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JP4108118B2 - ヒト・免疫不全ウイルス１型の検出 - Google Patents

ヒト・免疫不全ウイルス１型の検出 Download PDF

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Description

本発明は、１９８９年７月１１日出願の米国特許出願番号第０７／３７９，５０１号（カシアンおよびフルツ（KacianおよびFultz）、発明の名称「核酸配列増幅法」）および１９９０年７月１０日出願の米国特許出願番号第０７／５５０，８３７号（カシアンおよびフルツ、発明の名称「核酸配列増幅法」）の一部継続出願であり、両出願を出典明示により本明細書の一部とする。
発明の分野
本発明は、試験試料中の微生物の検出を可能とする、増幅オリゴヌクレオチドおよびヒト・免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ）に対するプローブの設計および構築に関する。
発明の背景
このセクションは関連領域の簡単な概略を提供する。関連分野において本願発明の先行文献であると認められるものはない。ヒトにおけるヒト・免疫不全ウイルス１型の実験的診断は、一般に、血清中のウイルス性抗原（ｐ２４）または抗ＨＩＶ−１抗体の存在を測定することによりなされる。しかしながら、血清反応陽性の母親より生まれた乳児のような、ある個体群においては、ウイルス性ＤＮＡの直接的検出法がより有用な診断手段である。ウイルス性ＤＮＡの検出は、培養法よりも迅速であり、危険性が少ない。直接ハイブリダイゼーション法は大部分の患者において適当な感受性を欠いている（ショウ（Shaw）ら、サイエンス（Science）２２６：１１６５−１１７１、１９８４）。多くの文献は、ヒト免疫不全ウイルスの検出において有用であると言われているオリゴヌクレオチドに言及している。これら文献の多くはまた、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）の使用に言及している。これらの文献は以下のものを包含する：クオック（Kwok）ら、ジャーナル・オブ・ウイロロジー（J.Virol.）６１：１６９０−１６９４、１９８７；アジウス（Agius）ら、ジャーナル・オブ・ウイロロジカル・メッソズ（J.Virol.Meth.）３０：１４１−１５０、１９９０；アルバートおよびフェンヨ（AlbertおよびFenyo）、ジャーナル・オブ・クリニカル・ミクロバイオロジー（J.Clin.Microbiol.）２８：１５６０−１５６４、１９９０；ベルおよびラトナー（BellおよびRatner）、エイズ・リサーチ・アンド・ヒューマン・レトロウイルセス（AIDS Res.and Human Retroviruses）５：８７−９５、１９８９；ブルイステン（Bruisten）ら、フォン・サング（Von Sang）６１：２４−２９、１９９１；クラーク（Clarke）ら、エイズ（AIDS）４：１１３３−１１３６；ダーレン（Dahlen）ら、ジャーナル・オブ・クリニカル・ミクロバイオロジー２９：７９８−８０４、１９９１；ダッジン（Dudding）ら、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Biochem.Biophys.Res.Comm.）１６７：２４４−２５０、１９９０；フェルラー−レ−コウアー（Ferrer-Le-Coeur）ら、トロンボシス・アンド・ヘモスタシス（Thrombosis and Haemostasis）６５：４７８−４８２、１９９１；ゴスワミ（Goswami）ら、エイズ５：７９７−８０３、１９９１；グランクビスト（Grankvist）ら、エイズ５：５７５−５７８、１９９１；グアテッリ（Guatelli）ら、ジャーナル・オブ・ウイロロジー６４：４０９３−４０９８、１９９０；ハート（Hart）ら、ランセット（Lancet）２（８６１１）：５９６−５９９、１９８８；ホーランド（Holland）ら、プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシス・ユー・エス・エイ（Proc.Natl.Acad.Sci.USA）８８：７２７６−７２８０、１９９１；ケラー（keller）ら、アナリティカル・バイオケミストリー（Anal.Biochem.）１７７：２７−３２、１９８９；クマー（kumar）ら、エイズ・リサーチ・アンド・ヒューマン・レトロウイルセス５：３４５−３５４、１９８９；リンス（Linz）ら、ジャーナール・オブ・クリニカル・ケミストリー・アンド・クリニカル・バイオケミストリー（J.Clin.Chem.Clin.Biochem.）２８：５−１３、１９９０；マノおよびチャーマン（ManoおよびChermann）、レス・ウイロール（Res.Virol.）１４２：９５−１０４、１９９１；マリオッチ（Mariotti）ら、エイズ４：６３３−６３７、１９９０；マリオッチら、トランスフュージョン（Transfusion）３０：７０４−７０６、１９９０；メイヤランス（Meyerhans）ら、セル（Cell）５８：９０１−９１０、１９８９；ムーセット（Mousset）ら、エイズ４：１２２５−１２３０、１９９０；オー（Ou）ら、サイエンス２３９：２９５−２９７、１９８８；パン（Pang）ら、ネイチャー（Nature）３４３：８５−８９、１９９０；パターリニ（Paterlini）ら、ジャーナル・オブ・メディカル・ウイロロジー（J.Med.Virol.）３０：５３−５７、１９９０；パーリン（Perrin）ら、ブラッド（Blood）７６：６４１−６４５、１９９０；プレストン（Preston）ら、ジャーナル・オブ・ウイロロジカル・メソッズ３３：３８３−３９０、１９９１；プリッチャードおよびステファノ（PritchardおよびStefano）、アンナレス・デ・バイオロジー・クリニク（Ann.Biol.Clin.）４８：４９２−４９７、１９９０；ルジン（Rudin）ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・クリニカル・ミクロバイオロジー・インフェクティブ・ディシーズ（Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis.）１０：１４６−１５６、１９９１；シューブリッジ（Shoebridge）ら、エイズ５：２２１−２２４、１９９１；スチーブンソン（Stevenson）ら、ジャーナル・オブ・ウイロロジー６４：３７９２−３８０３、１９９０；トラッケンミラー（truckenmiller）ら、レス・イムノール（Res.Immunol.）１４０：５２７−５４４、１９８９；ファン・デ・ペレ（Van de Perre）ら、ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（New Eng.J.Med.）３２５：５９３−５９８、１９９１；ヴァラス（Varas）ら、バイオテクニクス（Biotechniques）１１：３８４−３９１、１９９１；ベルパンジ（Velpandi）ら、ジャーナル・オブ・ウイロロジー６５：４８４７−４８５２、１９９１；ウィリアムズ（Williams）ら、エイズ４：３９３−３９８、１９９０；ザチャー（Zachar）ら、ジャーナル・オブ・ウイロロジカル・メソッズ３３：３９１−３９５、１９９１；ザック（Zack）ら、セル（Cell）６１：２１３−２２２、１９９０；フィンドレー（Findlay）らの、ＰＣＴ／ＵＳ９０／００４５２、発明の名称「所定の核酸を検出するための核酸試験製品およびその使用」；ジンゲラス（Gingeras）らの、ＰＣＴ／ＵＳ８７／０１９６６、発明の名称「核酸プローブ検定法および組成物」；ブラケルおよびスパドロ（Spadoro）の、ＥＰＯ出願番号９０１２４７３８．７、公開番号０ ４３５ １５０ Ａ２、発明の名称「増幅捕捉検定」；モンカニーおよびモンタニアー（MoncanyおよびMontagnier）の、ＥＰＯ出願番号９０４０１５２０．３、公開番号０ ４０３ ３３３ Ａ２、発明の名称「ＨＩＶ１、ＨＩＶ−２型およびＳＩＶのレトロウイルスのゲノムのヌクレオチド配列決定法、ならびに特にそれらレトロウイルスのゲノムを増幅するための、およびそれらウイルスの感染をin vitroにて診断するためのそれらの適用」；ウルデア（Urdea）の、ＰＣＴ／ＵＳ９１／００２１３、発明の名称「核酸ハイブリダイゼーション検定にてシグナルを増幅するためのレポーター分子としてのＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの写し」；ムッソ（Musso）らの、ＰＣＴ／ＵＳ８８／０３７３５、発明の名称「ランタニド キレート結合した核酸プローブ」；チャン（Chang）、ＥＰＯ出願番号第８５３０７２６０．１号、公開番号０ １８５ ４４４ Ａ２、発明の名称「ＨＴＬＶ−III ＤＮＡのクローニングおよび発現」；およびレベンソン（Levenson）の、ＥＰＯ出願番号第８９３１１８６２．０号、公開番号０ ３７０ ６９４、発明の名称「核酸を検出するための固相捕捉手段を用いる診断用キットおよび方法」；およびスニンスキー（Sninsky）らの、米国特許第５，００８，１８２号。
発明の要約
本発明は、新規な増幅オリゴヌクレオチドおよびヒト・免疫不全ウイルス１型を検出するための検出プローブを開示する。該プローブはヒト・免疫不全ウイルス１型とその公知の密接な系統発生的類似体を識別する能力を有する。該増幅オリゴヌクレオチドおよびプローブは、ヒト免疫不全ウイルス核酸の検出および／または定量に関する検定にて用いることができる。
検出しようとする核酸配列（「標的配列」）にハイブリダイズ可能な核酸配列は、標的配列についてのプローブとして役立つことが知られている。該プローブを検出可能な基、例えば放射性同位体、抗原または化学ルミネッセンスで標識化し、標的配列の検出を容易としてもよい。ある核酸配列の検出操作として、核酸ハイブリダイゼーションを使用する背景となる記載は、コーネ（Kohne）の米国特許第４，８５１，３３０号、およびホーガン（Hogan）らのＥＰＯ特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ８７／０３００９、発明の名称「非ウイルス性微生物の検出および／または定量についての核酸プローブ」より得られる。
さらに、ハイブリダイゼーションが、ＤＮＡ／ＤＮＡ、ＤＮＡ／ＲＮＡおよびＲＮＡ／ＲＮＡを包含する相補性核酸鎖の間で起こりうることも知られている。ヌクレオチド（例、塩基、アデニン（Ａ）、シトシン（Ｃ）、チミジン（Ｔ）、グアニン（Ｇ）、ウラシル（Ｕ）またはイノシン（Ｉ））より形成される、デオキシリボ（「ＤＮＡ」）またはリボ（「ＲＮＡ」）核酸の２本の１本鎖をハイブリダイズさせ、２本の鎖が相補性塩基対の間の水素結合により一緒になって保持される２本鎖構造を形成させる。一般に、ＡはＴまたはＵに水素結合し、一方でＧはＣに水素結合する。したがって、ハイブリダイズした鎖上いずれの点でも、古典的塩基対ＡＴまたはＡＵ、ＴＡまたはＵＡ、ＧＣまたはＣＧを見ることができる。かくして、第１の核酸の１本鎖が第２の１本鎖に対して十分に隣接する相補性塩基を含有し、それら２本の鎖がそのハイブリダイゼーションを促進する条件下にある場合、２本鎖の核酸が得られるであろう。適当な条件下、ＤＮＡ／ＤＮＡ、ＲＮＡ／ＤＮＡまたはＲＮＡ／ＲＮＡのハイブリッドが形成されるかもしれない。本発明は糖基で異なるか、さもなければ化学的に修飾されたヌクレオチドを含有するプローブまたはプライマーを使用することからなり、それらは前記したラインに沿って水素結合可能である。
かくして、第１の態様において、本発明は、ヒト・免疫不全ウイルス１型をヒトの血液または組織中に見られる他のウイルスから識別しうるハイブリダイゼーション検定プローブ、およびヒト免疫不全ウイルス核酸を選択的に増幅しうる増幅オリゴヌクレオチドを特徴とする。詳しくは、該プローブは、ＨＩＶ１型の塩基７６３−７９３に対応するヒト・免疫不全ウイルス１型の核酸領域、（ＨＸＢ２単離体、ジンバンク、寄託番号Ｋ０３４５５）、または塩基１２７１−１３０１、１３５８−１３８７、１４６４−１４８９、１５０１−１５４０、１８１３−１８４５、２９６９−２９９９、３１２５−３１６１、４１４８−４１７０、４８０４−４８３２、５９５０−５９７８、９４９６−９５２３、５１０−５４２および６２４−６５１にハイブリダイズするヌクレオチドポリマーである。好ましくは、オリゴヌクレオチドは、以下の配列を必須としてなるか、または以下の配列からなる（リーディング５’ないし３’）：
Figure 0004108118
またはそのＲＮＡ等価物（ＳＥＱ．ＩＤ．Ｎos．６７−８０）、またはそれに対して相補的なオリゴヌクレオチド（ＳＥＱ．ＩＤ．Ｎos．５３−６６）、またはこれに相補的なオリゴヌクレオチドに対するＲＮＡ等価物（ＳＥＱ．ＩＤ．Ｎos．８１−９４）からなる。
該オリゴヌクレオチドを後記するヘルパープローブと共にまたはなしで用いる。ヘルパープローブ（例、ＳＥＱ．ＩＤ．Ｎos．１５−１８）ならびに該ヘルパープローブに対する相補性オリゴヌクレオチド（例、ＳＥＱ．ＩＤ．Ｎos．９５−９８）およびこれのＲＮＡ等価物（例、ＳＥＱ．ＩＤ．Ｎos．１３２−１４０）の使用は核酸ハイブリダイゼーションを強化する。
「必須としてなる」という語は、プローブが、緊縮ハイブリッド条件下、標的配列とハイブリダイズし、他のウイルス核酸またはヒト核酸中に存在する他の関連する標的配列とハイブリダイズしない、純粋な核酸として得られることを意味する。このようなプローブはかかるハイブリダイゼーションを形成しない他の核酸に結合するかもしれない。一般に、該プローブは大きさが１５ないし１００塩基の間（最も好ましくは２０と５０の間）にあることが好ましい。しかし、それはベクターにて提供されてもよい。
関連する態様にて、本発明は、緊縮ハイブリッド条件下、本発明のプローブと標的核酸とのハイブリダイゼーションにより形成される核酸ハイブリッドの形成を特色とする。緊縮ハイブリッド条件は、６０℃で、０．６Ｍ ＬiＣl含有の０．０５Ｍコハク酸リチウム緩衝液の使用を包含する。該ハイブリッドはウイルス性核酸の特異的検出を可能とするため、有用である。
もう一つ別の関連する態様において、本発明は、増幅検定においてヒト・免疫不全ウイルス１型の特異的検出について有用な増幅オリゴヌクレオチドを特色とする。該増幅オリゴヌクレオチドは、ＨＩＶゲノム核酸の保存領域に対して相補的であり、ＨＩＶ−１ ＨＸＢ２塩基６８２−７０５、８００−８２２、１３０７−１３３７、１３０６−１３３０、１３１５−１３４０、１３９５−１４２５、１５１０−１５３５、１５４９−１５７２、１７４３−１７７１、１９７２−１９８９、２８６８−２８８９、３００８−３０４２、３０９２−３１２４、３２０９−３２３５、４０５２−４０７９、４１７６−４２０９、４１６９−４２０６、４３９４−４４２８、４７５６−４７７８、４８３５−４８５７、４９５２−４９６９、５８３４−５８６０、５９７９−５９９９、９４３１−９４５７、９５２９−９５５５、４４９−４７３、５５０−５７７、５７８−６０１、５７９−６００、６２４−６４６および６８０−７０３に対応するＨＩＶの核酸の領域にハイブリダイズしうるヌクレオチドポリマーである。
特に、かかる増幅オリゴヌクレオチドは、（リーディング５’ないし３’）：
Figure 0004108118
およびそのＲＮＡ等価物（ＳＥＱ．ＩＤ．Ｎos．９９−１３１）から選択される配列からなるか、または必須としてなる。（Ｘ）は不存在であるか、または限定されるものではないが、Ｔ７、Ｔ３またはＳＰ６ ＲＮＡポリメラーゼについてのプロモーター配列を包含する、酵素により認識される５’オリゴヌクレオチド配列であり、それはＲＮＡポリメラーゼによるＲＮＡ転写の開始または伸長を促進する。Ｘの一例は、ＳＥＱ．ＩＤ．Ｎo．５２：
Figure 0004108118
を包含する。
これらの増幅オリゴヌクレオチドは、ポリメラーゼ連鎖反応のような核酸増幅検定またはＲＮＡポリメラーゼ、ＤＮＡポリメラーゼおよびＲＮaseまたはカシアンおよびフルツ（KasianおよびFultz）、前掲にて、スニンスキー（Sninsky）ら、米国特許第５，０７９，３５１号によって記載されている、その等価物を用いる増幅反応にて用いられる。
本発明の増幅オリゴヌクレオチドおよびプローブは、ヒト・免疫不全ウイルス１型の菌株に独特な特異的配列の試料の、迅速かつ客観的な同定および定量方法を提供する。
本発明の他の特色および利点は、以下の記載およびその具体例、ならびに請求の範囲より明らかであろう。
好ましい具体例の記載
本発明者らは、ヒト・免疫不全ウイルス１型の核酸配列に対して相補的である特に有用なＤＮＡプローブを見いだした。さらには、本発明者らは、ヒト・免疫不全ウイルス１型の検出についての特異的検定においてこれらプローブを用い、それをヒトの血液または組織中に見られる公知かつたぶん最も密接に関連する分類学または系統発生学上の類似体と識別することに成功した。
本発明者らはまた、ヒト・免疫不全ウイルス１型核酸に相補的である特に有用な増幅オリゴヌクレオチドを同定し、これらオリゴヌクレオチドを、例えば、プライマーまたはプロモータープライマーの組み合わせ（すなわち、プロモーター配列を有するプライマー）として用い、ヒト免疫不全ウイルスの核酸を増幅させ、試料中におけるその直接検出を可能とした。
望ましい特性を有する増幅オリゴヌクレオチドおよびプローブを設計するための有用なガイドラインが本明細書中に記載されている。増幅およびプローブを行うことについての最適部位は、長さが約１５個の塩基よりも大きな２つ、好ましくは３つの保存領域を、約３５０塩基、好ましくは１５０塩基の隣接配列の範囲内に含有する。プライマーまたはプロモーター／プライマーで観察される増幅の程度は、オリゴヌクレオチドをその相補性配列にハイブリダイズさせる能力および酵素的に伸長するその能力を含む、数種のファクターに依存する。ハイブリダイゼーション反応の範囲および特異性は多くのファクターにより影響されるため、これらファクターの操作が個々のオリゴヌクレオチドの正確な感受性および特異性、すなわちその標的に完全に相補的であるかどうかを決定するであろう。種々の検定条件の重要性および効果は、ホーガン（Hogan）らのＥＰＯ特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ８７／０３００９（発明の名称「ウイルス以外の微生物を検出および／または定量するための核酸プローブ」）、本願の譲受人に譲渡された、ミリマン（Milliman）の米国特許出願番号０７／６９０，７８８（１９９１年４月２５日出願）（発明の名称「ヘモフィラス・インフルエンザに対する核酸プローブ」）に記載されているように当業者にとって公知である。
標的核酸配列の長さ、結果的に、プローブ配列の長さが重要である。位置および長さが異なる、特定領域に由来する数種の配列がある場合、それらは所望のハイブリダイゼーション特性を有するプローブを生成するであろう。別の場合において、ある配列は単に一の塩基が異なるだけの別の配列よりも著しく優れているかもしれない。全く相補性でない核酸がハイブリダイズする可能性もあるが、完全に相同性の塩基配列の最長の鎖が、通常、主としてハイブリッド安定性を決定するであろう。異なる長さおよび塩基組成のオリゴヌクレオチドのプローブを用いてもよいが、本発明において好ましいオリゴヌクレオチドプローブは、長さが約１０〜５０塩基であり、標的核酸と十分に相同性であって、緊縮ハイブリッド条件下でハイブリダイズする。本発明者らは、最適プライマーが、約６５℃の、標的に対する推定Ｔｍ（融解温度）を有する、１８−３８塩基の標的結合領域を有することを見いだした。
増幅オリゴヌクレオチドまたはプローブは、オリゴマー：非標的（すなわち、標的核酸に対して類似する配列を有する核酸）の核酸ハイブリッドの安定性を最小とするように位置付けられなければならない。増幅オリゴマーおよび検出プローブは標的および非標的配列を識別できることが好ましい。プローブを設計するにおいて、これらＴｍ値の差異は、できる限り大きくすべきである（例えば、少なくとも２℃、好ましくは５℃である）。
ハイブリダイゼーションに対して阻害的な強い内部構造を形成することが知られている核酸の領域はあまり好ましくない。このような構造は、例えば、ヘアーピンループを包含する。同様に、広範な自己相補性を有するプローブも避けるべきである。
非特異的拡張の範囲（プライマー−ダイマーまたは非標的コピー）もまた増幅効能を発揮でき、したがってプライマーは、特に配列の３’末端で、低い自己または交差相補性を有するものが選択される。長いホモポリマー管およびＧＣ高含量を回避し、疑似プライマー拡張を減少させる。市販のコンピュータープログラムを利用し、この設計の態様を助成することができる。利用できるコンピュータープログラムはＭacＤＮＡＳＩＳ（商標）２．０（ヒタチ・ソフトウェア・エンジニアリング・アメリカン・リミテッド）およびＯＬＩＧＯ（登録商標）ver．４．１（ナショナル・バイオサイエンス）を包含する。
ハイブリダイゼーションは、２本の１本鎖の相補性核酸の結合であって、水素結合した２本鎖を形成する。２本のうち１本の鎖が全体的にまたは部分的にハイブリッドに関連しているならば、それは新たなハイブリッドの形成にほとんど関連できないであろう。注目する配列の実質的部分が１本鎖であるようにプローブを設計することにより、ハイブリダイゼーションの速度および範囲が、著しく増加するかもしれない。標的が一体化したゲノム配列である場合、その場合、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）の産生物のケースのように、それは２本鎖の形態にて天然に存在するであろう。これらの２本鎖の標的は、自然には、プローブによるハイブリダイゼーションに対して阻害的であり、ハイブリダイゼーション工程の前に変性を必要とする。最後に、十分な自己相補性があるならば、プローブ内に分子内および分子間ハイブリッドを形成しうる。このような構造はプローブ設計に注意して回避することができる。市販のコンピュータープログラムを利用し、この型の相互作用を研究する。利用可能なコンピュータープログラムはＭacＤＮＡＳＩＳ（商標）２．０（ヒタチ・ソフトウェア・エンジニアリング・アメリカン・リミテッド）およびＯＬＩＧＯ（登録商標）ver．４．１（ナショナル・バイオサイエンス）を包含する。
合成後に、選択されたオリゴヌクレオチドのプローブを数種の周知方法により標識化してもよい。ジェイ・サムブロック・イー・エフ・フリッシュおよびティ・マニスティス（J.Sambrook、E.F.FritschおよびT.Maniatis）、モレキュラー・クローニング（Molecular Cloning）１１（第２版、１９８９年）。有用な標識は放射性同位体ならびに非放射活性レポート基を包含する。本発明者らは、一般に、アクリジニウムエステルを用いる。
オリゴヌクレオチド／標的のハイブリッドの融解温度は、当業者に周知の同位体法により測定できる。所定のハイブリッドについてのＴｍは、用いるハイブリダイゼーション方法に依存して変わることに注意すべきである。サムブロックら、前掲。
ハイブリダイゼーションの速度は、Ｃot1/2を決定することにより測定してもよい。プローブがその標的とハイブリダイズする速度は、プローブ領域における標的の２次構造の熱安定性の基準である。ハイブリダイゼーション速度の標準基準は、１リットル当たりのヌクレオチドのモル数を、秒数倍して測定されるＣot1/2である。すなわち、プローブの濃度にその濃度で最大の５０％のハイブリダイゼーションが起こる時間を倍したものである。この値は、固定した時間について、可変量のプローブを一定量の標的にハイブリダイズさせることにより決定される。Ｃot1/2は標準操作によりグラフからわかる。
以下の実施例は、標的微生物からの独特な核酸配列に対して相補的なオリゴヌクレオチドプローブ、およびハイブリダイゼーション検定における使用を示すものである。
実施例：
ヒト・免疫不全ウイルス１型に対して特異的なプローブを、確立されたジンバンクのデータベースより得られる配列と比較することにより同定した。ＳＥＱＩＤ Ｎos．１−１２はヒト・免疫不全ウイルス１型に対して特異的であると特徴付けられ、かつ示されている。ヒト・免疫不全ウイルス２型、ヒト・Ｔ−細胞白血病ウイルス１型およびヒト・Ｔ−細胞白血病ウイルス２型を含め、系統発生的に類似するものをヒト・免疫不全ウイルス１型の配列と比較するために用いた。
実施例１．ＨＩＶについてのプローブ
ハイブリダイゼーション保護検定を用いてヒト・免疫不全ウイルス１型についてのプローブの反応性および特異性を測定した。該プローブを、まず、非ヌクレオチド・リンカーで合成し、ついで、出典明示により本明細書の一部とする、アーノルド（Arnold）らのＰＣＴ／ＵＳ８８／０３３６１（発明の名称「ヌクレオチド・プローブのアクリジニウムエステル標識化および精製」）の記載に従って、化学ルミネッセンスのアクリジニウムエステル（ＡＥ）で標識化した。ハイブリダイズされていないプローブに結合したアクリジニウムエステルは加水分解に対して感受性であり、穏やかなアルカリ性条件下、非化学ルミネッセンスとされる。しかし、ハイブリダイズされたプローブに結合したアクリジニウムエステルは加水分解に対して相対的に耐性である。かくして、アルカリ性緩衝液と一緒にインキュベートし、つづいてルミノメーターにて化学ルミネッセンスを検出することにより、アクリジニウムエステル標識化プローブのハイブリダイゼーションについて検定することが可能である。結果を相対光単位（ＲＬＵ）にて示し、標識化プローブにより放射された光子の量をルミノメーターにより測定した。
以下の実験において、標的ウイルスの完全または部分的配列を含有するクローンから調製したＤＮＡを検定した。クローンからＤＮＡを調製する方法が、例えば、サムブロックら、前掲に挙げられている。クローンについてのＤＮＡの供給源は以下のとおりであった；ヒト・免疫不全ウイルス１型、ＢＨ１０（エル・ラトナー（L.Ratner）ら、ネイチャー３１２：２７７−２８４、１９８５）；ヒト・免疫不全ウイルス２型ＮＩＨＺ（ジェイ・エフ・ザグリー（J.F.Zagury）ら、プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシス・ユー・エス・エイ８５：５９４１−５９４５、１９８８）、ヒト・Ｔ−細胞白血病ウイルス１型ｐＭＴ−２（エム・クラーク（M.Clarke）ら、ネイチャー３０５：６０−６２、１９８３）；ヒト・Ｔ−細胞白血病ウイルス２型（ケイ・シモトモ（K.Shimotohmo）ら、プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシス・ユー・エス８２：３１０１−３１０５、１９８５）；およびヒト・Ｂ型肝炎ウイルス抗原型ＡＤＷ（ＡＴＣＣ（＃４５０２０）より入手）。１０ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１０ｍＭエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、１％ラウリル硫酸リチウム（pＨ７．４）の５０μｌ中の標的を９５℃で５分間変性させ、ウェットアイス上で冷却し、５０μｌの０．１Ｍコハク酸リチウム緩衝液、pＨ４．７、２％（ｗ／ｖ）ラウリル硫酸リチウム、１．２Ｍ塩化リチウム、１０ｍＭ ＥＤＴＡおよび２０ｍＭエチレングリコール−ビス−（ベーターアミノエチルエーテル）Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）中のプローブ（０．０４ピコモル）を加えた。ハイブリダイゼーションを６０℃で１０分間実施し、つづいて３００μｌの０．６Ｍホウ酸ナトリウム（pＨ８．５）、１％トリトンＸ−１００を加え、次のインキュベートを６０℃で６分間行い、ハイブリダイズされていないプローブ上のＡＥを加水分解した。試料を氷水中に１分間冷却し、室温でさらに３分間放置し、ついで検出試薬Ｉ（０．１％過酸化水素および１ｍＭ硝酸を含有）および検出試薬II（１Ｎ水酸化ナトリウムおよび界面活性剤成分を含有）の自動注入装置を備えたリーダー（LEADER）１ルミノメーターにて分析した。ハイブリダイゼーション反応のうち幾つかの反応は、出典明示により本明細書の一部とする、ホーガン（Hogan）ら、米国特許第５，０３０，５５７号（発明の名称「核酸ハイブリダイゼーションを強化するための手段および方法」）に記載されているように、４ピコモルの非標識化「ヘルパー・プローブ」の添加で強化された。５，０００ＲＬＵよりも大きなＲＬＵ値は結果が陽性であり；５，０００ＲＬＵに満たないものは結果が陰性であった。
以下のデータ（表１）は、プローブが、ヒトの血管または組織中に見られる密接に関連するウイルス由来のウイルス性ＤＮＡと交差反応しないことを示す。試料もまた、各標的に対して特異的なプローブで試験した場合の陽性シグナルを示し、それにより、試料が適切であることを確かめた。
Figure 0004108118
前記のデータは、本明細書中に開示し、特許請求する新規プローブが、ヒトの血液中に見られるこれらウイルス由来のヒト・免疫不全ウイルス１型の識別能を有することを確認するものである。
実施例２．ＰＣＲによるＨＩＶの増幅
ヒト・免疫不全ウイルス１型について、プライマーおよびプローブの反応性を測定するため、以下の実験を行った。ヒト・免疫不全ウイルスＤＮＡを含有するプラスミドＤＮＡの、０．２０または１００のコピーを制限エンドヌクレアーゼで直鎖状とし、５０ピコモルの各プライマー、１０ｍＭトリスＨＣｌ（pＨ８）、５０ｍＭ ＫＣｌ、１．２５ｍＭ ＭｇＣｌ2、各０．２５ｍＭのｄＡＴＰ、ｄＴＴＰ、ｄＣＴＰ、ｄＧＴＰおよび２．５Ｕ Ｔａｇ ＤＮＡポリメラーゼを含有する５０μｌの増幅反応体に添加した。反応物を９５℃で１−２分間インキュベートし、ついで５５℃で１５秒間、７２℃で３０秒間、および９０℃で２０秒間、パーキン−エルマー（Perkin-Elmer）９６００サーモサイクラーにて、または５５℃で３０秒間、７２℃で６０秒間、および９５℃で６０秒間、パーキン−エルマー４８ウェル・サーモサイクラーにて３５回循環させた。循環後、反応物を７２℃で６−７分間インキュベートし、４℃で貯蔵した。１０μｌの生成物を、０．０４ピコモルの標識化プローブによるハイブリダイゼーション保護検定により分析した。そのデータを表２に示す。７，０００より大きなＲＬＵは結果が陽性であると考えられる。
Figure 0004108118
Figure 0004108118
実施例３．患者の試料
この実施例において、ＨＩＶ １型に感染していることが知られている個体またはＨＩＶ １型に感染していない個体（陰性対照）から２００，０００フィコール−ハイパキュー（Ficoll-Hypaque）で精製した白血球より調製した溶解産物含有の患者試料を実施例２の記載に従って分析した。これらの細胞は、ライダーおよびカシアン（RyderおよびKacian）による米国特許出願第０７／８９８，７８５（１９９２年６月１２日出願）（発明の名称「血液からの核酸調製」）の記載に従って調製した。結果を表３に示す。
Figure 0004108118
実施例４．非ＰＣＲ増幅
増幅オリゴマーもまた増幅検定に基づく転写にて作用することを明らかにするために、ＨＩＶ １型含有のプラスミドＤＮＡの０、２，０００または２０，０００コピーを制限エンドヌクレアーゼを用いて直鎖状とし、９５℃に２分間加熱し、３７℃に１分間冷却した。８００ＵのＭＭＬＶ逆転写酵素を添加した後、反応物を３７℃で１２分間インキュベートし、９５℃に２分間加熱し、３７℃に１分間冷却した。８００ＵのＭＭＬＶ逆転写酵素および４００ＵのＴ７ ＲＮＡポリメラーゼを加え、反応物を３７℃で３時間インキュベートした。最終増幅条件は、１００μｌ中に、７０ｍＭトリスＨＣｌ（pＨ８）、３５ｍＭ ＫＣl、１５ｍＭ ＫＯＨ（Ｎ−アセチル−システインで中和）、６ｍＭ ｒＧＴＰ、４ｍＭ ｒＣＴＰ、４ｍＭ ｒＡＴＰ、４ｍＭ ｒＵＴＰ、各１ｍＭのｄＴＴＰ、ｄＡＴＰ、ｄＣＴＰおよびｄＧＴＰ、および２２ｍＭ ＭgＣl2であった。１０μｌの各反応物を４０μｌの水と混合し、ハイブリダイゼーション緩衝液が２０ｍＭアルドリチオールを含有することを除いて、表１と同様に検定した。ＲＬＵの結果を表４に示す。
Figure 0004108118
コピー数が増加するにつれて、ＲＬＵもまた増加した。すなわち、本発明のプライマーを用い、転写ベースの増幅検定に用いるＨＩＶ １型標的配列を増幅させることができ、この増幅した標的配列は本発明のプローブを用いて検出できる。
実施例５
この実施例は、ヒト・免疫不全ウイルス１型についてのプローブの、転写ベースの増幅検定にて産生される低濃度の標的オリゴマーの検出能を示す。ＨＩＶ １型配列を含有する０または１０コピーのプラスミドＤＮＡを制限エンドヌクレアーゼを用いて直鎖状とし、１μｇのヒトＤＮＡの存在下、９５℃に８分間加熱し、ついで４２℃に６分間冷却した。増幅を、８００ＵのＭＭＬＶ逆転写酵素および４００ＵのＴ７ ＲＮＡポリメラーゼを用い、以下の反応混合物：
５０ｍＭトリスＨＣl（pＨ８）、１７．５ｍＭ ＭgＣl2、０．０５ｍＭ酢酸亜鉛、１０％グリセロール、６．２５ｍＭ ｒＧＴＰ、２．５ｍＭ ｒＣＴＰ、６．２５mＭ ｒＡＴＰ、２．５ｍＭ ｒＵＴＰ、０．２ｍＭ ｄＴＴＰ、０．２ｍＭ ｄＡＴＰ、０．２ｍＭ ｄＣＴＰおよび０．２ｍＭ ｄＧＴＰにおいて実施した。プライマーＳＥＱ ＩＤ Ｎos．２６、２８および４１を３０ピコモルの濃度で用い、プライマーＳＥＱ ＩＤ Ｎo．３９を１５ピコモルの濃度で用いた。すべての反応体を実施例１の記載に従って、ハイブリダイゼーション緩衝液（２０ｍＭアルドリチオールを補充した）１００μｌ中、０．０４ピコモルのプローブによるハイブリダイゼーション保護検定を用いて分析した。プローブＳＥＱ ＩＤ Ｎo．１０を、２ピコモルの標識化されていないヘルパーＳＥＱ ＩＤ Ｎo．１７の存在下、ハイブリダイズした。
Figure 0004108118
他の具体例も以下に示す請求の範囲内にある。
（１）一般情報：
（ｉ）出願人：シェロール・エッチ・マックドノー、トーマス・ビー・ライダー、イーシン・ヤン
（ii）発明の名称：核酸増幅オリゴヌクレオチドおよびヒト・免疫不全ウイルス１型に対するプローブ
（iii）配列の数：１４０
（iv）対応する住所：
（Ａ）受信人：ライオン＆ライオン
（Ｂ）通り名：ウエスト・シックスス・ストリート６１１番
（Ｃ）都市名：ロスアンデルス
（Ｄ）州名：カリホルニア
（Ｅ）国名：アメリカ合衆国
（Ｆ）郵便番号：９００１７
（ｖ）コンピューター・レーダブル・フォーム
（Ａ）媒体型：３．５”ディスケット、１．４４Ｍｂストレージ
（Ｂ）コンピューター：ＩＢＭ ＰＳ／２モデル５０Ｚまたは５５ＳＸ
（Ｃ）操作システム：ＩＢＭ Ｐ．Ｃ．ＤＯＳ（バージョン３．３０）
（Ｄ）ソフトウェア：ワードパーフェクト（バージョン５．０）
（vi）最新出願データ：
（Ａ）出願番号：
（Ｂ）出願日：
（Ｃ）分類番号：
（vii）先行出願データ
（Ａ）出願番号：米国特許出願第０７／５５０，８３７号
（Ｂ）出願日：１９９０年１０月７日
（Ａ）出願番号：米国特許出願第０７／３７９，５０１号
（Ｂ）出願日：１９８９年１１月７日
（viii）代理人情報
（Ａ）名称：ワーバーグ・リチャード・ジェイ
（Ｂ）登録番号：３２，３２７
（Ｃ）処理番号：１９６／１８９
（ix）電話電信情報
（Ａ）電話番号：（２１３）４８９−１６００
（Ｂ）テレファックス：（２１３）９５５−０４４０
（Ｃ）テレックス：６７−３５１０
（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３１
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１：
Figure 0004108118
（３）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３１
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２：
Figure 0004108118
（４）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３０
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３：
Figure 0004108118
（５）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２６
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４：
Figure 0004108118
（６）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３７
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５：
Figure 0004108118
（７）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３３
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６：
Figure 0004108118
（８）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３１
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７：
Figure 0004108118
（９）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３７
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８：
Figure 0004108118
（１０）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２３
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９：
Figure 0004108118
（１１）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２９
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０：
Figure 0004108118
（１２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２９
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１：
Figure 0004108118
（１３）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２８
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２：
Figure 0004108118
（１４）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３３
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３：
Figure 0004108118
（１５）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２８
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４：
Figure 0004108118
（１６）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２４
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５：
Figure 0004108118
（１７）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３６
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６：
Figure 0004108118
（１８）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３３
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７：
Figure 0004108118
（１９）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２４
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８：
Figure 0004108118
（２０）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２４
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９：
Figure 0004108118
（２１）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２３
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０：
Figure 0004108118
（２２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３１
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１：
Figure 0004108118
（２３）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２５
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２：
Figure 0004108118
（２４）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２６
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３：
Figure 0004108118
（２５）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２７
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４：
Figure 0004108118
（２６）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２５
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５：
Figure 0004108118
（２７）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：１９
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６：
Figure 0004108118
（２８）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２６
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７：
Figure 0004108118
（２９）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２３
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８：
Figure 0004108118
（３０）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３０
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９：
Figure 0004108118
（３１）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：１８
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０：
Figure 0004108118
（３２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２２
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１：
Figure 0004108118
（３３）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３５
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２：
Figure 0004108118
（３４）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３３
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３：
Figure 0004108118
（３５）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２８
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４：
Figure 0004108118
（３６）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２８
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５：
Figure 0004108118
（３７）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３４
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６：
Figure 0004108118
（３８）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３８
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７：
Figure 0004108118
（３９）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３５
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８：
Figure 0004108118
（４０）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２２
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９：
Figure 0004108118
（４１）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２３
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０：
Figure 0004108118
（４２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：１８
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１：
Figure 0004108118
（４３）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２７
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２：
Figure 0004108118
（４４）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２１
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３：
Figure 0004108118
（４５）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２７
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４：
Figure 0004108118
（４６）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２７
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５：
Figure 0004108118
（４７）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２５
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６：
Figure 0004108118
（４８）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２８
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７：
Figure 0004108118
（４９）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２５
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８：
Figure 0004108118
（５０）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２３
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９：
Figure 0004108118
（５１）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２３
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０：
Figure 0004108118
（５２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２３
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１：
Figure 0004108118
（５３）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２７
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２：
Figure 0004108118
（５４）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３１
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３：
Figure 0004108118
（５５）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３１
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４：
Figure 0004108118
（５６）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３０
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５：
Figure 0004108118
（５７）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２６
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６：
Figure 0004108118
（５８）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３７
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７：
Figure 0004108118
（５９）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３３
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８：
Figure 0004108118
（６０）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３１
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９：
Figure 0004108118
（６１）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３７
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０：
Figure 0004108118
（６２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２３
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１：
Figure 0004108118
（６３）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２９
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２：
Figure 0004108118
（６４）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２９
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３：
Figure 0004108118
（６５）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２８
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４：
Figure 0004108118
（６６）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３３
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５：
Figure 0004108118
（６７）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２８
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６：
Figure 0004108118
（６８）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３１
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７：
Figure 0004108118
（６９）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３１
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８：
Figure 0004108118
（７０）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３０
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９：
Figure 0004108118
（７１）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２６
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０：
Figure 0004108118
（７２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３７
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１：
Figure 0004108118
（７３）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３３
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２：
Figure 0004108118
（７４）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３１
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３：
Figure 0004108118
（７５）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３７
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４：
Figure 0004108118
（７６）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２３
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５：
Figure 0004108118
（７７）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２９
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６：
Figure 0004108118
（７８）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７７に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２９
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７７：
Figure 0004108118
（７９）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２８
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８：
Figure 0004108118
（８０）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３３
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９：
Figure 0004108118
（８１）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２８
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０：
Figure 0004108118
（８２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３１
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１：
Figure 0004108118
（８３）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８２に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３１
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８２：
Figure 0004108118
（８４）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８３に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３１
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８３：
Figure 0004108118
（８５）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２６
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４：
Figure 0004108118
（８６）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８５に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３７
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８５：
Figure 0004108118
（８７）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３３
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６：
Figure 0004108118
（８８）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３１
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７：
Figure 0004108118
（８９）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３７
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８：
Figure 0004108118
（９０）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２３
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９：
Figure 0004108118
（９１）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２９
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０：
Figure 0004108118
（９２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２９
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１：
Figure 0004108118
（９３）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２８
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２：
Figure 0004108118
（９４）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３３
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３：
Figure 0004108118
（９５）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３８
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４：
Figure 0004108118
（９６）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２４
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５：
Figure 0004108118
（９７）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３６
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６：
Figure 0004108118
（９８）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３３
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７：
Figure 0004108118
（９９）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９８に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２４
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９８：
Figure 0004108118
（１００）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９９に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２４
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ii）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９９：
Figure 0004108118
（１０１）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２３
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００：
Figure 0004108118
（１０２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３１
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１：
Figure 0004108118
（１０３）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０２に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２５
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０２：
Figure 0004108118
（１０４）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２６
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３：
Figure 0004108118
（１０５）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０４に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２７
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０４：
Figure 0004108118
（１０６）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０５に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２５
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０５：
Figure 0004108118
（１０７）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：１９
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６：
Figure 0004108118
（１０８）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２６
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７：
Figure 0004108118
（１０９）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０８に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２３
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０８：
Figure 0004108118
（１１０）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０９に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３０
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０９：
Figure 0004108118
（１１１）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：１８
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０：
Figure 0004108118
（１１２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１１に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２２
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１１：
Figure 0004108118
（１１３）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１２に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３５
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１２：
Figure 0004108118
（１１４）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１３に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３３
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１３：
Figure 0004108118
（１１５）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２８
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４：
Figure 0004108118
（１１６）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１５に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２８
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１５：
Figure 0004108118
（１１７）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１６に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３４
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１６：
Figure 0004108118
（１１８）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１７に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３８
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１７：
Figure 0004108118
（１１９）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３５
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８：
Figure 0004108118
（１２０）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２２
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９：
Figure 0004108118
（１２１）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２３
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０：
Figure 0004108118
（１２２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：１８
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１：
Figure 0004108118
（１２３）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２７
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２：
Figure 0004108118
（１２４）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２１
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３：
Figure 0004108118
（１２５）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２７
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４：
Figure 0004108118
（１２６）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２７
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５：
Figure 0004108118
（１２７）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２５
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６：
Figure 0004108118
（１２８）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２８
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７：
Figure 0004108118
（１２９）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２５
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８：
Figure 0004108118
（１３０）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２３
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９：
Figure 0004108118
（１３１）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２３
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０：
Figure 0004108118
（１３２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３１に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２３
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３１：
Figure 0004108118
（１３３）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３２に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２４
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３２：
Figure 0004108118
（１３４）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３３に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３６
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３３：
Figure 0004108118
（１３５）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３４に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３３
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３４：
Figure 0004108118
（１３６）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３５に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２４
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３５：
Figure 0004108118
（１３７）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２４
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６：
Figure 0004108118
（１３８）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３７に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３６
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３７：
Figure 0004108118
（１３９）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：３３
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８：
Figure 0004108118
（１４０）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９に関する情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）配列の長さ：２４
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：１本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（ｉｉ）配列の記載：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９：
Figure 0004108118

Claims (14)

  1. 試料中のＨＩＶ−１を検出するための組成物であって、ＨＩＶ−１標的核酸のセグメントの増幅に使用されるプライマーオリゴヌクレオチドのペアーを含み、該プライマーペアーが下記配列：
    ＨＩＶ塩基配列ＣＡＡＡＴＧＧＣＡＧＴＡＴＴＣＡＴＣＣＡＣＡ（配列番号：３９）、ＣＡＡＡＵＧＧＣＡＧＵＡＵＵＣＡＵＣＣＡＣＡ（配列号：１１９）、またはそれらの相補配列を含む配列であって、２２ヌクレオチド塩基以上の長さである第１のプライマーオリゴヌクレオチド配列
    ＨＩＶ塩基配列ＧＴＴＴＧＴＡＴＧＴＣＴＧＴＴＧＣＴＡＴＴＡＴ（配列番号：４０）、ＧＵＵＵＧＵＡＵＧＵＣＵＧＵＵＧＣＵＡＵＵＡＵ（配列号：１２０）、またはそれらの相補配列を含む配列であって、２３ヌクレオチド塩基以上の長さである第２のプライマーオリゴヌクレオチド配列
    を含むものである、組成物。
  2. 少なくとも１つの該プライマーが、ＲＮＡポリメラーゼにより認識されるヌクレオチド配列あるいはＲＮＡポリメラーゼによる開始または伸長を促進するヌクレオチド配列をさらに含むものである、請求項１記載の組成物。
  3. 請求項１または２記載の組成物を含むキット。
  4. ２９ヌクレオチド塩基以上の長さであり、ＨＩＶ−１塩基配列ＣＴＡＣＴＡＴＴＣＴＴＴＣＣＣＣＴＧＣＡＣＴＧＴＡＣＣＣＣ（配列番号：１０）、ＣＵＡＣＵＡＵＵＣＵＵＵＣＣＣＣＵＧＣＡＣＵＧＵＡＣＣＣＣ（配列番号：７６）、またはそれらの相補配列を含むオリゴヌクレオチド配列からなる検出プローブをさらに含むものである、請求項３記載のキット。
  5. 該検出プローブが検出可能な標識をさらに含むものである、請求項４記載のキット。
  6. ＣＣＡＡＴＣＣＣＣＣＣＴＴＴＴＣＴＴＴＴＡＡＡＡＴＴＧＴＧＧＡＴＧ（配列番号：１７）、ＣＣＡＡＵＣＣＣＣＣＣＵＵＵＵＣＵＵＵＵＡＡＡＡＵＵＧＵＧＧＡＵＧ（配列番号：１３４）、またはそれらの相補配列を必須としてなる配列を有するオリゴヌクレオチドをさらに含む、請求項３ないし５のいずれか１項記載のキット。
  7. ＧＴＴＴＧＴＡＴＧＴＣＴＧＴＴＧＣＴＡＴＴＡＴ（配列番号：４０）、ＧＵＵＵＧＵＡＵＧＵＣＵＧＵＵＧＣＵＡＵＵＡＵ（配列番号：１２０）、またはそれらの相補配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含むか、あるいはそれらのいずれかを必須としてなるオリゴヌクレオチド。
  8. 配列番号：４０の配列を必須としてなる請求項７記載のオリゴヌクレオチド。
  9. ＣＣＡＡＴＣＣＣＣＣＣＴＴＴＴＣＴＴＴＴＡＡＡＡＴＴＧＴＧＧＡＴＧ（配列番号：１７）、ＣＣＡＡＵＣＣＣＣＣＣＵＵＵＵＣＵＵＵＵＡＡＡＡＵＵＧＵＧＧＡＵＧ（配列番号：１３４）、またはそれらの相捕配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列を有するオリゴヌクレオチド。
  10. 試料中のＨＩＶ−１核酸を検出する方法であって、２３ヌクレオチド塩基以上の長さを有する第１のプライマーオリゴヌクレオチドを用いて該核酸を増幅する工程を含み、該プライマーがＨＩＶ塩基配列ＧＴＴＴＧＴＡＴＧＴＣＴＧＴＴＧＣＴＡＴＴＡＴ（配列番号：４０）、ＧＵＵＵＧＵＡＵＧＵＣＵＧＵＵＧＣＵＡＵＵＡＵ（配列番号：１２０）、またはそれらの相捕配列を含むものである、方法。
  11. 試料中のＨＩＶ−１核酸を検出する方法であって、請求項１または２記載の組成物を用いて該核酸を増幅する工程を含む、方法。
  12. ２９ヌクレオチド塩基以上の長さであり、ＨＩＶ−１塩基配列ＣＴＡＣＴＡＴＴＣＴＴＴＣＣＣＣＴＧＣＡＣＴＧＴＡＣＣＣＣ（配列番号：１０）、ＣＵＡＣＵＡＵＵＣＵＵＵＣＣＣＣＵＧＣＡＣＵＧＵＡＣＣＣＣ（配列番号：７６）、またはそれらの相補配列を含むオリゴヌクレオチド配列からなる検出プローブを用い、増幅された核酸を検出する工程をさらに含む、請求項１０または１１記載の方法。
  13. 該検出が、ＣＣＡＡＴＣＣＣＣＣＣＴＴＴＴＣＴＴＴＴＡＡＡＡＴＴＧＴＧＧＡＴＧ（配列番号：１７）を含む少なくとも３３ヌクレオチド塩基の長さのオリゴヌクレオチド配列、ＣＣＡＡＵＣＣＣＣＣＣＵＵＵＵＣＵＵＵＵＡＡＡＡＵＵＧＵＧＧＡＵＧ（配列番号：１３４）を含む少なくとも３３ヌクレオチド塩基の長さのオリゴヌクレオチド配列、またはそれらの相補配列を含む第２のオリゴヌクレオチド配列を用いる検出を含むものである、請求項１２記載の方法。
  14. 対象から得られた試料中のＨＩＶ−１を検出する方法における、請求項１〜９のいずれか１項に記載されているオリゴヌクレオチドの使用方法。
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