JP3994051B2

JP3994051B2 - スルホニル−ピロリジン誘導体

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Publication number: JP3994051B2
Application number: JP2002507806A
Authority: JP
Inventors: ミュッテル，ヴァンサン; ヴィッヒマン，ユルゲン
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2000-06-30
Filing date: 2001-06-22
Publication date: 2007-10-17
Anticipated expiration: 2021-06-22
Also published as: AR029288A1; MA26923A1; WO2002002554A1; AU2001281877B2; EP1299383B1; JP2004502688A; HRP20021023B1; IL153425A0; ECSP024403A; YU99702A; KR20030011378A; SI1299383T1; AU8187701A; HK1058358A1; NO324218B1; US20030212066A1; US6589978B2; RU2272026C2; JO2384B1; HUP0301167A2

Description

【０００１】
本発明は、一般式：
【０００２】
【化５】

【０００３】
（式中、
Ｒ¹は、場合によりハロゲンで置換されているアリールを表わし；
Ｒ²は、場合によりハロゲンまたは低級アルキルで置換されている、アリールを表わし；
Ｒ³は、−ＯＲ′、シアノ、ハロゲン、Ｎ−ヒドロキシ−アミジノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｎ（Ｒ′）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁴、−Ｎ（Ｒ′）−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ、−Ｎ（Ｒ′）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ′Ｒ、または、互いに独立してＮもしくはＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、低級アルキルもしくはシクロアルキルで場合により置換されている５もしくは６員環へテロアリール基を表わし；
Ｒ⁴は、場合によりハロゲンで置換されている、シクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルを表わし；
Ｒは、低級アルキルを表わし；
Ｒ′は、１個より多いＲ′が存在する場合に、互いに独立して水素、低級アルキルまたはシクロアルキル−低級アルキルを表わし；
Ｒ″は、水素、低級アルキル、または、互いに独立してＮもしくはＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、場合により低級アルキルもしくはシクロアルキルで置換されている５もしくは６員環ヘテロアリール基で置換されている低級アルキルを表わし；そして
ｎは、０〜５の整数である）
の１−スルホニル−ピロリジン誘導体およびその薬学的に許容可能な塩（ただし、１−〔４−（メチルフェニル）スルホニル〕−５−フェニル−ピロリジンメタノールを除く）に関する。
【０００４】
一般式Ｉの化合物が、代謝共役型グルタミン酸受容体に対して親和性を有することが、驚くべきことに見出された。式Ｉの化合物は、価値ある治療特性によって識別される。
【０００５】
中枢神経系（ＣＮＳ）において、刺激の伝達は、ニューロンが送出する神経伝達物質の、神経受容体との相互作用によって起こる。
【０００６】
ＣＮＳにおいて最も一般的に発生する神経伝達物質であるＬ−グルタミン酸は、多くの生理過程において重要な役割を果たす。グルタミン酸塩依存性刺激受容体は、２つの主要なグループに分けられる。第１の主要なグループ、即ち、ionotropic受容体は、リガンド制御イオンチャネルを形成する。代謝共役型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、第２の主要なグループに属し、さらにＧ−タンパク質結合受容体のファミリに属する。
【０００７】
現在、これらのｍＧｌｕＲの８個の異なるメンバーが既知であり、そのうちのいくつかはサブタイプさえ有する。構造上のパラメータ、二次的代謝産物合成における様々な影響、および低分子量化合物への異なる親和性に基づいて、これらの８つの受容体は３つのサブグループに細分できる：
【０００８】
ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５は、グループＩに属し、ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３は、グループＩＩに属し、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８は、グループＩＩＩに属する。
【０００９】
第１グループに属する代謝共役型グルタミン酸受容体のリガンドは、精神疾患、統合失調症、アルツハイマー病、認識障害および記憶障害などの急性および／または慢性神経障害ならびに、慢性および急性痛の治療または予防に使用できる。
【００１０】
この点で他の治療可能な徴候は、バイパス手術または移植によって生じる頭脳機能の制限、脳への血液供給不足、脊椎損傷、頭部外傷、妊娠による低酸素症、心拍停止および低血糖症である。さらに治療可能な徴候は、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによって発生した痴呆、眼外傷、網膜症、特発性パーキンソン病または薬物により発生したパーキンソン病はもちろんのこと、たとえば筋肉痙縮、痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、アヘン中毒、不安、嘔吐、運動障害およびうつ病などのグルタミン酸欠乏機能につながる症状である。
【００１１】
本発明の目的は、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩、ラセミ混合物およびその対応するエナンチオマー、薬学的に活性な物質としての上記化合物、その製造、本発明に従った化合物に基づく薬剤およびその製造、上述した種類の疾病の治療または予防におけるならびに対応する薬剤の製造のための本発明に従った化合物の使用を提供することにある。
【００１２】
本発明の範囲内の式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ³が、互いに独立してＮまたはＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、場合により低級アルキルまたはシクロアルキルで置換されている、５または４員環ヘテロアリール基を表わす化合物である。
【００１３】
ヘテロアリール基が、場合により低級アルキルまたはシクロアルキルで置換されている、イミダゾール、ピラゾール、〔１，２，４〕トリアゾール、〔１，２，４〕オキサジアゾールまたはテトラゾールから選ばれる、式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００１４】
以下はそのような化合物の例である。
（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−｛２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル｝−３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール、
（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル−メチル〕−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−｛４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチル｝−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール、
（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール、
（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル｝−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール、
（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−｛２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル｝−１−メチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール、
（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−｛２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル｝−１−メチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−１Ｈ−テトラゾール、
（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−シクロプロピル−５−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル〕−〔１，２，４〕オキサジアゾール、
（２ＲＳ，５ＳＲ）−１−｛２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル｝−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール、
（２Ｒ，５Ｓ）−１−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール、
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール、
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール、
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−１−
メチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−｛４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチル｝−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−｛４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチル｝−２Ｈ−テトラゾール、
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール、または
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチル｝−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール。
【００１５】
式Ｉのさらに好ましい化合物は、ヘテロアリール基が、場合により低級アルキルまたはシクロアルキルで置換されている、〔１，３，４〕オキサジアゾールまたはオキサゾールから選ばれる化合物である。
【００１６】
以下はそのような化合物の例である。
（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−｛２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル｝−〔１，３，４〕オキサジアゾール、
（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−｛２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル｝−５−メチル−〔１，３，４〕オキサジアゾール、
（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−｛２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル｝−オキサゾール、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−〔１，３，４〕オキサジアゾール、または
（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−５−メチル−〔１，３，４〕オキサジアゾール。
【００１７】
Ｒ³が、−Ｎ（Ｒ′）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁴を表わし、
Ｒ⁴が、場合によりハロゲンで置換されている、シクロアルキルまたは低級アルキルを表わす、式Ｉの化合物がさらに好ましい。
【００１８】
以下はそのような化合物の例である。
（２ＲＳ，５ＳＲ）−シクロプロパンカルボン酸〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル−メチル〕−アミド、
（２ＳＲ，５ＳＲ）−シクロプロパンカルボン酸｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−アミド、
（２Ｓ，５Ｓ）−シクロプロパンカルボン酸｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−アミド、
（２ＳＲ，５ＳＲ）−Ｎ−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−アセトアミド、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−Ｎ−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−プロピオンアミド、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−Ｎ−｛４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチル｝−アセトアミド、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−Ｎ−｛５−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ペンチル｝−アセトアミド、
（２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−アセトアミド、（２ＲＳ，５ＲＳ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−アセトアミド、または
（２ＲＳ，５ＲＳ）−Ｎ−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−イソブチルアミド。
【００１９】
Ｒ³が、−ＯＲ′を表わし、
Ｒ′が、水素またはメチルを表わす、式Ｉの化合物もまた好ましい。
【００２０】
以下はそのような化合物の例である。
（２ＲＳ，５ＲＳ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロパン−１−オール、
（２Ｓ，５Ｓ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロパン−１−オール、
（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エチル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−（３−メトキシ−プロピル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブタン−１−オール、または
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−ブチル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン。
【００２１】
Ｒ³が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″を表わし、
Ｒ′が、水素または低級アルキルを表わし、
Ｒ″が、水素、低級アルキル、または、ＮもしくはＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、場合により低級アルキルもしくはシクロアルキルで置換されている５もしくは６員環ヘテロアリール基で置換されている低級アルキルを表わす、式Ｉの化合物がさらに好ましい。
【００２２】
以下はそのような化合物の例である。
（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ペンタン酸アミドまたは（２Ｒ，５Ｓ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオンアミド。
【００２３】
Ｒ³が、−Ｎ（Ｒ′）−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒを表わし、
Ｒが、低級アルキルを表わし、
Ｒ′が、水素、低級アルキル、または、ＮもしくはＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、場合により低級アルキルもしくはシクロアルキルで置換されている５もしくは６員環ヘテロアリール基で置換されている低級アルキルを表わす、式Ｉの化合物もまた好ましい。
【００２４】
（２ＲＳ，５ＲＳ）−Ｎ−{３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル}−メタンスルホンアミドが、そのような化合物の例である。
【００２５】
本発明は、ラセミ体に加えて、すべての立体異性体の形態を包含する。
【００２６】
本明細書に用いられる用語「低級アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル等の１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、直鎖または分岐飽和炭化水素残基を表わす。
【００２７】
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和炭素環式基を表わし、好ましくはシクロプロピルおよびシクロペンチルである。
【００２８】
用語「シクロアルキル−低級アルキル」は、上記定義のようなシクロアルキル基で置換されている、上記定義のような低級アルキル残基を表わし、好ましくは、シクロプロピルメチルである。
【００２９】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表わす。
【００３０】
用語「アリール」は、１個の個別の環、または少なくとも１個の環が元来芳香環である１以上の縮合環からなる、一価の芳香炭素環式基を意味する。好ましいアリール基は、フェニルまたはナフチルである。
【００３１】
用語「ヘテロアリール」は、１以上のヘテロ原子を包含する一価の芳香環式基を意味する。用語「ＮもしくはＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員環ヘテロアリール基」は、フリル、ピロリル、１Ｈ−イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、４Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、３Ｈ−ピラゾリル、４Ｈ−ピラゾリル、１，２−オキサゾリル、１．３−オキサゾリル、１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾリル、４Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾリル、１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾリル、２Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾリル、４Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾリル、〔１，２，４〕オキサジアゾリル、〔１，３，４〕オキサジアゾリル、〔１，２，３〕オキサジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、〔１，２，３，４〕オキサトリアゾリル、〔１，２，３，５〕オキサトリアゾリル、１Ｈ−ペンタゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびそのジヒドロ誘導体を包含する。ヘテロアリール基は、場合により低級アルキルまたはシクロアルキルで置換されている。
【００３２】
以下の５員環ヘテロアリール基：１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾリル、〔１，２，４〕オキサジアゾリル、４，５−ジヒドロ−〔１，２，４〕オキサジアゾリル、〔１，３，４〕オキサジアゾリル、オキサゾリル、１Ｈ−テトラゾリルおよび２Ｈ−テトラゾリルが好ましい。
【００３３】
好ましい６員環ヘテロアリール基は、ピリジルまたはピリミジルである。
【００３４】
一般式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、式：
【００３５】
【化６】

【００３６】
の化合物を、式：
【００３７】
【化７】

【００３８】
の化合物と反応させて、式：
【００３９】
【化８】

【００４０】
の化合物を得、そして所望ならば、
式Ｉの化合物中のＲ³の官能基を別の官能基に変換し、
そして所望ならば、
式Ｉの化合物を、薬学的に許容可能な塩に変換する、
ことによって製造できる。
【００４１】
式Ｉの化合物は、また、Ｒ^３位の官能基を別の官能基と単に交換することにより直接得ることができる。
【００４２】
本発明に従って、式IIの適切に置換された化合物、例えば（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−ピロリジン−２−カルボン酸メチルを、式IIIの適切な化合物、例えばトルエン−４−スルホニルクロリドおよびトリエチルアミンと反応させる（スキーム１参照）。Ｒ¹、Ｒ³およびｎは前述した意味を有する。不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、室温で１６時間、既知の方法に従った反応を行う。
【００４３】
【化９】

【００４４】
式Ｖの適切な化合物を、アセトアミノマロン酸ジエチル（IV）と反応させ、スキーム２に従った酸化白金上での水素化によって、式IIの化合物を調製する。
【００４５】
【化１０】

【００４６】
式IIの化合物の立体選択的合成は、光学的に純粋なＮ−Ｂｏｃ−ピログルタメートを、（４−フルオロ−フェニル）マグネシウムブロミドと、Tetrahedron Letters 34, 6317-6320, 1999, J. Med. Chem. 39, 2594-2608, 1996およびTetrahedron: Asymmetry 10, 2245-2303, 1999に記載されている方法に従って反応させることによって達成することができる。
【００４７】
スキーム３は、式Ｉａの化合物、例えば（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１）と共に出発する側鎖の延長がどのように達成され得るかを示す。例えば、水素化アルミニウムリチウムによる対応するアルコールへの還元の後、２個の炭素原子を含む側鎖を有する式Ｉｃのシアン化化合物によってメシレート化および求核置換が得られる。側鎖に３個の炭素原子を含有する式Ｉａ１の化合物は、アルコールのアルデヒドVIIへの酸化、続くウィッティッヒ反応および水素化によって調製される。
【００４８】
【化１１】

【００４９】
式Ｉｆのテトラゾリル誘導体（例えば実施例２７、３９、４０、４９、５０）は、式Ｉｃ１のニトリルへのアジ化ナトリウムの１，３−二極性付加によって調製できる。そのニトリルは、好ましくは、式Ｉａ２の化合物のエステル基を、アミドに変換し、そのアミドをオキシ塩化リンで脱水することによって得られる。式Ｉｇのメチル−１，２，４−トリアゾリル誘導体（例えば実施例２６、６９、７０）は、メチルヒドラジンのニトリルへの付加によって製造できる。さらに式Ｉｃ１の化合物のシアノ基は、対応するアミンに水素化でき、そのアミンを適切なアシルクロリドでアシル化して、式Ｉｅの化合物（例えば実施例９、１５、１６）を得ることができる。このアシル化は、好ましくはジクロロメタン中ピリジンにより行なわれる。これらの反応の概要は以下のスキーム４に示される。Ｒ⁴は前述した意味を有する。
【００５０】
【化１２】

【００５１】
１，２，４−オキサジアゾリル環の形成は、以下のように、式VIIIの酸とＮ−ヒドロキシ−アセトアミジンとの縮合によって達成することができる。酸と１，１′−カルボニル−ジイミダゾールの溶液を、ＤＭＦ中室温で２時間攪拌する。次いで、Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジンを加え、反応混合物を、８０℃に１６時間加熱する。蒸発および酢酸中での溶媒化の後、反応混合物を還流条件下で２時間加熱し、既知の方法を用いて精製後、式Ｉｈの化合物（例えば実施例２５）が得られる（スキーム５参照）。
【００５２】
式Ｉｊの１，２，４−オキサジアゾリル誘導体（例えば実施例１３）は、式Ｉｃ１のニトリルから、ヒドロキシルアミン塩酸塩との反応によって、カルボキサミジンＩｉを得、それをＤＭＦ中１，１′−カルボニル−ジイミダゾールの存在下酢酸で縮合して１，２，４−オキサジアゾリル環を形成することによって製造できる。
【００５３】
【化１３】

【００５４】
式Ｉｂ１の化合物のヒドロキシル基を、既知の方法によってメチル化して式Ｉｍの化合物を得るかまたはハロゲン原子によって置換することができる。例えば、塩化チオニルとの反応によって、対応するクロロアルキル誘導体（Ｉｋ）が得られる。ハロゲン原子は、さらに環状アミン、例えば、１，２，４−トリアゾールにより、０℃で水素化ナトリウムの助けをもって置換することができる（実施例８２参照）。生成物である、式Ｉｌの化合物は、既知の方法によって精製される。スキーム６において、Ｘは、互いに独立してＮ−原子またはＣ−原子を表わす。
【００５５】
【化１４】

【００５６】
薬学的に許容可能な塩は、それ自体既知の方法に従い、塩に変換されるべき化合物の性質を考慮して、容易に製造できる。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、またはクエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の無機または有機酸は、式Ｉの基本化合物の薬学的に許容可能な塩の形成のために適切である。例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属、塩基性アミンまたは塩基性アミノ酸を含有する化合物は、酸性化合物の薬学的に許容可能な塩の形成のために適切である。
【００５７】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、前述したように、代謝共役型グルタミン酸受容体（グループ１ｍＧｌｕ受容体）に対して親和性を有し、精神疾患、統合失調症、アルツハイマー病、認識障害および記憶障害などの急性および／または慢性神経障害ならびに慢性および急性痛の治療または予防に使用できる。他の治療可能な徴候は、バイパス手術または移植によって生じる頭脳機能の制限、脳への血液供給不足、脊椎損傷、頭部外傷、妊娠による低酸素症、心拍停止および低血糖症である。さらに治療可能な徴候は、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、ＡＩＤＳによって発生した痴呆、眼外傷、網膜症、特発性パーキンソン病または薬物により発生したパーキンソン病ならびに、たとえば筋肉痙縮、痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、精神病、アヘン中毒、不安、嘔吐、運動障害およびうつ病などのグルタミン酸欠乏機能につながる症状である。
【００５８】
化合物の薬理活性を、以下の方法を用いて試験した。
【００５９】
ｃＤＮＡコード化ラットｍＧｌｕ１ａ受容体を、E. J. Schlaeger および K. Christensen（Transient gene expression in mammalian cells grown in serum-free suspension culture; Cytotechnology, 30: 71-83, 1999）によって記載されている方法を用いて、ＥＢＮＡ細胞中に過渡的に形質移入した。細胞をＦｌｕｏ−３ＡＭ（０．５μＭ最終濃度）により３７℃で１時間インキュベートし、アッセイ緩衝液（Hankの塩および２０ｍＭＨＥＰＥＳを補充したＤＭＥＭ）で４回洗浄した後、ｍＧｌｕ１ａ形質移入ＥＢＮＡ細胞の〔Ｃａ²⁺〕_i測定を行った。蛍光画像プレートリーダー（FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA）を用いて、〔Ｃａ²⁺〕_i測定を行った。化合物をアンタゴニストとして評価する場合、アゴニストとしての１０μＭグルタミン酸塩に対して試験を行った。
【００６０】
阻害（アンタゴニスト）または活性化（アゴニスト）曲線は、反復非線形曲線適合ソフトウェア起源（Microcal Software Inc., Northampton, MA. USA）を用いて、ＥＣ₅₀、ＩＣ₅₀およびＨｉｌｌ係数を与える４パラメータ論理式に適合させた。
【００６１】
本発明の化合物は、グループ１ｍＧｌｕ受容体アゴニストである。化合物は、前述したアッセイにおいて測定されたように、１０μＭ以下、典型的には、１μＭ以下および理想的には０．３μＭ以下の活性を示す。
【００６２】
以下の表には、いくつかの具体的な活性データが示されている。
【表１】

【００６３】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、薬剤、例えば医薬製剤の形で用いることもできる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質および軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルションまたは懸濁液の形で経口的に投与できる。しかしながら、投与は、例えば坐剤の形で直腸にまたは例えば注射溶液の形で非経口的でも行うこともできる。
【００６４】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、医薬組成物製造のために医薬上不活性な無機または有機担体と共に加工することができる。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセル等の担体として用いることができる。軟質ゼラチンカプセルのための適切な担体は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオール等であるが、しかしながら、活性物質の性質に依存して、軟質ゼラチンカプセルの場合には、通常、担体は要求されない。溶液およびシロップの製造のための適切な担体は、例えば水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等のアジュバントを式Ｉの化合物の水溶性塩の水性注射溶液のために用いることができるが、原則として、必要ではない。坐剤の為の適切な担体は、例えば天然または硬化オイル、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオ−ル等である。
【００６５】
さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤または酸化防止剤を含有することができる。それらは、さらに他の治療上価値ある物質を含有することもできる。
【００６６】
前述したように、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩および治療上不活性な賦形剤を含有する薬剤もまた、本発明の目的である。本発明の目的は、１以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩をもたらすことからなるこのような薬剤の製造のための方法であり、所望の場合には、１以上の治療上不活性な担体と共に、１以上の他の治療上価値ある物質を、生薬投与形態とする。
【００６７】
用量は広範な範囲内で変化可能であり、当然のこととしてそれぞれの特定の場合の個別の要件に適合させる。一般に経口または非経口投与の有効な投与量は０．０１〜２０mg／kg／日であり、上述したすべての徴候に対して、０．１〜１０mg／kg／日の投与量が好ましい。したがって、体重７０kgのヒト成人の１日の用量は、０．７〜１４００mg／日、好ましくは７〜７００mg／日である。
【００６８】
最後に、前述したように、薬剤の製造のための、特に、前述した種類の急性および／または慢性の神経障害の制御または予防のための式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩の使用も、本発明の目的である。
【００６９】
実施例１
（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【００７０】
ａ）アセトアミド〔２−（４−フルオロベンゾイル）−エチル〕マロン酸ジエチル
アセトアミノマロン酸ジエチル（４．３４ｇ、０．０２mol）のＥｔＯＨ（３０ml）溶液に、ナトリウムエタノレート（１．４６ｇ、２０．４mmol）および続いて３−クロロ−４′−フルオロ−プロピオフェノン（３．７３ｇ、０．０２mol）を室温で加えた。反応混合物を、還流条件下５時間加熱し、氷水（７０ml）上に注ぎ、酸性化し（３Ｎ硫酸２５ml）、酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（７０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて褐色の油状物（７．９５ｇ）を得た。酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により、アセトアミド〔２−（４−フルオロベンゾイル）−エチル〕マロン酸ジエチル（５．７２ｇ、収率：７８％）をオフホワイト色の固体として得た。融点：７３℃。
【００７１】
ｂ）（ＲＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−ピロリン−５−カルボン酸メチル
アセトアミド〔２−（４−フルオロベンゾイル）−エチル〕マロン酸ジエチル（５．７２ｇ、１５．６mmol）の濃塩酸（４５ml）の攪拌溶液を、還流条件下１５時間加熱し、ろ過し、蒸発させた。続いてＭｅＯＨ（３Ｎ、３０ml）中の塩酸を加え、溶液を室温で２０時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を加え（５０ml）、水性相を酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。合わせた有機層を塩水（７０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて（ＲＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−ピロリン−５−カルボン酸メチル（２.３ｇ、収率：６７％）を淡褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２１（Ｍ⁺）。
【００７２】
ｃ）（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−ピロリジン−２−カルボン酸メチル
ＭｅＯＨ（１２０ml）中の（ＲＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−ピロリン−５−カルボン酸メチル（２．３ｇ、１０．４mmol）の酸化白金（２６０mg）上の水素化を室温で３時間行うことにより、（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−ピロリジン−２−カルボン酸メチル（２．２７ｇ、収率：９８％）を、薄褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２４．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【００７３】
ｄ）（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−
カルボン酸メチル（２．２７ｇ、１０．２mmol）およびトリエチルアミン（２．１３ml、１５．３mmol）のジクロロメタン（６０ml）の攪拌溶液に、塩化トルエン−４−スルホニル（２．３２ｇ、１２．２mmol）を０℃で加えた。混合物を、室温で１６時間攪拌し、蒸発させ、水（５０ml）に溶解し、ジクロロメタン（２×４０ml）で抽出した。合わせた有機層を水（４０ml）および塩水（４０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテル／ヘキサンからの結晶化によって精製して標記化合物をオフホワイト色の固体として得た。融点：９１℃およびＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【００７４】
実施例２
（２ＲＳ，５ＳＲ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノール
（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、ＴＨＦ中、室温で水素化アルミニウムリチウム（１．５等量）で還元し、水性処理とジエチルエーテル／ヘキサンからの結晶化によって、標記化合物を白色の固体として得た。融点：８２℃、およびＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【００７５】
実施例３
（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
ＭｅＯＨ（７５ml）溶液および水酸化アンモニウム溶液（５０ml、２５％）中の（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチル（１．３ｇ、３．４４mmol）の溶液を室温で７２時間攪拌した。溶液の体積を５０mlまで減少させ、水（１５０ml）を加えた。標記化合物が白色の固体（０．９５ｇ、収率：７６％）として沈殿した。融点：１３７℃、およびＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【００７６】
実施例４
（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（１．１５ｇ、３．１７mmol）と塩化酸化リン（８ml）の攪拌混合物を、還流条件下、５分間加熱した。水性処理と酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により、標記化合物を薄褐色の固体（０．９ｇ、収率：８２％）として得た。融点：１２８℃、およびＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【００７７】
実施例５
（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−クロロメチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン
（２ＲＳ，５ＳＲ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノール（１．２５ｇ、３．５８mmol）と塩化チオニル（２ml）の攪拌混合物を、８０℃で４時間加熱した。水性処理と酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により、標記化合物をオフホワイト色のの固体（１．１２ｇ、収率：８５％）として得た。融点：１３０℃、およびＭＳ：ｍ／ｅ＝３６７（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【００７８】
実施例６
（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イル−メチル）−アミド塩酸塩
【００７９】
ａ）（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
１Ｎ水酸化カリウム溶液（１００ml）中の（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（４．３５ｇ、１１．５mmol）の溶液を、室温で１７時間攪拌した。水性処理によって、（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（４．０５ｇ、収率：９７％）を白色の固体として得た。融点：１６６℃。
【００８０】
ｂ）（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸クロリド
トルエン（６０ml）中の（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（４．０５ｇ、１１．１mmol）の攪拌懸濁液に、塩化チオニル（１．２１ml、１６．７mmol）を加え、混合物を８０℃で１．５時間攪拌した。溶媒の蒸発により、（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸クロリドを薄褐色の固体として得た。
【００８１】
ｃ）（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イル−メチル）−アミド塩酸塩
ジクロロメタン（３０mg）中の（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸クロリド（７６４mg、２mmol）の攪拌冷却（０℃）溶液に、ピリジン（０．１６ml、２mmol）および３−ピコリルアミン（０．１８ml、１．８mmol）を加えた。反応混合物を室温で２２時間攪拌した。水性処理、塩酸塩の形成（３ＮＭｅＯＨ／ＨＣｌ）および結晶化（ジエチルエーテル）により、標記化合物（０．６９ｇ、収率：７０％）を白色の固体として得た。融点：１８６℃、およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４５４．５（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【００８２】
実施例７
（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボキサミジン
ＥｔＯＨ（２５ml）中の（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニトリル（０．７４ｇ、２．１５mmol）の攪拌懸濁液に、炭酸カリウム（０．８９ｇ、６．４５mmol）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３０ｇ、４．３０mmol）を加えた。反応混合物を還流条件下１８時間加熱し、形成された沈殿物を集め、ジクロロメタン／メタノールで洗浄した。有機溶媒を蒸発させ、粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３：２）によって精製した。ジエチルエーテル／メタノールからの結晶化により標記化合物（０．３１ｇ、収率３８％）を白色の固体として得た。融点：２１７℃、およびＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【００８３】
実施例８
（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン
ＴＨＦ（１０ml）中の（２ＲＳ，５ＳＲ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノールの攪拌冷却（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（１４７mg、３．６６mmol）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。続いて、ヨウ化メチル（０．３４ml、５．５mmol）を０℃で加え、室温で３時間攪拌を続けた。水性処理とび酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により、標記化合物を白色の固体（０．５３ｇ、収率：７９％）として得た。融点：１５２℃、およびＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【００８４】
実施例９
（２ＲＳ，５ＳＲ）−Ｎ−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル−メチル〕−アセトアミド
【００８５】
ａ）（２ＲＳ，５ＳＲ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−メチルアミン
Ｒａ−Ｎｉを触媒とする７ＮＭｅＯＨ／ＮＨ₃中の室温での（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニトリル（１．２２ｇ、３．５４mmol）の水素化により、（２ＲＳ，５ＳＲ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−メチルアミン（１．０６ｇ、収率：８６％）を淡黄色の油状物として得た。
【００８６】
ｂ）（２ＲＳ，５ＳＲ）−Ｎ−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル−メチル〕−アセトアミド
実施例６ｃの一般的な方法による（２ＲＳ，５ＳＲ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−メチルアミンのアセチル化および酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により、標記化合物を白色の固体として得た。融点：１１７℃、およびＭＳ：ｍ／ｅ＝３９１．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【００８７】
実施例１０
（２ＲＳ，５ＳＲ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−アセトニトリル
実施例１ｄの一般的な方法による（２ＲＳ，５ＳＲ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノール（２．１５ｇ、６．１５mmol）および塩化メタンスルホニル（０．５７ｇ、７．３８mmol）の反応によって、対応する（２ＲＳ，５ＳＲ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−メタンスルホネート（２．６０ｇ、９９％）を得、続いて、それをＥｔＯＨ／水（９５：５；１３０ml）中で還流条件下２４時間シアン化カリウム（０．６１ｇ、９．４３mmol）と加熱した。水性処理およびシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２：３）により、出発物質（１．０２ｇ、４７％）および標記化合物をオフホワイト色の固体（０．６４ｇ、収率：２９％）として得た。融点：１１６℃、およびＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【００８８】
実施例１１
（２ＲＳ，５ＳＲ）−〔１−（４−エチル−ベンゼンスルホニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノール
（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−フルオローフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルと４−エチル−ベンゼンスルホニルクロリドを実施例１ｄの一般的な方法に従って反応させ、続いて（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−フルオローフェニル）−１−（４−エチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルを、水素化アルミニウムリチウムを使用して実施例２の一般的な方法に従って還元することによって、標記化合物、淡黄色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３（Ｍ⁺）を調製した。
【００８９】
実施例１２
（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン
（２ＲＳ，５ＳＲ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−アセトニトリルから、実施例７の一般的な方法に従って標記化合物、オフホワイト色の固体、融点：８４℃およびＭＳ：ｍ／ｅ＝３９０．３（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【００９０】
実施例１３
（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−５−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール
ＤＭＦ（１２ml）中の酢酸（０．１１ml、１．９９mmol）および１、１′−カルボニル−ジイミダゾール（０．３２ｇ、１．９９mmol）の溶液を、室温で２時間攪拌し、続いて（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボキサミジン（０．５０ｇ、１．３２mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌し、蒸発させた。酢酸（１０ml）を加え、攪拌混合物を還流条件下２時間加熱した。水性処理、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）および酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により、標記化合物（０．３６ｇ、収率：６８％）を白色の固体として得た。融点：１１５℃、およびＭＳ：ｍ／ｅ＝２４６．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【００９１】
実施例１４
（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−〔１，２，４〕オキサジアゾール
オルトギ酸トリエチル（２０ml）中の（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボキサミジン（０．４９ｇ、１．３mmol）の攪拌溶液を還流条件下２．５時間加熱した。水性処理、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル＝４：１）および酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により、標記化合物（０．１１g、収率：２２％）を白色の固体として得た。融点：１６５℃、およびＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７（Ｍ⁺）。
【００９２】
実施例１５
（２ＲＳ、５ＳＲ）−Ｎ−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル−メチル〕−プロピオンアミド
実施例６ｃの一般的な方法による（２ＲＳ、５ＳＲ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−メチルアミンのアシル化および酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により、標記化合物を白色の固体として得た。融点：１４２℃、およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４０５．４（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【００９３】
実施例１６
（２ＲＳ，５ＳＲ）−シクロプロパンカルボン酸〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル−メチル〕−アミド
実施例６ｃの一般的な方法による（２ＲＳ、５ＳＲ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−メチルアミンのアシル化および酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により、標記化合物を白色の固体として得た。融点：１５４℃、およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４１７．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【００９４】
実施例１７
（２ＲＳ、５ＳＲ）−Ｎ−{２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル}−プロピオンアミド
実施例９ａの一般的な方法による（２ＲＳ，５ＳＲ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−アセトニトリルの水素化および実施例６ｃの一般的な方法による対応する（２ＲＳ，５ＳＲ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチルアミンのアシル化により、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１９．４（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【００９５】
実施例１８
（２ＲＳ、５ＳＲ）−Ｎ−{２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル}−ベンズアミド実施例６ｃの一般的な方法による（２ＲＳ，５ＳＲ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチルアミンのアシル化および酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により、標記化合物を薄褐色の固体として得た。融点：６０℃、およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４６７．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【００９６】
実施例１９
（２ＲＳ，５ＳＲ）−シクロプロパンカルボン酸{２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル}−アミド
実施例６ｃの一般的な方法による（２ＲＳ，５ＳＲ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチルアミンのアシル化およびシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３１．５（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【００９７】
実施例２０
（２ＲＳ，５ＳＲ）−Ｎ−{２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル}−アセトアミド実施例６ｃの一般的な方法による（２ＲＳ、５ＳＲ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチルアミンのアセチル化および酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により、標記化合物を白色の固体として得た。融点：１２４℃、およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４０５．４（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【００９８】
実施例２１
（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル−メチル〕−５−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール
実施例１３の一般的方法に従って、（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジンおよび酢酸から標記化合物、淡黄色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６．３（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【００９９】
実施例２２
（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−シクロプロピル−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イルーメチル〕−〔１，２，４〕オキサジアゾール
実施例１３の一般的方法に従って、（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジンおよびシクロプロピルカルボン酸から、標記化合物、淡黄色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２．３（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０１００】
実施例２３
（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル−メチル〕−〔１，２，４〕オキサジアゾール
実施例１４の一般的方法に従って、（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジンから、標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０２．０（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０１０１】
実施例２４
（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−フェニル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
実施例１ｄの一般的な方法に従って（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルおよびトルエン−４−スルホニルクロリドから調製された（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−フェニル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルから、実施例３の一般的な方法に従って標記化合物、白色の固体、融点：１３０℃、およびＭＳ：ｍ／ｅ＝３００．１（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０１０２】
実施例２５
（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール
実施例１３の一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシ−アセトアミジンから、標記化合物、白色の固体、融点：１２８℃、およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４０１．２（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０１０３】
実施例２６
（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−１−メチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール
ＥｔＯＨ（１０ml）中の塩酸の新たに調製した溶液に、（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニトリル（０．５０ｇ、１．４５mmol）を０℃で加え、反応混合物を室温で１時間攪拌し、蒸発させた。薄褐色固体（０．６５ｇ）をＥｔＯＨ（１０ml）に溶かし、メチル−ヒドラジン（８６．９mg、１．８９mmol）およびトリエチルアミン（０．５１mg、３．６３mmol）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、続いてギ酸（１０ml）に溶かし、室温で０．５時間攪拌し、還流条件下１．５時間加熱した。蒸発、水性処理、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）および酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により、標記化合物（０．３７ｇ、収率６４％）を白色の固体として得た。融点：１６０℃、およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４００（Ｍ⁺）。
【０１０４】
実施例２７
（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール
【０１０５】
ａ）（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−２Ｈ−テトラゾール
ＤＭＦ（２５ml）中の（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニトリル（０．７０ｇ、２．０３mmol）の攪拌溶液に、アジ化ナトリウム（０．４０ｇ、６．１０mmol）およびトリエチルアミン塩酸塩（０．４２ｇ、３．０５mmol）を室温で加え、反応混合物を１2０℃で６時間攪拌した。混合物を水（１００ml）に注ぎ、酸性化し（２ＮＨＣｌ）、形成した固体を集めて、（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−２Ｈ−テトラゾール（０．７３ｇ、収率：９３％）をオフホワイト色の固体として得た。融点：１５０℃。
【０１０６】
ｂ）（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール
アセトン（３０ml）中の（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−２Ｈ−テトラゾール（０．７２ｇ、１．８６mmol）の攪拌溶液に、炭酸カリウム（０．５１ｇ、３．７２mmol）およびヨウ化メチル（０．２３ml、３．７２mmol）を室温で加え、反応混合物を還流条件下３時間加熱した。水性処理、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２：３）および酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により、標記化合物（０．４４ｇ、収率：５９％）を白色の固体として得た。融点：１５０℃、およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４０２．４（Ｍ＋Ｈ⁺）。この反応の第２生成物として、（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（０．２６ｇ、収率：３５％）を白色の固体として得た。融点：１８６℃、およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４０２．４（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０１０７】
実施例２８
３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕５−メチル−４，５−ジヒドロ−〔１，２，４〕オキサジアゾール（ジアステレオ異性体の混合物；２，５−シス）
ＥｔＯＨ（１２．５ml）／水（１０ml）中の（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（０．４ｇ、１．０６mmol）の攪拌溶液に、アセトアルデヒド（４．２ml、７４．４mmol）を加え、反応混合物を還流条件下８時間加熱した。溶媒の蒸発および水性処理により、粗生成物（０．５g）を無色の油状物として得た。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３：２）および酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化によるさらなる精製により、標記化合物を白色の固体として得た。融点：６８℃、およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４０４．４（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０１０８】
実施例２９
（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０１０９】
ａ）（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボキシアルデヒド
ジクロロメタン（１５０ml）中の（２ＲＳ，５ＳＲ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノール（８．１２ｇ、２３．２mmol）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（１６．２ml、１１６mmol）を加えた。冷却した溶液（０℃）に、ＤＭＳＯ（７５ml）に溶かしたピリジン−ＳＯ₃−錯体（１８．３ｇ、１１６mmol）を１５分間かけて滴下し、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。水性処理により、（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボキシアルデヒド（８．０ｇ、収率：９９％）を薄褐色の油状物として得た。
【０１１０】
ｂ）（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオン酸メチルエステル
ＴＨＦ（６０ml）中の水素化ナトリウム（１．２９ｇ、３２．２mmol；６０％）の冷却（０℃）した攪拌懸濁液に、ホスホノ酢酸トリメチル（５．３１ml、３６．８mmol）のＴＨＦ（４０ml）溶液を２０分間かけて加えた。３０分後、（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボキシアルデヒド（８．０ｇ、２３．０mmol）のＴＨＦ（４０ml）溶液を２５分間かけて滴下し、続いて反応混合物を５５℃で２時間攪拌した。水性処理およびシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル＝９：１）によるさらなる精製によって、生成物を無色の油状物（５．７７ｇ、収率６２％）として得た。続いて、この生成物をＭｅＯＨ（２００ml）に溶かし、室温で１．５時間かけてＰｄ−Ｃ（１０％、０．６ｇ）上で水素化して（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオン酸メチルエステル（５．３５ｇ、収率：９２％）を無色の油状物として得た。
【０１１１】
ｃ）（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオンアミド
実施例３の一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオン酸メチルエステルから、標記化合物、オフホワイト色の固体、融点：１３６℃およびＭＳ：ｍ／ｅ＝３９１．２（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０１１２】
実施例３０
（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−{２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル}−３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール
Ｎ−ヒドロキシアセトアミジンおよび実施例６ａの一般的な方法に従って（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオン酸メチルエステルから調製した（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオン酸から、実施例１３の一般的な方法に従って、標記化合物、白色の固体、融点：９１℃、およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．５（Ｍ⁺）を調製した。
【０１１３】
実施例３１
（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオニトリル
実施例４の一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオンアミドから、標記化合物、白色の固体、融点：８６℃、およびＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３．１（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０１１４】
実施例３２
（２ＳＲ，５ＳＲ）−Ｎ−{３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル−アセトアミド実施例９ｃの一般的な方法による（２ＲＳ，５ＳＲ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオニトリルの水素化および、実施例６ｃの一般的な方法による対応する（２ＳＲ，５ＳＲ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピルアミンのその後のアセチル化によって、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１９．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０１１５】
実施例３３
（２ＳＲ，５ＳＲ）−シクロプロパンカルボン酸−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−アミド
実施例６ｃの一般的な方法による（２ＳＲ，５ＳＲ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピルアミンのアシル化により、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４５．５（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０１１６】
実施例３４
（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミジン
実施例７の一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＳＲ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオニトリルから、標記化合物、オフホワイト色の固体、融点：１３４℃およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４０６．４（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０１１７】
実施例３５
（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−シクロプロピル−３−｛２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル｝−〔１，２，４〕オキサジアゾール
実施例１３の一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミジンおよびシクロプロピル−カルボン酸から、標記化合物、淡褐色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５５（Ｍ⁺）を調製した。
【０１１８】
実施例３６
（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−｛２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル｝−５−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール
実施例１３の一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミジンおよび酢酸から、標記化合物、淡褐色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．１（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０１１９】
実施例３７
（２ＲＳ，５ＳＲ）−シクロペンタンカルボン酸〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル−メチル〕−アミド
実施例６ｃの一般的な方法による（２ＲＳ，５ＳＲ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−メチルアミンのアシル化および酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た。融点：１４７℃、およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４４５．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０１２０】
実施例３８
（２ＲＳ，５ＳＲ）−Ｎ−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イルーメチル〕−２、２−ジメチル−プロピオンアミド
実施例６ｃの一般的な方法による（２ＲＳ，５ＳＲ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−メチルアミンのアシル化およびヘキサンからの結晶化により、標記化合物を白色の固体として得た。融点：１２８℃、およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４３３．４（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０１２１】
実施例３９
（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル−メチル〕−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール
実施例２７ａ／ｂの一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＳＲ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−アセトニトリルから、標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６．１（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０１２２】
この反応の第２生成物は、（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル−メチル〕−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６．３（Ｍ＋Ｈ⁺）であった。
【０１２３】
実施例４０
（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−｛２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル−〕−エチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール
（２ＲＳ，５ＳＲ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオニトリルから、実施例２７ａ／ｂの一般的な方法に従って、標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．４（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０１２４】
この反応の第２生成物は、（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−｛２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル−〕エチル｝−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．１（Ｍ＋Ｈ⁺）であった。
【０１２５】
実施例４１
（２ＲＳ，５ＲＳ）−Ｎ−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−プロピオンアミド
実施例６ｃの一般的な方法による（２ＲＳ，５ＲＳ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピルアミンのアシル化により、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３３．４（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０１２６】
実施例４２
（２ＲＳ，５ＲＳ）−Ｎ−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−２、２−ジメチル−プロピオンアミド
実施例６ｃの一般的な方法による（２ＲＳ，５ＲＳ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピルアミンのアシル化により、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６１．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０１２７】
実施例４３
（２ＲＳ，５ＲＳ）−シクロペンタンカルボン酸−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−アミド
実施例６ｃの一般的な方法による（２ＲＳ，５ＲＳ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピルアミンのアシル化により、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７３．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０１２８】
実施例４４
（２ＲＳ，５ＲＳ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロパン−１−オール
（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオン酸メチルエステルの室温、ＴＨＦ中での水素化アルミニウムリチウム（１．５等量）による還元、水性処理およびＥＥ／ヘキサンからの結晶化によって、標記化合物を白色の固体として得た。融点：９３℃、およびＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０１２９】
実施例４５
（２ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチロニトリル
実施例１０の一般的な方法による（２ＲＳ，５ＲＳ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロパン−１−オールの変換により、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た。融点：７４℃、およびＭＳ：ｍ／ｅ＝３８６（Ｍ⁺）。
【０１３０】
実施例４６
（２ＲＳ，５ＲＳ）−Ｎ−｛４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕ブチル｝−アセトアミド
実施例９ａの一般的な方法による（２ＲＳ，５ＲＳ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチロニトリルの水素化、およびさらに実施例６ｃの一般的な方法による対応する（２ＲＳ，５ＲＳ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕―ブチルアミンのアセチル化によって、標記化合物を無色の油状物として得たＭＳ：ｍ／ｅ＝４３３．４（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０１３１】
実施例４７
（２ＲＳ，５ＲＳ）−シクロプロパンカルボン酸｛４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチル｝−アミド
実施例６ｃの一般的な方法による（２ＲＳ，５ＲＳ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチルアミンのアシル化により、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５９．５（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０１３２】
実施例４８
（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ペンタン酸アミド
実施例２９ａ〜ｃの一般的な方法による（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロパン−１−オールの変換により、標記化合物をオフホワイト色の半固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１９．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０１３３】
実施例４９
（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール
実施例２７ａ／ｂの一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチロニトリルから、標記化合物、薄黄色の固体、融点：１０７℃およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４４４．３（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０１３４】
実施例５０
（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール
実施例２７ａ／ｂの一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチロニトリルから、標記化合物、白色の固体、融点：１５３℃およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４４４．３（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０１３５】
実施例５１
（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ペンタンニトリル
実施例４の一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ペンタン酸アミドから、標記化合物、白色の固体、融点：７９℃およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４０１．２（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０１３６】
実施例５２
（２ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−Ｎ−ヒドロキシ−ブチルアミジン
実施例７の一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチロニトリルから、標記化合物、白色の泡状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２０．３（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０１３７】
実施例５３
（２ＲＳ，５ＲＳ）−Ｎ−｛５−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ペンチル｝−アセトアミド
実施例９ａの一般的な方法による（２ＲＳ，５ＲＳ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ペンタンニトリルの水素化、およびその後の実施例６ｃの一般的な方法による対応する（２ＲＳ，５ＲＳ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ペンチルアミンのアセチル化により、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４７．４（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０１３８】
実施例５４
（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−｛４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチル｝−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール
実施例２７ａ／ｂの一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ペンテンニトリルから、標記化合物、白色の固体、融点：１２０℃およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８．４（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０１３９】
この反応の第２生成物は、（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−｛４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール、薄黄色の固体、融点：７７℃およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８．４（Ｍ＋Ｈ⁺）であった。
【０１４０】
実施例５５
（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−Ｎ−ヒドロキシ−ペンタンアミジン
実施例７の一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ペンタンニトリルから、標記化合物、白色の泡状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３４．５（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０１４１】
実施例５６
（２ＲＳ，５ＳＲ）−Ｎ−｛２−〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル｝―アセトアミド
【０１４２】
ａ）（２ＲＳ，５ＳＲ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
一般的処理１ｄによる（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−カルボキシレートと４−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドとの反応によって、（２ＲＳ，５ＳＲ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルをオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８（Ｍ⁺）。
【０１４３】
ｂ）（２ＲＳ，５ＳＲ）−〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イル〕メタノール
実施例２の一般的な方法によるＬｉＡｌＨ₄を用いた（２ＲＳ，５ＳＲ）１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルとの還元により、（２ＲＳ，５ＳＲ）−〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノールを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０（Ｍ⁺）。
【０１４４】
ｃ）（２ＲＳ，５ＳＲ）−〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イル〕−アセトニトリル
実施例１０の一般的な処理による（２ＲＳ，５ＳＲ）−〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノールの変換によって、（２ＲＳ，５ＳＲ）−〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イル〕−アセトニトリルを、薄黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９（Ｍ⁺）。
【０１４５】
ｄ）（２ＲＳ，５ＳＲ）−Ｎ−｛２−〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル｝−アセトアミド
実施例９ａの一般的な方法による（２ＲＳ，５ＳＲ）−〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イル〕−アセトニトリルの水素化、およびその後の実施例６ｃの一般的な方法にによる（２ＲＳ，５ＳＲ）−〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イル〕―エチルアミンのアセチル化により、標記化合物を白色の固体として得た。融点：１０３℃およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４２５．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０１４６】
実施例５７
（２ＲＳ，５ＳＲ）−シクロプロパンカルボン酸−｛２−〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル｝−アミド
実施例６ｃの一般的な方法による（２ＲＳ，５ＳＲ）−〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチルアミンのアシル化により、標記化合物を白色の固体として得た。融点：８０℃およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４５１．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０１４７】
実施例５８
（２Ｒ，５Ｓ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノール
【０１４８】
ａ）（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル
実施例１ｄの一般的な方法による（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチル〔（ａ）Tetrahedron Letters 34 （1993） 6317-6320;、（ｂ）Journal of Medicinal Chemistry 39 （1996） 2594-2608; および（ｃ）Tetrahedron: Asymmetry 10 （1999） 2245-2303により、（Ｓ）−エチルＮ−Ｂｏｃ−ピログルメタートおよび（４−フルオロ−フェニル）マグネシウムブロミドから調製された〕およびトルエン−４−スルホニルクロリドとの反応によって、（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルを白色の固体として得た。融点：７８℃、〔α〕_D ²⁰＝−３６．９°（クロロホルム中ｃ＝１．０１５１）およびＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０１４９】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルから、（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル〔白色の固体、融点：７８℃、〔α〕_D ²⁰＝＋３４．７°（クロロホルム中ｃ＝１．０７０９）およびＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０１５０】
ｂ）（２Ｒ，５Ｓ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノール
実施例２の一般的な方法による（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルの還元によって、標記化合物を白色の固体として得た。融点：１４０℃、〔α〕_D ²⁰＝−１３５．３°（クロロホルム中ｃ＝１．０６４２）およびＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０１５１】
（２Ｒ，５Ｓ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノール：白色の固体、融点：１４０℃、〔α〕_D ²⁰＝＋１３５．９°（クロロホルム中ｃ＝１．０７８９）およびＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０１５２】
実施例５９
（２Ｒ，５Ｓ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオンアミド
（２Ｒ，５Ｓ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノールから、実施例２９の一般的な方法に従って、標記化合物、薄黄色の泡状物、〔α〕_D ²⁰＝−１２４．４°（クロロホルム中ｃ＝１．０８６５）およびＭＳ：ｍ／ｅ＝３９１．１（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０１５３】
（２Ｒ，５Ｓ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオンアミド：薄黄色の泡状物、〔α〕_D ²⁰＝＋１２４．２°（クロロホルム中ｃ＝１．１０１０）およびＭＳ：ｍ／ｅ＝３９１．２（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１５４】
実施例６０
（２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−{３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル}−アセトアミド
【０１５５】
ａ）（２Ｒ，５Ｓ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオニトリル
実施例４の一般的な方法による（２Ｒ，５Ｓ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオンアミドの反応によって、（２Ｒ，５Ｓ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオニトリルを、薄褐色の油状物として得た。〔α〕_D ²⁰＝−９５．０°（クロロホルム中ｃ＝１．０９７２）およびＭＳ：ｍ／ｅ＝３７２（Ｍ⁺）。
【０１５６】
（２Ｓ，５Ｒ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオニトリル：明褐色の油状物、〔α〕_D ²⁰＝＋９４．４°（クロロホルム中ｃ＝１．０９５５）およびＭＳ：ｍ／ｅ＝３７２（Ｍ⁺）。
【０１５７】
ｂ）（２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−{３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル}−アセトアミド
（２Ｒ，５Ｓ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオニトリルから、ラセミ化合物（実施例３２）について記載されているように、標記化合物、無色の半固体、〔α〕_D ²⁰＝−７０．７°（クロロホルム中ｃ＝１．１２０６）およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４１９．３（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０１５８】
（２Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−{３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕―プロピル}−アセトアミド：無色の半固体、〔α〕_D ²⁰＝＋７１．６°（クロロホルム中ｃ＝１．１４４６）およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４１９．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０１５９】
実施例６１
（２Ｓ，５Ｓ）−シクロプロパンカルボン酸{３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル}−アミド
（２Ｒ，５Ｓ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオニトリルから、ラセミ化合物（実施例３３）について記載されているように、標記化合物、油状物から結晶化、白色、〔α〕_D ²⁰＝−６１．７°（クロロホルム中ｃ＝１．０９２６）およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４４５．４（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０１６０】
（２Ｒ，５Ｒ）−シクロプロパンカルボン酸{３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル}−アミド：油状物から結晶化、白色、〔α〕_D ²⁰＝＋６０．２°（クロロホルム中ｃ＝１．０７６４）およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４４５．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０１６１】
実施例６２
（２Ｒ，５Ｓ）−５−{２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル}−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール
（２Ｒ，５Ｓ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオニトリルから、実施例２７の一般的な方法に従って、標記化合物、油状物から結晶化、白色、〔α〕_D ²⁰＝−５８．６°（クロロホルム中ｃ＝１．０６３２）およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．２（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０１６２】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−{２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル}−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール：油状物から結晶化、白色、〔α〕_D ²⁰＝＋５９．３°（クロロホルム中ｃ＝１．０８１２）およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０１６３】
実施例６３
（２Ｒ，５Ｓ）−５−{２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル}−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール
実施例２７の一般的な方法に従って、（２Ｒ，５Ｓ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオニトリル（実施例６２参照、レジオ異性体）から、標記化合物、油状物から結晶化、薄黄色、〔α〕_D ²⁰＝−９７．６°（クロロホルム中ｃ＝１．０７９５）およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．２（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０１６４】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−{２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル}−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール：油状物から結晶化、薄黄色、〔α〕_D ²⁰＝＋１００．７°（クロロホルム中ｃ＝１．０７４９）およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０１６５】
実施例６４
（２Ｓ，５Ｓ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロパン−１−オール
実施例４４の一般的な方法に従って、（２Ｓ，５Ｒ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオン酸メチルエステル〔実施例５９参照：無色の油状物、〔α〕_D ²⁰＝−９６．４°（クロロホルム中ｃ＝１．０９９２）およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４０６．１（Ｍ＋Ｈ⁺）〕から、標記化合物、白色の固体、融点：９６℃、〔α〕_D ²⁰＝−９７．１°（クロロホルム中ｃ＝１．０７２３）およびＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８．２（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０１６６】
（２Ｒ，５Ｒ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロパン−１−オール：白色の固体、融点：９６℃、〔α〕_D ²⁰＝＋９７．５°（クロロホルム中ｃ＝１．１２８７）およびＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８．２（Ｍ＋Ｈ⁺）；〔（２Ｒ，５Ｓ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオン酸メチルエステル：無色の油状物、〔α〕_D ²⁰＝＋９４．０°（クロロホルム中ｃ＝１．０８６８）およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４０６．１（Ｍ＋Ｈ⁺）〕
【０１６７】
実施例６５
（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０１６８】
ａ）（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオン酸メチルエステル
実施例２９ａ／ｂの一般的な方法による（２ＲＳ，５ＳＲ）−〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノールの反応によって、（２ＲＳ，５ＲＳ）−３−〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イル〕プロピオン酸メチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２６．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０１６９】
ｂ）（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオンアミド実施例３の一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イル〕プロピオン酸メチルエステルから、標記化合物、薄褐色の固体、融点：１１４℃およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４１１（Ｍ⁺）を調製した。
【０１７０】
実施例６６
（２ＲＳ，５ＲＳ）−Ｎ−{３−〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル}―アセトアミド
【０１７１】
ａ）（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イル〕―プロピオニトリル実施例４の一般的な方法による（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イル〕プロピオンアミドの反応によって、（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イル〕―プロピオニトリルを白色の固体として得た。融点：１０８℃およびＭＳ：ｍ／ｅ＝３９３（Ｍ⁺）。
【０１７２】
ｂ）（２ＲＳ，５ＲＳ）−Ｎ−｛３−〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−アセトアミド
実施例９ａの一般的な方法による（２ＲＳ，５ＳＲ）−〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオニトリルの水素化、およびその後の実施例６ｃの一般的な方法による対応する（２ＲＳ，５ＳＲ）−〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピルアミンのアセチル化により、標記化合物を白色の固体として得た。融点：４９℃およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４３９．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０１７３】
実施例６７
（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イル〕プロパン−１−オール
実施例２の一般的な方法による（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イル−プロピオン酸メチルエステルの還元によって、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９８（Ｍ⁺）。
【０１７４】
実施例６８
（２ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチルアミド
（２ＲＳ，５Ｒ）−４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチロニトリル（２．０ｇ、５．１７mmol）と濃硫酸（２０ml）の混合物を、室温で１７時間攪拌し、１５０mlの氷水中に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０４（Ｍ⁺）。
【０１７５】
実施例６９
（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−{３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル}―１−メチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール
実施例２６の一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチロニトリルおよびメチルヒドラジンから、標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４３．２（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０１７６】
実施例７０
（２ＲＳ，５ＲＳ）−３−{３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル}−１−メチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール
実施例２６の一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチロニトリルおよびメチルヒドラジンから、標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４３．２（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０１７７】
実施例７１
（２ＲＳ，５ＲＳ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−３−メチル−１，２，４〕オキサジアゾール
【０１７８】
ａ）（２ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−酪酸
（２ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチルアミド（１．５７ｇ、３．８８mmol）と濃塩酸（３０ml）の攪拌混合物を、還流条件下３時間加熱し、氷水（１５０ml）中に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×８０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により精製して、（２ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−酪酸（１．４５ｇ、収率：９２％）をオフホワイト色の固体として得た。融点：８７℃、およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４０４．４（Ｍ−Ｈ⁺）。
【０１７９】
ｂ）（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−{３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル}−３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール
実施例１３の一般的な方法に従って、Ｎ−ヒドロキシーアセトアミジンおよび（２ＲＳ，５ＲＳ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−酪酸から、標記化合物、白色の固体、融点：９１℃およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４４３（Ｍ⁺）を調製した。
【０１８０】
実施例７２
（２ＲＳ，５ＲＳ）−３−{３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル}−〔１，２，４〕オキサジアゾール
実施例１４の一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−Ｎ−ヒドロキシ−ブチルアミジンから、標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．３（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０１８１】
実施例７３
（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−{２−〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル}−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール
実施例２７ａ／ｂの一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオニトリルから、標記化合物、無色ゴム状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５０．２（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０１８２】
この反応の第２生成物は、（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−{４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチル}−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール、白色の固体、融点：１２２℃およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４５０．２（Ｍ＋Ｈ⁺）であった。
【０１８３】
実施例７４
（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エチル）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピロリジン
実施例８の一般的な方法による（２ＲＳ，５ＲＳ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エタン−１−オールのメチル化によって、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０１８４】
実施例７５
（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−シクロプロピル−５−{２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル}−〔１，２，４〕オキサジアゾール
実施例１３の一般的な方法に従って、Ｎ−ヒドロキシ−シクロプロパン−カルボキサミジンおよび（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオン酸から、標記化合物、白色の固体、融点：１２９℃およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４５６．４（Ｍ⁺）を調製した。
【０１８５】
実施例７６
（２ＲＳ，５ＲＳ）−Ｎ−{３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル}―ベンズアミド
実施例６ｃの一般的な方法による（２ＲＳ，５ＲＳ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピルアミンのアシル化によって、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８１．４（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０１８６】
実施例７７
（２ＲＳ，５ＲＳ）−Ｎ−{３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル}−メタンスルホンアミド
実施例１ｄの一般的な方法による（２ＲＳ，５ＲＳ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕プロピルアミンのメタンスルホニルクロリドとの反応によって、標記化合物を白色の固体として得た。融点：１２３℃およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４５５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８７】
実施例７８
（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−{２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル}−１−メチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール
実施例２６の一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオニトリルおよびメチルヒドラジンから、標記化合物、白色の固体、融点：１４５℃およびＭＳ：ｍ／ｅ＝２９．５（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０１８８】
実施例７９
（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−{２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル}−１−メチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール
実施例２６の一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオニトリルおよびメチルヒドラジンから、標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２９．５（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０１８９】
実施例８０
（２ＲＳ，５ＲＳ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−{３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル}−アセトアミド
実施例６ｃの一般的な方法による（２ＲＳ，５ＲＳ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピルアミンのアシル化によって、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７３．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０１９０】
実施例８１
（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−{３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕―プロピル}−３−メチル−チオ尿素
室温下、ジクロロメタン（１０ml）中での（２ＲＳ，５ＲＳ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕―プロピルアミン（０．５ｇ、１．３３mmol）とイソチオシアン酸メチル（１１７mg、１．５９mmol）との反応、およびシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）による粗生成物の精製によって、標記化合物（０．４８ｇ、収率：８０％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：m/e＝４５０．４（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０１９１】
実施例８２
（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−{３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル}−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール
【０１９２】
ａ）（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（３−クロロ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン
実施例５の一般的な方法による（２ＲＳ，５ＲＳ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロパン−１−オールの反応によって、（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（３−クロロ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンを薄褐色の固体として得た。融点：８１℃およびＭＳ：ｍ／ｅ＝３９６．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０１９３】
ｂ）（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−{３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル}−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール
１，２，４−トリアゾール（１０５mg、１．５２mmol）のＤＭＦ（１５ml）攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６１mg、１．５２mmol；６０％分散）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、０℃に冷却し、（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（３−クロロ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン（０．５０ｇ、１．２６mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間、５０℃で１６時間攪拌し、氷水（７０ml）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×１００ml）で抽出した。合わせた有機層を水（７０ml）および塩水（７０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、標記化合物（０．４７ｇ、収率：８７％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２９．５（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０１９４】
実施例８３
（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−（３−メトキシ−プロピル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン
実施例８の一般的な方法による（２ＲＳ，５ＲＳ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロパン−１−オールのメチル化によって、標記化合物を薄黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０１９５】
実施例８４
（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−５−１Ｈ−イミダゾール
（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（３−クロロ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンおよび１Ｈ−イミダゾールから、実施例８２ｂの一般的な方法に従って、標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２８．５（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０１９６】
実施例８５
（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール
（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（３−クロロ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンおよび１Ｈ−ピラゾールから、実施例８２ｂの一般的な方法に従って、標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２８．５（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０１９７】
実施例８６
（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−{３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル}−２Ｈ−テトラゾール
（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（３−クロロ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンおよび１Ｈ−テトラゾールから、実施例８２ｂの一般的な方法に従って、標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．５（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０１９８】
実施例８７
（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−{３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル}−１Ｈ−テトラゾール
（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（３−クロロ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンおよび１Ｈ−テトラゾールから、実施例８２ｂの一般的な方法に従って、標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．５（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０１９９】
実施例８８
（２ＲＳ，５ＲＳ）−Ｎ−{３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル}−イソブチルアミド
実施例６ｃの一般的な方法による（２ＲＳ，５ＲＳ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピルアミンのアシル化によって、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４７．４（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０２００】
実施例８９
（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−{３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル}−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール
（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（３−クロロ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンおよび４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから、実施例８２ｂの一般的な方法に従って、標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２．２（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２０１】
実施例９０
（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−{３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル}−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（３−クロロ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンおよび２−メチル−１Ｈ−イミダゾールから、実施例８２ｂの一般的な方法に従って、標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２．２（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２０２】
実施例９１
（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−{３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル}−５−メチル−２Ｈ−テトラゾール
（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（３−クロロ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンおよび５−メチル−１Ｈ−テトラゾールから、実施例８２ｂの一般的な方法に従って、標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４４．４（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２０３】
実施例９２
（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−{３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル}−５−メチル−１Ｈ−テトラゾール
（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（３−クロロ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンおよび５−メチル−１Ｈ−テトラゾールから、実施例８２ｂの一般的な方法に従って、標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４４．４（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２０４】
実施例９３
（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−シクロプロピル−５−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル〕−〔１，２，４〕オキサジアゾール
Ｎ−ヒドロキシ−シクロプロパン−カルボキサミジンおよび（２ＲＳ，５ＳＲ）−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕―アセトニトリルの加水分解によって調製された（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕―酢酸から、実施例１３の一般的な方法に従って、標記化合物、白色の固体、融点：１０２℃およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２．３（Ｍ⁺）を調製した。
【０２０５】
実施例９４
（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル〕−３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール
Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジンおよび（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕―酢酸から、実施例１３の一般的な方法に従って、標記化合物、白色の固体、融点：１０３℃およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６．２（Ｍ⁺）を調製した。
【０２０６】
実施例９５
（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル〕−１−メチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール
（２ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕―アセトニトリルとメチルヒドラジンから、実施例２６の一般的な方法に従って、標記化合物、薄黄色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１５．１（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２０７】
実施例９６
（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル〕−エタノール
ＴＨＦ中（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕―酢酸のエステル化により調製された（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕―酢酸メチルエステルの水素化アルミニウムリチウム（１．５等量）による、室温での還元、水性処理およびＥＥ／ヘキサンからの結晶化により、標記化合物、白色の固体、融点：１２９℃およびＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４．１（Ｍ＋Ｈ⁺）を得た。
【０２０８】
実施例９７
（２ＲＳ，５ＳＲ）−１−{２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル}−１Ｈ−イミダゾール
実施例５の一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エタノールから調製された（２ＲＳ，５ＲＳ）−２（２−クロロ−エチル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンおよび１Ｈ−イミダゾールから、実施例８２ｂの一般的な方法に従って、標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．１（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２０９】
実施例９８
（２ＲＳ，５ＳＲ）−１−{２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル}−１Ｈ−ピラゾール
実施例８２ｂの一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（２−クロロ−エチル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンおよびピラゾールから、標記化合物、白色の固体、融点：１２１℃およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．２（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２１０】
実施例９９
（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−{２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕―エチル}−２Ｈ−テトラゾール
実施例８２ｂの一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（２−クロロ−エチル）−５− （４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンおよび１Ｈ−テトラゾールから、標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６．２（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２１１】
実施例１００
（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−{２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル}−１Ｈ−テトラゾール
実施例８２ｂの一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（２−クロロ−エチル）−５− （４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンおよび１Ｈ−テトラゾールから、標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６．１（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２１２】
実施例１０１
（２ＲＳ，５ＳＲ）−１−{２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル}−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール
実施例８２ｂの一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（２−クロロ−エチル）−５− （４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンおよび１Ｈ−テトラゾールから、標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１５．１（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２１３】
実施例１０２
（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−{２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル}−５−メチル−２Ｈ−テトラゾール
実施例８２ｂの一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（２−クロロ−エチル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンおよび５−メチル−１Ｈ−テトラゾールから、標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．４（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２１４】
実施例１０３
（２ＲＳ，５ＳＲ）−１−{２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル}−５−メチル−１Ｈ−テトラゾール
実施例８２ｂの一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（２−クロロ−エチル）−５− （４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンおよび５−メチル−１Ｈ−テトラゾールから、標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．４（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２１５】
実施例１０４
（２ＲＳ，５ＳＲ）−１−{２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル}−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール
実施例８２ｂの一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（２−クロロ−エチル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンおよび４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから、標記化合物、薄黄色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２８．５（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２１６】
実施例１０５
（２ＲＳ，５ＳＲ）−１−{２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル}−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
実施例８２ｂの一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（２−クロロ−エチル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンおよび４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから、標記化合物、薄黄色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２８．５（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２１７】
実施例１０６
（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−{２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル}−１Ｈ−イミダゾール
【０２１８】
ａ）（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−{２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル}カルボキシアルデヒド
実施例２９ａの一般的な方法に従った（２ＲＳ，５ＲＳ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕プロパン−１−オールの酸化、およびシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）による粗生成物の精製によって、（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−{２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル}−カルボキシアルデヒドを薄黄色の油状物として得た。
【０２１９】
ｂ）（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−{２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル}−１Ｈ−イミダゾール
（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−{２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル}−カルボキシアルデヒド（８１．３０ｇ、３．４６mmol）の冷却（０℃）攪拌溶液に、グリオキザール（０．８ml、水中４０％）を加え、その後の水酸化アンモニウム（１．１５ml、水中２５％）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間、室温で１５時間攪拌し、水（３０ml）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×５０ml）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１９：１）によって精製して、標記化合物（１．１８ｇ、８２％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０２２０】
実施例１０７
（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−{３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル}−１Ｈ−イミダゾール
実施例１０６の一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブタン−１−オールから、標記化合物、白色の泡状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２８．５（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２２１】
実施例１０８
（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−{２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル}−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
実施例８（ヨウ化メチル、水素化ナトリウム）の一般的な方法による（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−{２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル}−１Ｈ−イミダゾールのメチル化によって標記化合物、薄黄色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２８．５（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２２２】
実施例１０９
（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−{３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル}−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
実施例８（ヨウ化メチル、水素化ナトリウム）の一般的な方法による（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−{２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル}−１Ｈ−イミダゾールのメチル化によって標記化合物、薄黄色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２．２（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２２３】
実施例１１０
（２Ｒ，５Ｓ）−２−{２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル}−１Ｈ−イミダゾール
実施例１０６の一般的な方法に従って、（２Ｒ，５Ｓ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕プロパン−１−オールから標記化合物、白色の泡状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．１（Ｍ＋Ｈ⁺）および〔α〕_D ²⁰＝−９６．９３°（クロロホルム中ｃ＝１．０３９９）を調製した。
【０２２４】
実施例１１１
（２Ｒ，５Ｓ）−２−{２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル}−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
実施例８（ヨウ化メチル、水素化ナトリウム）の一般的な方法による（２Ｒ，５Ｓ）−２−｛２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル}−１Ｈ−イミダゾールのメチル化によって標記化合物、薄黄色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２８．２（Ｍ＋Ｈ⁺）および〔α〕_D ²⁰＝−６９．７°（クロロホルム中ｃ＝０．２７７０）を調製した。
【０２２５】
実施例１１２
（２Ｒ，５Ｓ）−１−{３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル}−１Ｈ−〔１、２、４〕トリアゾール
実施例５の一般的な方法に従って、（２Ｒ，５Ｓ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロパノールから調製された（２Ｒ，５Ｓ）−２（３−クロロ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン、および１Ｈ−トリアゾールから、実施例８２ｂの一般的な方法に従って、標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２９．２（Ｍ＋Ｈ⁺）および〔α〕_D ²⁰＝−７３．１°（クロロホルム中ｃ＝０．３０１１）を調製した。
【０２２６】
実施例１１３
（２Ｓ，５Ｓ）−１−{３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル}−１Ｈ−イミダゾール
実施例８２ｂの一般的な方法に従って、（２Ｒ，５Ｓ）−２−（３−クロロ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンおよび１Ｈ−イミダゾールから、標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２８．５（Ｍ＋Ｈ⁺）および〔α〕_D ²⁰＝−６８．５°（クロロホルム中ｃ＝０．３０５０）を調製した。
【０２２７】
実施例１１４
（２Ｓ，５Ｓ）−１−{３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル}−１Ｈ−ピラゾール
実施例８２ｂの一般的な方法に従って、（２Ｒ，５Ｓ）−２−（３−クロロ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンおよび１Ｈ−ピラゾールから、標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２８．５（Ｍ＋Ｈ⁺）および〔α〕_D ²⁰＝−６７．７°（クロロホルム中ｃ＝０．２９５５）を調製した。
【０２２８】
実施例１１５
（２Ｒ，５Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−（３−メトキシ−プロピル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン
実施例８の一般的な方法に従って、（２Ｓ，５Ｓ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロパン−１−オールから、標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２．１（Ｍ＋Ｈ⁺）および〔α〕_D ²⁰＝−８２．７°（クロロホルム中ｃ＝０．２６８２）を調製した。
【０２２９】
実施例１１６
（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−（２−エトキシ−エチル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン
実施例８の一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エタン−１−オールおよびヨウ化エチルから、標記化合物、薄黄色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２．２（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２３０】
実施例１１７
（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−（２−シクロプロピルメトキシ−エチル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン
実施例８の一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エタン−１−オールおよびシクロプロピルメチルブロミドから、標記化合物、薄黄色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１８．３（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２３１】
実施例１１８
（２Ｓ，５Ｓ）−５−{３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル}−１−メチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール
実施例２６の一般的な方法に従って、（２Ｓ，５Ｓ）−４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチロニトリルおよびメチルヒドラジンから、標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４３．２（Ｍ＋Ｈ⁺）および〔α〕_D ²⁰＝−６８．８°（クロロホルム中ｃ＝０．３４４３）を調製した。
【０２３２】
実施例１１９
（２Ｓ，５Ｒ）−３−{３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル}−１−メチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール
実施例２６の一般的な方法に従って、（２Ｓ，５Ｓ）−４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチロニトリルおよびメチルヒドラジンから、標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４３．２（Ｍ＋Ｈ⁺）および〔α〕_D ²⁰＝−５３．７°（クロロホルム中ｃ＝０．３９２９）を調製した。
【０２３３】
実施例１２０
（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−{３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕―プロピル}−４，６−ジメチル−ピリミジン
【０２３４】
ａ）（２ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−Ｎ−ブチルアミジン
（２ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−Ｎ−ヒドロキシ−ブチルアミジン（１．１ｇ、２．６２mmol）を、ＥｔＯＨ（５０ml）および酢酸（５ml）に溶解し、室温で２時間Ｒａ−Ｎｉ上で水素化した。触媒をろ去し、ろ液を蒸発させ、粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液から結晶化して、（２ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−Ｎ−ブチルアミジン（０．８１ｇ、７６％）を薄褐色の固体として得た。
【０２３５】
ｂ）（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−{３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕プロピル}−４，６−ジメチル−ピリジン
ペンタン−２，４−ジオン（７ml）中の（２ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−Ｎ−ブチルアミジン（０．３５ｇ、０．８７mmol）の攪拌溶液を、１２５℃で３時間加熱した。蒸発およびシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）による精製によって、標記化合物（０．１５ｇ、３８％）を薄黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６８．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０２３６】
実施例１２１
（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−{２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル}−４，６−ジメチル−ピリミジン
実施例１２０ｂ）の一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−Ｎ−プロピオンアミジンから、標記化合物、薄黄色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５４．３（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２３７】
実施例１２２
（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−{３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル}−ピリミジン１，１，３，３−テトラエトキシ−プロパン（７ml）およびＤＭＦ（１．５ml）中の（２ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−Ｎ−ブチルアミジン（０．３３ｇ、０．８２mmol）の攪拌溶液を、１５０℃で１時間加熱した。蒸発およびシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝９８：２）による精製によって、標記化合物（７３mg、収率：２０％）を薄褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４０．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０２３８】
実施例１２３
（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−{２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル}−ピリミジン
実施例１２５の一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−Ｎ−プロピオンアミジンから、標記化合物、薄橙色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２６．３（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２３９】
実施例１２４
（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−{２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル}−〔１，３，４〕オキサジアゾール
【０２４０】
ａ）（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオン酸ヒドラジドＭｅＯＨ（１５ml）中の（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオン酸メチルエステル（１．５ｇ、３．７mmol）の攪拌溶液に、ヒドラジン水和物（０．５４ml、１１．１mmol）およびｐ−ＴｓＯＨ（１０mg）を加え、反応混合物を、還流条件下２４時間加熱した。蒸発およびシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１９：１）による精製によって、（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオン酸ヒドラジド（１．２５ｇ、８３％）を白色の固体として得た。
【０２４１】
ｂ）（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−{２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕エチル}−〔１，３，４〕オキサジアゾール
オルトギ酸トリエチル（１０ml）中の（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオン酸ヒドラジド（０．４ｇ、０．９９mmol）の攪拌溶液を、還流条件下１３時間加熱し、蒸発させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝９８：２）によって精製した。酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化によるさらなる精製により標記化合物（２７６mg、６７％）をオフホワイト色の固体として得た。融点：１３８℃およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０２４２】
実施例１２５
（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−｛２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル｝−５−メチル−〔１，３，４〕オキサジアゾール
実施例１２４の一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオン酸ヒドラジドおよびオルト酢酸トリエチルから標記化合物、薄黄色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．２（Ｍ＋Ｈ^＋）を調製した。
【０２４３】
実施例１２６
（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−{２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル}−オキサゾール（２ＲＳ，５Ｓ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオンアルデヒド（３７５mg、１．０mmol；対応するアルコールから実施例２９ａの一般的な方法に従った酸化によって調製された）、トシルメチルーイソシアネート（１９９mg、１．０mmol）、炭酸カリウム（２０７mg、１．５mmol）およびＭｅＯＨ（（１０ml）の攪拌混合物を、還流条件下３５時間攪拌し、蒸発させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝４：１）により精製して、標記化合物（１００mg、２４％）を薄黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１５．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０２４４】
実施例１２７
（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−ブチル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン
実施例８の一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブタン−１−オールおよびヨウ化メチルから標記化合物、薄黄色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０６．３（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２４５】
実施例１２８
（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（４−エトキシ−ブチル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン
実施例８の一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブタン−１−オールおよびヨウ化エチルから標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２０．４（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２４６】
実施例１２９
（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−〔１，３，４〕オキサジアゾール
実施例１２４の一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−酪酸ヒドラジドおよびオルトギ酸トリエチルから標記化合物、薄黄色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．１（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２４７】
実施例１３０（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−５−メチル−〔１，３，４〕オキサジアゾール
実施例１２４の一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−酪酸ヒドラジドおよびオルト酢酸トリエチルから標記化合物、薄黄色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４４．２（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２４８】
実施例１３１（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−｛４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチル｝−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール
実施例８２ｂの一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（４−クロロ−ブチル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンおよび１Ｈ−トリアゾールから標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４３．３（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２４９】
実施例１３２（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル−オキサゾール実施例１２６の一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５Ｓ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−アセトアルデヒドおよびトシルメチル−イソシアナートから標記化合物、薄黄色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０１．４（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２５０】
実施例１３３（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−｛４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
実施例８２ｂの一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（４−クロロ−ブチル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンおよび１Ｈ−ピラゾールから標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２．４（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２５１】
実施例１３４（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−〔１，３，４〕オキサジアゾール
実施例１２４の一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ヒドラジドおよびオルトギ酸トリエチルから標記化合物、薄黄色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．２（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２５２】
実施例１３５
（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル〕−〔１，３，４〕オキサジアゾール
実施例１２４の一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−酢酸ヒドラジドおよびオルトギ酸トリエチルから標記化合物、薄黄色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０２．４（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２５３】
実施例１３６
（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−｛４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール
実施例８２ｂの一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（４−クロロ−ブチル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンおよび１Ｈ−イミダゾールから標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２．４（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２５４】
実施例１３７
（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−｛４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール
実施例８２ｂの一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（４−クロロ−ブチル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンおよび４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５６．５（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２５５】
実施例１３８
（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル〕−５−メチル〔１，３，４〕オキサジアゾール
実施例１２４の一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−酢酸ヒドラジドおよびオルト酢酸トリエチルから標記化合物、薄黄色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６．３（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２５６】
実施例１３９
（２ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブタン−１−オール
ＴＨＦ中、室温での（２ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−酪酸メチルエステルの水素化アルミニウムリチウム（１．５等量）による還元、水性処理およびカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標記化合物を無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２．２（Ｍ＋Ｈ⁺）として得た。
【０２５７】
実施例１４０
（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−｛４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチル｝−２Ｈ−テトラゾール
実施例８２ｂの一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（４−クロロ−ブチル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンおよび１Ｈ−テトラゾールから標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４４．３（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２５８】
実施例１４１（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−｛４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチル｝−１Ｈ−テトラゾール
実施例８２ｂの一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（４−クロロ−ブチル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンおよび１Ｈ−テトラゾールから標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４４．４（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２５９】
実施例１４２（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−｛４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル｝−ブチル−５−メチル−２Ｈ−テトラゾール
実施例８２ｂの一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（４−クロロ−ブチル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンおよび５−メチル−１Ｈ−テトラゾールから標記化合物、淡黄色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８．４（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２６０】
実施例１４３
（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−｛４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチル｝−５−メチル−１Ｈ−テトラゾール
実施例８２ｂの一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（４−クロロ−ブチル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンおよび５−メチル−１Ｈ−テトラゾールから標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８．４（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２６１】
実施例１４４（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ペンタン−１−オールＴＨＦ中、室温での（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ペンタン酸メチルエステルの水素化アルミニウムリチウム（１．５等量）による還元、水性処理およびカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標記化合物を薄橙色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０６．２（Ｍ＋Ｈ⁺）として得た。
【０２６２】
実施例１４５
（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−｛５−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ペンチル｝−１Ｈ−イミダゾール
実施例８２ｂの一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（４−クロロ−ペンチル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンおよび１Ｈ−イミダゾールから標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５６．５（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２６３】
実施例１４６（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−｛５−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ペンチル｝−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール
実施例８２ｂの一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（４−クロロ−ペンチル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンおよび１Ｈ−トリアゾールから標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５７．１（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２６４】
実施例１４７
（２Ｓ，５Ｓ）−４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブタン−１−オール
ＴＨＦ中、室温での（２Ｓ，５Ｓ）−４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−酪酸メチルエステルの水素化アルミニウムリチウム（１．５等量）による還元、水性処理およびカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２．３（Ｍ＋Ｈ⁺）および〔α〕_D ²⁰＝−８０．１°（クロロホルム中ｃ＝１．０８７０）。
【０２６５】
実施例１４８（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−ブチル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン
実施例８の一般的な方法に従って、（２Ｓ，５Ｓ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブタン−オールおよびヨウ化メチルから標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０６．１（Ｍ＋Ｈ⁺）および〔α〕_D ²⁰＝−７６．２℃（クロロホルム中ｃ＝０．２５５８）を調製した。
【０２６６】
実施例１４９（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール
実施例８２ｂの一般的な方法に従って、（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−クロロ−ブチル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンおよび１Ｈ−イミダゾールから標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２．３（Ｍ＋Ｈ⁺）および〔α〕_D ²⁰＝−６４．３℃（クロロホルム中ｃ＝０．２６７３）を調製した。
【０２６７】
実施例１５０（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチル｝−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール
実施例８２ｂの一般的な方法に従って、（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−クロロ−ブチル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンおよび１Ｈ−テトラゾールから標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４３．３（Ｍ＋Ｈ⁺）および〔α〕_D ²⁰＝−７２．５℃（クロロホルム中ｃ＝０．２３５８）を調製した。
【０２６８】
実施例１５１（２Ｒ，５Ｓ）−２−｛２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル｝−〔１，３，４〕オキサジアゾール
実施例１２４の一般的な方法に従って、（２Ｒ，５Ｓ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオン酸ヒドラジドおよびオルトギ酸トリエチルから標記化合物、薄黄色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６．１（Ｍ＋Ｈ⁺）および〔α〕_D ²⁰＝−８０．１℃（クロロホルム中ｃ＝０．２２１１）を調製した。
【０２６９】
実施例１４４（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−｛４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチル｝−１Ｈ−テトラゾール
実施例８２ｂの一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（４−クロロ−ブチル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンおよび１Ｈ−テトラゾールから標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４４．４（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２７０】
実施例１４５（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−｛４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル｝−ブチル−５−メチル−２Ｈ−テトラゾール
実施例８２ｂの一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（４−クロロ−ブチル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンおよび５−メチル−１Ｈ−テトラゾールから標記化合物、淡黄色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８．４（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２７１】
実施例１４６
（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−｛４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチル｝−５−メチル−１Ｈ−テトラゾール
実施例８２ｂの一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（４−クロロ−ブチル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンおよび５−メチル−１Ｈ−テトラゾールから標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８．４（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２７２】
実施例１４７（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ペンタン−１−オールＴＨＦ中、室温での（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ペンタン酸メチルエステルの水素化アルミニウムリチウム（１．５等量）による還元、水性処理およびカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標記化合物を薄橙色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０６．２（Ｍ＋Ｈ⁺）として得た。
【０２７３】
実施例１４８
（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−｛５−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ペンチル｝−１Ｈ−イミダゾール
実施例８２ｂの一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（４−クロロ−ペンチル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンおよび１Ｈ−イミダゾールから標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５６．５（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２７４】
実施例１４９（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−｛５−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ペンチル｝−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール
実施例８２ｂの一般的な方法に従って、（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（４−クロロ−ペンチル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンおよび１Ｈ−トリアゾールから標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５７．１（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２７５】
実施例１５０
（２Ｓ，５Ｓ）−４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブタン−１−オール
ＴＨＦ中、室温での（２Ｓ，５Ｓ）−４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−酪酸メチルエステルの水素化アルミニウムリチウム（１．５等量）による還元、水性処理およびカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２．３（Ｍ＋Ｈ⁺）および〔α〕_D ²⁰＝−８０．１°（クロロホルム中ｃ＝１．０８７０）。
【０２７６】
実施例１５１（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−ブチル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン
実施例８の一般的な方法に従って、（２Ｓ，５Ｓ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブタン−オールおよびヨウ化メチルから標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０６．１（Ｍ＋Ｈ⁺）および〔α〕_D ²⁰＝−７６．２℃（クロロホルム中ｃ＝０．２５５８）を調製した。
【０２７７】
実施例１５２（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール
実施例８２ｂの一般的な方法に従って、（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−クロロ−ブチル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンおよび１Ｈ−イミダゾールから標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２．３（Ｍ＋Ｈ⁺）および〔α〕_D ²⁰＝−６４．３℃（クロロホルム中ｃ＝０．２６７３）を調製した。
【０２７８】
実施例１５３（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチル｝−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール
実施例８２ｂの一般的な方法に従って、（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−クロロ−ブチル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンおよび１Ｈ−テトラゾールから標記化合物、無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４３．３（Ｍ＋Ｈ⁺）および〔α〕_D ²⁰＝−７２．５℃（クロロホルム中ｃ＝０．２３５８）を調製した。
【０２７９】
実施例１５４（２Ｒ，５Ｓ）−２−｛２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル｝−〔１，３，４〕オキサジアゾール
実施例１２７の一般的な方法に従って、（２Ｒ，５Ｓ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオン酸ヒドラジドおよびオルトギ酸トリエチルから標記化合物、薄黄色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６．１（Ｍ＋Ｈ⁺）および〔α〕_D ²⁰＝−８０．１℃（クロロホルム中ｃ＝０．２２１１）を調製した。
【０２８０】
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を、従来の方法で製造した。

【０２８１】
実施例Ｂ
以下の組成の錠剤を、従来の方法で製造した。

【０２８２】
実施例Ｃ
以下の組成のカプセルを製造した。

【０２８３】
適切な粒径を有する活性成分、結晶性ラクトースおよび微結晶セルロースを、互いに均一に混合し、ふるいにかけ、その後タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合した。最終混合物を、適切な寸法の硬質ゼラチンカプセル中に充填した。

Claims

一般式：

（式中、
Ｒ¹は、場合によりハロゲンで置換されているアリールを表わし；
Ｒ²は、ハロゲンまたは低級アルキルで場合により置換されている、アリールを表わし；
Ｒ³は、−ＯＲ′、シアノ、ハロゲン、Ｎ−ヒドロキシ−アミジノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｎ（Ｒ′）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁴、−Ｎ（Ｒ′）−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ、−Ｎ（Ｒ′）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ′Ｒ、または、互いに独立してＮもしくはＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、場合により低級アルキルもしくはシクロアルキルで置換されている５もしくは６員環へテロアリール基を表わし；
Ｒ⁴は、場合によりハロゲンで置換されている、シクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルを表わし；
Ｒは、低級アルキルを表わし；
Ｒ′は、１個より多いＲ′が存在する場合に、互いに独立して水素、低級アルキルまたはシクロアルキル−低級アルキルを表わし；
Ｒ″は、水素、低級アルキル、または、互いに独立してＮもしくはＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、場合により低級アルキルもしくはシクロアルキルで置換されている５もしくは６員環ヘテロアリール基で置換されている低級アルキルを表わし；そして
ｎは、０〜５の整数である）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（ただし、１−〔４−（メチルフェニル）スルホニル〕−５−フェニル−ピロリジンメタノールを除く）。
Ｒ³が、互いに独立してＮまたはＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、場合により低級アルキルまたはシクロアルキルで置換されている５または６員環へテロアリール基を表わす、請求項１記載の式Ｉの化合物。
ヘテロアリール基が、場合により低級アルキルまたはシクロアルキルで置換されている、イミダゾール、ピラゾール、〔１，２，４〕トリアゾール、〔１，２，４〕オキサジアゾ−ルまたはテトラゾールから選ばれる、請求項２記載の式Ｉの化合物。
（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−｛２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル｝−３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール、
（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル−メチル〕−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−｛４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチル｝−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール、
（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール、
（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル｝−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール、
（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−｛２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル｝−１−メチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール、
（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−｛２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル｝−１−メチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−１Ｈ−テトラゾール、
（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−シクロプロピル−５−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル〕−〔１，２，４〕オキサジアゾール、
（２ＲＳ，５ＳＲ）−１−｛２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル｝−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール、
（２Ｒ，５Ｓ）−１−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール、
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール、
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール、
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−｛４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチル｝−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−｛４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチル｝−２Ｈ−テトラゾール、
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール、または
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチル｝−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾールである、請求項３記載の式Ｉの化合物。
ヘテロアリール基が、場合により低級アルキルまたはシクロアルキルで置換されている、〔１，３，４〕オキサジアゾ−ルまたはオキサゾールから選ばれる、請求項２記載の式Ｉの化合物。
（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−｛２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル｝−〔１，３，４〕オキサジアゾール、
（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−｛２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル｝−５−メチル−〔１，３，４〕オキサジアゾール、
（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−｛２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エチル｝−オキサゾール、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−〔１，３，４〕オキサジアゾール、または
（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−５−メチル−〔１，３，４〕オキサジアゾールである、請求項５記載の式Ｉの化合物。
Ｒ³が、−Ｎ（Ｒ′）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁴を表わし、
Ｒ⁴が、場合によりハロゲンで置換されている、シクロアルキルまたは低級アルキルを表わす、請求項１記載の式Ｉの化合物。
Ｒ⁴が、シクロアルキルを表わす、請求項７記載の式Ｉの化合物。
Ｒ⁴が、場合によりハロゲンで置換されている低級アルキルを表わす、請求項７記載の式Ｉの化合物。
（２ＲＳ，５ＳＲ）−シクロプロパンカルボン酸〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル−メチル〕−アミド、
（２ＳＲ，５ＳＲ）−シクロプロパンカルボン酸｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−アミド、または
（２Ｓ，５Ｓ）−シクロプロパンカルボン酸｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−アミドである、請求項８記載の式Ｉの化合物。
（２ＳＲ，５ＳＲ）−Ｎ−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−アセトアミド、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−Ｎ−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−プロピオンアミド、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−Ｎ−｛４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブチル｝−アセトアミド、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−Ｎ−｛５−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ペンチル｝−アセトアミド、
（２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−〔３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−アセトアミド、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−アセトアミド、または
（２ＲＳ，５ＲＳ）−Ｎ−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−イソブチルアミドである、請求項９記載の式Ｉの化合物。
Ｒ³が、−ＯＲ′を表わす、請求項１記載の式Ｉの化合物。
Ｒ′が、水素またはメチルを表わす、請求項１２記載の式Ｉの化合物。
（２ＲＳ，５ＲＳ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロパン−１−オール、
（２Ｓ，５Ｓ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロパン−１−オール、
（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エチル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−（３−メトキシ−プロピル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ブタン−１−オール、または
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−ブチル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンである、請求項１３記載の式Ｉの化合物。
Ｒ³が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″を表わす、請求項１記載の式Ｉの化合物。
（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ペンタン酸アミドまたは（２Ｒ，５Ｓ）−３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオンアミドである、請求項１５記載の式Ｉの化合物。
Ｒ³が、−Ｎ（Ｒ′）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒを表わす、請求項１記載の式Ｉの化合物。
（２ＲＳ，５ＲＳ）−Ｎ−｛３−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピル｝−メタンスルホンアミドである、請求項１７記載の式Ｉの化合物。
請求項１〜１８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬剤。
急性および／または慢性神経障害、急性および慢性痛、統合失調症、特発性パーキンソン病または薬物により発生したパーキンソン病、グルタミン酸欠乏機能につながる症状の制御または予防のための、請求項１９記載の薬剤。
バイパス手術または移植によって生じる頭脳機能の制限、脳への血液供給不足、脊椎損傷、頭部外傷、妊娠による低酸素症、心拍停止、低血糖症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、ＡＩＤＳによって発生した痴呆、眼外傷、網膜症、認識障害、記憶障害、筋肉痙縮、痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、精神病、アヘン中毒、不安、嘔吐、運動障害およびうつ病の制御または予防のための、請求項１９記載の薬剤。
急性および／または慢性神経障害、急性および慢性痛、統合失調症、特発性パーキンソン病または薬物により発生したパーキンソン病、グルタミン酸欠乏機能につながる症状の制御または予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
バイパス手術または移植によって生じる頭脳機能の制限、脳への血液供給不足、脊椎損傷、頭部外傷、妊娠による低酸素症、心拍停止、低血糖症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、ＡＩＤＳによって発生した痴呆、眼外傷、網膜症、認識障害、記憶障害、筋肉痙縮、痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、精神病、アヘン中毒、不安、嘔吐、運動障害およびうつ病の制御または予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
急性および／または慢性神経障害の制御または予防のための請求項１〜１８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
式：

の化合物を式：

の化合物と反応させて、式：

の化合物を得、そして所望ならば、
式Ｉの化合物中のＲ³の官能基を別の官能基に変換し、
そして所望ならば、
式Ｉの化合物を、薬学的に許容可能な塩に変換する、
工程を含む、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法。
請求項２５記載の方法によって製造される、請求項１〜１８記載の式Ｉの化合物。