JP3823194B2

JP3823194B2 - ５ｈｔ▲３▼拮抗剤の新規医薬用途

Info

Publication number: JP3823194B2
Application number: JP52557695A
Authority: JP
Inventors: 和彦野村; 勇山口
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Current assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 1994-09-19
Filing date: 1995-08-31
Publication date: 2006-09-20
Anticipated expiration: 2015-08-31
Also published as: EP0781561A4; US5750537A; DE69525354D1; WO1996009069A1; ATE212860T1; EP0781561A1; ES2167457T3; EP0781561B1; DE69525354T2; AU3354895A

Description

技術分野
本発明は、５ＨＴ₃拮抗剤を有効成分として含有するインポテンスの治療剤に関するものであり、医薬の分野において有用である。
背景技術
５ＨＴ受容体は５ＨＴ₁、５ＨＴ₂、５ＨＴ₃、５ＨＴ₄、５ＨＴ₅、５ＨＴ₆および５ＨＴ₇のサブタイプに分類される（Ｄ．Ｈｏｙｅｒｅｔａｌ，ＰｈａｒｍａｃｏｌＲｅｖ１９９４ｉｎｐｒｅｓｓ，Ｐ．Ｐ．Ａ．Ｈｕｍｐｈｒｅｙｅｔａｌ，ＴｒｅｎｄｓｐｈａｒｍａｃｏｌＳｃｉ１４，２３３（１９９３））。
５ＨＴ₁は主に平滑筋、皮質、海馬、腹側脊髄、基底核等に存在し、神経系の抑制、心血管系への作用（血圧低下、頻脈、血管平滑筋の拡張と収縮）等に関与する受容体であり、
５ＨＴ₂は主に平滑筋、大脳皮質運動領域等に存在し、運動神経の脱分極、体温調節、高血圧および血管収縮、消化管、気管、膀胱の平滑筋の収縮等に関与する受容体であり、
また５ＨＴ₃は主に中枢と末梢神経、ヒトの大脳皮質等に存在し、嘔吐、偏頭痛の発作等に関与する受容体であることが報告されている。（Ａ．Ｈ．Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎの５−ＨＴの総説書）
インポテンスの治療は、臨床上重要な課題である。パパベリンやＰＧＥ₁等を陰茎海綿体に直接注射する治療法があるが、望ましくない副作用の存在や、投与方法自体の問題から、経口治療剤が望まれている。しかし、現在までのところ、インポテンスの治療に評価された経口剤は、不十分な効力、使用者の安全性、望ましくない副作用の存在等の理由から、インポテンスを治療するには不充分であることがわかっている。
５ＨＴ（セロトニン）は性行動に関与していることは知られている（ＧｅｓｓａＧＬ，ＴａｎｇｌｉａｍｏｎｔｅＡ，ＩｎＳｅｘｕａｌＢｅｈａｖｉｏｒ，ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，
ｅｄｉｔｅｄｂｙＳａｎｄｌｅｒＭａｎｄ，ＧｅｓｓａＧＬ，ＮｅｗＹｏｒｋ；ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ（１９７５））。しかし、５ＨＴ₃受容体と性行動との関与については正常動物（ストレス非負荷）の性行動に対して５ＨＴ₃拮抗剤が無影響であったということが知られているのみである（ＳｔｏｅｓｓｌＡＪｅｔａｌ，ＢｒａｉｎＲｅｓ．５１７，１１１（１９９０）、ＴａｎｃｏＳＡｅｔａｌ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｉａ４９，２３８（１９９１））。
本発明の目的は、インポテンスの治療に有用な新規薬剤を提供することである。
発明の開示
本発明の発明者らは、５ＨＴ₃拮抗剤がインポテンスの治療に有効であるとの新たな知見に基づき本発明を完成した。
すなわち、本発明は５ＨＴ₃拮抗剤を有効成分として含有するインポテンスの治療剤である。
本発明において５ＨＴ₃拮抗剤とは、５ＨＴ₁受容体（例えばマウスの腹側脊髄に存在する受容体）および５ＨＴ₂受容体（例えばヒトの平滑筋に存在する受容体）等に対する拮抗作用に比較して、５ＨＴ₃受容体（例えばヒトの大脳皮質に存在する受容体）に対する拮抗作用が強い薬物を意味し、本発明においては受容体アンタゴニストを、拮抗剤と略称する。
５ＨＴ₃拮抗剤の好ましい例としては、ｅｎｄｏ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルエステル（略称Ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、ｅｎｄｏ−３，５−ジクロロ安息香酸８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルエステル（略称Ｂｅｍｅｓｅｔｒｏｎ）、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オン・塩酸塩２水和物（略称Ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、ｅｎｄｏ−１−メチル−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（略称Ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、（Ｒ）−５−［（１−メチル−３−インドリル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール・塩酸塩（略称ＹＭ−０６０）、（＋）−８，９−ジヒドロ−１０−メチル−７−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピリド［１，２−ａ］インドール−６（７Ｈ）−オン・塩酸塩（略称ＦＫ１０５２）、（＋）−３，４−ジヒドロ−５−メチル−２−［１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］ピリミド［１，６−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩（略称ＦＲ）などが挙げられるが、これらに限定されるものではなく、公知のあるいは新規な５ＨＴ₃拮抗剤を本発明において使用することができる。例えば、下記の公報に記載された化合物が公知である。ヨーロッパ特許公開０１８９００２Ａ、ヨーロッパ特許公開０６７７７０Ａ、ヨーロッパ特許公開０１９１５６２Ａ、ヨーロッパ特許公開０２００４４４Ａ、ヨーロッパ特許公開０３８１４２２Ａ、ヨーロッパ特許公開０３６１３１７Ａ、ヨーロッパ特許公開０４２００８６Ａ。
５ＨＴ₃拮抗剤は医薬的に許容される塩を含有することができる。医薬的に許容される塩は慣用の無毒性塩であり、無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等）、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩等）、アミノ酸との塩（アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）等が挙げられる。
５ＨＴ₃拮抗剤として例示した上記の公知化合物は上記文献に記載の方法または慣用の方法により製造することができる。
なお、５ＨＴ₃拮抗剤に不斉炭素原子による立体異性体が存在する場合、各々の立体異性体およびそれらの混合物も本発明における５ＨＴ₃拮抗剤に包含される。
５ＨＴ₃拮抗剤は、カプセル剤、マイクロカプセル剤、軟カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、粉末、トローチ剤、丸剤、軟膏、乳剤、座剤、注射剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、リモナーデ剤等の慣用の医薬製剤の形で、経口、非経口（静脈内、皮下および筋肉内注射を含む）または外用（局所）投与することができるが経口投与が望ましい。
上記の医薬製剤は、例えばスクロース、デンプン、マンニット、ソルビット、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等の賦形剤、例えばセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース、デンプン等の結合剤、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、例えばステアリン酸マグネシウム、エアロシル、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑択剤、例えばクエン酸、メントール、グリシン、オレンジ末等の矯味剤、例えば安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン等の保存剤、例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸等の安定化剤、例えばメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム等の懸濁化剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース等の分散剤、例えば水等の希釈剤、例えばカカオバター、白色ワセリン、ポリエチレングリコール等の基材ワックスのような製剤化に慣用の有機または無機の各種担体を用いる常法によって製造することができる。医薬製剤中の有効成分の量は、所望の治療効果を生じるに足りる量であればよく、例えば経口または非経口投与で０．００１μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇである。
５ＨＴ₃拮抗剤は通常、単位投与量０．０５μｇ／個体〜５０ｍｇ／個体を１日当り１〜４回投与することができる。しかしながら、上記の投与量は患者の年齢、体重、症状または投与法によって適宜増減してもよい。
実施例
以下、試験例および実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
試験例
雄性マウスにおける社会心理的ストレスによる性行動障害に及ぼす改善効果
（１）試験方法
ＩＣＲ系雄性マウスを性成熟（８週令）後より４週間にわたって隔離単独飼育を行った。その後、発情中の雌性マウスと遭遇させて、性行動の発現を１０分間観察した。実験は、微弱な赤色光下にて暗期に行った。対照群は、４週間集団飼育した動物を用いた。薬物の投与は、行動観察の１時間前に経口で行った。隔離飼育の０μｇ／ｋｇ投与群には、溶媒（蒸留水または０．５％メチルセルロース溶液）のみを投与した。観察時間内に見られた性行動の頻度（回数）を測定した。
（２）試験化合物
Ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ、Ｂｅｍｅｓｅｔｒｏｎ、Ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ、Ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ、ＹＭ−０６０およびＦＫ１０５２。
（３）試験結果
ストレスによる性行動障害に及ぼす６種の５ＨＴ₃拮抗剤の性行動改善作用結果を表１に示す。
【表１】
性行動障害モデルに対する改善効果

隔離単独飼育は、一切の社会的刺激を剥奪することから、社会心理的ストレスの代表的負荷方法として既に確立されているものである。表１より明らかなように隔離飼育により、２種の性行動すなわち、ｍｏｕｎｔｉｎｇ（乗駕行動）・ｉｎｔｒｏｍｉｓｓｉｏｎ（挿入行動）は、集団飼育した対照群に比べて有意に抑制された。６種の５ＨＴ₃拮抗剤はいずれも、マウスのストレスによる性行動障害を改善した。従って５ＨＴ₃拮抗剤はいずれもストレスによる身体的症状、例えば、インポテンスや射精の遅延、女性の性交拒絶症や不感症などの性行動障害・過食症や拒食症などの摂食障害・胃びらんや胃潰瘍などの消化管障害・不眠症などの睡眠障害・鬱病やマタニティブルーなどの精神疾患・不定愁訴・白衣性高血圧などの循環系疾患・その他のストレスを原因とする諸症状の改善・緩和に有効であることが期待される。
本発明の製剤例を以下に示す。
実施例１（カプセル剤）
ＦＫ１０５２５ｍｇ
乳糖８０ｍｇ
上記成分を混合し、これを通常の硬ゼラチンカプセルに充填してカプセル剤とする。
発明の効果
以上の結果から５ＨＴ₃拮抗剤は、社会心理ストレスによる性行動障害に対して非常に優れた性行動回復効果を示し、ヒトまたは動物におけるインポテンスの治療剤として有用である。

Claims

ｅｎｄｏ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルエステル、又は、ｅｎｄｏ−３，５−ジクロロ安息香酸８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルエステル、又は、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オン・塩酸塩２水和物、又は、ｅｎｄｏ−１−メチル−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、又は、（Ｒ）−５−［（１−メチル−３−インドリル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール・塩酸塩、又は、（＋）−８，９−ジヒドロ−１０−メチル−７−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピリド［１，２−ａ］インドール−６（７Ｈ）−オン・塩酸塩を有効成分として含有するストレスによるインポテンス治療剤。
（Ｒ）−５−［（１−メチル−３−インドリル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール・塩酸塩、又は、（＋）−８，９−ジヒドロ−１０−メチル−７−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピリド［１，２−ａ］インドール−６（７Ｈ）−オン・塩酸塩を有効成分として含有するストレスによるインポテンス治療剤。
ｅｎｄｏ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルエステル、又は、ｅｎｄｏ−３，５−ジクロロ安息香酸８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルエステル、又は、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オン・塩酸塩２水和物、又は、ｅｎｄｏ−１−メチル−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、又は、（Ｒ）−５−［（１−メチル−３−インドリル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール・塩酸塩、又は、（＋）−８，９−ジヒドロ−１０−メチル−７−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピリド［１，２−ａ］インドール−６（７Ｈ）−オン・塩酸塩を有効成分として含有する社会心理ストレスによるインポテンス治療剤。
（Ｒ）−５−［（１−メチル−３−インドリル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール・塩酸塩、又は、（＋）−８，９−ジヒドロ−１０−メチル−７−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピリド［１，２−ａ］インドール−６（７Ｈ）−オン・塩酸塩を有効成分として含有する社会心理ストレスによるインポテンス治療剤。
ｅｎｄｏ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルエステル、又は、ｅｎｄｏ−３，５−ジクロロ安息香酸８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルエステル、又は、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オン・塩酸塩２水和物、又は、ｅｎｄｏ−１−メチル−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、又は、（Ｒ）−５−［（１−メチル−３−インドリル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール・塩酸塩、又は、（＋）−８，９−ジヒドロ−１０−メチル−７−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピリド［１，２−ａ］インドール−６（７Ｈ）−オン・塩酸塩を有効成分として含有する精神的ストレスによるインポテンス治療剤。
（Ｒ）−５−［（１−メチル−３−インドリル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール・塩酸塩、又は、（＋）−８，９−ジヒドロ−１０−メチル−７−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピリド［１，２−ａ］インドール−６（７Ｈ）−オン・塩酸塩を有効成分として含有する精神的ストレスによるインポテンス治療剤。