JP3966689B2

JP3966689B2 - Lipase inhibitor

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Publication number: JP3966689B2
Application number: JP2000381248A
Authority: JP
Inventors: 一真吉積
Original assignee: Fancl Corp
Current assignee: Fancl Corp
Priority date: 2000-12-15
Filing date: 2000-12-15
Publication date: 2007-08-29
Anticipated expiration: 2020-12-15
Also published as: JP2002179586A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はリパーゼ阻害剤に関する。更に詳しくは、生体内での脂質の消化吸収をにない肥満症、高脂血症の鍵を握る膵リパーゼを有効に阻害して肥満や高脂血症の抑制や予防に寄与し得ると共に、細菌性リパーゼに起因するニキビ、皮膚炎、ふけなどの皮膚疾患の予防、治療に有効な安全性の高いリパーゼ阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
からだの脂肪組織及び種々の臓器に異常な脂肪沈着を来し、その結果起こる肥満、あるいは血清脂質が異常に高い症状を示す高脂血症は、高血圧、動脈硬化、糖尿病などの各種生活習慣病の発症に密接に関与していると考えられている。肥満は、体質的因子、食餌性因子、精神的因子、中枢性因子、代謝性因子、運動不足などが要因となり、結果的にカロリー摂取が消費カロリーを上回り、脂肪が蓄積して起こると言われている。食餌中の脂質は、膵臓のリパーゼで分解されて小腸から吸収される。そこで脂質の吸収を抑制するべく、リパーゼ作用の活性阻害機能を有するリパーゼ阻害剤を用い、肥満を防止したり、あるいは高脂血症状を抑制することが可能であると考えられている。
【０００３】
この様な観点から、特に日常的に摂取しうる種々の天然物由来の成分で、強いリパーゼ阻害活性を有する成分、すなわち脂質吸収抑制活性を有する天然成分の探索が精力的に行われている。これまでに、ホスファチジルコリン（K.Tanigutiら、Bull.Facul. Agric. Meiji Univ. 73巻、9〜26頁（1986年））、大豆蛋白（K.Satouchiら、Agric. Biol. Chem. 38巻、97〜101頁（1974年）；K.Satouchiら、Agric. Biol. Chem. 40巻、889〜897頁（1976年））、タンニン（S.Ahimuraら、日食工、41巻、561〜564頁（1994年））、シャクヤク、オオレン、オオバク、ボタンピ、ゲンノショウコウ、チャ、クジンなどの生薬の溶媒抽出エキス（特開昭64-90131）、ピーマン、かぼちゃ、しめじ、まいたけ、ふじき、緑茶、紅茶及びウーロン茶の水抽出物（特開平3-219872）、ドッカツ、リョウキョウ、ビンロウシ、ヨバイヒ、ケツメイシの抽出物（特開平5-255100）などがリパーゼ阻害活性を有するものとして報告されているが、物質自身の性状や効果の面で未だ十分ではない。さらに、このような探索においては、原料中の含有量が多く、工業的生産に適した物質が期待されているが、これまでにこのような条件を十分に満たす物質は未だ見出されていない。
【０００４】
また、人体における細菌性リパーゼには、皮膚表層に常在する微生物（プロピオニバクテリウムアクネス：Propionibacterium acnes、ピティロスポラムオバール：Pityrosporum ovale、マイクロコッカス属：Micrococcus sp.など）が産生するリパーゼがあり、これらのリパーゼが皮脂中に含まれるトリグリセライドを分解し遊離脂肪酸を産生する。遊離脂肪酸は、皮膚に対して刺激性の炎症反応を起こし、ニキビ、皮膚炎、ふけなどの皮膚疾患の要因の一つとして考えられている。特に、ニキビの原因とされるプロピオニバクテリウムアクネスの菌数と産生する遊離脂肪酸量には相関関係があり、毛包壁に対して、刺激性の炎症反応とそれに伴う過角化、コメドの形成を引き起こすと考えられている（McGinley, K, J.ら、J. Clin. Microbiol. 12巻、672〜675頁（1980年））。
【０００５】
しかし、細菌性リパーゼを阻害して疾患を抑制または予防する薬剤の開発は未だあまり進められておらず、2-Pyridylmethyl-2-(P-(2-methylpropyl)-phenyl)propionate（慣用名：イブプロフェンピコノール）（西日皮膚、47巻、5号、888〜898、899〜908頁（1985年）、テトラサイクリンおよび金属塩（特開昭59-186919）や植物抽出物としてビワ葉抽出物（特開平10-265364）やコラ・デ・カバロ抽出物（特開平11-228338）などが報告されているが、他の配合成分との関係からリパーゼ阻害作用を発揮できなかったり、局所適用における安全性、有効性の点で必ずしも満足し得るものではない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、リパーゼ作用の活性阻害機能を有し、連用しても副作用の恐れがない、効果的で安全性の高いリパーゼ阻害剤を提供することである。本発明の他の目的は、肥満を防止したり、あるいは高脂血症状を抑制し、又はプロピオニバクテリウムアクネスなどの皮膚常在菌が産生するリパーゼを阻害することによりニキビなどの皮膚疾患を予防あるいは治療に有効であり、しかも連用しても副作用の恐れがない、効果的で安全性の高い抗肥満剤、高脂血症改善剤、ニキビ用皮膚改善剤を提供することにある。本発明の他の目的は、これらのリパーゼ阻害剤、抗肥満剤、高脂血症改善剤、ニキビ用皮膚改善剤を含有する食品、医薬および化粧料を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、ある特定の種の植物に強いリパーゼ阻害活性を見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、紅景天（Rhodiola sacra）、イワベンケイ（Rhodiola rosea）、サボンソウ（Saponalia officinalis）、ボルド（Peumus boldus）、パスチャカ（Granium dielsianum Knuth）、トルメンチラ（Potentilla tormentilla Scbrank）、エルカンプリ（Gentianella alborocea）、ウコンイソマツ（Limonium wrigbitii O. Kuntze）、チュチュウアシ（Maytenus laevis）、キャッツクロー（Uncaria tomeotosa）、シナモン（Cinnamomum zeylanicum）、山椒（Zanthoxylum piperitum）、センダングサ（Bidens biternate）、ウコギ（Acanthopanax sieboldianus）、ストロベリー（Fragaria ananassa）、モージェ（Schinus molle）、バラ（Rosa hybrida）、柿（Diospyros kaki Thunb.）、セイヨウオトギリソウ（Hypericum perforatum）、杜仲（Eucommia ulmoides）及び白茶（White tea）から成る植物の群より選ばれる少なくとも１種を含有するリパーゼ阻害剤及びそれらを含有する脂質吸収阻害剤、抗肥満剤、高脂血症改善剤、ニキビ用皮膚改善剤、さらには、それらを含有する食品、医薬及び化粧料である。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明で使用される植物は、紅景天（Rhodiola sacra）、イワベンケイ（Rhodiola rosea）、サボンソウ（Saponalia officinalis）、ボルド（Peumus boldus）、パスチャカ（Geranium ayabacense Knuth）、トルメンチラ（Potentilla tormentilla Scbrank）、エルカンプリ（Gentianella alborocea）、ウコンイソマツ（Limonium wrigbitii O. Kuntze）、チュチュウアシ（Maytenus laevis）、キャッツクロー（Uncaria tomeotosa）、シナモン（Cinnamomum zeylanicum）、山椒（Zanthoxylum piperitum）、センダングサ（Bidens biternate）、ウコギ（Acanthopanax sieboldianus）、ストロベリー（Fragaria ananassa）、モージェ（Schinus molle）、バラ（Rosa hybrida）、柿（Diospyros kaki Thunb.）、セイヨウオトギリソウ（Hypericum perforatum）、杜仲（Eucommia ulmoides）及び白茶（White tea）が使用可能である。これらの植物は、通常食用として供されているもので構わない。
【０００９】
本発明における紅景天（Rhodiola sacra.）とは、ベンケイソウ科の植物であり、その地下部は漢薬の基源植物の一つとして止血、清熱などに用いられており、近年では、学習や記憶力を高める作用があるとして注目されているものである。
【００１０】
本発明におけるイワベンケイ（Rhodiola rosea）とは、ベンケイソウ科の植物であり、Golden Rootとも呼ばれ、東シベリアに生息する天然のハーブで、細胞レベルに働きかけ、ストレスによる副作用を抑え、体の機能を正常化させ、免疫力を高める作用があるとされてきたものである。
【００１１】
本発明におけるサボンソウ（Saponalia officinalis）とは、なでしこ科の植物で薬用、花壇用に栽培される多年草植物であり、生の葉および乾燥した根茎を利尿、緩下、胆汁分泌促進、去痰などの目的で使用されている植物である。
【００１２】
本発明におけるボルド（Peumus boldus）とは、もにみあ科の常緑高木で、薪炭材、器具材、薬用などに栽培されており、葉は伝承的に利尿、消炎、防腐、強壮効果があるとして利用されているものである。
【００１３】
本発明におけるパスチャカ（Geranium ayabacense Knuth）とは、フウロソウ科の多年草植物で、カハマルカ標高４千メートルに生息し、ペルーでは血糖降下、糖尿病治療補助、膵臓機能強化として、民間的に用いられているものである。
【００１４】
本発明におけるトルメンチラ（Potentilla tormentilla）とは、バラ科の植物であり、根茎を刻んで洗い乾燥させたものは、急性や神経性の下痢に対する下痢止めとして、また、咽頭炎、喉頭炎、歯茎などの出血、口内潰瘍などの症状の改善などに、また、外用として痔疾などに使用されているものである。
【００１５】
本発明におけるエルカンプリ（Gentianella alborocea）とは、アンデスの標高４千メートル付近に生息する多年草植物であり、南米・ペルーにおいて伝承的に健胃薬、慢性胃炎などに用いられているものである。
【００１６】
本発明におけるウコンイソマツ（Limonium wrigbitii O. Kuntze）とは、イソマツ科の双子葉植物の小低木状の多年草で、伊豆七島、屋久島以南から台湾、小笠原に分布し、また、このウコンイソマツは台湾では海芙蓉とも呼ばれているものである。
【００１７】
本発明におけるチュチュウアシ（Maytenus laevis）とは、ニシキギ科の双子葉植物で、ペルー、コロンビア、エクアドルなどのアマゾン地域に生息し、樹皮は伝承的に赤痢、痔、炎症、リウマチ、関節炎、免疫系刺激などの治療に用いられているものである。
【００１８】
本発明におけるキャッツクロー（Uncaria tomeotosa）とは、ペルー原産のアカネ科の双子葉植物でウーニャ・デ・カトととも呼ばれ、樹皮及び葉にリウマチ改善、抗炎症、抗アレルギー、免疫力改善・増強作用があるとして、日本では健康食品として利用されているものである。
【００１９】
本発明におけるシナモン（Cinnamomum zeylanicum）とは、クスノキ科の常緑樹で、ニッケイまたは桂皮とも呼ばれ、一般的にクッキー、パン、ケーキなどの香辛料として使用されているものであり、古くから健胃、駆風、発汗、解熱剤として利用されてきたものである。
【００２０】
本発明における山椒（Zanthoxylum piperitum）とは、みかん科の落葉低木で、果実を乾燥させたものは香辛料として、また、健胃、整腸、利尿、駆風薬として食欲不振、消化不良、胃下垂、回虫症などに用いられているものである。
【００２１】
本発明におけるセンダングサ（Bidens biternate）とは、一般的にマリーゴールド、中国では鬼針草と呼ばれているキク科の双子葉植物であり、中国では全草は解熱、解毒、下痢、肝炎、腎炎、消化器疾患などに、若芽は食用として用いられているものである。
【００２２】
本発明におけるウコギ（Acanthopanax sieboldianus）とは、うこぎ科の落葉低木で、漢方では葉および根皮を乾燥させたものを、滋養強壮、鎮痛剤として腹痛、疲労回復、冷え症などに用いられているものである。
【００２３】
本発明におけるストロベリー（Fragaria ananassa）とは、バラ科の双子葉植物で、果実を生食として、また、加工品としてジャムやジュース、シロップとして利用しているものである。
【００２４】
本発明におけるモージェ（Schinus molle）とは、ペルー原産のウルシ科の高木で、アンデスの低地や半乾燥地帯に生息し、アトピー性皮膚炎や花粉症、喘息、リウマチの治療に、また、乾燥させた果実は香辛料として利用されているものである。
【００２５】
本発明におけるバラ（Rosa hybrida）とは、バラ科の双子葉植物で、一般に園芸・鑑賞用に栽培されており、香料の原料として、近年では抗アレルギー素材として健康食品に利用されているものである。
【００２６】
本発明における柿（Diospyros kaki Thunb.）とは、かきのき科の落葉高木であり、果実は食用として、葉は高血圧症、動脈硬化症のほか、しもやけ、かぶれ、外傷による出血などに用いられてきたものである。
【００２７】
本発明におけるセイヨウオトギリソウ（Hypericum perforatum）とは、金絲桃科の多年草植物で、セントジョーンズ・ワートとも呼ばれ、一般的に欧米では抗鬱薬として、日本では抗鬱作用を目的とした健康食品として広範に利用されているものである。
【００２８】
本発明における杜仲（Eucommia ulmoides）とは、とちゅう科の落葉高木であり、樹皮には血圧降下作用があり、また、強壮、強精、鎮痛薬として、精力の衰えたもの、腰痛、足膝軟弱、胎動流産に応用されるほか、葉は杜仲茶として飲用されているものである。
【００２９】
本発明における白茶（White tea）とは、茶を数％発酵させた発酵茶のことであり、芽に白毛の多い特殊な品種からつくられ、白牡丹などの名称で知られている、福建省などで飲用に供されている茶のことである。
【００３０】
本発明における植物は、葉、茎、芽、花、木質部、木皮部（樹皮）などの地上部および根、塊茎などの地下部、種子、果実、樹脂など全ての部位が使用可能である。
【００３１】
本発明における植物は、植物自身を乾燥させた乾燥物、その粉砕物、それら自身を圧搾抽出することにより得られる搾汁、水あるいはアルコール、エーテル、アセトンなどの有機溶媒による粗抽出物、および粗抽出物を分配、カラムクロマトなどの各種クロマトグラフィーなどで段階的に精製して得られた抽出物画分など、全てを含む。これらは単独で用いても良く、また２種以上混合して用いても良い。
【００３２】
例えば、イワベンケイ（Rhodiola rosea）の植物体乾燥物にエタノール溶媒を加え、室温で一晩浸漬することにより得た抽出液を、そのままリパーゼ阻害剤及びそれらを含有する脂質吸収阻害剤、抗肥満剤、高脂血症改善剤、ニキビ用皮膚改善剤として使用しても良いし、各種クロマトグラフィーを組み合わせて、精製したものを使用しても良い。
【００３３】
これらの特定の植物の乾燥物または抽出物に、リパーゼ阻害活性を有することは、従来から全く知られておらず、本発明により得られた新知見である。
【００３４】
本発明による植物は、卓越したリパーゼ阻害活性を有しており、脂質吸収阻害剤、抗肥満剤、高脂血症改善剤、ニキビ用皮膚改善剤及びこれらを含有する食品、医薬及び化粧料として使用可能である。
【００３５】
本発明のリパーゼ阻害剤、脂質吸収阻害剤、抗肥満剤、高脂血症改善剤及びこれらを含有する医薬の投与方法は、経口投与又は非経口投与のいずれも採用することができる。投与に際しては、有効成分を経口投与、直腸内投与、注射などの投与方法に適した固体又は液体の医薬用無毒性担体と混合して、慣用の医薬製剤の形態で投与することができる。このような製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの固形剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤などの液剤、凍結乾燥製剤などが挙げられ、これらの製剤は製剤上の常套手段により調製することができる。上記の医薬用無毒性担体としては、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、マンニトール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングルコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アミノ酸、ゼラチン、アルブミン、水、生理食塩水などが挙げられる。また、必要に応じて、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤などの慣用の添加剤を適宜添加することもできる。
【００３６】
本発明の食品とは、前記の植物をそのまま、又は種々の栄養成分を加えて、若しくは飲食品中に含有せしめて、高脂血症あるいは肥満の治療及び予防に有用な保健用食品又は食品素材として食されるものである。例えば、前記の植物に、上述した適当な助剤を添加した後、慣用の手段を用いて、食用に適した形態、例えば、顆粒状、粒状、錠剤、カプセル、ペーストなどに成形して食用に供してもよく、また種々の食品、例えば、ハム、ソーセージなどの食肉加工食品、かまぼこ、ちくわなどの水産加工食品、パン、菓子、バター、粉乳、発酵乳製品に添加して使用したり、水、果汁、牛乳、清涼飲料などの飲料に添加して使用してもよい。
【００３７】
本発明の植物の有効投与量は、患者の年齢、体重、症状、患者の程度、投与経路、投与スケジュール、製剤形態、素材の阻害活性の強さなどにより、適宜選択・決定されるが、例えば、経口投与の場合、一般に１日当たり0.001〜1000ｍg/kg体重程度、トルメンチラの熱水抽出物の場合、１日当たり5〜300mg/kg体重程度とされ、１日に数回に分けて投与してもよい。
【００３８】
また、本発明の植物を含有せしめて、リパーゼ阻害剤含有化粧料または化粧料素材として使用する場合、例えば、ウコンイソマツ（Limonium wrigbitii O. Kuntze）の乾燥物あるいは抽出物を小麦胚芽油あるいはオリーブ油に添加してリパーゼ阻害剤含有組成物とし、これを化粧料素材として使用することができる。本発明の植物の乾燥物または抽出物の添加量は、特に限定されるものではないが、一例としてあげると、小麦胚芽油あるいはオリーブ油の重量に対して0.1重量％以上60重量％以下、好ましくは0.5重量％以上50重量％以下が適当である。
また、上記のリパーゼ阻害剤含有組成物を直接、化粧料成分として使用し、リパーゼ阻害作用を有する化粧料を製造することができる。
【００３９】
本発明の方法で得られるリパーゼ阻害剤含有組成物を含有せしめた化粧料としては特に限定されるものではないが、機能面からは、例えば乳液、化粧液、フェイスクリーム、ハンドクリーム、ローション、エッセンス、シャンプー、リンスなどが好ましい。
【００４０】
このような化粧料は、常法に従って製造することができる。化粧料における本発明の植物の乾燥物または抽出物の添加量は、特に限定されるものではないが、一例としてあげると、化粧料全重量の0.01重量％以上20重量％以下程度が適当である。
【００４１】
本発明の植物は、天然物であるためその毒性は低く、例えばトルメンチラ（Potentilla tormentilla）の熱水抽出物を毎日1000mg/kg、100日間という長期間に亘ってラットに経口投与しても、死亡例は認められず、体重変化も観察されなかった。
【００４２】
【実施例】
以下に実施例を挙げて、具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００４３】
製造例１
[植物の抽出]
紅景天（Rhodiola sacra）、イワベンケイ（Rhodiola rosea）、サボンソウ（Saponalia officinalis）、ボルド（Peumus boldus）、パスチャカ（Geranium ayabacense Knuth）、トルメンチラ（Potentilla tormentilla Scbrank）、エルカンプリ（Gentianella alborocea）、ウコンイソマツ（Limonium wrigbitii O. Kuntze）、チュチュウアシ（Maytenus laevis）、キャッツクロー（Uncaria tomeotosa）、シナモン（Cinnamomum zeylanicum）、山椒（Zanthoxylum piperitum）、センダングサ（Bidens biternate）、ウコギ（Acanthopanax sieboldianus）、ストロベリー（Fragaria ananassa）、モージェ（Schinus molle）、バラ（Rosa hybrida）、柿（Diospyros kaki Thunb.）、セイヨウオトギリソウ（Hypericum perforatum）、杜仲（Eucommia ulmoides）、白茶（White tea）各1Kgに蒸留水3Ｌを加え、100℃、1500P.S.I.で20分間、煮沸した後、凍結乾燥することにより、各熱水抽出乾燥物1400、1860、1330、1580、990、1040、2514、2320、4950、3210、2354、782、1423、2653、4521、2562、3265、1473、1023、2105、2538mgを得た。
【００４４】
薬理試験１
[リパーゼ阻害活性試験]
｛基質（10％大豆油/アラビアゴムエマルジョン）の調製｝
アラビアゴム１gを約5mlの蒸留水に溶かし、5Lの蒸留水で一晩透析する。その後、透析チューブからアラビアゴムを20mlメートルグラスに出し、共洗いをしながら、20mlにする。また、大豆油１gを50mlビーカーに秤り取る。これに、前述の5％アラビアゴム10mlを加え、スターラーでよく攪拌した。
【００４５】
｛銅混合液の調製｝
6.45％硝酸銅（II）三水和物100ml、1M トリエタノールアミン90ml、１N 酢酸 10mlを加えて、銅混合液200mlを調製した。
【００４６】
｛発色試薬（0.1％DEDC）の調製｝
N,N-ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム三水和物10mgを、10mlのブタノールに溶解させた。
【００４７】
｛阻害活性試験｝
リパーゼ阻害活性の測定は、K.Satouchiらの方法（Agric. Biol. Chem. 40巻、889〜897頁（1976年））に従い、Duncombe法により測定した。
すなわち、0.5MTris-HCl （pH7.4）緩衝液50μlに、基質として10％大豆油エマルジョン50μl、5mM 酢酸カルシウム100μl、製造例で得られた植物抽出乾燥物の各種濃度（１、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001mg/ml）の水溶液100μlを加えた後、蒸留水を加えて450μlとする。これを37℃、65r.p.m.で5分間、プレインキュベーションした後、リパーゼ（シグマ社製、ウシ膵臓由来）（1mg/ml）を50μl加えて、37℃、125r.p.m.で20分間、インキュベーションした。その後、クロロホルム3.5mlを加え上層を除去し、残りの下層に銅混合液1.5mlを加え、コンセントレーターで15分間攪拌した後、上層を除去する。残りの下層に発色試薬（0.1％DEDC）を0.5ml加えた後、遊離した脂肪酸の量を440nmでの吸光度を測定することにより、リパーゼ阻害活性を測定し、IC₅₀値（酵素活性を50％阻害する濃度（μg/0.5ml））で表した結果を表１に示した。
また、比較例として、すでにリパーゼ阻害活性を有すると報告されているケツメイシ、コラ・デ・カバロについても同様の試験を行った。その結果を併せて表１に示す。
【００４８】
表１からもわかるように、本発明の紅景天（Rhodiola sacra）、イワベンケイ（Rhodiola rosea）、サボンソウ（Saponalia officinalis）、ボルド（Peumus boldus）、パスチャカ（Geranium ayabacense Knuth）、トルメンチラ（Potentilla tormentilla Scbrank）、エルカンプリ（Gentianella alborocea）、ウコンイソマツ（Limonium wrigbitii O. Kuntze）、チュチュウアシ（Maytenus laevis）、キャッツクロー（Uncaria tomeotosa）、シナモン（Cinnamomum zeylanicum）、山椒（Zanthoxylum piperitum）、センダングサ（Bidens biternate）、ウコギ（Acanthopanax sieboldianus）、ストロベリー（Fragaria ananassa）、モージェ（Schinus molle）、バラ（Rosa hybrida）、柿（Diospyros kaki Thunb.）、セイヨウオトギリソウ（Hypericum perforatum）、杜仲（Eucommia ulmoides）、白茶（White tea）の抽出液に高いリパーゼ阻害活性を有することがわかる。
【００４９】
【表１】

【００５０】
処方例１
[錠剤の製造]
製造例で得られたウコンイソマツ（Limonium wrigbitii O. Kuntze）の熱水抽出を用いて、常法に従って、下記の組成の錠剤を製造した。
（組成）（配合：重量％）
ウコンイソマツ抽出物 24
乳糖 63
コーンスターチ 12
グァーガム 1
【００５１】
処方例２
[ジュースの製造]
製造例で得られた紅景天（Rhodiola sacra）の熱水抽出物を用いて、常法に従って、下記の組成のジュースを製造した。
（組成）（配合：重量％）
冷凍濃縮温州みかん果汁 5.0
果糖ブドウ糖液糖 11.0
クエン酸 0.2
Ｌ-アスコルビン酸 0.02
香料 0.2
色素 0.1
紅景天抽出物 0.2
水 83.28
【００５２】
処方例３
[フェイスクリームの製造]
製造例で得られたバラ（Rosa hybrida）の熱水抽出物を用いて、常法に従って、下記の組成のフェイスクリームを製造した。
（組成）（配合：重量％）
イソステアリン酸イソプロピル 8.0
ホホバ油 6.0
セタノール 8.0
ステアリルアルコール 2.0
ポリオキシエチレンラウリルエーテル 1.5
プロピレングリコール 6.0
ソルビトール 1.0
パラベン 0.4
バラ抽出物 0.5
ビタミンＥ 0.5
香料 0.1
精製水 66.0
【００５３】
【発明の効果】
本発明の植物は、リパーゼ活性を強力に阻害することから、肥満や高脂血症の抑制や予防に寄与し得ると共に、細菌性リパーゼに起因するニキビや皮膚炎、ふけなどの皮膚疾患の予防、治療に有効である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to lipase inhibitors. More specifically, obesity that does not digest and absorb lipids in vivo, can effectively contribute to the suppression and prevention of obesity and hyperlipidemia by effectively inhibiting pancreatic lipase, the key to hyperlipidemia, The present invention relates to a highly safe lipase inhibitor that is effective in preventing and treating skin diseases such as acne, dermatitis, and dandruff caused by bacterial lipase.
[0002]
[Prior art]
Hyperlipidemia with abnormal fat deposition in the body adipose tissue and various organs, resulting in abnormally high levels of serum lipids, is caused by various lifestyle-related diseases such as hypertension, arteriosclerosis and diabetes It is thought to be closely involved in the development of Obesity is said to be caused by constitutional factors, dietary factors, mental factors, central factors, metabolic factors, lack of exercise, etc., resulting in caloric intake exceeding calorie consumption and fat accumulation. ing. Dietary lipids are broken down by pancreatic lipase and absorbed from the small intestine. Therefore, it is thought that obesity can be prevented or hyperlipidemia can be suppressed by using a lipase inhibitor having a function of inhibiting the activity of lipase in order to suppress lipid absorption.
[0003]
From such a point of view, various natural products that can be ingested on a daily basis are vigorously searched for components having strong lipase inhibitory activity, that is, natural components having lipid absorption inhibitory activity. So far, phosphatidylcholine (K. Taniguti et al., Bull. Facul. Agric. Meiji Univ. 73, 9-26 (1986)), soybean protein (K. Satouchi et al., Agric. Biol. Chem. 38, 97-101 (1974); K. Satouchi et al., Agric. Biol. Chem. 40, 889-897 (1976)), tannin (S. Ahimura et al., Solar Eclipse, 41, 561-564) (1994)), solvent extract of herbal medicines such as peonies, oren, psyllium, buttonpi, genus shochu, tea, kujin (Japanese Unexamined Patent Publication No. 64-90131), bell pepper, pumpkin, shimeji, maitake, fujiki, green tea, Extracts of tea and oolong tea water extract (Japanese Patent Laid-Open No. 3-219872), Dokatsu, Ryokyo, Betel Nut, Yobahi, Ketsumeishi (Japanese Patent Laid-Open No. 5-255100) have been reported as having lipase inhibitory activity. In terms of the properties and effects of the substance itself, it is still not sufficient. Furthermore, in such a search, there is a high content in the raw material, and a substance suitable for industrial production is expected, but no substance that sufficiently satisfies such conditions has been found so far. .
[0004]
In addition, bacterial lipases in the human body include lipases produced by microorganisms resident on the skin surface (Propionibacterium acnes, Pityrosporum ovale, Micrococcus sp., Etc.). Lipase decomposes triglyceride contained in sebum to produce free fatty acids. Free fatty acids cause an irritating inflammatory reaction to the skin and are considered as one of the causes of skin diseases such as acne, dermatitis and dandruff. In particular, there is a correlation between the number of Propionibacterium acnes, the cause of acne, and the amount of free fatty acids produced. It is thought to cause formation (McGinley, K, J. et al., J. Clin. Microbiol. 12, 672-675 (1980)).
[0005]
However, the development of a drug that inhibits bacterial lipase to suppress or prevent diseases has not yet been advanced, and 2-Pyridylmethyl-2- (P- (2-methylpropyl) -phenyl) propionate (common name: ibuprofen) Piconol) (Western skin, Vol. 47, No. 5, 888-898, 899-908 (1985), tetracycline and metal salts (JP-A-59-186919) and loquat leaf extract (specialty) (Kaihei 10-265364) and Kola de Cavallo extract (Japanese Patent Laid-Open No. 11-228338) have been reported, but they cannot exhibit lipase inhibitory action due to the relationship with other ingredients, and are safe for topical application. However, it is not always satisfactory in terms of effectiveness.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide an effective and highly safe lipase inhibitor which has a function of inhibiting the activity of lipase action and does not cause side effects even when used continuously. Another object of the present invention is to prevent skin diseases such as acne by preventing obesity, suppressing hyperlipidemia, or inhibiting lipase produced by skin resident bacteria such as Propionibacterium acnes. An object of the present invention is to provide an effective and safe anti-obesity agent, hyperlipidemia-improving agent, and acne skin-improving agent that are effective for prevention or treatment and that do not cause side effects even when used continuously. Another object of the present invention is to provide foods, medicines and cosmetics containing these lipase inhibitors, anti-obesity agents, hyperlipidemia improving agents, and acne skin improving agents.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
The inventor of the present invention has found a strong lipase inhibitory activity in a specific kind of plant, and has completed the present invention.
That is, the present invention includes the following: red diola sacra; ), Turmeric pine (Limonium wrigbitii O. Kuntze), green tense (Maytenus laevis), cats claw (Uncaria tomeotosa), cinnamon (Cinnamomum zeylanicum), yam (Zanthoxylum piperitum), Bendens biternate, wolf x (Fragaria ananassa), Morge (Schinus molle), Rose (Rosa hybrida), Persimmon (Diospyros kaki Thunb.), Hypericum perforatum, Eucommia ulmoides, and White tea Lipase inhibitor containing at least one selected from the above Beauty lipid absorption inhibitors containing them, anti-obesity agents, hyperlipemia-improving agents, anti-acne skin improvement agents, furthermore, foods containing them are pharmaceutical and cosmetics.
[0008]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Plants used in the present invention are: Rhodiola sacra, Rhodiola rosea, Saponalia officinalis, Bord (Peumus boldus), Pasaca (Geranium ayabacense Knuth), Tormentilla (Potentilla tormentilla Scbrank), El Campuri (Gentianella alborocea), Turmeric pine (Limonium wrigbitii O. Kuntze), Chutenashi (Maytenus laevis), Cats claw (Uncaria tomeotosa), Cinnamon (Cinnamomum zeylanicum), Zanthoxylum piperitum, Bendens biterie (Bidens biternate) ), Strawberry (Fragaria ananassa), Morge (Schinus molle), Rose (Rosa hybrida), Persimmon (Diospyros kaki Thunb.), Hypericum perforatum, Eucommia ulmoides, and White tea is there. These plants may be those usually used for food.
[0009]
The “Rhodiola sacra.” In the present invention is a plant belonging to the family Aceraceae, and its underground part is used for hemostasis, clean fever, etc. as one of the source plants of Chinese medicine. It is attracting attention as it has the effect of enhancing memory.
[0010]
In the present invention, Rhodiola rosea is a plant belonging to the family Aceraceae and is also called Golden Root. It is a natural herb that lives in Eastern Siberia. It works at the cellular level, suppresses side effects caused by stress, and normalizes body functions. It has been said that it has the effect of improving the immunity.
[0011]
In the present invention, Saponalia officinalis is a perennial plant that is cultivated for use in medicinal plants and for flower beds, and for purposes such as diuresis, relaxation, promotion of bile secretion, and expectoration of raw leaves and dried rhizomes. Is a plant that is used in
[0012]
Bold (Peumus boldus) in the present invention is an evergreen tree of the family Mimamiidae, which is cultivated for firewood charcoal, equipment, medicinal use, etc. The leaves are traditionally diuretic, anti-inflammatory, antiseptic, and tonic It is used.
[0013]
Pastaca (Geranium ayabacense Knuth) in the present invention is a perennial plant belonging to the family Aceraceae, which lives at an altitude of 4,000 meters in Cajamarca, and is used privately in Peru as a blood glucose lowering, diabetes treatment aid and pancreatic function enhancement. It is.
[0014]
Tormentilla (Potentilla tormentilla) in the present invention is a plant belonging to the family Rosaceae, which has been chopped and washed and dried to prevent diarrhea against acute or nervous diarrhea, and sore throat, laryngitis, gums, etc. It is used for the improvement of symptoms such as bleeding and mouth ulcers, and for external use for hemorrhoids.
[0015]
The Elcampri (Gentianella alborocea) in the present invention is a perennial plant that inhabits the altitude of 4,000 meters in the Andes, and is traditionally used for gastric medicine, chronic gastritis, etc. in South America and Peru.
[0016]
In the present invention, turmeric pine (Limonium wrigbitii O. Kuntze) is a small shrub-like perennial plant of the dicotyledonaceae family, and is distributed from Izu Nanto, Yakushima and south to Taiwan and Ogasawara. So it is also called a ridge.
[0017]
In the present invention, the term “chuenashi” (Maytenus laevis) is a dicotyledonous plant belonging to the family Nymphalidae, inhabiting the Amazon region such as Peru, Colombia, and Ecuador. It is used for the treatment of.
[0018]
Cats Claw (Uncaria tomeotosa) in the present invention is a dicotyledonous plant of Rubiaceae native to Peru and is also called Unya de Kato. It improves rheumatism, anti-inflammatory, anti-allergy, and immunity improvement / enhancement on the bark and leaves. Because it has an effect, it is used as a health food in Japan.
[0019]
The cinnamon (Cinnamomum zeylanicum) in the present invention is an evergreen tree of the camphor family, which is also called Nikkei or cinnamon, and is generally used as a spice for cookies, bread, cakes, etc. It has been used as a wind, sweat, and antipyretic.
[0020]
According to the present invention, the potato (Zanthoxylum piperitum) is a deciduous shrub of the mandarin family, and the dried fruit is used as a spice, as well as a healthy stomach, intestine, diuresis, and an antipruritic drug. It is used for roundworm.
[0021]
The term “Bidens biternate” in the present invention is a dicotyledon of the family Asteraceae, generally called marigold, or demon needle in China. In China, the whole plant is antipyretic, detoxification, diarrhea, hepatitis, nephritis. Young shoots are used as food for digestive diseases.
[0022]
In the present invention, ukogi (Acanthopanax sieboldianus) is a deciduous shrub of the family Rubiaceae, which is obtained by drying leaves and root bark in Kampo, used as nutritional tonic, as an analgesic, for abdominal pain, fatigue recovery, coldness, etc. It is.
[0023]
Strawberry (Fragaria ananassa) in the present invention is a dicotyledonous plant belonging to the family Rosaceae, and uses fruits as raw foods and processed products as jams, juices, and syrups.
[0024]
In the present invention, Mosier (Schinus molle) is a tree of the Ursiaceae native to Peru, inhabiting the lowlands and semi-arid areas of the Andes. It is used for the treatment of atopic dermatitis, hay fever, asthma and rheumatism, and for drying. The fruit is used as a spice.
[0025]
The rose (Rosa hybrida) in the present invention is a dicotyledon plant belonging to the family Rosaceae and is generally cultivated for horticulture and appreciation. In recent years, it has been used as an antiallergic material in health foods as a flavoring material. is there.
[0026]
The cocoon (Diospyros kaki Thunb.) In the present invention is a deciduous tree of the oyster family, the fruit is used for food, the leaves are used for hypertension, arteriosclerosis, frosty, rash, bleeding due to trauma, etc. It has been.
[0027]
Hypericum perforatum according to the present invention is a perennial plant belonging to the genus Pleuroaceae, also called St. John's wort, and is generally used as an antidepressant in the West and as a health food for antidepressant action in Japan. It is widely used.
[0028]
Eucommia ulmoides in the present invention is a deciduous tree of the Brassicaceae family, the bark has a blood pressure lowering action, and as a tonic, strong, and analgesic, it has weakened energy, low back pain, leg knee In addition to being used for soft and miscarriage, the leaves are drunk as Tochu tea.
[0029]
The white tea in the present invention is a fermented tea obtained by fermenting several percent of tea. It is made from a special variety with a lot of white hair in the bud and is known by the name of white peony. Tea used for drinking in the provinces.
[0030]
The plant in the present invention can use all parts such as leaves, stems, buds, flowers, woody parts, bark parts (bark) and the like, and underground parts such as roots and tubers, seeds, fruits and resins.
[0031]
The plant in the present invention includes a dried product obtained by drying the plant itself, a pulverized product thereof, a juice obtained by squeezing and extracting the product itself, a crude extract using water or an organic solvent such as alcohol, ether, acetone, and the like. It includes all extract fractions obtained by stepwise purification by various chromatographies such as partitioning and column chromatography. These may be used alone or in combination of two or more.
[0032]
For example, an extract obtained by adding an ethanol solvent to a dried plant of Rhodiola rosea and immersing it overnight at room temperature is a lipase inhibitor, a lipid absorption inhibitor containing them, an anti-obesity agent, You may use as a hyperlipidemia improving agent and a skin improving agent for acne, and you may use what was refine | purified combining various chromatography.
[0033]
It has not been known at all that dried products or extracts of these specific plants have a lipase inhibitory activity, which is a new finding obtained by the present invention.
[0034]
The plant according to the present invention has excellent lipase inhibitory activity, and is used as a lipid absorption inhibitor, anti-obesity agent, hyperlipidemia improving agent, acne skin improving agent, and foods, medicines and cosmetics containing them. It can be used.
[0035]
As the administration method of the lipase inhibitor, lipid absorption inhibitor, anti-obesity agent, hyperlipidemia improving agent and medicament containing these of the present invention, either oral administration or parenteral administration can be adopted. In administration, the active ingredient can be mixed with a solid or liquid nontoxic pharmaceutical carrier suitable for administration methods such as oral administration, rectal administration, and injection, and administered in the form of a conventional pharmaceutical preparation. Examples of such preparations include solid preparations such as tablets, granules, powders and capsules, solutions such as solutions, suspensions and emulsions, freeze-dried preparations, and the like. It can be prepared by conventional means. Examples of the non-toxic pharmaceutical carrier include glucose, lactose, sucrose, starch, mannitol, dextrin, fatty acid glyceride, polyethylene glycol, hydroxyethyl starch, ethylene glycol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, amino acid, gelatin, Examples include albumin, water, and physiological saline. Further, if necessary, conventional additives such as a stabilizer, a wetting agent, an emulsifier, a binder, and an isotonic agent can be appropriately added.
[0036]
The food of the present invention is a health food or food material useful for the treatment and prevention of hyperlipidemia or obesity by adding the above-mentioned plant as it is, or by adding various nutritional components, or by including it in foods and drinks. It is eaten as. For example, after adding the above-mentioned appropriate auxiliary agent to the above-mentioned plant, using conventional means, it is formed into an edible form, for example, granular, granular, tablet, capsule, paste, etc. It may also be used and added to various foods such as processed foods such as ham and sausage, fishery processed foods such as kamaboko and chikuwa, bread, confectionery, butter, powdered milk, fermented milk products, and water. It may be used by adding to beverages such as fruit juice, milk and soft drinks.
[0037]
The effective dose of the plant of the present invention is appropriately selected and determined according to the patient's age, weight, symptoms, patient grade, administration route, administration schedule, formulation form, strength of the inhibitory activity of the material, etc. In the case of oral administration, it is generally about 0.001 to 1000 mg / kg body weight per day, and in the case of tormentilla hot water extract, it is about 5 to 300 mg / kg body weight per day. Good.
[0038]
In addition, when the plant of the present invention is contained and used as a lipase inhibitor-containing cosmetic or cosmetic material, for example, a dried product or an extract of turmeric pine (Limonium wrigbitii O. Kuntze) is used as wheat germ oil or olive oil. It can be added to form a lipase inhibitor-containing composition, which can be used as a cosmetic material. The added amount of the dried product or extract of the plant of the present invention is not particularly limited, but as an example, 0.1 wt% or more and 60 wt% or less, preferably 0.1 wt% or less, preferably 0.5% by weight or more and 50% by weight or less is appropriate.
In addition, the above lipase inhibitor-containing composition can be used directly as a cosmetic ingredient to produce a cosmetic having a lipase inhibitory action.
[0039]
The cosmetic containing the lipase inhibitor-containing composition obtained by the method of the present invention is not particularly limited, but from the functional aspect, for example, emulsion, cosmetic liquid, face cream, hand cream, lotion, essence. , Shampoo, rinse and the like are preferred.
[0040]
Such a cosmetic can be produced according to a conventional method. The amount of the dried product or extract of the plant of the present invention added to the cosmetic is not particularly limited, but for example, it is suitably about 0.01% by weight to 20% by weight of the total weight of the cosmetic. .
[0041]
Since the plant of the present invention is a natural product, its toxicity is low. For example, even if a hot water extract of Potentilla tormentilla is orally administered to a rat over a long period of 1000 mg / kg every day for 100 days, it will die. There were no examples and no change in body weight was observed.
[0042]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
[0043]
Production Example 1
[Plant extraction]
Rhodiola sacra, Rhodiola rosea, Saponalia officinalis, Bord (Peumus boldus), Paschaka (Geranium ayabacense Knuth), Tormentilla (Potentilla tormentilla Scbrank), Elcampuri (Gentianella alborocea), Gentianella alborocea wrigbitii O. Kuntze, Maytenus laevis, Cats Claw (Uncaria tomeotosa), Cinnamon (Cinnamomum zeylanicum), Zanthoxylum piperitum, Sendensunga (Bidens biternate), Silkworm (Acanthopanax sieboldianrag), Strawberry (Schinus molle), rose (Rosa hybrida), persimmon (Diospyros kaki Thunb.), Hypericum perforatum, Eucommia ulmoides, white tea (3 kg) each with 3 L of distilled water, 100 ° C, 1500 P Each hot water extractor is boiled for 20 minutes at .SI and then freeze-dried. To obtain a dry product 1400,1860,1330,1580,990,1040,2514,2320,4950,3210,2354,782,1423,2653,4521,2562,3265,1473,1023,2105,2538mg.
[0044]
Pharmacological test 1
[Lipase inhibitory activity test]
{Preparation of substrate (10% soybean oil / gum arabic emulsion)}
Dissolve 1 g of gum arabic in about 5 ml of distilled water and dialyze against 5 L of distilled water overnight. Then, the gum arabic is taken out from the dialysis tube into a 20 ml metric glass and made into 20 ml while washing together. Also, weigh 1 g of soybean oil into a 50 ml beaker. To this, 10 ml of 5% gum arabic was added and stirred well with a stirrer.
[0045]
{Preparation of copper mixture}
6.45% copper nitrate (II) trihydrate 100 ml, 1M triethanolamine 90 ml, 1N acetic acid 10 ml were added to prepare a copper mixture 200 ml.
[0046]
{Preparation of coloring reagent (0.1% DEDC)}
10 mg of sodium N, N-diethyldithiocarbamate trihydrate was dissolved in 10 ml of butanol.
[0047]
{Inhibitory activity test}
The lipase inhibitory activity was measured by the Duncombe method according to the method of K. Satouchi et al. (Agric. Biol. Chem. 40, 889-897 (1976)).
Specifically, 50 μl of 0.5 M Tris-HCl (pH 7.4) buffer, 50 μl of 10% soybean oil emulsion as a substrate, 100 μl of 5 mM calcium acetate, and various concentrations (1, 0.5, 0.1, After adding 100 μl of 0.05, 0.01, 0.005, 0.001 mg / ml) aqueous solution, add distilled water to make 450 μl. This was preincubated at 37 ° C. and 65 rpm for 5 minutes, lipase (Sigma, bovine pancreas derived) (1 mg / ml) (50 μl) was added, and incubated at 37 ° C. and 125 rpm for 20 minutes. Thereafter, 3.5 ml of chloroform is added to remove the upper layer, 1.5 ml of the copper mixture is added to the remaining lower layer, and the mixture is stirred for 15 minutes with a concentrator, and then the upper layer is removed. After adding 0.5 ml of a coloring reagent (0.1% DEDC) to the remaining lower layer, the amount of released fatty acid was measured for absorbance at 440 nm to measure lipase inhibitory activity, and IC ₅₀ value (enzyme activity was 50%) The results expressed in terms of the concentration to be inhibited (μg / 0.5 ml) are shown in Table 1.
In addition, as a comparative example, the same test was also performed on Ketsumeishi and Kola de Cavallo, which have already been reported to have lipase inhibitory activity. The results are also shown in Table 1.
[0048]
As can be seen from Table 1, according to the present invention, Rhodiola sacra, Rhodiola rosea, Saponalia officinalis, Borudo (Peumus boldus), Paschaka (Geranium ayabacense Knuth), Tormentilla tormentilla Scbrank , Elcampuri (Gentianella alborocea), Turmeric pine (Limonium wrigbitii O. Kuntze), Chuenshi (Maytenus laevis), Cats claw (Uncaria tomeotosa), Cinnamon (Cinnamomum zeylanicum), Zanthoxylum piperitum, Bend, nate Extraction of Acanthopanax sieboldianus, Strawberry (Fragaria ananassa), Morge (Schinus molle), Rose (Rosa hybrida), Persimmon (Diospyros kaki Thunb.), Hypericum perforatum, Eucommia ulmoides, White tea It can be seen that the solution has high lipase inhibitory activity.
[0049]
[Table 1]

[0050]
Formulation Example 1
[Manufacture of tablets]
Tablets having the following composition were produced in accordance with a conventional method using hot water extraction of turmeric pine (Limonium wrigbitii O. Kuntze) obtained in Production Example.
(Composition) (Composition: Weight%)
Turmeric Isopine Extract 24
Lactose 63
Cornstarch 12
Guar gum 1
[0051]
Formulation Example 2
[Manufacture of juice]
A juice having the following composition was produced in accordance with a conventional method using the hot water extract of the red diol (Rhodiola sacra) obtained in the production example.
(Composition) (Composition: Weight%)
Frozen concentrated Wenzhou orange juice 5.0
Fructose glucose liquid sugar 11.0
Citric acid 0.2
L-ascorbic acid 0.02
Fragrance 0.2
Dye 0.1
Hongjing heaven extract 0.2
Wed 83.28
[0052]
Formulation Example 3
[Manufacture of face cream]
Using the hot water extract of rose (Rosa hybrida) obtained in the production example, a face cream having the following composition was produced according to a conventional method.
(Composition) (Composition: Weight%)
Isopropyl isostearate 8.0
Jojoba oil 6.0
Cetanol 8.0
Stearyl alcohol 2.0
Polyoxyethylene lauryl ether 1.5
Propylene glycol 6.0
Sorbitol 1.0
Paraben 0.4
Rose extract 0.5
Vitamin E 0.5
Fragrance 0.1
Purified water 66.0
[0053]
【The invention's effect】
Since the plant of the present invention strongly inhibits lipase activity, it can contribute to suppression and prevention of obesity and hyperlipidemia, and prevention of skin diseases such as acne, dermatitis and dandruff caused by bacterial lipase. It is effective for treatment.

Claims

A skin disease ameliorating agent for acne , comprising an extract of Iwabenkei and / or Benkeiten belonging to Benkei.