Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

JP4111994B1 - マクロライド類 - Google Patents

マクロライド類 Download PDF

Info

Publication number
JP4111994B1
JP4111994B1 JP2007547694A JP2007547694A JP4111994B1 JP 4111994 B1 JP4111994 B1 JP 4111994B1 JP 2007547694 A JP2007547694 A JP 2007547694A JP 2007547694 A JP2007547694 A JP 2007547694A JP 4111994 B1 JP4111994 B1 JP 4111994B1
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
alkyl
oxo
alkoxy
erythromycin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2007547694A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2008524319A (ja
Inventor
チュパク，ルイス・スタンリー
フラナガン，マーク・エドワード
卓史 金子
マギー，トーマス・ヴィクター
ノー，マーク・カール
レイリー，ユーサ
Original Assignee
ファイザー・プロダクツ・インク
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35809765&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP4111994(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ファイザー・プロダクツ・インク filed Critical ファイザー・プロダクツ・インク
Application granted granted Critical
Publication of JP4111994B1 publication Critical patent/JP4111994B1/ja
Publication of JP2008524319A publication Critical patent/JP2008524319A/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Tires In General (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

以下に示し、そして本明細書に定義されているように、マクロライド化合物自体、およびその使用、たとえばヒトを含む動物における抗菌剤および抗原虫剤としての使用：式（Ｉ）。
さらに開示されているのは、本発明化合物、中間体およびその医薬組成物の調製方法、および必要とされる患者に本発明化合物を投与することによる疾患の治療または予防する方法である。本要約は、概要であり、本発明を限定するものではない。

Description

発明の詳細な説明
技術分野
本発明は、マクロライド化合物およびそれらの使用、例えばヒトを含む動物における抗菌および抗原虫剤としての使用に関する。本発明は、また、化合物の調製方法、化合物調製に有益な中間体、および化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明は、さらに、治療が必要な患者に化合物を投与することによる、疾患、例えばバクテリアおよび／または原虫感染（または他の疾患、例えば癌、炎症、アテローム性動脈硬化または胃運動性低下）を処置及び／または予防する方法を含む。
背景技術
エリスロマイシンおよびクラリスロマイシンはよく知られたマクロライドである。他のエリスロマイシン−べースのマクロライド化合物は、例えばエリスロマイシンまたはクラリスロマイシンの様々な位置に修飾を導入することによって、例えばUS 4,331,803;US 4,474,768;US 4,517,359;US 5,523,399;US 5,527,780;US 5,635,485;US 5,804,565;US 6,020,521;US 6,025,350;US 6,075,133;US 6,162,794;US 6,191,118;US 6,248,719;US 6,291,656;US 6,437,151;US 6,472,371;US 6,555,524; US2002/0052328; US2002/0061856; US2002/0061857; US2002/0077302; US2002/0151507; US2002/0156027; US2003/0100518; US2003/0100742;US2003/0199458;US2004/0077557;WO 99/11651;WO 99/21866;WO 99/21869;WO 99/35157;EP1114 826;およびJ.med. Chem.、46、2706(2003)に示されているように調製される。さらに関連する文献は本明細書のこれ以降に引用されている。それらおよび本明細書にて引用されたすべての文献を、開示、修飾、および様々な組合せのマクロライド環の目的位置を修飾する方法を含んで、全ての目的のために本明細書に参照として全てを援用する。このように、誘導体は、例えばＣ−２、Ｃ−３、Ｃ−６、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、およびＣ−１３エリスロマイシン位等，および相当するアザリド（azalide）誘導体での修飾を含むことができる。
抵抗性生物の増加した出現、安全性の改善、および活性スペクトラムの改善その他の理由により、新しいマクロライドが望まれている。
発明の概要
本発明は、あるマクロライド化合物自体、それらの調製および有用な中間体、それらの医薬組成物、およびそれらによる感染などを治療および予防する方法に関する。多くの態様では、本発明化合物は、他のマクロライドを含む他の抗生物質に抵抗性の生物に対して活性かつ有効である。
本発明は、下の一般式の化合物：
Figure 0004111994
ここでＣ１１およびＣ１２は通常のマクロライドナンバリングによるエリスロマイシン−ベースマクロライド環ＣのＣ−１１およびＣ−１２位の炭素を示し、そして示された他の可変部は本明細書で定義される；それらの調製および中間体；組成物；およびそれらの例えばバクテリア感染を治療するための使用を含む。環Ｃの構造は、限定的ではない。基２−Ｒ２は環Ａに付いた“修飾（先端基）”を示す。
いくつかの側面では、本発明は、より特定的には式Ｉの化合物に関する：
Figure 0004111994
ここで二価基（diradical）１は、何もない（何もないとは環Ａが一重共有結合によって環Ｂに直接結合していることを意味する）、＞ＣＨ２、＞Ｃ（ＣＨ３）Ｈ，または他のアルキルまたは置換アルキル二価基（“＞”は、環ＡおよびＢに一重結合していることを意味する；−ＣＨ２−は＞ＣＨ２と同じ意味を有する）であってもよい。
二価基２は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ２０）ｍ−、−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））ｍ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−であってもよく、ここでｍは０〜３の整数である。
二価基３は、マクロライド環のＣ−３炭素を示し、Ｃ−２およびＣ−４に直接結合しており、そして例えば二価基３は＞Ｃ（Ｏ）、（＞ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４）（ここで“＞”はＣ−２およびＣ−４に一重結合していることを意味し、Ｃ−３は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４で置換されていることを意味する）、＞ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５）、＞ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１４）、＞ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５）（ＣＲａＲｂ）ｎ Ａｒ）、＞ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５）Ｒ１４）、＞ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＮＯＲ１４）（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ａｒ）、＞ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＮＯＲ１４）Ｒ１４）、＞ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｎ Ａｒ）、＞ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ１４）（ＣＲａＲｂ）ｎ Ａｒ）、または下式で置換されていてもよい：
Figure 0004111994
ここでｎは０〜５の整数である。
二価基４は＞Ｏまたは＞Ｎ（Ｒ１０）であってもよく、好ましくは但し二価基３が＞Ｃ（Ｏ）でないときは二価基４は＞Ｏである。
二価基５は、マクロライド環のＣ−８とＣ−１０に結合していて、置換されていてもよく、＞Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、＞ＣＨ（Ｎ（Ｒ８）Ｒ９）、＞Ｃ（＝ＮＣ（Ｏ）Ｒ１９）、または＞Ｃ（＝ＮＯＲ１９）である。この基のさらなるものとして、二価基５はまた＞Ｃ（＝ＮＲ１７）であってもよい。
二価基６は−（Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ））ｘ−であってもよく、ここでＸは０〜５の整数であり；二価基７は−（Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｅ））ｙ−であってもよく、ここでｙは０〜５の整数である；好ましくは但し、６と７でのｘ＋ｙの合計は１〜５である。
Ｒ１基は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであってもよく、好ましくは但し、１が何もないときＲ１はＨである。
Ｒ２基は、ＨまたはＡｒであってもよい。いくつかの態様では、Ｒ２または２−Ｒ２はたとえばＨ、Ｂｎ、Ｂｚｈ、ＣＢＺ、ベンジルオキシメチル、またはＢＯＣのような保護基であり、または他の適当な基である。
Ｒ３基は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、それらのいずれもたとえばＡｒによって置換されていてもよい。
Ｒ４基は、ＨまたはＦであってもよく、好ましくは但し二価基３が＞Ｃ（Ｏ）でないときＲ４はＨである。
Ｒ５基およびＲ２０基は、独立的に（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであってもよく、それは例えば１〜３のグループＳ置換基によって置換されていてもよい。
Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル，または４−６員ヘテロ環であってもよく；ここでＨを除いてそれらのいずれもたとえば１〜３のグループＳ置換基によって置換されていてもよく；そして独立的にここで前記（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニルはその１〜２の炭素が独立的にたとえばグループＴ二価基によって置き換えられていてもよく；そして独立的に一つまでのＲ６／Ｒ７ペアは、それらが結合している炭素とともに３〜８員（好ましくは炭素環）を形成してもよく；好ましくは但し、Ｒ６とＲ７基のトータルが２以下がＨ以外である。
Ｒ８とＲ９のそれぞれは、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであってもよく、Ｈを除いてそれらのいずれも例えば１〜３のグループＳ置換基によって置換されていてもよい。好ましくは、そして特にＲ８が−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｓ（Ｏ２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるとき、Ｒ９はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｈを除いてそれらは例えば１〜３のグループＳ置換基によって置換されていてもよい。
Ｒ１０基はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであってもよく、それらは例えば１〜３のグループＳ置換基によって置換されていてもよい。
Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれは、独立的に（ａ）Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルであり、Ｈを除いてそれらのいずれも一つの炭素は例えば−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（４−１０員ヘテロ環）、−Ｎ（４−１０員炭素環）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−、によって置き換えられていてもよく、ここで前記Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している原子とともに３〜８員環を形成することができ、または（ｂ）９−１０員ヘテロ環、９−１０員炭素環、４−６員ヘテロ環，または４−６員炭素環であり、ここでＨを除いて，（ａ）または（ｂ）のいずれも例えば１〜３の：Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル，または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されていてもよい。
Ｒ１３およびＲ１６基は独立的にＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、それは−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−Ｓｉ（フェニル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）３、または他の保護基で置換されていてもよい。
Ｒ１４およびＲ１５基のそれぞれは、独立的にＨまたは（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；それらのアルキルは例えば１〜３のグループＳ置換基によって置換されていてもよく；そして独立的にここでアルキルの１〜２の炭素は例えばグループＴ二価基によって置換されていてもよく；そして独立的にここでそれぞれのＲ１４／Ｒ１５ペアはそれらが結合している原子とともに３〜８員環を形成することができる。
Ｒ１７基はＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル），または−Ｃ（Ｏ）（４−１０員炭素−またはヘテロ環）であってもよく、それらのいずれかは例えば１〜３のグループＳ置換基によって置換されていてもよい。
Ｒ１９基は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（４−１０員炭素−またはヘテロ環），または（４−１０員炭素−またはヘテロ環）であってもよく；Ｈを除いてそれらの基のいずれも１〜３のグループＳ置換基（またはＦ、Ｃｌ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル，または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）によって置換されていてもよく；それらの基の１つまでの炭素は例えばグループＴ二価基（または−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（４−１０員炭素−またはヘテロ環）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−）によって置き換えられていてもよい。
ＲａおよびＲｂのそれぞれは、独立的にＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであってもよく、そのアルキルは例えば１〜３のグループＳ置換基によって置換されていてもよく；そしてここでアルキルの１〜２の炭素は例えばグループＴ二価基よって置き換えられていてもよく；そしてそれぞれのＲａ／Ｒｂペアはそれらが結合している炭素とともに３〜１０員環を形成することができる。
Ｒｃ基のそれぞれは、独立的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ，またはＣＮであってもよく、好ましくは但し二価基６のｘが２〜５であるとき一つのＲｃ基だけがＨ以外である。
一つのＲｅ基とともに一つまでのＲｄ基は、環Ａが２環であるように橋かけ一重炭素−炭素結合または橋かけ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル二価基を形成する場合を除いて、それぞれのＲｄ 及びＲｅ基はＨである。
それぞれのＡｒは独立的に（ａ）９−１０員ヘテロ環、（ｂ）９−１０員炭素環、（ｃ）４−６員ヘテロ環、または（ｄ）４−６員炭素環であり、ここで（ｃ）または（ｄ）は４−６員ヘテロ環または４−６員炭素環によって置換されていてもよい。前記Ａｒ環システムは、１〜３のグループＳ置換基で置換されていてもよい。しかしＡｒおよびＲ２は、上述の環サイズに限定されず、たとえばより大きい環システムを含むことができ、そしてさらなる環システムによって置換され、または融合されていてもよい。
グループＳ置換基には：ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ（ＣＮによって置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、４−１０員ヘテロ環または炭素環（９−１０および５−６員を含む）、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）（４−１０員ヘテロ環）、−Ｃ（Ｏ）（４−１０員炭素環）、−Ｃ（Ｏ）２（４−１０員ヘテロ環）、−Ｃ（Ｏ）２（４−１０員炭素環）、−Ｏ（４−１０員炭素環）、−Ｏ（４−１０員ヘテロ環）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１を含み、ここでｐは０〜２であり、そしてグループＳ置換基は非−芳香環で置換されるとき、グループＳはまた＝Ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２、＝Ｎ−（４−１０員ヘテロ環）、＝Ｎ−（４−１０員炭素環）、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１２、または＝Ｎ−Ｒ１７であってもよい；ここで前記ヘテロ環および炭素環基のいずれもＣｌ、Ｆ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、オキソ、またはＣＮによって置換されていてもよい。
グループＴ二価基には、：−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ａｒ）−，および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−が含まれる。
それぞれの式Ｉの可変部の定義には、その定義のいずれのサブセット（subset）を含み、そして式Ｉの定義は様々な定義のサブセット（subsets）のいずれの組み合わせも含む。
本発明の他の側面では本発明の化合物および中間体を調製する方法を提供する。
本発明の他の側面では、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明のさらに他の側面では、バクテリアおよび／または原虫感染の治療および予防を含む、本発明の化合物および組成物で処置が必要な患者を治療する方法を提供する。
発明の詳細な説明
以下の詳細な説明は、一般的な調製、および発明の例を含む、更なる非限定的な発明の詳細を提供するものである。
化合物
上述のように、本発明は、環アミン（環Ａ）（それは先端基（基２−Ｒ２）結合している））に（直接または間接に）結合しているＣ−１１／Ｃ−１２環状尿素またはカルバメート（環Ｂ）を含むエリスロマイシンベースのマクロライドを含む。いくつかの側面では、本発明は式Ｉの化合物を含む。さらに、本発明は、サブジーナス（subgenuses）および、特に以下に開示されたものを含む式Ｉに含まれる好ましい態様を含む、開示されたスピーシーズ（species）（態様）を含む：
いくつかの発明の側面では、二価基１は、何もないかメチレンであり；または、いくつかの好ましい態様では二価基１は何も存在しない。
二価基２は、いくつかの側面では−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））ｍ−（特に＞ＣＨ（Ｒ６））、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、ｏｒ−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−であり、ここでｍは０〜２）；または二価基２はより特定的には＞Ｃ（Ｏ）、＞Ｓ（Ｏ）２、または＞ＣＨ（Ｒ６）であってもよい。いくつかの態様では、Ｒ６はＨまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルキル（Ｈを除いて例えばＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシによって置換されていてもよい）；またはより特定的には、Ｒ６はＨまたは非置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、特にＨまたはメチルである。
二価基３はいくつかの側面では＞Ｃ（Ｏ）である。他の態様では、二価基３はクラジノシル（cladinosyl）である。他の態様では、二価基３は、＞ＣＨＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、＞ＣＨＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、＞ＣＨＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、＞ＣＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＲ１４Ｒ１５）（（ＣＲａＲｂ）ｎ Ａｒ）、＞ＣＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＲ１４Ｒ１５）Ｒ１４、＞ＣＨＯＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＮＯＲ１４）（（ＣＲａＲｂ）ｎ Ａｒ）、＞ＣＨＯＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＮＯＲ１４）Ｒ１４、＞ＣＨＯＣ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｎ Ａｒ）、または下式である：
Figure 0004111994
いくつかの側面では、Ｒ１４およびＲ１５のそれぞれは、独立的にＨまたは１〜３のメチレンユニットが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＨ−で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そしてそれぞれのＲ１４／Ｒ１５ペアはそれらが結合している原子とともに３〜８員環を形成することができ；そして前記３〜８員環は例えばＡｒによってまたは１〜２のグループＳ置換基で置換されていてもよい。
二価基４はいくつかの側面では特に＞Ｏである。
二価基５はいくつかの側面では、＞Ｃ（Ｏ）または＞Ｃ（＝ＮＯＲ１９）であり、または特に＞Ｃ（Ｏ）である。いくつかの態様では、Ｒ１９はＨまたは１〜３の酸素原子が割り込んでいてもよい、および／または４−１０員炭素またはヘテロ環で置換されていてもよい、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであってもよい。
二価基６はいくつかの側面では−（ＣＨ２）ｘ−であり、そして二価基７は−（ＣＨ２）ｙ−でり、ここでｘおよびｙは独立的に０〜４の整数であり、そしてここでｘ＋ｙの合計は２〜４であり；またはより特定的にはｘおよびｙは０〜３の整数（または１〜２）で合計は２〜３；またはより特定的には、二価基６および７はともにメチレンであってもよい。
いくつかの態様では、Ｒ１はＨ、ＯＨ、またはメチルであり；またはＲ１は特にＨである。
いくつかの側面では、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、それらのいずれもたとえばＡｒによって置換されていてもよく；またはより特定的には、Ｒ３は非置換のメチルである。
いくつかの態様では、Ｒ５は非置換のエチルである。いくつかの態様では、Ｒ１３とＲ１６（存在するとき）はともにＨである。
いくつかの側面では、ＡｒまたはＲ２環は上述の通りであり、そして例えば１〜２の：ニトロ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（ＣＮで置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１（ここでｎは０〜２）によって置換されていてもよい。いくつかの態様では、それぞれのＲ１１およびＲ１２は独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ３−Ｃ６）アルキニルであり、それらのいずれもＨを除いて一つまたはそれ以上の置換基、例えば独立的に、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される置換基によって置換されていてもよい。
いくつかの態様では、Ｒ２は（ａ）９−１０員ヘテロ環、（ｂ）９−１０員炭素環、（ｃ）４−６員ヘテロ環、または（ｄ）４−６員炭素環であり、ここで（ｃ）または（ｄ）は４−６員ヘテロ環または４−６員炭素環で置換されていてもよい；そして上述のＲ２環は、例えば１〜２の：ＳＯ２Ｒ１１、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＮ、ＣＨＯ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ３）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（ＣＮで置換されていてもよい）で置換されていてもよい。さらに、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣＨＦ２置換があってもよい。本明細書で定義し述べたように、前述の環にはともにアリールおよびヘテロアリール、その他が含まれる。
いくつかの態様では、Ｒ２は（ａ）９−１０員ヘテロ環、または（ｂ）５−６員ヘテロ環または５−６員炭素環であってもよく、ここで（ｂ）は５−６員ヘテロ環または５−６員炭素環で置換され、ここでＲ２は例えば１〜２の：ＳＯ２Ｒ１１、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＮ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（ＣＮで置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ３）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルで置換されていてもよい。いくつかの好ましい態様では、前記ヘテロ環はヘテロアリールである。いくつかの態様では、Ｒ２は１〜３の窒素原子を含む置換または非置換の９−１０員ヘテロアリール、または他の９−１０員ヘテロ環である。
いくつかの態様では、Ｒ２は５−６員アリールまたはヘテロアリールによって直接または介在するヘテロ原子とともに置換される、５−６員アリールまたはヘテロアリールであってもよい。いくつかの特定の態様では、Ｒ２は本明細書、特許請求の範囲、実施例、または明細書のその他の部分にて非限定的な一般的定義中にリストされたいずれかのヘテロ環基から選択されることができる。
いくつかの態様では、Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、ナフタレニル、キノリニル、イソキノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，５−ナフチリジミル、１，６−ナフチリジミル、１，７−ナフチリジミル、１，８−ナフチリジミル、シンノリニル、フタラジニル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、ピリド［３，４−ｂ］ピラジン、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、ピリド［２，３−ｃ］ピリダジン、ピリド［３，２−ｂ］ピリダジン、ベンズイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロ［１，５−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］［１．３］ジオキソリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、５−フェニルチアゾリル、２−フェニル−１，３，４−チアジアソリル、４−フェニルチアゾリル、４−フェニル−１，２，３−チアジアソリル、５−フェニルオキサゾリル、２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾリル、５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾリル、３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾリル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾリル、４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジニル、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジニル、１，３−ジヒドロベンゾ−２，２−ジオキソ［ｃ］チオフェン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、１Ｈ−インデニル−２（３Ｈ）−スルホン、フェノキシフェニル、４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル−２，２−ジオキシド，または２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピリジニルであってもよい。そのようなＲ２基は、本明細書記載のように置換されていてもよい。たとえば、置換は、１〜２の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＮ、ＣＨＯ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ３）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ３）アルキニル，または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであってもよい。他のヘテロ環も使用することができる。たとえば、ＵＳ５，７４７，４６７（カラム２−４）またはＵＳ２００４／０１５７７８７（そこでの基Ａｒ２）を参照（それらの全体を本明細書に参照として援用する）。上記で特に言及していなくても、またはここで言及していなくても、Ｒ２の二価基２に対するいずれの配置（即ち、二価基２に結合する環原子）も使用することができる。たとえば、１，８−ナフチリジミルが好ましい基であり、いくつかの態様ではそれは４位に結合していて、そしてたとえば３位（マクロライドに結合している位置に対してオルト）で置換されていてもよい。
このように、第一のサブジーナス（１）は式Ｉのサブグループで、ここで二価基１は何もないか＞ＣＨ２であり；二価基２は＞ＣＨ（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−，または−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−であり、ここでｍは０〜２であり；二価基３は＞Ｃ（Ｏ）であり；二価基４は＞Ｏであり；二価基５は＞Ｃ（Ｏ）または＞Ｃ（＝ＮＯＲ１９）であり；二価基６は−（ＣＨ２）ｘ−であり、ここでｘは０〜４の整数であり；二価基７は−（ＣＨ２）ｙ−であり、ここでｙは０〜４の整数であり；そしてここでｘ＋ｙの合計は２〜４であり；Ｒ１はＨ、ＯＨ、またはメチルであり；それぞれのＲ１１およびＲ１２は独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ３−Ｃ６）アルキニルであり、それらはＨを除いて１〜２の：Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されていてもよく；Ｒ１３はＨであり；Ｒ１９はＨまたは１〜３の酸素原子が介在していてもよい、そして４−６員炭素環またはヘテロ環によって置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；それぞれのＡｒは独立的に（ａ）９−１０員ヘテロ環、（ｂ）９−１０員炭素環、（ｃ）４−６員ヘテロ環、または（ｄ）４−６員炭素環であり、ここで（ｃ）または（ｄ）は４−６員ヘテロ環または４−６員炭素環で置換されていてもよく；そしてここで前記Ａｒ環システムは（すなわち単環、融合環、または非縮合２環システム）、１〜２（あるいは３）の：ニトロ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（ＣＮで置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、または−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１で置換されていてもよく、ここでｐは０〜２である。あるいは、Ｒ１３は上述の中で−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であってもよい。独立的に、二価基３はあるいは＞ＣＨＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、＞ＣＨＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、＞ＣＨＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、＞ＣＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＲ１４Ｒ１５）（（ＣＲａＲｂ）ｎ Ａｒ）、＞ＣＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＲ１４Ｒ１５）Ｒ１４、＞ＣＨＯＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＮＯＲ１４）（（ＣＲａＲｂ）ｎ Ａｒ）、＞ＣＨＯＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＮＯＲ１４）Ｒ１４、＞ＣＨＯＣ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｎ Ａｒ）、または下式であってもよい。
Figure 0004111994
式Ｉ（式Ｉの最も広い意味での式Ｉを意味する）の第２のサブジーナス（２）は、式Ｉのサブグループまたはサブジーナス１のサブグループであり、ここで二価基５は＞Ｃ（Ｏ）であり；Ｒ３はメチルであり；Ｒ５はエチルであり；そしてＲ６はＨまたはＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシによって置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである。そのいくつかの好ましい側面では、このサブジーナスにおいて二価基２は、＞ＣＨ（Ｒ６）（サブジーナス２ａ）またはあるいは＞ＳＯ２（サブジーナス２ｂ）である。
式Ｉの第３のサブジーナス（３）は、式Ｉまたは亜属（Subgenera）１〜２のいずれかのサブグループであり、ここで二価基１は何もないかメチレンであり；Ｒ１はＨであり；そしてＲ６（存在するとき）はＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、例えばメチルである。
式Ｉの第４のサブジーナス（４）は、式Ｉまたは亜属（Subgenera）１〜３のいずれかのサブグループであり、ここで二価基６は−（ＣＨ２）ｘ−であり、ここでｘは０〜３の整数であり；二価基７は−（ＣＨ２）ｙ−であり、ここでｙは０〜３に整数であり；そしてここでｘ＋ｙの合計は２〜３である。本発明はまた、（３）と（４）の両方の限定をすべて含んだサブジーナスを含む。
式Ｉの第５のサブジーナス（５）は、式Ｉまたは亜属（Subgenera）１〜４のいずれかのサブグループであり、ここで二価基１はなにもなく；Ｒ２は（ａ）９−１０員ヘテロ環または炭素環、または（ｂ）４−６員ヘテロ環または炭素環であり、ここで（ｂ）は４−６員ヘテロ環または炭素環で置換されていてもよく；Ｒ２は１〜２の：ＳＯ２Ｒ１１、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＮ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（ＣＮで置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ３）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルで置換されていてもよく；そしてＲ６（存在するとき）はＨである。いくつかの好ましい態様では、Ｒ２は置換または非置換の１〜３の窒素原子を含有する９−１０員ヘテロアリールである。本発明は、また（３）、（４）および（５）のすべての限定を含んだサブジーナスを含む。
式Ｉの第６のサブジーナス（６）は、式Ｉまたは亜属（Subgenera）１〜５のいずれかのサブグループであり、ここで二価基６および７はともにメチレンである。
式Ｉの第７のサブジーナス（７）は、式Ｉまたは亜属（Subgenera）１〜６のいずれかのサブグループであり、ここでＲ２は（ａ）９−１０員ヘテロ環、または（ｂ）５−６員ヘテロ環または炭素環であり、ここで（ｂ）は５−６員ヘテロ環または炭素環によって置換されており、そしてここでＲ２は１〜２の：−ＳＯ２Ｒ１１、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＮ、ＣＨＯ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（ＣＮで置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ３）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルで置換されていてもよい。本発明はまた、（６）および（７）の両方の限定のすべてを組み合わせたサブジーナスを含む。
式Ｉの第８のサブジーナス（８）は、式Ｉまたは亜属（Subgenera）１〜７のいずれかのサブグループであり、ここでＲ２は、独立的にＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３のヘテロ原子を含む９−１０員ヘテロ環、特にヘテロアリールである。あるいは、Ｒ２は５−６員アリールまたはヘテロアリールで置換された５−６員アリールまたはヘテロアリールであってもよい。Ｒ２は例えば、１〜２の：ＳＯ２Ｒ１１、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＮ、ＣＨＯ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ３）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（ＣＮで置換されていてもよい）で置換されていてもよい。Ｒ２はまた本明細書で特定的に開示した先端基のいずれであってもよい。
いくつかの特定の態様では、二価基１は何もなく、２は＞ＣＨ２、＞ＣＨ（ＣＨ３），または＞ＳＯ２であり、３は＞Ｃ（Ｏ）であり、４は＞Ｏであり、５は＞Ｃ（Ｏ）であり、６および７はともに＞ＣＨ２であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はＨまたはＦであり、Ｒ５はエチルであり、そしてＲ１３はＨである。それらの、および他の態様では、Ｒ２は、実施例のＲ２基または上記に記載およびリストされたような本明細書開示の他の材料（material）のいずれかから選択されることができる。
第９のサブジーナス（９）は、式ＩまたはサブジーナスＩのサブフループであり、ここで二価基２は＞Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−，または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；二価基５は＞Ｃ（Ｏ）であり；Ｒ３はメチルであり；Ｒ５はエチルであり；そしてＲ６はＨまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである。より特定的には、上記において、二価基１は何もないかまたはメチルであってもよく；二価基６は−（ＣＨ２）ｘ−であってもよく；ここでＸは０〜３であり；二価基７は−（ＣＨ２）ｙ−であってもよく、ここでＹは０〜３であり；そしてここでＸ＋Ｙの合計は２〜３であり；そしてＲ６はＨまたはメチルであってもよい。また、上述でのＲ２は、（ａ）９−１０員ヘテロ環または炭素環、または（ｂ）４−６員ヘテロ環または炭素環であってもよく、ここで（ｂ）は４−６員ヘテロ環または炭素環で置換されていてもよく；そしてＲ２は１〜２の：ＳＯ２、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＮ、ＣＨＯ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＨＦ２、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（ＣＮで置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ３）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルで置換されていてもよい。
本発明はまた、式Ｉで示した可変部分の定義のいずれのサブグループ、およびそのいずれかの亜属（Subgenera）によって述べられた化合物を含む。
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（キノリン−５−イル）−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．０６）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル）−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．１１）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（キノキサリン−８−イル）−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．１２）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（キノリン−４−イル）−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．１６）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（１，８−ナフチリジン−４−イル）−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．２０）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（１Ｓ−（１，８−ナフチリジン−４−イル）−エチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．２３）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．２４）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（１Ｒ−（１，８−ナフチリジン−４−イル）−エチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．２５）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（１，５−ナフチリジン−４−イル）−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．２６）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（１，６−ナフチリジン−４−イル）−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．２７）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（キノキサリン−６−イル）−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．２８）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（インダゾール−３−イル）−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．２９）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（イソキノリン４−イル）−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．３０）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−２−フルオロ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（１Ｒ−（１，８−ナフチリジン−４−イル）−エチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．３２）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−２−フルオロ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（１，８−ナフチリジン−４−イル）−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．３３）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．３５）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（１Ｒ−（１，５−ナフチリジン−４−イル）−エチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．３７）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（１Ｓ−（１，５−ナフチリジン−４−イル）−エチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．３８）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（１−（キノリン−４−イル）プロピル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．６１）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（１−（キノリン−４−イル）−エチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．６２）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（１−（キノリン−４−イル）−エチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．６３）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（１−（キノリン−４−イル）−ブチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．６４）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（１−（キノリン−４−イル）−ブチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．６５）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（フェニル−（ピリジン−４−イル）−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．６９）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（８−メトキシキノリン−５−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．７０）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−メトキシキノリン−４−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．７１）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−メトキシ−１，８−ナフチリジン−４−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．７２）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（キノリン−３−カルボニトリル−４−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．７３）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（７−ブロモピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．７４）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−ブロモ−１，８−ナフチリジン−４−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．７５）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−クロロ１，８−ナフチリジン−４−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．７６）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−ブロモピリジン−４−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．７７）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−フルオロピリジン−４−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．７８）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−クロロピリジン−４−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．７９）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（Ｓ）−１，８−ナフチリジン−４−（２−メトキシエチル−１−イル））−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．８０）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（Ｒ）−１，８−ナフチリジン−４−（２−メトキシエチル−１−イル））−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．８１）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（４Ｈ−キノリジン−４−オン−１−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．８２）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．８３）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（８−メトキシキノリン−４−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．８４）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（１−フルオロ−３−メトキシベンゼン−２−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．８５）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（２−メトキシナフタレン−１−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．８６）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（１，３−ジフルオロベンゼン−２−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．８７）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．８８）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．８９）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（６−メトキシキノリン−４−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．９０）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（ナフタレン−１−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．９１）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（２−メチルナフタレン−１−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．９２）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．９３）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（１Ｈ−インデン−２（３Ｈ）−スルホン−５−メチル−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．９４）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（キノリン−８−カルボニトリル−４−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．９５）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（キノリン−８−カルボニトリル−５−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．９６）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（２−エトキシナフタレン−１−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．９７）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−メチルキノリン−４−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．９８）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−メチル−１，８−ナフチリジン−４−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．９９）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（６−クロロ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．１００）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．１０１）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（６−メトキシキノリン−５−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．１０２）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（２，４−ジクロロベンゼン−１−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．１０３）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（ベンゾ［ｄ］［１．３］ジオキソール−５−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．１０４）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（５−メトキシキノキサリンｅ−８−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．１０５）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−ブロモ−１，５−ナフチリジン−４−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．１０６）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−クロロキノリン−４−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．１０７）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−エトキシ−１，８−ナフチリジン−４−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１．１０８）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（ ピリジン−３−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．０１）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（ナフタレン−１−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．０２）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（キノリン−８−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．０３）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（イソキノリン−５−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．０４）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．０６）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−シアノベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．１０）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．１１）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（４−（オキサゾール−５−イル）−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．１３）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．１５）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．１６）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．１７）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（２−シアノベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．１８）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．１９）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−６−イル）ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．２０）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ］−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．２２）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．２９）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（１−（オキシカルボニル−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．３１）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（１−（オキシカルボニル−（５−（イソキサゾール−３−イル）チオフェン−２−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．３３）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−（オキサゾール−５−イル）ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．３５）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．３６）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．３９）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−１（−（３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．４０）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．４１）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（２−オキソインドリン−５−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．４２）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．４３）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．４４）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．４５）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（５−シアノナフタレン−１−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．４９）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−シアノ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．５０）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．５１）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．５２）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（４−（６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．５４）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．５５）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．５６）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．５７）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．５８）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．６０）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．６１）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．６２）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．６３）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−（オキサゾール−２−イル）ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．６５）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−（ピリダジン−３−イル）ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．７２）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．７６）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−シアノ−４−フルオロベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．７７）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．７９）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．８０）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．８１）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．８２）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（１Ｈ−インダゾール−６−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．８５）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．８６）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．８７）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（４−フルオロ−３−（オキサゾール−５−イル）ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．８８）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（キノリン−６−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．８９）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．９０）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（ナフタレン−２−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．９１）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（フタラジン−５−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．９２）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（キノキサリンｅ−５−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．９３）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．９４）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（１，３−ジヒドロベンゾ−２，２−ジオキソ［ｃ］チオフェン−５−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．９５）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．９６）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．９７）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−２−フルオロ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（キノキサリンｅ−５−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．９８）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−シアノ−４−エトキシベンゼン−１−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．９９）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（キノリン−５−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．１００）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（８−メトキシキノリン−５−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．１０１）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（８−エトキシキノリン−５−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．１０２）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−２−フルオロ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−シアノ−４−エトキシベンゼン−１−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．１０３）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．１０４）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（４−エトキシ−３−メトキシベンゼン−１−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．１０５）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（５−クロロ２−メトキシベンゼン−１−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．１０６）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−クロロベンゼン−１−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．１０７）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（４−アセトアミドベンゼン−１−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．１０８）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−（シアノメトキシ）−４−メトキシベンゼン−１−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．１０９）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼン−１−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．１１０）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（８−メチルキノリン−５−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．１１１）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（８−メトキシキノキサリンｅ−５−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．１１２）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（８−（ジフルオロメトキシ）キノリン−５−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．１１３）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（８−メチルキノキサリンｅ−５−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．１１４）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．１１５）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（１，３−ジメチル−２，１，３−ベンゾチアジアゾールｅ−２，２−ジオキシド０−５−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．１１６）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．３．１１７）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（ベンズヒドリル）−（アゼチジン−３−イル）−メチル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．４．０１）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（キノリン−６−イル）−メチル）−（アゼチジン−３−イル）−メチル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．４．１４）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル）−（アゼチジン−３−イル）−メチル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．４．１８）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−メチル）−（アゼチジン−３−イル）−メチル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．４．４４）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル）−（アゼチジン−３−イル）−メチル）−イミノ）−３−（（２−メチルピロリジン）−１−カルボニル）−エリスロマイシンＡ．（実施例．５．０３）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（キノリン−８−イル）−メチル）−（アゼチジン−３−イル）−メチル）−イミノ）−３−（（２−メチルピロリジン）−１−カルボニル）−エリスロマイシンＡ．（実施例．５．０４）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル）−（アゼチジン−３−イル）−メチル）−イミノ）−３−（（２−（３−フルオロフェニル）−ピロリジン）−１−カルボニル）−エリスロマイシンＡ．（実施例．５．０５）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル）−（アゼチジン−３−イル）−メチル）−イミノ）−３−（（２−（３−フルオロフェニル）−ピロリジン）−１−カルボニル）−エリスロマイシンＡ．（実施例．５．０６）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル）−（アゼチジン−３−イル）−メチル）−イミノ）−３−（ピロリジンｅ−１−カルボニル）−エリスロマイシンＡ．（実施例．５．１０）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（キノリン−５−イル）−メチル）−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．９．０２）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル）−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．９．０３）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（１，８−ナフチリジン−４−イル）−メチル）−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．９．０５）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−メチル）−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．９．０６）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（イソキノリン５−イル）−メチル）−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．９．０７）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−メチル）−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．９．０９）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−２−フルオロ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキシル）−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）−メチル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１０．２７）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（キノキサリン−８−イル）−メチル）−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−メチル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１１．０２）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル）−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−メチル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１１．０５）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（キノリン−４−イル）−メチル）−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−メチル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ．（実施例．１１．１１）
他の態様には本明細書の実施例、および本明細書の範囲内の化合物が含まれる。注目すべきは、例えばｅｒｍＢメカニズム（例えば、ストレプトコッカスピオゲネス１０７９）によってクラリスロマイシンに耐性なＳ．ｐｙｏ．（ストレプトコッカスピオゲネス）に対して約８μｇ／ｍｌまたはそれ以下（好ましくは４μｇ／ｍＬまたはそれ以下）のインビトロＭＩＣを有する化合物、および／または例えば排出（ｅｆｆｌｕｘ）メカニズムによってクラリスロマイシンに耐性なストレプトコッカスニューモニエに対して約０．５μｇ／ｍＬまたはそれ以下のインビトロＭＩＣを有する化合物である。実施例が示されている。
本発明は、上述のエリスロマイシンの修飾に限られない。たとえば、ＵＳ２００３／０１００５１８（たとえばページ１）；ＵＳ６，４７２，３７１（たとえばカラム１）；ＵＳ６，１４０，４７９（たとえばカラム２）；ＵＳ６，０４３，２２６（たとえばカラム４）；およびＵＳ２００２／０１１５６２１（たとえばページ１）に言及されているＣ−３修飾を使用することができる；ＵＳ２００３／０１００５１８（たとえばページ４）に言及されているＣ−５修飾を使用することができる；ＵＳ２００３／０１００７４２（たとえばページ３）；ＵＳ２００３／０１００５１８（たとえばページ４）；ＵＳ６，０７５，１３３（たとえばカラム４−７）；およびＵＳ２００２／０１１５６２１（たとえばページ２）に言及されているＣ−６修飾を使用することができる；ＵＳ２００３／０１００５１８（たとえばページ１）に言及されているＣ−８修飾を使用することができる；ＵＳ４，４７４，７６８；ＵＳ４，５１７，３５９；およびＵＳ２００３／０１００５１８（たとえばページ１）で言及されているＣ−９修飾を使用することができる；ＵＳ２００３／００１３６６５（たとえばページ１２−１４）；およびＷＯ０３／００４５０９に言及されているＣ−１２修飾を使用することができる；ＵＳ２００３／０１００５１８（たとえばページ５）；およびＵＳ２００３／００１３６６５（たとえばパージ２）で言及されているＣ−１３修飾を使用することができる。前述の文献はまた類似体の調製方法を述べている。それらの文献のすべてを本明細書に参照として援用する。
本発明は中間体を含む。たとえば本発明は２−Ｒ２はＨまたはＢｚｈのような保護基である化合物を含み、例えば３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡまたは３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（（１−ベンズヒドリル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡを含む。本発明はまた１−［１，８］ナフチリジニル−４−イルエタノールまたは１−［１，８］ナフチリジニル−４−イルエタノンのような２−Ｒ２の前駆体を含む。
一般的調製方法
本発明の化合物は、当業者の知識と組み合わされ、限定的でないものとして、本明細書の記述、スキームおよび実施例に従って調製することができる。
エリスロマイシンおよびクラリスロマイシン化合物（それらの多くは当業者に知られており、市販されている）は、本発明の化合物を調製するための出発原料として適切である。たとえばＵＳ２，６５３，８９９；２，８２３，２０３；および４，３３１，８０３参照。それらの文献をすべて本明細書に参照として援用する。
知られた培養方法は、さまざまなＣ−１３修飾を導入するのに使用することができる（式Ｉ、Ｒ５）。たとえば、ＵＳ２００３／０１００５１８はページ２２−２７にてそのような化合物の調製を述べ、例えばＵＳ６，４３７，１５１およびＷＯ９９／３５１５７を参照している。またＵＳ６，４７２，３７１のカラム２５−３２を参照。上述の文献すべてを本明細書に参照として援用する。
Ｃ−６位（式Ｉ、Ｒ３）に修飾基を導入するのに、公知の方法を使用することができる。たとえば、ＵＳ６，０７５，１３３，カラム５５−５８には、Ｃ−６でのアルキル化が述べられている。上記文献を本明細書に援用する。適当な反応基保護および脱保護が、ある置換に必要であろう。
２’および４”（式Ｉ、Ｒ１３およびＲ１６）を保護するのに公知の方法を使用することができる。Ｒ１３およびＲ１６基の導入は、式ＩＩ（スキームＩ）の化合物（ここでＲ１３およびＲ１６は水素）を、ＴＥＡのような塩基の存在下、およびＤＭＡＰのような活性化剤または触媒の存在下、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはトルエンのような溶媒中でＲ１３基を含む酸無水物または酸クロリドで、約２〜２４時間約室温で反応させることによって達成することができる。もし２等量の無水物または酸クロリドを使用すると、Ｒ１３基はＲ１３（Ｃ−２’）およびＲ１６（Ｃ−４”）の両方に導入されるであろう。もし、１等量使用されると、基Ｒ１３だけが導入されるであろう。基Ｒ１６はそれから引き続く工程により（Ｃ−４”に）導入され、このようにしてＲ１３をＲ１６を別のものとすることができる。後述のGreene et al.に述べられているような、公知のアシル、カルボニル、およびシリル保護基などを含む公知の方法で導入することができるさまざまな保護基（Ｒ１３およびＲ１６）を使用することができる。いくつかの好ましい態様では、保護試薬は、無水酢酸である。他のヒドロキシ−保護基の例には、メチルチオメチル、ＴＭＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＢＤＰＳ、メトキシメチルのようなエーテル、およびＡｃ、Ｂｚを含むエステルなどが含まれる。非プロトン性溶媒の例には、ＤＣＭ、クロロホルム、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ジエチルスルホキシド、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、前述のものの混合物で、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトンなどを含むものと含まないものなどが含まれる。他の修飾は、その文献および当業者に知られている。
化合物はさらに、たとえばスキーム１〜３に示されているように、式ＩＶ−ＶＩＩ、ＸＶＩおよびＸＶＩＩの化合物、すなわち二価基３が＞Ｃ（Ｏ）で、４が−Ｏ−で、そして５が−Ｃ（Ｏ）−である化合物を得るために修飾されることができる。
Figure 0004111994
スキーム１は、式ＩＩＩ−ＶＩＩの化合物の調製を示している。式ＩＩＩは式ＩＩ（ここでＲ１３およびＲ１６は水素ではなく、Ｒ１３およびＲ１６基は保護されていない第一級アルコールまたは第一級または第二級アミンを含まない）と約３〜５等量のＣＤＩとの反応によってステップ１ａにて調製することができる。たとえば、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、５３、２３４０（１９８８）参照、そしてそれの全体を参照として本明細書に援用する。その反応は、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＩＰＥ、ＤＭＦ、またはそれらの混合物のような非プロトン性溶媒中で、ＤＢＵのような塩基の約２〜５等量の存在下にて約２５〜４０℃にて約２〜１２時間で、行うことができる。
式ＩＶの化合物は、相当する式ＩＩＩの化合物からアセトニトリルまたはＤＭＦのような溶媒中で、ＴＥＡまたはＤＢＵのような塩基の存在下で約４０〜８０℃にて約１２〜７２時間所望のＮ−１１側鎖の第一級アミンとの反応によってステップ１ｂに示すように調製することができる。式ＩＶ中の基Ｐは、適当な保護基を示すか、式Ｉで定義したように先端基２−Ｒ２を示す。
式ＩＶのクラディノース部分は、それから水とエタノールのようなアルコールを含む２成分溶媒混合物中で約室温〜４５℃にて好ましくは約室温から４０℃にて、約６〜２４時間、塩酸のような酸と反応させることによってステップ１ｃに示すように除去されて、式Ｖが得られる。代表的な酸には、希釈塩酸、硫酸、過塩素酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、またはトリフルオロ酢酸が含まれる。反応に適する溶媒には、メタノール、エタノール、ＩＰＡ、ブタノールなど、および混合物が含まれる。
ステップ１ｄは、Ｃ−３ヒドロキシル基のオキソ基への酸化による式ＶＩを得る工程を示している。これは、例えば修正Ｓｗｅｒｎ酸化を用いて達成することができる。たとえば、式ＶＩの化合物は、ＤＣＭのような溶媒中で約室温〜５０℃にて約６〜２４時間ＥＤＣおよびピリジニウムトリフルオロ酢酸と反応させることができる。
Ｐが保護基であるとき、式ＶＩの脱保護および所望の置換基の導入は水素化によって達成することができる。式ＶＩの化合物で基ＰがＢｚｈ、Ｂｎ、またはＣＢＺのような保護基を表す場合には、この基は、約１〜４気圧の圧力で炭素上のパラジウムまたは炭素上の水酸化パラジウムのような触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチルまたはＴＨＦのような溶媒中で、約２５〜６０℃で約４〜２４時間の間、水素ガスで反応させることによって除去することができる。基ＰがＢＯＣのような保護基の場合、この基は、ＤＣＭのような溶媒中で、約０〜２５℃にて約０．５時間、ＴＦＡで反応させることによって除去することができ、またはたとえば水とメタノール、エタノールまたはＴＨＦを含む溶媒混合物中で、約２５〜５０℃で、約１〜６時間塩酸のような酸と反応させることによって除去することができる。
一旦保護基が取り除かれると、構造２−Ｒ２の新しい基をたとえば以下の方法のいずれかによって式ＶＩの化合物に導入することができる：１）二価基２が−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−の場合、基（ＣＨ２）ｎＲ２を含むカルボン酸は、ＥＤＣのようなカルボジイミドの存在下、ＨＯＢＴおよび／またはＤＭＡＰのような活性化剤の存在下、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはアセトニトリルのような溶媒中で約２５〜４０℃にて約２〜２０時間反応させることができる。あるいは基Ｒ２を含む酸クロリドは、ＤＣＭ、ＴＨＦ、またはアセトニトリルのような溶媒中で、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下で、約０〜４０℃にて約１〜８時間、結合させることができる；２）二価基２が−ＳＯ２（ＣＨ２）ｍ−または、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−の場合、基（ＣＨ２）ｍＲ２またはＮ（Ｒ６）Ｒ２を含むスルホニルクロライドまたはスルファモイルクロリドは、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下で、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはアセトニトリルのような溶媒中で約２５〜４０℃にて約３０分〜４時間反応させることができる；３）二価基２が−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））ｎ−の場合、基Ｒ２を含むアルデヒド、またはＲ６−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））ｎ−を含むケトンは、メタノール、エタノール、ＤＣＭまたはＴＨＦのような溶媒の存在下で、ある場合には４Ａモレキュラーシーブの添加を必要とし、約２５〜６０℃にて約２〜１８時間同様に反応させることにより、相当するイミンを形成し、それは水素化シアノほう素ナトリウムまたはトリアセトキシボロヒドライドナトリウムのような還元剤と、約２５〜４０℃にて約４〜２４時間反応させることができる；４）二価基２が−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））ｎ−の場合、基−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））ｎ−Ｒ２を含むハロゲン化物またはスルホネートは、塩基の存在下で約２５〜１５０℃にて、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはアセトニトリルのような溶媒中で、約０．１〜１２時間反応させることができる；５）二価基２がＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）の場合、構造ＣｌＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ６）の基Ｒ２またはカルバモイルクロライドを含むイソシアネートは、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、炭酸水素ナトリウム、または炭酸カリウムのような塩基の存在下で、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦ，またはアセトニトリルのような溶媒中で、約２５〜６０℃にて約２〜８時間反応させることができる；および５）二価基２がＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎの場合、基（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２を含むクロロホルメートは、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、炭酸水素ナトリウム、または炭酸カリウムのような塩基の存在下で、ＤＣＭ、ＴＨＦ、またはアセトニトリルのような溶媒中で、約２５〜４０℃にて、約３０分〜４時間反応させることができ、それにより基２−Ｒ２の転化が完結する（マクロライドへ２−Ｒ２を導入するための試薬の調製は以下に述べる。）。
式ＶＩＩはステップ１ｅに示すように、まずＤＭＦのような溶媒中にて、約−５０〜−３０℃にて約１０〜３０分間、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、またはリチウムヘキサメチルジシラジドのような塩基とＶＩとの反応によってＣ−２炭素にアニオン／エノラートを生成することによって調製することができる。それからこのアニオンは、Selectfluor（登録商標）（Air Products and Chemicalsによって市販されている）のような電気陽性のフッ素化試薬を含む、種々の求電子試薬と反応させることができる。この様式での基Ｒ４の挿入は、ステップ１ｄで述べた基２−Ｒ２の分子内導入の前または後に実施することができるが、ある場合には基２−Ｒ２の上述のＲ４基挿入条件への適合性に制限されうる。この化学反応を進めるためには、基Ｒ１３は水素であってはならない。最終ステップにて、ＶＩまたはＶＩＩの非−水素Ｒ１３基は、当業者に知られた、メタノールのような溶媒中で約２５℃〜６０℃にて約６〜２４時間反応させることによって、アシルを除去（水素によって置換）することができ、シリルではＴＨＦ中のＴＢＡＦにて除去することができる。基Ｒ１３またはＲ１６は、本発明の最終化合物から同様に除去することができる。
Figure 0004111994
あるいは、式ＶＩの化合物で３が＞Ｃ（Ｏ）、４が−Ｏ−で、５が−Ｃ（Ｏ）−である化合物は、スキーム２に概略を示すように調製することができる。ステップ２のように、式ＩＩは無水条件下でＣＤＩ、ジサクシニルカルボネートまたはエチレンカルボネートのようなホスゲン均等物と、ＤＣＭ、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、またはそれらの混合液中にて、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下、約２５〜５０℃にて約２〜２０時間処理することによって環状カーボネート ＶＩＩＩに転換することができる。
クラディノース部分（moiety）は、ステップ１ｃに述べたように、マイルドな 水溶液酸加水分解または酵素加水分解のいずれかによって、ステップ２ｂに示すように除去して式ＩＸを得ることができる。
ステップ２ｃは、スキーム１で上で述べたように、修正Ｓｗｅｒｎ酸化手順を使用した式ＩＸからケトンＸへの酸化を示している。あるいは、この反応は、ＤＣＭのような溶媒中で、約−２０℃〜０℃の温度にて約一時間、Ｎ−クロロこはく酸アミドとジメチルサルファイドとで形成されるコンプレックスとＸＩとの反応、続いてＴＥＡのような塩基の少なくとも約２等量との約−２０℃〜０℃での約１時間の反応、さらなる約一時間の約２５℃での反応によって行うことができる。
式ＸＩは、無水条件下でＣＤＩと、ＤＢＵのような塩基の存在下で、ＤＣＭまたはＤＭＦのような溶媒中で、約２５〜４０℃にて約２４〜４８時間処理することによってステップ２ｄに示すように調製することができる。この転換は、まず式Ｘの化合物を約１〜３等量のＤＢＵのような塩基と、ベンゼンまたはトルエンのような溶剤中で、約４０〜８０℃にて約４〜２４時間処理することによって、ステップワイズに行うこともできる。得られるアリルアルコールをそれから水素化ナトリウムのような塩基とＴＨＦまたはＤＭＦのような溶媒中で約−４０〜０℃にて約１０〜３０分処理することができる。生成されるアニオンはＣＤＩと反応させることにより、相当する式ＸＩの化合物を調製することができる。
式ＶＩは、ステップ１の一般的様式中のステップ２ｅに示すように、所望の第一級アミンと処理することによって得ることができる。Ｐが保護基である場合、スキーム１で述べたように、所望の置換基と変換することができる。さらに、式ＶＩはスキーム１で述べたようにハロゲン化等することができる。
Figure 0004111994
二価基３が＞Ｃ（Ｏ）で、４がＮ−Ｒ１０基で、そして ５が−Ｃ（Ｏ）−である本発明の化合物は、式ＸＩから出発してスキーム３に示すように調製することができる。同様の方法は、ＵＳ２００３／００１３６６５（ページ７−１４）およびＵＳ２００２／００５２３２８（ページ５）にて言及されており、それらの全体を本明細書に参照として援用する。
ケテンアセタールＸＩＩは、ＤＢＵ、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、リチウムヘキサメチルジシラジド、またはカリウムヘキサメチルジシラジドのような塩基、好ましくはＤＢＵと、アセトニトリル、ＤＭＦまたはＴＨＦ極性非プロトン性溶媒、好ましくはアセトニトリルの存在下にて、ＸＩを処理することによって、ステップ３ａに示すように調製することができる。その反応は、約２０〜１００℃、好ましくは約６０〜８０℃にて、約３０分〜３時間攪拌にて実施することができる。
アジドＸＩＩＩは、約３等量のトリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムまたはトリブチルチンアジド、好ましくはトリメチルシリルアジドのようなアジ化試薬で、四塩化スズ、塩化チタン（ＩＶ）、三ふっ化ほう素ジエチルエーテレート（boron trifluoride diethyl etherate），または三塩化アルミニウム、好ましくは四塩化スズのようなルイス酸と非プロトン性溶媒の存在下で反応させることにより、ステップ３ｂに示すように調製することができる。適当な溶媒には、ＤＣＭ，ジクロロエタン、クロロホルム、または四塩化炭素が含まれ、好ましくはＤＣＭである。その反応は、約−８０℃にてスタートし、そして約２５℃に暖め、そして続いて約４〜２４時間反応することができる。
式ＸＩＶを得るための式ＸＩＩＩのステップ３ｃのような還元は、酢酸のような酸中の亜鉛のような還元性金属と、約室温にて約３０分〜２時間処理することによって達成することができる。
アミンＸＩＶは、ＴＥＡまたはピリジンのような塩基と、ＴＨＦまたはジオキサンのような非プロトン性溶媒の存在下でホスゲンまたはトリホスゲンと処理することによって、相当するイソシアネートに変換することができる。その反応は、約０〜５０℃、好ましくは約０℃にて、約０．５〜１２時間、好ましくは約３０分で行うことができる。
そのイソシアネートは、ＴＨＦ、ジオキサン、またはＤＭＦのような非プロトン性溶媒の存在下にて所望の第一級アミンと反応させることによって直鎖の尿素を形成し、ステップ３ｄに示すように環状ＸＶに変換することができる。その反応は約０〜１００℃、好ましくは約２５℃にて、約０．５〜１２時間で行うことができる。それから、得られる産物を水酸化カリウムのような塩基の存在下で、トルエンのような溶媒中で約６０〜８０℃にて約１０〜３０分間加熱して、相当する環状尿素ＸＶを形成することができる。その反応は約２５〜１００℃、好ましくは約８０℃にて約０．５〜１２時間、好ましくは３時間で行うことができる。
Ｒ１０がＨ以外の場合、その化合物はＫＨＭＤＳのような強力な塩基と、約−１０〜２５℃にてＴＨＦのような溶媒中で約１〜４時間、たとえばアルキルまたはアリルハロゲン化物、たとえば約少なくとも１当量のＲ１０−Ｌ（Ｌはハロゲンのような適当な脱離基）の存在下で処理することができ、またはあるいはメシレートまたはトシレートと上述の時間、温度条件にて処理することができる。
式ＸＶの化合物の基Ｐは保護基であり、２−Ｒ２基の分子内導入は、スキーム１に示すのと同じ様式で達成することができる。式ＸＶＩの化合物を形成する基Ｒ４（ステップ３ｅに示す）の導入は、スキーム１に述べたのと類似の様式にて実施することができる。
Figure 0004111994
本発明の化合物で２価基３が＞Ｃ（Ｏ）、４が−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１０）−であり、そして５が−Ｃ（Ｏ）−以外である化合物は、スキーム４に示すように調製することができる。式ＶＩまたはＸＶの出発物質は、構造Ｒ１９−Ｏ−ＮＨ２のヒドロキシル−アミンを遊離塩基または塩酸塩として、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、ＤＣＭまたはＴＨＦのような溶媒中で、約室温にて約４〜２４時間処理することができ、このようにしてステップ４ａに示すように式ＸＶＩＩを得ることができる。Ｒ１９がＨの場合、Ｒ１９が水素でない式ＸＶＩＩの化合物は、Ｒ１９が水素である相当する化合物のアルキルハロゲン化物または置換アルキルハロゲン化物との、ＤＣＭ、アセトニトリルまたはＤＭＦのような溶媒中での、トリエチルアミン、ＤＩＥＡまたは炭酸酸水素ナトリウムのような塩基の存在下での約２５℃〜６０℃での約１〜２４時間の反応によって調製することができる。
式ＸＶＩＩの化合物でＸＶＩＩのＲ１９がＨである場合、メタノールまたはエタノールのような溶媒中、約室温にて約４〜２４時間、ＸＶＩＩをＴｉＣｌ３のような還元剤と反応させることによってステップ４ｂに示すように調製することができる。
式ＸＩＸの化合物は、（例えばＵＳ２００４／０１７１８１８に示すように：本明細書中にその全体を援用する）ＤＣＭ中にてトリエチルアミンの存在下で、ＸＶＩＩＩを所望のＲ１９基を有するアシル化剤と反応させることによってステップ４ｃに示すように調製することができる。
式ＸＸの化合物は、水、メタノール、エタノールまたはそれらの混合液中にて、約室温で約１２〜２４時間、シアノ水素化ほう素ナトリウムまたはトリアセトキシボロヒドライドナトリウムのような還元剤と反応させることによって、ステップ４ｄに示すように調製することができる。
式ＸＸＩの化合物は、J.med.Chem.、33、3086(1990)（その全体を本明細書に参照として援用する）に記載のように、Ｒ８基を含むアルデヒドを使用して還元的アミノ化によって、ステップ４ｅに示すように調製することができる。あるいは、直接アルキル化を適用することもできる。Ｒ８とＲ９が非−水素である場合、連続還元アミノ化を基Ｒ８とＲ９を含みアルデヒドを使用して式ＸＸの化合物にて行うことができる。ＸＸＩはフッ素化させることができる。当業者には、Ｃ−９（式Ｉでの二価基５Ｉ）での修飾は式Ｉの化合物には一般的である。参照：ＥＰ０３４５６２７およびＷＯ ０２／５７２８６（それらの全体を本明細書に援用する）。
Figure 0004111994
二価基３が＞Ｃ（Ｏ）、４が−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１０）−であり、そして５が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９−または−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）−である本発明の化合物は、スキーム５に示すように、および例えば米国特許６，２６２，０３０（その全体を本明細書に援用する。）に記載されているように調製できる。
二価基３が＞Ｃ（Ｏ）でない化合物は、スキーム６に従って調製することができる。それから、類似の転換は、例えばＪＰ２００１−７２６６９に記載されているように公知であり、それを本明細書に参照として援用する。
本明細書に記載され、または当業者に知られた、式Ｖの化合物または相当する中間体で修飾（例えばＣ−９（二価基５）にて）されたものは、ＥＤＣのようなカルボジイミドの存在下、ＨＯＢＴまたはＤＭＡＰのような活性化剤の存在下、ＤＣＭのような溶媒中で約２５〜４０℃にて約８〜４８時間、所望のカルボン酸と反応することができ、それによって式ＸＸＩＶ（ここで二価基３は＞Ｃ（Ｏ）−または＞ＣＨＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５ではない）をステップ６ａのように形成する。この転換は、式Ｖの化合物でＲ１３が水素でない場合にだけ実施することができる。基Ｐが保護基の場合、２−Ｒ２基の分子内導入は、スキーム１に記載のものと同じ様式で達成することができる。この時点で、保護基Ｒ１３は、スキーム１と類似の様式にて除去することができる。
式ＸＸＶの化合物は、ステップ６ｂに示すように、アセトニトリルのような溶媒中でトリエチルアミンまたはＤＩＥＡのような塩基の存在下で、約室温にて約２〜８時間、約１〜３等量のｂｉｓ−スクシンイミジルカルボネートと反応することによって形成することができる。この転換は、基Ｒ１３が水素でない化合物の場合にのみ実施することができる。
Figure 0004111994
式ＸＸＶＩの化合物は、それからＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、またはアセトニトリルのような溶媒中でトリエチルアミンまたはＤＩＥＡのような塩基の存在下で約室温にて約３０分〜４時間、構造ＨＮＲ１４Ｒ１５のアミンと反応することによって、ステップ６ｃに示すように調製することができる。基Ｐが保護基の場合、２−Ｒ２基の分子内導入は、スキーム１に述べているのと同様な様式で達成することができる。この時点で、保護基Ｒ１３はスキーム１に述べたように除去することができる。ＵＳ２００３／０１００５１８（たとえば、ページ１）；ＵＳ６，４７２，３７１（たとえば、カラム１）；ＵＳ６，１４０，４７９（たとえば、カラム２）；ＵＳ６，０４３，２２６（たとえば、カラム４）；およびＵＳ２００２／０１１５６２１（たとえばページ１）を参照。これらの全体を本明細書に援用する。
式ＩのＮ−１１と基２−Ｒ２の橋かけをする基［１−（環Ａ）］は、異なって保護されたジアミンから導くことができ、そしてスキーム１−６に示すようにマクロライドに導入することができる。例示目的で、いくつかの異なって保護されたつなぎの基（tethering基）の調製をスキーム７−９に示す。あるいは、スキーム１−６に示すように、そのつなぎの基および先端基２−Ｒ２は、単一ユニットとして調製することができ、マクロライドに導入することができる。
Figure 0004111994
Figure 0004111994
Figure 0004111994
スキーム７は、Ｒ１がＨまたはアルキルである、アゼチジン部分を含むあるつなぎの基の調製を示している。メタンスルホン酸１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルエステル（Ｒ１がＨである、スキーム７の化合物）は当業者に知られていて、Oakwood Productsから購入することができる。化合物１は、適当な極性溶媒、好ましくはＤＮＦに溶解し、過剰量のアジ化ナトリウムを添加し、得られた混合物を約６０−１００℃、好ましくは約８０℃にて加熱し、約１２〜２４時間反応させることによって相当するアジドにステップ７ａに示すように転換することができる。水性の後処理の後、粗アジド産物は過剰量のトリフェニルホスフィンで処理して、ＴＨＦのような溶媒中で約３−１０時間還流（リフラックス）することができる。この混合物を水酸化アンモニウムを添加し、約５０〜７０℃に加熱し、約１２〜２４時間の反応で加水分解することができ、化合物２を生じる。
Ｒ１がＨまたはアルキルである化合物３が、ステップ７ｂに示すように、メシレートのシアン化物での置換、続いて水素化リチウムアルミニウム還元（たとえば、Frigola、J.、et al.、J.med. Chem.、36(7)、801(1993)の方法を使用して：その全体を本明細書に参照として援用する）によって調製することができる。
スキーム８は、アゼチジン部分を含むある他のつなぎの基（ここでＲ１はＯＨまたはＦである）の調製を示している。出発のケトン４は知られており、市販されている。化合物５は、ステップ８ａに示すように、重亜硫酸ナトリウムの存在下で、ジオキサン、ＴＨＦまたは酢酸エチルまたはそれらの組み合わせのような溶媒中で、約０〜２５℃にて約２４時間〜４８時間、４と青酸カリを反応させることによって調製することができる。ＷＯ０４／９４４０７を参照：それの全体を本明細書に参照として援用する。
ステップ８ｂに示すように、化合物５のアミン６への還元はＴＨＦのような溶媒中で、約０〜２５℃にて約４〜６時間、約２等量水素化リチウムアルミニウムの過剰量との反応によって実施することができる。
化合物７は、Stelzer et al.、Tetrahedron Asymmetry、4、161(1993)（その全体を本明細書に参照として援用する）の方法によって、化合物５とＤＡＳＴとの反応によって、ステップ８ｃに示すように調製することができる。化合物７からアミン８への還元は、ステップ８ｂで述べているのと類似の様式でステップ８ｄに示すように実施することができる。
つなぎの基中間体１１と１４の調製は、スキーム９に概略を示すように実施することができる。ｎが１〜３である化合物９から、相当する化合物１０を形成するエポキシ化は、水素化ナトリウムのような強力な塩基のような存在下で、ＤＭＦ、ＤＣＭまたはＤＭＳＯ、好ましきはＤＭＦのような溶媒中で、約室温にて約８〜１８時間、トリメチルスルホニウムイオダイドと反応させることによって達成することができる。
相当する化合物１１は、ステップ９ｂに示すように、約２５〜８０℃で約１〜６時間、水酸化アンモニウムと反応させることによって調製することができる。化合物１５は、スキーム８と類似の様式で、ステップ９ｃ−ｅに示すように、９から調製することができる。
実施例でのマクロライドテンプレートの環状アミン（式Ｉの環Ａ）窒素と反応させる先端基試薬（即ち、式Ｉの２−Ｒ２基またはスキーム１の基Ｐを形成するための試薬）は、市販されているか、当業者に知られているか、本明細書に照らし当業者の知識の範囲内であるか、またはスキーム１０および調製９―２６によって記載されているか実施可能に記載されている。
スルホンアミドを調製するために使用するスルホニルクロライドは、異なった方法で調製することができる。芳香族またはヘテロ芳香族系は、過剰のクロロスルホン酸と、クロロホルムのような溶媒中で約５０〜８０℃で、約１２〜４８時間反応させることができる。濃縮後、中間体スルホン酸は、還流（リフラックス）にて約１２〜２４時間オキシ塩化リンと処理することによって相当するスルホニルクロライドに変換することができる。
Figure 0004111994
あるいは、スルホニルクロライドは、スキーム１０に示すように、芳香族またはヘテロ芳香族ニトロまたはアミン含有化合物から調製することができる。ニトロ化合物は、インジウム還元またはパラジウムまたはプラチナ−ベースの触媒を使用した触媒水素化を含む当業者に知られたさまざまな方法で、ステップ１０ａに示すように、相当するアミン化合物に転換することができる。それから、その相当する芳香族性またはヘテロ芳香族性スルホニルクロライドは、ステップ１０ｂに示すように、氷酢酸と濃塩酸の混合液中で約０〜５℃にて約５〜１５分間、硝酸ナトリウムと反応することにより、アミンから調製することができる。２酸化硫黄の飽和溶液および酢酸水溶液中の過剰の塩化第２銅を添加し、室温で約１２〜３６時間攪拌し、続いて塩基性水溶液にて後処理した。
化合物実施例
表１〜１６に示されている化合物は調製され同定された。特に、マクロライド中間体（テンプレート）が調製され、続いて所望の先端基とそのテンプレートの環状アミン（式Ｉの環Ａ）窒素の結合によって、式Ｉの基２−Ｒ２が導入される。以下に記載したものは、非限定的なマクロライドテンプレートの調製、非限定的な先端基試薬の調製、および非限定的な本発明の最終化合物の実施例である。
調製１：３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ
ステップ１：ＤＢＵ（１０ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）を、室温にて無水アセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解した１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルアミン（９．０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）に添加した。この溶液に１１−デオキシ−２’，４”−ジアセチル−１０，１１−ジデヒドロ−１２−Ｏ−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−カルボニル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（３２．５ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を７．５時間加熱（５０℃）し、それから室温にて終夜攪拌した。白色の沈殿物をろ過にて回収した（２１ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）。その濾過物を約２５ｍｌに濃縮し、水（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮して黄褐色泡沫を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ５４０（Ｍ／２＋Ｈ）＋。
ステップ２：ステップ１での産物をエタノール（１００ｍＬ）および２ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）に溶解し、３時間加熱し（４０℃）、それから３０℃に冷却し、終夜攪拌した。得られた混合物を真空下で、バスを２８℃に保って、最初の体積の約半分に濃縮した。得られた濃縮物にＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、そして注意深く固体炭酸カリウムを添加して、水相をアルカリ性（ｐＨ１０まで）とした。有機相を分離し、そして水相をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で再抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して白色泡沫を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ４４０（Ｍ／２＋Ｈ）＋。
ステップ３：ステップ２の粗産物を無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）に再溶解し、それに無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ、２８２ｍｍｏｌ）、ピリジニウムトリフルオロ酢酸（１５ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）、および最後にＥＤＣ（３０ｇ、１５６．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温にて３時間攪拌し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）で処理した。その反応混合物を別の漏斗に入れ、数時間相を分離させた。その水相をＤＣＭ（３ｘ ７５ｍＬ）で再抽出し、組み合わせた有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、溶媒を真空下で除去して、黄色の泡沫を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：ステップ３での黄色泡沫をメタノール（２００ｍＬ）に再溶解し、２４時間加熱し（５０℃）、それから真空下にて乾燥するまで濃縮した。この固体物質をヘキサン／ジエチルエーテル（２／１）で洗浄し、メタノール（５０ｍＬ）で処理し、そして得られたスラリーをスチームバス上で沸点まで加熱し、そして室温まで冷却した。得られた白色固体をフィルターにかけ、真空下で乾燥した（１０．５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、４ステップまでの収率３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ４１８（Ｍ／２＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．２１（ｍ、４Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、４．８８（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、１Ｈ）。
ステップ５：ステップ４での白色固体をメタノールに溶解し、濃塩酸水溶液（２．４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）で処理した。これにＰｅａｒｌｍａｎ触媒（水酸化パラジウム、２０重量％Ｐｄ、約６ｇ）を添加し、そのスラリーをＰａｒｒシェーカーにて加熱（３５℃）しながら２時間まで水素ガス（４０〜５０ｐｓｉ）にさらした。そのＰａｒｒフラスコを室温まで冷却し、窒素ガスでパージし、そして固体をフィルターで分離した。その濾過物をトリエチルアミン（６．０ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）で処理して、真空下で濃縮して表題化合物と、ジフェニルメタン（１当量）およびそのトリエチルアミンの塩酸塩（２．２当量）をフリーフローな粗固体（free flowing crude solid）（合計１４ｇ；表題化合物は約５９重量％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ３３５（Ｍ／２＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ４．７１−４．５９（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｂｒ ｔ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、１Ｈ）、４．１６（ｂｒ ｔ、１Ｈ）。
調製１の産物は、表１−３のマクロライドテンプレートに相当する。
調製２ａ：２’−アセチル−３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−１２，１１−（オキシカルボニル−（（１−（ベンズヒドリル）−アゼチジン−３−イル）−メチル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ
ステップ１：１１−デオキシ−２’，４”−ジアセチル−１０，１１−ジデヒドロ−１２−Ｏ−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−カルボニル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（１８．８ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）に、無水アセトニトリル（２５ｍＬ）、トリエチルアミン（２０ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）、およびＣ−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）メチルアミン（５．５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を７．５時間加熱（６０°Ｃ）し、還流（リフラックス）コンデンサーに適合させ、それから窒素流下で連続した終夜の過熱で濃縮し、固体の塊を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ１０９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：ステップ１での粗固体にエタノール（１００ｍＬ）および２ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加し、そしてその混合液を室温にて２．５日攪拌した。不完全な反応のため、混合液を１６時間加熱（３０°Ｃ）し、それから室温に再び冷却する前にさらなる２４時間温度をわずかに（４０℃まで）上昇させた。２８℃に保ちながら、溶媒を（真空にて）半分に減少させた。得られた濃縮物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、水相を再度組み合わせ、そしてｐＨをゆっくり１０まで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて上昇させ、塩基性となった水相を酢酸エチル（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして真空にて濃縮し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ４４７（Ｍ／２＋Ｈ）＋。
調製２ｂ：３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（（アゼチジン−３−イル）−メチル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ
ステップ１：２’−アセチル−３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−１２，１１−（オキシカルボニル−（（１−（ベンズヒドリル）−アゼチジン−３−イル）−メチル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ（１０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を室温にてＤＣＭ（７５ｍＬ）に溶解した。この攪拌溶液に無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ、１４０．８ｍｍｏｌ）、ピリジニウムトリフルオロ酢酸（７．６ｇ、３９ｍｍｏｌ），およびＥＤＣ（７．５ｇ、３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温にて終夜攪拌し、それから飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）にて処理し、そして得られた混合液をＤＣＭ（４ｘ３０ｍＬ）にて抽出した。組み合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、フィルターにかけ、真空にて濃縮し、それからメタノール（７０ｍＬ）に再溶解し、そして２４時間加熱（４０°Ｃ）した。トリエチルアミン（２ｍＬ）を反応液に添加し、そして２４時間加熱して、完全な脱アセチル化を達成した。メタノール溶液をそれから真空にて濃縮して、金色の泡沫を得て、それを精製（ＳＧＣ：ＤＣＭ：メタノール：ＮＨ４ＯＨの９３：７：０．４の比の溶出液を使用）して６．４ｇ（７．５５ｍｍｏｌ）中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ４２５（Ｍ／２＋Ｈ）＋。
ステップ２：ステップ１（６．２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）での中間体をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、そしてこれにＰｅａｒｌｍａｎ触媒（水酸化パラジウム、２０重量％ Ｐｄ、３ｇ）を添加し、そして得られたスラリーを水素圧下（Ｐａｒｒシステム、５０ｐｓｉ）にて加熱しつつ（４０℃）攪拌した。５時間後、さらなる触媒を添加し（８ｇ）、そして望ましい産物への温和な転換を示唆するＬＣＭＳをモニターしながら、１８時間反応を継続した。続いて、濃塩酸水溶液（２ｍＬ）を添加して、反応を転換が完結するまでさらに４日間継続した。そのスラリーをそれから固体を除くためにフィルターにかけ、そして濾過物を表題化合物のジヒドロクロライド塩（５．２３ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）として得、それはアナログ調製のために使用することができた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ３４２（Ｍ／２＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．５９（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）。
調製２ｂの産物は、表４のマクロライドテンプレートに相当する。
調製２ｃ：３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−１２，１１−（オキシカルボニル−（（アゼチジン−３−イル）−メチル）−イミノ）−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−エリスロマイシンＡおよび３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−１２，１１−（オキシカルボニル−（（アゼチジン−３−イル）−メチル）−イミノ）−３−（アゼチジン−１−カルボニル）−エリスロマイシンＡ
ステップ１：２’−アセチル−３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−１２，１１−（オキシカルボニル−（（１−（ベンズヒドリル）−アゼチジン−３−イル）−メチル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ（３．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１５ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）に溶解した。Ｂｉｓ（Ｎ−スクシンイミジル）カルボネート（１．２９、５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその溶液を室温にて２４時間攪拌し、それからさらなるトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびｂｉｓ（Ｎ−スクシンイミジル）カルボネート（１．２９、５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応液をさらに２４時間攪拌した。更なるアセトニトリル（１５ｍＬ）を添加し、そして得られたストック溶液を２つの部分に分けた（ステップ２ａおよび２ｂ）。
ステップ２ａ：ステップ１（２４ｍＬ）からのストック溶液のメジャーな部分をピロリジン（１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理して、ＬＣＭＳにてカルバメート形成が完遂されるまでモニターした。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ４９６（Ｍ／２＋Ｈ）＋。この溶液を真空にて濃縮し、メタノール（８０ｍＬ）に再溶解し、２’−アセチル保護基を除去するために２０時間加熱（６０°Ｃ）した。メタノールの除去につづいて精製（ＳＧＣ：ＤＣＭ：メタノール：ＮＨ４ＯＨの９５：４：１比の溶出液を使用）し、精製された中間体（３．３２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ４７５（Ｍ／２＋Ｈ）＋。
ステップ２ｂ：ステップ１（６ｍＬ）でのストック溶液のマイナーな部分をアゼチジン（１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）で処理して、上述のステップ２ａと同様にモニターした。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ４８９（Ｍ／２＋Ｈ）＋。その２’−アセチル保護基を除去して、そして中間体を上述の２ａのように精製した（０．３２ｇを得た。）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ４６８（Ｍ／２＋Ｈ）＋。
ステップ３ａ：ステップ２ａでの産物をメタノール（１００ｍＬ）および濃塩酸水溶液（０．３３１ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）に溶解した。これにＰｅａｒｌｍａｎ触媒（水酸化パラジウム、２０重量％Ｐｄ、３．０ｇ）を添加した。そのスラシーを加熱（３５℃）し振とう（Ｐａｒｒシステム）しながら１８時間水素（４０ｐｓｉ）にさらした。固体を除去した後、濾過物を真空にて濃縮して３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−１２，１１−（オキシカルボニル−（（アゼチジン−３−イル）−メチル）−イミノ）−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−エリスロマイシンＡをジヒドロクロライド塩（２．７４ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ３８５（Ｍ／２＋Ｈ）＋。
ステップ３ｂ：ステップ２ｂでの産物をステップ３ａのように水素化分解し、３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−１２，１１−（オキシカルボニル−（（アゼチジン−３−イル）−メチル）−イミノ）−３−（アゼチジン−１−カルボニル）−エリスロマイシンＡをジヒドロクロライド塩（０．２５ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製２ｃの産物は、表５のテンプレートに相当する。
調製２ｄ：３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−１２，１１−（オキシカルボニル−（（アゼチジン−３−イル）−メチル）−イミノ）−３−（（２−メチルピロリジン）−１−カルボニル）−エリスロマイシンＡを調製２ｃ、ステップ１、２Ａ、および３ａに従って、ここでステップ２ａでのピロリジンに代えて２−メチルピロリジンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ３９９（Ｍ／２＋Ｈ）＋。 調製２ｄの産物は、表５のテンプレートに相当する。
調製２ｅ：３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−１２，１１−（オキシカルボニル−（（アゼチジン−３−イル）−メチル）−イミノ）−３−（（２−（３−フルオロフェニル）−ピロリジン）−１−カルボニル）−エリスロマイシンＡを、調製２ｃ、ステップ１、２ａ、および３ａに従って、ここでステップ２ａでのピロリジンに代えて２−（３−フルオロフェニル）−ピロリジンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ４３９（Ｍ／２＋Ｈ）＋。調製２ｅの産物は、表５のテンプレートに相当する。
調製３：３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−１２，１１−（オキシカルボニル−（（３−メチル−アゼチジン−３−イル）−メチル）−イミノ）−エリスロマイシンＡは、調製１と類似の様式にて、ここで１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルアミンに代えてＣ−（１−ベンズヒドリル−３−メチル−アゼチジン−３−イル）メチルアミンを使用して調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ３４９（Ｍ／２＋Ｈ）＋。調製３の産物は、表６のテンプレートに相当する。
調製４：３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−１２，１１−（オキシカルボニル−（（３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル）−メチル）−イミノ）−エリスロマイシンＡは、調製１と類似の様式にて、ここで１−ベンズヒドリル−アゼチジンｅ−３−イルアミンに代えて３−アミノメチル−１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−オールを使用して調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ３５０（Ｍ／２＋Ｈ）＋。調製４の産物は、表７のテンプレートに相当する。
調製５ａ：３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ：調製１のステップ１〜４の類似の方法にて、１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルアミンに代えて（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミンを用いて、３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ３８７（Ｍ／２＋Ｈ）＋。この産物（４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をメタノール（３６０ｍＬ）中の４．４％蟻酸溶液に溶解し、パラジウムブラック（０．３０ｇ）で処理して、４時間加熱して（４０℃）攪拌した。この混合液をフィルターにかけ、そして濾過物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和した。得られた混合物を真空にて濃縮し、そして（３ｘ酢酸エチル）にて抽出した。組み合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空にて濃縮し表題化合物（３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ３４２（Ｍ／２＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．１１（ｄｄ、３Ｈ）、０．８７（ｔ、３Ｈ）。調製５ａの産物は表８のテンプレートに相当する。
調製５ｂ：３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡは調製５ａと類似の方法にて、（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミンに代えて（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミンを使用して調製することができる。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．２８（ｄ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、３Ｈ）、０．８８（ｔ、３Ｈ）。調製５ｂの産物は表９のテンプレートに相当する。
調製６ａ：２’−アセチル−３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−メチル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ
ステップ１．保護された中間体は、調製１ステップ１〜４と類似の様式にて、１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルアミンに代えて（Ｓ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用し、調製することができる。
ステップ２．ステップ１での粗産物は、ジクロロエタン中の過剰なトリフルオロ酢酸にて、室温にて３時間、それに続いて真空下での乾燥によって表題化合物のトリフルオロ酢酸塩として調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ３７０（Ｍ／２＋Ｈ）＋。調製６ａの産物は、表１２のテンプレートに相当する。
調製 ６ｂ：３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）−メチル）−イミノ）−エリスロマイシンＡは、調製１ステップ１〜４の類似にの様式にて、１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルアミンに代えて（Ｒ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用し、続いて調製６ａステップ２にて調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ３４９（Ｍ／２＋Ｈ）＋。調製６ｂの産物は表１０のテンプレートに相当する。
調製 ７ａ：３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−メチル）−イミノ）−エリスロマイシンＡは、調製６ｂと類似の様式にて、（Ｒ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代えて（Ｒ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ３４９（Ｍ／２＋Ｈ）＋。調製７ａの産物は、表１１のテンプレートに相当する。
調製 ７ｂ：３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−メチル）−イミノ）−エリスロマイシンＡは、調製６ｂと類似の様式にて、（Ｒ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代えて（Ｓ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ３４９（Ｍ／２＋Ｈ）＋。調製７ｂの産物は、表１３のテンプレートに相当する。
調製８：２’−アセチル−３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−１２，１１−（オキシカルボニル−（（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−メチル）−イミノ）−エリスロマイシンＡは、調製６と類似の様式にて、（Ｓ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代えて６−アミノメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用することによって調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ７５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製８．１：２’−アセチル−３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−１２，１１−（オキシカルボニル−（（ピペリジン−４−イル）−メチル）−イミノ）−エリスロマイシンＡは、調製６ａと類似の様式にて、（Ｓ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代えて４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用することにより調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ ７１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製８．２：３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−１２，１１−（オキシカルボニル−（（４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−メチル）−イミノ）−エリスロマイシンＡは、調製６ａステップ１と類似の様式にて、（Ｓ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代えて４−アミノメチル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用することによって調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ ８６９（Ｍ＋Ｈ）＋。その産物は、それから過剰のメタノールに室温にて終夜さらし、真空下にて濃縮して乾燥し、ＤＣＭＤＣＭ（１ｍＬ）に再溶解し、そして過剰のＴＦＡ（１ｍＬ）と４時間室温にて処理した。真空下での濃縮の後、残さを誘導化に直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ７２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製９：３−シアノ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンゼン−スルホニルクロライド
アニリンのスルホニルクロライドへの転換は、J.med. Chem.29、427-433(1986)に示されている手順で、マイナーな修正をして行った。J.med.Chem.29、427-433(1986)の全体を本明細書に参照として援用する。
ステップ１．氷酢酸（２．１６ｍＬ）中の５−アミノ−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンゾニトリル（０．４０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を濃塩酸水溶液（０．４５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）にて処理し、そしてその混合液を０−５℃の間に氷水バスにて冷却した。硝酸ナトリウム（０．１５０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加し、スラリーを約１０分間攪拌した。
ステップ２．別のフラスコにて、塩化銅（ＩＩ）二水和物（１．８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を酢酸（３６ｍＬ）および水（２．２ｍＬ）と処理した。それから系をよく換気しながら、２酸化硫黄ガスを飽和点まで（一定量になるまで）バブリングした。（このステップにて得られた混合物は、いくつかの反応に使用することができる）。
ステップ３．ステップ２からの混合物の一部（３ｍＬ）をステップ１でのスラリーに加え、そして反応フラスコを終夜攪拌しながら（換気を保ちながら）室温まで暖めた。それからその混合液を水で希釈し、ＤＣＭで繰り返し抽出した。組み合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルターにかけ、そして真空にて濃縮し、表題化合物（０．２０ｇ）を得た。それはさらなる精製なしに使用した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ９．０６（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）。
調製１０：イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−スルホニルクロライド
ステップ１．クロロスルホン酸（０．１７０ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液をクロロホルム（４ｍＬ）中のイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン（０．１００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）溶液に一滴ごと１０分にわたって加えた。この反応混合液を２４時間還流（リフラックス）で加熱し、それから室温まで冷却し、そして真空下にて乾燥するまで濃縮した。この粗油状産物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）とエタノール（５ｍＬ）で処理して、白色沈澱を得た。その固体をろ過にて集め、エタノールにて洗浄し、乾燥してイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−スルホン酸（０．１２８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｆｏｒｍ／ｚ１３１（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ステップ１からの産物（０．１０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をオキシ塩化りん（３ｍＬ）にて処理し、そして終夜還流（リフラックス）で加熱した。反応混合液を室温にまで冷却し、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ）にて処理し、氷−水（１００ｍＬ）に注ぎ、それからＤＣＭ（４ｘ１００ｍＬ）にて抽出した。有機相を組み合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空下にて乾燥するまで濃縮し、表題化合物（０．１０ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．８７（ｍ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）。
調製１１：イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジン−２−カルバルデヒドおよびイミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジン−３−カルバルデヒド
イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（０．３０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に溶解し、そして事前に調製していた無水ＤＭＦ（１０．０ｍｌ）中のオキシ塩化リン（０．２６ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）溶液に添加した。その溶液を室温にて窒素下で７２時間攪拌した。それからその溶液を水（１００ｍｌ）中に注ぎ、そして残存する有機物をジエチルエーテル（３ｘ３０ｍＬ）にて抽出した。残存の水性部分を窒素流下にて乾燥するまで濃縮し、粗イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジン−３−カルバルデヒドとイミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジン−２−カルバルデヒド（合計０．１０ｇ）の混合物を得、それは続く還元アミノ化工程にさらなる精製なしで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ１４８（Ｍ＋Ｈ）＋。そのアイソマーを３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（（アゼチジン−３−イル）−メチル）−イミノ）−エリスロマイシンＡとカップリングさせた後にＲＰ−ＨＰＬＣにて分離した。
調製１２：イミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン−３−カルバルデヒド
イミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン（０．３０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を無水 ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に溶解し、そして事前に調製していた無水ＤＭＦ（１０．０ｍｌ）中のオキシ塩化リン（０．２６ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）溶液に添加した。その溶液を室温にて窒素下で７２時間攪拌した。それからその溶液を水（１００ｍｌ）中に注ぎ、そして残存する有機物をジエチルエーテル（３ｘ３０ｍＬ）にて抽出した。残存の水性部分を窒素流下にて乾燥するまで濃縮し表題化合物（０．０５０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ１４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製１３：ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−６−カルバルデヒド
ステップ１．ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（１．９２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を水（１６ｍＬ）に溶解し、そして濃塩酸水溶液（４ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ）および３７重量％ホルムアルデヒド水溶液（５．６ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）にて処理した。その溶液を４時間６０℃に加熱し、室温まで冷却し、そしてｐＨを１０に調整した。その溶液を酢酸エチル（３ｘ ５０ｍＬ）で抽出し、そして組み合わせたフラクションをＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、そして真空下にて乾燥するまで濃縮した。その有機残さを精製した（ＤＣＭ：メタノール：ＮＨ４ＯＨの９６：３：１の溶離液を使用したＳＧＣ）。回収した出発物質を水（２０ｍＬ）および濃塩酸（５ｍＬ、０．６ｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（７ｍＬ、０．９ｍｏｌ）に溶解した。その溶液を１２０時間６０℃に加熱し、そしてそれから室温にて２４０時間攪拌した。それから溶液のｐＨを水酸化ナトリウム溶液（３０％ｗ／ｖ水溶液）にて１２とし、そして酢酸エチル（４ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、そして真空下にて乾燥するまで濃縮した。その産物を精製して（ＤＣＭ：メタノール：ＮＨ４ＯＨの９５：４：１の溶離液を使用したＳＧＣ）、表題化合物（０．４６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ１４９（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｂｓ，１Ｈ）。
ステップ２．ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル−メタノール（０．０６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解し、ＩＢＸ（０．３４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）にて処理し、そして３時間８０℃に加熱した。その溶液を室温まで冷却し、シリンジフィルターフリットでろ過した。その溶液を窒素流下で濃縮して、表題化合物（０．０６ｇ）を得た。それを更なる精製をせずに使用した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．８７（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｄ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）。
調製１４：イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−６−カルバルデヒド
ステップ１．１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（２．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、そして０℃に冷却した。エチルクロロホルメート（１．３０ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．３１ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）をその溶液に添加し、そして温度は周辺温度に温められつつ、一時間攪拌した。エタンチオール（２．０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその溶液を終夜攪拌した。その物質は部分的に転換されたので、ＴＥＡ（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）およびエチルクロロホルメート（７．８ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を添加し、そして１５分間攪拌し、さらにエタンチオール（８０ｍＬ、１．１ｍｏｌ）を添加した。その溶液を２時間攪拌し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液溶液に注いだ。ＤＣＭの相を除去し、そして水相部を酢酸エチル（４ｘ７０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。その産物を精製し（アセトン：ヘキサンの１：４から３：１のゲラジエントの溶離液を使用したＳＧＣ）、チオエステル中間体（０．２ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６７−７．５７（ｍ、４Ｈ）、３．０７（ｑ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、３Ｈ）．
ステップ２．ステップ１からのチオエステル（０．１１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をアセトン（１．０ｍＬ）に溶解し、そして炭素状の１０％パラジウム（０．０２７ｇ）を添加し、続いてトリエチルシラン（０．０８９ｍＬ、０．５５８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合液を１時間攪拌し、そしてトリエチルシラン（０．０８９ｍＬ、０．５５８ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、反応液をシリンジフィルターに通し、そして精製（アセトン：ヘキサンのゲラジエント溶液３：１７〜３：１を使用したＳＧＣ）、表題化合物（０．０４９ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ１４７（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．９０（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．６６−７．６０（ｍ、２Ｈ）。
調製１５：１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２−ブロモピリジン（３．４ｍｍｏｌ）、３−ピラゾールカルボキサルデヒド（３．２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３．４ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間１２０℃に加熱した。その反応液を室温に冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。その有機相を組み合わせ、そして乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。精製によって（酢酸エチル：ヘキサンのグラジエント溶液０％〜１００％酢酸エチルを使用したＳＧＣ）得た。
調製１６：［１，８］ナフチリジン−４−カルバルデヒド
４−メチル−［１，８］ナフチリジン（０．７４３ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）をジオキサン（３２ｍＬ）と水（４ｍＬ）に溶解した。二酸化セレン（１．１４ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその溶液を８０℃で一時間加熱した。続いて、さらに二酸化セレン（０．０２０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を３０分間加熱し、それから室温まで冷却した。その溶液を固体を除くためにシリンジフィルターに通し、そして水：飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１：１）（６０ｍｌ）の溶液に注いだ。その有機相を分離し、そして残存する水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）および（１ｘ５０ｍＬ）にて抽出した。その有機フラクションを組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、濾過にかけ、そして真空にて濃縮した。その産物を精製し（アセトニトリル：ヘキサンの１：１：を使用したＳＧＣ）、表題化合物（０．６３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ１５９（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．３９（ｓ、１Ｈ）、９．３９−９．３７（ｍ、２Ｈ）、９．１６（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、１Ｈ）。
調製１７：１−［１，８］ナフチリジン−４−イル−エタノール
［１，８］ナフチリジン−４−カルバルデヒド（０．３００ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１０ｍＬ）と無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合液に溶解した。その溶液を０℃に冷却し、そしてメチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍの１．６２ｍｌ）をゆっくり添加し、そしてその溶液を室温に温めながら一時間攪拌した。溶液が明るい黄色になり沈澱が明らかとなるまで、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。その溶液をシリンジフィルターに通し、水に入れ、そこで酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、濾過し、そして真空にて濃縮した。その産物を精製し（アセトニトリル：ヘキサン１：１の溶離液から始め、ＤＣＭ：メタノール：ＮＨ４ＯＨの８９：１０：１溶離液にて化合物溶離を終了するＳＧＣ）、表題化合物（０．０７９ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ１７５（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７３（ｍ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ）、８．３８（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、１Ｈ）、６．３２（ｂｓ、１Ｈ）、５．５８（ｄｄ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）。
調製１８：１−［１，８］ナフチリジン−４−イル−エタノン
１−［１，８］ナフチリジン−４−イル−エタノール（１．４４ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、ＩＢＸ（７．８ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）で処理し、そして６時間８０℃で加熱した。その溶液を室温まで冷却し、そして濾過により固形物を除いた。その産物を精製し（アセトニトリル溶離液を使用したＳＧＣ）、表題化合物（１．２２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ１７３（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１３（ｄ、１Ｈ）、９．０３（ｄｄ、１Ｈ）、８．８５（ｄｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）。
調製１９：５−ニトロ−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンゾニトリル
２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾニトリル（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、それから［１，２，４］−トリアゾール（０．４６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）で処理して、そして終夜加熱（５０℃）した。室温に冷却したのち、その混合液を水で処理して、そして固体の表題化合物をろ過にて回収した（１．１４ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製２０：２−メチル−５−（４−ニトロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール
４−ニトロ−安息香酸ヒドラジド（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をオルト酢酸トリメチル中の還流（リフラックス）にて４日間加熱した。室温まで冷却後、その混合物をヘキサンでつぶして、そして表題化合物をろ過にて回収した（０．９３ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ２０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製２１：５−アミノ−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンゾニトリル
５−ニトロ−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンゾニトリル（１．１４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を、インジウムパウダー（３．２５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を添加する前に、エタノール（２３ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（５．３ｍＬ）に溶解した。その混合液を３時間還流（リフラックス）し、室温に冷却し、そして固体をろ過した（メタノール洗浄）。その濾過物を水で希釈し、１ＮＮａＯＨ（ａｑ）にてアルカリ性とし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過にかけ、そして真空にて濃縮し、表題化合物を得た（０．８８ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ１８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製２２：２−メチル−５−（４−アミノ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール
２−メチル−５−（４−ニトロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール（０．９３０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解した。この溶液に炭素上１０％パラジウム（０．０６ｇ）を添加し、そしてその混合物を水素圧下（３５ｐｓｉ、Ｐａｒｒ装置）で、反応が完了するまで（ＬＣＭＳモニター）振とうした。その固体をフィルターにかけ、そしてメタノールで洗浄した。その濾過物を濃縮して表題化合物（０．７６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ１７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製２３：４−（６−クロロピリダジン−３−イル）フェニルアミン
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニルアミン（０．５００ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、３，６−ジクロロピリダジン（０．３４０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．７２６ｇ、６．８５ｍｍｏｌ），およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６８ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を、窒素下で１，２−ジメトキシエタン（１１ｍＬ）と水（３．８ｍＬ）に混合した。その反応混合液を１２時間加熱し（１１０℃）、室温まで冷却し、塩水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮し、粗固体を生じ、それをＤＣＭに溶解し、１ＮＨＣｌ（ａｑ）で抽出した。ＤＣＭ相を捨て、そして水相を１ＮＮａＯＨ（ａｑ）にて塩基性とし、そして酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチル相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物（０．３９５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ２０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製２４：５−オキサゾール−５−イル−ピリジン−３−イルアミン
ステップ１．５−（３−ピリジン）−オキサゾール（２１．２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４０ｍｌ）中のｍ−クロロ過安息香酸（４６．９ｍｍｏｌ）にて、室温で３時間相当するＮ−オキサイドに変換した。この反応混合液に水酸化カルシウム（１０９ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（２５０ｍＬ）を添加し、そしてこれを固形分をろ過する前に４５分間攪拌した。その濾過物を濃縮してＮ−オキサイド中間体（２．９ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を得た。
ステップ２．ＤＣＭ（９０ｍＬ）中のテトラブチルアンモニウムニトレート（６．５４ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を窒素下氷−水バス中で冷却した。この溶液に、トリフルオロ無水酢酸（３．０ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合液を、ステップ１の産物（９０ｍｌのＤＣＭ中）を添加する前に、２０分間攪拌し、得られたスラリーをまず氷−水バス中で攪拌し、それから２時間室温まで暖めた。その混合液を９時間加熱し（４０℃、室温まで冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。その混合液をＤＣＭ（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出し、そして組み合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空下にて濃縮し、５−（Ｎ−オキサイド−５−ニトロ−３−ピリジン）−オキサゾール（０．７３ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を精製（メタノール：ＤＣＭの１：１０比を使用したＳＧＣ）後に得た。
ステップ３．ステップ２からの５−（Ｎ−オキサイド−５−ニトロ−３−ピリジン）−オキサゾール（０．１５９ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）とRaney ニッケル2800の懸濁液（２ｍＬ）で処理し、そしてその混合液を水素下（４５ｐｓｉ）で６時間Ｐａｒｒ装置にて攪拌した。濾過（セライト）にて表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ１６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製２５：キノリン−５−イル−カルバミン酸フェニルエステル
６−アミノキノリン（０．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中のフェニルクロロホルメート（０．５９７ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）にて、４時間室温で処理した。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を添加し、そして混合液をＤＣＭにて抽出した。その組み合わせた有機相を塩水にて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過にかけ、真空にて濃縮し、表題化合物を精製（酢酸エチル：ヘキサンの２：３から７：３のグラジエント溶離液を使用したＳＧＣ）後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製２６：１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルアミン
メタンスルホン酸１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルエステル（１４．８ｇ、４７ｍｍｏｌ、Oakwood Products）を無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液にアジ化ナトリウム（９．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を１８時間加熱し（８０℃）、室温まで冷却し、それから水（２０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＤＣＭ（４ｘ６０ｍＬ）で抽出し、そして有機相をＮａ２ＳＯ４にて乾燥した。溶媒除去にて粗オイル（１１ｇ）を生じ、それをＴＨＦ（８５ｍＬ）に再溶解し、そしてトリフェニルホスフィン（１５ｇ、５７ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて攪拌後（３０分；ガス発生をいくらかの熱の発生がみられた）、混合液を還流（リフラックス）（６時間）にて加熱し、それからＮＨ４ＯＨ（７ｍＬ）を添加する前に室温まで冷却し、そして再び還流（リフラックス）（５時間）した。室温まで冷却後、溶媒を除去して、そして残さを３ＮＨＣｌ（３５ｍＬ）で処理してｐＨ１とした。得られた酸性溶液をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）にて抽出し、そして有機相を捨てた。水相を固体水酸化カリウムにてｐＨ１０まで塩基性化し、そしてそれから再びＤＣＭ（３ｘ７５ｍＬ）にて抽出した。水相をそれから固体塩化ナトリウムで飽和させ、そしてＤＣＭ（３ｘ７５ｍＬ）で再抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルアミン（９．０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２３９。
以下の調製例は、表１−１６の例の調製を、使用された先端基結合方法を含み、示している。
調製２７（例１．２０）：３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（１，８−ナフチリジン−４−イル）−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ
調製１での最終粗固体（１．２０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）、１，８−ナフチリジン−４−カルバルデヒド（０．２０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４４ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０９５ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、粉状４オングストロームモレキュラーシーブ（３ｇ）にて処理し、そしてそのスラリーを４時間攪拌しながら４７℃にて加熱した。この時点で、トリアセトキシボロヒドライドナトリウム（sodium triacetoxyborohydride）（０．３３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして熱源を取り除くまで３０−６０分過熱を続け、そして攪拌しながら終夜反応フラスコを室温まで戻らせた。その反応混合液をＤＣＭで希釈し、そして固体を除去するためにフィルターにかけた。濾過されたものに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を添加し、そして得られた混合液をＤＣＭ（５ｘ３０ｍＬ）で抽出した。その固体濾過物（filtrant）を分液ロートで洗浄し、濾過物として抽出された。組み合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過にかけ、そして真空下で濃縮した。
濾過（ＤＣＭ：メタノール：ＮＨ４ＯＨグラジエント溶離９６：４：０．５〜９３：７：０．５比を使用したＳＧＣ）にて表題化合物を得た（０．５５７ｇ：メタノール中で過剰量のギ酸での二ギ酸塩への転換、および真空下での濃縮後に）。
調製２８：３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（Ｓ）−（１，８−ナフチリジン−４−イル）−エチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ（例１．２３）；および３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（Ｒ）−（１，８−ナフチリジン−４−イル）−エチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ（例１．２５）；
調製１の最終粗固体（４．２１ｇ、３．７２ｍｍｏｌ３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ）を無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）、１−［１，８］ナフチリジン−４−イル−エタノン（０．７ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．３３ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５５ｍＬ，１１．１ｍｍｏｌ），および粉状４オングストロームモレキュラーシーブ（４．５ｇ）で処理し、そしてそのスラリーを４時間攪拌しながら４９℃に加熱した。この時点で、トリアセトキシボロヒドライドナトリウム（２．３５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、そして過熱を熱源を除去するまえに一時間継続し、そして攪拌を継続しながら終夜で反応フラスコを室温に戻した。その固体をろ過分離し、濾過物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を添加して、相を分離させた。その水相をＤＣＭ（５ｘ４０ｍＬ）で再抽出した。その固体濾過物を分液ロートにて洗浄し、濾過物として抽出された。組み合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空にて濃縮してジアステレオマーの粗混合物４ｇを得た。
そのジアステレオマーを部分として分離した（１０分でのＢ中の８〜３０％Ａグラジエントを使用したＲＰ−ＨＰＬＣ）。より極性ピーク（Ｐｅａｋ１）は４．００分に溶出し（１．１ｇ回収）と、より極性の低いピーク（Ｐｅａｋ２）は４．３８分に溶出した（１．０ｇ回収）。ピーク１は酢酸エチル、メタノール、メタノール／水、エタノール、エタノール／水、ＩＰＡ、又は水／水にて再結晶することができる。酢酸エチルを使用した再結晶にて、Ｘ−線スペクトル解析に適した結晶が得られ、その構造を明確に３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（Ｒ）−（１，８−ナフチリジン−４−イル）−エチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ（例１．２５）と同定した。ピーク２は、３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（Ｓ）−（１，８−ナフチリジン−４−イル）−エチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ（例１．２３）と推定した。
調製２９（例１．３３）：３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−２−フルオロ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（１，８−ナフチリジン−４−イル）−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ
ステップ１：３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（１，８−ナフチリジン−４−イル）−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ（０．１０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の遊離塩基を、無水ＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０６９ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）と無水酢酸（０．０１５ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を終夜行わせた。その混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水（１：１）を添加し、有機相を分離した。水相をＤＣＭ（３ｘ２ｍＬ）にて再組み合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして真空にて濃縮し、粗中間体を得た。
ステップ２：ステップ１での中間体を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）と無水トルエン（３ｍＬ）に溶解し、そして窒素加圧条件を維持しながらドライ氷／アセトンバスにて冷却した。 固体ポタジウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．０４２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を窒素下にて量りとり、そして速やかに前記冷却溶液に添加し、そして１時間冷却しながら攪拌した。固体［１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）］（０．０６２ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応液を１時間室温まで暖めた。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、つづいて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を添加し、そして相を分離させた。その水相をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）にて再抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、濾過し、そして真空にて濃縮した。
ステップ３：ステップ２の粗産物をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、そして終夜加熱（３２°Ｃ）した。真空にて濃縮後、粗混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（０．０２３ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を得た。
調製３０（例２．０６）：３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（Ｎ−（キノリン−５−イル）−アミノカルボニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ
調製１からの最終粗固体（０．０７６ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル中のトリエチルアミン（１．０ｍＬ）とキノリン−５−イル−カルバミン酸フェニルエステル（０．０３０ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）にて処理し、そして終夜加熱（５０°Ｃ）した。その反応混合液を真空にて乾燥させ、精製（ＲＰ−ＨＰＬＣ）して表題化合物を得た。
調製３１（例３．１５）：３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ
調製１での最終粗固体（０．２０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５ｍＬ）にて処理し、続いてトリエチルアミン（０．０７６ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ），およびイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−スルホニルクロライド（０．０３９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）にて処理した。反応物を３時間室温にて攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）にて処理して、そしてＤＣＭ（４ｘ３０ｍＬ）にて抽出した。組み合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空にて濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製にて、表題化合物（０．０５５ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を得た。
調製３２（例４．３４）：３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（（１−（キノリン−８−カルボニル）−アゼチジン−３−イル）−メチル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ
ステップ１：キノリン−８−カルボン酸（０．１８２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を無水 ＤＣＭ（３ｍＬ）とＤＭＦ（０．０２５ｍＬ）の溶液に添加した。これにしゅう酸クロリド（ジクロロメタン中の２Ｍ溶液０．５２６ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分攪拌し、続いてトリエチルアミン（０．５５０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）とＮ−ヒドロキシスクシンイミド（０．１４０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をさらに３０分攪拌し、水（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、そしてＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）にて抽出した。組み合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして乾燥するまで濃縮し、そして無水ＴＨＦ（８ｍＬ）とトリエチルアミン（０．５５０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）に再溶解して、以下のステップ２のストック溶液として使用した。
ステップ２：調製２ａからの３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（（アゼチジン−３−イル）−メチル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ−ジヒドロクロライド塩（０．０５０ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を上述のステップ１にて調製したストック溶液（２ｍｌ）にて直接処理して、水（１５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）にて処理する前に室温にて１５分間反応させ、続いてＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）にて抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）として精製し（ＤＣＭ：メタノール９：１溶離液を使用したＳＧＣ）、表題化合物（０．０２２ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ ４２０（Ｍ／２＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．９４（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、８．３７（ｂｒ ｔ、１Ｈ）、８．０２（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）。
調製３３（例１０．１４）：３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（（１−（ ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボニル）−（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）−メチル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ
ステップ１．ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（０．２２８ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．４５５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．３２８ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、および調製６ａからの２’−アセチル−３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−メチル）−イミノ）−エリスロマイシンＡトリフルオロ酢酸塩（０．８０ｇ）を室温にて終夜無水ＤＭＦ（７ｍＬ）に混合し、それから２日間加熱（４５°Ｃ）した。反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水にて処理して、ＤＣＭにて繰り返し抽出した。組み合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空にて乾燥するまで濃縮した。
ステップ２．ステップ１での粗産物をメタノールに再溶解し、２’−アセチル基を除去するため、３時間加熱（４０°Ｃ）し、表題化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ精製後に得た。
調製３４（例１２．１１）：３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（（１−（キノリン−５−カルボニル）−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−メチル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ
ステップ１．キノリン−５−カルボン酸（０．０４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１．５ｍＬ）中に置き、トリエチルアミン（０．０７８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＯ−（Ｎ−スクシンイミジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．０５６ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）にて処理して、混合液を３時間攪拌した。
ステップ２．無水アセトニトリル中の調製６ｂからの３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）−メチル）−イミノ）−エリスロマイシンＡトリフルオロ酢酸塩（０．０７５ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を、ステップ１からの混合液に添加し、得られた混合液を終夜攪拌した。
ステップ３．ステップ２の間に望まない２’−エステルの切断を確実にするために、反応混合物（ステップ２から）を窒素流下で乾燥させ、そしてメタノールに再溶解し、それから１．５時間加熱（６０℃）した。精製（ＲＰ−ＨＰＬＣ）にて、表題化合物（０．００６ｇ）を得た。
調製３５（例１．１０７）：３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（３−クロロキノリン−４−イル）−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ
ステップ１：３ｍＬ四塩化炭素中の３−クロロ４−メチルキノリン（０．１０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ；Bull. Soc. Pharm. Bordeaux1988、127、29）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．２００ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、および過酸化ベンゾイル（０．０４０ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）をシールしたチューブで８５℃にて２．５時間加熱した。水（３ｍＬ）を添加し、そしてその産物をＤＣＭ（３ｘ３ｍＬ）にて抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。残存固体のＬＣ−ＭＳは、３−クロロ４−ブロモメチルキノリンと出発物質のおよそ６０：４０の混合物であることを示唆した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２ｍＬアセトニトリル 中のこの粗産物（０．３４ｍｍｏｌ）、調製１からの最終粗固体（０．２２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８７ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応機で９０℃にて６分加熱した。その反応混合物を濃縮し、そして残さを精製し（ＲＰ−ＨＰＬＣ）、表題化合物（０．０５０ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を得た。
調製３６：４−ブロモメチル−３−メトキシ−［１，５］ナフチリジン
ステップ１：３，５−ジブロモ−４−メチルピリジン（１００ｍｇ）をマイクロウェーブチューブに入れ、続いて２ｍｌメタノール中のＣｕＩ（０．０１当量）、炭酸セシウム（２当量）および１，１０−フェナントロリン（０．０２当量）を添加した。その混合液をマイクロ波照射で１６０℃で２時間加熱した。その反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間で分配した。酢酸エチル相をＮａ２ＳＯ４にて乾燥した。その粗中間体である３−ブロモ−５−メトキシ−４−メチルピリジンをＳＧＣ（酢酸エチル／ヘキサン）にて精製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：３−ブロモ−５−メトキシ−４−メチルピリジン（０．７６ｇ）をシングルネック丸底フラスコにＮａＯｔＢｕ（１．４ｅｑ）、ＢＩＮＡＰ（０．８ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２５ｅｑ），およびベンズヒドリリデンアミン（１ｅｑ）のトルエン２０ｍｌ溶液とともに入れ、そして１５０℃にて４時間還流（リフラックス）した。その反応物を水と酢酸エチルで分配し、そして酢酸エチル相をＮａ２ＳＯ４にて乾燥した。その産物をＳＧＣ（酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、５−メトキシ−４−メチル−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ピリジン−３−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：シングルネック丸底フラスコ中の５−メトキシ−４−メチル−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ピリジン−３−アミン（０．７ｇ）に１４ｍｌの１ＮＨＣｌ／ＴＨＦ（１：１）を添加し、そして得られた混合物を５５℃にて一時間加熱した。その反応物を１Ｎ ＮａＯＨにて塩基性（ｐＨ９）とし、ＤＣＭにて抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空にて乾燥するまで濃縮し、５−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イルアミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ１３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：四塩化炭素（６ｍｌ）に溶解した３−メトキシ−４−メチル−１，５−ナフチリジン（０．２６ｇ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１．２ｅｑ）および過酸化ベンゾイル（０．３ｅｑ）を加え、そして８０℃にて４時間加熱した。その反応物を飽和炭酸水素ナトリウムをＤＣＭにて分配し、ＤＣＭ相をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、濃縮後に表題化合物（１２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ２５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製３７：８−メトキシキノキサリン−５−スルホニルクロライド
ステップ１：１０ｍｌ酢酸中の２，３−ジアミノフェノール（２ｇ）、２０ｍｌ４Ｍ酢酸ナトリウム、および２０ｍｌの水に溶解したオキサルアルデヒド（４．８ｇ）の溶液を組み合わせ、得られた混合液を６０℃にて１．５時間加熱した。室温へ冷却後、水（１００ｍｌ）を添加し、そして混合液を酢酸エチルで抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、濃縮してキノキサリン−５−ｏｌを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ１４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解したキノキサリン−５−オール（０．４３ｇ）にＫ２ＣＯ３（２．５当量）とＫＩ（０．２当量）を添加した。この混合液に一滴ごとヨードメタン（１．２当量）を添加した。得られた混合物を５０℃にて終夜加熱した。その反応混合液を続いて飽和炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルで分配し、その酢酸エチル相を水と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、そして真空にて乾燥するまで濃縮した。粗物質をＳＧＣ（メタノール：ＤＣＭ）にて精製し、５−メトキシキノキサリンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ１６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５−メトキシキノキサリンを調製１０の方法によって表題化合物に転換した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製３８：７−ブロモ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−カルバルデヒド
パーシェーカー（Ｐａｒｒシェーカー）フラスコ中に、メタノール（２４０ｍｌ）に２−アミノ−５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジン（１．６３ｇ、７．０ｍｍｏｌ；Combi-Blocks）を部分的に溶解し、これにＰｔＯ２触媒（２９ｍｇ）を添加し、水素（４５ｐｓｉ）に振とうしながら室温で一時間さらした。さらなる触媒（３０ｍｇ）を添加し、そして水素化分解をさらに２時間続けて、濾過によって固体を除去した。濾過物を濃縮して粗５−ブロモ−２，３−ジアミノ−４−メチル−３−ニトロピリジン（１．５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ２０３（Ｍ＋Ｈ）＋。これは続いて調製３７のステップ１および調製１６の方法と類似の方法にて表題化合物に転換された。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製３９：３−クロロ［１，８］ナフチリジン−４−カルバルデヒド
ステップ１：ＤＣＭ（３００ｍｌ）に４−メチル−ピリジン−２−イルアミン（３０ｇ、０．２８ｍｏｌ）に溶解し、トリエチルアミン（４１ｍＬ）で処理し、続いて滴下ロートを通して３０分間トリメチルアセチルクロライド（３８ｍＬ）で処理した。その混合液を室温で終夜攪拌し、水（１００ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）の分液ロートに注いだ。その有機相を抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して固体の２，２−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド（４２ｇ、０．２２ｍｏｌ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）。
ステップ２：ステップ１からの２，２−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド（４２ｇ、０．２２ｍｏｌ）を上部からの攪拌機を備えた３−首３Ｌフラスコに入れた。これに、水（６５０ｍｌ）を、続いてＮａ２ＨＰＯ４（７８ｇ、０．５５ｍｏｌ）、続いてＤＣＭ（２２０ｍＬ）を加えた。混合物を攪拌し、０℃の氷−バスにて冷却し、それから塩素ガスをスパージ−フリットを通してゆっくりバブリングした。反応をＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン１／１）でモニターし、そして８０分後に完了していた。反応混合液を分液ロートに移し、そして抽出した。水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で再抽出した。組み合わせた相をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、濃縮して粗固体産物を得、それをヘキサンから再結晶して、精製したＮ−（５−クロロ４−メチル−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（４１ｇ、０．１８ｍｏｌ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）。
ステップ３：ステップ２からのＮ−（５−クロロ４−メチル−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１８．３ｇ、０．０８１ｍｏｌ）を上部からの攪拌機を備えた火炎乾燥３首１Ｌフラスコに窒素下で入れた。この固体に無水ジエチルエーテル（１７０ｍＬ）を添加し、そして混合物を溶液になるまで攪拌し、それからドライアイス／アセトンバスにて２０分冷却した（スラリーが形成された）。得られたスラリーにカニューレを通して８分に渡ってｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７ｍ、１００ｍＬ）を滴下した。そのフラスコを冷却バスから除去し、室温に達するまで攪拌し、その時点で３−ジメチルアミノ−プロペナール（１０ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を終夜室温にて窒素流下で攪拌し；翌朝乾燥パウダーが得られた。これに水（８０ｍＬ）を添加し、そして氷−水バス中でフラスコを冷却しながら、濃塩酸（４０ｍＬ）をゆっくり添加した。酸を添加後、アイスバスを除去し、フラスコを８０℃に一時間加熱し、氷／水バスで冷却し、そして塩基性になるまでＮａＯＨ（固体ペレット）で処理した。塩基性水性混合物を続いてＤＣＭ（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した−辛抱強さとブラインが得たれたエマルジョンを崩すのに必要であった。組み合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、そして真空下にて濃縮し、粗産物を得、それはさらにＳＧＣ（酢酸エチル溶離液）にて精製され、純粋な３−クロロ４−メチル−［１，８］ナフチリジン（１０ｇ、０．０５６ｍｏｌ）を得た。注：弱いＵＶ活性のため、ＵＶよりもＭＳでカラムフラクションをモニターするのがより効果的であった。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ １７９（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０６（ｍ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）。
ステップ４：ステップ３からの３−クロロ４−メチル−［１，８］ナフチリジン（３．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を４：１のジオキサン：水（３０ｍＬ）に溶解し、そして二酸化セレン（５．９ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を２．５時間加熱（１１０℃）し、室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に注いだ。それから混合液をＤＣＭ（８０ｍＬ）で処理し、そして固体をセライトにて濾過し、濾過ケーキをＤＣＭで洗浄した。水相を有機相を分離後、水相をＤＣＭ（４ｘ８０ｍＬ）で再抽出し、そして組み合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。粗産物をＳＧＣ（アセトニトリル 溶離液）クロマトグラフにかけ、表題化合物３−クロロ［１，８］ナフチリジン−４−カルバルデヒド（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を得た。注：ステップ３と同様に、弱いＵＶ活性のため、ＵＶよりもＭＳでカラムフラクションをモニターするのがより効果的であった。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ１９３（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．７９（ｓ、１Ｈ）、９．２８（ｄｄ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｄｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ．１Ｈ）。
調製 ４０：２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルバルデヒド
２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ；ＥＰ０４２０２３７Ａ１から）を６ｍｌジオキサン：水（４：１）中のＳｅＯ２（１６０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）で処理し、そして２０分間間隔で３回１８０℃でマイクロ波照射（３００Ｗ、通常吸収）した。その混合物を続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）および水（２５ｍｌ）で処理して、そして固体をセライトを通した濾過にて除去し、ＤＣＭで洗浄した。濾過物をＤＣＭ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出し、そして組み合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして乾燥するまで濃縮して粗表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ１８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製４１：３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルバルデヒド
ステップ１：４−メチル−ピリジン−２，３−ジ−アミン（１．０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を蟻酸（１５ｍＬ）で処理し、還流（リフラックス）にて３時間加熱した。室温まで冷却後、溶液を窒素流下にて４８時間濃縮し、それからＤＣＭ（３０ｍＬ）にて希釈し、固体をブフナー漏斗にて濾過で回収した。濾過物を濃縮し、粗産物をＳＧＣ（溶離液としてＤＣＭ：メタノール：ＮＨ４ＯＨ＝９０：１０：１）クロマトグラフにより、精製された７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．３２５ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＧＣＭＳ）ｆｏｒｍ／ｚ１３３（Ｍ）＋。
ステップ２：７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）をアセトン（６０ｍｌ）に溶解し、新たに粉としたＫＯＨ（４．２１ｇ）を添加し、そして一滴ごとヨードメタン（１０ｍｌ）を滴下した。１０分後、反応混合物を水（２５ｍｌ）中の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（４ｘ８０ｍｌ）で抽出した。有機相を組み合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、濾過し、そして濃縮した。ＳＧＣ（ＤＣＭ：メタノール：ＮＨ４ＯＨ＝９６：４：１を溶離液として）にて３，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１．０５ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）。
ステップ３：調製１６で述べたＳｅＯ２での酸化により表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ １６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製４２：６−クロロ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルバルデヒド
ステップ１：調製３９ステップ２からのＮ−（５−クロロ４−メチル−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（３．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１９ｍｌ）で処理し、そして３０分間攪拌し、氷−水バス中にて０−１０℃に冷却し、そして１０分に渡って赤煙硝酸（０．６７ｍｌ）を添加した。反応混合物を終夜加熱し（３５°Ｃ）、それから水（４０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（６ｘ５０ｍｌ）で抽出した。ＤＣＭは真空にて除去され、そして残さを濃塩酸（２０ｍｌ）に再溶解し、そして１８時間４０℃に加熱し、それから４時間１００℃に加熱し、そして最後に１８時間５０℃で加熱した。混合物を室温にまで冷却し、水（５０ｍｌ）にて希釈し、そしてＤＣＭ（５ｘ４０ｍｌ）で抽出した。水相を３０％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ水溶液にてｐＨが１２になるまで処理して、ＤＣＭ（６ｘ６０ｍｌ）で抽出した。それらの後者の抽出物を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、濾過し、そして濃縮して５−クロロ４−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミン（１．０ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１５（ｓ、１Ｈ）、５．９３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）。
ステップ２：ステップ１からの物質（１．０ｇ）をメタノール（３００ｍｌ）に溶解し、そしてＰｔＯ２（４０ｍｇ）を添加した。混合物を水素（５０ｐｓｉ）にパーシェーカー（Ｐａｒｒシェーカー）中にて３．５時間さらし、そしてセライトにて濾過し、そして濾過物に濃塩酸（１ｍｌ）を添加し、濃縮して５−クロロ４−メチル−ピリジン−２，３−ジ−アミン塩酸塩（１ｇ）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３９（ｓ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）。
ステップ３：ステップ２（１ｇ）からの物質をリン酸（２０ｍｌ）に溶解し、そして蟻酸（１０ｍｌ）に添加し、１時間加熱し（１３０℃）、そして３日間室温に冷却した。反応混合物をそれから氷（２００ｇ）に注ぎ、固体が形成されるまで、ｐＨを３０％水酸化ナトリウム（ｗ／ｖ）水溶液にて調整した。固体を濾過にて除去し、水で洗浄した。濾過物（水性）を乾燥するまで濃縮し、温熱エタノールで繰り返し抽出した。エタノール抽出物を組み合わせ、そして固体となるまで濃縮した（３ｇ）。その固体を温熱アセトニトリル（４ｘ８０ｍｌ）にて抽出し；組み合わせたアセトニトリル抽出物を室温まで冷却し、そして固体を沈殿させた。沈殿物をろ過し（セライト）、そしてとか物を濃縮して６−クロロ７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．２７８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ１６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：ステップ３（０．２７８ｇ）からの産物を調製１６に述べたようにＳｅＯ２ 酸化にさらし、表題化合物（６９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ１８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製 ４３：４−ブロモメチル−キノリン−３−カルボニトリル
調製３６のステップ４に使用された手順に従って、４−メチル−キノリン−３−カルボニトリル（Arch.Pharm.1989、322、511）を臭素化させた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ２４９（Ｍ＋２）＋。
調製４４：３−メチル−キノリン−４−カルバルデヒド
ステップ１：２−クロロ３−メチル−キノリン−４−カルボニルクロライド（２００ｍｇ）を文献（Bioorg.med. Chem.2002、10、779）記載のように合成し、そしてＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、そして窒素下水素化ホウ素ナトリウム（１８９ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１時間攪拌し、水にて希釈し、ＤＣＭにて３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、濾過し、そして真空にて蒸発させ、１７４ｍｇの粗アルコールを得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）７．５７（ｍ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ ２０８（Ｍ）＋、２１０（Ｍ＋２）＋。
ステップ２：ステップ１（０．８１９ｍｍｏｌ）からのアルコール１７０ｍｇ、３０ｍＬのエタノール、０．３５ｍｌのトリエチルアミン（２．５ｍｍｏｌ）および１００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの混合物を３０分間１５ｐｓｉの水素下で攪拌し、セライトでメタノールにて濾過し、真空にて蒸発させた。得られた残さを水とＤＣＭ間で分配し、ＤＣＭで３回抽出し、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、そして真空にて蒸発させて１２８ｍｇの表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ １７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製 ４５：８−メトキシキノリン−５−カルバルデヒド
ステップ１：５−（ヒドロキシメチル）キノリノール（６．７ｇ、３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３８ｍＬ）に溶解し、そして炭酸カリウム（１６ｇ、１１６ｍｍｏｌ）で処理し、続いてヨウ化メチル（２．９ｍＬ、６．８ｇ、４８ｍｍｏｌ）で処理した。その混合液を室温にて終夜攪拌して、そして水の入った分液ロートに注いで、そしてＤＣＭで３回抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、そして濃縮して固体の５−ヒドロキシメチル−８−メトキシキノリン（６．５ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．９７（ｄ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、１Ｈ）７．４９（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）。
ステップ２：ステップ１からの５−ヒドロキシメチル−８−メトキシキノリン（６．５ｇ、３４ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌのＤＣＭに溶解し、そして２４ｇの二酸化マンガンで処理した。２４時間の攪拌後、その混合物をさらなる６ｇの二酸化マンガンで処理して２４時間攪拌した。その混合物をセライトのパッド（ｐａｄ）を通した濾過にかけ、そして濾過物を真空にて濃縮して６ｇの表題化合物を茶色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．２（ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｄ、１Ｈ）、９．０１（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、３Ｈ）。
調製 ４６：３−メトキシキノリン−４−カルバルデヒド
ステップ１：メチル３−ヒドロキシシンコニネート、（J.Org.Chem.1953、18、552）（１．５３ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１５ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）アセトン溶液（１１ｍｌ）をヨウ化メチル（４７０μＬ、７．５４ｍｍｏｌ）で処理して、室温にて終夜窒素下で攪拌した。水で希釈したその混合液をＤＣＭで抽出し、そして飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機物をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、そして濃縮した。ＳＧＣ（Combi flash、１０−５０％酢酸エチル−ヘキサンにて４０分）にて精製した物質は、メチル３−メトキシシンコニネートであった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：トルエン（３．９ｍｌ）中のメチル３−メトキシシンコニネート（４２７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を−７８℃まで窒素雰囲気化で冷却した。トルエン中１ＭのＤｉＢＡＬ−Ｈ（５．９ｍｌ、５．９ｍｍｏｌ）を一滴ごと５分間滴下した。反応を水３．９ｍｌにて停止させ、そして室温まで暖め、硫酸マグネシウムと炭酸水素ナトリウムの代替の部分を添加し、酢酸エチルを添加した。濾過され、そして酢酸エチルで洗浄された固体は、それから濃縮され中間体アルコール（３３９ｍｇ）を生じた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：ステップ２からの産物（３３９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．８ｍｌ）に溶解し、そして室温にてデス−マーチン・ペルヨージナン（７６０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物のＤＣＭでの希釈の完了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。それから有機物をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、そして濃縮した。ＳＧＣにて精製し（０−１００％酢酸エチル：ヘキサンにて４５分）黄色固体（２６４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ１８８（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．９０（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、３Ｈ）。
調製４７：３−メトキシ−［１，８］−ナフチリジン−４カルバルデヒド
ステップ１：水（９０ｍｌ）中の４８％テトラフルオロホウ酸にＮ−（５−アミノ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（ＷＯ９６１４８４４）（５．３８ｇ、２５．９６ｍｍｏｌ）溶解し、そして−１０℃に塩水／氷バス内で冷却した。水４０ｍｌ中の硝酸ナトリウム（２．３３ｇ、３３．７４ｍｍｏｌ）を前記溶液に一滴ごと２５分に渡って添加した。固体をろ過にて回収し、そして冷ジエチルエーテルで洗浄した。固体をフラスコに移し、メタノール中（８５ｍｌ）にて終夜５５−６０℃にて開口で加熱した。溶媒を真空下にて除去し、そして粗物質を酢酸エチルに溶解し、そして炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、そして濾過後に濃縮した。中間体をＳＧＣで酢酸エチル：ヘキサン０〜２５％にて３０分間溶出して精製し、３．１６ｇのＮ−（５−メトキシ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２２３。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、ＮＨ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、ＮＨ２）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。
ステップ２：ステップ１からの物質を調製３９のステップ３の方法によって、３−メトキシ−４−メチル−［１，８］ナフチリジンに転換した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９８（ｄ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、１Ｈ）、７． ４５（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）。
ステップ３：ステップ２からの物質を調製１６の方法によって３−メトキシ−［１，８］ナフチリジン−４−カルバルデヒドに転換した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．８４（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｄ、１Ｈ０、９．２２（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）４．２５（ｓ，３Ｈ）。
調製４８：４−メチル−［１，８］ナフチリジン
４−メチル−ピリジン−２−イルアミンを公知の方法（Chem. Pharm. Bull.1971、19、1751）にて４−メチル−［１，８］ナフチリジンに転換した。ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（２０２ｇ、８９７ｍｍｏｌ）を量りとり上部攪拌装置を備えた３Ｌ３−首フラスコに入れ、そしてそのフラスコを氷−水バスに浸し、濃硫酸（２６０ｍｌ）、グリセロール（１４５ｍｌ、１９８７ｍｍｏｌ）、４−メチル−ピリジン−２−イルアミン（５０ｇ、４６３ｍｍｏｌ）を添加し、そして最後に水（２６０ｍｌ）を添加した。その混合液を８時間１２０℃で加熱し、それから室温に冷却し、チョコレートブラウンのスラリーを得た。水酸化ナトリウム（２０Ｎａｑ）を冷却しながら（温度が４０℃を超えないように）ゆっくりとｐＨがおよそ１０になるまで添加した。得られたスラッジをセライトの濾過にかけ、そして濾過物をＤＣＭ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、濾過し、そして真空にて濃縮して黒いオイルを得た。所望の産物（７．３２ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）をＳＧＣ（ＤＣＭ：メタノールの９５：５）にて単離した。
調製４９：３−ブロモ−［１，８］ナフチリジン−４−カルバルデヒド
ステップ１：調製４８と類似の方法にて、２−アミノ−５−ブロモ−４−メチルピリジンは３−ブロモ−４−メチル−［１，８］−ナフチリジンをもたらした。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１１（ｍ、２Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）。
ステップ２：３−ブロモ−４−メチル−［１，８］−ナフチリジン（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１６ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）の混合物を二酸化セレン（３．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）で処理し、そして８０℃にて一時間攪拌した。その混合液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、そして組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、そして真空にて濃縮した。シリカゲルのｐａｄを通した濾過での酢酸エチル溶出にて、０．７０ｇの表題化合物を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．６２（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）、９．２８（ｄ、１Ｈ）、１．１８（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、１Ｈ）。
調製 ５０：２−メトキシ−１−［１，８］ナフチリジン−４−イル−エタノン
ステップ１：調製１８からの１−［１，８］ナフチリジン−４−イル−エタノン（２５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）と２，６−ルチジン（０．２５４ｍｌ、２．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．６ｍｌ）溶液をトリメチルシリルトリフレート（trimethylsilyltriflate）（０．２７６ｍｌ，１．５３ｍｍｏｌ）で処理して、そして終夜室温にて攪拌した。混合液をＤＣＭで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウムにて洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、そして濃縮して、３５０ｍｇ４−（１−トリメチルシラニルオキシ−ビニル）−［１，８］−ナフチリジンをオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：アイスバス中のメタノール（７．２ｍｌ）中のヨードソベンゼン（３４７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、三ふっ化ほう素ジエチルエーテレート（０．２００ｍｌ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて最低量メタノール中のステップ１からの４−（１−トリメチルシラニルオキシ−ビニル）−［１，８］−ナフチリジン（３５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合液を終夜室温に温め、そして固体の炭酸水素ナトリウムで反応を停止させ、そして水で希釈した。ヨードベンゼンを酢酸エチルで抽出して、そして所望の物質をＤＣＭにて２回再抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、そして濃縮してオレンジオイル（１１０ｍｇ）を得、それは出発物質および所望の表題化合物の２：３の混合物からなっていた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ２０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製５１：５−ブロモメチル−キノリン−８−カルボニトリル
ステップ１：５−ブロモ−２−メチルベンゼン−アミン（J.Fluorine Chem.2002、116、173）(８．９ｇ、４８ｍｍｏｌ)を水（２７ｍＬ）、濃硫酸（２７ｍＬ）、グリセロール（１９ｇ、２０６ｍｍｏｌ）、３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム塩（２１ｇ、２３ｍｍｏｌ）で処理して、そして１２０℃に８時間加熱し、そして１５０℃にて４時間加熱した。混合液を室温まで冷却し、氷上でクエンチし、水酸化ナトリウムで注意深く塩基性とし、そして固体の炭酸水素ナトリウムにて緩衝化した。その混合液を酢酸エチルにて２回抽出し、そして有機相をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、そして濃縮した。ＳＧＣによる精製（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、５−４０％酢酸エチル−ヘキサンにて４０分）によって、５．３３ｇの５−メチル−８−ブロモキノリンを得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０５（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）。
ステップ２：５−メチル−８−ブロモキノリン（０１．５ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を窒素下Ｓｃｈｌｅｎｋフラスコにて、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．６２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノフェロセン（０．７５２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２．７７ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化第１銅（０．０６４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびガス抜きしたＤＭＦ（４５ｍＬ、使用前に窒素でパージ）で処理した。その混合物を終夜８０℃に加熱した。室温に冷却後、その混合物を、飽和塩化アンモニウム：水酸化アルミニウム（３７％）：水（９０ｍｌ）の４：１：４に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、そして有機相をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、そして濃縮した。その物質をＳＧＣにて精製し、そして５−４５％酢酸エチル：ヘキサンで３０分にわたって溶出し、１．０５ｇの５−メチルキノリン−８−カルボニトリルを得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１０（ｄ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）。
ステップ３：ステップ２からの物質を、調製３６ステップ４の方法に従って臭素化し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１６（ｍ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）。
調製５２：４−ホルミル−キノリン−８−カルボニトリル
ステップ１：酢酸を濃硫酸に溶解した２−ブロモアニリン（５．１６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を酢酸中のメチルビニルケトンの溶液で処理した。その反応混合物を９０℃にて１４時間加熱した。冷却した混合物を水に注ぎ、そして水酸化ナトリウムにて塩基性とし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機物をＮａ２ＳＯ４にて乾燥および濃縮し、そしてＳＧＣによる精製（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ：０−１００％酢酸エチル：ヘキサンにて３０分以上）、ホットヘキサンからの再結晶によって、４−メチル−８−ブロモキノリン（２．３ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）。
ステップ２：４−メチル−８−ブロモキノリン（０．１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を窒素下で、Ｓｃｈｌｅｎｋフラスコ中にて、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４９ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノフェロセン（０．０５２ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．１９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第１銅（０．００５ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）および脱ガスＤＭＦ（２．３ｍＬ、使用前に窒素でパージ）で処理した。その混合液を２時間８０℃に加熱した。室温に冷却後、その混合液を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、そして有機相をＮａ２ＳＯ４にて乾燥および濃縮し、０．１ｇの５−メチルキノリン−８−カルボニトリルを得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８９（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）。
ステップ３：ステップ２からの物質を調製１６の方法により転換し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．４３（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｄ、１Ｈ、９．３８（ｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｔ、１Ｈ）。
調製５３：２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ ６ −ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−カルバルデヒド
ステップ１：メチル３，４−ｂｉｓ（ブロモメチル）ベンゾａｔｅ（９９７ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のエタノール（１６ｍｌ）と水（４ｍｌ）の溶液を、硫化ナトリウム９水和物（７４５ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を還流（リフラックス）にて２時間急速な攪拌をしながら加熱し、それから室温に冷却した。その混合液を真空にて乾燥するまで濃縮し、そして残さをＤＣＭ（５０ｍｌ）に懸濁した。そのスラリーをろ過し、そして固体をさらなるＤＣＭで洗浄した。その濾過物をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、濾過し、そして真空にて濃縮してメチル２，１−ジヒドロベンゾチオフェン−５−カルボキシレート（５８１ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８８−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、４Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ１９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ステップ１からのスルフィド（５７７ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２４ｍｌ）、メタノール（２４ｍｌ）および水（１６ｍｌ）の溶液をオキソン（ｏｘｏｎｅ）（２．３７ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、１．３当量）で処理して、そして反応液を終夜室温にて攪拌した。それからその混合液をセライトのパッド（ｐａｄ）を通した濾過にかけ、そしてそのパッドを更なるＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で洗浄した。その濾過物相を分離し、そして水相をＤＣＭ（２×２５ｍｌ）で抽出した。その組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、そして真空にて濃縮した。得られた粗残さをＳＧＣ（グラジエント８０：２０〜５０：５０ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、メチル２，２−ジオキソ−２，１−ジヒドロベンゾチオフェン−５−カルボキシレート（２８８ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３））δ８．０５（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、４Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ステップ２からのエステル（２８８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液を窒素下−７８℃に冷却し、そしてＬｉＡｌＨ４（ヘキサン中１．０ｍ、１．５０ｍｌ、１．５０ｍｍｏｌ）にて一滴ごと５分にわたり処理した。その混合物を−７８℃にて９０分間攪拌し、そして室温まで暖め、さらに一時間攪拌した。水（１ｍｌ）を添加し、そして活発なガス生成が観察された。その混合物を１０分間攪拌し、そして２Ｎ ＮａＯＨ（１ｍｌ）を添加し、さらに水（３ｍｌ）を添加した。その混合液を３０分間攪拌し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、そしてＮａ２ＳＯ４にて乾燥した。続く濾過および真空下での濾過物の濃縮により、所望のアルコール中間体（３１０ｍｇ）を得、それを直接使用した。このアルコールをＤＣＭ（１３ｍｌ）に溶解し、そしてその溶液をＭｎＯ２（４６３ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて１．７５時間攪拌後、そのスラリーをセライトのパッドを通して濾過し、そしてそのパッドを繰り返しＤＣＭで洗浄した。その濾過物を真空にて濃縮し、残さをＳＧＣ（ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント７５：２５〜５０：５０）にて精製し、表題化合物（２５ｍｇ）を淡い黄色の固体として得た：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、４Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１９０．８、１３７．８、１３６．８、１３２．６、１３０．３、１２７．０、１２６．９、５６．９、５６．６。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ１９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製５４：ベンゾチアゾール−５−スルホニルクロライド
ステップ１：２−ブロモ−５−ニトロアニリン（５．２７ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の９８％蟻酸（３０ｍｌ）溶液を還流（リフラックス）にて９０分間窒素下で加熱した。冷却した反応混合液を冷水（６００ｍｌ）に注ぎ、黄色の沈殿物を得た。その固体をろ過にて分離し、そしてそのケーキを冷水（２×２００ｍｌ）で洗浄した。続く真空での終夜の乾燥にて、Ｎ−ホルミル−２−ブロモ−５−ニトロアニリン（５．８４ｇ、９８％）を黄色固体として得た：１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６１．２、１４６．９、１３６．６、１３４．０、１２０．６、１１９．８、１１６．７。
ステップ２：ステップ１からのホルムアミド（５．８３ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）と硫化ナトリウム９水和物（８．６０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１２０ｍｌ）溶液を還流リフラックス）にて２時間窒素下で加熱した。その後、反応液を室温まで冷却し、そして冷水（６００ｍｌ）に注いだ。その得られた溶液をアイスバス中で冷却し、そして３７％塩酸にてｐＨ１まで酸性化した。その溶液をアイスバス中でさらに一時間冷却し、その間にオレンジ色の沈殿物が形成された。この固体をろ過にて分離し、そして真空にて乾燥し５−ニトロベンゾチアゾールをオレンジ色の固体として得た（２．２８ｇ）。上述の濾過物を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）にて抽出し、そして組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、そして真空にて濃縮してさらなる５−ニトロベンゾチアゾール（０．８９ｇ）をオレンジ固体として得た。ＮＭＲおよびＴＬＣ解析は両産物は同一であることを示し；組み合わせの収率は３．１７ｇであった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ９．１９（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｄ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５７．３、１５３．１、１４７．０、１４０．２、１２２．５、１２０．１、１１９．３。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ１８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ステップ２からの物質（１．１７ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）の３７％ＨＣｌ（１５ｍＬ）溶液を４０℃に加熱し、塩化すず（ＩＩ）２水物（４．３９ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）で処理して、そして３０分間その温度で攪拌した。その反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）に注いで、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で得抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、濾過し、そして真空にて濃縮した。得られた粗残さをＳＧＣにて精製し（グラジエント７５：２５〜０：１００のヘキサン／酢酸エチル）、４（０．２１４ｇ）をオレンジの固体として得た：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ１５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：ステップ３からのアニリン（０．２１７ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２ｍｌ）溶液を一滴ごと３７％ＨＣｌ（２ｍｌ）に加えた。その混合液を氷／塩バスにて−１０℃に冷却し、そして硝酸ナトリウム（０．１１０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の水（１．１ｍｌ）溶液を一滴ごと加えた。その混合液を−１０℃にて６０分間攪拌した。このジアゾ化反応が進行中の間、氷酢酸（２ｍｌ）と塩化第１銅（０．０２９ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を含む第二のフラスコを、混合物が青−緑色になるまで二酸化硫黄ガスで処理した。この混合液を１０℃に冷却し、そして上述のジアゾ化反応物を１５分に渡って部分毎に添加した。活発なガス生成が観察された。それから混合液を室温にまで温め、終夜攪拌した。その反応液を冷水（１００ｍｌ）に注ぎ、そしてその水相を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。その組み合わせた有機抽出物を水（２×５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×２５ｍｌ）、および塩水（３×２５ｍｌ）にて洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、濾過し、そして真空にて濃縮した。得られた粗固体をＳＧＣにより精製し（９０：１０ヘキサン／酢酸エチル）、表題化合物（０．１２３ｇ）をオフホワイトの固体として得た：ｍｐ１１０−１１２℃；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、１Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５７．５、１５２．７、１４２．６、１４１．０、１２３．４、１２３．１、１２２．８。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ２３４、２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製５５：４−エトキシ−３−メトキシベンゼンスルホニルクロライド
ステップ１：ヨードエタン（１．９３ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）を一滴ごと１５分にわたって、窒素下６０℃にて４−ニトログアヤコール１（５．００ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（６．２１ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）の攪拌溶液に添加した。２時間後、反応液を室温まで冷却し、そして水（１００ｍｌ）とメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５０ｍｌ）で希釈した。有機相を水（２５ｍｌ）、塩水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、濾過し、そして真空下濃縮して２−エトキシ−５−ニトロアニソール（５．７４ｇ）を青白い黄色固体として得た。ｍｐ８８−９０℃。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８９（ｄｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、４．１７（ｑ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｔ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５３．９、１４８．６、１４０．５、１１７．６、１１１．５、１０６．４、６４．６、５５．９、１４．４。ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ１９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ステップ１からの２−エトキシ−５−ニトロアニソール（５．５０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）の１：１のエタノール：酢酸エチル（５０ｍｌ）のサスペンジョンを３０分間水素Ｈ２（３５−４０ｐｓｉ）雰囲気下で振とうした。反応混合物をセライトを通した濾過にかけ、そして真空下で濃縮して４−エトキシ−３−メトキシアニリン（４．８２ｇ、１００％）を茶色の固体として得た：ｍｐ５４−５６℃。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．６１（ｄ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、１Ｈ）、６．０３（ｄｄ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｑ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｔ、３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４３．６、１３８．８、１１６．６、１０５．１、９９．９、６５．０、５５．１、１５．１；ＭＳ（ＥＳＩ＋）でのｍ／ｚ１６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ステップ２からの４−エトキシ−３−メトキシアニリン（２．３５ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ）の氷酢酸（５ｍｌ）溶液に濃塩酸（１５ｍｌ）を添加した。その混合液を氷／塩バス中にて−１０℃に冷却し、硝酸ナトリウム（１．０６ｇ、１５．３６ｍｍｏｌ）の水（２．５ｍＬ）溶液を一滴ごと加えた。それからその混合物を−１０℃にて９０分間攪拌した。このジアゾ化反応が進行中の間、氷酢酸（１６ｍｌ）を含む第二のフラスコを、二酸化硫黄ガスで１０分間飽和させ、そして塩化第１銅（０．２７８ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて混合液が青−緑になるまでさらに二酸化硫黄を添加した。この混合液を１０℃に冷却し、そして上述のジアゾ化反応物を２５分に渡って部分毎に添加した。得られた混合物を終夜室温まで温めた。それから反応混合物を氷−冷水（１００ｍｌ）に注ぎ、そして水相を酢酸エチル（４×５０ｍｌ）で抽出した。その組み合わせた有機抽出物を水（２×５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４×５０ｍｌ）、および塩水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、それからＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、そして真空にて濃縮した。得られた暗い赤色のオイルのクロマトグラフィーによる精製（Ｂｉｏｔａｇｅ、グラジエント１００：０〜８０：２０のヘキサン／酢酸エチルで８５０ｍｌ）により、４８ｍｇの不純な産物をオレンジ−黄色の半固体として得た。この半固体のヘキサンでの粉砕により、表題化合物（３４ｍｇ）を薄黄色固体として得た。ｍｐ７２−７３℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｄｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、４．２１（ｑ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｔ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５４．３、１４９．５、１３５．７、１２１．７、１１１．３、１０９．３、６５．１、５６．４、１４．５。
更なる非限定的例を表１−１６に示す。それぞれの表の上部に、その下での例のマクロライドテンプレート構造を示している。テンプレートでの可変部はそれぞれの例において表内に定義している。以下の表は、（１）実施例番号、（２）可変部名（Ｃ−２フッ素化の化合物は、表の上部の名窓に２−Ｆと示している。調製２９参照）（名窓中でアスタリスク（＊）でリストした化合物は、不特定の絶対配置の一つのジアステレオマーである）、（３）Ｍ＋１またはＭ／２（［Ｍ＋２］／２）ＭＳデータ（特に断りがなければ）、（４）ＣＤ３ＯＤでの１ＨＮＭＲスペクトルデータ（特に断りがなければ）、そして（５）テンプレートに先端基試薬を結合させる調製方法は、対照化合物を調製するのに使用される条件を記載している調製番号として示されている。２’−アセテート保護基が存在する場合、その保護基は調製３４のステップ３のように最終ステップで除去される。特に示さなければ、化合物はギ酸塩として調製された。
クロマトグラフ精製は典型的には、逆相高速液体クロマトグラフィー（高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ，島津instruments）にてアセトニトリル（０．１％蟻酸）および水（０．１％蟻酸）溶媒系での溶出にて行った。蒸発光散乱検出（An evaporative light scattering detection system）をＲＰ−ＨＰＬＣにて化合物を可視化し回収プロセスを手助けするために使用した。他の精製はノーマルフェーズ中圧ＳＧＣ（normal-phase medium pressure SGC）で実施した。
Figure 0004111994
Figure 0004111994
Figure 0004111994
Figure 0004111994
Figure 0004111994
Figure 0004111994
Figure 0004111994
Figure 0004111994
Figure 0004111994
Figure 0004111994
Figure 0004111994
Figure 0004111994
Figure 0004111994
Figure 0004111994
Figure 0004111994
Figure 0004111994
Figure 0004111994
Figure 0004111994
Figure 0004111994
Figure 0004111994
Figure 0004111994
Figure 0004111994
Figure 0004111994
Figure 0004111994
Figure 0004111994
Figure 0004111994
Figure 0004111994
Figure 0004111994
Figure 0004111994
Figure 0004111994
Figure 0004111994
Figure 0004111994
生物学的特性
上述のように、ケトライド（ketolides）を含むマクロライド類は、多くの例で抗菌活性を有するクラスとして一般的に知られている。本発明に限定されないが、マクロライドはバクテリアのリボゾームのサブユニットに結合してタンパク合成を阻害すると考えられている。本発明は、いずれの理論にも拘束されることはなく、限定されるものではないが、上記のように、少なくとも一般的な用語として、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、および他のマクロライドの活性と作用メカニズムは知られている。
いくつかの態様では、本発明の化合物は、広い抗菌活性スペクトラムを示し、および／または種々の感染性ストレインに対して有効である。たとえば標準的なマイクロタイターブロース連続希釈テスト（standard microtiter broth serial dilution test）を使用して、本発明化合物は、耐性種を含むスタフィロコッカスアウレウス(S. aureus)、ストレプトコッカスニューモニエ(S. pneumo.)、モラクセラカタラーリス、ストレプトコッカスピオゲネス(S. pyo.)、およびヘモフィルスインフルエンゼ(H. inf.)のストレインを含む広範な病原性微生物に対して有効なレベルの活性を示すことが明らかとなった。それゆえ、本発明化合物は、たとえばヒトおよぶ動物において病原細菌によって引き起こされる様々な疾患を治療および／または予防するために使用することができる。
ermA、ermB、またはermCの遺伝子を有するバクテリア種は、Erm−メチラーゼによる２３ＳｒＲＮＡ分子の修飾（メチル化）、それによる全ての３つの抗体クラスのメンバーへの結合が一般的に減少することによって、いくつかのマクロライド類、リンコサミド類（lincosamides）およびストレプトグラミンＢ（ストレプトグラミン B）抗生物質に対して耐性である。マクロライドエフラックス遺伝子（efflux genes）を有する他の種もまた記載されている。たとえば、msrAはブドウ状球菌のエフラックスシステムの成分をコードし、それはいくつかのマクロライド類およびストレプトグラミン類の侵入を防ぎ、一方mefA/Eはマクロライド類のみを排出するトランスメンブレン蛋白をコードする。マクロライド抗生物質の不活化は、２’−ヒドロキシル（mph）のリン酸化または大環状ラクトンの切断（エステラーゼ）のいずれかによって起き、および仲介されうる。“AcrAB”または“AcrAB−様”は、ストレイン中に内在的に多剤耐性エフラックス（排出）ポンプが存在することを意味する。
バクテリアおよび原生動物病原体に対する活性は、病原体の決められたストレインの生育を阻害する化合物の能力によって示すことができる。本明細書に記載するアッセイには、明らかにされているマクロライド耐性メカニズムの代表的なものを含む、多様な標的病原体種を含むように集められたバクテリアストレインのパネルを含む。スクリーニングパネルを含むバクテリア病原体を以下の表に示す。多くの場合、マクロライド−感受性親株とその親株から得られたマクロライド−耐性株の両方は、耐性メカニズムを回避する化合物の能力のより正確な評価を得るために利用できる。そのアッセイは、マイクロタイタートレイにて実施され、そしてPerformance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing；14th Informational Supplement(M100-S14)（The National Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS)guidelinesによって発行された。）に従って、解釈される;ＭＩＣがストレインを比較するために使用される。化合物は、最初はＤＭＳＯに４０ｍｇ／ｍｌのストック溶液として溶解される。表１７は、表１〜１６の化合物にて得られたデータをリストしている。
Figure 0004111994
Figure 0004111994
Figure 0004111994
Figure 0004111994
Figure 0004111994
Figure 0004111994
Figure 0004111994
Figure 0004111994
Figure 0004111994
いくつかの態様では、本発明の化合物はまた、ＭＢＩで観測されるように推定される薬剤−薬剤相互作用（たとえば推測されるストレインＤＤＩ）に関して好ましい特性を示し、それは本発明のいくつかの態様では、共投与されるＣＹＰ３Ａ４目的薬剤ミダゾラムのＡＵＣにおいて約４倍またはそれ以下、約３倍またはそれ以下、または約２倍またはそれ以下の増加を予測される。さらに、肺／血漿分配率は、本発明によれば、約１０、１５、または２０以上である。筋肉／血漿分配比は、約１またはそれ以上、約２またはそれ以上、または約２．４またはそれ以上である。
いくつかの態様では、本発明の化合物はマクロライド−抵抗性または多剤薬剤耐性バクテリア種に対して使用することができる。たとえば、いくつかの態様では、本発明の化合物は、ｅｒｍＢのようなメチル化ベースの耐性を含む、耐性ストレプトコッカスピオゲネス種に対して好ましい活性を示す。さらに、いくつかの態様では、この活性はいくつかの知られたケトライド系のものよりも高い。たとえば、クラリスロマイシン−耐性（たとえば、ｅｒｍＢメカニズム）ストレプトコッカスピオゲネスでのインビトロＭＩＣは、約８μｇ／ｍＬまたはそれ以下、４μｇ／ｍＬまたはそれ以下、２μｇ／ｍＬ、または１μｇ／ｍＬまたはそれ以下（すなわち、一般的には低いほうがよりよい）。クラリスロマイシン−耐性（たとえば、排出（ｅｆｆｌｕｘ）メカニズム）ストレプトコッカスニューモニエのインビトロＭＩＣは、約０．５μｇ／ｍＬまたはそれ以下である。いくつかの態様では、本発明の化合物は、ヘモフィルスインフルエンゼ、スタフィロコッカスアウレウス、およびマクロライド−耐性ストレプトコッカスニューモニエに対しても有益または有効である。少なくともそれらの側面において、本発明の化合物は、少なくとも約８、１６、３２倍またはそれ以上、テリスロマイシンよりも能力が高い。このように、本発明はそのような好ましい特性の利益を利用した化合物の使用を含む。
医薬組成物および使用
本発明は、本発明の化合物（その生理的に許容される塩または溶媒和物、および組成物を含む）の有益または有効量を患者に投与することを含む、ヒトまたは非−ヒト動物体のバクテリア又は原虫感染に対処または治療する（予防を含む）方法に関する。
全身投与の場合、成人ヒトの治療に適用される日々の投与量は、約２〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約５〜６０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であってもよく、それは例えば投与ルート、患者の状態、および当業者に知られた他の因子に応じて、１〜４回／日で投与することができる。組成物が投与単位を含む場合、それぞれの単位は約２００ｍｇ〜１ｇの活性成分を含むことができる。いくつかの態様では、投与は約３００〜４３０ｍｇＱＤの範囲である。処置の持続は、本発明のいくつかの側面では、応答の速度によって規定されることができる。
本発明の化合物は、ヒト用または獣医薬としての使用のためのいかなる投与方法用に調剤することができ、そしてそれゆえ本発明はその範囲内に、ヒトまたは獣医薬としての使用に適用される本発明の化合物を含む医薬組成物を含む。そのような組成物は、一つまたはそれ以上の適当な担体または賦形剤とともに、またはそれらを伴わずに、通常の方法で使用のために提供することができる。本発明の組成物は、非経口、静脈内、経口、頬、直腸、局所、インプラント、眼、鼻、または尿生殖器の使用用の形態に調剤されたものを含む。いくつかの好ましい態様では、経口投与が便宜で有効である。投与形態、たとえば経口には、即時、修正、延長、制御または徐放製剤（浸透圧ポンプ等）を含む。
本発明の化合物はまた、一つ以上の状態または生物的ターゲットのための組み合わせ治療を達成するのに望ましい他の活性成分と組み合わせることができる。たとえば、本発明の化合物は他の抗感染薬、またはその有効性または抗感染薬の他の特性を増強する薬剤（例えば、排出阻害剤（efflux inhibitors））と組み合わせることができる。
一般的な定義と記述
本明細書中の見出しおよび小見出しのいずれのセクションも、読者の便宜のためであり、非限定的であることは理解すべきである。たとえば、主題“発明の概要”は何ら特別な意味があるのではなく、そのセクションの置かれる位置の結果にすぎない。
特に断りがなければ、本明細書に使用している文言および用語は当業者に理解される合理的で最も広い意味で解釈されるべきである。加えて、主題（例えば、与えられた分子位置での置換）が多くの可能性から選択される記述および特許請求の範囲では、その記載は引用した基のいずれの各選択肢（subset）をも含む意図である。複数の置換位置または置換基の場合、基または様々な各選択肢（subset）の組合せが含まれる。
特に断りがなければ、エリスロマイシン−ベースのマクロライド炭素は、以下に示す番号付け協定によって特定される：
Figure 0004111994
特に明かであるか示されていなければ、本発明の化合物および特許請求の範囲中の用語“化合物”は、特に文脈上明記されているかを問わず、製剤的に許容される塩または溶媒和物、およびアモルファスまたは結晶形、または互変異性体を含む。同様に、その表現は当該化合物を含む物質または組成物をも含みうるオープンなものである（例えば、化合物のラセミ混合物の塩、互変異性体、エピマー、ステレオアイソマー、不純な混合物などを含む組成物）。
本明細書で使用される用語“製剤的に許容される塩”は、特に示されていなければ、本発明化合物で存在することができる酸性基または塩基性基の塩を含む。性質として塩基性の化合物は、様々な無機および有機酸との塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の製剤的に許容される酸付加塩を調製することに使用することができる酸は、非毒性の酸付加塩を形成する酸である。形成することができる化合物は、例えば硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トシレート、コハク酸塩、ベシレート、メシレート、乳酸塩、および塩酸塩である。塩基性塩、一塩基性であっても二塩基であってもよい。
本発明の化合物は、不斉中心を有し、それゆえ異なった鏡像異性およびジアステレオ異性形で存在することができる。本発明は、すべての光学異性体および立体異性体、およびそれらの混合物をいずれの割合においても含み、そしてそれはすべての医薬組成物および治療方法に適用することができ、それらを含むことができる。本明細書では特定の化合物を特定の立体配置で示しているが、キラル中心での逆の立体化学を有する化合物またはそれらの混合物も含まれる。本発明はさらに、化合物のすべてのＥおよびＺ配置を含む。これらは、混合物として、またはいずれかの成分をいかなる割合で含むものとして存在することができる。ある位置での立体化学が示されていない場合には、それはいずれの配置またはあらゆる比での混合物を含む意図である。
本発明の化合物は製剤的に許容される誘導体またはそれらのプロドラッグを含む。“製剤的に許容される誘導体またはプロドラッグ”は、いずれの製剤的に許容される塩、エステル、エステルの塩または化合物の他の誘導体であって、受容体に投与され、本発明の化合物または代謝物またはその残渣（residue）を（直接または間接に）提供することができることを意味する。本発明の特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、化合物が患者に投与されたときに化合物のバイオアベイラビリティーが増加し（例えば、経口投与された化合物をより速やかに血中に吸収されるようにすることによって）、与えられた生物的部分への親化合物の送達を高め、インジェクションによる投与を可能とする溶解性の向上、代謝を変えるまたは排出速度を変える化合物である。
本発明は、一つまたはそれ以上の水素、炭素または他の原子がその異なった放射性同位体によって置換された化合物を含む。その様な化合物は、代謝薬力学的研究および結合アッセイにおける研究および診断ツールとして有効である。
用語“置換された”および本発明の式に含まれる置換基は、与えられた構造中の、特定された基でのかまたは特定されていなければ化学的に可能ないずれかの基での、一つまたはそれ以上の水素基の置換を意味する。与えられた構造の一つ以上の位置で、特定された基から選択される一つ以上の置換基で置換されることができる場合、その置換基は特に断りがなければ、それぞれの位置（独立的に選択される）で同じであっても異なっていてもよい。ある場合には、与えられた構造の２つの置換基は一つの共有される置換基で置換されていてもよい。当業者が理解できるように、化学的に不可能なまたは高度に不安定な構造は望ましくないか、意図していないことは理解すべきである。
特に断りがなければ、本明細書で記載されている置換基、２価基または他の基は、対象分子の適当な位置のいずれかを通して結合されていてもよい。たとえば、用語“インドリル”は、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル等を含む。
ある基の炭素含量を記載するための決めごとは、“（Ｃａ−Ｃｂ）”または“Ｃａ−Ｃｂ”が“ａ”〜“ｂ”炭素原子のいずれかの数含むことを意味する。
本明細書で使用される用語“何もない（absent）”は、特に断りがなければ、たとえば“−Ｒ−が何もない”）は２価基Ｒは何も原子がないことを意味し、単に隣接する原子間に単結合があることを意味する構造多様性を述べるために使用される。
本明細書で使用される用語“アルキル”は、特に断りがなければ、サイクリック（“シクロアルキル”少なくとも３環原子）、直鎖および／または分岐鎖を有する、飽和一価炭化水素基を意味する。本明細書で使用される用語“Ｍｅ”は、特に断りがなければ、メチルを意味する。本明細書で使用される用語“Ｅｔ”は、特に断りがなければ、エチルを意味する。本明細書で使用される用語“Ｐｒ”は特に断りがなければイソプロピルを含むプロピルを意味する。
本明細書で使用される用語“アルケニル”は、特に断りがなければ、少なくとも一つの炭素−炭素２重結合を含む、直鎖、４位以上の環原子の場合はサイクリック、または分岐鎖の炭化水素基を意味する。アルケニル基の例には、エテニル、Ｅ−およびＺ−プロペニル、イソプロペニル、Ｅ−およびＺ−ブテニル、Ｅ−およびＺ−イソブテニル、Ｅ−およびＺ−ペンテニル、Ｅ−およびＺ−ヘキセニル、Ｅ，Ｅ−、Ｅ，Ｚ−、Ｚ，Ｅ−、Ｚ，Ｚ−ヘキサジエニ等が含まれる。
本明細書で使用される用語“アルキニル”は、特に断りがなければ、少なくとも一つの炭素−炭素３重結合を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。アルケニルの例には、エチニル、Ｅ−およびＺ−プロピニル、イソプロピニル、Ｅ−およびＺ−ブチニル、Ｅ−およびＺ−イソブチニル、Ｅ−およびＺ−ペンチニル、Ｅ、Ｚ−ヘキシニル等が含まれる。
本明細書で使用される用語“アルコキシ”は、特に断りがなければ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、または−Ｏ−アルキニルを意味する。
本明細書で使用される用語“アルカノイル”は、特に断りがなければ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルケニル、または−Ｃ（Ｏ）−アルキニルを意味する。
用語“芳香族性”は、４ｎ＋２ｐｉ（ｎは整数）電子を含む平面環システムを含む。
本明細書で使用される用語“アリール”は、特に断りがなければ、環システムに炭素原子のみを含む完全に芳香性の基を意味する。非限定的な例には、フェニル、ナフチルおよびアントラセニル（anthracenyl）が含まれる。
本明細書で使用される用語“炭素環”は、特に断りがなければ、環に炭素原子のみを含み、芳香性のない環システムを意味する。炭素環基は、アリールまたは非−アリールであってもよく、ここで非−アリールには飽和および不飽和環および芳香性および／または非−芳香性部分を有する環システムを含む。炭素環の例は、フェニル、ナフチル，シクロヘキセニルおよびインデニルを含む。用語“４−１０員炭素環”は、４〜２０環原子を有する化学的に可能な単環および縮合２環炭素環を意味する。これには、たとえばシクロペンタニルおよび上述の炭素環を含む。同様に、“４−６員炭素環”は、４〜６環炭素を有する単環炭素環環システムを意味し、そして“９−１０員炭素環”は９〜１０の環炭素を有する縮合２環炭素環環システムを意味する。
本明細書で使用される用語“ヘテロアリール”は、特に断りがなければ、環システムに少なくとも一つのヘテロ原子を含む完全に芳香族性の基を意味する。ヘテロアリールには、たとえば５と６員単環（ピラジニルおよびピリジニルのような）、および９と１０員の縮合２環システム（キノリニルのような）が含まれる。他のヘテロアリールの例には、キノリン−４−イル、７−メトキシ−キノリン−４−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−２−イルが含まれる。ヘテロアリールの他の例には、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニルオキサジアゾリル，チアジアソリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジミル、フロピリジニル等が含まれる。５−６員ヘテロアリールの例には、チオフェニル、イソキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアソリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアソリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，５−チアジアソリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−トリアジニル、１，３，５−トリアジニルなどが含まれる。
本明細書で使用される用語“ヘテロ環”は、特に断りがなければ、少なくとも一つのＮ、ＯまたはＳを含む環システムで、ヘテロアリール等であってもよいものを意味する。非−アリールヘテロ環基には、飽和および不飽和系を含み、それらの環システムに４原子のみを有する基も含む。ヘテロ環基は、ベンゾ−縮合環システムおよび一つまたはそれ以上のオキソで置換された環システムを含む。環硫黄という表現は、可能である場合の硫化物、スルフォキシドまたはスルホンを含む意で理解されるべきである。ヘテロ環基もまた部分的に不飽和または完全飽和の４−１０員環システムを含み、たとえばサイズとして４〜８原子の単環および２環システムであり、非芳香環に縮合した芳香６員アリールまたはヘテロアリール環を含む。同様に含まれるものには、５−６員ヘテロアリーるを含む４−６員環システム（“４−６員ヘテロ環”）を含み、アゼチジニルおよびピペリジニルのような基を含む。ヘテロ環は、可能な場合にヘテロ原子に結合したものであってもよい。たとえば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）である。他のヘテロ環には、イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−３−イルおよびベンゾイミダゾール−１−イルが含まれる。
ヘテロ環基の例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルフォリノ、チオホルフォリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニルジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、キノリジニル等が含まれる。
ヘテロ環または炭素環−置換環には、たとえば２−フェニル−チアゾール−５−イル、２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル、４−フェニル−イミダゾール−１−イル、および４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イルが含まれる。
用語“９−１０員ヘテロ環”は、５、６または６、６の２環ヘテロ環システムで、飽和、不飽和、または芳香であってもよい系をいう。用語“９−１０員縮合２環ヘテロ環”はまた、フェニル縮合の一つの５または６員ヘテロ環基をもいう。例示には、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾキサゾリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル，−ジヒドロフタジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１，３ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２Ｈ−クロマニル、イソクロマニル、５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，４，５，６テトラヒドロピリダジル、１，２，３，４，７，８ヘキサヒドロプテリジニル、２−チオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル、３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２Ｈ−クロメニル、クロマニル、３，４−ジヒドロフタラジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、２，４，７−トリオキソ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロプテリジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１，３−ジメチル−６−オキソ−２−チオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリニル、１，２−ジヒドロイソキノリニル、２−オキソ−１，３−ベンゾキサゾリル、２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，３−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリニル、４−オキソクロマニル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、フリルピリジル、チオフェニルピリミジル、チオフェニルピリジル、ピロリルピリジル、オキサゾリルピリジル、チアゾリルピリジル、３，４−ジヒドロピリミジン−１−イル、イミダゾリルピリジル、キノリル（quinoliyl）、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジミル、ピラゾリル［３，４］ピリジン、１，２−ジヒドロイソキノリニル、シンノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］−チオフェニル−２−イル、１，８−ナフチリジミル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジミル、１，７−ナフチリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン、４，８−ジヒドロキシ−キノリニル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリニル、４−フェニル−［１，２，３］チアジアゾリルなどが含まれる。
環システムのサイズは、環システム中にｘからｙの原子を有することができることを意味する“ｘ−ｙ員”という形式で環原子の数に従って記載することができる。環システムには縮合環を含むことができる。たとえば、用語“９−１０員炭素環”は、５、６または６、６縮合２環炭素環システムで、飽和、不飽和、または芳香であってもよい系をいう。それはまた、フェニル縮合の一つの５または６員飽和または不飽和の炭素環基をもいう。そのような基の例は、ナフチル、１，２，３，４テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル等を含む。特に言及または示さなければ、記載した環システムは非置換である。
本明細書で使用される用語“ハロ”または“ハロゲン”は、特に断りがなければ、フルオロ、クロロ、ブロモまたはイオドを含む。好ましいハロ基はフルオロである。
用語“保護基”は、機能的な基（functional group）に結合することができ、そしてのちに完全な機能基を現すために除去される適当な化学基である。さまざまな機能的な基のための保護基の例は、T. W.greeneおよびP.g.m. Wutsによる、Protective groups in Organic Synthesis、2d Ed.、John WileyおよびSons(1991およびその後の版)；L. FieserおよびM. FieserによるFieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis、 John Wiley およびSons(1994);およびL. Paquette編Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、 John WileyおよびSons(1995)に記載されている。本明細書で使用される用語“ヒドロキシ保護基”は、特に断りがなければ、Ａｃ、ＣＢＺ、およびGreene中で言及されている基を含む当業者に知られた様々なヒドロキシ保護基を含む。
本発明の化合物を使用する文脈で使用されている用語“治療する(treat)”、“治療(treatment)”、“治療する(treating)”は、特に断りがなければ、そのような用語が適用される疾患または状態、またはそのような疾患または状態のひとつまたはそれ以上の症状の進展を抑制する、緩和する、阻害する、または部分的にまたは完全に予防することを意味する。“予防”は、感染が起こる前に治療することを意味する。
用語“医薬組成物”は、患者に有効に適用するために適当ないずれかの形態での活性化合物、たとえば本発明化合物と少なくとも一つの製剤的に許容される担体との混合物をいう。
用語“製剤的に許容される”は、医薬組成物中で化合物とともに患者に投与することができる物質をいう。前記担体は、化合物の生理的活性を壊してはならず、治療的有効量の化合物を送達するに十分な投与量を投与するときに非毒性でなければならない。
略号：特に示さなければ、以下の略号は本明細書を通して適用される：
Ａｃ：アセチル
ＡＵＣ：時間曲線下面積
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｚ：ベンゾイル
Ｂｚｈ：ベンズヒドリル
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＢＺ：ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＤＡＳＴ：（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド
ｅｑ．：当量
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＣｌ：塩酸
ＨＯＢＴ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＢＸ：１−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイオゾキソル−３（１Ｈ）−オン１−オキシド
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
ＫＨＭＤＳ：ポタジウムヘキサメチルジシラジド
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析法
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＩＣ：最小発育阻止濃度
ＭＳ：マススペクトロメトリー。すべてのサンプルは、ＬＣＭＳ−エレクトロスプレー（アセトニトリル、水、蟻酸混合液を使用したグラジエント溶出）またはプローブＡＰＣＩ法のいずれかにて解析した。
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＨ４ＯＨ：２８−３０％の濃縮水酸化アンモニウム水溶液
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル。すべてのサンプルは４００ｍＨｚ（Ｖａｒｉａｎインスルメンツ）で測定した。
ＰＣＲ：ポリメラーゼ連鎖反応
ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー
ＲＴ：室温または約室温
ＳＧＣ：シリカゲルクロマトグラフィー
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン

Claims (20)

  1. 式の化合物：
    Figure 0004111994
     ここで：
    二価基１は、何もない、＞ＣＨ２または＞Ｃ（ＣＨ３）Ｈであり；
    二価基２は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−、−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ２０）ｍ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−であり、ここでｍは０〜３の整数であり；
    二価基３は、＞Ｃ（Ｏ）、＞ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４）、＞ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５）、＞ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５）、＞ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５）（ＣＲａＲｂ）ｎ Ａｒ）、＞ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５）Ｒ１４）、＞ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＮＯＲ１４）（ＣＲａＲｂ）ｎ Ａｒ）、＞ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＮＯＲ１４）Ｒ１４）、＞ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｎ Ａｒ）、＞ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（ＣＲａＲｂ）ｎ Ａｒ）Ｒ１４）、または：
    Figure 0004111994
     ここでｎは、０〜５の整数であり；
    二価基４は、＞Ｏまたは＞ＮＲ１０であり、ただし二価基３が＞Ｃ（Ｏ）でないときは二価基４は＞Ｏであり；
    二価基５は、＞Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、＞ＣＨ（Ｎ（Ｒ８）Ｒ９）、＞Ｃ（＝ＮＣ（Ｏ）Ｒ１９）、または＞Ｃ（＝ＮＯＲ１９）であり；
    二価基６は、−（Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ））ｘ−であり、ここでｘは０〜５の整数であり；
    二価基７は、−（Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｅ））ｙ−であり、ここでｙは０〜５の整数であり；ただしｘ＋ｙの合計は１〜５であり；
    Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ただし二価基１が何もないときＲ１はＨであり；
    Ｒ２は、ＨまたはＡｒであり；
    Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル，または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、それらのいずれもＡｒによって置換されていてもよく；
    Ｒ４はＨまたはＦであり、但し二価基３が＞Ｃ（Ｏ）でないときＲ４はＨであり；
    Ｒ５基およびＲ２０基のそれぞれは、独立的に（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル，または４−６員ヘテロ環であり；ここでＨを除いてそれらのいずれも１〜３のグループＳ置換基によって置換されていてもよく；独立的にここで前記（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニルはその１〜２の炭素が独立的にグループＴ二価基によって置き換えられていてもよく；そして独立的に一つまでのＲ６／Ｒ７ペアは、それらが結合している炭素とともに３〜８員炭素環を形成してもよく；但し、Ｒ６とＲ７基のトータル２以下がＨ以外であり；
    Ｒ８は、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−Ｓ（Ｏ２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、Ｈを除いてそれらのいずれも１〜３のグループＳ置換基によって置換されていてもよく；
    Ｒ９はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、それは１〜３のグループＳ置換基によって置換されていてもよく；
    Ｒ１０基はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれは、独立的に（ａ）Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルであり、Ｈを除いてそれらのいずれも一つの炭素は−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（４−１０員炭素−またはヘテロ環）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−，または−Ｓ（Ｏ）２−によって置き換えられていてもよく、ここで前記Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している原子とともに３〜８員環を形成することができ、または（ｂ）９−１０員ヘテロ環、９−１０員炭素環、４−６員ヘテロ環，または４−６員炭素環であり、ここでＨを除いて，（ａ）または（ｂ）のいずれも１〜３の：Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル，または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されていてもよく；
    Ｒ１３およびＲ１６基のそれぞれは、独立的にＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、（フェニル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２−Ｓｉ、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）３−Ｓｉであり；
    Ｒ１４およびＲ１５基のそれぞれは、独立的にＨまたは（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；それらのアルキルは１〜３のグループＳ置換基によって置換されていてもよく；独立的にここでアルキルの１〜２の炭素はグループＴ二価基によって置き換えられていてもよく；そして独立的にここでそれぞれのＲ１４／Ｒ１５ペアはそれらが結合している原子とともに３〜８員環を形成することができ；
    Ｒ１７基はＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）（４−１０員炭素−またはヘテロ環）であり；
    Ｒ１９は、Ｈ、４−１０員炭素−またはヘテロ環、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（４−１０員炭素−またはヘテロ環）であり、それらのいずれも−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（４−１０員炭素−またはヘテロ環）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−，または−Ｓ（Ｏ）２−で置き換えられる一つのアルキル炭素を有することができ；そしてそれらはＨを除いて１〜３の：Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル，または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されていてもよい；
    ＲａおよびＲｂのそれぞれは、独立的にＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ここで、前記アルキルは１〜３のグループＳ置換基によって置換されていてもよく；独立的にここでアルキルの１〜２の炭素はグループＴ二価基よって置き換えられていてもよく；そして独立的にそれぞれのＲａ／Ｒｂペアはそれらが結合している炭素とともに３〜１０員環を形成することができ；
    Ｒｃ基のそれぞれは、独立的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ，またはＣＮであり、但し二価基６のｘが２〜５であるとき一つのＲｃ基だけがＨ以外であり；
    一つまでのＲｄ基と一つのＲｅ基が環Ａが２環を形成するように、橋渡しのシングル炭素−炭素結合または橋渡しの（Ｃ１−Ｃ３）アルキル二価基を形成する場合を除いて、それぞれのＲｄとＲｅ基はＨであり；
    それぞれのＡｒは独立的に（ａ）９−１０員ヘテロ環、（ｂ）９−１０員炭素環、（ｃ）４−６員ヘテロ環、または（ｄ）４−６員炭素環であり、ここで（ｃ）または（ｄ）は４−６員ヘテロ環または４−６員炭素環によって置換されていてもよいく；ここで前記Ａ ｒ環システムのいずれも、１〜３のグループＳ置換基で置換されていてもよく；
    グループＳ置換基は：ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、４−１０員ヘテロ環または炭素環、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）（４−１０員ヘテロ環）、−Ｃ（Ｏ）（４−１０員炭素環）、−Ｃ（Ｏ）２（４−１０員ヘテロ環）、−Ｏ（４−１０員炭素環）、−Ｏ（４−１０員ヘテロ環）、−Ｃ（Ｏ）２（４−１０員炭素環）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１であり、ここでｐは０〜２であり，そして（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシはＣＮで置換されていてもよく；ここで前記ヘテロ環および炭素環基のいずれもＣｌ、Ｆ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、オキソ、またはＣＮによって置換されていてもよく；
    グループＴ二価基は：−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ａｒ）−、および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−である。
  2. 請求項１の化合物であって、ここで：
    二価基１は何もないかまたは−ＣＨ２−であり；
    二価基２は−ＣＨ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−であり、ここでｍは０〜２であり；
    二価基３は＞Ｃ（Ｏ）であり；
    二価基４は＞Ｏであり；
    二価基５は＞Ｃ（Ｏ）または＞Ｃ（＝ＮＯＲ１９）であり；
    二価基６は−（ＣＨ２）ｘ−であり；ここでｘは０〜４であり；二価基７は−（ＣＨ２）ｙ−であり、ここでｙは０〜４であり；但しｘ＋ｙの合計は２〜４であり；
    Ｒ１はＨ、ＯＨ，またはメチルであり；
    それぞれのＲ１１とＲ１２は独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル，または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、それはＨを除いて１〜２の：Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されていてもよく；
    Ｒ１３はＨであり；
    Ｒ１９はＨまたは１〜３の酸素原子が介在することができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで、後者は独立的に４−１０員炭素またはヘテロ環によって置換されていてもよく；
    それぞれのＡｒは独立的に（ａ）９−１０員ヘテロ環、（ｂ）９−１０員炭素環、（ｃ）４−６員ヘテロ環，または（ｄ）４−６員炭素環であり、ここで（ｃ）または（ｄ）は４−６員ヘテロ環または４−６員炭素環で置換されていてもよく；ここで前記環システムは１〜２のＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＨＦ２，ニトロ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１（ここでｐは０〜２であり）、またはＣＮで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよい。
  3. 請求項１または２の化合物であって、ここで：
    二価基２は＞ＣＨ（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−であり、ここでｍは０〜２であり；
    二価基３は＞ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４）、＞ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５）−、＞ＣＨＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、＞ＣＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５）（（ＣＲａＲｂ）ｎ Ａｒ）、＞ＣＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５）Ｒ１４、＞ＣＨＯＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＮＯＲ１４）（（ＣＲａＲｂ）ｎ Ａｒ）、＞ＣＨＯＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＮＯＲ１４）Ｒ１４、＞ＣＨＯＣ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｎ Ａｒ）、または下式であり：
    Figure 0004111994
     二価基４は＞Ｏであり；
    二価基５は＞Ｃ（Ｏ）または＞Ｃ（＝ＮＯＲ１９）であり；
    二価基６は−（ＣＨ２）ｘ−であり、ここでｘは０〜４であ；二価基７は−（ＣＨ２）ｙ−であり、ここでｙは０〜４であり；そしてここでｘ＋ｙの合計は２〜４であり；
    Ｒ１はＨ、ＯＨ，またはメチルであり；
    Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、それらのいずれもＡｒで置換されていてもよく；
    Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれは、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり；
    Ｒ１３およびＲ１６はともにＨであり；
    Ｒ１４およびＲ１５のそれぞれは、独立的にＨまたは１〜３のメチレンユニットがＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、またはＮＨで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；独立的にそれぞれのＲ１４／Ｒ１５ペアはそれらが結合している原子とともに３〜８員環を形成することができ、そして前記３〜８員環はＡｒによってまたは１〜２のグループＳ置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１９は、Ｈまたは１〜３の酸素原子が介在することができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで、独立的に４−１０員炭素またはヘテロ環によって置換されていてもよく；および
    前記グループＳ置換基は：ニトロ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＨＦ２、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１（ここでｐは０〜２である）、およびＣＮにとって置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
  4. 請求項１または２の化合物であって、ここで：
    二価基２は＞ＣＨ（Ｒ６）であり；
    二価基５は＞Ｃ（Ｏ）であり；
    Ｒ３はメチルであり；
    Ｒ５はエチルであり；
    Ｒ６はＨ、またはＯＨあるいは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである。
  5. 請求項１、２または４の化合物であって、ここで：
    二価基１は何もないかメチレンであり；
    二価基６は−（ＣＨ２）ｘ−であり、ここでＸは０〜３であり；
    二価基７は−（ＣＨ２）ｙ−であり、ここでＹは０〜３であり；そしてここでＸ＋Ｙの合計は２〜３であり；
    Ｒ１はＨであり；そして
    Ｒ６はＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
  6. 請求項１、２、４または５の化合物であって、ここで：
    二価基１は何もなく；；
    Ｒ２は（ａ）９−１０員ヘテロ環または炭素環、または（ｂ）４−６員ヘテロ環または炭素環であり、ここで（ｂ）は４−６員ヘテロ環または炭素環で置換されていてもよく；そしてＲ２は１〜２の：ＳＯ２Ｒ１１、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＮ、ＣＨＯ、ニトロ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＨＦ２、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ３）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル，またはＣＮで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで置換されていてもよい；そして
    Ｒ６はＨまたはメチルである。
  7. 請求項１、２または４〜６のいずれか一項の化合物であって、ここで
    二価基６および７はともにメチレンであり；そして
    Ｒ２は、（ａ）９−１０員ヘテロ環、または（ｂ）５−６員ヘテロ環または炭素環であり、ここで（ｂ）は５−６員ヘテロ環または炭素環で置換されていてもよく、そしてここでＲ２は１〜２の：ＳＯ２Ｒ１１、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＮ、ＣＨＯ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＨＦ２、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ３）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル，またはＣＮで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで置換されていてもよい。
  8. 請求項１、２、または４〜７のいずれか一項の化合物であって、ここで：
    Ｒ２は１〜３のヘテロ原子を含む９−１０員ヘテロアリールであり、それは１〜２の：ＳＯ２Ｒ１１、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＮ、ＣＨＯ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ３）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、またはＣＮで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで置換されていてもよい。
  9. 請求項１、２、または４〜８のいずれか一項の化合物であって、ここで：
    Ｒ２は、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、１，５−ナフチリジミル、１，６−ナフチリジミル、１，７−ナフチリジミル、１，８−ナフチリジミル、シンノリニル、フタラジニル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、ピリド［３，２−ｂ］ピラジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｃ］ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロ［１，５−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、ベンゾ［ｄ］［１．３］ジオキソリル，または１Ｈ−インデン−２（３Ｈ）−スルホニルであって、それらのいずれも１〜２の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＮ、ＣＨＯ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ３）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ３）アルキニル，または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで置換されていてもよい。
  10. 請求項１または２の化合物であって、ここで：
    二価基２は＞ＳＯ２であり；
    二価基５は＞Ｃ（Ｏ）であり；
    Ｒ３はメチルであり；および
    Ｒ５はエチルである。
  11. 請求項１０の化合物であって、ここで：
    二価基１は何もないかメチレンであり；
    二価基６は−（ＣＨ２）ｘ−であり、ここでＸは０〜３であり；
    二価基７は−（ＣＨ２）ｙ−であり、ここでＹは０〜３であり；そしてここでＸ＋Ｙの合計は２〜３であり；そして
    Ｒ１はＨであり；そして
    Ｒ２は（ａ）９−１０員ヘテロ環、または炭素環、または（ｂ）４−６員ヘテロ環または炭素環であり、ここで（ｂ）は４−６員ヘテロ環または炭素環で置換されていてもよく；そしてＲ２は１〜２の：ＳＯ２、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＮ、ＣＨＯ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＨＦ２、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ３）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、またはＣＮで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで置換されていてもよい。
  12. 請求項１０または１１の化合物であって、ここで：
    二価基１は何もなく；；
    二価基６および７はともにメチレンであり；そして
    Ｒ２は（ａ）９−１０員ヘテロ環、または（ｂ）５−６員ヘテロ環または炭素環であり、ここで（ｂ）は５−６員ヘテロ環または炭素環で置換されていてもよく、そしてここでＲ２は１〜２の：ＳＯ２、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＮ、ＣＨＯ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＨＦ２、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ３）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル，またはＣＮで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで置換されていてもよい。
  13. 請求項１０〜１２のいずれか一項の化合物であって、ここで：
    Ｒ２は１〜３のヘテロ原子を含む９−１０員ヘテロアリールであり、それは１〜２の：ＳＯ２Ｒ１１、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＮ、ＣＨＯ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ３）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、またはＣＮで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで置換されていてもよい。
  14. 請求項１０〜１２のいずれか一項の化合物であって、ここで
    Ｒ２は、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、１，８−ナフチリジミル、１，７−ナフチリジミル、１，６−ナフチリジミル、１，５−ナフチリジミル、フタラジニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオキシジル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、５−フェニルチアゾリル、２−フェニル−１，３，４−チアジアソリル、４−フェニルチアゾリル、４−フェニル−１，２，３−チアジアソリル、５−フェニルオキサゾリル、２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾリル、５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾリル、３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾリル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾリル、４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジニル、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジニル、２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピリジニル、１Ｈ−インダゾリル、１，３−ジヒドロベンゾ−２，２−ジオキソ［ｃ］チオフェニル、４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル，または２Ｈ−インダゾリルであり、それらのいずれも１〜２の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＮ、ＣＨＯ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ３）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ３）アルキニル，または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで置換されていてもよい。
  15. 請求項１または２の化合物であって、ここで：
    二価基１は何もないかメチルであり；
    二価基２は＞Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−，または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
    二価基５は＞Ｃ（Ｏ）であり；
    二価基６は−（ＣＨ２）ｘ−であり、ここでＸは０〜３であり；
    二価基７は−（ＣＨ２）ｙ−であり、ここでＹは０〜３であり；そしてここでＸ＋Ｙの合計は２〜３であり；
    Ｒ３はメチルであり；
    Ｒ５はエチルであり；そして
    Ｒ６はＨまたはメチルである。
  16. 以下から選択される請求項１の化合物：
    ３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（キノリン−５−イル）−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ、
    ３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（キノリン−４−イル）−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ、
    ３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（１，８−ナフチリジン−４−イル）−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ、
    ３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（１，５−ナフチリジン−４−イル）−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ、
    ３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−２−フルオロ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（１Ｒ−（１，８−ナフチリジン−４−イル）−エチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ、
    ３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（１−（キノリン−４−イル）−ブチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ、
    ３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（８−メトキシキノリン−５−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ、
    ３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−メトキシキノリン−４−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ、
    ３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−メトキシ−１，８−ナフチリジン−４−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ、
    ３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−ブロモ−１，８−ナフチリジン−４−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ、
    ３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−クロロ１，８−ナフチリジン−４−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ、
    ３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−エトキシ−１，８−ナフチリジン−４−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ、
    ３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（４−（オキサゾール−５−イル）−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ、
    ３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ、
    ３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ、
    ３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（キノキサリン−５−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ、
    ３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（１，３−ジヒドロベンゾ−２，２−ジオキソ［ｃ］チオフェン−５−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ、
    ３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（８−メトキシキノリン−５−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ、
    ３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（８−エトキシキノリン−５−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ、
    ３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−２−フルオロ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（３−シアノ−４−エトキシベンゼン−１−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ、
    ３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（４−エトキシ−３−メトキシベンゼン−１−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ、または
    ３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（８−メトキシキノキサリン−５−スルホニル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ。
  17. ３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（１Ｒ−（１，８−ナフチリジン−４−イル）−エチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ。
  18. 請求項１〜１７のいずれか一項の化合物を含む医薬組成物。
  19. 請求項１〜１７のいずれか一項の化合物の、バクテリア感染の治療のための製剤の製造における使用。
  20. 請求項１〜１７のいずれか一項の化合物を含む、バクテリア感染の治療用医薬組成物。
JP2007547694A 2004-12-21 2005-12-12 マクロライド類 Expired - Fee Related JP4111994B1 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63809704P 2004-12-21 2004-12-21
US60/638,097 2004-12-21
US71753005P 2005-09-14 2005-09-14
US60/717,530 2005-09-14
PCT/IB2005/003829 WO2006067589A1 (en) 2004-12-21 2005-12-12 Macrolides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP4111994B1 true JP4111994B1 (ja) 2008-07-02
JP2008524319A JP2008524319A (ja) 2008-07-10

Family

ID=35809765

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007547694A Expired - Fee Related JP4111994B1 (ja) 2004-12-21 2005-12-12 マクロライド類

Country Status (35)

Country Link
US (1) US7462600B2 (ja)
EP (2) EP2233493A1 (ja)
JP (1) JP4111994B1 (ja)
KR (1) KR100897678B1 (ja)
CN (1) CN101120011A (ja)
AP (1) AP2007004026A0 (ja)
AR (1) AR052824A1 (ja)
AT (1) ATE459633T1 (ja)
AU (1) AU2005317735B2 (ja)
BR (1) BRPI0519135A2 (ja)
CA (1) CA2591746A1 (ja)
CR (1) CR9202A (ja)
DE (1) DE602005019786D1 (ja)
DK (1) DK1836211T3 (ja)
EA (1) EA011281B1 (ja)
ES (1) ES2339871T3 (ja)
GE (1) GEP20094834B (ja)
GT (1) GT200500378A (ja)
HN (1) HN2005036113A (ja)
HR (1) HRP20100253T1 (ja)
IL (1) IL183661A0 (ja)
MA (1) MA29108B1 (ja)
MX (1) MX2007007598A (ja)
NL (1) NL1030713C2 (ja)
NO (1) NO20073367L (ja)
PE (1) PE20060948A1 (ja)
PL (1) PL1836211T3 (ja)
PT (1) PT1836211E (ja)
SI (1) SI1836211T1 (ja)
TN (1) TNSN07233A1 (ja)
TW (1) TW200626608A (ja)
UA (1) UA85937C2 (ja)
UY (1) UY29285A1 (ja)
WO (1) WO2006067589A1 (ja)
ZA (1) ZA200705108B (ja)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9133212B1 (en) 2005-06-15 2015-09-15 Vanderbilt University Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation
US8367669B2 (en) * 2005-06-15 2013-02-05 Vanderbilt University Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation
EP3290427A1 (en) 2005-08-24 2018-03-07 Melinta Therapeutics, Inc. Triazole compounds and methods of making and using the same
EP2125851B1 (en) * 2007-03-13 2010-06-23 Pfizer Products Inc. Erythromycin-based macrolides
WO2008115118A1 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Innate Pharmaceuticals Ab Method and means for preventing and inhibiting type iii secretion in infections caused by gram-negative bacteria
US9453042B2 (en) 2007-10-25 2016-09-27 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of macrolide antibacterial agents
EP2220104A1 (en) * 2007-10-25 2010-08-25 Sandoz AG Process for the production of telithromycin
AU2008340422B2 (en) 2007-12-21 2014-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
JP5662445B2 (ja) * 2009-08-13 2015-01-28 バジリア ファルマスーチカ アーゲーＢａｓｉｌｅａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ ＡＧ 新規マクロライド及びその使用
EP2550286B1 (en) * 2010-03-22 2015-12-09 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of a macrolide, and uses therefor
CN103608017B (zh) * 2011-04-12 2017-02-15 美国卫生和人力服务部 用于治疗或预防疟疾的疟原虫表面阴离子通道抑制剂
CN102558047B (zh) * 2011-12-14 2013-10-30 天津药物研究院药业有限责任公司 3-甲基喹啉的制备方法
NZ700182A (en) 2012-03-27 2017-02-24 Cempra Pharmaceuticals Inc Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics
KR101704307B1 (ko) 2012-07-13 2017-02-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 항증식성 벤조[b]아제핀-2-온
KR101612179B1 (ko) * 2013-04-19 2016-04-12 영남대학교 산학협력단 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물
TW201534586A (zh) 2013-06-11 2015-09-16 Orion Corp 新穎ｃｙｐ１７抑制劑／抗雄激素劑
CN103739643A (zh) * 2013-12-30 2014-04-23 华东理工大学 利用分子印迹技术对红霉素进行回收分离纯化的方法
CN104230891B (zh) * 2014-08-27 2016-03-30 于宗光 一种托匹司他的制备方法
CN110234323A (zh) 2016-10-04 2019-09-13 Ti生物制药有限公司 具有抗菌活性的酮内酯
CN114340616A (zh) * 2019-06-04 2022-04-12 海格生物科学有限责任公司 作为食欲肽拮抗剂的吡唑和咪唑衍生物、组合物以及方法
CN111793022A (zh) * 2020-04-27 2020-10-20 滁州拜奥生物科技有限公司 一种3-甲基喹啉的制备方法
WO2024050061A2 (en) * 2022-09-01 2024-03-07 Hager Biosciences, Llc Pyrazole and imidazole derivatives as dual orexin and kappa-opioid receptors modulators, composition, methods for treating neurological and psychiatric disorders

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2653899A (en) 1952-04-14 1953-09-29 Lilly Co Eli Erythromycin, its salts, and method of preparation
US2823203A (en) 1954-06-24 1958-02-11 Abbott Lab Method of producing substantially pure erythromycin a
US4331803A (en) 1980-06-04 1982-05-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel erythromycin compounds
YU43006B (en) 1981-03-06 1989-02-28 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparing n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycin and derivatives thereof
US4474768A (en) 1982-07-19 1984-10-02 Pfizer Inc. N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor
US4742049A (en) * 1986-06-04 1988-05-03 Abbott Laboratories Semisynthetic erythromycin antibiotics
US5075289A (en) * 1988-06-07 1991-12-24 Abbott Laboratories 9-r-azacyclic erythromycin antibiotics
IE70593B1 (en) 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
US5523399A (en) 1991-12-27 1996-06-04 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 5-O-desosaminylerythronolide derivatives
FR2697524B1 (fr) * 1992-11-05 1994-12-23 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
US5527780A (en) 1992-11-05 1996-06-18 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives
FR2719587B1 (fr) 1994-05-03 1996-07-12 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
US5629322A (en) 1994-11-15 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase
FR2727969B1 (fr) * 1994-12-09 1997-01-17 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US5747466A (en) * 1995-11-08 1998-05-05 Abbott Laboratories 3-deoxy-3-descladinose derivatives of erythromycins A and B
FR2742757B1 (fr) 1995-12-22 1998-01-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US5750510A (en) * 1997-04-04 1998-05-12 Abbott Laboratories 3-descladinose-2,3-anhydroerythromycin derivatives
JP2000509712A (ja) * 1996-05-07 2000-08-02 アボツト・ラボラトリーズ ６―ｏ―置換エリスロマイシン及びその製造方法
FR2748746B1 (fr) * 1996-05-14 1998-08-14 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveau procede d'isomerisation du radical methyle en 10 de derives de l'erythromycine
US6271255B1 (en) 1996-07-05 2001-08-07 Biotica Technology Limited Erythromycins and process for their preparation
FR2751656B1 (fr) * 1996-07-24 1998-10-16 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
BR9711661A (pt) 1996-09-04 1999-08-24 Abbott Lab Composto composi-Æo farmac-utica e processos para controlar uma infec-Æo bacteriana em um mam¡fero e para preparar um composto
US5804565A (en) 1996-09-24 1998-09-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Erythromycin A derivatives
AU720921B2 (en) * 1996-11-27 2000-06-15 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Erythromycin A derivatives
US6140479A (en) 1997-03-24 2000-10-31 Taisho Pharmaceuticals Co., Ltd. Erythromycin a derivatives
AU6932098A (en) 1997-05-09 1998-12-08 Pfizer Products Inc. Erythromycin derivatives
US20020025937A1 (en) 2000-03-20 2002-02-28 Yong-Jin Wu 9-oxime erythromycin derivatives
EP0895999A1 (en) * 1997-08-06 1999-02-10 Pfizer Products Inc. C-4" substituted macrolide antibiotics
ZA987689B (en) 1997-09-02 1999-02-24 Abbott Lab 3-descladinose 6-O substituted erythromycin derivatives
US6034069A (en) * 1997-09-30 2000-03-07 Abbott Laboratories 3-'N-modified 6-O-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity
PA8461401A1 (es) 1997-10-29 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados de eritromicina triciclicos
WO1999021869A1 (en) 1997-10-29 1999-05-06 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Erythromycin a, 11,12-carbamate derivatives
HN1998000159A (es) * 1997-10-29 1999-02-09 Monsanto Co Derivados de 9- amino - 3 ceto eritromicina
AP1060A (en) * 1998-01-02 2002-04-23 Pfizer Prod Inc Novel erythromycin derivatives.
AP9801420A0 (en) 1998-01-02 1998-12-31 Pfizer Prod Inc Novel macrolides.
ES2226282T3 (es) 1998-03-03 2005-03-16 Pfizer Products Inc. Antibioticos macrilidos de 3,6-cetal.
US5955440A (en) * 1998-03-27 1999-09-21 Abbott Laboratories Macrolide LHRH antagonists
US6248719B1 (en) 1998-06-03 2001-06-19 Pfizer Inc Tricyclic 3-keto derivatives of 6-O-methylerthromycin
JP4573925B2 (ja) * 1998-07-09 2010-11-04 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム 新規のエリスロマイシン誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用
US6387885B1 (en) * 1998-08-26 2002-05-14 Abbott Laboratories 3′,3′-N-bis-desmethyl-3′-N-cycloalkyl erythromycin derivatives as LHRH antagonists
US6020521A (en) 1998-08-26 2000-02-01 Abbott Laboratories Macrolide LHRH antagonists
AP2001002131A0 (en) 1998-11-03 2001-06-30 Pfizer Prod Inc Novel macrolide antibiotics.
US6262030B1 (en) 1998-11-03 2001-07-17 Pfizer Inc. Erythromycin derivatives
ATE344269T1 (de) * 1998-12-10 2006-11-15 Pfizer Prod Inc Carbamat und carbazat ketolid antibiotika
WO2000044761A2 (en) 1999-01-27 2000-08-03 Pfizer Products Inc. Ketolide antibiotics
US6054435A (en) * 1999-03-19 2000-04-25 Abbott Laboratories 6-O-substituted macrolides having antibacterial activity
WO2000063225A2 (en) * 1999-04-16 2000-10-26 Kosan Biosciences, Inc. Macrolide antiinfective agents
US6399582B1 (en) * 1999-04-16 2002-06-04 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Ketolide antibacterials
US6939861B2 (en) 1999-04-16 2005-09-06 Kosan Biosciences, Inc. Amido macrolides
US20020077302A1 (en) 1999-04-23 2002-06-20 Yong-Jin Wu Tricyclic erythromycin derivatives
US20020061857A1 (en) 1999-04-23 2002-05-23 Yong-Jin Wu 9-amino-3-oxo erythromycin derivatives
US6355620B1 (en) * 1999-05-14 2002-03-12 Abbott Laboratories C-2 modified erythromycin derivatives
IL145739A0 (en) 1999-05-24 2002-07-25 Pfizer Prod Inc 13-methyl-erythromycin derivatives
JP2001072669A (ja) 1999-09-07 2001-03-21 Showa Kako Kk ７−クロロ−２，４（１ｈ，３ｈ）−キナゾリンジオンの製造方法
US6569836B2 (en) * 1999-12-02 2003-05-27 Abbott Laboratories 6-O-alkyl-2-nor-2-substituted ketolide derivatives
EP1114826A3 (en) 1999-12-29 2001-10-31 Pfizer Products Inc. Novel antibacterial and prokinetic macrolides
EP1122261A3 (en) 2000-01-31 2001-09-26 Pfizer Products Inc. 13 and 14-membered antibacterial macrolides
JP2001261694A (ja) 2000-03-06 2001-09-26 Pfizer Prod Inc ケトライド抗生物質
EP1146051A3 (en) 2000-04-10 2001-10-31 Pfizer Products Inc. Erythromycin A derivatives
US20020061856A1 (en) 2000-04-24 2002-05-23 Yong-Jin Wu Novel tricyclic erythromycin derivatives
ATE271062T1 (de) 2000-06-30 2004-07-15 Pfizer Prod Inc Makrolid-antibiotika
US20020115621A1 (en) 2000-08-07 2002-08-22 Wei-Gu Su Macrolide antibiotics
JP2004531471A (ja) 2000-12-21 2004-10-14 グラクソ　グループ　リミテッド マクロライド抗生物質
US20020132782A1 (en) * 2001-01-18 2002-09-19 Zhenkun Ma 9-amino erythromycin derivatives with antibacterial activity
AU2002316550A1 (en) 2001-07-03 2003-01-21 Chiron Corporation C12 modified erythromycin macrolides and ketolides having antibacterial activity
WO2005070918A1 (en) 2002-05-13 2005-08-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of t-11 bicyclic erythromycin derivatives
US7064110B2 (en) 2002-05-13 2006-06-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bicycle ketolide derivatives
AU2004232577A1 (en) 2003-04-21 2004-11-04 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Five-membered heterocyclic derivative
RU2397987C2 (ru) 2004-07-28 2010-08-27 Рэнбакси Лабораториз Лимитед Кетолидные производные в качестве антибактериальных агентов
US20090170790A1 (en) 2004-10-25 2009-07-02 Biswajit Das Ketolide derivatives as antibacterial agents
GB0424951D0 (en) 2004-11-11 2004-12-15 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7419962B2 (en) 2004-12-07 2008-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 3,6-bicyclolides
US7291602B2 (en) 2004-12-13 2007-11-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 11,12-lactone bicyclolides
WO2006065743A2 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tetracylic bicyclolides

Also Published As

Publication number Publication date
KR100897678B1 (ko) 2009-05-14
US7462600B2 (en) 2008-12-09
PT1836211E (pt) 2010-04-08
EA200701113A1 (ru) 2007-12-28
GT200500378A (es) 2006-11-28
AU2005317735B2 (en) 2009-06-04
HRP20100253T1 (hr) 2010-06-30
US20060135447A1 (en) 2006-06-22
KR20070089191A (ko) 2007-08-30
MA29108B1 (fr) 2007-12-03
CA2591746A1 (en) 2006-06-29
EP1836211B1 (en) 2010-03-03
SI1836211T1 (sl) 2010-04-30
WO2006067589A1 (en) 2006-06-29
UA85937C2 (uk) 2009-03-10
AR052824A1 (es) 2007-04-04
HN2005036113A (es) 2010-12-06
NL1030713A1 (nl) 2006-06-22
ATE459633T1 (de) 2010-03-15
AU2005317735A1 (en) 2006-06-29
GEP20094834B (en) 2009-11-25
MX2007007598A (es) 2007-07-25
JP2008524319A (ja) 2008-07-10
TNSN07233A1 (fr) 2008-11-21
DK1836211T3 (da) 2010-05-17
EA011281B1 (ru) 2009-02-27
AP2007004026A0 (en) 2007-06-30
PE20060948A1 (es) 2006-10-11
CR9202A (es) 2007-07-16
ZA200705108B (en) 2009-01-28
DE602005019786D1 (de) 2010-04-15
PL1836211T3 (pl) 2010-07-30
TW200626608A (en) 2006-08-01
UY29285A1 (es) 2006-07-31
CN101120011A (zh) 2008-02-06
EP1836211A1 (en) 2007-09-26
ES2339871T3 (es) 2010-05-26
BRPI0519135A2 (pt) 2008-12-23
EP2233493A1 (en) 2010-09-29
NO20073367L (no) 2007-09-05
IL183661A0 (en) 2007-09-20
NL1030713C2 (nl) 2006-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4111994B1 (ja) マクロライド類
EP0988309B1 (en) C-4''-substituted macrolide derivatives
US20060211636A1 (en) Macrolide Antibiotics
DE60123277T2 (de) Makrolidantibiotika
ES2294641T3 (es) Nuevos derivados de eritromicina.
ES2216581T3 (es) Azalidas de 13 miembros y su uso como agentes antibioticos.
JP2005515978A (ja) マクロライド
JP3839246B2 (ja) 新規マクロライド
US6946446B2 (en) Anti-infective agents useful against multidrug-resistant strains of bacteria
EP1114826A2 (en) Novel antibacterial and prokinetic macrolides
ES2222966T3 (es) Macrolidos antibioticos.
AU2008224633A1 (en) Erythromycin-based macrolides
JP2004511566A (ja) マイクロライド
WO2004101589A1 (en) Novel 14 and 15 membered-ring compounds
CA2398848C (en) Anti-infective agents useful against multidrug-resistant strains of bacteria
JP4368950B2 (ja) 多環式エリスロマイシン誘導体
EP1439186A2 (en) Intermediates for novel antibacterial and prokinetic macrolides
MXPA01000114A (en) Novel antibacterial and prokinetic macrolides

Legal Events

Date Code Title Description
TRDD Decision of grant or rejection written
A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20080408

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110418

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees