JP4049216B2 - 液晶構造を有する製剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、皮膚外用剤として好適な、液晶構造を有する製剤及びその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
油性成分と水性成分が、共存する系においては、その共存形態によって、その物理化学的性状は大きく異なる。従って、この様な共存系を、皮膚外用剤などの製剤として用いた場合には、同じ構成成分であっても、共存形態が異なることにより、有効成分の吸収特性なども大きく異なり、その効果も異なってくる。通常この様な系で使用される共存形態としてはミセルを形成する乳化系が多い。これはこの様な乳化形態が製造しやすく、しかも安定性に優れるからである。しかしながら、セラミド、スフィンゴリン脂質、スフィンゴ糖脂質、スフィンゴシン、グリセロリン脂質及びグリセロ糖脂質等の液晶を形成しやすい成分においては、これを乳化系に含有させると、これらの物質が小さな粒子となって分散するような形態になり、これらの成分の持っている薬理的特性は損なわれてやすいことが知られている。又、薬動力学分野に於いては、液晶剤形は、吸収性に優れることが知られている（特許文献１、２、３、４）。即ち、この様な液晶を形成しやすい成分においては、液晶構造を保持した系に含有させることが、その効果を高める意味で好ましい。しかしながら、これらの成分は液晶は形成しやすいものの、液晶を維持する為には共存物質には制限が多く、且つ、実際に安定な液晶が存在する域は極めて狭いと言う欠点が存在した。
【０００３】
一方、ポリグリセリン脂肪酸エステルは食品或いは皮膚外用剤の分野で界面活性剤として使用されている（特許文献５、６、７）。このものには、界面活性剤の性質以外に有効成分を消化液などから保護するマトリックスとしての作用が知られている（特許文献８、９）。しかしながら、このものが前記液晶を形成しやすい成分とともに用いることにより、前記液晶を形成しやすい成分の液晶構造を維持した形で、安定な分散粒子を作ることは知られていなかった。又、液晶小滴の周囲に界面活性剤が配向した安定な分散粒子の存在も全く知られていなかった。又、これらの液晶を形成しやすい成分と、ポリグリセリン脂肪酸エステルとを用いて、１）液晶を形成しやすい成分と、高級アルコールなどの成分を加温して相溶させ、２）しかる後に、予め加温相溶させておいた、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどの界面活性剤と多価アルコールとを含有する液晶生成成分以外の非水成分で希釈し、３）該希釈物に、予め加温しておいた水性成分を加える、液晶を形成しやすい成分の液晶構造を維持した形で、安定な分散粒子を作製するような形態の皮膚外用製剤の製造方法も全く知られていなかった。
【０００４】
【特許文献１】
特開０９−６７２７３号公報
【特許文献２】
特開０７−３３８０２号公報
【特許文献３】
特表２００１−５２３７０５号公報
【特許文献４】
特表２００１−５１７６２４号公報
【特許文献５】
特開２００２−６９４８６号公報
【特許文献６】
特開２００１−６４２３６号公報
【特許文献７】
特開平６−２２８０５２号公報
【特許文献８】
特開平１０−１４４０号公報
【特許文献９】
特開平１１−１３０６９６号公報
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明はこの様な状況下為されたものであり、セラミド、スフィンゴリン脂質、スフィンゴ糖脂質、スフィンゴシン、グリセロリン脂質及びグリセロ糖脂質等の液晶を形成しやすい成分を用いて、安定な液晶構造を維持した製剤を提供することを課題とする。
【０００６】
【課題の解決手段】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、セラミド、スフィンゴリン脂質、スフィンゴ糖脂質、スフィンゴシン、グリセロリン脂質及びグリセロ糖脂質等の液晶を形成しやすい成分を用いて、安定な液晶構造を維持した製剤を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、１）液晶生成成分と、２）ポリグリセリン脂肪酸エステルと、３）ジプロピレングリコール、１，２−ペンタンジオール及び１，２−ヘキサンジオールから選択される１種乃至は２種以上の多価アルコールとを組み合わせることにより、この様な液晶が得られることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示す技術に関するものである。
（１）１）液晶生成成分と、２）ポリグリセリン脂肪酸エステルと、３）ジプロピレングリコール、１，２−ペンタンジオール及び１，２−ヘキサンジオールから選択される１種乃至は２種以上の多価アルコールとを含有し、前記液晶生成成分がつくる液晶が分散した形態であることを特徴とする、皮膚外用製剤。
（２）液晶生成成分が、Ａ）液晶骨格成分と、Ｂ）該液晶骨格成分と９０℃において相溶する高級アルコールとをともに含むことを特徴とする、（１）に記載の皮膚外用製剤。
（３）液晶骨格成分が、セラミド、スフィンゴリン脂質、スフィンゴ糖脂質、スフィンゴシン、グリセロリン脂質及びグリセロ糖脂質から選択される１種乃至は２種以上であることを特徴とする、（２）に記載の皮膚外用製剤。
（４）液晶骨格成分と９０℃において相溶する高級アルコールが、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ベヘニルアルコール及びフィトステロールから選択される１種乃至は２種以上であることを特徴とする、（２）又は（３）に記載の皮膚外用製剤。
（５）ポリグリセリン脂肪酸エステルが、デカグリセリンモノ脂肪酸エステルであることを特徴とする、（１）〜（４）何れか１項に記載の皮膚外用製剤。
（６）更に、フェノキシエタノール０．１〜５重量％を含有することを特徴とする、（１）〜（５）何れか１項に記載の皮膚外用製剤。
（７）更に、イソプレングリコール及び／又は１，３−ブタンジオールを含有することを特徴とする、（１）〜（６）何れか１項に記載の皮膚外用製剤。
（８）（１）〜（７）何れか１項に記載の皮膚外用製剤の製造法において、１）液晶生成成分を加温して相溶させ、２）しかる後に、予め加温相溶させておいた、界面活性剤と多価アルコールを含有する、液晶生成成分以外の非水成分で、希釈し、３）該希釈物に、予め加温しておいた水性成分を加え、冷却し、液晶の水性担体分散物として、皮膚外用製剤を製造することを特徴とする、皮膚外用製剤の製造方法。
（９）液晶小滴の周囲に界面活性剤が配向し、水性担体に分散した形態であることを特徴とする、（６）に記載の液晶の水性担体分散物としての皮膚外用製剤の製造方法。
（１０）液晶小滴の周囲に界面活性剤が配向し、水性担体に分散した形態であることを特徴とする、（１）〜（７）何れか１項に記載の皮膚外用製剤。
以下、本発明について、更に詳細に説明を加える。
【０００７】
【発明の実施の形態】
（１）本発明の皮膚外用製剤の必須成分である液晶生成成分
本発明の皮膚外用製剤は、液晶生成成分を必須成分として含有する。前記液晶生成成分は、Ａ）液晶骨格成分と、Ｂ）該液晶骨格成分と９０℃において相溶する高級アルコールとの少なくとも２つを構成要素とする。液晶骨格成分としては、セラミド、スフィンゴリン脂質、スフィンゴ糖脂質、スフィンゴシン、グリセロリン脂質及びグリセロ糖脂質から選択される１種乃至は２種以上が好ましく例示できる。ここで、セラミドとは、スフィンゴシンのアミノ基に長鎖アシル基がアミド結合した化合物の総称であり、大別してセラミドタイプ１〜６の６タイプに大別できることが知られている。これらには不斉炭素が存し、光学活性体、ラセミ体が存在するが、本発明ではその何れもが使用できる。好ましいのは光学活性体である。タイプについて言えば、特に好ましいセラミドは、セラミドタイプ２である。かかるセラミドは既に市販されているものがあり、それを利用することが出来る。特に好ましい市販品は、高砂香料株式会社から販売されている光学活性体の含有量の極めて高いものである。スフィンゴリン脂質は、セラミドの水酸基がリン酸基を介してコリンなどの基が結合した化合物の総称を意味し、スフィンゴ糖脂質は、例えば、ガングリオシド、セレブロシド等のようにセラミドの配糖体の総称を意味する。グリセロリン脂質は、例えば、レシチン、リゾレシチン等のようにグリセロール骨格にフォスファチジル基及びアシル基が結合したものの総称を意味し、グリセロ糖脂質はアシル化グリセロールの配糖体の総称を意味する。本発明の皮膚外用製剤では、かかる液晶骨格成分を１種のみ使用することも出来るし、２種以上を組み合わせて含有させることも出来る。本発明の皮膚外用製剤に於ける、該液晶骨格成分の好ましい含有量は、総量で、０．０５〜２０重量％であり、更に好ましくは０．１〜１０重量％である。これは少なすぎても、多すぎても液晶を形成しない場合があるからである。
【０００８】
又、前記液晶骨格成分と９０℃において相溶する高級アルコールとしては、水酸基を有する炭化水素骨格の化合物であって、前記液晶骨格成分と９０℃で相溶するものであれば特段の限定なく用いることが出来るが、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ベヘニルアルコール、オレイルアルコールの直鎖アルコールやカンペステロール、スティグマスタノール、シトステロールなどのフィトステロールなどが好ましく例示でき、中でもステアリルアルコール、セチルアルコール、ベヘニルアルコール及びフィトステロールから選択される１種乃至は２種以上が特に好ましく例示できる。かかる、前記液晶骨格成分と９０℃において相溶する高級アルコールの好ましい含有量は、総量で、皮膚外用製剤全量に対して、１〜１５重量％が好ましく、２〜１０重量％が更に好ましい。
【０００９】
前記液晶骨格成分と該液晶骨格成分と９０℃において相溶する高級アルコールとは、図１に示す様な構造で液晶を形成する。本発明の皮膚外用製剤における液晶生成成分としては、これらの成分以外に、これらの成分がつくる液晶構造に入り込める任意成分を、本発明の効果を損なわない範囲において、含有することが出来る。この様な成分としては、例えば、１，３−ブタンジオール、グリセリンなどの多価アルコール類、ビタミンＥ、アスコルビン酸などの抗酸化成分、紫外線吸収剤等が好ましく例示できる。これら、前記液晶骨格成分と該液晶骨格成分と９０℃において相溶する高級アルコール及び任意成分を９０〜１００℃で加熱、攪拌することにより液晶を形成する。
【００１０】
（２）本発明の皮膚外用製剤の必須成分であるポリグリセリン脂肪酸エステル
本発明の皮膚外用製剤は、ポリグリセリン脂肪酸エステルを必須成分として含有することを特徴とする。ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、親水性・親油性バランス（Ｈ．Ｌ．Ｂ．）が１０以上のものが好ましい。かかるポリグリセリン脂肪酸エステルのポリグリセリン基としては、重合度が５以上であることが好ましく、特に好ましくは８〜１２である。又、脂肪酸残基としては、ラウリン酸残基、ミリスチン酸残基、パルミチン酸残基、ステアリン酸残基、ベヘン酸残基、イソステアリン酸残基、オレイン酸残基などの炭素数１２〜２４のものが特に好ましい。又、前記脂肪酸残基の数としては、遊離の水酸基の数より多い方が好ましく、好ましくは脂肪酸残基の数の５〜２０倍遊離の水酸基が存在することが好ましい。特に好ましいものとしては、具体的には、デカグリセリンモノステアレート（ＨＬＢ１３．５）、ペンタグリセリンモノステアレート（ＨＬＢ１１）、デカグリセリンイソステアレート（ＨＬＢ１３．５）、ペンタグリセリンモノイソステアレート（ＨＬＢ１１）、デカグリセリンモノオレート（ＨＬＢ１３）等が好ましく例示できる。かかる成分は、本発明の皮膚外用製剤に於いて、親水性界面活性剤として作用する。かかる成分は唯一種を含有することも出来るし、二種以上を組み合わせて含有することも出来る。本発明の皮膚外用製剤に於ける、かかる成分の好ましい含有量は、総量で、皮膚外用製剤全量に対して、０．１〜１０重量％であり、更に好ましくは１〜５重量％である。又、ポリグリセリン脂肪酸エステルの量は、液晶骨格成分の総量に対して、７０〜３００重量％であることが好ましい。
【００１１】
（３）本発明の皮膚外用製剤の必須成分である多価アルコール
本発明の皮膚外用製剤は、ジプロピレングリコール、１，２−ペンタンジオール及び１，２−ヘキサンジオールから選択される１種乃至は２種以上の多価アルコールを含有することを特徴とする。これらの多価アルコールは何れも化粧料用の原料として知られており、市販されているものである。本発明の皮膚外用製剤では、かかる市販品を利用することが出来る。これらの多価アルコールは、安全性が高い上に、抗菌作用を有している為、これらを含有させることにより、本発明の皮膚外用製剤の防腐力を高めることが出来る。この様な効果を奏する為には、前記多価アルコールを総量で、皮膚外用製剤全量に対して、１〜２０重量％、更に好ましくは３〜１０重量％含有させることが好ましい。ここで、総量でとは、かかる多価アルコールを１種のみ使用することも可能であるし、２種以上を組み合わせて使用することも可能であるとの意味である。又、更に抗菌性をあげる為には、イソプレングリコール及び／又は１，３−ブタンジオールを加えると好ましい。イソプレングリコール及び／又は１，３−ブタンジオールの好ましい含有量は、総量で１〜１０重量％が好ましく、更に好ましくは、２〜５重量％である。加えて、フェノキシエタノールを併用することも抗菌性を高める上で有利である。かかるフェノキシエタノールの好ましい含有量は、０．１〜５重量％であり、更に好ましくは０．２〜２重量％である。この様な形態を取ることにより、メチルパラベンなどのパラベン類を使用せずに防腐力を持たせることが出来、これによってスティギングなどの現象を抑制することが出来る。特に好ましい形態は、フェノキシエタノールを含有し、パラベン類を含有しない形態である。
【００１２】
（４）本発明の皮膚外用製剤
本発明の皮膚外用製剤は、１）液晶生成成分と、２）ポリグリセリン脂肪酸エステルと、３）ジプロピレングリコール、１，２−ペンタンジオール及び１，２−ヘキサンジオールから選択される１種乃至は２種以上の多価アルコールとを含有し、前記液晶生成成分がつくる液晶が分散した形態であることを特徴とする。これらの成分を用いて、液晶構造を含む製剤を製造するには、例えば、次のような処理を行うことが好ましく例示できる。１）Ａ）液晶骨格成分と、Ｂ）該液晶骨格成分と９０℃において相溶する高級アルコールとの少なくとも２つを構成要素とし、上記任意成分を含有することもある液晶生成成分を加温して相溶させ、２）しかる後に、予め加温相溶させておいた、ポリグリセリン脂肪酸エステル等の界面活性剤と多価アルコールとを含有する液晶生成成分以外の非水成分で希釈し、３）該希釈物に、予め加温しておいた水性成分を加え、冷却する。前記希釈物を構成する液晶生成成分以外の非水成分としては、例えば、１，３−ブタンジオール、ジプロピレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキシサンジオール等の多価アルコール類、フェノキシエタノール等の抗菌成分、ポリグリセリン脂肪酸エステル以外の界面活性剤などが例示できる。ポリグリセリン脂肪酸エステル以外の界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤が好ましく例示でき、中でも、ポリオキシエチレン骨格を有しない界面活性剤が特に好適に例示できる。この様な界面活性剤としては、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリルポリオキシブチレンアルキル（アルケニル）エーテルが好ましく例示できる。ショ糖脂肪酸エステルには既に市販されているものが多数存在するのでそれらを利用することができる。ポリグリセリルポリオキシブチレンアルキル（アルケニル）エーテルは例えば、特開昭５９−１４０３に記載されている方法で製造することが出来る。即ち、高級アルコール、グリシドール及びテトラヒドロフランを、ルイス酸又はアルカリを触媒として反応させることにより得ることが出来る。ポリグリセリルポリオキシブチレンアルキル（アルケニル）エーテルにおけるグリセリル基の好ましい付加モル数は、５〜２５であり、更に好ましくは１０〜２０である。オキシブチレン基の好ましい付加モル数は、５〜２５であり、更に好ましくは１０〜２０である。又、アルキル（アルケニル）基としては、炭素数１０〜３０のものが好ましく、例えば、ラウリル基、セチル基、ステアリル基、オレイル基、イソステアリル基、ドデシルデシル基等が好適に例示できる。かかるポリグリセリルポリオキシブチレンアルキル（アルケニル）エーテルとしては、前記の如くに製造して用いることも出来るが、既に市販されているものがあり、この様な市販品を用いることも出来る。好ましい市販品としては、例えば、日光ケミカルズ株式会社より市販されている、「ハイグリオール−Ｓ２６」（ポリグリセリル（１３）ポリオキシブチレン（１４）ステアリルエーテル）が好ましく例示できる。かかるショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリルポリオキシブチレンアルキル（アルケニル）エーテルの好ましい含有量は、総量で、皮膚外用製剤全量に対して、０．０５〜１０重量％であり、０．１〜５重量％が更に好ましい。
【００１３】
この様に操作して得られた、本発明の皮膚外用製剤は、図２に示すような分散形態をとる。この様な分散形態を取ることにより、液晶骨格成分を液晶の状態で製剤化することが出来る。液晶の状態で存在することにより、前記液晶骨格成分は、保湿性、或いは、皮膚バリア機能の強化等の特性を、結晶分散状態で存在する場合よりも、より明確に、且つ、より優れて発揮することが出来る。
【００１４】
本発明の皮膚外用製剤では、前記本発明の効果を損なわない範囲において、通常化粧料或いは皮膚外用医薬のような皮膚外用剤で、通常使用される任意成分を、液晶生成成分の相、液晶生成成分以外の非水成分の相、水の相の何れかの相に分けて、含有させることが出来る。かかる任意成分としては、例えば、スクワラン、流動パラフィン、軽質流動イソパラフィン、重質流動イソパラフィン、マイクロクリスタリンワックス、固形パラフィンなどの炭化水素類、ジメチコン、フェメチコン、シクロメチコン、アモジメチコン、ポリエーテル変性シリコーンなどのシリコーン類、ホホバ油、カルナウバワックス、モクロウ、ミツロウ、ゲイロウ、オレイン酸オクチルドデシル、イソプロピルミリステート、ネオペンチルグリコールジイソステアレート、リンゴ酸ジイソステアレートなどのエステル類、ステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、イソステアリン酸、イソパルミチン酸、ベヘン酸、オレイン酸などの脂肪酸類、ベヘニルアルコール、セタノール、オレイルアルコール、オクタデシルアルコールなどの高級アルコール類、ヒマシ油、椰子油、水添椰子油、椿油、小麦胚芽油、イソステアリン酸トリグリセライド、イソオクタン酸トリグリセライド、オリーブオイル等のトリグリセライド類、グリセリン、ジグリセリン、ポリエチレングリコールなどの前述の多価アルコール以外の多価アルコール、ソルビタンセスキオレート、ソルビタンモノオレート、ソルビタントリオレート、ソルビタンセスキステアレート、ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンオレート、ポリオキシエチレングリセリル脂肪酸エステル、ポリエキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤、ソジウムラウリルステアレート、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、スルホコハク酸エステル塩などのアニオン界面活性剤、４級アルキルアンモニウム塩等のカチオン界面活性剤類、アルキルベタイン等の両性界面活性剤類、結晶セルロースや架橋型メチルポリシロキサン、ポリエチレン粉末、アクリル樹脂粉体等の有機粉体類、タルク、マイカ、セリサイト、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、二酸化チタン、酸化鉄、紺青、群青、チタンマイカ、チタンセリサイト、シリカ等の表面処理されていても良い粉体類、アクリル酸・メタクリル酸アルキルコポリマー及び／又はその塩、カルボキシビニルポリマー及び／又はその塩、キサンタンガムやヒドロキシプロピルセルロースなどの増粘剤、レチノール、レチノイン酸、トコフェロール、リボフラビン、ピリドキシン、アスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステル塩などのビタミンやグリチルリチン酸塩、グリチルレチン、ウルソール酸、オレアノール酸などのテルペン類、エストラジオール、エチニルエストラジオール、エストリオールなどのステロイド類などの有効成分、フェノキシエタノール、パラベン類、ヒビテングルコネート、塩化ベンザルコニウム等の防腐剤、ジメチルアミノ安息香酸エステル類、桂皮酸エステル類、ベンゾフェノン類などの紫外線吸収剤などが好ましく例示できる。尚、本発明の皮膚外用製剤は、化粧料用の製剤、皮膚外用医薬品の製剤の何れの製剤としても適用できるが、液晶骨格成分そのものが、保湿性或いは皮膚バリア機能増強剤としての効果、効能を有する為、これを生かして化粧料（医薬部外品を含む）に適用することが特に好ましい。
【００１５】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【００１６】
＜実施例１＞
以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用製剤を作製した。即ち、イ、ロ及びハをそれぞれ９５℃に温調し、それぞれが一様になったことを確認した。イにロを加えて希釈し、更に、攪拌下これにハを徐々に加え、攪拌冷却し乳液状の本発明の皮膚外用製剤１を得た。このものを偏光顕微鏡下観察したところ、図３（図面代用写真）に示す如く、液晶構造を有する小粒子が一様に分散した形態であることがわかった。又、一様の状態になったイは液晶を形成していること、イにロを加えて希釈したものの状態は、液晶とベヒクルが共存する多相状態であることもわかった。比較例１として、同じ処方成分を用いて、添加順序を変えて乳液を作製した。このものを偏光顕微鏡下観察しても、蛍光は認められず、液晶構造が存在していないことがわかった。これらの安定性（４０℃１ヶ月保存条件）も調べた。結果は、皮膚外用製剤１が安定に存在しているのに対して、比較例１は分離が認められ、液晶構造が存在することにより安定性が向上することが確認された。
イ
小麦胚芽由来フィトステロール混合物 ２ 重量部
セタノール ５ 重量部
セラミド（タイプ２） ３ 重量部
δ−トコフェロール ０．１重量部
ロ
デカグリセリンモノステアレート ５ 重量部
ジプロピレングリコール １０ 重量部
グリセリン ５ 重量部
フェノキシエタノール １ 重量部
ハ
水 ６８．９重量部
（比較例１）
イ
小麦胚芽由来フィトステロール混合物 ２ 重量部
セタノール ５ 重量部
セラミド（タイプ２） ３ 重量部
δ−トコフェロール ０．１重量部
デカグリセリンモノステアレート ５ 重量部
フェノキシエタノール １ 重量部
ロ
ジプロピレングリコール １０ 重量部
グリセリン ５ 重量部
水 ６８．９重量部
製法）イ、ロをそれぞれ９５℃に温調し、攪拌下イに徐々にロを加え、攪拌下冷却し、乳化物を得た。
【００１７】
＜実施例２＞
実施例１に記載の皮膚外用製剤１と比較例１とを用いて、専門パネラーによる使用感の比較を行った。使用感はのびの良さ、塗布後のしっとり感の良さ、塗布後の肌のなめらかさで、スコア５：非常によい、スコア４：良い、スコア３：やや良い、スコア２：やや悪い、スコア１：悪いの基準で評価を行った。結果を表１に示す。これより、本発明の皮膚外用製剤が優れた使用感を有していることがわかる。又、この使用感の良さは、セラミドが液晶状態で分散されているためであることがわかる。
【００１８】
【表１】
【００１９】
＜実施例３＞
皮膚外用製剤１と比較例１について、スティギング抑制作用を調べた。即ち、メチルパラベンに対して、閾値０．０１％でスティギングを感じる（メチルパラベン溶液を接触させると刺激を感じる最低濃度が０．０１％である）パネラーを用いて、下腕内側部に４ｃｍ×４ｃｍの部位を作製し、サンプル３０μｌを塗布して処理した後、各種濃度のメチルパラベン１０％ｉｎ１，３−ブタンジオール水溶液を綿棒に含浸させて接触させ、スティギングを感じる閾値を調べた。結果を表２に示す。これより、皮膚外用製剤１は比較例１に比して２０倍以上スティギングを抑制する作用を有することがわかる。（表中○はスティギングなし、×はスティギングあり）
【００２０】
【表２】
【００２１】
＜実施例４〜１０＞
皮膚外用製剤１の液晶骨格成分であるセラミド（タイプ２）を他の液晶骨格成分に変えて、液晶分散系が出来るか否かの検討を行った。結果を表３に示す。これより、何れの液晶骨格成分も液晶分散系を生成することがわかった。尚、製法は皮膚外用製剤１に準じた。
イ
小麦胚芽由来フィトステロール混合物 ２ 重量部
セタノール ５ 重量部
表３記載の液晶骨格成分 ３ 重量部
δ−トコフェロール ０．１重量部
ロ
デカグリセリンモノステアレート ５ 重量部
ジプロピレングリコール １０ 重量部
グリセリン ５ 重量部
フェノキシエタノール １ 重量部
ハ
水 ６８．９重量部
【００２２】
【表３】
【００２３】
＜実施例１１〜１４＞
皮膚外用製剤１のデカグリセリンモノステアレートを他のポリグリセリン脂肪酸エステルに変えて、液晶分散系が出来るか否かの検討を行った。結果を表４に示す。これより、本発明の皮膚外用製剤では、ＨＬＢ１０以上のポリグリセリン脂肪酸エステルが何れも使用可能であることがわかる。
イ
小麦胚芽由来フィトステロール混合物 ２ 重量部
セタノール ５ 重量部
セラミド（タイプ２） ３ 重量部
δ−トコフェロール ０．１重量部
ロ
表４記載のポリグリセリン脂肪酸エステル ５ 重量部
ジプロピレングリコール １０ 重量部
グリセリン ５ 重量部
フェノキシエタノール １ 重量部
ハ
水 ６８．９重量部
【００２４】
【表４】
【００２５】
＜実施例１５＞
下記処方に従って、本発明の皮膚外用製剤１５を作製した。作製方法は皮膚外用製剤１に準じた。このものは、クリーム状で、４０℃３ヶ月保存でも安定であり、取り分け優れた安定性を有していた。
イ
小麦胚芽由来フィトステロール混合物 ２ 重量部
セタノール ５ 重量部
セラミド（タイプ２） ３ 重量部
δ−トコフェロール ０．１重量部
ロ
デカグリセリンモノステアレート ４ 重量部
「ハイグリオール−Ｓ２６」 １ 重量部
ジプロピレングリコール １０ 重量部
グリセリン ５ 重量部
フェノキシエタノール １ 重量部
ハ
水 ６８．９重量部
【００２６】
＜実施例１６〜１８＞
下記処方に従って、多価アルコールの種類を変えて本発明の皮膚外用製剤１６を作製した。作製方法は皮膚外用製剤１に準じた。これらのものは、クリーム状で、４０℃３ヶ月保存でも安定であり、取り分け優れた安定性を有していた。
イ
小麦胚芽由来フィトステロール混合物 ２ 重量部
セタノール ５ 重量部
セラミド（タイプ２） ３ 重量部
δ−トコフェロール ０．１重量部
ロ
デカグリセリンモノステアレート ４ 重量部
「ハイグリオール−Ｓ２６」 １ 重量部
表５に記載の多価アルコール １０ 重量部
イソプレングリコール ５ 重量部
フェノキシエタノール １ 重量部
ハ
水 ６８．９重量部
【００２７】
【表５】
【００２８】
【発明の効果】
本発明によれば、セラミド、スフィンゴリン脂質、スフィンゴ糖脂質、スフィンゴシン、グリセロリン脂質及びグリセロ糖脂質等の液晶を形成しやすい成分を用いて、安定な液晶構造を維持した製剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】液晶骨格成分とそれを９０℃以上で溶かす成分とを混合した場合の液晶を示す図である。
【図２】液晶構造を有する分散物の形態を示す図である。
【図３】本発明の皮膚外用製剤の偏光顕微鏡写真である。（図面代用写真）
【図４】比較例１の偏光顕微鏡写真である。（図面代用写真）
【発明の属する技術分野】
本発明は、皮膚外用剤として好適な、液晶構造を有する製剤及びその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
油性成分と水性成分が、共存する系においては、その共存形態によって、その物理化学的性状は大きく異なる。従って、この様な共存系を、皮膚外用剤などの製剤として用いた場合には、同じ構成成分であっても、共存形態が異なることにより、有効成分の吸収特性なども大きく異なり、その効果も異なってくる。通常この様な系で使用される共存形態としてはミセルを形成する乳化系が多い。これはこの様な乳化形態が製造しやすく、しかも安定性に優れるからである。しかしながら、セラミド、スフィンゴリン脂質、スフィンゴ糖脂質、スフィンゴシン、グリセロリン脂質及びグリセロ糖脂質等の液晶を形成しやすい成分においては、これを乳化系に含有させると、これらの物質が小さな粒子となって分散するような形態になり、これらの成分の持っている薬理的特性は損なわれてやすいことが知られている。又、薬動力学分野に於いては、液晶剤形は、吸収性に優れることが知られている（特許文献１、２、３、４）。即ち、この様な液晶を形成しやすい成分においては、液晶構造を保持した系に含有させることが、その効果を高める意味で好ましい。しかしながら、これらの成分は液晶は形成しやすいものの、液晶を維持する為には共存物質には制限が多く、且つ、実際に安定な液晶が存在する域は極めて狭いと言う欠点が存在した。
【０００３】
一方、ポリグリセリン脂肪酸エステルは食品或いは皮膚外用剤の分野で界面活性剤として使用されている（特許文献５、６、７）。このものには、界面活性剤の性質以外に有効成分を消化液などから保護するマトリックスとしての作用が知られている（特許文献８、９）。しかしながら、このものが前記液晶を形成しやすい成分とともに用いることにより、前記液晶を形成しやすい成分の液晶構造を維持した形で、安定な分散粒子を作ることは知られていなかった。又、液晶小滴の周囲に界面活性剤が配向した安定な分散粒子の存在も全く知られていなかった。又、これらの液晶を形成しやすい成分と、ポリグリセリン脂肪酸エステルとを用いて、１）液晶を形成しやすい成分と、高級アルコールなどの成分を加温して相溶させ、２）しかる後に、予め加温相溶させておいた、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどの界面活性剤と多価アルコールとを含有する液晶生成成分以外の非水成分で希釈し、３）該希釈物に、予め加温しておいた水性成分を加える、液晶を形成しやすい成分の液晶構造を維持した形で、安定な分散粒子を作製するような形態の皮膚外用製剤の製造方法も全く知られていなかった。
【０００４】
【特許文献１】
特開０９−６７２７３号公報
【特許文献２】
特開０７−３３８０２号公報
【特許文献３】
特表２００１−５２３７０５号公報
【特許文献４】
特表２００１−５１７６２４号公報
【特許文献５】
特開２００２−６９４８６号公報
【特許文献６】
特開２００１−６４２３６号公報
【特許文献７】
特開平６−２２８０５２号公報
【特許文献８】
特開平１０−１４４０号公報
【特許文献９】
特開平１１−１３０６９６号公報
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明はこの様な状況下為されたものであり、セラミド、スフィンゴリン脂質、スフィンゴ糖脂質、スフィンゴシン、グリセロリン脂質及びグリセロ糖脂質等の液晶を形成しやすい成分を用いて、安定な液晶構造を維持した製剤を提供することを課題とする。
【０００６】
【課題の解決手段】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、セラミド、スフィンゴリン脂質、スフィンゴ糖脂質、スフィンゴシン、グリセロリン脂質及びグリセロ糖脂質等の液晶を形成しやすい成分を用いて、安定な液晶構造を維持した製剤を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、１）液晶生成成分と、２）ポリグリセリン脂肪酸エステルと、３）ジプロピレングリコール、１，２−ペンタンジオール及び１，２−ヘキサンジオールから選択される１種乃至は２種以上の多価アルコールとを組み合わせることにより、この様な液晶が得られることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示す技術に関するものである。
（１）１）液晶生成成分と、２）ポリグリセリン脂肪酸エステルと、３）ジプロピレングリコール、１，２−ペンタンジオール及び１，２−ヘキサンジオールから選択される１種乃至は２種以上の多価アルコールとを含有し、前記液晶生成成分がつくる液晶が分散した形態であることを特徴とする、皮膚外用製剤。
（２）液晶生成成分が、Ａ）液晶骨格成分と、Ｂ）該液晶骨格成分と９０℃において相溶する高級アルコールとをともに含むことを特徴とする、（１）に記載の皮膚外用製剤。
（３）液晶骨格成分が、セラミド、スフィンゴリン脂質、スフィンゴ糖脂質、スフィンゴシン、グリセロリン脂質及びグリセロ糖脂質から選択される１種乃至は２種以上であることを特徴とする、（２）に記載の皮膚外用製剤。
（４）液晶骨格成分と９０℃において相溶する高級アルコールが、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ベヘニルアルコール及びフィトステロールから選択される１種乃至は２種以上であることを特徴とする、（２）又は（３）に記載の皮膚外用製剤。
（５）ポリグリセリン脂肪酸エステルが、デカグリセリンモノ脂肪酸エステルであることを特徴とする、（１）〜（４）何れか１項に記載の皮膚外用製剤。
（６）更に、フェノキシエタノール０．１〜５重量％を含有することを特徴とする、（１）〜（５）何れか１項に記載の皮膚外用製剤。
（７）更に、イソプレングリコール及び／又は１，３−ブタンジオールを含有することを特徴とする、（１）〜（６）何れか１項に記載の皮膚外用製剤。
（８）（１）〜（７）何れか１項に記載の皮膚外用製剤の製造法において、１）液晶生成成分を加温して相溶させ、２）しかる後に、予め加温相溶させておいた、界面活性剤と多価アルコールを含有する、液晶生成成分以外の非水成分で、希釈し、３）該希釈物に、予め加温しておいた水性成分を加え、冷却し、液晶の水性担体分散物として、皮膚外用製剤を製造することを特徴とする、皮膚外用製剤の製造方法。
（９）液晶小滴の周囲に界面活性剤が配向し、水性担体に分散した形態であることを特徴とする、（６）に記載の液晶の水性担体分散物としての皮膚外用製剤の製造方法。
（１０）液晶小滴の周囲に界面活性剤が配向し、水性担体に分散した形態であることを特徴とする、（１）〜（７）何れか１項に記載の皮膚外用製剤。
以下、本発明について、更に詳細に説明を加える。
【０００７】
【発明の実施の形態】
（１）本発明の皮膚外用製剤の必須成分である液晶生成成分
本発明の皮膚外用製剤は、液晶生成成分を必須成分として含有する。前記液晶生成成分は、Ａ）液晶骨格成分と、Ｂ）該液晶骨格成分と９０℃において相溶する高級アルコールとの少なくとも２つを構成要素とする。液晶骨格成分としては、セラミド、スフィンゴリン脂質、スフィンゴ糖脂質、スフィンゴシン、グリセロリン脂質及びグリセロ糖脂質から選択される１種乃至は２種以上が好ましく例示できる。ここで、セラミドとは、スフィンゴシンのアミノ基に長鎖アシル基がアミド結合した化合物の総称であり、大別してセラミドタイプ１〜６の６タイプに大別できることが知られている。これらには不斉炭素が存し、光学活性体、ラセミ体が存在するが、本発明ではその何れもが使用できる。好ましいのは光学活性体である。タイプについて言えば、特に好ましいセラミドは、セラミドタイプ２である。かかるセラミドは既に市販されているものがあり、それを利用することが出来る。特に好ましい市販品は、高砂香料株式会社から販売されている光学活性体の含有量の極めて高いものである。スフィンゴリン脂質は、セラミドの水酸基がリン酸基を介してコリンなどの基が結合した化合物の総称を意味し、スフィンゴ糖脂質は、例えば、ガングリオシド、セレブロシド等のようにセラミドの配糖体の総称を意味する。グリセロリン脂質は、例えば、レシチン、リゾレシチン等のようにグリセロール骨格にフォスファチジル基及びアシル基が結合したものの総称を意味し、グリセロ糖脂質はアシル化グリセロールの配糖体の総称を意味する。本発明の皮膚外用製剤では、かかる液晶骨格成分を１種のみ使用することも出来るし、２種以上を組み合わせて含有させることも出来る。本発明の皮膚外用製剤に於ける、該液晶骨格成分の好ましい含有量は、総量で、０．０５〜２０重量％であり、更に好ましくは０．１〜１０重量％である。これは少なすぎても、多すぎても液晶を形成しない場合があるからである。
【０００８】
又、前記液晶骨格成分と９０℃において相溶する高級アルコールとしては、水酸基を有する炭化水素骨格の化合物であって、前記液晶骨格成分と９０℃で相溶するものであれば特段の限定なく用いることが出来るが、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ベヘニルアルコール、オレイルアルコールの直鎖アルコールやカンペステロール、スティグマスタノール、シトステロールなどのフィトステロールなどが好ましく例示でき、中でもステアリルアルコール、セチルアルコール、ベヘニルアルコール及びフィトステロールから選択される１種乃至は２種以上が特に好ましく例示できる。かかる、前記液晶骨格成分と９０℃において相溶する高級アルコールの好ましい含有量は、総量で、皮膚外用製剤全量に対して、１〜１５重量％が好ましく、２〜１０重量％が更に好ましい。
【０００９】
前記液晶骨格成分と該液晶骨格成分と９０℃において相溶する高級アルコールとは、図１に示す様な構造で液晶を形成する。本発明の皮膚外用製剤における液晶生成成分としては、これらの成分以外に、これらの成分がつくる液晶構造に入り込める任意成分を、本発明の効果を損なわない範囲において、含有することが出来る。この様な成分としては、例えば、１，３−ブタンジオール、グリセリンなどの多価アルコール類、ビタミンＥ、アスコルビン酸などの抗酸化成分、紫外線吸収剤等が好ましく例示できる。これら、前記液晶骨格成分と該液晶骨格成分と９０℃において相溶する高級アルコール及び任意成分を９０〜１００℃で加熱、攪拌することにより液晶を形成する。
【００１０】
（２）本発明の皮膚外用製剤の必須成分であるポリグリセリン脂肪酸エステル
本発明の皮膚外用製剤は、ポリグリセリン脂肪酸エステルを必須成分として含有することを特徴とする。ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、親水性・親油性バランス（Ｈ．Ｌ．Ｂ．）が１０以上のものが好ましい。かかるポリグリセリン脂肪酸エステルのポリグリセリン基としては、重合度が５以上であることが好ましく、特に好ましくは８〜１２である。又、脂肪酸残基としては、ラウリン酸残基、ミリスチン酸残基、パルミチン酸残基、ステアリン酸残基、ベヘン酸残基、イソステアリン酸残基、オレイン酸残基などの炭素数１２〜２４のものが特に好ましい。又、前記脂肪酸残基の数としては、遊離の水酸基の数より多い方が好ましく、好ましくは脂肪酸残基の数の５〜２０倍遊離の水酸基が存在することが好ましい。特に好ましいものとしては、具体的には、デカグリセリンモノステアレート（ＨＬＢ１３．５）、ペンタグリセリンモノステアレート（ＨＬＢ１１）、デカグリセリンイソステアレート（ＨＬＢ１３．５）、ペンタグリセリンモノイソステアレート（ＨＬＢ１１）、デカグリセリンモノオレート（ＨＬＢ１３）等が好ましく例示できる。かかる成分は、本発明の皮膚外用製剤に於いて、親水性界面活性剤として作用する。かかる成分は唯一種を含有することも出来るし、二種以上を組み合わせて含有することも出来る。本発明の皮膚外用製剤に於ける、かかる成分の好ましい含有量は、総量で、皮膚外用製剤全量に対して、０．１〜１０重量％であり、更に好ましくは１〜５重量％である。又、ポリグリセリン脂肪酸エステルの量は、液晶骨格成分の総量に対して、７０〜３００重量％であることが好ましい。
【００１１】
（３）本発明の皮膚外用製剤の必須成分である多価アルコール
本発明の皮膚外用製剤は、ジプロピレングリコール、１，２−ペンタンジオール及び１，２−ヘキサンジオールから選択される１種乃至は２種以上の多価アルコールを含有することを特徴とする。これらの多価アルコールは何れも化粧料用の原料として知られており、市販されているものである。本発明の皮膚外用製剤では、かかる市販品を利用することが出来る。これらの多価アルコールは、安全性が高い上に、抗菌作用を有している為、これらを含有させることにより、本発明の皮膚外用製剤の防腐力を高めることが出来る。この様な効果を奏する為には、前記多価アルコールを総量で、皮膚外用製剤全量に対して、１〜２０重量％、更に好ましくは３〜１０重量％含有させることが好ましい。ここで、総量でとは、かかる多価アルコールを１種のみ使用することも可能であるし、２種以上を組み合わせて使用することも可能であるとの意味である。又、更に抗菌性をあげる為には、イソプレングリコール及び／又は１，３−ブタンジオールを加えると好ましい。イソプレングリコール及び／又は１，３−ブタンジオールの好ましい含有量は、総量で１〜１０重量％が好ましく、更に好ましくは、２〜５重量％である。加えて、フェノキシエタノールを併用することも抗菌性を高める上で有利である。かかるフェノキシエタノールの好ましい含有量は、０．１〜５重量％であり、更に好ましくは０．２〜２重量％である。この様な形態を取ることにより、メチルパラベンなどのパラベン類を使用せずに防腐力を持たせることが出来、これによってスティギングなどの現象を抑制することが出来る。特に好ましい形態は、フェノキシエタノールを含有し、パラベン類を含有しない形態である。
【００１２】
（４）本発明の皮膚外用製剤
本発明の皮膚外用製剤は、１）液晶生成成分と、２）ポリグリセリン脂肪酸エステルと、３）ジプロピレングリコール、１，２−ペンタンジオール及び１，２−ヘキサンジオールから選択される１種乃至は２種以上の多価アルコールとを含有し、前記液晶生成成分がつくる液晶が分散した形態であることを特徴とする。これらの成分を用いて、液晶構造を含む製剤を製造するには、例えば、次のような処理を行うことが好ましく例示できる。１）Ａ）液晶骨格成分と、Ｂ）該液晶骨格成分と９０℃において相溶する高級アルコールとの少なくとも２つを構成要素とし、上記任意成分を含有することもある液晶生成成分を加温して相溶させ、２）しかる後に、予め加温相溶させておいた、ポリグリセリン脂肪酸エステル等の界面活性剤と多価アルコールとを含有する液晶生成成分以外の非水成分で希釈し、３）該希釈物に、予め加温しておいた水性成分を加え、冷却する。前記希釈物を構成する液晶生成成分以外の非水成分としては、例えば、１，３−ブタンジオール、ジプロピレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキシサンジオール等の多価アルコール類、フェノキシエタノール等の抗菌成分、ポリグリセリン脂肪酸エステル以外の界面活性剤などが例示できる。ポリグリセリン脂肪酸エステル以外の界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤が好ましく例示でき、中でも、ポリオキシエチレン骨格を有しない界面活性剤が特に好適に例示できる。この様な界面活性剤としては、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリルポリオキシブチレンアルキル（アルケニル）エーテルが好ましく例示できる。ショ糖脂肪酸エステルには既に市販されているものが多数存在するのでそれらを利用することができる。ポリグリセリルポリオキシブチレンアルキル（アルケニル）エーテルは例えば、特開昭５９−１４０３に記載されている方法で製造することが出来る。即ち、高級アルコール、グリシドール及びテトラヒドロフランを、ルイス酸又はアルカリを触媒として反応させることにより得ることが出来る。ポリグリセリルポリオキシブチレンアルキル（アルケニル）エーテルにおけるグリセリル基の好ましい付加モル数は、５〜２５であり、更に好ましくは１０〜２０である。オキシブチレン基の好ましい付加モル数は、５〜２５であり、更に好ましくは１０〜２０である。又、アルキル（アルケニル）基としては、炭素数１０〜３０のものが好ましく、例えば、ラウリル基、セチル基、ステアリル基、オレイル基、イソステアリル基、ドデシルデシル基等が好適に例示できる。かかるポリグリセリルポリオキシブチレンアルキル（アルケニル）エーテルとしては、前記の如くに製造して用いることも出来るが、既に市販されているものがあり、この様な市販品を用いることも出来る。好ましい市販品としては、例えば、日光ケミカルズ株式会社より市販されている、「ハイグリオール−Ｓ２６」（ポリグリセリル（１３）ポリオキシブチレン（１４）ステアリルエーテル）が好ましく例示できる。かかるショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリルポリオキシブチレンアルキル（アルケニル）エーテルの好ましい含有量は、総量で、皮膚外用製剤全量に対して、０．０５〜１０重量％であり、０．１〜５重量％が更に好ましい。
【００１３】
この様に操作して得られた、本発明の皮膚外用製剤は、図２に示すような分散形態をとる。この様な分散形態を取ることにより、液晶骨格成分を液晶の状態で製剤化することが出来る。液晶の状態で存在することにより、前記液晶骨格成分は、保湿性、或いは、皮膚バリア機能の強化等の特性を、結晶分散状態で存在する場合よりも、より明確に、且つ、より優れて発揮することが出来る。
【００１４】
本発明の皮膚外用製剤では、前記本発明の効果を損なわない範囲において、通常化粧料或いは皮膚外用医薬のような皮膚外用剤で、通常使用される任意成分を、液晶生成成分の相、液晶生成成分以外の非水成分の相、水の相の何れかの相に分けて、含有させることが出来る。かかる任意成分としては、例えば、スクワラン、流動パラフィン、軽質流動イソパラフィン、重質流動イソパラフィン、マイクロクリスタリンワックス、固形パラフィンなどの炭化水素類、ジメチコン、フェメチコン、シクロメチコン、アモジメチコン、ポリエーテル変性シリコーンなどのシリコーン類、ホホバ油、カルナウバワックス、モクロウ、ミツロウ、ゲイロウ、オレイン酸オクチルドデシル、イソプロピルミリステート、ネオペンチルグリコールジイソステアレート、リンゴ酸ジイソステアレートなどのエステル類、ステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、イソステアリン酸、イソパルミチン酸、ベヘン酸、オレイン酸などの脂肪酸類、ベヘニルアルコール、セタノール、オレイルアルコール、オクタデシルアルコールなどの高級アルコール類、ヒマシ油、椰子油、水添椰子油、椿油、小麦胚芽油、イソステアリン酸トリグリセライド、イソオクタン酸トリグリセライド、オリーブオイル等のトリグリセライド類、グリセリン、ジグリセリン、ポリエチレングリコールなどの前述の多価アルコール以外の多価アルコール、ソルビタンセスキオレート、ソルビタンモノオレート、ソルビタントリオレート、ソルビタンセスキステアレート、ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンオレート、ポリオキシエチレングリセリル脂肪酸エステル、ポリエキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤、ソジウムラウリルステアレート、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、スルホコハク酸エステル塩などのアニオン界面活性剤、４級アルキルアンモニウム塩等のカチオン界面活性剤類、アルキルベタイン等の両性界面活性剤類、結晶セルロースや架橋型メチルポリシロキサン、ポリエチレン粉末、アクリル樹脂粉体等の有機粉体類、タルク、マイカ、セリサイト、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、二酸化チタン、酸化鉄、紺青、群青、チタンマイカ、チタンセリサイト、シリカ等の表面処理されていても良い粉体類、アクリル酸・メタクリル酸アルキルコポリマー及び／又はその塩、カルボキシビニルポリマー及び／又はその塩、キサンタンガムやヒドロキシプロピルセルロースなどの増粘剤、レチノール、レチノイン酸、トコフェロール、リボフラビン、ピリドキシン、アスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステル塩などのビタミンやグリチルリチン酸塩、グリチルレチン、ウルソール酸、オレアノール酸などのテルペン類、エストラジオール、エチニルエストラジオール、エストリオールなどのステロイド類などの有効成分、フェノキシエタノール、パラベン類、ヒビテングルコネート、塩化ベンザルコニウム等の防腐剤、ジメチルアミノ安息香酸エステル類、桂皮酸エステル類、ベンゾフェノン類などの紫外線吸収剤などが好ましく例示できる。尚、本発明の皮膚外用製剤は、化粧料用の製剤、皮膚外用医薬品の製剤の何れの製剤としても適用できるが、液晶骨格成分そのものが、保湿性或いは皮膚バリア機能増強剤としての効果、効能を有する為、これを生かして化粧料（医薬部外品を含む）に適用することが特に好ましい。
【００１５】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【００１６】
＜実施例１＞
以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用製剤を作製した。即ち、イ、ロ及びハをそれぞれ９５℃に温調し、それぞれが一様になったことを確認した。イにロを加えて希釈し、更に、攪拌下これにハを徐々に加え、攪拌冷却し乳液状の本発明の皮膚外用製剤１を得た。このものを偏光顕微鏡下観察したところ、図３（図面代用写真）に示す如く、液晶構造を有する小粒子が一様に分散した形態であることがわかった。又、一様の状態になったイは液晶を形成していること、イにロを加えて希釈したものの状態は、液晶とベヒクルが共存する多相状態であることもわかった。比較例１として、同じ処方成分を用いて、添加順序を変えて乳液を作製した。このものを偏光顕微鏡下観察しても、蛍光は認められず、液晶構造が存在していないことがわかった。これらの安定性（４０℃１ヶ月保存条件）も調べた。結果は、皮膚外用製剤１が安定に存在しているのに対して、比較例１は分離が認められ、液晶構造が存在することにより安定性が向上することが確認された。
イ
小麦胚芽由来フィトステロール混合物 ２ 重量部
セタノール ５ 重量部
セラミド（タイプ２） ３ 重量部
δ−トコフェロール ０．１重量部
ロ
デカグリセリンモノステアレート ５ 重量部
ジプロピレングリコール １０ 重量部
グリセリン ５ 重量部
フェノキシエタノール １ 重量部
ハ
水 ６８．９重量部
（比較例１）
イ
小麦胚芽由来フィトステロール混合物 ２ 重量部
セタノール ５ 重量部
セラミド（タイプ２） ３ 重量部
δ−トコフェロール ０．１重量部
デカグリセリンモノステアレート ５ 重量部
フェノキシエタノール １ 重量部
ロ
ジプロピレングリコール １０ 重量部
グリセリン ５ 重量部
水 ６８．９重量部
製法）イ、ロをそれぞれ９５℃に温調し、攪拌下イに徐々にロを加え、攪拌下冷却し、乳化物を得た。
【００１７】
＜実施例２＞
実施例１に記載の皮膚外用製剤１と比較例１とを用いて、専門パネラーによる使用感の比較を行った。使用感はのびの良さ、塗布後のしっとり感の良さ、塗布後の肌のなめらかさで、スコア５：非常によい、スコア４：良い、スコア３：やや良い、スコア２：やや悪い、スコア１：悪いの基準で評価を行った。結果を表１に示す。これより、本発明の皮膚外用製剤が優れた使用感を有していることがわかる。又、この使用感の良さは、セラミドが液晶状態で分散されているためであることがわかる。
【００１８】
【表１】
＜実施例３＞
皮膚外用製剤１と比較例１について、スティギング抑制作用を調べた。即ち、メチルパラベンに対して、閾値０．０１％でスティギングを感じる（メチルパラベン溶液を接触させると刺激を感じる最低濃度が０．０１％である）パネラーを用いて、下腕内側部に４ｃｍ×４ｃｍの部位を作製し、サンプル３０μｌを塗布して処理した後、各種濃度のメチルパラベン１０％ｉｎ１，３−ブタンジオール水溶液を綿棒に含浸させて接触させ、スティギングを感じる閾値を調べた。結果を表２に示す。これより、皮膚外用製剤１は比較例１に比して２０倍以上スティギングを抑制する作用を有することがわかる。（表中○はスティギングなし、×はスティギングあり）
【００２０】
【表２】
＜実施例４〜１０＞
皮膚外用製剤１の液晶骨格成分であるセラミド（タイプ２）を他の液晶骨格成分に変えて、液晶分散系が出来るか否かの検討を行った。結果を表３に示す。これより、何れの液晶骨格成分も液晶分散系を生成することがわかった。尚、製法は皮膚外用製剤１に準じた。
イ
小麦胚芽由来フィトステロール混合物 ２ 重量部
セタノール ５ 重量部
表３記載の液晶骨格成分 ３ 重量部
δ−トコフェロール ０．１重量部
ロ
デカグリセリンモノステアレート ５ 重量部
ジプロピレングリコール １０ 重量部
グリセリン ５ 重量部
フェノキシエタノール １ 重量部
ハ
水 ６８．９重量部
【００２２】
【表３】
＜実施例１１〜１４＞
皮膚外用製剤１のデカグリセリンモノステアレートを他のポリグリセリン脂肪酸エステルに変えて、液晶分散系が出来るか否かの検討を行った。結果を表４に示す。これより、本発明の皮膚外用製剤では、ＨＬＢ１０以上のポリグリセリン脂肪酸エステルが何れも使用可能であることがわかる。
イ
小麦胚芽由来フィトステロール混合物 ２ 重量部
セタノール ５ 重量部
セラミド（タイプ２） ３ 重量部
δ−トコフェロール ０．１重量部
ロ
表４記載のポリグリセリン脂肪酸エステル ５ 重量部
ジプロピレングリコール １０ 重量部
グリセリン ５ 重量部
フェノキシエタノール １ 重量部
ハ
水 ６８．９重量部
【００２４】
【表４】
＜実施例１５＞
下記処方に従って、本発明の皮膚外用製剤１５を作製した。作製方法は皮膚外用製剤１に準じた。このものは、クリーム状で、４０℃３ヶ月保存でも安定であり、取り分け優れた安定性を有していた。
イ
小麦胚芽由来フィトステロール混合物 ２ 重量部
セタノール ５ 重量部
セラミド（タイプ２） ３ 重量部
δ−トコフェロール ０．１重量部
ロ
デカグリセリンモノステアレート ４ 重量部
「ハイグリオール−Ｓ２６」 １ 重量部
ジプロピレングリコール １０ 重量部
グリセリン ５ 重量部
フェノキシエタノール １ 重量部
ハ
水 ６８．９重量部
【００２６】
＜実施例１６〜１８＞
下記処方に従って、多価アルコールの種類を変えて本発明の皮膚外用製剤１６を作製した。作製方法は皮膚外用製剤１に準じた。これらのものは、クリーム状で、４０℃３ヶ月保存でも安定であり、取り分け優れた安定性を有していた。
イ
小麦胚芽由来フィトステロール混合物 ２ 重量部
セタノール ５ 重量部
セラミド（タイプ２） ３ 重量部
δ−トコフェロール ０．１重量部
ロ
デカグリセリンモノステアレート ４ 重量部
「ハイグリオール−Ｓ２６」 １ 重量部
表５に記載の多価アルコール １０ 重量部
イソプレングリコール ５ 重量部
フェノキシエタノール １ 重量部
ハ
水 ６８．９重量部
【００２７】
【表５】
【発明の効果】
本発明によれば、セラミド、スフィンゴリン脂質、スフィンゴ糖脂質、スフィンゴシン、グリセロリン脂質及びグリセロ糖脂質等の液晶を形成しやすい成分を用いて、安定な液晶構造を維持した製剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】液晶骨格成分とそれを９０℃以上で溶かす成分とを混合した場合の液晶を示す図である。
【図２】液晶構造を有する分散物の形態を示す図である。
【図３】本発明の皮膚外用製剤の偏光顕微鏡写真である。（図面代用写真）
【図４】比較例１の偏光顕微鏡写真である。（図面代用写真）
Claims (6)
- １）セラミド、スフィンゴリン脂質、スフィンゴ糖脂質、スフィンゴシン、グリセロリン脂質及びグリセロ糖脂質から選択される１種乃至は２種以上である液晶骨格成分と、該液晶骨格成分と９０℃において相溶する、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ベヘニルアルコール及びフィトステロールから選択される１種乃至は２種以上の高級アルコール２〜１０重量％とを含む液晶生成成分、２）ポリグリセリン脂肪酸エステル１〜５重量％、並びに３）ジプロピレングリコール及び１，２−ペンタンジオールから選択される１種乃至は２種の多価アルコールを含有し、前記液晶生成成分が分散した形態であることを特徴とする、皮膚外用製剤。
- 液晶が分散した形態が、液晶小滴の周囲にポリグリセリン脂肪酸エステルが配向し、水性担体に分散した形態であることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用製剤。
- ポリグリセリン脂肪酸エステルが、デカグリセリンモノ脂肪酸エステルであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の皮膚外用製剤。
- 更に、フェノキシエタノール０．１〜５重量％を含有することを特徴とする、請求項１〜３何れか１項に記載の皮膚外用製剤。
- 更に、イソプレングリコール及び／又は１，３−ブタンジオールを含有することを特徴とする、請求項１〜４何れか１項に記載の皮膚外用製剤。
- 請求項１〜５何れか１項に記載の皮膚外用製剤の製造法において、１）液晶生成成分を加温して相溶させ、２）しかる後に、予め加温相溶させておいた、ポリグリセリン脂肪酸エステルと多価アルコールとを含有する前記液晶生成成分以外の非水成分で希釈し、３）該希釈物に、予め加温しておいた水性成分を加え、冷却し、液晶の水性担体分散物として、皮膚外用製剤を製造することを特徴とする、皮膚外用製剤の製造方法。
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