J=9.2Hz), 7.29 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 7.44 (1H, d, J=2.6Hz), 7.67 (1H, s).
【０５８０】
参考例２７４
４−メチルフェニルボロン酸（276mg）と７−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸 tert-ブチルエステル（571mg）を水：エタノール：トルエン（１：１：１０、18.0ml）に溶解し、炭酸カリウム（560mg）を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で３０分間撹拌し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（78mg）を加え、アルゴン雰囲気下で１９．５時間加熱還流をした。反応混合物を酢酸エチル（300ml）で希釈し、水（100ml）及び飽和食塩水（100ml）でそれぞれ洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下、留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（120g、ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、１−メチル−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸tert-ブチルエステル（422mg、72%）を得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.54 (9H, s), 2.38 (3H, s), 2.83 (2H, t, J=4.9Hz), 3.06 (3H, s), 3.28 (2H, t, J=4.9Hz), 6.85 (1H, d, J=8.4Hz), 7.23 (2H, d, J=8.0Hz), 7.447 (1H, dd, J=8.6, 2.4Hz), 7.463 (2H, d, J=8.2Hz), 7.53 (1H, d, J=2.2Hz), 7.67 (1H, s).
【０５８１】
参考例２７５
１−メチル−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸tert-ブチルエステル（490mg）を酢酸エチル（7.0ml）に溶解し、４Ｎ塩酸（酢酸エチル）（7.0ml）を加え、室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下、留去し、残査をヘキサン（10ml×3）で洗浄し、１−メチル−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸塩酸塩（443mg、96%）を得た。
mp 249-252℃ (decomp.).
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 2.32 (3H, s), 2.75 (2H, t, J=4.6Hz), 3.03 (3H, s), 3.25 (2H, t, J=4.9Hz), 6.92 (1H, d, J=8.6Hz), 7.22 (2H, d, J=8.2Hz), 7.53 (1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 7.55 (2H, d, J=8.2Hz), 7.65 (1H, d, J=2.4Hz), 7.68 (1H, s).
IR (KBr) 3021, 2469, 1707, 1466, 1190, 1107, 810, 530 cm-1.
Anal. Calcd. for C19H19NO2HCl0.3H2O: C, 68.08; H, 6.19; N, 4.18.
Found: C, 67.97; H, 6.13; N, 4.05.
【０５８２】
参考例２７６
７−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸塩酸塩（600mg）をＤＭＦ（12.0ml）に溶解し、塩化チオニル（0.39ml）を加え、室温で１５分間撹拌した。溶媒を減圧下、留去し、残査をジクロロメタン（14.0ml）に溶解した。４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］アニリン（562mg）とトリエチルアミン（1.48ml）をジクロロメタン（5.5ml）に溶解し、先に調製した酸クロリド溶液を０℃で滴下した。混合物を０℃で１０分間撹拌した後、室温で５時間撹拌した。反応混合物に水（100ml）を加え、ジクロロメタン（100mlエ3）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下、留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（150g、酢酸エチル：エタノール＝１０：１）で精製し、７−ブロモ−１−メチル−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸アミド（767mg、75%）を得た。
mp 62-64℃.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.63-1.79 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.57-2.72 (1H, m), 2.94 (2H, t, J=4.2Hz), 3.03 (3H, s), 3.27-3.44 (2H + 2H, m), 3.57 (2H, s), 4.00-4.07 (2H, m), 6.70 (1H, d, J=8.8Hz), 7.20 (1H, s), 7.26-7.303 (2H, m), 7.301 (1H, dd, J=8.6, 2.4Hz), 7.42 (1H, d, J=2.6Hz), 7.50-7.55 (1H + 2H, m).
IR (KBr) 3264, 2949, 2843, 1655, 1597, 1514, 1499, 1406, 1314, 1246, 1182, 810 cm-1.
Anal. Calcd. for C25H30N3O2Br・0.25H2O: C, 61.41; H, 6.29; N, 8.59.
Found: C, 61.45; H, 6.25; N, 8.32.
【０５８３】
実施例３１０（化合物３１０の製造）
よう化Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−（（（７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−イル）カルボニル）アミノ）ベンジル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミニウム（１４．２ｇ）を含水メタノールに溶解し、イオン交換樹脂（ダウエックスＳＢＲ、２０−５０メッシュ、Ｃｌ-型）カラムに付した。含水メタノールで溶出し、得られた画分の溶媒を留去した。アセトンを加え、粗結晶を得た。エタノールから再結晶し、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−（（（７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−イル）−カルボニル）−アミノ）ベンジル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミニウム（化合物３１０）（１０．４ｇ）を無色結晶として得た。
mp 232-237℃(dec.).
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.76-2.00(2H,m), 2.14-2.20(2H,m), 2.35(3H,s), 2.89(6H,s), 3.01(2H,t,J=4.5Hz), 3.29-3.46(2H,m), 3.55-3.69(1H,m), 4.04-4.09(2H,m), 4.31(2H,t,J=4.5Hz), 4.50(2H,s), 7.06(1H,d,J=8.4Hz), 7.27(2H,d,J=8.4Hz), 7.46(1H,s), 7.53-7.59(5H,m), 7.79(1H,d,J=2.2Hz), 7.92(2H,d,J=8.4Hz), 10.34(1H,s).
IR(KBr) ν: 2973, 2849, 1645, 1516cm-1.
Anal. calcd. for C32H37ClN2O3:
C,72.10; H,7.00; N,5.25; Cl,6.65.
Found C,72.03; H,6.83; N,5.38; Cl,6.47.
【０５８４】
実施例３１１（化合物３１１の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．２５ｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、オキサリルクロリド（０．１６ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温、２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶かし、４−（（Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）アニリン（０．２４ｇ）とトリエチルアミン（０．４ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル）により精製し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、Ｎ−（４−（（Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物３１１）（０．２５ｇ）を無色結晶として得た。
mp 110-112℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 2.39(3H,s), 2.74(4H,t,J=6.0Hz), 3.07(2H,t,J=4.4Hz), 3.32(6H,s), 3.48(4H,t,J=6.0Hz), 3.69(2H,s), 4.35(2H,t,J=4.4Hz), 7.05(1H,d,J=8.0Hz), 7.24(2H,d,J=8.4Hz), 7.33(2H,d,J=8.8Hz), 7.43-7.55(6H,m), 7.61(1H,s).
IR(KBr) ν: 3287, 2876, 1651cm-1.
Anal. Calcd. for C31H36N2O4:
C,74.37; H,7.25; N,5.60.
Found C,74.33; H,7.15; N,5.45.
【０５８５】
実施例３１２（化合物３１２の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．２５ｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、オキサリルクロリド（０．２３ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温、２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶かし、４−（（Ｎ−（３−エトキシプロピル）−Ｎ−メチルアミノ）メチル）アニリン二塩酸塩（０．３ｇ）とトリエチルアミン（０．６２ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（メタノール／トリエチルアミン／酢酸エチル）により精製し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、Ｎ−（４−（（Ｎ−（３−エトキシプロピル）−Ｎ−メチルアミノ）メチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物３１２）（０．３ｇ）を無色結晶として得た。
mp 119-122℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.19(3H,t,J=7.1Hz), 1.65-1.85(2H,m), 2.19(3H,s), 2.39(3H,s), 2.46(2H,t,J=7.2Hz), 3.08(2H,t,J=4.8Hz), 3.42-3.52(6H,m), 4.36(2H,t,J=4.8Hz), 7.06(1H,d,J=8.4Hz), 7.24(2H,d,J=8.0Hz), 7.30(2H,d,J=8.8Hz), 7.44-7.58(7H,m).
IR(KBr) ν: 2975, 2872, 1647, 1516cm-1.
Anal. Calcd. for C31H36N2O3:
C,76.83; H,7.49; N,5.78.
Found C,76.73; H,7.31; N,5.95.
【０５８６】
実施例３１３（化合物３１３の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．２５ｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かし、氷冷下、オキサリルクロリド（０．１６ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温、２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶かし、４−（（Ｎ−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ）メチル）アニリン（０．２３ｇ）とトリエチルアミン（０．５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、Ｎ−（４−（（Ｎ−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ）メチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物３１３）（０．２５ｇ）を無色結晶として得た。
mp 128-132℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 2.31(3H,s), 2.39(3H,s), 3.00-3.09(3H,m), 3.35(6H,s), 3.44-3.63(4H,m), 3.71(2H,s), 4.35(2H,t,J=4.7Hz), 7.05(1H,d,J=8.4Hz), 7.24(2H,d,J=8.0Hz), 7.33(2H,d,J=8.8Hz), 7.43-7.58(7H,m).
IR(KBr) ν: 3285, 2882, 1651, 1516cm-1.
Anal. Calcd. for C31H36N2O4:
C,74.37; H,7.25; N,5.60.
Found C,74.17; H,7.05; N,5.75.
【０５８７】
実施例３１４（化合物３１４の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．２５ｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かし、氷冷下、オキサリルクロリド（０．１６ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温、２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶かし、４−（（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）メチル）アニリン（０．２１ｇ）とトリエチルアミン（０．３７ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（メタノール／トリエチルアミン／酢酸エチル）により精製し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、Ｎ−（４−（（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）メチル）フェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物３１４）（０．２４ｇ）を無色結晶として得た。
mp 121-122℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 2.26(3H,s), 2.39(3H,s), 2.60(2H,t,J=5.8Hz), 3.07(2H,t,J=4.5Hz), 3.35(3H,s), 3.49-3.54(4H,m), 4.35(2H,t,J=4.5Hz), 7.05(1H,d,J=8.4Hz), 7.24(2H,d,J=8.8Hz), 7.31(2H,d,J=8.8Hz), 7.43-7.56(6H,m), 7.62(1H,s).
IR(KBr) ν: 3287, 2926, 1651, 1516cm-1.
Anal. Calcd. for C29H32N2O3:
C,76.29; H,7.06; N,6.14.
Found C,75.99; H,7.02; N,6.22.
【０５８８】
実施例３１５（化合物３１５の製造）
４−トリフルオロメトキシフェニルホウ酸（208mg）と７−ブロモ−１−メチル−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸アミド（407mg）を水／エタノール／トルエン（１：１：１０、18.0ml）に溶解し、炭酸カリウム（279mg）を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で３０分間撹拌し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（39mg）を加え、アルゴン雰囲気下で１６時間加熱還流をした。反応混合物を酢酸エチル（200ml）で希釈し、水（50ml）及び飽和食塩水（50ml）でそれぞれ洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下、留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（75g、酢酸エチル→酢酸エチル／エタノール＝２０：１）で精製し、さらにエタノールから再結晶を行うことにより１−メチル−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−７−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸アミド（化合物３１５）（148mg、31%）を得た。
mp 182-183℃.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.63-1.76 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.56-2.72 (1H, m), 2.96 (2H, t, J=4.6Hz), 3.09 (3H, s), 3.30-3.43 (4H, m), 3.56 (2H, s), 4.01-4.06 (2H, m), 6.89 (1H, d, J=8.6Hz), 7.25 (2H, d, J=8.2Hz), 7.30 (2H, d, J=8.6Hz), 7.40 (1H, s), 7.48 (1H, dd, J=8.6, 2.4Hz), 7.51-7.58 (6H, m).
IR (KBr) 2951, 2847, 1651, 1514, 1501, 1260, 1221, 1163, 806, 733 cm-1.
Anal. Calcd. for C32H34N3O3F3:
C, 67.95; H, 6.06; N, 7.43.
Found: C, 67.74; H, 5.87; N, 7.68.
【０５８９】
実施例３１６（化合物３１６の製造）
４−（１−ピペリジニル）フェニルホウ酸（179mg）と７−ブロモ−１−メチル−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸アミド（353mg）を水／エタノール／トルエン（１：１：１０、18.0ml）に溶解し、炭酸カリウム（242mg）を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で４０分間撹拌し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（34mg）を加え、アルゴン雰囲気下で１５時間加熱還流をした。反応混合物を酢酸エチル（200ml）で希釈し、水（50ml）及び飽和食塩水（50ml）でそれぞれ洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（75g、酢酸エチル／エタノール＝９：１）で精製し、さらにエタノールから再結晶を行うことにより１−メチル−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−７−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸アミド（化合物３１６）（79mg、19%）を得た。
mp 202-204℃.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.59-1.77 (10H, m), 2.21 (3H, s), 2.57-2.73 (1H, m), 2.95 (2H, t, J=4.4Hz), 3.07 (3H, s), 3.19 (4H, t, J=5.1Hz), 3.31-3.43 (4H, m), 3.57 (2H, s), 4.01-4.06 (2H, m), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz), 6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.30 (2H, d, J=8.6Hz), 7.39-7.50 (5H, m), 7.54 (2H, d, J=8.4Hz), 7.57 (1H, s).
IR (KBr) 2938, 2849, 1645, 1607, 1505, 1314, 1235, 910, 812, 733cm-1.
Anal. Calcd. for C36H44N4O2:
C, 76.56; H, 7.85; N, 9.92.
Found: C, 76.53; H, 7.79; N, 10.01.
【０５９０】
実施例３１７（化合物３１７の製造）
４−メチルフェニルホウ酸（658mg）と７−ブロモ−１−ホルミル−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸アミド（2.01g）を水／エタノール／トルエン（１：１：１０、60.0ml）に溶解し、炭酸カリウム（1.34g）を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で３０分間撹拌し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（186mg）を加え、アルゴン雰囲気下で１７時間加熱還流をした。反応混合物を酢酸エチル（750ml）で希釈し、水（200ml）及び飽和食塩水（100ml）でそれぞれ洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下、留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（150g、酢酸エチル→酢酸エチル／エタノール＝２０：１）で精製し、さらにエタノールから再結晶を行うことにより１−ホルミル−７−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸アミド（化合物３１７）（669mg、33%）を得た。
mp 229-230.5℃.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.69-1.79 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.57-2.72 (1H, m), 3.04 (2H, t, J=4.9Hz), 3.37 (2H, td, J=10.2, 3.1Hz), 3.57 (2H, s), 3.93 (2H, t, J=5.5Hz), 4.01-4.07 (2H, m), 7.21 (1H, d, J=8.2Hz), 7.29 (2H, d, J=7.6Hz), 7.32 (2H, d, J=8.4Hz), 7.50 (2H, d, J=8.8Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8Hz), 7.58 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J=8.2, 2.2Hz), 1H was concealed under 7.55-7.58, 7.71 (1H, d, J=2.2Hz), 8.56 (1H, s).
IR (KBr) 2946, 2847, 1667, 1597, 1516, 1497, 1360, 1316, 814, 733 cm-1.
Anal. Calcd. for C32H35N3O3:
C, 75.41; H, 6.92; N, 8.25.
Found: C, 75.45; H, 6.95; N, 8.18.
【０５９１】
実施例３１８（化合物３１８の製造）
１−ホルミル−７−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸アミド（1177mg）に１Ｎ塩酸（20ml）を加え、１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（50ml）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（45ml）で弱塩基とした。酢酸エチル（250ml）及び水（100ml）を加え、分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下、留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（75g、酢酸エチル／エタノール＝９：１）で精製し、７−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸アミド（化合物３１８）（804mg、72%）をアモルファスとして得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.69-1.80 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.58-2.72 (1H, m), 2.96 (2H, t, J=4.4Hz), 3.37 (2H, td, J=11.4, 3.1Hz), 3.47 (2H, t, J=4.8Hz), 3.57 (2H, s), 4.01-4.07 (2H, m), 4.53-4.70 (1H, br), 6.71 (1H, d, J=8.4Hz), 7.22 (2H, d, J=7.8Hz), 7.28-7.32 (4H, m), 7.35 (1H, dd, J=8.4, 2.2Hz), 7.42 (1H, s), 7.46 (1H, s), 7.48 (1H, d, J=2.0Hz), 7.54 (2H, d, J=8.6Hz).
IR (KBr) 3330, 2949, 2847, 1651, 1609, 1514, 1507, 1408, 1316, 910, 812, 735 cm-1.
Anal. Calcd. for C31H35N3O2:
C, 77.31; H, 7.32; N, 8.72.
Found: C, 77.44; H, 7.12; N, 8.78.
【０５９２】
実施例３１９（化合物３１９の製造）
７−（４−エトキシフェニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸一塩酸塩（０．５ｇ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶かし、氷冷下、塩化チオニル（０．２５ｍｌ）を加え、室温で４５分間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶かし、４−（（Ｎ−（３−エトキシプロピル）−Ｎ−メチルアミノ）メチル）アニリン二塩酸塩（０．４１ｇ）とトリエチルアミン（１．２ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）懸濁液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（メタノール／トリエチルアミン／酢酸エチル）により精製し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、Ｎ−（４−（（Ｎ−（３−エトキシプロピル）−Ｎ−メチルアミノ）メチル）フェニル）−７−（４−エトキシフェニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキサミド（化合物３１９）（０．３９ｇ）を淡黄色結晶として得た。
mp 129-131℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.19(3H,t,J=6.9Hz), 1.44(3H,t,J=7.1Hz), 1.76-1.84(2H,m), 2.19(3H,s), 2.46(2H,t,J=7.4Hz), 2.97(2H,t,J=4.6Hz), 3.09(3H,s), 3.35(2H,t,J=4.8Hz), 3.41-3.52(6H,m), 4.07(2H,q,J=7.1Hz), 6.88(1H,d,J=8.4Hz), 6.95(2H,d,J=8.8Hz), 7.29(2H,d,J=8.8Hz), 7.40-7.55(8H,m).
IR(KBr) ν: 2978, 2868, 1651, 1607, 1516, 1503cm-1.
Anal. Calcd. for C33H41N3O3:
C,75.11; H,7.83; N,7.96.
Found C,74.90; H,7.98; N,7.97.
【０５９３】
実施例３２０（化合物 ３２０の製造）
４−エチルチオフェニルホウ酸（264mg）と７−ブロモ−１−メチル−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸アミド（439mg）を水／エタノール／トルエン（１：１：１０、18.0ml）に溶解し、炭酸カリウム（301mg）を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で３０分間撹拌し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（42mg）を加え、アルゴン雰囲気下で１７．５時間加熱還流をした。反応混合物を酢酸エチル（200ml）で希釈し、水（50ml）及び飽和食塩水（50ml）でそれぞれ洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下、留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（75g、酢酸エチル→酢酸エチル／エタノール＝９：１）で精製し、さらにエタノールから再結晶を行うことにより７−（４−エチルチオフェニル）−１−メチル−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸アミド（化合物３２０）（168mg、34%）を得た。
mp 139-141℃.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, t, J=7.3Hz), 1.63-1.76 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.57-2.72 (1H, m), 2.98 (2H, q, J=7.3Hz), 2H around d 2.96 was concealed by d 2.98, 3.10 (3H, s), 3.31-3.43 (4H, m), 3.57 (2H, s), 4.00-4.07 (2H, m), 6.89 (1H, d, J=8.6Hz), 7.28-7.40 (6H, m), 7.466 (1H, dd, J=8.5, 2.3Hz), 7.473 (1H, s), 7.52-7.56 (4H, m).
IR (KBr) 2948, 2845, 1645, 1597, 1514, 1489, 1408, 1314, 1244, 1188, 812
cm-1.
Anal. Calcd. for C33H39N3O2S:
C, 73.16; H, 7.26; N, 7.76.
Found: C, 72.96; H, 7.08; N, 7.64.
【０５９４】
実施例３２１（化合物３２１の製造）
７−（４−メチルフェニル）−１−［（トリフルオロメチル）スルフォニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸（387mg）をＤＭＦ（10.0ml）に溶解し、塩化チオニル（0.175ml）を加え、室温で１時間撹拌した。過剰の塩化チオニル及びＤＭＦを減圧下、留去し、残査をジクロロメタン（10.0ml）に溶解した。４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］メチル］アニリン・２塩酸塩（331mg）とトリエチルアミン（0.98ml）をジクロロメタン（15.0ml）に溶解し、先に調製した酸クロリド溶液を０℃で滴下した。混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に水（50ml）を加え、ジクロロメタン（100ml × 3）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下、留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（35g、酢酸エチル→酢酸エチル／エタノール＝９：１）で精製し、さらにエタノールから再結晶を行うことにより７−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［（トリフルオロメチル）スルフォニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸アミド（化合物３２１）（251mg、43%）を得た。
mp 185-187℃.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.70-1.77 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.57-2.72 (1H, m), 3.11 (2H, t, J=5.9Hz), 3.37 (2H, td, J=11.3, 2.9Hz), 3.58 (2H, s), 4.02-4.08 (4H, m), 7.26-7.35 (4H, m), 7.46-7.61 (8H, m), 7.64 (1H, s).
IR (KBr) 1661, 1516, 1497, 1393, 1314, 1223, 1194, 1142, 812 cm-1.
Anal. Calcd. for C32H34F3N3O4S:
C, 62.63; H, 5.58; N, 6.85.
Found: C, 62.58; H, 5.57; N, 6.91.
【０５９５】
実施例３２２（化合物３２２の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン−４−カルボン酸（２８０ｍｇ）と２−［（４−アミノフェニル）メチルアミノ］ピリジン（１９９ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に氷冷下、シアノりん酸ジエチル（０．１８ｍｌ）次いでトリエチルアミン（０．１７ｍｌ）を加えた。０ ℃で ３０分、室温で１時間攪拌後、DMAP（１片）を加えた。室温で１８時間攪拌後、氷冷下、重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。食塩水で洗浄し、乾燥後（無水硫酸マグネシウム）、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）により精製し、さらに酢酸エチル／ヘキサンより再結晶し、Ｎ−［４−［（ピリド−２−イル）アミノメチル］フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物７２）（９７ｍｇ）を無色結晶として得た。
m.p. 189-190℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ : 2.39 (3H, s), 3.07 (2H, t, J = 4.6), 4.36 (2H, t, J = 4.6), 4.49 (2H, d, J = 4.6), 4.9-5.0 (1H, brm), 6.38 (1H, d, J = 8.4), 6.60 (1H, dd, J = 5.2, 7.2), 7.06 (1H, d, J = 8.4), 7.2-7.6 (12H, m), 8.05-8.15 (1H, m).
IR (KBr) 1651, 1597, 1522, 1491, 1439, 1316, 1254, 812, 772cm-1
元素分析 C30H27N3O2・0.2H2O
Calcd. C, 77.46; H, 5.94; N, 9.03:
Found. C, 77.24; H, 5.96; N, 8.91.
【０５９６】
参考例２７７
ｐ−ニトロベンジルブロミド（１０ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を、ビス（２−メトキシエチル）アミン（６．８ｇ）、トリエチルアミン（１０ｍｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液中に滴下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌後、溶媒を留去した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−４−ニトロベンジルアミン（１０．８ｇ）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3) 2.76(4H,t,J=5.6Hz), 3.31(6H,s), 3.48(4H,t,J=5.6Hz), 3.83(2H,s), 7.54(2H,d,J=8.8Hz), 8.17(2H,d,J=8.8Hz). IR(neat) ν: 2878, 1599, 1520cm-1.
【０５９７】
参考例２７８
Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−４−ニトロベンジルアミン（１０．５ｇ）を酢酸（２００ｍｌ）に溶かし、還元鉄（１１ｇ）を少量ずつ加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、析出物をろ去した。ろ液を水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、４−（（Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）アニリン（６．２ｇ）を赤色オイルとして得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3) 2.71(4H,t,J=6.3Hz), 3.31(6H,s), 3.46(4H,t,J=6.3Hz), 3.59(2H,s), 6.63(2H,d,J=8.4Hz), 7.10(2H,d,J=8.4Hz).
IR(neat) ν:3353, 2874, 2818, 1615cm-1.
【０５９８】
参考例２７９
ｐ−ニトロベンズアルデヒド（５ｇ）、３−エトキシプロピルアミン（３．７５ｇ）を１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）に溶かし、氷冷下、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（９．８ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。氷冷下、３７％ホルマリン（３．５ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（９．８ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で８時間撹拌した。溶媒を留去し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、１Ｎ塩酸を用いて逆抽出した。酢酸エチルで洗浄後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水を用いて洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、Ｎ−（３−エトキシプロピル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンジルアミン（６．６ｇ）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.18(3H,t,J=7.0Hz), 1.72-1.86(2H,m), 2.20(3H,s), 2.48(2H,t,J=7.6Hz) 3.41-3.52(4H,m), 3.58(2H,s), 7.50(2H,d,J=8.8Hz), 8.17(2H,d,J=8.8Hz).
IR(neat) ν: 2859, 1520, 1346cm-1.
【０５９９】
参考例２８０
Ｎ−（３−エトキシプロピル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンジルアミン（６．０ｇ）、塩化鉄（ＩＩＩ）（０．０６ｇ）、活性炭（０．６ｇ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に懸濁し、ヒドラジン一水和物（４．１ｍｌ）を６０−６５℃で滴下した。６５℃で４時間加熱後、ヒドラジン一水和物（１５ｍｌ）を追加し、６５℃で４時間加熱した。ろ下後、ろ液の溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水を用いて洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去した。残渣を２−プロパノールに溶かし、塩酸（６ｍｌ)を加え、溶媒を留去した。析出した４−（（Ｎ−（３−エトキシプロピル）−Ｎ−メチルアミノ）メチル）アニリン二塩酸塩（５．８ｇ）を酢酸エチルを用いてろ取、酢酸エチル−ヘキサンで洗い、黄色粉末として得た。
mp 173-175℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3+CD3OD) 1.16(3H,t,J=7.0Hz), 2.18(2H,br), 2.72(3H,s), 3.05-3.29(2H,m), 3.40-3.52(4H,m), 4.22-4.43(2H,m), 7.58(2H,d,J=8.2Hz), 7.78(2H,d,J=8.2Hz), 11.86(1H,br).
IR(KBr) ν: 1651cm-1.
Anal. Calcd. for C13H22N2O・2HCl:
C,52.88; H,8.19; N,9.49.
Found C,52.61; H,8.05; N,9.55.
【０６００】
参考例２８１
ｐ−ニトロベンジルアミン塩酸塩（３ｇ）、１，３−ジメトキシアセトン（１．９ｇ）、トリエチルアミン（２．２ｍｌ）を１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（４．７ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。氷冷下、３７％ホルマリン（１．８ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（５ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水を用いて洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、Ｎ−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンジルアミン（３．２ｇ）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3) 2.32(3H,s), 2.97-3.09(1H,m), 3.36(6H,s) 3.44-3.63(4H,m), 3.85(2H,s), 7.53(2H,d,J=9.0Hz), 8.17(2H,d,J=9.0Hz).
IR(neat) ν: 2880, 1520, 1346cm-1.
【０６０１】
参考例２８２
Ｎ−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンジルアミン（３．１ｇ）を酢酸（１００ｍｌ）に溶かし、還元鉄（３．２ｇ）を少量ずつ加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、析出物をろ去した。ろ液を水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、４Ｎ塩酸−酢酸エチルを加え、析出物をろ取しジエチルエーテルで洗った。水に溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水を用いて洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、４−（（Ｎ−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ）メチル）アニリン（２．４ｇ）を赤色オイルとして得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3) 2.29(3H,s), 2.95-3.07(1H,m), 3.34(6H,s), 3.42-3.58(4H,m), 3.61(2H,s), 6.64(2H,d,J=8.4Hz), 7.11(2H,d,J=8.4Hz).
IR(neat) ν:3357, 2880, 1615, 1518cm-1.
【０６０２】
参考例２８３
ｐ−ニトロベンズアルデヒド（５ｇ）、２−メトキシエチルアミン（２．７ｇ）を１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）に溶かし、氷冷下、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（９．８ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。氷冷下、３７％ホルマリン（３．８ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１０ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水を用いて洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンジルアミン（５．９ｇ）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3) 2.28(3H,s), 2.63(2H,t,J=5.6Hz), 3.35(3H,s), 3.52(2H,t,J=5.6Hz), 3.65(2H,s) 7.52(2H,d,J=8.8Hz), 8.18(2H,d,J=8.8Hz).
IR(neat) ν: 2814, 1605, 1520, 1346cm-1.
【０６０３】
参考例２８４
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンジルアミン（５．９ｇ）を酢酸（１００ｍｌ）に溶かし、還元鉄（７．５ｇ）を少量ずつ加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、析出物をろ去した。ろ液を水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、４−（（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）メチル）アニリン（３．４ｇ）を赤色オイルとして得た。
1H-NMR(δppm, CDCl3) 2.24(3H,s), 2.57(2H,t,J=6.0Hz), 3.33(3H,s), 3.44(2H,s), 3.50(2H,t,J=6.0Hz), 6.64(2H,d,J=8.4Hz), 7.09(2H,d,J=8.4Hz).
IR(neat) ν:3349, 2813, 1615, 1518cm-1.
【０６０４】
参考例２８５
５−ブロモアントラニル酸（40.06g）をＴＨＦ（350ml）に溶解し、０℃に冷却した後、１０．０ＭボランジメチルスルフィドＴＨＦ溶液（54.5ml）を滴下した。反応混合物を室温で４．５時間攪拌した。その後、混合物を０℃に冷却し、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、室温で終夜攪拌した。粒状の水酸化ナトリウムを加え、その溶液のｐＨを１１にした。水層を炭酸カリウムで飽和させ、ＴＨＦ層を分液し、水層をエーテルで抽出した（100ml×5）。有機層を併せ、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。全ての溶媒を減圧下、留去することにより（２−アミノ−５−ブロモフェニル）メタノール（36.66g、100%）を得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 4.62 (2H, s), 7.20 (1H, s), 7.23-7.26 (1H, m).
【０６０５】
参考例２８６
（２−アミノ−５−ブロモフェニル）メタノール（23.32g）と活性二酸化マンガン（58.5g）をアセトン（300ml）に加え、室温で１７．５時間攪拌した。濾過し、溶媒を減圧下留去することにより２−アミノ−５−ブロモベンズアルデヒド（16.41g、71%）を得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 6.10-6.20 (2H, br), 6.57 (1H, d, J=8.8Hz), 7.38 (1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 7.59 (1H, d, J=2.4Hz), 9.81 (1H, s).
【０６０６】
参考例２８７
ギ酸（17.0ml）を無水酢酸（34.8ml）に０℃で加え、６０℃で２時間攪拌した。空冷した後、ＴＨＦ（200ml）で希釈した。２−アミノ−５−ブロモベンズアルデヒド（16.40g）をＴＨＦ（100ml）に溶解させ、先に調製したギ酸無水物ＴＨＦ溶液に０℃で滴下した。混合物を０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をヘキサンで洗浄し、ろ取し、４−ブロモ−２−ホルミルフェニルホルムアミド（15.24g、82%）を得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 7.72 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.83 (1H, d, J=2.6Hz), 8.53 (1H, s), 8.68 (1H, d, J=9.2Hz), 9.88 (1H, s), 10.94 (1H, br).
【０６０７】
参考例２８８
４−ブロモ−２−ホルミルフェニルホルムアミド（18.07g）、４−ブロモ酪酸エチル（30.9g）及び炭酸カリウム（21.9g）にＤＭＦ（160ml）を加え、７０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（1400ml）で希釈し、水（300ml×3）及び飽和食塩水（150ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（300g、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、４−（４−ブロモ−２，Ｎ−ジホルミルアニリノ）酪酸エチル（21.56g、80%）を得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) (syn:anti=5:2 or 2:5) δ 1.23 (2.1H, t, J=7.2Hz), 1.25 (0.9H, t, J=7.2Hz), 1.87 (2H, quint, J=7.5Hz), 2.35 (1.4H, t, J=7.3Hz), 2.36 (0.6H, t, J=6.8Hz), 3.78 (0.6H, t, J=7.5Hz), 3.85 (1.4H, t, J=7.6Hz), 4.10 (1.4H, q, J=6.9Hz), 4.15 (0.6H, q, J=7.2Hz), 7.17 (0.3H, d, J=8.4Hz), 7.24 (0.7H, d, J=8.6Hz), 7.81 (0.3H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 7.82 (0.7H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 8.09 (0.3H, d, J=2.4Hz), 8.10 (0.7H, d, J=2.4Hz), 8.19 (0.7H, s), 8.39 (0.3H, s), 9.92 (0.3H, s), 10.04 (0.7H, s).
【０６０８】
参考例２８９
４−（４−ブロモ−２，Ｎ−ジホルミルアニリノ）酪酸エチルエステル（15.32g）及びｔ−ブトキシカリウム（5.53g）をｔ−ブタノール（500ml）に溶解し、３０分間加熱還流をした。反応混合物に水（500ml）及び１Ｎ塩酸（50ml）を加え、酢酸エチル（1000ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水（200ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（300g、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、７−ブロモ−１−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１−ベンズアゼピン−４−カルボン酸エチル（3.13g、22%）及び７−ブロモ−１−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１−ベンズアゼピン−４−カルボン酸（1.39g、10%）を得た。
７−ブロモ−１−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１−ベンズアゼピン−４−カルボン酸エチル；
mp 150.5-152℃.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, t, J=7.1Hz), 2.93 (2H, t, J=4.9Hz), 3.80 (2H, t, J=5.7Hz), 4.28 (2H, q, J=7.2Hz), 7.00 (1H, d, J=8.4Hz), 7.50 (1H, dd, J=8.4, 2.2Hz), 7.57 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=2.2Hz), 8.46 (1H, s).
IR (KBr) 1707, 1678, 1491, 1358, 1265, 1235, 1194, 1088 cm-1.
Anal. Calcd. for C14H14NO3Br:
C, 51.87; H, 4.35; N, 4.32.
Found: C, 51.81; H, 4.35; N, 4.19.
７−ブロモ−１−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１−ベンズアゼピン−４−カルボン酸；
mp 248-249.5℃.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 2.73 (2H, td, J=5.1, 1.2Hz), 3.67 (2H, t, J=5.9Hz), 7.33 (1H, d, J=8.4Hz), 7.57 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J=8.4, 2.6Hz), 7.91 (1H, d, J=2.4Hz), 8.48 (1H, s).
IR (KBr) 1665, 1491, 1431, 1360, 1300, 1281, 1252, 1196, 999, 918, 841, 754 cm-1.
Anal. Calcd. for C12H10NO3Br:
C, 48.67; H, 3.41; N, 4.73.
Found: C, 48.70; H, 3.56; N, 4.54.
【０６０９】
参考例２９０
７−ブロモ−１−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１−ベンズアゼピン−４−カルボン酸エチル（2.77g）を１Ｎ水酸化ナトリウム（13.0ml）及びＴＨＦ：エタノール（１：１、50ml）に溶解し、室温で１５時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸（12.5ml）を加え、濃縮した。水（200ml）を加え、１Ｎ塩酸でその溶液のｐＨを２にし、酢酸エチル（300ml×3）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、７−ブロモ−１−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１−ベンズアゼピン−４−カルボン酸（2.52g、100%）を得た。
【０６１０】
参考例２９１
塩化チオニル（2.0ml）を７−ブロモ−１−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１−ベンズアゼピン−４−カルボン酸（3.28g）のＤＭＦ溶液（30ml）に０℃で、滴下し、室温で３０分間攪拌した。塩化チオニル及びＤＭＦを減圧下留去し、残渣をジクロロメタン（40ml）に溶解した。４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］メチル］アニリン（3.90g）及びトリエチルアミン（11.6ml）をジクロロメタン（40ml）に溶解し、先に調製したクロリド溶液を０℃で滴下した。混合物を室温で７時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル（400ml）で希釈し、水（100ml×2）及び飽和食塩水（50ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（200g、酢酸エチル→酢酸エチル／エタノール＝１0：１）で精製し、７−ブロモ−１−ホルミル−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸アミド（2.13g、39%）を得た。
mp 173-175℃.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.66-1.77 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.58-2.73 (1H, m), 3.02 (2H, t, J=4.8Hz), 3.37 (2H, td, J=10.3, 2.9Hz), 3.58 (2H, s), 3.87 (2H, t, J=5.5Hz), 4.02-4.08 (2H, m), 7.03 (1H, d, J=8.4Hz), 7.32 (2H, d, J=8.4Hz), 1H was concealed under 7.27-7.34, 7.50 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J=8.5, 2.3Hz), 7.52 (2H, d, J=8.4Hz), 7.65 (1H, d, J=2.2Hz), 8.49 (1H, s).
IR (KBr) 2953, 2845, 1669, 1599, 1520, 1358, 1316, 1260, 1192, 733 cm-1.
Anal. Calcd. for C25H28N3O3Br:
C, 60.24; H, 5.66; N, 8.43.
Found: C, 60.15; H, 5.69; N, 8.49.
【０６１１】
参考例２９２
７−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸ｔ−ブチル（４．０ｇ）、４−エトキシフェニルほう酸（２．３５ｇ）、１Ｍ炭酸カリウム水溶液（２５ｍｌ）、エタノール（２５ｍｌ）にトルエン（１００ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．５５ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、一晩還流した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、７−（４−エトキシフェニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸ｔ−ブチル（４．０ｇ）を黄色結晶として得た。
mp 140-142℃.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.43(3H,t,J=7.0Hz), 1.54(9H,s), 2.82(2H,t,J=4.8Hz), 3.05(3H,s), 3.27(2H,t,J=4.8Hz), 4.07(2H,q,J=7.0Hz), 6.83(1H,d,J=8.4Hz), 6.95(2H,d,J=8.8Hz), 7.38-7.49(4H,m), 7.66(1H,s).
IR(KBr) n: 2978, 1694cm-1.
Anal. Calcd. for C24H29NO3:
C,75.96; H,7.70; N,3.69.
Found C,75.91; H,7.89; N,3.49.
【０６１２】
参考例２９３
７−（４−エトキシフェニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸ｔ−ブチル（４．０ｇ）をジメトキシエタン（１００ｍｌ）に溶かし、６Ｎ塩酸（２５ｍｌ）を加え、３時間還流した。溶媒を留去し、析出した黄色粉末をろ取、酢酸エチル−ヘキサンで洗い、７−（４−エトキシフェニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸一塩酸塩（３．８ｇ）を得た。
mp 245-254℃(dec.).
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.35(3H,t,J=7.0Hz), 2.77(2H,br), 3.02(3H,s), 3.25(2H,br), 4.05(2H,q,J=7.0Hz), 6.94-6.98(3H,m), 7.49-7.68(5H,m).
IR(KBr) ν: 2976, 2880, 2475, 1701cm-1.
【０６１３】
参考例２９４
７−ブロモ−１−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸エチル（1165mg）を１Ｎ塩酸（25ml）及びエタノール（20ml）に溶解し、２時間加熱還流をした。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、その溶液を酢酸エチル（300ml）で抽出した。有機層を水（100ml）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（150g、ヘキサン／酢酸エチル＝９：１）で精製し、７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸エチル（628mg、59%）を得た。
mp 120-121コC.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, t, J=7.1Hz), 2.86 (2H, td, J=4.8, 1.2Hz), 3.36 (2H, t, J=4.8Hz), 4.25 (2H, q, J=7.1Hz), 4.51-4.66 (1H, br), 6.49 (1H, d, J=8.8Hz), 7.15 (1H, dd, J=8.7, 2.3Hz), 7.39 (1H, d, J=2.2Hz), 7.53 (1H, s).
IR (KBr) 3377, 2978, 1694, 1493, 1248, 1209, 1173, 1090, 812 cm-1.
Anal. Calcd. for C13H14BrNO2:
C, 52.72; H, 4.76; N, 4.73.
Found: C, 52.54; H, 4.88; N, 4.60.
【０６１４】
参考例２９５
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸エチル（457mg）及びトリエチルアミン（1.29ml）をジクロロメタン（30ml）に溶解し、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（1.56ml）を滴下した。混合物を０℃で４時間撹拌した。水（50ml）を反応混合物に０℃で加え、混合物をジクロロメタン（100ml）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（50g、ヘキサン／酢酸エチル＝９：１）で精製し、７−ブロモ−１−［（トリフルオロメチル）スルフォニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸エチル（516mg、78%）を得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J=7.5Hz), 3.00 (2H, t, J=6.0Hz), 3.91-4.03 (2H, m), 4.30 (2H, q, J=7.2Hz), 7.38 (1H, d, J=8.4Hz), 7.45 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 7.63 (1H+1H, s).
IR (KBr) 2982, 1713, 1487, 1397, 1252, 1227, 1194, 1142, 1100, 1090, 700, 627 cm-1.
【０６１５】
参考例２９６
４−メチルフェニルホウ酸（194mg）と７−ブロモ−１−［（トリフルオロメチル）スルフォニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸エチル（510mg）を水／エタノール／トルエン（１：１：１０、36.0ml）に溶解し、炭酸カリウム（395mg）を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で３０分間撹拌し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（138mg）を加え、アルゴン雰囲気下で１７時間加熱還流をした。反応混合物を酢酸エチル（150ml）で希釈し、水（50ml）及び飽和食塩水（50ml）でそれぞれ洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下、留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（50g、ヘキサン／酢酸エチル＝９：１）で精製し、７−（４−メチルフェニル）−１−［（トリフルオロメチル）スルフォニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸エチル（469mg、90%）を得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.37 (3H, t, J=7.2Hz), 2.41 (3H, s), 3.02 (2H, t, J=6.0Hz), 3.99-4.05 (2H, m), 4.31 (2H, q, J=7.1Hz), 7.27 (2H, d, J=8.0Hz), 7.43-7.56 (4H, m), 7.60-7.68 (1H, m), 7.77 (1H, s).
IR (KBr) 2982, 1709, 1495, 1395, 1246, 1225, 1192, 1152, 1096, 812, 642, 588 cm-1.
【０６１６】
参考例２９７
７−（４−メチルフェニル）−１−［（トリフルオロメチル）スルフォニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸エチル（463mg）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（3.0ml）及びＴＨＦ／エタノール（１：１ 、12.0ml）に溶解し、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸（3.5ml）で中和した後、濃縮した。残査に水（40ml）を加え、酢酸エチル（100ml × 3）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下、留去し、７−（４−メチルフェニル）−１−［（トリフルオロメチル）スルフォニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸（393mg、91%）を得た。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 2.39 (3H, s), 2.94 (2H, t, J=6.2Hz), 4.00-4.08 (2H, m), 7.28 (2H, d, J=8.6Hz), 7.41-7.49 (1H, m), 7.56 (2H, d, J=8.4Hz), 7.61-7.66 (1H, m), 7.73-7.77 (1H, m), 8.00 (1H, s).
【０６１７】
参考例２９８
４−ニトロベンズアルデヒド（３．０２ｇ）と２−アミノピリジン（１．８８ｇ）の１，２−ジクロロエタン（７０ｍｌ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．９３ｇ）と酢酸（１．１４ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。濃縮し、重曹水を加えた。酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した。乾燥後（無水硫酸マグネシウム）、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）により精製した。精製物に酢酸エチル／ジエチルエ−テルと１N塩酸を加え、水層を抽出した。ジエチルエ−テルで洗浄した後、炭酸ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後（無水硫酸マグネシウム）、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンで再結晶し、２−［（４−ニトロフェニル）メチルアミノ］ピリジン（１．６３ｇ）を淡黄色結晶として得た。
m.p. 131-132℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ : 4.67 (2H, d, J = 6.0), 4.9-5.1 (1H, brm), 6.37 (1H, d, J = 8.4), 6.63 (1H, dd, J = 5.1, 6.9), 7.35-7.45 (1H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.8), 8.15-8.25 (1H, m), 8.18 (2H, d, J = 8.8).
IR (KBr) 1601, 1516, 1460, 1348, 1281, 1159, 999, 772cm-1
元素分析 C12H11N3O2
Calcd. C, 62.87; H, 4.84; N, 18.33:
Found. C, 62.69; H, 4.69; N, 18.20.
【０６１８】
参考例２９９
臭化ニッケル（４４ｍｇ）のメタノ−ル（４ｍｌ）／ＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム （４０ｍｇ）を加え撹拌後、２−［（４−ニトロフェニル）メチルアミノ］ピリジン（０．９２ｇ）、次いで水素化ホウ素ナトリウム（４１４ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。臭化ニッケル（４４ｍｇ）と水素化ホウ素ナトリウム（４５４ｍｇ）を追加し、さらに室温で２時間撹拌した。不溶物をセライトろ去し、ろ液に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した。抽出液を乾燥後（無水硫酸マグネシウム）、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）により２回精製し、２−［（４−アミノフェニル）メチルアミノ］ピリジン（３６９ｍｇ）を淡赤色固体として得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ : 3.4-3.8 (2H, br), 4.36 (2H, d, J = 5.2), 4.7-4.85 (1H, br), 6.37 (1H, d, J = 8.4), 6.58 (1H, dd, J = 5.2, 8.0), 6.66 (2H, d, J = 8.4), 7.15 (2H, d, J = 8.4), 7.35-7.45 (1H, m), 8.05-8.15 (1H, m).
IR (KBr) 1603, 1578, 1514, 1443, 1335, 1294, 1159, 818, 770cm-1 [0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an anilide derivative having an MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1) receptor antagonistic activity or a salt thereof, a production method thereof and use thereof.
[0002]
[Prior art]
MCP-1 is known as a migration factor of monocyte cells involved in inflammatory diseases and belongs to the CC chemokine subfamily. MCP-1 is not only a monocyte, but also various cardiomyocytes, vascular endothelial cells, fibroblasts, chondrocytes, smooth muscle cells, mesangial cells, alveolar epithelial cells, T lymphocytes, macrophages, etc. Vascular restenosis, arteriosclerotic lesion, rheumatoid arthritis, diabetic microangiopathy, granulomatous inflammation (tuberculosis, sarcoidosis, etc.), solid cancer, dilated cardiomyopathy (chronic heart failure, etc.), glomerulonephritis, etc.) MCP-1 is deeply involved in the onset and progression of these lesions. Therefore, the MCP-1 receptor antagonist is used as a prophylactic / therapeutic agent for such pathological conditions. There have been few reports on low molecular weight compounds having MCP-1 receptor antagonistic activity so far, and JP-A-7-25756 discloses an aryloxypropanolamine derivative having a β-blocking action, as described in JP-A-7-25757. The gazette discloses that phenylethanolamine derivatives having a sympathomimetic excitatory action and a sympathetic nerve inhibitory action have MCP-1 binding inhibitory activity although they are weak.
Moreover, although the phosphonic acid derivative which shows an osteogenesis promoting action is disclosed by Unexamined-Japanese-Patent No. 8-73476, there is no description regarding MCP-1 receptor antagonistic action.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention shows MCP-1 receptor antagonism, myocardial infarction, myocarditis, cardiomyopathy, chronic heart failure, restenosis after angioplasty, reperfusion injury in the lung and heart, inflammatory diseases (eg, arteriosclerosis) , Arteriosclerosis that develops after heart transplantation, (chronic) rheumatoid arthritis, nephritis, etc., rejection after organ transplantation, pulmonary fibrosis, renal failure, diabetic diseases (eg, diabetes, diabetic nephropathy, diabetic complications, Diabetic retinopathy, diabetic retinitis, diabetic microangiopathy, etc.), tumor (eg bladder cancer, breast cancer, cervical cancer, chronic lymphocytic leukemia, chronic myelogenous leukemia, colon cancer, multiple myeloma, malignant Myeloma, prostate cancer, lung cancer, gastric cancer, Hodgkin disease, etc.), novel anilide derivatives or salts thereof having preventive and therapeutic effects on infectious diseases (eg tuberculosis, invasive staphylococcal infection, etc.), There is provided a granulation method and its applications.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies on compounds having an MCP-1 receptor antagonistic activity, the present inventors have found that an anilide derivative represented by the following general formula [I] or a salt thereof (hereinafter abbreviated as compound [I]) is excellent. In addition, the present inventors have found that it has an antagonistic action on MCP-1 receptor and has a clinically desirable pharmaceutical effect, and based on this, the present invention has been completed.
That is, the present invention
(1) Formula
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[Wherein R1Represents an optionally substituted 5- to 6-membered ring, and W represents a formula
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(In the formula, ring A represents an optionally substituted 5- to 6-membered aromatic ring, X represents an optionally substituted carbon atom, an optionally substituted nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom; Ring B represents an optionally substituted 5- to 7-membered ring), Z represents a bond or a divalent group, R2Is (1) an amino group which may be substituted and the nitrogen atom may be quaternary ammonium, (2) may be substituted and contains a sulfur atom or an oxygen atom as a ring constituent atom. Or a nitrogen-containing heterocyclic group in which the nitrogen atom may be quaternary ammonium, (3) a group bonded via a sulfur atom, or (4)
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(In the formula, k represents 0 or 1, and when k is 0, the phosphorus atom may form a phosphonium salt;FiveAnd R6Each represents a hydrocarbon group which may be substituted or an amino group which may be substituted;FiveAnd R6Or a salt thereof, which may be bonded to each other to form a cyclic group with an adjacent phosphorus atom];
[0005]
(2) R1The compounds according to the above (1), wherein each is an optionally substituted benzene, furan, thiophene, pyridine, cyclopentane, cyclohexane, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine or tetrahydropyran;
(3) R1The compound according to (1) above, wherein is an optionally substituted benzene;
(4) The compound according to (1) above, wherein ring A is furan, thiophene, pyrrole, pyridine or benzene, each of which may be substituted;
(5) The compound according to (1) above, wherein ring A is optionally substituted benzene;
(6) W is a formula
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A compound represented by (1) above, wherein each symbol is as defined in (1) above;
(7) W is a formula
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A compound represented by (1) above, wherein each symbol is as defined in (1) above;
(8) Ring B is a formula
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(In the formula, Y represents -Y '-(CH2)m-(Y 'is -S-, -O-, -NH- or -CH2And m represents an integer of 0 to 2), and —CH═CH— or —N═CH— represents a skeleton, and has a substituent at any substitutable position. The compound according to the above (7), which is a 5- to 7-membered ring which may be
(9) Y is -Y '-(CH2)2-(Y 'is -S-, -O-, -NH- or -CH2-The compound of the above-mentioned (8),
[0006]
(10) Y is-(CH2)2-,-(CH2)Three-Or -O- (CH2)2-The compound according to (8) above,
(11) The compound according to (10) above, wherein ring A is optionally substituted benzene;
(12) Z may be substituted C1-3The compound according to the above (1), which is alkylene;
(13) Z is -Z '-(CH2)n-(Z 'is -CH (OH)-, -C (O)-or -CH2-Wherein n represents an integer of 0 to 2) and is a divalent group which may have a substituent on any methylene group, the compound described in (1) above ;
(14) The compound according to the above (1), wherein Z is methylene;
(15) The compound according to the above (1), wherein the substitution position of Z is para-position;
(16) R2(1) may be substituted, and the nitrogen atom may be quaternary ammoniumated amino group, (2) may be substituted, and contains a sulfur atom or an oxygen atom as a ring constituent atom. Or a nitrogen-containing heterocyclic group in which the nitrogen atom may be quaternary ammonium or formula (3)
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(Wherein RFiveAnd R6Each represents an optionally substituted hydrocarbon group, RFiveAnd R6May be bonded to each other to form a cyclic group with the adjacent phosphorus atom), and the compound according to (1) above;
(17) Formula
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(Where X-Represents an anion);
(18) The compound according to the above (17), wherein X is a halogen atom;
(19) N-methyl-N- [4-[[[2- (4-methylphenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocyclohepten-8-yl] carbonyl] amino] benzyl] piperidinium iodide N-methyl-N- [4-[[[7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-yl] carbonyl] amino] benzyl] piperidinium, N- [4 -[N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] phenyl] -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide, N- [4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] phenyl] -7- (4-morpholinophenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide, 7- (4-ethoxy Phenyl) -N- [4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] phenyl] -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide, N, N-dimethyl iodide -N- [4-[[[2- (4-Methylphenol ) -6,7-dihydro-5H-benzocyclohepten-8-yl] carbonyl] amino] benzyl] -N- (tetrahydropyran-4-yl) ammonium iodide, N-methyl-N- [4- [[[7- (4-methylphenyl) -3,4-dihydronaphthalen-2-yl] carbonyl] amino] benzyl] piperidinium, or a salt thereof;
[0007]
(20) Formula R1-W-COOH (II) (wherein each symbol is as defined in (1) above), a salt thereof or a reactive derivative thereof and a formula
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(Wherein Z is as defined in (1) above, R2Each may be protected
(1) An optionally substituted amino group in which the nitrogen atom may be quaternary ammoniumated, (2) An optionally substituted amino group that contains a sulfur atom or an oxygen atom as a ring constituent atom Well, a nitrogen-containing heterocyclic group in which the nitrogen atom may be quaternary ammonium, (3) a group bonded via a sulfur atom, or (4)
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(In the formula, k represents 0 or 1, and when k is 0, the phosphorus atom may form a phosphonium salt;FiveAnd R6Each represents a hydrocarbon group which may be substituted or an amino group which may be substituted;FiveAnd R6May be bonded to each other to form a cyclic group together with the adjacent phosphorus atom)) or a salt thereof is subjected to a condensation reaction and, if desired, a deprotection reaction , An oxidation / reduction reaction and / or a quaternization reaction
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(Wherein each symbol is as defined in (1) above), or a method for producing the salt thereof;
(21) 3- (4-methylphenyl) -8,9-dihydro-7H-benzocycloheptene-6-carboxylic acid or a salt thereof;
(22) A pharmaceutical composition comprising the compound according to (1) above or a salt thereof;
(23) The composition according to the above (22), which is an MCP-1 receptor antagonist;
(24) The composition according to the above (22), which is a prophylactic / therapeutic agent for myocardial infarction or myocarditis;
[0008]
(25) Formula
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[Wherein R1Represents an optionally substituted 5- to 6-membered ring, and W represents a formula
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Or
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(In the formula, ring A represents an optionally substituted 5- to 6-membered aromatic ring, X represents an optionally substituted carbon atom, an optionally substituted nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom; Ring B represents an optionally substituted 5- to 7-membered ring), Z represents a bond or a divalent group, R2Is (1) an amino group which may be substituted and the nitrogen atom may be quaternary ammonium, (2) may be substituted and contains a sulfur atom or an oxygen atom as a ring constituent atom. Or a nitrogen-containing heterocyclic group in which the nitrogen atom may be quaternary ammonium, (3) a group bonded via a sulfur atom, or (4)
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(In the formula, k represents 0 or 1, and when k is 0, the phosphorus atom forms a phosphonium salt.
You may have, RFive'And R6'Represents an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxyl group or an optionally substituted amino group, and RFive'And R6'May be bonded to each other to form a cyclic group with an adjacent phosphorus atom)] or a salt thereof, or a pharmaceutical agent for MCP-1 receptor antagonism A composition;
[0009]
In the above formula [I], R1As the “5- to 6-membered ring” of the “optionally substituted 5- to 6-membered ring” represented by the formula, a 6-membered aromatic hydrocarbon such as benzene, cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentanediene 5- to 6-membered aliphatic hydrocarbons such as cyclohexanediene,
1 to 2 hetero atoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms such as furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazole, tetrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazole 5- to 6-membered aromatic heterocycle containing 1 to 4 atoms, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, dithiolane, oxathiolane, pyrrolidine, pyrroline, imidazolidine, imidazoline, pyrazolidine, pyrazoline, piperidine, piperazine, oxazine, oxadiazine, thiazine, 1 or 2 hetero atoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom such as thiadiazine, morpholine, thiomorpholine, pyran, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, etc. 5- to 6-membered non-aromatic heterocycle containing 1 to 4 children, etc., among which benzene, furan, thiophene, pyridine, cyclopentane, cyclohexane, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, Tetrahydropyran (preferably a 6-membered ring) and the like are preferable, and benzene is particularly preferable.
R1Examples of the “substituent” that the “5- to 6-membered ring” of the “optionally substituted 5- to 6-membered ring” represented by the above can include a halogen atom, nitro, cyano, substituted An optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted thiol group (the sulfur atom may be oxidized, an optionally substituted sulfinyl group or Optionally substituted sulfonyl group), optionally substituted amino group, optionally substituted acyl, optionally esterified carboxyl group, optionally substituted. Aromatic groups are used.
R1Examples of the halogen as the substituent of are fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like, and fluorine and chlorine are particularly preferable.
[0010]
R1As the alkyl in the alkyl which may be substituted as a substituent of, for example, linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, C such as tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl1-10Alkyl, preferably lower (C1-6) Alkyl. Examples of the substituent in the optionally substituted alkyl include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, cyano, hydroxyl group, thiol group, amino group, carboxyl group, and optionally halogenated. C1-4Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, etc.), C2-4Alkanoyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), C1-4Examples thereof include alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.), and the number of substituents is preferably 1 to 3.
R1Examples of the cycloalkyl in the optionally substituted cycloalkyl as the substituent of C include, for example, C, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.3-7And cycloalkyl. Examples of the substituent in the optionally substituted cycloalkyl include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, cyano, hydroxyl group, thiol group, amino group, carboxyl group, and halogenated group. Good C1-4Alkyl (eg, trifluoromethyl, methyl, ethyl, etc.), optionally halogenated C1-4Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, etc.), C2-4Alkanoyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), C1-4Examples thereof include alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.), and the number of substituents is preferably 1 to 3.
[0011]
R1As the substituent in the optionally substituted hydroxyl group of (1), (1) optionally substituted alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl) , Pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, etc.1-10Alkyl, preferably lower (C1-6) Alkyl etc.);
(2) optionally substituted cycloalkyl (for example, C such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.)3-7Cycloalkyl etc.);
(3) alkenyl which may be substituted (for example, alkenyl having 2 to 10 carbon atoms such as allyl, crotyl, 2-pentenyl, 3-hexenyl, preferably lower (C2-6) Alkenyl etc.);
(4) optionally substituted cycloalkenyl (for example, cycloalkenyl having 3 to 7 carbon atoms such as 2-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl, 2-cyclopentenylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl, etc.);
(5) optionally substituted aralkyl (eg, phenyl-C1-4Alkyl (eg, benzyl, phenethyl, etc.));
(6) optionally substituted acyl (for example, alkanoyl having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, etc.), alkylsulfonyl having 1 to 4 carbon atoms (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.) ) Etc.);
(7) Substituents such as optionally substituted aryl (for example, phenyl, naphthyl and the like) are mentioned,
(1) alkyl which may be substituted, (2) cycloalkyl which may be substituted, (3) alkenyl which may be substituted, (4) cycloalkenyl which may be substituted, (5 The substituents that the optionally substituted aralkyl, (6) the optionally substituted acyl, and (7) the optionally substituted aryl may have are halogen (eg, fluorine, chlorine) , Bromine, iodine, etc.), nitro, cyano, hydroxyl group, thiol group, amino group, carboxyl group, optionally halogenated C1-4Alkyl (eg, trifluoromethyl, methyl, ethyl, etc.), optionally halogenated C1-4Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, etc.), C2-4Alkanoyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), C1-4Examples thereof include alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.), and the number of substituents is preferably 1 to 3.
[0012]
R1Examples of the substituent in the optionally substituted thiol group as the substituent of1As the substituents of the optionally substituted hydroxyl group ”, among others,
(1) optionally substituted alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, etc. C1-10Alkyl, preferably lower (C1-6) Alkyl etc.);
(2) optionally substituted cycloalkyl (for example, C such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.)3-7Cycloalkyl etc.);
(3) Aralkyl which may be substituted (for example, phenyl-C1-4Alkyl (eg, benzyl, phenethyl, etc.));
(4) aryl which may be substituted (for example, phenyl, naphthyl, etc.) is preferable,
(1) optionally substituted alkyl, (2) optionally substituted cycloalkyl, (3) optionally substituted aralkyl, and (4) optionally substituted aryl Examples of the substituent that may be present include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, cyano, hydroxyl group, thiol group, amino group, carboxyl group, and optionally halogenated C.1-4Alkyl (eg, trifluoromethyl, methyl, ethyl, etc.), optionally halogenated C1-4Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, etc.), C2-4Alkanoyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), C1-4Examples thereof include alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.), and the number of substituents is preferably 1 to 3.
[0013]
R1As the substituent of the amino group which may be substituted as the substituent of the above-mentioned “R”1Examples of the amino group optionally having 1 to 2 substituents such as “substituent in the optionally substituted hydroxyl group as a substituent of the above” include, among others,
(1) optionally substituted alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, etc. C1-10Alkyl, preferably lower (C1-6) Alkyl etc.);
(2) optionally substituted cycloalkyl (for example, C such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.)3-7Cycloalkyl etc.);
(3) alkenyl which may be substituted (for example, alkenyl having 2 to 10 carbon atoms such as allyl, crotyl, 2-pentenyl, 3-hexenyl, preferably lower (C2-6) Alkenyl etc.);
(4) optionally substituted cycloalkenyl (for example, cycloalkenyl having 3 to 7 carbon atoms such as 2-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl, 2-cyclopentenylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl, etc.);
(5) optionally substituted acyl (for example, alkanoyl having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, etc.), alkylsulfonyl having 1 to 4 carbon atoms (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.) ) Etc.);
(6) An optionally substituted aryl (for example, phenyl, naphthyl and the like) is preferable,
(1) alkyl which may be substituted, (2) cycloalkyl which may be substituted, (3) alkenyl which may be substituted, (4) cycloalkenyl which may be substituted, (5 Examples of the substituent that the optionally substituted aryl and the optionally substituted aryl may have include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, cyano, Hydroxyl group, thiol group, amino group, carboxyl group, optionally halogenated C1-4Alkyl (eg, trifluoromethyl, methyl, ethyl, etc.), optionally halogenated C1-4Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, etc.), C2-4Alkanoyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), C1-4Examples thereof include alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.), and the number of substituents is preferably 1 to 3.
R1The amino group which may be substituted as a substituent of the amino group is bonded to each other, and a cyclic amino group (for example, tetrahydropyrrole, piperazine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, pyrrole, imidazole, etc.) 5-6 membered cyclic amino, etc.) may be formed. The cyclic amino group may have a substituent. Examples of the substituent include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, cyano, hydroxyl group, thiol group, amino group, carboxyl group. , C which may be halogenated1-4Alkyl (eg, trifluoromethyl, methyl, ethyl, etc.), optionally halogenated C1-4Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, etc.), C2-4Alkanoyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), C1-4Examples thereof include alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.), and the number of substituents is preferably 1 to 3.
[0014]
R1As the optionally substituted acyl as the substituent of
(1) hydrogen,
(2) optionally substituted alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, etc. C1-10Alkyl, preferably lower (C1-6) Alkyl etc.);
(3) optionally substituted cycloalkyl (for example, C such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.)3-7Cycloalkyl etc.);
(4) optionally substituted alkenyl (for example, allyl, crotyl, 2-pentenyl, 3-hexenyl, etc., alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, preferably lower (C2-6) Alkenyl etc.);
(5) optionally substituted cycloalkenyl (for example, cycloalkenyl having 3 to 7 carbon atoms such as 2-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl, 2-cyclopentenylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl, etc.);
(6) An optionally substituted 5- to 6-membered monocyclic aromatic group (for example, phenyl, pyridyl and the like) and the like bonded to a carbonyl group or a sulfonyl group (eg, acetyl, propionyl, butyryl) , Isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl, crotonyl, 2-cyclohexenecarbonyl, benzoyl, nicotinoyl, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.) (2) optionally substituted alkyl, (3) optionally substituted cycloalkyl, (4) optionally substituted alkenyl, (5) optionally substituted cycloalkenyl, And (6) optionally substituted 5-6 membered monocyclic aromatic group may have a halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, cyano , Hydroxyl group, thiol group, amino group, carboxyl group, C which may be halogenated1-4Alkyl (eg, trifluoromethyl, methyl, ethyl, etc.), optionally halogenated C1-4Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, etc.), C2-4Alkanoyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), C1-4Examples thereof include alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.), and the number of substituents is preferably 1 to 3.
[0015]
R1As a carboxyl group which may be esterified as a substituent of
(1) hydrogen,
(2) optionally substituted alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, etc. C1-10Alkyl, preferably lower (C1-6) Alkyl etc.);
(3) optionally substituted cycloalkyl (for example, C such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.)3-7Cycloalkyl etc.);
(4) optionally substituted alkenyl (for example, allyl, crotyl, 2-pentenyl, 3-hexenyl, etc., alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, preferably lower (C2-6) Alkenyl etc.);
(5) optionally substituted cycloalkenyl (for example, cycloalkenyl having 3 to 7 carbon atoms such as 2-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl, 2-cyclopentenylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl, etc.);
(6) A group in which optionally substituted aryl (for example, phenyl, naphthyl, etc.) is bonded to a carbonyloxy group, preferably carboxyl, lower (C1-6) Alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, phenoxycarbonyl, naphthoxycarbonyl, etc.), etc., and (2) optionally substituted alkyl, (3) substituted An optionally substituted cycloalkyl, (4) an optionally substituted alkenyl, (5) an optionally substituted cycloalkenyl, and (6) an optionally substituted aryl. As halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, cyano, hydroxyl group, thiol group, amino group, carboxyl group, optionally halogenated C1-4Alkyl (eg, trifluoromethyl, methyl, ethyl, etc.), optionally halogenated C1-4Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, etc.), C2-4Alkanoyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), C1-4Examples thereof include alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.), and the number of substituents is preferably 1 to 3.
[0016]
R1Examples of the aromatic group in the optionally substituted aromatic group include phenyl, pyridyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl And 5- or 6-membered allocyclic or heterocyclic aromatic groups such as triazolyl. Examples of substituents for these aromatic groups include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, cyano, hydroxyl group, thiol group, amino group, carboxyl group, and optionally halogenated C.1-4Alkyl (eg, trifluoromethyl, methyl, ethyl, etc.), optionally halogenated C1-4Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, etc.), C2-4Alkanoyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), C1-4Examples thereof include alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.), and the number of substituents is preferably 1 to 3.
R11 to 4 (preferably 1 to 2) substituents may be the same or different and may be substituted at any position on the ring. R1When the “5- to 6-membered ring” of the “optionally substituted 5- to 6-membered ring” having two or more substituents is bonded to each other, For example, lower (C1-6) Alkylene (eg, trimethylene, tetramethylene, etc.), lower (C1-6) Alkyleneoxy (e.g., -CH2-O-CH2-, -O-CH2-CH2-Etc.), Lower (C1-6) Alkylenedioxy (eg, —O—CH)2-O-, -O-CH2-CH2-O-, etc.), lower (C2-6) Alkenylene (eg, -CH2-CH = CH-, -CH2-CH2-CH = CH-, -CH2-CH = CH-CH2-Etc.), Lower (C4-6) Alkadienylene (eg, —CH═CH—CH═CH— etc.) may be formed.
R1As the “substituent” which the “5- to 6-membered ring” of the “optionally substituted 5- to 6-membered ring” represented by the above-mentioned may have a lower halogenated (C1-4) Alkyl (eg, methyl, ethyl, t-butyl, trifluoromethyl, etc.), optionally halogenated lower (C1-4) Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, t-butoxy, trifluoromethoxy, etc.), halogen (eg, fluorine, chlorine, etc.), nitro, cyano, 1-2 lower (C1-4) Amino optionally substituted with alkyl (eg, amino, methylamino, dimethylamino, etc.), 5-6 membered cyclic amino (eg, 1-pyrrolidinyl, 1-piperazinyl, 1-piperidinyl, 4-morpholino, 4 -Thiomorpholino, 1-imidazolyl, 4-tetrahydropyranyl and the like) and R1As the substitution position when is benzene, the para position is preferred.
In the above formula [I], the “5- to 6-membered aromatic ring” of the “optionally substituted 5- to 6-membered aromatic ring” represented by A includes a 6-membered aromatic hydrocarbon such as benzene, furan, 1-2 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms such as thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, and triazole Examples thereof include 5- to 6-membered aromatic heterocycles containing benzene, among which benzene, furan, thiophene, pyridine (preferably a 6-membered ring) and the like are preferable, and benzene is particularly preferable.
[0017]
As the “substituent” which the “5- to 6-membered aromatic ring” of the “optionally substituted 5- to 6-membered aromatic ring” represented by A may have, R1The same thing as the "substituent" which the "5-6 membered ring" of the "5-6 membered ring optionally substituted" shown by may have may be mentioned. In addition, the substituent of A may be substituted at any position of the ring, 1 to 4 (preferably 1 to 2), the same or different, and may be any position indicated by X or any other position. Even if it is a position which can be substituted, it may have a substituent at any position.
In the above formula [I], indicated by W
Embedded image
A group represented by
Embedded image
Each group represented by
Embedded image
and
Embedded image
It shows that it is combined with an adjacent group in the manner as described above.
In the above formula [I], as the “5- to 7-membered ring” of the “optionally substituted 5- to 7-membered ring” represented by B, for example,
formula
Embedded image
And a 5- to 7-membered ring which may have a substituent at any substitutable position.
[0018]
In the above formula, the divalent group represented by Y represents a divalent group that forms a 5- to 7-membered ring in which the ring B may be substituted.
(1)-(CH2)a1-O- (CH2)a2-(A1And a2Are the same or different and represent 0, 1 or 2. However, a1And a2Is less than 2),
-O- (CH = CH)-,-(CH = CH) -O-,
(2)-(CH2)b1-S- (CH2)b2-(B1And b2Are the same or different and represent 0, 1 or 2. Where b1And b2Is less than 2),
-S- (CH = CH)-,-(CH = CH) -S-,
(3)-(CH2)d1-(D1Represents 1, 2 or 3), -CH2-(CH = CH)-,-(CH = CH) -CH2-, -CH = CH-
(4)-(CH2)e1-NH- (CH2)e2-(E1And e2Are the same or different and represent 0, 1 or 2. However, e1And e2Is less than 2), -NH- (CH = CH)-,-(CH = CH) -NH-,-(CH2)e6-(N = CH)-(CH2)e7-,-(CH2)e7-(CH = N)-(CH2)e6-(E6And e7Is 0 for one and 1 for the other),-(CH2)e8-(N = N)-(CH2)e9-(E8And e9Are one of 0 and the other is 1). Specifically, for example, -O-, -O-CH2-, -O-CH2-CH2-, -O-CH = CH-, -S-, -S-CH2-, -S-CH2-CH2-, -S-CH = CH-, -CH2-,-(CH2)2-,-(CH2)Three-, -CH = CH-, -CH = CH-CH2-, -CH2And divalent groups such as —CH═CH—, —NH—, —N═CH—, —CH═N—, —N═N— (each of which represents a bond originating from ring A).
The divalent group may have a substituent, and examples of the substituent include R1Examples of the “substituent” that the “5- to 6-membered ring” of the “optionally substituted 5- to 6-membered ring” represented by the above-mentioned and oxo, etc. may include, Lower (C1-3) Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.), phenyl, oxo, hydroxyl group and the like are preferred. Further, the divalent group may be —O—C (O) — (indicating a bond with ring A as the starting point). 1 to 4 (preferably 1 to 2) substituents of the divalent group may be the same or different and may be substituted. The substitution position may be any as long as it can be bonded to the divalent group.
[0019]
As the divalent group represented by Y, —Y ′ — (CH2)m-(Y 'is -S-, -O-, -NH- or -CH2-, M represents an integer of 0-2), -CH = CH-, -N = CH-,-(CH2)m-Y '-(Y' is -S-, -O-, -NH- or -CH2-, M is an integer of 0 to 2), and a group such as -CH = N- is preferable, and in particular, -Y '-(CH2)m-(Y 'is -S-, -O-, -NH- or -CH2-, M represents an integer of 0 to 2), -CH = CH-, -N = CH- and the like are preferable, and in particular, -Y '-(CH2)2-(Y 'is -S-, -O-, -NH- or -CH2-; Preferably -S-, -O- or -CH2-; More preferably -O- or -CH2And the like (ring B represents a 7-membered ring). Y represents — (CH2)2-,-(CH2)Three-, -O- (CH2)2The group which is-is also mentioned as a preferable divalent group.
As the “substituent” which the “5- to 7-membered ring” of the “optionally substituted 5- to 7-membered ring” represented by B may have R1Examples thereof include those similar to the “substituent” which the “5- to 6-membered ring” of the “optionally substituted 5- to 6-membered aromatic ring” represented by the formula: Further, the substituent of A may be substituted at any position of the ring by the same or different 1 to 4 (preferably 1 to 2) substituents, and is represented by W.
Embedded image
In the group represented by the formula (a), the carbon atom at the position a is preferably unsubstituted.
[0020]
In the above formula [I], the divalent group represented by Z is a divalent group having a carbon chain having a chain length of 1 to 4 atoms which may have a substituent (eg, C1-4Alkylene, C2-4Alkenylene, etc., preferably C1-3Alkylene, more preferably methylene), and the like, and the bonding position of Z may be any position on the benzene ring, but is preferably the para position.
The divalent group represented by Z may be any divalent chain having 1 to 4 atoms constituting the straight chain portion. For example, — (CH2)k1-(K1Is an alkylene chain represented by an integer of 1 to 4,-(CH2)k2-(CH = CH)-(CH2)k3-(K2And kThreeAre the same or different and represent 0, 1 or 2. Where k2And kThreeAnd the alkenylene chain represented by the formula (2) or less).
The divalent group represented by Z may be any substituent as long as it can be bonded to the divalent chain constituting the straight chain portion. For example, a lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms (example: , Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, etc.), lower (C3-7) Cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.), phosphono group which may be esterified, carboxyl group which may be esterified, hydroxyl group, oxo, etc., preferably C 1-6 lower alkyl (preferably C1-3Alkyl), hydroxyl group, oxo and the like.
[0021]
The phosphono group which may be esterified includes P (O) (OR7) (OR8[Where R is7And R8Each represents hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms;7And R8May be bonded to each other to form a 5- to 7-membered ring].
In the above formula, R7And R8Examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, etc. Examples of the cycloalkyl having ˜7 include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc., preferably a chain-like lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms, more preferably a lower alkyl having 1 to 3 carbon atoms. Alkyl is mentioned. R7And R8May be the same or different, but are preferably the same. R7And R8Are bonded to each other to form a 5- to 7-membered ring, R7And R8Are bonded to each other, and-(CH2)2-,-(CH2)Three-,-(CH2)FourLinear C represented by-2-4An alkylene side chain is formed. The side chain may have a substituent, and examples of the substituent include a hydroxyl group and halogen.
Examples of the ester group of the carboxyl group which may be esterified include those in which a carboxyl group and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms are bonded, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, Examples include propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl and the like.
[0022]
As the divalent group represented by Z, optionally substituted C1-3Alkylene, especially C1-3C optionally substituted with alkyl, hydroxyl or oxo1-3Alkylene is preferred.
Furthermore, as the divalent group represented by Z, -Z '-(CH2)n-Or- (CH2)n-Z'- (Z 'is -CH (OH)-, -C (O)-or -CH2-Represents an integer of 0 to 2, and each methylene group may have 1 to 2 identical or different substituents), particularly a benzene ring -Z '-(CH2)n-(Z 'is -CH (OH)-, -C (O)-or -CH2-Represents an integer of 0 to 2 (preferably n represents 0), and each methylene group may have 1 to 2 identical or different substituents). Of these, methylene is preferred.
In the above formula (I), R2The “amino group” of the “optionally substituted and optionally substituted nitrogen atom in which the nitrogen atom may be quaternary ammonium” is an amino group optionally having 1 to 2 substituents An amino group having three substituents and having a quaternary ammonium nitrogen atom is exemplified. When there are two or more substituents on the nitrogen atom, these substituents may be the same or different, and when there are three substituents on the nitrogen atom, —N+RThree, -N+R2R 'and -N+It may be any type of amino group of RR′R ″ (R, R ′ and R ″ are different and each represents hydrogen or a substituent). In addition, as a counter anion of an amino group in which a nitrogen atom is quaternized ammonium, an anion of a halogen atom (eg, Cl-, Br-, I-Etc.), anions derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, Examples include anions derived from organic acids such as citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid, and anions derived from acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid. In particular, Cl-, Br-, I-Etc. are preferable.
[0023]
As a substituent of the amino group,
(1) optionally substituted alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, etc. C1-10Alkyl, preferably lower (C1-6) Alkyl etc.);
(2) optionally substituted cycloalkyl (for example, C such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, etc.)3-8Cycloalkyl etc.);
(2-1) The cycloalkyl contains one heteroatom selected from a sulfur atom, an oxygen atom and a nitrogen atom, and is an oxirane, thiolane, aziridine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, pyrrolidine, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, tetrahydro. Thiopyran 1-oxide, piperidine and the like (preferably 6-membered ring tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, piperidine and the like) may be formed, and the bonding position with the amino group is 3-position or 4-position (preferably, 4th) is preferred;
(2-2) The cycloalkyl may be condensed with a benzene ring to form indane, tetrahydronaphthalene and the like (preferably indane etc.);
(2-3) Further, the cycloalkyl is bridged via a linear atomic chain having 1 to 2 carbon atoms, and bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, Bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3.2.2] nonyl, etc. (preferably, cyclohexyl having a bridge through a straight chain of atoms having 1 to 2 carbon atoms, more preferably bicyclo [2.2.1] heptyl and the like) may form a bridged cyclic hydrocarbon residue;
(3) alkenyl which may be substituted (for example, alkenyl having 2 to 10 carbon atoms such as allyl, crotyl, 2-pentenyl, 3-hexenyl, preferably lower (C2-6) Alkenyl etc.);
(4) optionally substituted cycloalkenyl (for example, cycloalkenyl having 3 to 7 carbon atoms such as 2-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl, 2-cyclopentenylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl, etc.);
(5) optionally substituted aralkyl (eg, phenyl-C1-4Alkyl (eg, benzyl, phenethyl, etc.));
(6) optionally substituted acyl (for example, alkanoyl having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, etc.), alkylsulfonyl having 1 to 4 carbon atoms (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.) ) Etc.);
(7) optionally substituted aryl (eg, phenyl, naphthyl, etc.);
(8) An optionally substituted heterocyclic group (for example, a nitrogen atom such as furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazole, tetrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazole, 5- to 6-membered aromatic heterocycle containing 1 to 2 heteroatoms selected from sulfur and oxygen atoms, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, dithiolane, oxathiolane, pyrrolidine, pyrroline, imidazolidine, imidazoline , Pyrazolidine, pyrazoline, piperidine, piperazine, oxazine, oxadiazine, thiazine, thiadiazine, morpholine, thiomorpholine, pyran, tetrahydropyran, etc. 5- to 6-membered non-aromatic heterocycles containing 1 to 2 heteroatoms, preferably 4 to 6-membered non-aromatic heterocycles; more preferably tetrahydrofuran, piperidine, And a substituent such as a 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic ring containing one hetero atom such as tetrahydropyran and tetrahydrothiopyran.
[0024]
(1) alkyl which may be substituted, (2) cycloalkyl which may be substituted, (3) alkenyl which may be substituted, (4) cycloalkenyl which may be substituted, (5 ) An optionally substituted aralkyl, (6) an optionally substituted acyl, (7) an optionally substituted aryl, and (8) an optionally substituted heterocyclic group. Good substituents include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), optionally halogenated lower (C1-4) Alkyl, optionally halogenated C1-4Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, etc.), C1-4Alkylenedioxy (eg, -O-CH)2-O-, -O-CH2-CH2-O-, etc.), C2-4Alkanoyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), C1-4Alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.), phenyl-lower (C1-4) Alkyl, C3-7Cycloalkyl, cyano, nitro, hydroxyl group, thiol group, amino group, carboxyl group, lower (C1-4) Alkoxy-carbonyl (preferably halogen, optionally halogenated lower (C1-4) Alkyl, optionally halogenated lower (C1-4) Alkoxy, phenyl-lower (C1-4) Alkyl, C3-7Cycloalkyl, cyano, hydroxyl group, etc.), and the number of substituents is preferably 1 to 3.
In the above formula (I), R2As the “amino group which may be substituted and the nitrogen atom may be quaternary ammonium” represented by
(1) Halogen, cyano, hydroxyl group or C3-7Linear or branched lower (C1) optionally having 1 to 3 cycloalkyl1-6) Alkyl;
(2) Halogen, optionally halogenated lower (C1-4) Alkyl or phenyl-lower (C1-4) It may have 1 to 3 alkyls, may contain 1 heteroatom selected from a sulfur atom, an oxygen atom and a nitrogen atom, may be condensed with a benzene ring, and has 1 carbon atom. C which may be bridged via a linear atomic chain of ~ 25-8Cycloalkyl (eg, optionally substituted cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiapyranyl, piperidinyl, indanyl, tetrahydronaphthalenyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, etc. );
(3) Halogen, optionally halogenated lower (C1-4) Alkyl or lower halogenated (C1-4) Phenyl-lower (C) which may have 1 to 3 alkoxy1-4) Alkyl;
(4) Halogen, optionally halogenated lower (C1-4) Alkyl or lower halogenated (C1-4) Phenyl optionally having 1 to 3 alkoxy; and
(5) Halogen, optionally halogenated lower (C1-4) Alkyl, optionally halogenated lower (C1-4) Alkoxy, optionally halogenated lower (C1-4) Alkoxy-lower (C1-4) Alkoxy, phenyl-lower (C1-4) 1 to 3 substituents selected from 5 to 6-membered aromatic heterocycles (eg, furan, thiophene, pyrrole, pyridine, etc.) optionally having 1 to 3 alkyl, cyano or hydroxyl groups An amino group which may be present is preferred.
[0025]
In the above formula (I), “a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted, may contain a sulfur atom or an oxygen atom as a ring-constituting atom, and the nitrogen atom may be quaternized ammonium” As the “nitrogen-containing heterocycle”, a pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazole, tetrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazole, etc., as well as a nitrogen atom, sulfur 5- to 6-membered aromatic heterocycle containing 1 to 2 heteroatoms selected from atoms and oxygen atoms, pyrrolidine, pyrroline, imidazolidine, imidazoline, pyrazolidine, pyrazoline, piperidine, piperazine, oxazine Oxadiazine, thiazine, thiadiazine, morpholine, thiomorpholine, 5-8 member containing 1-3 hetero atoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to one nitrogen atom such as zacycloheptane, azacyclooctane (azocan) These nitrogen-containing heterocycles are bridged via a straight chain of 1 to 2 carbon atoms to form azabicyclo [2.2.1] heptane, azabicyclo [2 2.2.2] may form a bridged cyclic nitrogen-containing heterocycle such as octane (quinuclidine) (preferably piperidine having a bridge through a linear chain of 1 to 2 carbon atoms). .
Among the specific examples of the nitrogen-containing heterocycle described above, pyridine, imidazole, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, and azabicyclo [2.2.2] octane (preferably a 6-membered ring) are preferable.
[0026]
The nitrogen atom of the “nitrogen-containing heterocycle” may be quaternized ammonium or oxidized. When the nitrogen atom of the “nitrogen-containing heterocycle” is quaternized ammonium, the counter anion of the “nitrogen-containing heterocyclic group in which the nitrogen atom is quaternary ammonium” is an anion of a halogen atom ( Example, Cl-, Br-, I-Etc.), anions derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, Examples include anions derived from organic acids such as citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid, and anions derived from acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid. In particular, Cl-, Br-, I-Etc. are preferable.
The “nitrogen-containing heterocycle” may be bonded to the divalent group represented by Z through either a carbon atom or a nitrogen atom, such as 2-pyridyl, 3-pyridyl, 2-piperidinyl and the like. It may be bonded through a carbon atom,
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It is preferable to bond via a nitrogen atom such as
[0027]
Examples of the substituent that the “nitrogen-containing heterocycle” may have include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), optionally substituted lower (C1-4) Alkyl, optionally substituted lower (C1-4) Alkoxy, optionally substituted phenyl, optionally substituted mono or diphenyl-lower (C1-4) Alkyl, optionally substituted C3-7Cycloalkyl, cyano, nitro, hydroxyl group, thiol group, amino group, carboxyl group, lower (C1-4) Alkoxy-carbonyl, lower (C2-4) Alkanoyl, lower (C1-4) Alkylsulfonyl, optionally substituted heterocyclic group (eg, nitrogen atom such as furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazole, tetrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazole, etc.) 5- to 6-membered aromatic heterocycles containing 1 to 2 heteroatoms selected from sulfur and oxygen atoms, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, dithiolane, oxathiolane, pyrrolidine, pyrroline, imidazolidine, Such as imidazoline, pyrazolidine, pyrazoline, piperidine, piperazine, oxazine, oxadiazine, thiazine, thiadiazine, morpholine, thiomorpholine, pyran, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran Examples include 5 to 6-membered non-aromatic heterocycles containing 1 to 2 hetero atoms of 1 to 2 selected from elemental atoms, sulfur atoms, and oxygen atoms. The number is preferably 3. As the substituent that the “nitrogen-containing heterocycle” may have, “optionally substituted lower (C1-4) Alkyl ”,“ optionally substituted lower (C1-4) Alkoxy "," optionally substituted phenyl "," optionally substituted mono or diphenyl-lower (C1-4) Alkyl ”,“ optionally substituted C ”3-7Examples of the substituent that each of “cycloalkyl” and “optionally substituted heterocyclic group” may have include, for example, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), halogenated Good low (C1-4) Alkyl, optionally halogenated C1-4Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, etc.), C2-4Alkanoyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), C1-4Alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.), C1-3Alkylenedioxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.), cyano, nitro, hydroxyl group, thiol group, amino group, carboxyl group, lower (C1-4) Alkoxy-carbonyl and the like, and the number of substituents is preferably 1 to 3.
[0028]
In the above formula (I), “a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted, may contain a sulfur atom or an oxygen atom as a ring-constituting atom, and the nitrogen atom may be quaternized ammonium” Substituents that the “nitrogen-containing heterocycle” may have include (1) halogen, (2) cyano, (3) hydroxyl group, (4) carboxyl group, (5) lower (C1-4) Alkoxy-carbonyl, (6) halogen, hydroxyl or lower (C1-4) Lower (C) optionally substituted with alkoxy1-4) Alkyl, (7) halogen, hydroxyl or lower (C1-4) Lower (C) optionally substituted with alkoxy1-4) Alkoxy, (8) halogen, lower (C1-4) Alkyl, hydroxyl, lower (C1-4) Alkoxy or C1-3Phenyl optionally substituted with alkylenedioxy, (9) halogen, lower (C1-4) Alkyl, hydroxyl, lower (C1-4) Alkoxy or C1-3Mono or diphenyl-lower (C) optionally substituted with alkylenedioxy1-4) Alkyl, (10) 5- to 6-membered aromatic heterocycles such as furan, thiophene, pyrrole and pyridine are preferred.
[0029]
In the above formula (I), R2The “group bonded through a sulfur atom” represented by the formula: —S (O)m-RS(In the formula, m represents an integer of 0 to 2, RSRepresents a substituent). In the above formula, RSExamples of the substituent represented by
(1) optionally substituted alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, etc. C1-10Alkyl, preferably lower (C1-6) Alkyl etc.);
(2) optionally substituted cycloalkyl (for example, C such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.)3-7Cycloalkyl etc.);
(3) Aralkyl which may be substituted (for example, phenyl-C1-4Alkyl (eg, benzyl, phenethyl, etc.));
(4) aryl which may be substituted (for example, phenyl, naphthyl and the like) is preferable, and (1) alkyl which may be substituted as described above, (2) cycloalkyl which may be substituted, (3) Aralkyl which may be substituted, and (4) Substituent which may be substituted on aryl may be halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine etc.), nitro, Cyano, hydroxyl group, thiol group, amino group, carboxyl group, optionally halogenated C1-4Alkyl (eg, trifluoromethyl, methyl, ethyl, etc.), optionally halogenated C1-4Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, etc.), C2-4Alkanoyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), C1-4Examples thereof include alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.), and the number of substituents is preferably 1 to 3.
[0030]
In the above formula (I), R2"Expression"
Embedded image
(In the formula, k represents 0 or 1, and when k is 0, the phosphorus atom may form a phosphonium salt;FiveAnd R6Each represents a hydrocarbon group which may be substituted or an amino group which may be substituted;FiveAnd R6May be bonded to each other to form a cyclic group together with the adjacent phosphorus atom ”.FiveAnd R6As the “hydrocarbon group” in the optionally substituted hydrocarbon group represented by
(1) optionally substituted alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, etc. C1-10Alkyl, preferably lower (C1-6) Alkyl etc.);
(2) optionally substituted cycloalkyl (for example, C such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.)3-7Cycloalkyl etc.);
(3) alkenyl which may be substituted (for example, alkenyl having 2 to 10 carbon atoms such as allyl, crotyl, 2-pentenyl, 3-hexenyl, preferably lower (C2-6) Alkenyl etc.);
(4) optionally substituted cycloalkenyl (for example, cycloalkenyl having 3 to 7 carbon atoms such as 2-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl, 2-cyclopentenylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl, etc.);
(5) Alkynyl which may be substituted (for example, alkynyl having 2 to 10 carbon atoms such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-pentynyl, 3-hexynyl, preferably lower (C2-6) Alkynyl etc.);
(6) Aralkyl which may be substituted (for example, phenyl-C1-4Alkyl (eg, benzyl, phenethyl, etc.));
(7) aryl which may be substituted (for example, phenyl, naphthyl and the like) may be mentioned, and (1) alkyl which may be substituted as described above, and (2) cycloalkyl which may be substituted (3) optionally substituted alkenyl, (4) optionally substituted cycloalkenyl, (5) optionally substituted alkynyl, (6) optionally substituted aralkyl, and (7) Examples of the substituent that the optionally substituted aryl may have include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, cyano, hydroxyl group, thiol group, amino group, carboxyl group, halogenated C which may be done1-4Alkyl (eg, trifluoromethyl, methyl, ethyl, etc.), optionally halogenated C1-4Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, etc.), C2-4Alkanoyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), C1-4Examples thereof include alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.), and the number of substituents is preferably 1 to 3.
[0031]
RFiveAnd R6As the optionally substituted amino group represented by
(1) optionally substituted alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, etc. C1-10Alkyl, preferably lower (C1-6) Alkyl etc.);
(2) optionally substituted cycloalkyl (for example, C such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.)3-7Cycloalkyl etc.);
(3) alkenyl which may be substituted (for example, alkenyl having 2 to 10 carbon atoms such as allyl, crotyl, 2-pentenyl, 3-hexenyl, preferably lower (C2-6) Alkenyl etc.);
(4) optionally substituted cycloalkenyl (for example, cycloalkenyl having 3 to 7 carbon atoms such as 2-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl, 2-cyclopentenylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl, etc.);
(5) optionally substituted acyl (for example, alkanoyl having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, etc.), alkylsulfonyl having 1 to 4 carbon atoms (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.) ) Etc.);
(6) An amino group which may have 1 to 2 aryl groups (for example, phenyl, naphthyl and the like) which may be substituted may be mentioned.
[0032]
(1) alkyl which may be substituted, (2) cycloalkyl which may be substituted, (3) alkenyl which may be substituted, (4) cycloalkenyl which may be substituted, (5 Examples of the substituent that the optionally substituted aryl and the optionally substituted aryl may have include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, cyano, Hydroxyl group, thiol group, amino group, carboxyl group, optionally halogenated C1-4Alkyl (eg, trifluoromethyl, methyl, ethyl, etc.), optionally halogenated C1-4Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, etc.), C2-4Alkanoyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), C1-4Examples thereof include alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.), and the number of substituents is preferably 1 to 3.
In the above formula, RFiveAnd R6May be bonded to each other to form a cyclic group (preferably a 5- to 7-membered ring) with an adjacent phosphorus atom. Such a cyclic group may have a substituent. Examples of the substituent include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, cyano, hydroxyl group, thiol group, amino group, carboxyl group, C which may be halogenated1-4Alkyl (eg, trifluoromethyl, methyl, ethyl, etc.), optionally halogenated C1-4Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, etc.), C2-4Alkanoyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), C1-4Examples thereof include alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.), and the number of substituents is preferably 1 to 3.
In the above formula, as a counter anion when a phosphorus atom forms a phosphonium salt, an anion of a halogen atom (eg, Cl-, Br-, I-Etc.), anions derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, Examples include anions derived from organic acids such as citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid, and anions derived from acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid. In particular, Cl-, Br-, I-Etc. are preferable.
[0033]
R2As (1) an amino group which may be substituted and the nitrogen atom may be quaternary ammoniumated, (2) may be substituted and contains a sulfur atom or an oxygen atom as a ring constituent atom. A nitrogen-containing heterocyclic group in which the nitrogen atom may be quaternary ammonium, (3)
Embedded image
(Wherein RFiveAnd R6Each represents an optionally substituted hydrocarbon group, RFiveAnd R6Are preferably bonded to each other to form a cyclic group together with the adjacent phosphorus atom.
In the above formula (I ′), R2"Expression"
Embedded image
(In the formula, k represents 0 or 1, and when k is 0, the phosphorus atom may form a phosphonium salt;Five'And R6'Represents an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxyl group or an optionally substituted amino group, and RFive'And R6R 'may be bonded to each other to form a cyclic group with an adjacent phosphorus atom ".Five'And R6Examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by 'FiveAnd R6And the same as the “optionally substituted hydrocarbon group” represented byFive'And R6As the “optionally substituted amino group” represented by “, RFiveAnd R6The same thing as the "amino group which may be substituted" shown by these is mentioned.
[0034]
In the above formula (I ′), RFive'And R6Examples of the “optionally substituted hydroxyl group” represented by '
(1) optionally substituted alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, etc. C1-10Alkyl, preferably lower (C1-6) Alkyl etc.);
(2) optionally substituted cycloalkyl (for example, C such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.)3-7Cycloalkyl etc.);
(3) alkenyl which may be substituted (for example, alkenyl having 2 to 10 carbon atoms such as allyl, crotyl, 2-pentenyl, 3-hexenyl, preferably lower (C2-6) Alkenyl etc.);
(4) optionally substituted cycloalkenyl (for example, cycloalkenyl having 3 to 7 carbon atoms such as 2-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl, 2-cyclopentenylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl, etc.);
(5) optionally substituted aralkyl (eg, phenyl-C1-4Alkyl (eg, benzyl, phenethyl, etc.));
(6) optionally substituted acyl (for example, alkanoyl having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, etc.), alkylsulfonyl having 1 to 4 carbon atoms (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.) ) Etc.);
(7) The hydroxyl group etc. which may have the aryl (for example, phenyl, a naphthyl etc.) which may be substituted etc. are mentioned.
[0035]
(1) alkyl which may be substituted, (2) cycloalkyl which may be substituted, (3) alkenyl which may be substituted, (4) cycloalkenyl which may be substituted, (5 The substituents that the optionally substituted aralkyl, (6) the optionally substituted acyl, and (7) the optionally substituted aryl may have are halogen (eg, fluorine, chlorine) , Bromine, iodine, etc.), nitro, cyano, hydroxyl group, thiol group, amino group, carboxyl group, optionally halogenated C1-4Alkyl (eg, trifluoromethyl, methyl, ethyl, etc.), optionally halogenated C1-4Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, etc.), C2-4Alkanoyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), C1-4Examples thereof include alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.), and the number of substituents is preferably 1 to 3.
In the above formula, RFive'And R6′ May be bonded to each other to form a cyclic group (preferably a 5- to 7-membered ring) with an adjacent phosphorus atom. Such a cyclic group may have a substituent. Examples of the substituent include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, cyano, hydroxyl group, thiol group, amino group, carboxyl group, C which may be halogenated1-4Alkyl (eg, trifluoromethyl, methyl, ethyl, etc.), optionally halogenated C1-4Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, etc.), C2-4Alkanoyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), C1-4Examples thereof include alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.), and the number of substituents is preferably 1 to 3.
In the above formula (I ′), when the phosphorus atom forms a phosphonium salt, the counter anion is an anion of a halogen atom (eg, Cl-, Br-, I-Etc.), anions derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, Examples include anions derived from organic acids such as citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid, and anions derived from acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid. In particular, Cl-, Br-, I-Etc. are preferable.
[0036]
R2As (1), an amino group which may be substituted and the nitrogen atom may be quaternary ammonium is preferred,+A group represented by RR′R ″ (wherein R, R ′ and R ″ each represents an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group or an optionally substituted alicyclic heterocyclic group); Further preferred.
As the compound represented by the formula (I ′),
Embedded image
[Wherein R1Represents an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted thienyl group, Y ″ represents —CH2—, —O—, or —S—, wherein R, R ′, and R ″ each represents an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group or an optionally substituted alicyclic heterocyclic group]. Are preferred.
In the above formula, “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” and “optionally substituted alicyclic heterocyclic group” represented by R, R ′ and R ″ are the substituent R2The “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” and the “optionally substituted alicyclic group” exemplified as the substituents that the “optionally substituted amino group” represented by The same thing as "heterocyclic group" is mentioned.
Among these, as R and R ′, an optionally substituted chain hydrocarbon group is preferable, and optionally substituted C1-6An alkyl group is more preferred, and an optionally substituted methyl group is particularly preferred.
R ″ represents an optionally substituted alicyclic hydrocarbon group (preferably an optionally substituted C3-8A cycloalkyl group; more preferably an optionally substituted cyclohexyl) or an optionally substituted alicyclic heterocyclic group (preferably an optionally substituted saturated alicyclic heterocyclic group (preferably 6). More preferably, an optionally substituted tetrahydropyranyl, an optionally substituted tetrahydrothiopyranyl or an optionally substituted piperidyl; particularly preferably an optionally substituted tetrahydropyranyl; Is preferred.
As the compound represented by the formula (I ′),
Embedded image
(Where X-Represents an anion).
In the above formula, X-Examples of the anion represented by: an anion of a halogen atom; an anion derived from an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, Anions derived from organic acids such as oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid; from acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid Induced anions; and the like. Among them, anions of halogen atoms are preferable.
As the compound represented by the formula (I ′), the following compounds are preferable.
N-methyl-N- [4-[[[2- (4-methylphenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocyclohepten-8-yl] carbonyl] amino] benzyl] piperidinium iodide;
N-methyl-N- [4-[[[7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-yl] carbonyl] amino] benzyl] piperidinium iodide;
N- [4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] phenyl] -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide;
N- [4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] phenyl] -7- (4-morpholinophenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide;
7- (4-Ethoxyphenyl) -N- [4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] phenyl] -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide;
Iodide N, N-Dimethyl-N- [4-[[[2- (4-Methylphenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocyclohepten-8-yl] carbonyl] amino] benzyl] -N -(Tetrahydropyran-4-yl) ammonium;
N, N-dimethyl-N- [4-[[[7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-yl] carbonyl] amino] benzyl] -N- (4- Oxocyclohexyl) ammonium;
N, N-Dimethyl-N- [4-[[[7- (4-Ethoxyphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-yl] carbonyl] amino] benzyl] -N- (tetrahydropyran -4-yl) ammonium;
N-methyl-N- [4-[[[7- (4-methylphenyl) -3,4-dihydronaphthalen-2-yl] carbonyl] amino] benzyl] piperidinium iodide; etc.
The salt of the compound represented by the general formula (I) (including the general formula (I ′)) of the present invention is preferably a pharmacologically acceptable salt. For example, a salt with an inorganic base or an organic base And a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with a basic or acidic amino acid, and the like. Preferable examples of the salt with inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; and aluminum salt and ammonium salt. Preferable examples of the salt with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine and the like. Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Suitable examples of salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p -Salts with toluenesulfonic acid and the like. Preferable examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid and glutamic acid, for example. It is done. The compound represented by the general formula (I) (including the general formula (I ′)) of the present invention may be a hydrate or a non-hydrate. In addition, the compound represented by the general formula (I) (including the general formula (I ′)) of the present invention exists as a configurational isomer (configuration isomer), diastereomer, conformer, and the like. If desired, each can be isolated by a separation / purification means known per se. When the compound represented by the general formula (I) (including the general formula (I ′)) is a racemate, it is separated into an (S) isomer and an (R) isomer by a normal optical resolution means. Any of the optically active isomers and racemates are included in the present invention.
[0037]
The compound represented by the general formula (I) of the present invention or a salt thereof (hereinafter referred to as the compound represented by the general formula (I) for short) and the compound represented by the salt and the general formula (I ′) Salt)) alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, orally or non-solidly as a solid preparation such as a tablet, capsule, granule or powder; or as a liquid preparation such as a syrup or injection. It can be administered orally.
Examples of the parenteral administration include injections, infusions, suppositories, vaginal suppositories and the like.
As the pharmaceutically acceptable carrier, various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used. Excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; solvents, dissolution aids in liquid preparations , Suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like. Further, if necessary, preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can be used. Preferable examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like. Preferable examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like. Preferable examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone and the like. Preferable examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium and the like. Preferable examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like. Preferable examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like. Suitable examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate; And hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose. Preferable examples of the isotonic agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like. Preferable examples of the buffer include buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like. Preferable examples of the soothing agent include benzyl alcohol. Preferable examples of the preservative include paraoxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like. Preferable examples of the antioxidant include sulfite and ascorbic acid.
[0038]
The present invention further provides a process for producing a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof.
The compound represented by the general formula (I) or a salt thereof can be produced by a method known per se. For example, it can be produced according to the following method. The compound represented by the general formula (I) or a salt thereof can be produced by the method described in JP-A-8-73476 or a method analogous thereto.
The salts of the compounds represented by the following general formulas (II), (III), (IV), (V), (I-1), (I-2) and (I-3) are the compounds (I) The same salt as
Further, in each of the following reactions, when the raw material compound has an amino group, a carboxyl group, or a hydroxyl group as a substituent, a protective group generally used in peptide chemistry or the like is introduced into these groups. The target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
Examples of the protecting group for the amino group include C which may have a substituent.1-6Alkylcarbonyl (eg, formyl, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, etc.), phenylcarbonyl, C1-6Alkyloxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, etc.), phenyloxycarbonyl (eg, benzoxycarbonyl, etc.), C7-10Aralkyloxycarbonyl (such as benzyloxycarbonyl), trityl, phthaloyl and the like are used. These substituents include halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C1-6Alkylcarbonyl (for example, acetyl, propionyl, butyryl, etc.), a nitro group and the like are used, and the number of substituents is about 1 to 3.
Examples of the protecting group for the carboxyl group include C which may have a substituent.1-6Alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, trityl, silyl and the like are used. These substituents include halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C1-6Alkylcarbonyl (for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl and the like), a nitro group and the like are used, and the number of substituents is about 1 to 3.
[0039]
As a protecting group for a hydroxyl group, for example, an optionally substituted C1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, C7-10Aralkyl (eg, benzyl), C1-6Alkylcarbonyl (eg, formyl, acetyl, propionyl, etc.), phenyloxycarbonyl, C7-10Aralkyloxycarbonyl (for example, benzyloxycarbonyl etc.), pyranyl, furanyl, silyl and the like are used. These substituents include halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C1-6Alkyl, phenyl, C7-10Aralkyl, nitro group and the like are used, and the number of substituents is about 1 to 4.
In addition, as a method for introducing and removing a protecting group, a method known per se or a method similar thereto is used (for example, a method described in Protective Groups in Organic Chemistry (JFWMcOmie et al., Plenum Press)). As the removing method, for example, a method of treating with acid, base, reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate or the like is used.
[0040]
[Method A]
Embedded image
[Each symbol in the formula is as defined above]
In this method, anilide compound [I-1] can be produced by reacting compound [II] with aniline derivative [III].
The condensation reaction of [II] and [III] is carried out by ordinary peptide synthesis means. The peptide synthesis means may follow any known method, for example, M. Bodansky and MA Ondetti, Peptide Synthesis, Interscience, New York, 1966; FM Finn and K. Hofmann The Proteins, Volume 2, edited by H. Nenrath, RL Hill, Academic Press, Inc. New York, 1976; Nobuo Izumiya et al., “Basics and Experiments of Peptide Synthesis”, Maruzen Co., Ltd., 1985, etc., for example, azide method, chloride method, acid anhydride method, mixed acid anhydride method DCC method, active ester method, method using Woodward reagent K, carbonyldiimidazole method, redox method, DCC / HONB method, WSC method, method using diethyl cyanophosphate (DEPC) and the like. This condensation reaction can be carried out in a solvent. Examples of the solvent include anhydrous or hydrous N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, pyridine, chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, and appropriate mixtures thereof. The reaction temperature is generally about −20 ° C. to about 50 ° C., preferably about −10 ° C. to about 30 ° C. The reaction time is about 1 to about 100 hours, preferably about 2 to about 40 hours. The anilide derivative [I-1] thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography and the like.
[0041]
[Method B]
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(1) R represented by compound [I-2]2When “is a tertiary amine residue, for example, a quaternized compound [I-1] can be produced by reacting the compound [I-2] with an alkyl halide or an aralkyl halide. Here, examples of the halogen atom include chlorine, bromine, iodine and the like, and halogenated alkyl (eg, halogenated lower (C1-6) Alkyl etc.) or halogenated aralkyl (eg, halogenated lower (C1-4) Alkyl-phenyl and the like) are usually used in an amount of about 1 to 5 mol per 1 mol of compound [I-2]. This reaction can be performed in an inert solvent such as toluene, benzene, xylene, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide, or a mixed solvent thereof. . The reaction temperature is in the temperature range of about 10 ° C to about 160 ° C, preferably about 20 ° C to about 120 ° C. The reaction time is about 1 hour to about 100 hours, preferably about 2 hours to about 40 hours. In addition, this reaction is preferably performed under an inert gas (eg, nitrogen, argon, etc.) atmosphere.
[0042]
(2) R represented by compound [I-2]2When “is a secondary amine residue, for example, the compound [I-2] can be reacted with an alkyl halide or halogenated aralkyl to produce a tertiary compound [I-1]. Here, examples of the halogen atom include chlorine, bromine, iodine, etc., and the alkyl halide or aralkyl halide is usually used in an amount of about 1 to 2 mol per 1 mol of the compound [I-2]. If necessary, add an equivalent amount of about 3 times moles of triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lithium hydride, sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, etc. as a base. By adding sodium iodide, potassium iodide, etc., the reaction can be carried out smoothly. It can also be line.
This tertiary amination reaction is carried out using an inert solvent such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, tetrahydrofuran, diethyl ether, dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, dichloromethane, chloroform, The reaction can be carried out in 1,2-dichloroethane, dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), pyridine, etc., or a mixed solvent thereof. The reaction is carried out at a temperature range of about 0 ° C. to 180 ° C. for about 1 hour to about 40 hours. In addition, this reaction is preferably performed under an inert gas (eg, nitrogen, argon, etc.) atmosphere.
[0043]
(3) R represented by compound [I-2]2When “is a secondary amine residue, for example, compound [I-2] and an aldehyde compound are combined with a reductive amino reagent such as sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, or sodium borohydride. In this reductive amination reaction, it is desirable to change the reaction conditions depending on the reagent used, for example, triacetoxyborohydride. When sodium is used, it can be carried out in an inert solvent such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, acetonitrile, dimethylformamide (DMF), or a mixed solvent thereof. The reagent is about 1 to 2 moles per mole of Compound [I-2]. The reaction is usually carried out in the temperature range of about 0 ° C. to about 80 ° C. for about 1 hour to about 40 hours, and the reaction is preferably carried out in an inert gas (eg, nitrogen, argon, etc.) atmosphere. Is called.
(4) R represented by compound [I-2]2When “is a sulfide residue or a tertiary amine residue, for example, compound [I-2] is converted into m-chloroperbenzoic acid, perbenzoic acid, paranitroperbenzoic acid, magnesium monoperoxyphthalate, peracetic acid, A compound [I-1] having a sulfinyl group, a sulfonyl group, and an amine oxide group can be produced by reacting with an oxidizing agent such as hydrogen peroxide, sodium periodate, or potassium periodate. It is desirable to change the reaction conditions depending on the oxidizing agent used. For example, when m-chloroperbenzoic acid is used, an inert solvent such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, acetone, ethyl acetate Or in a mixed solvent thereof.The oxidizing agent is compound [I-2] 1 mol. The reaction is carried out in the temperature range of about -25 ° C to about 80 ° C (preferably -25 ° C to 25 ° C) for about 1 hour to about 40 hours.
[0044]
[Method C]
Embedded image
V in compound [IV] represents a halogen atom (chlorine, bromine, iodine, etc.), a sulfonyloxy group (methanesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group, benzenesulfonyloxy group, toluenesulfonyloxy group, etc.) The symbols are as defined above.
(1) The quaternized compound [I-1] can be produced by reacting the compound [IV] with a tertiary amine. This reaction can be performed in an inert solvent such as toluene, benzene, xylene, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide, or a mixed solvent thereof. The tertiary amine is used in an amount of about 1 to 3 mol per 1 mol of compound [IV]. This reaction is carried out at a temperature range of about 10 ° C. to about 120 ° C. for about 1 hour to about 40 hours. In addition, this reaction is preferably performed under an inert gas (eg, nitrogen, argon, etc.) atmosphere.
[0045]
(2) A quaternized compound [I-1] can be produced by reacting the compound [IV] with a tertiary phosphine. This reaction can be carried out in an inert solvent such as toluene, benzene, xylene, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, dimethylformamide (DMF), or a mixed solvent thereof. The tertiary phosphine is used in an amount of about 1 to 2 mol per 1 mol of compound [IV]. This reaction is carried out at a temperature range of about 20 ° C. to about 150 ° C. for about 1 hour to about 50 hours. In addition, this reaction is preferably performed under an inert gas (eg, nitrogen, argon, etc.) atmosphere.
(3) A compound [I-1] having a secondary or tertiary amino group or a thio group is produced by reacting the compound [IV] with a primary or secondary amine compound or a thiol compound. be able to. The primary or secondary amine compound or thiol compound is usually used in an amount of about 1 to 3 mol per 1 mol of compound [IV]. In this reaction, if necessary, an equivalent amount of about 3 times moles of triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lithium hydride, sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, etc. The reaction can be smoothly advanced by adding sodium iodide, potassium iodide or the like. This substitution reaction is carried out using an inert solvent such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, tetrahydrofuran, diethyl ether, dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, dichloromethane, chloroform, 1,2 -It can be carried out in dichloroethane, dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), pyridine or the like, or a mixed solvent thereof. The reaction is carried out at a temperature range of about -10 ° C to about 180 ° C for about 1 hour to about 40 hours. In addition, this reaction is preferably performed under an inert gas (eg, nitrogen, argon, etc.) atmosphere.
[0046]
[Method D]
Embedded image
Compound [V] [wherein V ′ represents a halogen atom (bromine, iodine, etc.) or a sulfonyloxy group (trifluoromethanesulfonyloxy group, etc.), and other symbols are as defined above. ], For example, Suzuki reaction [palladium-catalyzed cross-condensation reaction of arylboric acid with, for example, aryl halide or aryloxytrifluoromethanesulfonate; A. Suzuki et al., Synth. Commun.1981, 11, 513] and R1Compound [I-3] in which 'represents a 5- to 6-membered aromatic group can be produced. Compound [I-3] can be obtained by using arylboric acid in an amount of about equivalent to 1.5-fold mol per mol of Compound [V].
Compound [II] used as a starting material can be produced by a known method (for example, the method described in JP-A-8-73476) or a method analogous thereto. It can be produced by the method shown in the reference example or a method analogous thereto.
Reaction formula I
Embedded image
[Wherein R9Is C1-4Y ″ represents an alkyl group, Y ″ represents a divalent group containing no unsaturated bond, in which ring B forms a 5- to 7-membered ring, and other symbols are as defined above. ]
[0047]
In this method, the compound represented by the general formula [VI] is first heated with polyphosphoric acid, or the compound [VI] is converted into an acid chloride with thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, etc. Is cyclized by the Friedel-Crafts reaction to produce compound [VII]. Then, compound [VII] is reacted with a carbonate in the presence of a base to produce keto ester [VIII]. Compound [VIII] is converted to Compound [IX] by catalytic hydrogenation or reduction reaction with sodium borohydride or the like. Compound [IX] can be subjected to a dehydration reaction and then an ester hydrolysis reaction by a conventional method to produce unsaturated carboxylic acid [II-1].
Compound [III] can also be produced by a known method (for example, the method described in JP-A-8-73476) or a method analogous thereto, for example, the method shown in Reaction Formula II and the reference described below. It can be produced by the method shown in the examples or a method analogous thereto.
Reaction Formula II
Embedded image
[0048]
The reduction reaction of compound [X] can be carried out by a method known per se. For example, reduction with a metal, reduction with a metal hydride, reduction with a metal hydride complex compound, reduction with diborane and substituted borane, catalytic hydrogenation, and the like are used. That is, this reaction is carried out by treating compound [X] with a reducing agent. Reducing agents include metals such as reduced iron and zinc dust, alkali metal borohydrides (eg, sodium borohydride, lithium borohydride, etc.), metal hydride compounds such as lithium aluminum hydride, sodium hydride, etc. Metal hydrides, organotin compounds (such as hydrogen triphenyltin), nickel compounds, zinc compounds and other metal salts and metal salts, palladium, platinum, rhodium and other transition metal catalysts and hydrogen using catalytic reducing agents and diborane However, it is advantageously carried out by catalytic reduction using a transition metal catalyst such as palladium, platinum or rhodium and hydrogen, or reduction with a metal such as reduced iron. This reaction is carried out in an organic solvent that does not affect the reaction. Examples of the solvent include benzene, toluene, xylene, chloroform, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, methanol, ethanol, propanol. , Isopropanol, 2-methoxyethanol, N, N-dimethylformamide, acetic acid, or a mixed solvent thereof is appropriately selected depending on the type of the reducing agent. The reaction temperature is preferably about -20 ° C to about 150 ° C, particularly about 0 ° C to about 100 ° C, and the reaction time is about 1 to about 24 hours.
The compound [III] thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
Since the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof of the present invention has a strong MCP-1 receptor antagonistic action, humans and animals (eg, mice, rats, cats, dogs, rabbits, cows, pigs, etc.) ) In various inflammatory diseases, or myocardial infarction, myocarditis and the like. The compound represented by the general formula (I) of the present invention or a salt thereof can be safely used with low toxicity.
The compound represented by the general formula (I) or a salt thereof of the present invention can be used as an MCP-1 receptor antagonist, for example, as a preventive / therapeutic agent for myocardial infarction and a preventive / therapeutic agent for myocarditis.
The daily dose of the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof varies depending on the condition and body weight of the patient and the method of administration, but in the case of oral administration, the active ingredient per adult (body weight 50 kg) [general formula The compound represented by (I) or a salt thereof] is about 5 to 1000 mg, preferably about 10 to 600 mg, more preferably about 15 to 150 mg, and 1 is divided into 1 time or 2 to 3 times per day. To administer.
[0049]
【The invention's effect】
Since the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof of the present invention has a strong MCP-1 receptor antagonistic action, it prevents various inflammatory diseases, myocardial infarction, myocarditis, etc. in humans and animals, and It can be used advantageously for treatment.
[0050]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in more detail by showing experimental examples, reference examples, and examples. However, these are merely examples and do not limit the present invention.
[0051]
Experimental example 1Measurement of MCP-1 receptor binding inhibitory activity
A CHO cell [CHO (MCR); FERM BP-5446; IFO 50461] introduced with the human MCP-1 receptor gene insertion plasmid pMCR, prepared by the method described in Example 1 of JP-A-9-238688. used.
CHO cells expressing human MCP-1 receptor were transferred to a 96-well culture plate (Packard Instrument Company) at 7 × 10Four Cell / well seedlings were cultured overnight at 37 ° C. After aspirating off the medium, the buffer (D-MEM with 0.5% BSA, 20 mM HEPES, pH 7.4), test compound (1 μM) and125I-Human recombinant MCP-1 (Amersham, final concentration 100 pM) was added and reacted at room temperature for 40 minutes. Aspirate the buffer and wash twice with PBS, then add MICROSCINT-20 (Packard Instrument Company) and Topcount (Packard)125I (cpm) was measured.
Bound to human MCP-1 receptor-expressing CHO cells125From the count of I (cpm), it bound to CHO cells (mock) into which only vector was introduced125The value obtained by subtracting the count number of I (non-specific binding) was converted to 100%, and the MCP-1 binding inhibition rate of the test compound was calculated.
The results are shown in [Table 1].
[Table 1]
[0052]
Experimental example 2Measurement of cell migration inhibitory activity
In a lower chamber of a 96-well chemotaxis chamber (Neuro Probe, AB96), a buffer (D-MEM, pH 7.4 containing 0.5% BSA, 20 mM HEPES) in which 20 nM of MCP-1 (migration-inducing agent) is dissolved is placed. After covering with a special filter coated with bovine fibronectin, human-type MCP-1 receptor-expressing CHO cells (2 × 10 4) were placed in the upper chamber of the chamber.Five cell / well) and a test compound (1 μM) were added. 37 ° C, 5% CO2After 4 hours of incubation, the cells that migrated to the lower surface of the filter were stained with Diff Quick, and the absorbance at 600 nm wavelength (OD at 600 nm) was measured with a microplate reader. The value obtained by subtracting the absorbance in the absence of MCP-1 from the absorbance in the presence of lower chamber MCP-1 (ΔOD, MCP-1 induced migration reaction) was converted to 100%, and cell migration inhibition of the test compound The rate was calculated.
The results are shown in [Table 2].
[Table 2]
[0053]
The MCP-1 receptor antagonist (eg, agent for preventing or treating myocardial infarction / myocarditis, etc.) containing the compound represented by formula (I) or a salt thereof as an active ingredient in the present invention is, for example, as follows: Can be manufactured by formulation.
After mixing (1), (2) and 1/2 of (3) and (4), granulate. The remaining (4) is added to this and the whole is enclosed in a gelatin capsule.
After mixing 2/3 of (1), (2), (3), (4) and 1/2 of (5), granulate. The remaining (4) and (5) are added to this granule and pressed into tablets.
[0054]
【Example】
Reference example 1
4-Nitrobenzyl chloride (5.00 g) was dissolved in THF (50 ml) and piperidine (6.20 g) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours, water (500 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/2) to give 1- (4-nitrobenzyl) piperidine (6.41 g) as a pale yellow oil.
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 1.38-1.70 (6H, m), 2.30-2.45 (4H, m), 3.55 (2H, s), 7.51 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.8Hz) ).
Reference example 2
1- (4-Nitrobenzyl) piperidine (6.41 g) was dissolved in ethanol (50 ml), dry 10% palladium on carbon (0.33 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature and normal pressure for 24 hours in a hydrogen atmosphere. After removing palladium carbon by filtration and concentrating the filtrate, the residue was recrystallized with hexane to obtain 1- (4-aminobenzyl) piperidine (1.01 g) as pale yellow crystals.
mp 87-88 ℃
Elemental analysis C12H18N2As
Calcd: C, 75.74; H, 9.53; N, 14.72.
Found: C, 75.82; H, 9.58; N, 14.61.
IR (KBr) cm-1: 3417, 2935, 1614, 1518, 1290, 1117, 1038, 991
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 1.35-1.65 (6H, m), 2.28-2.45 (4H, m), 3.37 (2H, s), 3.61 (2H, br s), 6.64 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.09 ( (2H, d, J = 8.6Hz).
[0055]
Reference example 3
7-cyclohexyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxylic acid (100 mg) was dissolved in THF (3 ml), oxalyl chloride (41 μl) and 1 drop of DMF were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (3 ml), and diethyl 4-aminobenzylphosphonate (99 mg) and triethylamine (60 μl) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, water (100 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 3/1) to give 7-cyclohexyl-N- [4- (diethoxyphosphoryl) benzyl] -3,4-dihydronaphthalene-2- Carboxamide (85 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 169-170 ℃
Elemental analysis C27H34NOFourP ・ 0.2H2As O
Calcd: C, 68.83; H, 7.32; N, 2.97.
Found: C, 68.83; H, 7.34; N, 3.00.
IR (KBr) cm-1: 3301, 2927, 1670, 1591, 1522, 1317, 1227, 1136, 1053, 1026, 966
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 1.05-1.95 (16H, m), 2.40-2.56 (1H, m), 2.60-2.73 (2H, m), 2.80-3.00 (2H, m), 4.00-4.22 (4H, m), 7.05- 7.15 (3H, m), 7.31 (1H, s), 7.68-7.88 (5H, m).
[0056]
Reference example 4
4-Nitrobenzylphosphonic acid (1.50 g) was dissolved in thionyl chloride (5.8 ml), 1 drop of DMF was added, and the mixture was heated to reflux for 5 hours. After thionyl chloride was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (15 ml), and a solution of ethylamine (excess amount) and pyridine (1.2 ml) in acetonitrile (2 ml) was added dropwise at -78 ° C. After the reaction solution was stirred at room temperature for 24 hours, the precipitate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / methanol = 5/1) to give N, N′-diethyl-P- (4-nitrobenzyl) phosphondiamide (1.88 g) as colorless crystals. Obtained.
mp 102-103 ℃
Elemental analysis C11H18NThreeOThreeAs P
Calcd: C, 48.71; H, 6.69; N, 15.49.
Found: C, 48.51; H, 6.40; N, 15.37.
IR (KBr) cm-1: 3244, 2970, 1520, 1348, 1173, 1128, 966
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 0.99 (6H, t, J = 7.1Hz), 2.65-2.85 (4H, m), 3.11 (2H, d, J = 18.8Hz), 3.99-4.15 (2H, m), 7.52 (2H, dd , J = 2.2, 8.6Hz), 8.15 (2H, d, J = 8.6Hz).
[0057]
Reference Example 5
N, N′-diethyl-P- (4-nitrobenzyl) phosphondiamide (1.71 g) was dissolved in ethanol (20 ml), dry 10% palladium on carbon (0.09 g) was added, and normal temperature was maintained under a hydrogen atmosphere. Stir at pressure for 72 hours. After removing palladium carbon by filtration and concentrating the filtrate, the residue was recrystallized with diisopropyl ether to give P- (4-aminobenzyl) -N, N′-diethylphosphondiamide (1.28 g) as colorless crystals. Obtained.
mp 109-111 ℃
Elemental analysis C11H20NThreeOP ・ 0.1H2As O
Calcd: C, 54.35; H, 8.46; N, 17.29.
Found: C, 54.39; H, 8.42; N, 17.00.
IR (KBr) cm-1: 3205, 2968, 1518, 1408, 1182, 1122, 1074, 829, 785
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 1.10 (6H, t, J = 7.1Hz), 1.95-2.10 (2H, m), 2.80-3.03 (6H, m), 3.30-3.90 (2H, br), 6.64 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.4Hz).
Reference Example 6
Under an argon atmosphere, 7-methoxy-1-tetralone (50.0 g) was dissolved in xylene (450 ml), aluminum trichloride (75.7 g) was added, and the mixture was heated to reflux for 4.5 hours. The mixture was cooled to room temperature, 3N hydrochloric acid (500 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After separating the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate) to obtain 7-hydroxy-1-tetralone (36.4 g) as dark green crystals.
mp 162-163 ℃
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.02-2.20 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 6.6Hz), 2.90 (2H, t, J = 6.0Hz), 6.00-6.20 (1H, br), 7.04 (1H, dd , J = 2.8, 8.4Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.8Hz).
[0058]
Reference Example 7
Under an argon atmosphere, 7-hydroxy-1-tetralone (15.0 g) and triethylamine (38.9 ml) were dissolved in dichloromethane (500 ml), and trifluoromethanesulfonic anhydride (15.6 ml) was added dropwise at 0 ° C. The reaction was stirred at 0 ° C. for 2 hours and then water (500 ml) was added. The organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/7) to give 7- (trifluoromethanesulfoxy) -1-tetralone (23.3 g) as a light brown oil.
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.10-2.25 (2H, m), 2.69 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.00 (2H, t, J = 6.0Hz), 7.37 (2H, s), 7.91 (1H, s).
Reference Example 8
7- (trifluoromethanesulfoxy) -1-tetralone (23.3 g), phenylboric acid (11.8 g), potassium carbonate (21.9 g), toluene (500 ml), ethanol (50 ml), and water under an argon atmosphere (50 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (3.66 g) was added, and the mixture was heated to reflux for 20 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, the organic layer was separated, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / toluene / hexane = 1/5/5) to give 7-phenyl-1-tetralone (15.1 g) as a light brown oil.
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.10-2.25 (2H, m), 2.65-2.75 (2H, m), 2.96-3.05 (2H, m), 7.31-7.50 (4H, m), 7.57-7.67 (2H, m), 7.73 ( 1H, dd, J = 2.2, 8.0Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.2Hz).
[0059]
Reference Example 9
A mixture consisting of sodium methoxide (18.3 g), dimethyl carbonate (107 ml) and 7-phenyl-1-tetralone (15.1 g) was heated to reflux for 30 minutes. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., 3N hydrochloric acid (200 ml) was added little by little, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give a brown solid. This was dissolved in dichloromethane (100 ml), sodium borohydride (1.60 g) was added at 0 ° C., and methanol (10 ml) was added dropwise over 30 minutes. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 4 hours, water (500 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in methanol (45 ml), 2N aqueous sodium hydroxide solution (50 ml) was added, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, acidified with concentrated hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in diglyme (50 ml), concentrated hydrochloric acid (10 ml) was added, the mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours, water (500 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 1N aqueous sodium hydroxide solution (200 ml), washed with diethyl ether, acidified with concentrated hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethanol-water to give 7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxylic acid (7.47 g) as brown crystals.
mp 204-208 ℃
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.61-2.73 (2H, m), 2.88-3.00 (2H, m), 7.23-7.60 (8H, m), 7.74 (1H, s).
[0060]
Reference Example 10
4-Nitrobenzyl bromide (25.0 g) was dissolved in THF (250 ml) and morpholine (25.2 ml) was added at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 hours, water (500 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate) to give 4- (4-nitrobenzyl) morpholine (25.5 g) as pale yellow crystals. A part was recrystallized with diisopropyl ether to obtain pale yellow crystals, which were used for various measurements.
mp 79-80 ℃
Elemental analysis C11H14N2OThreeAs
Calcd: C, 59.45; H, 6.35; N, 12.60.
Found: C, 59.68; H, 6.25; N, 12.75.
IR (KBr) cm-1: 3350, 1518, 1344, 1111, 1009, 864, 744
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.37-2.55 (4H, m), 3.59 (2H, s), 3.65-3.80 (4H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.18 (2H, d, J = 8.4Hz) ).
[0061]
Reference Example 11
4- (4-Nitrobenzyl) morpholine (25.8 g) was dissolved in ethanol (300 ml), dried 10% palladium carbon (1.00 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature and normal pressure for 20 hours in a hydrogen atmosphere. Palladium carbon was removed by filtration, the filtrate was concentrated, and the residue was purified by column chromatography (ethyl acetate) to give 4- (4-aminobenzyl) morpholine (430 mg) as pale yellow crystals.
mp 98-99 ℃
Elemental analysis C11H16N2As O
Calcd: C, 68.72; H, 8.39; N, 14.57.
Found: C, 68.57; H, 8.25; N, 14.59.
IR (KBr) cm-1: 3350, 2804, 1635, 1516, 1282, 1111, 1005, 860
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.32-2.52 (4H, m), 3.39 (2H, s), 3. 45-3.80 (6H, m), 6.64 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.2Hz).
Reference Example 12
4-Nitrobenzyl bromide (25.0 g) was dissolved in THF (250 ml) and pyrrolidine (24.1 ml) was added at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 60 hours, water (500 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate) to give 1- (4-nitrobenzyl) pyrrolidine (23.5 g) as an orange oil.
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 1.75-1.85 (4H, m), 2.43-2.58 (4H, m), 3.71 (2H, s), 7.51 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.18 (2H, d, J = 8.6Hz) ).
[0062]
Reference Example 13
1- (4-Nitrobenzyl) pyrrolidine (23.5 g) was dissolved in ethanol (100 ml), dry 10% palladium carbon (1.00 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature and normal pressure for 20 hours in a hydrogen atmosphere. After removing palladium carbon by filtration and concentrating the filtrate, the residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / triethylamine = 10/1) to give 1- (4-aminobenzyl) pyrrolidine (8.54 g). Obtained as an orange oil.
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 1.60-1.90 (4H, m), 2.35-2.55 (4H, m), 3.45-3.70 (4H, m), 6.64 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.4Hz).
Reference Example 14
4-Nitrobenzyl bromide (25.0 g) was dissolved in THF (250 ml), and 50% aqueous dimethylamine solution (29 ml) was added at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 60 hours, water (500 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate) to give dimethyl-4-nitrobenzylamine (20.7 g) as an orange oil.
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.26 (6H, s), 3.52 (2H, s), 7.50 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.19 (2H, d, J = 8.8Hz).
[0063]
Reference Example 15
Dimethyl-4-nitrobenzylamine (20.7 g) was dissolved in ethanol (100 ml), dry 10% palladium on carbon (1.00 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature and normal pressure for 20 hours in a hydrogen atmosphere. Palladium carbon was removed by filtration, the filtrate was concentrated, and the residue was purified by column chromatography (ethyl acetate) to give 4-aminobenzyldimethylamine (8.75 g) as a pale yellow oil.
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.21 (6H, s), 3.31 (2H, s), 3.53-3.70 (2H, br), 6.65 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.4Hz).
Reference Example 16
3-Nitrobenzyl chloride (25.0 g) was dissolved in THF (250 ml) and piperidine (36 ml) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours, water (500 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate) to give 1- (3-nitrobenzyl) piperidine (32.2 g) as a pale yellow oil.
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 1.40-1.66 (6H, m), 2.33-2.44 (4H, m), 3.54 (2H, s), 7.47 (1H, t, J = 8.0Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.0Hz) ), 8.10 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.20 (1H, s).
[0064]
Reference Example 17
1- (3-Nitrobenzyl) piperidine (32.2 g) was dissolved in ethanol (100 ml), dry 10% palladium on carbon (1.61 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature and normal pressure for 24 hours in a hydrogen atmosphere. After removing palladium carbon by filtration and concentrating the filtrate, the residue was recrystallized from diisopropyl ether-hexane to obtain 1- (3-aminobenzyl) piperidine (15.8 g) as colorless crystals.
mp 109-110 ℃
Elemental analysis C12H18N2As
Calcd: C, 75.74; H, 9.53; N, 14.72.
Found: C, 75.81; H, 9.13; N, 14.87.
IR (KBr) cm-1: 3398, 3184, 2948, 1643, 1606, 1454, 1302, 1101, 995, 795, 775, 698
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 1.35-1.65 (6H, m), 2.25-2.45 (4H, m), 3.38 (2H, s), 3.50-3.75 (2H, br), 6.57 (1H, br d, J = 7.9Hz), 6.65-6.75 (2H, m), 7.08 (1H, t, J = 7.9Hz).
[0065]
Reference Example 18
4- (2-Bromoethyl) nitrobenzene (25.0 g) was dissolved in DMF (100 ml), and piperidine (12.9 ml) and potassium carbonate (18.0 g) were added. After stirring at 70 ° C. for 15 hours, water (900 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate) to give 1- [2- (4-nitrophenyl) ethyl] piperidine (24.8 g) as an orange oil.
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 1.39-1.75 (6H, m), 2.35-2.65 (6H, m), 2.85-3.00 (2H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.14 (2H, d, J = 8.8Hz).
Reference Example 19
1- [2- (4-Nitrophenyl) ethyl] piperidine (24.8 g) is dissolved in ethanol (100 ml), dry 10% palladium on carbon (1.24 g) is added, and 86 at room temperature and normal pressure in a hydrogen atmosphere. Stir for hours. Palladium on carbon was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to give 1- [2- (4-aminophenyl) ethyl] piperidine (21.7 g) as a light brown oil.
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 1.40-1.80 (6H, m), 2.35-2.60 (6H, m), 2.60-2.80 (2H, m), 3.40-3.70 (2H, br), 6.62 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.00 (2H, d, J = 8.4Hz).
[0066]
Reference Example 20
7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxylic acid (1.50 g) was dissolved in methanol (35 ml), concentrated sulfuric acid (0.1 ml) was added, and the mixture was heated to reflux for 9 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in ethyl acetate (100 ml), manganese dioxide (9 g) was added, and the mixture was heated to reflux for 48 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, manganese was removed by filtration, and the filtrate was concentrated. The obtained residue was dissolved in methanol (15 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (10 ml) was added, and the mixture was heated to reflux for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, acidified with dilute hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 7-phenylnaphthalene-2-carboxylic acid (783 mg) as colorless crystals.
mp 244-245 ℃
Elemental analysis C17H12O2As
Calcd: C, 82.24; H, 4.87.
Found: C, 82.10; H, 4.85.
IR (KBr) cm-1: 3053, 1701, 1684, 1429, 1302, 860, 756, 696
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 7.37-7.57 (3H, m), 7.70-7.77 (2H, m), 7.86-8.02 (3H, m), 8.10-8.20 (2H, m), 8.77 (1H, s).
[0067]
Reference Example 21
To a solution of 4-nitrobenzyl alcohol (4.59 g) in methanol (300 ml) was added copper (I) chloride (17.8 g) at room temperature, followed by potassium borohydride (11.3 g) in portions over 40 minutes. added. After stirring this reaction liquid at room temperature for 2 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. Water was added to the residue and extracted with ethyl acetate. After drying the organic layer with anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 3/1) to give 4-aminobenzyl alcohol (1.31 g) as pale yellow crystals.
mp 53-55 ℃
Elemental analysis C7H9As NO
Calcd: C, 68.27; H, 7.37; N, 11.37.
Found: C, 68.43; H, 7.43; N, 11.49.
IR (KBr) cm-1: 3375, 3219, 1614, 1514, 1470, 1259, 1041, 854, 827, 748, 509
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 3.50-3.85 (2H, br), 4.56 (2H, s), 6.68 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.4Hz).
[0068]
Reference Example 22
7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxylic acid (500 mg) was dissolved in THF (10 ml), oxalyl chloride (262 μl) and 1 drop of DMF were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in DMF (5 ml), and a solution of 4-aminobenzyl alcohol (246 mg) in pyridine (10 ml) was added dropwise at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours, water (500 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-acetone to give N- [4- (hydroxymethyl) phenyl] -7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (486 mg) as light brown crystals. Obtained.
mp 207-210 ℃
Elemental analysis Ctwenty fourHtwenty oneNO2・ 0.5H2As O
Calcd: C, 79.10; H, 6.08; N, 3.84.
Found: C, 79.35; H, 5.97; N, 3.86.
IR (KBr) cm-1: 3332, 1651, 1618, 1597, 1527, 1412, 1317, 831, 764, 700
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 2.50-2.66 (2H, m), 2.80-2.95 (2H, m), 4.46 (2H, s), 7.23-7.72 (13H, m), 9.91 (1H, s).
[0069]
Reference Example 23
Under an argon atmosphere, 7- (trifluoromethanesulfoxy) -1-tetralone (9.02 g), 4-methylphenylboric acid (5.00 g), potassium carbonate (8.46 g), toluene (300 ml), ethanol (30 ml) ) And water (30 ml) were stirred at room temperature for 30 minutes, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (1.06 g) was added, and the mixture was heated to reflux for 14 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, the organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / toluene = 1/10) to give 7- (4-methylphenyl) -1-tetralone (5.23 g) as colorless crystals.
mp 86-87 ℃
Elemental analysis C17H16As O
Calcd: C, 86.41; H, 6.82.
Found: C, 86.30; H, 6.69.
IR (KBr) cm-1: 2947, 1682, 1606, 1489, 1435, 1323, 1223, 1178, 810
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.10-2.24 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.69 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.00 (2H, t, J = 6.0Hz), 7.21-7.35 (3H, m ), 7.52 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.71 (1H, dd, J = 2.2, 8.2Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.2Hz).
[0070]
Reference Example 24
Under argon atmosphere, 7- (trifluoromethanesulfoxy) -1-tetralone (17.5 g), 4-fluorophenylboric acid (10.0 g), potassium carbonate (16.6 g), toluene (500 ml), ethanol (50 ml) ) And water (50 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (2.08 g) was added, and the mixture was heated to reflux for 14 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, the organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / toluene = 1/10) to give 7- (4-fluorophenyl) -1-tetralone (13.8 g) as a brown oil.
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.10-2.24 (2H, m), 2.70 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.01 (2H, t, J = 6.0Hz), 7.07-7.19 (2H, m), 7.30 (1H, d , J = 7.6Hz), 7.53-7.62 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J = 2.2, 8.2Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.2Hz).
[0071]
Reference Example 25
A mixture consisting of sodium methoxide (5.63 g), dimethyl carbonate (33 ml) and 7- (4-methylphenyl) -1-tetralone (4.93 g) was heated to reflux for 30 minutes. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., 3N hydrochloric acid (80 ml) was added little by little, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in THF (30 ml), sodium borohydride (494 mg) was added at 0 ° C., and methanol (3 ml) was added dropwise over 30 minutes. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 4 hours, water (500 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in methanol (20 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (20 ml) was added, and the mixture was heated to reflux for 4 hours. The reaction mixture was cooled, acidified with concentrated hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. This was dissolved in diglyme (20 ml), concentrated hydrochloric acid (4 ml) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours. Water (500 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 0.5N aqueous sodium hydroxide solution (400 ml), washed with diethyl ether, the aqueous layer was separated, and acidified with concentrated hydrochloric acid. This was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to obtain 7- (4-methylphenyl) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxylic acid (1.96 g) as light brown crystals.
mp 230-231 ℃
Elemental analysis C18H16O2As
Calcd: C, 81.79; H, 6.10.
Found: C, 81.62; H, 6.11.
IR (KBr) cm-1: 3023, 2908, 1697, 1682, 1626, 1431, 1300, 928, 810
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.40 (3H, s), 2.61-2.71 (2H, m), 2.89-2.98 (2H, m), 7.22-7.28 (3H, m), 7.45-7.51 (4H, m), 7.73 (1H, s).
[0072]
Reference Example 26
A mixture consisting of sodium methoxide (15.5 g), dimethyl carbonate (91 ml) and 7- (4-fluorophenyl) -1-tetralone (13.8 g) was heated to reflux for 30 minutes. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., 3N hydrochloric acid (200 ml) was added little by little, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in THF (90 ml), sodium borohydride (1.36 g) was added at 0 ° C., and methanol (9 ml) was added dropwise over 30 minutes. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 4 hours, water (500 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in methanol (80 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (100 ml) was added, and the mixture was heated to reflux for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, acidified with concentrated hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. This was dissolved in diglyme (50 ml), concentrated hydrochloric acid (10 ml) was added, stirred at 100 ° C. for 2 hours, water (500 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 0.5N aqueous sodium hydroxide solution (400 ml), washed with diethyl ether, the aqueous layer was separated, and acidified with concentrated hydrochloric acid. This was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to obtain 7- (4-fluorophenyl) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxylic acid (6.01 g) as light brown crystals.
mp 213-214 ℃
Elemental analysis C17H13O2As F
Calcd: C, 76.11; H, 4.88.
Found: C, 76.02; H, 4.97.
IR (KBr) cm-1: 2953, 1695, 1518, 1431, 1300, 1281, 1246, 930, 824
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.61-2.72 (2H, m), 2.90-2.99 (2H, m), 7.08-7.19 (2H, m), 7.23-7.29 (1H, m), 7.41-7.58 (4H, m), 7.72 ( 1H, s).
[0073]
Reference Example 27
N- [4- (hydroxymethyl) phenyl] -7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (566 mg), lithium chloride (135 mg), triethylamine (446 μl) and dichloromethane (50 ml) were salified to a mixture. Methanesulfonyl (172 μl) was added and stirred at room temperature for 2 hours. Dilute hydrochloric acid was added to the reaction solution, the organic layer was separated, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give N- [4- (chloromethyl) phenyl] -7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (494 mg) as colorless crystals. It was.
mp 176-177 ℃
Elemental analysis Ctwenty fourH20As NOCl
Calcd: C, 77.10; H, 5.39; N, 3.75.
Found: C, 76.95; H, 5.47; N, 3.82.
IR (KBr) cm-1: 3327, 1649, 1618, 1527, 1412, 1317, 831, 764, 700
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 2.55-2.68 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 4.74 (2H, s), 7.30-7.80 (13H, m), 10.05 (1H, s).
[0074]
Reference Example 28
A mixture of 4-nitrobenzyl alcohol (10.0 g), tert-butyldimethylsilyl chloride (11.8 g), imidazole (11.2 g) and DMF (50 ml) was stirred at room temperature for 1.5 hours, then water ( 500 ml) and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/7) to give tert-butyldimethyl-4-nitrobenzyloxysilane (17.5 g) as a pale yellow oil.
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 0.13 (6H, s), 0.96 (9H, s), 4.83 (2H, s), 7.48 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.20 (2H, d, J = 8.6Hz).
Reference Example 29
Dissolve tert-butyldimethyl-4-nitrobenzyloxysilane (16.5 g) in ethanol (80 ml), add dry 5% palladium on carbon (0.83 g), and under hydrogen atmosphere at room temperature and normal pressure for 7.5 hours. Stir. After removing palladium carbon by filtration and concentrating the filtrate, the residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/4) to give 4-aminobenzyloxy-tert-butyldimethylsilane (13.8 g). ) Was obtained as a colorless oil.
IR (neat) cm-1: 3359, 2954, 2856, 1626, 1518, 1471, 1375, 1257, 1072, 837, 777
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 0.07 (6H, s), 0.92 (9H, s), 3.50-3.70 (2H, br), 4.62 (2H, s), 6.65 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.11 (2H, d , J = 8.4Hz).
[0075]
Reference Example 30
7- (4-methylphenyl) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxylic acid (4.02 g) was dissolved in THF (60 ml), oxalyl chloride (1.99 ml) and 1 drop of DMF were added, and 1 at room temperature was added. Stir for hours. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (30 ml), and a solution of 4-aminobenzyloxy-tert-butyldimethylsilane (3.97 g) and triethylamine (2.56 ml) in THF (30 ml) at room temperature. It was dripped. The reaction mixture was stirred at room temperature for 19 hours, water (300 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / toluene / hexane = 1/5/5). The obtained oil was dissolved in acetone (60 ml), 6N hydrochloric acid (2 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. To this reaction solution were added 0.5% aqueous sodium hydroxide solution (500 ml) and diisopropyl ether (200 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. The resulting precipitate was collected by filtration and recrystallized from acetone-diisopropyl ether to give N- [4- (hydroxymethyl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide. (4.54 g) was obtained as light brown crystals.
mp 219-220 ℃
Elemental analysis Ctwenty fiveHtwenty threeNO2As
Calcd: C, 81.27; H, 6.27; N, 3.79.
Found: C, 81.23; H, 5.99; N, 3.80.
IR (KBr) cm-1: 3315, 1647, 1618, 1597, 1531, 1414, 1321, 810
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 2.35 (3H, s), 2.55-2.65 (2H, m), 2.83-2.93 (2H, m), 4.46 (2H, d, J = 5.6Hz), 5.13 (1H, t, J = 5.6Hz) ), 7.23-7.33 (5H, m), 7.44-7.58 (5H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.4Hz), 9.93 (1H, s).
[0076]
Reference Example 31
N- [4- (hydroxymethyl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (2.20 g), lithium chloride (505 mg), triethylamine (1.67 ml), Methanesulfonyl chloride (645 μl) was added to a mixture consisting of DMAP (catalytic amount) and dichloromethane (200 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 42 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, 0.5N hydrochloric acid (200 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying the organic layer with anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give N- [4- (chloromethyl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (973 mg) Was obtained as colorless crystals.
mp 178-179 ℃
Elemental analysis Ctwenty fiveHtwenty twoAs NOCl
Calcd: C, 77.41; H, 5.72; N, 3.61.
Found: C, 77.34; H, 5.89; N, 3.65.
IR (KBr) cm-1: 3332, 1651, 1620, 1529, 1412, 1319, 812
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 2.35 (3H, s), 2.55-2.68 (2H, m), 2.83-2.93 (2H, m), 4.74 (2H, s), 7.24-7.60 (10H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.6Hz), 10.04 (1H, s).
[0077]
Reference Example 32
Under an argon atmosphere, 6-methoxy-1-indanone (10.0 g) was dissolved in xylene (100 ml), aluminum trichloride (16.4 g) was added, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, 3N hydrochloric acid (100 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate) to give 6-hydroxy-1-indanone (7.36 g) as pale brown crystals.
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.67-2.76 (2H, m), 3.02-3.11 (2H, m), 5.61 (1H, s), 7.10-7.21 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 8.0Hz).
Reference Example 33
Under an argon atmosphere, 6-hydroxy-1-indanone (7.36 g) and triethylamine (20.9 ml) were dissolved in dichloromethane (120 ml), and trifluoromethanesulfonic anhydride (8.78 ml) was added dropwise at 0 ° C. The reaction was stirred at 0 ° C. for 1 hour and then water (200 ml) was added. The organic layer was separated, washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/4) to give 6- (trifluoromethanesulfoxy) -1-indanone (11.5 g) as a brown oil.
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.75-2.83 (2H, m), 3.17-3.24 (2H, m), 7.50 (1H, dd, J = 2.4, 8.4Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.64 (1H , d, J = 2.4Hz).
[0078]
Reference Example 34
Under argon atmosphere, 6- (trifluoromethanesulfoxy) -1-indanone (11.5 g), 4-methylphenylboric acid (6.69 g), potassium carbonate (11.3 g), toluene (400 ml), ethanol (40 ml) ) And water (40 ml) were stirred at room temperature for 30 minutes, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (1.42 g) was added, and the mixture was heated to reflux for 17 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, the organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / toluene = 1/10) and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 6- (4-methylphenyl) -1-indanone (5.20 g). Was obtained as light brown crystals. mp 121-122 ℃
Elemental analysis C16H14As O
Calcd: C, 86.45; H, 6.35.
Found: C, 86.46; H, 6.23.
IR (KBr) cm-1: 1703, 1614, 1483, 1448, 1404, 1304, 814
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.40 (3H, s), 2.70-2.79 (2H, m), 3.13-3.22 (2H, m), 7.23-7.29 (2H, m), 7.48-7.57 (3H, m), 7.83 (1H, dd, J = 1.8, 8.0Hz), 7.96 (1H, s).
[0079]
Reference Example 35
A solution of 6- (4-methylphenyl) -1-indanone (4.97 g) in THF (33 ml) was heated to reflux with 60% sodium hydride (3.26 g), potassium hydride (catalytic amount), dimethyl carbonate. (6.65 ml) and THF (100 ml) were added dropwise and heated to reflux for 6 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., 2N hydrochloric acid (150 ml) was added little by little, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / toluene = 1/3) to give a brown solid. This was dissolved in dichloromethane (100 ml), sodium borohydride (391 mg) was added at 0 ° C., and methanol (10 ml) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1.5 hours, water (500 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in methanol (30 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (40 ml) was added, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was washed with diethyl ether. The aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. This was dissolved in diglyme (30 ml), concentrated hydrochloric acid (6 ml) was added, stirred at 100 ° C. for 2 hours, 0.5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (500 ml) and hexane (500 ml) were added, and the resulting precipitate was formed. By filtration, 5- (4-methylphenyl) indene-2-carboxylic acid (2.72 g) was obtained as brown crystals.
mp 226-229 ° C (decomposition)
Elemental analysis C17H14O2・ 0.1H2As O
Calcd: C, 80.99; H, 5.68.
Found: C, 80.92; H, 5.55.
IR (KBr) cm-1: 2999, 1670, 1572, 1259, 808
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 2.35 (3H, s), 3.63-3.70 (2H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.53-7.73 (5H, m), 7.83 (1H, d, J = 6.0Hz) ).
[0080]
Reference Example 36
A mixture consisting of hexamethyleneimine (15.0 g), ethyl iodide (14.5 ml), potassium carbonate (31.3 g) and ethanol (300 ml) was heated to reflux for 6 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, diethyl ether was added to the residue, and insoluble matters were removed by filtration. The filtrate was concentrated and distilled under reduced pressure to give 1-ethylperhydroazepine (4.56 g) as a colorless oil.
bp 73-76 ℃ / 70mmHg
IR (neat) cm-1: 2927, 1452, 1352, 1190, 1140, 1093
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.55-1.72 (8H, m), 2.47-2.65 (6H, m).
Reference Example 37
A mixture of hexamethyleneimine (15.0 g), 1-propyl iodide (29.5 ml), potassium carbonate (31.3 g) and ethanol (300 ml) was heated to reflux for 42 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, diethyl ether was added to the residue, and insoluble matters were removed by filtration. The filtrate was concentrated and distilled under reduced pressure to give 1-propylperhydroazepine (2.50 g) as a colorless oil.
bp 70-74 ℃ / 50mmHg
IR (neat) cm-1: 2926, 1749, 1458, 1375, 1259, 1184, 1138, 1082
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 0.87 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.40-1.80 (10H, m), 2.36-2.46 (2H, m), 2.55-2.67 (4H, m).
[0081]
Reference Example 38
A mixture consisting of heptamethyleneimine (10.0 g), ethyl iodide (8.48 ml), potassium carbonate (18.3 g) and ethanol (200 ml) was heated to reflux for 13 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, diethyl ether was added to the residue, and insoluble matters were removed by filtration. The filtrate was concentrated and distilled under reduced pressure to give 1-ethylperhydroazocine (2.29 g) as a colorless oil.
bp 76-78 ℃ / 40mmHg
IR (neat) cm-1: 2920, 1475, 1446, 1371, 1252, 1225, 1161, 1093
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 1.03 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.48-1.72 (10H, m), 2.42-2.60 (6H, m).
[0082]
Reference Example 39
Under an argon atmosphere, (E) -3- (trifluoromethanesulfoxy) cinnamic acid methyl (9.00 g), 4-methylphenylboric acid (4.73 g), potassium carbonate (8.02 g), toluene (300 ml), A mixture consisting of ethanol (30 ml) and water (30 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (1.01 g) was added, and the mixture was heated to reflux for 24 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, the organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / toluene / hexane = 1/5/5) to give a colorless oil. This was dissolved in methanol (50 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (50 ml) was added, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature, acidified with concentrated hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give (E) -3- (4-methylphenyl) cinnamic acid (5.15 g) as colorless crystals.
mp 192-194 ℃
Elemental analysis C16H14O2・ 0.1H2As O
Calcd: C, 80.04; H, 5.96.
Found: C, 80.13; H, 5.94.
IR (KBr) cm-1: 2922, 1687, 1628, 1435, 1321, 1282, 1225, 798
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.41 (3H, s), 6.52 (1H, d, J = 16.0Hz), 7.23-7.30 (2H, m), 7.40-7.53 (4H, m), 7.56-7.65 (1H, m), 7.73 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 16.0Hz).
[0083]
Reference Example 40
(E) -3- (4-Methylphenyl) cinnamic acid (5.00 g) was dissolved in THF (50 ml), oxalyl chloride (2.38 ml) and 1 drop of DMF were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (50 ml), and 4-aminobenzyloxy-tert-butyldimethylsilane (5.48 g) and triethylamine (3.53 ml) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, water (200 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / toluene / hexane = 1/5/5). The obtained oil was dissolved in acetone (50 ml), 6N hydrochloric acid (1 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. To this reaction solution were added 0.5% aqueous sodium hydroxide solution (500 ml) and diisopropyl ether (200 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. The resulting precipitate was collected by filtration and recrystallized from acetone-diisopropyl ether to give (E) -N- [4- (hydroxymethyl) phenyl] -3- (4-methylphenyl) cinnamide (6.18 g). Was obtained as pale yellow crystals.
mp 220-223 ℃
Elemental analysis Ctwenty threeHtwenty oneNO2As
Calcd: C, 80.44; H, 6.16; N, 4.08.
Found: C, 80.12; H, 6.15; N, 4.00.
IR (KBr) cm-1: 3294, 1662, 1624, 1603, 1541, 1516, 1414, 1346, 1250, 1184, 999, 787
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 2.36 (3H, s), 4.46 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 15.4Hz), 7.22-7.33 (4H, m), 7.46-7.71 (8H, m), 7.89 (1H , s), 10.18 (1H, s).
[0084]
Reference Example 41
(E) -N- [4- (hydroxymethyl) phenyl] -3- (4-methylphenyl) cinnamide (3.00 g), lithium chloride (741 mg), triethylamine (3.06 ml), DMAP (catalytic amount) And methanesulfonyl chloride (1.15 ml) was added to a mixture consisting of dichloromethane (300 ml) and stirred at room temperature for 13 hours. 4N Hydrochloric acid ethyl acetate solution (3.3 ml) was added to the reaction mixture, purified by column chromatography (ethyl acetate), and recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give (E) -N- [4- ( Chloromethyl) phenyl] -3- (4-methylphenyl) cinnamide (2.00 g) was obtained as colorless crystals.
mp 178-180 ℃
Elemental analysis Ctwenty threeH20NOCl ・ 0.1H2As O
Calcd: C, 75.96; H, 5.60; N, 3.85.
Found: C, 75.93; H, 5.50; N, 3.88.
IR (KBr) cm-1: 3344, 3045, 1664, 1628, 1531, 1412, 1338, 1248, 1176, 968, 793, 658
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.41 (3H, s), 4.58 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 15.6Hz), 7.25-7.31 (2H, m), 7.33-7.53 (7H, m), 7.55-7.67 (3H, m), 7.74 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 15.6Hz).
[0085]
Reference Example 42
To a solution of 2-bromopyridine (10.0 g) cooled to −78 ° C. in diethyl ether (200 ml), 1.6M butyllithium hexane solution (39.6 ml) was added dropwise over 10 minutes, and at −78 ° C. for 1 hour. After stirring, a solution of 4-nitrobenzaldehyde in THF (50 ml) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at −78 ° C. for 3 hours, water (100 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / toluene = 1/2) and recrystallized from diisopropyl ether to give (4-nitrophenyl) (2-pyridyl) methanol (4.50 g) in orange. Obtained as crystals.
mp 114-115 ℃
Elemental analysis C12HTenN2OThreeAs
Calcd: C, 62.61; H, 4.38; N, 12.17.
Found: C, 62.61; H, 4.27; N, 12.16.
IR (KBr) cm-1: 3113, 2852, 1595, 1506, 1437, 1336, 1267, 1068, 1047, 1007, 847, 814, 777, 756, 743, 706
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 5.44 (1H, br s), 5.86 (1H, s), 7.14-7.29 (2H, m), 7.55-7.73 (3H, m), 8.20 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.59 ( (1H, d, J = 5.0Hz).
[0086]
Reference Example 43
(4-Nitrophenyl) (2-pyridyl) methanol (2.30 g) is dissolved in ethanol (50 ml), dry 10% palladium on carbon (0.12 g) is added, and the mixture is stirred at room temperature and normal pressure for 19 hours in a hydrogen atmosphere. did. After removing palladium carbon by filtration and concentrating the filtrate, the residue was recrystallized with ethyl acetate-hexane to obtain (4-aminophenyl) (2-pyridyl) methanol (1.90 g) as pale yellow crystals. .
mp 139-140 ℃
Elemental analysis C12H12N2As O
Calcd: C, 71.98; H, 6.04; N, 13.99.
Found: C, 71.76; H, 6.01; N, 13.82.
IR (KBr) cm-1: 3292, 1612, 1589, 1512, 1473, 1439, 1263, 1055, 816, 752, 569
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 3.65 (2H, br s), 5.14 (1H, br s), 5.65 (1H, s), 6.65 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.10-7.22 (4H, m), 7.61 (1H , dt, J = 1.8, 7.6Hz) 8.55 (1H, d, J = 4.8Hz).
[0087]
Reference Example 44
Under an argon atmosphere, ethyl 3-hydroxycinnamate (mp 88-89 ° C .; 20.0 g) and triethylamine (34.5 ml) were dissolved in dichloromethane (200 ml), and trifluoromethanesulfonic anhydride (31.6 g) was dissolved in − The solution was dropped at 40C (40 minutes). The reaction mixture was stirred at −5 ° C. to 0 ° C. for 20 minutes, and water (200 ml) was added. The organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/4) and crystallized from hexane to obtain ethyl 3- (trifluoromethanesulfoxy) cinnamate (33.5 g).
mp 52-53 ℃
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 3.83 (3H, s), 6.48 (1H, d, J = 16.0Hz), 7.30 (1H, m), 7.41 (1H, t, J = 1.6Hz), 7.51 (2H, m), 7.67 ( (1H, d, J = 16.0Hz).
[0088]
Reference Example 45
Under an argon atmosphere, ethyl 3- (trifluoromethanesulfoxy) cinnamate (3.10 g), 4-methylphenylboric acid (1.63 g), potassium carbonate (2.76 g), toluene (100 ml), ethanol (10 ml) ) And water (10 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.46 g) was added, and the mixture was heated to reflux for 18 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, the organic layer was separated, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/6) to give ethyl 3- (4-methylphenyl) cinnamate (2.21 g) as a colorless oil. This oil (2.20 g) was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), 2N aqueous sodium hydroxide solution (8.7 ml) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hr. The reaction mixture was cooled, acidified with potassium hydrogen sulfate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was washed with isopropyl ether to give 3- (4-methylphenyl) cinnamic acid (1.54 g) as colorless crystals.
mp 186-187 ℃
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.41 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 16.0Hz), 7.28 (2H, d, J = 7.4Hz), 7.46-7.52 (4H, m), 7.50 (1H, s), 7.63 (1H, m), 7.86 (1H, d, J = 16.0Hz).
[0089]
Reference Example 46
Under an argon atmosphere, ethyl 3- (trifluoromethanesulfoxy) cinnamate (3.10 g), 2-methylphenylboric acid (mp 165-166 ° C .; 1.63 g), potassium carbonate (2.76 g), toluene (100 ml) ), Ethanol (10 ml), and water (10 ml) were stirred at room temperature for 30 minutes, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.46 g) was added, and the mixture was heated to reflux for 18 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, the organic layer was separated, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/6) to give ethyl 3- (4-methylphenyl) cinnamate (2.51 g) as a pale yellow oil. This oil (2.50 g) was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), 2N aqueous sodium hydroxide solution (10.0 ml) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hr. The reaction mixture was cooled, acidified with potassium hydrogen sulfate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was washed with isopropyl ether to give 3- (2-methylphenyl) cinnamic acid (1.96 g) as colorless crystals.
mp 124-125 ℃
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.27 (3H, s), 6.49 (1H, d, J = 16.0Hz), 7.23-7.30 (4H, m), 7.36-7.57 (4H, m), d, J = 7.4Hz), 7.84 ( (1H, d, J = 16.0Hz).
[0090]
Reference Example 47
Under an argon atmosphere, ethyl 3- (trifluoromethanesulfoxy) cinnamate (3.10 g), 2,5-dimethylphenylboric acid (mp 184-186 ° C .; 1.80 g), potassium carbonate (2.76 g), toluene (100 ml), ethanol (10 ml), and a mixture of water (10 ml) were stirred at room temperature for 30 minutes, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.46 g) was added, and the mixture was heated to reflux for 27 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, the organic layer was separated, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/6) to give ethyl 3- (2,5-dimethylphenyl) cinnamate (2.66 g) as a pale yellow oil. It was. This oil (2.50 g) was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), 2N aqueous sodium hydroxide solution (10.0 ml) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hr. The reaction mixture was cooled, acidified with potassium hydrogen sulfate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was washed with isopropyl ether to give 3- (2,5-dimethylphenyl) cinnamic acid (1.96 g) as colorless crystals.
mp 156-157 ℃
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.23 (3H, s), 2.60 (3H, s), 6.49 (1H, d, J = 16.0Hz), 7.06 (1H, s), 7.14 (2H, ABq, J = 7.8Hz), 7.35- 7.55 (4H, m), 7.36-7.57 (4H, m), 7.84 (1H, d, J = 16.0Hz).
[0091]
Reference Example 48
Under an argon atmosphere, ethyl 3- (trifluoromethanesulfoxy) cinnamate (3.10 g), 3-nitrophenylboric acid (2.00 g), potassium carbonate (2.76 g), toluene (100 ml), ethanol (10 ml) ) And water (10 ml) were stirred at room temperature for 30 minutes, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.46 g) was added, and the mixture was heated to reflux for 24 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, the organic layer was separated, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/6) to give ethyl 3- (3-nitrophenyl) cinnamate (2.40 g) as pale yellow crystals. The crystals (2.40 g) were dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), 2N aqueous sodium hydroxide solution (8.5 ml) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hr. The reaction mixture was cooled, acidified with potassium hydrogen sulfate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was washed with isopropyl ether to give 3- (3-nitrophenyl) cinnamic acid (1.88 g) as pale yellow crystals.
mp 247-248 ° C
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 6.59 (1H, d, J = 16.0Hz), 7.51-7.76 (4H, m), 7.70 (1H, d, J = 16.0Hz), 7.96 (1H, d, J = 9.0Hz), 8.09 ( 1H, m), 8.22 (1H, m), 8.49 (1H, d, J = 1.8Hz).
[0092]
Example 1 (Production of Compound 1)
7-cyclohexyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxylic acid (200 mg) was dissolved in THF (5 ml), oxalyl chloride (82 μl) and 1 drop of DMF were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (5 ml), and 1- (4-aminobenzyl) piperidine (164 mg) and triethylamine (484 μl) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, water (100 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to obtain 7-cyclohexyl-N- [4- (piperidinomethyl) phenyl] -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (Compound 1) (223 mg). Obtained as colorless crystals.
mp 180-181 ℃
Elemental analysis C29H36N2O2As
Calcd: C, 81.27; H, 8.47; N, 6.54.
Found: C, 81.03; H, 8.42; N, 6.53.
IR (KBr) cm-1: 3430, 2931, 1645, 1597, 1514, 1412, 1317, 824
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 1.20-1.90 (16H, m), 2.30-2.57 (5H, m), 2.60-2.72 (2H, m), 2.85-2.97 (2H, m), 3.46 (2H, s), 7.05-7.15 ( 3H, m), 7.25-7.34 (3H, m), 7.50-7.60 (3H, m).
[0093]
Example 2 (Production of Compound 2)
7-Cyclohexyl-N- [4- (piperidinomethyl) phenyl] -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (120 mg) was dissolved in DMF (2 ml), methyl iodide (45 μl) was added, and 24 hours at room temperature. Stir. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized with ethyl acetate to give 1- [4- (7-cyclohexyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamido) benzyl] -1-methylpiperidyl iodide. Ni (compound 2) (148 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 188-191 ℃
Elemental analysis C30H39N2As OI
Calcd: C, 63.15; H, 6.89; N, 4.91; I, 22.24.
Found: C, 63.03; H, 6.93; N, 5.03; I, 22.22.IR (KBr) cm-1: 3430, 2929, 1649, 1599, 1520, 1417, 1321, 1248
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.20-1.90 (16H, m), 2.40-2.65 (3H, m), 2.75-2.95 (5H, m), 3.20-3.45 (4H, m), 4.53 (2H, s), 7.14 (3H, s), 7.38 (1H, s), 7.49 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.6Hz), 10.12 (1H, s).
[0094]
Example 3 (Production of Compound 3)
7-cyclohexyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxylic acid (100 mg) was dissolved in THF (3 ml), oxalyl chloride (41 μl) and 1 drop of DMF were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (3 ml), and P- (4-aminobenzyl) -N, N′-diethylphosphondiamide (104 mg) and triethylamine (60 μl) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 72 hours, water (100 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / methanol = 10/1) and recrystallized from diisopropyl ether to give 7-cyclohexyl-N- [4- [bis (ethylamino) phosphorylmethyl] phenyl. ] -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (Compound 3) (140 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 163-165 ℃
Elemental analysis C28H38NThreeO2As P
Calcd: C, 70.12; H, 7.99; N, 8.76.
Found: C, 70.01; H, 7.99; N, 8.93.
IR (KBr) cm-1: 3250, 2926, 1645, 1599, 1514, 1414, 1321, 1250, 1182, 1126
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 1.10 (6H, t, J = 7.1Hz), 1.20-1.90 (10H, m), 1.95-2.20 (2H, m), 2.40-2.57 (1H, m), 2.60-2.72 (2H, m) , 2.80-3.05 (7H, m), 3.12 (1H, s), 7.05-7.15 (3H, m), 7.22-7.32 (3H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.83 (1H , s).
[0095]
Example 4 (Production of Compound 4)
7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxylic acid (1.00 g) was dissolved in THF (20 ml), oxalyl chloride (523 μl) and 1 drop of DMF were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (20 ml), and 1- (4-aminobenzyl) piperidine (837 mg) and triethylamine (673 μl) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, water (150 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 7-phenyl-N- [4- (piperidinomethyl) phenyl] -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (Compound 4) (1.15 g ) Was obtained as light brown crystals.
mp 163-164 ° C
Elemental analysis C29H30N2O ・ 0.1H2As O
Calcd: C, 82.08; H, 7.17; N, 6.60.
Found: C, 81.94; H, 7.22; N, 6.49.
IR (KBr) cm-1: 3336, 2935, 1651, 1527, 1412, 1317, 762, 698
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 1.35-1.70 (6H, m), 2.30-2.45 (4H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 2.92-3.04 (2H, m), 3.46 (2H, s), 7.23-7.62 ( 14H, m).
[0096]
Example 5 (Production of Compound 5)
7-phenyl-N- [4- (piperidinomethyl) phenyl] -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (240 mg) was dissolved in DMF (3 ml), methyl iodide (106 μl) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 60 hours. Stir. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized with ethyl acetate to give 1-methyl-1- [4- (7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide) benzyl] piperidinium iodide ( Compound 5) (247 mg) was obtained as colorless crystals. mp 183-186 ° C
Elemental analysis C30H33N2As OI
Calcd: C, 63.83; H, 5.89; N, 4.96.
Found: C, 63.54; H, 5.82; N, 5.05.
IR (KBr) cm-1: 3450, 1649, 1599, 1520, 1417, 1319
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.40-2.00 (6H, m), 2.55-2.70 (2H, m), 2.80-3.00 (5H, m), 3.20-3.45 (4H, m), 4.53 (2H, s), 7.30-7.70 ( 11H, m), 7.89 (2H, d, J = 8.6Hz), 10.18 (1H, s).
[0097]
Example 6 (Production of Compound 6)
7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxylic acid (500 mg) was dissolved in THF (10 ml), oxalyl chloride (262 μl) and 1 drop of DMF were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (10 ml), and 4-aminobenzyldimethylamine (330 mg) and triethylamine (337 μl) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, water (100 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / triethylamine = 20/1) and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give N- [4- (dimethylaminomethyl) phenyl] -7-phenyl- 3,4-Dihydronaphthalene-2-carboxamide (Compound 6) (131 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 182-184 ℃
Elemental analysis C26H26N2O ・ 0.2H2As O
Calcd: C, 80.88; H, 6.89; N, 7.26.
Found: C, 81.00; H, 6.90; N, 7.19.
IR (KBr) cm-1: 3328, 1649, 1529, 1410, 1317, 762, 698
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.24 (6H, s), 2.65-2.80 (2H, m), 2.94-3.03 (2H, m), 3.41 (2H, s), 7.25-7.63 (14H, m).
[0098]
Example 7 (Production of Compound 7)
7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxylic acid (500 mg) was dissolved in THF (10 ml), oxalyl chloride (262 μl) and 1 drop of DMF were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (10 ml), and 1- (4-aminobenzyl) pyrrolidine (388 mg) and triethylamine (337 μl) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, water (100 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / triethylamine = 20/1) and recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 7-phenyl-N- [4- (1-pyrrolidinylmethyl). ) Phenyl] -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (Compound 7) (107 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 186-187 ℃
Elemental analysis C28H28N2O ・ 0.1H2As O
Calcd: C, 81.96; H, 6.93; N, 6.83.
Found: C, 81.78; H, 6.84; N, 6.89.
IR (KBr) cm-1: 3329, 2962, 1649, 1529, 1410, 1319, 762, 698
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 1.75-1.85 (4H, m), 2.45-2.55 (4H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 2.90-3.05 (2H, m), 3.60 (2H, s), 7.25-7.60 ( 14H, m).
[0099]
Example 8 (Production of Compound 8)
7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxylic acid (500 mg) was dissolved in THF (10 ml), oxalyl chloride (262 μl) and 1 drop of DMF were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (10 ml), and 1- (4-aminobenzyl) morpholine (423 mg) and triethylamine (337 μl) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, water (100 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate) and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give N- [4- (morpholinomethyl) phenyl] -7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene- 2-Carboxamide (659 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 186-187 ℃
Elemental analysis C28H28N2O2As
Calcd: C, 79.22; H, 6.65; N, 6.60.
Found: C, 78.89; H, 6.50; N, 6.66.
IR (KBr) cm-1: 3450, 1651, 1620, 1597, 1527, 1412, 1319, 1113, 764, 700
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.38-2.47 (4H, m), 2.66-2.78 (2H, m), 2.92-3.03 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.67-3.75 (4H, m), 7.25-7.60 ( 14H, m).
[0100]
Example 9 (Production of Compound 9)
7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxylic acid (500 mg) was dissolved in THF (10 ml), oxalyl chloride (262 μl) and 1 drop of DMF were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (10 ml), and 1- [2- (4-aminophenyl) ethyl] piperidine (450 mg) and triethylamine (337 μl) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, water (100 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 7-phenyl-N- [4- (2-piperidinoethyl) phenyl] -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (Compound 9) (576 mg). ) Was obtained as light brown crystals.
mp 157-159 ℃
Elemental analysis C30H32N2As O
Calcd: C, 82.53; H, 7.39; N, 6.42.
Found: C, 82.29; H, 7.24; N, 6.32.
IR (KBr) cm-1: 3332, 2933, 1651, 1524, 1412, 1317, 1257, 1117, 762, 698
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 1.40-1.80 (6H, m), 2.40-2.60 (6H, m), 2.65-2.85 (4H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 7.15-7.60 (14H, m).
[0101]
Example 10 (Production of Compound 10)
N- [4- (dimethylaminomethyl) phenyl] -7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (80 mg) was dissolved in DMF (2 ml), methyl iodide (39 μl) was added, and at room temperature. Stir for 17 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was recrystallized from methanol-ethyl acetate to obtain trimethyl [4- (7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamido) benzyl] ammonium iodide (Compound 10). (92 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 190-192 ℃
Elemental analysis C27H29N2OI ・ 0.5H2As O
Calcd: C, 60.79; H, 5.67; N, 5.25.
Found: C, 60.81; H, 5.59; N, 5.30.
IR (KBr) cm-1: 3450, 1662, 1595, 1520, 1483, 1416, 1319, 1250, 764, 700
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.65-2.80 (2H, m), 2.80-2.95 (2H, m), 3.23 (9H, s), 4.98 (2H, s), 7.18 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.30-7.60 (9H, m), 7.69 (1H, s), 7.82-7.90 (2H, m), 8.71 (1H, s).
[0102]
Example 11 (Production of Compound 11)
7-phenyl-N- [4- (1-pyrrolidinylmethyl) phenyl] -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (70 mg) was dissolved in DMF (2 ml) and methyl iodide (32 μl) was added. And stirred at room temperature for 17 hours. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized from methanol-ethyl acetate to give 1-methyl-1- [4- (7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide) benzyl iodide]. Pyrrolidinium (compound 11) (78 mg) was obtained as pale yellow crystals.
mp 156-160 ℃
Elemental analysis C29H31N2OI ・ 1.0H2As O
Calcd: C, 61.27; H, 5.85; N, 4.93.
Found: C, 61.23; H, 5.89; N, 5.04.
IR (KBr) cm-1: 3442, 1655, 1593, 1520, 1416, 1317, 1248, 766, 700
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.05-2.40 (4H, m), 2.65-2.76 (2H, m), 2.82-2.95 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.43-3.57 (2H, m), 3.80-4.00 ( 2H, m), 4.98 (2H, s), 7.18 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.30-7.56 (9H, m), 7.70 (1H, s), 7.80-7.90 (2H, m), 8.74 (1H, s).
[0103]
Example 12 (Production of Compound 12)
N- [4- (morpholinomethyl) phenyl] -7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (450 mg) was dissolved in DMF (4 ml), methyl iodide (198 μl) was added, and 18 at room temperature. Stir for hours. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized with ethyl acetate to give 4-methyl-4- [4- (7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide) benzyl] morpholinium iodide ( Compound 12) (575 mg) was obtained as pale yellow crystals.
mp 166-170 ℃
Elemental analysis C29H31N2O2I ・ 0.5H2As O
Calcd: C, 60.53; H, 5.60; N, 4.87.
Found: C, 60.41; H, 5.61; N, 4.74.
IR (KBr) cm-1: 3450, 1653, 1593, 1520, 1481, 1416, 1317, 1246, 1122, 887, 764, 698
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.60-2.75 (2H, m), 2.75-2.90 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.35-3.50 (2H, m), 3.55-3.75 (2H, m), 3.80-4.05 ( 4H, m), 5.13 (2H, s), 7.12 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.25-7.55 (9H, m), 7.71 (1H, s), 7.80-7.87 (2H, m), 8.95 (1H, s).
[0104]
Example 13 (Production of Compound 13)
7-Phenyl-N- [4- (2-piperidinoethyl) phenyl] -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (350 mg) was dissolved in DMF (4 ml) and methyl iodide (150 μl) was added at room temperature. Stir for 14 hours. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized from methanol-ethyl acetate to give 1-methyl-1- [2- [4- (7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide) iodide. ) Phenyl] ethyl] piperidinium (Compound 13) (410 mg) was obtained as pale brown crystals.
mp 219-220 ℃
Elemental analysis C31H35N2OI ・ 0.2H2As O
Calcd: C, 63.96; H, 6.13; N, 4.81.
Found: C, 63.91; H, 6.06; N, 4.89.
IR (KBr) cm-1: 2941, 1666, 1595, 1520, 1313, 1240, 1205, 837, 768, 702
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.45-1.90 (6H, m), 2.55-2.70 (2H, m), 2.80-3.17 (7H, m), 3.25-3.60 (6H, m), 7.25-7.80 (13H, m), 9.95 ( 1H, s).
[0105]
Example 14 (Production of Compound 14)
7- (4-Methylphenyl) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxylic acid (500 mg) was dissolved in THF (10 ml), oxalyl chloride (248 μl) and 1 drop of DMF were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (10 ml), and 1- (4-aminobenzyl) piperidine (396 mg) and triethylamine (318 μl) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 14 hours, water (100 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 7- (4-methylphenyl) -N- [4- (piperidinomethyl) phenyl] -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (Compound 14 ) (616 mg) was obtained as light brown crystals.
mp 187-189 ℃
Elemental analysis C30H32N2As O
Calcd: C, 82.53; H, 7.39; N, 6.42.
Found: C, 82.26; H, 7.36; N, 6.37.
IR (KBr) cm-1: 3310, 2931, 1643, 1599, 1527, 1412, 1315, 1255, 806
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 1.38-1.65 (6H, m), 2.32-2.42 (7H, m), 2.65-2.77 (2H, m), 2.92-3.02 (2H, m), 3.46 (2H, s), 7.20-7.34 ( 6H, m), 7.40-7.58 (7H, m).
[0106]
Example 15 (Production of Compound 15)
7- (4-Fluorophenyl) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxylic acid (500 mg) was dissolved in THF (10 ml), oxalyl chloride (243 μl) and 1 drop of DMF were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (10 ml), and 1- (4-aminobenzyl) piperidine (389 mg) and triethylamine (313 μl) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 14 hours, water (100 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 7- (4-fluorophenyl) -N- [4- (piperidinomethyl) phenyl] -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (Compound 15 ) (736 mg) was obtained as pale yellow crystals.
mp 175-176 ℃
Elemental analysis C29H29N2OF ・ 0.2H2As O
Calcd: C, 78.42; H, 6.67; N, 6.31.
Found: C, 78.36; H, 6.68; N, 6.23.
IR (KBr) cm-1: 3329, 2935, 1649, 1595, 1518, 1319, 1244, 824
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 1.35-1.65 (6H, m), 2.34-2.41 (4H, m), 2.67-2.77 (2H, m), 2.92-3.02 (2H, m), 3.46 (2H, s), 7.07-7.58 ( 13H, m).
[0107]
Example 16 (Production of Compound 16)
7- (4-Methylphenyl) -N- [4- (piperidinomethyl) phenyl] -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (400 mg) was dissolved in DMF (3 ml) and methyl iodide (171 μl) was added. And stirred at room temperature for 18 hours. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized with ethyl acetate to give 1-methyl-1- [4- [7- (4-methylphenyl) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide iodide. ] Benzyl] piperidinium (Compound 16) (490 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 202-204 ℃
Elemental analysis C31H35N2OI ・ 0.5H2As O
Calcd: C, 63.37; H, 6.18; N, 4.77.
Found: C, 63.69; H, 5.98; N, 4.87.
IR (KBr) cm-1: 3450, 3294, 2941, 1649, 1622, 1599, 1520, 1417, 1319, 1248, 812
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.40-2.00 (6H, m), 2.35 (3H, s), 2.55-2.67 (2H, m), 2.82-2.95 (5H, m), 3.22-3.35 (4H, m), 4.53 (2H, s), 7.24-7.35 (3H, m), 7.46-7.60 (7H, m), 7.89 (2H, d, J = 8.8Hz), 10.15 (1H, s).
[0108]
Example 17 (Production of Compound 17)
7- (4-Fluorophenyl) -N- [4- (piperidinomethyl) phenyl] -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (500 mg) was dissolved in DMF (3 ml) and methyl iodide (212 μl) was added. And stirred at room temperature for 18 hours. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized with ethyl acetate to give 1- [4- [7- (4-fluorophenyl) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide] benzyl] -iodide. 1-methylpiperidinium (610 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 177-180 ℃
Elemental analysis C30H32N2OFI ・ 0.2H2As O
Calcd: C, 61.48; H, 5.57; N, 4.78.
Found: C, 61.38; H, 5.50; N, 4.81.
IR (KBr) cm-1: 3450, 3310, 2947, 1651, 1597, 1518, 1416, 1319, 1246, 1225, 824
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.40-2.00 (6H, m), 2.55-2.67 (2H, m), 2.85-2.96 (5H, m), 3.20-3.38 (4H, m), 4.53 (2H, s), 7.25-7.38 ( 3H, m), 7.46-7.60 (5H, m), 7.67-7.76 (2H, m), 7.89 (2H, d, J = 8.6Hz), 10.17 (1H, s).
[0109]
Example 18 (Production of Compound 18)
A mixture of N- [4- (hydroxymethyl) phenyl] -7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (200 mg), triethylamine (158 μl) and THF (10 ml) was added to methanesulfonic anhydride (118 mg). ) At 0 ° C. and stirred at room temperature for 3 hours. Dilute hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in DMF (3 ml), pyridine (137 μl) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 96 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was recrystallized from ethyl acetate-methanol to give 1- [4- (7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamido) benzyl] pyridinium chloride (Compound 18). (95 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 162-164 ℃
Elemental analysis C29Htwenty fiveN2OCl ・ 1.0H2As O
Calcd: C, 73.95; H, 5.78; N, 5.95; Cl, 7.53.
Found: C, 74.25; H, 5.94; N, 5.92; Cl, 7.12.
IR (KBr) cm-1: 3450, 3030, 1653, 1595, 1520, 1416, 1323, 1254, 1213, 762
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.50-2.75 (4H, m), 5.92 (2H, br s), 7.00 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.15-7.40 (9H, m), 7.60-7.85 (5H, m), 8.08-8.25 (1H, br), 9.21 (2H, br s), 9.73 (1H, br s).
[0110]
Example 19 (Production of Compound 19)
N- [4- (hydroxymethyl) phenyl] -7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (200 mg), lithium chloride (95 mg), triethylamine (182 μl) and dichloromethane (20 ml) were salified. Methanesulfonyl (174 μl) was added and stirred at room temperature for 2 hours. Dilute hydrochloric acid was added to the reaction solution, the organic layer was separated, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in DMF (3 ml), 3-picoline (167 μl) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was recrystallized from ethyl acetate-methanol to give 3-methyl-1- [4- (7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide) benzyl] pyridinium chloride. (90 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 136-140 ℃
Elemental analysis C30H27N2OCl ・ 1.5H2As O
Calcd: C, 72.94; H, 6.12; N, 5.67.
Found: C, 73.19; H, 6.37; N, 5.61.
IR (KBr) cm-1: 3450, 3030, 1653, 1597, 1520, 1416, 1319, 1250, 1213, 764
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.48 (3H, s), 2.65-2.90 (4H, m), 6.03 (2H, br s), 7.12-7.20 (1H, m), 7.25-7.55 (9H, m), 7.70-7.82 (4H , m), 7.95-8.07 (1H, m), 9.29 (2H, br s), 9.35-9.50 (1H, br).
[0111]
Example 20 (Production of Compound 20)
Salified to a mixture consisting of N- [4- (hydroxymethyl) phenyl] -7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (200 mg), lithium chloride (48 mg), triethylamine (158 μl) and dichloromethane (30 ml). Methanesulfonyl (61 μl) was added and stirred at room temperature for 2 hours. Dilute hydrochloric acid was added to the reaction solution, the organic layer was separated, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in DMF (3 ml), 3,5-lutidine (193 μl) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 65 hours. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized from ethyl acetate-methanol to obtain 3,5-dimethyl-1- [4- (7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide) benzyl chloride. Pyridinium (compound 20) (186 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 163-165 ℃
Elemental analysis C31H29N2OCl ・ 1.3H2As O
Calcd: C, 73.81; H, 6.31; N, 5.55.
Found: C, 73.85; H, 6.29; N, 5.49.
IR (KBr) cm-1: 3450, 3030, 1655, 1597, 1520, 1483, 1416, 1319, 1252, 766
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.44 (6H, s), 2.67-2.92 (4H, m), 5.99 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.25-7.55 (9H, m), 7.77-7.90 (4H, m), 9.20 (1H, s), 9.72 (1H, br s).
[0112]
Example 21 (Production of Compound 21)
N- [4- (chloromethyl) phenyl] -7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (140 mg) was dissolved in DMF (3 ml), 4-cyanopyridine (117 mg) was added, and 70 ° C. For 24 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was recrystallized from ethyl acetate-methanol to give 4-cyano-1- [4- (7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide) benzyl] pyridinium chloride. (Compound 21) (141 mg) was obtained as pale brown crystals.
mp 163-165 ℃
Elemental analysis C30Htwenty fourNThreeOCl ・ 0.5H2As O
Calcd: C, 73.99; H, 5.17; N, 8.63.
Found: C, 73.71; H, 5.29; N, 8.47.
IR (KBr) cm-1: 3430, 3024, 1653, 1597, 1524, 1416, 1319, 1252, 829, 764
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 2.50-2.65 (2H, m), 2.82-2.93 (2H, m), 5.92 (2H, s), 7.29-7.67 (11H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.73 (2H, d, J = 6.8Hz), 9.54 (2H, d, J = 6.8Hz), 10.19 (1H, s).
[0113]
Example 22 (Production of Compound 22)
N- [4- (chloromethyl) phenyl] -7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (160 mg) was dissolved in DMF (3 ml), 3-cyanopyridine (133 mg) was added, and 70 ° C. For 24 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was recrystallized from ethyl acetate-methanol to give 3-cyano-1- [4- (7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamido) benzyl] pyridinium chloride. (Compound 22) (58 mg) was obtained as pale orange crystals.
mp 158-161 ℃
Elemental analysis C30Htwenty fourNThreeOCl ・ 1.5H2As O
Calcd: C, 71.35; H, 5.39; N, 8.32.
Found: C, 71.28; H, 5.49; N, 8.40.
IR (KBr) cm-1: 3450, 3028, 1653, 1597, 1520, 1416, 1319, 1252, 766
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 2.55-2.68 (2H, m), 2.82-2.95 (2H, m), 5.88 (2H, s), 7.30-7.90 (13H, m), 8.32-8.42 (1H, m), 9.13 (1H, d, J = 8.0Hz), 9.47 (1H, d, J = 5.8Hz), 10.05 (1H, s), 10.21 (1H, s).
[0114]
Example 23 (Production of Compound 23)
N- [4- (chloromethyl) phenyl] -7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (160 mg) was dissolved in DMF (3 ml), 3-chloropyridine (122 μl) was added, and 70 ° C. For 24 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was recrystallized with ethyl acetate-methanol to give 3-chloro-1- [4- (7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide) benzyl] pyridinium chloride. (Compound 23) (110 mg) was obtained as pale yellow crystals.
mp 136-139 ℃
Elemental analysis C29Htwenty fourN2OCl2・ 0.5H2As O
Calcd: C, 70.16; H, 5.08; N, 5.64.
Found: C, 70.13; H, 5.03; N, 5.68.
IR (KBr) cm-1: 3450, 3028, 1653, 1597, 1520, 1483, 1416, 1317, 1252, 1213, 1165, 766, 700
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 2.55-2.68 (2H, m), 2.82-2.95 (2H, m), 5.85 (2H, s), 7.30-7.70 (11H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.16 -8.26 (1H, m), 8.81 (1H, d, J = 7.6Hz), 9.24 (1H, d, J = 6.0Hz), 9.72 (1H, s), 10.21 (1H, s).
[0115]
Example 24 (Production of Compound 24)
N- [4- (Chloromethyl) phenyl] -7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (140 mg) was dissolved in DMF (3 ml), 1-ethylpiperidine (154 μl) was added, and at room temperature. Stir for 14 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was recrystallized from ethyl acetate-methanol to give 1-ethyl-1- [4- (7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide) benzyl] piperidinium chloride. (Compound 24) (125 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 153-156 ° C
Elemental analysis C31H35N2OCl ・ 1.5H2As O
Calcd: C, 72.42; H, 7.45; N, 5.45.
Found: C, 72.14; H, 7.41; N, 5.32.
IR (KBr) cm-1: 3450, 2943, 1655, 1595, 1520, 1483, 1416, 1319, 1255, 1217, 766, 700
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 1.30-1.42 (3H, m), 1.60-1.90 (6H, m), 2.68-2.95 (4H, m), 3.27-3.45 (4H, m), 3.55-3.70 (2H, m), 4.75 ( 2H, s), 7.17 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.25-7.60 (9H, m), 7.90 (1H, s), 8.03 (2H, d, J = 8.6Hz), 10.00 (1H, s ).
[0116]
Example 25 (Production of Compound 25)
N- [4- (chloromethyl) phenyl] -7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (160 mg) was dissolved in DMF (3 ml), triethylamine (180 μl) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. did. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized with ethyl acetate to obtain triethyl [4- (7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamido) benzyl] ammonium chloride (Compound 25) (176 mg). Was obtained as colorless crystals.
mp 205-206 ℃
Elemental analysis C30H35N2OCl ・ 0.2H2As O
Calcd: C, 75.28; H, 7.45; N, 5.85.
Found: C, 75.10; H, 7.38; N, 5.91.
IR (KBr) cm-1: 3450, 3007, 1655, 1599, 1519, 1483, 1416, 1319, 1252, 1215, 768, 704
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 1.37 (9H, t, J = 6.9Hz), 2.72-2.96 (4H, m), 3.22 (6H, q, J = 6.9Hz), 4.62 (2H, s), 7.15-7.45 (7H, m ), 7.50-7.60 (3H, m), 7.99 (1H, s), 8.12 (2H, d, J = 8.6Hz), 10.19 (1H, s).
[0117]
Example 26 (Production of Compound 26)
N- [4- (chloromethyl) phenyl] -7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (160 mg) was dissolved in DMF (3 ml), tripropylamine (244 μl) was added, Stir for hours. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized with ethyl acetate to thereby yield [4- (7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamido) benzyl] tripropylammonium chloride (Compound 26) (205 mg). ) Was obtained as colorless crystals.
mp 206-207 ℃
Elemental analysis C33H41N2OCl ・ 0.5H2As O
Calcd: C, 75.33; H, 8.05; N, 5.32.
Found: C, 75.59; H, 7.88; N, 5.63.
IR (KBr) cm-1: 3450, 2970, 1649, 1595, 1524, 1481, 1417, 1317, 1252, 1217, 770, 708
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 0.94 (9H, t, J = 7.2Hz), 1.60-1.90 (6H, m), 2.79-3.10 (10H, m), 4.64 (2H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.4Hz) ), 7.20 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.31-7.45 (4H, m), 7.54-7.60 (3H, m), 8.10 (1H, s), 8.19 (2H, d, J = 8.6Hz) , 10.43 (1H, s).
[0118]
Example 27 (Production of Compound 27)
N- [4- (chloromethyl) phenyl] -7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (160 mg) was dissolved in DMF (3 ml), 3-ethylpyridine (146 μl) was added, and 70 ° C. For 72 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was recrystallized with ethyl acetate-methanol to give 3-ethyl-1- [4- (7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide) benzyl] pyridinium chloride. (Compound 27) (185 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 142-145 ℃
Elemental analysis C31H29N2OCl ・ 0.5H2As O
Calcd: C, 75.98; H, 6.17; N, 5.72.
Found: C, 75.96; H, 6.13; N, 5.99.
IR (KBr) cm-1: 3381, 1657, 1597, 1520, 1416, 1317, 1252, 762
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.6Hz), 2.64-2.88 (6H, m), 6.09 (2H, s), 7.14 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.25-7.52 (9H, m ), 7.71-7.88 (4H, m), 8.04 (1H, d, J = 8.0Hz), 9.37 (1H, d, J = 6.0Hz), 9.43 (1H, s), 9.81 (1H, s).
[0119]
Example 28 (Production of Compound 28)
N- [4- (chloromethyl) phenyl] -7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (160 mg) was dissolved in DMF (3 ml), 2-picoline (126 μl) was added, and 70 ° C. Stir for 63 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was recrystallized with ethyl acetate-methanol to give 2-methyl-1- [4- (7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide) benzyl] pyridinium chloride. (Compound 28) (140 mg) was obtained as pale brown crystals.
mp 152-155 ℃
Elemental analysis C30H27N2OCl ・ 1.0H2As O
Calcd: C, 74.29; H, 6.03; N, 5.78.
Found: C, 74.56; H, 5.93; N, 5.80.
IR (KBr) cm-1: 3402, 1630, 1597, 1520, 1414, 1319, 1250, 764, 700
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.60-2.90 (7H, m), 6.07 (2H, s), 7.04-7.15 (3H, m), 7.25-7.50 (7H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.72 -7.92 (4H, m), 8.12-8.22 (1H, m), 9.63 (1H, d, J = 6.2Hz), 9.86 (1H, s).
[0120]
Example 29 (Production of Compound 29)
N- [4- (chloromethyl) phenyl] -7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (160 mg) was dissolved in DMF (3 ml), thiazole (91 μl) was added, and 100 ° C. for 48 hours. Stir. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was recrystallized from ethyl acetate-methanol to give 3- [4- (7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide) benzyl] thiazolium chloride (Compound 29). (133 mg) was obtained as light brown crystals.
mp 149-152 ℃
Elemental analysis C27Htwenty threeN2OSCl ・ 0.5H2As O
Calcd: C, 69.29; H, 5.17; N, 5.99.
Found: C, 69.43; H, 4.88; N, 6.12.
IR (KBr) cm-1: 3419, 3026, 1649, 1597, 1520, 1414, 1317, 1252, 764, 698
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 2.55-2.67 (2H, m), 2.82-2.96 (2H, m), 5.78 (2H, s), 7.29-7.71 (11H, m), 7.84 (2H, d, J = 8.2Hz), 8.33 -8.40 (1H, m), 8.58-8.66 (1H, m), 10.18 (1H, s), 10.42 (1H, s).
[0121]
Example 30 (Production of Compound 30)
N- [4- (chloromethyl) phenyl] -7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (160 mg) was dissolved in DMF (3 ml), quinuclidine (285 mg) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 24 hours. Stir. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was recrystallized from ethyl acetate-methanol to give 1- [4- (7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamido) benzyl] quinuclidinium chloride (Compound 30). (62 mg) was obtained as colorless crystals. mp 250-252 ℃
Elemental analysis C31H33N2OCl ・ 0.9H2As O
Calcd: C, 74.28; H, 7.00; N, 5.59.
Found: C, 74.48; H, 7.01; N, 5.56.
IR (KBr) cm-1: 3425, 2945, 1655, 1595, 1520, 1416, 1319, 1255, 833, 766, 700
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 1.75-2.15 (7H, m), 2.68-2.90 (4H, m), 3.40-3.70 (6H, m), 4.73 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.25 -7.56 (9H, m), 7.88 (1H, s), 7.96 (2H, d, J = 8.0Hz), 9.93 (1H, s).
[0122]
Example 31 (Production of Compound 31)
N- [4- (chloromethyl) phenyl] -7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (150 mg) was dissolved in DMF (3 ml) and ethyl 1-methylpiperidine-4-carboxylate (206 mg ) And stirred at room temperature for 15 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was recrystallized from ethyl acetate-methanol to give 4-ethoxycarbonyl-1-methyl-1- [4- (7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-chloride). Carboxamido) benzyl] piperidinium (Compound 31) (185 mg, isomer ratio 37:63) was obtained as colorless crystals.
mp 153-156 ° C
Elemental analysis C33H37N2OThreeCl0.5H2As O
Calcd: C, 71.53; H, 6.91; N, 5.06.
Found: C, 71.69; H, 6.76; N, 5.11.
IR (KBr) cm-1: 3388, 1726, 1655, 1595, 1520, 1483, 1416, 1319, 1254, 1214, 766, 700
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 1.15-1.30 (3H, m), 2.05-2.22 (3H, m), 2.65-2.92 (6H, m), 3.02 (1.11H, s), 3.13 (1.89H, s), 3.38-3.75 ( 3.26H, m), 3.88-4.22 (2.74H, m), 4.76 (1.26H, s), 5.09 (0.74H, s), 7.15 (1H, dd, J = 4.4, 7.6Hz), 7.25-7.55 ( 9H, m), 7.83 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.4Hz), 9.74 (0.63H, s), 9.84 (0.37H, s ).
[0123]
Example 32 (Production of Compound 32)
N- [4- (chloromethyl) phenyl] -7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (300 mg) was dissolved in THF (10 ml), hexamethyleneimine (270 μl) was added, and 3.5. Heated to reflux for hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water (30 ml) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / triethylamine = 20/1) and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give N- [4- (1-perhydroazepinylmethyl) phenyl]. -7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (Compound 32) (257 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 168-170 ℃
Elemental analysis C30H32N2As O
Calcd: C, 82.53; H, 7.39; N, 6.42.
Found: C, 82.28; H, 7.26; N, 6.37.
IR (KBr) cm-1: 3304, 2924, 1645, 1601, 1520, 1410, 1317, 1254, 831, 762, 698
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 1.61 (8H, s), 2.56-2.76 (6H, m), 2.92-3.03 (2H, m), 3.61 (2H, s), 7.23-7.61 (14H, m).
[0124]
Example 33 (Production of Compound 33)
N- [4- (1-perhydroazepinylmethyl) phenyl] -7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (150 mg) was dissolved in DMF (3 ml) and methyl iodide (64 μl) And stirred at room temperature for 12 hours. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized from ethyl acetate-methanol to obtain 1-methyl-1- [4- (7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide) benzyl iodide]. Perhydroazepinium (180 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 197-199 ℃
Elemental analysis C31H35N2OI ・ 0.5H2As O
Calcd: C, 63.37; H, 6.18; N, 4.77.
Found: C, 63.39; H, 6.31; N, 4.71.
IR (KBr) cm-1: 3427, 3267, 2937, 1660, 1593, 1520, 1481, 1417, 1313, 1250, 694
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.50-1.70 (4H, m), 1.80-1.96 (4H, m), 2.55-2.68 (2H, m), 2.83-2.97 (5H, m), 3.22-3.36 (2H, m), 3.40- 3.60 (2H, m), 4.50 (2H, s), 7.30-7.70 (11H, m), 7.89 (2H, d, J = 8.4Hz), 10.19 (1H, s).
[0125]
Example 34 (Production of Compound 34)
N- [4- (chloromethyl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (150 mg) was dissolved in DMF (3 ml) to give 1-ethylpiperidine (159 μl). And stirred at room temperature for 20 hours. Ethyl acetate (100 ml) was added to the reaction mixture, and the resulting precipitate was collected by filtration to give 1-ethyl-1- [4- [7- (4-methylphenyl) -3,4-dihydronaphthalene- 2-Carboxamide] benzyl] piperidinium (compound 34) (156 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 207-209 ℃
Elemental analysis C32H37N2As OCl
Calcd: C, 76.70; H, 7.44; N, 5.59.
Found: C, 76.33; H, 7.22; N, 5.67.
IR (KBr) cm-1: 3440, 2945, 1651, 1595, 1520, 1416, 1321, 1248, 808
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 1.36 (3H, t, J = 6.0Hz), 1.60-1.90 (6H, m), 2.37 (3H, s), 2.68-2.92 (4H, m), 3.26-3.42 (4H, m), 3.52 -3.70 (2H, m), 4.76 (2H, s), 7.11-7.23 (3H, m), 7.31-7.52 (6H, m), 7.90 (1H, s), 8.04 (2H, d, J = 8.4Hz ), 10.07 (1H, s).
[0126]
Example 35 (Production of compound 35)
N- [4- (chloromethyl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (300 mg) was dissolved in THF (15 ml) and 4-benzylpiperidine (408 μl) was dissolved. And heated to reflux for 19 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water (100 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate) and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give N- [4- (4-benzylpiperidinomethyl) phenyl] -7- (4-methyl Phenyl) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (Compound 35) (259 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 199-201 ℃
Elemental analysis C37H38N2As O
Calcd: C, 84.37; H, 7.27; N, 5.32.
Found: C, 84.34; H, 7.18; N, 5.39.
IR (KBr) cm-1: 3439, 2920, 1647, 1520, 1412, 1315, 808, 700
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 1.20-1.70 (5H, m), 1.80-1.97 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.53 (2H, d, J = 6.2Hz), 2.65-2.78 (2H, m), 2.80 -3.02 (4H, m), 3.45 (2H, s), 7.09-7.36 (11H, m), 7.40-7.63 (7H, m).
[0127]
Example 36 (Production of compound 36)
N- [4- (4-Benzylpiperidinomethyl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (150 mg) was dissolved in DMF (3 ml) and iodinated. Methyl (53 μl) was added and stirred at room temperature for 23 hours. Ethyl acetate (100 ml) was added to the reaction solution, and the resulting precipitate was collected by filtration to give 4-benzyl-1-methyl-1- [4- [7- (4-methylphenyl) -3, iodide, 4-Dihydronaphthalene-2-carboxamide] benzyl] piperidinium (compound 36) (141 mg, isomer ratio 19:81) was obtained as colorless crystals.
mp 209-212 ℃
Elemental analysis C38H41N2OI ・ 0.5H2As O
Calcd: C, 67.35; H, 6.25; N, 4.13.
Found: C, 67.28; H, 6.33; N, 4.08.
IR (KBr) cm-1: 3439, 1659, 1593, 1520, 1416, 1317, 1250, 812
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.55-2.00 (5H, m), 2.35 (3H, s), 2.52-2.75 (4H, m), 2.80-3.00 (5H, m), 3.20-3.40 (4H, m), 4.49 (1.62H , s), 4.60 (0.38H, s), 7.13-7.60 (15H, m), 7.80-7.90 (2H, m), 10.15 (1H, s).
[0128]
Example 37 (Production of compound 37)
N- [4- (chloromethyl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (150 mg) was dissolved in DMF (3 ml) and 1-ethylperhydroazepine ( 98 mg) was added and stirred at room temperature for 15 hours. Ethyl acetate (100 ml) was added to the reaction solution, and the resulting precipitate was collected by filtration and recrystallized from ethyl acetate-methanol to give 1-ethyl-1- [4- [7- (4-methylphenyl chloride) chloride. ) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide] benzyl] perhydroazepinium (Compound 37) (137 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 207-210 ℃
Elemental analysis C33H39N2OCl ・ 0.5H2As O
Calcd: C, 75.62; H, 7.69; N, 5.34.
Found: C, 75.82; H, 7.69; N, 5.42.
IR (KBr) cm-1: 3431, 2931, 1653, 1597, 1520, 1325, 1255, 808
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.50-1.65 (4H, m), 1.70-1.90 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.55-2.67 (2H, m), 2.80 -2.93 (2H, m), 3.12-3.35 (4H, m), 3.40-3.57 (2H, m), 4.47 (2H, s), 7.23-7.35 (3H, m), 7.50-7.60 (7H, m) , 7.91 (2H, d, J = 8.4Hz), 10.26 (1H, s).
[0129]
Example 38 (Production of compound 38)
N- [4- (chloromethyl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (150 mg) was dissolved in DMF (3 ml) and 1-propylperhydroazepine ( 109 mg) and stirred at room temperature for 15 hours. Ethyl acetate (100 ml) was added to the reaction solution, and the resulting precipitate was collected by filtration to give 1- [4- [7- (4-methylphenyl) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide chloride]. [Benzyl] -1-propylperhydroazepinium (Compound 38) (163 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 195-199 ℃
Elemental analysis C34H41N2OCl ・ 0.5H2As O
Calcd: C, 75.88; H, 7.87; N, 5.21.
Found: C, 76.07; H, 7.83; N, 5.21.
IR (KBr) cm-1: 3423, 2937, 1651, 1595, 1520, 1317, 1250, 814
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.52-1.65 (4H, m), 1.75-1.93 (6H, m), 2.35 (3H, s), 2.55-2.68 (2H, m), 2.80 -2.95 (2H, m), 3.00-3.13 (2H, m), 3.22-3.40 (2H, m), 3.40-3.58 (2H, m), 4.49 (2H, s), 7.23-7.35 (3H, m) , 7.46-7.60 (7H, m), 7.90 (2H, d, J = 8.0Hz), 10.22 (1H, s).
[0130]
Example 39 (Preparation of compound 39)
N- [4- (chloromethyl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (150 mg) was dissolved in DMF (3 ml) to give 1-ethylperhydroazocine. (109 mg) was added and stirred at room temperature for 14 hours. Ethyl acetate (100 ml) was added to the reaction solution, and the resulting precipitate was collected by filtration and recrystallized from ethyl acetate-methanol to give 1-ethyl-1- [4- [7- (4-methylphenyl chloride) chloride. ) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide] benzyl] perhydroazocinium (Compound 39) (142 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 197-199 ℃
Elemental analysis C34H41N2OCl ・ 0.5H2As O
Calcd: C, 75,88; H, 7.87; N, 5.21.
Found: C, 75.67; H, 7.88; N, 5.30.
IR (KBr) cm-1: 3437, 2926, 1655, 1595, 1520, 1489, 1416, 1321, 1252, 812
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.30-2.00 (13H, m), 2.35 (3H, s), 2.55-2.70 (2H, m), 2.85-3.00 (2H, m), 3.05-3.50 (6H, m), 4.44 (2H, s), 7.20-7.37 (3H, m), 7.40-7.60 (7H, m), 7.92 (2H, d, J = 8.6Hz), 10.28 (1H, s).
[0131]
Example 40 (Production of Compound 40)
N- [4- (chloromethyl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (150 mg) was dissolved in THF (7 ml) to give 1-methylpiperazine (129 μl). And heated to reflux for 24 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / triethylamine = 20/1) and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 7- (4-methylphenyl) -N- [4- (4- Methyl-1-piperazinylmethyl) phenyl] -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (Compound 40) (105 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 174-175 ℃
Elemental analysis C30H33NThreeAs O
Calcd: C, 79.79; H, 7.37; N, 9.30.
Found: C, 79.43; H, 7.41; N, 9.28.
IR (KBr) cm-1: 3327, 2941, 2794, 1643, 1524, 1315, 1163, 1011, 808
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.29 (3H, s), 2.35-2.60 (8H, m), 2.40 (3H, s), 2.65-2.78 (2H, m), 2.90-3.02 (2H, m), 3.48 (2H, s) , 7.20-7.35 (6H, m),
7.39-7.63 (7H, m).
[0132]
Example 41 (Production of compound 41)
N- [4- (chloromethyl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (150 mg) was dissolved in DMF (3 ml) to give 1- (2-methoxyphenyl). ) Piperazine (97 mg) and potassium carbonate (268 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours. Water (50 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give N- [4- [1- (2-methoxyphenyl) -4-piperazinylmethyl] phenyl] -7- (4-methylphenyl). -3,4-Dihydronaphthalene-2-carboxamide (Compound 41) (142 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 202-205 ℃
Elemental analysis C36H37NThreeO2As
Calcd: C, 79.53; H, 6.86; N, 7.73.
Found: C, 79.28; H, 6.68; N, 7.66.
IR (KBr) cm-1: 3350, 2933, 2812, 1649, 1595, 1520, 1500, 1313, 1240, 812, 746
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.40 (3H, s), 2.60-2.75 (6H, m), 2.90-3.12 (6H, m), 3.57 (2H, s), 3.86 (3H, s), 6.80-7.03 (4H, m) , 7.20-7.28 (3H, m), 7.30-7.38 (3H, m), 7.40-7.51 (4H, m), 7.53-7.63 (3H, m).
[0133]
Example 42 (Production of compound 42)
N- [4- (chloromethyl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (150 mg) was dissolved in THF (7 ml) to give 1- (2-pyrimidyl) Piperazine (190 mg) was added, and the mixture was heated to reflux for 24 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate) and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 7- (4-methylphenyl) -N- [4- [1- (2-pyrimidyl)- 4-Piperazinylmethyl] phenyl] -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (Compound 42) (166 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 203-204 ℃
Elemental analysis C33H33NFiveAs O
Calcd: C, 76.87; H, 6.45; N, 13.58.
Found: C, 76.77; H, 6.40; N, 13.60.
IR (KBr) cm-1: 3367, 2935, 1649, 1585, 1516, 1448, 1358, 1313, 1255, 984, 808
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.40 (3H, s), 2.47-2.54 (4H, m), 2.65-2.78 (2H, m), 2.93-3.03 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.79-3.87 (4H, m), 6.47 (1H, t, J = 4.8Hz), 7.23-7.28 (3H, m), 7.30-7.38 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 7.54-7.62 (3H, m) , 8.30 (2H, d J = 4.8Hz).
[0134]
Example 43 (Production of Compound 43)
N- [4- (chloromethyl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (150 mg) was dissolved in DMF (3 ml) and 1-benzhydrylpiperazine ( 127 mg) and potassium carbonate (268 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Water (50 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from acetone-diisopropyl ether to give N- [4- (4-benzhydryl-1-piperazinylmethyl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) -3,4-dihydro Naphthalene-2-carboxamide (Compound 43) (140 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 217-218 ℃
Elemental analysis C42H41NThreeAs O
Calcd: C, 83.55; H, 6.84; N, 6.96.
Found: C, 83.25; H, 6.86; N, 7.06.
IR (KBr) cm-1: 3417, 2954, 2812, 1659, 1618, 1520, 1410, 1313, 1007, 810, 706
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 2.20-2.65 (13H, m), 2.80-2.93 (2H, m), 3.42 (s, 2H), 4.26 (1H, s), 7.10-7.70 (22H, m), 9.90 (1H, s) .
[0135]
Example 44 (Production of compound 44)
N- [4- (chloromethyl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (150 mg) was dissolved in DMF (3 ml) to give 1- (2-furoyl). Piperazine hydrochloride (109 mg) and potassium carbonate (268 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Water (50 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give N- [4- [1- (2-furoyl) -4-piperazinylmethyl] phenyl] -7- (4-methylphenyl)- 3,4-Dihydronaphthalene-2-carboxamide (Compound 44) (112 mg) was obtained as a colorless amorphous substance.
IR (KBr) cm-1: 3309, 2920, 1618, 1518, 1489, 1437, 1313, 1184, 1001, 812, 754
Elemental analysis C34H33NThreeOThreeAs
Calcd: C, 76.81; H, 6.26; N, 7.90.
Found: C, 76.60; H, 6.02; N, 7.61.
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.40 (3H, s), 2.43-2.55 (4H, m), 2.65-2.78 (2H, m), 2.90-3.03 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.73-3.87 (4H, m), 6.44-6.49 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 3.2Hz), 7.20-7.68 (14H, m).
[0136]
Example 45 (Production of compound 45)
N- [4- (chloromethyl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (150 mg) was dissolved in DMF (3 ml) to give 1- (3,4, 5-Trimethoxybenzyl) piperazine (138 mg) and potassium carbonate (268 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours. Water (50 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give N- [4- [1- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -4-piperazinylmethyl] phenyl] -7- ( 4-Methylphenyl) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (Compound 45) (155 mg) was obtained as pale yellow crystals.
mp 143-144 ℃
Elemental analysis C39H43NThreeOFourAs
Calcd: C, 75.82; H, 7.02; N, 6.80.
Found: C, 75.74; H, 6.85; N, 6.75.
IR (KBr) cm-1: 3425, 2935, 2806, 1649, 1593, 1520, 1458, 1421, 1313, 1236, 1128, 1009, 810
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.40 (3H, s), 2.40-2.55 (8H, m), 2.65-2.77 (2H, m), 2.90-3.03 (2H, m), 3.45 (2H, s), 3.51 (2H, s) , 3.84 (3H, s), 3.86 (6H, s), 6.56 (2H, s), 7.20-7.36 (6H, m), 7.40-7.62 (7H, m).
[0137]
Example 46 (Production of compound 46)
N- [4- (chloromethyl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (150 mg) was dissolved in THF (7 ml) to give 1- (2-hydroxyethyl ) Piperazine (142 μl) was added and heated to reflux for 22 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give N- [4- [1- (2-hydroxyethyl) -4-piperazinylmethyl] phenyl] -7- (4-methylphenyl)- 3,4-Dihydronaphthalene-2-carboxamide (Compound 46) (158 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 185-187 ° C
Elemental analysis C31H35NThreeO2・ 0.3H2As O
Calcd: C, 76.45; H, 7.37; N, 8.63.
Found: C, 76.64; H, 7.13; N, 8.35.
IR (KBr) cm-1: 3319, 2937, 2816, 1649, 1597, 1520, 1412, 1317, 812
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.40 (3H, s), 2.43-2.61 (10H, m), 2.65-2.78 (2H, m), 2.92-3.03 (2H, m), 3.50 (2H, s), 3.61 (2H, t, J = 5.5Hz), 7.21-7.36 (6H, m), 7.40-7.63 (7H, m).
[0138]
Example 47 (Production of Compound 47)
N- [4- (chloromethyl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (150 mg) was dissolved in THF (7 ml) to give 3-aminopyridine (109 mg). And heated to reflux for 45 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 3/1) and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 7- (4-methylphenyl) -N- [4- [N- (3-Pyridyl) aminomethyl] phenyl] -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (Compound 47) (14 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 212-214 ℃
IR (KBr) cm-1: 3383, 3022, 1655, 1591, 1516, 1412, 1315, 1254, 808, 708
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.40 (3H, s), 2.66-2.78 (2H, m), 2.92-3.03 (2H, m), 4.05-4.18 (1H, br), 4.30-4.37 (2H, m), 6.88 (1H, ddd, J = 1.4, 2.8, 8.0Hz), 7.08 (1H, dd, J = 4.8, 8.0Hz), 7.23-7.30 (3H, m), 7.32-7.39 (3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 7.58-7.65 (3H, m), 7.98 (1H, dd, J = 1.4, 4.8Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.8Hz).
[0139]
Example 48 (Production of Compound 48)
N- [4- (chloromethyl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (150 mg) was dissolved in DMF (3 ml) to give 2-amino-1,3 -Propanediol (106 mg) was added and stirred at room temperature for 72 hours. Water (50 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give N- [4-[(1,3-dihydroxy-2-propyl) aminomethyl] phenyl] -7- (4-methylphenyl) -3. , 4-Dihydronaphthalene-2-carboxamide (Compound 48) (60 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 189-193 ℃
Elemental analysis C28H30N2OThreeAs
Calcd: C, 75.99; H, 6.83; N, 6.33.
Found: C, 75.64; H, 6.86; N, 6.11.
IR (KBr) cm-1: 3332, 2931, 1649, 1620, 1597, 1520, 1412, 1319, 1255, 1045, 812
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 2.35 (3H, s), 2.53-2.65 (2H, m), 2.80-2.93 (2H, m), 3.28-3.45 (5H, m), 3.73 (2H, s), 4.43 (2H, s) , 7.20-7.35 (5H, m), 7.43-7.59 (5H, m), 7.67 (2H, d, J = 8.4Hz), 9.90 (1H, s).
[0140]
Example 49 (Preparation of compound 49)
N- [4- (chloromethyl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (300 mg) was dissolved in THF (10 ml) to give 4-hydroxypiperidine (235 mg). And heated to reflux for 24 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give N- [4- (4-hydroxypiperidinomethyl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) -3,4-dihydronaphthalene-2. -Carboxamide (Compound 49) (271 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 223-224 ℃
Elemental analysis C30H32N2O2As
Calcd: C, 79.61; H, 7.13; N, 6.19.
Found: C, 79.54; H, 7.00; N, 6.15.
IR (KBr) cm-1: 3321, 2937, 1651, 1622, 1597, 1520, 1412, 1319, 1070, 812
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.28-1.47 (2H, m), 1.63-1.78 (2H, m), 1.88-2.08 (2H, m), 2.25-2.70 (7H, m), 2.80-2.92 (2H, m), 3.23- 3.50 (2H, m), 4.50-4.58 (1H, m), 7.17-7.33 (5H, m), 7.45 (1H, s), 7.48-7.60 (4H, m), 7.67 (2H, d, J = 8.0 Hz), 9.92 (1H, s).
[0141]
Example 50 (Production of Compound 50)
N- [4- (chloromethyl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (300 mg) was dissolved in THF (10 ml) and thiomorpholine (233 μl) was added. And refluxed for 20 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 7- (4-methylphenyl) -N- [4- (thiomorpholinomethyl) phenyl] -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (compound 50) (309 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 178-180 ℃
Elemental analysis C29H30N2As an OS
Calcd: C, 76.61; H, 6.65; N, 6.16.
Found: C, 76.39; H, 6.71; N, 5.94.
IR (KBr) cm-1: 3307, 2910, 2810, 1648, 1599, 1520, 1412, 1315, 1257, 8061H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.40 (3H, s), 2.57-2.75 (10H, m), 2.90-3.03 (2H, m), 3.50 (2H, s), 7.22-7.62 (13H, m).
[0142]
Example 51 (Production of Compound 51)
N- [4- (chloromethyl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (300 mg) was dissolved in THF (10 ml), diethanolamine (222 μl) was added, The mixture was heated to reflux for 34 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / triethylamine = 10/1) and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give N- [4- [N, N-bis (2-hydroxyethyl). Aminomethyl] phenyl] -7- (4-methylphenyl) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (Compound 51) (148 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 150-151 ℃
Elemental analysis C29H32N2OThreeAs
Calcd: C, 76.29; H, 7.06; N, 6.14.
Found: C, 75.90; H, 7.10; N, 6.18.
IR (KBr) cm-1: 3307, 2943, 1645, 1599, 1524, 1412, 1321, 1255, 1036, 804
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.40 (3H, s), 2.64-2.75 (6H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.58-3.70 (6H, m), 7.20-7.37 (6H, m), 7.40-7.51 ( 4H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.67-7.77 (1H, m).
[0143]
Example 52 (Production of Compound 52)
N- [4- (chloromethyl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (150 mg) was dissolved in DMF (5 ml), pyridine (94 μl) was added, Stir at 70 ° C. for 24 hours. Water (50 ml) was added to the reaction solution and washed with ethyl acetate. The aqueous layer was allowed to stand at room temperature for 3 hours, and the resulting precipitate was collected by filtration and recrystallized from ethyl acetate-methanol to give 1- [7- (4-methylphenyl) -3,4-dihydronaphthalene chloride. -2-Carboxamido) benzyl] pyridinium (Compound 52) (74 mg) was obtained as a colorless amorphous.
Elemental analysis C30H27N2OCl ・ 0.5H2As O
Calcd: C, 75.70; H, 5.93; N, 5.88.
Found: C, 75.83; H, 6.02; N, 5.63.
IR (KBr) cm-1: 3413, 1655, 1595, 1518, 1414, 1317, 1248, 810
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 2.35 (3H, s), 2.55-2.67 (2H, m), 2.80-2.93 (2H, m), 5.85 (2H, s), 7.24-7.34 (3H, m), 7.50-7.60 (7H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.14-8.25 (2H, m), 8.64 (1H, t, J = 7.7Hz), 9.20-9.30 (2H, m),
10.18 (1H, s).
[0144]
Example 53 (Production of Compound 53)
N- (4-chloromethylphenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (0.2 g), sodium cyclohexyl sulfide (0.08 g) in dimethylformamide ( The solution was stirred at room temperature for 2.5 hours. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave N- (4- (cyclohexylthiomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 53) ( 0.19 g) was obtained as colorless crystals.
mp 161-162 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.23-1.42 (6H, m), 1.63-1.75 (2H, m), 1.92-2.05 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.49-2.59 (1H, m), 3.07 (2H, t , J = 4.5Hz), 3.73 (2H, s), 4.36 (2H, t, J = 4.5Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.22-7.34 (5H, m), 7.44-7.59 (7H, m).
IR (KBr) ν: 2928, 2851, 1651cm-1.
Anal. For C31H33NO2S:
Calcd. C, 76.98; H, 6.88; N, 2.90.
Found C, 76.65; H, 6.59; N, 3.09.
[0145]
Example 54 (Production of Compound 54)
3,4-Dihydro-N- [4- (4-hydroxypiperidinomethyl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) naphthalene-2-carboxamide (130 mg) was dissolved in DMF (3 ml) and iodinated. Methyl (54 μl) was added and stirred at room temperature for 17 hours. Ethyl acetate (100 ml) was added to the reaction mixture, and the resulting precipitate was collected by filtration and recrystallized from ethyl acetate-methanol to give 4-hydroxy-1-methyl-1- [4- [7-iodide iodide]. (4-Methylphenyl) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide] benzyl] piperidinium (Compound 54) (138 mg, isomer ratio 58:42) was obtained as colorless crystals.
mp 157-161 ℃
Elemental analysis C31H35N2O2I ・ 0.5H2As O
Calcd: C, 61.69; H, 6.01; N, 4.64.
Found: C, 61.75; H, 5.84; N, 4.64.
IR (KBr) cm-1: 3396, 1655, 1595, 1520, 1416, 1319, 1250, 812
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.65-1.90 (2H, m), 1.96-2.20 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.55-2.68 (2H, m), 2.82-3.00 (5H, m), 3.10-3.57 ( 4H, m), 3.70-3.90 (1H, m), 4.50-4.60 (2H, m), 5.05 (0.42H, d, J = 2.8Hz), 5.12 (0.58H, d, J = 3.6Hz), 7.22 -7.35 (3H, m), 7.42-7.60 (7H, m), 7.83-7.93 (2H, m), 10.18 (1H, s).
[0146]
Example 55 (Production of Compound 55)
7- (4-Methylphenyl) -N- [4- (thiomorpholinomethyl) phenyl] -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (160 mg) was dissolved in DMF (3 ml) and methyl iodide (66 μl) And stirred at room temperature for 17 hours. Ethyl acetate (100 ml) was added to the reaction mixture, and the resulting precipitate was collected by filtration and recrystallized from ethyl acetate-methanol to give 4-methyl-4- [4- [7- (4-methyl iodide). Phenyl) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide] benzyl] thiomorpholinium (Compound 55) (165 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 183-185 ℃
Elemental analysis C30H33N2OSI ・ 0.2H2As O
Calcd: C, 60.04; H, 5.61; N, 4.67.
Found: C, 59.91; H, 5.52; N, 4.66.
IR (KBr) cm-1: 3423, 1651, 1597, 1520, 1416, 1319, 1250, 812
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 2.35 (3H, s), 2.55-2.68 (2H, m), 2.83-3.30 (9H, m), 3.40-3.65 (4H, m), 4.62 (2H, s), 7.25-7.35 (3H, m), 7.45-7.61 (7H, m), 7.90 (2H, d, J = 8.6Hz), 10.19 (1H, s).
[0147]
Example 56 (Production of Compound 56)
N- [4- [N, N-bis (2-hydroxyethyl) aminomethyl] phenyl] -7- (4-methylphenyl) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (100 mg) in DMF (3 ml) And methyl iodide (41 μl) was added and stirred at room temperature for 22 hours. After the solvent was distilled off, the residue was recrystallized from ethyl acetate-methanol to obtain bis (2-hydroxyethyl) methyl iodide [4- [7- (4-methylphenyl) -3,4-naphthalene-2]. -Carboxamide] benzyl] ammonium (Compound 56) (101 mg) was obtained as a colorless amorphous.
Elemental analysis C30H35N2OThreeI ・ 0.5H2As O
Calcd: C, 59.31; H, 5.97; N, 4.61.
Found: C, 59.19; H, 5.74; N, 4.68.
IR (KBr) cm-1: 3365, 1651, 1593, 1520, 1416, 1319, 1250, 810
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 2.35 (3H, s), 2.55-2.67 (2H, m), 2.84-3.01 (5H, m), 3.27-3.55 (4H, m), 3.88-3.98 (4H, m), 4.62 (2H, s), 5.33 (2H, t, J = 4.8Hz), 7.25-7.35 (3H, m), 7.47-7.60 (7H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.4Hz),
10.18 (1H, s).
[0148]
Example 57 (Production of Compound 57)
(E) -N- [4- (chloromethyl) phenyl] -3- (4-methylphenyl) cinnamide (200 mg) was dissolved in DMF (3 ml) to give 1- (3,4-methylenedioxybenzyl). Piperazine (158 mg) and potassium carbonate (382 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Water (50 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give (E) -N- [4- [1- (3,4-methylenedioxybenzyl) -4-piperazinylmethyl] phenyl]- 3- (4-Methylphenyl) cinnamic amide (Compound 57) (266 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 204-207 ℃
Elemental analysis C35H35NThreeOThree・ 0.5H2As O
Calcd: C, 75.79; H, 6.54; N, 7.58.
Found: C, 76.19; H, 6.48; N, 7.83.
IR (KBr) cm-1: 2939, 2806, 1664, 1626, 1524, 1491, 1246, 1041, 1007, 970, 824, 795
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.30-2.60 (8H, m), 2.41 (3H, s), 3.41 (2H, s), 3.48 (2H, s), 5.93 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 15.6Hz ), 6.73 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.23-7.32 (4H, m), 7.35-7.60 (8H, m), 7.72 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 15.6 Hz).
[0149]
Example 58 (Preparation of compound 58)
7-phenylnaphthalene-2-carboxylic acid (350 mg) was dissolved in THF (10 ml), oxalyl chloride (184 μl) and 1 drop of DMF were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (10 ml), and 1- (4-aminobenzyl) piperidine (295 mg) and triethylamine (237 μl) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, water (100 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to obtain N- [4- (piperidinomethyl) phenyl] -7-phenylnaphthalene-2-carboxamide (Compound 58) (491 mg) as pale yellow crystals. .
mp 177-178 ℃
Elemental analysis C29H28N2O ・ 0.2H2As O
Calcd: C, 82.12; H, 6.75; N, 6.60.
Found: C, 82.26; H, 6.80; N, 6.62.
IR (KBr) cm-1: 3313, 2933, 1649, 1527, 1317, 849, 754, 692
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 1.37-1.65 (6H, m), 2.35-2.45 (4H, m), 3.48 (2H, s), 7.33-7.57 (5H, m), 7.62-7.77 (4H, m), 7.83-8.01 ( 5H, m), 8.15 (1H, s), 8.44 (1H, s).
[0150]
Example 59 (Production of Compound 59)
N- [4- (piperidinomethyl) phenyl] -7-phenylnaphthalene-2-carboxamide (300 mg) was dissolved in DMF (3 ml), methyl iodide (133 μl) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized with ethyl acetate to give 1- [4- (7-phenylnaphthalene-2-carboxamido) benzyl] -1-methylpiperidinium iodide (Compound 59) ( 374 mg) was obtained as pale yellow crystals.
mp 203-207 ℃
Elemental analysis C30H31N2OI ・ 1.0H2As O
Calcd: C, 62.07; H, 5.73; N, 4.83.
Found: C, 61.82; H, 5.43; N, 4.87.
IR (KBr) cm-1: 3450, 1655, 1597, 1520, 1417, 1317, 1250, 700
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.40-2.00 (6H, m), 2.94 (3H, s), 3.25-3.40 (4H, m), 4.56 (2H, s), 7.40-7.60 (5H, m), 7.84-7.89 (2H, m), 7.95-8.17 (6H, m), 8.40 (1H, s), 8.66 (1H, s), 10.68 (1H, s).
[0151]
Example 60 (Production of Compound 60)
5- (4-Methylphenyl) indene-2-carboxylic acid (500 mg) was dissolved in THF (15 ml), oxalyl chloride (262 μl) and 1 drop of DMF were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (15 ml), and 1- (4-aminobenzyl) piperidine (419 mg) and triethylamine (336 μl) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours, water (100 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give N- [4- (piperidinomethyl) phenyl] -5- (4-methylphenyl) indene-2-carboxamide (Compound 60) (549 mg) as colorless crystals. Got as.
mp 219-220 ℃
Elemental analysis C29H30N2As O
Calcd: C, 82.43; H, 7.16; N, 6.63.
Found: C, 82.17; H, 7.13; N, 6.56.
IR (KBr) cm-1: 3346, 2935, 1645, 1597, 1516, 1408, 1315, 1250, 808
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.34-1.57 (6H, m), 2.25-2.40 (7H, m), 3.30-3.43 (2H, m), 3.80-3.90 (2H, m), 7.20-7.32 (4H, m), 7.56- 7.68 (4H, m), 7.72 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.83 (2H, s), 9.96 (1H, s).
[0152]
Example 61 (Production of compound 61)
N- [4- (piperidinomethyl) phenyl] -5- (4-methylphenyl) indene-2-carboxamide (400 mg) was dissolved in DMF (10 ml), methyl iodide (177 μl) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 86 hours. did. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was recrystallized with ethyl acetate to give 1- [4- [5- (4-methylphenyl) indene-2-carboxamide] benzyl] -1-methylpiperidinium iodide. (Compound 61) (516 mg) was obtained as pale yellow crystals.
mp 199-201 ℃
Elemental analysis C30H33N2OI ・ 0.5H2As O
Calcd: C, 62.83; H, 5.98; N, 4.88.
Found: C, 62.56; H, 5.87; N, 4.97.
IR (KBr) cm-1: 3450, 2947, 1651, 1595, 1520, 1416, 1322, 1246, 808
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.40-2.00 (6H, m), 2.36 (3H, s), 2.92 (3H, s), 3.20-3.40 (4H, m), 3.80-3.90 (2H, m), 4.54 (2H, s) , 7.30 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.55-7.70 (4H, m), 7.85-7.97 (4H, m), 10.20-10.25 (1H, m ).
[0153]
Example 62 (Production of Compound 62)
(E) -N- [4- (chloromethyl) phenyl] -3- (4-methylphenyl) cinnamide (200 mg) was dissolved in DMF (3 ml) to give 1- (4-methoxyphenyl) piperazine dihydrochloride (190 mg) and potassium carbonate (382 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. Water (50 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give (E) -N- [4- [1- (4-methoxyphenyl) -4-piperazinylmethyl] phenyl] -3- (4 -Methylphenyl) cinnamide (Compound 62) (224 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 207-208 ℃
Elemental analysis C34H35NThreeO2As
Calcd: C, 78.89; H, 6.81; N, 8.12.
Found: C, 78.59; H, 6.65; N, 8.13.
IR (KBr) cm-1: 2937, 2812, 1662, 1626, 1512, 1248, 820, 795
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.41 (3H, s), 2.56-2.65 (4H, m), 3.04-3.13 (4H, m), 3.54 (2H, s), 3.76 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 15.6Hz), 6.78-6.94 (4H, m), 7.23-7.63 (12H, m), 7.73 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 15.6Hz).
[0154]
Example 63 (Preparation of compound 63)
(E) -N- [4- (chloromethyl) phenyl] -3- (4-methylphenyl) cinnamide (200 mg) was dissolved in DMF (3 ml) to give 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylmethyl. Amine (132 μl) and potassium carbonate (382 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Water (50 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography (ethyl acetate) to obtain a colorless amorphous. This was dissolved in ethyl acetate (50 ml), and 4N hydrochloric acid ethyl acetate solution (0.5 ml) was added. The resulting precipitate was collected by filtration and recrystallized from ethyl acetate-methanol to give (E) -N- [4- [N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -N-methylamino. Methyl] phenyl] -3- (4-methylphenyl) cinnamide amide hydrochloride (Compound 63) (245 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 214-217 ℃
Elemental analysis C34H36N2OThree・ As 1.0HCl
Calcd: C, 73.30; H, 6.69; N, 5.03; Cl, 6.36.
Found: C, 73.00; H, 6.66; N, 4.99; Cl, 6.20.IR (KBr) cm-1: 3427, 2941, 1682, 1601, 1518, 1417, 1344, 1259, 1174, 1026, 793
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 2.37 (3H, s), 2.66-2.75 (3H, m), 2.95-3.40 (4H, m), 3.73 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.15-4.28 (1H, m) , 4.32-4.46 (1H, m), 6.77 (1H, dd, J = 1.8, 8.2Hz), 6.84-6.94 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 16.0Hz), 7.31 (2H, d , J = 7.8Hz), 7.48-7.75 (8H, m), 7.79-7.93 (3H, m), 10.56 (2H, s).
[0155]
Example 64 (Preparation of compound 64)
(E) -N- [4- (chloromethyl) phenyl] -3- (4-methylphenyl) cinnamide (200 mg) was dissolved in DMF (3 ml), methylaminoacetonitrile hydrochloride (77 mg) and potassium carbonate ( 382 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. Water (50 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue obtained was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give (E) -N- [4- [N- (cyanomethyl) -N-methylaminomethyl] phenyl] -3- (4-methylphenyl) Cinnamic amide (Compound 64) (129 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 163-165 ℃
Elemental analysis C26Htwenty fiveNThreeO ・ 0.1H2As O
Calcd: C, 78.60; H, 6.39; N, 10.58.
Found: C, 78.44; H, 6.32; N, 10.35.
IR (KBr) cm-1: 3250, 3055, 1662, 1626, 1599, 1535, 1516, 1412, 1344, 1184, 982, 822, 791
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.42 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.46 (2H, s), 3.59 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 15.4Hz), 7.23-7.65 (12H, m ), 7.74 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 15.4Hz).
[0156]
Example 65 (Production of Compound 65)
(E) -N- [4- (chloromethyl) phenyl] -3- (4-methylphenyl) cinnamide (200 mg) was dissolved in DMF (3 ml), and imidazole (49 mg) and potassium carbonate (382 mg) were added. And stirred at room temperature for 18 hours. Water (50 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give (E) -N- [4-[(imidazol-1-yl) methyl] phenyl] -3- (4-methylphenyl) cinnamide ( Compound 65) (90 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 198-200 ℃
Elemental analysis C26Htwenty threeNThreeO ・ 0.3H2As O
Calcd: C, 78.29; H, 5.96; N, 10.53.
Found: C, 78.26; H, 5.92; N, 10.17.
IR (KBr) cm-1: 3026, 1674, 1628, 1601, 1539, 1518, 1416, 1342, 1182, 1080, 787
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.41 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 15.4Hz), 6.91 (1H, s), 7.09-7.16 (3H, m), 7.23-7.30 (2H) , m), 7.35-7.66 (8H, m), 7.72 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 15.4Hz), 8.00 (1H, br s).
[0157]
Example 66 (Production of Compound 66)
(E) -N- [4- (chloromethyl) phenyl] -3- (4-methylphenyl) cinnamide (200 mg) was dissolved in DMF (3 ml) and 3- (hydroxymethyl) piperidine (191 mg) was added. And stirred at room temperature for 72 hours. Water (50 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give (E) -N- [4- [3- (hydroxymethyl) piperidinomethyl] phenyl] -3- (4-methylphenyl) cinnamide (compound 66) (160 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 153-154 ℃
Elemental analysis C29H32N2O2・ 0.1H2As O
Calcd: C, 78.74; H, 7.34; N, 6.33.
Found: C, 78.51; H, 7.32; N, 6.25.
IR (KBr) cm-1: 3290, 2924, 1664, 1626, 1603, 1543, 1514, 1412, 1346, 1186, 789
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 1.50-1.90 (3H, m), 2.05-2.35 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.50-2.63 (1H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 3.46 (2H, s), 3.50-3.71 (2H, m), 6.65 (1H, d, J = 15.6Hz), 7.23-7.31 (4H, m), 7.36-7.61 (7H, m), 7.70-7.87 (3H, m) .
[0158]
Example 67 (Preparation of compound 67)
(E) -N- [4- (chloromethyl) phenyl] -3- (4-methylphenyl) cinnamide (200 mg) was dissolved in DMF (3 ml) and 3-hydroxypiperidine (168 mg) was added at room temperature. Stir for 13 hours. Water (50 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give (E) -N- [4- (3-hydroxypiperidinomethyl) phenyl] -3- (4-methylphenyl) cinnamide (compound 67) (174 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 132-134 ℃
Elemental analysis C28H30N2O2As
Calcd: C, 78.84; H, 7.09; N, 6.57.
Found: C, 78.58; H, 7.08; N, 6.54.
IR (KBr) cm-1: 3427, 2937, 1660, 1628, 1601, 1539, 1412, 1344, 1184, 791
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.28-1.90 (6H, m), 2.36 (3H, s), 2.59-2.68 (1H, m), 2.72-2.85 (1H, m), 3.33 (2H, s), 4.56 (1H, d, J = 4.8Hz), 6.93 (1H, d, J = 15.8Hz), 7.20-7.35 (4H, m), 7.46-7.71 (8H, m), 7.89 (1H, s), 10.19 (1H, s).
[0159]
Example 68 (Preparation of compound 68)
(E) -N- [4- (Chloromethyl) phenyl] -3- (4-methylphenyl) cinnamide (200 mg) was dissolved in DMF (3 ml) and 2-piperidinemethanol (191 mg) was added at room temperature. Stir for 13 hours. Water (50 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give (E) -N- [4- [2- (hydroxymethyl) piperidinomethyl] phenyl] -3- (4-methylphenyl) cinnamide (compound 68) (120 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 137-139 ℃
Elemental analysis C29H32N2O2As
Calcd: C, 79.06; H, 7.32; N, 6.36.
Found: C, 78.73; H, 7.38; N, 6.37.
IR (KBr) cm-1: 3325, 2922, 1664, 1630, 1601, 1531, 1412, 1338, 1174, 974, 793
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 1.30-1.80 (6H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.40-2.57 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.82-2.93 (1H, m), 3.33 (1H, d, J = 13.5Hz), 3.53 (1H, dd, J = 4.0, 10.8Hz), 3.88 (1H, dd, J = 4.0, 10.8Hz), 4.04 (1H, d, J = 13.5Hz), 6.61 ( 1H, d, J = 15.4Hz), 7.23-7.33 (4H, m), 7.37-7.62 (8H, m), 7.74 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 15.4Hz).
[0160]
Example 69 (Production of Compound 69)
(E) -N- [4- (chloromethyl) phenyl] -3- (4-methylphenyl) cinnamide (200 mg) was dissolved in DMF (3 ml) to give 2- (2-hydroxyethyl) piperidine (214 mg). And stirred at room temperature for 18 hours. Water (50 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give (E) -N- [4- [2- (2-hydroxyethyl) piperidinomethyl] phenyl] -3- (4-methylphenyl) cinnamide (Compound 69) (202 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 142-143 ℃
Elemental analysis C30H34N2O2As
Calcd: C, 79.26; H, 7.54; N, 6.16.
Found: C, 79.00; H, 7.27; N, 6.19.
IR (KBr) cm-1: 3300, 2935, 1666, 1628, 1603, 1541, 1516, 1412, 1344, 1182, 789
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 1.30-2.13 (8H, m), 2.20-2.35 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.73-2.87 (1H, m), 2.92-3.07 (1H, m), 3.48 (1H, d, J = 13.0Hz), 3.70-3.83 (1H, m), 3.90-4.02 (1H, m), 4.14 (1H, d, J = 13.0Hz), 6.65 (1H, d, J = 15.4Hz), 7.23-7.33 (4H, m), 7.38-7.64 (7H, m), 7.72-7.87 (3H, m).
[0161]
Example 70 (Production of Compound 70)
3- (4-Methylphenyl) cinnamic acid (0.48 g) was dissolved in THF (10 ml), oxalyl chloride (0.35 ml) and 1 drop of DMF were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (20 ml), and 1- (4-aminobenzyl) piperidine (0.38 g) and triethylamine (0.34 ml) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, water (150 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give (E) -N- [4- (piperidinomethyl) phenyl] -3- (4-methylphenyl) cinnamic amide (Compound 70) (0. 60 g) was obtained as pale yellow crystals.
mp 154-156 ℃
Elemental analysis C28H30N2O ・ 0.4H2As O
Calcd: C, 80.50; H, 7.43; N, 6.71.
Found: C, 80.60; H, 7.28; N, 6.52.
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 1.44 (2H, m), 1.58 (4H, m), 2.39 (4H, m), 2.41 (3H, s), 3.47 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 15.6Hz), 7.25-7.60 (12H, m), 7.73 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 15.6Hz).
[0162]
Example 71 (Production of Compound 71)
3- (2-methylphenyl) cinnamic acid (0.48 g) was dissolved in THF (10 ml), oxalyl chloride (0.35 ml) and 1 drop of DMF were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (20 ml), and 1- (4-aminobenzyl) piperidine (0.38 g) and triethylamine (0.34 ml) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, water (50 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was washed with ethyl acetate-diisopropyl ether to give (E) -N- [4- (piperidinomethyl) phenyl] -3- (2-methylphenyl) cinnamide (Compound 71) (0.75 g). Obtained as a pale yellow amorphous.
Elemental analysis C28H30N2O ・ 0.5H2As O
Calcd: C, 80.16; H, 7.45; N, 6.68.
Found: C, 80.15; H, 7.38; N, 6.64.
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 1.45 (2H, m), 1.58 (4H, m), 2.27 (3H, s), 2.39 (2H, m), 3.47 (2H, s), 6.58 (1H, d, J = 15.4Hz), 7.24-7.35 (7H, m), 7.39-7.58 (6H, m), 7.80 (1H, d, J = 15.6Hz).
[0163]
Example 72 (Preparation of compound 72)
(E) -N- [4- (piperidinomethyl) phenyl] -3- (4-methylphenyl) cinnamide (0.41 g) was dissolved in DMF (4 ml) and methyl iodide (0.43 g) was added. And stirred at room temperature for 20 hours. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was crystallized from ethyl acetate to give (E) -1-methyl-1- [4- (3- (4-methylphenyl) cinnamamide) benzyl] piperidinium iodide. (Compound 72) (0.51 g) was obtained as pale yellow crystals.
mp 176-178 ℃
Elemental analysis C29H33N2OI ・ 1.5H2As O
Calcd: C, 60.10; H, 6.26; N, 4.83.
Found: C, 60.19; H, 6.25; N, 4.95.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.62 (2H, m), 1.88 (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.36 (4H, m), 4.55 (2H, s), 6.97 (1H, d , J = 15.8Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.6Hz), 7.50-7.90 (11H, m), 10.44 (1H, s).
[0164]
Example 73 (Preparation of compound 73)
(E) -N- [4- (piperidinomethyl) phenyl] -3- (2-methylphenyl) cinnamide (0.62 g) was dissolved in DMF (6 ml), and methyl iodide (0.64 g) was added. And stirred at room temperature for 20 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was solidified with ethyl acetate to give (E) -1-methyl-1- [4- (3- (2-methylphenyl) cinnamamide) benzyl] piperidinium ( Compound 73) (0.79 g) was obtained as a pale yellow amorphous.
Elemental analysis C29H33N2OI ・ 1.5H2As O
Calcd: C, 60.10; H, 6.26; N, 4.83.
Found: C, 60.00; H, 6.11; N, 5.00.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.62 (2H, m), 1.88 (4H, m), 2.27 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.32 (4H, m), 4.56 (2H, s), 6.94 (1H, d , J = 15.6Hz), 7.27-7.73 (11H, m), 7.84 (2H, d, J = 8.4Hz), 10.40 (1H, s).
[0165]
Example 74 (Preparation of compound 74)
3- (2,5-dimethylphenyl) cinnamic acid (0.50 g) was dissolved in THF (10 ml), oxalyl chloride (0.35 ml) and 1 drop of DMF were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (20 ml), and 1- (4-aminobenzyl) piperidine (0.38 g) and triethylamine (0.34 ml) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, water (50 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was washed with ethyl acetate-diisopropyl ether to give (E) -N- [4- (piperidinomethyl) phenyl] -3- (2,5-dimethylphenyl) cinnamide (Compound 74) (0.75 g). ) Was obtained as a pale yellow amorphous.
Elemental analysis C29H32N2O ・ 0.5H2As O
Calcd: C, 80.33; H, 7.67; N, 6.46.
Found: C, 80.25; H, 7.34; N, 6.68.
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 1.44 (2H, m), 1.61 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.47 (4H, m), 3.55 (2H, s), 6.61 (1H, d , J = 15.4Hz), 7.05-7.20 (3H, m), 7.28-7.60 (8H, m), 7.71 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 15.4Hz).
[0166]
Example 75 (Production of Compound 75)
3- (3-Nitrophenyl) cinnamic acid (0.54 g) was dissolved in THF (10 ml), oxalyl chloride (0.35 ml) and 1 drop of DMF were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (20 ml), and 1- (4-aminobenzyl) piperidine (0.38 g) and triethylamine (0.34 ml) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, water (50 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate to obtain (E) -N- [4- (piperidinomethyl) phenyl] -3- (3-nitrophenyl) cinnamide (Compound 75) (0.65 g). Obtained as pale yellow crystals.
mp 178-179 ℃
Elemental analysis C27H27NThreeOThree・ 0.5H2As O
Calcd: C, 71.98; H, 6.26; N, 9.33.
Found: C, 71.69; H, 6.38; N, 9.44.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.51 (6H, m), 2.33 (4H, m), 3.39 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 15.8Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.59- 7.83 (7H, m), 8.02 (1H, s), 8.18-8.30 (2H, m), 8.52 (1H, s), 10.18 (1H, s).
[0167]
Example 76 (Production of compound 76)
(E) -N- [4- (piperidinomethyl) phenyl] -3- (2,5-dimethylphenyl) cinnamide (0.60 g) was dissolved in DMF (6 ml) and methyl iodide (0.60 g) And stirred at room temperature for 20 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was crystallized from ethyl acetate to give (E) -1-methyl-1- [4- (3- (2,5-dimethylphenyl) cinnamamide) benzyl. Piperidinium (Compound 76) (0.66 g) was obtained as pale yellow crystals.
mp 145-147 ℃
Elemental analysis C30H35N2OI ・ 1.5H2As O
Calcd: C, 60.71; H, 6.45; N, 4.72.
Found: C, 61.06; H, 6.10; N, 4.74.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.62 (2H, m), 1.88 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.33 (4H, m), 4.55 (2H, s) ), 6.92 (1H, d, J = 15.8Hz), 7.07 (1H, s), 7.15 (2H, ABq, J = 7.6Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.48-7.60 (5H , m), 7.67 (1H, d, J = 15.6Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.4Hz), 10.39 (1H, s).
[0168]
Example 77 (Production of compound 77)
(E) -N- [4- (piperidinomethyl) phenyl] -3- (3-nitrophenyl) cinnamide (0.59 g) was dissolved in DMF (6 ml) and methyl iodide (0.57 g) was added. And stirred at room temperature for 20 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was crystallized from ethyl acetate to give (E) -1-methyl-1- [4- (3- (3-nitrophenyl) cinnamamide) benzyl] piperidinium iodide. (Compound 77) (0.75 g) was obtained as pale yellow crystals.
mp 188-190 ° C
Elemental analysis C28H30NThreeOThreeI ・ 1.5H2As O
Calcd: C, 55.09; H, 5.45; N, 6.88.
Found: C, 54.91; H, 5.40; N, 7.23.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.65 (2H, m), 1.90 (4H, m), 2.94 (3H, s), 3.35 (4H, m), 4.56 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 15.8Hz), 7.49-7.88 (9H, m), 8.04 (1H, s), 8.18-8.29 (2H, m), 8.53 (1H, s), 10.45 (1H, s).
[0169]
Example 78 (Preparation of compound 78)
(E) -N- [4- (chloromethyl) phenyl] -3- (4-methylphenyl) cinnamide (300 mg) was dissolved in toluene (10 ml), tributylphosphine (248 μl) was added, and After stirring for days, it was cooled to room temperature. The resulting precipitate was collected by filtration and recrystallized from ethyl acetate-methanol to give (E) -tributyl [4- [3- (4-methylphenyl) cinnamide] benzyl] phosphonium (Compound 78) (389 mg). ) Was obtained as colorless crystals.
mp 216-217 ℃
Elemental analysis C35H47As NOClP
Calcd: C, 74.51; H, 8.40; N, 2.48.
Found: C, 74.40; H, 8.33; N, 2.63.
IR (KBr) cm-1: 3429, 2966, 1674, 1630, 1601, 1537, 1516, 1344, 1180, 789
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 0.85-1.00 (9H, m), 1.30-1.60 (12H, m), 2.05-2.25 (6H, m), 2.37 (3H, s), 3.79 (2H, d, J = 15.2Hz), 7.05 (1H, d, J = 15.8Hz), 7.25-7.35 (4H, m), 7.48-7.90 (9H, m), 10.61 (1H, s).
[0170]
Example 79 (Preparation of compound 79)
(E) -3- (4-Methylphenyl) cinnamic acid (400 mg) was dissolved in THF (10 ml), oxalyl chloride (220 μl) and 1 drop of DMF were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (10 ml), and a solution of (4-aminophenyl) (2-pyridyl) methanol (370 mg) and triethylamine (471 μl) in THF (15 ml) was added dropwise at 0 ° C. . The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours, water (50 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give (E) -N- [4- [hydroxy (2-pyridyl) methyl] phenyl] -3- (4-methylphenyl) cinnamide (Compound 79 ) (517 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 162-165 ℃
Elemental analysis C28Htwenty fourN2O2・ 0.1H2As O
Calcd: C, 79.63; H, 5.78; N, 6.63.
Found: C, 79.53; H, 5.73; N, 6.58.
IR (KBr) cm-1: 3257, 1659, 1626, 1597, 1531, 1410, 1342, 1250, 1182, 787, 758
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.41 (3H, s), 5.27-5.36 (1H, m), 5.70-5.77 (1H, m), 6.60 (1H, d, J = 15.4Hz), 7.12-7.86 (17H, m), 8.57 (1H, d, J = 4.4Hz).
[0171]
Example 80 (Production of Compound 80)
(E) -N- [4- [hydroxy (2-pyridyl) methyl] phenyl] -3- (4-methylphenyl) cinnamide (200 mg) was dissolved in THF (10 ml) and 70% mCPBA (152 mg) was dissolved. The mixture was further stirred at room temperature for 6 hours. To this reaction solution were added a saturated aqueous sodium thiosulfate solution (10 ml) and a saturated aqueous potassium carbonate solution (10 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-methanol to obtain (E) -N- [4- [hydroxy (1-oxy-2-pyridyl) methyl] phenyl] -3- (4-methylphenyl) cinnamon. The amide (Compound 80) (123 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 165-167 ℃
Elemental analysis C28Htwenty fourN2OThreeAs
Calcd: C, 77.04; H, 5.54; N, 6.42.
Found: C, 76.85; H, 5.55; N, 6.42.
IR (KBr) cm-1: 3288, 1668, 1628, 1601, 1539, 1516, 1433, 1412, 1340, 1184, 791, 768
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.40 (3H, s), 6.05 (1H, d, J = 4.4Hz), 6.37 (1H, d, J = 4.4Hz), 6.65 (1H, d, J = 15.8Hz), 6.99-7.06 ( 1H, m), 7.20-7.31 (4H, m), 7.36-7.87 (12H, m), 8.20-8.26 (1H, m).
[0172]
Example 81 (Production of Compound 81)
Thionyl chloride (5 ml) and dimethylformamide (catalytic amount) were added to 3-phenylcinnamic acid (0.62 g), and the mixture was refluxed for 4 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran and added dropwise to a suspension of 1- (4-aminobenzyl) piperidine (0.5 g) and diisopropylethylamine (1.2 ml) in tetrahydrofuran (5 ml) under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (methanol / triethylamine / ethyl acetate). The obtained crude crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 1- (4- (3-phenylcinnamoylamino) benzyl) piperidine (Compound 81) (0.45 g) as pale yellow crystals.
mp 159-160 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.37-1.48 (2H, m), 1.49-1.63 (4H, m), 2.34-2.42 (4H, m), 3.45 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 15.4Hz), 7.23- 7.63 (13H, m), 7.76 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 15.4Hz).
IR (KBr) ν: 2934, 1659, 1624cm-1.
Anal. For C27H28N2O ・ 0.5H2O:
Calcd. C, 79.97; H, 7.21; N, 6.91.
Found C, 81.09; H, 7.02; N, 6.94.
[0173]
Example 82 (Preparation of compound 82)
N- (4-chloromethylphenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (0.15 g), sodium phenyl sulfide (0.05 g) in dimethylformamide ( 10 ml) solution was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave 7- (4-methylphenyl) -N- (4- (phenylthiomethyl) phenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 82) ( 0.13 g) was obtained as colorless crystals.
mp 176-177 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 2.39 (3H, s), 3.07 (2H, t, J = 4.5Hz), 4.10 (2H, s), 4.35 (2H, t, J = 4.5Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.2Hz) ), 7.18-7.33 (9H, m), 7.43-7.53 (6H, m), 7.58 (1H, s).
IR (KBr) ν: 1652, 1515cm-1.
Anal. For C31H27NO2S:
Calcd. C, 77.96; H, 5.70; N, 2.93.
Found C, 77.72; H, 5.57; N, 3.07.
[0174]
Example 83 (Preparation of compound 83)
1- (4- (3-bromocinnamoylamino) benzyl) piperidine (0.4 g), 4-fluorophenyl boric acid (0.14 g), 1M aqueous potassium carbonate (2 ml), ethanol (1 ml) in toluene (5 ml) The suspension was stirred at room temperature for 30 minutes under an argon atmosphere. Tetrakistriphenylphosphine palladium (0.05 g) was added and refluxed overnight. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (methanol / triethylamine / ethyl acetate). The obtained crude crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 1- (4- (3- (4-fluorophenyl) cinnamoylamino) benzyl) piperidine (Compound 83) (0.35 g) as colorless crystals. Obtained.
mp 166-167 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.38-1.50 (2H, m), 1.52-1.65 (4H, m), 2.34-2.39 (4H, m), 3.45 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 15.4Hz), 7.10- 7.19 (2H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.40-7.58 (8H, m), 7.68 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 15.4Hz).
IR (KBr) ν: 3262, 2936, 1663cm-1.
Anal. For C27H27FN2O ・ 0.2H2O:
Calcd. C, 77.56; H, 6.61; N, 6.70.
Found C, 77.72; H, 6.49; N, 6.79.
[0175]
Example 84 (Preparation of compound 84)
1- (4- (3-bromocinnamoylamino) benzyl) piperidine (0.4 g), 4-methoxyphenyl boric acid (0.14 g), 1M aqueous potassium carbonate solution (2 ml), ethanol (1 ml) in toluene (5 ml) The suspension was stirred at room temperature for 30 minutes under an argon atmosphere. Tetrakistriphenylphosphine palladium (0.05 g) was added and refluxed overnight. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (methanol / triethylamine / ethyl acetate). The obtained crude crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 1- (4- (3- (4-methoxyphenyl) cinnamoylamino) benzyl) piperidine (compound 84) (0.38 g) as colorless crystals. Obtained.
mp 150-151 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.38-1.50 (2H, m), 1.51-1.62 (4H, m), 2.35-2.40 (4H, m), 3.46 (2H, s), 3.87 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 15.4Hz), 7.00 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.29-7.36 (3H, m), 7.43-7.58 (7H, m), 7.71 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 15.4Hz).
IR (KBr) ν: 3264, 2936, 1663cm-1.
Anal. For C28H30N2O2:
Calcd. C, 78.84; H, 7.09; N, 6.57.
Found C, 79.07; H, 7.12; N, 6.69.
[0176]
Example 85 (Production of compound 85)
A solution of 1- (4- (3-phenylcinnamoylamino) benzyl) piperidine (0.32 g) and methyl iodide (0.15 ml) in dimethylformamide (5 ml) was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and the precipitated crude crystals were collected by filtration. Recrystallization from ethanol gave 1-methyl-1- (4- (3-phenylcinnamoylamino) benzyl) piperidinium iodide (compound 85) (0.26 g) as colorless crystals.
mp 194-195 ° C.
1H-NMR (δppm, DMSO-d6): 1.45-1.65 (2H, m), 1.75-1.95 (4H, m), 2.92 (3H, s), 3.24-3.28 (4H, m), 4.54 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 15.8Hz), 7.41-7.93 (14H, m), 10.44 (1H, s).
IR (KBr) ν: 3241, 1682cm-1.
Anal. For C28H31IN2O:
Calcd. C, 62.46; H, 5.80; N, 5.20.
Found C, 62.19; H, 5.74; N, 5.10.
[0177]
Example 86 (Preparation of compound 86)
N- (4-chloromethylphenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (0.15 g), sodium benzyl sulfide (0.055 g) in dimethylformamide ( 10 ml) solution was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave N- (4- (benzylthiomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxamide (Compound 86) ( 0.17 g) was obtained as colorless crystals.
mp 145-146 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 2.39 (3H, s), 3.07 (2H, t, J = 4.7Hz), 3.59 (2H, s), 3.60 (2H, s), 4.35 (2H, t, J = 4.7Hz), 7.06 (1H , d, J = 8.0Hz), 7.22-7.32 (9H, m), 7.43-7.57 (6H, m), 7.61 (1H, s).
IR (KBr) ν: 3028, 1646, 1515cm-1.
Anal.for C32H29NO2S ・ 0.5H2O:
Calcd. C, 76.77; H, 6.04; N, 2.80.
Found C, 77.07; H, 5.96; N, 2.95.
[0178]
Example 87 (Preparation of compound 87)
A solution of compound 83 (0.25 g), methyl iodide (0.2 ml) in dimethylformamide (5 ml) was stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and the precipitated crude crystals were collected by filtration. Recrystallization from ethanol gave 1-methyl-1- (4- (3- (4-fluorophenyl) cinnamoylamino) benzyl) piperidinium iodide (compound 87) (0.27 g) as pale brown crystals.
mp 204-205 ° C.
1H-NMR (δppm, DMSO-d6): 1.42-1.75 (2H, m), 1.78-1.95 (4H, m), 2.91 (3H, s), 3.22-3.32 (4H, m), 4.52 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.29-7.38 (2H, m), 7.48-7.91 (11H, m), 10.44 (1H, s).
IR (KBr) ν: 3237, 1682cm-1.
Anal.for C28H30FIN2O ・ 0.5H2O:
Calcd. C, 59.47; H, 5.53; N, 4.95.
Found C, 59.49; H, 5.35; N, 4.98.
[0179]
Example 88 (Preparation of compound 88)
A solution of 1- (4- (3- (4-methoxyphenyl) cinnamoylamino) benzyl) piperidine (0.32 g), methyl iodide (0.2 ml) in dimethylformamide (5 ml) was stirred overnight at room temperature. . The solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and the precipitated crude crystals were collected by filtration. Recrystallization from ethanol-hexane gave 1-methyl-1- (4- (3- (4-methoxyphenyl) cinnamoylamino) benzyl) piperidinium iodide (compound 88) (0.33 g) as light brown crystals. It was.
mp 208-209 ° C.
1H-NMR (δppm, DMSO-d6): 1.45-1.68 (2H, m), 1.78-1.95 (4H, m), 2.91 (3H, s), 3.24-3.34 (4H, m), 3.82 (3H, s), 4.53 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 15.8Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.43-7.57 (4H, m), 7.61-7.74 (4H, m), 7.84 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.88 (1H, s), 10.45 (1H, s) .IR (KBr) ν: 3243, 1682cm-1.
Anal. For C29H33IN2O2:
Calcd. C, 61.27; H, 5.85; N, 4.93.
Found C, 60.87; H, 5.83; N, 4.88.
[0180]
Example 89 (Preparation of compound 89)
Thionyl chloride (5 ml) and dimethylformamide (catalytic amount) were added to 3,4-dihydro-7-phenylnaphthalene-2-carboxylic acid (0.25 g), and the mixture was refluxed for 3 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran, and 2- (4-aminobenzyl) -1,3-dimethyl-1,3,2-diazaphosphorinane-2-oxide (0.25 g) and diisopropylethylamine (0. 5 ml) in tetrahydrofuran (10 ml) was added dropwise under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the precipitated crude crystals were recrystallized from ethanol-hexane to give 2- (4- (3,4-dihydro-7-phenylnaphthalene-2-carbonylamino) benzyl) -1, 3-Dimethyl-1,3,2-diazaphosphorinane-2-oxide (Compound 89) (0.35 g) was obtained as colorless crystals.
mp 249-250 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.10-1.30 (1H, m), 1.65-1.85 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.73-3.07 (8H, m), 3.17 (2H, d, J = 17.4Hz), 7.18 (2H, dd, J = 2.6, 8.8Hz), 7.29-7.60 (11H, m), 7.70 (1H, s).
IR (KBr) ν: 3283, 2940, 2886, 2832, 1655cm-1.
Anal. For C29H32NThreeO2P ・ 0.2H2O:
Calcd. C, 71.21; H, 6.68; N, 8.59.
Found C, 71.12; H, 6.57; N, 8.52.
[0181]
Example 90 (Preparation of compound 90)
Thionyl chloride (10 ml) and dimethylformamide (catalytic amount) were added to 3,4-dihydro-7-phenylnaphthalene-2-carboxylic acid (0.35 g), and the mixture was refluxed for 2.5 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran, and 2- (4-aminobenzyl) -1,3-dimethyl-1,3,2-diazaphosphorane-2-oxide (0.33 g) and diisopropylethylamine (0.75 ml) were added. The mixture was added dropwise to a tetrahydrofuran (10 ml) suspension under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the precipitated crude crystals were recrystallized from ethanol-hexane to give 2- (4- (3,4-dihydro-7-phenylnaphthalene-2-carbonylamino) benzyl) -1, 3-Dimethyl-1,3,2-diazaphosphorane-2-oxide (Compound 90) (0.24 g) was obtained as colorless crystals.
mp 212-213 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 2.61 (3H, s), 2.65-2.76 (2H, m), 2.66 (3H, s), 2.94-3.07 (2H, m), 3.22 (2H, d, J = 18.6Hz), 7.19 (2H, dd, J = 2.6, 8.6Hz), 7.29-7.60 (11H, m), 7.72 (1H, s).
IR (KBr) ν: 3254, 2928, 2897, 1655cm-1.
Anal. For C28H30NThreeO2P ・ 0.5H2O:
Calcd. C, 69.98; H, 6.50; N, 8.74.
Found C, 70.27; H, 6.32; N, 8.53.
[0182]
Example 91 (Production of compound 91)
To a solution of 2- (4-methylphenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxylic acid (0.25 g) in dichloromethane (5 ml) under ice cooling, oxalyl chloride (0.4 ml), Dimethylformamide (catalytic amount) was added and the mixture was stirred with heating at 40 ° C. for 1 hour. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran and added dropwise to a solution of 1- (4-aminobenzyl) piperidine (0.17 g) and diisopropylethylamine (0.5 ml) in tetrahydrofuran (10 ml) under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the precipitated crude crystals were recrystallized from dichloromethane-hexane to give 2- (4-methylphenyl) -N- (4-piperidinomethylphenyl) -6,7-dihydro- 5H-benzocycloheptene-8-carboxamide (Compound 91) (0.36 g) was obtained as colorless crystals.
mp 192-193 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.38-1.50 (2H, m), 1.50-1.63 (4H, m), 2.13-2.22 (2H, m), 2.35-2.39 (4H, m), 2.40 (3H, s), 2.72 (2H, t , J = 6.4Hz), 2.85-2.91 (2H, m), 3.46 (2H, s), 7.21-7.33 (5H, m), 7.41-7.57 (6H, m), 7.63 (1H, s).
IR (KBr) ν: 3352, 2932, 1647cm-1.
Anal. For C31H34N2O ・ 0.2H2O:
Calcd. C, 81.97; H, 7.63; N, 6.17.
Found C, 81.88; H, 7.52; N, 6.22.
[0183]
Example 92 (Preparation of compound 92)
2- (4-Methylphenyl) -N- (4-piperidinomethylphenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxamide (0.26 g), methyl iodide (0.15 ml ) In dimethylformamide (15 ml) was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and the precipitated crude crystals were collected by filtration. 1- (N- (2- (4-methylphenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carbonyl) -4-aminobenzyl)-recrystallized from ethanol-ethyl acetate 1-methylpiperidinium (compound 92) (0.3 g) was obtained as colorless crystals.
mp 220-221 ° C (dec.).
1H-NMR (δppm, DMSO-d6): 1.45-1.65 (2H, m), 1.80-1.94 (4H, m), 1.99-2.09 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 6.1Hz), 2.83- 2.88 (2H, m), 2.91 (3H, s), 3.23-3.29 (4H, m), 4.53 (2H, s), 7.26-7.38 (4H, m), 7.48-7.68 (6H, m), 7.87 ( 2H, d, J = 8.6Hz), 10.23 (1H, s).
IR (KBr) ν: 3285, 2946, 1651cm-1.
Anal. For C32H37IN2O ・ 0.5H2O:
Calcd. C, 63.89; H, 6.37; N, 4.66.
Found C, 63.94; H, 6.33; N, 4.60.
[0184]
Example 93 (Production of compound 93)
7- (4-Methylphenyl) -N- (4-hydroxymethylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzothiepin-4-carboxamide (0.2 g), triethylamine (0.21 ml), dimethylaminopyridine (catalyst Methanesulfonyl chloride (0.06 ml) was added dropwise to a solution of (quantity) in tetrahydrofuran (10 ml) under ice cooling. After stirring for 10 minutes, piperidine (0.15 ml) was added and stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (methanol / triethylamine / ethyl acetate). The obtained crude crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 7- (4-methylphenyl) -N- (4-piperidinomethylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzothiepine-4-carboxamide. (Compound 93) (0.19 g) was obtained as colorless crystals.
mp 203-204 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.35-1.50 (2H, m), 1.55-1.63 (4H, m), 2.38-2.40 (4H, m), 2.40 (3H, s), 3.08 (2H, t, J = 5.7Hz), 3.29 ( 2H, t, J = 5.7Hz), 3.47 (2H, s), 7.24-7.46 (7H, m), 7.50-7.58 (5H, m), 7.68 (1H, s).
IR (KBr) ν: 2934, 1651cm-1.
Anal. For C30H32N2OS 0.2H2O:
Calcd. C, 76.30; H, 6.92; N, 5.93.
Found C, 76.27; H, 6.77; N, 6.06.
[0185]
Example 94 (Preparation of compound 94)
7- (4-Methylphenyl) -N- (4-piperidinomethylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzothiepine-4-carboxamide (0.08 g), methyl iodide (0.013 ml) in dimethyl The formamide (20 ml) solution was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and the precipitated crude crystals were collected by filtration. Recrystallization from ethanol-hexane gave 1- (N- (7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzothiepin-4-carbonyl) -4-aminobenzyl) -1-methylpi Peridinium (compound 94) (0.077 g) was obtained as colorless crystals.
mp 196-197 ° C.
1H-NMR (δppm, DMSO-d6): 1.45-1.65 (2H, m), 1.80-1.95 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.99-3.05 (2H, m), 3.15-3.29 (6H, m ), 4.53 (2H, s), 7.29 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.46-7.63 (7H, m), 7.82-7.89 (3H, m), 10.34 (1H, s).
IR (KBr) ν: 3284, 2947, 1652cm-1.
Anal. For C31H35IN2OS0.5H2O:
Calcd. C, 60.09; H, 5.86; N, 4.52.
Found C, 60.03; H, 5.57; N, 4.44.
[0186]
Example 95 (Preparation of compound 95)
To a suspension of 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (1.0 g) in dichloromethane (30 ml) under ice cooling, oxalyl chloride (0.93 ml), dimethyl Formamide (catalytic amount) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran and added dropwise to a solution of 1- (4-aminobenzyl) piperidine (0.75 g) and triethylamine (1.5 ml) in tetrahydrofuran (50 ml) under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting crude crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 7- (4-methylphenyl) -N- (4-((piperidinomethyl) phenyl) -2,3- Dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 95) (1.45 g) was obtained as colorless crystals.
mp 188-189 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.40-1.47 (2H, m), 1.52-1.60 (4H, m), 2.34-2.39 (4H, m), 2.39 (3H, s), 3.07 (2H, t, J = 4.4Hz), 3.46 ( 2H, s), 4.36 (2H, t, J = 4.4Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.22-7.33 (5H, m), 7.43-7.58 (6H, m).
IR (KBr) ν: 2935, 1652cm-1.
Anal. For C30H32N2O2:
Calcd. C, 79.61; H, 7.13; N, 6.19.
Found C, 79.53; H, 6.91; N, 6.22.
[0187]
Example 96 (Preparation of compound 96)
7- (4-Methylphenyl) -N- (4- (piperidinomethyl) phenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (1.4 g), methyl iodide (0.58 ml) in dimethylformamide The (50 ml) solution was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and the precipitated crude crystals were collected by filtration. Recrystallization from ethanol-ethyl acetate and 1- (N- (7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carbonyl) -4-aminobenzyl) -1-methyl iodide Piperidinium (Compound 96) (1.6 g) was obtained as colorless crystals.
mp 227-228 ° C (dec.).
1H-NMR (δppm, DMSO-d6): 1.45-1.70 (2H, m), 1.70-1.95 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.91 (3H, s), 3.00 (2H, br), 3.24-3.34 (4H, m), 4.31 (2H, br), 4.53 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.36 (1H, s), 7.48-7.59 (5H , m), 7.75 (1H, s), 7.86 (2H, d, J = 8.8Hz), 10.19 (1H, s).
IR (KBr) ν: 3289, 2938, 1649cm-1.
Anal. For C31H35IN2O2:
Calcd. C, 62.63; H, 5.93; N, 4.71.
Found C, 62.43; H, 5.91; N, 4.52.
[0188]
Example 97 (Preparation of compound 97)
N- (4-chloromethylphenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (0.15 g), dimethylformamide of 1-methylpiperidine (0.14 ml) The (15 ml) solution was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and the precipitated crude crystals were collected by filtration. Recrystallization from ethanol-diethyl ether yields 1- (N- (7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carbonyl) -4-aminobenzyl) -1-methylphenyl chloride. Peridinium (compound 97) (0.15 g) was obtained as colorless crystals.
mp 231-232 ° C.
1H-NMR (δppm, DMSO-d6): 1.45-1.65 (2H, m), 1.80-1.95 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.97-3.05 (2H, m), 3.23-3.30 (4H, m ), 4.25-4.35 (2H, m), 4.53 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.38 (1H, s), 7.48 -7.59 (5H, m), 7.75 (1H, s), 7.86 (2H, d, J = 8.8Hz), 10.23 (1H, s).
IR (KBr) ν: 3227, 2969, 1665cm-1.
Anal. For C31H35ClN2O2・ 0.5H2O:
Calcd. C, 72.71; H, 7.09; N, 5.47.
Found C, 72.85; H, 6.93; N, 5.48.
[0189]
Example 98 (Production of Compound 98)
N- (4-chloromethylphenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (0.18 g), 1-ethylpiperidine (0.31 ml) in dimethylformamide (5 ml) The solution was stirred with heating at 50 ° C. overnight. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and the precipitated crude crystals were collected by filtration. Recrystallization from ethanol-ethyl acetate gave 1- (N- (7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carbonyl) -4-aminobenzyl) -1-ethyl chloride. Peridinium (compound 98) (0.17 g) was obtained as colorless crystals.
mp 209-210 ° C.
1H-NMR (δppm, DMSO-d6): 1.34 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.38-1.66 (2H, m), 1.80-1.99 (4H, m), 2.34 (3H, s), 3.00 (2H, t, J = 4.2Hz) , 3.13-3.31 (6H, m), 4.30 (2H, t, J = 4.2Hz), 4.50 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.39 (1H, s), 7.46-7.59 (5H, m), 7.76 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.8Hz), 10.24 (1H, s).
IR (KBr) ν: 3202, 2946, 1645cm-1.
Anal. For C32H37ClN2O2・ 0.3H2O:
Calcd. C, 73.56; H, 7.25; N, 5.36.
Found C, 73.59; H, 7.26; N, 5.32.
[0190]
Example 99 (Preparation of compound 99)
To a suspension of 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.15 g) in dichloromethane (5 ml) under ice cooling, oxalyl chloride (0.14 ml), dimethyl Formamide (catalytic amount) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran and added dropwise to a solution of 1- (2- (4-aminophenyl) ethyl) piperidine (0.11 g) and triethylamine (0.23 ml) in tetrahydrofuran (10 ml) under ice cooling. . Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting crude crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give N- (4- (2-piperidinoethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3. -Dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 99) (0.19 g) was obtained as colorless crystals.
mp 201-202 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.45-1.48 (2H, m), 1.50-1.65 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.47-2.58 (6H, m), 2.76-2.84 (2H, m), 3.07 (2H, t , J = 4.4Hz), 4.36 (2H, t, J = 4.4Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.17-7.26 (4H, m), 7.43-7.51 (7H, m).
IR (KBr) ν: 2933, 1652cm-1.
Anal. For C31H34N2O2:
Calcd. C, 79.79; H, 7.34; N, 6.00.
Found C, 79.63; H, 7.42; N, 6.07.
[0191]
Example 100 (Production of Compound 100)
Of N- (4- (2-piperidinoethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (0.09 g), methyl iodide (0.06 ml) Dimethylformamide (10 ml) solution was stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and the precipitated crude crystals were collected by filtration. Recrystallized from ethanol-hexane to give N-((7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carbonyl) -2- (4-aminophenyl) ethyl) -N -Methylpiperidinium (Compound 100) (0.12 g) was obtained as pale yellow crystals.
mp 168-169 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.65-1.95 (6H, m), 2.35 (3H, s), 2.95-3.05 (4H, m), 3.25 (3H, s), 3.61-3.85 (6H, m), 4.29 (2H, t, J = 4.2Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.17-7.26 (4H, m), 7.40-7.50 (4H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.70 (1H , d, J = 2.2Hz), 8.49 (1H, br).
IR (KBr) ν: 2949, 1656cm-1.
Anal. For C32H37IN2O2・ 0.5H2O:
Calcd. C, 62.24; H, 6.20; N, 4.54.
Found C, 61.92; H, 6.17; N, 4.57.
[0192]
Example 101 (Production of Compound 101)
A suspension of 7- (4-methylphenyl) -2-phenyl-2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxylic acid (0.1 g) in dichloromethane (10 ml) was cooled with oxalyl chloride (0. 1 ml) and dimethylformamide (catalytic amount) were added and stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran, and a solution of 4- (N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl) aniline (0.06 g) and triethylamine (0.12 ml) in tetrahydrofuran (5 ml). The solution was added dropwise under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate). The obtained crude crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 7- (4-methylphenyl) -2-phenyl-N- (4-((N-tetrahydropyran-4-yl-N-methylamino) Methyl) phenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 101) (0.11 g) was obtained as colorless crystals.
mp 178-179 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.63-1.74 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.56-2.66 (1H, m), 3.15-3.43 (4H, m), 3.56 (2H, s), 4.01-4.05 (2H, m), 5.09 (1H, dd, J = 2.2, 8.4Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.17-7.57 (16H, m).
IR (KBr) ν: 2949, 2844, 1652cm-1.
Anal. For C37H38N2OThree:
Calcd. C, 79.54; H, 6.86; N, 5.01.
Found C, 79.28; H, 6.96; N, 4.97.
[0193]
Example 102 (Production of Compound 102)
A suspension of 7- (4-methylphenyl) -2-phenyl-2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxylic acid (0.1 g) in dichloromethane (10 ml) was cooled with oxalyl chloride (0. 1 ml) and dimethylformamide (catalytic amount) were added and stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran and added dropwise to a solution of 1- (4-aminobenzyl) piperidine (0.06 g) and triethylamine (0.12 ml) in tetrahydrofuran (5 ml) under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate). The obtained crude crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 7- (4-methylphenyl) -2-phenyl-N- (4- (piperidinomethyl) phenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin- 4-Carboxamide (Compound 102) (0.12 g) was obtained as colorless crystals.
mp 210-211 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.40-1.47 (2H, m), 1.52-1.62 (4H, m), 2.34-2.40 (4H, m), 2.40 (3H, s), 3.23-3.31 (2H, m), 3.45 (2H, s) ), 5.09 (1H, dd, J = 2.0, 8.8Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.23-7.56 (16H, m).
IR (KBr) ν: 2935, 1652cm-1.
Anal. For C36H36N2O2:
Calcd. C, 81.79; H, 6.86; N, 5.30.
Found C, 81.45; H, 6.82; N, 5.28.
[0194]
Example 103 (Production of Compound 103)
7- (4-Methylphenyl) -2-phenyl-N- (4- (piperidinomethyl) phenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (0.08 g), methyl iodide (0.05 ml ) In dimethylformamide (15 ml) was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and the precipitated crude crystals were collected by filtration. 1- (N- (7- (4-methylphenyl) -2-phenyl-2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carbonyl) -4-aminobenzyl) recrystallized from ethanol-ethyl acetate -1-methylpiperidinium (compound 103) (0.057 g) was obtained as colorless crystals.
mp 232-233 ° C (dec.).
1H-NMR (δppm, DMSO-d6): 1.45-1.70 (2H, m), 1.75-1.95 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.91 (3H, s), 3.25-3.44 (6H, m), 4.53 (2H, s), 5.12 (1H, t, J = 5.0Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.37-7.61 (11H, m), 7.81-7.87 (3H , m), 10.20 (1H, s).
IR (KBr) ν: 2949, 1650cm-1.
Anal. For C37H39IN2O2・ 0.2H2O:
Calcd. C, 65.91; H, 5.89; N, 4.15.
Found C, 65.80; H, 5.84; N, 4.17.
[0195]
Example 104 (Production of Compound 104)
A suspension of 7- (4-methylphenyl) -2-methyl-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.1 g) in dichloromethane (5 ml) under ice-cooling was cooled with oxalyl chloride (0. 1 ml) and dimethylformamide (catalytic amount) were added and stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran, and a solution of 4- (N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl) aniline (0.08 g) and triethylamine (0.14 ml) in tetrahydrofuran (5 ml). The solution was added dropwise under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave 7- (4-methylphenyl) -2-methyl-N- (4-((N-tetrahydropyran-4-yl-N-methylamino) methyl) phenyl) -2. , 3-Dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 104) (0.12 g) was obtained as colorless crystals.
mp 170-171 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.54 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.60-1.78 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.63-2.68 (1H, m), 2.85 (1H, ddd, J = 2.6, 9.2, 17.6Hz), 3.14 (1H, d, J = 17.6Hz), 3.37 (2H, dt, J = 2.8, 11.3Hz), 3.58 (2H, s), 4.01-4.07 (2H , m), 4.24-4.30 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.22-7.34 (4H, m), 7.43-7.56 (7H, m).
IR (KBr) ν: 2951, 2845, 1651cm-1.
Anal. For C32H36N2OThree:
Calcd. C, 77.39; H, 7.31; N, 5.64.
Found C, 77.21; H, 7.43; N, 5.51.
[0196]
Example 105 (Production of Compound 105)
A suspension of 7- (4-methylphenyl) -2-methyl-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.1 g) in dichloromethane (5 ml) under ice-cooling was cooled with oxalyl chloride (0. 1 ml) and dimethylformamide (catalytic amount) were added and stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran and added dropwise to a solution of 1- (4-aminobenzyl) piperidine (0.07 g) and triethylamine (0.14 ml) in tetrahydrofuran (5 ml) under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave 7- (4-methylphenyl) -2-methyl-N- (4- (piperidinomethyl) phenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (compound 105 ) (0.12 g) was obtained as colorless crystals.
mp 175-176 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.40-1.45 (2H, m), 1.54 (3H, d, J = 6.2Hz), 1.53-1.61 (4H, m), 2.30-2.40 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.85 ( 1H, ddd, J = 2.6, 8.8, 18.0Hz), 3.14 (1H, d, J = 18.0Hz), 3.47 (2H, s), 4.23-4.30 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.16-7.36 (4H, m), 7.43-7.55 (7H, m).
IR (KBr) ν: 2936, 1651cm-1.
Anal. For C31H34N2O2:
Calcd. C, 79.79; H, 7.34; N, 6.00.
Found C, 79.53; H, 7.35; N, 5.82.
[0197]
Example 106 (Production of Compound 106)
A solution of N- (4- (cyclohexylthiomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (0.19 g) in dichloromethane (5 ml) under ice-cooling. 70% m-chloroperbenzoic acid (0.097 g) was added. After stirring for 10 minutes, an aqueous sodium thiosulfate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (methanol / dichloromethane). The obtained crude crystals were recrystallized from ethanol to give N- (4- (cyclohexylsulfinylmethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxamide (compound 106) (0.048 g) was obtained as colorless crystals.
mp 257-258 ° C (dec.).
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.19-1.69 (6H, m), 1.81-1.85 (3H, m), 2.01-2.08 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.40-2.49 (1H, m), 3.08 (2H, t , J = 4.6Hz), 3.90 (2H, dd, J = 13.2, 24.2Hz), 4.35 (2H, t, J = 4.6Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.23-7.28 (4H , m), 7.44-7.54 (4H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.07 (1H, s).
IR (KBr) ν: 2930, 2853, 1659cm-1.
Anal. For C31H33NOThreeS ・ 0.3H2O:
Calcd. C, 73.72; H, 6.71; N, 2.77.
Found C, 73.66; H, 6.70; N, 2.80.
[0198]
Example 107 (Production of Compound 107)
A solution of N- (4- (cyclohexylsulfinylmethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (0.13 g) in chloroform (45 ml) under ice-cooling. 70% m-chloroperbenzoic acid (0.097 g) was added. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, washed with an aqueous sodium thiosulfate solution, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and water, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethanol-hexane gave N- (4- (cyclohexylsulfonylmethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 107) (0 .11 g) was obtained as colorless crystals.
mp 250-251 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.18-1.26 (4H, m), 1.52-1.71 (2H, m), 1.87-1.94 (2H, m), 2.09-2.17 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.65-2.83 (1H , m), 3.08 (2H, t, J = 4.6Hz), 4.18 (2H, s), 4.37 (2H, t, J = 4.6Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.23-7.27 (2H, m), 7.38-7.53 (6H, m), 7.65 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.70 (1H, s).
IR (KBr) ν: 2932, 2857, 1667cm-1.
Anal. For C31H33NOFourS ・ 0.2H2O:
Calcd. C, 71.70; H, 6.48; N, 2.70.
Found C, 71.70; H, 6.54; N, 2.79.
[0199]
Example 108 (Production of Compound 108)
From -20 to a solution of 7- (4-methylphenyl) -N- (4- (phenylthiomethyl) phenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (0.1 g) in dichloromethane (30 ml). At −10 ° C., 70% m-chloroperbenzoic acid (0.046 g) was added. After stirring for 30 minutes, an aqueous sodium thiosulfate solution was added, concentrated, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave 7- (4-methylphenyl) -N- (4- (phenylsulfinylmethyl) phenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 108) ( 0.11 g) was obtained as colorless crystals.
mp 127-128 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 2.39 (3H, s), 3.06 (2H, t, J = 4.6Hz), 4.01 (2H, s), 4.34 (2H, t, J = 4.6Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.8Hz) ), 7.05 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.22-7.26 (3H, m), 7.37-7.53 (10H, m), 7.85 (1H, s).
IR (KBr) ν: 3026, 2925, 1652cm-1.
Anal. For C31H27NOThreeS:
Calcd. C, 75.43; H, 5.51; N, 2.84.
Found C, 75.14; H, 5.55; N, 2.99.
[0200]
Example 109 (Preparation of compound 109)
From -20 to a solution of N- (4- (benzylthiomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (0.12 g) in dichloromethane (25 ml) At −10 ° C., 70% m-chloroperbenzoic acid (0.06 g) was added. After stirring for 10 minutes, an aqueous sodium thiosulfate solution was added, concentrated, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave N- (4- (benzylsulfinylmethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 109) ( 0.08 g) was obtained as colorless crystals.
mp 208-209 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 2.39 (3H, s), 3.07 (2H, t, J = 4.5Hz), 3.76-3.94 (4H, m), 4.35 (2H, t, J = 4.5Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.23-7.27 (6H, m), 7.35-7.53 (7H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.93 (1H, s).
IR (KBr) ν: 3030, 1662cm-1.
Anal. For C32H29NOThreeS ・ 0.2H2O:
Calcd. C, 75.18; H, 5.80; N, 2.74.
Found C, 75.35; H, 5.81; N, 2.87.
[0201]
Example 110 (Production of Compound 110)
A suspension of 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.1 g) in dichloromethane (5 ml) was cooled to ice with oxalyl chloride (0.1 ml), dimethyl. Formamide (catalytic amount) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran and added dropwise to a solution of 4-aminobenzyl 4-methylphenyl sulfone (0.11 g) and triethylamine (0.15 ml) in tetrahydrofuran (10 ml) under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave N- (4-((4-methylphenyl) sulfonyl) methylphenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 110) (0.13 g) was obtained as colorless crystals.
mp 230-231 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 2.40 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.07 (2H, t, J = 4.5Hz), 4.27 (2H, s), 4.36 (2H, t, J = 4.5Hz), 7.04-7.10 (3H, m), 7.23-7.26 (5H, m), 7.43-7.55 (8H, m), 7.63 (1H, s).
IR (KBr) ν: 3027, 2884, 1663cm-1.
Anal. For C32H29NOFourS ・ 0.2H2O:
Calcd. C, 72.90; H, 5.62; N, 2.66.
Found C, 72.74; H, 5.73; N, 2.76.
[0202]
Example 111 (Production of Compound 111)
N- (4-chloromethylphenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (0.1 g), N-methylcyclopentylamine (0.07 g) dimethyl The formamide (10 ml) solution was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethanol-hexane gave N- (4-((N-cyclopentyl-N-methyl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4 -Carboxamide (Compound 111) (0.1 g) was obtained as colorless crystals.
mp 171-172 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.45-1.75 (6H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.70-2.80 (1H, m), 3.08 (2H, t, J = 4.6Hz), 3.50 (2H, s), 4.35 (2H, t, J = 4.6Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.22-7.33 (4H, m), 7.43-7.58 (7H , m).
IR (KBr) ν: 3340, 2958, 1646cm-1.
Anal. For C31H34N2O2・ 0.2H2O:
Calcd. C, 79.18; H, 7.37; N, 5.96.
Found C, 79.15; H, 7.18; N, 5.96.
[0203]
Example 112 (Production of Compound 112)
N- (4-hydroxymethylphenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (0.15 g), triethylamine (0.14 ml) and 4-dimethylaminopyridine Methanesulfonyl chloride (0.04 ml) was added dropwise to a (catalytic amount) dichloromethane solution under ice cooling. After stirring for 15 minutes, N-methylcyclohexylamine (0.15 ml) was added and stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, the solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / methanol / triethylamine). The obtained crude crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give N- (4-((N-cyclohexyl-N-methyl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3- Dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 112) (0.03 g) was obtained as colorless crystals.
mp 176-177 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.15-1.35 (6H, m), 1.70-1.95 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.39-2.55 (1H, m), 3.08 (2H, t, J = 4.6Hz), 3.59 (2H, s), 4.37 (2H, t, J = 4.6Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.23-7.35 (5H, m), 7.44-7.58 (7H , m).
IR (KBr) ν: 2930, 2853, 1651cm-1.
Anal. For C32H36N2O2・ 0.4H2O:
Calcd. C, 78.78; H, 7.60; N, 5.74.
Found C, 78.97; H, 7.49; N, 5.94.
[0204]
Example 113 (Production of Compound 113)
N- (4-chloromethylphenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxamide (0.09 g), N-methylcycloheptylamine (0.04 g), A solution of potassium carbonate (0.1 g) in dimethylformamide (10 ml) was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave N- (4-((N-cycloheptyl-N-methyl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin -4-carboxamide (Compound 113) (0.08 g) was obtained as colorless crystals.
mp 167-168 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.35-1.55 (8H, m), 1.55-1.80 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.55-2.70 (1H, m ), 3.08 (2H, t, J = 4.6Hz), 3.49 (2H, s), 4.35 (2H, t, J = 4.6Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.22-7.33 (4H , m), 7.43-7.58 (7H, m).
IR (KBr) ν: 2927, 1650cm-1.
Anal. For C33H38N2O2・ 0.1H2O:
Calcd. C, 79.83; H, 7.76; N, 5.64.
Found C, 79.62; H, 7.43; N, 5.53.
[0205]
Example 114 (Production of Compound 114)
N- (4-chloromethylphenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxamide (0.15 g), cyclohexylamine (0.17 ml) in dimethylformamide (10 ml ) The solution was stirred at room temperature for 2.5 hours. The solvent was distilled off and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / methanol / triethylamine). The obtained crude crystals were recrystallized from ethanol-hexane to give N- (4-((cyclohexylamino) methyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4 -Carboxamide (Compound 114) (0.09 g) was obtained as colorless crystals.
mp 183-184 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.17-1.30 (6H, m), 1.58-1.82 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.45-2.60 (1H, m), 3.08 (2H, t, J = 4.6Hz), 3.81 ( 2H, s), 4.35 (2H, t, J = 4.6Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.22-7.34 (5H, m), 7.43-7.55 (6H, m), 7.72 (1H , s).
IR (KBr) ν: 2928, 2853, 1647cm-1.
Anal. For C31H34N2O2・ 0.5H2O:
Calcd. C, 78.28; H, 7.42; N, 5.89.
Found C, 78.56; H, 7.12; N, 6.01.
[0206]
Example 115 (Production of Compound 115)
N- (4-chloromethylphenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (0.15 g), aniline (0.1 ml) in dimethylformamide (10 ml) The solution was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / hexane). The obtained crude crystals were recrystallized from ethanol-hexane to give N- (4-((phenylamino) methyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4 -Carboxamide (Compound 115) (0.1 g) was obtained as colorless crystals.
mp 157-158 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 2.39 (3H, s), 3.07 (2H, t, J = 4.8Hz), 4.31 (2H, s), 4.35 (2H, t, J = 4.8Hz), 6.62-6.76 (3H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.18-7.22 (5H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.43-7.60 (6H, m).
IR (KBr) ν: 1652, 1602cm-1.
Anal. For C31H28N2O2:
Calcd. C, 80.84; H, 6.13; N, 6.08.
Found C, 80.57; H, 6.09; N, 6.06.
[0207]
Example 116 (Production of Compound 116)
N- (4-chloromethylphenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (0.15 g), N-methylaniline (0.06 ml), potassium carbonate A suspension of (0.15 g) in dimethylformamide (10 ml) was stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave N- (4-((N-methyl-N-phenyl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin- 4-Carboxamide (Compound 116) (0.15 g) was obtained as colorless crystals.
mp 164-165 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 2.39 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.06 (2H, t, J = 4.6Hz), 4.34 (2H, t, J = 4.6Hz), 4.51 (2H, s), 6.68-6.77 (3H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.19-7.26 (6H, m), 7.43-7.54 (6H, m), 7.60 (1H, s).
IR (KBr) ν: 3344, 3020, 1644cm-1.
Anal. For C32H30N2O2:
Calcd. C, 80.98; H, 6.37; N, 5.90.
Found C, 80.64; H, 6.32; N, 5.85.
[0208]
Example 117 (Preparation of compound 117)
N- (4-chloromethylphenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (0.1 g), benzylamine hydrochloride (0.5 g), potassium carbonate A suspension of (0.6 g) in dimethylformamide (10 ml) was stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / methanol / triethylamine). The obtained crude crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give N- (4-((benzylamino) methyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin- 4-Carboxamide (Compound 117) (0.08 g) was obtained as colorless crystals.
mp 147-148 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 2.39 (3H, s), 3.08 (2H, t, J = 4.6Hz), 3.80 (2H, s), 3.81 (2H, s), 4.35 (2H, t, J = 4.6Hz), 7.06 (1H , d, J = 8.4Hz), 7.22-7.36 (9H, m), 7.43-7.61 (7H, m).
IR (KBr) δ: 3028, 1652cm-1.
Anal. For C32H30N2O2・ 0.1H2O:
Calcd. C, 80.68; H, 6.39; N, 5.88.
Found C, 80.43; H, 6.23; N, 5.95.
[0209]
Example 118 (Preparation of compound 118)
N- (4-chloromethylphenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (0.1 g), N-methylbenzylamine (0.05 ml), carbonic acid A suspension of potassium (0.1 g) in dimethylformamide (5 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave N- (4-((N-benzyl-N-methyl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin- 4-Carboxamide (Compound 118) (0.09 g) was obtained as colorless crystals.
mp 157-158 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 2.18 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.06 (2H, t, J = 4.6Hz), 3.50 (2H, s), 3.52 (2H, s), 4.34 (2H, t, J = 4.6Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.22-7.30 (3H, m), 7.33-7.37 (5H, m), 7.43-7.57 (7H, m), 7.63 (1H, s).
IR (KBr) ν: 3336, 1643cm-1.
Anal. For C33H32N2O2・ 0.2H2O:
Calcd. C, 80.52; H, 6.63; N, 5.69.
Found C, 80.61; H, 6.49; N, 5.54.
[0210]
Example 119 (Preparation of compound 119)
N- (4-chloromethylphenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxamide (0.1 g), diisopropylamine (0.1 ml) in dimethylformamide (10 ml ) The solution was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave N- (4-((diisopropylamino) methyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 119 ) (0.11 g) was obtained as colorless crystals.
mp 152-153 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.02 (12H, d, J = 6.6Hz), 2.39 (3H, s), 2.98-3.10 (4H, m), 3.62 (2H, s), 4.35 (2H, t, J = 4.8Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.35-7.55 (9H, m).
IR (KBr) ν: 2964, 1646cm-1.
Anal. For C31H36N2O2:
Calcd. C, 79.45; H, 7.74; N, 5.98.
Found C, 79.18; H, 7.66; N, 5.93.
[0211]
Example 120 (Production of Compound 120)
N- (4-chloromethylphenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (0.1 g), N-ethylcyclohexylamine (0.11 ml) in dimethyl The formamide (10 ml) solution was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave N- (4-((N-cyclohexyl-N-ethyl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin- 4-Carboxamide (Compound 120) (0.1 g) was obtained as colorless crystals.
mp 166-167 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 0.98 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.02-1.26 (6H, m), 1.60-1.80 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.48-2.59 (3H, m), 3.08 ( 2H, t, J = 4.5Hz), 3.59 (2H, s), 4.36 (2H, t, J = 4.5Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.43-7.56 (7H, m).
IR (KBr) ν: 2929, 1648cm-1.
Anal. For C33H38N2O2・ 0.2H2O:
Calcd. C, 79.55; H, 7.77; N, 5.62
Found C, 79.65; H, 7.63; N, 5.66.
[0212]
Example 121 (Preparation of compound 121)
N- (4-chloromethylphenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (0.1 g), 4-ethylamino-1-benzylpiperidine (0. 11 g), a suspension of potassium carbonate (0.05 g) in dimethylformamide (10 ml) was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from diethyl ether-hexane gave N- (4-((N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -N-ethyl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2. , 3-Dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 121) (0.13 g) was obtained as colorless crystals.
mp 121-122 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 0.98 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.55-1.75 (4H, m), 1.87-2.00 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.49-2.60 (3H, m), 2.90- 2.96 (2H, m), 3.08 (2H, t, J = 4.4Hz), 3.48 (2H, s), 3.60 (2H, s), 4.36 (2H, t, J = 4.4Hz), 7.06 (1H, d , J = 8.2Hz), 7.23-7.35 (9H, m), 7.44-7.55 (7H, m).
IR (KBr) ν: 2939, 1652cm-1.
Anal. For C39H43NThreeO2:
Calcd. C, 79.97; H, 7.40; N, 7.17.
Found C, 79.95; H, 7.50; N, 7.28.
[0213]
Example 122 (Preparation of compound 122)
N- (4-chloromethylphenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (0.1 g), aminomethylcyclohexane (0.05 g), potassium carbonate ( A suspension of 0.1 g) of dimethylformamide (10 ml) was stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / methanol / triethylamine). The obtained crude crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give N- (4-((cyclohexylmethyl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin. -4-carboxamide (Compound 122) (0.06 g) was obtained as colorless crystals.
mp 154-155 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 0.88-0.99 (2H, m), 1.17-1.26 (4H, m), 1.43-1.56 (1H, m), 1.65-1.78 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.45 (2H, d , J = 6.6Hz), 3.07 (2H, t, J = 4.5Hz), 3.76 (2H, s), 4.35 (2H, t, J = 4.5Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.22-7.33 (5H, m), 7.43-7.61 (6H, m).
IR (KBr) ν: 3357, 2918, 1648cm-1.
Anal. For C32H36N2O2・ 0.2H2O:
Calcd. C, 79.37; H, 7.58; N, 5.78.
Found C, 79.58; H, 7.50; N, 5.80.
[0214]
Example 123 (Production of Compound 123)
N- (4-chloromethylphenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (0.1 g), 1-methyl-4-methylaminopiperidine (0. 1 ml) in dimethylformamide (5 ml) was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave N- (4-((N-methyl-N- (1-methylpiperidin-4-yl)) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2. , 3-Dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 123) (0.03 g) was obtained as colorless crystals.
mp 183-184 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.67-2.05 (6H, m), 2.20 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.38-2.45 (1H, m), 2.91-2.96 (1H, m), 3.08 (2H, t, J = 4.6Hz), 3.56 (2H, s), 4.36 (2H, t, J = 4.5Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.22-7.33 (4H, m ), 7.44-7.59 (7H, m).
IR (KBr) ν: 2939, 2785, 1652cm-1.
Anal. For C32H37NThreeO2:
Calcd. C, 77.54; H, 7.52; N, 8.48.
Found C, 77.34; H, 7.57; N, 8.56.
[0215]
Example 124 (Preparation of compound 124)
1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.1 g) was converted to 7- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin Dimethylformamide of 4-carboxylic acid (0.12 g), 4- (N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl) aniline (0.08 g) and 1-hydroxybenzotriazole (0.05 g) (15 ml) The solution was added under ice cooling. The temperature was returned to room temperature under a nitrogen atmosphere, 4-dimethylaminopyridine (catalytic amount) and triethylamine (0.14 ml) were added, and the mixture was stirred overnight. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / methanol / triethylamine). The obtained crude crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 7- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -N- (4-((N-tetrahydropyran-4-yl- N-methylamino) methyl) phenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxamide (Compound 124) (0.15 g) was obtained as colorless crystals.
mp 220-221 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.64-1.75 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.58-2.71 (5H, m), 3.08 (2H, t, J = 4.6Hz), 3.25-3.32 ( 4H, m), 3.37 (2H, dt, J = 2.8, 11.4Hz), 3.58 (2H, s), 4.01-4.07 (2H, m), 4.35 (2H, t, J = 4.6Hz), 6.97-7.06 (3H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.41-7.58 (7H, m).
IR (KBr) ν: 2946, 2841, 1663cm-1.
Anal. For C35H42NFourOThree・ 0.5H2O:
Calcd. C, 73.01; H, 7.53; N, 9.73.
Found C, 73.25; H, 7.46; N, 9.72.
[0216]
Example 125 (Production of Compound 125)
N- (4-((N- (1-t-butoxycarbonylpiperidin-4-yl) -N-methylamino) methyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1- A solution of benzooxepin-4-carboxamide (0.14 g), trifluoroacetic acid (5 ml) in dichloromethane (20 ml) was stirred at room temperature for 1.5 hours. After neutralizing the reaction solution using an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the solvent was distilled off. Water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethanol-hexane gave N- (4-((N-methyl-N- (piperidin-4-yl)) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro -1-Benzoxepin-4-carboxamide (Compound 125) (0.08 g) was obtained as colorless crystals.
mp 129-130 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.68-1.95 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.61-2.79 (3H, m), 3.08 (2H, t, J = 4.5Hz), 3.25-3.33 ( 2H, m), 3.58 (2H, s), 4.36 (2H, t, J = 4.5Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.23-7.33 (4H, m), 7.44-7.60 (7H , m).
IR (KBr) ν: 2929, 1683cm-1.
[0217]
Example 126 (Production of Compound 126) and Example 127 (Production of Compound 127)
N- (4-chloromethylphenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (0.1 g), N, 4-dimethylcyclohexylamine hydrochloride (0. 08 g), a suspension of potassium carbonate (0.17 g) in dimethylformamide (10 ml) was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate). The obtained crude crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give N- (4-((N-methyl-N- (4-methylcyclohexyl)) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl). ) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide isomers (Compound 126 (0.05 g), Compound 127 (0.03 g)) were obtained as colorless crystals.
(Compound 126):
mp 144-145 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 0.96 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.40-1.80 (9H, m), 2.17 (3H, s), 2.20-2.40 (1H, m), 2.39 (3H, s), 3.08 (2H, t, J = 4.5Hz), 3.55 (2H, s), 4.36 (2H, t, J = 4.5Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.22-7.34 (4H, m), 7.43- 7.58 (7H, m).
IR (KBr) ν: 2927, 1650cm-1.
Anal. For C33H38N2O2・ 0.2H2O:
Calcd. C, 79.55; H, 7.77; N, 5.62
Found C, 79.59; H, 7.68; N, 5.84.
(Compound 127):
mp 183-184 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 0.87 (3H, d, J = 6.6Hz), 0.89-1.02 (2H, m), 1.26-1.89 (7H, m), 2.20 (3H, s), 2.20-2.40 (1H, m), 2.39 ( 3H, s), 3.08 (2H, t, J = 4.6Hz), 3.56 (2H, s), 4.36 (2H, t, J = 4.6Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.22- 7.34 (5H, m), 7.44-7.55 (6H, m).
IR (KBr) ν: 2925, 1654cm-1.
Anal. For C33H38N2O2・ 0.2H2O:
Calcd. C, 79.55; H, 7.77; N, 5.62
Found C, 79.48; H, 7.70; N, 5.83.
[0218]
Example 128 (Preparation of compound 128)
To a suspension of 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.15 g) in dichloromethane (7 ml) under ice cooling, oxalyl chloride (0.14 ml), dimethyl Formamide (catalytic amount) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran, and a solution of 4- (N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl) aniline (0.12 g) and triethylamine (0.23 ml) in tetrahydrofuran (10 ml). The solution was added dropwise under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave N- (4- (N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro- 1-Benzoxepin-4-carboxamide (Compound 128) (0.19 g) was obtained as colorless crystals.
mp 162-163 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.59-1.74 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.58-2.66 (1H, m), 3.07 (2H, t, J = 4.5Hz), 3.37 (2H, dt, J = 2.8, 11.0Hz), 3.56 (2H, s), 4.01-4.06 (2H, m), 4.35 (2H, t, J = 4.5Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.22-7.33 (4H, m), 7.43-7.56 (6H, m), 7.62 (1H, s).
IR (KBr) ν: 3296, 2950, 1654cm-1.
Anal. For C31H34N2OThree・ 0.2H2O:
Calcd. C, 76.58; H, 7.13; N, 5.76.
Found C, 76.51; H, 7.07; N, 5.53.
[0219]
Example 129 (Preparation of compound 129)
To a suspension of 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.15 g) in dichloromethane (5 ml) under ice cooling, oxalyl chloride (0.14 ml), dimethyl Formamide (catalytic amount) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran, and a solution of 4- (N-methyl-N- (tetrahydropyran-3-yl) aminomethyl) aniline (0.13 g) and triethylamine (0.23 ml) in tetrahydrofuran (10 ml). The solution was added dropwise under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate). The obtained crude crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give N- (4-((N-tetrahydropyran-3-yl-N-methyl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl). -2,3-Dihydro-1-benzooxepin-4-carboxamide (Compound 129) (0.18 g) was obtained as colorless crystals.
mp 158-159 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.57-1.75 (3H, m), 2.00-2.05 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.55-2.68 (1H, m), 3.08 (2H, t, J = 4.7Hz), 3.22-3.39 (2H, m), 3.59 (2H, s), 3.84-3.90 (1H, m), 4.04-4.07 (1H, m), 4.37 (2H, t, J = 4.7Hz) , 7.06 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.23-7.32 (4H, m), 7.44-7.55 (7H, m).
IR (KBr) ν: 2941, 1652cm-1.
Anal. For C31H34N2OThree:
Calcd. C, 77.15; H, 7.10; N, 5.80.
Found C, 77.12; H, 7.02; N, 5.88.
[0220]
Example 130 (Production of Compound 130)
To a suspension of 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.15 g) in dichloromethane (7 ml) under ice cooling, oxalyl chloride (0.14 ml), dimethyl Formamide (catalytic amount) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran and dissolved in a tetrahydrofuran (15 ml) solution of 4-((N-indan-2-yl-N-methyl) aminomethyl) aniline (0.14 g) and triethylamine (0.23 ml). The solution was added dropwise under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-ethanol-hexane gave N- (4-((N-indan-2-yl-N-methyl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3- Dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 130) (0.23 g) was obtained as colorless crystals.
mp 204-205 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 2.19 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.94-3.18 (6H, m), 3.41-3.48 (1H, m), 3.57 (2H, s), 4.36 (2H, t, J = 4.7 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.16-7.22 (6H, m), 7.33-7.57 (9H, m).
IR (KBr) ν: 1654cm-1.
Anal. For C35H34N2O2・ 0.2H2O:
Calcd. C, 81.11; H, 6.69; N, 5.41.
Found C, 81.06; H, 6.57; N, 5.49.
[0221]
Example 131 (Preparation of compound 131)
A suspension of 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.15 g) in dichloromethane (6 ml) was cooled to ice with oxalyl chloride (0.14 ml), dimethyl chloride. Formamide (catalytic amount) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran and (E) -4-((N-4-t-butylcyclohexyl-N-methyl) aminomethyl) aniline (0.15 g) and triethylamine (0.23 ml) in tetrahydrofuran ( 10 ml) was added dropwise to the solution under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave (E) -N- (4-((N- (4-tert-butylcyclohexyl) -N-methyl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-Dihydro-1-benzooxepin-4-carboxamide (Compound 131) (0.22 g) was obtained as colorless crystals.
mp 225-226 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 0.84 (9H, s), 0.95-1.05 (2H, m), 1.22-1.33 (2H, m), 1.82-1.95 (5H, m), 2.20 (3H, s), 2.30-2.45 (1H, m ), 2.39 (3H, s), 3.08 (2H, t, J = 4.6Hz), 3.55 (2H, s), 4.36 (2H, t, J = 4.6Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.0Hz) ), 7.22-7.34 (4H, m), 7.44-7.55 (7H, m).
IR (KBr) ν: 2943, 1652cm-1.
Anal. For C36H44N2O2:
Calcd. C, 80.56; H, 8.26; N, 5.22.
Found C, 80.30; H, 8.42; N, 5.32.
[0222]
Example 132 (Production of Compound 132)
A suspension of 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.15 g) in dichloromethane (6 ml) was cooled to ice with oxalyl chloride (0.14 ml), dimethyl chloride. Formamide (catalytic amount) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran and (Z) -4-((N-4-tert-butylcyclohexyl-N-methyl) aminomethyl) aniline (0.15 g) and triethylamine (0.23 ml) in tetrahydrofuran ( 10 ml) was added dropwise to the solution under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from diethyl ether-hexane gave (Z) -N- (4-((N- (4-t-butylcyclohexyl) -N-methyl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-Dihydro-1-benzooxepin-4-carboxamide (Compound 132) (0.2 g) was obtained as colorless crystals.
mp 169-170 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 0.89 (9H, s), 1.05-1.20 (1H, m), 1.36-1.50 (6H, m), 2.06 (3H, s), 2.06-2.14 (2H, m), 2.30-2.32 (1H, m ), 2.39 (3H, s), 3.09 (2H, t, J = 4.8Hz), 3.50 (2H, s), 4.37 (2H, t, J = 4.8Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4Hz) ), 7.23-7.35 (4H, m), 7.44-7.54 (7H, m).
IR (KBr) ν: 2941, 1648cm-1.
Anal. For C36H44N2O2・ 0.2H2O:
Calcd. C, 80.02; H, 8.28; N, 5.18.
Found C, 80.23; H, 8.30; N, 5.22.
[0223]
Example 133 (Preparation of compound 133)
A suspension of 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.15 g) in dichloromethane (6 ml) was cooled to ice with oxalyl chloride (0.14 ml), dimethyl chloride. Formamide (catalytic amount) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran, and 4-((N- (3,5-dimethylcyclohexyl) -N-methyl) aminomethyl) aniline (0.13 g) and triethylamine (0.23 ml) in tetrahydrofuran (10 ml). The solution was added dropwise under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from diethyl ether-hexane gave N- (4-((N-methyl-N- (3,5-dimethylcyclohexyl)) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3. -Dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 133) (0.22 g) was obtained as colorless crystals.
mp 135-136 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 0.45-0.68 (1H, m), 0.84 (3H, s), 0.87 (3H, s), 0.96-1.03 (2H, m), 1.65-2.05 (5H, m), 2.06 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.39-2.42 (1H, m), 3.08 (2H, t, J = 4.7Hz), 3.50 (2H, s), 4.36 (2H, t, J = 4.7Hz), 7.06 (1H , d, J = 8.4Hz), 7.16-7.32 (4H, m), 7.44-7.54 (7H, m).
IR (KBr) ν: 2947, 1652cm-1.
Anal. For C34H40N2O2:
Calcd. C, 80.28; H, 7.93; N, 5.51.
Found C, 80.19; H, 7.95; N, 5.54.
[0224]
Example 134 (Preparation of compound 134)
A suspension of 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.15 g) in dichloromethane (6 ml) was cooled to ice with oxalyl chloride (0.14 ml), dimethyl chloride. Formamide (catalytic amount) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran, and 4-((N- (3,5-dimethylcyclohexyl) -N-methyl) aminomethyl) aniline (0.13 g) and triethylamine (0.23 ml) in tetrahydrofuran (10 ml). The solution was added dropwise under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave N- (4-((N-methyl-N- (3,5-dimethylcyclohexyl)) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3. -Dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 134) (0.2 g) was obtained as colorless crystals.
mp 173-174 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 0.43-0.60 (1H, m), 0.81-0.99 (2H, m), 0.91 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.30-1.58 (3H, m), 1.79-1.84 (2H, m ), 2.19 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.48-2.60 (1H, m), 3.08 (2H, t, J = 4.6Hz), 3.55 (2H, s), 4.36 (2H, t, J = 4.6Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.22-7.33 (4H, m), 7.44-7.55 (7H, m).
IR (KBr) ν: 2950, 1652cm-1.
Anal. For C34H40N2O2・ 0.2H2O:
Calcd. C, 79.71; H, 7.95; N, 5.47.
Found C, 79.83; H, 7.83; N, 5.54.
[0225]
Example 135 (Production of Compound 135)
A suspension of 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.12 g) in dichloromethane (5 ml) was cooled to ice with oxalyl chloride (0.11 ml), dimethyl. Formamide (catalytic amount) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran, and 4-((N- (3,5-dimethylcyclohexyl) -N-methyl) aminomethyl) aniline (0.1 g) and triethylamine (0.17 ml) in tetrahydrofuran (10 ml). The solution was added dropwise under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate). The obtained crude crystals were recrystallized from diethyl ether-hexane to give N- (4-((N-methyl-N- (3,5-dimethylcyclohexyl)) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methyl Phenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 135) (0.08 g) was obtained as pale yellow crystals.
mp 99-100 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 0.82-1.13 (8H, m), 1.40-1.53 (2H, m), 1.64-1.85 (3H, m), 2.08-2.18 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.39 (3H, s ), 2.69-2.81 (1H, m), 3.08 (2H, t, J = 4.8Hz), 3.54 (2H, s), 4.35 (2H, t, J = 4.8Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.22-7.33 (4H, m), 7.43-7.58 (7H, m).
IR (KBr) ν: 2923, 1652cm-1.
Anal. For C34H40N2O2・ 0.5H2O:
Calcd. C, 78.88; H, 7.98; N, 5.41.
Found C, 78.88; H, 7.74; N, 5.50.
[0226]
Example 136 (Preparation of compound 136)
To a suspension of 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.15 g) in dichloromethane (5 ml) under ice cooling, oxalyl chloride (0.14 ml), dimethyl Formamide (catalytic amount) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran, and ice-cooled in a solution of 4-((N-methyl-Nn-propyl) aminomethyl) aniline (0.1 g) and triethylamine (0.23 ml) in tetrahydrofuran (10 ml). The solution was dropped. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / methanol / triethylamine). The obtained crude crystals were recrystallized from diethyl ether-hexane to give N- (4-((N-methyl-Nn-propyl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2, 3-Dihydro-1-benzooxepin-4-carboxamide (Compound 136) (0.1 g) was obtained as colorless crystals.
mp 142-143 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 0.90 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.48-1.59 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.29-2.37 (2H, m), 2.39 (3H, s), 3.08 (2H, t, J = 4.4Hz), 3.47 (2H, s), 4.36 (2H, t, J = 4.4Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.22-7.33 (4H, m), 7.43- 7.57 (7H, m).
IR (KBr) ν: 2962, 1652, 1517cm-1.
Anal. For C29H32N2O2・ 0.2H2O:
Calcd. C, 78.42; H, 7.35; N, 6.31.
Found C, 78.41; H, 7.21; N, 6.26.
[0227]
Example 137 (Production of Compound 137)
N- (4-chloromethylphenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (0.1 g), N-methyl-n-butylamine (0.06 g) Of dimethylformamide (10 ml) was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave N- (4-((Nn-butyl-N-methyl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1- Benzooxepin-4-carboxamide (Compound 137) (0.09 g) was obtained as colorless crystals.
mp 138-139 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 0.91 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.27-1.55 (4H, m), 2.19 (3H, s), 2.33-2.39 (2H, m), 2.39 (3H, s), 3.08 (2H, t, J = 4.5Hz), 3.47 (2H, s), 4.36 (2H, t, J = 4.5Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.22-7.33 (4H, m), 7.44- 7.58 (7H, m).
IR (KBr) ν: 2956, 2931, 1652cm-1.
Anal. For C30H34N2O2・ 0.2H2O:
Calcd. C, 78.64; H, 7.57; N, 6.11.
Found C, 78.83; H, 7.44; N, 6.19.
[0228]
Example 138 (Preparation of compound 138)
To a suspension of 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.15 g) in dichloromethane (5 ml) under ice cooling, oxalyl chloride (0.14 ml), dimethyl Formamide (catalytic amount) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran, and the resulting solution was dissolved in a tetrahydrofuran (10 ml) solution of 4-((N-isopropyl-N-methyl) aminomethyl) aniline (0.1 g) and triethylamine (0.23 ml) under ice-cooling. It was dripped. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave N- (4-((N-isopropyl-N-methyl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin- 4-Carboxamide (Compound 138) (0.18 g) was obtained as colorless crystals.
mp 181-182 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.07 (6H, d, J = 6.6Hz), 2.15 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.83-2.96 (1H, m), 3.08 (2H, t, J = 4.7Hz), 3.49 (2H, s), 4.36 (2H, t, J = 4.7Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.22-7.34 (4H, m), 7.44-7.55 (7H, m).
IR (KBr) ν: 2968, 1652cm-1.
Anal. For C29H32N2O2:
Calcd. C, 79.06; H, 7.32; N, 6.36.
Found C, 78.87; H, 7.30; N, 6.33.
[0229]
Example 139 (Preparation of compound 139)
To a suspension of 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.15 g) in dichloromethane (5 ml) under ice cooling, oxalyl chloride (0.14 ml), dimethyl Formamide (catalytic amount) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran, and ice-cooled in a solution of 4-((N-sec-butyl-N-methyl) aminomethyl) aniline (0.12 g) and triethylamine (0.23 ml) in tetrahydrofuran (10 ml). The solution was dropped. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate). The obtained crude crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give N- (4-((N-sec-butyl-N-methyl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2, 3-Dihydro-1-benzooxepin-4-carboxamide (Compound 139) (0.12 g) was obtained as colorless crystals.
mp 152-153 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 0.89-1.01 (6H, m), 1.22-1.39 (1H, m), 1.50-1.67 (1H, m), 2.13 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.54-2.65 (1H, m ), 3.08 (2H, t, J = 4.7Hz), 3.44 (1H, d, J = 13.2Hz), 3.56 (1H, d, J = 13.2Hz), 4.36 (2H, t, J = 4.7Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.22-7.35 (4H, m), 7.44-7.54 (7H, m).
IR (neat) ν: 2964, 1652cm-1.
Anal. For C30H34N2O2・ 0.2H2O:
Calcd. C, 78.64; H, 7.57; N, 6.11.
Found C, 78.88; H, 7.39; N, 6.16.
[0230]
Example 140 (Production of Compound 140)
N- (4-chloromethylphenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (0.1 g), N-methylisobutylamine (0.06 g) dimethyl The formamide (10 ml) solution was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave N- (4-((N-isobutyl-N-methyl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin- 4-Carboxamide (Compound 140) (0.08 g) was obtained as colorless crystals.
mp 137-138 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 0.90 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.78-1.88 (1H, m), 2.10 (2H, d, J = 7.4Hz), 2.16 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.08 (2H, t, J = 4.6Hz), 3.44 (2H, s), 4.36 (2H, t, J = 4.6Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.23-7.34 (4H, m) , 7.44-7.57 (7H, m).
IR (KBr) ν: 2954, 1652cm-1.
Anal. For C30H34N2O2:
Calcd. C, 79.26; H, 7.54; N, 6.16.
Found C, 78.99; H, 7.38; N, 6.21.
[0231]
Example 141 (Production of Compound 141)
A suspension of 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.1 g) in dichloromethane (5 ml) was cooled to ice with oxalyl chloride (0.1 ml), dimethyl. Formamide (catalytic amount) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran, and ice-cooled in a solution of 4-((Nt-butyl-N-methyl) aminomethyl) aniline (0.08 g) and triethylamine (0.12 ml) in tetrahydrofuran (10 ml). The solution was dropped. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave N- (4-((Nt-butyl-N-methyl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1- Benzooxepin-4-carboxamide (Compound 141) (0.12 g) was obtained as colorless crystals.
mp 122-123 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.16 (9H, s), 2.09 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.08 (2H, t, J = 4.7Hz), 3.49 (2H, s), 4.36 (2H, t, J = 4.7Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.23-7.36 (4H, m), 7.44-7.54 (7H, m).
IR (KBr) ν: 2971, 1651, 1599, 1516cm-1.
Anal. For C30H34N2O2:
Calcd. C, 79.26; H, 7.54; N, 6.16.
Found C, 79.16; H, 7.55; N, 5.98.
[0232]
Example 142 (Preparation of compound 142)
A suspension of 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.1 g) in dichloromethane (5 ml) was cooled to ice with oxalyl chloride (0.1 ml), dimethyl. Formamide (catalytic amount) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran and a solution of 4-((N-methyl-N- (pentan-3-yl)) aminomethyl) aniline (0.08 g) and triethylamine (0.12 ml) in tetrahydrofuran (10 ml). The solution was added dropwise under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave N- (4-((N-methyl-N- (pentan-3-yl)) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3- Dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 142) (0.12 g) was obtained as colorless crystals.
mp 133-134 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 0.94 (6H, t, J = 7.5Hz), 1.26-1.53 (4H, m), 2.13 (3H, s), 2.24-2.31 (1H, m), 2.40 (3H, s), 3.09 (2H, t, J = 4.4Hz), 3.55 (2H, s), 4.37 (2H, t, J = 4.4Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.17-7.36 (4H, m), 7.44- 7.54 (7H, m).
IR (KBr) ν: 2930, 1649, 1597, 1518cm-1.
Anal. For C31H36N2O2:
Calcd. C, 79.45; H, 7.74; N, 5.98.
Found C, 79.06; H, 7.56; N, 5.98.
[0233]
Example 143 (Production of Compound 143)
A suspension of 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.1 g) in dichloromethane (5 ml) was cooled to ice with oxalyl chloride (0.1 ml), dimethyl. Formamide (catalytic amount) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran and a solution of 4-((N-methyl-N- (norbornan-2-yl)) aminomethyl) aniline (0.09 g) and triethylamine (0.12 ml) in tetrahydrofuran (10 ml). The solution was added dropwise under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / hexane). After dissolving in ethyl acetate (10 ml) and adding ice-cooled 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution (0.2 ml), the solvent was distilled off to obtain crude crystals. Recrystallization from ethanol-hexane gave N- (4-((N-methyl-N- (norbornan-2-yl)) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro -1-Benzoxepin-4-carboxamide hydrochloride (Compound 143) (0.16 g) was obtained as colorless crystals.
mp 268-269 ° C (dec.).
1H-NMR (δppm, DMSO-d6): 1.24-1.55 (6H, m), 1.99-2.15 (3H, m), 2.28 (1H, br), 2.34 (3H, s), 2.51-2.63 (3H, m), 2.82 (1H, br), 3.00 (2H, br), 4.04-4.45 (4H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.33 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.38 (1H, s), 7.48-7.59 (5H, m), 7.75-7.85 (3H, m), 9.52 (0.5H, br), 9.83 (0.5H, br), 10.18 (1H, s).
IR (KBr) ν: 2957, 2492, 1661cm-1.
Anal. For C33H37ClN2O2・ 0.2H2O:
Calcd. C, 74.40; H, 7.08; N, 5.26.
Found C, 74.34; H, 7.05; N, 5.19.
[0234]
Example 144 (Preparation of compound 144)
To a suspension of 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.15 g) in dichloromethane (5 ml) under ice cooling, oxalyl chloride (0.14 ml), dimethyl Formamide (catalytic amount) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran, and ice-cooled in a solution of 4- (2- (N-cyclohexyl-N-methyl) aminoethyl) aniline (0.15 g) and triethylamine (0.23 ml) in tetrahydrofuran (15 ml). The solution was dropped. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave N- (4- (2-((N-cyclohexyl-N-methyl) amino) ethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro- 1-Benzoxepin-4-carboxamide (Compound 144) (0.23 g) was obtained as colorless crystals.
mp 154-155 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.18-1.30 (6H, m), 1.65-1.80 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.39-2.50 (1H, m), 2.66-2.73 (4H, m ), 3.08 (2H, t, J = 4.6Hz), 4.36 (2H, t, J = 4.6Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.18-7.26 (4H, m), 7.44-7.55 (7H, m).
IR (KBr) ν: 2929, 2854, 1648cm-1.
Anal. For C33H38N2O2・ 0.3H2O:
Calcd. C, 79.26; H, 7.78; N, 5.60.
Found C, 79.26; H, 7.48; N, 5.62.
[0235]
Example 145 (Preparation of compound 145)
A suspension of 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.1 g) in dichloromethane (5 ml) was cooled to ice with oxalyl chloride (0.1 ml), dimethyl. Formamide (catalytic amount) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran and added dropwise to a solution of 4- (1-hydroxy-2-piperidinoethyl) aniline (0.09 g) and triethylamine (0.12 ml) in tetrahydrofuran (10 ml) under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave N- (4- (1-hydroxy-2-piperidinoethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide ( Compound 145) (0.14 g) was obtained as colorless crystals.
mp 212-213 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.44-1.52 (2H, m), 1.56-1.69 (4H, m), 2.32-2.47 (4H, m), 2.40 (3H, s), 2.65-2.74 (2H, m), 3.08 (2H, t , J = 4.5Hz), 4.37 (2H, t, J = 4.5Hz), 4.72 (1H, dd, J = 3.8, 10.0Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.25 (2H, d , J = 7.4Hz), 7.35-7.59 (9H, m).
IR (KBr) ν: 2936, 1651, 1520cm-1.
Anal. For C31H34N2OThree:
Calcd. C, 77.15; H, 7.10; N, 5.80.
Found C, 76.95; H, 7.34; N, 5.69.
[0236]
Example 146 (Production of Compound 146)
7- (3-pyridyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.15 g), 4- (N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl) aniline ( 0.12 g) and triethylamine (0.16 ml) in dimethylformamide (50 ml) were added with ice-cooled diethyl cyanophosphate (0.1 ml) and stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column (methanol / ethyl acetate / triethylamine) to obtain crude crystals. Recrystallization from ethanol-hexane gave 7- (3-pyridyl) -N- (4-((N-tetrahydropyran-4-yl-N-methylamino) methyl) phenyl) -2,3-dihydro-1. -Benzoxepin-4-carboxamide (Compound 146) (0.06 g) was obtained as colorless crystals.
mp 158-159 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.64-1.71 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.65-2.75 (1H, m), 3.11 (2H, t, J = 4.8Hz), 3.37 (2H, dt, J = 2.4, 11.0 Hz), 3.60 (2H, s), 4.01-4.07 (2H, m), 4.38 (2H, t, J = 4.8Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.31-7.40 (3H, m ), 7.44-7.58 (4H, m), 7.66 (1H, br), 7.84 (1H, d, J = 7.6Hz), 8.58 (1H, d, J = 4.8Hz), 8.82 (1H, d, J = 2.2Hz).
IR (KBr) ν: 2949, 2845, 1661cm-1.
Anal. For C29H31NThreeOThree・ 0.5H2O:
Calcd. C, 72.78; H, 6.74; N, 8.78.
Found C, 72.72; H, 6.72; N, 8.95.
[0237]
Example 147 (Preparation of compound 147)
7- (4-Pyridyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.15 g), 4- (N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl) aniline ( 0.12 g) and triethylamine (0.16 ml) in dimethylformamide (50 ml) were added with ice-cooled diethyl cyanophosphate (0.1 ml) and stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column (methanol / ethyl acetate / triethylamine) to obtain crude crystals. Recrystallization from ethanol-hexane gave 7- (4-pyridyl) -N- (4-((N-tetrahydropyran-4-yl-N-methylamino) methyl) phenyl) -2,3-dihydro-1. -Benzoxepin-4-carboxamide (Compound 147) (0.07 g) was obtained as pale brown crystals.
mp 186-187 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.67-1.73 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.60-2.75 (1H, m), 3.11 (2H, t, J = 4.6Hz), 3.37 (2H, dt, J = 3.0, 11.0 Hz), 3.60 (2H, s), 4.01-4.07 (2H, m), 4.38 (2H, t, J = 4.6Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.45-7.51 (3H, m), 7.55-7.59 (3H, m), 7.82 (1H, br), 8.64 (2H, d, J = 5.8Hz).
IR (KBr) ν: 2948, 1659cm-1.
Anal. For C29H31NThreeOThree・ 0.5H2O:
Calcd. C, 72.78; H, 6.74; N, 8.78.
Found C, 72.64; H, 6.51; N, 8.85.
[0238]
Example 148 (Preparation of compound 148)
7- (2-Furyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.15 g), 4- (N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl) aniline ( 0.15 g) and triethylamine (0.25 ml) in dimethylformamide (10 ml) were added with ice-cooled diethyl cyanophosphate (0.13 ml) and stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column (methanol / ethyl acetate / triethylamine) to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave 7- (2-furyl) -N- (4-((N-tetrahydropyran-4-yl-N-methylamino) methyl) phenyl) -2,3-dihydro- 1-Benzoxepin-4-carboxamide (Compound 148) (0.1 g) was obtained as brown crystals.
mp 166-167 ° C (dec.).
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.64-1.78 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.60-2.75 (1H, m), 3.06 (2H, t, J = 4.6Hz), 3.37 (2H, dt, J = 3.0, 11.1) Hz), 3.59 (2H, s), 4.02-4.07 (2H, m), 4.33 (2H, t, J = 4.6Hz), 6.46 (1H, dd, J = 1.8, 3.3Hz), 6.56 (1H, d , J = 3.3Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.21 (1H, s), 7.32 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.44 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.50-7.62 (4H, m), 7.73 (1H, s).
IR (KBr) ν: 2951, 1659cm-1.
Anal. For C28H30N2OFour・ 0.5H2O:
Calcd. C, 71.93; H, 6.68; N, 5.99.
Found C, 71.97; H, 6.52; N, 6.08.
[0239]
Example 149 (Production of Compound 149)
7- (4-Dimethylaminophenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.15 g), 4- (N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl) Diethyl cyanophosphate (0.11 ml) was added to a solution of aniline (0.11 g) and triethylamine (0.2 ml) in dimethylformamide (15 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column (methanol / ethyl acetate / triethylamine) to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave 7- (4-dimethylaminophenyl) -N- (4-((N-tetrahydropyran-4-yl-N-methylamino) methyl) phenyl) -2,3- Dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 149) (0.07 g) was obtained as light brown crystals.
mp 208-209 ° C (dec.).
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.63-1.78 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.59-2.70 (1H, m), 2.98 (6H, s), 3.04 (2H, t, J = 4.5Hz), 3.36 (2H, dt, J = 2.6, 11.0Hz), 3.56 (2H, s), 4.00-4.06 (2H, m), 4.31 (2H, t, J = 4.5Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.24-7.31 (3H, m), 7.39-7.46 (4H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.79 (1H, s).
IR (KBr) ν: 2949, 2845, 1659cm-1.
Anal. For C32H37NThreeOThree・ 0.3H2O:
Calcd. C, 74.33; H, 7.33; N, 8.13.
Found C, 74.11; H, 7.22; N, 8.21.
[0240]
Example 150 (Production of Compound 150)
1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.13 g) was converted to 7- (4- (pyrrolidin-1-yl) phenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxylic acid Acid (0.15 g), 4- (N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl) aniline (0.1 g) and 1-hydroxybenzotriazole (0.07 g) in dimethylformamide (10 ml) The solution was added under ice cooling. After stirring at room temperature for 3 hours under a nitrogen atmosphere, 4-dimethylaminopyridine (catalytic amount) and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (0.2 ml) were added and stirred overnight. . The solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column (methanol / ethyl acetate / triethylamine) to obtain crude crystals. 7- (4- (Pyrrolidin-1-yl) phenyl) -N- (4-((N-tetrahydropyran-4-yl-N-methylamino) methyl) phenyl)- 2,3-Dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 150) (0.08 g) was obtained as colorless crystals.
mp 210-211 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.69-1.78 (8H, m), 1.99-2.06 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.70 (1H, m), 3.07 (2H, t, J = 4.5Hz), 3.30- 3.38 (4H, m), 3.38-3.57 (2H, m), 3.57 (2H, s), 4.01-4.06 (2H, m), 4.35 (2H, t, J = 4.5Hz), 6.63 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.40-7.48 (4H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.61 (1H, s).
IR (KBr) ν: 2951, 2841, 1653cm-1.
Anal. For C34H39NThreeOThree:
Calcd. C, 75.95; H, 7.31; N, 7.81.
Found C, 75.70; H, 7.10; N, 7.83.
[0241]
Example 151 (Production of Compound 151)
1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.13 g) was converted to 7- (4-piperidinophenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxylic acid (0. 15 g) and 4- (N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl) aniline (0.1 g) and 1-hydroxybenzotriazole (0.07 g) in a dimethylformamide (10 ml) solution with ice. Added under cold. The temperature was returned to room temperature under a nitrogen atmosphere, 4-dimethylaminopyridine (catalytic amount) and triethylamine (0.18 ml) were added, and the mixture was stirred overnight. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 7- (4-piperidinophenyl) -N- (4-((N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) amino) methyl) phenyl) -2 , 3-Dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 151) (0.18 g) was obtained as colorless crystals.
mp 197-198 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.58-1.70 (2H, m), 1.70-1.73 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.70 (1H, m), 3.08 (2H, t, J = 4.6Hz), 3.18- 3.23 (4H, m), 3.37 (2H, dt, J = 2.4, 11.0Hz), 3.57 (2H, s), 4.01-4.07 (2H, m), 4.35 (2H, t, J = 4.6Hz), 6.63 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.97-7.05 (3H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.43-7.57 (7H, m).
IR (KBr) ν: 2938, 2847, 1651cm-1.
Anal. For C35H41NThreeOThree・ 0.5H2O:
Calcd. C, 74.97; H, 7.55; N, 7.49.
Found C, 75.26; H, 7.53; N, 7.63.
[0242]
Example 152 (Preparation of compound 152)
1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.12 g) was converted to 7- (4-morpholinophenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxylic acid (0.15 g) And 4- (N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl) aniline (0.1 g) and 1-hydroxybenzotriazole (0.06 g) in a dimethylformamide (15 ml) solution under ice-cooling. added. The temperature was returned to room temperature under a nitrogen atmosphere, 4-dimethylaminopyridine (catalytic amount) and triethylamine (0.18 ml) were added, and the mixture was stirred overnight. Pour into water and extract with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave N- (4- (N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-morpholinophenyl) -2,3-dihydro -1-Benzoxepin-4-carboxamide (Compound 152) (0.17 g) was obtained as pale brown crystals.
mp 238-239 ° C (dec.).
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.58-1.77 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.75 (1H, m), 3.08 (2H, t, J = 4.6Hz), 3.19-3.24 (4H, m), 3.37 ( 2H, dt, J = 3.0, 11.3Hz), 3.57 (2H, s), 3.87-3.91 (4H, m), 4.01-4.11 (2H, m), 4.36 (2H, t, J = 4.6Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.27-7.34 (3H, m), 7.42-7.57 (6H, m).
IR (KBr) ν: 2961, 2847, 1660cm-1.
Anal. For C34H39NThreeOFour・ 0.5H2O:
Calcd. C, 72.57; H, 7.16; N, 7.47.
Found C, 72.79; H, 7.08; N, 7.35.
[0243]
Example 153 (Production of Compound 153)
1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.13 g) was converted to 7- (4- (1-imidazolyl) phenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid ( 0.13 g) and 4- (N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl) aniline (0.11 g) and 1-hydroxybenzotriazole (0.07 g) in a dimethylformamide (20 ml) solution Was added under ice cooling. The mixture was returned to room temperature under a nitrogen atmosphere, 4-dimethylaminopyridine (catalytic amount) and triethylamine (0.2 ml) were added, and the mixture was stirred overnight. The solvent was distilled off and the residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / methanol / triethylamine). The obtained crude crystals were recrystallized from ethanol-hexane to give 7- (4- (1-imidazolyl) phenyl) -N- (4-((N-tetrahydropyran-4-yl-N-methylamino) methyl. ) Phenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 153) (0.11 g) was obtained as pale yellow crystals.
mp 194-195 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.63-1.80 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.59-2.70 (1H, m), 3.10 (2H, t, J = 4.6Hz), 3.37 (2H, dt, J = 2.6, 11.8 Hz), 3.58 (2H, s), 4.00-4.08 (2H, m), 4.39 (2H, t, J = 4.6Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.23-7.24 (1H, m ), 7.30-7.34 (4H, m), 7.42-7.46 (3H, m), 7.51 (1H, s), 7.57 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.6Hz) , 7.84 (1H, br), 7.91 (1H, s).
IR (KBr) ν: 2949, 2843, 1651cm-1.
Anal. For C33H34NFourOThree・ 0.2H2O:
Calcd. C, 73.64; H, 6.44; N, 10.41.
Found C, 73.63; H, 6.23; N, 10.46.
[0244]
Example 154 (Preparation of compound 154)
1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.1 g) was converted to 7- (4-dimethylaminophenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.1 g). ), 1- (4-aminobenzyl) phosphorinane-1-oxide (0.08 g) and 1-hydroxybenzotriazole (0.05 g) were added to a dimethylformamide (7 ml) solution under ice cooling. The temperature was returned to room temperature under a nitrogen atmosphere, 4-dimethylaminopyridine (catalytic amount) and triethylamine (0.15 ml) were added, and the mixture was stirred overnight. The solvent was distilled off and the residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / methanol / triethylamine). The obtained crude crystals were recrystallized from ethanol-hexane to give 7- (4-dimethylaminophenyl) -N- (4-((1-oxophospholinan-1-yl) methyl) phenyl) -2,3 -Dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 154) (0.12 g) was obtained as colorless crystals.
mp 293-294 ° C (dec.).
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.35-1.55 (2H, m), 1.60-1.75 (6H, m), 1.75-2.05 (2H, m), 3.00 (6H, s), 3.09 (2H, t, J = 4.7Hz), 3.13 ( 2H, d, J = 13.6Hz), 4.35 (2H, t, J = 4.7Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.21-7.27 ( 3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.2Hz), 8.24 (1H, br).
IR (KBr) ν: 2940, 1665cm-1.
Anal. For C31H35N2OThreeP:
Calcd. C, 72.35; H, 6.86; N, 5.44.
Found C, 72.00; H, 6.84; N, 5.45.
[0245]
Example 155 (Production of Compound 155)
4N hydrochloric acid-ethyl acetate (0.2 ml) was added to 7- (4-dimethylaminophenyl) -N- (4-((1-oxophospholinan-1-yl) methyl) phenyl) -2,3-dihydro-1 -Benzoxepin-4-carboxamide (0.1 g) was added to an ethanol solution under ice-cooling. The solvent was distilled off and the residue was crystallized using ethanol and diethyl ether to give 7- (4-dimethylaminophenyl) -N- (4-((1-oxophospholinan-1-yl) methyl) phenyl)- 2,3-Dihydro-1-benzooxepin-4-carboxamide hydrochloride (Compound 155) (0.1 g) was obtained as colorless crystals.
mp 162-163 ° C.
1H-NMR (δppm, DMSO-d6): 1.40-1.50 (2H, m), 1.50-1.90 (8H, m), 2.99 (2H, br), 3.04 (6H, s), 3.16 (2H, d, J = 13.6Hz), 4.30 (2H, br), 7.05 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.20-7.25 (4H, m), 7.35 (1H, s), 7.54 (1H, dd, J = 2.2, 8.2, 8.8Hz), 7.63-7.69 (4H, m), 7.74 (1H, d, J = 2.2Hz), 9.97 (1H, s).
Anal. For C31H35N2OThreeP ・ HCl ・ 2H2O:
Calcd. C, 63.42; H, 6.87; N, 4.77.
Found C, 63.45; H, 6.99; N, 4.39.
[0246]
Example 156 (Production of Compound 156)
N- (4- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-2-ylcarbonyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (1.0 g ) Was dissolved in methanol (100 ml) and ethyl acetate (150 ml), hydrochloric acid (17 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After concentration, the mixture was neutralized with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethanol-ethyl acetate-hexane gave N- (4- (piperidin-2-ylcarbonyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxamide (Compound 156) (0.6 g) was obtained as colorless crystals.
mp 195-196 ° C (dec.).
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.26-1.49 (2H, m), 1.50-1.70 (2H, m), 1.87-1.94 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.79 (1H, t, J = 12.0Hz), 3.08 ( 2H, t, J = 4.4Hz), 3.26 (1H, d, J = 12.0Hz), 4.26-4.37 (3H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.30 (1H, s), 7.43-7.53 (4H, m), 7.71 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.90-7.95 (3H, m).
IR (KBr) ν: 2934, 1674cm-1.
Anal. For C30H30N2OThree・ 0.3H2O:
Calcd. C, 76.34; H, 6.53; N, 5.94.
Found C, 76.35; H, 6.44; N, 5.88.
[0247]
Example 157 (Preparation of compound 157)
N- (4- (piperidin-2-ylcarbonyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (0.3 g) was dissolved in dichloromethane (35 ml). , Iodomethane (0.08 ml) and diisopropylethylamine (0.17 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / methanol / triethylamine) to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave N- (4- (1-methylpiperidin-2-ylcarbonyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4- Carboxamide (Compound 157) (0.17 g) was obtained as colorless crystals.
mp 162-163.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.27-1.45 (2H, m), 1.50-1.90 (4H, m), 2.04-2.20 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.00-3.05 (1H, m ), 3.08 (2H, t, J = 4.6Hz), 3.48 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.36 (2H, t, J = 4.6Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.25 (2H, d, J = 12.4Hz), 7.43-7.51 (4H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.81 (1H, s), 8.18 (2H, d, J = 8.4Hz ).
IR (KBr) ν: 2940, 1667cm-1.
Anal. For C31H32N2OThree:
Calcd. C, 77.47; H, 6.71; N, 5.83.
Found C, 77.22; H, 6.71; N, 5.63.
[0248]
Example 158 (Preparation of compound 158)
N- (4- (1-methylpiperidin-2-ylcarbonyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (0.1 g) was dissolved in methanol (40 ml). ) And sodium borohydride (10 mg) was added under ice cooling. After stirring for 15 minutes, water was added and concentrated. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / methanol / triethylamine) to obtain crude crystals. Recrystallization from ethanol-ethyl acetate-hexane gave N- (4- (hydroxy (1-methylpiperidin-2-yl) methyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1. -Benzoxepin-4-carboxamide (Compound 158) (0.07 g) was obtained as colorless crystals.
mp 195-196.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 0.95-1.05 (2H, m), 1.25-1.40 (2H, m), 2.04-2.30 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.95-3.01 (1H, m ), 3.08 (2H, t, J = 4.6Hz), 4.36 (2H, t, J = 4.6Hz), 5.16 (1H, d, J = 3.0Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.43-7.52 (4H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.61 (1H, s ).
IR (KBr) ν: 3287, 2938, 1647cm-1.
Anal. For C31H34N2OThree・ 0.6H2O:
Calcd. C, 75.46; H, 7.19; N, 5.68.
Found C, 75.36; H, 7.33; N, 5.76.
[0249]
Example 159 (Production of Compound 159)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.31 ml) was added to a solution of 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.65 g) in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature. Subsequently, 1 drop of DMF was added and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (15 ml), and triethylamine (0.65 ml) and 2- (4-aminophenyl) pyridine (J. Chem. Soc., P1511, 1960.) were dissolved at 0 ° C. ) (0.44 g) was added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with ethyl acetate. Precipitated crystals were collected by filtration as N- [4- (2-pyridyl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxamide (compound) 159) (185.9 mg). Further, the mother liquor was concentrated and then recrystallized (ethyl acetate-tetrahydrofuran) to give N- [4- (2-pyridyl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1 as pale yellow crystals. -Benzoxepin-4-carboxamide (Compound 159) (0.58 g) was obtained.
m.p. 228-229 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 2.39 (3H, s), 3.09 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.36 (2H, t, J = 4.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7.16-7.32 (4H, m), 7.42-7.56 (4H, m), 7.68-7.82 (5H, m), 8.02 (2H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.65-8.73 (1H, dt, J = 4.8, 1.4 Hz).
IR (KBr) 3338, 1645, 1593, 1516, 1493, 1466, 1435, 1323, 1248, 810, 777 cm-1
Elemental analysis C29Htwenty fourN2O2
Calcd. C, 80.53; H, 5.59; N, 6.48:
Found. C, 80.46; H, 5.62; N, 6.46.
[0250]
Example 160 (Production of Compound 160)
To a suspension of N- [4- (2-pyridyl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (400 mg) in dichloromethane (10 ml) at 0 ° C. 3-chloroperbenzoic acid (70%, 0.25 g) was added and stirred at room temperature for 70 hours. A sodium thiosulfate aqueous solution was added to the reaction system and stirred for several minutes, followed by extraction with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration, the product was separated and purified by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 1). The crystals produced by concentration were dissolved in chloroform, ethanol was added to the concentrated residue, and the resulting crystals were collected by filtration. The crystals were washed with ethanol, and N- [4- (1-oxidepyridin-2-yl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4- was obtained as colorless crystals. Carboxamide (Compound 160) (60 mg) was obtained.
m.p. 254 ℃ (dec.)
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 2.40 (3H, s), 3.06 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.36 (2H, t, J = 4.4 Hz), 7.00-7.14 (2H, m), 7.16-7.30 (4H, m) , 7.38-7.51 (5H, m), 7.67 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.38-8.48 ( 1H, m).
IR (KBr) 3334, 3039, 1653, 1487, 1240, 814, 760 cm-1
Elemental analysis C29Htwenty fourN2OThree・ 0.5H2O
Calcd. C, 76.13; H, 5.51; N, 6.12:
Found. C, 75.82; H, 5.27; N, 6.18.
[0251]
Example 161 (Production of Compound 161)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.19 ml) was added to a solution of 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.40 g) in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature. Subsequently, 1 drop of DMF was added and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (6 ml), and at 0 ° C., a solution of 2- (4-aminobenzyl) pyridine (0.29 g) in tetrahydrofuran (5 ml) and triethylamine (0.40 ml) were added. The mixture was further stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration, recrystallization (ethyl acetate) gave N- [4- (2-pyridylmethyl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4- as colorless crystals. Carboxamide (Compound 161) (303 mg) was obtained.
m.p. 189-190 ° C
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 2.39 (3H, s), 3.06 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.14 (2H, s), 4.35 (2H, t, J = 4.6 Hz), 7.03-7.16 (3H, m), 7.18 -7.31 (5H, m), 7.40-7.64 (8H, m), 8.52-8.58 (1H, m).
IR (KBr) 3338, 1645, 1510, 1493, 1414, 1313, 1252, 1234, 816, 750 cm-1
Elemental analysis C30H26N2O2
Calcd. C, 80.69; H, 5.87; N, 6.27:
Found. C, 80.63; H, 5.80; N, 6.37.
[0252]
Example 162 (Preparation of compound 162)
To a solution of N- [4- (2-pyridylmethyl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (200 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) at 0 ° C. 3-Chloroperbenzoic acid (70%, 0.18 g) was added and stirred at room temperature for 17 hours. A sodium thiosulfate aqueous solution was added to the reaction system, and the mixture was stirred for several minutes and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The crystals formed upon concentration were collected by filtration, and then recrystallized (ethanol) to give N- [4- (1-oxidepyridin-2-ylmethyl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) as colorless crystals. -2,3-Dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 162) (124 mg) was obtained.
m.p. 188-190 ° C
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 2.39 (3H, s), 3.09 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.24 (2H, s), 4.36 (2H, t, J = 4.6 Hz), 6.90-7.01 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.11-7.16 (2H, m), 7.22-7.29 (5H, m), 7.43-7.51 (4H, m), 7.54-7.76 (3H, m), 8.24-8.31 (1H, m).
IR (KBr) 3319, 1666, 1601, 1517, 1491, 1412, 1319, 1246, 813 cm-1
Elemental analysis C30H26N2OThree・ 0.3H2O
Calcd. C, 77.00; H, 5.73; N, 5.99:
Found. C, 76.98; H, 5.59; N, 6.10.
[0253]
Example 163 (Production of Compound 163)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.07 ml) was added to a solution of 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (144.8 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature. Subsequently, 1 drop of DMF was added and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml). At 0 ° C., a solution of 4-aminobenzyldiethylphosphine oxide (120 mg) in tetrahydrofuran (5 ml) and triethylamine (0.14 ml) were added, and at room temperature. Stir for 1 hour. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration, the product was purified by recrystallization (ethanol-tetrahydrofuran), and as colorless crystals, N- (4-diethylphosphorylmethylphenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4- Carboxamide (Compound 163) (157 mg) was obtained.
m.p. 240-241 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.13 (6H, dt, J = 16.4, 8.0 Hz), 1.53-1.72 (4H, m), 2.39 (3H, s), 3.06-3.13 (4H, m), 4.36 (2H, t, J = 4.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22-7.27 (5H, m), 7.44-7.52 (4H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.98 (1H, s ).
IR (KBr) 3263, 1653, 1599, 1516, 1491, 1410, 1319, 1250, 1173, 1132, 843, 808 cm-1
Elemental analysis C29H32NOThreeP
Calcd. C, 73.55; H, 6.81; N, 2.96; P, 6.54:
Found. C, 73.23; H, 6.64; N, 3.01; P, 6.63.
[0254]
Example 164 (Preparation of compound 164)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.28 ml) was added to a solution of 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxylic acid (0.60 g) in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature. Subsequently, 1 drop of DMF was added and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), and triethylamine (0.60 ml) and 3- (4-aminophenyl) pyridine (J. Chem. Soc., P1511, 1960.) were dissolved at 0 ° C. ) (0.40 g) was added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration, the product was purified by recrystallization (ethanol), and N- [4- (3-pyridyl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4- was obtained as yellow crystals. Carboxamide (Compound 164) (750 mg) was obtained.
m.p. 214-216 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 2.39 (3H, s), 3.07-3.11 (2H, m), 4.34-4.39 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.18-7.63 (10H, m), 7.71- 7.90 (4H, m), 8.57-8.59 (1H, m), 8.85 (1H, d, J = 1.8 Hz).
IR (KBr) 3313, 1666, 1524, 1493, 1321, 1244, 808 cm-1
Elemental analysis C29Htwenty fourN2O2・ 0.2H2O
Calcd. C, 79.87; H, 5.64; N, 6.42:
Found. C, 80.00; H, 5.59; N, 6.00.
[0255]
Example 165 (Preparation of compound 165)
N- [4- (3-pyridyl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (400 mg) in tetrahydrofuran (50 ml) at 0 ° C. and 3 -Chloroperbenzoic acid (70%, 0.34g) was added and stirred at room temperature for 68 hours. A sodium thiosulfate aqueous solution was added to the reaction system and stirred for several minutes, followed by extraction with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration, the residue was separated and purified by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 1). Further, by recrystallization (ethanol-chloroform), N- [4- (1-oxidepyridin-3-yl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1- Benzooxepin-4-carboxamide (Compound 165) (216 mg) was obtained.
m.p.262 ° C (dec.)
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 2.40 (3H, s), 3.10 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.38 (2H, t, J = 4.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23-7.36 (4H , m), 7.42-7.58 (7H, m), 7.76 (2H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.88 (1H, br s), 8.16-8.20 (1H, m), 8.43-8.47 (1H, m).
IR (KBr) 3313, 1655, 1599, 1525, 1491, 1244, 1203, 814 cm-1
Elemental analysis C29Htwenty fourN2OThree・ 0.1H2O
Calcd. C, 77.35; H, 5.42; N, 6.22:
Found. C, 77.13; H, 5.28; N, 6.21.
[0256]
Example 166 (Production of Compound 166)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.19 ml) was added to a solution of 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydrobenzoxepin-4-carboxylic acid (0.40 g) in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature. Subsequently, 1 drop of DMF was added and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), and triethylamine (0.40 ml) and (4-aminophenyl)-(2-pyridyl) methanol (0.31 g) were added at 0 ° C. Stir at room temperature for 18 hours. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration, the product was purified by recrystallization (ethanol-ethyl acetate), and N- [4- [hydroxy (2-pyridyl) methyl] phenyl] -7- (4-methylphenyl) -2,3- was obtained as pale yellow crystals. Dihydrobenzoxepin-4-carboxamide (Compound 166) (549 mg) was obtained.
m.p. 215-217 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 2.39 (3H, s), 3.06 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.34 (2H, t, J = 4.4 Hz), 5.26-5.38 (1H, m), 5.70-5.78 (1H, m) , 7.03-7.27 (6H, m), 7.33-7.79 (10H, m), 8.57 (1H, d, J = 4.8 Hz).
IR (KBr) 3392, 1651, 1537, 1514, 1493, 1319, 1248 cm-1
Elemental analysis C30H26N2OThree・ 0.2H2O
Calcd. C, 77.30; H, 5.71; N, 6.01:
Found. C, 77.21; H, 5.75; N, 5.86.
[0257]
Example 167 (Production of Compound 167)
N- [4- [hydroxy (2-pyridyl) methyl] phenyl] -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydrobenzoxepin-4-carboxamide (351.3 mg) in tetrahydrofuran (20 ml) To the mixture was added 3-chloroperbenzoic acid (70%, 0.28 g) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. A sodium thiosulfate aqueous solution was added to the reaction system, and the mixture was stirred for several minutes and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration, the residue was separated and purified by column chromatography (ethanol-diethyl ether 1: 1), and further purified by recrystallization (ethanol) to give N- [4- [hydroxy (1-oxidepyridine-2] as colorless crystals. -Yl) methyl] phenyl] -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydrobenzoxepin-4-carboxamide (Compound 167) (184 mg) was obtained.
m.p. 208-210 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 2.40 (3H, s), 3.09 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.37 (2H, t, J = 4.5 Hz), 6.07 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.41 (1H, d , J = 4.6 Hz), 6.93-6.98 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20-7.31 (5H, m), 7.41-7.55 (6H, m), 7.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.73 (1H, br s), 8.24-8.28 (1H, m).
IR (KBr) 3427, 1645, 1599, 1531, 1514, 1491, 1317, 1263 cm-1
Elemental analysis C30H26N2OFour・ 0.1H2O
Calcd. C, 75.01; H, 5.50; N, 5.83:
Found. C, 74.96; H, 5.36; N, 5.73.
[0258]
Example 168 (Preparation of compound 168)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.2 ml) was added to a solution of 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (400 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature, Subsequently, 1 drop of DMF was added and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), triethylamine (0.4 ml) and 4-aminobenzyldipropylphosphine oxide (0.38 g) were added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. did. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration, the residue was separated and purified by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 5), and further recrystallized (ethanol) to give N- (4-dipropylphosphorylmethylphenyl) -7- (4 -Methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 168) (456 mg) was obtained.
m.p.219-220 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 0.84-0.98 (6H, m), 1.41-1.63 (8H, m), 2.39 (3H, s), 3.02 (2H, d, J = 13.2 Hz), 3.09 (2H, t, J = 4.4 Hz) , 4.35 (2H, t, J = 4.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.13-7.29 (5H, m), 7.44-7.48 (3H, m), 7.53 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.64 (1H, s).
IR (KBr) 3386, 2960, 1653, 1518, 1491, 1319, 1248, 1185, 1128, 849 cm-1
Elemental analysis C31H36NOThreeP ・ 0.3H2O
Calcd. C, 73.44; H, 7.28; N, 2.76; P, 6.11:
Found. C, 73.35; H, 7.40; N, 2.62; P, 6.35.
[0259]
Example 169 (Production of Compound 169)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.17 ml) was added to a solution of 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (350 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature, Subsequently, 1 drop of DMF was added and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), and triethylamine (0.35 ml) and (4-aminophenyl)-(3-methoxypyridin-2-yl) methanol (316 mg) at 0 ° C. And stirred at room temperature for 16 hours. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration, the residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate), and further recrystallized (tetrahydrofuran-hexane) to give N- [4- [hydroxy (3-methoxypyridin-2-yl) methyl] as colorless crystals. Phenyl] -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 169) (509 mg) was obtained.
m.p. 232-233 ° C
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 2.39 (3H, s), 3.05 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.77 (3H, s), 4.34 (2H, t, J = 4.8 Hz), 5.51 (1H, d, J = 6.8 Hz) ), 5.93 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.10-7.26 (5H, m), 7.34-7.54 (9H, m), 8.18 (1H, d, J = 5.2 Hz).
IR (KBr) 3354, 1651, 1518, 1491, 1412, 1311, 1279, 1240, 1211, 1022, 816 cm-1
Elemental analysis C31H28N2OFour
Calcd. C, 75.59; H, 5.73; N, 5.69:
Found. C, 75.47; H, 5.61; N, 5.70.
[0260]
Example 170 (Production of Compound 170)
N- [4- [Hydroxy- (3-methoxypyridin-2-yl) methyl] phenyl] -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (350 mg) in tetrahydrofuran (30 ml) To the solution was added 3-chloroperbenzoic acid (70%, 0.26 g) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 64 hours. Sodium thiosulfate was added to the reaction system and stirred for several minutes. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate → ethanol / ethyl acetate 1: 4) and further purified by recrystallization (tetrahydrofuran-hexane) to give N- [4- [hydroxy as colorless crystals. (3-Methoxy-1-oxidepyridin-2-yl) methyl] phenyl] -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxamide (Compound 170) (168 mg) was obtained. It was.
m.p.242 ° C (dec.)
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 2.39 (3H, s), 3.06 (2H, t, J = 4.4 Hz), 3.97 (3H, s), 4.35 (2H, t, J = 4.4 Hz), 6.34 (1H, d, J = 11.4 Hz) ), 6.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.14-7.27 (4H, m), 7.42-7.53 (8H, m), 7.61 (1H, br s ), 7.84 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 11.2 Hz).
IR (KBr) 3493, 3294, 2953, 1657, 1601, 1516, 1493, 1323, 1207, 1184, 1088, 1043, 817 cm-1
Elemental analysis C31H28N2OFive・ 0.2H2O
Calcd. C, 72.70; H, 5.59; N, 5.47:
Found. C, 72.53; H, 5.64; N, 5.36.
[0261]
Example 171 (Production of Compound 171)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.12 ml) was added to a solution of 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (250 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature, Subsequently, 1 drop of DMF was added and stirred for 1 hour. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), triethylamine (0.25 ml) and 1- (4-aminobenzyl) phosphorane-1-oxide (204.8 mg) were added at 0 ° C, Stir at room temperature for 18 hours. The reaction system was added to vigorously stirred water to stop the reaction, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine. After concentration, the product was purified by recrystallization (ethanol), and N- (4- (tetramethylene) phosphorylmethylphenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4 was obtained as colorless crystals. -Carboxamide (Compound 171) (316 mg) was obtained.
m.p. 273-275 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.43-1.97 (8H, m), 2.40 (3H, s), 3.09 (2H, t, J = 4.4 Hz), 3.20 (2H, d, J = 14.4 Hz), 4.40 (2H, t, J = 4.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.18-7.29 (5H, m), 7.44-7.54 (4H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.12-8.23 ( 1H, m).
IR (KBr) 3223, 2952, 1653, 1518, 1491, 1321, 1254, 1186, 810 cm-1
Elemental analysis C29H30NOThreeP
Calcd. C, 73.87; H, 6.41; N, 2.97; P, 6.57:
Found. C, 73.79; H, 6.33; N, 3.00; P, 6.59.
[0262]
Example 172 (Preparation of compound 172)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.47 ml) was added to a solution of 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (1.0 g) in tetrahydrofuran (20 ml) at room temperature. Subsequently, 1 drop of DMF was added and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), and triethylamine (1.0 ml) and 2- (4-aminobenzyl) -3-methoxymethoxypyridine (0.96 g) were added at 0 ° C. And stirred at room temperature for 4 hours. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration, the residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 2: 1), and N- [4- (3-methoxymethoxypyridin-2-ylmethyl) phenyl] -7- (4- Methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 172) (1.63 g) was obtained.
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 2.39 (3H, s), 3.03 (2H, t, J = 4.4 Hz), 3.37 (3H, s), 4.18 (2H, s), 4.32 (2H, t, J = 4.4 Hz), 5.17 (2H , s), 7.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.4, 4.8 Hz), 7.19-7.51 (12H, m), 7.62 (1H, br s), 8.20 (1H , dd, J = 4.8, 1.2 Hz).
IR (KBr) 3275, 2945, 1659, 1516, 1444, 1406, 1491, 1313, 1240, 1153, 982. 814 cm-1
[0263]
Example 173 (Production of Compound 173)
N- [4- (3-methoxymethoxypyridin-2-ylmethyl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (300 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) Was added 3-chloroperbenzoic acid (70%, 0.22 g) at 0 ° C. and stirred at room temperature for 18 hours. Sodium thiosulfate was added to the reaction system and stirred for several minutes. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 15 → 1: 10) and recrystallized (ethanol) to give N- [4- (1-oxide) as colorless crystals. -3-Methoxymethoxypyridin-2-ylmethyl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 173) (203 mg) was obtained.
m.p. 206-208 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 2.39 (3H, s), 3.06 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.44 (3H, s), 4.35 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.37 (2H, s), 5.24 (2H , s), 6.96-7.08 (3H, m), 7.19-7.27 (4H, m), 7.38-7.52 (7H, m), 7.62 (1H, br s), 7.99 (1H, dd, J = 5.0, 2.2 Hz).
IR (KBr) 3305, 1653, 1601, 1516, 1491, 1321, 1244, 1053, 818 cm-1
Elemental analysis C32H30N2OFive・ 0.2H2O
Calcd. C, 73.04; H, 5.82; N, 5.32:
Found. C, 72.96; H, 5.72; N, 5.30.
[0264]
Example 174 (Preparation of compound 174)
N- [4- (3-Methoxymethoxypyridin-2-ylmethyl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (1.00 g) in ethanol (20 ml ) Concentrated hydrochloric acid (5.0 ml) was added to the solution and stirred at room temperature for 4 days. Saturated aqueous sodium bicarbonate was added to the reaction system at 0 ° C. until the pH reached 6-7, and the precipitated crystals were collected by filtration, and N- [4- (3-hydroxypyridin-2-ylmethyl) phenyl] -7- (4-Methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 174) (693 mg) was obtained.
m.p. 285-288 ° C
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 2.34 (3H, s), 2.97 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.00 (2H, s), 4.28 (2H, t, J = 4.4 Hz), 7.02-7.32 (8H, m), 7.49 -7.64 (5H, m), 7.73 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz), 9.86 (1H, br s).
IR (KBr) 3390, 3028, 1651, 1510, 1408, 1284, 1236, 808 cm-1
Elemental analysis C30H26N2OThree・ 0.2H2O
Calcd. C, 77.30; H, 5.71; N, 6.01:
Found. C, 77.20; H, 5.63; N, 5.89.
[0265]
Example 175 (Preparation of compound 175)
A suspension of N- [4- (3-hydroxypyridin-2-ylmethyl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (400 mg) in tetrahydrofuran (30 ml). To the solution was added 3-chloroperbenzoic acid (70%, 0.32 g) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Sodium thiosulfate was added to the reaction system and stirred for several minutes. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, recrystallization (ethanol) was performed and N- [4- (1-oxide-3-hydroxypyridin-2-ylmethyl) phenyl] -7- (4-methylphenyl) -2 was obtained as pale yellow crystals. , 3-Dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 175) (262 mg) was obtained.
m.p.254 ° C (dec.)
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 2.34 (3H, s), 2.92-3.02 (2H, m), 4.14 (2H, s), 4.23-4.34 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.4, 6.6 Hz), 7.18-7.36 (5H, m), 7.48-7.61 (5H, m), 7.73 (1H, d, J = 2.2 Hz ), 7.83 (1H, dd, J = 6.4, 1.0 Hz), 9.88 (1H, s).
IR (KBr) 3180, 3102, 1651, 1601, 1537, 1516, 1493, 1437, 1227, 1036, 816 cm-1
Elemental analysis C30H26N2OFour・ 0.2H2O
Calcd. C, 74.73; H, 5.52; N, 5.81:
Found. C, 74.63; H, 5.35; N, 5.55.
[0266]
Example 176 (Preparation of compound 176)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.12 ml) was added to a solution of 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (250 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature, Subsequently, 1 drop of DMF was added and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (15 ml), triethylamine (0.25 ml) and 1- (4-aminobenzyl) phosphorinane-1-oxide (219.0 mg) were added at 0 ° C., Stir at room temperature for 4 hours. The reaction system was added to vigorously stirred water to stop the reaction and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration, the product was purified by recrystallization (ethanol), and N- (4- (pentamethylene) phosphorylmethylphenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4 was obtained as colorless crystals. -Carboxamide (Compound 176) (253 mg) was obtained.
m.p. 283-286 ° C
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.32-2.09 (10H, m), 2.39 (3H, s), 3.04-3.18 (4H, m), 4.36 (2H, t, J = 4.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 7.19-7.29 (5H, m), 7.44-7.48 (3H, m), 7.53 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.09 (1H, br s) .
IR (KBr) 3217, 2927, 1655, 1599, 1516, 1493, 1321, 1255, 1236, 1167, 1134, 847, 810 cm-1
Elemental analysis C30H32NOThreeP
Calcd. C, 74.21; H, 6.64; N, 2.88; P, 6.38:
Found. C, 73.96; H, 6.53; N, 3.11; P, 6.56.
[0267]
Example 177 (Preparation of compound 177)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.06 ml) was added to a solution of 7- (4-ethylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxylic acid (120 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature, Subsequently, 1 drop of DMF was added and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), and triethylamine (0.12 ml), 4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] aniline was dissolved at 0 ° C. (99 mg) was added and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration, the residue was purified by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 5) and recrystallization (ethyl acetate) to give N- [4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl] as colorless crystals. ) Aminomethyl] phenyl] -7- (4-ethylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxamide (Compound 177) (99 mg) was obtained.
m.p. 181-182 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.28 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.60-1.82 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.57-2.61 (1H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.6 Hz) , 3.09 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.37 (2H, dt, J = 3.3, 11.1 Hz), 3.58 (2H, s), 3.98-4.09 (2H, m), 4.37 (2H, t, J = 4.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23-7.36 (5H, m), 7.44-7.58 (7H, m).
IR (KBr) 3305, 2960, 1647, 1539, 1514, 1491, 1321, 820 cm-1
Elemental analysis C32H36N2OThree
Calcd. C, 77.39; H, 7.31; N, 5.64:
Found. C, 77.38; H, 7.24; N, 5.66.
[0268]
Example 178 (Preparation of compound 178)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.06 ml) was added to a solution of 7- (4-ethylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxylic acid (120 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature, Subsequently, 1 drop of DMF was added and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), triethylamine (0.12 ml) and 1- (4-aminobenzyl) phosphorinane-1-oxide (100 mg) were added at 0 ° C., and at room temperature. Stir for 5 hours. The reaction system was added to vigorously stirred water to stop the reaction and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration, purification by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 5 → 1: 4) and recrystallization (ethanol) gave N- (4- (pentamethylene) phosphorylmethylphenyl) -7- as colorless crystals. (4-Ethylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 178) (88 mg) was obtained.
m.p. 287-288 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.28 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.42-2.16 (10H, m), 2.70 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.05-3.19 (4H, m), 4.37 (2H, t, J = 4.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21-7.31 (5H, m), 7.43-7.62 (6H, m), 7.84 (1H, br s) .IR (KBr) 3392, 1655, 1599, 1533, 1516, 1493, 1321, 1255, 1167, 847, 824 cm-1
Elemental analysis C31H34NOThreeP
Calcd. C, 74.53; H, 6.86; N, 2.80; P, 6.20:
Found. C, 74.23; H, 6.78; N, 2.89; P, 6.07.
[0269]
Example 179 (Preparation of compound 179)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.06 ml) was added to a solution of 7- (4-tert-butylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxylic acid (130 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature. Subsequently, 1 drop of DMF was added and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), and triethylamine (0.12 ml), 4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] aniline was dissolved at 0 ° C. (98 mg) was added and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration, purification by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 4) and recrystallization (ethyl acetate) gave N- [4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) as colorless crystals. Aminomethyl] phenyl] -7- (4-tert-butylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxamide (Compound 179) (126 mg) was obtained.
m.p. 193-194 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.37 (9H, s), 1.60-1.82 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.56-2.75 (1H, m), 3.09 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.29-3.45 ( 2H, m), 3.58 (2H, s), 3.97-4.09 (2H, m), 4.37 (2H, t, J = 4.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.23-7.35 (3H , m), 7.41-7.58 (9H, m).
IR (KBr) 3342, 2949, 1647, 1512, 1406, 1313, 1240, 1136, 822 cm-1
Elemental analysis C34H40N2OThree
Calcd. C, 77.83; H, 7.68; N, 5.34:
Found. C, 77.69; H, 7.71; N, 5.39.
[0270]
Example 180 (Production of Compound 180)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.06 ml) was added to a solution of 7- (4-tert-butylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxylic acid (130 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature. Subsequently, 1 drop of DMF was added and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in dichloromethane (10 ml), triethylamine (0.12 ml) and 1- (4-aminobenzyl) phosphorinane-1-oxide (99 mg) were added at 0 ° C., and at room temperature. Stir for 4 hours. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration, the residue was purified by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 4) and recrystallization (ethanol) to give N- (4-pentamethylenephosphorylmethylphenyl) -7- (4-tert-butyl as colorless crystals. Phenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 180) (106 mg) was obtained.
m.p.292-294 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.36 (9H, s), 1.39-2.10 (10H, m), 3.04-3.19 (4H, m), 4.36 (2H, t, J = 4.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 7.19-7.30 (3H, m), 7.41-7.63 (8H, m), 8.24 (1H, br s).
IR (KBr) 3236, 1664, 1516, 1491, 1311, 1252, 1232, 1163, 1132, 845, 824 cm-1
Elemental analysis C33H38NOThreeP
Calcd. C, 75.12; H, 7.26; N, 2.65; P, 5.87:
Found. C, 74.82; H, 7.25; N, 2.73; P, 5.99.
[0271]
Example 181 (Preparation of compound 181)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.06 ml) was added to a solution of 7- (4-chlorophenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (120 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature, followed by One drop of DMF was added and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), and triethylamine (0.12 ml), 4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] aniline was dissolved at 0 ° C. (97 mg) was added and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration, the residue was purified by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 4) and recrystallization (ethyl acetate-diethyl ether), and N- [4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran- 4-yl) aminomethyl] phenyl] -7- (4-chlorophenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 181) (67 mg) was obtained.
m.p. 191-192 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.61-1.83 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.54-2.74 (1H, m), 3.09 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.31-3.44 (2H, m), 3.58 ( 2H, s), 3.97-4.09 (2H, m), 4.37 (2H, t, J = 4.7 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.23-7.58 (12H, m).
IR (KBr) 3309, 1643, 1520, 1485, 1319, 1246, 816 cm-1
Elemental analysis C30H31N2OThreeCl
Calcd. C, 71.63; H, 6.21; N, 5.57; Cl, 7.05:
Found. C, 71.32; H, 6.21; N, 5.60; Cl, 6.81.
[0272]
Example 182 (Preparation of compound 182)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.06 ml) was added to a solution of 7- (4-chlorophenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (120 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature, followed by One drop of DMF was added and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in dichloromethane (10 ml), triethylamine (0.12 ml) and 1- (4-aminobenzyl) phosphorinane-1-oxide (98 mg) were added at 0 ° C., and at room temperature. Stir for 3 hours. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration, purification by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 4) and recrystallization (ethanol) gave N- (4- (pentamethylene) phosphorylmethylphenyl) -7- (4-chlorophenyl) as colorless crystals. ) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 182) (69 mg) was obtained.
m.p. 270-272 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.31-2.10 (10H, m), 3.04-3.18 (4H, m), 4.37 (2H, t, J = 4.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.19-7.29 (3H, m), 7.38-7.52 (6H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.07 (1H, br s).
IR (KBr) 3230, 2935, 1655, 1599, 1516, 1483, 1317, 1254, 1230, 1157, 824 cm-1
Elemental analysis C29H29NOThreeClP ・ 0.5H2O
Calcd. C, 67.64; H, 5.87; N, 2.72; Cl, 6.88; P, 6.01:
Found. C, 67.55; H, 5.81; N, 2.79; Cl, 6.67; P, 6.11.
[0273]
Example 183 (Production of Compound 183)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.05 ml) was added to a solution of 7- (4-trifluoromethylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (130 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature. Subsequently, 1 drop of DMF was added and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), and triethylamine (0.1 ml), 4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] aniline was dissolved at 0 ° C. (95 mg) was added and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration, the residue was purified by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 4) and recrystallization (ethyl acetate-hexane) to give N- [4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-] as colorless crystals. Yl) aminomethyl] phenyl] -7- (4-trifluoromethylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 183) (91 mg) was obtained.
m.p. 205-209 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.69-1.82 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.74 (1H, m), 3.10 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.31-3.44 (2H, m), 3.58 ( 2H, s), 3.99-4.11 (2H, m), 4.39 (2H, t, J = 4.7 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.34 (3H, m), 7.46-7.58 (5H, m), 7.62-7.71 (4H, m).
IR (KBr) 3315, 2958, 2846, 1643, 1522, 1327, 1165, 1115, 1072, 835, 822 cm-1
Elemental analysis C31H31N2OThreeFThree
Calcd. C, 69.39; H, 5.82; N, 5.22; F, 10.62:
Found. C, 69.21; H, 5.79; N, 5.24; F, 10.60.
[0274]
Example 184 (Preparation of compound 184)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.05 ml) was added to a solution of 7- (4-trifluoromethylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (130 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature. Subsequently, 1 drop of DMF was added and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), triethylamine (0.1 ml) and 1- (4-aminobenzyl) phosphorinane-1-oxide (94.5 mg) were added at 0 ° C, Stir at room temperature for 3 hours. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration, the residue was purified by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 4) and recrystallization (ethyl acetate-hexane) to give N- (4-pentamethylenephosphorylmethylphenyl) -7- (4-trimethyl) as colorless crystals. Fluoromethylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 184) (111 mg) was obtained.
m.p.269 ° C (dec.)
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.19-2.08 (10H, m), 3.03-3.16 (4H, m), 4.38 (2H, t, J = 4.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.15-7.30 (3H, m), 7.48 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.52-7.73 (7H, m), 8.39-8.46 (1H, m).
IR (KBr) 3221, 2937, 1657, 1533, 1516, 1327, 1257, 1167, 1128, 1072, 849, 825 cm-1
Elemental analysis C30H29NOThreeFThreeP ・ 0.2H2O
Calcd. C, 66.34; H, 5.46; N, 2.58:
Found. C, 66.21; H, 5.62; N, 2.61.
[0275]
Example 185 (Preparation of compound 185)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.08 ml) was added to a solution of 7- (4-ethoxyphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (154.8 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature. Subsequently, 1 drop of DMF was added and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), and triethylamine (0.2 ml), 4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] aniline at 0 ° C. (121 mg) was added and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration, purification by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 4) and recrystallization (ethanol) gave 7- (4-ethoxyphenyl) -N- [4- [N-methyl-N- as colorless crystals. (Tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] phenyl] -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 185) (202 mg) was obtained.
m.p. 174-176 ° C
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.62-1.82 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.72 (1H, m), 3.08 (2H, t, J = 4.8 Hz) , 3.31-3.44 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.97-4.10 (2H, m), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.36 (2H, t, J = 4.8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.24-7.58 (10H, m).
IR (KBr) 3327, 2947, 1645, 1608, 1514, 1495, 1240, 1180, 1051, 822 cm-1
Elemental analysis C32H36N2OFour
Calcd. C, 74.97; H, 7.08; N, 5.46:
Found. C, 74.88; H, 7.27; N, 5.50.
[0276]
Example 186 (Production of Compound 186)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.06 ml) was added to a solution of 7- (4-trifluoromethoxyphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (150 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature. Subsequently, 1 drop of DMF was added and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), and triethylamine (0.12 ml), 4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] aniline was dissolved at 0 ° C. (104 mg) was added and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration, the residue was purified by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 4) and recrystallization (ethyl acetate-hexane) to give N- [4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-] as colorless crystals. 4-yl) aminomethyl] phenyl] -7- (4-trifluoromethoxyphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxamide (Compound 186) (143 mg) was obtained.
m.p. 187-188 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.62-1.82 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.74 (1H, m), 3.10 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.29-3.45 (2H, m), 3.57 ( 2H, s), 3.99-4.10 (2H, m), 4.38 (2H, t, J = 4.7 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22-7.35 (3H, m), 7.40-7.60 (9H, m).
IR (KBr) 3319, 2960, 2845, 1643, 1520, 1493, 1319, 1261, 1205, 1163, 835, 810 cm-1
Elemental analysis C31H31N2OFourFThree
Calcd. C, 67.38; H, 5.65; N, 5.07; F, 10.31:
Found. C, 67.39; H, 5.38; N, 5.07; F, 10.18.
[0277]
Example 187 (Production of Compound 187)
Under a nitrogen atmosphere, to a solution of (E) -3- (4-methylphenyl) cinnamic acid (125 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) was added oxalyl chloride (0.07 ml) at room temperature, followed by one drop of DMF, Stir for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), and a solution of triethylamine (0.14 ml) and (4-aminobenzyl) diethylphosphine oxide (120 mg) in tetrahydrofuran (5 ml) was added at 0 ° C. Stir at room temperature for 1.5 hours. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration, recrystallization (ethanol-ethyl acetate) gave (E) -N- (4-diethylphosphorylmethylphenyl) -3- (4-methylphenyl) cinnamide (preparation of compound 187) as pale yellow crystals. (125 mg) was obtained.
m.p. 197-198 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.13 (6H, dt, J = 16.6, 8.0 Hz), 1.55-1.71 (4H, m), 2.41 (3H, m), 3.08 (2H, d, J = 13.2 Hz), 6.81 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.15-7.30 (4H, m), 7.41-7.62 (7H, m), 7.74-7.84 (2H, m), 8.93-9.02 (1H, m).
IR (KBr) 3242, 1678, 1630, 1603, 1541, 1514, 1409, 1344, 1250, 1165, 1130, 985, 847, 791 cm-1
Elemental analysis C27H30NO2P ・ 0.3H2O
Calcd. C, 74,22; H, 7.06; N, 3.21; P, 7.09:
Found. C, 73.96; H, 6.77; N, 3.34; P, 7.01.
[0278]
Example 188 (Preparation of compound 188)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.27 ml) was added to a solution of (E) -3- (4-methylphenyl) cinnamic acid (0.50 g) in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature, followed by one drop of DMF. And stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), triethylamine (0.60 ml) and 2- (4-aminophenyl) pyridine (0.39 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by recrystallization (tetrahydrofuran-hexane 1: 1) to give (E) -N- [4- (2-pyridyl) phenyl] -3- (4-methylphenyl) as pale yellow crystals. Cinnamic amide (Compound 188) (561 mg) was obtained.
m.p. 220-222 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 2.42 (3H, s), 6.63 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.18-7.31 (3H, m), 7.44-7.63 (6H, m), 7.70-7.83 (5H, m), 7.85 ( 1H, d, J = 15.4 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.66-8.72 (1H, m).
IR (KBr) 3286, 1657, 1622, 1597, 1524, 1462, 1333, 1180, 970, 787 cm-1
Elemental analysis C27Htwenty twoN2O ・ 0.1H2O
Calcd. C, 82.67; H, 5.70; N, 7.14:
Found. C, 82.45; H, 5.70; N, 7.13.
[0279]
Example 189 (Preparation of compound 189)
To a mixed solution of (E) -N- [4- (2-pyridyl) phenyl] -3- (4-methylphenyl) cinnamide (350 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) and dichloromethane (30 ml), 3-chloroperbenzoic acid was added. Acid (70%, 0.27 g) was added at 0 ° C. and stirred at room temperature for 2 days. A sodium thiosulfate aqueous solution was added to the reaction system and stirred for several minutes, followed by extraction with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration, the product was separated and purified by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 1). The crystals formed upon concentration were purified by recrystallization (ethanol-chloroform), and (E) -N- [4- (1-oxidepyridin-2-yl) phenyl] -3- (4- Methylphenyl) cinnamic amide (Compound 189) (188 mg) was obtained.
m.p. 240-241 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 2.43 (3H, s), 6.63 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.98-7.07 (1H, m), 7.24-7.35 (4H, m), 7.37-7.68 (10H, m), 7.78 ( 1H, d, J = 15.4 Hz), 8.33-8.36 (1H, m), 8.58-8.66 (1H, m).
IR (KBr) 3300, 1680, 1630, 1595, 1529, 1475, 1342, 1225, 970, 837, 766 cm-1
Elemental analysis C27Htwenty twoN2O2
Calcd. C, 79.78; H, 5.46; N, 6.89:
Found. C, 79.71; H, 5.39; N, 6.93.
[0280]
Example 190 (Preparation of compound 190)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.22 ml) was added to a solution of (E) -3- (4-methylphenyl) cinnamic acid (0.40 g) in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature, followed by one drop of DMF. And stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), and a solution of 2- (4-aminobenzyl) pyridine (0.34 g) in tetrahydrofuran (5 ml) and triethylamine (0.50 ml) were added at 0 ° C. The mixture was further stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration, recrystallization (ethyl acetate-hexane) gave (E) -N- [4- (2-pyridylmethyl) phenyl] -3- (4-methylphenyl) cinnamic amide (Compound 190) as yellow crystals. (490 mg) was obtained.
m.p. 169-171 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 2.41 (3H, s), 4.14 (2H, s), 6.60 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.10-7.15 (2H, m), 7.22-7.28 (4H, m), 7.42-7.63 ( 9H, m), 7.71 (1H, br s), 7.80 (1H, d, J = 15.4 Hz), 8.53-8.58 (1H, m).
IR (KBr) 3238, 1673, 1630, 1601, 1539, 1512, 1348, 1248, 1174, 976, 791,
760 cm-1
Elemental analysis C28Htwenty fourN2O ・ 0.1H2O
Calcd. C, 82.77; H, 6.00; N, 6.89:
Found. C, 82.73; H, 5.89; N, 6.97.
[0281]
Example 191 (Production of Compound 191)
(E) -N- [4- (2-Pyridylmethyl) phenyl] -3- (4-methylphenyl) cinnamide (302 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) at 0 ° C. with 3-chloroperbenzoic acid ( 70%, 0.27 g) was added and stirred at room temperature for 18 hours. A sodium thiosulfate aqueous solution was added to the reaction system, and the mixture was stirred for several minutes and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration, the product was purified by recrystallization (ethanol), and (E) -N- [4- (1-oxidepyridin-2-ylmethyl) phenyl] -3- (4-methylphenyl) cinnamide as pale yellow crystals (Compound 191) (180 mg) was obtained.
m.p. 183-185 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 2.41 (3H, s), 4.24 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.96-7.01 (1H, m), 7.12-7.17 (2H, m), 7.22-7.30 ( 4H, m), 7.40-7.51 (4H, m), 7.54-7.63 (3H, m), 7.66-7.74 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 15.4 Hz), 8.29-8.31 (1H, m).
IR (KBr) 3255, 1684, 1605, 1541, 1514, 1412, 1346, 1244, 839, 785 cm-1
Elemental analysis C28Htwenty fourN2O2
Calcd. C, 79.98; H, 5.75; N, 6.66:
Found. C, 80.18; H, 5.63; N, 6.69.
[0282]
Example 192 (Preparation of compound 192)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.27 ml) was added to a solution of (E) -3- (4-methylphenyl) cinnamic acid (0.50 g) in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature, followed by one drop of DMF. And stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), triethylamine (0.60 ml) and 3- (4-aminophenyl) pyridine (0.39 g) were added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Stir. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration, separation and purification by column chromatography (ethyl acetate) gave yellow crystals. Further, by recrystallization (tetrahydrofuran-ethanol), (E) -N- [4- (3-pyridyl) phenyl] -3- (4-methylphenyl) cinnamide (compound 192) (447 mg) was obtained as pale yellow crystals. Got.
m.p. 213-214 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 2.15 (3H, s), 6.65 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.26-7.64 (11H, m), 7.75-7.90 (5H, m), 8.59 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 8.85 (1H, d, J = 1.8 Hz).
IR (KBr) 3344, 1660, 1626, 1525, 1481, 1335, 1171, 978, 795 cm-1
Elemental analysis C27Htwenty twoN2O
Calcd. C, 83.05; H, 5.68; N, 7.17:
Found. C, 83.01; H, 5.82; N, 7.23.
[0283]
Example 193 (Production of Compound 193)
To a solution of (E) -N- [4- (3-pyridyl) phenyl] -3- (4-methylphenyl) cinnamide (250 mg) in tetrahydrofuran (20 ml) at 0 ° C., 3-chloroperbenzoic acid (70 %, 0.24 g) and stirred at room temperature for 18 hours. A sodium thiosulfate aqueous solution was added to the reaction system and stirred for several minutes, followed by extraction with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration, recrystallization (ethanol-tetrahydrofuran-acetone) gave (E) -N- [4- (1-oxidepyridin-3-yl) phenyl] -3- (4-methylphenyl) silica as pale yellow crystals. The skin amide (Compound 193) (208 mg) was obtained.
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 2.38 (3H, s), 6.95 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.45-7.57 (2H, m), 7.59-7.94 (12H, m) , 8.19 (1H, d, J = 6.5 Hz), 8.58 (1H, s).
IR (KBr) 3423, 1672, 1597, 1531, 1477, 1340, 1201, 901, 835, 793 cm-1
[0284]
Example 194 (Preparation of compound 194)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.19 ml) was added to a solution of (E) -3- (4-methylphenyl) cinnamic acid (340 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature, followed by 1 drop of DMF. Stir for hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), triethylamine (0.4 ml) and 4-aminobenzyldipropylphosphine oxide (0.38 g) were added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. did. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with ethyl acetate. After concentration of the organic layer, the residue was purified by recrystallization (ethanol), and (E) -N- (4-dipropylphosphorylmethylphenyl) -3- (4-methylphenyl) cinnamide (compound) as colorless crystals. 194) (489 mg).
m.p. 225-227 ℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 0.87-1.00 (6H, m), 1.37-1.63 (8H, m), 2.37 (3H, s), 3.07 (2H, d, J = 15.0 Hz), 6.93 (1H, d, J = 16.0 Hz) , 7.16-7.25 (2H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.50-7.71 (9H, m), 7.89 (1H, br s).
IR (KBr) 3232, 1676, 1624, 1605, 1545, 1512, 1338, 1151 cm-1
Elemental analysis C29H34NO2P
Calcd. C, 75.79; H, 7.46; N, 3.05; P, 6.74:
Found. C, 75.60; H, 7.68; N, 2.99; P, 6.83.
[0285]
Example 195 (Preparation of compound 195)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.11 ml) was added to a solution of (E) -3- (4-methylphenyl) cinnamic acid (200 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature, followed by 1 drop of DMF. Stir for hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), and triethylamine (0.25 ml) and 1- (4-aminobenzyl) phosphorane-1-oxide (193 mg) were added at 0 ° C. For 18 hours. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and concentrated. The residue was purified by recrystallization (ethanol) and (E) -N- (4- (tetramethylene) formylmethylphenyl) -3- (4-methylphenyl) cinnamide (compound 195) as colorless crystals. (221 mg) was obtained.
m.p. 273-275 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.48-2.04 (8H, m), 2.41 (3H, s), 3.19 (2H, d, J = 13.6 Hz), 6.78 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.14-7.31 (4H, m) , 7.43-7.59 (7H, m), 7.73-7.76 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 15.8 Hz), 8.75-8.84 (1H, m).
IR (KBr) 3232, 1676, 1628, 1603, 1543, 1512, 1410, 1341, 1171, 985, 868, 793 cm-1
Elemental analysis C27H28NO2P ・ 0.3H2O
Calcd. C, 74.56; H, 6.62; N, 3.22; P, 7.12:
Found. C, 74.36; H, 6.64; N, 3.20; P, 7.06.
[0286]
Example 196 (Production of Compound 196)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.12 ml) was added to a solution of (E) -3- (4-methylphenyl) cinnamic acid (220 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature, followed by 1 drop of DMF. Stir for hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), triethylamine (0.26 ml) and 1- (4-aminobenzyl) phosphorinane-1-oxide (226 mg) were added at 0 ° C., and at room temperature. Stir for 20 hours. The reaction system was added to vigorously stirred water to stop the reaction and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration, the product was purified by recrystallization (ethanol) and (E) -N- (4- (pentamethylene) phosphorylmethylphenyl) -3- (4-methylphenyl) cinnamide (Compound 196) as colorless crystals ( 271 mg).
m.p. 273-276 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.43-2.08 (10H, m), 2.41 (3H, s), 3.13 (2H, d, J = 12.8 Hz), 6.81 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.14-7.30 (4H, m) , 7.41-7.61 (7H, m), 7.76 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 15.8 Hz), 8.72-8.87 (1H, m).
IR (KBr) 3242, 1676, 1628, 1603, 1539, 1514, 1344, 1174, 1155, 1126, 991, 789 cm-1
Elemental analysis C28H30NO2P ・ 1.5H2O
Calcd. C, 71.47; H, 7.06; N, 2.98; P, 6.58:
Found. C, 71.53; H, 6.99; N, 2.87; P, 6.76.
[0287]
Example 197 (Production of Compound 197)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.20 ml) was added to a solution of 6- (4-methylphenyl) -2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid (300 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature. Dropped and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), triethylamine (0.31 ml) and 1- (4-aminobenzyl) piperidine (0.24 g) were added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Stir. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with ethyl acetate. After the organic layer was concentrated, the residue was separated and purified by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 5), and N- [4- (1-piperidinylmethyl) phenyl] -6- (4- Methylphenyl) -2H-1-benzopyran-3-carboxamide (Compound 197) (324 mg) was obtained.
m.p. 196-197 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.41-1.71 (6H, m), 2.34-2.43 (7H, m), 3.46 (2H, s), 5.12 (2H, d, J = 1.4 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.14 (1H, br s), 7.23-7.29 (3H, m), 7.31-7.38 (2H, m), 7.40-7.46 (6H, m).
IR (KBr) 3361, 1643, 1601, 1529, 1485, 1317, 1254, 810 cm-1
Elemental analysis C29H30N2O2・ 0.1H2O
Calcd. C, 79.10; H, 6.91; N, 6.36:
Found. C, 78.85; H, 6.90; N, 6.26.
[0288]
Example 198 (Production of Compound 198)
N- [4- (1-piperidinylmethyl) phenyl] -6- (4-methylphenyl) -2H-1-benzopyran-3-carboxamide (200 mg) in DMF (3 ml) at room temperature with methyl iodide ( 0.1 ml) was added and stirred for 20 hours. Ethyl acetate was added to the reaction system, and the precipitated crystals were collected by filtration. 1- [4- [N- [6- (4-methylphenyl) -2H-1-benzopyran-3-carbonyl] amino] benzyl] -1-iodinated as yellow crystals by recrystallization (chloroform-ethanol). Methylpiperidinium (Compound 198) (188 mg) was obtained.
m.p.210 ° C (dec.)
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.62-2.01 (6H, m), 2.36 (3H, s), 3.06 (3H, br s), 3.34-3.49 (2H, m), 3.60-3.76 (2H, m), 4.97 (2H, br s) ), 5.04 (2H, br s), 6.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.37-7.42 (3H, m), 7.47-7.52 (3H, m ), 7.83-7.91 (3H, m), 9.00 (1H, br s).
IR (KBr) 3246, 1668, 1527, 1483, 1319, 1248, 808 cm-1
Elemental analysis C30H33N2O2I ・ 0.2H2O
Calcd. C, 61.69; H, 5.76; N, 4.80:
Found. C, 61.53; H, 5.72; N, 4.85.
[0289]
Example 199 (Preparation of compound 199)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.26 ml) was added to a solution of 6- (4-methylphenyl) -2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid (0.52 g) in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature, followed by DMF. 1 drop was added and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (6 ml), a solution of 2- (4-aminobenzyl) pyridine (0.40 g) in tetrahydrofuran (5 ml) and triethylamine (0.60 ml) were added, and room temperature was added. For 3 hours. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 2: 1). The crystals formed upon concentration were purified by recrystallization (ethanol-ethyl acetate), and N- [4- (2-pyridylmethyl) phenyl] -6- (4-methylphenyl) -2H-1- Benzopyran-3-carboxamide (Compound 199) (353.2 mg) was obtained. Recrystallization was performed in the same manner to obtain a second crystal (208 mg).
m.p. 184-187 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 2.39 (3H, m), 4.14 (2H, s), 5.10 (2H, d, J = 1.4 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.09-7.15 (3H, m), 7.19 -7.32 (5H, m), 7.37-7.66 (7H, m), 8.53-8.57 (1H, m).
IR (KBr) 3296, 1639, 1599, 1531, 1514, 1473, 1325, 1259 cm-1
Elemental analysis C29Htwenty fourN2O2
Calcd. C, 80.53; H, 5.59; N, 6.48:
Found. C, 80.24; H, 5.75; N, 6.43.
[0290]
Example 200 (Production of Compound 200)
To a solution of N- [4- (2-pyridylmethyl) phenyl] -6- (4-methylphenyl) -2H-1-benzopyran-3-carboxamide (250 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) at 0 ° C. was added 3-chloroperoxide. Benzoic acid (70%, 0.21 g) was added and stirred at room temperature for 14 hours. A sodium thiosulfate aqueous solution was added to the reaction system, and the mixture was stirred for several minutes and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration, the residue was separated and purified by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 3). The crystals formed upon concentration were purified by recrystallization (chloroform-ethanol), and N- [4- (1-oxidepyridin-2-ylmethyl) phenyl] -6- (4-methylphenyl)-was obtained as pale yellow crystals. 2H-1-benzopyran-3-carboxamide (Compound 200) (191 mg) was obtained.
m.p. 261-263 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 2.40 (3H, s), 4.25 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.92-7.01 (2H, m), 7.13-7.67 (14H, m), 8.29 (1H, t, J = 4.2 Hz).
IR (KBr) 3302, 1660, 1605, 1537, 1520, 1250 cm-1
Elemental analysis C29Htwenty fourN2OThree
Calcd. C, 77.66; H, 5.39; N, 6.25:
Found. C, 77.90; H, 5.37; N, 6.21.
[0291]
Example 201 (Production of Compound 201)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.19 ml) was added to a solution of 6- (4-methylphenyl) -2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid (380 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature. Dropped and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), triethylamine (0.4 ml) and 4-aminobenzyldipropylphosphine oxide (0.38 g) were added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. did. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with ethyl acetate. After the organic layer was concentrated, the residue was purified by recrystallization (ethanol), and N- (4-dipropylphosphorylmethylphenyl) -6- (4-methylphenyl) -2H-1-benzopyran-3 was obtained as pale yellow crystals. -Carboxamide (Compound 201) (460 mg) was obtained.
m.p. 192-194 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 0.83-0.97 (6H, m), 1.39-1.68 (8H, m), 2.39 (3H, s), 3.05 (2H, d, J = 13.2 Hz), 5.12 (2H, d, J = 0.8 Hz) , 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.11-7.28 (4H, m), 7.31-7.50 (5H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.4 Hz), 9.13-9.24 (1H, m ).
IR (KBr) 3265, 1664, 1628, 1603, 1539, 1514, 1487, 1325, 1252, 1167, 851 cm-1
Elemental analysis C30H34NOThreeP
Calcd. C, 73.90; H, 7.03; N, 2.87; P, 6.35:
Found. C, 73.95; H, 6.87; N, 2.84; P, 6.41.
[0292]
Example 202 (Preparation of compound 202)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.19 ml) was added to a solution of 6- (4-methylphenyl) -2-methyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid (400 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature, Subsequently, 1 drop of DMF was added and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), triethylamine (0.4 ml) and (4-aminophenyl)-(2-pyridyl) methanol (310 mg) were added at 0 ° C., and at room temperature. Stir for 20 hours. The reaction system was added to vigorously stirred water to stop the reaction and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration, the resulting crystals were purified by recrystallization (tetrahydrofuran-hexane), and N- [4- [hydroxy (2-pyridyl) methyl] phenyl] -6- (4-methylphenyl) -2- Methyl-2H-1-benzopyran-3-carboxamide (Compound 202) (470 mg) was obtained.
m.p. 202-205 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.39 (3H, s), 5.29-5.38 (1H, m), 5.48 (1H, q, J = 6.6 Hz), 5.74 (1H, br s), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.08-7.26 (5H, m), 7.33-7.67 (10H, m), 8.57 (1H, d, J = 4.6 Hz).
IR (KBr) 3255, 1647, 1597, 1518, 1485, 1412, 1317, 1255, 812, 756 cm-1
Elemental analysis C30H26N2OThree・ 0.2H2O
Calcd. C, 77.30; H, 5.70; N, 6.01:
Found. C, 77.31; H, 5.60; N, 6.21.
[0293]
Example 203 (Production of Compound 203)
To a solution of N- [4- [hydroxy (2-pyridyl) methyl] phenyl] -6- (4-methylphenyl) -2-methyl-2H-1-benzopyran-3-carboxamide (300 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) is 0. At C, 3-chloroperbenzoic acid (70%, 0.24g) was added and stirred at room temperature for 24 hours. Sodium thiosulfate was added to the reaction system and stirred for several minutes. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration, the residue was separated and purified by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 2) to obtain crystals. Further purification by recrystallization (ethanol-ethyl acetate) gave N- [4- [hydroxy (1-oxidepyridin-2-yl) methyl] phenyl] -6- (4-methylphenyl) -2 as pale yellow crystals. -Methyl-2H-1-benzopyran-3-carboxamide (Compound 203) (129 mg) was obtained.
m.p. 230-232 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.40 (3H, s), 5.50 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.07 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.40 (1H, d , J = 4.5 Hz), 6.93-6.97 (2H, m), 7.12 (1H, s), 7.22-7.29 (4H, m), 7.35 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.42-7.50 (5H, m), 7.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.73 (1H, br s), 8.24-8.28 (1H, m).
IR (KBr) 3311, 1664, 1603, 1535, 1485, 1321, 1252, 812 cm-1
Elemental analysis C30H26N2OFour・ 0.3H2O
Calcd. C, 74.46; H, 5.54; N, 5.79:
Found. C, 74.41; H, 5.46; N, 5.78.
[0294]
Example 204 (Production of Compound 204)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.11 ml) was added to a solution of 6- (4-methylphenyl) -2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid (230 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature. Dropped and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), triethylamine (0.25 ml) and 1- (4-aminobenzyl) phosphorane-1-oxide (200 mg) were added at 0 ° C., and at room temperature. Stir for 20 hours. The reaction was stopped by adding the reaction system to vigorously stirred water. The precipitated crystals were collected by filtration, and N- (4-tetramethylenephosphorylmethylphenyl) -6- (4-methylphenyl) -2H-1-benzopyran-3-carboxamide (Compound 204) (181 mg) was obtained as colorless crystals. Obtained.
m.p.> 300 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.49-2.04 (8H, m), 2.40 (3H, s), 3.22 (2H, d, J = 14.4 Hz), 5.12 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 -7.29 (4H, m), 7.34-7.50 (5H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.04-8.07 (1H, m).
IR (KBr) 3236, 1657, 1601, 1535, 1518, 1487, 1323, 1255, 1180, 810 cm-1
Elemental analysis C28H28NOThreeP ・ 0.3H2O
Calcd. C, 72.65; H, 6.23; N, 3.03; P, 6.69:
Found. C, 72.30; H, 5.90; N, 3.00; P, 6.98.
[0295]
Example 205 (Production of Compound 205)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.12 ml) was added to a solution of 6- (4-methylphenyl) -2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid (240 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature. Dropped and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), triethylamine (0.25 ml) and 1- (4-aminobenzyl) phosphorinane-1-oxide (221 mg) were added at 0 ° C., and at room temperature. Stir for 3 hours. The reaction system was added to vigorously stirred water to stop the reaction and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, recrystallization (ethanol) was performed, and N- (4- (pentamethylene) phosphorylmethylphenyl) -6- (4-methylphenyl) -2H-1-benzopyran-3-carboxamide (compound) was obtained as yellow crystals. 205) (257 mg) was obtained.
m.p.268 ° C (dec.)
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.39-2.15 (10H, m), 2.40 (3H, s), 3.14 (2H, d, J = 12.8 Hz), 5.12 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18 -7.49 (9H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.54 (1H, br s).
IR (KBr) 3296, 1660, 1533, 1514, 1323, 1255, 1163, 845, 812 cm-1
Elemental analysis C29H30NOThreeP
Calcd. C, 73.87; H, 6.41; N, 2.97; P, 6.57:
Found. C, 74.20; H, 6.39; N, 2.78; P, 6.45.
[0296]
Example 206 (Production of Compound 206)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.06 ml) was added to a solution of 6- (4-methylphenyl) -2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid (120 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature. Dropped and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), and triethylamine (0.2 ml) and 4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] aniline were dissolved at 0 ° C. (109 mg) was added and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 4) and recrystallization (ethyl acetate-hexane) to give N- [4- [N-methyl-N- as pale yellow crystals. (Tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] phenyl] -6- (4-methylphenyl) -2H-1-benzopyran-3-carboxamide (Compound 206) (117 mg) was obtained.
m.p. 143-145 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.62-1.84 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.56-2.74 (1H, m), 3.28-3.45 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.98-4.11 (2H, m), 5.12 (2H, d, J = 1.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (1H, br s), 7.21-7.37 (5H, m), 7.39-7.59 (6H, m).
IR (KBr) 3280, 2937, 2848, 1649, 1597, 1539, 1489, 1336, 1257, 1138, 1007, 810 cm-1
Elemental analysis C30H32N2OThree
Calcd. C, 76.90; H, 6.88; N, 5.98:
Found. C, 76.56; H, 6.87; N, 6.00.
[0297]
Example 207 (Production of Compound 207)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.06 ml) was added to a solution of 6- (4-methylphenyl) -2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid (120 m) in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature. Dropped and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), and triethylamine (0.13 ml) and 4- [N-methyl-N- (tetrahydrothiopyran-4-yl) aminomethyl] were obtained at 0 ° C. Aniline (117 mg) was added and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 4) and recrystallization (ethyl acetate-hexane) to give N- [4- [N-methyl-N- ( Tetrahydrothiopyran-4-yl) aminomethyl] phenyl] -6- (4-methylphenyl) -2H-1-benzopyran-3-carboxamide (Compound 207) (125 mg) was obtained.
m.p. 169-171 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.63-1.80 (2H, m), 2.09-2.24 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.42-2.56 (1H, m), 2.64-2.74 (4H, m ), 3.57 (2H, s), 5.12 (2H, d, J = 1.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (1H, br s), 7.23-7.36 (5H, m), 7.39-7.57 (6H, m).
IR (KBr) 3286, 2922, 1649, 1597, 1539, 1336, 1319, 1261, 808 cm-1
C30H32N2O2S
Calcd. C, 74.35; H, 6.65; N, 5.78; S, 6.62:
Found. C, 74.25; H, 6.47; N, 5.91; S, 6.52.
[0298]
Example 208 (Preparation of compound 208)
To a solution of (E) -3- [5- (4-methylphenyl) thiophen-2-yl] acrylic acid (400 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) was added oxalyl chloride (0.22 ml) at room temperature, and then DMF was added to 1 Dropped and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), and triethylamine (0.46 ml) and 4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] aniline were dissolved at 0 ° C. (0.40 g) was added and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction system was added to vigorously stirred water to stop the reaction and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by recrystallization (ethanol), and (E) -N- [4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] phenyl] -3- [5- (4-Methylphenyl) thiophen-2-yl] acrylamide (Compound 208) (293 mg) was obtained.
m.p. 199-201 ℃
1H-NMR (200MHz, CDThreeOD) δ 1.57-1.95 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.74-2.96 (1H, m), 3.32-3.47 (2H, m), 3.76 (2H, s) , 3.96-4.09 (2H, m), 6.55 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.29-7.36 (4H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 15.2 Hz).
IR (KBr) 3359, 1668, 1608, 1554, 1512, 1363, 802 cm-1
Elemental analysis C27H30N2O2S ・ 1.2H2O
Calcd. C, 69.26; H, 6.97; N, 5.98:
Found. C, 69.28; H, 6.90; N, 6.06.
[0299]
Example 209 (Production of Compound 209)
To a solution of (E) -3- [5- (4-methylphenyl) thiophen-2-yl] acrylic acid (150 mg) in tetrahydrofuran (10 ml), oxalyl chloride (0.1 ml) was added at room temperature, and then DMF was added to 1 Dropped and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (30 ml), triethylamine (0.2 ml) and 1- (4-aminobenzyl) phosphorinane-1-oxide (150 mg) were added at 0 ° C., and at room temperature. Stir for 16 hours. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the product was purified by recrystallization (ethanol), and (E) -N- (4-pentamethylenephosphorylmethylphenyl) -3- [5- (4-methylphenyl) thiophen-2-yl was obtained as yellow crystals. Acrylamide (Compound 209) (172 mg) was obtained.
m.p. 294-297 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.35-2.13 (10H, m), 2.29 (3H, s), 3.06 (2H, d, J = 13.0 Hz), 6.36-6.48 (1H, m), 7.06-7.17 (6H, m), 7.38- 7.49 (4H, m), 7.73 (1H, d, J = 15.0 Hz).
IR (KBr) 3048, 1672, 1606, 1541, 1512, 1348, 1151, 804 cm-1
Elemental analysis C26H28NO2SP
Calcd. C, 69.47; H, 6.28; N, 3.12; P, 6.89:
Found. C, 69.48; H, 6.23; N, 3.20; P, 7.17.
[0300]
Example 210 (Preparation of compound 210)
(E) -3- [5- (4-Methylphenyl) furan-2-yl] acrylic acid (200 mg), 4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] aniline (212 mg) ) And triethylamine (0.15 ml) in DMF (10 ml) were added diethyl cyanophosphate (0.16 ml) at 0 ° C. and stirred at room temperature for 3 hours. Ethyl acetate was added to the reaction system, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration, the residue was separated and purified by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 50 → 1: 25 → 1: 10) to give (E) -N- [4- [N-methyl-N as a brown amorphous substance. -(Tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] phenyl] -3- [5- (4-methylphenyl) furan-2-yl] acrylamide (Compound 210) (87 mg) was obtained.
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.53-1.85 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.54-2.72 (1H, m), 3.31-3.44 (2H, m), 3.56 (2H, s), 3.98-4.11 (2H, m), 6.52 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.67-6.69 (2H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (1H, s), 7.48-7.64 (5H, m).
[0301]
Example 211 (Production of Compound 211)
(E) -3- [5- (4-Methylphenyl) furan-2-yl] acrylic acid (150 mg), 1- (4-aminobenzyl) phosphorinane-1-oxide (161 mg) and triethylamine (0.11 ml) To a DMF (10 ml) solution was added diethyl cyanophosphate (0.12 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Ethyl acetate was added to the reaction system, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration, the residue was separated and purified by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 10 → 1: 5 → 1: 4) to give (E) -N- (4- (pentamethylene) phosphorylmethylphenyl as brown crystals. ) -3- [5- (4-Methylphenyl) furan-2-yl] acrylamide (Compound 211) (53 mg) was obtained.
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.43-2.09 (10H, m), 2.39 (3H, s), 3.15 (2H, d, J = 13.2 Hz), 6.58-6.70 (3H, m), 7.16-7.29 (4H, m), 7.48- 7.65 (5H, m), 8.24-8.35 (1H, m).
IR (KBr) 3292, 1672, 1614, 1541, 1512, 1489, 1412, 1335, 1244, 1120, 787 cm-1
[0302]
Example 212 (Preparation of compound 212)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.16 ml) was added to a solution of (E) -3- [4- (4-methylphenyl) thiophen-2-yl] acrylic acid (300 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature, Subsequently, 1 drop of DMF was added and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), and triethylamine (0.4 ml) and 4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] aniline were dissolved at 0 ° C. (298 mg) was added and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction system was added to vigorously stirred water to stop the reaction and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 4) and further recrystallized (ethanol) to obtain pale yellow crystals. Further, recrystallization (tetrahydrofuran-hexane) was performed to obtain (E) -N- [4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] phenyl] -3- [4- (4-Methylphenyl) thiophen-2-yl] acrylamide (Compound 212) (261 mg) was obtained.
m.p. 188-190 ° C
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.45-1.83 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.55-2.73 (1H, m), 3.31-3.44 (2H, m), 3.56 (2H, s), 3.99-4.10 (2H, m), 6.38 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.20-7.32 (5H, m), 7.41-7.58 (6H, m), 7.89 (1H, d, J = 15.2 Hz) .
IR (KBr) 3329, 2954, 1668, 1608, 1554, 1512, 1412, 1360, 1342, 1254, 1174, 1159, 984, 816 cm-1
Elemental analysis C27H30N2O2S1.0H2O
Calcd. C, 69.80; H, 6.94; N, 6.03:
Found. C, 69.94; H, 6.85; N, 5.98.
[0303]
Example 213 (Production of Compound 213)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.08 ml) was added to a solution of (E) -3- [4- (4-methylphenyl) thiophen-2-yl] acrylic acid (150 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature, Subsequently, 1 drop of DMF was added and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), triethylamine (0.2 ml) and 1- (4-aminobenzyl) phosphorinane-1-oxide (150 mg) were added at 0 ° C., and at room temperature. Stir for 4 hours. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the product was purified by recrystallization (ethanol), and (E) -N- (4- (pentamethylene) phosphorylmethylphenyl) -3- [4- (4-methylphenyl) thiophene- was obtained as pale yellow crystals. 2-yl] acrylamide (Compound 213) (138 mg) was obtained.
m.p.279 ° C (dec.)
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.49-2.23 (10H, m), 2.38 (3H, s), 3.15 (2H, d, J = 12.8 Hz), 6.61 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.13-7.28 (4H, m) , 7.38-7.57 (6H, m), 7.86 (1H, d, J = 15.2 Hz), 9.09-9.20 (1H, m).
IR (KBr) 3392, 2935, 1672, 1618, 1543, 1512, 1336, 1250, 1161, 818 cm-1
Elemental analysis C26H28NO2SP ・ 0.3H2O
Calcd. C, 68.64; H, 6.34; N, 3.08; P, 6.81:
Found. C, 68.44; H, 6.30; N, 3.06; P, 6.65.
[0304]
Example 214 (Preparation of compound 214)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.12 ml) was added to a solution of 2- (4-methylphenyl) -7,8-dihydro-6H-cyclohepta [b] thiophene-5-carboxylic acid (250 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature. Then, 1 drop of DMF was added and stirred for 2 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml) and triethylamine (0.25 ml), 4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] aniline was dissolved at 0 ° C. (215 mg) was added and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction system was added to vigorously stirred water to stop the reaction and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration, purification by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 4) and recrystallization (ethanol) gave N- [4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) amino as colorless crystals. Methyl] phenyl] -2- (4-methylphenyl) -7,8-dihydro-6H-cyclohepta [b] thiophene-5-carboxamide (Compound 214) (319 mg) was obtained.
m.p. 201-203 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.62-1.84 (4H, m), 2.06-2.18 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.53-2.71 (1H, m), 2.79-2.87 (2H, m ), 3.06-3.15 (2H, m), 3.31-3.44 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.97-4.08 (2H, m), 7.08 (1H, s), 7.14-7.22 (3H, m ), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.50-7.56 (3H, m).
IR (KBr) 3311, 2943, 1649, 1518, 1408, 1311, 810 cm-1
Elemental analysis C30H34N2O2S
Calcd. C, 74.04; H, 7.04; N, 5.76; S, 6.59:
Found. C, 73.92; H, 6.85; N, 5.70; S, 6.53.
[0305]
Example 215 (Production of Compound 215)
(E) -3- [5- (4-Methylphenyl) pyridin-3-yl] acrylic acid (150 mg), 4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] aniline (168 mg) ) And triethylamine (0.10 ml) in DMF (10 ml) was added diethyl cyanophosphate (0.12 ml) at 0 ° C. and stirred at room temperature for 3 hours. After concentration under reduced pressure, water was added and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 2) to give (E) -N- [4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl] as a yellow solid. ) Aminomethyl] phenyl] -3- [5- (4-methylphenyl) pyridin-3-yl] acrylamide (Compound 215) (24 mg) was obtained.
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.66-1.83 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.53-2.74 (1H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.99-4.10 (2H, m), 6.69 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.24-7.37 (4H, m), 7.41-7.63 (5H, m), 7.82 (1H, d, J = 15.5 Hz) , 7.95-8.01 (1H, m), 8.74 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.81 (1H, d, J = 2.2 Hz).
IR (KBr) 3242, 3190, 1678, 1606, 1545, 1514, 1348, 976, 816 cm-1
[0306]
Example 216 (Production of Compound 216)
To a solution of 6- (4-methylphenyl) -2-methylquinoline-3-carboxylic acid (120 mg) and 1-hydroxybenzotriazole (88 mg) in DMF (5 ml) at room temperature was added 1-ethyl-3- (3′- Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (125 mg) was added and stirred for 2 hours. 4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] aniline (105 mg) and triethylamine (0.2 ml) in DMF (5 ml) were added to the reaction system and stirred for 18 hours. After concentration under reduced pressure, water was added and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 2) and recrystallization (ethyl acetate-hexane) to give N- [4- [N-methyl-N- ( Tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] phenyl] -6- (4-methylphenyl) -2-methylquinoline-3-carboxamide (Compound 216) (82 mg) was obtained.
m.p. 157-160 ° C
1H-NMR (200MHz, CDClThree) 1.49-1.85 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.54-2.76 (1H, m), 2.89 (3H, s), 3.31-3.47 (2H, m), 3.60 (2H, s), 4.00-4.11 (2H, m), 7.25-7.41 (4H, m), 7.55-7.71 (4H, m), 7.83 (1H, br s), 7.88 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.21 (1H, s).
IR (KBr) 3311, 2958, 1657, 1520, 1313, 110, 847, 812 cm-1
Elemental analysis C31H33NThreeO2・ 0.3H2O
Calcd. C, 76.76; H, 6.98; N, 8.66:
Found. C, 76.68; H, 7.07; N, 8.80.
[0307]
Example 217 (Production of Compound 217)
7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxylic acid (1.00 g) was dissolved in THF (20 ml), oxalyl chloride (523 μl) and 1 drop of DMF were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (20 ml), and 1- (3-aminobenzyl) piperidine (837 mg) and triethylamine (673 μl) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, water (100 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 7-phenyl-N- [3- (piperidinomethyl) phenyl] -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (Compound 217) (1.29 g). ) Was obtained as pale yellow crystals. mp 152-153 ℃
Elemental analysis C29H30N2O ・ 0.1H2As O
Calcd: C, 82.08; H, 7.17; N, 6.60.
Found: C, 81.97; H, 7.27; N, 6.47.
IR (KBr) cm-1: 3373, 2933, 1645, 1543, 1487, 1439, 770, 696
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ: 1.35-1.70 (6H, m), 2.32-2.45 (4H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 2.92-3.03 (2H, m), 3.48 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.25-7.50 (10H, m), 7.52-7.67 (3H, m).
[0308]
Example 218 (Preparation of compound 218)
7-phenyl-N- [3- (piperidinomethyl) phenyl] -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide (200 mg) was dissolved in DMF (3 ml), methyl iodide (88 μl) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Stir. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized with methanol-ethyl acetate to give 1-methyl-1- [3- (7-phenyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide) benzyl iodide]. Piperidinium (Compound 218) (211 mg) was obtained as colorless crystals.
mp 208-209 ℃
Elemental analysis C30H33N2As OI
Calcd: C, 63.83; H, 5.89; N, 4.96.
Found: C, 63.58; H, 5.89; N, 4.95.
IR (KBr) cm-1: 3450, 1657, 1520, 1483, 1439, 1250, 1215, 766, 702
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.40-2.00 (6H, m), 2.55-2.70 (2H, m), 2.80-3.00 (5H, m), 3.20-3.40 (4H, m), 4.57 (2H, s), 7.20-7.82 ( 12H, m), 8.03 (1H, s), 10.14 (1H, s).
[0309]
Example 219 (Preparation of compound 219)
To a solution of 2- (4-methylphenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxylic acid (0.2 g) in dichloromethane (5 ml) under ice cooling, oxalyl chloride (0.19 ml), Dimethylformamide (catalytic amount) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran, and a solution of 4- (N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl) aniline (0.17 g) and triethylamine (0.3 ml) in tetrahydrofuran (10 ml). The solution was added dropwise under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the precipitated crude crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 2- (4-methylphenyl) -N- (4-((N-tetrahydropyran-4-yl-N -Methylamino) methyl) phenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxamide (Compound 219) (0.29 g) was obtained as colorless crystals.
mp 161-162 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.59-1.77 (4H, m), 2.13-2.21 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.55-2.75 (3H, m), 2.86-2.92 (2H, m ), 3.37 (2H, dt, J = 2.8, 10.9Hz), 3.57 (2H, s), 4.01-4.07 (2H, m), 7.21-7.33 (4H, m), 7.41-7.58 (7H, m), 7.63 (1H, s).
IR (KBr) ν: 2938, 1651cm-1.
Anal. For C32H36N2O2:
Calcd. C, 79.97; H, 7.55; N, 5.83.
Found C, 79.63; H, 7.43; N, 5.64.
[0310]
Example 220 (Preparation of compound 220)
2- (4-Methylphenyl) -N- (4-((N-tetrahydropyran-4-yl-N-methylamino) methyl) phenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8- A solution of carboxamide (0.11 g), methyl iodide (0.02 ml) in dimethylformamide (4 ml) was stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and the precipitated crude crystals were collected by filtration. Recrystallization from ethanol-ethyl acetate and N, N-dimethyl-N- (4-(((2- (4-methylphenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocyclohepten-8-yl iodide) ) Carbonyl) amino) benzyl) -N- (4-tetrahydropyranyl) ammonium (compound 220) (0.13 g) was obtained as pale yellow crystals.
mp 157-158 ° C.
1H-NMR (δppm, DMSO-d6): 1.80-2.20 (6H, m), 2.35 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 6.6Hz), 2.80-2.88 (2H, m), 2.88 (6H, s), 3.33-3.40 ( 2H, m), 3.50-3.65 (1H, m), 4.02-4.09 (2H, m), 4.47 (2H, s), 7.26-7.37 (4H, m), 7.50-7.60 (5H, m), 7.66 ( 1H, s), 7.88 (2H, d, J = 8.8Hz), 10.22 (1H, s).
IR (KBr) ν: 1659cm-1.
Anal. For C33H39IN2O2・ 0.5H2O:
Calcd. C, 62.76; H, 6.38; N, 4.44.
Found C, 62.69; H, 6.38; N, 4.21.
[0311]
Example 221 (Production of Compound 221)
7- (4-Piperidinophenyl) -N- (4-((N-tetrahydropyran-4-yl-N-methylamino) methyl) phenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (0.2 g), methyl iodide (0.025 ml) in dimethylformamide (5 ml) was stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and the precipitated crude crystals were collected by filtration. Recrystallization from ethanol-ethyl acetate gave dimethyl iodide (N- (7- (4-piperidinophenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carbonyl) -4-aminobenzyl) -4- Tetrahydropyranyl ammonium (Compound 221) (0.1 g) was obtained as yellow crystals.
mp 189-190 ° C.
1H-NMR (δppm, DMSO-d6): 1.50-1.70 (6H, m), 1.75-2.00 (2H, m), 2.05-2.25 (2H, m), 2.88 (6H, s), 2.99 (2H, br), 3.16-3.19 (4H, m ), 3.26-3.33 (2H, m), 3.50-1.70 (1H, m), 4.01-4.15 (2H, m), 4.29 (2H, br), 4.47 (2H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.35 (1H, s), 7.50-7.57 (5H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.86 (2H, d , J = 8.4Hz), 10.19 (1H, s).
IR (KBr) ν: 2936, 1659cm-1.
Anal. For C36H44INThreeOThree・ H2O:
Calcd. C, 60.76; H, 6.51; N, 5.90.
Found C, 60.57; H, 6.60; N, 5.85.
[0312]
Example 222 (Preparation of compound 222)
A suspension of 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.3 g) in dichloromethane (10 ml) was cooled to ice with oxalyl chloride (0.28 ml), dimethyl. Formamide (catalytic amount) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran and a solution of 4- (N-methyl-N- (tetrahydrothiopyran-4-yl) aminomethyl) aniline (0.26 g) and triethylamine (0.5 ml) in tetrahydrofuran (20 ml). The solution was added dropwise under ice cooling. The mixture was stirred at room temperature for 7 hours under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate) to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave N- (4-((N-tetrahydrothiopyran-4-yl-N-methyl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro -1-Benzoxepin-4-carboxamide (Compound 222) (0.47 g) was obtained as colorless crystals.
mp 180-181 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.60-1.85 (2H, m), 2.10-2.15 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.40-2.50 (1H, m), 2.66-2.72 (4H, m ), 3.08 (2H, t, J = 4.6Hz), 3.57 (2H, s), 4.36 (2H, t, J = 4.6Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.24 (2H, d , J = 8.0Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.43-7.57 (7H, m).
IR (KBr) ν: 2934, 1653cm-1.
Anal. For C31H34N2O2S:
Calcd. C, 74.66; H, 6.87; N, 5.62
Found C, 74.46; H, 6.72; N, 5.42.
[0313]
Example 223 (Production of Compound 223)
N- (4-((N-tetrahydrothiopyran-4-yl-N-methyl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide ( 0.11 g), methyl iodide (0.025 ml) in dimethylformamide (5 ml) was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column (chloroform / methanol), and dimethyl iodide (N- (7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carbonyl)- 4-Aminobenzyl) -4-tetrahydrothiopyranyl ammonium (Compound 223) (0.09 g) was obtained as colorless crystals.
mp 185-186 ° C (dec.).
1H-NMR (δppm, DMSO-d6): 1.75-2.00 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.55-2.75 (4H, m), 2.75-2.85 (2H, m), 2.90 (6H, s), 3.00 (2H, br), 3.14-3.25 (1H, m), 4.31 (2H, br), 4.47 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.27 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.36 (1H , s), 7.50-7.59 (5H, m), 7.74 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.8Hz), 10.19 (1H, s).
IR (KBr) ν: 2901, 1659cm-1.
Anal. For C32H37N2O2SI ・ H2O:
Calcd. C, 58.36; H, 5.97; N, 4.25.
Found C, 58.62; H, 6.04; N, 4.29.
[0314]
Example 224 (Preparation of compound 224)
1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.37 g) was converted to 2- (4-piperidinophenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxylic acid (0.45 g), 4- (N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl) aniline (0.31 g) and 1-hydroxybenzotriazole (0.18 g) in dimethylformamide (20 ml) It was added under ice-cooling. The temperature was returned to room temperature under a nitrogen atmosphere, 4-dimethylaminopyridine (catalytic amount) and triethylamine (0.54 ml) were added, and the mixture was stirred overnight. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / methanol / triethylamine) to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave 2- (4-piperidinophenyl) -N- (4-((N-tetrahydropyran-4-yl-N-methylamino) methyl) phenyl) -6,7 -Dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxamide (Compound 224) (0.44 g) was obtained as pale orange crystals.
mp 170-171 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.59-1.65 (2H, m), 1.65-1.80 (8H, m), 2.05-2.21 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.68 (1H, m), 2.71 (2H, t , J = 6.3Hz), 2.84-2.90 (2H, m), 3.19-3.24 (4H, m), 3.37 (2H, dt, J = 2.8, 11.2Hz), 4.01-4.11 (2H, m), 7.00 ( 2H, d, J = 8.8Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.41-7.51 (4H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.63 (1H, s).
IR (KBr) ν: 2936, 1661cm-1.
Anal. For C36H43NThreeO2・ 0.2H2O:
Calcd. C, 78.14; H, 7.91; N, 7.59.
Found C, 78.09; H, 7.93; N, 7.55.
[0315]
Example 225 (Production of Compound 225)
2- (4-Piperidinophenyl) -N- (4-((N-tetrahydropyran-4-yl-N-methylamino) methyl) phenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene- A solution of 8-carboxamide (0.2 g), methyl iodide (0.025 ml) in dimethylformamide (10 ml) was stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off, and the residue was purified with a silica gel column (chloroform / methanol) to obtain crude crystals. Recrystallization from ethanol-hexane and dimethyl iodide (N- (2- (4-piperidinophenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carbonyl) -4-aminobenzyl)- 4-tetrahydropyranyl ammonium (Compound 225) (0.15 g) was obtained as pale brown crystals.
mp 177-178 ° C.
1H-NMR (δppm, DMSO-d6): 1.50-1.70 (6H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.60-2.70 (2H, m), 2.75-2.87 (2H, m), 2.88 (6H, s), 3.14--3.24 (6H, m), 3.53-3.65 (1H, m), 4.00-4.15 (2H, m), 4.46 (2H, s), 7.00 ( 2H, d, J = 8.8Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.36 (1H, s), 7.46-7.62 (6H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.8Hz), 10.22 (1H, s).
IR (KBr) ν: 2934, 1655cm-1.
Anal. For C37H46INThreeO2・ H2O:
Calcd. C, 62.62; H, 6.82; N, 5.92.
Found C, 62.32; H, 6.71; N, 5.92.
Example 226 (Production of Compound 226)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.05 ml) was added to a solution of 7- (4-methylthiophenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (80.6 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature. Subsequently, 1 drop of DMF was added and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml) and triethylamine (0.1 ml) at 0 ° C. and 4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] aniline. (62.5 mg) was added and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration, purification by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 4) and recrystallization (ethanol) gave N- [4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) amino as colorless crystals. Methyl] phenyl] -7- (4-methylthiophenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxamide (Compound 226) (85 mg) was obtained.
m.p. 180-186 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) 1.53-1.81 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.54-2.73 (1H, m), 3.08 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.31-3.43 ( 2H, m), 3.57 (2H, s), 3.98-4.10 (2H, m), 4.36 (2H, t, J = 4.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23-7.36 (4H , m), 7.41-7.63 (8H, m).
IR (KBr) 3319, 2947, 1645, 1516, 1485, 1315, 1248, 1140, 1086, 812 cm-1
Elemental analysis C31H34N2OThreeS ・ 0.2H2O
Calcd. C, 71.84; H, 6.69; N, 5.40; S, 6.19:
Found. C, 71.75; H, 6.70; N, 5.38; S, 6.24.
[0316]
Reference Example 49
Thionyl chloride (25 ml) and dimethylformamide (catalytic amount) were added to 3-bromocinnamic acid (2.0 g), and the mixture was refluxed for 1.5 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran and added dropwise to a suspension of 1- (4-aminobenzyl) piperidine (1.7 g) and diisopropylethylamine (4 ml) in tetrahydrofuran (5 ml) under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (methanol / triethylamine / ethyl acetate). The obtained crude crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 1- (4- (3-bromocinnamoylamino) benzyl) piperidine (1.8 g) as colorless crystals.
mp 144-145 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.37-1.49 (2H, m), 1.52-1.63 (4H, m), 2.34-2.39 (4H, m), 3.45 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 15.5Hz), 7.21- 7.33 (3H, m), 7.41-7.57 (5H, m), 7.67 (1H, d, J = 15.5Hz), 7.69 (1H, s) .IR (KBr) ν: 3270, 2934, 1663cm-1.
Anal. For Ctwenty oneHtwenty threeBrN2O ・ 0.2H2O:
Calcd. C, 62.60; H, 5.85; N, 6.95.
Found C, 62.67; H, 5.79; N, 6.93.
[0317]
Reference Example 50
Thionyl chloride (10 ml) and dimethylformamide (catalytic amount) were added to 3-phenylcinnamic acid (0.24 g), and the mixture was refluxed for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran and tetrahydrofuran (20 ml) of 2- (4-aminobenzyl) -1,3,2-dioxaphosphorinane-2-oxide (0.2 g) and diisopropylethylamine (0.8 ml) was added. ) The suspension was added dropwise under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the precipitated crude crystals were recrystallized from ethanol-hexane to give 2- (4- (3-phenylcinnamoylamino) benzyl) -1,3,2-dioxaphosphorinane- 2-Oxide (0.32 g) was obtained as colorless crystals.
mp 204-205 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.84-1.88 (2H, m), 3.24 (2H, d, J = 21.2Hz), 4.07-4.22 (2H, m), 4.34-4.44 (2H, m), 6.74 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.23 (2H, dd, J = 2.6, 8.8Hz), 7.38-7.63 (10H, m), 7.77 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 15.8Hz), 8.16 (1H, br ).
IR (KBr) ν: 3059, 1680cm-1.
Anal. For Ctwenty fiveHtwenty fourNOFourP:
Calcd. C, 69.28; H, 5.58; N, 3.23.
Found C, 68.82; H, 5.58; N, 3.30.
[0318]
Reference Example 51
To a suspension of 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.15 g) in dichloromethane (7 ml) under ice cooling, oxalyl chloride (0.14 ml), dimethyl Formamide (catalytic amount) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran, and tetrahydrofuran (20 ml) of 2- (4-aminobenzyl) -1,3,2-dioxaphosphorinane-2-oxide (0.13 g) and triethylamine (0.23 ml) was used. The solution was added dropwise under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-ethanol-hexane gave 2- (4- (7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carbonylamino) benzyl) -1,3,2 -Dioxaphosphorinane-2-oxide (0.23 g) was obtained as colorless crystals.
mp 268-269 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.75-1.87 (2H, m), 2.40 (3H, s), 3.09 (2H, t, J = 4.5Hz), 3.24 (2H, d, J = 21.6Hz), 4.02-4.19 (2H, m) , 4.34-4.50 (4H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.23-7.32 (4H, m), 7.44-7.60 (6H, m), 7.81 (1H, s).
IR (KBr) ν: 1652cm-1.
Anal. For C28H28NOFiveP:
Calcd. C, 68.70; H, 5.77; N, 2.86.
Found C, 68.54; H, 5.71; N, 2.86.
[0319]
Reference Example 52
N- (4-chloromethylphenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxamide (0.18 g), 1-t-butoxycarbonyl-4-methylaminopiperidine (0.19 g), potassium carbonate (0.18 g) in dimethylformamide (10 ml) was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave N- (4-((N- (1-t-butoxycarbonylpiperidin-4-yl) -N-methyl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl ) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (0.25 g) was obtained as colorless crystals.
mp 203-204 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.37-1.70 (4H, m), 1.46 (9H, s), 1.77-1.83 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.52-2.74 (3H, m), 3.08 (2H, t, J = 4.6Hz), 3.56 (2H, s), 4.18 (1H, br), 4.36 (2H, t, J = 4.6Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.22-7.33 (5H, m), 7.43-7.61 (6H, m).
IR (KBr) ν: 2977, 2933, 1695, 1668cm-1.
Anal. For C36H43NThreeOFour:
Calcd. C, 74.33; H, 7.45; N, 7.22.
Found C, 74.00; H, 7.41; N, 7.26.
[0320]
Reference Example 53
A suspension of 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.6 g) in dichloromethane (25 ml) was cooled to ice with oxalyl chloride (0.56 ml), dimethyl ester. Formamide (catalytic amount) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran and a solution of (4-aminophenyl) [1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-2-yl] methanone (0.72 g) and triethylamine (0.9 ml) in tetrahydrofuran (50 ml). The solution was added dropwise under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave N- (4- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-2-ylcarbonyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1 -Benzoxepin-4-carboxamide (1.1 g) was obtained as pale yellow crystals.
mp 223-224 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.44 (9H, br), 1.44-1.65 (4H, m), 1.70-1.95 (1H, m), 2.00-2.20 (1H, m), 2.39 (3H, s), 3.08 (2H, t, J = 4.4Hz), 5.60 (1H, br), 7.06 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.25 (2H, d, J = 11.8Hz), 7.44-7.53 (4H, m), 7.65 (1H, br ), 7.69 (1H, br), 7.82 (1H, br), 7.94 (2H, d, J = 8.8Hz).
IR (KBr) ν: 2942, 1678cm-1.
Anal. For C35H38N2OFive・ 0.3H2O:
Calcd. C, 73.48; H, 6.80; N, 4.90.
Found C, 73.51; H, 6.60; N, 4.68.
[0321]
Reference Example 54
Toluene (150 ml) was added to 3-bromobenzaldehyde (10 g) and methoxycarbonylmethylenetriphenylphosphine (20 g), and the mixture was refluxed for 2 hours under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / hexane) to obtain methyl 3-bromocinnamate (10.7 g) as colorless crystals.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 3.82 (3H, s), 6.44 (1H, d, J = 16.0Hz), 7.27 (1H, d, J = 15.6Hz), 7.43-7.54 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 16.0Hz), 7.66-7.68 (1H, m).
IR (KBr) ν: 1734, 1717cm-1.
Anal. For CTenH9BrO2:
Calcd. C, 49.82; H, 3.76.
Found C, 49.90; H, 3.90.
Reference Example 55
Methyl 3-bromocinnamate (10.7 g) was dissolved in methanol (200 ml) and 2N aqueous sodium hydroxide solution (50 ml) and stirred overnight at room temperature. After concentration, the mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 3-bromophenylcinnamic acid (9.2 g) as colorless crystals.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 6.45 (1H, d, J = 15.8Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.7Hz), 7.45-7.56 (2H, m), 7.67-7.75 (2H, m).
IR (KBr) ν: 1688cm-1.
Anal. For C9H7BrO2:
Calcd. C, 47.61; H, 3.11.
Found C, 47.57; H, 3.10.
[0322]
Reference Example 56
A suspension of methyl 3-bromocinnamate (3.8 g), phenylboric acid (2.0 g), 1M aqueous potassium carbonate solution (20 ml), ethanol (10 ml) in toluene (100 ml) at room temperature under an argon atmosphere for 30 minutes Stir. Tetrakistriphenylphosphine palladium (0.9 g) was added and refluxed overnight. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / hexane) to obtain colorless crystals (3.6 g). 1.8 g was dissolved in methanol (100 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (20 ml) and stirred overnight at room temperature. After concentration, the mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 3-phenylcinnamic acid (1.5 g) as colorless crystals.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 6.54 (1H, d, J = 16.0Hz), 7.39-7.67 (8H, m), 7.76-7.77 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 16.0Hz).
IR (KBr) ν 1709cm-1.
Anal. For C15H12O2:
Calcd. C, 80.34; H, 5.39.
Found C, 80.62; H, 5.40.
Reference Example 57
To 4-nitrobenzylphosphonic acid (0.5 g) were added thionyl chloride (5 ml) and dimethylformamide (catalytic amount), and the mixture was refluxed for 4 hours under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, toluene was added, and the mixture was again distilled off. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (15 ml) and cooled to -78 ° C under a nitrogen atmosphere. Dimethylpropanediamine (0.3 ml) dissolved in tetrahydrofuran (2 ml) and then triethylamine (1.6 ml) were added dropwise, gradually returned to room temperature, and stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / methanol / triethylamine) to obtain colorless crystals. It was dissolved in ethanol (15 ml), 10% palladium carbon (0.04 g) was added, and catalytic reduction was performed at room temperature for 3.5 hours. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off to give 2- (4-aminobenzyl) -1,3-dimethyl-1,3,2-diazaphosphorinane-2-oxide (0.3 g) as colorless crystals. Obtained.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.09-1.27 (1H, m), 1.68-1.85 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.72-3.01 (4H, m), 3.08 (2H, d, J = 17.4Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.1Hz), 6.96 (2H, dd, J = 2.4, 8.1Hz).
IR (KBr) ν: 3339, 2897, 1615cm-1.
Anal. For C12H20NThreeOP ・ 0.3H2O:
Calcd. C, 55.72; H, 8.03; N, 16.24.
Found C, 55.69; H, 7.98; N, 16.13.
[0323]
Reference Example 58
To 4-nitrobenzenephosphonic acid (0.5 g) were added thionyl chloride (5 ml) and dimethylformamide (catalytic amount), and the mixture was refluxed for 3 hours under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, toluene was added, the mixture was distilled again, dissolved in tetrahydrofuran (5 ml), and cooled to -78 ° C under a nitrogen atmosphere. Dimethylethylenediamine (0.25 ml) dissolved in tetrahydrofuran (2 ml) and then triethylamine (1.5 ml) were added dropwise, the temperature was gradually returned to room temperature, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / methanol / triethylamine) to obtain colorless crystals. It was dissolved in ethanol (15 ml), 10% palladium carbon (0.05 g) was added, and catalytic reduction was performed at room temperature for 3 hours. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off to obtain 2- (4-aminobenzyl) -1,3-dimethyl-1,3,2-diazaphosphorane-2-oxide (0.3 g) as yellow crystals.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 2.61 (3H, s), 2.63-2.71 (2H, m), 2.66 (3H, s), 3.00-3.07 (2H, m), 3.13 (2H, d, J = 18.2Hz), 6.63 (2H, d, J = 8.5Hz), 6.97 (2H, dd, J = 2.4, 8.5Hz).
IR (KBr) ν: 3341, 2895, 1632cm-1.
Anal. For C11H18NThreeOP 0.5H2O:
Calcd. C, 53.22; H, 7.71; N, 16.93.
Found C, 53.23; H, 7.53; N, 16.83.
[0324]
Reference Example 59
3-Bromo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-one (4.6 g; LAMCornelius and DWCombs, Synth. Commun. (1994), 24 (19), 2777- 2788), 4-methylphenylboric acid (3.8 g), a 2M aqueous potassium carbonate solution (30 ml), and a suspension of ethanol (30 ml) in toluene (100 ml) were stirred at room temperature for 30 minutes in an argon atmosphere. Tetrakistriphenylphosphine palladium (1.5 g) was added and refluxed overnight. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / hexane) to obtain a light brown oil (5.7 g). Sodium methoxide (6.2 g) and dimethyl carbonate (100 ml) were added, and the mixture was refluxed for 8 hours under a nitrogen atmosphere. The mixture was poured into 1N hydrochloric acid under ice cooling, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column (ethyl acetate / hexane) to give a brown oil (5.5 g). Dissolved in dichloromethane (20 ml), sodium borohydride dissolved in methanol was added dropwise under ice cooling. After disappearance of the raw material, water was added and concentrated. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. To the residue were added 1N aqueous sodium hydroxide solution (40 ml), methanol (40 ml) and diethyl ether (100 ml), and the mixture was heated at 50 ° C. for 30 minutes. After concentration, 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was extracted with water. The extract was washed with ethyl acetate, acidified with hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in diglyme (20 ml), hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was heated at 100 ° C. for 6 hours. Pour into water and extract with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was evaporated, and 2- (4-methylphenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8- Carboxylic acid (0.3 g) was obtained as colorless crystals.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 2.07-2.16 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.70 (2H, t, J = 6.6Hz), 2.86-2.91 (2H, m), 7.21-7.28 (3H, m), 7.44- 7.56 (4H, m), 7.91 (1H, s).
IR (KBr) ν: 2930, 1678cm-1.
Anal. For C19H18O2:
Calcd. C, 81.99; H, 6.52.
Found C, 81.64; H, 6.41.
[0325]
Reference Example 60
4-Bromothiophenol (25 g) was dissolved in dimethylformamide (100 ml), ethyl 4-bromobutyrate (30 g) and potassium carbonate (36 g) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. To the residue were added 1N aqueous sodium hydroxide solution (240 ml) and methanol (120 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature. After concentration, the residue was dissolved in water and washed with ethyl acetate. The aqueous layer was acidified with hydrochloric acid under ice cooling, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated to give colorless crystals (32 g). Polyphosphoric acid (250 g) was added, and the mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 1 hour. Poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated to give brown crystals (13.6 g). Sodium methoxide (14.2 g) and dimethyl carbonate (200 ml) were added, and the mixture was refluxed for 8 hours under a nitrogen atmosphere. The mixture was poured into 1N hydrochloric acid under ice cooling, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated to give brown crystals (11.5 g). Dissolved in dichloromethane (100 ml), sodium borohydride dissolved in methanol was added dropwise under ice cooling. After disappearance of the raw material, water was added and concentrated. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. To the residue were added 1N aqueous sodium hydroxide solution (100 ml), methanol (100 ml) and diethyl ether (500 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. After concentration, 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was extracted with water. The extract was washed with diethyl ether, acidified with hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in diglyme (100 ml), hydrochloric acid (20 ml) was added, and the mixture was heated at 110 ° C. for 2.5 hours. Pour into water and extract with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated to give colorless crystals (1.1 g). 1 g was suspended in dichloromethane (15 ml), oxalyl chloride (1 ml) and dimethylformamide (catalytic amount) were added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran and added dropwise to a solution of 4- (tert-butyldimethylsilyloxy) aniline (0.76 g) and triethylamine (1.6 ml) in tetrahydrofuran (20 ml) under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a brown oil (1.8 g). 4-Methylphenyl boric acid (0.5 g), 1M aqueous potassium carbonate solution (15 ml), ethanol (15 ml), and toluene (500 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes in an argon atmosphere. Tetrakistriphenylphosphine palladium (0.2 g) was added and refluxed overnight. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / hexane) to obtain colorless crystals (1.3 g). It was dissolved in ethyl acetate (50 ml), hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The extract was washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water, and saturated brine, and then dried using anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to give 7- (4-methylphenyl) -N- (4-hydroxymethylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzothiepine-4-carboxamide (1.0 g) as colorless crystals. Obtained.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 2.40 (3H, s), 3.08 (2H, t, J = 5.8Hz), 3.29 (2H, t, J = 5.8Hz), 4.69 (2H, s), 7.24-7.28 (2H, m), 7.35 -7.62 (10H, m), 7.71 (1H, br).
IR (KBr) ν: 3314, 2928, 1649cm-1.
Anal. For Ctwenty fiveHtwenty threeNO2S ・ 0.2H2O:
Calcd. C, 74.12; H, 5.82; N, 3.46.
Found C, 74.10; H, 5.65; N, 3.47.
[0326]
Reference Example 61
4-Bromophenol (17.3 g) was dissolved in dimethylformamide (100 ml), ethyl 4-bromobutyrate (21.2 g) and potassium carbonate (25 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. To the residue were added 3N aqueous sodium hydroxide solution (100 ml) and methanol (60 ml), and the mixture was heated with stirring at 70 ° C. for 30 minutes. After concentration, the residue was dissolved in water and washed with diethyl ether. The aqueous layer was acidified with hydrochloric acid under ice cooling, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated to give colorless crystals (23.9 g). Polyphosphoric acid (120 g) was added to 10 g, and the mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 45 minutes. Poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified using a silica gel column (ethyl acetate / hexane) to obtain a yellow oil (6.5 g) of 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-5-one.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 2.15-2.29 (2H, m), 2.89 (2H, t, J = 7.0Hz), 4.24 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.50 (1H , dd, J = 2.6, 8.1Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.6Hz).
IR (neat) ν: 2969, 1686cm-1.
[0327]
Reference Example 62
7-Bromo-2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-5-one (6.5 g) to 4-methylphenylboric acid (4.1 g), 2M aqueous potassium carbonate solution (30 ml), ethanol (30 ml) , Toluene (100 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes under an argon atmosphere. Tetrakistriphenylphosphine palladium (1.3 g) was added and refluxed overnight. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / hexane) to obtain pale yellow crystals (5.7 g). Sodium methoxide (3.9 g) and dimethyl carbonate (50 ml) were added to 3.6 g, and the mixture was refluxed for 8 hours under a nitrogen atmosphere. The mixture was poured into 1N hydrochloric acid under ice cooling, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified using a silica gel column (ethyl acetate / hexane) to obtain colorless crystals (3.5 g). 1.8 g was dissolved in dichloromethane (25 ml), and sodium borohydride dissolved in methanol was added dropwise under ice cooling. After disappearance of the raw material, water was added and concentrated. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. To the residue were added 1N aqueous sodium hydroxide solution (50 ml), methanol (25 ml), and diethyl ether (25 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After concentration, 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was extracted with water. The extract was washed with diethyl ether, acidified with hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in diglyme (25 ml), hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was heated at 100 ° C. for 40 minutes. Pour into water and extract with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was evaporated, and 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid ( 1.2 g) was obtained as colorless crystals.
mp 255-256 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 2.40 (3H, s), 3.02 (2H, t, J = 4.6Hz), 4.33 (2H, t, J = 4.6Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.24 (2H, d , J = 8.2Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.47-7.56 (2H, m), 7.78 (1H, s) .IR (KBr) ν: 2996, 1694cm-1.
Anal. For C18H16OThree:
Calcd. C, 77.12; H, 5.75.
Found C, 76.91; H, 5.75.
[0328]
Reference Example 63
7- (4-Methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (1.0 g) was suspended in dichloromethane (10 ml), and oxalyl chloride (1 ml), dimethylformamide ( Catalyst amount) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran and added dropwise to a solution of 4- (tert-butyldimethylsilyloxy) aniline (0.93 g) and triethylamine (1.5 ml) in tetrahydrofuran (15 ml) under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / hexane) to obtain a colorless oil (1.88 g). It was dissolved in ethyl acetate (20 ml), hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The extract was washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water, and saturated brine, and then dried using anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / hexane) to obtain colorless crystals (0.9 g). The mixture was suspended in dichloromethane (60 ml), lithium chloride (0.1 g) and triethylamine (1 ml) were added, methanesulfonyl chloride (0.3 ml) was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate), and N- (4-chloromethylphenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin- 4-Carboxamide (0.4 g) was obtained.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 2.39 (3H, s), 3.08 (2H, t, J = 4.6Hz), 4.36 (2H, t, J = 4.6Hz), 4.59 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.4Hz) ), 7.22-7.26 (2H, m), 7.36-7.53 (6H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.65 (1H, s).
IR (KBr) ν: 3025, 1649cm-1.
Reference Example 64
p-Nitrophenethyl bromide (2.3 g) and sodium iodide (1.5 g) were suspended in tetrahydrofuran (50 ml), piperidine (4 ml) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a yellow oil (2.3 g). It was dissolved in ethanol (50 ml), 10% palladium carbon (0.23 g) was added, and catalytic reduction was performed overnight at room temperature. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off to obtain 1- (2- (4-aminophenyl) ethyl) piperidine (2.0 g) as a yellow oil.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.43-1.50 (2H, m), 1.56-1.67 (4H, m), 2.42-2.53 (6H, m), 2.67-2.75 (2H, m), 3.55 (2H, br), 6.62 (2H, d , J = 8.4Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.4Hz).
IR (neat) ν: 2935, 1623cm-1.
[0329]
Reference Example 65
To 5′-bromo-2′-hydroxyacetophenone (10 g), 4-methylphenylboric acid (6.7 g), 2M aqueous potassium carbonate solution (70 ml), ethanol (70 ml) and toluene (200 ml) were added, and the room temperature was kept under an argon atmosphere at room temperature. For 30 minutes. Tetrakistriphenylphosphine palladium (2.1 g) was added and refluxed overnight. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / hexane) to obtain pale yellow crystals (7.4 g). 2.3 g was dissolved in pyridine (15 ml) and benzoyl chloride (1.4 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and the solvent was distilled off. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain colorless crystals (3.0 g). 2.9 g was dissolved in pyridine (25 ml), and potassium hydroxide (0.7 g) was added little by little at 50 ° C. The mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour, and the solvent was distilled off. Under ice-cooling, 10% acetic acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain yellow crystals (2.3 g). Sulfuric acid (0.37 ml) and acetic acid (15 ml) were added and refluxed for 1 hour. Poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain colorless crystals (2.1 g). Dissolve in dimethyl sulfoxide (150 ml) and add dropwise a solution of trimethylsulfoxonium iodide (2.3 g) in dimethyl sulfoxide (60 ml) into a suspension of sodium hydride (60%, 0.44 g) in dimethyl sulfoxide (10 ml). Then, a solution stirred at room temperature for 40 minutes under a nitrogen atmosphere was added dropwise. After stirring at room temperature for 3 hours, the mixture was heated and stirred at 50 ° C. for 2 hours. Pour into water and extract with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / hexane) to obtain pale yellow crystals (1.7 g). Tributyltin hydride (2.1 ml), 2,2′-azobis (isobutyronitrile) (0.64 g) and toluene (50 ml) were added, and the mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 1 hour in a nitrogen atmosphere. The extract was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / hexane) to obtain colorless crystals (0.65 g). Sodium methoxide (0.54 g) and dimethyl carbonate (25 ml) were added, and the mixture was refluxed for 8 hours under a nitrogen atmosphere. The mixture was poured into 1N hydrochloric acid under ice cooling, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated to give a light brown oil (0.76 g). Sodium borohydride dissolved in dichloromethane (50 ml) and dissolved in methanol was added dropwise at -10 ° C. After disappearance of the raw material, water was added and concentrated. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. To the residue were added 1N aqueous sodium hydroxide solution (20 ml) and methanol (200 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentration, the mixture was acidified with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in diglyme (50 ml), hydrochloric acid (10 ml) was added, and the mixture was heated at 100 ° C. for 30 minutes. Pour into water and extract with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was evaporated, and 7- (4-methylphenyl) -2-phenyl-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4 -Carboxylic acid (0.4 g) was obtained as colorless crystals.
mp 296-297 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 2.40 (3H, s), 3.10-3.39 (2H, m), 5.02 (1H, dd, J = 1.8, 8.8Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.12-7.27 (2H, m), 7.35-7.53 (8H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.0Hz).
IR (KBr) ν: 1673cm-1.
Anal. For Ctwenty fourH20OThree・ 0.1H2O:
Calcd. C, 80.47; H, 5.68.
Found C, 80.41; H, 5.73.
[0330]
Reference Example 66
p-Nitrobenzylamine hydrochloride (7.5 g), 4H-tetrahydropyran-4-one (4.0 g) and triethylamine (5.6 ml) were suspended in 1,2-dichloroethane (100 ml). Sodium triacetoxyborohydride (11.8 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours under a nitrogen atmosphere. Under ice-cooling, 37% formalin (3.6 ml) and sodium triacetoxyborohydride (11.8 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, neutralized with aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a brown oil (10 g). Reduced iron (9 g) and acetic acid (200 ml) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and the precipitate was removed by filtration. The filtrate was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4- (N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl) aniline (7.3 g) as colorless crystals.
mp 93-94 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.65-1.76 (4H, m), 2.19 (3H, s), 2.58-2.68 (1H, m), 3.36 (2H, dt, J = 3.2, 11.3Hz), 3.48 (2H, s), 3.60 ( 2H, br), 4.00-4.05 (2H, m), 6.65 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.4Hz).
IR (KBr) ν: 2952, 2844, 2788, 1613cm-1.
Anal. For C13H20N2O ・ 0.1H2O:
Calcd. C, 70.30; H, 9.17; N, 12.61.
Found C, 70.21; H, 8.85; N, 12.64.
[0331]
Reference Example 67
Ethyl levulinate (10 g) was dissolved in methanol (20 ml), and sodium borohydride (0.7 g) was added at -78 ° C. After returning to room temperature, an aqueous ammonium chloride solution was added and concentrated. Extracted with diethyl ether and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off to obtain a colorless oil (9.3 g). It was dissolved in tetrahydrofuran (50 ml), triethylamine (10.6 ml) was added under ice cooling, and methanesulfonyl chloride (4.9 ml) was added dropwise. After returning to room temperature, the solvent was distilled off, sodium iodide (11.4 g) and acetone (50 ml) were added, and the mixture was stirred with heating at 50 ° C. for 2 hr. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and the precipitate was removed by filtration. The solvent of the filtrate was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / hexane) to obtain a colorless oil (7.0 g). The resultant was dissolved in dimethylformamide (20 ml) and added dropwise to a solution of methyl 5-bromosalicylate (1.8 g) and sodium hydride (60%, 0.33 g) in dimethylformamide (20 ml) under ice cooling. The mixture was heated and stirred at 50 ° C. overnight. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / hexane) to obtain a colorless oil (1.1 g). It melt | dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), and it was dripped at -78 degreeC in the lithium diisopropylamine tetrahydrofuran solution prepared from n-butyllithium hexane solution (1.6M, 2.1ml) and diisopropylamine (0.37g). Stir overnight at room temperature under an argon atmosphere. Pour into water and extract with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / hexane) to obtain a colorless oil (0.3 g). Sodium borohydride dissolved in dichloromethane (25 ml) and dissolved in methanol was added dropwise at -10 ° C. After disappearance of the raw material, water was added and concentrated. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was dissolved in dichloromethane (25 ml), triethylamine (0.74 ml) was added, and methanesulfonyl chloride (0.15 ml) was added dropwise under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. After washing with water, drying was performed using anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column (ethyl acetate / hexane) to obtain colorless crystals (0.2 g). 4-Methylphenylboric acid (0.1 g), 1M aqueous potassium carbonate solution (2.5 ml), ethanol (2.5 ml), and toluene (15 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes in an argon atmosphere. Tetrakistriphenylphosphine palladium (0.03 g) was added and refluxed overnight. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / hexane) to obtain colorless crystals (0.2 g). 1N Aqueous sodium hydroxide solution (5 ml) and methanol (50 ml) were added, and the mixture was refluxed for 30 minutes. After concentration, the mixture was acidified with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was evaporated, and 7- (4-methylphenyl) -2-methyl-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4 -Carboxylic acid (0.2 g) was obtained as colorless crystals.
mp 224-225 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.53 (3H, d, J = 6.2Hz), 2.40 (3H, s), 2.81 (1H, ddd, J = 2.2, 8.8, 18.0Hz), 3.08 (1H, d, J = 18.0Hz), 4.17 -4.27 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.4Hz), 7.44-7.52 (4H, m), 7.77 (1H, d, J = 2.2 Hz).
IR (KBr) ν: 2973, 1674cm-1.
Anal. For C19H18OThree:
Calcd. C, 77.53; H, 6.16.
Found C, 77.60; H, 6.14.
[0332]
Reference Example 68
4-methylphenyl 4-nitrobenzyl sulfone (0.5 g; G. Bram et al., Synthesis, 1987, 56-59) was dissolved in ethanol (10 ml) and ethyl acetate (60 ml), and 10% palladium carbon (0. 05g) and catalytically reduced overnight at room temperature. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off to obtain 4-aminobenzyl 4-methylphenylsulfone (0.4 g) as colorless crystals.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 2.42 (3H, s), 4.18 (2H, s), 6.56 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.2Hz) ), 7.52 (2H, d, J = 8.2Hz).
IR (KBr) ν: 3443, 3370, 2926, 1612cm-1.
Anal. For C14H15NO2S ・ 0.2H2O:
Calcd. C, 63.47; H, 5.86; N, 5.29.
Found C, 63.63; H, 5.86; N, 5.09.
Reference Example 69
Cyclopentanone (1 g), methylamine hydrochloride (1.6 g) and triethylamine (3.4 ml) were suspended in 1,2-dichloroethane (50 ml), and sodium triacetoxyborohydride (3. 5 g) was added and stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The mixture was neutralized with an aqueous sodium hydroxide solution and concentrated. Extracted with water and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The aqueous layer was saturated with sodium chloride and extracted with diethyl ether. The organic layer was dried using anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain N-methylcyclopentylamine (0.5 g) as a colorless oil.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.21-1.86 (8H, m), 2.40 (3H, s), 2.94-3.01 (1H, m).
Reference Example 70
Cycloheptanone (2 g), methylamine hydrochloride (3 g), triethylamine (6.2 ml) were suspended in 1,2-dichloroethane (50 ml), and sodium triacetoxyborohydride (5.3 g) under ice cooling. And stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, neutralized with aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain N-methylcycloheptylamine (1.8 g) as a colorless oil.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.26-1.70 (10H, m), 1.77-1.89 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.47-2.58 (1H, m).
IR (KBr) ν: 2933, 2860cm-1.
[0333]
Reference Example 71
4-Amino-1-benzylpiperidine (10 g) and triethylamine (36 ml) were dissolved in tetrahydrofuran (100 ml), and acetyl chloride (4.1 ml) was added dropwise under ice cooling. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and the solvent was distilled off. Water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain colorless crystals (2.6 g). It was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), and borane methyl sulfide (2.2 ml) was added dropwise under ice cooling. The mixture was refluxed for 5 hours under a nitrogen atmosphere. Methanol (10 ml) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 4N Hydrochloric acid-ethyl acetate was added and refluxed for 1 hour. The solvent was distilled off, 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4-ethylamino-1-benzylpiperidine (1.2 g) as a colorless oil.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.10 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.28-1.47 (2H, m), 1.82-1.88 (2H, m), 1.95-2.07 (2H, m), 2.40-2.51 (1H, m), 2.66 (2H, q, J = 7.2Hz), 2.82-2.88 (2H, m), 3.50 (2H, s), 7.20-7.33 (5H, m).
Reference Example 72
Ethyl 7-bromo-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (0.5 g), 4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl borate (0.44 g), 1M aqueous potassium carbonate solution ( 6 ml) and ethanol (6 ml) were added with toluene (50 ml), followed by stirring at room temperature for 30 minutes under an argon atmosphere. Tetrakistriphenylphosphine palladium (0.07 g) was added and refluxed overnight. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate) to obtain colorless crystals (0.39 g). It was dissolved in 1N aqueous sodium hydroxide solution (15 ml) and methanol (100 ml) and refluxed for 2 hours. After concentration, neutralized with hydrochloric acid and precipitated, 7- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.33 g) ) Was obtained as colorless crystals.
mp 278-279 ° C (dec.).
1H-NMR (δppm, DMSO-d6): 2.24 (3H, s), 2.45-2.52 (4H, m), 2.87 (2H, t, J = 4.0Hz), 3.15-3.20 (4H, m), 4.23 (2H, t, J = 4.8Hz) , 6.97-7.01 (3H, m), 7.49-7.62 (4H, m), 7.70 (1H, d, J = 2.2Hz).
IR (KBr) ν: 1692cm-1.
Anal. For Ctwenty twoHtwenty fourN2OThree・ 0.5H2O:
Calcd. C, 70.76; H, 6.75; N, 7.50.
Found C, 70.87; H, 6.50; N, 7.56.
[0334]
Reference Example 73
4-Methylcyclohexanone (2.5 g), methylamine hydrochloride (1.6 g) and triethylamine (3.3 ml) were suspended in 1,2-dichloroethane (35 ml), and sodium triacetoxyborohydride under ice cooling. (6.6 g) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, neutralized with aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure. 4N Hydrochloric acid-ethyl acetate was added to the residue and evaporated to give N, 4-dimethylcyclohexylamine hydrochloride (2.6 g) as colorless crystals.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 0.90 (1.5H, d, J = 6.6Hz), 1.01 (1.5H, d, J = 6.6Hz), 1.45-2.10 (8H, m), 2.19-2.26 (1H, m), 2.61-2.68 ( 3H, m), 3.03 (1H, br).
Anal. For C8H18ClN:
Calcd. C, 58.70; H, 11.08; N, 8.56.
Found C, 58.42; H, 10.91; N, 8.48.
Reference Example 74
p-nitrobenzylamine hydrochloride (1.2 g), tetrahydropyran-3-one (0.6 g; Numata et al., JP-A 63-170372), triethylamine (0.9 ml) and 1,2-dichloroethane (25 ml) To the suspension was added sodium triacetoxyborohydride (1.8 g) under ice cooling, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. Under ice-cooling, 37% formalin (0.6 ml) and sodium triacetoxyborohydride (1.8 g) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, neutralized with aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / hexane) to obtain a pale yellow oil (1.0 g). Reduced iron (0.6 g) and acetic acid (50 ml) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and the precipitate was removed by filtration. The filtrate was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4- (N-methyl-N- (tetrahydropyran-3-yl) aminomethyl) aniline (0.3 g) as a brown oil.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.46-1.75 (3H, m), 1.95-2.01 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.55-2.68 (1H, m), 3.21-3.40 (2H, m), 3.49 (2H, s) ), 3.59 (2H, br), 3.83-3.89 (1H, m), 4.00-4.08 (1H, m), 6.64 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.4Hz) .
IR (neat) ν: 2941, 2846, 1615cm-1.
[0335]
Reference Example 75
2-Aminoindane hydrochloride (1.0 g), p-nitrobenzaldehyde (0.9 g) and triethylamine (0.9 ml) were suspended in 1,2-dichloroethane (50 ml), and triacetoxy hydride was added under ice cooling. Sodium chloride (1.8 g) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. Under ice-cooling, 37% formalin (0.6 ml) and sodium triacetoxyborohydride (1.8 g) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, neutralized with aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain colorless crystals (1.7 g). It was dissolved in ethanol (50 ml) and ethyl acetate (50 ml), 10% palladium carbon (0.15 g) was added, and catalytic reduction was performed at room temperature for 1 hour. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column (ethyl acetate) to obtain 4-((N-indan-2-yl-N-methyl) aminomethyl) aniline (0.6 g) as colorless crystals.
mp 95-96 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 2.17 (3H, s), 2.91-3.16 (4H, m), 3.32-3.43 (1H, m), 3.47 (2H, s), 3.61 (2H, br), 6.66 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10-7.22 (6H, m).
IR (KBr) ν: 2782, 1623cm-1.
Anal. For C17H20N2・ 0.2H2O:
Calcd. C, 79.77; H, 8.03; N, 10.94.
Found C, 79.87; H, 8.04; N, 10.75.
[0336]
Reference Example 76
p-Nitrobenzylamine hydrochloride (1.9 g), 4-t-butylcyclohexanone (1.5 g) and triethylamine (1.4 ml) were suspended in 1,2-dichloroethane (50 ml), and triacetoxy was cooled with ice. Sodium borohydride (3 g) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. Under ice-cooling, 37% formalin (0.9 ml) and sodium triacetoxyborohydride (3 g) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, neutralized with aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / hexane), and (E) -N- (4-tert-butylcyclohexyl) -N-methyl-N- (4-nitrobenzyl). The amine (0.3 g) was obtained as colorless crystals, and (Z) -N- (4-t-butylcyclohexyl) -N-methyl-N- (4-nitrobenzyl) amine (2.4 g) was obtained as a yellow oil. .
(E) -N- (4-t-butylcyclohexyl) -N-methyl-N- (4-nitrobenzyl) amine:
mp 96-97 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 0.85 (9H, s), 0.94-1.05 (3H, m), 1.20-1.40 (2H, m), 1.80-2.00 (4H, m), 2.19 (3H, s), 2.29-2.44 (1H, m ), 3.65 (2H, s), 7.51 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.4Hz).
IR (KBr) ν: 2941, 1604, 1513cm-1.
Anal. For C18H28N2O2:
Calcd. C, 71.02; H, 9.27; N, 9.20.
Found C, 70.77; H, 9.26; N, 9.32.
(Z) -N- (4-t-butylcyclohexyl) -N-methyl-N- (4-nitrobenzyl) amine:
1H-NMR (δppm, CDClThree): 0.89 (9H, s), 1.15-1.20 (1H, m), 1.30-1.54 (6H, m), 1.97-2.10 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.38 (1H, br), 3.61 (2H, s), 7.52 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.18 (2H, d, J = 8.4Hz).
IR (neat) ν: 2943, 1606, 1521cm-1.
[0337]
Reference Example 77
(E) -N- (4-t-butylcyclohexyl) -N-methyl-N- (4-nitrobenzyl) amine (0.3 g) was dissolved in ethanol (25 ml) and ethyl acetate (25 ml) to obtain 10% palladium. Carbon (0.03 g) was added, and catalytic reduction was performed at room temperature for 1 hour. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column (ethyl acetate / methanol / triethylamine) to give (E) -4-((N-4-tert-butylcyclohexyl-N-methyl) aminomethyl) aniline (0.2 g) as colorless crystals. Obtained.
mp 87-88 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 0.84 (9H, s), 0.93-1.03 (2H, m), 1.15-1.40 (2H, m), 1.81-1.96 (5H, m), 2.19 (3H, s), 2.30-2.45 (1H, m ), 3.48 (2H, s), 3.60 (2H, br), 6.65 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.4Hz).
IR (KBr) ν: 2927, 1614, 1517cm-1.
Anal. For C18H30N2・ 0.2H2O:
Calcd. C, 77.75; H, 11.02; N, 10.07.
Found C, 77.87; H, 10.93; N, 10.16.
Reference Example 78
(Z) -N- (4-t-butylcyclohexyl) -N-methyl-N- (4-nitrobenzyl) amine (1.2 g) is dissolved in acetic acid (70 ml), and reduced iron (1.1 g) is added. Stir at room temperature overnight. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and the precipitate was removed by filtration. The filtrate was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate) to give (Z) -4-((N-4-tert-butylcyclohexyl-N-methyl) aminomethyl) aniline (0.7 g). ) Was obtained as a yellow oil.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 0.87 (9H, s), 1.00-1.20 (1H, m), 1.25-1.56 (6H, m), 2.04 (3H, s), 2.04-2.13 (2H, m), 2.26-2.29 (1H, m ), 3.40 (2H, s), 3.58 (2H, br), 6.65 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.4Hz).
IR (neat) ν: 2941, 1623, 1515cm-1.
[0338]
Reference Example 79
p-Nitrobenzylamine hydrochloride (3.8 g), 3,5-dimethylcyclohexanone (2.5 g) and triethylamine (2.8 ml) were suspended in 1,2-dichloroethane (70 ml), and triacetoxy was added under ice cooling. Sodium borohydride (5.9 g) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. Under ice-cooling, 37% formalin (1.8 ml) and sodium triacetoxyborohydride (5.9 g) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, neutralized with aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified with a silica gel column (ethyl acetate / hexane), and three kinds of N-methyl-N- (3,5-dimethylcyclohexyl) -N- (4-nitrobenzyl) amine were obtained. (4.3 g; (31-a), 0.7 g; (31-b), 0.2 g; (31-c)) were respectively obtained as yellow oils.
31-a:1H-NMR (δppm, CDClThree): 0.53-0.74 (1H, m), 0.84 (3H, s), 0.87 (3H, s), 0.93-1.07 (2H, m), 1.73-1.99 (5H, m), 2.06 (3H, s), 2.49 (1H, t, J = 2.8Hz), 3.60 (2H, s), 7.50 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.8Hz).
IR (neat) ν: 2949, 1606, 1521cm-1.
31-b:1H-NMR (δppm, CDClThree): 0.51 (1H, q, J = 12.0Hz), 0.80-1.02 (2H, m), 0.92 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.34-1.53 (2H, m), 1.58-1.66 ( 1H, m), 1.78-1.84 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.53 (1H, tt, J = 3.3, 11.7Hz), 3.65 (2H, s), 7.51 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.8Hz).
IR (neat) ν: 2949, 1606, 1519cm-1.
31-c:1H-NMR (δppm, CDClThree): 0.80-1.13 (8H, m), 1.38-1.52 (2H, m), 1.62-1.68 (2H, m), 1.80-1.86 (1H, m), 2.08-2.17 (1H, m), 2.18 (3H , s), 2.74 (1H, tt, J = 3.5, 11.9Hz), 3.64 (2H, s), 7.51 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.4Hz).
IR (neat) ν: 2920, 1606, 1521cm-1.
[0339]
Reference Example 80
N-methyl-N- (3,5-dimethylcyclohexyl) -N- (4-nitrobenzyl) amine (2.0 g; (31-a)) was dissolved in ethanol (50 ml) and ethyl acetate (50 ml). % Palladium on carbon (0.2 g) was added, and catalytic reduction was performed at room temperature for 1 hour. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column (ethyl acetate / methanol / triethylamine) to give 4-((N- (3,5-dimethylcyclohexyl) -N-methyl) aminomethyl) aniline (0.2 g) as a pale yellow oil. It was.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 0.58 (1H, q, J = 11.7Hz), 0.83 (3H, s), 0.86 (3H, s), 0.93-1.00 (2H, m), 1.69-2.04 (5H, m), 2.04 (3H, s), 2.24-2.40 (1H, m), 3.41 (2H, s), 3.50 (2H, br), 6.64 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.6Hz).
IR (neat) ν: 2947, 1623cm-1.
Reference Example 81
N-methyl-N- (3,5-dimethylcyclohexyl) -N- (4-nitrobenzyl) amine (0.7 g; (31-b)) was dissolved in acetic acid (30 ml) and reduced iron (0.7 g) And stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and the precipitate was removed by filtration. The filtrate was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / methanol / triethylamine) to give 4-((N- (3,5-dimethylcyclohexyl) -N-methyl) aminomethyl) aniline (0 .4 g) was obtained as a yellow oil.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 0.50 (1H, q, J = 12.0Hz), 0.80-1.03 (1H, m), 0.91 (3H, s), 0.94 (3H, s), 1.22-1.50 (3H, m), 1.55-1.64 ( 1H, m), 1.78-1.84 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.53 (1H, tt, J = 3.3, 11.8Hz), 3.46 (2H, s), 3.58 (2H, br), 6.64 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.6Hz).
IR (neat) ν: 2949, 1621cm-1.
Reference Example 82
N-methyl-N- (3,5-dimethylcyclohexyl) -N- (4-nitrobenzyl) amine (0.2 g; (31-c)) was dissolved in acetic acid (15 ml) and reduced iron (0.2 g) And stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and the precipitate was removed by filtration. The filtrate was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / methanol / triethylamine) to give 4-((N- (3,5-dimethylcyclohexyl) -N-methyl) aminomethyl) aniline (0 0.1 g) was obtained as a brown oil.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 0.87-1.15 (7H, m), 1.35-1.55 (2H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 1.75-1.90 (1H, m), 2.05-2.19 (2H, m), 2.17 (3H , s), 2.75 (1H, tt, J = 3.3, 12.1Hz), 3.45 (2H, s), 3.60 (2H, br), 6.64 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.3Hz).
[0340]
Reference Example 83
n-Propylamine (1.1 g) and p-nitrobenzaldehyde (2.3 g) were dissolved in 1,2-dichloroethane (50 ml), and sodium triacetoxyborohydride (4.5 g) was added under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. Under ice-cooling, 37% formalin (1.7 ml) and sodium triacetoxyborohydride (4.5 g) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, neutralized with aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / hexane) to obtain a pale yellow oil (2.3 g). Dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), lithium aluminum hydride (0.5 g) was added to a solution of titanium tetrachloride (2 ml) in tetrahydrofuran (50 ml) under ice-cooling, and the resulting mixture was stirred dropwise at room temperature for 15 minutes under ice-cooling. did. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, water (50 ml) and aqueous ammonia (50 ml) were added, and the mixture was concentrated and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / methanol / triethylamine) to give 4-((N-methyl-Nn-propyl) aminomethyl) aniline (0.25 g) as yellow. Obtained as an oil.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 0.88 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.43-1.61 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.30 (2H, t, J = 7.7Hz), 3.37 (2H, s), 3.59 (2H, br), 6.64 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.0Hz).
IR (neat) ν: 2960, 1623, 1517cm-1.
[0341]
Reference Example 84
Isopropylamine (1 g) and p-nitrobenzaldehyde (2.3 g) are dissolved in 1,2-dichloroethane (50 ml). Under ice cooling, sodium triacetoxyborohydride (4.5 g) is added, and under a nitrogen atmosphere, Stir overnight at room temperature. Under ice cooling, 37% formalin (1.5 ml) and sodium triacetoxyborohydride (4.5 g) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, neutralized with aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / hexane) to obtain a yellow oil (2.8 g). 1.5 g was dissolved in ethanol (25 ml) and ethyl acetate (25 ml), 10% palladium carbon (0.15 g) was added, and catalytic reduction was performed at room temperature for 1 hour. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column (ethyl acetate / methanol / triethylamine) to give 4-((N-isopropyl-N-methyl) aminomethyl) aniline (0.17 g) as a pale yellow oil.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.05 (6H, d, J = 6.6Hz), 2.13 (3H, s), 2.81-2.95 (1H, m), 3.40 (2H, s), 3.60 (2H, br), 6.65 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.4Hz).
IR (neat) ν: 2966, 1623, 1517cm-1.
[0342]
Reference Example 85
1-methylpropylamine (1.3 g) and p-nitrobenzaldehyde (2.3 g) are dissolved in 1,2-dichloroethane (50 ml), and sodium triacetoxyborohydride (4.5 g) is added under ice cooling. The mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. Under ice-cooling, 37% formalin (1.7 ml) and sodium triacetoxyborohydride (4.5 g) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, neutralized with aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a brown oil (3.4 g). 2.0 g was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), lithium aluminum hydride (0.7 g) was added to a solution of titanium tetrachloride (3 ml) in tetrahydrofuran (50 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. It was added dropwise under cooling. The mixture was stirred overnight at room temperature, water (75 ml) and aqueous ammonia (75 ml) were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / methanol / triethylamine) to give 4-((N-sec-butyl-N-methyl) aminomethyl) aniline (0.8 g) as yellow. Obtained as an oil.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 0.87-0.99 (6H, m), 1.22-1.37 (1H, m), 1.53-1.63 (1H, m), 2.11 (3H, s), 2.53-2.63 (1H, m), 3.34 (1H, d , J = 12.8Hz), 3.46 (1H, d, J = 12.8Hz), 3.57 (2H, br), 6.64 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.4Hz).
IR (neat) ν: 2962, 2933, 2873, 1617, 1517cm-1.
[0343]
Reference Example 86
t-Butylamine (1.6 g) and p-nitrobenzaldehyde (3.0 g) were dissolved in 1,2-dichloroethane (70 ml), and sodium triacetoxyborohydride (5.9 g) was added under ice-cooling. Stir overnight at room temperature under atmosphere. Under ice cooling, 37% formalin (2 ml) and sodium triacetoxyborohydride (5.9 g) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, neutralized with aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a brown oil (4.4 g). Dissolved in acetic acid (50 ml), added reduced iron (3.2 g), and stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and the precipitate was removed by filtration. The filtrate was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4-((Nt-butyl-N-methyl) aminomethyl) aniline (2.2 g) as a brown oil.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.14 (9H, s), 2.07 (3H, s), 3.38 (2H, s), 3.57 (2H, br), 6.64 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.4Hz).
IR (neat) ν: 2971, 1622, 1516cm-1.
Reference Example 87
p-Nitrobenzylamine hydrochloride (3.8 g) and 3-pentanone (1.7 g) were suspended in 1,2-dichloroethane (70 ml), and triethylamine (2.8 ml) was added. Under ice-cooling, sodium triacetoxyborohydride (5.9 g) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. Under ice-cooling, 37% formalin (1.8 ml) and sodium triacetoxyborohydride (5.9 g) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, neutralized with aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a pale yellow oil (4.6 g). Dissolved in acetic acid (100 ml), added reduced iron (4.7 g), and stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and the precipitate was removed by filtration. The filtrate was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4-((N-methyl-N- (pentan-3-yl)) aminomethyl) aniline (3.3 g) as a light brown oil.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 0.92 (6H, t, J = 7.3Hz), 1.20-1.59 (4H, m), 2.10 (3H, s), 2.18-2.29 (1H, m), 3.44 (2H, s), 3.57 (2H, br), 6.64 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.4Hz).
IR (neat) ν: 2959, 1622, 1516cm-1.
[0344]
Reference Example 88
p-Nitrobenzylamine hydrochloride (3.8 g) and nor camphor (2.2 g) were suspended in 1,2-dichloroethane (70 ml), and triethylamine (2.8 ml) was added. Under ice-cooling, sodium triacetoxyborohydride (5.9 g) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. Under ice-cooling, 37% formalin (1.8 ml) and sodium triacetoxyborohydride (5.9 g) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, neutralized with aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a pale yellow oil (5.2 g). Dissolved in acetic acid (100 ml), added reduced iron (5 g), and stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and the precipitate was removed by filtration. The filtrate was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4-((N-methyl-N- (norbornan-2-yl)) aminomethyl) aniline (4.0 g) as a light brown oil.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 0.94-1.04 (1H, m), 1.22-1.55 (5H, m), 1.68-1.97 (2H, m), 2.00 (3H, s), 2.16 (1H, br), 2.37 (2H, br), 3.22 (1H, d, J = 12.8Hz), 3.42 (1H, d, J = 12.8Hz), 3.58 (2H, br), 6.64 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.4Hz).
IR (neat) ν: 2949, 1622, 1516cm-1.
Reference Example 89
Dimethylformamide (50 ml) was added to p-nitrophenethyl bromide (2.3 g), N-methylcyclohexylamine (2.8 g), potassium carbonate (6.6 g) and sodium iodide (1.5 g) at 50 ° C. Stir overnight. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / methanol / triethylamine) to obtain a yellow oil (2.2 g). It was dissolved in ethanol (50 ml), 10% palladium carbon (0.2 g) was added, and catalytic reduction was performed overnight at room temperature. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off to obtain 4- (2- (N-cyclohexyl-N-methyl) aminoethyl) aniline (1.9 g) as a pale yellow oil.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.05-1.30 (6H, m), 1.60-1.79 (4H, m), 2.33 (3H, s), 2.33-2.45 (1H, m), 2.61-2.63 (4H, m), 3.55 (2H, br) ), 6.63 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.4Hz).
IR (neat) ν: 2929, 1625, 1517cm-1.
[0345]
Reference Example 90
p-Nitrostyrene oxide (0.5 g; E. Borredon et al., J. Org. Che., 1990, 55, 501-504) and piperidine (0.36 ml) were dissolved in ethanol (15 ml) and refluxed for 1 hour. did. The solvent was distilled off to obtain yellow crystals (0.53 g). It was dissolved in ethanol (50 ml), 5% palladium carbon (0.05 g) was added, and catalytic reduction was performed at room temperature for 1.5 hours. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off to obtain 4- (1-hydroxy-2-piperidinoethyl) aniline (0.4 g) as colorless crystals.
mp 75-76 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.40-1.50 (2H, m), 1.55-1.70 (4H, m), 2.31-2.41 (4H, m), 2.62-2.75 (2H, m), 3.61 (2H, br), 4.61 (1H, dd , J = 6.2, 8.0Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.4Hz).
IR (KBr) ν: 2936, 1622, 1518cm-1.
Anal. For C13H20N2O:
Calcd. C, 70.87; H, 9.15; N, 12.72.
Found C, 71.02; H, 9.10; N, 13.01.
Reference Example 91
Dimethylformamide (50 ml) was added to methyl 5-bromosalicylate (5 g), ethyl 4-bromobutyrate (4.2 g), and potassium carbonate (7.5 g), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / hexane) to obtain a colorless oil (6.5 g). It melt | dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), and it was dripped at -78 degreeC in the lithium diisopropylamine tetrahydrofuran solution prepared from n-butyl lithium hexane solution (1.6M, 13 ml) and diisopropylamine (3.2 ml). Stir overnight at room temperature under an argon atmosphere. Pour into water and extract with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an oil. Sodium borohydride dissolved in dichloromethane (100 ml) and dissolved in methanol was added dropwise at -15 ° C. After disappearance of the raw material, water was added and concentrated. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was dissolved in dichloromethane (100 ml), triethylamine (7.9 ml) was added, and methanesulfonyl chloride (2.2 ml) was added dropwise under ice cooling. The mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere, water was added, and the mixture was concentrated. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column (ethyl acetate / hexane) to obtain ethyl 7-bromo-2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxylate (2.3 g) as colorless crystals.
mp 86-87 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.35 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.98 (2H, t, J = 4.7Hz), 4.23-4.33 (4H, m), 6.86 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.32 (1H , dd, J = 2.6, 8.8Hz), 7.46-7.47 (2H, m).
[0346]
Reference Example 92
Ethyl 7-bromo-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (0.5 g), diethyl (3-pyridyl) borane (0.26 g), 1M aqueous potassium carbonate (6 ml), ethanol (6 ml) Toluene (50 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes under an argon atmosphere. Tetrakistriphenylphosphine palladium (0.07 g) was added and refluxed overnight. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / hexane) to obtain colorless crystals (0.28 g). It was dissolved in 1N aqueous sodium hydroxide solution (10 ml) and methanol (50 ml) and stirred at room temperature overnight. After concentration, neutralization was performed using hydrochloric acid, and precipitated 7- (3-pyridyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxylic acid (0.3 g) was obtained as colorless crystals.
mp> 300 ° C.
1H-NMR (δppm, DMSO-d6): 2.89 (2H, t, J = 4.6Hz), 4.27 (2H, t, J = 4.6Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.46 (1H, dd, J = 4.6, 7.8Hz) ), 7.64-7.69 (2H, m), 7.90 (1H, d, J = 2.2Hz), 8.10 (1H, dt, J = 7.8, 1.5Hz), 8.54 (1H, dd, J = 1.5, 4.6Hz) , 8.92 (1H, d, J = 2.2Hz).
IR (KBr) ν: 1699cm-1.
Anal. For C16H13NOThree・ 0.2H2O:
Calcd. C, 70.94; H, 4.99; N, 5.17.
Found C, 70.71; H, 5.00; N, 5.17.
Reference Example 93
Ethyl 7-bromo-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (1.0 g), 4-pyridyl boric acid (0.46 g), 1M aqueous potassium carbonate solution (11 ml), ethanol (11 ml) with toluene ( 80 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes under an argon atmosphere. Tetrakistriphenylphosphine palladium (0.16 g) was added and refluxed overnight. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / hexane) to obtain a colorless oil (0.52 g). It was dissolved in 1N aqueous sodium hydroxide solution (18 ml) and methanol (100 ml) and stirred at room temperature overnight. After concentration, neutralization was performed using hydrochloric acid, and precipitated 7- (4-pyridyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxylic acid (0.34 g) was obtained as colorless crystals.
mp 277-278 ° C (dec.).
1H-NMR (δppm, DMSO-d6): 2.89 (2H, t, J = 4.8Hz), 4.28 (2H, t, J = 4.8Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.68 (1H, s), 7.74-7.79 (3H , m), 8.02 (1H, d, J = 2.2Hz), 8.61 (2H, d, J = 5.6Hz).
Anal. For C16H13NOThree・ 0.1H2O:
Calcd. C, 71.42; H, 4.94; N, 5.21.
Found C, 71.30; H, 4.80; N, 5.05.
[0347]
Reference Example 94
Ethyl 7-bromo-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (0.5 g), 2-furylboric acid (0.22 g), 1M aqueous potassium carbonate (6 ml), ethanol (6 ml) with toluene ( 50 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes under an argon atmosphere. Tetrakistriphenylphosphine palladium (0.07 g) was added and refluxed overnight. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / hexane) to obtain colorless crystals (0.37 g). It was dissolved in 1N aqueous sodium hydroxide solution (10 ml) and methanol (50 ml) and stirred at room temperature overnight. After concentration, the mixture was acidified with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 7- (2-furyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.3 g) as colorless crystals. mp 234-235 ° C (dec.).
1H-NMR (δppm, CDClThree): 3.02 (2H, t, J = 4.7Hz), 4.32 (2H, t, J = 4.7Hz), 6.47 (1H, dd, J = 1.5, 3.2Hz), 6.58 (1H, dd, J = 0.7, 3.2Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.46 (1H, dd, J = 0.7, 1.5Hz), 7.57 (1H, dd, J = 2.2, 8.6Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.77 (1H, s).
IR (KBr) ν: 1686cm-1.
Anal. For C15H12OFour:
Calcd. C, 70.31; H, 4.72.
Found C, 70.31; H, 4.73.
Reference Example 95
To ethyl 7-bromo-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (0.5 g), 4-dimethylaminophenyl boric acid (0.3 g), 1M aqueous potassium carbonate solution (6 ml), ethanol (6 ml) Toluene (50 ml) was added and stirred at room temperature for 30 minutes under an argon atmosphere. Tetrakistriphenylphosphine palladium (0.07 g) was added and refluxed overnight. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / hexane) to obtain pale yellow crystals (0.45 g). It was dissolved in 1N aqueous sodium hydroxide solution (15 ml), methanol (100 ml) and tetrahydrofuran (25 ml) and stirred overnight at room temperature. After concentration, neutralization was performed using hydrochloric acid, and 7- (4-dimethylaminophenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.4 g) was obtained as pale yellow crystals. .
mp 281-282 ° C (dec.).
1H-NMR (δppm, DMSO-d6): 2.87 (2H, t, J = 4.6Hz), 2.93 (6H, s), 4.23 (2H, t, J = 4.6Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.99 (1H, d , J = 8.4Hz), 7.47-7.54 (3H, m), 7.62 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 2.2Hz).
IR (KBr) ν: 1676cm-1.
Anal. For C19H19NOThree:
Calcd. C, 73.77; H, 6.19; N, 4.53.
Found C, 73.57; H, 6.22; N, 4.64.
[0348]
Reference Example 96
Ethyl 7-bromo-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (0.5 g), 4- (pyrrolidin-1-yl) phenyl boric acid (0.35 g), 1M aqueous potassium carbonate solution (6 ml), Toluene (50 ml) was added to ethanol (6 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes under an argon atmosphere. Tetrakistriphenylphosphine palladium (0.07 g) was added and refluxed overnight. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / hexane) to obtain pale yellow crystals (0.55 g). It was dissolved in 1N aqueous sodium hydroxide solution (15 ml), methanol (25 ml) and tetrahydrofuran (25 ml) and stirred overnight at room temperature. After concentration, neutralize with hydrochloric acid, and precipitate 7- (4- (pyrrolidin-1-yl) phenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.5 g). Obtained as yellow crystals.
mp 266-267 ° C (dec.).
1H-NMR (δppm, DMSO-d6): 1.94-2.00 (4H, m), 2.87 (2H, t, J = 4.4Hz), 3.25-3.30 (4H, m), 4.22 (2H, t, J = 4.4Hz), 6.59 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.45-7.52 (3H, m), 7.61 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 2.2Hz).
IR (KBr) ν: 1678cm-1.
Anal. For Ctwenty oneHtwenty oneNOThree・ 0.2H2O:
Calcd. C, 74.40; H, 6.36; N, 4.13.
Found C, 74.49; H, 6.39; N, 4.47.
Reference Example 97
Ethyl 7-bromo-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (0.5 g), 4-piperidinophenyl boric acid (0.38 g), 1M aqueous potassium carbonate solution (6 ml), ethanol (6 ml) Toluene (50 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes under an argon atmosphere. Tetrakistriphenylphosphine palladium (0.07 g) was added and refluxed overnight. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / hexane) to obtain colorless crystals (0.62 g). It was dissolved in 1N aqueous sodium hydroxide solution (10 ml), methanol (25 ml) and tetrahydrofuran (25 ml) and stirred overnight at room temperature. After concentration, neutralized with hydrochloric acid and precipitated 7- (4-piperidinophenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.6 g) was obtained as pale yellow crystals. It was.
mp 262-263 ° C (dec.).
1H-NMR (δppm, DMSO-d6): 1.50-1.75 (6H, m), 2.87 (2H, t, J = 4.8Hz), 3.15-3.19 (4H, m), 4.23 (2H, t, J = 4.8Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.51 (1H, dd, J = 2.4, 8.4Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.62 (1H, s) , 7.68 (1H, d, J = 2.4Hz).
IR (KBr) ν: 2932, 1690cm-1.
[0349]
Reference Example 98
Ethyl 7-bromo-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (0.5 g), 4-morpholinophenyl boric acid (0.39 g), 1M aqueous potassium carbonate solution (6 ml), ethanol (6 ml) with toluene (50 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes under an argon atmosphere. Tetrakistriphenylphosphine palladium (0.07 g) was added and refluxed for 4 hours. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / hexane) to obtain colorless crystals (0.54 g). The mixture was dissolved in 1N aqueous sodium hydroxide solution (15 ml), methanol (100 ml) and tetrahydrofuran (100 ml), and stirred overnight at room temperature. After concentration, neutralization was performed using hydrochloric acid, and 7- (4-morpholinophenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxylic acid (0.44 g) was obtained as colorless crystals.
mp 291-292 ° C (dec.).
1H-NMR (δppm, DMSO-d6): 2.87 (2H, t, J = 4.8Hz), 3.12-3.17 (4H, m), 3.73-3.78 (4H, m), 4.23 (2H, t, J = 4.8Hz), 7.00 (3H, d, J = 8.4Hz), 7.51 (1H, dd, J = 2.4, 8.4Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.60 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 2.4Hz) .
Anal. For Ctwenty oneHtwenty oneNOFour:
Calcd. C, 71.78; H, 6.02; N, 3.99.
Found C, 71.42; H, 6.19; N, 4.16.
Reference Example 99
Ethyl 7-bromo-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (0.5 g), 4- (1-imidazolyl) phenyl boric acid (0.38 g), 1M aqueous potassium carbonate solution (7 ml), ethanol ( 7 ml) was added toluene (50 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes under an argon atmosphere. Tetrakistriphenylphosphine palladium (0.07 g) was added and refluxed for 4 hours. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate) to obtain colorless crystals (0.53 g). The mixture was dissolved in 1N aqueous sodium hydroxide solution (10 ml) and methanol (50 ml) and stirred overnight at room temperature. After concentration, neutralized with hydrochloric acid and precipitated 7- (4- (1-imidazolyl) phenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.44 g) as colorless crystals Obtained.
mp> 300 ° C.
1H-NMR (δppm, DMSO-d6): 2.89 (2H, t, J = 4.5Hz), 4.26 (2H, t, J = 4.5Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.13 (1H, s), 7.55-7.68 (3H , m), 7.73 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.81 (1H, s), 7.85 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.33 (1H, s).
Anal. For C20H16N2OThree・ 0.3H2O:
Calcd. C, 71.12; H, 4.95; N, 8.29.
Found C, 71.15; H, 4.84; N, 8.21.
[0350]
Reference Example 100
p-Nitrobenzylamine hydrochloride (8.1 g), 4H-tetrahydrothiopyran-4-one (5.0 g), and triethylamine (6 ml) were suspended in 1,2-dichloroethane (100 ml). Sodium acetoxyborohydride (12.8 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 9 hours under a nitrogen atmosphere. Under ice-cooling, 37% formalin (3.9 ml) and sodium triacetoxyborohydride (12.8 g) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, neutralized with aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a yellow oil (11.5 g). Reduced iron (12 g) and acetic acid (200 ml) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and the precipitate was removed by filtration. The filtrate was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / methanol / triethylamine) to give 4- (N-methyl-N- (tetrahydrothiopyran-4-yl) aminomethyl) aniline (8. 8 g) was obtained as pale yellow crystals.
mp 88-89 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.65-1.84 (2H, m), 2.10-2.18 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.45 (1H, tt, J = 3.2, 13.0Hz), 2.65-2.71 (4H, m), 3.47 (2H, s), 3.61 (2H, br), 6.64 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.4Hz).
IR (KBr) ν: 2932, 1620cm-1.
Anal. For C13H20N2S:
Calcd. C, 66.06; H, 8.53; N, 11.85.
Found C, 66.03; H, 8.35; N, 11.78.
[0351]
Reference Example 101
Sodium methoxide (12.5 g) and dimethyl carbonate (150 ml) were added to 3-bromo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-one (10.8 g) under a nitrogen atmosphere. And refluxed for 8 hours. The mixture was poured into 1N hydrochloric acid under ice cooling, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated to give a brown oil (13.1 g). Dissolved in dichloromethane (150 ml), sodium borohydride dissolved in methanol was added dropwise under ice cooling. After disappearance of the raw material, water was added and concentrated. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was dissolved in dichloromethane (150 ml), triethylamine (29 ml) was added, and methanesulfonyl chloride (5.3 ml) was added dropwise under ice cooling. The mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere, water was added, and the mixture was concentrated. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column (ethyl acetate / hexane) to obtain methyl 2-bromo-6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxylate (1.7 g) as colorless crystals.
mp 83-84 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.97-2.10 (2H, m), 2.62 (2H, t, J = 6.6Hz), 2.72-2.78 (2H, m), 3.82 (3H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.0Hz) , 7.32 (1H, dd, J = 2.2, 8.0Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.60 (1H, s).
IR (KBr) ν: 2946, 1713cm-1.
Anal. For C13H13BrO2:
Calcd. C, 55.54; H, 4.66.
Found C, 55.56; H, 4.75.
[0352]
Reference Example 102
2-Bromo-6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxylate methyl (0.5 g), 4-piperidinophenyl boric acid (0.4 g), 1M aqueous potassium carbonate solution (6 ml), ethanol Toluene (50 ml) was added to (6 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes under an argon atmosphere. Tetrakistriphenylphosphine palladium (0.08 g) was added and refluxed overnight. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / hexane) to obtain colorless crystals (0.45 g). It was dissolved in 1N aqueous sodium hydroxide solution (15 ml), methanol (50 ml) and tetrahydrofuran (50 ml) and refluxed at room temperature for 2 hours. After concentration, neutralized with hydrochloric acid and precipitated 2- (4-piperidinophenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxylic acid (0.46 g) as colorless crystals Got as.
mp 219-220 ° C (dec.).
1H-NMR (δppm, DMSO-d6): 1.50-1.70 (6H, m), 1.85-2.05 (2H, m), 2.56 (2H, t, J = 6.4Hz), 2.80-2.82 (2H, s), 3.13-3.25 (4H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.47 (1H, dd, J = 1.8, 8.0Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.70 (1H, s).
Anal. For Ctwenty threeHtwenty fiveNO2・ 0.2H2O:
Calcd. C, 78.69; H, 7.29; N, 3.99.
Found C, 78.82; H, 7.38; N, 3.89.
Reference Example 103
Nt-butoxycarbonylpiperidin-4-one (3 g; MS Ashwood et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1995, 641-644), methylamine hydrochloride (1 g) and triethylamine (2. 1 ml) and 1,2-dichloroethane (50 ml) were added, sodium triacetoxyborohydride (4.5 g) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours under a nitrogen atmosphere. The mixture was neutralized with an aqueous sodium hydroxide solution, concentrated, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1-t-butoxycarbonyl-4-methylaminopiperidine (3.1 g) as a colorless oil.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.13-1.33 (3H, m), 1.33-1.54 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.83-1.88 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.44-2.56 (1H, m ), 2.73-2.87 (2H, m), 4.01 (1H, br).
[0353]
Reference Example 104
2-Bromo-4'-acetophenone (25.1 g) was dissolved in chlorobenzene (100 ml) and added dropwise to a suspension of hexamethylenetetramine (15.9 g) in chlorobenzene (100 ml). The mixture was heated and stirred at 60 ° C. for 4 hours in a nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with ethanol and diethyl ether. The obtained crystals were added little by little in 95% ethanol (100 ml) and hydrochloric acid (50 ml) and stirred overnight at room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with diethyl ether. Di-t-butyl dicarbonate (32 g), triethylamine (29 ml) and dichloromethane (500 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The extract was washed with water, 10% citric acid and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column (ethyl acetate / hexane) to obtain a yellow solid (24.9 g). 12 g was dissolved in ethanol (200 ml) and ethyl acetate (50 ml), 10% palladium carbon (1.2 g) was added, and catalytic reduction was performed at room temperature for 6 hours. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off to obtain colorless crystals (6.5 g). 4 g was dissolved in dimethylformamide (50 ml), sodium hydride (60%, 1.4 g) was added at −3 ° C., and the mixture was stirred for 20 minutes. 1,4-Dibromobutane (2.1 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred for 1.5 hours under ice cooling. Aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain (4-aminophenyl) [1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-2-yl] methanone (2.1 g) as pale yellow crystals.
mp 187-188 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree): 1.42 (9H, br), 1.43 (2H, br), 1.80 (1H, br), 2.05 (1H, br), 3.22 (1H, br), 3.95 (1H, br), 4.09 (2H, br) , 5.55 (1H, br), 6.63 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.4Hz).
IR (KBr) ν: 3362, 2942, 1682cm-1.
Anal. For C17Htwenty fourN2OThree・ 0.1H2O:
Calcd. C, 66.69; H, 7.97; N, 9.15.
Found C, 66.60; H, 7.91; N, 8.87.
Reference Example 105
A mixture of 2- (4-nitrobenzyl) pyridine (J. Chem. Soc., P549, 1929.) (1.50 g) and 5% Pd-C (0.15 g) in ethanol (30 ml) under a hydrogen atmosphere. Stir vigorously for 8 hours. Pd-C was removed by filtration and concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1: 1 → 2: 1) to give 2- (4-aminobenzyl) pyridine (1.09 g) as a yellow oil.
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 3.41-3.75 (2H, m), 4.05 (2H, s), 6.50-6.69 (2H, m), 6.97-7.16 (4H, m), 7.51-7.60 (1H, m), 8.48-8.57 (1H , m).
IR (neat) 3338, 3213, 3008, 1622, 1593, 1516, 1471, 1433, 1281, 754 cm-1
[0354]
Reference Example 106
Under a nitrogen atmosphere, diethyl phosphite (6.91 g) was added to a tetrahydrofuran solution of ethylmagnesium chloride (1.58 M, 95 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Subsequently, benzyl bromide (7.2 ml) was added to the reaction system, and the mixture was heated to reflux for 4 hours. The reaction mixture was added to vigorously stirred concentrated hydrochloric acid-ice to stop the reaction and extracted with diethyl ether. After concentration, chloroform was added to the residue, washed with water, and concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / ethanol 3: 1 → 2: 1) to obtain benzyldiethylphosphine oxide (1.45 g) as colorless crystals.
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.17 (6H, dt, J = 16.6, 8.0 Hz), 1.57-1.75 (4H, m), 3.14 (2H, d, J = 14.4 Hz), 7.19-7.40 (4H, m).
IR (KBr) 3396, 2974, 16445, 1495, 1458, 1410, 1242, 1159, 1124, 1034, 829, 789, 702 cm-1
Reference Example 107
To a mixture of nitric acid (0.4 ml) and concentrated sulfuric acid (3 ml), benzyldiethylphosphine oxide (1.05 g) was added at 0 ° C. and stirred at 50 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was added to ice water and aqueous ammonia was added until the solution was neutral. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration, the residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / ethanol 3: 2 → 1: 1) to obtain 4-nitrobenzyldiethylphosphine oxide (518 mg) as pale yellow crystals.
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.18 (6H, dt, J = 17.0, 8.0 Hz), 1.64-1.86 (4H, m), 3.23 (2H, d, J = 13.6 Hz), 7.49 (2H, dd, J = 8.8, 1.6 Hz) , 8.20 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr) 1599, 1506, 1340, 1169, 864, 773, 694, 501 cm-1
[0355]
Reference Example 108
A mixture of 4-nitrobenzyldiethylphosphine oxide (0.4 g) and 10% Pd—C (0.06 g) in ethanol (10 ml) was stirred vigorously under a hydrogen atmosphere for 16 hours. Pd—C was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 4-aminobenzyldiethylphosphine oxide (349 mg) as a brown oil.
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.16 (6H, dt, J = 16.6, 7.8 Hz), 1.56-1.76 (4H, m), 3.02 (2H, d, J = 14.4 Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (2H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz).
IR (neat) 3336, 1630, 1614, 1516, 1460, 1408, 1284, 1157, 1126, 841, 791, 768, 540 cm-1
Reference Example 109
Under a nitrogen atmosphere, diethyl phosphite (18.0 g) was added to a tetrahydrofuran solution (2M, 250 g) of propylmagnesium bromide under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Next, benzyl bromide (24.7 ml) was added to the reaction system, and the mixture was heated to reflux for 5 hours. The reaction mixture was added to vigorously stirred concentrated hydrochloric acid-ice to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After concentration, the residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate → ethyl acetate / ethanol 3: 1) to obtain benzyldipropylphosphine oxide (25.33 g) as colorless crystals.
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 0.94-1.09 (6H, m), 1.49-1.75 (8H, m), 3.15 (2H, d, J = 14.6 Hz), 7.19-7.39 (5H, m).
IR (KBr) 3425, 2964, 1645, 1603, 1497, 1456, 1242, 1161, 1126, 1080, 1030, 843 cm-1
[0356]
Reference Example 110
To a mixture of nitric acid (3.6 ml) and concentrated sulfuric acid (22 ml) was added benzyldipropylphosphine oxide (10.75 g) at 0 ° C., and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture was added to ice water and aqueous ammonia was added until the solution was neutral. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration, the residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / ethanol 9: 1 → 4: 1) to give 4-nitrobenzyldipropylphosphine oxide (3.77 g) as pale yellow crystals.
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 0.96-1.09 (6H, m), 1.51-1.75 (8H, m), 3.20 (2H, d, J = 13.6 Hz), 7.47 (2H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.21 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr) 1527, 1431, 1352, 1028 cm-1
Reference Example 111
A mixture of 4-nitrobenzyldipropylphosphine oxide (3.0 g) and 5% Pd-C (0.3 g) in ethanol (50 ml) was stirred vigorously under a hydrogen atmosphere for 16 hours. Pd-C was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 5 → 1: 4), and further purified by recrystallization (ethanol-ethyl acetate) to give 4-aminobenzyldipropylphosphine oxide (colorless crystals). 1.78 g) was obtained.
m.p. 104-106 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 0.88-1.12 (6H, m), 1.43-1.72 (8H, m), 3.01 (2H, d, J = 14.8 Hz), 3.52-3.76 (2H, m), 6.65 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.01 (2H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz).
IR (KBr) 3348, 3209, 2058, 1608, 1512, 1155, 1126, 852 cm-1
Elemental analysis C13Htwenty twoNOP
Calcd. C, 65.25; H, 9.27; N, 5.85; P, 12.94:
Found. C, 65.16; H, 9.04; N, 5.91; P, 12.94.
[0357]
Reference Example 112
Under a nitrogen atmosphere, 2.5 g of sodium hydride (60% oily, 2.5 g) was added to a solution of 2-bromo-3-hydroxypyridine (10.00 g) in DMF (100 ml) at 0 ° C. for 30 minutes. Stir. Methyl iodide (4.0 ml) was added to the reaction system and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction system was added to water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1: 2) to give 2-bromo-3-methoxypyridine (9.24 g) as colorless crystals.
m.p.41-43 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 3.92 (3H, s), 7.15 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.0, 4.4 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz) .
IR (KBr) 3055, 1562, 1468, 1414, 1298, 1205, 1078, 1049, 791, 667 cm-1
Elemental analysis C6H6NO
Calcd. C, 38.33; H, 3.22; N, 7.45:
Found. C, 38.35; H, 3.07; N, 7.28.
Reference Example 113
To a solution of 2-bromo-3-methoxypyridine (1.00 g) in diethyl ether (20 ml) was added a hexane solution of n-butyllithium (1.6 M, 3.7 ml) at −78 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour. Salt was adjusted. The lithium salt was added dropwise to a tetrahydrofuran (10 ml) solution of 4-nitrobenzaldehyde (0.81 g) cooled to −78 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. Water was added to the reaction system to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1: 3 → 1: 1), and 3-methoxypyridin-2-yl)-(4-nitrophenyl) methanol as pale yellow crystals. (742 mg) was obtained.
m.p.137-138 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 3.81 (3H, s), 5.64 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.02 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.4, 1.4 Hz), 7.27 (1H , dd, J = 8.4, 4.6 Hz), 7.58 (2H, dd, J = 7.0, 2.0 Hz), 8.15 (2H, dd, J = 7.0, 2.0 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz).
IR (KBr) 3348, 1524, 1464, 1344, 1284, 1053, 1020, 837, 797, 744, 689 cm-1
Elemental analysis C13H12N2OFour
Calcd. C, 60.00; H, 4.65; N, 10.76:
Found. C, 59.97; H, 4.57; N, 10.82.
[0358]
Reference Example 114
A mixture of (3-methoxypyridin-2-yl)-(4-nitrophenyl) methanol (600 mg) and 5% Pd-C (0.06 g) in ethanol (20 ml) was stirred vigorously under a hydrogen atmosphere for 3 hours. Pd-C was removed by filtration and then concentrated under reduced pressure to obtain (4-aminophenyl)-(3-methoxypyridin-2-yl) methanol (483 mg) as pale yellow crystals.
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 3.51-3.65 (2H, m), 3.75 (3H, s), 5.33 (1H, d, J = 7.1 Hz), 5.85 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.60 (2H, dd, J = 6.6, 1.8 Hz), 7.08-7.23 (4H, m), 8.17 (1H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz).
IR (KBr) 3458, 3463, 3323, 1626, 1614, 1518, 1454, 1427, 1279, 1178, 1038, 835, 804 cm-1
Reference Example 115
A solution of diethyl benzylphosphonate (25 g) in methanol (10 ml) and concentrated hydrochloric acid (500 ml) was heated to reflux for 4 days. After cooling to room temperature, the precipitated crystals were collected by filtration to obtain benzylphosphonic acid (11.17 g) as colorless crystals.
m.p. 171-173 ℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 2.96 (2H, d, J = 21.6 Hz), 7.13-7.34 (5H, m).
IR (KBr) 2779, 2330, 1497, 1458, 1263, 1074, 993, 943, 781, 694, 527, 428 cm-1
Elemental analysis C7H9OThreeP
Calcd. C, 48.85; H, 5.27; P, 18.00: Found. C, 48.75; H, 5.01; P, 17.78.
[0359]
Reference Example 116
Under a nitrogen atmosphere, to a mixture of magnesium (3.39 g) and a portion of iodine in diethyl ether (16 ml) at 40 ° C. was added 1,4-dibromobutane (5.55 ml) and 1,2-dibromoethane (2 ml) in diethyl. An ether (80 ml) solution was added dropwise over 1 hour. The mixture was further heated to reflux for 1 hour, cooled to room temperature, and left for 2 hours. The upper diethyl ether was removed by cannula and the digrigner reagent was dissolved in dichloromethane (210 ml). The digrigner reagent was used in the next reaction as it was.
Thionyl chloride (40 ml) was added to benzylphosphonic acid (8.0 g), 2 drops of DMF was further added, and the mixture was heated to reflux for 4 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in dichloromethane (210 ml) and cooled to 0 ° C. To this solution, a dichloromethane solution of the above digrigner reagent cooled to 0 ° C. was added dropwise by a cannula over 1 hour, followed by stirring at room temperature for 16 hours. A 10% aqueous ammonium chloride solution (100 ml) and saturated brine were added to the reaction system, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The residue was separated and purified by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 4) to give 1-benzylphosphorane-1-oxide (4.83 g) as colorless crystals.
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.40-2.08 (8H, m), 3.27 (2H, d, J = 15.0 Hz), 7.11-7.42 (5H, m).
IR (KBr) 2951, 1643, 1495, 1454, 1406, 1265, 1236, 1165, 1120, 702 cm-1
[0360]
Reference Example 117
Nitric acid (1.7 ml) and sulfuric acid (11 ml) were added to 1-benzylphosphorane-1-oxide (4.17 g) at 0 ° C., and the mixture was stirred at 50-60 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was added to crushed ice, neutralized with aqueous ammonia, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 4 → 1: 1) to give 1- (4-nitrobenzyl) phosphorane-1-oxide (2.22 g) as yellow crystals. Got.
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.55-2.13 (8H, m), 3.32 (2H, d, J = 13.8 Hz), 7.50 (2H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 8.22 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr) 3402, 2954, 1514, 1346, 1171, 860, 700 cm-1
Reference Example 118
A mixture of 1- (4-nitrobenzyl) phosphorane-1-oxide (1.80 g) and 10% Pd—C (0.2 g) in ethanol (30 ml) was stirred vigorously under a hydrogen atmosphere for 24 hours. The catalyst was removed by filtration, and after concentration, separation and purification were performed by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 2). Further, recrystallization (ethanol-diethyl ether) gave 1- (4-aminobenzyl) phosphorane-1-oxide (0.90 g) as colorless crystals.
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.32-2.02 (8H, m), 3.16 (2H, d, J = 14.6 Hz), 3.52-3.74 (2H, m), 6.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (2H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz).
IR (KBr) 3386, 3338, 3228, 1641, 1612, 1516, 1296, 1263, 1174, 1124, 833 cm-1
[0361]
Reference Example 119
Under a nitrogen atmosphere, a hexane solution of n-butyllithium (1.6M, 31.5 ml) was added to a solution of 2-bromo-3-methoxymethoxypyridine (10.00 g) in diethyl ether (150 ml) at -78 ° C. The mixture was stirred for 1 hour to prepare a lithium salt. To the solution of 4-nitrobenzaldehyde (6.93 g) in tetrahydrofuran (100 ml) cooled to −78 ° C., the above lithium salt was added dropwise and stirred at the same temperature for 3 hours. Water was added to the reaction system to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1: 3 → 1: 2), and (3-methoxymethoxypyridin-2-yl)-(4-nitrophenyl) was obtained as a yellow oil. ) Methanol (11.78 g) was obtained.
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 3.27 (3H, s), 5.12 (1H, d, J = 7.0 Hz), 5.20 (1H, d, J = 7.0 Hz), 5.70 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.02 (1H, d , J = 7.0 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.4, 1.4 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.15 (2H , d, J = 8.8 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz).
IR (neat) 3390, 1522, 1448, 1348, 1155, 1084, 1055, 980, 824, 849, 800, 744, 700 cm-1
Reference Example 120
A mixture of (3-methoxymethoxypyridin-2-yl)-(4-nitrophenyl) methanol (11.78 g) and 10% Pd—C (1.2 g) in ethanol (100 ml) was vigorously stirred under a hydrogen atmosphere for 24 hours. Stir. The catalyst was removed by filtration and then concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1: 1 → 2: 1) to give 2- (4-aminobenzyl) -3-methoxymethoxypyridine (2.92 g) as an orange oil. .
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 3.37 (3H, s), 4.08 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.59 (2H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.04-7.19 (3H, m), 7.33 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz).
IR (neat) 3433, 3352, 3219, 1620, 1514, 1446, 1265, 1153, 1082, 985, 922, 798 cm-1
[0362]
Reference Example 121
Under a nitrogen atmosphere, to a mixture of magnesium (3.2 g) and a portion of iodine in diethyl ether (20 ml) at 40 ° C., 1,5-dibromopentane (13.21 g) and 1,2-dibromoethane (1.21 ml) Of diethyl ether (80 ml) was added dropwise over 1 hour. The mixture was further heated to reflux for 1 hour, cooled to room temperature, and left for 2 hours. The upper diethyl ether was removed by cannula and the digrigner reagent was dissolved in dichloromethane (250 ml). The digrigner reagent was used in the next reaction as it was.
Thionyl chloride (30 ml) was added to benzylphosphonic acid (10.0 g), one drop of DMF was further added, and the mixture was heated to reflux for 3 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in dichloromethane (210 ml) and cooled to 0 ° C. Under a nitrogen atmosphere, a dichloromethane solution of the above digligner reagent cooled to 0 ° C. was added dropwise over 1 hour to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. A 10% aqueous ammonium chloride solution (100 ml) and saturated brine were added to the reaction system, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The residue was separated and purified by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 3 → 1: 2) to obtain 1-benzylphosphorinane-1-oxide (5.39 g) as colorless crystals.
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.36-2.18 (10H, m), 3.17 (2H, d, J = 14.0 Hz), 7.23-7.42 (5H, m).
IR (KBr) 2939, 2912, 2886, 1493, 1452, 1404, 1232, 1161, 827, 700 cm-1
[0363]
Reference Example 122
Red-Al (70% toluene solution) (3.8 g) was added to a solution of diethyl benzylphosphonate (2.5 g) in tetrahydrofuran (500 ml) at room temperature, and the mixture was stirred until no gas was generated. 1,5-Dibromopentane (25.18 g) was added to the reaction system, and the mixture was stirred at 50-60 ° C. for 16 hours. Water (20 ml) was added to the reaction system, and the precipitate was removed by filtration. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate → ethanol ethyl acetate 1: 2) to obtain 1-benzylphosphorinane-1-oxide (8.41 g) as colorless crystals.
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.36-2.18 (10H, m), 3.17 (2H, d, J = 14.0 Hz), 7.23-7.42 (5H, m).
IR (KBr) 2939, 2912, 2886, 1493, 1452, 1404, 1232, 1161, 827, 700 cm-1
Reference Example 123
Nitric acid (1.94 ml) and sulfuric acid (15 ml) were added to 1-benzylphosphorinane-1-oxide (5.39 g) at 0 ° C., and the mixture was stirred at 50-60 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was added to crushed ice, neutralized with aqueous ammonia, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The residue was separated and purified by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 3 → 1: 2), and 1- (4-nitrobenzyl) phosphorinane-1-oxide (2.47 g) was obtained as pale yellow crystals. )
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.46-2.18 (10H, m), 3.28 (2H, d, J = 13.6 Hz), 7.48 (2H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.21 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr) 2926, 1599, 1516, 1348, 1230, 1159, 1132, 864, 822, 696 cm-1
[0364]
Reference Example 124
A mixture of 1- (4-nitrobenzyl) phosphorinane-1-oxide (2.25 g) and 10% Pd—C (0.2 g) in ethanol (30 ml) was stirred vigorously under a hydrogen atmosphere for 24 hours. The catalyst was removed by filtration, and after concentration, 1- (4-aminobenzyl) phosphorinane-1-oxide (1.5 g) was obtained as light yellow crystals by recrystallization (ethanol-diethyl ether).
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.27-2.16 (10H, m), 3.06 (2H, d, J = 13.8 Hz), 3.53-3.80 (2H, m), 6.65 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.05 (2H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz) .IR (KBr) 3386, 3334, 3224, 2939, 1639, 1612, 1514, 1296, 1225, 1153, 1120, 841 cm-1
Reference Example 125
Under an argon atmosphere, n-butyllithium (1.6M hexane solution) (37.2 ml) was added to a solution of 4-ethylbromobenzene (10.0 g) in tetrahydrofuran (60 ml) at −78 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour. A solution of tributylboric acid (13.68 g) in tetrahydrofuran (30 ml) was added dropwise to the reaction system. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred at room temperature for 2 hours. 10% sulfuric acid (100 ml) was added to the reaction system, and the mixture was stirred for 1 hour and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in acetone (30 ml), 10% sulfuric acid (50 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Acetone was distilled off under reduced pressure, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1: 2) to obtain crude 4-ethylphenylboric acid (0.91 g) as a colorless solid.
Under an argon atmosphere, ethyl 7-bromo-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (500 mg), crude 4-ethylphenylboric acid (0.32 g) and potassium carbonate (0.49 g) A mixed solution of toluene-ethanol-water (20-2-2 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. Tetrakistriphenylphosphine palladium (0.06 g) was added to the reaction system, and the mixture was heated to reflux for 18 hours. After cooling to room temperature, the organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1:15) to give 7- (4-ethylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxylic acid as colorless crystals. Ethyl acid (464 mg) was obtained.
m.p. 81-83 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.28 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.69 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.00 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.30 (2H, t, J = 5.2 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.44- 7.51 (3H, m), 7.55 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.65 (1H, br s).
IR (KBr) 1699, 1493, 1302, 1254, 1213, 1012, 822 cm-1
Elemental analysis Ctwenty oneHtwenty twoOThree
Calcd. C, 78.23; H, 6.88:
Found. C, 78.05; H, 6.61.
[0365]
Reference Example 126
To a solution of ethyl 7- (4-ethylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (430 mg) in ethanol (20 ml) at room temperature was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (4.0 ml), and 24 Stir for hours. After concentration under reduced pressure, 1N hydrochloric acid (15 ml) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The resulting crystals were collected by filtration to give 7- (4-ethylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxylic acid (328 mg) as colorless crystals.
m.p. 241-243 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.28 (3H, t, J = 7.8 Hz), 2.70 (2H, q, J = 7.8 Hz), 3.02 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.33 (2H, t, J = 4.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.0), 7.46-7.56 (4H, m), 7.78 (1H, br s).
IR (KBr) 2966, 1689, 1491, 1437, 1263, 1230, 822 cm-1
Elemental analysis C19H18OThree
Calcd. C, 77.53; H, 6.16:
Found. C, 77.52; H, 6.27.
Reference Example 127
Under an argon atmosphere, n-butyllithium (1.6 M, hexane solution) (32.3 ml) was added to a solution of 4-tert-butylbromobenzene (10.0 g) in diethyl ether (50 ml) at −78 ° C. and stirred for 1 hour. did. Diethyl ether (30 ml) of trimethylboric acid (16 ml) was added dropwise to the reaction system, and then the mixture was warmed to room temperature and stirred at room temperature for 16 hours. 1N Hydrochloric acid (50 ml) and water were added to the reaction system, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1: 9) to obtain crude 4-tert-phenylboric acid (0.84 g) as a pale yellow oil.
Under an argon atmosphere, ethyl 7-bromo-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (500 mg), the above crude 4-tert-butylphenylboric acid (0.59 g) and potassium carbonate (0.47 g) ) In toluene-ethanol-water (20-2-2 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. Tetrakistriphenylphosphine palladium (0.06 g) was added to the reaction system, and the mixture was heated to reflux for 20 hours. After cooling to room temperature, the organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1:19), and 7- (4-tert-butylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin- was obtained as a colorless oil. Ethyl 4-carboxylate (504 mg) was obtained.
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.36 (9H, s), 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 4.7 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.30 (2H, t , J = 4.7 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.42-7.56 (6H, m), 7.65 (1H, br s).
IR (neat) 1731, 1491, 1298, 1246, 1211, 1184, 1090, 1018, 824 cm-1
[0366]
Reference Example 128
7- (4-tert-butylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (503.8 mg) in ethanol (10 ml) at room temperature with 1N aqueous sodium hydroxide (2.0 m) And stirred for 64 hours. After concentration under reduced pressure, 1N hydrochloric acid (15 ml) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The crystals formed upon concentration were collected by filtration to obtain 7- (4-tert-butylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (396 mg) as colorless crystals.
m.p. 259-261 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.37 (9H, s), 3.03 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.34 (2H, t, J = 4.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.41-7.58 (6H , m), 7.79 (1H, br s).
IR (KBr) 2951, 1678, 1489, 1263, 829, 820 cm-1
Elemental analysis Ctwenty oneHtwenty twoOThree
Calcd. C, 78.23; H, 6.88:
Found. C, 78.10; H, 6.81.
Reference Example 129
Under an argon atmosphere, ethyl 7-bromo-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (500 mg), 4-chlorophenylboric acid (289 mg) and potassium carbonate (464 mg) in toluene-ethanol-water (20- 2-2 ml) The mixed solution was stirred at room temperature for 1 hour. Tetrakistriphenylphosphine palladium (0.06 g) was added to the reaction system, and the mixture was heated to reflux for 24 hours. After cooling to room temperature, the organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1:19), and 7- (4-chlorophenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxylic acid as colorless crystals. Ethyl (459 mg) was obtained.
m.p. 131-134 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.01 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.23-4.34 (4H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.37-7.52 (6H, m), 7.64 (1H, s).
IR (KBr) 1705, 1485, 1302, 1255, 1213, 820 cm-1
Elemental analysis C19H17OThreeCl
Calcd. C, 69.41; H, 5.21; Cl, 10.78:
Found. C, 69.16; H, 5.12; Cl, 10.85.
[0367]
Reference Example 130
To a mixed solution of ethyl 7- (4-chlorophenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (400 mg) in tetrahydrofuran-ethanol (10-10 ml) at room temperature, 1N aqueous sodium hydroxide solution (2.0 ml) And stirred for 42 hours. After concentration under reduced pressure, 1N hydrochloric acid (15 ml) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The crystals formed upon concentration were collected by filtration to give 7- (4-chlorophenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxylic acid (342 mg) as colorless crystals.
m.p. 263-264 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 3.03 (2H, t, J = 4.7 Hz), 4.34 (2H, t, J = 4.7 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.35-7.55 (6H, m), 7.76 (1H , br s).
IR (KBr) 2959, 1680, 1483, 1267, 1230, 818 cm-1
Elemental analysis C17H13OThreeCl
Calcd. C, 69.89; H, 4.36; Cl, 11.79:
Found. C, 67.55; H, 4.19; Cl, 11.46.
Reference Example 131
Under argon atmosphere, toluene 7-bromo-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (500 mg), 4-trifluoromethylphenylboric acid (351.5 mg) and potassium carbonate (0.47 g) -The ethanol-water (20-2-2 ml) mixed solution was stirred at room temperature for 1 hour. Tetrakistriphenylphosphine palladium (0.06 g) was added to the reaction system, and the mixture was heated to reflux for 20 hours. After cooling to room temperature, the organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1:10) to give 7- (4-trifluoromethylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4 as colorless crystals. -Ethyl carboxylate (489 mg) was obtained.
m.p. 107-110 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.99-3.05 (2H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.33 (2H, t, J = 4.8 Hz), 7.09 (1H , d, J = 8.4 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.62-7.73 (5H, m).
IR (KBr) 1701, 1329, 1257, 1126, 1107, 1068, 1012, 822 cm-1
Elemental analysis C20H17OThreeFThree
Calcd. C, 66.30; H, 4.73; F, 15.73:
Found. C, 66.40; H, 4.63; F, 15.44.
[0368]
Reference Example 132
To a mixed solution of ethyl 7- (4-trifluoromethylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (440 mg) in tetrahydrofuran-ethanol (10-10 ml) at room temperature was added 1N aqueous sodium hydroxide ( 4.0 ml) was added and stirred for 20 hours. After concentration under reduced pressure, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The crystals formed upon concentration were collected by filtration to give 7- (4-trifluoromethylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (392 mg) as colorless crystals.
m.p. 273-276 ℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 2.89 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.28 (2H, t, J = 4.4 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.61-7.70 (2H, m), 7.78 (2H , d, J = 8.4 Hz), 7.92-7.96 (3H, m).
IR (KBr) 2979, 1689, 1329, 1263, 1134, 1072, 831 cm-1
Elemental analysis C18H13OThreeFThree
Calcd. C, 64.67; H, 3.92:
Found. C, 64.62; H, 3.89.
Reference Example 133
Under an argon atmosphere, n-butyllithium (1.6 M, hexane solution) (90.3 ml) was added dropwise to a solution of 4-bromophenetole (26.4 g) in tetrahydrofuran (200 ml) at −78 ° C. over 50 minutes. The mixture was further stirred for 30 minutes. A solution of trimethylboric acid (40.8 g) in tetrahydrofuran (40 ml) was added dropwise to the reaction system over 30 minutes, stirred for 30 minutes, then warmed to room temperature and further stirred for 1.5 hours. 10% sulfuric acid (182 ml) was added to the reaction system over 40 minutes and stirred for 1.5 hours. After extraction with ethyl acetate, the extract was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, crystallization from diisopropyl ether-hexane gave 4-ethoxyphenylboric acid (15.5 g) as colorless crystals.
Under argon atmosphere, toluene 7-bromo-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (504.5 mg), 4-ethoxyphenylboric acid (310 mg) and potassium carbonate (0.47 g) above -The ethanol-water (20-2-2 ml) mixed solution was stirred at room temperature for 1 hour. Tetrakistriphenylphosphine palladium (0.06 g) was added to the reaction system, and the mixture was heated to reflux for 20 hours. After cooling to room temperature, the organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1: 9 → 1: 5), and 7- (4-ethoxyphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin as colorless crystals. Ethyl-4-carboxylate (468 mg) was obtained.
m.p. 124-127 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.00 (2H, t, J = 4.0 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.30 (2H, t, J = 4.0 Hz), 6.96 (2H, dd, J = 6.6, 2.2 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.44-7.51 (3H, m), 7.65 (1H, br s).
IR (KBr) 1701, 1493, 1254, 1215, 1014, 824 cm-1
Elemental analysis Ctwenty oneHtwenty twoOFour
Calcd. C, 74.54; H, 6.55:
Found. C, 74.42; H, 6.47.
[0369]
Reference Example 134
To a solution of ethyl 7- (4-ethoxyphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (447.8 mg) in ethanol (20 ml) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (2.0 ml) at room temperature. The mixture was further stirred for 20 hours. After concentration under reduced pressure, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The crystals formed upon concentration were collected by filtration to obtain 7- (4-ethoxyphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxylic acid (380 mg) as colorless crystals.
m.p. 269-271 ° C
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.81-2.94 (2H, m), 4.06 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.18-4.31 (2H, m), 6.94-7.00 (3H, m), 7.49-7.79 (5H, m).
IR (KBr) 2980, 1678, 1610, 1493, 1431, 1265, 1232, 1182, 1049, 926, 829, 810 cm-1
Elemental analysis C19H18OFour
Calcd. C, 73.53; H, 5.85:
Found. C, 73.44; H, 5.77.
Reference Example 135
Under an argon atmosphere, n-butyllithium (1.6 M, hexane solution) (28.5 ml) was added to a solution of 4-trifluoromethoxybromobenzene (10.0 g) in tetrahydrofuran (75 ml) at −78 ° C. over 20 minutes. Added dropwise and stirred for an additional 40 minutes. A solution of trimethylboric acid (12.9 g) in tetrahydrofuran (12 ml) was added dropwise to the reaction system over 15 minutes. After stirring at −78 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 1 hour, 10% sulfuric acid (57.6 ml) was added dropwise over 15 minutes, followed by further stirring for 2 hours. After extraction with ethyl acetate, the extract was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, crystallization from hexane gave 4-trifluoromethoxyphenylboric acid (2.7 g) as colorless crystals.
Toluene in ethyl 7-bromo-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (500 mg), 4-trifluoromethoxyphenylboric acid (380 mg) and potassium carbonate (0.46 g) under an argon atmosphere -The ethanol-water (20-2-2 ml) mixed solution was stirred at room temperature for 1 hour. Tetrakistriphenylphosphine palladium (0.06 g) was added to the reaction system, and the mixture was heated to reflux for 18 hours. After cooling to room temperature, the organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1:10), and 7- (4-trifluoromethoxyphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4 as colorless crystals. -Ethyl carboxylate (379 mg) was obtained.
m.p. 59-63 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.01 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.24-4.34 (4H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22-7.31 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (1H, br s ).
IR (KBr) 1701, 1489, 1304, 1257, 1227, 1211, 1182, 1134, 1014, 833, 808 cm-1
Elemental analysis C20H17OFourFThree
Calcd. C, 63.49; H, 4.53:
Found. C, 63.68; H, 4.47.
[0370]
Reference Example 136
To a mixed solution of ethyl 7- (4-trifluoromethoxyphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (323.9 mg) in tetrahydrofuran-ethanol (5-5 ml) at room temperature with 1N sodium hydroxide Aqueous solution (2.0 ml) was added and stirred for 5 days. After concentration under reduced pressure, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The crystals formed upon concentration were collected by filtration to obtain 7- (4-trifluoromethoxyphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (282 mg) as colorless crystals.
m.p. 252-254 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 3.03 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.34 (2H, t, J = 4.6 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.78 (1H, br s).
IR (KBr) 2981, 1691, 1493, 1290, 1261, 1213, 1169, 835 cm-1
Elemental analysis C18H13OFourFThree
Calcd. C, 61.72; H, 3.74; F, 16.27:
Found. C, 61.61; H, 3.72; F, 16.06.
Reference Example 137
To a solution of 5-bromosalicylaldehyde (10.0 g) and tert-butyl acrylate (17.5 ml) in tert-butanol (100 ml) was added potassium tert-butoxide (1.67 g) at room temperature and heated for 66 hours. Refluxed. After cooling to room temperature, ethyl acetate was added, washed with water, 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration, the residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1:19) to give 6-bromo-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid-tert-butyl (10.86 g) as pale yellow crystals. Got.
m.p. 96-97 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.53 (9H, s), 4.95 (2H, d, J = 0.8 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21-7.30 (3H, m).
IR (KBr) 1699, 1479, 1331, 1288, 1159, 1088, 816 cm-1
Elemental analysis C14H15OThreeBr
Calcd. C, 54.04; H, 4.86; Br, 25.68:
Found. C, 53.98; H, 4.86; Br, 25.90.
[0371]
Reference Example 138
Toluene of 6-bromo-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid-tert-butyl (5.00 g), 4-methylphenylboric acid (2.62 g) and potassium carbonate (4,44 g) under an argon atmosphere The ethanol-water (160-16-16 ml) solution was stirred at room temperature for 1 hour. Tetrakistriphenylphosphine palladium (0.56 g) was added to the reaction system, and the mixture was heated to reflux for 14 hours. After cooling to room temperature, the organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration, the residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1:19) to obtain pale yellow crystals. Further, recrystallization (ethanol) was performed to obtain 6- (4-methylphenyl) -2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid-tert-butyl (3.84 g) as pale yellow crystals.
m.p. 80-82 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.54 (9H, s), 2.39 (3H, s), 4.98 (2H, d, J = 1.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.0 Hz) ), 7.33 (1H, d, J = 2.2
Hz), 7.36-7.45 (4H, m).
IR (KBr) 1705, 1367, 1340, 1311, 1251, 1159, 1133, 1003, 808 cm-1
Elemental analysis Ctwenty oneHtwenty twoOThree
Calcd. C, 78.23; H, 6.88:
Found. C, 78.07; H, 6.89.
Reference Example 139
4N Hydrochloric acid-ethyl acetate (10 ml) was added to 6- (4-methylphenyl) -2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid-tert-butyl (3.00 g) at room temperature, and the mixture was stirred for 16 hours. Hexane was added to the reaction system, and the crystals were collected by filtration. The crystals were washed with hexane to obtain 6- (4-methylphenyl) -2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid (2.14 g) as pale yellow crystals.
m.p. 236-237 ° C
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 2.40 (3H, s), 5.05 (2H, d, J = 1.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.23-7.27 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.41-7.52 (3H, m), 7.63 (1H, br s).
IR (KBr) 3022, 1689, 1633, 1485, 1442, 1306, 1242, 812 cm-1
Elemental analysis C17H14OThree
Calcd. C, 76.68; H, 5.30:
Found. C, 76.51; H, 5.03.
[0372]
Reference Example 140
To a solution of 5-bromo-salicylaldehyde (10.0 g) and ethyl crotonate (11.36 g) in tert-butanol (50 ml) was added potassium tert-butoxide (1.12 g) at room temperature, and the mixture was heated to reflux for 3 days. Water was added to the reaction system and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration, the residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1: 10 → 1: 5) to obtain a pale yellow liquid (5.75 g). This compound was used in the next reaction without further purification.
Under a nitrogen atmosphere, methanesulfonyl chloride (2.0 ml) was added at 0 ° C. to a solution of the above crude product (5.5 g) and triethylamine (7.3 ml) in dichloromethane (50 ml) at 0 ° C. for 10 minutes, and further at room temperature. For 18 hours. Water was added to the reaction system and extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration, the residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1:15) to obtain a crude product (4.85 g) as a pale yellow oil. This compound was used in the next reaction without further purification.
Under an argon atmosphere, a mixed solution of the above crude product (4.7 g), 4-methylphenylboric acid (2.58 g) and potassium carbonate (4.4 g) in toluene-ethanol-water (160-16-16 ml) at room temperature. For 1 hour. Tetrakistriphenylphosphine palladium (0.54 g) was added to the reaction system, and the mixture was heated to reflux for 20 hours. After cooling to room temperature, the organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration, the residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1:15) to give 6- (4-methylphenyl) -2-methyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid as pale yellow crystals. Ethyl (3.63 g) was obtained.
m.p. 82-84 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.39 (3H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.40 (1H, q , J = 6.6 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.40-7.49 (4H, m ).
IR (KBr) 1699, 1485, 1296, 1244, 1217, 1190, 1136, 1047, 804, 764, 511 cm-1
Elemental analysis C20H20OThree
Calcd. C, 77.90; H, 6.54:
Found. C, 77.79; H, 6.46.
[0373]
Reference Example 141
To a mixed solution of ethyl 6- (4-methylphenyl) -2-methyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylate (3.0 g) in ethanol-tetrahydrofuran (30-30 ml) at room temperature was added 1N aqueous sodium hydroxide solution ( 12 ml) was added and stirred for 16 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, 1N hydrochloric acid was added until acidic, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 6- (4-methylphenyl) -2-methyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid (2.15 g) as yellow crystals.
m.p. 190-192 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.43 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.39 (3H, s), 5.40 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.24 (2H, d , J = 8.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.60 (1H, s ).
IR (KBr) 2983, 1680, 1635, 1485, 1421, 1298, 1261, 1190, 808 cm-1
Elemental analysis C18H16OThree
Calcd. C, 77.12; H, 5.75:
Found. C, 77.25; H, 5.63.
Reference Example 142
A toluene (60 ml) solution of 5-bromo-2-thiophenecarboxaldehyde (6.08 g) and (triphenylphosphoranylidene) methyl acetate (11.12 g) was heated to reflux for 2 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1: 15 → 1: 9), and further recrystallized (ethyl acetate) to give (E) -3- (5 -Bromothiophen-2-yl) methyl acrylate (7.44 g) was obtained.
m.p. 60-62 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 3.79 (3H, s), 6.13 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.96-7.05 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 15.8 Hz).
IR (KBr) 1724, 1624, 1417, 1257, 1203, 1165, 968, 802, 486 cm-1
Elemental analysis C8H7O2SBr
Calcd. C, 38.88; H, 2.86; S, 12.98; Br, 32.34:
Found. C, 38.95; H, 2.83; S, 13.13; Br, 32.36.
[0374]
Reference Example 143
Toluene of methyl (E) -3- (5-bromothiophen-2-yl) acrylate (4.0 g), 4-methylphenylboric acid (2.64 g) and potassium carbonate (4.48 g) under argon atmosphere -The ethanol-water (160-16-16 ml) mixed solution was stirred at room temperature for 1 hour. Tetrakistriphenylphosphine palladium (0.56 g) was added to the reaction system, and the mixture was heated to reflux for 16 hours. After cooling to room temperature, the organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. Concentration under reduced pressure gave a crude product (5.24 g).
To a solution of the crude carboxylic acid ester (5.24 g) in tetrahydrofuran (100 ml) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (20 ml) at room temperature, and the mixture was stirred for 5 days. Water was added to the reaction system and washed with ethyl acetate. The aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. Concentration under reduced pressure gave (E) -3- [5- (4-methylphenyl) thiophen-2-yl] acrylic acid (1.9 g) as yellow crystals.
m.p.223-225 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 2.38 (3H, s), 6.21 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.16-7.27 (4H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.84 (1H, d, J = 15.8 Hz).
IR (KBr) 2968, 1666, 1606, 1413, 1261, 1230, 804 cm-1
Elemental analysis C14H12O2S
Calcd. C, 38.83; H, 4.95; S, 13.12:
Found. C, 68.76; H, 5.07; S, 13.28.
Reference Example 144
To a suspension of 5-bromo-2-furancarboxylic acid (5.00 g) and N-hydroxysuccinimide (3.31 g) in acetonitrile (50 ml) at room temperature was added 1-ethyl-3- (3′-dimethylamino). Propyl) carbodiimide hydrochloride (5.52 g) was added and stirred for 2 hours. A suspension of N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (2.81 g) and triethylamine (10 ml) in acetonitrile (20 ml) was added to the reaction system and stirred for 1 hour. To the reaction system, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (4.3 ml) and DMF (50 ml) were added, and the mixture was further stirred for 3 hours. After concentration under reduced pressure, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1: 4 → 1: 3 → 1: 2), and N-methyl-N-methoxy-5-bromofuran- was obtained as a pale yellow oil. 2-Carboxamide (2.77 g) was obtained.
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 3.34 (3H, s), 3.77 (3H, s), 6.45 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 3.6 Hz).
IR (neat) 2974, 2937, 1647, 1475, 1416, 1385, 1211, 1024, 985, 926, 796, 739 cm-1
[0375]
Reference Example 145
Toluene-ethanol-water of N-methyl-N-methoxy-5-bromofuran-2-carboxamide (2.77 g), 4-methylphenylboric acid (1.93 g) and potassium carbonate (3.27 g) under an argon atmosphere. The (110-11-11 ml) mixed solution was stirred at room temperature for 1 hour. Tetrakistriphenylphosphine palladium (0.41 g) was added to the reaction system, and the mixture was heated to reflux for 20 hours. After cooling to room temperature, the organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1: 5 → 1: 2 → 1: 1) to give N-methyl-N-methoxy-5- (4-methyl) as colorless crystals. Phenyl) furan-2-carboxamide (2.65 g) was obtained.
m.p.54-58 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 2.38 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.69 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.20-7.26 (3H, m), 7.68 (2H, d, J = 8.6 Hz).
IR (neat) 1632, 1487, 1381, 1032, 987, 798, 739, 557, 494 cm-1
Elemental analysis C14H15NOThree
Calcd. C, 68.56; H, 6.16; N, 5.71:
Found. C, 68.22; H, 6.02; N, 5.47.
Reference Example 146
Under a nitrogen atmosphere, N-methyl-N-methoxy-5- (4-methylphenyl) furan-2-carboxamide (2.5 g) in tetrahydrofuran (20 ml) at −78 ° C. at di-isobutylaluminum hydride (1.01 M Toluene solution) (15 ml) was added, and the mixture was stirred at −78 ° C. for 10 minutes and further at 0 ° C. for 15 minutes. 1N hydrochloric acid was added to the reaction system to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration, the product was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1: 5 → 1: 4) to obtain a crude product (1.49 g).
A solution of the crude aldehyde (1.49 g) and (triphenylphosphoranylidene) methyl acetate (2.67 g) in toluene (30 ml) was heated to reflux for 1 hour under a nitrogen atmosphere. After cooling, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1: 9 → 1: 5) to give (E) -3- [5- (4-methylphenyl) furan- 2-Iyl] methyl acrylate (1.63 g) was obtained.
m.p. 113-115 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 2.38 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.39 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.68 (2H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (1H , d, J = 15.5 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr) 1716, 1632, 1304, 1201, 1161, 798 cm-1
Elemental analysis C15H14OThree
Calcd. C, 74.36; H, 5.82:
Found. C, 74.36; H, 5.75.
[0376]
Reference Example 147
To a mixed solution of (E) -3- [5- (4-methylphenyl) furan-2-yl] acrylate (1.49 g) in tetrahydrofuran-ethanol (10-10 ml) at room temperature was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (4 ml). ) And stirred for 24 hours. 1N hydrochloric acid was added to the reaction system until agreed, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. Concentration under reduced pressure gave (E) -3- [5- (4-methylphenyl) furan-2-yl] acrylic acid (0.93 g) as colorless crystals.
m.p. 183-184 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 2.39 (3H, s), 6.39 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.70 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.23 (2H, d , J = 8.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.2 Hz).
IR (KBr) 2964, 1678, 1624, 1419, 1308, 1261, 785 cm-1
Elemental analysis C14H12OThree
Calcd. C, 73.67; H, 5.30:
Found. C, 73.42; H, 5.15.
Reference Example 148
A toluene (50 ml) solution of 4-bromo-2-thiophenecarboxaldehyde (4.77 g) and (triphenylphosphoranylidene) methyl acetate (8.44 g) was heated to reflux for 3 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1:15) to give methyl (E) -3- (4-bromothiophen-2-yl) acrylate (5 .55 g) was obtained.
m.p. 63-67 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 3.80 (3H, s), 6.25 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.68 (1H, d , J = 15.8 Hz).
IR (KBr) 1713, 1630, 1304, 1257, 1165, 958, 828 cm-1
Elemental analysis C8H7O2SBr
Calcd. C, 38.88; H, 2.86; S, 12.98; Br, 32.34:
Found. C, 38.78; H, 2.83; S, 12.98; Br, 32.27.
[0377]
Reference Example 149
Toluene of methyl (E) -3- (4-bromothiophen-2-yl) acrylate (3.0 g), 4-methylphenylboric acid (1.82 g) and potassium carbonate (3.36 g) under argon atmosphere -The ethanol-water (120-12-12 ml) mixed solution was stirred at room temperature for 1 hour. Tetrakistriphenylphosphine palladium (0.42 g) was added to the reaction system, and the mixture was heated to reflux for 24 hours. After cooling to room temperature, the organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1: 9 → 1: 5 → 1: 2) to give (E) -3- [4- (4-methyl) as pale yellow crystals. Phenyl) thiophen-2-yl) methyl acrylate (2.40 g) was obtained.
m.p. 116-118 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 2.38 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.27 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.43-7.50 (4H, m), 7.80 (1H, d, J = 15.8 Hz).
IR (KBr) 1713, 1622, 1506, 1423, 1302, 1240, 1192, 1159, 966, 847, 916, 760 cm-1
Elemental analysis C15H14O2S
Calcd. C, 69.74; H, 5.46; S, 12.41:
Found. C, 69.54; H, 5.47; S, 12.24.
Reference Example 150
To a solution of methyl (E) -3- [4- (4-methylphenyl) thiophen-2-yl) acrylate (2.40 g) in tetrahydrofuran (50 ml) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (6.0 ml) at room temperature. In addition, the mixture was stirred for 6 days. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with tetrahydrofuran. To the crystals was added 1N hydrochloric acid (20 ml), and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. Concentration under reduced pressure gave (E) -3- [4- (4-methylphenyl) thiophen-2-yl] acrylic acid (1.24 g) as pale yellow crystals.
m.p.206-207 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 2.38 (3H, s), 6.28 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.49 (1H, s ), 7.55 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 15.6 Hz).
IR (KBr) 2970, 2918, 1682, 1622, 1306, 1196, 966, 818, 764 cm-1
Elemental analysis C14H12O2S
Calcd. C, 68.83; H, 4.95; S, 13.12:
Found. C, 68.66; H, 4.77; S, 13.08.
[0378]
Reference Example 151
Under a nitrogen atmosphere, 1,2-dichloroethane (50 ml) of tin tetrachloride (76.6 g) was added dropwise at 0 ° C. to a solution of ethyl chloroformate (25.0 g) in 1,2-dichloroethane (150 ml). A solution of 2-bromothiophene (22.8 g) in 1,2-dichloroethane (20 ml) was added dropwise. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was added to vigorously stirred ice-concentrated hydrochloric acid to stop the reaction. After stirring for 30 minutes, extraction with dichloromethane was performed. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration, the residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1: 5) to give ethyl 5- (5-bromothiophen-2-yl) -5-oxovalerate (28.1 g) as colorless crystals. Got.
m.p. 53-54 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.97-2.12 (2H, m), 2.41 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.92 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.14 (2H , q, J = 7.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 4.0 Hz).
IR (KBr) 1726, 1664, 1419, 1281, 1184, 980, 812 cm-1
Elemental analysis C11H13OThreeSBr
Calcd. C, 43.29; H, 4.29; S, 10.51; Br, 26.18:
Found. C, 43.54; H, 4.20; S, 10.64; Br, 26.24.
Reference Example 152
Toluene of ethyl 5- (5-bromothiophen-2-yl) -5-oxovalerate (10.09 g), 4-methylphenylboric acid (5.39 g) and potassium carbonate (9.14 g) under an argon atmosphere -The ethanol-water (320-32-32 ml) mixed solution was stirred at room temperature for 1 hour. Tetrakistriphenylphosphine palladium (1.14 g) was added to the reaction system, and the mixture was heated to reflux for 8 hours. After cooling to room temperature, the organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1: 4 → 1: 3 → 1: 2 → 1: 1) to give 5- [5- (4-methylphenyl) as colorless crystals. ) Ethyl thiophen-2-yl] -5-oxovalerate (10.23 g).
m.p. 120-121 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.01-2.15 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.44 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.55 (2H, d, J = 7.9 Hz) ), 7.68 (1H, d, J = 4.1 Hz).
IR (KBr) 1722, 1647, 1448, 1286, 1173, 816 cm-1
Elemental analysis C18H20OThreeS
Calcd. C, 68.33; H, 6.37; S, 10.13:
Found. C, 68.40; H, 6.26; S, 10.11.
[0379]
Reference Example 153
To a solution of ethyl 5- [5- (4-methylphenyl) thiophen-2-yl] -5-oxovalerate (4.50 g) in trifluoroacetic acid (7.66 ml) at room temperature, triethylsilane (5.7 ml) Was added and stirred for 4 days. After adding ethyl acetate to the reaction system, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added until it became alkaline. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1: 9) to obtain crude ethyl 5- [5- (4-methylphenyl) thiophen-2-yl] valerate.
To a solution of crude ethyl 5- [5- (4-methylphenyl) thiophen-2-yl] valerate in tetrahydrofuran (50 ml) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (20 ml) at room temperature, and the mixture was stirred for 24 hours. Water was added to the reaction system and washed with diethyl ether. To the aqueous layer was added 1N hydrochloric acid until acidic, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. Concentrated under reduced pressure, and the resulting crystals were collected by filtration. The crystals were washed with hexane to give 5- [5- (4-methylphenyl) thiophen-2-yl] valeric acid (2.88 g) as colorless crystals.
m.p.124-127 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.67-1.82 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.36-2.45 (2H, m), 2.78-2.90 (2H, m), 6.73 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.07 ( 1H, d, J = 3.6 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr) 2941, 1693, 1512, 1429, 1408, 1317, 1267, 1203, 945, 797, 771 cm-1
Elemental analysis C16H18O2S
Calcd. C, 70.04; H, 6.61; S, 11.69:
Found. C, 69.79; H, 6.37; N, 11.62.
Reference Example 154
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (1.24 ml) was added to a solution of 5- [5- (4-methylphenyl) thiophen-2-yl] valeric acid (2.60 g) in tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by DMF. 1 drop was added and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in dichloromethane (30 ml), tin tetrachloride (1.5 ml) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. The reaction mixture was added to water to stop the reaction, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1: 9 → 1: 5) to give 2- (4-methylphenyl) -4-oxo-5,6, as pale yellow crystals. 7,8-tetrahydro-4H-cyclohepta [b] thiophene (2.07 g) was obtained.
m.p. 82-84 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.82-2.06 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.71-2.78 (2H, m), 3.06-3.12 (2H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.44 ( 2H, d, J = 8.2 Hz),
7.57 (1H, s).
IR (KBr) 2927, 1662, 1390, 1176, 810cm-1
Elemental analysis C16H16OS
Calcd. C, 74.96; H, 6.29; S, 12.51:
Found. C, 74.89; H, 6.20; S, 12.53.
[0380]
Reference Example 155
To a solution of 2- (4-methylphenyl) -4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-cyclohepta [b] thiophene (2.62 g) and dimethyl carbonate (2.6 ml) in tetrahydrofuran (50 ml). Then, potassium tert-butoxide (1.38 g) was added at room temperature, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. Potassium-tert-butoxide (1.4 g) and dimethyl carbonate (5 ml) were further added to the reaction system, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. After cooling to room temperature, 1N hydrochloric acid (150 ml) was added at 0 ° C., and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. Concentration under reduced pressure gave a crude product (3.30 g).
To a solution of the crude product (3.30 g) in dichloromethane (50 ml) was added sodium borohydride (0.77 g) at room temperature. Next, methanol (8 ml) was added at −15 ° C. over 30 minutes, and the mixture was further stirred for 2 hours. Water was added to the reaction system and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. Concentration under reduced pressure gave a crude product (2.95 g).
Methanesulfonyl chloride (1.2 ml) was added to a solution of the crude product (2.95 g) and triethylamine (7 ml) in dichloromethane (20 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. Water was added to the reaction system and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, separation and purification by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1: 9) gave 2- (4-methylphenyl) -7,8-dihydro-6H-cyclohepta [b] thiophene-5 as yellow crystals. -Methyl carboxylate (884 mg) was obtained.
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.98-2.11 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.79 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.09 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.79 (3H, s), 7.08 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.60 (1H, s).
[0381]
Reference Example 156
To a solution of methyl 2- (4-methylphenyl) -7,8-dihydro-6H-cyclohepta [b] thiophene-5-carboxylate (803 mg) in ethanol-tetrahydrofuran (5-10 ml) at room temperature with 2N sodium hydroxide ( 2 ml) was added and stirred for 5 days. After concentration under reduced pressure, 1N hydrochloric acid (10 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. Concentrated under reduced pressure, and the resulting crystals were collected by filtration. The crystals were washed with diisopropyl ether to give 2- (4-methylphenyl) -7,8-dihydro-6H-cyclohepta [b] thiophene-5-carboxylic acid (650 mg) as pale yellow crystals.
m.p.250-251 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 2.00-2.14 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.75-2.85 (2H, m), 3.07-3.16 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.18 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.72 (1H, s).
IR (KBr) 2910, 2831, 1670, 1614, 1423, 1287, 1242, 810cm-1
Elemental analysis C17H16O2S
Calcd. C, 71.80; H, 5.67; S, 11.28: Found. C, 71.74; H, 5.64; S, 11.06.
Reference Example 157
To a suspension of 5-bromonicotinic acid (5.0 g) and N-hydroxysuccinimide (4.27 g) in acetonitrile (60 ml) was added 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide at room temperature. Hydrochloride (7.12 g) was added and stirred for 30 minutes. N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (2.66 g) and triethylamine (10 ml) were added to the reaction system and stirred for 64 hours. After concentration under reduced pressure, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 2: 1) to give N-methyl-N-methoxy-5-bromopyridine-3-carboxamide (3.71 g) as a pale yellow oil. )
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 3.40 (3H, s), 3.58 (3H, s), 8.19 (1H, dd, J = 2.2, 1.8 Hz), 8.76 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.88 (1H, d, J = 1.8 Hz).
IR (neat) 1647, 1412, 1381, 1221, 1099, 1020, 982, 897, 773, 739, 969, 667, 575, 461 cm-1
[0382]
Reference Example 158
Toluene-ethanol of N-methyl-N-methoxy-5-bromopyridine-3-carboxamide (3.70 g), 4-methylphenylboric acid (2.26 g) and potassium carbonate (4.17 g) under an argon atmosphere A mixed solution of water (100-10-10 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. Tetrakistriphenylphosphine palladium (0.52 g) was added to the reaction system, and the mixture was heated to reflux for 16 hours. After cooling to room temperature, the organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1: 2 → 1: 1), and N-methyl-N-methoxy-5- (4-methylphenyl) pyridine was obtained as a yellow oil. -3-carboxamide (3.97 g) was obtained.
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 2.42 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.60 (3H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.20 (1H , t, J = 2.1 Hz), 8.89-8.81 (2H, m).
IR (neat) 1647, 1431, 1379, 1203, 982, 818, 743, 540, 426 cm-1
Reference Example 159
To a solution of N-methyl-N-methoxy-5- (4-methylphenyl) pyridine-3-carboxamide (3.95 g) in tetrahydrofuran (30 ml) under a nitrogen atmosphere at −78 ° C., diisobutylaluminum hydride (1.01 M Toluene solution) (30 ml) was added dropwise and stirred at the same temperature for 2 hours. 1N hydrochloric acid was added to the reaction system to stop the reaction, ethyl acetate was added, and then 1N sodium hydroxide was added to make the reaction alkaline. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1: 2 → 1: 1) to give 5- (4-methylphenyl) pyridine-3-carboxaldehyde (1.82 g) as colorless crystals. )
m.p. 60-61 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 2.43 (3H, s), 7.33 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.54 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.33 (1H, dd, J = 2.2, 2.0 Hz), 9.03 (1H , d, J = 2.0 Hz), 9.07 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.19 (1H, s).
IR (KBr) 1701, 1186, 818, 725, 806 cm-1
Elemental analysis C13H11NO
Calcd. C, 79.17; H, 5.62; N, 7.10:
Found. C, 79.24; H, 5.64; N, 7.01.
[0383]
Reference Example 160
A solution of 5- (4-methylphenyl) pyridine-3-carboxaldehyde (1.82 g) and (triphenylphosphoranylidene) methyl acetate (3.46 g) in toluene (20 ml) was heated under a nitrogen atmosphere for 4 hours. Refluxed. After cooling, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1: 2 → 1: 1) to give (E) -3- [5- (4-methylphenyl) pyridine-3 as colorless crystals. -Yl] methyl acrylate (2.34 g) was obtained.
m.p. 141-144 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 2.43 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (2H, d, J = 7.9 Hz) ), 7.76 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 2.2, 2.0 Hz), 8.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.82 (1H, d, J = 2.2 Hz) ).
IR (KBr) 1718, 1639, 1431, 1335, 1196, 1176, 995, 816 cm-1
Elemental analysis C16H15NO2
Calcd. C, 75.87; H, 5.97; N, 5.53:
Found. C, 75.82; H, 5.86; N, 5.47.
Reference Example 161
To a solution of methyl (E) -3- [5- (4-methylphenyl) pyridin-3-yl] acrylate (2.25 g) in tetrahydrofuran (20 ml) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (11 ml) at room temperature. Stir for 5 days. 1N Hydrochloric acid (12 ml) was added to the reaction system, and the resulting crystals were collected by filtration under reduced pressure. The crystals were washed with water and diethyl ether to obtain (E) -3- [5- (4-methylphenyl) pyridin-3-yl] acrylic acid (1.92 g) as colorless crystals.
m.p. 208-211 ℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 2.37 (3H, s), 6.85 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66-7.74 (3H, m), 8.40-8.45 (1H, m) , 8.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.89 (1H, d, J = 2.2 Hz).
IR (KBr) 3030, 1672, 1635, 1435, 1331, 1302, 987, 820 cm-1
Elemental analysis C15H13NO2
Calcd. C, 75.30; H, 5.48; N, 5.85:
Found. C, 74.99; H, 5.39; N, 5.94.
[0384]
Reference Example 162
Phosphoryl chloride (8.64 ml) was added dropwise to DMF (7.18 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Next, methyl acetoacetate (10 ml) was added at 0 ° C. and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was cooled again to 0 ° C., 4-bromoaniline (16.78 g) was added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 4 hours. Chloroform was added to the reaction system, and then neutralized with an 8N aqueous sodium hydroxide solution. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1: 2) and recrystallization (ethyl acetate-hexane) to give 6-bromo-2-methylquinoline-3-carboxylic acid as pale yellow crystals. Methyl (6.02 g) was obtained.
m.p. 150-151 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 2.97 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.84 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 7.92 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.65 (1H, s).
IR (KBr) 1726, 1423, 1396, 1277, 1238, 1219, 1134, 1074, 829 cm-1
Elemental analysis C12HTenNO2Br
Calcd. C, 51.45; H, 3.60; N, 5.00:
Found. C, 51.57; H, 3.55; N, 5.17.
Reference Example 163
Under argon atmosphere, methyl 6-bromo-2-methylquinoline-3-carboxylate (1.22 g), 4-methylphenylboric acid (0.65 g) and potassium carbonate (1.18 g) in toluene-ethanol-water ( 40-4-4 ml) The mixed solution was stirred at room temperature for 1 hour. Tetrakistriphenylphosphine palladium (0.15 g) was added to the reaction system, and the mixture was heated to reflux for 18 hours. After cooling to room temperature, the organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1: 1) to give methyl 6- (4-methylphenyl) -2-methylquinoline-3-carboxylate (1. 27 g) was obtained.
m.p. 84-87 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 2.43 (3H, s), 3.01 (3H, s), 4.00 (3H, s), 7.32 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.01-8.12 (3H, m), 8.79 (1H, s).
IR (KBr) 1732, 1440, 1277, 1213, 1068, 814 cm-1
Elemental analysis C19H17NO2
Calcd. C, 78.33; H, 5.88; N, 4.81:
Found. C, 77.98; H, 6.02; N, 4.75.
[0385]
Reference Example 164
To a mixed solution of methyl 6- (4-methylphenyl) -2-methylquinoline-3-carboxylate (0.99 g) in tetrahydrofuran-ethanol (5-5 ml) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) at room temperature, Stir for 2 days. 1N Hydrochloric acid (4 ml) was added to the reaction system, and the resulting crystals were collected by filtration under reduced pressure. The crystals were washed with water, ethanol and diethyl ether to obtain 6- (4-methylphenyl) -2-methylquinoline-3-carboxylic acid (648 mg) as colorless crystals.
m.p.273 ° C (dec.)
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 2.38 (3H, s), 2.89 (3H, s), 7.34 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.8 Hz) ), 8.15 (1H, dd, J = 8.8, 2.1 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.90 (1H, s).
IR (KBr) 2918, 1703, 1570, 1495, 1257, 1227, 1180, 1151, 1065, 812, 770 cm-1
Elemental analysis C18H15NO2
Calcd. C, 77.96; H, 5.45; N, 5.05:
Found. C, 77.74; H, 5.34; N, 5.12.
Reference Example 165
Toluene-ethanol of ethyl 7-bromo-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (1.0 g), 4-methylthiophenylboric acid (622 mg) and potassium carbonate (0.93 g) under an argon atmosphere -The water (30-3-3 ml) mixed solution was stirred at room temperature for 1 hour. Tetrakistriphenylphosphine palladium (117 mg) was added to the reaction system, and the mixture was heated to reflux for 16 hours. Further, tetrakistriphenylphosphine palladium (0.13 g) was added to the reaction system, and the mixture was heated to reflux for 24 hours. After cooling to room temperature, the organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1:10), and 7- (4-methylthiophenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxyl as colorless crystals. Ethyl acid (442 mg) was obtained.
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.36 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.52 (3H, s), 3.00 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.30 (2H, t , J = 4.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.42-7.54 (4H, m), 7.65 (1H, br s).
IR (KBr) 1705, 1489, 1302, 1250, 1230, 1200, 1090, 1063, 1011, 813 cm-1
[0386]
Reference Example 166
To a mixed solution of ethyl 7- (4-methylthiophenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (132 mg) in ethanol-tetrahydrofuran (5-5 ml) at room temperature was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (1. 0 ml) was added and stirred for 20 hours. After concentration under reduced pressure, 1N hydrochloric acid (2 ml) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. Crystals formed by concentration under reduced pressure were collected by filtration to obtain 7- (4-methylthiophenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (113 mg) as colorless crystals.
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 2.51 (3H, s,), 2.89 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.25 (2H, t, J = 4.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.61-7.70 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.4 Hz).
IR (KBr) 2974, 1689, 1493, 1263, 1213, 1169, 1020, 833 cm-1
[0387]
Reference Example 167
To a solution of 4-nitrobenzyl alcohol (50 g, 0.326 mol) in ethyl acetate (EtOAc) (200 ml), stirring at room temperature, 3,4-dihydropyran (35.7 ml, 0.392 mol), CSA (camphorsulfonic acid) ( 379 mg, 1.63 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, saturated NaHCOThreeAfter neutralization with an aqueous solution and liquid separation, the ethyl acetate layer was added with MgSO.FourAnd dried under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 4- (2-tetrahydropyranyloxymethyl) nitrobenzene (74.5 g, 96%) as a syrup.
1H-NMR (200 MHz, CDClThree) δ: 1.55-2.05 (6H, m), 3.51-3.62 (1H, m), 3.83-3.94 (1H, m), 4.61 (1H, d, J = 13.6Hz), 4.74 (1H, t, J = 3.2Hz), 4.93 (1H, d, J = 13.4Hz), 7.51-7.56 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.18-8.24 (2H, m).
[0388]
Reference Example 168
10% Pd / C (5.97 g) was added to an ethanol (EtOH) solution (300 ml) of 4- (2-tetrahydropyranyloxymethyl) nitrobenzene (59.7 g, 0.256 mol) at room temperature under a nitrogen stream. Thereafter, the atmosphere was replaced with hydrogen, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After completion of the reaction, the catalyst was filtered off and the resulting organic layer was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 4- (2-tetrahydropyranyloxymethyl) aniline (39.7 g, 76%) as a syrup.
1H-NMR (200 MHz, CDClThree) δ: 1.45-1.95 (6H, m), 3.00-3.60 (3H, br m), 3.87-4.14 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 11.4Hz), 4.68 (1H, d, J = 11.4Hz), 4.71 (1H, m), 6.65-6.69 (2H, m), 7.15-7.19 (2H, m).
[0389]
Reference Example 169
To a solution of 2- (4-methylphenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxylic acid (35.0 g, 0.126 mol) in tetrahydrofuran (THF) (280 ml) at 0 ° C. ( COCl)2(21.9 ml, 0.251 mol) and DMF (0.7 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours under a nitrogen stream. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, THF (315 ml) was added to the resulting residue, and 4- (2-tetrahydropyranyloxymethyl) aniline (28.1 g, 0.138 mol) and triethylamine were added to the acid chloride solution. (EtThreeA solution of N) (26.3 ml, 0.189 mol) in THF (105 ml) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours under a nitrogen stream. After completion of the reaction, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated aqueous NaCl solution and then MgSO.FourDried. The residue obtained by evaporating the solvent was dissolved in methanol (MeOH) (470 ml), 6N HCl (5.9 ml) was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour. After completion of the reaction, saturated NaHCOThreeAfter neutralization with an aqueous solution, the residue obtained by removing the solvent was washed with water and then with acetone / isopropyl ether (10: 1; 60 ml), and the resulting precipitate was collected by filtration. Precipitate was made into THF solution and MgSOFourAfter drying, the solvent was distilled off, and the resulting powder was washed twice with hexane: ethyl acetate (10: 1; 50 ml), and N- (4-hydroxymethylphenyl) -2- (4-methylphenyl) -6,7-Dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxamide (26.8 g, 56%) was obtained as a white powder.
1H-NMR (200 MHz, CDClThree) δ: 2.10-2.22 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.71 (2H, br t, J = 6.4), 2.84-2.91 (2H, m), 4.67 (2H, s), 7.20-7.26 (2H, m), 7.33-7.51 (7H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.4), 7.71 (1H, br s).
[0390]
Reference Example 170
N- (4-hydroxymethylphenyl) -2- (4-methylphenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxamide (10.0 g, 26.1 mmol) and pyridine (0.1 ml) in chloroform A solution of thionyl chloride (3.4 ml, 39.2 mmol) in chloroform (90 ml) was added dropwise to the (150 ml) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours under a nitrogen stream. After completion of the reaction, water was added and extracted with chloroform. The organic layer was washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The powder obtained by distilling off the solvent was washed with hexane, and N- (4-chloromethylphenyl) -2- (4-methylphenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxamide was obtained. (10.2 g, 97%) was obtained as a colorless powder.
1H-NMR (200 MHz, CDClThree) δ: 2.05-2.21 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.71 (2H, br t, J = 6.4), 2.84-2.91 (2H, m), 4.58 (2H, s), 7.20-7.27 (2H, m), 7.35-7.52 (7H, m), 7.59-7.65 (2H, m), 7.71 (1H, br s).
Anal. For C26Htwenty fourNOCl ・ 0.25H2O:
Calcd: C; 76.83, H; 6.08, N; 3.45.
Found: C; 76.55, H; 6.00, N; 3.53.
[0390]
Reference Example 171
Formic acid (46 ml, 1.2 mol) was added to a solution of tetrahydro-4H-pyran-4-one (60 g, 0.6 mol) and water (5 ml) in DMF (70 ml, 0.90 mol) and at 140 ° C. for 23 hours. Heated. After completion of the reaction, the reflux apparatus was changed to a distillation apparatus, and crude amine (74.6 g) was obtained by distillation.
Boiling point 117-123 ° C (27 mm).
6N HCl (5 drops) was added to an aqueous solution (100 ml) of this crude amine (30 g) and washed twice with dichloromethane. The aqueous layer was adjusted to pH 11 with sodium hydroxide, added with NaCl and extracted three times with dichloromethane. The organic layer was dried over potassium carbonate, and then the solvent was distilled off. The residue was purified by distillation to give N, N-dimethyl-N-tetrahydropyran-4-ylamine (10.4 g, 29%) as a colorless oil.
Boiling point 75-82 ° C (29 mm).
1H-NMR (200 MHz, CDClThree) δ: 1.40-1.82 (4H, m), 2.28 (6H, s), 2.25-2.40 (1H, m), 3.37 (2H, ddd, J = 11.8, 11.8 and 2.2), 3.97-4.05 (2H, m ).
[0392]
Reference Example 172
Oxalyl chloride (0.33 ml) was added to a suspension (10 ml) of 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.6 g, 2.1 mmol) at 0 ° C. , 4.3 mmol) and N, N-dimethylformamide (1 drop) were added and stirred at room temperature for 2.5 hours. After distilling off the solvent, a tetrahydrofuran solution (6 ml) was prepared. To this solution, 4- (tert-butyldimethylsilyloxy) aniline (0.56 g, 2.4 mmol) and triethylamine (0.36 ml, 2.6 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was subjected to silica gel column chromatography to obtain an amide (1.1 g) from a fraction eluted with hexane: ethyl acetate (5: 1). The resulting product was made into an acetone solution (8 ml) and 6N hydrochloric acid was added dropwise. After stirring for 1 hour, 1% sodium hydrogen carbonate (100 ml) and diisopropyl ether (100 ml) were added, and the precipitate was collected by filtration. After making into an acetone solution, it was dried over magnesium sulfate. The powder obtained by distilling off the solvent was recrystallized from acetone-diisopropyl ether, and N- (4-hydroxymethylphenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4- Carboxamide (0.87 g) was obtained as colorless crystals.
1H-NMR (CDClThree) δ: 2.39 (3H, s), 3.08 (2H, br t, J = 4.4), 4.36 (2H, t, J = 4.4), 4.68 (2H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.4) , 7.18-7.61 (10H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.4).
Anal. For Ctwenty fiveHtwenty threeNOThree:
Calcd: C; 77.90, H; 6.01, N; 3.63.
Found: C; 77.91, H; 6.10, N; 3.55.
[0393]
Reference Example 173
N- (4-hydroxymethylphenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (412 mg, 1.07 mmol) and pyridine (1 drop) in chloroform (5 ml) was added dropwise thionyl chloride (0.14 ml, 1.61 mmol). After stirring for 2 hours, the mixture was diluted with water and extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine and then with magnesium sulfate. The powder obtained by distilling off the solvent was washed with hexane-ethyl acetate (1: 1), and N- (4-chloromethylphenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1- Benzooxepin-4-carboxamide (380 mg, 88%) was obtained as a colorless powder.
Melting point 164 ° C
1H-NMR (CDClThree) δ: 3.29 (3H, s), 3.07 (2H, t, J = 4.8), 4.36 (2H, t, J = 4.8), 4.59 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.2), 7.22-7.26 (2H, m), 7.36-7.52 (6H, m), 7.57-7.62 (3H, m).
Anal. For Ctwenty fiveHtwenty twoNO2Cl:
Calcd: C; 74.34, H; 5.49, N; 3.47.
Found: C; 74.00, H; 5.42, N; 3.29.
[0394]
Reference Example 174
1,2-Dichloroethane suspension (50 ml) of 1,4-cyclohexanedione monoethylene ketal (3.82 g, 24.6 mmol) and dimethylamine hydrochloride (2.00 g, 24.6 mmol) in triethylamine (4.2 ml, 29.6 mmol) And DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene) (4.4 ml) was added dropwise, and after stirring for 10 minutes, triacetoxyborohydride (7.68 g, 34.4 mmol) was added and stirred for 4.5 hours. The precipitate was filtered off and the filtrate was concentrated to obtain a crude product (6.34 g). The crude product was dissolved in water (10 ml), concentrated hydrochloric acid (6 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred for 48 hours. The reaction mixture was diluted with water, washed twice with ether, the aqueous layer was basified with sodium hydroxide, and extracted twice with ether. The extract was washed with saturated brine, dried over potassium carbonate, and purified by distillation to give 4-dimethylaminocyclohexanone (0.59 g, 17%).
Boiling point 142-5 ° C
1H-NMR (CDClThree) δ: 1.69-2.13 (4H, m), 2.32 (6H, s), 2.20-2.41 (2H, m), 2.44-2.64 (3H, m).
[0395]
Reference Example 175
7- (4-Ethoxyphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (2.38 g) in THF (50 ml) at room temperature with oxalyl chloride (1.4 ml) and DMF (2 drops) was added and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (50 ml), and triethylamine (2.1 ml) and 4-aminobenzyloxy-tert-butyldimethylsilane (2.00 g) in THF at 0 ° C. (10 ml) solution was added dropwise and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction system was added to water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1: 4) to obtain pale yellow crystals (3.99 g). The obtained crystals (3.99 g) were dissolved in an acetone (50 ml) solution, 6N hydrochloric acid (1.3 ml) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour. 5% Aqueous sodium hydrogen carbonate solution (15 ml) and diisopropyl ether (100 ml) were added to the reaction system, and the precipitate was collected by filtration and washed with water and diisopropyl ether. The obtained solid was dissolved in THF and dried over magnesium sulfate. The crystals obtained by concentration under reduced pressure were purified by recrystallization (THF), and 7- (4-ethoxyphenyl) -N- (4-hydroxymethylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin as colorless crystals. -4-carboxamide (2.65 g) was obtained.
m.p. 208-210 ℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.93-3.03 (2H, m), 4.06 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.45 (2H, br s), 5.01-5.18 (1H, m), 6.98-7.05 (3H, m), 7.25-7.34 (3H, m), 7.49-7.71 (6H, m), 9.92 (1H, s).
IR (KBr) ν: 3363, 3290, 1659, 1612, 1525, 1493, 1242, 1227, 825 cm-1
Elemental analysis C26Htwenty fiveNOFour
Calcd: C, 75.16; H, 6.06; N, 3.37
Found: C, 75.16; H, 6.08; N, 3.31.
[0396]
Reference Example 176
7- (4-Ethoxyphenyl) -N- (4-hydroxymethylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (2.55 g) and pyridine (2 drops) in chloroform (50 ml) To the suspension was added thionyl chloride (0.8 ml) at room temperature and stirred for 20 hours. Water was added to the reaction system, THF was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting solid was dissolved in THF and ethyl acetate. The crystals formed upon concentration under reduced pressure were collected by filtration, the crystals were washed with diisopropyl ether, and N- (4-chloromethylphenyl) -7- (4-ethoxyphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin- 4-Carboxamide (2.42 g) was obtained as colorless crystals.
m.p. 187-189 ℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.93-3.04 (2H, m), 4.06 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.23-4.34 (2H, m), 4.74 (2H, s) ), 6.98-7.06 (3H, m), 7.35-7.42 (3H, m), 7.52 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.70-7.74 ( 3H, m), 10.04 (1H, s).
IR (KBr) ν: 3400, 1659, 1610, 1525, 1493, 1242, 1047, 822 cm-1
Elemental analysis C26Htwenty fourNOThreeCl
Calcd: C, 71.97; H, 5.57; N, 3.23
Found: C, 71.96; H, 5.54; N, 3.04.
[0397]
Example 227 (Production of Compound 227)
7- (4-Ethoxyphenyl) -N- [4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] phenyl] -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (111 mg) in DMF (5 ml) was added methyl iodide (0.04 ml) at room temperature and stirred for 8 hours. Concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added and the resulting solid was collected by filtration. Purified by recrystallization (ethanol-ethyl acetate) and dimethyl iodide [4-N- [7- (4-ethoxyphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carbonyl] as pale yellow crystals Aminobenzyl] -4-tetrahydropyranyl ammonium (97 mg) was obtained.
m.p. 152-158 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ: 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.68-1.98 (2H, m), 2.10-2.26 (2H, m), 2.94 (6H, s), 2.98-3.08 (2H, m), 3.35 -3.59 (3H, m), 3.96-4.16 (2H, m), 4.03 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.19-4.31 (2H, m), 4.84 (2H, s), 6.91 (2H, d , J = 8.8 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.44-7.57 (5H, m), 7.69 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.01 (1H, s).
IR (KBr) ν: 3440, 1657, 1605, 1520, 1491, 1317, 1240 cm-1
Elemental analysis C33H39N2OFourI ・ 1.0H2O
Calcd: C, 58.93; H, 6.14; N, 4.16
Found: C, 58.86; H, 6.18; N, 4.19.
[0398]
Example 228 (Preparation of compound 228)
7- (4-Ethylphenyl) -N- [4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] phenyl] -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (125 mg) in DMF (5 ml) was added methyl iodide (0.04 ml) at room temperature and stirred for 20 hours. Concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added and the resulting solid was collected by filtration. Purified by recrystallization (acetone-diethyl ether → ethanol-diethyl ether) and dimethyl iodide [4-N- [7- (4-ethylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin as pale yellow crystals] -4-Carbonyl] aminobenzyl] -4-tetrahydropyranyl ammonium (68 mg) was obtained.
m.p. 156-160 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.69-1.93 (2H, m), 2.13-2.28 (2H, m), 2.66 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.95 (6H, s ), 3.00-3.09 (2H, m), 3.39-3.56 (2H, m), 4.02-4.34 (5H, m), 4.86 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.18- 7.28 (3H, m), 7.39-7.56 (5H, m), 7.69-7.73 (1H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.78 (1H, s).
IR (KBr) ν: 3429, 1657, 1301, 1520, 1491, 1412, 1319, 1244, 827 cm-1
Elemental analysis C33H39N2OThreeI ・ 1.0H2O
Calcd: C, 60.37; H, 6.29; N, 4.27
Found: C, 60.40; H, 6.24; N, 4.10.
[0399]
Example 229 (Production of Compound 229)
N- [4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] phenyl] -7- (4-trifluoromethylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxamide To a solution of (113.6 mg) in DMF (5 ml) was added methyl iodide (0.04 ml) at room temperature, and the mixture was stirred for 24 hours. Concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added and the resulting solid was collected by filtration. Purification by recrystallization (acetone-diethyl ether → ethanol-diethyl ether) and dimethyl iodide [4-N- [7- (4-trifluoromethylphenyl) -2,3-dihydro-1 as pale yellow crystals] -Benzoxepin-4-carbonyl] aminobenzyl] -4-tetrahydropyranylammonium (99 mg) was obtained.
m.p. 213 ℃ (dec.)
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.42-1.66 (2H, m), 1.75-1.88 (2H, m), 2.55 (6H, s), 2.62-2.72 (2H, m), 2.94-3.35 (3H, m), 3.68-3.81 ( 2H, m), 3.96-4.08 (2H, m), 4.13 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.05 (1H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.4 Hz ), 7.34-7.40 (1H, m), 7.44-7.63 (7H, m), 9.89 (1H, s).
IR (KBr) ν: 3277, 1649, 1510, 1520, 1491, 1325, 1255, 1120, 843 cm-1
Elemental analysis C32H34N2OThreeFThreeI ・ 0.2H2O
Calcd: C, 56.35; H, 5.08; N, 4.11
Found: C, 56.21; H, 5.16; N, 4.11.
[0400]
Reference Example 177
p-Nitrobenzylamine hydrochloride (30.8 g), 1,4-cyclohexanedione monoethylene ketal (25.4 g) and triethylamine (23 ml) were suspended in 1,2-dichloroethane (400 ml) and iced. Under cooling, sodium triacetoxyborohydride (50.9 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours under a nitrogen atmosphere. Under ice-cooling, 37% formalin (14.6 ml) and sodium triacetoxyborohydride (50.9 g) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The mixture was neutralized with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with 1,2-dichloroethane. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a yellow solid (47.5 g). 44 g was dissolved in acetic acid (660 ml), reduced iron (32 g) was added in small portions, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and the precipitate was removed by filtration. The filtrate was made alkaline using an aqueous potassium carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / triethylamine / methanol) to give 4-((N- (4,4-ethylenedioxycyclohexyl) -N-methyl. ) Aminomethyl) aniline (34.1 g) was obtained as a brown oil.
1H-NMR (CDClThree) δ: 1.36-1.93 (8H, m), 2.17 (3H, s), 2.43-2.57 (1H, m), 3.46 (2H, s), 3.60 (2H, br), 3.94 (4H, s), 6.64 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.4Hz).
IR (neat) ν: 2946, 1615cm-1.
[0401]
Example 230 (Production of Compound 230)
7- (4-Methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (17.0 g) was suspended in dichloromethane (400 ml), and oxalyl chloride (10.3 ml) was cooled with ice. ), Dimethylformamide (catalytic amount) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (300 ml) and 4-((N- (4,4-ethylenedioxycyclohexyl) -N-methyl) aminomethyl) aniline (16.75 g) and triethylamine (25 ml) were dissolved. ) In tetrahydrofuran (200 ml) under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate gave N- (4-((N- (4,4-ethylenedioxycyclohexyl) -N-methyl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3- Dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (17.1 g) was obtained as colorless crystals.
mp 192-193 ° C.
1H-NMR (CDClThree) δ: 1.48-1.86 (8H, m), 2.20 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.45-2.60 (1H, m), 3.08 (2H, t, J = 4.5Hz), 3.56 (2H , s), 3.95 (4H, s), 4.36 (2H, t, J = 4.5Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.23-7.33 (4H, m), 7.44-7.56 (7H, m).
IR (KBr) ν: 2948, 1651cm-1.
Anal. For C34H38N2OFour:
Calcd: C, 75.81; H, 7.11; N, 5.20.
Found: C, 75.51; H, 6.99; N, 5.29.
[0402]
Example 231 (Production of Compound 231)
N- (4-((N- (4,4-ethylenedioxycyclohexyl) -N-methyl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4 -Carboxamide (17.1 g) was dissolved in acetic acid (100 ml) and 1N hydrochloric acid (200 ml), and stirred with heating at 100 ° C for 1.5 hours. After concentration, the mixture was neutralized with 1N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-methanol gave N- (4-((N- (4-oxocyclohexyl) -N-methyl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro- 1-Benzoxepin-4-carboxamide (12 g) was obtained as colorless crystals.
mp 149-150 ° C.
1H-NMR (CDClThree) δ: 1.78-2.13 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.25-2.35 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.45-2.57 (2H, m), 2.84-2.94 (1H, m), 3.08 (2H, t, J = 4.4Hz), 3.59 (2H, s), 4.35 (2H, t, J = 4.4Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.22-7.34 ( 4H, m), 7.43-7.57 (6H, m), 7.65 (1H, s).
IR (KBr) ν: 2946, 1713cm-1.
Anal. For C32H34N2OThree
Calcd: C, 77.70; H, 6.93; N, 5.66.
Found: C, 77.45; H, 6.78; N, 5.65.
[0403]
Reference Example 178
2-Bromo-8,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxylate methyl (0.5 g), 4- (1-pyrrolidinyl) phenyl borate (0.37 g), 1M aqueous potassium carbonate solution ( 6 ml) and ethanol (6 ml) were added toluene (50 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes under an argon atmosphere. Tetrakistriphenylphosphine palladium (0.08 g) was added and refluxed for 6 hours. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / hexane) to obtain colorless crystals (0.48 g). It was dissolved in 1N aqueous sodium hydroxide solution (15 ml), methanol (50 ml), tetrahydrofuran (50 ml) and stirred at room temperature overnight. After concentration, neutralize with hydrochloric acid, and precipitate 2- (4- (1-pyrrolidinyl) phenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxylic acid (0.46 g). Obtained as pale yellow crystals.
mp 242-243 ° C (dec.).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.93-2.00 (6H, m), 2.56 (2H, t, J = 5.8Hz), 2.76-2.82 (2H, m), 3.23-3.35 (4H, m), 6.60 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.44 (1H, dd, J = 1.0, 8.2Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.56 (1H, d, J = 1.0Hz), 7.69 (1H, s).
Anal. For Ctwenty twoHtwenty threeNO2・ 0.1H2O:
Calcd: C, 78.82; H, 6.98; N, 4.18.
Found: C, 78.92; H, 6.95; N, 4.15.
[0404]
Example 232 (Production of Compound 232)
1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.39 g) was converted to 2- (4- (1-pyrrolidinyl) phenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8. -Of carboxylic acid (0.45 g), 4- (N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl) aniline (0.33 g) and 1-hydroxybenzotriazole (0.18 g) The mixture was added to a dimethylformamide (20 ml) solution under ice cooling. The mixture was returned to room temperature under a nitrogen atmosphere, 4-dimethylaminopyridine (catalytic amount) and triethylamine (0.56 ml) were added, and the mixture was stirred overnight. Pour into water and extract with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / methanol / triethylamine) to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave 2- (4- (1-pyrrolidinyl) phenyl) -N- (4-((N-tetrahydropyran-4-yl-N-methyl) aminomethyl) phenyl) -6. , 7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxamide (0.28 g) was obtained as colorless crystals.
mp 124-125 ° C.
1H-NMR (CDClThree) δ: 1.66-1.77 (4H, m), 1.99-2.06 (4H, m), 2.11-2.18 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.75 (3H, m), 2.84-2.90 ( 2H, m), 3.30-3.44 (6H, m), 3.58 (2H, s), 4.00-4.14 (2H, m), 6.64 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.39-7.51 (4H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.64 (1H, s).
IR (KBr) ν: 2946, 2843, 1651, 1611cm-1.
Anal. For C35H41NThreeO2・ 0.2H2O
Calcd: C, 77.95; H, 7.74; N, 7.79.
Found: C, 77.76; H, 7.59; N, 7.79.
[0405]
Reference Example 179
p-Nitrobenzaldehyde (5 g) and 3-amino-1-propanol (2.5 g) were dissolved in 1,2-dichloroethane (50 ml), and sodium triacetoxyborohydride (9.8 mg) was cooled with ice. g) was added and stirred at room temperature for 5 hours under nitrogen atmosphere. Under ice cooling, 37% formalin (3 ml) and sodium triacetoxyborohydride (9.8 g) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. Water was added, the mixture was concentrated, neutralized with aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / methanol / triethylamine) to obtain a yellow oil (5.0 g). 2.5 g was dissolved in ethanol (50 ml) and catalytically reduced with 5% palladium on carbon (0.2 g) for 1.5 hours. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / methanol / triethylamine) to give 4-((N-3-hydroxypropyl-N-methyl) aminomethyl) aniline (1. 5 g) was obtained as a pale yellow oil.
1H-NMR (CDClThree) δ: 1.67-1.78 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 5.5Hz), 3.41 (2H, s), 3.65 (2H, br), 3.77 (2H, t , J = 5.1Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.4Hz).
IR (neat) ν: 3347, 2948, 2799, 1615cm-1.
[0406]
Example 233 (Production of Compound 233)
2- (4-Methylphenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxylic acid (0.3 g) was suspended in dichloromethane (5 ml), and oxalyl chloride (0 .28 ml) and dimethylformamide (catalytic amount) were added and stirred at room temperature for 1.5 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (15 ml), and 4-((N-3-hydroxypropyl-N-methyl) aminomethyl) aniline (0.23 g) and triethylamine (0.45 ml) in tetrahydrofuran (15 ml) The solution was added dropwise to the solution under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / methanol / triethylamine) to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave N- (4-((N-3-hydroxypropyl-N-methyl) aminomethyl) phenyl) -2- (4-methylphenyl) -6,7-dihydro-5H-. Benzocycloheptene-8-carboxamide (0.32 g) was obtained as colorless crystals.
mp 139-140 ° C.
1H-NMR (CDClThree) δ: 1.72-1.81 (2H, m), 2.13-2.19 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.63-2.75 (4H, m), 2.86-2.92 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.79 (2H, t, J = 5.4Hz), 7.21-7.32 (3H, m), 7.42-7.52 (6H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.4Hz) ), 7.66 (1H, s).
IR (KBr) ν: 2936, 1651cm-1.
Anal. For C30H34N2O2・ 0.5H2O:
Calcd: C, 77.72; H, 7.61; N, 6.04.
Found: C, 77.94; H, 7.62; N, 6.15.
[0407]
Example 234 (Production of Compound 234)
7- (4-Methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.4 g) was suspended in dichloromethane (12 ml), and oxalyl chloride (0.37 ml) was cooled with ice. ), Dimethylformamide (catalytic amount) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (15 ml) and 4-((N-3-hydroxypropyl-N-methyl) aminomethyl) aniline (0.33 g) and triethylamine (0.6 ml) in tetrahydrofuran (0.6 ml). 15 ml) was added dropwise to the solution under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / methanol / triethylamine) to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave N- (4-((N-3-hydroxypropyl-N-methyl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1- Benzooxepin-4-carboxamide (0.39 g) was obtained as colorless crystals.
mp 119-120 ° C.
1H-NMR (CDClThree) δ: 1.68-1.80 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.65 (2H, t, J = 5.8Hz), 3.07 (2H, t, J = 4.6Hz), 3.52 (2H, s), 3.77 (2H, t, J = 5.2Hz), 4.35 (2H, t, J = 4.6Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.22-7.31 (3H, m ), 7.43-7.52 (5H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.78 (1H, s) .IR (KBr) ν: 3287, 2948, 1649cm-1.
Anal. For C29H32N2OThree・ 0.2H2O:
Calcd: C, 75.69; H, 7.10; N, 6.09.
Found: C, 75.58; H, 6.93; N, 6.08.
[0408]
Example 235 (Production of Compound 235)
7- (4-Methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzothiepine-4-carboxylic acid (0.3 g) was suspended in dichloromethane (10 ml), and oxalyl chloride (0.27 ml) was cooled with ice. ), Dimethylformamide (catalytic amount) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (15 ml), and 4- (N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl) aniline (0.25 g) and triethylamine (0.42 ml) were added. The solution was added dropwise to a tetrahydrofuran (15 ml) solution under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave 7- (4-methylphenyl) -N- (4-((N-tetrahydropyran-4-yl-N-methyl) aminomethyl) phenyl) -2,3-dihydro- 1-benzothiepine-4-carboxamide (0.45 g) was obtained as colorless crystals.
mp 177-178 ° C.
1H-NMR (CDClThree) δ: 1.63-1.77 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.57-2.70 (1H, m), 3.08 (2H, t, J = 5.8Hz), 3.26-3.44 (4H, m), 3.57 (2H, s), 4.01-4.11 (2H, m), 7.24-7.34 (3H, m), 7.40-7.57 (8H, m), 7.70 (1H, s).
IR (KBr) ν: 2949, 1651cm-1.
Anal. For C31H34N2O2S ・ 0.3H2O:
Calcd: C, 73.86; H, 6.92; N, 5.56.
Found: C, 73.93; H, 6.73; N, 5.82.
[0409]
Example 236 (Production of Compound 236)
To a suspension of 2- (4-methylphenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxylic acid (0.25 g) in dichloromethane (6 ml) under ice-cooling, oxalyl chloride (0 .24 ml) and dimethylformamide (catalytic amount) were added and stirred at room temperature for 1.5 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (15 ml), and 4-((N-methyl-N- (pentan-3-yl)) aminomethyl) aniline (0.2 g) and triethylamine (0.38 ml) were dissolved. The solution was added dropwise to a tetrahydrofuran (15 ml) solution under ice cooling. The mixture was stirred at room temperature for 5 hours under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave N- (4-((N-methyl-N- (pentan-3-yl)) aminomethyl) phenyl) -2- (4-methylphenyl) -6,7- Dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxamide (0.23 g) was obtained as colorless crystals.
mp 112-113 ° C.
1H-NMR (CDClThree) δ: 0.94 (6H, t, J = 7.3Hz), 1.26-1.54 (4H, m), 2.14 (3H, s), 2.14-2.32 (3H, m), 2.40 (3H, s), 2.72 (2H , t, J = 6.4Hz), 2.86-2.91 (2H, m), 3.55 (2H, s), 7.21-7.27 (3H, m), 7.31-7.56 (8H, m), 7.62 (1H, s).
IR (KBr) ν: 2930, 1651cm-1.
Anal. For C32H38N2O:
Calcd: C, 82.36; H, 8.21; N, 6.00.
Found: C, 82.30; H, 8.05; N, 5.90.
[0410]
Reference Example 180
3- (4-Methylphenyl) -6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptan-5-one (0.5 g), potassium carbonate (1.65 g), 18-crown-6 ( 1.05 g) was added with dimethyl sulfoxide (10 ml) and stirred at room temperature for 20 hours in a carbon dioxide atmosphere. The mixture was poured into water, acidified with hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and then back extracted with an aqueous sodium hydroxide solution and water. The aqueous layers were combined, acidified with hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was evaporated, and the precipitated colorless crystals (0.42 g) were collected by filtration with hexane. It was dissolved in ethanol (40 ml), sodium borohydride (0.54 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added, the mixture was concentrated, acidified with hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated to give colorless crystals (0.41 g). It was dissolved in 80% formic acid (40 ml) and stirred with heating at 100 ° C. for 2.5 hours. After concentration, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column (ethyl acetate / hexane) to give 2- (4-methylphenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxylic acid (0.14 g) as colorless crystals. Obtained.
1H-NMR (CDClThree) δ: 2.04-2.18 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.70 (2H, t, J = 6.8Hz), 2.86-2.91 (2H, m), 7.21-7.28 (3H, m), 7.44 -7.56 (4H, m), 7.91 (1H, s).
[0411]
Reference Example 181
3- (4-Methylphenyl) -6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptan-5-one (0.5 g), 18-crown-6 (1.05 g) was converted to dimethyl sulfoxide ( 15 ml), potassium t-butoxide (1.65 g) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours in a carbon dioxide atmosphere. The mixture was poured into water, acidified with hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and then back extracted with an aqueous sodium hydroxide solution and water. The aqueous layers were combined, acidified with hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was evaporated, and the precipitated colorless crystals (0.47 g) were collected by filtration with hexane. It was dissolved in ethanol (40 ml), sodium borohydride (0.58 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added, the mixture was concentrated, acidified with hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was evaporated, and the precipitated colorless crystals (0.46 g) were collected by filtration with hexane. 80% formic acid (10 ml) was added and refluxed for 1.5 hours. Water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and then back extracted with an aqueous sodium hydroxide solution and water. The aqueous layers were combined, acidified with hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was evaporated, and the precipitated 2- (4-methylphenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene- 8-carboxylic acid (0.22 g) was obtained as colorless crystals.
1H-NMR (CDClThree) δ: 2.04-2.16 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.69 (2H, t, J = 6.7Hz), 2.86-2.91 (2H, m), 7.21-7.278 (3H, m), 7.44 -7.56 (4H, m), 7.89 (1H, s).
[0412]
Example 237 (Preparation of compound 237)
7- (4-Methylphenyl) -N- (4-((N- (4-oxocyclohexyl) -N-methyl) aminomethyl) phenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxamide (7 0.5 g) was dissolved in dimethylformamide (100 ml), methyl iodide (4.7 ml) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, acetone was added and dimethyl iodide (N- (7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carbonyl) -4-aminobenzyl) -N- (4-Oxocyclohexyl) ammonium (8.9 g) was obtained as colorless crystals.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.09-2.24 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.41-2.61 (6H, m), 2.97 (6H, s), 2.97-3.00 (2H, m), 3.79-3.90 (1H, m), 4.31 (2H, t, J = 4.4Hz), 4.56 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.37 (1H, s), 7.55-7.60 (5H, m), 7.75 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.8Hz), 10.20 (1H, s).
[0413]
Example 238 (Production of Compound 238)
2- (4- (1-pyrrolidinyl) phenyl) -N- (4-((N-tetrahydropyran-4-yl-N-methyl) aminomethyl) phenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocyclohept Ten-8-carboxamide (0.15 g) was dissolved in dimethylformamide (5 ml), methyl iodide (0.02 ml) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. Ethyl acetate was added and crude crystals were collected by filtration. Recrystallization from ethanol-ethyl acetate and dimethyl iodide (N- (2- (4- (1-pyrrolidinyl) phenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carbonyl) -4- Aminobenzyl) -4-tetrahydropyranyl ammonium (0.05 g) was obtained as a light brown powder.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.80-2.20 (10H, m), 2.63 (2H, t, J = 5.6Hz), 2.81-2.84 (2H, m), 2.88 (6H, s), 3.24-3.44 (6H, m), 3.54 -3.65 (1H, m), 4.02-4.11 (2H, m), 4.46 (2H, s), 6.62 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.36- 7.60 (7H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.4Hz), 10.22 (1H, s).
IR (KBr) ν: 2967, 1663, 1609cm-1.
Anal. For C36H44INThreeO2・ H2O:
Calcd: C, 62.15; H, 6.66; N, 6.04.
Found: C, 61.89; H, 6.30; N, 5.97.
[0414]
Example 239 (Production of Compound 239)
N- (4-((N-3-hydroxypropyl-N-methyl) aminomethyl) phenyl) -2- (4-methylphenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxamide ( 0.2 g) was dissolved in dimethylformamide (5 ml), methyl iodide (0.04 ml) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and the crude crystals were collected by filtration. Recrystallization from ethanol-ethyl acetate and iodide N- (3-hydroxypropyl) -N, N-dimethyl- (N- (2- (4-methylphenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocyclohept Ten-8-carbonyl) -4-aminobenzyl) ammonium (0.05 g) was obtained as colorless crystals.
mp 210-213 ° C.
1H-NMR (CDClThree+ CDThreeOD) δ: 2.00-2.20 (4H, m), 2.40 (3H, s), 2.71 (2H, t, J = 6.6Hz), 2.87-2.92 (2H, m), 3.10 (6H, s), 3.54- 3.65 (2H, m), 3.73 (2H, t, J = 5.3Hz), 4.63 (2H, s), 7.22-7.27 (3H, m), 7.43-7.58 (7H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.4Hz), 9.21 (1H, s).
IR (KBr) ν: 3337, 2934, 1653cm-1.
Anal. For C31H37IN2O2・ 0.5H2O:
Calcd: C, 61.49; H, 6.33; N, 4.63.
Found: C, 61.55; H, 6.22; N, 4.74.
[0415]
Example 240 (Preparation of compound 240)
N- (4-((N-3-hydroxypropyl-N-methyl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (0.14 g) was dissolved in dimethylformamide (5 ml), methyl iodide (0.04 ml) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and the crude crystals were collected by filtration. Recrystallization from ethanol-ethyl acetate and dimethyl-3-hydroxypropyl iodide (N- (7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carbonyl) -4-aminobenzyl ) Ammonium (0.15 g) was obtained as colorless crystals.
mp 216-219 ° C.
1H-NMR (CDClThree+ CDThreeOD) δ: 2.00-2.20 (2H, m), 2.40 (3H, s), 3.06-3.10 (2H, m), 3.10 (6H, s), 3.51-3.61 (2H, m), 3.73 (2H, t , J = 5.4Hz), 4.37 (2H, t, J = 4.6Hz), 4.61 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.46-7.59 (7H, m), 7.81 (2H, d, J = 8.2Hz), 9.54 (1H, s).
IR (KBr) ν: 3306, 1651cm-1.
Anal. For C30H35IN2OThree・ 0.5H2O:
Calcd: C, 59.31; H, 5.97; N, 4.61.
Found: C, 59.36; H, 5.95; N, 4.75.
[0416]
Example 241 (Production of Compound 241)
7- (4-Methylphenyl) -N- (4-((N-tetrahydropyran-4-yl-N-methyl) aminomethyl) phenyl) -2,3-dihydro-1-benzothiepine-4-carboxamide (0 .19 g) was dissolved in dimethylformamide (5 ml), methyl iodide (0.03 ml) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and the crude crystals were collected by filtration. Recrystallization from ethanol-hexane gave dimethyl iodide (N- (7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzothiepin-4-carbonyl) -4-aminobenzyl) -N- (4 -Tetrahydropyranyl) ammonium (0.2 g) was obtained as colorless crystals.
mp 220-222 ° C (dec.).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.78-1.95 (2H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.88 (6H, s), 2.95-3.05 (2H, m), 3.21-3.32 (4H, m), 3.50-3.65 (1H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 4.46 (2H, s), 7.29 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.46-7.63 (7H, m),
7.81-7.90 (3H, m), 10.34 (1H, s).
IR (KBr) ν: 2924, 1657cm-1.
[0417]
Example 242 (Preparation of compound 242)
N- (4-((N-methyl-N- (pentan-3-yl)) aminomethyl) phenyl) -2- (4-methylphenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8 -Carboxamide (0.17 g) was dissolved in dimethylformamide (5 ml), methyl iodide (0.08 ml) was added, and the mixture was heated and stirred overnight at 45 ° C under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and the crude crystals were collected by filtration. Recrystallization from ethanol-ethyl acetate and dimethyl iodide (N- (2- (4-methylphenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carbonyl) -4-aminobenzyl)- N- (pentan-3-yl) ammonium (0.15 g) was obtained as colorless crystals.
mp 190-194 ° C (dec.).
1H-NMR (CDClThree) δ: 1.15 (6H, t, J = 7.4Hz), 1.67-1.82 (2H, m), 2.05-2.25 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.73 (2H, t, J = 6.6Hz) ), 2.80-2.90 (2H, m), 3.11 (6H, s), 3.40-3.51 (1H, m), 4.91 (2H, s), 7.18-7.26 (3H, m), 7.44 (1H, dd, J = 1.8, 8.4Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.57-7.62 (4H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.35 (1H, s).
IR (KBr) ν: 2936, 1659cm-1.
Anal. For C33H41IN2O ・ 0.5H2O:
Calcd: C, 64.18; H, 6.85; N, 4.54.
Found: C, 63.84; H, 6.73; N, 4.47.
[0418]
Reference Example 182
Dissolve N-cyclohexyl-N-methylamine (12.5 g, 0.11 mol) in DMF (50 ml) and add potassium carbonate (27.6 g, 0.20 mol) and 4-nitrobenzyl bromide (21.6 g, 0.10 mol) sequentially. And stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate and water. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSOFourAnd concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to obtain N-cyclohexyl-N-methyl-N- (4-nitrobenzyl) amine (24.8 g).
1H-NMR (200 MHz, CDClThree) δ: 1.0-1.95 (10H, m), 2.19 (3H, s), 3.66 (2H, s), 7.51 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.8Hz).
[0419]
Reference Example 183
To a methanol solution (250 ml) of N-cyclohexyl-N-methyl-N- (4-nitrobenzyl) amine (12.4 g, 50.0 mmol) at 0 ° C, nickel bromide (1.09 g, 5.0 mmol), hydrogenation Sodium chloride (7.57 g, 200 mmol) was sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Furthermore, nickel bromide (0.55 g, 2.5 mmol) and sodium borohydride (3.78 g, 100 mmol) were sequentially added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water (100 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue. The insoluble material was filtered off through celite and washed with ethyl acetate. The ethyl acetate layer of the filtrate was dried (MgSOFourAnd concentrated under reduced pressure. The residue was washed with hexane to obtain 4- (N-cyclohexyl-N-methylaminomethyl) aniline (3.99 g, 37%).
1H-NMR (200 MHz, CDClThree) δ: 1.0-1.95 (10H, m), 2.17 (3H, s), 2.3-2.55 (1H, m), 3.46 (2H, s), 3.59 (2H, br s), 6.65 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.5Hz).
[0420]
Example 243 (Production of Compound 243)
1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.29 g) was converted to 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxylic acid (0.28). g), 4- (N-cyclohexyl-N-methylaminomethyl) aniline (0.24 g) and 1-hydroxybenzotriazole (0.15 g) were added to a dimethylformamide (10 ml) solution under ice-cooling. . The temperature was returned to room temperature under a nitrogen atmosphere, 4-dimethylaminopyridine (3 mg) and triethylamine (0.42 ml) were added, and the mixture was stirred for 20 hours. Pour into water and extract with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with ethyl acetate and dried to give N- (4- (N-cyclohexyl-N-methylaminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2, 3-Dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (0.40 g) was obtained.1H-NMR (CDClThree) δ: 1.0-1.95 (10H, m), 2.20 (3H, s), 2.35-2.55 (1H, m), 2.40 (3H, s), 3.0-3.15 (2H, m), 3.56 (2H, s) , 4.3-4.45 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.2-7.6 (11H, m).
[0421]
Example 244 (Preparation of compound 244)
N- (4- (N-cyclohexyl-N-methylaminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (0.15 g) was converted to dimethylformamide. (7 ml), methyl iodide (0.06 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and the crude crystals were collected by filtration. Recrystallized from ethanol and iodide N-cyclohexyl-N, N-dimethyl-N-((7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carbonyl) -4-aminobenzyl ) Ammonium (0.15 g) was obtained.
1H-NMR (CDClThree) δ: 1.0-1.8 (6H, m), 1.9-2.05 (2H, m), 2.25-2.45 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.95-3.15 (8H, m), 3.45-3.7 ( 1H, m), 4.2-4.35 (2H, m), 4.83 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.6Hz), 7.35-7.6 (6H , m), 7.74 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.79 (1H, s).
IR (KBr) ν: 1659, 1609, 1593, 1518, 1493cm-1.
[0422]
Example 245 (Preparation of compound 245)
N- (4- (N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-morpholinophenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide ( 0.20 g) was dissolved in dimethylformamide (5 ml), methyl iodide (0.03 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 32 hours under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol). The target fraction was concentrated, ethyl acetate was added, and the insoluble material was collected by filtration. The insoluble material was recrystallized from ethanol and dimethyl-N- (7- (4-morpholinophenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carbonyl) -4-aminobenzyl-N- (4 -Tetrahydropyranyl) ammonium (0.18 g) was obtained.
1H-NMR (CDClThree) δ: 1.6-2.0 (2H, m), 2.1-2.3 (2H, m), 2.92 (6H, s), 2.95-3.2 (6H, m), 3.35-3.55 (2H, m), 3.8-3.9 ( 4H, m), 4.0-4.35 (5H, m), 4.84 (2H, s), 6.85-7.05 (3H, m), 7.35-7.85 (9H, m), 8.92 (1H, s).
IR (KBr) ν: 1659, 1609, 1520, 1495cm-1.
[0423]
Reference Example 184
1,2-methylenedioxy-4-bromobenzene (24.0 g) was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml), and n-butyllithium (1.6 M hexane solution, 82 ml) was added dropwise at −55 ° C. or lower. The mixture was stirred at −70 ° C. or lower for 30 minutes. The obtained solution was added dropwise to a solution of trimethyl borate (18.6 g) in tetrahydrofuran (50 ml) at −60 ° C. or lower using a cannula and stirred at −70 ° C. or lower for 1 hour. The reaction was stirred for 2 hours while warming to room temperature. 1N Hydrochloric acid (130 ml) and diethyl ether (150 ml) were added to the reaction solution, and the organic layer was separated. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried (anhydrous magnesium sulfate), and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was washed with diisopropyl ether to obtain 3,4-methylenedioxyphenyl boric acid (6.79 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.99 (2H, s), 6.8-6.95 (1H, m), 7.25-7.45 (2H, m).
[0424]
Reference Example 185
Methyl 7-bromo-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (0.57 g), 3,4-methylenedioxyphenyl boric acid (0.47 g), sodium carbonate (0.42 g) To the mixture, water (2 ml) and 1,2-dimethoxyethane (12 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes under an argon atmosphere. Tetrakistriphenylphosphine palladium (0.16 g) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 14 hours. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / hexane), and 7- (3,4-methylenedioxyphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxylic acid. Methyl (0.43 g) was obtained.
1H-NMR (CDClThree) δ: 2.95-3.10 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.25-4.35 (2H, m), 6.01 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.6Hz), 6.95-7.10 (3H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.4, 2.4Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.65 (1H, s).
[0425]
Reference Example 186
7- (3,4-methylenedioxyphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (0.40 g) in methanol (5 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (3.7 ml) and stirred at room temperature for 20 hours. 1N Hydrochloric acid (3.7 ml) was added and the mixture was concentrated under reduced pressure. The precipitate was washed successively with water and diethyl ether and dried under reduced pressure to give 7- (3,4-methylenedioxyphenyl) -2,3-dihydro. -1-Benzoxepin-4-carboxylic acid (0.32 g) was obtained.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.80-2.95 (2H, m), 4.15-4.35 (2H, m), 6.05 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.4Hz) ), 7.16 (1H, dd, J = 8.1, 1.7Hz), 7.29 (1H, d, J = 1.7Hz), 7.53 (2H, dd, J = 8.4, 2.3Hz), 7.63 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 2.3Hz).
[0426]
Example 246 (Production of Compound 246)
1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.13 g) was converted to 7- (3,4-methylenedioxyphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.14 g) and 4- (N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl) aniline (0.11 g) and 1-hydroxybenzotriazole (0.15 g) in dimethylformamide ( 10 ml) was added to the solution under ice cooling. The mixture was returned to room temperature under a nitrogen atmosphere, 4-dimethylaminopyridine (3 mg) and triethylamine (0.19 ml) were added, and the mixture was stirred for 18 hours. Pour into water and extract with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate) to give 7- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4- (N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-). Yl) aminomethyl) phenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (0.19 g) was obtained.
1H-NMR (CDClThree) δ: 1.55-1.85 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.80 (1H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.95-4.15 (2H, m), 4.30-4.45 (2H, m), 6.01 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.6Hz), 6.95-7.10 (3H, m), 7.20 -7.65 (7H, m).
IR (KBr) ν: 1653, 1597, 1514, 1483cm-1.
[0427]
Example 247 (Preparation of compound 247)
7- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4- (N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl) phenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide ( 95 mg) was dissolved in dimethylformamide (5 ml), methyl iodide (0.012 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added to the residue, and the insoluble material was collected by filtration. The insoluble material was recrystallized from ethanol and dimethyl iodide-N- (7- (3,4-methylenedioxyphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carbonyl) -4-aminobenzyl-N -(4-Tetrahydropyranyl) ammonium (101 mg) was obtained.
1H-NMR (CDClThree) δ: 1.7-2.0 (2H, m), 2.15-2.3 (2H, m), 2.85-3.1 (8H, m), 3.4-3.55 (2H, m), 4.0-4.35 (5H, m), 4.85 ( 2H, s), 5.96 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.9-7.1 (3H, m), 7.25-7.7 (5H, m), 7.83 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.89 (1H, s).
IR (KBr) ν: 1659, 1609, 1520, 1495cm-1.
[0428]
Example 248 (Preparation of compound 248)
N, N-dimethyl-N- (4-(((2- (4-methylphenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocyclohepten-8-yl) carbonyl) amino) benzyl) -N -(4-Tetrahydropyranyl) ammonium (19 g) was dissolved in hydrous methanol and applied to an ion exchange resin (DOWEX1-x8, 100-200 mesh, Cl-type) column. Elution was performed with hydrous methanol, and the solvent of the obtained fraction was distilled off. Acetone was added to obtain crude crystals. Recrystallized from ethanol, N, N-dimethyl-N- (4-(((2- (4-methylphenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocyclohepten-8-yl) carbonyl) amino chloride ) Benzyl) -N- (4-tetrahydropyranyl) ammonium (10.1 g) was obtained as colorless crystals.
mp 226-232 ° C (dec.).
1H-NMR (CDClThree+ CDThreeOD) δ: 1.80-2.00 (2H, m), 2.07-2.26 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.72 (2H, t, J = 6.6Hz), 2.85-2.91 (2H, m), 3.00 (6H, s), 3.54 (2H, t, J = 11.3Hz), 4.00-4.21 (3H, m), 4.70 (2H, s), 7.21-7.29 (3H, m), 7.42-7.56 (7H, m), 7.81 (2H, d, J = 8.4Hz), 9.06 (1H, s).
IR (KBr) ν: 2934, 1655cm-1.
Anal. For C33H39ClN2O2:
Calcd: C, 74.62; H, 7.40; N, 5.27; Cl, 6.67.
Found: C, 74.35; H, 7.33; N, 5.20; Cl, 6.80.
[0429]
Example 248a (Preparation of compound 248)
To a DMF (50 ml) solution of N- (4-chloromethylphenyl) -2- (4-methylphenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxamide (9.38 g, 23.3 mmol) N, N-dimethyl-N-tetrahydropyran-4-ylamine (4.5 g, 35.0 mmol) in DMF (50 ml) was added dropwise and stirred for 23 hours under a nitrogen stream. The powder obtained by distilling off the solvent was collected by filtration, washed with acetone and dried. The obtained colorless powder was recrystallized from ethanol, and N, N-dimethyl-N- (4-(((2- (4-methylphenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8) was obtained. -Yl) carbonyl) amino) benzyl) -N- (4-tetrahydropyranyl) ammonium (compound 248) (10.6 g, 86%) was obtained as a colorless powder.
[0430]
Example 249 (Production of Compound 249)
N, N-dimethyl-N- (4-(((7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-yl) carbonyl) amino) benzyl) -N- (4 -Oxocyclohexyl) ammonium (22.8 g) was dissolved in water-containing acetonitrile and applied to an ion exchange resin (DOWEX-SBR, Cl-type) column. Elution was performed with water-containing acetonitrile, and the solvent of the obtained fraction was distilled off. Dissolved in water and freeze-dried to give N, N-dimethyl-N- (4-(((7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-yl) carbonyl) amino) Benzyl) -N- (4-oxocyclohexyl) ammonium (Compound 249) (16.1 g) was obtained as a colorless powder.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.05-2.25 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.41-2.61 (6H, m), 2.97 (6H, s), 2.97-3.00 (2H, m), 3.75-3.90 (1H, m), 4.30 (2H, t, J = 4.4Hz), 4.57 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.27 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.45 (1H, s), 7.53-7.60 (5H, m), 7.78 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.4Hz), 10.34 (1H, s).
IR (KBr) ν: 3025, 2967, 1717, 1655cm-1.
Anal. For C33H37ClN2OThree・ 0.5H2O:
Calcd: C, 71.53; H, 6.91; N, 5.06; Cl, 6.40.
Found: C, 71.21; H, 6.94; N, 4.94; Cl, 6.24.
[0431]
Example 249a (Production of Compound 249)
N- (4-chloromethylphenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (214 mg, 0.530 mmol) in N, N-dimethylformamide (1 ml) ) Was added dropwise a solution of 4-dimethylaminocyclohexanone (112 mg, 0.795 mmol) in N, N-dimethylformamide (1 ml) and stirred for 14 hours under a nitrogen stream. The crude product obtained by distilling off the solvent was washed with ether, and N, N-dimethyl-N- (4-(((7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin chloride) was obtained. -4-yl) carbonyl) amino) benzyl) -N- (4-oxocyclohexyl) ammonium (Compound 249) (305 mg) was obtained as a colorless powder.
[0432]
Example 250 (Production of Compound 250)
N- (4-chloromethylphenyl) -7- (4-ethoxyphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (2.38 g) in DMF (20 ml) at room temperature , N-dimethyl-N-tetrahydropyran-4-ylamine (1.42 g) was added and stirred for 14 hours. Ethyl acetate (100 ml) was added to the reaction system, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were washed with ethyl acetate to obtain the crude product as pale yellow crystals. Purification by recrystallization (ethanol) and N- (4-(((7- (4-ethoxyphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-yl) carbonyl) amino) benzyl chloride as colorless crystals ) -N, N-dimethyl-N- (4-tetrahydropyranyl) ammonium (compound 250) (1.29 g) was obtained.
m.p. 200-204 ℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.75-1.98 (2H, m), 2.06-2.24 (2H, m), 2.88 (6H, s), 2.94-3.05 (2H, m), 3.28 -3.43 (2H, m), 3.49-3.69 (1H, m), 3.99-4.13 (2H, m), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.23-4.35 (2H, m), 4.47 (2H , s), 6.98-7.07 (3H, m), 7.37 (1H, s), 7.50-7.61 (5H, m), 7.72 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 10.22 (1H, s).
IR (KBr) ν: 3425, 1647, 1603, 1520, 1489, 1407, 1317, 1294, 1240, 831 cm-1
Elemental analysis C33H39N2OFourCl
Calcd: C, 70.38; H, 6.98; N, 4.97; Cl, 6.30
Found: C, 70.49; H, 7.08; N, 4.94; Cl, 6.19.
[0433]
Example 250a (Preparation of Compound 250)
Iodide N- (4-(((7- (4-Ethoxyphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-yl) carbonyl) amino) benzyl) -N, N-dimethyl-N- (4 -Tetrahydropyranyl) ammonium (26.6 g) was dissolved in hydrous methanol and applied to an ion exchange resin (DOWEX-SBR, Cl-type) column. Elution was performed with hydrous methanol, and the solvent of the obtained fraction was distilled off. Acetone was added to obtain crude crystals. N- (4-(((7- (4-ethoxyphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-yl) carbonyl) amino) benzyl) -N, N-dimethyl chloride recrystallized from ethanol -N- (4-tetrahydropyranyl) ammonium (Compound 250) (16.6 g) was obtained as colorless crystals.
[0434]
Example 251 (Production of Compound 251)
N- (4-((N-tetrahydrothiopyran-4-yl-N-methyl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide ( 0.2 g) in dichloromethane (10 ml) was added mCPBA (0.1 g) at −10 to −20 ° C. and stirred for 30 minutes. After adding an aqueous sodium thiosulfate solution, the mixture was concentrated and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (methanol / triethylamine / ethyl acetate), and N- (4-((N- (1-oxotetrahydrothiopyran-4-yl) -N-methyl ) Aminomethyl) phenyl) 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 251) (E, Z mixture: 0.12 g) was obtained as a colorless powder.
1H-NMR (δppm, CDClThree) 1.80-1.97 (2H, m), 2.17 (1.4H, S), 2.28 (1.6H, s), 2.37-2.51 (3H, m), 2.39 (3H, S), 2.56-2.73 (2H, m) , 3.08 (2H, t, J = 4.7Hz), 3.15-3.28 (2H, m), 3.54 (0.9H, s), 3.63 (1.1H, s), 4.36 (2H, t, J = 4.7Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.23-7.34 (4H, m), 7.44-7.57 (6H, m), 7.64 (1H, s).
IR (KBr) ν: 3279, 2946, 1651cm-1.
Anal. Calcd. For C31H34N2OThreeS: C, 72.34; H, 6.66; N, 5.44.
Found: C, 72.31; H, 6.66; N, 5.35.
[0435]
Example 252 (Production of Compound 252)
A suspension of 2- (4-methylphenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxylic acid (0.15 g) in dichloromethane (5 ml) was cooled to ice with oxalyl chloride (0.15 ml). ), Dimethylformamide (catalytic amount) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (15 ml), and the resulting solution was dissolved in a tetrahydrofuran (15 ml) solution of 1- (4-aminobenzyl) phosphorinane-1-oxide (0.13 g) and triethylamine (0.23 ml) under ice-cooling. It was dripped. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. Pour into water and extract with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallized from ethanol / hexane to give 2- (4-methylphenyl) -N- (4-((1-oxophospholinan-1-yl) methyl) phenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocyclo. Heptene-8-carboxamide (Compound 252) (0.16 g) was obtained as colorless crystals.
mp 282-283 ° C (dec.).
1H-NMR (δppm, CDClThree) 1.40-1.60 (2H, m), 1.70-1.80 (6H, m), 1.80-2.20 (4H, m), 2.40 (3H, s), 2.72 (2H, t, J = 6.6Hz), 2.86-2.95 (2H, m), 3.16 (2H, d, J = 13.6Hz), 7.15-7.26 (4H, m), 7.42-7.52 (5H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.80 ( 1H, s).
IR (KBr) ν: 2932, 1659cm-1.
Anal. Calcd. For C31H34NO2P ・ 0.2H2O: C, 76.43; H, 7.12; N, 2.87.
Found: C, 76.20; H, 7.31; N, 3.00.
[0436]
Example 253 (Production of Compound 253)
To a suspension of 2- (4-methylphenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxylic acid (0.3 g) in dichloromethane (5 ml) under ice-cooling, oxalyl chloride (0.3 ml) was added. ), Dimethylformamide (catalytic amount) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), and 4- (N-methyl-N- (tetrahydrothiopyran-4-yl) aminomethyl) aniline (0.27 g) and triethylamine (0.45 ml) in tetrahydrofuran ( 10 ml) was added dropwise to the solution under ice cooling. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave N- (4-((N-tetrahydrothiopyran-4-yl-N-methyl) aminomethyl) phenyl) -2- (4-methylphenyl) -6,7- Dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxamide (Compound 253) (0.45 g) was obtained as colorless crystals.
mp 177-178 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree1.65-1.85 (2H, m), 2.14-2.20 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.47-2.53 (1H, m), 2.68-2.72 (6H, m) , 2.86-2.92 (2H, m), 3.58 (2H, s), 7.21-7.27 (2H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.42-7.52 (5H, m), 7.56 (2H , d, J = 8.4Hz), 7.63 (1H, s).
IR (KBr) ν: 2932, 1651cm-1.
Anal. Calcd. For C32H36N2OS 0.2H2O: C, 76.82; H, 7.33; N, 5.60.
Found: C, 76.89; H, 7.35; N, 5.64.
[0437]
Example 254 (Production of compounds 254a and 254b)
N- (4-((N-tetrahydrothiopyran-4-yl-N-methyl) aminomethyl) phenyl) -2- (4-methylphenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8 -To a solution of carboxamide (0.3 g) in dichloromethane (20 ml) was added mCPBA (0.18 g) at -10 to -20 ° C and stirred for 1.5 hours. After adding an aqueous sodium thiosulfate solution, the mixture was concentrated and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (methanol / triethylamine / ethyl acetate) to obtain two kinds of crude crystals. Recrystallize each from ethyl acetate / ethanol / hexane and (E) or (Z) -N- (4-((N- (1-oxotetrahydrothiopyran-4-yl) -N-methyl) aminomethyl) Phenyl) -2- (4-methylphenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxamide (Compound 254a) (76 mg), (Z) or (E) -N- (4- ( (N- (1-oxotetrahydrothiopyran-4-yl) -N-methyl) aminomethyl) phenyl) -2- (4-methylphenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8- Carboxamide (Compound 254b) (0.11 g) was obtained as colorless crystals.
Compound 254a:
mp 218-219 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree) 1.80-2.00 (2H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.25-2.39 (2H, m), 2.40 (3H, S), 2.61-2.76 (5H, m) , 2.86-2.92 (2H, m), 3.23-3.33 (2H, m), 3.57 (2H, s), 7.22-7.31 (4H, m), 7.42-7.52 (5H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.66 (1H, s).
Anal. Calcd. For C32H36N2O2S ・ 0.2H2O: C, 74.44; H, 7.11; N, 5.43.
Found: C, 74.43; H, 7.18; N, 5.66.
Compound 254b:
mp 216-218 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree) 1.80-2.00 (3H, m), 2.10-2.25 (3H, m), 2.35 (3H, s), 2.40 (3H, S), 2.44-2.53 (2H, m), 2.69-2.76 (3H, m) , 2.86-2.92 (2H, m), 3.07-3.17 (2H, m), 3.71 (2H, s), 7.22-7.27 (2H, m), 7.35-7.52 (7H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.73 (1H, s).
[0438]
Example 255 (Production of Compound 255)
2- (4-Methylphenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxylic acid (0.3 g) was suspended in dichloromethane (5 ml), and oxalyl chloride (0.3 ml) was cooled with ice. ), Dimethylformamide (catalytic amount) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (15 ml) and 4- (N-ethyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl) aniline (0.27 g) and triethylamine (0.45 ml) in tetrahydrofuran (10 ml). ) The solution was added dropwise under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate) to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave N- (4-((N-ethyl-N-tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl) phenyl) -2- (4-methylphenyl) -6,7-dihydro- 5H-benzocycloheptene-8-carboxamide (Compound 255) (0.38 g) was obtained as colorless crystals.
mp 122-123 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree) 1.01 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.62-1.72 (4H, m), 2.13-2.19 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.57 (2H, q, J = 7.1Hz), 2.69-2.76 (3H, m), 2.86-2.92 (2H, m), 3.34 (2H, dt, J = 3.4, 10.9Hz), 3.62 (2H, s), 3.97-4.04 (2H, m), 7.21- 7.28 (3H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.42-7.57 (6H, m), 7.62 (1H, s).
IR (KBr) ν: 2936, 1651cm-1.
Anal. Calcd. For C33H38N2O2: C, 80.13; H, 7.74; N, 5.66.
Found: C, 79.96; H, 7.77; N, 5.38.
[0439]
Example 256 (Production of Compound 256)
To a suspension of 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzothiepine-4-carboxylic acid (0.3 g) in dichloromethane (6 ml) under ice-cooling, oxalyl chloride (0.25 ml), dimethyl Formamide (catalytic amount) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (15 ml), and 4-((N-methyl-N- (pentan-3-yl)) aminomethyl) aniline (0.23 g) and triethylamine (0.42 ml) in tetrahydrofuran ( 15 ml) was added dropwise to the solution under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate / hexanes gave N- (4-((N-methyl-N- (pentan-3-yl) amino) methyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3- Dihydro-1-benzothiepine-4-carboxamide (Compound 256) (0.34 g) was obtained as colorless crystals.
mp 136-137 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree) 0.94 (6H, t, J = 7.3Hz), 1.26-1.54 (4H, m), 2.13 (3H, s), 2.17-2.32 (1H, m), 2.40 (3H, s), 3.08 (2H, t , J = 5.9Hz), 3.29 (2H, t, J = 5.9Hz), 3.55 (2H, s), 7.24-7.28 (2H, m), 7.31-7.40 (3H, m), 7.44-7.57 (6H, m), 7.66 (1H, s).
IR (KBr) ν: 2959, 2928, 1651cm-1.
Anal. Calcd. For C31H36N2OS: C, 76.82; H, 7.49; N, 5.78.
Found: C, 76.77; H, 7.21; N, 5.63.
[0440]
Example 257 (Production of Compound 257)
7- (4-Methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.25 g) was suspended in dichloromethane (5 ml), oxalyl chloride (0.23 ml), dimethyl under ice-cooling. Formamide (catalytic amount) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), and 2- (N- (4-aminobenzyl) -N-methylamino) -1,3-propanediol (0.21 g) and triethylamine (0.37 ml) were dissolved. The solution was added dropwise to a tetrahydrofuran (10 ml) solution under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (methanol / triethylamine / ethyl acetate) to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate / ethanol / hexane gave N- (4-((N-bis (hydroxymethyl) methyl-N-methyl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3- Dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 257) (0.22 g) was obtained as colorless crystals.
mp 199-201 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree) 2.30 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.96-3.03 (1H, m), 3.08 (2H, t, J = 4.5Hz), 3.61-3.73 (4H, m), 3.78 (2H, s ), 4.36 (2H, t, J = 4.5Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.23-7.32 (4H, m), 7.44-7.58 (6H, m), 7.62 (1H, s) .
IR (KBr) ν: 3260, 2928, 1653cm-1.
Anal. Calcd. For C29H32N2OFour・ 0.2H2O: C, 73.15; H, 6.86; N, 5.88.
Found: C, 73.20; H, 6.86; N, 5.91.
[0441]
Example 258 (Production of Compound 258)
7- (4-Methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.3 g) was suspended in dichloromethane (5 ml), oxalyl chloride (0.28 ml), dimethyl under ice-cooling. Formamide (catalytic amount) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml) and added dropwise to a tetrahydrofuran (10 ml) solution of N- (4-aminobenzyl) sarcosine methyl ester (0.25 g) and triethylamine (0.45 ml) under ice cooling. . Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / hexane) to obtain crude crystals. Recrystallized from ethyl acetate / hexane to give N- (4-((N-methoxycarbonylmethyl-N-methyl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin -4-carboxamide (Compound 258) (0.38 g) was obtained as colorless crystals.
mp 135-136 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree) 2.39 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.08 (2H, t, J = 4.4Hz), 3.26 (2H, s), 3.65 (2H, s), 3.72 (3H, s), 4.36 ( 2H, t, J = 4.4Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.22-7.36 (4H, m), 7.43-7.60 (7H, m).
IR (KBr) ν: 3262, 2951, 1740cm-1.
Anal. Calcd. For C29H30N2OFour: C, 74.02; H, 6.43; N, 5.95.
Found: C, 74.07; H, 6.47; N, 5.94.
[0442]
Example 259 (Production of Compound 259)
N- (4-((N-methoxycarbonylmethyl-N-methyl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (0.24 g) Was dissolved in methanol (20 ml) and THF (10 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (3.0 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After concentration, the mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid and the precipitate was collected by filtration. After dissolving in methanol and filtering, 4N hydrochloric acid-ethyl acetate was added, and the solvent was distilled off. Powdered with methanol / diethyl ether, N- (4-((N-carboxymethyl-N-methyl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin -4-carboxamide hydrochloride (Compound 259) (0.21 g) was obtained as a pale yellow amorphous.
1H-NMR (δppm, DMSO-d6) 2.34 (3H, s), 2.76 (3H, s), 2.99 (2H, br), 3.36 (2H, br), 4.02 (2H, s), 4.30 (2H, br), 7.06 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.27 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.38 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.55-7.59 (3H, m), 7.76 (1H, d , J = 2.2Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.6Hz), 10.18 (1H, s).
IR (KBr) ν: 1744cm-1.
Anal. Calcd. For C28H29ClN2OFour・ 0.5H2O: C, 66.99; H, 6.02; N, 5.58.
Found: C, 66.93; H, 5.87; N, 5.11.
[0443]
Example 260 (Preparation of compound 260)
7- (4-Methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzothiepine-4-carboxylic acid (0.3 g) was suspended in dichloromethane (10 ml), oxalyl chloride (0.25 ml), dimethyl under ice-cooling. Formamide (catalytic amount) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml) and added dropwise to a tetrahydrofuran (10 ml) solution of N- (4-aminobenzyl) sarcosine methyl ester (0.23 g) and triethylamine (0.42 ml) under ice cooling. . Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallized from ethyl acetate / hexane, N- (4-((N-methoxycarbonylmethyl-N-methyl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzothiepine -4-carboxamide (Compound 260) (0.43 g) was obtained as colorless crystals.
mp 148-150 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree) 2.39 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.08 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.26 (2H, s), 3.29 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.66 (2H, s), 3.72 (3H, s), 7.24-7.58 (11H, m), 7.67 (1H, s).
IR (KBr) ν: 1738cm-1.
Anal. Calcd. For C29H30N2OThreeS: C, 71.58; H, 6.21; N, 5.76.
Found: C, 71.75; H, 5.95; N, 5.60.
[0444]
Example 261 (Production of Compound 261)
N- (4-((N-methoxycarbonylmethyl-N-methyl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzothiepine-4-carboxamide (0.23 g) Was dissolved in methanol (20 ml) and THF (10 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (2.4 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After concentration, the mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid, and the precipitate was collected by filtration and washed with water. Recrystallized from ethanol / hexane to give N- (4-((N-carboxymethyl-N-methyl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzothiepine-4 -Carboxamide (Compound 261) (0.16 g) was obtained as colorless crystals.
mp 243-245 ° C.
1H-NMR (δppm, DMSO-d6) 2.34 (6H, br), 3.00 (2H, br), 3.16 (2H, br), 3.22 (2H, br), 3.80 (2H, br), 7.20-7.35 (4H, m), 7.45-7.72 (7H , m), 7.82 (1H, s), 10.14 (1H, s).
Anal. Calcd. For C28H28N2OThreeS ・ 0.5H2O: C, 69.83; H, 6.07; N, 5.82.
Found: C, 69.62; H, 5.92; N, 5.58.
[0445]
Example 262 (Preparation of compound 262)
7- (4-Methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzothiepine-4-carboxylic acid (0.2 g) was suspended in dichloromethane (5 ml), and oxalyl chloride (0.18 ml), dimethyl under ice-cooling. Formamide (catalytic amount) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), and 1- (N- (4-aminobenzyl) -N-methylamino) -3-propanol (0.15 g) and triethylamine (0.28 ml) in tetrahydrofuran were dissolved. (10 ml) The solution was added dropwise under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (methanol / triethylamine / ethyl acetate) to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave N- (4-((N-3-hydroxypropyl-N-methyl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1- Benzothiepin-4-carboxamide (Compound 262) (0.16 g) was obtained as colorless crystals.
mp 147-148 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree) 1.69-1.80 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.67 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.08 (2H, t, J = 5.9Hz), 3.28 ( 2H, t, J = 5.9Hz), 3.53 (2H, s), 3.78 (2H, t, J = 5.3Hz), 7.24-7.32 (3H, m), 7.41-7.50 (4H, m), 7.53-7.60 (4H, m), 7.81 (1H, s).
IR (KBr) ν: 3266, 2948, 1649cm-1.
Anal. Calcd. For C29H32N2O2S ・ 0.3H2O: C, 72.86; H, 6.87; N, 5.86.
Found: C, 72.90; H, 6.70; N, 6.05.
[0446]
Example 263 (Production of Compound 263)
7- (4-Methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.2 g) was suspended in dichloromethane (5 ml), oxalyl chloride (0.19 ml), dimethyl under ice-cooling. Formamide (catalytic amount) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml) and a solution of 4-((N-3-methoxypropyl-N-methyl) aminomethyl) aniline (0.16 g) and triethylamine (0.3 ml) in tetrahydrofuran (10 ml). The solution was added dropwise under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave N- (4-((N-3-methoxypropyl-N-methyl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1- Benzooxepin-4-carboxamide (Compound 263) (0.28 g) was obtained as colorless crystals.
mp 121-123 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree) 1.75-1.84 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.45 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.09 (2H, t, J = 4.6Hz), 3.33 ( 3H, s), 3.43 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.47 (2H, s), 4.37 (2H, t, J = 4.6Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.23- 7.33 (4H, m), 7.44-7.56 (7H, m).
IR (KBr) ν: 2934, 1653cm-1.
Anal. Calcd. For C30H34N2OThree: C, 76.57; H, 7.28; N, 5.95.
Found: C, 76.41; H, 7.24; N, 6.02.
[0447]
Example 264 (Preparation of compound 264)
7- (4-Methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzothiepine-4-carboxylic acid (0.15 g) was suspended in dichloromethane (5 ml), oxalyl chloride (0.15 ml), dimethyl under ice-cooling. Formamide (catalytic amount) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (15 ml) and a solution of 4-((N-3-methoxypropyl-N-methyl) aminomethyl) aniline (0.12 g) and triethylamine (0.21 ml) in tetrahydrofuran (10 ml). The solution was added dropwise under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave N- (4-((N-3-methoxypropyl-N-methyl) aminomethyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1- Benzothiepin-4-carboxamide (Compound 264) (0.18 g) was obtained as colorless crystals.
mp 128-129 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree) 1.70-1.87 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.45 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.08 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.29 ( 2H, t, J = 5.6Hz), 3.33 (3H, s), 3.43 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.47 (2H, s), 7.24-7.33 (3H, m), 7.40-7.58 (8H m), 7.68 (1H, s).
IR (KBr) ν: 2924, 1651cm-1.
Anal. Calcd. For C30H34N2O2S: C, 74.04; H, 7.04; N, 5.76.
Found: C, 73.80; H, 6.95; N, 5.87.
[0448]
Example 265 (Production of Compound 265)
A suspension of 2- (4-methylphenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxylic acid (0.2 g) in dichloromethane (5 ml) was cooled with ice to oxalyl chloride (0.19 ml). ), Dimethylformamide (catalytic amount) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (15 ml), and ice-cooled in a solution of (4-aminophenyl)-(2-pyridyl) methanol (0.15 g) and triethylamine (0.3 ml) in tetrahydrofuran (15 ml). The solution was dropped. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate / hexane yields 2- (4-methylphenyl) -N- (4-hydroxy (2-pyridyl) methylphenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxamide. (Compound 265) (0.30 g) was obtained as colorless crystals.
mp 195-196 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree2.12-2.18 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.71 (2H, t, J = 6.2Hz), 2.85-2.91 (2H, m), 5.31 (1H, d, J = 3.8Hz), 5.75 (1H, d, J = 3.8Hz), 7.12-7.26 (4H, m), 7.35-7.67 (11H, m), 8.57 (1H, d, J = 5.4Hz).
IR (KBr) ν: 2930, 1651cm-1.
Anal. Calcd. For C31H28N2O2・ 0.2H2O: C, 80.21; H, 6.17; N, 6.04.
Found: C, 80.15; H, 6.05; N, 6.13.
[0449]
Example 266 (Production of Compound 266)
2- (4-Methylphenyl) -N- (4-hydroxy (2-pyridyl) methylphenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxamide (0.2 g) in dichloromethane (25 ml) MCPBA (0.14 g) was added under ice cooling, and the mixture was stirred overnight at room temperature. After adding an aqueous sodium thiosulfate solution, the mixture was concentrated and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (methanol / triethylamine / ethyl acetate) to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave 2- (4-methylphenyl) -N- (4-hydroxy (1-oxidepyridin-2-yl) methylphenyl) -6,7-dihydro-5H-benzocyclohept. Ten-8-carboxamide (Compound 266) (0.12 g) was obtained as colorless crystals.
mp 127-128 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree) 2.14-2.20 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.73 (2H, t, J = 6.4Hz), 2.87-2.92 (2H, m), 6.07 (1H, s), 6.40 (1H, br ), 6.93-6.98 (1H, m), 7.22-7.28 (4H, m), 7.43-7.53 (7H, m), 7.67 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.75 (1H, s), 8.24- 8.28 (1H, m).
IR (KBr) ν: 2928, 1651cm-1.
Anal. Calcd. For C31H28N2OThree・ 0.5H2O: C, 76.68; H, 6.02; N, 5.77.
Found: C, 76.59; H, 6.00; N, 5.65.
[0450]
Example 267 (Production of Compound 267)
N- (4- (piperidin-2-ylcarbonyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (0.2 g) in dimethylformamide (5 ml) After dissolution, sodium hydrogen carbonate (0.05 g) and methyl iodide (0.1 ml) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, and ethyl acetate was added to obtain crude crystals. Recrystallized from ethanol / ethyl acetate and N, N-dimethyl-2- (4-((7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carbonyl) amino) benzoyl iodide ) Piperidinium (Compound 267) (0.16 g) was obtained as a colorless powder.
mp 236-237 ° C (dec.).
1H-NMR (δppm, CDClThree) 1.75-2.10 (4H, m), 2.15-2.38 (2H, m), 2.38 (3H, s), 3.07 (2H, t, J = 4.6Hz), 3.43 (3H, s), 3.53 (3H, s ), 3.62-3.68 (1H, m), 4.34 (2H, t, J = 4.6Hz), 4.68 (1H, br), 6.41-6.45 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.4Hz) , 7.22 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.43-7.52 (4H, m), 7.73 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.95 (2H, d, J = 9.2Hz), 8.34 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.59 (1H, s).
IR (KBr) ν: 2955, 1674cm-1.
Anal. Calcd. For C32H35IN2OThree・ 0.5H2O: C, 60.86; H, 5.75; N, 4.44.
Found: C, 60.89; H, 5.49; N, 4.52.
[0451]
Example 268 (Preparation of compound 268)
To a solution of 2-methyl-6- (4-methylphenyl) quinoline-3-carboxylic acid (120 mg) and 1-hydroxybenzotriazole (88 mg) in DMF (5 ml) at room temperature was added 1-ethyl-3- (3′- Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (125 mg) was added and stirred for 1 hour. A solution of 1- (4-aminobenzyl) phosphorinane-1-oxide (109 mg) and triethylamine (0.1 ml) in DMF (3 ml) was added to the reaction system, and the mixture was further stirred for 3 days. After concentration under reduced pressure, water was added and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 2), and further recrystallized (ethanol / ethyl acetate) to give 2-methyl-6- (4-methyl) as pale yellow crystals. Phenyl) -N- (pentamethylenephosphorylmethylphenyl) quinoline-3-carboxamide (Compound 268) (116.1 mg) was obtained.
m.p. 273-275 ° C
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ1.01-1.84 (10H, m), 2.44 (3H, s), 2.90 (3H, s), 3.04 (2H, d, J = 12.6 Hz), 7.17-7.25 (2H, m), 7.32 (2H , d, J = 7.9 Hz), 7.61 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.99-8.13 (3H, m), 8.30 (1H,
s), 9.44 (1H, br s).
IR (KBr) 3024, 1664, 1601, 1539, 1516, 1319, 1159, 847, 816 cm-1
Elemental analysis C30H31N2O2P ・ 0.3H2O
Calcd. C, 73.84; H, 6.53; N, 5.74; P, 6.35:
Found. C, 73.67; H, 6.58; N, 5.67; P, 6.27.
[0452]
Example 269 (Production of Compound 269)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.07 ml) was added to a solution of (E) -3- [5- (4-isopropylphenyl) thiophen-2-yl] acrylic acid (130 mg) in THF (10 ml) at room temperature, Subsequently, 1 drop of DMF was added and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (20 ml), and 1- (4-aminobenzyl) phosphorinane-1-oxide (117 mg) and triethylamine (0.15 ml) were added at 0 ° C., and at room temperature. Stir for 4 hours. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration, the residue was purified by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 4) and recrystallization (ethanol / ethyl acetate) to give (E) -3- [5- (4-methylphenyl) thiophene- 2-yl] -N- (pentaethylenephosphorylmethylphenyl) acrylamide (Compound 269) (60.5 mg) was obtained.
m.p.295 ° C (dec.)
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ1.28 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.51-2.10 (10H, m), 2.89-3.00 (1H, m), 3.15 (2H, d, J = 13.2 Hz), 6.48 (1H, d , J = 15.0 Hz), 7.15-7.33 (6H, m), 7.50-7.62 (4H, m), 7.82 (1H, d, J = 15.0 Hz), 8.37-8.59 (1H, m).
IR (KBr) 3057, 1672, 1618, 1543, 1510, 1412, 1356, 1327, 1250, 1232, 1165, 960, 852, 829, 793 cm-1
Elemental analysis C28H32NO2SP
Calcd. C, 70.41; H, 6.75; N, 2.93:
Found. C, 70.06; H, 6.82; N, 2.98.
[0453]
Example 270 (Production of Compound 270)
Under a nitrogen atmosphere, (E) -3- [5- (4-tert-butylphenyl) thiophen-2-yl] acrylic acid (120 mg) in THF (10 ml) solution at room temperature with oxalyl chloride (0.06 ml) and 1 drop of DMF was added and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (20 ml), and 1- (4-aminobenzyl) phosphorinane-1-oxide (104 mg) and triethylamine (0.12 ml) were added at 0 ° C. at room temperature. Stir for 18 hours. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 4) and recrystallization (ethanol) to give (E) -N- (4-pentamethylenephosphorylmethylphenyl) -3 as yellow crystals. -[5- (4-tert-Butylphenyl) thiophen-2-yl] acrylamide (Compound 270) (82.1 mg) was obtained.
m.p.> 300 ° C
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ1.35 (9H, s), 1.50-2.22 (10H, m), 3.15 (2H, d, J = 13.2 Hz), 6.53 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.12-7.30 (4H, m ), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.49-7.60 (4H, m), 7.82 (1H, d, J = 15.4 Hz), 8.79-8.98 (1H, m).
IR (KBr) 3238, 1672, 1618, 1543, 1514, 1358, 1252, 1167, 852, 793 cm-1
Elemental analysis C29H34NO2SP
Calcd. C, 70.85; H, 6.97; N, 2.85; P, 6.30:
Found. C, 70.61; H, 6.90; N, 2.89; P, 6.17.
[0454]
Example 271 (Production of Compound 271)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.07 ml) and 1 drop of DMF were added to a THF (10 ml) solution of 2- (4-methylphenyl) benzofuran-5-carboxylic acid (130 mg) at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (20 ml), and 1- (4-aminobenzyl) phosphorinane-1-oxide (126 mg) and triethylamine (0.15 ml) were added at 0 ° C., and at room temperature. Stir for 3 hours. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration, the resulting crystals were purified by recrystallization (ethanol), and 2- (4-methylphenyl) -N- (4-pentamethylenephosphorylmethylphenyl) benzofuran-5-carboxamide (Compound 271) (colorless crystals) 134.6 mg) was obtained.
m.p. 297-296 ° C
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.42-2.16 (10H, m), 2.42 (3H, s), 3.17 (2H, d, J = 13.2 Hz), 7.04 (1H, s), 7.24-7.33 (4H, m), 7.58 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.76-7.85 (3H, m), 8.14 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.15-8.19 (1H, m).
IR (KBr) 3390, 2929, 1657, 1524, 1323, 1230, 1161, 1132, 849, 824, 800, 760 cm-1
Elemental analysis C28H28NOThreeP
Calcd. C, 73.51; H, 6.17; N, 3.06:
Found. C, 73.45; H, 5.89; N, 2.83.
[0455]
Example 272 (Preparation of compound 272)
To a solution of 2- (4-methylphenyl) benzofuran-6-carboxylic acid (130 mg) in THF (10 ml) was added 1 drop of oxalyl chloride (0.07 ml) and dimethylformamide at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (20 ml), and 1- (4-aminobenzyl) phosphorinane-1-oxide (126 mg) and triethylamine (0.15 ml) were added at 0 ° C. For 20 hours. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine and then concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by recrystallization (ethanol) to give 2- (4-methylphenyl) -N- (4-pentamethylenephosphorylmethyl as pale yellow crystals. Phenyl) benzofuran-6-carboxamide (Compound 272) (149.9 mg) was obtained.
m.p.> 300 ° C
IR (KBr) 3224, 1651, 1535, 1512, 1323, 1165, 845, .820 cm-1
Elemental analysis C28H28NOThreeP
Calcd. C, 73.51; H, 6.17; N, 3.06:
Found. C, 73.50; H, 6.17; N, 2.92.
[0456]
Example 273 (Production of Compound 273)
To a solution of 7- (4-methylsulfonylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (100 mg) in THF (10 ml) at room temperature was added 1 drop of oxalyl chloride (0.05 ml) and DMF. And stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (20 ml), and 4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] aniline (71 mg) and triethylamine ( 0.1 ml) was added and stirred at room temperature for 16 hours. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 3) and further recrystallized (ethanol) to give 7- (4-methylsulfonylphenyl) -N- [4 as colorless crystals. -[N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] phenyl] -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 273) (123 mg) was obtained.
m.p. 233-235 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ1.62-1.82 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.56-2.73 (1H, m), 3.04-3.15 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.31-3.43 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.99-4.09 (2H, m), 4.39 (2H, t, J = 4.5 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.24-7.35 (3H, m ), 7.46-7.60 (5H, m), 7.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.6 Hz).
IR (KBr) 3292, 1645, 1524, 1308, 1144 cm-1
Elemental analysis C31H34N2OFiveS
Calcd. C, 68.11; H, 6.27; N, 5.12; S, 5.87:
Found. C, 67.94; H, 6.40; N, 5.09; S, 5.90.
[0457]
Example 274 (Preparation of compound 274)
Under a nitrogen atmosphere, a solution of (E) -3- [5- (4-isopropylphenyl) thiophen-2-yl] acrylic acid (130 mg) in THF (10 ml) was charged with oxalyl chloride (0.07 ml) and DMF at room temperature. One drop was added and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (20 ml), and 4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] aniline (116 mg), triethylamine (0 .15 ml) was added and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration, the residue was purified by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 4) and recrystallization (ethyl acetate / hexane) to give (E) -3- [5- (4-isopropylphenyl) thiophene- 2-yl] -N- [4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] phenyl] acrylamide (Compound 274) (162.9 mg) was obtained.
m.p. 187-189 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ1.27 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.54-1.84 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.72 (1H, m), 2.84-3.01 (1H, m), 3.30 -3.44 (2H, m), 3.56 (2H, s), 3.97-4.10 (2H, m), 6.31 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.19-7.35 (7H, m), 7.49-7.61 (4H , m), 7.84 (1H, d, J = 15.4 Hz).
IR (KBr) 3315, 1664, 1606, 1535, 1512, 1408, 1335, 1169, 829, 804 cm-1
Elemental analysis C29H34N2O2S
Calcd. C, 73.38; H, 7.22; N, 5.90; S, 6.76:
Found. C, 73.12; H, 7.34; N, 5.88; S, 6.83.
[0458]
Example 275 (Preparation of compound 275)
7- (4-Methylthiophenyl) -N- [4- [N-methyl-N- (4-tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] phenyl] -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxamide (110 mg) and a mixture of sodium periodate (48 mg) in methanol / water (40/15 ml) were stirred at room temperature for 2 days. After concentration under reduced pressure, water was added and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 1) and recrystallization (ethanol / ethyl acetate) to give 7- (4-methylsulfinylphenyl) -N- [4 as colorless crystals. -[N-methyl-N- (4-tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] phenyl] -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxamide (Compound 275) (15.5 mg) was obtained.
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ1.52-1.83 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.52-2.74 (1H, m), 2.77 (3H, s), 3.10 (2H, t, J = 4.4 Hz), 3.29-3.43 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.98-4.10 (2H, m), 4.39 (2H, t, J = 4.4 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.23-7.35 ( 3H, m), 7.44-7.63 (5H, m), 7.71 (4H, s).
IR (KBr) 3327, 1649, 1515, 1410, 1315, 1240, 1038, 822 cm-1
[0459]
Example 276 (Production of Compound 276)
Under a nitrogen atmosphere, (E) -3- [5- (4-tert-butylphenyl) thiophen-2-yl] acrylic acid (130 mg) in THF (10 ml) solution at room temperature with oxalyl chloride (0.06 ml) and 1 drop of DMF was added and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (20 ml), and 4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] aniline (109 mg), triethylamine (0 .13 ml) and stirred at room temperature for 6 days. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration, the residue was purified by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 4) and recrystallization (ethyl acetate / hexane) to give (E) -3- [5- (4-tert-butylphenyl) as yellow crystals. ) Thiophen-2-yl] -N- [4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] phenyl] acrylamide (Compound 276) (107.3 mg) was obtained.
m.p. 216-220 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.35 (9H, s), 1.50-1.86 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.51-2.76 (1H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.99-4.10 (2H, m), 6.32 (1H, d, J = 14.8 Hz), 7.21-7.35 (5H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.51-7.61 (4H, m) , 7.84 (1H, d, J = 14.8 Hz).
IR (KBr) 3320, 1666, 1606, 1535, 1335, 831 cm-1
Elemental analysis C30H36N2O2S ・ 0.1H2O
Calcd. C, 73.46; H, 7.44; N, 5.71:
Found. C, 73.41; H, 7.41; N, 5.83.
[0460]
Example 277 (Production of Compound 277)
Under a nitrogen atmosphere, oxalyl chloride (0.1 ml) and 1 drop of DMF were added to a THF (10 ml) solution of 2- (4-methylphenyl) benzofuran-5-carboxylic acid (200 mg) at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (20 ml), and 4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] aniline (192 mg), triethylamine (0 .22 ml) was added and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction system was added to vigorously stirred water to stop the reaction and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration, the resulting crystals were purified by recrystallization (ethanol), giving 2- (4-methylphenyl) -N- [4- (N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) amino as colorless crystals. Methyl) phenyl] benzofuran-5-carboxamide (Compound 277) (295.8 mg) was obtained.
m.p. 233-236 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ1.62-1.83 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.57-2.72 (1H, m), 3.32-3.44 (2H, m), 3.59 (2H, s) , 3.99-4.09 (2H, m), 7.03 (1H, s), 7.31-7.36 (4H, m), 7.56-7.64 (3H, m), 7.76-7.82 (3H, m), 7.87 (1H, s) , 8.11 (1H, d, J = 1.4 Hz).
IR (KBr) 3388, 2943, 1647, 1597, 1525, 1408, 1319, 1148, 794 cm-1
Elemental analysis C29H30N2OThree
Calcd. C, 76.63; H, 6.65; N, 6.16:
Found. C, 76.61; H, 6.47; N, 6.00.
[0461]
Example 278 (Preparation of compound 278)
To a solution of 2- (4-methylphenyl) benzofuran-6-carboxylic acid (200 mg) in THF (10 ml), 1 drop of oxalyl chloride (0.1 ml) and DMF was added at room temperature and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (20 ml), and 4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] aniline (192 mg) and triethylamine ( 0.22 ml) was added and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 4 → 1: 2 → 2: 1) and recrystallization (ethanol) to give 2- (4-methylphenyl) as pale yellow crystals. -N- [4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] phenyl] benzofuran-6-carboxamide (Compound 278) (280 mg) was obtained.
m.p. 224-227 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.41-1.82 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.56-2.74 (1H, m), 3.32-3.44 (2H, m), 3.59 (2H, s), 3.98-4.12 (2H, m), 7.02 (1H, s), 7.25-7.37 (4H, m), 7.61-7.66 (3H, m), 7.72-7.81 (3H, m), 7.92 (1H, s), 8.07 (1H, s).
IR (KBr) 3304, 1647, 1520, 1313, 822 cm-1
Elemental analysis C29H30N2OThree
Calcd. C, 76.63; H, 6.65; N, 6.16:
Found. C, 76.79; H, 6.39; N, 6.13
[0462]
Example 279 (Preparation of compound 279)
(E) -3- [5- (4-Methylphenyl) thiophen-2-yl] -N- [4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] phenyl] acrylamide (100 mg ) In DMF (3 ml) was added methyl iodide (0.5 ml) at room temperature and stirred for 2 days. After concentration under reduced pressure, acetonitrile was added to the residue, and the resulting crystals were collected by filtration. Iodinated N, N-dimethyl-N- [4-[[(E) -3- [5- (4- Methylphenyl) thiophen-2-yl] -2-propenoyl] amino] benzyl] -4-tetrahydropyranylammonium (Compound 279) (101.1 mg) was obtained.
m.p. 212-216 ℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ1.74-1.99 (2H, m), 2.09-2.22 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.87 (6H, br s), 3.24-3.42 (2H, m), 3.48-3.66 (1H , m), 4.00-4.11 (2H, m), 4.46 (2H, s), 6.58 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.27 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.44-7.58 (4H, m), 7.61 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 10.43 (1H, s).
IR (KBr) 3165, 1675, 1606, 1525, 1155, 814 cm-1
Elemental analysis C28H33N2O2SI ・ 0.5H2O
Calcd. C, 56.28; H, 5.74; N, 4.69:
Found. C, 56.04; H, 5.71; N, 4.71.
[0463]
Example 280 (Production of Compound 280)
(E) -N- [4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] phenyl] -3- [5- (4-isopropylphenyl) thiophen-2-yl] acrylamide (80 mg ) In DMF (5 ml) was added methyl iodide (0.04 ml) at room temperature and stirred for 3 days. The solvent was distilled off under reduced pressure, acetonitrile was added to the residue, and the resulting crystals were collected by filtration, and iodide, N, N-dimethyl-N- [4-[[(E) -3- [5- (4-Isopropylphenyl) thiophen-2-yl] -2-propenoyl] amino] benzyl] -4-tetrahydropyranyl ammonium (Compound 280) (76.9 mg) was obtained.
m.p. 217-220 ℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ1.23 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.72-2.01 (2H, m), 2.08-2.23 (2H, m), 2.79-3.01 (1H, m), 2.87 (6H, s), 3.25 -3.44 (2H, m), 3.49-3.68 (1H, m), 3.99-4.12 (2H, m), 4.46 (2H, s), 6.58 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.33 (2H, d J = 8.5 Hz), 7.44-7.57 (4H, m), 7.63 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.76 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 10.42 (1H, s).
IR (KBr) 3298, 1654, 1608, 1527, 1452, 1417, 1323, 1252, 1163, 843, 802 cm-1
Elemental analysis C30H37N2O2SI
Calcd. C, 58.44; H, 6.05; N, 4.54:
Found. C, 58.24; H, 5.83; N, 4.27.
[0464]
Example 281 (Production of Compound 281)
To a solution of 2- (4-methylphenyl) -N- [4- (N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl) phenyl] benzofuran-5-carboxamide (120 mg) in DMF (20 ml), Methyl iodide (0.04 ml) was added at room temperature and stirred for 24 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, ethanol was added to the residue, and the resulting crystals were collected by filtration. As a yellow crystal, iodinated N, N-dimethyl-N- [4-[[2- (4-methylphenyl) benzofuran -5-Carbonyl] amino] benzyl] -4-tetrahydropyranyl ammonium (Compound 281) (142.1 mg) was obtained.
m.p. 208-212 ℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ1.71-2.01 (2H, m), 2.12-2.23 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.89 (6H, s), 3.10-3.43 (2H, m), 3.48-3.69 (1H, m), 4.03-4.15 (2H, m), 4.48 (2H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.53-7.59 (3H, m), 7.77 (1H, d J = 8.4 Hz) , 7.85-7.99 (5H, m), 8.29 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.52 (1H, s).
IR (KBr) 3277, 1643, 1595, 1525, 1468, 1416, 1325, 842, 820, 789, 762 cm-1
Elemental analysis C30H33N2OThreeI ・ 1.0H2O
Calcd. C, 58.64; H, 5.74; N, 4.56:
Found. C, 58.98; H, 5.62; N, 4.55.
[0465]
Example 282 (Preparation of compound 282)
To a solution of 7- (4-methoxyphenyl) -2,3-dihydro-1-benzothiepine-4-carboxylic acid (150 mg) in THF (10 ml) at room temperature was added 1 drop of oxalyl chloride (0.13 ml) and DMF. Stir for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (20 ml), and 4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] aniline (116 mg) and triethylamine (0 2 ml) and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 4) and recrystallization (ethanol / diethyl ether) to give 7- (4-methoxyphenyl) -N- [4 as pale yellow crystals. -[N-Methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] phenyl] -2,3-dihydro-1-benzothiepine-4-carboxamide (Compound 282) (128.5 mg) was obtained.
m.p.162-164 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ1.61-1.83 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.72 (1H, m), 3.05-3.10 (2H, m), 3.26-3.44 (4H, m), 3.57 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.96-4.09 (2H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.35-7.43 (2H, m ), 7.48-7.57 (6H, m), 7.68 (1H, br s).
IR (KBr) 3332, 1647, 1515, 1248, 818 cm-1
Elemental analysis C31H34N2OThreeS
Calcd. C, 72.34; H, 6.66; N, 5.44:
Found. C, 72.25; H, 6.67; N, 5.43.
[0466]
Example 283 (Production of Compound 283)
To a solution of 7- (4-methoxyphenyl) -2,3-dihydro-1-benzothiepine-4-carboxylic acid (200 mg) in THF (10 ml) was added 1 drop of oxalyl chloride (0.30 ml) and DMF at room temperature. Stir for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (20 ml), and 4- [N- (4,4-ethylenedioxycyclohexyl) -N-methylaminomethyl] aniline (0.20 g) at 0 ° C. And triethylamine (0.3 ml) were added and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residual solid was purified by recrystallization (acetone / diethyl ether) to give N- [4- [N- (4,4-ethylenedioxycyclohexyl) -N-methylaminomethyl as pale yellow crystals. ] Phenyl] -7- (4-methoxyphenyl) -2,3-dihydro-1-benzothiepine-4-carboxamide (Compound 283) (226.4 mg) was obtained.
m.p. 198-201 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ1.45-1.91 (8H, m), 2.21 (3H, s), 2.44-2.65 (1H, m), 3.03-3.10 (2H, m), 3.26-3.31 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.95 (4H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.37-7.43 (2H, m), 7.46-7.60 (6H, m), 7.68 (1H, br s).
IR (KBr) 3359, 1651, 1514, 1252, 1103, 1030, 926, 830 cm-1
Elemental analysis C34H38N2OFourS ・ 0.3H2O
Calcd. C, 70.88; H, 6.75; N, 4.86:
Found. C, 70.86; H, 6.70; N, 4.77.
[0467]
Example 284 (Preparation of compound 284)
N- [4- [N- (4,4-ethylenedioxycyclohexyl) -N-methylaminomethyl] phenyl] -7- (4-methoxyphenyl) -2,3-dihydro-1-benzothiepin-4-carboxamide 6N Hydrochloric acid (1 ml) was added to a THF (15 ml) solution of (130 mg) at room temperature and stirred for 66 hours. Sodium bicarbonate water was added to the reaction system, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and washed with magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the resulting solid was purified by recrystallization (ethyl acetate / hexane) to give 7- (4-methoxyphenyl) -N- [4- [N-methyl-N- (4- Oxocyclohexyl) aminomethyl] phenyl] -2,3-dihydro-1-benzothiepin-4-carboxamide (Compound 284) (78.3 mg) was obtained.
m.p. 133-139 ° C
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ1.74-2.19 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.30-2.59 (4H, m), 2.81-2.97 (1H, m), 3.04-3.10 (2H, m), 3.26-3.32 ( 2H, m), 3.60 (2H, s), 3.86 (3H, s), 6.98 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.38-7.43 (2H, m ), 7.48-7.58 (6H, m), 7.71 (1H, br s).
IR (KBr) 3273, 1711, 1651, 1605, 1515, 1408, 1317, 1248, 1180, 820 cm-1
Elemental analysis C32H34N2OThreeS ・ 0.2H2O
Calcd. C, 72.48; H, 6.54; N, 5.28:
Found. C, 72.33; H, 6.42; N, 5.13.
[0468]
Example 285 (Production of Compound 285)
To a solution of 7- (4-morpholinophenyl) -2,3-dihydro-1-benzothiepine-4-carboxylic acid (150 mg) and 1-hydroxybenzotriazole (0.11 g) in DMF (5 ml) at room temperature was added 1-ethyl. -3- (3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.16 g) was added and stirred for 1 hour. 4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] aniline (135 mg) and triethylamine (0.11 ml) in DMF (5 ml) were added to the reaction system and stirred for 18 hours. After concentration under reduced pressure, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 2) to give N- [4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl] as yellow crystals. ) Aminomethyl] phenyl] -7- (4-morpholinophenyl) -2,3-dihydro-1-benzothiepin-4-carboxamide (Compound 285) (113.9 mg) was obtained.
m.p. 255-259 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ1.63-1.84 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.76 (1H, m), 3.02-3.10 (2H, m), 3.19-3.46 (8H, m), 3.58 (2H, s), 3.85-3.93 (4H, m), 3.98-4.10 (2H, m), 6.99 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.37-7.45 (2H , m), 7.49-7.58 (6H, m), 7.67 (1H, br s).
IR (KBr) 3288, 1653, 1606, 1522, 1232, 1119, 928, 816 cm-1
Elemental analysis C34H39NThreeOThreeS ・ 0.5H2O
Calcd. C, 70.56; H, 6.97; N, 7.26:
Found. C, 70.43; H, 6.83; N, 7.22.
[0469]
Example 286 (Production of Compound 286)
To a solution of 7- (3,4-methylenedioxyphenyl) -2,3-dihydro-1-benzothiepine-4-carboxylic acid (150 mg) in THF (10 ml) at room temperature was added oxalyl chloride (0.08 ml) and DMF. One drop was added and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (20 ml), and 4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] aniline (112 mg) and triethylamine (0 .13 ml) was added and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction was quenched with vigorously stirred water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 3) and recrystallization (ethanol) to give 7- (3,4-methylenedioxyphenyl) -N- [4 as colorless crystals. -[N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] phenyl] -2,3-dihydro-1-benzothiepine-4-carboxamide (Compound 286) (183.2 mg) was obtained.
m.p. 193-194 ° C
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ1.52-1.83 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.54-2.72 (1H, m), 3.04-3.10 (2H, m), 3.23-3.44 (4H, m), 3.57 (2H, s), 3.98-4.09 (2H, m), 6.01 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.01-7.07 (2H, m), 7.29-7.38 (4H, m), 7.46 -7.58 (4H, m), 7.68 (1H, br s).
IR (KBr) 3334, 1647, 1506, 1475, 1408, 1313, 1232, 1041, 818 cm-1
Elemental analysis C31H32N2OFourS
Calcd. C, 70.43; H, 6.10; N, 5.30:
Found. C, 70.28; H, 5.94; N, 5.14.
[0470]
Example 287 (Production of Compound 287)
To a solution of 7- (4-ethoxyphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (200 mg) in THF (10 ml) was added oxalyl chloride (0.11 ml) and 1 drop of DMF at room temperature for 1 hour. Stir. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (20 ml), and 4- [N- (4,4-ethylenedioxycyclohexyl) -N-methylaminomethyl] aniline (0.19 g) and triethylamine (0.19 g) were added at 0 ° C. 0.18 ml) in THF (5 ml) and stirred at room temperature for 16 hours. Water was added to the reaction system and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 3) and recrystallization (ethyl acetate / diisopropyl ether) to give 7- (4-ethoxyphenyl)-as colorless crystals. N- [4- [N- (4,4-ethylenedioxycyclohexyl) -N-methylaminomethyl] phenyl] -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 287) (119.1 mg) Got. Further, the mother liquor was concentrated to obtain a crude product (91.5 mg).
m.p. 172-174 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.51-1.88 (8H, m), 2.20 (3H, s), 2.44-2.64 (1H, m), 3.08 (2H, t, J = 4.6 Hz) ), 3.56 (2H, s), 3.95 (4H, s), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.36 (2H, t, J = 4.6 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.0 Hz) ), 7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.40-7.56 (8H, m).
IR (KBr) 3350, 1651, 1515, 1493, 1242, 1101, 922, 829, 802 cm-1
Elemental analysis C35H40N2OFive
Calcd. C, 73.92; H, 7.09; N, 4.93:
Found. C, 73.82; H, 7.01; N, 4.90.
[0471]
Example 288 (Production of Compound 288)
7- (4-Ethoxyphenyl) -N- [4- [N- (4,4-ethylenedioxycyclohexyl) -N-methylaminomethyl] phenyl] -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide To a solution of (151.5 mg) in THF (10 ml) was added 3N hydrochloric acid (2 ml) at room temperature, and the mixture was stirred for 22 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction system, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The colorless solid obtained by concentration under reduced pressure was purified by recrystallization (ethyl acetate / diisopropyl ether) to give 7- (4-ethoxyphenyl) -N- [4- [N-methyl-N- (4-Oxocyclohexyl) aminomethyl] phenyl] -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 288) (103.5 mg) was obtained.
m.p. 146-148 ° C
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.80-2.19 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.29-2.59 (4H, m), 2.83-2.98 (1H, m), 3.04 -3.12 (2H, m), 3.61 (2H, s), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.34-4.39 (2H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.05 ( 1H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.41-7.57 (8H, m).
IR (KBr) 3329, 1709, 1645, 1518, 1495, 1242, 825 cm-1
Elemental analysis C33H36N2OFour・ 0.25H2O
Calcd. C, 74.91; H, 6.95; N, 5.29:
Found. C, 74.68; H, 6.92; N, 5.28.
[0472]
Example 289 (Synthesis of Compound 289)
Oxalyl was added to a solution of 4- [1- (4-methylphenylsulfonyl) piperidin-4-yl] -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxylic acid (200 mg) in THF (10 ml) at room temperature. Chloride (0.08 ml) and 1 drop of DMF were added and stirred for 1 hour. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (20 ml) and 4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] aniline (114 mg), triethylamine (0.2 ml) at 0 ° C. In THF (5 ml). After stirring at room temperature for 3 hours, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (ethanol / ethyl acetate 1: 3) and recrystallization (ethanol) to give 4- [1- (4-methylphenylsulfonyl) piperidin-4-yl as colorless crystals. ] -N- [4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] phenyl] -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxamide (Compound 289) (203 0.5 mg) was obtained.
m.p. 175-176 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ1.66-1.81 (4H, m), 1.83-1.92 (4H, m), 2.04-2.17 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.26-2.43 (3H, m), 2.45 (3H, s), 2.65-2.71 (2H, m), 2.76-2.86 (2H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.87-4.10 (4H, m), 6.97-7.13 ( 3H, m), 7.29-7.37 (5H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 (1H, s), 7.68 (2H, d, J = 8.2 Hz).
IR (KBr) 3346, 1647, 1518, 1344, 1159, 926, 725, 546 cm-1
Elemental analysis C37H45NThreeOFourS
Calcd. C, 70.78; H, 7.22; N, 6.69:
Found. C, 70.71; H, 7.14; N, 6.46.
[0473]
Example 290 (Preparation of compound 290)
7- (5-Methyl-2-thienyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (340 mg) was dissolved in THF (3.4 ml), and oxalyl chloride (0.198 ml) was stirred at room temperature. ) And DMF (one drop) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was removed under reduced pressure, and a THF solution (5.1 ml) of the obtained residue was added to 4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] aniline (308 mg), triethylamine (0. 473 ml) in THF (5.1 ml) was added dropwise with ice-cooling and stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours. The reaction mixture was added to water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / ethanol = 2/1), recrystallized from hexane / ethyl acetate, and N- [4- [N-methyl]. -N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] phenyl] -7- (5-methyl-2-thienyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxamide (Compound 290) (20 mg) Obtained.
m.p. 129-130 ° C
1H-NMR (200MHz, CDClThree) Δ1.50-1.82 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.65 (1H, m), 3.08 (2H, t, J = 4.6Hz), 3.37 (2H, dt) , J = 11.2, 3.2Hz), 3.58 (2H, s), 4.04 (2H, m), 4.37 (2H, t, J = 4.6Hz), 6.92 (1H, d, J = 5.2Hz), 7.04 (1H , D, J = 5.2Hz), 7.18-7.52 (7H, m), 7.51-7.56 (2H, m)
IR (KBr) 3294, 1653, 1597, 1514, 1498, 1456, 1406, 1315, 1248, 733cm-1
[0474]
Example 291 (Production of Compound 291)
7- (3-Thienyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (240 mg) was dissolved in THF (10 ml) and stirred at room temperature, oxalyl chloride (0.15 ml), DMF (one drop) And stirred at room temperature for 1.5 hours. The solvent was removed under reduced pressure, and a THF solution (6 ml) of the obtained residue was added to 4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] aniline (247 mg), triethylamine (0.35 ml). Was added dropwise to a THF solution (10 ml) under ice-cooling and stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was added to water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / ethanol = 2/1), recrystallized from hexane / ethyl acetate, and N- [4- [N-methyl]. -N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] phenyl] -7- (3-thienyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 291) (180 mg) was obtained.
m.p. 194-195 ° C
1H-NMR (200MHz, CDClThree) Δ1.60-1.84 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.69 (1H, m), 3.09 (2H, t, J = 4.6Hz), 3.36 (2H, dt, J = 11.2, 2.6Hz ), 3.60 (2H, s), 4.04 (2H, m), 4.34 (2H, t, J = 4.6Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.25-7.42 (7H, m), 7.47 (1H, dd, J = 8.4, 2.2Hz), 7.54 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.67 (1H, s)
IR (KBr) 3306, 1645, 1604, 1514, 1496, 1456, 1408, 1321, 1230, 781 cm-1
Elemental analysis C28H30N2OThreeS
Calcd. C, 70.86; H, 6.37; N, 5.90:
Found. C, 70.74; H, 6.16; N, 5.92
[0475]
Example 292 (Preparation of compound 292)
7- (4-Methyl-2-thienyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (250 mg) was dissolved in 10 ml of THF, and stirred at room temperature, oxalyl chloride (0.145 ml), DMF ( 1 drop) was added and stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was removed under reduced pressure, and a methylene chloride solution (10 ml) of the obtained residue was added to 4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] aniline (250 mg), triethylamine (0.35 ml). ) In THF solution (5 ml) with ice-cooling and stirring, and stirred at room temperature for 13 hours. The reaction mixture was added to water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / ethanol = 2/1), recrystallized from hexane / ethyl acetate, and N- [4- [N-methyl]. -N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] phenyl] -7- (4-methyl-2-thienyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 292) (185 mg) Obtained.
m.p. 147-148 ° C
1H-NMR (200MHz, CDClThree) Δ1.60-1.80 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.64 (1H, m), 3.06 (2H, t, J = 4.2Hz), 3.37 (2H, dt) , J = 11.4, 2.8Hz), 3.57 (2H, s), 4.04 (2H, m), 4.33 (2H, t, J = 4.2Hz), 6.82 (1H, d, J = 1.2Hz), 6.99 (1H , D, J = 8.4Hz), 7.04 (1H, d, J = 1.2Hz), 7.19 (1H, s), 7.41-7.57 (5H, m), 7.67 (1H, s)
IR (KBr) 3292, 1653, 1597, 1514, 1456, 1406, 1315, 1246, 733cm-1
Elemental analysis C29H32N2OThreeS ・ 0.5H2O
Calcd. C, 69.99; H, 6.68; N, 5.63:
Found. C, 69.85; H, 6.43; N, 5.68
[0476]
Example 293 (Production of Compound 293)
7- (4-Fluorophenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (137 mg) was dissolved in THF (5.0 ml), DMF (1 drop), oxalyl chloride (0.085 ml) were added, Stir at room temperature for 1 hour. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in THF (5.0 ml). To this solution were added 4-[(N-methyl-N-tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] aniline (117 mg) and triethylamine (0.135 ml) dissolved in THF (5.0 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. . Water (50 ml) was added, extracted with ethyl acetate (100 ml and 50 ml), and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After removing the solvent under reduced pressure, the residue was purified using silica gel column chromatography, and further recrystallized to give 7- (4-fluorophenyl) -N- [4-[(N-methyl-N- Tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl] phenyl] -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxylic acid amide (Compound 293) (149 mg, 64%) was obtained as pale yellow needles.
mp 177-178 ° C.
IR (KBr) 3351, 2938, 1649, 1632, 1595, 1518, 1491, 1412, 1316, 1219, 829cm-1.
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.69-1.77 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.60-2.70 (1H, m), 3.09 (2H, t, J = 4.2Hz), 3.37 (2H, td, J = 11.1, 2.9 Hz), 3.58 (2H, s), 4.04 (2H, d, J = 10.6Hz), 4.37 (2H, t, J = 4.7Hz), 7.04-7.16 (3H, m), 7.29-7.56 (8H, m ).
Anal. Calcd. For C30H31FN2OThree; C, 74.05, H, 6.42, N, 5.76.
Found; C, 73.90, H, 6.35, N, 5.53.
[0477]
Example 294 (Preparation of compound 294)
Oxalyl chloride (0.33 ml, 3.84 mmol) and N in a suspension of 6- (4-methylphenyl) -2H-thiochromene-3-carboxylic acid (0.36 g, 1.28 mmol) in dichloromethane (5 ml) at 0 ° C. , N-dimethylformamide (1 drop) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off to obtain a tetrahydrofuran (3 ml) solution, and a solution of aniline (0.31 g, 1.41 mmol) and triethylamine (0.54 ml, 3.84 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml) was added dropwise thereto and stirred for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The powder obtained by distilling off the solvent was washed with hexane, and 6- (4-methylphenyl) -N- (4-((N-methyl-N-tetrahydropyran-4-yl) amino) methyl) phenyl- 2H-thiochromene-3-carboxamide (Compound 294) (0.45 g, 72%) was obtained as a pale yellow powder.
Melting point 200 ° C.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.32-7.36 (3H, m), 7.21-7.28 (4H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.2), 6.92-6.99 (4H, m), 3.50-3.66 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.20 (2H, s), 2.86-3.00 (2H, m), 2.20-2.37 (1H, m), 2.03 (3H, s), 1.78 (3H, s), 1.08-1.46 ( 4H, m).
Anal. Calcd for C30H32N2O2S ・ 0.25H2O: C; 73.66, H; 6.70, N; 5.73.
Found: C; 73.84, H; 6.60, N; 5.84.
[0478]
Example 295 (Preparation of compound 295)
Oxalyl chloride (0.21 ml, 2.35 mmol) and N, N-dimethyl were added to a suspension of 6- (4-methylphenyl) -2H-thiochromene-3-carboxylic acid (226 mg, 0.785 mmol) in tetrahydrofuran (7 ml). Formamide (1 drop) was added and stirred at room temperature for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, a tetrahydrofuran solution (5 ml) was prepared, and (E) -4-((N- (4-hydroxycyclohexyl) -N-methyl) aminomethyl) aniline (202 mg, 0.864) was added to this solution. mmol) and a solution of triethylamine (0.33 ml, 2.35 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml) were added dropwise and stirred for 15 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent was subjected to silica gel column chromatography, and (E) -N- (4-((N- (4-hydroxycyclohexyl)) was eluted from the ethyl acetate: ethanol (2: 1) eluate. -N-methyl) amino) methyl) phenyl-6- (4-methylphenyl) -2H-thiochromene-3-carboxamide (Compound 295) (160 mg, 41%) was obtained, recrystallized from ethyl acetate / hexane, Yellow crystals having a melting point of 149 ° C. were obtained.
1H-NMR (CDClThree) δ: 7.73 (1H, br s), 7.42-7.58 (6H, m), 7.22-7.38 (5H, m), 3.81 (2H, d, J = 0.8), 3.59 (2H, s), 3.55-3.68 (1H, m), 2.42-2.61 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.21 (3H, s), 1.86-2.20 (4H, m), 1.23-1.57 (4H, m).
Anal. Calcd for C31H34N2OFourS ・ 1.25H2O: C; 71.44, H; 7.06, N; 5.37.
Found: C; 71.12, H; 6.53, N; 5.51.
[0479]
Example 296 (Preparation of compound 296)
To a suspension of 6- (4-methylphenyl) -2H-thiochromene-3-carboxylic acid (204 mg, 0.708 mmol) in tetrahydrofuran (6 ml) was added oxalyl chloride (0.19 ml) and N, N-dimethylformamide (1 The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After distilling off the solvent under reduced pressure, a tetrahydrofuran solution (5 ml) was prepared, and 4-((N- (2-methoxyethyl) -N-methyl) aminomethyl) aniline (153 mg, 0.802 mmol) and triethylamine were added to this solution. A tetrahydrofuran solution (2 ml) of (0.30 ml) was added dropwise and stirred for 15 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent was subjected to silica gel column chromatography, and N- (4- (N- (4-methoxyethyl) -N-methyl) was eluted from the ethyl acetate: ethanol (2: 1) eluate. Aminomethyl) phenyl-6- (4-methylphenyl) -2H-thiochromene-3-carboxamide (Compound 296) (170 mg, 52%) was obtained, recrystallized from ethyl acetate / hexane, and a yellow crystal having a melting point of 101 ° C. Got.
1H-NMR (CDClThree) δ: 7.67 (1H, br s), 7.41-7.57 (6H, m), 7.20-7.38 (5H, m), 3.82 (2H, t, J = 0.8), 3.56 (2H, s), 3.53 (2H , t, J = 5.8), 3.35 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 5.8), 2.40 (3H, s), 2.28 (3H, s).
Anal. Calcd for C28H30N2O2S ・ 0.25H2O: C; 72.62, H; 6.64, N; 6.05.
Found: C; 72.43, H; 6.39, N; 6.36.
[0480]
Example 297 (Preparation of compound 297)
Oxalyl chloride (0.26 ml) was added to a suspension (10 ml) of 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzothiepine-4-carboxylic acid (292 mg, 0.987 mmol) at 0 ° C. ) And N, N-dimethylformamide (1 drop) were added and stirred at room temperature for 1.5 hours. After distilling off the solvent, a tetrahydrofuran solution (8 ml) was obtained, and 4-((N- (2-Ethoxycarbonylethyl) -N-methyl) aminomethyl) aniline (233 mg, 0.987 mmol) and triethylamine (0.42 ml) in tetrahydrofuran (2 ml) were added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was subjected to silica gel column chromatography, and N- (4- (N- (2-Ethoxycarbonylethyl) -N-methyl) aminomethyl) phenyl-7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzothiepine-4-carboxamide (Compound 297) (408 mg, 80%) Recrystallization from acetone / ethanol gave colorless crystals having a melting point of 124 ° C.
1H-NMR (CDClThree) d: 7.89 (1H, br s), 7.38-7.58 (7H, m), 7.22-7.30 (4H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.4), 3.48 (2H, s), 3.25 (2H , dt, J = 5.4,1.4) 3.05 (2H, t, J = 5.4), 2.74 (2H, t, J = 6.8), 2.51 (2H, t, J = 6.8), 2.39 (3H, s), 2.19 (3H, s), 1.25 (3H, t, J = 7.4).
Anal. Calcd for C31H34N2OThreeS: C; 72.34, H; 6.66, N; 5.44.
Found: C; 72.32, H; 6.43, N; 5.45.
[0481]
Example 298 (Preparation of compound 298)
Oxalyl chloride (0.26 ml) was added to a suspension of 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzothiepine-4-carboxylic acid (222 mg, 0.750 mmol) in tetrahydrofuran (7 ml) at 0 ° C. , 2.97 mmol) and N, N-dimethylformamide (1 drop) were added and stirred at room temperature for 2 hours. After distilling off the solvent, a tetrahydrofuran solution (5 ml) was prepared. To this solution, 2-[(4-aminobenzyl) (methyl) amino] ethanol (149 mg, 0.825 mmol) and triethylamine (0.31 ml, 2.25 mmol) were added. Tetrahydrofuran solution (2 ml) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent was subjected to silica gel column chromatography, and N- (4- (N- (2-hydroxyethyl) was eluted from the ethyl acetate: methanol: triethylamine (5: 1: 0.6) eluate. ) -N-methyl) aminomethyl) phenyl-7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzothiepin-4-carboxamide (Compound 298) (310 mg, 90%) was obtained. Melting point 138 ° C.
1H-NMR (CDClThree)δ: 2.62 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.07 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.28 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.58 (2H, s), 3.64 (2H, t, J = 5.2 Hz), 7.23-7.32 (4H, m), 7.40-7.59 (7H, m), 7.74 (1H, br s).
[0482]
Example 299 (Preparation of compound 299)
6- (4-Methylphenyl) -2-pyridineacrylic acid (160 mg, 0.67 mmol) was suspended in DMF (5 ml) and 1-hydroxybenzotriazole (99 mg, 0.73 mmol), 4- [N-methyl- N- (4-tetrahydropyranyl) aminomethyl] aniline (162 mg, 0.74 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (192 mg, 1.00 mmol), triethylamine (0.28 ml, 2.01 mmol) ) And 4-dimethylaminopyridine (10 mg) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (40 ml) was added to the residue, and the mixture was washed successively with water (5 ml, 3 ml × 2), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (3 ml × 3), and saturated brine (3 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography (silica gel 15 g, ethyl acetate / methanol = 9/1). The target fraction was concentrated under reduced pressure and N- [4- [N-methyl-N- (4-tetrahydropyranyl) aminomethyl] phenyl] -6- (4-methylphenyl) -2-pyridineacrylamide (Compound 299) (259 mg, 0.59 mmol, 88%) was obtained.
IR (KBr): 1667, 1634, 1601, 1537, 1514 cm-1.
1H-NMR (CDClThree) δ: 1.55-1.85 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.55-2.75 (1H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.58 (2H, s) , 3.95-4.10 (2H, m), 7.20-7.50 (5H, m), 7.45-7.85 (6H, m), 7.98 (2H, d, J = 8.2Hz).
[0483]
Example 300 (Production of Compound 300)
7- (3,4-methylenedioxyphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid was dissolved in DMF (5 ml) and 1-hydroxybenzotriazole (67 mg, 0.50 mmol), 4- [ N-methyl-N- (4-tetrahydropyranyl) aminomethyl] aniline (109 mg, 0.49 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (130 mg, 0.68 mmol), triethylamine (0.189 ml, 1.36 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (3 mg) were added and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (60 m) was added, and the mixture was washed successively with water (5 ml × 3), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (3 ml × 3), and saturated brine (5 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography (silica gel 15 g, ethyl acetate). The target fraction was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added, and the insoluble material was collected by filtration. The insoluble material was washed with ethyl acetate and then dried under reduced pressure to give 7- (3,4-methylenedioxyphenyl) -N- [4- [N-methyl-N- (4-tetrahydropyranyl) aminomethyl] phenyl] -2,3-Dihydro-1-benzooxepin-4-carboxamide (Compound 300) (187 mg, 0.36 mmol, 81%) was obtained.
IR (KBr): 1653, 1597, 1514 cm-1.
1H-NMR (CDClThree) δ: 1.55-1.85 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.80 (1H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.95-4.15 (2H, m), 4.30-4.45 (2H, m), 6.01 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.6Hz), 6.95-7.10 (3H, m), 7.20 -7.65 (7H, m).
[0484]
Example 301 (Production of Compound 301)
7-morpholino-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (200 mg, 0.73 mmol) was dissolved in DMF (6 ml) and 1-hydroxybenzotriazole (108 mg, 0.80 mmol), 4- [ N-methyl-N- (4-tetrahydropyranyl) aminomethyl] aniline (176 mg, 0.80 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (209 mg, 1.09 mmol), triethylamine (0.304 ml, 2.18 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (3 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (40 ml) was added to the residue, and the mixture was washed successively with water (5 ml × 3), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (5 ml × 3), and saturated brine (5 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography (silica gel 15 g, ethyl acetate / methanol = 1/0 → 9/1). The target fraction was concentrated under reduced pressure, diethyl ether was added, and the insoluble material was collected by filtration. The insoluble material was washed with diethyl ether, dried under reduced pressure, and N- [4- [N-methyl-N- (4-tetrahydropyranyl) aminomethyl] phenyl] -7-morpholino-2,3-dihydro-1- Benzooxepin-4-carboxamide (Compound 301) (248 mg, 0.52 mmol, 71%) was obtained.
IR (KBr): 1655, 1597, 1507 cm-1.
1H-NMR (CDClThree) δ: 1.5-1.85 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.75 (1H, m), 3.0-3.15 (6H, m), 3.3-3.45 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.8-3.9 (4H, m), 3.95-4.1 (2H, m), 4.29 (2H, t, J = 4.7Hz), 6.8-7.0 (3H, m), 7.15-7.35 (3H, m) , 7.5-7.6 (2H + 1H (amide-H), m).
[0485]
Example 302 (Preparation of compound 302)
7- (4-Methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (140 mg, 0.50 mmol) was dissolved in DMF (6 ml) and 1-hydroxybenzotriazole (74 mg, 0.55 mmol) at 0 ° C. ), 4- [N- (2-pyrimidinyl) aminomethyl] aniline (100 mg, 0.50 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (144 mg, 0.75 mmol) was added at room temperature. Stir for 22 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (40 ml) was added to the residue, and the mixture was washed successively with water (5 ml), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (5 ml × 3), and saturated brine (5 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated to about 3 ml under reduced pressure, and the precipitated insoluble material was collected by filtration. The insoluble material was washed with ethyl acetate and then dried under reduced pressure to give N- [4- [N- (2-pyrimidinyl) aminomethyl] phenyl] -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin -4-carboxamide (Compound 302) (129 mg, 0.28 mmol, 56%) was obtained.
IR (KBr): 1647, 1591, 1518 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.34 (3H, s), 2.9-3.05 (2H, m), 4.2-4.35 (2H, m), 4.46 (2H, d, J = 6.6Hz), 6.57 (1H, t, J = 4.8Hz ), 7.04 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.2-7.35 (5H, m), 7.5-7.75 (7H, m), 8.27 (2H, d, J = 4.8Hz), 9.91 (1H, s) .
[0486]
Example 303 (Production of Compound 303)
7- (2-Methyl-1H-tetrazol-5-yl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (180 mg, 0.66 mmol), 4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran- 4-yl) aminomethyl] aniline (160 mg, 0.73 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (98 mg, 0.73 mmol), DMF (10 ml) in a mixture at 0 ° C. with 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3 -Ethylcarbodiimide hydrochloride (190 mg, 0.99 mmol) and triethylamine (0.276 ml, 1.98 mmol) were added and stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (40 m) was added, and the mixture was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (5 ml × 3) and saturated brine (5 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography (silica gel 15 g, ethyl acetate). The target fraction was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added, and the insoluble material was collected by filtration. The insoluble material was washed with ethyl acetate and then dried under reduced pressure to give 7- (2-methyl-1H-tetrazol-5-yl) -N- [4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) amino Methyl] phenyl] -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 303) (217 mg, 0.46 mmol, 69%) was obtained.
IR (KBr): 1647, 1628, 1611, 1595, 1522 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35-1.8 (4H, m), 2.10 (3H, s), 2.4-2.7 (1H, m), 2.9-3.1 (2H, m), 3.15-3.4 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.8-4.0 (2H, m), 4.25-4.45 (2H, m), 4.42 (3H, s), 7.16 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.4Hz ), 7.40 (1H, s), 7.66 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.92 (1H, dd, J = 1.9, 8.4Hz), 8.19 (1H, d, J = 1.9Hz).
[0487]
Example 304 (Preparation of compound 304)
7- (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (69 mg, 0.25 mmol), 4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran- 4-yl) aminomethyl] aniline (61 mg, 0.28 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (38 mg, 0.28 mmol), DMF (4 ml) at 0 ° C. with 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3 -Ethylcarbodiimide hydrochloride (97 mg, 0.51 mmol) and triethylamine (0.106 ml, 0.76 mmol) were added and stirred at room temperature for 2 days. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography (silica gel 10 g, ethyl acetate). The target fraction was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added, and the insoluble material was collected by filtration. The insoluble material was washed with ethyl acetate and then dried under reduced pressure to give 7- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) -N- [4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) amino Methyl] phenyl] -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 304) (84 mg, 0.18 mmol, 70%) was obtained.
IR (KBr): 1649, 1630, 1597, 1518 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35-1.8 (4H, m), 2.10 (3H, s), 2.45-2.7 (1H, m), 2.95-3.1 (2H, m), 3.15-3.4 (2H, m), 3.51 (2H, s), 3.8-4.0 (2H, m), 4.20 (3H, s), 4.3-4.45 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6Hz ), 7.35 (1H, s), 7.64 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.76 (1H, dd, J = 2.2, 8.4Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.2Hz).
[0488]
Example 305 (Production of Compound 305)
1-Methyl-7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxylic acid hydrochloride (386 mg) was dissolved in DMF (12.0 ml) and thionyl chloride (0.26 ml) was added. The mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in dichloromethane (10.0 ml). 4-[[N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) amino] methyl] aniline (310 mg) and triethylamine (0.82 ml) were dissolved in dichloromethane (4.0 ml), and the acid chloride solution prepared above was dissolved. It was dripped at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C. for 10 minutes and then at room temperature for 22 hours. Water (100 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane (100 ml d 2). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (75 g, ethyl acetate: ethanol = 9: 1) and recrystallized from ethanol to give 1-methyl-7- (4- Methylphenyl) -N- [4-[[N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) amino] methyl] phenyl] -2,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxylic acid amide (compound 305) (250 mg, 43%).
mp 178-181 ° C.
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.64-1.76 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.66 (1H, septet, J = 5.3Hz), 2.96 (2H, t, J = 4.4Hz), 3.09 (3H, s), 3.30-3.43 (2H + 2H, m), 3.58 (2H, s), 4.01-4.06 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.23 (2H, d , J = 8.0Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.42, (1H, s), 7.461 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.466 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.535 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.539 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.58 (1H, s).
IR (KBr) 3337, 2949, 2851, 1653, 1516, 1501, 1341, 1304, 1238, 818, 521 cm-1.
Anal. Calcd. For C32H27NThreeO2: C, 77.54; H, 7.52; N, 8.48.
Found: C, 77.51; H, 7.43; N, 8.44.
[0489]
Example 306 (Production of Compound 306)
4-Ethoxyphenylboronic acid (252 mg) and 7-bromo-1-methyl-N- [4-[[N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) amino] methyl] phenyl] -2,3- Dihydro-1-benzazepine-4-carboxylic acid amide (613 mg) was dissolved in water: ethanol: toluene (1: 1: 10, 18.0 ml) and potassium carbonate (420 mg) was added. The mixture was stirred for 30 minutes under an argon atmosphere, tetrakistriphenylphosphine palladium (59 mg) was added, and the mixture was heated to reflux for 17 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (200 ml), washed with water (50 ml) and saturated brine (50 ml), respectively, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (75 g, ethyl acetate: ethanol = 9: 1) and further recrystallized from ethanol to give 7- (4-ethoxyphenyl)- 1-methyl-N- [4-[[N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) amino] methyl] phenyl] -2,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxylic acid amide (compound 306) (230 mg, 35%).
mp 150.5-152 ° C.
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.44 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.64-1.77 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.57-2.72 (1H, m), 2.96 (2H, t, J = 4.5Hz) , 3.08 (3H, s), 3.31-3.43 (2H + 2H, m), 3.57 (2H, s), 4.01-4.09 (2H, m), 4.07 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.88 (1H , d, J = 8.4Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.40-7.55 (1H + 1H + 1H + 1H, concealed under 7.45 and 7.53 ), 7.47 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.8Hz).
IR (KBr) 3372, 2955, 2847, 1680, 1605, 1595, 1518, 1503, 1314, 1240, 1194, 812 cm-1.
Anal. Calcd. For C33H39NThreeOThree0.5H2O: C, 74.13; H, 7.54; N, 7.86.
Found: C, 74.34; H, 7.31; N, 7.96.
[0490]
Example 307 (Production of Compound 307)
4-Ethylphenylboronic acid (227 mg) and 7-bromo-1-methyl-N- [4-[[N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) amino] methyl] phenyl] -2,3- Dihydro-1-benzazepine-4-carboxylic acid amide (611 mg) was dissolved in water: ethanol: toluene (1: 1: 10, 18.0 ml) and potassium carbonate (418 mg) was added. The mixture was stirred for 30 minutes under an argon atmosphere, tetrakistriphenylphosphine palladium (59 mg) was added, and the mixture was heated to reflux for 17 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (200 ml), washed with water (50 ml) and saturated brine (50 ml), respectively, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (75 g, ethyl acetate: ethanol = 9: 1) and further recrystallized from ethanol to give 7- (4-ethylphenyl)- 1-methyl-N- [4-[[N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) amino] methyl] phenyl] -2,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxylic acid amide (compound 307) (252 mg, 39%).
mp 164-165 ° C.
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.27 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.66-1.76 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.54-2.70 (1H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.7Hz) , 2.96 (2H, t, J = 4.7Hz), 3.09 (3H, s), 3.29-3.43 (4H, m), 3.57 (2H, s), 4.01-4.06 (2H, m), 6.89 (1H, d , J = 8.6Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.40 (1H, s), 7.48 (1H, dd, J = 8.6, 2.2Hz ), 7.49 (2H, d, J = 9.2Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.2Hz), 1H was concealed under 7.40-7.56.
IR (KBr) 3364, 2946, 2851, 1653, 1514, 1341, 1304, 1233, 1188, 824, 575, 519 cm-1.
Anal. Calcd. For C33H39NThreeO2: C, 77.76; H, 7.71; N, 8.24.
Found: C, 77.81; H, 7.64; N, 8.27.
[0491]
Example 308 (Production of Compound 308)
4-trifluorophenylboronic acid (190 mg) and 7-bromo-1-methyl-N- [4-[[N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) amino] methyl] phenyl] -2,3 -Dihydro-1-benzazepine-4-carboxylic acid amide (403 mg) was dissolved in water: ethanol: toluene (1: 1: 10, 18.0 ml) and potassium carbonate (276 mg) was added. The mixture was stirred for 30 minutes under an argon atmosphere, tetrakistriphenylphosphine palladium (39 mg) was added, and the mixture was heated to reflux for 17 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (200 ml), washed with water (50 ml) and saturated brine (50 ml), respectively, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (75 g, ethyl acetate: ethanol = 9: 1) and recrystallized from ethanol to give 1-methyl-N- [4- [[N-Methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) amino] methyl] phenyl] -7- (4-trifluoromethylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxylic acid amide (Compound 308) (177 mg, 39%) was obtained.
mp 187.5-188.5 ℃
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.69-1.77 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.57-2.72 (1H, m), 2.98 (2H, t, J = 4.6Hz), 3.12 (3H, s), 3.37 (2H, td, J = 11.2, 3.3Hz), 3.38 (2H, t, J = 4.7Hz), 3.57 (2H, s), 4.01-4.06 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.42 (1H, s), 7.49 (1H, dd, J = 8.4, 2.2Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.55 (1H, s ), 7.58 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.66 (4H, s).
IR (KBr) 2949, 2847, 1651, 1603, 1516, 1325, 1163, 1115, 1073, 847, 812cm-1.
Anal. Calcd. For C32H33FThreeNThreeO2: C, 69.93; H, 6.24; N, 7.65.
Found: C, 69.66; H, 6.20; N, 7.71.
[0492]
Example 309 (Production of Compound 309)
4- (4-morpholino) phenylboronic acid (208 mg) and 7-bromo-1-methyl-N- [4-[[N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) amino] methyl] phenyl]- 2,3-Dihydro-1-benzazepine-4-carboxylic acid amide (406 mg) was dissolved in water: ethanol: toluene (1: 1: 10, 18.0 ml) and potassium carbonate (278 mg) was added. The mixture was stirred for 30 minutes under an argon atmosphere, tetrakistriphenylphosphine palladium (39 mg) was added, and the mixture was heated to reflux for 17 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (200 ml), washed with water (50 ml) and saturated brine (50 ml), respectively, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (75 g, ethyl acetate: ethanol = 9: 1) and recrystallized from ethanol to give 1-methyl-N- [4- [[N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) amino] methyl] phenyl]-7-[4- (4-morpholino) phenyl] -2,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxylic acid amide (Compound 309) (247 mg, 52%) was obtained.
mp 209-211 ° C.
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.64-1.77 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.57-2.75 (1H, m), 2.96 (2H, t, J = 5.2Hz), 3.09 (3H, s), 3.20 (2H, t, J = 4.8Hz), 3.18-3.22 (2H, m), 3.33-3.43 (4H, m), 3.58 (2H, s), 3.89 (4H, t, J = 4.8Hz), 4.01-4.06 (2H , m), 6.88 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.41-7.56 (8H, m).
IR (KBr) 2953, 2847, 1653, 1607, 1514, 1505, 1311, 1232, 1119, 926, 814,735cm-1.
Anal. Calcd. For C35H42NFourOFive: C, 74.18; H, 7.47; N, 9.89.
Found: C, 74.17; H, 7.39; N, 9.98
[0493]
Reference Example 187
p-Nitrobenzylamine hydrochloride (3.77 g), 4H-tetrahydropyran-4-one (2 g) and triethylamine (2.8 ml) were suspended in 1,2-dichloroethane (50 ml), and triacetoxy was cooled with ice. Sodium borohydride (5.92 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours under a nitrogen atmosphere. Under ice cooling, acetaldehyde (1.5 ml) and sodium triacetoxyborohydride (5.92 g) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, neutralized with aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / hexane), and N- (4-nitrobenzyl) -N- (tetrahydropyran-4-yl) ethylamine (4.0 g) was yellow. Obtained as an oil.
1H-NMR (δppm, CDClThree) 1.01 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.52-1.73 (4H, m), 2.59 (2H, q, J = 6.9Hz), 2.68-2.83 (1H, m), 3.34 (2H, dt, J = 3.6, 11.2Hz), 3.73 (2H, s), 3.99-4.06 (2H, m), 7.54 (2H, d, J = 9.0Hz), 8.16 (2H, d, J = 9.0Hz).
IR (neat) ν: 2951, 2841, 1599, 1520cm-1.
[0494]
Reference Example 188
N- (4-nitrobenzyl) -N- (tetrahydropyran-4-yl) ethylamine (4.0 g) was dissolved in acetic acid (100 ml), reduced iron (4.2 g) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and the precipitate was removed by filtration. The filtrate was washed with an aqueous sodium hydroxide solution, water and saturated brine, and then dried using anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (methanol / triethylamine / ethyl acetate) to give 4- (N-ethyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) aminomethyl) aniline (2.3 g). ) Was obtained as a red oil.
1H-NMR (δppm, CDClThree) 1.00 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.52-1.70 (4H, m), 2.54 (2H, q, J = 7.1Hz), 2.66-2.82 (1H, m), 3.26-3.39 (2H, m ), 3.52 (2H, s), 3.59 (2H, br), 3.95-4.04 (2H, m), 6.64 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.5Hz).
[0495]
Reference Example 189
p-Nitrobenzaldehyde (5 g) and 2-amino-1,3-propanediol (3.0 g) are suspended in 1,2-dichloroethane (75 ml), and sodium triacetoxyborohydride (9. 8 g) was added and stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 3.5 hours. Under ice cooling, 37% formalin (3 ml) and sodium triacetoxyborohydride (9.8 g) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. Water was added and the mixture was concentrated, neutralized with aqueous sodium hydroxide, saturated with sodium chloride, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried using anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column (ethyl acetate) to obtain 2- (N-methyl-N- (4-nitrobenzyl) amino) -1,3-propanediol (3.0 g) as pale yellow crystals.
mp 65-66 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree) 2.31 (3H, s), 2.93-3.06 (1H, m), 3.64-3.80 (4H, m), 3.92 (2H, s), 7.49 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.20 (2H, d , J = 8.8Hz).
IR (KBr) ν: 3349, 2942, 2884, 1520cm-1.
Anal. Calcd. For C11H16N2OFour: C, 54.99; H, 6.71; N, 11.66.
Found: C, 55.14; H, 6.61; N, 11.55.
[0496]
Reference Example 190
2- (N-methyl-N- (4-nitrobenzyl) amino) -1,3-propanediol (2.9 g) was dissolved in ethanol (50 ml) and 5% palladium on carbon (0.15 g) was used. Catalytic reduction was carried out at room temperature for 2 hours. After removing the catalyst by filtration, the solvent of the filtrate was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column (methanol / triethylamine / ethyl acetate) to give 2- (N- (4-aminobenzyl) -N-methylamino) -1 , 3-propanediol (0.6 g) was obtained as a pale yellow amorphous.
1H-NMR (δppm, CDClThree) 2.26 (3H, s), 2.37 (2H, br), 2.91-2.99 (1H, m), 3.55-3.73 (6H, m), 6.65 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.08 (2H, d , J = 8.4Hz).
IR (KBr) ν: 3347, 2942, 2880, 1615cm-1.
Anal. Calcd. For C11H18N2O2・ 0.1H2O: C, 62.30; H, 8.65; N, 13.21.
Found: C, 62.37; H, 8.79; N, 13.24.
[0497]
Reference Example 191
p-Nitrobenzaldehyde (5 g), sarcosine methyl ester hydrochloride (4.6 g) and triethylamine (4.6 ml) were suspended in 1,2-dichloroethane (50 ml), and sodium triacetoxyborohydride (50 ml) was cooled with ice. 9.8 g) was added and stirred at room temperature for 4 hours under a nitrogen atmosphere. Water was added, the mixture was concentrated, neutralized with aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / hexane) to obtain N- (4-nitrobenzyl) sarcosine methyl ester (6.3 g) as a colorless oil.
1H-NMR (δppm, CDClThree) 2.39 (3H, m), 3.33 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.80 (2H, s), 7.55 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.19 (2H, d, J = 8.8 Hz). IR (neat) ν: 2951, 2847, 1748cm-1.
[0498]
Reference Example 192
N- (4-nitrobenzyl) sarcosine methyl ester (5.96 g) was dissolved in acetic acid (100 ml), reduced iron (7 g) was added in small portions and stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and the precipitate was removed by filtration. The filtrate was washed with an aqueous sodium hydroxide solution, water and saturated brine, and then dried using anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to obtain N- (4-aminobenzyl) sarcosine methyl ester (3.0 g) as a red oil. .
1H-NMR (δppm, CDClThree) 2.36 (3H, m), 3.22 (2H, s), 3.55 (2H, s), 3.65 (2H, br), 3.70 (3H, s), 6.65 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.11 ( (2H, d, J = 8.6Hz).
IR (neat) ν: 3364, 2949, 1744cm-1.
[0499]
Reference Example 193
p-Nitrobenzaldehyde (5 g) and 3-methoxypropylamine (3.1 g) are dissolved in 1,2-dichloroethane (50 ml), and sodium triacetoxyborohydride (9.8 g) is added under ice-cooling. Stir for 3 hours at room temperature under atmosphere. Under ice cooling, 37% formalin (3 ml) and sodium triacetoxyborohydride (9.8 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours under a nitrogen atmosphere. Water was added, the mixture was concentrated, neutralized with aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and back extracted with 1N hydrochloric acid. The aqueous layer was washed with ethyl acetate, neutralized with 1N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain N- (3-methoxypropyl) -N-methyl-4-nitrobenzylamine (5.6 g) as a yellow oil.
1H-NMR (δppm, CDClThree) 1.72-1.85 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.47 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.33 (3H, s), 3.43 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.58 ( 2H, s), 7.50 (2H, d, J = 9.0Hz), 8.18 (2H, d, J = 9.0Hz).
IR (neat) ν: 2805, 1605, 1520cm-1.
[0500]
Reference Example 194
N- (3-methoxypropyl) -N-methyl-4-nitrobenzylamine (5.5 g) was dissolved in acetic acid (70 ml), reduced iron (6.4 g) was added little by little, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and the precipitate was removed by filtration. The filtrate was washed with an aqueous sodium hydroxide solution, water and saturated brine, and then dried using anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4-((N-3-methoxypropyl-N-methyl) aminomethyl) aniline (4.4 g) as a red oil.
1H-NMR (δppm, CDClThree) 1.71-1.85 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.42 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.32 (3H, s), 3.37 (2H, s), 3.41 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.61 (2H, br), 6.64 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.4Hz).
IR (neat) ν: 2946, 2795, 1615cm-1.
[0501]
Reference Example 195
7- (4-Methylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-5-one (1 g) was dissolved in ethanol (50 ml), and sodium borohydride (0.3 g) was cooled with ice. ) Was added. Stir at room temperature for 30 minutes, add water and concentrate. Extraction with ethyl acetate was performed, and the organic layer was washed with water and concentrated. The residue was dissolved in bis (2-methoxyethyl) ether (20 ml), hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was stirred with heating at 75 ° C. for 1 hr. Pour into water and extract with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The precipitated 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin (0.78 g) was collected by filtration using hexane to obtain colorless crystals.
mp 98-100 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree) 2.38 (3H, s), 2.65-2.74 (2H, m), 4.27 (2H, t, J = 4.9Hz), 6.01 (1H, dt, J = 11.7, 4.4Hz), 6.39 (1H, d, J = 11.7Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.31-7.38 (2H, m), 7.45 (2H, d, J = 8.0Hz).
IR (KBr) ν: 3025, 1491cm-1.
Anal. Calcd. For C17H16O: C, 86.41; H, 6.82.
Found: C, 86.17; H, 6.61.
[0502]
Reference Example 196
Under ice-cooling, sulfuryl chloride (0.17 ml) was added dropwise to dimethylformamide (0.2 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes in a nitrogen atmosphere. 7- (4-Methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin (0.3 g) was added, and the mixture was heated at 90 ° C. for 3 hours under a nitrogen atmosphere. Ice water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was evaporated, and 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-sulfonyl chloride ( 0.36 g) was obtained as pale yellow crystals.
mp 162-166 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree) 2.40 (3H, s), 3.27 (2H, t, J = 4.7Hz), 4.41 (2H, t, J = 4.7Hz), 7.11 (1H, d, J = 9.6Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.57-7.62 (2H, m), 7.70 (1H, s).
IR (KBr) ν: 3027, 1634, 1493cm-1.
Anal. Calcd. For C17H15ClOThreeS: C, 60.98; H, 4.52.
Found: C, 61.14; H, 4.26.
[0503]
Reference Example 197
Toluene of ethyl (E) -3- (5-bromothiophen-2-yl) acrylate (1.00 g), 4-isopropylphenylboric acid (0.86 g) and potassium carbonate (1.12 g) under argon atmosphere The / ethanol / water (40/4/4 ml) mixed solution was stirred at room temperature for 1 hour. Tetrakistriphenylphosphine palladium (0.14 g) was added to the reaction system, and the mixture was heated to reflux for 18 hours. After cooling to room temperature, the organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1: 9) to give (E) -3- [5- (4-isopropylphenyl) thiophen-2-yl] as pale yellow crystals. Methyl acrylate (0.83 g) was obtained.
m.p. 117-119 ° C
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ1.27 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.94-3.00 (1H, m), 3.80 (3H, s), 6.22 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.24-7.28 (4H, m ), 7.54 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 15.8 Hz).
IR (KBr) 1718, 1622, 1436, 1306, 1230, 1203, 1165, 806 cm-1
Elemental analysis C17H18O2S
Calcd. C, 71.30; H, 6.33; S, 11.20:
Found. C, 71.22; H, 6.33; S, 11.23.
[0504]
Reference Example 198
(E) Methyl-3- [5- (4-isopropylphenyl) thiophen-2-yl] acrylate (0.75 mg) in a THF / ethanol (10/10 ml) mixed solution was added to a 2N aqueous sodium hydroxide solution at room temperature ( 2.0 ml) was added and stirred for 20 hours. After concentration under reduced pressure, 1N hydrochloric acid (10 ml) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The crystals formed upon concentration were collected by filtration to obtain (E) -3- [5- (4-isopropylphenyl) thiophen-2-yl] acrylic acid (639.7 mg) as pale yellow crystals.
m.p. 216-219 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ1.28 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.86-3.01 (1H, m), 6.22 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.23-7.33 (4H, m), 7.56 (2H, d , J = 8.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 15.7 Hz).
IR (KBr) 2966, 1668, 1608, 1414, 1302, 1263, 1228, 804 cm-1
Elemental analysis C16H16O2S
Calcd. C, 70.56; H, 5.92; S, 11.77:
Found. C, 70.23; H, 5.94; S, 11.62.
[0505]
Reference Example 199
Under an argon atmosphere, methyl (E) -3- (5-bromothiophen-2-yl) acrylate (0.23 g), 4-tert-butylphenylboric acid (0.3 g) and potassium carbonate (0.26 g) Of toluene / ethanol / water (20/2/2 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. Tetrakistriphenylphosphine palladium (32 mg) was added to the reaction system, and the mixture was heated to reflux for 18 hours. After cooling to room temperature, ethyl acetate was added to the organic layer, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1: 9) to give (E) -3- [5- (4-tert-butylphenyl) thiophen-2-yl as pale yellow crystals. Yl] methyl acrylate (240 mg) was obtained. This compound was used in the next reaction without further purification.
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.34 (9H, s), 3.80 (3H, s), 6.22 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.21-7.30 (2H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.76 (1H, d, J = 15.8 Hz).
IR (KBr) 1716, 1622, 1436, 1302, 1232, 1207, 1165, 972, 806 cm-1
[0506]
Reference Example 200
(E) Methyl-3- [5- (4-tert-butylphenyl) thiophen-2-yl] acrylate (190 mg) in THF / ethanol (15/15 ml) mixed solution at room temperature with 2N aqueous sodium hydroxide solution ( 2.0 ml) was added and stirred for 18 hours. 1N Hydrochloric acid (5 ml) was added to the reaction system, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solution was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were washed with hexane to obtain (E) -3- [5- (4-tert-butylphenyl) thiophen-2-yl] acrylic acid (149.7 mg) as yellow crystals. This compound was used in the next reaction without further purification.
1H-NMR (200MHz, CDCl) δ 1.35 (9H, s), 6.22 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.20-7.29 (2H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 15.6 Hz).
IR (KBr) 2962, 1678, 1612, 1414, 1302, 1232, 806 cm-1
[0507]
Reference Example 201
To a solution of 4'-methylacetophenone (10.0 g) in ethanol (100 ml) was added hydroxyamine hydrochloride (7.77 g) and an aqueous solution (50 ml) of sodium acetate (9.63 g) at room temperature, and the mixture was heated to reflux for 24 hours. After cooling, the mixture was concentrated, and 1N hydrochloric acid (150 ml) was added. The mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1: 3) to obtain 4'-methylacetophenone oxime (10.89 g) as colorless crystals.
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ2.28 (3H, s), 2.37 (3H, s), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.55-8.69 (1H, m).
[0508]
Reference Example 202
To a solution of 4'-methylacetophenone oxime (10.46 g) in DMF (250 ml) was added sodium hydride (60%, 3.08 g) at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 4-Fluorobenzaldehyde (9.57 g) in THF (300 ml) was added to the reaction system and stirred for 5 days. 1N Hydrochloric acid (200 ml) was added to the reaction system, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1: 5) to give 4- (4′-methyl-α-methylbenzylideneaminooxy) benzaldehyde (11.23 g) as colorless crystals. It was.
m.p. 96-98 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ2.41 (3H, s), 2.47 (3H, s), 7.25 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 9.93 (1H, s).
IR (KBr) 1699, 1597, 1576, 1498, 1232, 1207, 1149, 916, 820 cm-1
Elemental analysis C16H15NO2
Calcd. C, 75.87; H, 5.97; N, 5.53:
Found. C, 75.73; H, 6.04; N, 5.48.
[0509]
Reference Example 203
A solution of 4- (4′-methyl-α-methylbenzylideneaminooxy) benzaldehyde (5.0 g) in 1N hydrochloric acid / acetic acid (80 ml) was stirred at 100-110 ° C. for 24 hours. After cooling to room temperature, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1: 9) to give 2- (4-methylphenyl) benzofuran-5-aldehyde (1.50 g) as colorless crystals.
m.p. 162-164 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 2.41 (3H, s), 7.06 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.0 Hz) ), 7.84 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 8.11 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.06 (1H, s).
IR (KBr) 1697, 1292, 1271, 824, 798 cm-1
Elemental analysis C16H12O2
Calcd. C, 81.34; H, 5.12:
Found. C, 81.21; H, 5.11.
[0510]
Reference Example 204
Sodium chlorite (80%, 1.5 g) and phosphorus in a solution of 2- (4-methylphenyl) benzofuran-5-carbaldehyde (500 mg) and 1-methylcyclohexene (1.2 ml) in DMF (15 ml) at room temperature An aqueous solution (9 ml) of sodium dihydrogen acid (1.5 g) was added and stirred for 3 hours. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction system, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with sodium thiosulfate and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were washed with diethyl ether to give 2- (4-methylphenyl) benzofuran-5-carboxylic acid (395 mg) as colorless crystals.
m.p.279-283 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 2.38 (3H, s), 7.34 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.48 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.2 Hz) ), 7.92 (1H, dd, J = 8.8, 1.2 Hz), 8.26 (1H, d, J = 1.2 Hz).
IR (KBr) 2989, 1689, 1416, 1291, 768 cm-1
Elemental analysis C16H12OThree
Calcd. C, 76.18; H, 4.79:
Found. C, 76.11; H, 4.74.
[0511]
Reference Example 205
To a solution of ethyl vanillate (2.50 g) and triethylamine (3.6 ml) in dichloromethane (50 ml) was added trifluoromethanesulfonic anhydride (2.6 ml) at 0 ° C. and stirred for 1.5 hours. Water (15 ml) was added to the reaction system, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1:15) to give ethyl 3-methoxy-4-trifluoromethanesulfonyloxybenzoate (3.96 g) as a yellow oil. .
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.99 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.67-7.72 (2H , m).
IR (neat) 1726, 1606, 1502, 1466, 1427, 1292, 1246, 1207, 1142, 1109, 1030, 833, 768, 617 cm-1
[0512]
Reference Example 206
To a solution of ethyl 3-methoxy-4-trifluoromethanesulfonyloxybenzoate (3.95 g), 4-methylphenylacetylene (1.54 g) and triethylamine (5.0 ml) in DMF (40 ml) was added bistriphenylphosphine palladium dichloride (0 .25 g) was added and stirred at 100 ° C. for 3 hours. After cooling to room temperature, water was added and extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1: 9) and recrystallization (ethyl acetate / hexane) to give 3-methoxy-4- [2- (4-methyl) as pale yellow crystals. Phenyl) ethynyl] ethyl benzoate (2.02 g) was obtained.
m.p. 71-73 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.37 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz) ), 7.47 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz) ).
IR (KBr) 1711, 1410, 1294, 1236, 1099, 1036, 812, 762 cm-1
Elemental analysis C19H18OThree
Calcd. C, 77.53; H, 6.16:
Found. C, 77.48; H, 6.01.
[0513]
Reference Example 207
A mixture of ethyl 3-methoxy-4- (4-methylphenyl) ethynylbenzoate (1.5 g) and pyridinium chloride (9.0 g) was stirred at 200 ° C. for 2 hours. After cooling to 100 ° C., DMF (20 ml) was added. The mixture was further cooled to room temperature, 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solution was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were washed with diethyl ether and hexane to obtain 2- (4-methylphenyl) benzofuran-6-carboxylic acid (0.84 g) as pale yellow crystals.
m.p. 270-272 ° C
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 2.38 (3H, s), 7.35 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.47 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.85-7.89 (3H, m), 8.11 (1H, s).
IR (KBr) 2972, 1677, 1612, 1498, 1413, 1300, 1230, 798 cm-1
Elemental analysis C16H12OThree
Calcd. C, 76.18; H, 4.79:
Found. C, 76.05; H, 4.54.
[0514]
Reference Example 208
To a solution of ethyl 7- (4-methylthiophenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (198.5 mg) in THF (20 ml) at 0 ° C. was added 70% 3-chloroperbenzoic acid (317 mg). ) Was added. The mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and further at room temperature for 1 hour. A sodium thiosulfate aqueous solution was added to the reaction system, and the mixture was stirred for several minutes and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1: 1) to give 7- (4-methylsulfonylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4- as colorless crystals. Ethyl carboxylate (221.8 mg) was obtained.
m.p. 150-153 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.03 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.10 (3H, s), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.33 (2H, t, J = 4.5 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.65 (1H, s), 7.75 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr) 1693, 1595, 1485, 1302, 1252, 1230, 1213, 1146, 1092, 825 cm-1Elemental analysis C20H20OFiveS
Calcd. C, 64.50; H, 5.41; S, 8.61:
Found. C, 64.36; H, 5.40; S, 8.53.
[0515]
Reference Example 209
To a mixed solution of ethyl 7- (4-methylsulfonylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (180 mg) in THF / ethanol (5/5 ml) was added 1N aqueous sodium hydroxide ( 1 ml) was added and stirred for 4 days. 1N Hydrochloric acid (10 ml) was added to the reaction system, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was extracted with ethyl acetate and then concentrated under reduced pressure, and the resulting crystals were collected by filtration. The crystals were washed with water, ethanol and diethyl ether to obtain 7- (4-methylsulfonylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (148.2 mg) as colorless crystals.
m.p. 275 ℃ (dec.)
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ2.84-2.94 (2H, m), 3.25 (3H, s), 4.23-4.34 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.64-7.75 (2H, m), 7.92 -8.04 (5H, m).
IR (KBr) 3018, 1674, 1308, 1267, 1147, 829, 783, 760, 636, 546cm-1
Elemental analysis C18H16OFiveS ・ 0.2H2O
Calcd. C, 62.13; H, 4.75; S, 9.21:
Found. C, 62.19; H, 4.69; S, 9.06.
[0516]
Reference Example 210
A mixture of 4-bromothiophenol (24,8 g), ethyl 4-bromobutyrate (30.7 g) and potassium carbonate (36.2 g) in DMF (100 ml) was stirred at room temperature overnight. After evaporating the solvent under reduced pressure, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, methanol (120 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (240 ml) were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction system and washed with ethyl acetate. Concentrated hydrochloric acid was added to the aqueous layer until acidic, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4- (4-bromophenylthio) butyric acid (31.8 g) as colorless prism crystals.
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ1.87-2.02 (2H, m), 2.53 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 ( (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr) 1699 cm-1
Elemental analysis CTenH11O2BrS
Calcd. C, 43.65; H, 4.03:
Found. C, 43.70; H, 3.93.
[0517]
Reference Example 211
A mixture of 4- (4-bromophenylthio) butyric acid (31.8 g) and polyphosphoric acid (250 g) was stirred at 100 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was added to ice / water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-one (13.6 g) as brown prism crystals.
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ2.22-2.35 (2H, m), 2.94-3.08 (4H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.0, 2.6 Hz), 7.96 (1H , d, J = 2.6 Hz).
IR (KBr) 1682 cm-1
Elemental analysis CTenH9OBrS
Calcd. C, 46.71; H, 3.53:
Found. C, 46.71; H, 3.45.
[0518]
Reference Example 212
To a solution of 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-one (13.5 g) in dimethyl carbonate (200 ml) at room temperature was added sodium methoxide (14.2 g) and a nitrogen atmosphere. Under reflux for 8 hours. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction system, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain brown prism crystals to obtain methyl 7-bromo-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepine-4-carboxylate (11.5 g).
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ2.40-2.84 (6H, m), 3.16-3.27 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.47-4.56 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.6 Hz).
IR (KBr) 1750 cm-1
Elemental analysis C12H11OThreeBrS
Calcd. C, 45.73; H, 3.52:
Found. C, 46.01; H, 3.48.
[0519]
Reference Example 213
A solution of methyl 7-bromo-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1benzothiepine-4-carboxylate (24.94 g) in THF (200 ml) was cooled to -20 ° C. A solution of sodium borohydride (2.99 g) in methanol (30 ml) was added dropwise to the reaction system. The temperature of the reaction system was kept at -15 to -20 ° C, and the mixture was stirred for 1 hour, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue (24.38 g) was dissolved in THF (200 ml), and triethylamine (26 ml) was added. Methanesulfonyl chloride (9.2 ml) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 15 hours. 1,8-Diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene (17.9 g) was added dropwise to the reaction system, and the mixture was stirred for 3 hours. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1:10). Concentrated under reduced pressure, and the resulting crystals were purified by recrystallization (ethyl acetate / hexane) to give methyl 7-bromo-2,3-dihydro-1-benzothiepine-4-carboxylate (11.00 g) as pale yellow crystals. Got.
m.p. 94-95 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ2.94-3.00 (2H, m), 3.15-3.21 (2H, m), 3.83 (3H, s), 7.28-7.33 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.70 (1H, s).
Elemental analysis C12H11O2BrS
Calcd. C, 48.17; H, 3.71:
Found. C, 48.37; H, 3.77.
[0520]
Reference Example 214
Toluene in methyl 7-bromo-2,3-dihydro-1-benzothiepine-4-carboxylate (1.5 g), 4-methoxyphenylboric acid (0.84 g) and potassium carbonate (1.39 g) under argon atmosphere The / ethanol / water (50/5/5 ml) mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Tetrakistriphenylphosphine palladium (0.17 g) was added to the reaction system, and the mixture was heated to reflux for 24 hours. After cooling, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1: 15 → 1: 9 → 1: 4 → 1: 2) to give 7- (4-methoxyphenyl)-as pale yellow crystals. Methyl 2,3-dihydro-1-benzothiepine-4-carboxylate (1.40 g) was obtained.
m.p. 117-120 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ2.97-3.04 (2H, m), 3.19-3.25 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (1H , dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 7.48-7.54 (3H, m), 7.57 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.88 (1H, br s).
IR (KBr) 1716, 1630, 1606, 1520, 1479, 1431, 1281, 1250, 1221, 1186, 1020, 835, 814 cm-1
Elemental analysis C19H18OThreeS
Calcd. C, 69.91; H, 5.56:
Found. C, 70.22; H, 5.65.
[0521]
Reference Example 215
To a solution of methyl 7- (4-methoxyphenyl) -2,3-dihydro-1-benzothiepine-4-carboxylate (0.50 g) in ethanol / THF (10/10 ml) at room temperature was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml). ) And stirred for 18 hours. 1N Hydrochloric acid (2 ml) was added to the reaction system, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Water was added and the precipitate was collected by filtration. Washing with 2-propanol, diethyl ether and hexane gave 7- (4-methoxyphenyl) -2,3-dihydro-1-benzothiepine-4-carboxylic acid (508 mg) as a pale yellow solid. This compound was used in the next reaction without further purification.
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ2.87 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.11 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.80 (3H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.33-7.42 ( 2H, m), 7.50-7.55 (2H, m), 7.62 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr) 3356, 1633, 1608, 1518, 1358, 1246, 1178, 1020, 825 cm-1
[0522]
Reference Example 216
Toluene in methyl 7-bromo-2,3-dihydro-1-benzothiepine-4-carboxylate (0.70 g), 4-morpholinophenylboric acid (581.3 mg) and potassium carbonate (0.65 g) under argon atmosphere The / ethanol / water (20/2/2 ml) mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Tetrakistriphenylphosphine palladium (0.14 g) was added to the reaction system, and the mixture was heated to reflux for 20 hours. After cooling, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / dichloromethane 1: 4), and 7- (4-morpholinophenyl) -2,3-dihydro-1-benzothiepine-4-carboxyl as yellow crystals. Methyl acid (664.4 mg) was obtained.
m.p. 154-156 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ2.97-3.02 (2H, m), 3.20-3.25 (6H, m), 3.84 (3H, s), 3.87-3.91 (4H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 -7.43 (1H, m), 7.49-7.58 (4H, m), 7.88 (1H, s).
IR (KBr) 1709, 1606, 1520, 1448, 1274, 1242, 1232, 120, 926, 816 cm-1
Elemental analysis Ctwenty twoHtwenty threeNOThreeS
Calcd. C, 69.26; H, 6.08; N, 3.67:
Found. C, 69.43; H, 6.01; N, 3.81.
[0523]
Reference Example 217
Methyl 7- (4-morpholinophenyl) -2,3-dihydro-1-benzothiepine-4-carboxylate To a solution of (0.55 g) in ethanol / THF (30/30 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.8 ml) was added at room temperature and stirred for 6 days. After further heating under reflux for 2 hours, 1N hydrochloric acid (1.8 ml) was added, and the resulting solid was collected by filtration. Washing with ethanol and diethyl ether gave 7- (4-morpholinophenyl) -2,3-dihydro-1-benzothiepine-4-carboxylic acid (502.2 mg) as a yellow powder.
m.p. 280 ° C (dec.)
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ2.88 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.05-3.25 (6H, m), 3.67-3.82 (4H, m), 7.02 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.43-7.54 (2H , m), 7.61 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.75 (1H, s), 7.81 (1H, s).
IR (KBr) 2967, 1709, 1684, 1608, 1520, 1232, 1120, 926, 814 cm-1
Elemental analysis Ctwenty oneHtwenty oneNOThreeS
Calcd. C, 68.64; H, 5.76; N, 3.81:
Found. C, 68.68; H, 5.62; N, 3.69.
[0524]
Reference Example 218
Under an argon atmosphere, methyl 7-bromo-2,3-dihydro-1-benzothiepine-4-carboxylate (1.5 g), 3,4-methylenedioxyphenylboric acid (0.92 g) and potassium carbonate (1. 39 g) of a toluene / ethanol / water (50/5/5 ml) mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Tetrakistriphenylphosphine palladium (0.29 g) was added to the reaction system, and the mixture was heated to reflux for 16 hours. After cooling, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1: 2) to give 7- (3,4-methylenedioxyphenyl) -2,3-dihydro-1- as pale yellow crystals. Methyl benzothiepine-4-carboxylate (1.55 g) was obtained.
m.p. 126-129 ° C
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ2.97-3.06 (2H, m), 3.19-3.24 (2H, m), 3.84 (3H, s), 6.01 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.02-7.08 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.87 (1H, br s ).
IR (KBr) 1709, 1471, 1435, 1248, 1223, 1186, 1034, 928, 804 cm-1
Elemental analysis C19H16OFourS
Calcd. C, 67.04; H, 4.74:
Found. C, 67.19; H, 4.61.
[0525]
Reference Example 219
1N hydroxylation of methyl 7- (3,4-methylenedioxyphenyl) -2,3-dihydro-1-benzothiepine-4-carboxylate (0.6 g) in ethanol / THF (10/10 ml) at room temperature Aqueous sodium solution (2 ml) was added and stirred for 64 hours. After adding 1N hydrochloric acid (3 ml) and concentrating, the resulting solid was collected by filtration. Wash with water, 2-propanol and diisopropyl ether and add 7- (3,4-methylenedioxyphenyl) -2,3-dihydro-1-benzothiepine-4-carboxylic acid (510.6 mg) as a pale yellow powder. Obtained.
m.p. 227-229 ° C
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ2.86-2.92 (2H, m), 3.14-3.20 (2H, m), 6.07 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.44-7.53 (2H, m), 7.77-7.82 (2H, m).
IR (KBr) 2895, 1672, 1473, 1288, 1252, 1225, 1039, 933, 806 cm-1
Elemental analysis C18H14OFourS
Calcd. C, 66.24; H, 4.32:
Found. C, 66.01; H, 4.44.
[0526]
Reference Example 220
Triethylamine (8.64 ml) was added to a suspension of 4-phenylpiperidine (5.0 g) in acetonitrile (100 ml), followed by dropwise addition of a solution of p-toluenesulfonyl chloride (6.50 g) in acetonitrile (30 ml) at 0 ° C. . After stirring at 0 ° C. for 2 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. Water was added to the residue and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. Concentrated under reduced pressure, and the resulting crystals were collected by filtration. The crystals were washed with hexane to obtain 1- (4-methylphenylsulfonyl) -4-phenylpiperidine (8.93 g) as colorless crystals.
m.p. 153-154 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ1.83-1.95 (4H, m), 2.26-2.43 (3H, m), 2.45 (3H, s), 3.87-3.99 (2H, m), 7.13-7.30 (5H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.0 Hz).
IR (KBr) 1336, 1165, 1092, 933, 725, 700, 651, 577, 546 cm-1
Elemental analysis C18Htwenty oneNO2S
Calcd. C, 68.54; H, 6.71; N, 4.44:
Found. C, 68.31; H, 6.64; N, 4.40.
[0527]
Reference Example 221
To a solution of 1- (4-methylphenylsulfonyl) -4-phenylpiperidine (1.0 g) and 1,1-dichloromethylmethyl ether (0.57 ml) in dichloromethane (5 ml) at 0 ° C., titanium tetrachloride (0. 7 ml) in dichloromethane (5 ml) was added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was added to stirred ice / water to stop the reaction and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with aqueous sodium bicarbonate and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1: 4 → 1: 2) to give 4- [1- (4-methylphenylsulfonyl) piperidin-4-yl as pale yellow crystals. Benzaldehyde (0.381 g) was obtained. (Raw material recovery 469.4mg)
m.p. 134-137 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ1.75-1.96 (4H, m), 2.29-2.58 (3H, m), 2.46 (3H, s), 3.90-4.03 (2H, m), 7.29-7.37 (4H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 9.97 (1H, s).
IR (KBr) 1697, 1603, 1333, 1159, 937, 721, 581, 546 cm-1
Elemental analysis C19Htwenty oneNOThreeS
Calcd. C, 66.45; H, 6.16; N, 4.08:
Found. C, 66.31; H, 6.08; N, 4.38.
[0528]
Reference Example 222
To a suspension of (3-carboxypropyl) triphenylphosphonium bromide (16.5 g) in THF (170 ml) was added potassium t-butoxide (8.63 g) at room temperature, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 10 minutes. After cooling to room temperature, a solution of 4- [1- (4-methylphenylsulfonyl) piperidin-4-yl] benzaldehyde (4.40 g) in THF (20 ml) was added and stirred at 60 ° C. for 1 hour. Water (80 ml) was added and extracted with toluene (80 ml). 1N hydrochloric acid was added to the aqueous layer until the pH reached 3, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed 3 times with 2% aqueous sodium hydrogen carbonate, and further washed with 1N hydrochloric acid and saturated brine (x3). After concentration under reduced pressure, the product was dissolved in THF (150 ml), Pd—C (0.5 g) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 5 hours. Pd-C was removed by filtration and concentrated under reduced pressure. The resulting crystals were collected by filtration. The crystals were washed with hexane to obtain 5- [4- [1- (4-methylphenylsulfonyl) piperidin-4-yl] phenyl] pentanoic acid (4.63 g) as colorless crystals.
m.p. 164-170 ° C
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ1.58-1.70 (4H, m), 1.79-1.91 (4H, m), 2.25-2.42 (5H, m), 2.45 (3H, s), 2.54-2.65 (2H, m), 3.84-3.97 ( 2H, m), 7.04 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.3 Hz).
IR (KBr) 2937, 1703, 1335, 1163, 926, 725, 546 cm-1
Elemental analysis Ctwenty threeH29NOFourS
Calcd. C, 66.48; H, 7.03; N, 3.37:
Found. C, 66.66; H, 7.00; N, 3.50.
[0529]
Reference Example 223
To a solution of 5- [4- [1- (4-methylphenylsulfonyl) piperidin-4-yl] phenyl] pentanoic acid (0.50 g) in THF (10 ml) was added oxalyl chloride (0.21 ml) and DMF at room temperature. One drop was added and stirred for 1 hour. Concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in dichloromethane (10 ml), aluminum chloride (0.35 g) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 5 minutes. The reaction was added to ice / water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The residue was separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1: 2) to give 3- [1- (4-methylphenylsulfonyl) piperidin-4-yl] -6,7 as colorless crystals. , 8,9-Tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-one (0.32 g) was obtained.
m.p. 165-169 ° C
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ1.74-1.93 (8H, m), 2.24-2.43 (3H, m), 2.46 (3H, s), 2.68-2.76 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.85-4.00 ( 2H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.2 Hz).
IR (KBr) 1674, 1333, 1242, 1161, 1093, 933, 721, 546 cm-1
Elemental analysis Ctwenty threeH27NOThreeS
Calcd. C, 69.49; H, 6.85; N, 3.52:
Found. C, 69.10; H, 6.62; N, 3.71.
[0530]
Reference Example 224
3- [1- (4-Methylphenylsulfonyl) piperidin-4-yl] -6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-one (3.25 g) in dimethyl carbonate (50 ml) Sodium methoxide (2.21 g) was added to the solution at room temperature, and the mixture was heated to reflux for 4.5 hours. After cooling to room temperature, 1N hydrochloric acid (100 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. Concentration under reduced pressure gave a crude product (3.91 g). The obtained crude product was dissolved in THF (150 ml), and a solution of sodium borohydride (0.31 g) in methanol (10 ml) was added at −40 ° C. After stirring at −10 to −20 ° C. for 1 hour, a solution of sodium borohydride (0.31 g) in methanol (10 ml) was further added and stirred for 1.5 hours. Acetone (2 ml) was added to the reaction system, stirred for 30 minutes, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (40 ml), and triethylamine (3.42 ml) was added. Methanesulfonyl chloride (0.95 ml) was added to the reaction system at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 30 minutes. 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene (3.7 ml) was added to the reaction system, and the mixture was further stirred for 14 hours. Water was added to the reaction system and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue is separated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 1: 2) as colorless crystals.2-[1- (4-Methylphenylsulfonyl) piperidin-4-yl] -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxylate methyl ester (2.01 g) was obtained.
m.p. 169-173 ° C
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ1.75-1.92 (2H, m), 1.95-2.09 (2H, m), 2.26-2.43 (3H, m), 2.45 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.75 -2.80 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.87-3.98 (2H, m), 6.98-7.10 (3H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.65 (1H, s ), 7.68 (2H, d, J = 8.6 Hz).
IR (KBr) 1709, 1433, 1336, 1234, 1198, 1161, 1092, 933, 721, 548 cm-1
Elemental analysis Ctwenty fiveH29NOFourS
Calcd. C, 68.31; H, 6.65; N, 3.19:
Found. C, 68.23; H, 6.60; N, 3.04
[0531]
Reference Example 225
2-[1- (4-Methylphenylsulfonyl) piperidin-4-yl] -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxylate methyl (1.0 g) in ethanol / THF (20/40 ml) A 1N aqueous sodium hydroxide solution (2.7 ml) was added to the mixed solution at room temperature, and the mixture was stirred for 13 hours. After concentration under reduced pressure, water was added and the mixture was washed with ethyl acetate. To the aqueous layer was added 1N hydrochloric acid (5 ml), and the mixture was extracted with ethyl acetate / THF. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. Concentrated under reduced pressure, and the resulting colorless crystals were collected by filtration. The crystals are washed with hexane to give colorless crystals2-[1- (4-Methylphenylsulfonyl) piperidin-4-yl] -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxylic acid (565.4 mg) was obtained.
m.p. 255-257 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ1.74-1.94 (4H, m), 1.96-2.11 (2H, m), 2.28-2.48 (3H, m), 2.46 (3H, s), 2.65 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.78 -2.84 (2H, m), 3.87-4.01 (2H, m), 7.00-7.12 (3H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.77 (1H, s).
IR (KBr) 3008, 1674, 1352, 1294, 1273, 1255, 1163, 931, 721, 548 cm-1
Elemental analysis Ctwenty fourH27NOFourS Calcd. C, 67.74; H, 6.40; N, 3.29: Found. C, 67.97; H, 6.69; N, 311
[0532]
Reference Example 226
5-Bromo-2-methylthiophene (10.5 g) was dissolved in THF (126 ml), 1.6N n-butyllithium / hexane (40.8 ml) was removed at −78 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour. A THF solution (40 ml) of trimethylboric acid (18.5 g) was added dropwise. After stirring for 15 minutes, the temperature was naturally raised to room temperature, 10% sulfuric acid (63 ml) was added, and the mixture was stirred for 15 minutes. The mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure, and the resulting residue was washed with isopropyl ether to obtain 5-methyl-2-thienylboric acid (4.6 g).
1H-NMR (200MHz, CDClThree) Δ2.59 (3H, s), 6.93 (1H, d, J = 3.4Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.4Hz)
[0533]
Reference Example 227
Methyl 7-bromo-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (560 mg) was dissolved in toluene / ethanol / water (10/1/1) (24 ml) and 5-methyl-2-thienylboronic acid (875 mg) and potassium carbonate (1.56 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Tetrakistriphenylphosphine palladium (260 mg) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 24 hours. After cooling to room temperature, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / acetone = 12/1) to give 7- (5-methyl-2-thienyl) -2,3-dihydro-1- Methyl benzooxepin-4-carboxylate (345 mg) was obtained.
1H-NMR (200MHz, CDClThree) Δ2.28 (3H, s), 2.99 (2H, t, J = 4.8Hz), 3.83 (3H, s), 4.28 (2H, t, J = 4.8Hz), 6.82 (1H, d, J = 1.2) Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.4, 2.4), 7.54 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.61 (1H, s)
[0534]
Reference Example 228
7- (5-Methyl-2-thienyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin 4-carboxylate methyl (525 mg) was dissolved in THF (10.5 ml) and methanol (5.2 ml) and 1N hydroxylated. Sodium (10.5 ml) was added and stirred at room temperature for 2 hours. The organic solvent was removed under reduced pressure, ethyl acetate was added, and the mixture was extracted with water. 6N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 4-5, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to obtain 7- (5-methyl-2-thienyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxylic acid (410 mg).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) Δ2.23 (3H, s), 2.87 (2H, t, J = 4.4Hz), 4.24 (2H, t, J = 4.4Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.07 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 1.4Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.4, 2.2Hz), 7.58 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 2.2Hz).
[0535]
Reference Example 229
Methyl 7-bromo-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (700 mg) was dissolved in toluene / ethanol / water (10/1/1) (12 ml) and 3-thienyl boric acid (422 mg), Potassium carbonate (0.98 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Tetrakistriphenylphosphine palladium (136 mg) was added and stirred at 100 ° C. for 13 hours. After cooling to room temperature, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / acetone = 3/1) to give 7- (3-thienyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4- Methyl carboxylate (610 mg) was obtained.
1H-NMR (200MHz, CDClThree) Δ3.00 (2H, t, J = 4.2Hz), 3.83 (3H, s), 4.30 (2H, t, J = 4.2Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.33-7.40 ( 3H, m), 7.49 (1H, dd, J = 8.4, 2.4), 7.66 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.64 (1H, s)
[0536]
Reference Example 230
Methyl 7- (3-thienyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (610 mg) was dissolved in THF (24 ml) and methanol (6 ml), 1N sodium hydroxide (12 ml) was added, Stir at room temperature for 3 hours. The organic solvent was removed under reduced pressure, ethyl acetate was added, and the mixture was extracted with water. 6N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 4-5, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to obtain 7- (3-thienyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxylic acid (500 mg).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) Δ2.87 (2H, t, J = 4.6Hz), 4.24 (2H, t, J = 4.6Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.60-7.85 (4H, m), 7.84 7.89 (2H, m)
[0537]
Reference Example 231
3-Methylthiophene (20 g) was dissolved in ether (160 ml) and N, N, N, N-tetramethylethylenediamine (26 g) was added. After dropping 1.6N n-butyllithium / hexane (140 ml) at room temperature, the mixture was heated to reflux for 30 minutes. The reaction solution was cooled to −70 ° C., and a THF solution (64 ml) of trimethylboric acid (63.5 g) was added dropwise. After stirring for 30 minutes, the temperature was naturally raised to room temperature, 10% sulfuric acid (285 ml) was added, and the mixture was stirred for 15 minutes. Washed with water and dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure, and the resulting residue was washed with isopropyl ether to give 4-methyl-2-thienylboric acid (6.0 g).
1H-NMR (200MHz, CDClThree) Δ 2.36 (3H, s), 7.35 (1H,), 7.78 (1H, s)
[0538]
Reference Example 232
Methyl 7-bromo-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (500 mg) was dissolved in toluene / ethanol / water (10/1/1) (8.4 ml) and 4-methyl-2- Thienyl boric acid (334 mg) and potassium carbonate (651 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Tetrakistriphenylphosphine palladium (97 mg) was added and stirred at 100 ° C. for 24 hours. After cooling to room temperature, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / acetone = 8/1) to give 7- (4-methyl-2-thienyl) -2,3-dihydro-1- Benzooxepin-4-carboxylate methyl ester (432 mg) was obtained.
1H-NMR (200MHz, CDClThree) Δ2.28 (3H, s), 2.99 (2H, t, J = 4.8Hz), 3.83 (3H, s), 4.28 (2H, t, J = 4.8Hz), 6.82 (1H, d, J = 1.2) Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.4, 2.4Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.61 (1H, s)
[0539]
Reference Example 233
Dissolve methyl 7- (4-methyl-2-thienyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (420 mg) in THF (10 ml) and add 1N sodium hydroxide (8.4 ml). And stirred at room temperature for 15 hours. The organic solvent was removed under reduced pressure, ethyl acetate was added, and the mixture was extracted with water. 6N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 4-5, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to obtain 7- (4-methyl-2-thienyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxylic acid (320 mg).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) Δ2.23 (3H, s), 2.87 (2H, t, J = 4.4Hz), 4.24 (2H, t, J = 4.4Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.07 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 1.4Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.4, 2.2Hz), 7.58 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 2.2Hz)
[0540]
Reference Example 234
7-Bromo-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid methyl ester (500 mg) to 4-fluorophenylboric acid (272 mg), potassium carbonate (537 mg), water (1.5 ml), ethanol (1.5 ml) Toluene (15 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour under an argon atmosphere. Tetrakistriphenylphosphine palladium (61 mg, 3 mol%) was added, and the mixture was heated to reflux for 21 hours under an argon atmosphere. Ethyl acetate (100 ml) was added, washed with water (50 ml) and saturated brine (50 ml), and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified using silica gel column chromatography to give 7- (4-fluorophenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxylic acid methyl ester (310 mg, 59% ) Was obtained as pale yellow crystals.
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ 3.01 (2H, t, J = 4.1Hz), 3.83 (3H, s), 4.31 (2H, t, J = 4.8Hz), 7.03-7.17 (3H, m), 7.40-7.54 (4H, m) , 7.66 (1H, s).
[0541]
Reference Example 235
7- (4-Fluorophenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid methyl ester (0.27 g) in THF (5.0 ml), ethanol (10.0 ml), 2N aqueous sodium hydroxide solution (1.0 ml) ) And stirred at room temperature for 19 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was diluted with water (100 ml). The aqueous layer was acidified with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (100 ml). The organic layer was dried using anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. After crystallization, the product was washed with hexane to obtain 7- (4-fluorophenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.22 g, 86%) as white crystals.
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ 3.03 (2H, t, J = 4.8Hz), 4.33 (2H, t, J = 4.6Hz), 7.05-7.17 (3H, m), 7.43-7.55 (4H, m), 7.76 (1H, s) .
[0542]
Reference Example 236
Polyphosphoric acid (873 g) was added to 4-bromophenoxybutyric acid (75.0 g), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 45 minutes. Pour into ice (ca. 1.5 kg) and extract with ethyl acetate (1.5 L and 0.5 L). The organic layer was washed with water (400 ml e3), 1N aqueous sodium hydroxide solution (400 ml e2), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (400 ml e2), water (400 ml e3) and saturated brine (400 ml e3). And dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and purified by distillation under reduced pressure to give 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-one (38.6 g, 55%, 132.5 ° C./0.33 mmHg) Obtained as a yellow oil.
[0543]
Reference Example 237
To a solution of 5-bromo-2-fluorobenzaldehyde (0.49 g, 2.62 mmol) and ethyl 3-mercaptopropionate (0.37 ml, 2.88 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 ml) was added potassium carbonate (0.90 g, 6.55 mmol). ) And stirred at room temperature for 1 hour, and then stirred at 70 ° C. for 15 hours. The reaction solution was poured into ice water and adjusted to pH 4 with 1N hydrochloric acid. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of hexane: ethyl acetate (5: 1), ethyl 6-bromo-2H-thiochromene-3-carboxylate (0.45 g, 58% ) Was obtained as a yellow powder. A part was recrystallized from ethanol to obtain pale yellow needles having a melting point of 87 ° C.1H-NMR (CDClThree) δ: 7.47 (1H, br s), 7.26-7.38 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.0), 4.31 (2H, q, J = 7.4), 3.73 (2H, d, J = 1.2), 1.36 (3H, d, J = 7.4).
Anal. Calcd for C12H11BrO2S: C; 48.17, H; 3.71.
Found: C; 48.07, H; 3.77.
[0544]
Reference Example 238
2M sodium carbonate of ethyl 6-bromo-2H-thiochromene-3-carboxylate (1.00 g, 3.34 mmol) and 4-methylphenylborate (0.55 g, 4.01 mmol) and tetrakistriphenylphosphine palladium (0.19 g, 0.167 mmol) (3.5 ml), ethanol (3 ml) and toluene (25 ml) mixture were stirred at 80 ° C. for 24 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 0.5N hydrochloric acid and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of hexane: ethyl acetate (5: 1), ethyl 6- (4-methylphenyl) -2H-thiochromene-3-carboxylate ( 1.02 g, 99%) was obtained as a yellow powder. Melting point 87 ° C
1H-NMR (CDClThree) δ: 7.62 (1H, br s), 7.40-7.46 (4H, m), 7.22-7.31 (3H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.0), 3.77 (2H, d, J = 1.0) , 2.40 (3H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.0).
Anal. Calcd for C19H18O2S: C; 73.52, H; 5.84.
Found: C; 73.51, H; 5.65.
[0545]
Reference Example 239
To a solution of ethyl 6- (4-methylphenyl) -2H-thiochromene-3-carboxylate (2.12 g, 6.84 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) and acetonitrile (20 ml) was added dropwise 1N sodium hydroxide (7 ml). , And stirred at 60 ° C. for 2.5 hours. The residue obtained by distilling off the solvent was dissolved in diethyl ether and extracted with water. The organic layer was extracted with 0.5N sodium hydroxide, and the combined aqueous layer was adjusted to pH 3 with 6N hydrochloric acid and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off to give 6- (4-methylphenyl) -2H-thiochromene-3-carboxylic acid (1.83 g, 95%) as a yellow powder.
Melting point 244 ° C
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.44 (1H, d, J = 1.8), 7.21-7.32 (4H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.4), 6.95 (2H, d, J = 8.2), 3.41 (2H, d , J = 1.0), 2.02 (3H, s).
Anal. Calcd for C17H14O2S ・ 0.25H2O: C; 71.18, H; 5.09.
Found: C; 70.90, H; 4.80.
[0546]
Reference Example 240
Triethylamine (5.3 ml, 37.7 mmol) was added to a 1,2-dichloroethane solution (120 ml) of 4-nitrobenzaldehyde (6.0 g, 37.7 mmol) and ethyl β-alaninate (6.1 g, 37.7 mmol) at 0 ° C. After that, triacetoxyborohydride (11.8 g, 52.8 mmol) was added little by little. After stirring at room temperature for 1 hour, 37% formalin (4.0 ml, 49.0 mmol) was added to bring it to 0 ° C., triacetoxyborohydride (11.8 g, 52.8 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction was neutralized with saturated sodium bicarbonate solution and extracted with dichloromethane. The extract was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The crude product obtained by evaporating the solvent was subjected to silica gel column chromatography, and 3- (N-methyl-N- (4-nitrobenzyl)) aminopropion was eluted from the hexane: ethyl acetate (3: 2) eluate. Ethyl acid (9.34 g, 93%) was obtained as a pale yellow oil.
1H-NMR (CDClThree) δ: 8.17 (2H, dd, J = 8.8, 1.8), 7.49 (2H, d, J = 8.8), 4.15 (2H, q, J = 7.4), 3.61 (2H, s), 2.76 (2H, t , J = 7.2), 2.52 (2H, t, J = 7.2), 2.22 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.4).
Anal. Calcd for C13H18N2OFour: C; 58.63, H; 6.81, N; 10.52.
Found: C; 58.24, H; 6.78, N; 10.23.
[0547]
Reference Example 241
Triethylamine (1.9 ml) was added to a 1,2-dichloroethane solution (40 ml) of 4-nitrobenzaldehyde (2.0 g, 13.2 mmol) and 2-methoxyethylamine (1.15 ml, 13.2 mmol), and the mixture was adjusted to 0 ° C. Borohydride (4.1 g) was added in small portions. After stirring at room temperature for 1 hour, 37% formalin (1.4 ml) was added to reach 0 ° C., triacetoxyborohydride (4.1 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction was neutralized with saturated sodium bicarbonate solution and extracted with dichloromethane. The extract was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The crude product obtained by evaporating the solvent was subjected to silica gel column chromatography, and 4-((N- (2-methoxyethyl) -N-methyl) amino was eluted from the hexane: ethyl acetate (1: 2) eluate. Methyl) nitrobenzene (2.75 g, 93%) was obtained as a pale yellow oil.
1H-NMR (CDClThree) δ: 8.18 (2H, d, J = 8.8), 7.53 (2H, d, J = 8.8), 3.66 (2H, s), 3.53 (2H, t, J = 5.6), 3.35 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 5.6), 2.28 (3H, s).
Anal. Calcd for C14H20N2OThree: C; 63.62, H; 7.63, N; 10.60.
Found: C; 63.54, H; 7.59, N; 10.51.
[0548]
Reference Example 242
Triethylamine (1.6 ml) was added to a 1,2-dichloroethane solution (30 ml) of 4-nitrobenzaldehyde (1.76 g, 11.7 mmol) and 4-aminocyclohexanol (1.34 g, 13.2 mmol) to adjust the temperature to 0 ° C. Acetoxyborohydride (3.7 g) was added in small portions. After stirring at room temperature for 1 hour, 37% formalin (1.2 ml) was added to reach 0 ° C., triacetoxyborohydride (3.7 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction was neutralized with saturated sodium bicarbonate solution and extracted with dichloromethane. The extract was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The crude product obtained by evaporating the solvent was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate: ethanol (2: 1), (E) -4-((N- (4-hydroxycyclohexyl) -N -Methyl) aminomethyl) nitrobenzene (2.08 g, 67%) was obtained as pale yellow crystals. A part was recrystallized from ether / hexane to obtain pale yellow needles having a melting point of 87 ° C.
1H-NMR (CDClThree) δ: 8.17 (2H, d, J = 8.6), 7.51 (2H, d, J = 8.6), 3.51-3.65 (1H, m), 2.39-2.56 (1H, m), 2.18 (3H, s), 1.83-2.12 (4H, m), 1.20-1.51 (4H, m).
Anal. Calcd for C14H20N2OThree: C; 63.62, H; 7.63, N; 10.68.
Found: C; 63.54, H; 7.59, N; 10.51.
[0549]
Reference Example 243
(E) -4-((N- (4-hydroxycyclohexyl) -N-methyl) aminomethyl) nitrobenzene (1.07 g, 4.05 mmol) in ethyl acetate solution (30 ml) was added 5% -Pd / C (0.43 g). ) Was added and stirred under a hydrogen stream for 3.5 hours. The reaction mixture was filtered through Celite, and the residue obtained by concentrating the filtrate was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate: methanol: triethylamine (9: 1: 0.02), (E) -4- ((N- (4-Hydroxycyclohexyl) -N-methyl) aminomethyl) aniline (0.27 g, 28%) was obtained as a yellow powder. Melting point 105 ° C.
1H-NMR (CDClThree) δ: 7.09 (2H, d, J = 8.6), 6.65 (2H, d, J = 8.6), 3.46-3.70 (1H, m), 3.45 (2H, s), 2.35-2.53 (1H, m), 2.16 (3H, s), 1.84-2.10 (4H, m), 1.19-1.51 (4H, m).
[0550]
Reference Example 244
Iron (1.27 g, 22.7 mmol) was added to an acetic acid solution (30 ml) of ethyl 3- (N-methyl-N- (4-nitrobenzyl)) aminopropionate (1.51 g, 5.68 mmol) for 14 hours. Stir. After the solvent was distilled off, the precipitate was filtered through Celite and washed with ethyl acetate. The filtrate was diluted with water, basified with potassium carbonate and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was subjected to silica gel column chromatography, and 3- (N-methyl-N- (4-aminobenzyl)) aminopropionic acid was eluted from the ethyl acetate: ethanol (2: 1) eluate. Ethyl (0.70 g, 52%) was obtained as a brown oil.
1H-NMR (CDClThree) δ: 7.07 (2H, d, J = 8.6), 6.64 (2H, d, J = 8.6), 4.13 (2H, q, J = 6.8), 3.41 (2H, s), 3.30-3.60 (2H, m ), 2.73 (2H, t, J = 7.4), 2.51 (2H, t, J = 7.4), 2.19 (3H, s), 1.25 (3H, t, J = 6.8).
[0551]
Reference Example 245
Iron (1.1 g, 19.6 mmol) was added to acetic acid solution (20 ml) of 4-((N- (2-methoxyethyl) -N-methyl) aminomethyl) nitrobenzene (1.1 g, 4.91 mmol) and stirred for 15 hours. . After the solvent was distilled off, the precipitate was filtered through Celite and washed with ethyl acetate. The filtrate was diluted with water, basified with potassium carbonate, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate: methanol: triethylamine (7: 1: 0.02), 4-((N- (2-methoxyethyl)- N-methyl) aminomethyl) aniline (880 mg, 92%) was obtained as a brown oil.
1H-NMR (CDClThree) δ: 7.09 (2H, d, J = 8.4), 6.64 (2H, d, J = 8.4), 3.50 (2H, t, J = 5.8), 3.45 (2H, s), 3.33 (3H, s), 2.57 (2H, t, J = 5.8), 2.24 (3H, s).
[0552]
Reference Example 246
To a tetrahydrofuran solution (200 ml) of 4-nitrobenzaldehyde (6.04 g, 40.0 mmol), N-methylethanolamine (3.00 g, 40.0 mmol) and triethylamine (5.6 ml, 40.0 mmol), triacetoxyborohydride (26.8 g, 120 mmmol) was added and stirred for 21 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, and washed with saturated sodium hydrogen carbonate and saturated brine. After drying the extract, the crude product obtained by evaporating the solvent was subjected to silica gel column chromatography, and 4-((N- (2-hydroxyethyl)) was eluted from the ethyl acetate: ethanol (4: 1) eluate. -N-methyl) aminomethyl) nitrobenzene (7.08 g, 84%) was obtained as a yellow oil.
1H-NMR (CDClThree) δ: 8.20 (2H, d, J = 8.8), 7.50 (2H, d, J = 8.8), 3.68 (2H, s), 3.68 (2H, t, J = 5.6), 2.64 (2H, t, J = 5.6), 2.52-2.70 (1H, m), 2.26 (3H, s).
[0553]
Reference Example 247
Iron (3.14 g, 56.2 mmol) was added to acetic acid solution (60 ml) of 4-((N- (2-hydroxyethyl) -N-methyl) aminomethyl) nitrobenzene (2.95 g, 14.1 mmol) and stirred for 23 hours. . The solvent was distilled off, and the precipitate was filtered through celite and washed with ethyl acetate. The filtrate was diluted with water, adjusted to pH 10 with potassium carbonate, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate: methanol: triethylamine (5: 1: 0.3), 4-((N- (2-hydroxyethyl)- N-methyl) aminomethyl) aniline (1.25 g, 49%) was obtained as a brown oil.
1H-NMR (CDClThree) δ: 7.07 (2H, d, J = 8.4), 6.65 (2H, d, J = 8.4), 3.61 (2H, t, J = 5.2), 3.46 (2H, s), 2.57 (2H, t, J = 5.2), 2.20 (3H, s).
[0554]
Reference Example 248
N-Butyllithium (1.59 M hexane solution, 63 ml, 100 mmol) was added to THF (60 ml) at -70 ° C. Subsequently, a solution of 2,6-dibromopyridine (23.69 g, 100 mmol) in THF (140 ml) was added dropwise at −60 ° C. or less (approximately 1 hour was required), and the mixture was stirred at −70 ° C. for 15 minutes. Subsequently, DMF (12 ml) was added and stirred at the same temperature for 15 minutes. A 20% aqueous ammonium chloride solution (100 ml) was added to separate the organic layer. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (100 ml) and mixed with the previously separated organic layer. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography (silica gel 150 g, ethyl acetate / hexane = 1/20). The target fraction was concentrated under reduced pressure, diisopropyl ether (15 ml) was added, and the insoluble material was collected by filtration. The insoluble material was washed with diisopropyl ether (5 ml × 3) and dried under reduced pressure to give 6-bromo-2-pyridinecarbaldehyde (2.05 g, 11.0 mmol, 11%).
IR (KBr): 1732 cm-1.
1H-NMR (CDClThree) δ: 7.65-8.00 (3H, m), 10.01 (1H, s).
[0555]
Reference Example 249
Sodium hydride (60%, 440 mg, 11.0 mmol) was suspended in THF (10 ml), and a solution of ethyl diethylphosphonoacetate (2.47 g, 11.0 mmol) in THF (10 ml) was added at −30 ° C. for 30 minutes at the same temperature. Stir. Subsequently, a solution of 6-bromo-2-pyridinecarbaldehyde (1.86 g, 10.0 mmol) in THF (10 ml) was added at −30 ° C., and the mixture was stirred for 1.5 hours while being heated from −30 ° C. to −10 ° C. Diethyl ether (40 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was washed successively with water (20 ml, 5 ml × 2) and saturated brine (5 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, hexane (10 ml) was added, and the mixture was cooled to 0 ° C. The precipitated insoluble material was collected by filtration. The insoluble material was washed with hexane cooled to 0 ° C. and dried under reduced pressure to obtain ethyl 6-bromo-2-pyridineacrylate (2.00 g, 7.81 mmol, 78%).
IR (KBr): 1717, 1703 cm-1.
1H-NMR (CDClThree) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.1Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.1Hz), 6.96 (1H, d, 15.8Hz), 7.30-7.65 (4H, m).
[0556]
Reference Example 250
Dissolve ethyl 6-bromo-2-pyridineacrylate (512 mg, 2.00 mmol) and 4-methylphenylboronic acid (299 mg, 2.20 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (4 ml), sodium carbonate (424 mg, 4.00 mmol) Water (2 ml) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (116 mg, 0.10 mmol) were added and stirred at 80 ° C. for 10 hours. In order to complete the reaction, 4-tolylboronic acid (150 mg, 1.10 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (116 mg, 0.10 mmol) were added and stirred at 80 ° C. for 14 hours. Ethyl acetate (30 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was washed sequentially with water (5 ml × 2) and saturated brine (5 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography (silica gel 15 g, ethyl acetate / hexane = 1/19). The objective fraction was concentrated under reduced pressure to obtain ethyl 6- (4-methylphenyl) -2-pyridineacrylate (495 mg, 1.85 mmol, 93%).
IR (KBr): 1713 cm-1.
1H-NMR (CDClThree) δ: 1.36 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.42 (3H, s), 4.30 (2H, q, J = 7.1Hz), 7.10 (1H, d, 15.6Hz), 7.25-7.35 (3H, m), 7.65-7.85 (3H, m), 7.99 (2H, d, J = 8.2Hz).
[0557]
Reference Example 251
6- (4-Methylphenyl) -2-pyridine ethyl acrylate (465 mg, 1.74 mmol) was suspended in methanol (5 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (5.22 ml) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 20 hr. did. 1N Hydrochloric acid (5.22 ml) was added at 0 ° C., methanol was distilled off under reduced pressure, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (30 ml, 20 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, diisopropyl ether (5 ml) was added, and the insoluble material was collected by filtration. The insoluble material was washed with diisopropyl ether and then dried under reduced pressure to obtain 6- (4-methylphenyl) -2-pyridineacrylic acid (344 mg, 1.44 mmol, 83%).
1H-NMR (CDClThree) δ: 2.43 (3H, s), 7.15 (1H, d, 15.5Hz), 7.25-7.40 (1H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.70-7.85 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 15.5Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.5Hz).
[0558]
Reference Example 252
Methyl 7-bromo-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (566 mg, 2.00 mmol), 3,4-methylenedioxyphenylboronic acid (465 mg, 2.80 mmol) were added to 1,2-dimethoxyethane ( 12 ml), sodium carbonate (424 mg, 4.00 mmol), water (2 ml) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (162 mg, 0.14 mmol) were added and stirred at 80 ° C. for 14 hours. Ethyl acetate (30 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was washed sequentially with water (5 ml × 2) and saturated brine (5 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography (silica gel 15 g, ethyl acetate / hexane = 1/19). The target fraction was concentrated under reduced pressure, diisopropyl ether was added, and the insoluble material was collected by filtration. The insoluble material was washed with diisopropyl ether and then dried under reduced pressure to obtain methyl 7- (3,4-methylenedioxyphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (434 mg, 1.34 mmol, 67%) Got.
IR (KBr): 1705 cm-1.
1H-NMR (CDClThree) δ: 2.95-3.10 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.25-4.35 (2H, m), 6.01 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.6Hz), 6.95-7.10 (3H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.4, 2.4Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.65 (1H, s).
[0559]
Reference Example 253
Methyl 7- (3,4-methylenedioxyphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (399 mg, 1.23 mmol) was suspended in methanol (5 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (3.69 ml) ) And stirred at room temperature for 20 hours. 1N Hydrochloric acid (3.69 ml) was added and the mixture was concentrated under reduced pressure. Water was added and the insoluble material was collected by filtration. The insoluble material was washed sequentially with water and diethyl ether, and then dried under reduced pressure to give 7- (3,4-methylenedioxyphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (321 mg, 1.03 mmol, 84 %).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.80-2.95 (2H, m), 4.15-4.35 (2H, m), 6.05 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.4Hz) ), 7.16 (1H, dd, J = 8.1, 1.7Hz), 7.29 (1H, d, J = 1.7Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.4, 2.3Hz), 7.63 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 2.3Hz).
[0560]
Reference Example 254
1,2-methylenedioxy-4-bromobenzene (24.00 g, 119 mmol) was dissolved in THF (100 ml), and n-butyllithium (1.6 M hexane solution, 82 ml, 131 mmol) was added dropwise at −55 ° C. or lower. Stir at -70 ° C for 30 minutes. The resulting solution was added dropwise to a solution of trimethyl borate (18.61 g, 179 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) at -60 ° C. or lower using a cannula, stirred at −70 ° C. for 1 hour, and then stirred for 2 hours while increasing to room temperature. did. 1N Hydrochloric acid (130 ml) and diethyl ether (150 ml) were added to the reaction solution, and the organic layer was separated. The organic layer was washed successively with water (50 × 2 ml) and saturated brine (50 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, diisopropyl ether (40 ml) was added, and the insoluble material was collected by filtration. The insoluble material was washed with diisopropyl ether (30 ml × 4) and dried under reduced pressure to obtain 3,4-methylenedioxyphenylboronic acid (6.79 g, 40.9 mmol, 34%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.99 (2H, s), 6.8-6.95 (1H, m), 7.25-7.45 (2H, m).
[0561]
Reference Example 255
5-Nitrosalicylic acid (50.0 g, 273 mmol) was suspended in methanol (250 ml), sulfuric acid (6 ml) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 24 hours. After cooling to room temperature, the precipitated insoluble material was collected by filtration. The insoluble material was washed successively with aqueous methanol (containing 20% water) and methanol, and dried under reduced pressure to obtain methyl 5-nitrosalicylate (38.5 g, 195 mmol, 72%).
1H-NMR (CDClThree) δ: 4.04 (3H, s), 7.10 (1H, d, J = 9.5Hz), 8.35 (1H, dd, J = 2.7, 9.5Hz), 8.81 (1H, d, J = 2.7Hz), 11.45 ( 1H, s, OH).
[0562]
Reference Example 256
Dissolve methyl 5-nitrosalicylate (1.97 g, 10.0 mmol) in DMF (50 ml), add ethyl 4-bromobutyrate (1.57 ml, 11.0 mmol), potassium carbonate (2.76 g, 20.0 mmol) and add 5 at 110 ° C. Stir for hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added, and the mixture was washed successively with water and 10% aqueous potassium carbonate solution. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography (silica gel 30 g, ethyl acetate / hexane = 1/5 → 1/3). The objective fraction was concentrated under reduced pressure to obtain ethyl 4- (2-methoxycarbonyl-4-nitrophenoxy) butyrate (2.51 g, 8.06 mmol, 81%).
1H-NMR (CDClThree) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.1-2.3 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.1Hz), 3.93 (3H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.23 (2H, t, J = 6.1Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.4Hz), 8.35 (1H, dd, J = 2.8, 9.4Hz), 8.71 (1H, d, J = 2.8Hz).
[0563]
Reference Example 257
Dissolve ethyl 4- (2-methoxycarbonyl-4-nitrophenoxy) butyrate (2.37 g, 7.61 mmol) in THF (25 ml) and add 10% palladium-carbon (50% water-containing product, 0.94 g) at room temperature. Catalytic hydrogenation was performed for 4 hours. Insoluble matter was removed by filtration, and the filtrate was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain ethyl 4- (4-amino-2-methoxycarbonylphenoxy) butyrate (2.20 g).
IR (KBr): 1730 cm-1.
1H-NMR (CDClThree) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.0-2.2 (2H, m), 2.56 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.88 (3H, s), 4.00 (2H, t, J = 6.0Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.2Hz), 6.75-6.9 (2H, m), 7.1-7.2 (1H, m).
[0564]
Reference Example 258
4- (4-amino-2-methoxycarbonylphenoxy) butyric acid ethyl (2.20 g), bis (2-chloroethyl) ether (0.915 ml, 7.81 mmol), potassium carbonate (3.24 g, 23.4 mmol), sodium iodide (2.34 g, 15.6 mmol) and DMF (20 ml) were stirred at 70 ° C. for 24 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography (silica gel 30 g, ethyl acetate / hexane = 1/4). The objective fraction was concentrated under reduced pressure to obtain ethyl 4- (2-methoxycarbonyl-4-morpholinophenoxy) butyrate (2.18 g).
IR (KBr): 1732 cm-1.
1H-NMR (CDClThree) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.0-2.2 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.1Hz), 3.0-3.15 (4H, m), 3.8-3.9 (4H , m), 3.89 (3H, s), 4.04 (2H, t, J = 6.0Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.1Hz), 6.92 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.04 (1H , dd, J = 3.1, 9.0Hz), 7.36 (1H, d, J = 3.1Hz).
[0565]
Reference Example 259
Diisopropylamine (1.018 ml) was dissolved in THF (15 ml), n-butyllithium (4.2 ml) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Subsequently, a solution of ethyl 4- (2-methoxycarbonyl-4-morpholinophenoxy) butyrate (1829 mg, 5.18 mmol) in THF (5 ml) was added dropwise at −78 ° C. The cooling bath was removed and the mixture was stirred for 7 hours. A 10% aqueous ammonium chloride solution (30 ml) was added at 0 ° C., and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 ml × 3). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography (silica gel 50 g, ethyl acetate / hexane = 1/5). The objective fraction was concentrated under reduced pressure to obtain ethyl 7-morpholino-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (924 mg, 2.89 mmol, 56%).
[0566]
Reference Example 260
Ethyl 7-morpholino-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (924 mg, 2.89 mmol) dissolved in THF (10 ml) and sodium borohydride at -30 ° C A solution of (164 mg, 4.34 mmol) in methanol (3 ml) was added and stirred at −20 ° C. to −15 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was cooled to −50 ° C., water (15 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (15 ml × 3). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in THF (10 ml), triethylamine (2.02 ml, 14.5 mmol) and methanesulfonyl chloride (0.336 ml, 4.34 mmol) were added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water (15 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml × 3). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography (silica gel 30 g, ethyl acetate / hexane = 1/5). The objective fraction was concentrated under reduced pressure to obtain ethyl 7-morpholino-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (691 mg, 2.28 mmol, 79%).
IR (KBr): 1703 cm-1.
1H-NMR (CDClThree) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.9-3.0 (2H, m), 3.05-3.15 (4H, m), 3.8-3.9 (4H, m), 4.22 (2H, t, J = 4.8Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.2Hz), 6.8-7.0 (3H, m), 7.54 (1H, s).
[0567]
Reference Example 261
Dissolve ethyl 7-morpholino-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (800 mg, 2.64 mmol) in methanol (8 ml), add 1N aqueous sodium hydroxide solution (8 ml) and stir at room temperature for 12 hours. I left. 1N Hydrochloric acid (8 ml) was added to the reaction mixture, the organic solvent was distilled off under reduced pressure, and the precipitated insoluble material was collected by filtration. The insoluble material was washed successively with water and diisopropyl ether, and dried under reduced pressure to obtain 7-morpholino-2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxylic acid (649 mg, 2.36 mmol, 89%).
1H-NMR (CDClThree) δ: 2.97 (2H, t, J = 4.5Hz), 3.05-3.15 (4H, m), 3.8-3.95 (4H, m), 4.25 (2H, t, J = 4.5Hz), 6.8-7.0 (3H , m), 7.67 (1H, s).
[0568]
Reference Example 262
A mixture of 4-nitrobenzylamine (6.09 g, 40.0 mmol), 2-chloropyrimidine (4.82 g, 42.1 mmol), triethylamine (11.2 ml, 80.4 mmol) and ethanol (120 ml) was stirred at 110 ° C. for 24 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with an ethyl acetate-THF mixed solvent. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate-ethanol to give N- (4-nitrobenzyl) -N- (2-pyrimidinyl) amine (0.99 g, 4.3 mmol , 11%).
1H-NMR (CDClThree) δ: 4.77 (2H, d, J = 6.4Hz), 5.59 (1H, m), 6.62 (1H, t, J = 4.9Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.19 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.30 (2H, d, J = 4.9Hz).
[0569]
Reference Example 263
N- (4-nitrobenzyl) -N- (2-pyrimidinyl) amine (921 mg, 4.00 mmol) was dissolved in a mixed solvent of THF (20 ml) and methanol (20 ml), nickel bromide (137 mg) at 0 ° C., Sodium borohydride (955 mg) was added in order, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate, THF and water were added, and the insoluble material was removed by filtration. The aqueous layer was extracted with an ethyl acetate-THF mixed solvent. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography (silica gel 30 g, ethyl acetate / hexane = 1/1). The target fraction was concentrated under reduced pressure, diethyl ether was added, and the insoluble material was collected by filtration. The insoluble material was washed with diethyl ether and dried under reduced pressure to give 4- [N- (2-pyrimidinyl) aminomethyl] aniline (208 mg, 1.04 mmol, 26%).
1H-NMR (CDClThree) δ: 4.50 (2H, d, J = 5.4Hz), 5.32 (1H, m), 6.54 (1H, t, J = 4.7Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.3Hz), 8.29 (2H, d, J = 4.7Hz).
[0570]
Reference Example 264
Methyl 7-bromo-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (1416 mg, 5.00 mmol), zinc cyanide (352 mg, 3.00 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (347 mg, 0.30 mmol), A mixture of DMF (10 ml) was stirred at 80 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added, and the insoluble material was removed by filtration. The insoluble material was washed with ethyl acetate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was recrystallized from ethyl acetate to obtain methyl 7-cyano-2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxylate (800 mg, 3.49 mmol, 70%).
IR (KBr): 2222, 1721 cm-1.
1H-NMR (CDClThree) δ: 2.95-3.1 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.3-4.4 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.50 (1H, dd, J = 2.0, 8.8Hz), 7.52 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 2.0Hz).
[0571]
Reference Example 265
Methyl 7-cyano-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (642 mg, 2.80 mmol) was suspended in toluene (15 ml), trimethylsilyl azide (0.929 ml, 7.00 mmol), dibutyltin oxide (70 mg, 0.28 mmol). mmol) was added and stirred at 100 ° C. for 24 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, methanol was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was extracted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (30 ml, 10 ml × 2). 6N Hydrochloric acid was added to the aqueous layer to adjust the pH to about 1, and the mixture was extracted with a mixed solvent of ethyl acetate and THF ((30 ml / 50 ml), (10 ml / 10 ml) × 2). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added, and the insoluble material was collected by filtration. The insoluble material was washed with ethyl acetate and dried under reduced pressure to obtain methyl 7- (1H-tetrazol-5-yl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (662 mg, 2.43 mmol, 87%). Obtained.1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.85-3.0 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.25-4.4 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.60 (1H, s), 7.94 (1H , dd, J = 2.1, 8.6Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.1Hz).
[0572]
Reference Example 266
Methyl 7- (1H-tetrazol-5-yl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (400 mg, 1.47 mmol) was dissolved in DMF (6 ml) and sodium hydride (60% , 90 mg, 2.3 mmol) and stirred at the same temperature for 15 minutes. Methyl iodide (0.28 ml, 4.4 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 3 hours while increasing from 0 ° C. to room temperature. Water (30 ml) was added at 0 ° C., and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography (silica gel 40 g, ethyl acetate / hexane = 1/8 → 1/2). The target fraction eluted first was concentrated under reduced pressure to give methyl 7- (2-methyl-1H-tetrazol-5-yl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (334 mg, 1.17 mmol, 79%). Next, the eluted target fraction was concentrated under reduced pressure and methyl 7- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (76 mg, 0.27 mmol, 18%).
7- (2-Methyl-1H-tetrazol-5-yl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate; IR (KBr): 1705 cm-1.
1H-NMR (CDClThree) δ: 2.95-3.1 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.25-4.4 (2H, m), 4.39 (3H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.69 (1H , s), 8.00 (1H, dd, J = 2.2, 8.4Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.2Hz).
7- (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate; IR (KBr): 1705 cm-1.
1H-NMR (CDClThree) δ: 3.0-3.1 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.3-4.45 (2H, m), 4.20 (3H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.61 (1H , s), 7.63 (1H, dd, J = 2.2, 8.4Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.2Hz).
[0573]
Reference Example 267
Methyl 7- (2-methyl-1H-tetrazol-5-yl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (324 mg, 1.13 mmol) in methanol (7 ml) and THF (7 ml) mixed solvent 1N aqueous sodium hydroxide solution (3.4 ml) was added and the mixture was stirred at 50 ° C. for 4 hours. Under ice-cooling, 1N hydrochloric acid (3.4 ml) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Water was added and the insoluble material was collected by filtration. The insoluble material was washed with water and dried under reduced pressure to give 7- (2-methyl-1H-tetrazol-5-yl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-carboxylic acid (295 mg, 1.08 mmol, 96% )
[0574]
Reference Example 268
7- (11-N-methyl-1H-tetrazol-5-yl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (76 mg, 0.27 mmol) dissolved in a mixed solvent of methanol (3 ml) and THF (3 ml) Aqueous sodium hydroxide solution (0.8 ml) was added and stirred at 50 ° C. for 4 hours. Under ice-cooling, 1N hydrochloric acid (0.8 ml) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Water was added and the insoluble material was collected by filtration. The insoluble material was washed with water and dried under reduced pressure to give 7- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (69 mg, 0.25 mmol, 95% )
[0575]
Reference Example 269
4-[(Benzyloxy) carbonyl] aminobutyric acid (25.0 g) was dissolved in THF (500 ml), and methyl iodide (37.4 g) was gradually added at -5 ° C. Under a nitrogen atmosphere, the mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes, and further stirred at room temperature for 24 hours. Ethyl acetate (300 ml) was added to the reaction mixture followed by water (800 ml). The pH was adjusted to 11 with sodium hydroxide and washed with ether (400 ml × 2). The aqueous layer was adjusted to pH 2 with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (1000 ml and 500 ml × 3). The organic layer was washed with 1M aqueous sodium thiosulfate solution (300 ml) and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4-[(benzyloxy) carbonyl] -4-methylaminobutyric acid (26.3 g).
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.88 (2H, m), 2.35-2.37 (2H, m), 2.93 (3H, s), 3.36 (2H, t, J = 6.6Hz), 5.13 (2H, s), 7.35 (5H, s) .
[0576]
Reference Example 270
At room temperature, anhydrous magnesium sulfate (50.6 g) was added to dichloromethane (1000 ml), and concentrated sulfuric acid (6.0 ml) was further added. The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, 4-[(benzyloxy) carbonyl] -4-methylaminobutyric acid (26.3 g) was added, and finally tert-butanol (50.5 ml) was added. The mixture was capped and stirred at room temperature for 18 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture until all the magnesium sulfate was dissolved, and the mixture was stirred. The organic layer was separated, washed with saturated brine (400 ml), and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (250 g, hexane: ethyl acetate = 5: 1) to give 4-[(benzyloxy) carbonyl] -4-methylaminobutyric acid tert-butyl ester. (17.2 g, 53%) was obtained.
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.44 (9H, s), 1.82 (2H, quint, J = 6.6Hz), 2.21 (2H, t, J = 6.2Hz), 2.93 (3H, s), 3.31 (2H, t, J = 7.1Hz) ), 5.13 (2H, s), 7.35 (5H, s).
[0577]
Reference Example 271
4-[(Benzyloxy) carbonyl] -4-methylaminobutyric acid tert-butyl ester (6.06 g) was dissolved in methanol (70 ml), 10% palladium-carbon (580 mg) was added, and the mixture was added under a hydrogen atmosphere at room temperature for 3 hours. Stir. 10% Palladium-carbon was removed and the solvent was distilled off under reduced pressure to give 4-methylaminobutyric acid tert-butyl ester (3.35 g, 98%).
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.45 (9H, s), 1.72 (1H, brs), 1.77 (2H, quint, J = 7.2Hz), 2.27 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.43 (3H, s), 2.61 (2H , t, J = 7.1Hz).
[0578]
Reference Example 272
4-Methylaminobutyric acid tert-butyl ester (1050 mg) was dissolved in DMF (5.0 ml), and 5-bromo-2-fluorobenzaldehyde (1025 mg) dissolved in DMF (1.0 ml) was added at room temperature. Potassium (837 mg) was added. The mixture was stirred at 70 ° C. for 60 hours. Water (50 ml) was added to the reaction mixture at room temperature, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml × 3). The organic layer was washed with saturated brine (50 ml × 3) and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (75 g, hexane: ethyl acetate = 10: 1) to give 4- (4-bromo-2-formyl-N-methylanilino) butyric acid tert- The butyl ester (1620 mg, 90%) was obtained.
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.42 (9H, s), 1.88 (2H, quint, J = 7.4Hz), 2.22 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.88 (3H, s), 3.14 (2H, t, J = 7.3Hz) ), 7.01 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.7, 2.5Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.6Hz), 10.19 (1H, s).
[0579]
Reference Example 273
4- (4-Bromo-2-formyl-N-methylanilino) butyric acid tert-butyl ester (4.54 g) and tert-butoxypotassium (1.43 g) were dissolved in tert-butanol (250 ml) and heated to reflux for 1 hour. After air cooling, water (500 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (500 ml × 2). The aqueous layer was weakly acidified with 1N hydrochloric acid (about 12.5 ml) and extracted with ethyl acetate (500 ml). These organic layers were combined, washed with saturated brine (250 ml), and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (200 g, hexane: ethyl acetate = 10: 1® 1: 1), and 7-bromo-1-methyl-2,3-dihydro- 1-Benzazepine-4-carboxylic acid tert-butyl ester (3.33 g, 77%) and 7-bromo-1-methyl-2,3-dihydro-1H-1-benzazepine-4-carboxylic acid (0.60 g, 17%).
7-bromo-1-methyl-2,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxylic acid tert-butyl ester;
1H NMR (200MHz, CDClThree) 1.53 (9H, s), 2.80 (2H, t, J = 4.8Hz), 3.00 (3H, s), 3.21 (2H, t, J = 4.7Hz), 6.65 (1H, d, J = 8.8Hz) ), 7.25 (1H, dd, J = 8.8, 2.2Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.46 (1H, s).
7-bromo-1-methyl-2,3-dihydro-1H-1-benzazepine-4-carboxylic acid;
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ 2.85 (2H, t, J = 4.8Hz), 3.03 (3H, s), 3.25 (2H, t, J = 4.9Hz), 6.67 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.29 (1H, dd , J = 8.8, 2.2Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.67 (1H, s).
[0580]
Reference Example 274
4-Methylphenylboronic acid (276 mg) and 7-bromo-1-methyl-2,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxylic acid tert-butyl ester (571 mg) were mixed with water: ethanol: toluene (1: 1 : 10, 18.0 ml) and potassium carbonate (560 mg) was added. The mixture was stirred for 30 minutes under an argon atmosphere, tetrakistriphenylphosphine palladium (78 mg) was added, and the mixture was heated to reflux for 19.5 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (300 ml), washed with water (100 ml) and saturated brine (100 ml), respectively, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (120 g, hexane → hexane: ethyl acetate = 10: 1) to give 1-methyl-7- (4-methylphenyl) -2,3 -Dihydro-1-benzazepine-4-carboxylic acid tert-butyl ester (422 mg, 72%) was obtained.
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.54 (9H, s), 2.38 (3H, s), 2.83 (2H, t, J = 4.9Hz), 3.06 (3H, s), 3.28 (2H, t, J = 4.9Hz), 6.85 (1H , d, J = 8.4Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.447 (1H, dd, J = 8.6, 2.4Hz), 7.463 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.53 (1H , d, J = 2.2Hz), 7.67 (1H, s).
[0581]
Reference Example 275
1-methyl-7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxylic acid tert-butyl ester (490 mg) was dissolved in ethyl acetate (7.0 ml), and 4N hydrochloric acid (acetic acid Ethyl) (7.0 ml) was added and stirred at room temperature for 20 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with hexane (10 ml × 3) to give 1-methyl-7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxylic acid. The hydrochloride salt (443 mg, 96%) was obtained.
mp 249-252 ° C (decomp.).
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 2.32 (3H, s), 2.75 (2H, t, J = 4.6Hz), 3.03 (3H, s), 3.25 (2H, t, J = 4.9Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.6Hz) ), 7.22 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.8, 2.4Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.4Hz) ), 7.68 (1H, s).
IR (KBr) 3021, 2469, 1707, 1466, 1190, 1107, 810, 530 cm-1.
Anal. Calcd. For C19H19NO2HCl0.3H2O: C, 68.08; H, 6.19; N, 4.18.
Found: C, 67.97; H, 6.13; N, 4.05.
[0582]
Reference Example 276
7-Bromo-1-methyl-2,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxylic acid hydrochloride (600 mg) was dissolved in DMF (12.0 ml), thionyl chloride (0.39 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Stir for minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in dichloromethane (14.0 ml). 4-[[N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) amino] methyl] aniline (562 mg) and triethylamine (1.48 ml) were dissolved in dichloromethane (5.5 ml), and the acid chloride solution prepared above was dissolved. It was dripped at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C. for 10 minutes and then at room temperature for 5 hours. Water (100 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane (100 ml et 3). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (150 g, ethyl acetate: ethanol = 10: 1), and 7-bromo-1-methyl-N- [4-[[N-methyl]. -N- (Tetrahydropyran-4-yl) amino] methyl] phenyl] -2,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxylic acid amide (767 mg, 75%) was obtained.
mp 62-64 ° C.
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.63-1.79 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.57-2.72 (1H, m), 2.94 (2H, t, J = 4.2Hz), 3.03 (3H, s), 3.27-3.44 ( 2H + 2H, m), 3.57 (2H, s), 4.00-4.07 (2H, m), 6.70 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.20 (1H, s), 7.26-7.303 (2H, m) , 7.301 (1H, dd, J = 8.6, 2.4Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.50-7.55 (1H + 2H, m).
IR (KBr) 3264, 2949, 2843, 1655, 1597, 1514, 1499, 1406, 1314, 1246, 1182, 810 cm-1.
Anal. Calcd. For Ctwenty fiveH30NThreeO2Br ・ 0.25H2O: C, 61.41; H, 6.29; N, 8.59.
Found: C, 61.45; H, 6.25; N, 8.32.
[0583]
Example 310 (Preparation of compound 310)
N, N-dimethyl-N- (4-(((7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-4-yl) carbonyl) amino) benzyl) tetrahydro-2H-pyran -4-Aminium (14.2 g) was dissolved in water-containing methanol, and ion exchange resin (Dowex SBR, 20-50 mesh, Cl-Type) column. Elution was performed with hydrous methanol, and the solvent of the obtained fraction was distilled off. Acetone was added to obtain crude crystals. Recrystallized from ethanol, N, N-dimethyl-N- (4-(((7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-yl) -carbonyl) -amino) (Benzyl) tetrahydro-2H-pyran-4-aminium (Compound 310) (10.4 g) was obtained as colorless crystals.
mp 232-237 ° C (dec.).
1H-NMR (δppm, DMSO-d6) 1.76-2.00 (2H, m), 2.14-2.20 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.89 (6H, s), 3.01 (2H, t, J = 4.5Hz), 3.29-3.46 (2H , m), 3.55-3.69 (1H, m), 4.04-4.09 (2H, m), 4.31 (2H, t, J = 4.5Hz), 4.50 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.46 (1H, s), 7.53-7.59 (5H, m), 7.79 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.4Hz), 10.34 (1H, s).
IR (KBr) ν: 2973, 2849, 1645, 1516cm-1.
Anal.calcd.for C32H37ClN2OThree:
C, 72.10; H, 7.00; N, 5.25; Cl, 6.65.
Found C, 72.03; H, 6.83; N, 5.38; Cl, 6.47.
[0584]
Example 311 (Preparation of compound 311)
7- (4-Methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.25 g) was suspended in dichloromethane (5 ml), oxalyl chloride (0.16 ml), dimethyl under ice-cooling. Formamide (catalytic amount) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml) and 4-((N, N-bis (2-methoxyethyl) amino) methyl) aniline (0.24 g) and triethylamine (0.4 ml) in tetrahydrofuran (10 ml). The solution was added dropwise under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate) to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave N- (4-((N, N-bis (2-methoxyethyl) amino) methyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1. -Benzoxepin-4-carboxamide (Compound 311) (0.25 g) was obtained as colorless crystals.
mp 110-112 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree) 2.39 (3H, s), 2.74 (4H, t, J = 6.0Hz), 3.07 (2H, t, J = 4.4Hz), 3.32 (6H, s), 3.48 (4H, t, J = 6.0Hz) , 3.69 (2H, s), 4.35 (2H, t, J = 4.4Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.43-7.55 (6H, m), 7.61 (1H, s).
IR (KBr) ν: 3287, 2876, 1651cm-1.
Anal. Calcd. For C31H36N2OFour:
C, 74.37; H, 7.25; N, 5.60.
Found C, 74.33; H, 7.15; N, 5.45.
[0585]
Example 312 (Production of Compound 312)
7- (4-Methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.25 g) was suspended in dichloromethane (5 ml), oxalyl chloride (0.23 ml), dimethyl under ice-cooling. Formamide (catalytic amount) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), and 4-((N- (3-ethoxypropyl) -N-methylamino) methyl) aniline dihydrochloride (0.3 g) and triethylamine (0.62 ml) were dissolved. The solution was added dropwise to a tetrahydrofuran (10 ml) solution under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (methanol / triethylamine / ethyl acetate) to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave N- (4-((N- (3-ethoxypropyl) -N-methylamino) methyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro- 1-Benzoxepin-4-carboxamide (Compound 312) (0.3 g) was obtained as colorless crystals.
mp 119-122 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree) 1.19 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.65-1.85 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.46 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.08 ( 2H, t, J = 4.8Hz), 3.42-3.52 (6H, m), 4.36 (2H, t, J = 4.8Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.44-7.58 (7H, m).
IR (KBr) ν: 2975, 2872, 1647, 1516cm-1.
Anal. Calcd. For C31H36N2OThree:
C, 76.83; H, 7.49; N, 5.78.
Found C, 76.73; H, 7.31; N, 5.95.
[0586]
Example 313 (Production of Compound 313)
7- (4-Methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.25 g) was dissolved in THF (5 ml), and oxalyl chloride (0.16 ml), dimethylformamide was dissolved under ice cooling. (Catalyst amount) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (15 ml), and 4-((N- (1,3-dimethoxypropan-2-yl) -N-methylamino) methyl) aniline (0.23 g) and triethylamine (0. 5 ml) in tetrahydrofuran (10 ml) was added dropwise under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate / hexane) to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave N- (4-((N- (1,3-dimethoxypropan-2-yl) -N-methylamino) methyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl)- 2,3-Dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 313) (0.25 g) was obtained as colorless crystals.
mp 128-132 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree) 2.31 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.00-3.09 (3H, m), 3.35 (6H, s), 3.44-3.63 (4H, m), 3.71 (2H, s), 4.35 (2H) , t, J = 4.7Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.43-7.58 (7H , m).
IR (KBr) ν: 3285, 2882, 1651, 1516cm-1.
Anal. Calcd. For C31H36N2OFour:
C, 74.37; H, 7.25; N, 5.60.
Found C, 74.17; H, 7.05; N, 5.75.
[0587]
Example 314 (Production of Compound 314)
7- (4-Methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (0.25 g) was dissolved in THF (5 ml), and oxalyl chloride (0.16 ml), dimethylformamide was dissolved under ice cooling. (Catalyst amount) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (15 ml), and 4-((N- (2-methoxyethyl) -N-methylamino) methyl) aniline (0.21 g) and triethylamine (0.37 ml) in tetrahydrofuran (10 ml) ) The solution was added dropwise under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (methanol / triethylamine / ethyl acetate) to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave N- (4-((N- (2-methoxyethyl) -N-methylamino) methyl) phenyl) -7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro- 1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 314) (0.24 g) was obtained as colorless crystals.
mp 121-122 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree) 2.26 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.60 (2H, t, J = 5.8Hz), 3.07 (2H, t, J = 4.5Hz), 3.35 (3H, s), 3.49-3.54 ( 4H, m), 4.35 (2H, t, J = 4.5Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.43-7.56 (6H, m), 7.62 (1H, s).
IR (KBr) ν: 3287, 2926, 1651, 1516cm-1.
Anal. Calcd. For C29H32N2OThree:
C, 76.29; H, 7.06; N, 6.14.
Found C, 75.99; H, 7.02; N, 6.22.
[0588]
Example 315 (Production of Compound 315)
4-trifluoromethoxyphenylboric acid (208 mg) and 7-bromo-1-methyl-N- [4-[[N-methyl-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino] methyl] phenyl] -2,3-Dihydro-1-benzazepine-4-carboxylic acid amide (407 mg) was dissolved in water / ethanol / toluene (1: 1: 10, 18.0 ml) and potassium carbonate (279 mg) was added. The mixture was stirred for 30 minutes under an argon atmosphere, tetrakistriphenylphosphine palladium (39 mg) was added, and the mixture was heated to reflux for 16 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (200 ml), washed with water (50 ml) and saturated brine (50 ml), respectively, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (75 g, ethyl acetate → ethyl acetate / ethanol = 20: 1), and further recrystallized from ethanol to give 1-methyl-N—. [4-[[N-methyl-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino] methyl] phenyl] -7- (4-trifluoromethoxyphenyl) -2,3-dihydro-1-benzazepine -4-carboxylic acid amide (Compound 315) (148 mg, 31%) was obtained.
mp 182-183 ° C.
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.63-1.76 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.56-2.72 (1H, m), 2.96 (2H, t, J = 4.6Hz), 3.09 (3H, s), 3.30-3.43 ( 4H, m), 3.56 (2H, s), 4.01-4.06 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.30 (2H, d , J = 8.6Hz), 7.40 (1H, s), 7.48 (1H, dd, J = 8.6, 2.4Hz), 7.51-7.58 (6H, m).
IR (KBr) 2951, 2847, 1651, 1514, 1501, 1260, 1221, 1163, 806, 733 cm-1.
Anal. Calcd. For C32H34NThreeOThreeFThree:
C, 67.95; H, 6.06; N, 7.43.
Found: C, 67.74; H, 5.87; N, 7.68.
[0589]
Example 316 (Production of Compound 316)
4- (1-Piperidinyl) phenylboric acid (179 mg) and 7-bromo-1-methyl-N- [4-[[N-methyl-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino] methyl] phenyl ] -2,3-Dihydro-1-benzazepine-4-carboxylic acid amide (353 mg) was dissolved in water / ethanol / toluene (1: 1: 10, 18.0 ml), and potassium carbonate (242 mg) was added. The mixture was stirred for 40 minutes under an argon atmosphere, tetrakistriphenylphosphine palladium (34 mg) was added, and the mixture was heated to reflux for 15 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (200 ml), washed with water (50 ml) and saturated brine (50 ml), respectively, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (75 g, ethyl acetate / ethanol = 9: 1) and recrystallized from ethanol to give 1-methyl-N- [4- [ [N-methyl-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino] methyl] phenyl] -7- [4- (1-piperidinyl) phenyl] -2,3-dihydro-1-benzazepine-4 -Carboxylic acid amide (Compound 316) (79 mg, 19%) was obtained.
mp 202-204 ° C.
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.59-1.77 (10H, m), 2.21 (3H, s), 2.57-2.73 (1H, m), 2.95 (2H, t, J = 4.4Hz), 3.07 (3H, s), 3.19 (4H, t, J = 5.1Hz), 3.31-3.43 (4H, m), 3.57 (2H, s), 4.01-4.06 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.99 (2H, d , J = 8.8Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.39-7.50 (5H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.57 (1H, s).
IR (KBr) 2938, 2849, 1645, 1607, 1505, 1314, 1235, 910, 812, 733cm-1.
Anal. Calcd. For C36H44NFourO2:
C, 76.56; H, 7.85; N, 9.92.
Found: C, 76.53; H, 7.79; N, 10.01.
[0590]
Example 317 (Production of Compound 317)
4-methylphenylboric acid (658 mg) and 7-bromo-1-formyl-N- [4-[[N-methyl-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino] methyl] phenyl] -2 , 3-Dihydro-1-benzazepine-4-carboxylic acid amide (2.01 g) was dissolved in water / ethanol / toluene (1: 1: 10, 60.0 ml) and potassium carbonate (1.34 g) was added. The mixture was stirred for 30 minutes under an argon atmosphere, tetrakistriphenylphosphine palladium (186 mg) was added, and the mixture was heated to reflux for 17 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (750 ml), washed with water (200 ml) and saturated brine (100 ml), respectively, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (150 g, ethyl acetate → ethyl acetate / ethanol = 20: 1) and recrystallized from ethanol to give 1-formyl-7- (4-Methylphenyl) -N- [4-[[N-methyl-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino] methyl] phenyl] -2,3-dihydro-1-benzazepine-4 -Carboxylic acid amide (Compound 317) (669 mg, 33%) was obtained.
mp 229-230.5 ° C.
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.69-1.79 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.57-2.72 (1H, m), 3.04 (2H, t, J = 4.9Hz), 3.37 (2H, td, J = 10.2, 3.1Hz), 3.57 (2H, s), 3.93 (2H, t, J = 5.5Hz), 4.01-4.07 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.6Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.58 ( 1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 8.2, 2.2Hz), 1H was concealed under 7.55-7.58, 7.71 (1H, d, J = 2.2Hz), 8.56 (1H, s).
IR (KBr) 2946, 2847, 1667, 1597, 1516, 1497, 1360, 1316, 814, 733 cm-1.
Anal. Calcd. For C32H35NThreeOThree:
C, 75.41; H, 6.92; N, 8.25.
Found: C, 75.45; H, 6.95; N, 8.18.
[0591]
Example 318 (Preparation of compound 318)
1-formyl-7- (4-methylphenyl) -N- [4-[[N-methyl-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino] methyl] phenyl] -2,3-dihydro- 1N Hydrochloric acid (20 ml) was added to 1-benzazepine-4-carboxylic acid amide (1177 mg), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (50 ml) and made weak base with saturated aqueous sodium bicarbonate (45 ml). Ethyl acetate (250 ml) and water (100 ml) were added and the layers were separated, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (75 g, ethyl acetate / ethanol = 9: 1) to give 7- (4-methylphenyl) -N- [4-[[N- Methyl-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino] methyl] phenyl] -2,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxylic acid amide (compound 318) (804 mg, 72%) is amorphous Got as.
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.69-1.80 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.58-2.72 (1H, m), 2.96 (2H, t, J = 4.4Hz), 3.37 (2H, td, J = 11.4, 3.1Hz), 3.47 (2H, t, J = 4.8Hz), 3.57 (2H, s), 4.01-4.07 (2H, m), 4.53-4.70 (1H, br), 6.71 (1H , d, J = 8.4Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.28-7.32 (4H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.4, 2.2Hz), 7.42 (1H, s) , 7.46 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.6Hz).
IR (KBr) 3330, 2949, 2847, 1651, 1609, 1514, 1507, 1408, 1316, 910, 812, 735 cm-1.
Anal. Calcd. For C31H35NThreeO2:
C, 77.31; H, 7.32; N, 8.72.
Found: C, 77.44; H, 7.12; N, 8.78.
[0592]
Example 319 (Preparation of compound 319)
7- (4-Ethoxyphenyl) -1-methyl-2,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxylic acid monohydrochloride (0.5 g) is dissolved in dimethylformamide (5 ml), and the mixture is chlorinated under ice-cooling. Thionyl (0.25 ml) was added and stirred at room temperature for 45 minutes. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (15 ml), and 4-((N- (3-ethoxypropyl) -N-methylamino) methyl) aniline dihydrochloride (0.41 g) and triethylamine (1.2 ml) were dissolved. The mixture was added dropwise to a tetrahydrofuran (10 ml) suspension under ice cooling. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (methanol / triethylamine / ethyl acetate) to obtain crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave N- (4-((N- (3-ethoxypropyl) -N-methylamino) methyl) phenyl) -7- (4-ethoxyphenyl) -1-methyl-2, 3-Dihydro-1-benzazepine-4-carboxamide (Compound 319) (0.39 g) was obtained as pale yellow crystals.
mp 129-131 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree) 1.19 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.76-1.84 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.46 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.97 (2H, t, J = 4.6Hz), 3.09 (3H, s), 3.35 (2H, t, J = 4.8Hz), 3.41-3.52 (6H, m), 4.07 (2H, q, J = 7.1Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.40-7.55 (8H, m).
IR (KBr) ν: 2978, 2868, 1651, 1607, 1516, 1503cm-1.
Anal. Calcd. For C33H41NThreeOThree:
C, 75.11; H, 7.83; N, 7.96.
Found C, 74.90; H, 7.98; N, 7.97.
[0593]
Example 320 (Preparation of compound 320)
4-ethylthiophenylboric acid (264 mg) and 7-bromo-1-methyl-N- [4-[[N-methyl-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino] methyl] phenyl]- 2,3-Dihydro-1-benzazepine-4-carboxylic acid amide (439 mg) was dissolved in water / ethanol / toluene (1: 1: 10, 18.0 ml) and potassium carbonate (301 mg) was added. The mixture was stirred for 30 minutes under an argon atmosphere, tetrakistriphenylphosphine palladium (42 mg) was added, and the mixture was heated to reflux for 17.5 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (200 ml), washed with water (50 ml) and saturated brine (50 ml), respectively, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (75 g, ethyl acetate → ethyl acetate / ethanol = 9: 1), and further recrystallized from ethanol to give 7- (4-ethyl Thiophenyl) -1-methyl-N- [4-[[N-methyl-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino] methyl] phenyl] -2,3-dihydro-1-benzazepine- 4-Carboxamide (Compound 320) (168 mg, 34%) was obtained.
mp 139-141 ° C.
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.34 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.63-1.76 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.57-2.72 (1H, m), 2.98 (2H, q, J = 7.3Hz) , 2H around d 2.96 was concealed by d 2.98, 3.10 (3H, s), 3.31-3.43 (4H, m), 3.57 (2H, s), 4.00-4.07 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.28-7.40 (6H, m), 7.466 (1H, dd, J = 8.5, 2.3Hz), 7.473 (1H, s), 7.52-7.56 (4H, m).
IR (KBr) 2948, 2845, 1645, 1597, 1514, 1489, 1408, 1314, 1244, 1188, 812
cm-1.
Anal. Calcd. For C33H39NThreeO2S:
C, 73.16; H, 7.26; N, 7.76.
Found: C, 72.96; H, 7.08; N, 7.64.
[0594]
Example 321 (Production of Compound 321)
7- (4-Methylphenyl) -1-[(trifluoromethyl) sulfonyl] -2,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxylic acid (387 mg) was dissolved in DMF (10.0 ml) to obtain thionyl chloride. (0.175 ml) was added and stirred at room temperature for 1 hour. Excess thionyl chloride and DMF were distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in dichloromethane (10.0 ml). 4-[[N-methyl-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino] methyl] aniline dihydrochloride (331 mg) and triethylamine (0.98 ml) were dissolved in dichloromethane (15.0 ml). The acid chloride solution prepared in (1) was added dropwise at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Water (50 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane (100 ml × 3). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (35 g, ethyl acetate → ethyl acetate / ethanol = 9: 1), and further recrystallized from ethanol to give 7- (4-methyl Phenyl) -N- [4-[[N-methyl-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino] methyl] phenyl] -1-[(trifluoromethyl) sulfonyl] -2,3-dihydro -1-Benzazepine-4-carboxylic acid amide (Compound 321) (251 mg, 43%) was obtained.
mp 185-187 ° C.
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.70-1.77 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.57-2.72 (1H, m), 3.11 (2H, t, J = 5.9Hz), 3.37 (2H, td, J = 11.3, 2.9Hz), 3.58 (2H, s), 4.02-4.08 (4H, m), 7.26-7.35 (4H, m), 7.46-7.61 (8H, m), 7.64 (1H, s) .
IR (KBr) 1661, 1516, 1497, 1393, 1314, 1223, 1194, 1142, 812 cm-1.
Anal. Calcd. For C32H34FThreeNThreeOFourS:
C, 62.63; H, 5.58; N, 6.85.
Found: C, 62.58; H, 5.57; N, 6.91.
[0595]
Example 322 (Production of Compound 322)
To a DMF (4 ml) solution of 7- (4-methylphenyl) -2,3-dihydrobenzooxepin-4-carboxylic acid (280 mg) and 2-[(4-aminophenyl) methylamino] pyridine (199 mg). Under ice cooling, diethyl cyanophosphate (0.18 ml) and then triethylamine (0.17 ml) were added. After stirring at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 1 hour, DMAP (one piece) was added. After stirring at room temperature for 18 hours, sodium bicarbonate water was added under ice cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried (anhydrous magnesium sulfate), and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/1), recrystallized from ethyl acetate / hexane, and N- [4-[(pyrid-2-yl) aminomethyl] phenyl]- 7- (4-Methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxamide (Compound 72) (97 mg) was obtained as colorless crystals.
m.p. 189-190 ° C
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ: 2.39 (3H, s), 3.07 (2H, t, J = 4.6), 4.36 (2H, t, J = 4.6), 4.49 (2H, d, J = 4.6), 4.9-5.0 (1H, brm ), 6.38 (1H, d, J = 8.4), 6.60 (1H, dd, J = 5.2, 7.2), 7.06 (1H, d, J = 8.4), 7.2-7.6 (12H, m), 8.05-8.15 ( 1H, m).
IR (KBr) 1651, 1597, 1522, 1491, 1439, 1316, 1254, 812, 772cm-1
Elemental analysis C30H27NThreeO2・ 0.2H2O
Calcd. C, 77.46; H, 5.94; N, 9.03:
Found. C, 77.24; H, 5.96; N, 8.91.
[0596]
Reference Example 277
A solution of p-nitrobenzyl bromide (10 g) in THF (50 ml) was dropped into a solution of bis (2-methoxyethyl) amine (6.8 g) and triethylamine (10 ml) in THF (50 ml). After stirring overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere, the solvent was distilled off. Water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain N, N-bis (2-methoxyethyl) -4-nitrobenzylamine (10.8 g) as a yellow oil.
1H-NMR (δppm, CDClThree) 2.76 (4H, t, J = 5.6Hz), 3.31 (6H, s), 3.48 (4H, t, J = 5.6Hz), 3.83 (2H, s), 7.54 (2H, d, J = 8.8Hz) , 8.17 (2H, d, J = 8.8Hz) .IR (neat) ν: 2878, 1599, 1520cm-1.
[0597]
Reference Example 278
N, N-bis (2-methoxyethyl) -4-nitrobenzylamine (10.5 g) was dissolved in acetic acid (200 ml), reduced iron (11 g) was added little by little, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and the precipitate was removed by filtration. The filtrate was washed with an aqueous sodium hydroxide solution, water and saturated brine, and then dried using anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to give 4-((N, N-bis (2-methoxyethyl) amino) methyl) aniline (6.2 g). ) Was obtained as a red oil.
1H-NMR (δppm, CDClThree) 2.71 (4H, t, J = 6.3Hz), 3.31 (6H, s), 3.46 (4H, t, J = 6.3Hz), 3.59 (2H, s), 6.63 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.10 (2H, d, J = 8.4Hz).
IR (neat) ν: 3353, 2874, 2818, 1615cm-1.
[0598]
Reference Example 279
p-Nitrobenzaldehyde (5 g) and 3-ethoxypropylamine (3.75 g) are dissolved in 1,2-dichloroethane (50 ml), and sodium triacetoxyborohydride (9.8 g) is added under ice-cooling. Stir overnight at room temperature under atmosphere. Under ice cooling, 37% formalin (3.5 ml) and sodium triacetoxyborohydride (9.8 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, neutralized with 1N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and back extracted with 1N hydrochloric acid. After washing with ethyl acetate, the mixture was neutralized with 1N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain N- (3-ethoxypropyl) -N-methyl-4-nitrobenzylamine (6.6 g) as a yellow oil.
1H-NMR (δppm, CDClThree) 1.18 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.72-1.86 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.48 (2H, t, J = 7.6Hz) 3.41-3.52 (4H, m), 3.58 (2H, s), 7.50 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.8Hz).
IR (neat) ν: 2859, 1520, 1346cm-1.
[0599]
Reference Example 280
N- (3-ethoxypropyl) -N-methyl-4-nitrobenzylamine (6.0 g), iron (III) chloride (0.06 g), activated carbon (0.6 g) were suspended in THF (60 ml), Hydrazine monohydrate (4.1 ml) was added dropwise at 60-65 ° C. After heating at 65 ° C. for 4 hours, hydrazine monohydrate (15 ml) was added, and the mixture was heated at 65 ° C. for 4 hours. After filtration, the solvent of the filtrate was distilled off and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in 2-propanol, hydrochloric acid (6 ml) was added, and the solvent was distilled off. The precipitated 4-((N- (3-ethoxypropyl) -N-methylamino) methyl) aniline dihydrochloride (5.8 g) was collected by filtration using ethyl acetate and washed with ethyl acetate-hexane to obtain a yellow powder. It was.
mp 173-175 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree+ CDThreeOD) 1.16 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.18 (2H, br), 2.72 (3H, s), 3.05-3.29 (2H, m), 3.40-3.52 (4H, m), 4.22-4.43 ( 2H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.2Hz), 11.86 (1H, br).
IR (KBr) ν: 1651cm-1.
Anal. Calcd. For C13Htwenty twoN2O ・ 2HCl:
C, 52.88; H, 8.19; N, 9.49.
Found C, 52.61; H, 8.05; N, 9.55.
[0600]
Reference Example 281
p-Nitrobenzylamine hydrochloride (3 g), 1,3-dimethoxyacetone (1.9 g) and triethylamine (2.2 ml) were suspended in 1,2-dichloroethane (50 ml), and triacetoxyhydrogenated under ice cooling. Sodium boron (4.7 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours under a nitrogen atmosphere. Under ice-cooling, 37% formalin (1.8 ml) and sodium triacetoxyborohydride (5 g) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, neutralized with 1N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column (ethyl acetate / hexane) to give N- (1,3-dimethoxypropan-2-yl) -N-methyl-4-nitrobenzylamine (3.2 g) as a yellow oil.
1H-NMR (δppm, CDClThree) 2.32 (3H, s), 2.97-3.09 (1H, m), 3.36 (6H, s) 3.44-3.63 (4H, m), 3.85 (2H, s), 7.53 (2H, d, J = 9.0Hz) , 8.17 (2H, d, J = 9.0Hz).
IR (neat) ν: 2880, 1520, 1346cm-1.
[0601]
Reference Example 282
N- (1,3-dimethoxypropan-2-yl) -N-methyl-4-nitrobenzylamine (3.1 g) was dissolved in acetic acid (100 ml) and reduced iron (3.2 g) was added in small portions at room temperature. And stirred overnight. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and the precipitate was removed by filtration. The filtrate was washed with an aqueous sodium hydroxide solution, water and saturated brine, and then dried using anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, 4N hydrochloric acid-ethyl acetate was added, and the precipitate was collected by filtration and washed with diethyl ether. It was dissolved in water, neutralized with 1N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4-((N- (1,3-dimethoxypropan-2-yl) -N-methylamino) methyl) aniline (2.4 g) as a red oil.
1H-NMR (δppm, CDClThree) 2.29 (3H, s), 2.95-3.07 (1H, m), 3.34 (6H, s), 3.42-3.58 (4H, m), 3.61 (2H, s), 6.64 (2H, d, J = 8.4Hz ), 7.11 (2H, d, J = 8.4Hz).
IR (neat) ν: 3357, 2880, 1615, 1518cm-1.
[0602]
Reference Example 283
p-Nitrobenzaldehyde (5 g) and 2-methoxyethylamine (2.7 g) are dissolved in 1,2-dichloroethane (50 ml). Under ice cooling, sodium triacetoxyborohydride (9.8 g) is added and a nitrogen atmosphere is added. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Under ice-cooling, 37% formalin (3.8 ml) and sodium triacetoxyborohydride (10 g) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off, neutralized with 1N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column (ethyl acetate / hexane) to give N- (2-methoxyethyl) -N-methyl-4-nitrobenzylamine (5.9 g) as a yellow oil.
1H-NMR (δppm, CDClThree) 2.28 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.35 (3H, s), 3.52 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.65 (2H, s) 7.52 (2H, d , J = 8.8Hz), 8.18 (2H, d, J = 8.8Hz).
IR (neat) ν: 2814, 1605, 1520, 1346cm-1.
[0603]
Reference Example 284
N- (2-methoxyethyl) -N-methyl-4-nitrobenzylamine (5.9 g) was dissolved in acetic acid (100 ml), reduced iron (7.5 g) was added little by little, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and the precipitate was removed by filtration. The filtrate was washed with an aqueous sodium hydroxide solution, water and saturated brine, and then dried using anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4-((N- (2-methoxyethyl) -N-methylamino) methyl) aniline (3.4 g) as a red oil.
1H-NMR (δppm, CDClThree) 2.24 (3H, s), 2.57 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.33 (3H, s), 3.44 (2H, s), 3.50 (2H, t, J = 6.0Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.4Hz).
IR (neat) ν: 3349, 2813, 1615, 1518cm-1.
[0604]
Reference Example 285
5-Bromoanthranilic acid (40.06 g) was dissolved in THF (350 ml), cooled to 0 ° C., and 10.0 M borane dimethyl sulfide THF solution (54.5 ml) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4.5 hours. Then, the mixture was cooled to 0 ° C., 3N aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Granular sodium hydroxide was added to bring the pH of the solution to 11. The aqueous layer was saturated with potassium carbonate, the THF layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ether (100 ml × 5). The organic layers were combined and dried using magnesium sulfate. All the solvents were distilled off under reduced pressure to obtain (2-amino-5-bromophenyl) methanol (36.66 g, 100%).
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ 4.62 (2H, s), 7.20 (1H, s), 7.23-7.26 (1H, m).
[0605]
Reference Example 286
(2-Amino-5-bromophenyl) methanol (23.32 g) and activated manganese dioxide (58.5 g) were added to acetone (300 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 17.5 hours. Filtration and removal of the solvent under reduced pressure gave 2-amino-5-bromobenzaldehyde (16.41 g, 71%).
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ 6.10-6.20 (2H, br), 6.57 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.8, 2.4Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.4Hz), 9.81 (1H, s).
[0606]
Reference Example 287
Formic acid (17.0 ml) was added to acetic anhydride (34.8 ml) at 0 ° C. and stirred at 60 ° C. for 2 hours. After air cooling, it was diluted with THF (200 ml). 2-Amino-5-bromobenzaldehyde (16.40 g) was dissolved in THF (100 ml) and added dropwise to the previously prepared formic anhydride THF solution at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with hexane and collected by filtration to give 4-bromo-2-formylphenylformamide (15.24 g, 82%).
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ 7.72 (1H, dd, J = 8.8, 2.6Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.6Hz), 8.53 (1H, s), 8.68 (1H, d, J = 9.2Hz), 9.88 (1H , s), 10.94 (1H, br).
[0607]
Reference Example 288
DMF (160 ml) was added to 4-bromo-2-formylphenylformamide (18.07 g), ethyl 4-bromobutyrate (30.9 g) and potassium carbonate (21.9 g), and the mixture was stirred at 70 ° C. for 24 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (1400 ml), washed with water (300 ml × 3) and saturated brine (150 ml), and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (300 g, hexane: ethyl acetate = 4: 1 → 1: 1) to give 4- (4-bromo-2, N-diformylanilino). ) Ethyl butyrate (21.56 g, 80%) was obtained.
1H NMR (200MHz, CDClThree) (syn: anti = 5: 2 or 2: 5) δ 1.23 (2.1H, t, J = 7.2Hz), 1.25 (0.9H, t, J = 7.2Hz), 1.87 (2H, quint, J = 7.5 Hz), 2.35 (1.4H, t, J = 7.3Hz), 2.36 (0.6H, t, J = 6.8Hz), 3.78 (0.6H, t, J = 7.5Hz), 3.85 (1.4H, t, J = 7.6Hz), 4.10 (1.4H, q, J = 6.9Hz), 4.15 (0.6H, q, J = 7.2Hz), 7.17 (0.3H, d, J = 8.4Hz), 7.24 (0.7H, d , J = 8.6Hz), 7.81 (0.3H, dd, J = 8.4, 2.4Hz), 7.82 (0.7H, dd, J = 8.4, 2.4Hz), 8.09 (0.3H, d, J = 2.4Hz), 8.10 (0.7H, d, J = 2.4Hz), 8.19 (0.7H, s), 8.39 (0.3H, s), 9.92 (0.3H, s), 10.04 (0.7H, s).
[0608]
Reference Example 289
4- (4-Bromo-2, N-diformylanilino) butyric acid ethyl ester (15.32 g) and t-butoxypotassium (5.53 g) were dissolved in t-butanol (500 ml) and heated to reflux for 30 minutes. Water (500 ml) and 1N hydrochloric acid (50 ml) were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (1000 ml). The organic layer was washed with saturated brine (200 ml) and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (300 g, hexane: ethyl acetate = 4: 1 → 1: 1), and 7-bromo-1-formyl-2,3-dihydro-1 -Ethyl benzazepine-4-carboxylate (3.13 g, 22%) and 7-bromo-1-formyl-2,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxylic acid (1.39 g, 10%) were obtained.
Ethyl 7-bromo-1-formyl-2,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxylate;
mp 150.5-152 ° C.
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.34 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.93 (2H, t, J = 4.9Hz), 3.80 (2H, t, J = 5.7Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.2Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.4, 2.2Hz), 7.57 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 2.2Hz), 8.46 (1H, s ).
IR (KBr) 1707, 1678, 1491, 1358, 1265, 1235, 1194, 1088 cm-1.
Anal. Calcd. For C14H14NOThreeBr:
C, 51.87; H, 4.35; N, 4.32.
Found: C, 51.81; H, 4.35; N, 4.19.
7-bromo-1-formyl-2,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxylic acid;
mp 248-249.5 ° C.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 2.73 (2H, td, J = 5.1, 1.2Hz), 3.67 (2H, t, J = 5.9Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.57 (1H, s), 7.61 (1H , dd, J = 8.4, 2.6Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.4Hz), 8.48 (1H, s).
IR (KBr) 1665, 1491, 1431, 1360, 1300, 1281, 1252, 1196, 999, 918, 841, 754 cm-1.
Anal. Calcd. For C12HTenNOThreeBr:
C, 48.67; H, 3.41; N, 4.73.
Found: C, 48.70; H, 3.56; N, 4.54.
[0609]
Reference Example 290
Dissolve ethyl 7-bromo-1-formyl-2,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxylate (2.77 g) in 1N sodium hydroxide (13.0 ml) and THF: ethanol (1: 1, 50 ml). And stirred at room temperature for 15 hours. 1N Hydrochloric acid (12.5 ml) was added to the reaction mixture and concentrated. Water (200 ml) was added, the pH of the solution was adjusted to 2 with 1N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate (300 ml × 3), and the organic layer was dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 7-bromo-1-formyl-2,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxylic acid (2.52 g, 100%).
[0610]
Reference Example 291
Thionyl chloride (2.0 ml) was added dropwise to a DMF solution (30 ml) of 7-bromo-1-formyl-2,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxylic acid (3.28 g) at 0 ° C., and 30 ml at room temperature. Stir for minutes. Thionyl chloride and DMF were distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in dichloromethane (40 ml). 4-[[N-methyl-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino] methyl] aniline (3.90 g) and triethylamine (11.6 ml) were dissolved in dichloromethane (40 ml) and the previously prepared chloride was dissolved. The solution was added dropwise at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 7 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with ethyl acetate (400 ml), washed with water (100 ml × 2) and saturated brine (50 ml), and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (200 g, ethyl acetate → ethyl acetate / ethanol = 10: 1), and 7-bromo-1-formyl-N- [4-[[N -Methyl-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino] methyl] phenyl] -2,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxylic acid amide (2.13 g, 39%) was obtained.
mp 173-175 ° C.
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.66-1.77 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.58-2.73 (1H, m), 3.02 (2H, t, J = 4.8Hz), 3.37 (2H, td, J = 10.3, 2.9 Hz), 3.58 (2H, s), 3.87 (2H, t, J = 5.5Hz), 4.02-4.08 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.4Hz), 1H was concealed under 7.27-7.34, 7.50 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J = 8.5, 2.3Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.2Hz), 8.49 (1H, s).
IR (KBr) 2953, 2845, 1669, 1599, 1520, 1358, 1316, 1260, 1192, 733 cm-1.
Anal. Calcd. For Ctwenty fiveH28NThreeOThreeBr:
C, 60.24; H, 5.66; N, 8.43.
Found: C, 60.15; H, 5.69; N, 8.49.
[0611]
Reference Example 292
7-Bromo-1-methyl-2,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxylate t-butyl (4.0 g), 4-ethoxyphenylboric acid (2.35 g), 1M aqueous potassium carbonate solution (25 ml) Toluene (100 ml) was added to ethanol (25 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes under an argon atmosphere. Tetrakistriphenylphosphine palladium (0.55 g) was added, and the mixture was refluxed overnight under an argon atmosphere. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified with a silica gel column (ethyl acetate / hexane) to give 7- (4-ethoxyphenyl) -1-methyl-2,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxylic acid. T-Butyl acid (4.0 g) was obtained as yellow crystals.
mp 140-142 ° C.
1H-NMR (δppm, CDClThree) 1.43 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.54 (9H, s), 2.82 (2H, t, J = 4.8Hz), 3.05 (3H, s), 3.27 (2H, t, J = 4.8Hz) , 4.07 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.38-7.49 (4H, m), 7.66 (1H, s).
IR (KBr) n: 2978, 1694cm-1.
Anal. Calcd. For Ctwenty fourH29NOThree:
C, 75.96; H, 7.70; N, 3.69.
Found C, 75.91; H, 7.89; N, 3.49.
[0612]
Reference Example 293
7- (4-Ethoxyphenyl) -1-methyl-2,3-dihydro-1-benzoazepine-4-carboxylate t-butyl (4.0 g) was dissolved in dimethoxyethane (100 ml) and 6N hydrochloric acid (25 ml) was dissolved. Was added and refluxed for 3 hours. The solvent was distilled off, and the precipitated yellow powder was collected by filtration, washed with ethyl acetate-hexane, and 7- (4-ethoxyphenyl) -1-methyl-2,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxylic acid. The hydrochloride (3.8 g) was obtained.
mp 245-254 ° C (dec.).
1H-NMR (δppm, DMSO-d6) 1.35 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.77 (2H, br), 3.02 (3H, s), 3.25 (2H, br), 4.05 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.94-6.98 ( 3H, m), 7.49-7.68 (5H, m).
IR (KBr) ν: 2976, 2880, 2475, 1701cm-1.
[0613]
Reference Example 294
Ethyl 7-bromo-1-formyl-2,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxylate (1165 mg) was dissolved in 1N hydrochloric acid (25 ml) and ethanol (20 ml) and heated under reflux for 2 hours. The reaction mixture was neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate and the solution was extracted with ethyl acetate (300 ml). The organic layer was washed with water (100 ml) and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (150 g, hexane / ethyl acetate = 9: 1), and 7-bromo-2,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxylic acid. Ethyl (628 mg, 59%) was obtained.
mp 120-121
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.34 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.86 (2H, td, J = 4.8, 1.2Hz), 3.36 (2H, t, J = 4.8Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.1Hz ), 4.51-4.66 (1H, br), 6.49 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.7, 2.3Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.53 (1H, s).
IR (KBr) 3377, 2978, 1694, 1493, 1248, 1209, 1173, 1090, 812 cm-1.
Anal. Calcd. For C13H14BrNO2:
C, 52.72; H, 4.76; N, 4.73.
Found: C, 52.54; H, 4.88; N, 4.60.
[0614]
Reference Example 295
Ethyl 7-bromo-2,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxylate (457 mg) and triethylamine (1.29 ml) were dissolved in dichloromethane (30 ml), and trifluoromethanesulfonic anhydride (1.56 ml) was dissolved at 0 ° C. ) Was added dropwise. The mixture was stirred at 0 ° C. for 4 hours. Water (50 ml) was added to the reaction mixture at 0 ° C., the mixture was extracted with dichloromethane (100 ml), and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (50 g, hexane / ethyl acetate = 9: 1), and 7-bromo-1-[(trifluoromethyl) sulfonyl] -2,3- Obtained ethyl dihydro-1-benzazepine-4-carboxylate (516 mg, 78%).
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.36 (3H, t, J = 7.5Hz), 3.00 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.91-4.03 (2H, m), 4.30 (2H, q, J = 7.2Hz), 7.38 (1H , d, J = 8.4Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.8, 2.2Hz), 7.63 (1H + 1H, s).
IR (KBr) 2982, 1713, 1487, 1397, 1252, 1227, 1194, 1142, 1100, 1090, 700, 627 cm-1.
[0615]
Reference Example 296
4-methylphenylboric acid (194 mg) and 7-bromo-1-[(trifluoromethyl) sulfonyl] -2,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxylate (510 mg) in water / ethanol / toluene (1: 1: 10, 36.0 ml) and potassium carbonate (395 mg) was added. The mixture was stirred for 30 minutes under an argon atmosphere, tetrakistriphenylphosphine palladium (138 mg) was added, and the mixture was heated to reflux for 17 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (150 ml), washed with water (50 ml) and saturated brine (50 ml), respectively, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (50 g, hexane / ethyl acetate = 9: 1) to give 7- (4-methylphenyl) -1-[(trifluoromethyl) sulfonyl. ] -2,3-Dihydro-1-benzazepine-4-carboxylate (469 mg, 90%) was obtained.
1H NMR (200MHz, CDClThree) δ 1.37 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.41 (3H, s), 3.02 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.99-4.05 (2H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.1Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.43-7.56 (4H, m), 7.60-7.68 (1H, m), 7.77 (1H, s).
IR (KBr) 2982, 1709, 1495, 1395, 1246, 1225, 1192, 1152, 1096, 812, 642, 588 cm-1.
[0616]
Reference Example 297
Ethyl 7- (4-methylphenyl) -1-[(trifluoromethyl) sulfonyl] -2,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxylate (463 mg) was added to 1N aqueous sodium hydroxide solution (3.0 ml) and Dissolved in THF / ethanol (1: 1, 12.0 ml) and stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid (3.5 ml) and concentrated. Water (40 ml) was added to the residue, extracted with ethyl acetate (100 ml × 3), and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to give 7- (4-methylphenyl) -1-[(trifluoromethyl) sulfonyl] -2,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxylic acid (393 mg, 91%) Got.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 2.39 (3H, s), 2.94 (2H, t, J = 6.2Hz), 4.00-4.08 (2H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.41-7.49 (1H, m) , 7.56 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.61-7.66 (1H, m), 7.73-7.77 (1H, m), 8.00 (1H, s).
[0617]
Reference Example 298
To a solution of 4-nitrobenzaldehyde (3.02 g) and 2-aminopyridine (1.88 g) in 1,2-dichloroethane (70 ml) was added sodium triacetoxyborohydride (5.93 g) and acetic acid (1.14 ml). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours under a nitrogen atmosphere. Concentrated and added aqueous sodium bicarbonate. Extracted with ethyl acetate and washed with brine. After drying (anhydrous magnesium sulfate), the mixture was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/1). Ethyl acetate / diethyl ether and 1N hydrochloric acid were added to the purified product, and the aqueous layer was extracted. After washing with diethyl ether, sodium carbonate was added and extracted with ethyl acetate. The extract was dried (anhydrous magnesium sulfate), concentrated, and recrystallized from ethyl acetate / hexane to give 2-[(4-nitrophenyl) methylamino] pyridine (1.63 g) as pale yellow crystals.
m.p. 131-132 ℃
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ: 4.67 (2H, d, J = 6.0), 4.9-5.1 (1H, brm), 6.37 (1H, d, J = 8.4), 6.63 (1H, dd, J = 5.1, 6.9), 7.35-7.45 (1H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.8), 8.15-8.25 (1H, m), 8.18 (2H, d, J = 8.8).
IR (KBr) 1601, 1516, 1460, 1348, 1281, 1159, 999, 772cm-1
Elemental analysis C12H11NThreeO2
Calcd. C, 62.87; H, 4.84; N, 18.33:
Found. C, 62.69; H, 4.69; N, 18.20.
[0618]
Reference Example 299
Sodium borohydride (40 mg) was added to a solution of nickel bromide (44 mg) in methanol (4 ml) / THF (4 ml), stirred, and then 2-[(4-nitrophenyl) methylamino] pyridine (0.92 g). Then, sodium borohydride (414 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Nickel bromide (44 mg) and sodium borohydride (454 mg) were added, and the mixture was further stirred at room temperature for 2 hours. The insoluble material was filtered off through Celite, aqueous sodium bicarbonate was added to the filtrate, and the mixture was extracted with ethyl acetate and washed with brine. The extract was dried (anhydrous magnesium sulfate) and concentrated. The residue was purified twice by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/1) to obtain 2-[(4-aminophenyl) methylamino] pyridine (369 mg) as a pale red solid.
1H-NMR (200MHz, CDClThree) δ: 3.4-3.8 (2H, br), 4.36 (2H, d, J = 5.2), 4.7-4.85 (1H, br), 6.37 (1H, d, J = 8.4), 6.58 (1H, dd, J = 5.2, 8.0), 6.66 (2H, d, J = 8.4), 7.15 (2H, d, J = 8.4), 7.35-7.45 (1H, m), 8.05-8.15 (1H, m).
IR (KBr) 1603, 1578, 1514, 1443, 1335, 1294, 1159, 818, 770cm-1
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