JP4107678B2 - 制御放出製剤 - Google Patents

Description

技術分野
本発明は、公知のモルヒネ製剤に比べて著しく減少された血漿濃度変動を備え、日に１度投与されるときの投与間隔の主部分にわたつてモルヒネの制御された放出を有するバリヤ膜で被覆されたモルヒネの塩からなる多数の被覆粒子を包含する新規な医薬製剤に関する。本発明はまたかかる製剤の製造方法およびひどい慢性の痛みの治療に有用な鎮痛薬の製造のための製剤を使用することに関する。
発明の背景
モルヒネは２〜４時間の血清半減期を有しかつその鎮痛作用の持続期間は経口投与後約４〜６時間である。
短い持続時間は十分な鎮痛作用を達成するために毎日４〜６回経口で投与することを必要とする。
これはモルヒネの種々の経口の制御放出調合の開発を導いた。
市場に出ているモルヒネを含有する経口の制御放出製品、例えばエムエステーコンチヌス（商標）またはエムエスコンチン（商標）およびドルコンチン（商標）は投与間隔全体にわたつて十分な痛みの救済を付与するために一般には１日に２〜３回投与される。モルヒネと不活性担体組成物とからなる従来のマトリクス錠剤はモルヒネ血漿濃度の速いピークに至る迅速な初期の薬剤の放出を特徴とし、それに続いてより中性の塩基性状態または弱塩基性状態がまさるところの下方腸内器官においてとくに著しい放出の減少を特徴とする。
日に１度投与されるとき投与間隔全体にわたつてより滑らかな血液濃度および作用特性を得るためにモルヒネのより均一な放出を有する経口薬物製剤を得る方法を見出すことが要求されている。
ヨーロッパ特許出願公開第ＥＰ−Ｂ−００９７５２３号公報は薬物が部分的に塩の形状でかつ部分的に自由塩基として制御放出マトリクス中に分布されているかかる製剤を開示している。この製剤は被覆膜を塗布させる必要なしに溶解時間と生物学的有効性を増加する。
モルヒネは胃腸管の末端部分におけるモルヒネの不十分な吸収特性によると思われるマトリクス錠剤の開発にかなりの問題を付与することが知られている（ビー・オルツソン氏等著の「国際シンポジウム会報、制御放出生物活性マトリックス、第１８巻、１９９１年、第４３３頁乃至第４３４頁参照）。
延長された期間にわたつて一定のまたは制御された放出速度を備えることにより経口マトリクス錠剤の欠点を克服するように構成した幾つかの調合例がある。
かかる調合例はヨーロッパ特許出願第ＥＰ−Ａ−００８０３４１号明細書および国際特許出願公開第ＷＯ−Ａ−９１／０１７２２号公報に開示されたような複合ユニツト（ＭＵ）調合である。
多数の小さいユニツトからなるデポー製剤は、マトリクス錠剤に比して、胃腸管の大きな区域にわたつて分散されかつとくに結腸においてより低い遷移率を有することにより良好な吸収特性を促進するとみなされている（１９８９年、チチエスター所在のエリス・ハワード社のジエイジー・ハーデイー氏等による編集の胃腸管への薬物供給、第７５頁乃至第８１頁、「結腸遷移率および薬物供給」参照）。加えて、複合ユニツト調合はそれらが同一放出をすべて有する小さい部分に分割され得るので単一ユニツトに好適でありかつ投与量の大きさの選択により大きい柔軟性を付与する吸収特性が飲み込みに問題のある患者への薬物の投与を容易にしかつ投与量減衰の危険をかなり減じる。
またヨーロッパ特許出願第ＥＰ−Ａ−０３７７５１８号明細書には抑制された解放のペレツト調合が、しかも酸性ｐＨでゆつくりの放出および酸性ｐＨより少ない酸性で比較的一定のより高い放出を行うハイブリツド被覆で被覆されるモルヒネ化合物の塩からなることができるコア部材とともに記載されている。ヨーロッパ特許出願第ＥＰ−Ａ−０３７７５１８号明細書による製剤は、少なくとも日に２度に投与を制限し、限定された生物学的有効性を有する。
ザイール国特許出願第ＺＡ−Ａ−９２１３６６号明細書は上昇した温度および／または上昇した相対湿度において改善された貯蔵安定性のための均質の制御放出投与量に関する。制御された放出は治療的に活性の成分を含有する基板をエチルセルロースの水性分散から引き出された被覆で保護しかつ次いで上昇した相対湿度でかつ被覆のためのガラス遷移温度以上の温度で被覆された基板を硬化させることにより得られる。いずれの製剤も日１度の投与に適するという指示はザイール国特許出願第ＺＡ−Ａ−９２１３６６号明細書には存在しない。
発明の開示
本発明の目的は、モルヒネの日に１度の製剤、すなわち、生物学的有効性の実質的な損失なしに、製剤が日に１度投与されるとき均一な血液濃度特性を有する製剤を提供することにある。本製剤は好ましくはまた胃腸管のその位置に実質上関係ないモルヒネの放出率を有する。かかる製剤はひどいオオピオイド過敏痛の治療の改良を示しかつ均一な作用および痛みおよび減少された痛み進展の危険を付与する通常の経口投与形状を供給する。
本発明は、モルヒネ塩の小さい粒子および好ましくはｐＨ独立放出を提供する被覆されたバリヤ層からなるモルヒネの複合ユニツト製剤、それらの製造方法および日に１度投与によるひどいオピオイド過敏痛の治療のためのかかる製剤の使用に関連している。
一般に、複合ユニツト製剤は少なくとも５０、かつ好適には少なくとも１５０の、粒子、例えば結晶、ビーズまたはペレツトを包含する個々の薬物からなる。本発明による複合ユニツト製剤は１０〜４００ｍｇのモルヒネ（塩）の好適な間隔において製剤の考え得るすべての強度にわたつて１５〜２４時間の間制御された薬物放出量を有する。しかしながら、モルヒネのより高い合計投与量が幾つかの用途において考えられかつまた本発明による複合ユニツト製剤を投与することができる。これは本発明の特徴を実行するような複合ユニツト製剤が少なくとも１２時間、適切には少なくとも１８時間かつ好ましくは少なくとも２４時間中に最大濃度の５０％以上またはそれに等しい血清濃度を付与することを意味する。本発明による複合ユニツト製剤は少なくとも１８時間、かつ好ましくは少なくとも２４時間中に最大濃度の４０％以上またはそれに等しい血清濃度を適切に付与する。これは本発明による製剤が、２４時間までの投与間隔で、最も好ましくは日に１度の投与で、少し好ましくは日に２度の投与で好都合に使用され得ることを意味する。
本発明の他の目的は弱いピーク血漿濃度、４〜１０時間以内の合計投与量の５０％の放出および瞬時放出錠剤および経口溶液のような従来の製剤に比較させたとき製剤の約８０％以上、好ましくは９０％以上の生物学的有効性である。
これらの要求が延長された時間周期にわたつて高い血清濃度を提供するように胃腸器官の流体中に不溶である少なくとも１つの成分を含有するバリヤ層で被覆されるモルヒネの塩からなる多数の小さい粒子を含有する製剤により意外にも良好に合致することが認められた。
粒子はモルヒネの塩およびラクトースおよび微小結晶セルロースのごとき任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含有しかつ０．２〜３ｍｍ、好ましくは０．７〜１．４ｍｍの大きさを有する。モルヒネの適宜な塩はモルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、および幾つかの有機カルボキシル酸の塩のごとき溶融塩である。粒子は１つまたは複数の賦形剤とのモルヒネ塩の混合および顆粒化、押し出し、球状化、乾燥および許容し得る大きさの範囲への粒子のふるい分けのごとき従来の方法で製造される。
胃腸管の流体中に実質上不溶である適宜なバリヤ被覆材料の例はエチルセルロース、オードラジツトＲＳ、ポリ塩化ビニル、カルナウバワツクスのごとき天然または合成ワツクスのごとき天然および合成ポリマーである。
エチルセルロースは水性を基礎にしたバリヤ被覆の異なる等級および特別な品質において利用し得るとくに適する不溶材料である。本発明によれば５〜１５ｃｐｓの粘度を有するエチルセルロースを使用するのが好適であるが、また他の型式のセルロースも使用可能である。
本発明により好適なバリヤ被覆において、１つまたは複数の水に不溶の成分は水に溶解し得る１つまたは幾つかの成分と混合される。適宜な水溶解成分はヒドロキシポリメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、オードラジツトＲＬおよびオードラジツトＮＥのようなポリマーである。水に溶解し得るポリマーに代えて、砂糖、ラクトースおよび種々の塩のごとき他の水に溶解し得る物質がｐＨに関係のない解放率により部分的に腐食可能なフイルムの形成において使用され得る。
オードラジツトは、胃腸管（上記参照）の流体に溶解可能および溶解不能にし得る、制御された解放粒子のフイルム被覆に有用な物質の商品名である。オードラジツトＲＬおよびＲＳ（ルームフアルマ）は低い含量の４価のアンモニウムグループを有するアクリルおよびメタクリル酸エステルから合成された共重合体である。オードラジツトＲＬおよびＲＳはアンモニウムグループのモル比において残りの天然（メタ）アクリル酸エステルとは異なる（それぞれ１：２０および１：４０）。オードラジツトＮＥはエチルアクリレートおよびメチルメタクリレートを基礎にした天然の共重合体の水性分散である。これらの上述した特性は異なる透過特性を生じる。
被覆方法は噴霧装置、流動床および乾燥および大きさ分類用装置のごとき従来の手段により実施され得る。被覆方法に使用される液体は１つまたは幾つかのバリヤ層形成成分およびエタノール、アセトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、水およびこの技術分野において良く知られた他のもののごとき１つまたは幾つかの溶媒を含有する。被覆液体は、被覆成分の特別な性質に依存して、溶液、分散、エマルジヨンまたは溶解物の形状にすることができる。
可塑剤および顔料が技術的特性を変更するかまたは被覆の透過性を変化するのに任意に使用され得る。被覆膜は１つまたはそれ以上のポリマーから作られかつ好ましくは１．０〜７．０のｐＨ範囲内で結局ｐＨに依存しない透過特性を有する。より高いｐＨにおいてモルヒネの放出の減少が観察されるがこれは重合層の特性によらないが高いｐＨ値においてモルヒネ塩の減少された溶解性に依存する。
本発明の範囲内の特徴的および適宜な被覆組成物はエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび可塑剤として一定量のトリエチルシトレートからなる。被覆組成物の特別な例は可塑剤として１０％トリエチルシトレートを有する５５／３５％から８０／１０％ｗ／ｗの関係におけるエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
各被覆モルヒネ粒子は胃腸管内のその位置に好ましくは関係なく予め定めた率において薬物を放出する個々の制御解放ユニツトを示す。本発明による被覆ペレツトはゼラチンカプセル、圧縮錠剤または分包のごとき種々の型の投与形状において使用され得る。
本発明は日に１度付与され得るモルヒネ塩の投与形状の獲得およびさらに薬物ほぼ安定な血漿濃度および高い生物学的有効性を発生させることができる。
発明の詳細な説明
以下の例は前述した経口モルヒネ調合に示された要求に合う本発明の範囲内の適宜な製剤を示すのを意図している。例は本発明の範囲限定とは見做されずそしてパラメータおよび成分の変更および変化が本発明の範囲から逸脱することなくなされ得る。
例１
モルヒネペレツトの製造
本発明による制御された放出製剤に使用されるようなモルヒネ塩酸塩ペレツトが以下の方法により製造され得る。
モルヒネ塩酸塩は調合作業に適する塩として選択された。それは、例えば水溶解性に関して、ほぼ共通の代替のモルヒネ硫酸塩と非常に同様な特性を有する。さらに他の研究は溶解性が溶解媒体のｐＨ値（生理学的範囲内）に重大に依存しないことを示した。これはその高いｐＫａ値（７．５）による。
微小結晶セルロースはそれが非常に良好な技術的特性を付与するのでペレツト調合における共通の希釈剤である。ラクトースは溶解可能な成分として使用される。
１．混合および顆粒化：モルヒネ塩酸塩（４０％ｗ／ｗ）、ラクトース（４０％ｗ／ｗ）および微小結晶（アビセルＰＨ−１０１）（２０％ｗ／ｗ）合計１５００グラムが１０分間低い混合速度（速度調整＜１）でプラネタリ型混合器（ケンウツド・メジヤー）中で乾燥−混合された。水（５８５グラム）が加えられかつ塊りが速度調整２で５分間顆粒化された。
２．押し出し：押し出しは１．０ｍｍの直径の穿孔された開口を有する孔明きスクリーンを介してＮＩＣＡＥ−１４０押し出し器中で行われた。攪拌器およびフイーダの速度は最低値に設定された。
３．球状化：球状化はマルメライザ（フエロ・メカノ・アーベー、スエーデン）中で行われた。マルメライザ板の速度は４５０ｒｐｍに調整された。球状化球の数は、各運転で板での湿式押し出しの約４００グラムを有し、５個である。
４．乾燥：乾燥は５０℃の入口（ＩＮ）温度で流動床乾燥器（アエロマチツク・アーゲー、西ドイツ）において行われた。バツチは６００〜７００グラムの湿った粒子コアのサブバツチに分割された。各サブバツチは集合体よりむしろ個々のコアを得るために空気速度調整２０において５分間乾燥された。サブバツチは次いで混合されそしてバツチ全体が６５分間調整１２で乾燥された。端部出口（ＯＵＴ）温度は３６℃であつた。乾燥後の乾燥コアの収量は１４３７グラムおよび９６％ｗ／ｗであつた。
５．ふるい分け：ふるい分けはそれぞれ０．７１ｍｍおよび１．４０ｍｍのふるい大きさを有する分析ふるいを使用することにより行われた。ふるい分け後の乾燥コアの収量は１３３７グラムおよび８９％ｗ／ｗであつた。
収量は乾燥およびふるい分け後、それぞれ９６％および８９％であつた。塊りは押し出しおよびふるい分け過程中で失われた。
コアの摩擦前後のふるい分け分析はコアの約９３％が０．７１および１．０ｍｍの間の大きさを有することを示した。衝突強さ分析は１．０ｍｍ粒子の平均衝突強さが４．７１Ｎであることを示した。このレベルでの硬度値は小さいならびに大きい装置内での粒子の被覆を可能にする。得られたモルヒネ塩酸塩コアは大規模の製造に良好に適する。
例２
モルヒネ塩酸塩ペレツトの被覆
例１により製造されたモルヒネ塩酸塩コアが本発明の範囲内で複合ユニツト調合を行うために制御放出膜で被覆され得る。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）Ｅ５およびエチルセルロース（ＥＣ）１０ｃｐｓが可塑剤としてのトリエチルシトレート（ＴＥＣ）とともにフイルム形成剤として使用された。被覆溶液は９９．５％のエタノールおよびメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）を含有した。
被覆は噴霧被覆装置（ＮＩＣＡＦＢ−コーター、スエーデン）を使用して行われた。使用された噴霧ガンはＪ９２Ｒ液体ノズルおよびＪ９３Ｏ空気ノズルを有するビンクス＆バローズであつた。ネツト装置がサイクロン出力に対するコアの損失を回避するために流動床の頂部に置かれた。
噴霧ガンは１８５ｍｍの流動床の底部を超える高さに取り付けられた。エタノール／ＭＩＢＫ混合物は被覆の開始前に装置を介して注入され、そしてポンプハウジングと噴霧ガンとの間に存在する液体があつた。例１におけるように製造されたモルヒネ塩酸塩コアが負荷された。コアは４分間２０〜２５ｍ³／ｈの空気速度により５５℃で予熱された。すなわち、被覆の開始で、床温度は３２〜３６℃であつた。
被覆は以下の方法パラメータを使用して開始された。すなわち、霧化圧力５００ｋＰａ、空気速度８５ｍ³／ｈおよび約２４ｍｌ／分の溶液流れ。被覆の間中記録された入口温度は５３ないし５６℃の間で、出口温度は３４ないし３８℃の間で変化した。
同一バツチからのモルヒネ塩酸塩コアはフイルム被覆溶液中のＥＣ／ＨＰＭＣの種々の比率によリ被覆された。ポリマー溶液の種々の量が適宜なフイルム厚さ（余りにも薄いフイルムは再生可能性の問題を付与するかも知れない）において適宜な生体外溶解率を得るためにまた試験された。下記の表１参照。
ＥＣの５．５部およびＨＰＭＣの３．５部の混合物が選択されそして被覆材料／カプセル含量（約７．５％ｗ／ｗ／投与量）の約８ｍｇの量が適当であると認められた。
しかしながら、良く知られていることは、ポリマーの量が平均ペレツトの大きさ（または表面積）の小さい変化によりかなり変化し、それは慎重な最適化が適切な溶解率を保証するために各製造されたペレツト品質に関して行われねばならないことを意味する。
被覆された球は１．４ｍｍのふるいを通してふるい分けされかつ１．４ｍｍより小さい大きさを有する球が集められる。集められた球は０．１７ｇ（正味重量１０８ｍｇ）を有する硬いゼラチンカプセル（硬いゼラチンカプセル、カラー白、Ｎｏ．２）に充填される。カプセルはＰｈ．Ｅｕｒ．の塊り均一試験の条件に合う。カプセル中の活性成分の平均含量は３６〜４４ｍｇである。
組成／カプセルはｅｔｋ通りである。
塩酸塩モルヒネ ４０ｍｇ
ラクトース ４０ｍｇ
微小結晶セルロース ２０ｍｇ
水（純化された）、方法中蒸発される ｑ．ｓ．
エチルセルロース（ＥＣ） ３．５〜５．３ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ） ２．２〜３．４ｍｇ
トリエチルシトレート（ＴＣ） ０．６〜１．０ｍｇ
エタノール９９．５％（蒸発される） ｑ．ｓ．
メチルイソブチルケトン（蒸発される） ｑ．ｓ．
硬いゼラチンカプセル、白、Ｎｏ．２ 約６０ｍｇ
フイルム成分は結局ｐＨおよび攪拌から独立している解放特性を付与すべく選択される。
非常に高いｐＨ値において、解放率はモルヒネ塩酸塩のｐＫａ値（表２および５参照）を考慮するとき期待されるように減少される。
攪拌速度は解放率に顕著な作用を持たない（表２および６参照）。
生体外溶解試験は、燐酸塩バツフア溶液、ｐＨ６．８中で、５０ｒｐｍ、３７℃においてＵＳＰ溶解装置Ｎｏ．ＩＩ（パドル）により実施される。６個の個々のカプセルが試験される。
解放された量（分類された量の％）が計算される。すなわち、
１時間後解放された ＜１５％
６時間後解放された ３５〜６５％
１２時間後解放された ５５〜８０％
２４時間後解放された ８０％以下でない。

表４に示したようにペレツト上に被覆するフイルムの量を変化することにより解放率を制御することができる。
これらの実験は適切な溶解率が得られかつしたがつて製剤に向けられた条件の充足を可能にすることを示す。
フイルム成分は最終的にｐＨおよび攪拌から独立している解放特性を付与するように選択された。種々のバツチのペレツトの生体外溶解率（表１〜７参照）を試験することにより、その組は表３に見られ得る。種々の条件（表２および５〜７参照）によりペレツトを試験することにより、ｐＨ：ｓで溶解の小さい変化のみが現れかつ攪拌速度および温度の変化が解放率に顕著な作用を持たないことが立証された。
例３
生物学的利用能研究
単一投与、３方向クロスオーバー生物学的利用能研究が健康な６人に実施された。本発明の例１および２により製造されたモルヒネ制御放出（ＣＲ）カプセルの２つのプロトタイプが研究された。同様に、以下の表８および９を参照。モルヒネ経口溶液が基準製剤として使用された。被験者はＣＲカプセルＡの３０ｍｇ、ＣＲカプセルＢの４０ｍｇまたは一晩断食後溶液の１５ｍｇを受容した。静脈血のサンプルが薬物投与前にかつ投与後３２時間中に引き出された。血清中のモルヒネの測定が電子捕獲検出を有する特別なＬＣ−方法を使用して行われた。モルヒネの血清濃度による区域対時間曲線（ＡＵＣ）、最大血清濃度Ｃ_max、最大濃度に達するための時間ｔ_max、血清濃度の幅対Ｃ_max濃度の半分での時間曲線（Ｗ₅₀）およびＣＲカプセルの相対的生物学的有効性（Ｆ_rel）が計算された。結果は以下の表１０に示した。
以下の製剤が研究に使用された。
例１および２により製造されたモルヒネＣＲカプセル３０ｍｇ調合Ａ；例１および２により製造された、モルヒネＣＲカプセル４０ｍｇ調合Ｂおよび基準として、モルヒネ経口溶液調合Ｃ、５ｍｇ／ｍｌ。

研究の結果は試験された両ＣＲカプセル製剤の非常に良好な生物学的有効性を示す。日に２度の投与に適する溶解率特性を有するカプセルＡが溶液に比しておよそ１００％の生物学的有効性を示した。日に１度の投与に向けられた溶解率特性を有するカプセルＢは僅かに低い生物学的有効性（およそ９０％）を示した。しかしながら、最後のサンプリング点（３２時間）において血清濃度は、この場合に、Ｃ_max濃度の半分以上でかつ実際の生物学的有効性はしたがつて計算された数字より高かった。
Ｃ_max濃度Ｗ₅₀の半分での曲線幅は溶液に関してよりカプセルＡに関して約５倍大きかった。カプセルＢに関してＷ₅₀は溶液に関してより少なくとも１５倍大きかった。これは、優れた生物学的有効性と組み合わせて、モルヒネが本発明による複合ユニツト製剤において日に１度投与され得かつかかる製剤が血清濃度特性の低い変動を生じることを示す。
これは３つの製剤に関して試験された６人の平均血清濃度対時間を示す第１図において見ることができる。この図から、本発明による製剤Ｂが２４時間中にほぼ一定の血漿濃度を付与することが明白である。

Claims (11)

1. 日に１度の投与のための治療上有効な量のモルヒネの塩を含有する経口医薬製剤であって、
   （ｉ）該医薬製剤が０．７〜１．４ｍｍの範囲の各粒子の大きさを有する少なくとも５０の粒子からなり、
   （ｉｉ）各粒子がバリヤ層で被覆されたモルヒネの塩を含有するコアを有し、
   （ｉｉｉ）該バリヤ層が溶液、分散液、懸濁液、エマルジョンまたは溶融液から得られ、そして、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびトリエチルシトレートを５５：３５：１０から８０：１０：１０の比率で含有することにより、
   該被覆バリア層を通る薬物放出を１．０〜７．０の範囲のｐＨと実質上無関係とならしめること、および
   得られたモルヒネの平均血清濃度が、前記医薬製剤の一回の投与量の投与後少なくとも１２時間の間、最大血清濃度の少なくとも５０％であること
   を特徴とする経口医薬製剤。
2. 得られたモルヒネの平均血清濃度が前記医薬製剤の一回の投与量の投与後少なくとも１８時間の間、最大血清濃度の少なくとも５０％であることを特徴とする請求項１に記載の経口医薬製剤。
3. エチルセルロースの粘度が５から１５ｃｐｓまでの範囲にあることを特徴とする請求項１または２に記載の経口医薬製剤。
4. モルヒネの塩がモルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩および有機カルボキシ酸のモルヒネ塩の中から選ばれることを特徴とする請求項１ないし3のいずれか１項に記載の経口医薬製剤。
5. モルヒネの塩がモルヒネ塩酸塩であることを特徴とする、請求項４に記載の経口医薬製剤。
6. 各粒子が、モルヒネの塩、ラクトース、微小結晶セルロースを２：２：１の比率で含有することを特徴とする、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の経口医薬製剤。
7. 錠剤、カプセルまたは分包の形状であることを特徴とする請求項１ないし６のいずれか１項に記載の経口医薬製剤。
8. モルヒネ含有粒子上にｐＨに無関係なバリア被覆を設けるために、該粒子が、以下の成分：
   水に不溶なバリア層形成成分として、エチルセルロース；
   可塑剤として、トリエチルシトレート；および
   水に可溶な成分として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；並びに
   エタノール、アセトンおよびメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）からなる群から選択される１つまたはいくつかの溶媒
   を含有する溶液の形状の被覆液により流動床上で噴霧被覆工程を受け、その後乾燥され、大きさで分別され、そして収集されることを特徴とする、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の経口医薬製剤の製造方法。
9. モルヒネ含有粒子上にｐＨに無関係なバリア被覆を設けるために、該粒子が、以下の成分：
   水に不溶なバリア層形成成分として、エチルセルロース；
   可塑剤として、トリエチルシトレート；および
   水に可溶な成分として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；並びに
   エタノール、アセトンおよびメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）からなる群から選択される１つまたはいくつかの溶媒
   を含有する分散液、懸濁液またはエマルジョンの形状の被覆液により流動床上で噴霧被覆工程を受け、その後乾燥され、大きさで分別され、そして収集されることを特徴とする、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の経口医薬製剤の製造方法。
10. １つまたはいくつかの賦形剤および顆粒化流体と共にモルヒネの塩を顆粒化し、顆粒化された製品を押出し成型し、その後それを球状化し、乾燥させ、そして大きさで分別することによりモルヒネ含有粒子が調製されることを特徴とする、請求項８または９に記載の製造方法。
11. ひどいオピオイド感受性疼痛を日に１度の経口投与で治療するための、モルヒネの低い血漿変動を要求する、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の製剤からなる治療薬。

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