JP4358535B2

JP4358535B2 - Stable aqueous pharmaceutical composition containing acetaminophen

Info

Publication number: JP4358535B2
Application number: JP2003057963A
Authority: JP
Inventors: 充宏原口; 裕之安田; 洋一下田; 良彦川崎
Original assignee: Showa Yakuhin Kako Co Ltd
Current assignee: Showa Yakuhin Kako Co Ltd
Priority date: 2003-03-05
Filing date: 2003-03-05
Publication date: 2009-11-04
Anticipated expiration: 2023-03-05
Also published as: JP2004269363A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はアセトアミノフェンを含有する安定な水性医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アセトアミノフェン（パラセタモールと呼ばれる場合もある）は成人はもちろん小児に対しても安全に使用できる有用なパラアミノフェノール系の解熱鎮痛剤であり、頭痛、筋肉痛、月経痛、歯痛、歯科治療後の疼痛などの鎮痛及び急性上気道炎における解熱や鎮痛に汎用されている。アセトアミノフェンは通常は経口投与で用いられ、錠剤のほか、液剤としてシロップ剤が用いられている（例えば小児用解熱剤として「カロナールシロップ」（昭和薬品化工株式会社製造販売）が提供されており、マレイン酸クロルフェニラミン、無水カフェインなどの薬剤も含む総合感冒剤としては「ＬＬシロップ」（和光堂株式会社販売）、「レパロンシロップ」（大洋薬品工業株式会社製造販売）などが用いられている）。また、ヨーロッパ諸国、特にフランス国では軽度から中等度の急性疼痛と発熱の治療に静脈注射剤として使用されている。
【０００３】
しかしながら、アセトアミノフェンは水溶液中で不安定であり、加水分解して橙色から褐色に着色してしまうという問題がある(例えば、薬局, Vol.29, 1161, 1978; Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.50, 113, 1961)。水溶液におけるアセトアミノフェンの安定性を改善すべく鋭意研究が行われているが(例えば、Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, Vol.17, 107, 1992)、着色などの問題を十分に解決できる安定化剤は提供されていない。例えば、アセトアミノフェンと安定剤として遊離ラジカル捕集剤とを含む液体組成物が提案されているが(特表平11-514013号公報)、この液体組成物の安定性も満足すべきものとは言えない。
【０００４】
一方、ピロ亜硫酸ナトリウムはメタ重亜硫酸ナトリウムとも呼ばれ、医薬品添加物事典（薬事日報社発行、2000年）には安定(化)剤、抗酸化剤としての記載がある。しかしながら、ピロ亜硫酸ナトリウムなどのピロ亜硫酸塩類がアセトアミノフェンの水溶液での不安定性を改善できることは従来知られていない。特開2002-30054号公報には、アセトアミノフェンの製造工程においてN-メチル-p-ヒドロキシベンズアルデヒドの生成を抑制するためにピロ亜硫酸ナトリウムが用いられているが、この刊行物にはピロ亜硫酸ナトリウムがアセトアミノフェン自体を安定化することは示唆ないし教示されていない。特開平11-209288号公報にはメキタジン水溶液の安定性を高めるためにアセトアミノフェン及びピロ亜硫酸塩などから選ばれる物質をメキタジン液製剤に配合することが開示されているが、この刊行物にもピロ亜硫酸塩類がアセトアミノフェンを安定化することは示唆ないし教示されていない。
【特許文献１】
特開2002-30054号公報
【特許文献２】
特開平11-209288号公報
【０００５】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するための手段】
本発明は、アセトアミノフェンを有効成分として含む水溶液を安定化する手段を提供することを課題としている。本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行ない、種々の安定化剤や抗酸化剤をアセトアミノフェンの水溶液に添加して安定化作用を検討していたが、種々の亜硫酸塩類のなかでも特にピロ亜硫酸塩類がアセトアミノフェンに対して極めて優れた安定化作用を有していることを発見した。亜硫酸塩類は抗酸化剤あるいは安定化剤として医薬の製造に汎用されているが、例えば亜硫酸ナトリウムはアセトアミノフェンに対してほとんど安定化作用を有していない。従って、亜硫酸塩類のうちピロ亜硫酸塩類が特異的にアセトアミノフェンを安定化できることは極めて驚くべきことである。本発明は上記の知見を基にして完成された。
【０００６】
すなわち、本発明は、アセトアミノフェン及びピロ亜硫酸塩類を含む水性の医薬組成物を提供するものである。この水溶液は長期保存においても安定であり、着色などの品質劣化が生じないという優れた効果を有している。
本発明の好ましい態様によれば、注射剤の形態である上記の医薬組成物；シロップ剤の形態である上記の医薬組成物；ピロ亜硫酸塩がピロ亜硫酸ナトリウムである上記の医薬組成物；及び、さらにＬ−グルタミン酸Ｌ−リジンを含む上記の医薬組成物が提供される。
【０００７】
別の観点からは、本発明により、アセトアミノフェンを含む水溶液の安定化剤であって、ピロ亜硫酸塩類を含む安定化剤が提供される。この発明の好ましい態様によれば、上記水溶液が注射剤又はシロップ剤の形態である上記の安定化剤；及びピロ亜硫酸塩がピロ亜硫酸ナトリウムである上記の安定化剤が提供される。さらに別の観点からは、アセトアミノフェンを含む水溶液の安定化方法であって、上記水溶液にピロ亜硫酸塩類を添加する工程を含む方法が本発明により提供される。この発明の好ましい態様によれば、上記水溶液が注射剤又はシロップ剤の形態である上記の方法；及びピロ亜硫酸塩がピロ亜硫酸ナトリウムである上記の方法が提供される。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の医薬組成物は水性の医薬組成物であり、有効成分であるアセトアミノフェンとアセトアミノフェンの安定化剤であるピロ亜硫酸塩類とを含むことを特徴としている。アセトアミノフェン〔N-(4-ヒドロキシフェニル)アセトアミド〕は第１４改正日本薬局方に収載された医薬品であり、容易に入手可能な医薬品である。ピロ亜硫酸塩類としてはピロ亜硫酸ナトリウム又はピロ亜硫酸カリウムなどを用いることができるが、医薬品添加物としての安全性の観点から、第１４改正日本薬局方に収載されたピロ亜硫酸ナトリウム(sodium pyrosulfite)を用いることが好ましい。ピロ亜硫酸ナトリウムは医薬品添加物や食品添加物として汎用されており、市販品を容易に入手できる（例えば医薬品添加物事典、日本医薬品添加剤協会編集、薬事日報社発行2000年の217〜218頁に医薬品添加物としての規格や商品名が記載されている）。
【０００９】
アセトアミノフェンを有効成分として含む水溶液の有効成分濃度は特に限定されないが、例えば、０．１〜５重量％程度であり、例えば注射剤として調製する場合には０．１〜２重量％程度であり、経口投与用のシロップ剤として調製する場合には０．１〜４重量％程度である。アセトアミノフェンに対するピロ亜硫酸塩類の添加量は、例えば、アセトアミノフェン１重量部に対して０．０１〜０．１重量部程度であり、好ましくは０．０３〜０．１重量部程度である。もっとも、有効成分濃度やアセトアミノフェンに対するピロ亜硫酸塩類の添加量は医薬組成物の形態や使用目的などの種々の条件に応じて当業者が適宜選択可能であることは言うまでもない。また、本発明の医薬組成物には、アセトアミノフェンの安定化をさらに高めるために、ピロ亜硫酸塩と組み合わせてＬ−グルタミン酸Ｌ−リジンを添加することが好ましい。Ｌ−グルタミン酸Ｌ−リジンの使用量は特に限定されないが、例えば、アセトアミノフェン１重量部に対して０．０１〜０．１重量部程度であり、好ましくは０．０３〜０．１重量部程度である。
【００１０】
本発明の医薬組成物は、皮下投与、筋肉内投与、又は静脈内投与用の注射剤あるいは静脈内投与用の点滴剤として調製することができる。また、経口投与用のシロップ剤として調製することも好ましい。また、本発明の医薬組成物は、水性の組成物を封入したソフトカプセルなどの形態であってもよい。本発明の医薬組成物には、他の医薬の有効成分を１種又は２種以上配合することも可能である。例えば、マレイン酸クロルフェニラミンなどの抗ヒスタミン剤やカフェインなどの解熱剤などを注射剤又はシロップ剤の形態の医薬組成物に配合することもでき、このような他の医薬の種類と配合量は当業者に適宜選択可能である。本発明の医薬の投与量は、有効成分であるアセトアミノフェンの通常の投与量に従って決定することが可能である。
【００１１】
本発明の医薬組成物の調製にあたっては、医薬組成物の製造に通常用いられる製剤添加物の１種又は２種以上を用いることができる。本明細書において「水性」という用語は医薬組成物を構成する液状媒体が水を含んでいることを意味しており、通常は液状媒体の大部分又は全体が水からなる。水以外の液状媒体としては、エチレングリコール、プロピレングリコール、又はポリエチレングリコールなどのグリコール類、グリセリン、エタノールなどのアルコール類などを用いることができるが、これらに限定されることはない。液状媒体としては、蒸留水や注射用蒸留水のほか、生理食塩水又は緩衝液などを用いることもできる。本発明の医薬組成物に用いられる製剤用添加物としては、例えば、ｐＨ調節剤（無機又は有機の酸又は塩基など），等張化剤（塩化ナトリウム、ブドウ糖、グリセリンなど）、甘味剤などの矯味剤などを用いることができるが、これらに限定されることはなく、医薬組成物の形態に応じて当業者が適宜選択可能である。
【００１２】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
実施例１
アセトアミノフェン1g、ピロ亜硫酸ナトリウム40mg、塩化ナトリウム700mgを注射用蒸留水80mLに溶解し、水酸化ナトリウムを適量加えてpH6に調整した後、全量を100mLになるように注射用蒸留水を加えて静脈内投与用注射剤を製造した。
実施例２
アセトアミノフェン0.5g、ピロ亜硫酸ナトリウム40mg、塩化ナトリウム700mgを注射用蒸留水80mLに溶解し、水酸化ナトリウムを適量加えてpH6に調整した後、全量を100mLになるように注射用蒸留水を加えて静脈内投与用注射剤を製造した。
【００１３】
実施例3
アセトアミノフェン1g、ピロ亜硫酸ナトリウム40mg、L-グルタミン酸L-リジン600mg、塩化ナトリウム400mgを注射用蒸留水80mLに溶解し、水酸化ナトリウムを適量加えてpH6に調整した後、全量を100mLになるように注射用蒸留水を加えて静脈内投与用注射剤を製造した。
実施例４
マクロゴール400 8gにアセトアミノフェン2gを加え、プロピレングリコール3gを加えて混合溶解してＩ液とした。別にD-ソルビト−ル20gにポビドンｋ30 1ｇ、ピロ亜硫酸ナトリウム0.05ｇを加えて混合溶解しII液とした。Ｉ液とII液を混合して全量を100ｍLになるように精製水を加えてシロップ剤を製造した。
実施例５
マクロゴール400 8gにアセトアミノフェン2gを加え、プロピレングリコール3gを加えて混合溶解しＩ液とした。別にD-ソルビト−ル20gにポビドンｋ30 1ｇ、ピロ亜硫酸ナトリウム0.075ｇを加えて混合溶解しII液とした。Ｉ液とII液を混合して全量を100ｍLになるように精製水を加えてシロップ剤を製造した。
【００１４】
比較例１
アセトアミノフェン1gを注射用蒸留水80mLに溶解し、水酸化ナトリウムを適量加えてpH6に調整した後、全量を100mLになるように注射用蒸留水を加えて静脈内投与用注射剤を製造した。
比較例２
アセトアミノフェン1g、亜硫酸ナトリウム60mgを注射用蒸留水80mLに溶解し、水酸化ナトリウムを適量加えてpH6に調整した後、全量を100mLになるように注射用蒸留水を加えて静脈内投与用注射剤を製造した。
【００１５】
比較例３
マクロゴール400 8gにアセトアミノフェン2gを加え、プロピレングリコール3gを加えて混合溶解しＩ液とした。別にD-ソルビト−ル20gにポビドンｋ30 1gを加えて混合溶解しII液とした。Ｉ液とII液を混合して全量を100mLになるように精製水を加えてシロップ剤を製造した。
比較例４
マクロゴール400 8gにアセトアミノフェン2gを加え、プロピレングリコール3gを加えて混合溶解しＩ液とした。別にD-ソルビト−ル20gにポビドンｋ30 1g、亜硫酸ナトリウム0.75gを加えて混合溶解しII液とした。Ｉ液とII液を混合して全量を100ｍLになるように精製水を加えてシロップ剤を製造した。
【００１６】
試験例１
実施例及び比較例で調製した各静脈内投与用注射剤20mLをそれぞれバイアル瓶に充填し、40℃で75% RHの保存条件下に12日間または42日間保存して外観の観察を行った。シロップ剤については各100mLをそれぞれバイアル瓶に充填し、40℃で75% RHの保存条件下6箇月間保存した際の外観観察を行った。結果を表１（注射剤）及び表２（シロップ剤）に示す。これらの結果から、ピロ亜硫酸ナトリウムを含む本発明の組成物では安定性が極めて優れており、着色が全く認められないこと、及び安定化剤として汎用されている亜硫酸ナトリウムを含む組成物では安定性が悪く、着色が認められることが分かる。亜硫酸ナトリウムで十分な安定化作用が得られないアセトアミノフェンに対してピロ亜硫酸ナトリウムが顕著な安定化効果を奏することは極めて驚くべきことである。また、ピロ亜硫酸ナトリウムとともにL-グルタミン酸L-リジンを含む実施例３の組成物を同様の条件下で89日保存しても組成物は無色澄明であったが、同様の保存条件では実施例１及び２の組成物にかすかに着色が認めらた。この結果から、ピロ亜硫酸ナトリウムとL-グルタミン酸L-リジンとを組み合わせた場合に極めて高い安定化効果が達成されることが分かった。
【００１７】
【表１】

【００１８】
【表２】

【００１９】
【発明の効果】
アセトアミノフェンを有効成分として含む本発明の水性組成物は長期間保存しても着色が認められず極めて安定である。また、本発明の組成物に含まれるピロ亜硫酸塩は医薬品や食品の添加物として汎用されている物質であり、安全性が高いことが確認されていることから、本発明の医薬組成物は安全な医薬として利用できる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a stable aqueous pharmaceutical composition containing acetaminophen.
[0002]
[Prior art]
Acetaminophen (sometimes called paracetamol) is a useful paraaminophenolic antipyretic analgesic that can be safely used for children as well as adults. Headache, muscle pain, menstrual pain, toothache, after dental treatment It is widely used for analgesia such as pain and antipyretic and analgesia in acute upper respiratory tract inflammation. Acetaminophen is usually used by oral administration, and in addition to tablets, syrups are used as liquids (for example, “caronal syrup” (manufactured and sold by Showa Yakuhin Kako Co., Ltd.) is provided as an antipyretic for children. “LL syrup” (sales by Wakodo Co., Ltd.), “Reparon syrup” (manufacturing and sales by Taiyo Pharmaceutical Co., Ltd.), etc. are used as general cold remedies including drugs such as chlorpheniramine maleate and anhydrous caffeine. ). In Europe, especially in France, it is used as an intravenous injection to treat mild to moderate acute pain and fever.
[0003]
However, acetaminophen is unstable in aqueous solution and has a problem that it hydrolyzes and turns from orange to brown (for example, pharmacy, Vol. 29, 1161, 1978; Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 50, 113, 1961). Intensive research has been conducted to improve the stability of acetaminophen in aqueous solution (for example, Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, Vol. 17, 107, 1992), but stabilization that can sufficiently solve problems such as coloring No agent is provided. For example, although a liquid composition containing acetaminophen and a free radical scavenger as a stabilizer has been proposed (Japanese Patent Publication No. 11-514013), the stability of this liquid composition should be satisfactory I can not say.
[0004]
On the other hand, sodium pyrosulfite is also called sodium metabisulfite, and the Pharmaceutical Additives Dictionary (published by Yakuji Nippo Co., Ltd., 2000) describes it as a stabilizing agent and an antioxidant. However, it is not conventionally known that pyrosulfites such as sodium pyrosulfite can improve the instability of acetaminophen in an aqueous solution. Japanese Patent Laid-Open No. 2002-30054 uses sodium pyrosulfite to suppress the formation of N-methyl-p-hydroxybenzaldehyde in the production process of acetaminophen. Does not suggest or teach acetaminophen itself to be stabilized. Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-209288 discloses that a substance selected from acetaminophen, pyrosulfite, and the like is added to a mequitazine solution preparation in order to enhance the stability of the aqueous solution of mequitazine. There is no suggestion or teaching that pyrosulfites stabilize acetaminophen.
[Patent Document 1]
JP 2002-30054 [Patent Document 2]
Japanese Patent Laid-Open No. 11-209288
SUMMARY OF THE INVENTION Problems to be Solved by the Invention and Means for Solving the Problems
An object of the present invention is to provide means for stabilizing an aqueous solution containing acetaminophen as an active ingredient. The present inventors have intensively studied to solve the above-mentioned problems, and various stabilizers and antioxidants were added to an aqueous solution of acetaminophen to study the stabilizing action. Among them, it was found that pyrosulfites particularly have an excellent stabilizing effect on acetaminophen. Sulphites are widely used in the manufacture of pharmaceuticals as antioxidants or stabilizers. For example, sodium sulfite has almost no stabilizing effect on acetaminophen. Therefore, it is very surprising that pyrosulfites among sulfites can specifically stabilize acetaminophen. The present invention has been completed based on the above findings.
[0006]
That is, the present invention provides an aqueous pharmaceutical composition containing acetaminophen and pyrosulfite. This aqueous solution is stable even during long-term storage, and has an excellent effect that quality deterioration such as coloring does not occur.
According to a preferred embodiment of the present invention, the above pharmaceutical composition in the form of an injection; the above pharmaceutical composition in the form of a syrup; the above pharmaceutical composition wherein the pyrosulfite is sodium pyrosulfite; and Furthermore, the above-mentioned pharmaceutical composition containing L-glutamic acid L-lysine is provided.
[0007]
From another aspect, the present invention provides a stabilizer for an aqueous solution containing acetaminophen, which comprises pyrosulfites. According to a preferred embodiment of the present invention, there is provided the above-mentioned stabilizer wherein the aqueous solution is in the form of an injection or syrup; and the above-mentioned stabilizer wherein the pyrosulfite is sodium pyrosulfite. From still another aspect, the present invention provides a method for stabilizing an aqueous solution containing acetaminophen, the method comprising the step of adding pyrosulfites to the aqueous solution. According to a preferred embodiment of the present invention, there is provided the above method wherein the aqueous solution is in the form of an injection or syrup; and the above method wherein the pyrosulfite is sodium pyrosulfite.
[0008]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The pharmaceutical composition of the present invention is an aqueous pharmaceutical composition, and is characterized by containing acetaminophen as an active ingredient and pyrosulfites as a stabilizer for acetaminophen. Acetaminophen [N- (4-hydroxyphenyl) acetamide] is a drug listed in the 14th revision Japanese Pharmacopoeia and is a readily available drug. Sodium pyrosulfite or potassium pyrosulfite can be used as the pyrosulfite, but from the viewpoint of safety as a pharmaceutical additive, sodium pyrosulfite listed in the 14th revised Japanese Pharmacopoeia is used. It is preferable. Sodium pyrosulfite is widely used as a pharmaceutical additive and food additive, and is readily available as a commercial product (for example, pages 217-218 of the Pharmaceutical Additives Encyclopedia, edited by the Japan Pharmaceutical Additives Association, published by Yakuji Nippo, 2000) Standards and product names as pharmaceutical additives are listed).
[0009]
The concentration of the active ingredient in the aqueous solution containing acetaminophen as an active ingredient is not particularly limited, but is, for example, about 0.1 to 5% by weight, for example, about 0.1 to 2% by weight when prepared as an injection. Yes, when it is prepared as a syrup for oral administration, it is about 0.1 to 4% by weight. The amount of pyrosulfite added to acetaminophen is, for example, about 0.01 to 0.1 parts by weight, preferably about 0.03 to 0.1 parts by weight per 1 part by weight of acetaminophen. . However, it goes without saying that the concentration of the active ingredient and the amount of pyrosulfite added to acetaminophen can be appropriately selected by those skilled in the art according to various conditions such as the form of the pharmaceutical composition and the purpose of use. Moreover, in order to further enhance the stabilization of acetaminophen, it is preferable to add L-glutamic acid L-lysine in combination with pyrosulfite to the pharmaceutical composition of the present invention. Although the usage-amount of L-glutamic acid L-lysine is not specifically limited, For example, it is about 0.01-0.1 weight part with respect to 1 weight part of acetaminophen, Preferably it is 0.03-0.1 weight part Degree.
[0010]
The pharmaceutical composition of the present invention can be prepared as an injection for subcutaneous administration, intramuscular administration, or intravenous administration, or an infusion for intravenous administration. It is also preferable to prepare it as a syrup for oral administration. The pharmaceutical composition of the present invention may be in the form of a soft capsule encapsulating an aqueous composition. The pharmaceutical composition of the present invention may contain one or more active ingredients of other drugs. For example, antihistamines such as chlorpheniramine maleate and antipyretic agents such as caffeine can be added to pharmaceutical compositions in the form of injections or syrups, and the types and amounts of such other drugs are known to those skilled in the art. Can be appropriately selected. The dosage of the medicament of the present invention can be determined according to the usual dosage of acetaminophen which is an active ingredient.
[0011]
In the preparation of the pharmaceutical composition of the present invention, one or more kinds of formulation additives usually used in the production of a pharmaceutical composition can be used. In the present specification, the term “aqueous” means that the liquid medium constituting the pharmaceutical composition contains water, and usually most or all of the liquid medium consists of water. Examples of the liquid medium other than water include glycols such as ethylene glycol, propylene glycol, and polyethylene glycol, alcohols such as glycerin and ethanol, but are not limited thereto. As the liquid medium, in addition to distilled water and distilled water for injection, physiological saline or buffer solution can also be used. Examples of pharmaceutical additives used in the pharmaceutical composition of the present invention include pH adjusters (such as inorganic or organic acids or bases), isotonic agents (such as sodium chloride, glucose, glycerin), sweeteners, etc. A corrigent can be used, but is not limited thereto, and can be appropriately selected by those skilled in the art depending on the form of the pharmaceutical composition.
[0012]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the scope of the present invention is not limited to the following examples.
Example 1
Dissolve 1 g of acetaminophen, 40 mg of sodium pyrosulfite, and 700 mg of sodium chloride in 80 mL of distilled water for injection, adjust the pH to 6 by adding an appropriate amount of sodium hydroxide, and then add distilled water for injection to a total volume of 100 mL. An injection for intravenous administration was produced.
Example 2
Acetaminophen 0.5g, sodium pyrosulfite 40mg, and sodium chloride 700mg are dissolved in 80mL of distilled water for injection, adjusted to pH 6 by adding an appropriate amount of sodium hydroxide, and then added with distilled water for injection to a total volume of 100mL. Thus, an injection for intravenous administration was produced.
[0013]
Example 3
Acetaminophen 1g, sodium pyrosulfite 40mg, L-glutamic acid L-lysine 600mg, sodium chloride 400mg dissolved in 80mL of distilled water for injection, adjusted to pH 6 by adding appropriate amount of sodium hydroxide, so that the total volume becomes 100mL An injection for intravenous administration was produced by adding distilled water for injection.
Example 4
2 g of acetaminophen was added to 8 g of Macrogol 400, and 3 g of propylene glycol was added and mixed and dissolved to obtain Liquid I. Separately, 1 g of povidone k30 and 0.05 g of sodium pyrosulfite were added to 20 g of D-sorbitol and mixed to prepare a solution II. Liquid I and liquid II were mixed and purified water was added to make a total volume of 100 mL to produce a syrup.
Example 5
2 g of acetaminophen was added to 8 g of Macrogol 400, and 3 g of propylene glycol was added and mixed and dissolved to obtain Liquid I. Separately, 1 g of povidone k30 and 0.075 g of sodium pyrosulfite were added to 20 g of D-sorbitol and mixed and dissolved to obtain a II solution. Liquid I and liquid II were mixed and purified water was added to make a total volume of 100 mL to produce a syrup.
[0014]
Comparative Example 1
1 g of acetaminophen was dissolved in 80 mL of distilled water for injection, adjusted to pH 6 by adding an appropriate amount of sodium hydroxide, and then added by distilled water for injection to a total volume of 100 mL to produce an injection for intravenous administration. .
Comparative Example 2
1g of acetaminophen and 60mg of sodium sulfite are dissolved in 80mL of distilled water for injection, adjusted to pH 6 by adding an appropriate amount of sodium hydroxide, and then injected for intravenous administration by adding distilled water for injection to a total volume of 100mL. An agent was produced.
[0015]
Comparative Example 3
2 g of acetaminophen was added to 8 g of Macrogol 400, and 3 g of propylene glycol was added and mixed and dissolved to obtain Liquid I. Separately, 1 g of povidone k30 was added to 20 g of D-sorbitol and mixed and dissolved to obtain a II solution. Liquid I and liquid II were mixed and purified water was added to make a total volume of 100 mL to produce a syrup.
Comparative Example 4
2 g of acetaminophen was added to 8 g of Macrogol 400, and 3 g of propylene glycol was added and mixed and dissolved to obtain Liquid I. Separately, 1 g of povidone k30 and 0.75 g of sodium sulfite were added to 20 g of D-sorbitol and mixed and dissolved to obtain a II solution. Liquid I and liquid II were mixed and purified water was added to make a total volume of 100 mL to produce a syrup.
[0016]
Test example 1
Intravenous injections 20 mL prepared in Examples and Comparative Examples were filled in vials, and stored for 12 days or 42 days under storage conditions of 40% and 75% RH, and appearance was observed. As for the syrup, 100 mL each was filled in a vial, and appearance was observed when stored at 40 ° C. under a storage condition of 75% RH for 6 months. The results are shown in Table 1 (injection) and Table 2 (syrup). From these results, the composition of the present invention containing sodium pyrosulfite is very excellent in stability, no coloration is observed, and the composition containing sodium sulfite which is widely used as a stabilizer is stable. It turns out that coloring is recognized. It is quite surprising that sodium pyrosulfite has a significant stabilizing effect on acetaminophen, which does not provide a sufficient stabilizing action with sodium sulfite. Further, the composition of Example 3 containing L-lysine L-glutamate together with sodium pyrosulfite was colorless and clear even when stored for 89 days under the same conditions. The compositions of No. 2 and No. 2 were slightly colored. From this result, it was found that a very high stabilization effect was achieved when sodium pyrosulfite and L-glutamic acid L-lysine were combined.
[0017]
[Table 1]

[0018]
[Table 2]

[0019]
【The invention's effect】
The aqueous composition of the present invention containing acetaminophen as an active ingredient is extremely stable without being colored even when stored for a long period of time. In addition, since pyrosulfite contained in the composition of the present invention is a substance that is widely used as an additive for pharmaceuticals and foods and has been confirmed to have high safety, the pharmaceutical composition of the present invention is safe. It can be used as a unique medicine.

Claims

An aqueous pharmaceutical composition comprising acetaminophen and sodium pyrosulfite .

The pharmaceutical composition according to claim 1, which is in the form of an injection.

The pharmaceutical composition according to claim 1, which is in the form of a syrup.

The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3 , further comprising L-lysine L-glutamate.