JP3992064B2 - 光学分析装置 - Google Patents

Description

本発明は、光スペクトルの測定によって測定対象物の同定や物質の状態の評価を行うことが可能で、薬剤選別や生体組織検査などに用いるのに好適な光学分析装置に関するものである。

光スペクトルの測定によって測定対象物の同定や物質の状態の評価を行うことが可能な光学分析装置として、特許文献１や特許文献２に開示されたものが知られている。特許文献１に開示された光学分析装置は、測定対象物としての脂肪組織に近赤外光を照射して吸収スペクトルを測定し、その吸収スペクトルに基づいて脂肪組織中の脂肪の種類を判定することにより、組織の性質を測定して分類するものである。特許文献２に開示された光学分析装置は、Ｎｄ：ＹＡＧパルスレーザ光源から出力される波長１.０６μｍのパルス光を測定対象物に照射してラマン散乱を励起し、そのラマン散乱光をフォトディテクタで同期検出するものである。
米国特許第６,５８７,７０２号明細書 特開２００２−００５８３５号公報

しかしながら、特許文献１に開示された光学分析装置を用いた分析は、ＳＮ比が低く、空間分解能が低い問題があった。また、特許文献２に開示された光学分析装置は、弾性散乱が強い測定対象物を測定した際、深達度が低い問題があった。本発明は、上記問題点を解消する為になされたものであり、空間分解能および深達度が優れた分析を行うことができる光学分析装置を提供することを目的とする。

本発明に係る光学分析装置は、(1) 診断光を発生して出力する診断光光源部と、(2) 診断光光源部から出力された診断光を集光して測定対象物に照射する照射光学系と、(3) 照射光学系による測定対象物への診断光の照射に伴い測定対象物で発生する物体光を捕捉する捕捉光学系と、(4) 捕捉光学系により捕捉された物体光を受光して該物体光の周波数スペクトルを測定するスペクトル測定部と、(5) 既知物質の周波数スペクトルの情報を記憶する記憶部と、(6) スペクトル測定部により測定された物体光の周波数スペクトルと、記憶部により記憶された既知物質の周波数スペクトルとの一致度を計算し、この計算結果に基づいて測定対象物を分析する演算部と、を備えることを特徴とする。さらに、本発明に係る光学分析装置に含まれる診断光光源部は、種光を出力する種光源と、この種光源から出力された種光を入力して非線形光学現象により診断光をＨＥ１１モードとして発生し出力する石英系の光ファイバと、を含むことを特徴とする。また、診断光光源部は、光ファイバの少なくとも一部において光パワーの空間密度が１ｍＷ／μｍ^２以上であり、０.８μｍ〜３.０μｍの波長帯の少なくとも一部において１μＷ／ｎｍ以上の光パワーを有する診断光を出力することを特徴とする。

本発明に係る光学分析装置の第１の好適な態様として、診断光光源部は、種光源として励起パルス光源を含み、励起パルス光源から出力された励起パルス光を光ファイバに入力させて、その励起パルス光が光ファイバを伝搬する間に生じる非線型光学現象により該励起パルス光のスペクトルを広げ、そのスペクトルが広げられた励起パルス光を診断光として出力する。捕捉光学系は、測定対象物への診断光の照射に伴い測定対象物で損失を被った診断光を物体光として捕捉する。既知物質の周波数スペクトルは損失スペクトルである。そして、演算部は、スペクトル測定部により測定された物体光の周波数スペクトルと、記憶部により記憶された既知物質の損失スペクトルとの一致度を計算し、この計算結果に基づいて測定対象物を分析する。

本発明に係る光学分析装置の第２の好適な態様として、診断光光源部は、種光源として種パルス光源および励起光源を含み、励起光源から出力された励起光を光ファイバに入力させて、光ファイバにおいて光パラメトリックゲインを発生させ、種パルス光源から出力された種パルス光を光ファイバに入力させて、光ファイバにおいて光パラメトリックゲインによって該種パルス光を光増幅し、その光増幅された種パルス光を診断光として出力し、診断光の中心波長が１４００ｎｍ〜１８００ｎｍの波長範囲に含まれる。捕捉光学系は、測定対象物への診断光の照射に伴い測定対象物で発生するラマン散乱光を物体光として捕捉する。既知物質の周波数スペクトルはラマン散乱スペクトルである。そして、演算部は、スペクトル測定部により測定された物体光の周波数スペクトルと、記憶部により記憶された既知物質のラマン散乱スペクトルとの一致度を計算し、この計算結果に基づいて測定対象物を分析する。

また、本発明に係る光学分析装置の第３の好適な態様として、診断光光源部は、種光源として種パルス光源，第１励起光源および第２励起パルス光源を含み、第１励起光源から出力された励起光を光ファイバに入力させて、光ファイバにおいて光パラメトリックゲインを発生させ、種パルス光源から出力された種パルス光を光ファイバに入力させて、光ファイバにおいて光パラメトリックゲインによって該種パルス光を光増幅し、その光増幅された種パルス光を第１診断光として出力するとともに、第２励起パルス光源から出力された励起パルス光を光ファイバに入力させて、その励起パルス光が光ファイバを伝搬する間に生じる非線型光学現象により該励起パルス光のスペクトルを広げ、そのスペクトルが広げられた励起パルス光を第２診断光として出力し、第１診断光の中心波長が１４００ｎｍ〜１８００ｎｍの波長範囲に含まれる。捕捉光学系は、測定対象物への第１診断光の照射に伴い測定対象物で発生するラマン散乱光を第１物体光として捕捉するとともに、測定対象物への第２診断光の照射に伴い測定対象物で損失を被った第２診断光を第２物体光として捕捉する。既知物質の周波数スペクトルはラマン散乱スペクトルおよび損失スペクトルである。そして、演算部は、スペクトル測定部により測定された第１物体光の周波数スペクトルと、記憶部により記憶された既知物質のラマン散乱スペクトルとの一致度を計算するとともに、スペクトル測定部により測定された第２物体光の周波数スペクトルと、記憶部により記憶された既知物質の損失スペクトルとの一致度を計算し、これらの計算結果に基づいて測定対象物を分析する。

本発明に係る薬剤選別方法は、上記の本発明に係る光学分析装置を用い、測定対象物である薬剤中の生理活性分子の空間分布を測定し、その空間分布が所定の規定を満たしているかどうかを判定する、ことを特徴とする。

本発明に係る組織検査方法は、上記の本発明に係る光学分析装置を用い、波長範囲１.６〜１.８μｍに含まれる波長の診断光を測定対象物としての生体組織に照射して、その測定対象物中の生理活性分子の空間分布を測定する、ことを特徴とする。また、光学分析装置に含まれる記憶部に未分化胚性幹細胞のスペクトル情報を記憶させ、測定対象物中の未分化胚性幹細胞の検出を行うのも好適である。

本発明によれば、空間分解能および深達度が優れた分析を行うことができる。

以下、添付図面を参照して、本発明を実施するための最良の形態を詳細に説明する。なお、図面の説明において同一または同種の要素には同一の符号を付し、重複する説明を省略する。

（光学分析装置の第１実施形態）
先ず、本発明に係る光学分析装置の第１実施形態について説明する。図１は、第１実施形態に係る光学分析装置１の構成図である。この図に示される光学分析装置１は、損失スペクトルの測定によって測定対象物９の同定や物質の状態の評価を行うことが可能な装置であって、診断光光源部１０、光学系２０、スペクトル測定部３０、記憶部４０、演算部５０および表示部６０を備える。

診断光光源部１０は、励起パルス光源１１、光ファイバ１４、レンズ１６および半透ミラー１７を含む。診断光光源部１０は、光ファイバ１４の少なくとも一部において光パワーの空間密度が１ｍＷ／μｍ^２以上であり、０.８μｍ〜３.０μｍの波長帯の少なくとも一部において１μＷ／ｎｍ以上の光パワーを有する診断光を出力する。

励起パルス光源１１は、波長範囲１５３０ｎｍ〜１６２０ｎｍ（より好ましくは波長範囲１５３０ｎｍ〜１５６０ｎｍ）に中心波長λｐを有する励起パルス光を発生し出力する。石英系の光ファイバ１４は、波長λｐにおいて、２０[Ｗ^-１ｋｍ^-１]以上の非線形係数γと、０.０４[ｐｓ/ｎｍ/ｋｍ]以下の絶対値の波長分散スロープとを有する。種光源としての励起パルス光源１１から出力された励起パルス光は、光ファイバ１４の一方の端面に入射して、光ファイバ１４のＨＥ１１モードに結合される。

光ファイバ１４に入力された励起パルス光は、光ファイバ１４中での非線形光学効果によりスペクトルが広がって、スーパーコンティニューム光（ＳＣ光）として知られている広帯域光が光ファイバ１４において発生する。ＳＣ光は、８００ｎｍ〜３０００ｎｍの波長範囲において１[μＷ/ｎｍ]以上のパワースペクトル密度を有する。光ファイバ１４において発生するＳＣ光の波長範囲およびスペクトル密度は、光ファイバ１４に入力される励起パルス光のパワーや波長によって可変である。このＳＣ光は、１０００ｎｍ〜２０００ｎｍの波長範囲で１０[μＷ/ｎｍ]のパワースペクトル密度を実現することもできる。ＳＣ光は、光ファイバのＨＥ１１モードの電界分布を有する。

レンズ１６は、光ファイバ１４の他方の端面から発散して出力されたＳＣ光を入力し、これをコリメートする。そして、半透ミラー１７は、レンズ１６によりコリメートされたＳＣ光を２分岐して、分岐した一方のＳＣ光を光学系２０へ出力し、他方のＳＣ光をスペクトル測定部３０へ出力する。このようにして診断光光源部１０から出力されるＳＣ光は、測定対象物９に照射されるべき診断光となる。この診断光のパワーは、励起パルス光源１１から出力される励起パルス光のパワー変動に同期した時間変化を有する。

光学系２０は、診断光光源部１０から出力された診断光を集光して測定対象物９に照射する照射光学系として作用するとともに、測定対象物９への診断光の照射に伴い測定対象物９で発生する物体光を捕捉する捕捉光学系としても作用する。光学系２０は、半透ミラー２１ａ、固定ミラー２２、可動ミラー２３およびレンズ２４を含む。診断光光源部１０から出力された診断光は、半透ミラー２１ａを透過し、固定ミラー２２および可動ミラー２３により順次に反射され、レンズ２４により集光されて、測定対象物９の一部分に照射される。測定対象物９における診断光の照射領域は、可動ミラー２３によって光軸に垂直な方向に２次元で可変であり、レンズ２４の位置を通じて光軸方向にも可変である。測定対象物９における診断光の照射領域の径は、レンズ２４の種類および位置を適当に選択することにより、１μｍ〜１ｍｍの範囲で実現される。

診断光光源部１０から出力された診断光の一部は、半透ミラー１７によって取り出され、スペクトル測定部３０に入力される。また、測定対象物９を出射した物体光の一部は、レンズ２４、可動ミラー２３、固定ミラー２２および半透ミラー２１ａを経て、スペクトル測定部３０に入力される。

スペクトル測定部３０は、光学系２０により捕捉された物体光を受光して該物体光の周波数スペクトルを測定するものであり、分光器３１ａ，３１ｂおよび減算器３２を含む。分光器３１ａは、診断光光源部１０の半透ミラー１７によって取り出された診断光を受光し、この診断光のパワースペクトルを測定する。また、分光器３１ｂは、半透ミラー２１ａから到達した物体光を受光し、この物体光のパワースペクトルを測定する。

分光器３１ａ，３１ｂとして、モノクロメータ、可変フィルタ、分散媒質とディテクタアレイ、フーリエ変換分光などの装置を用いることができる。特に分散媒質とディテクタアレイを用いた構成は、フィルタを用いる方式に比べて、光利用効率が高く、それぞれの周波数成分を同時計測できるといった利点がある。分光器３１ａ，３１ｂは、物体光のパワースペクトルおよび診断光のパワースペクトルを同時計測する。そして、減算器３２は、ログスケールで物体光のパワースペクトルから診断光のパワースペクトルを減算することにより、測定対象物９の損失スペクトルＡを得る。

記憶部４０は、様々な既知物質の損失スペクトルＢの情報を記憶するものである。演算部５０は、記憶部４０から損失スペクトルＢの情報を一つずつ読み出して、スペクトル測定部３０により得られた損失スペクトルＡと損失スペクトルＢとの一致度を計算し、物質と一致度との表Ｃを作成して、最も一致度の高い物質を選択することにより、測定対象物９に含まれる物質を同定することができる。さらに、表示部６０は、物質毎に異なる色を割り当てて測定対象物９の画像に重ねて表示させる。これにより、使用者は測定対象物９中の物質分布を把握することができる。

本実施形態では、診断光（ＳＣ光）は、光ファイバ１４のＨＥ１１モードの電界分布を有するため、測定対象物９において最小で１μｍの小さな集光径を実現できる。また、診断光（ＳＣ光）の波長が８００ｎｍ以上と長いことにより、測定対象物９が高い散乱係数を有する場合も深部の情報を得ることができる。

（光学分析装置の第２実施形態）
次に、本発明に係る光学分析装置の第２実施形態について説明する。図２は、第２実施形態に係る光学分析装置２の構成図である。この図に示される光学分析装置２は、ラマン散乱スペクトルの測定によって測定対象物９の同定や物質の状態の評価を行うことが可能な装置であって、診断光光源部１０、光学系２０、スペクトル測定部３０、記憶部４０、演算部５０および表示部６０を備える。

診断光光源部１０は、診断光を発生して出力するものであり、種パルス光源１２、励起光源１３、光ファイバ１４、半透ミラー１５ａおよびレンズ１６を含む。種パルス光源１２は、波長範囲１４００ｎｍ〜１８００ｎｍ（より好ましくは波長範囲１５８０ｎｍ〜１６５０ｎｍ）に中心波長λｓを有する種パルス光を発生する。励起光源１３は、波長範囲１５３０ｎｍ〜１５８０ｎｍ（より好ましくは波長範囲１５８０ｎｍ）に中心波長λｐを有する励起光を発生する。

励起光源１３から出力される励起光はＣＷまたはパルスである。励起光源１３から出力される励起光がパルスの場合は、種パルス光と励起パルス光とを時間的に同期させることにより、高いピークパワーを利用して大きなパラメトリックゲインを得られるという利点がある。一方、励起光源１３から出力される励起光がＣＷの場合は、種パルス光との同期が不要で装置が簡略化されるという利点がある。

光ファイバ１４は、波長λｐにおいて、２０[Ｗ^-１ｋｍ^-１]以上の非線形係数γと、０.０４[ｐｓ/ｎｍ/ｋｍ]以下の絶対値の波長分散スロープと、１×１０^−５５[ｓ^２／ｍ]以下のβ^(４)（角周波数による伝搬定数の４階微分値）とを有する。

励起光源１３から出力される励起光の波長λｐは、光ファイバ１４中で種パルス光と励起ＣＷ光の群速度とが一致するよう選ばれる。種パルス光および励起ＣＷ光は、半透ミラー１５ａによって結合された後、光ファイバ１４のＨＥ１１モードに結合される。光ファイバ１４中での非線形光学効果により、光パラメトリック増幅（ＯＰＡ）のゲインによって種パルス光を増幅し、波長λｓで約１０ｍＷのパワーを持つパルス光を発生することができる。光ファイバ１４から出射したパルス光は、レンズ１６によりコリメートされ、診断光光源部１０から診断光として出力される。この診断光は、光ファイバ１４のＨＥ１１モードの電界分布を有する。

光学系２０は、診断光光源部１０から出力された診断光を集光して測定対象物９に照射する照射光学系として作用するとともに、測定対象物９への診断光の照射に伴い測定対象物９で発生する物体光を捕捉する捕捉光学系としても作用する。光学系２０は、半透ミラー２１ｂ、固定ミラー２２、可動ミラー２３およびレンズ２４を含む。診断光光源部１０から出力された診断光は、半透ミラー２１ａを透過し、固定ミラー２２および可動ミラー２３により順次に反射され、レンズ２４により集光されて、測定対象物９の一部分に照射される。測定対象物９における診断光の照射領域は、可動ミラー２３によって光軸に垂直な方向に２次元で可変であり、レンズ２４の位置を通じて光軸方向にも可変である。測定対象物９における診断光の照射領域の径は、レンズ２４の種類および位置を適当に選択することにより、１μｍ〜１ｍｍの範囲で実現される。

測定対象物９を出射した物体光（ラマン散乱光）は、レンズ２４、固定ミラー２３、可動ミラー２２および半透ミラー２１ａを経て、スペクトル測定部３０に入力される。スペクトル測定部３０は、光学系２０により捕捉された物体光を受光して該物体光のラマン散乱スペクトルを測定するものであり、分光器３１ｃを含む。分光器３１ｃは、半透ミラー２１ａから到達した物体光（ラマン散乱光）を受光し、この物体光のパワースペクトル（ラマン散乱スペクトル）を測定する。分光器３１ｃとして、モノクロメータ、可変フィルタ、分散媒質とディテクタアレイ、フーリエ変換分光などの装置を用いることができる。特に分散媒質とディテクタアレイを用いた構成は、フィルタを用いる方式に比べて、光利用効率が高く、それぞれの周波数成分を同時計測できるといった利点がある。

記憶部４０は、様々な既知物質のラマン散乱スペクトルＢの情報を記憶するものである。演算部５０は、記憶部４０からラマン散乱スペクトルＢの情報を一つずつ読み出して、スペクトル測定部３０により得られたラマン散乱スペクトルＡとラマン散乱スペクトルＢとの一致度を計算し、物質と一致度との表Ｃを作成して、最も一致度の高い物質を選択することにより、測定対象物９に含まれる物質を同定することができる。さらに、表示部６０は、物質毎に異なる色を割り当てて測定対象物９の画像に重ねて表示させる。これにより、使用者は測定対象物９中の物質分布を把握することができる。

本実施形態では、光ファイバ１４は、２０[Ｗ^-１ｋｍ^-１]以上の高い非線形係数と、０.０４[ｐｓ/ｎｍ/ｋｍ]以下の絶対値の小さな波長分散スロープと、１×１０^−５５[ｓ^２／ｍ]以下の絶対値の小さなβ^(４) とを有することにより、帯域幅が１００ｎｍ〜３００ｎｍと広いパラメトリックゲインを発生させることができる。その結果、高パワーが得やすい波長１５５０ｎｍ近傍の励起光を用いて、水に対する透過率が近傍の他の波長よりも高い波長１６００ｎｍ〜１７００ｎｍの診断光を発生させることができる。

また、診断光は、光ファイバ１４のＨＥ１１モードの電界分布を有するため、測定対象物９において最小で１μｍの小さな集光径を実現できる。また、診断光の波長が１４００ｎｍ以上と長いことにより、測定対象物９が高い散乱係数を有する場合も、深部の情報を得ることができる。その際、波長１２００ｎｍよりも短い波長での励起光を用いる従来技術に比べ、蛍光の発生を抑制し、ラマン散乱測定の信号対雑音比を向上することができる。

（光学分析装置の第３実施形態）
次に、本発明に係る光学分析装置の第３実施形態について説明する。図３は、第３実施形態に係る光学分析装置３の構成図である。この図に示される光学分析装置３は、損失スペクトルおよびラマン散乱スペクトルの測定によって測定対象物９の同定や物質の状態の評価を行うことが可能な装置であって、診断光光源部１０、光学系２０、スペクトル測定部３０、記憶部４０、演算部５０および表示部６０を備える。

診断光光源部１０は、第１診断光および第２診断光を発生して出力するものであり、励起パルス光源１１、種パルス光源１２、励起光源１３、光ファイバ１４、半透ミラー１５ａ，１５ｂ、レンズ１６および半透ミラー１７を含む。これらの要素のうち、励起パルス光源１１は第１実施形態におけるものと同様のものであり、種パルス光源１２および励起光源１３は第２実施形態におけるものと同様のものである。光ファイバ１４は第２実施形態におけるものと同様のものであり、レンズ１６および半透ミラー１７は第１実施形態におけるものと同様のものである。

半透ミラー１５ａ，１５ｂは、励起パルス光源１１から出力された励起パルス光、種パルス光源１２から出力された種パルス光、および、励起光源１３から出力された励起光、を合波して、光ファイバ１４の一方の端面に入射させ、光ファイバ１４のＨＥ１１モードに結合させる。

励起光源１３から出力された励起光は光ファイバ１４に入力されて、光ファイバ１４において光パラメトリックゲインを発生させる。種パルス光源１２から出力された種パルス光も光ファイバ１４に入力されて、光ファイバ１４において光パラメトリックゲインによって該種パルス光が光増幅され、その光増幅された種パルス光が第１診断光として出力される。また、励起パルス光源１１から出力された励起パルス光も光ファイバ１４に入力されて、その励起パルス光が光ファイバ１４を伝搬する間に生じる非線型光学現象により該励起パルス光のスペクトルが広げられ、そのスペクトルが広げられた励起パルス光（ＳＣ光）が第２診断光として出力される。

光学系２０は、診断光光源部１０から出力された診断光を集光して測定対象物９に照射する照射光学系として作用するとともに、測定対象物９への診断光の照射に伴い測定対象物９で発生する物体光を捕捉する捕捉光学系としても作用する。光学系２０は、半透ミラー２１ａ，２１ｂ、固定ミラー２２、可動ミラー２３およびレンズ２４を含む。診断光光源部１０から出力された第１診断光および第２診断光は、半透ミラー２１ａ，２１ｂを透過し、固定ミラー２２および可動ミラー２３により順次に反射され、レンズ２４により集光されて、測定対象物９の一部分に照射される。測定対象物９における第１診断光および第２診断光の照射領域は、可動ミラー２３によって光軸に垂直な方向に２次元で可変であり、レンズ２４の位置を通じて光軸方向にも可変である。測定対象物９における第１診断光および第２診断光の照射領域の径は、レンズ２４の種類および位置を適当に選択することにより、１μｍ〜１ｍｍの範囲で実現される。

測定対象物９では、第１診断光の照射に伴いラマン散乱光が発生するとともに、第２診断光の照射に伴い測定対象物９で損失を被った第２診断光が第２物体光として発生する。測定対象物９を出射した第１物体光（ラマン散乱光）は、レンズ２４、可動ミラー２３、固定ミラー２２および半透ミラー２１ｂを経て、スペクトル測定部３０に入力される。測定対象物９を出射した第２物体光（損失を被った第２診断光）は、レンズ２４、可動ミラー２３、固定ミラー２２および半透ミラー２１ｂ，２１ａを経て、スペクトル測定部３０に入力される。

スペクトル測定部３０は、光学系２０により捕捉された第１物体光および第２物体光を受光して該物体光の周波数スペクトルを測定するものであり、分光器３１ａ，３１ｂ，３１ｃ、減算器３２および処理器３３を含む。分光器３１ａは、診断光光源部１０の半透ミラー１７によって取り出された診断光を受光し、この診断光のパワースペクトルを測定する。分光器３１ｂは、半透ミラー２１ａから到達した第２物体光（損失を被った第２診断光を受光し、この第２物体光のパワースペクトルを測定する。また、分光器３１ｃは、半透ミラー２１ｂから到達した第１物体光（ラマン散乱光）を受光し、この第１物体光のパワースペクトル（ラマン散乱スペクトル）を測定する。

分光器３１ａ，３１ｂ，１３ｃとして、モノクロメータ、可変フィルタ、分散媒質とディテクタアレイ、フーリエ変換分光などの装置を用いることができる。特に分散媒質とディテクタアレイを用いた構成は、フィルタを用いる方式に比べて、光利用効率が高く、それぞれの周波数成分を同時計測できるといった利点がある。分光器３１ａ，３１ｂは、第２物体光のパワースペクトルおよび第２診断光のパワースペクトルを同時計測する。そして、減算器３２は、ログスケールで第２物体光のパワースペクトルから第２診断光のパワースペクトルを減算することにより、測定対象物９の損失スペクトルを得る。

分光器３１ｃにより得られたラマン散乱スペクトルと、減算器３２により得られた損失スペクトルとは、同時計測され、１組のデータセットを構成するものとして処理器３３から出力される。

記憶部４０は、様々な既知物質の損失スペクトルおよびラマン散乱スペクトルの組の情報を記憶する。演算部５０は、記憶部４０から損失スペクトルおよびラマン散乱スペクトルの組の情報を一つずつ読み出して、スペクトル測定部３０により測定された第１物体光の周波数スペクトルと、記憶部３０から読み出した既知物質のラマン散乱スペクトルとの一致度を計算するとともに、スペクトル測定部３０により測定された第２物体光の周波数スペクトルと、記憶部３０から読み出した既知物質の損失スペクトルとの一致度を計算する。そして、演算部５０は、物質と一致度との表を作成して、最も一致度の高い物質を選択することにより、測定対象物９に含まれる物質を同定することができる。さらに、表示部６０は、物質毎に異なる色を割り当てて測定対象物９の画像に重ねて表示させる。これにより、使用者は測定対象物９中の物質分布を把握することができる。

本実施形態では、光ファイバ１４は、２０[Ｗ^-１ｋｍ^-１]以上の高い非線形係数と、０.０４[ｐｓ/ｎｍ/ｋｍ]以下の絶対値の小さな波長分散スロープと、１×１０^−５５[s^２／ｍ]以下の絶対値の小さなβ^(４)とを有することにより、損失スペクトル測定のための第２診断光（ＳＣ光）とラマン測定のための第１診断光（励起パルス）とを同時に発生させることができる。その結果、測定対象物９に関する情報を多角的に収集して同定精度を高めることができる。その際、損失スペクトルとラマンスペクトルとを別々に測定するのに比べて、測定系や測定対象の時間揺らぎ、診断光の集光位置のふらつき、などの誤差要因を抑圧することができる。

また、損失スペクトルの測定に関しては、第２診断光（ＳＣ光）が光ファイバ１４のＨＥ１１モードの電界分布を有するため、測定対象物９において最小で１μｍの小さな集光径を実現できる。また、第２診断光（ＳＣ光）の波長が８００ｎｍ以上と長いことにより、測定対象物９が高い散乱係数を有する場合も、深部の情報を得ることができる。

また、ラマンスペクトルの測定に関しては、高パワーが得やすい１５５０ｎｍ近傍の励起光を用いて、水に対する透過率が近傍の他の波長よりも高い波長１６００ｎｍ〜１７００ｎｍの第１診断光を発生させることができる。また、第１診断光が光ファイバ１４のＨＥ１１モードの電界分布を有するため、測定対象物９において最小で１μｍの小さな集光径を実現できる。また、第１診断光の波長が１４００ｎｍ以上と長いことにより、測定対象物９が高い散乱係数を有する場合も、深部の情報を得ることができる。その際、１２００ｎｍよりも短い波長での励起を用いる従来技術に比べ、蛍光の発生を抑制し、ラマン散乱測定の信号対雑音比を向上することができる。

（光学分析装置の第４実施形態）
次に、本発明に係る光学分析装置の第４実施形態について説明する。図４は、第４実施形態に係る光学分析装置４の構成図である。図１に示された第１実施形態に係る光学分析装置１の構成と比較すると、この図４に示される第４実施形態に係る光学分析装置４は、診断光光源部１０が可変光フィルタ１８を更に含む点で相違する。

可変光フィルタ１８は、レンズ１６と半透ミラー１７との間に設けられ、透過帯域が可変であり、透過帯域幅が例えば１ｎｍである。このような可変光フィルタ１８を含む診断光光源部１０は、光ファイバ１４から出力される広帯域のＳＣ光のうち特定の波長域の光を可変光フィルタ１８により透過させて、この透過光を診断光として出力することができる。また、このとき、スペクトル測定部３０に含まれる分光器３１ａ，３１ｂは、可変光フィルタ１８における透過波長毎に受光パワーを検出すればよい。したがって、本実施形態に係る光学分析装置４は構成を簡略化することができる。

（薬剤選別方法の実施形態）
次に、本発明に係る薬剤選別方法の実施形態について説明する。本実施形態に係る薬剤選別方法は、上述した実施形態に係る光学分析装置と同様の構成を有する光学分析装置５Ａ，５Ｂを用いて、測定対象物である薬剤中の生理活性分子の空間分布を測定し、その空間分布が所定の規定を満たしているかどうかを判定する。

図５は、本実施形態に係る薬剤選別方法の一例を説明する斜視図である。光学分析装置５Ａ，５Ｂそれぞれは、上述した第１〜第４実施形態の光学分析装置と同様の構成のものであり、特に第３実施形態の光学分析装置と同様の構成のものであるのが好適である。光学分析装置５Ａ，５Ｂは、ｚ方向およびｙ方向から診断光を薬剤９に照射する。錠剤の形状を持つ測定対象物としての薬剤９は、ベルトコンベア７１によって供給される。ここで、ｘはコンベア７１の進行方向であり、ｚはコンベア７１の面に垂直な方向であり、ｙはｘおよびｚに垂直な方向である。

一方の光学分析装置５Ａは、ｘ方向に長細いビーム形状を持つ診断光をｚ方向に出射し、レンズ７０Ａによって薬剤９上にｙ方向に長細いスポットを結ぶ。他方の光学分析装置５Ｂは、ｘ方向に長細いビーム形状を持つ診断光をｙ方向に出射し、レンズ７０Ｂによって薬剤９上にｚ方向に長細いスポットを結ぶ。ベルトコンベア７１の移動に従い、薬剤９上のスポット位置はｘ方向に移動する。

光学分析装置５Ａ，５Ｂそれぞれのスペクトル測定部３０に含まれる分光器３１ｂ，３１ｃは、図６に示されるような構成を有する。この図に示される分光器は、ｘ'方向に長細いビーム形状を持ちｙ'方向に伝搬する物体光Ｄを入力し、この物体光Ｄを回折格子３１１により波長毎に分散させて２次元のアレイディテクタ３１２で受光することにより、ｘ'方向の位置および波長の関数として物体光ＤのパワースペクトルＥを測定する。その結果、光学分析装置５Ａ，５Ｂそれぞれは、薬剤９のｘｙ面およびｘｚ面に投影した成分分布を測定する。これらの測定結果により、成分分布が予め定められた規格に適合しているかどうかを判定し、不適合な薬剤は押し出し装置７３によって別のコンベア７２へ分別される。

第３実施形態に係る光学分析装置のように損失スペクトルおよびラマンスペクトルを併用することにより、多種類の成分を含有する薬剤の特定の成分を分離して測定することが可能となる。ただし、成分の種類が少ない薬剤の場合は、損失スペクトルおよびラマンスペクトルのうち何れか一方のみでもよい。

本実施形態では、８００ｎｍより長波長の第２診断光と１４００ｎｍより長波長の第１診断光を用いるため、散乱の影響を低減して薬剤９の深部の情報を得ることができ、蛍光の影響も排除して高い信号対雑音比を実現することができる。さらに、診断光が光ファイバ１４のＨＥ１１モードから出射されるため、薬剤９上に最小で１μｍ径のスポットを形成し、高い空間分解能で成分分布を分析することができる。また、損失スペクトルおよびラマンスペクトルを同時測定できるため、多種類の成分を含有する薬剤をも対象とすることができる。

（組織検査方法の実施形態）
次に、本発明に係る組織検査方法の実施形態について説明する。本実施形態に係る組織検査方法は、上述した実施形態に係る光学分析装置と同様の構成を有する光学分析装置６Ａ，６Ｂを用いて、波長範囲１.６〜１.８μｍに含まれる波長の診断光を測定対象物としての生体組織に照射して、その測定対象物中の生理活性分子の空間分布を測定する。

図７は、本実施形態に係る組織検査方法の一例を説明する斜視図である。光学分析装置６Ａから出力された診断光は、レンズ８１によって、測定対象物としての生体組織９の表面または内部に集光される。光学分析装置６Ａは、上述した第１〜第４実施形態の光学分析装置と同様の構成のものであり、特に第３実施形態の光学分析装置と同様の構成のものであるのが好適である。光学分析装置６Ａは、生体組織９内の酵素、受容体、神経伝達物質、ＲＮＡなどの生理活性物質の分布を測定して、画像表示器６０上に表示する。

また、光学分析装置６Ｂから出力された診断光をレンズ８２によって光ファイバ８３の一端に集光し、光ファイバ８３を切開部９ａから生体組織９内部に挿入して経内視鏡的に組織内部に診断光を照射することによって、組織内部の生理活性物質の分布を測定してもよい。このように組織内の生理活性物質の分布を測定することにより、疾患の診断や治療効果の評価を行うことができる。

図８は、本実施形態に係る組織検査方法の他の例を説明する斜視図である。ここでも、上述した実施形態に係る光学分析装置と同様の構成を有する光学分析装置７を用いる。光学分析装置７から出力された診断光は、レンズ９１によって、測定対象物としての生体組織９の内部に集光される。組織９は未分化胚性幹細胞９ｂから培養されたものである。

未分化胚性幹細胞９ｂの周波数スペクトルは、光学分析装置７に含まれる記憶部４０により記憶されている。光学分析装置７は、未分化胚性幹細胞９ｂのスペクトルと一致する部位を表示器６０に表示する。未分化胚性幹細胞９ｂを含む組織９の移植は発癌リスクがあることが知られているため、このようにして未分化胚性幹細胞９ｂの有無を判定することは再生組織の移植の安全性を確保する上で重要である。

第１実施形態に係る光学分析装置１の構成図である。 第２実施形態に係る光学分析装置２の構成図である。 第３実施形態に係る光学分析装置３の構成図である。 第４実施形態に係る光学分析装置４の構成図である。 本実施形態に係る薬剤選別方法の一例を説明する斜視図である。 本実施形態に係る光学分析装置のスペクトル測定部に含まれる分光器の構成例を示す斜視図である。 本実施形態に係る組織検査方法の一例を説明する斜視図である。 本実施形態に係る組織検査方法の他の例を説明する斜視図である。

符号の説明

１〜４，５Ａ，５Ｂ，６Ａ，６Ｂ，７…光学分析装置、９…測定対象物、１０…診断光光源部、１１…励起パルス光源、１２…種パルス光源、１３…励起光源、１４…光ファイバ、１５ａ，１５ｂ…半透ミラー、１６…レンズ、１７…半透ミラー、１８…光フィルタ、２０…光学系、２１ａ，２１ｂ…半透ミラー、２２…固定ミラー、２３…可動ミラー、２４…レンズ、３０…スペクトル測定部、３１ａ，３１ｂ，３１ｃ…分光器、３２…減算器、３３…処理器、４０…記憶部、５０…演算部、６０…表示部。

Claims (7)

1. 診断光を発生して出力する診断光光源部と、
   前記診断光光源部から出力された診断光を集光して測定対象物に照射する照射光学系と、
   前記照射光学系による前記測定対象物への診断光の照射に伴い前記測定対象物で発生する物体光を捕捉する捕捉光学系と、
   前記捕捉光学系により捕捉された物体光を受光して該物体光の周波数スペクトルを測定するスペクトル測定部と、
   既知物質の周波数スペクトルの情報を記憶する記憶部と、
   前記スペクトル測定部により測定された物体光の周波数スペクトルと、前記記憶部により記憶された既知物質の周波数スペクトルとの一致度を計算し、この計算結果に基づいて前記測定対象物を分析する演算部と、
   を備え、
   前記診断光光源部が、
   種光を出力する種光源と、この種光源から出力された種光を入力して非線形光学現象により前記診断光をＨＥ１１モードとして発生し出力する石英系の光ファイバと、を含み、
   前記光ファイバの少なくとも一部において光パワーの空間密度が１ｍＷ／μｍ ^２ 以上であり、
   ０.８μｍ〜３.０μｍの波長帯の少なくとも一部において１μＷ／ｎｍ以上の光パワーを有する前記診断光を出力する、
   ことを特徴とする光学分析装置。
2. 前記診断光光源部は、
   前記種光源として励起パルス光源を含み、
   前記励起パルス光源から出力された励起パルス光を前記光ファイバに入力させて、その励起パルス光が前記光ファイバを伝搬する間に生じる非線型光学現象により該励起パルス光のスペクトルを広げ、そのスペクトルが広げられた励起パルス光を前記診断光として出力し、
   前記捕捉光学系は、前記測定対象物への診断光の照射に伴い前記測定対象物で損失を被った診断光を前記物体光として捕捉し、
   前記既知物質の周波数スペクトルは損失スペクトルであり、
   演算部は、前記スペクトル測定部により測定された物体光の周波数スペクトルと、前記記憶部により記憶された既知物質の損失スペクトルとの一致度を計算し、この計算結果に基づいて前記測定対象物を分析する、
   ことを特徴とする請求項１記載の光学分析装置。
3. 前記診断光光源部は、
   前記種光源として種パルス光源および励起光源を含み、
   前記励起光源から出力された励起光を前記光ファイバに入力させて、前記光ファイバにおいて光パラメトリックゲインを発生させ、
   前記種パルス光源から出力された種パルス光を前記光ファイバに入力させて、前記光ファイバにおいて光パラメトリックゲインによって該種パルス光を光増幅し、その光増幅された種パルス光を前記診断光として出力し、
   前記診断光の中心波長が１４００ｎｍ〜１８００ｎｍの波長範囲に含まれ、
   前記捕捉光学系は、前記測定対象物への診断光の照射に伴い前記測定対象物で発生するラマン散乱光を前記物体光として捕捉し、
   前記既知物質の周波数スペクトルはラマン散乱スペクトルであり、
   演算部は、前記スペクトル測定部により測定された物体光の周波数スペクトルと、前記記憶部により記憶された既知物質のラマン散乱スペクトルとの一致度を計算し、この計算結果に基づいて前記測定対象物を分析する、
   ことを特徴とする請求項１記載の光学分析装置。
4. 前記診断光光源部は、
   前記種光源として種パルス光源，第１励起光源および第２励起パルス光源を含み、
   前記第１励起光源から出力された励起光を前記光ファイバに入力させて、前記光ファイバにおいて光パラメトリックゲインを発生させ、
   前記種パルス光源から出力された種パルス光を前記光ファイバに入力させて、前記光ファイバにおいて光パラメトリックゲインによって該種パルス光を光増幅し、その光増幅された種パルス光を第１診断光として出力するとともに、
   前記第２励起パルス光源から出力された励起パルス光を前記光ファイバに入力させて、その励起パルス光が前記光ファイバを伝搬する間に生じる非線型光学現象により該励起パルス光のスペクトルを広げ、そのスペクトルが広げられた励起パルス光を第２診断光として出力し、
   前記第１診断光の中心波長が１４００ｎｍ〜１８００ｎｍの波長範囲に含まれ、
   前記捕捉光学系は、前記測定対象物への第１診断光の照射に伴い前記測定対象物で発生するラマン散乱光を第１物体光として捕捉するとともに、前記測定対象物への第２診断光の照射に伴い前記測定対象物で損失を被った第２診断光を第２物体光として捕捉し、
   前記既知物質の周波数スペクトルはラマン散乱スペクトルおよび損失スペクトルであり、
   演算部は、前記スペクトル測定部により測定された第１物体光の周波数スペクトルと、前記記憶部により記憶された既知物質のラマン散乱スペクトルとの一致度を計算するとともに、前記スペクトル測定部により測定された第２物体光の周波数スペクトルと、前記記憶部により記憶された既知物質の損失スペクトルとの一致度を計算し、これらの計算結果に基づいて前記測定対象物を分析する、
   ことを特徴とする請求項１記載の光学分析装置。
5. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の光学分析装置を用い、測定対象物である薬剤中の生理活性分子の空間分布を測定し、その空間分布が所定の規定を満たしているかどうかを判定する、ことを特徴とする薬剤選別方法。
6. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の光学分析装置を用い、波長範囲１.６〜１.８μｍに含まれる波長の診断光を測定対象物としての生体組織に照射して、その測定対象物中の生理活性分子の空間分布を測定する、ことを特徴とする組織検査方法。
7. 前記光学分析装置に含まれる記憶部に未分化胚性幹細胞のスペクトル情報を記憶させ、測定対象物中の未分化胚性幹細胞の検出を行う、ことを特徴とする請求項６記載の組織検査方法。
   

Images